TW201110978A - Arabinogalactan for enhancing the adaptive immune response - Google Patents

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201110978 六、發明說明： 本發明之標的為一種組成物，其含有阿拉伯半乳聚糖 以藉由在暴露於外來抗原之階段之前、期間及之後投予該 組成物而提高個體之適應性免疫反應。此外，本發明係關 於一種包含含有阿拉伯半乳聚糖之組成物及疫苗的疫苗接 種套組。 發明背景 免疫系統為保護宿主免受傳染媒介物及癌細胞侵害之 右干子系統的高度複雜组合。免疫系統執行監督且必須適 當攻擊病原體；其亦必須能夠識別屬於宿主之細胞並使之 免遭攻擊。免疫調節為激素及其他分子選擇性地改變免疫 系統回應抗原刺激而作出攻擊之敏感性的能力。此優於對 免疫系統之過度刺激（或過敏），過度刺激可能會損害宿主 細胞。免疫系統由兩個主要部分組成，亦即先天性分支與 適應性分支。 该適應性分支依賴於各種類型之免疫細胞（如樹突狀 細胞、τ細胞及B細胞）以及多種免疫調節物質（如細胞介 素）之複雜相互作用以成功地產生抗體。然而，若免疫系 、”先首-人遭遇外來抗原，則其反應常常過緩/過弱而無法中止 。亥抗原之初始擴散。因此，在免疫系統首次遭遇外來抗原 1 ’茜要保持該免疫系統處於「預致敏（primed )」或增 強警報狀態。 此外’需要提高正在進行之免疫反應以使免疫系統儘 201110978 可能快速地清除體内的外來抗原。 為有助於免疫系統避開潛在有害之侵入物，丨8世紀首 次系統性地採用一種人工誘導免疫反應之方法，稱為「疫 苗接種」。疫苗接種為投予抗原物質（疫苗）以對疾病產生 免疫性。疫苗可預防或改善病原體感染之影響。疫苗接種 一般視為預防感染性疾病之最有效且最異成本效益之方 法。所投予之物質可為病原體（細菌或病毒）之活的、但 弱化之形式、此等病原體之殺死或失活形式，或經純化之 物質（諸如蛋白質）。 然而，用單獨抗原物質進行疫苗接種常常無法引發強 度足以輸送完全免疫性或甚至部分免疫性之卑疫反應。因 此，使用佐劑加強免疫反應。一般而言，佐劑分成兩類： 無機佐劑與有機佐劑。 無機佐劑之典型實例為鋁鹽，例如磷酸鋁及氫氧化 铭。紹鹽由於其毒性較低乃至不存在而為人類疫苗接種中 最廣泛使用之佐劑。 有機佐劑通常選自細菌細胞壁組分，如脂多畴（Lps广 及胞飲核酸，諸如雙股RNA(dsRNA)、單股dna(ssDna) 及含未曱基化CpG二核普酸之魏。此原因在於免疫系統 已發展成可識別此等特異性抗原部分並對其起反應。 因此，需要有助於加強免疫反應，同時無毒且不會在 個體體内誘發任何嚴重副作用之其他佐劑。

落葉松阿拉伯半导丨聚她_ & ^ ΑA 千孔聚糖為咼度分支多醣’其由近似比 率為6:1之半乳糖單元與阿拉伯糖單元構成。其為具有中性 味道之精細、乾燥、淡棕色粉末；在自落葉松樹提取之狀 4 201110978 况下其具有輕微類似松樹氣味。其在水中或汁液中快速 溶解。 改良成人對肺炎球菌疫苗之反應的研究包括疫苗再接 種，即添加與疫苗及替代性抗原物質之結合物π]。亦已使 用包括鋅、維生素Α及L-精胺酸之補充劑進行實驗，以增 強對疫苗之反應[2,3]。一些植物已知含有調節免疫系統之 物質。舉例而言，植物絨毛鉤藤（㈤add之提 取物據報導可提高男性自願者對肺炎球菌疫苗之反應，從 而增加淋巴球/嗜中性球比率且增強對疫苗之抗體反應的持 續性[4]。 若干提高免疫之草本植物，包括紫松果菊（五 purpurea)、餍散、Baptisia Hnct〇ria)、先美香换 )、東當歸（⑺㈣⑴心）及薑黃 (^ga )以及藥用菌蕈靈芝（仏心心 — m)’ j有稱為阿拉伯半乳聚糖之化合物[5]。落葉松 阿拉伯半礼聚糖已在試管内及活體内展現免疫調節活性 Μ °然而^免疫調節作用迄今受限於免疫系統之先天 L刀支先刚技術皆未指明落葉松阿拉伯半乳聚糖能夠調 節免疫系統之適應性分支。 發明揭示 令人驚謌的是’藉由使用如申請專利範圍中所定義之 含有阿拉伯半乳聚糖以提高個體適應性免疫反應的組成物 可解決上文所提出之技術問題。 特定言之，本發明揭示一種組成物，其含有阿拉伯半 201110978 乳聚糖以提高針對外來抗原之適應性免疫反應其中該組 成物係在個體暴露於該抗原之階段之前、期間及之後投予 該個體。 根據本發明之「個體」為脊椎動物，較佳為哺乳動物 及鳥類，更佳為豬、家禽、肉牛、狗、貓、山羊及馬最 .佳為人類。 根據本發明之「抗原」係關於能夠由免疫系統之適應 性分支識別之任何物質。較佳地，抗原為外源或内源抗原， 而自體抗原排除在外。較佳地，根據本發明之抗原是源自 病原體’較佳為病毒或細菌。 根據本發明之「病毒」為如ICTv分類法所定義之五目 (亦即尾嗤菌體目(Caudovirales )、范療病秦吕 (价rpawra/a ) '單股反鏈病毒目（M)、套 病毒目（)、及小核糖核酸病毒目 (Picor⑽Wra/es ))之一的成員或Baitimore分類法之七群 (亦即 dsDNA 病毒、SSDNA 病毒、dsRNA 病毒 ' ( + )ssRNA 病毒、㈠ssRNA病毒、SSRNA-RT病毒、dsRNA-RT病毒） 之一的成員。較佳地，根據本發明之病毒為正黏液病毒科 (Orthomyxoviddae )之成員，更佳為流感病毒屬A_c之成 員，再更佳為A型流感病毒、B型流感病毒或c型流感病 毒物種’且最佳為血清型H1N卜HlN2、H2N2、H3m、H3N2、 H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7m、H7N2、 H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 或 H10N7。 根據本發明之「細菌」一般係指細菌域之原核成員。 更佳地，根據本發明之細菌屬於當前已知門（亦即放線菌 6 201110978 門（Actinobacteria)、產水菌門（Aquificae)、擬桿菌門/綠 菌門（Bacteriodetes/Chlorobi )、彼衣菌門/疲微菌門 (Chlamydiae/Verrucomicrobia )、綠彎菌門（Chloroflexi )、 產金菌門（Chrysiogenetes)、藍綠菌門（Cyanobacteria)、 脫鐵桿菌門（Deferribacteres )、異常球菌-棲熱菌門 (Deinococcus-Thermus )、網團菌門（Dictyoglomi )、纖維 桿菌門/酸桿菌門（Fibrobacteres/Acidobacteria )、厚壁菌門 (Firmicutes )、梭桿菌門（Fus〇bacteria )、芽單胞菌門 (Gemmatimonadetes )、硝化螺旋菌門（Nitrospirae )、浮黴 菌門（Planctomycetes)、變形菌門（Proteobacteria)、螺旋 體門（:Spirochaetes )、互養菌門（Synergistetes ) ' 軟壁菌門 (Tenericutes)、熱脫硫桿菌門（Thermodesuflobacteria)及 熱袍菌門（Thermotogae))之一。 再更佳地，根據本發明之細菌屬於鏈球菌屬 (SirepiococcMO、葡萄球菌屬{ Staphyloco CCW5 )、披衣菌 屬（Chlamydia )、分枝桿菌屬（Mycobacterium )、梭菌屬 (C/osWi/z'wm )、沙門氏菌屬（心/所⑽)、嗜血桿菌屬 ()、退伍軍人桿菌屬（厶）、曲桿菌屬 (CamAy/ohder )、桿菌屬（心)、大腸桿菌屬 (Escherichia)、陽球囷屬（£nier〇c〇ccus)、免雷伯氏菌屬 (AT/eZme/Za )、乳桿菌屬（)或假單胞菌屬 (Pseudomonas)。 最佳地，根據本發明之細菌為菌株肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae^)。 根據本發明之其他抗原包括毒素、病原性蛋白顆粒、 201110978 類病毋及衝星病毒（s a t e 11 i t e )。 、根據本發明之「阿拉伯半乳聚糖」應理解為係關於由 近似比率為100:1至1:1、較佳6:1之半乳糖單元與阿拉伯 糖單元構成之任何化合物。特定言之，根據本發明之阿拉 伯=乳聚糖較佳特徵為具有（卜3)鍵聯之石_ d _半乳旅喃糖 普單元之骨架，各單元纟C_6位置上具有取代基。此等側 鏈中之大多數為含有（1— 6)_万_D_鍵聯之半乳二糖苷單 元、以及α-L-阿拉伯呋喃糖苷單元。然而，本發明之範圍 亦涵蓋阿拉伯半乳聚糖衍生物，例如，其中阿拉伯半乳聚 糖與不同量之蛋白質共價結合（如Classen等人，”

Characterization of an Arabinogalactan-protein isolated from pressed juice of Echinacea purpurea by precipitation with the /9 -glucosyl Yariv reagent w ,. Carbohydrate Research，327 (2000)，497_5〇4中所述之阿拉伯半乳聚糖-蛋 白質（Arabin〇galactan-protein，AGp ))。其他衍生物包括 阿拉伯半乳聚糖之四級化或脂化形式。 根據本發明，可為較佳的是阿拉伯半乳聚糖源自植 物，亦即雙子葉植物與單子葉植物，其中雙子葉植物較佳。 可為更佳的是根據本發明之阿拉伯半乳聚糖源自松柏門 (pinophyta)，更佳為松科。可為最佳的是根據本發明之阿 拉伯半乳聚糖源自落葉松樹（落葉松屬（)物種），尤 其美洲洛葉松（Zar/x )。 根據本發明之「組成物」係關於包括含量為〇 5 mg_3〇 g、較佳含量為0.5 g-15 g且最佳含量為丨.〇 g_4 5 g之如上 所定義之阿拉伯半乳聚糖的任何組成物。 201110978 較佳地’含有阿拉伯半乳聚糖之組成物是在暴露於外 來抗原之階段的70天前、更佳5〇天前且最佳3〇天前投予。 可為較佳的是，含右财w仏丄… s 有阿拉伯+乳聚糖之組成物被投予 直到在暴露於外來抗原之階 最佳42天後為止。以之92天後、更佳72天後且 拉伯半礼聚糖之組成物可以液體或固體形式投 阿拉伯半乳聚糖以下列形式投予：功能性飲 = ’諸如食物棒、早餐穀類食品等，·或膳食 * : ’诸如膠囊、錠劑、乾粉摻合物或預混物。 車乂佳地’含有阿拉伯、 體。然而，亦可為，…八女成物母曰投予個 以較有阿拉伯半乳聚糖之組成物 季乂長或較紐時間間隔投予。 聯^地’含有阿拉伯半乳聚糖之組成物可與任何疫苗 然而，可為較佳的是根據本發明之疫苗俜針對 源自媒介物或為媒介物之-部分的抗原，該媒； 、 素、病原性蛋白顆粒、類病毒及衛星痣主 、’且、之群組。該媒介物亦可以活形式或失、 '’ 體用於疫苗接種。 /形式作為整 可為較佳的是疫苗為肺炎球菌疫苗 苗係針對鏈球菌屬、葡 4為更佳的是疫 梭菌屬、沙門氏 ；、衣菌屬、分枝桿菌屬、 桿菌屬或假單胞菌屬 軍人知鹵屬、曲 可使用其菌株肺炎鏈球菌。 序。特定古之 進仃疫苗接種程 經鼻、苗接種程序可皮下、肌肉内、經。、 糟由及入或經由貼片進行。 201110978 亦 應 可為較佳的是重複谁 + 丁疫田接種程序以提高免疫反

本發明之另一方面俏M 丰1 % _ 、;種包含疫苗及含有阿拉伯 丰礼聚糖之組成物的套組。 δχ套、，且可用於提高疫苗接種後 之適應性免疫反應。 不赞明將在 實施例 羽性貫施例中進一步描述 實施例1 調查性產品 —產品含有自落葉松樹（落葉松屬，主要為美 洲落葉松）提取之阿拉伯半乳隸。阿拉料乳聚糖為高 度分支多醣’其由近似比率為6:1之半乳糖單元與阿拉伯糖 單元構成。ResiStaid™為具有中性味道及輕微類似松樹氣味 之精細、乾燥'淡棕色粉末。其在水中或汁液中快速溶解。 ReS1Staid™係經由水提取專利方法（us 5756〇98 ; Ep 866〇8 ) 製備。Resistaid™產品中所用之落葉松阿拉伯半乳聚糖已獲 得 FDA 之 GRAS 認證（GRN000084 )。 安慰劑為麥芽糊精（maltodextrin ) ( Maltin M100 )。測 試產品及安慰劑係如下投予：將該等粉末於個體選擇之飲 料中混合最長7 2天時段。建議個體每日一次於早間隨早餐 一起服用其劑量（4.5 g)。研究用藥之首次攝入定為第1天。 201110978 幕集年齡介於^舟 、 歲’、6 5歲之間的個體以當目古斗·、隹 仃研究（個體資料庫及社區廣見方式進 個體進行電話篩選。 在排疋師選(W訪之前對 右個體之年齡為18_6 >18 1^且<301^2 ^身體^日數（腿〇 同意使用經核准之節？料;t有研究隨訪及隨訪程序， 變任何锻煉或脾式’且不同意在研究期間開始/改 先 ㈠sj，則將該個體包括在内。若個體事 :有肺K球菌疫苗，對測試產品過敏，患有 重 素5⑼生疾病，在上個月中具有需要抗生 2病毒樂物治療之任何活動性感染或感染，在過去5 使用免疫抑制藥物，據知濫用酒精或藥物，已懷孕或 处於f礼期’ 5戈患有依研究者所見可能干擾個體參與試驗 之任何醫學病狀，則將該個體排除在外。 研究設計 ▲研究為隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，有 =研究時段為72天。主要目的為評估^咖^在面臨肺 炎球菌肺炎疫苗之抗原攻毒時對免疫功能之選擇性標記的 免疫凋節作用。主要終點包括7種不同肺炎球菌邮抗體。 次要目的為判定ResistaidTM產品是否會刺激不受直接抗原性 刺激之免疫系統其他分支。次要終點包括D垂液lgA、白血球 計數、補體（C3〗C4)及發炎性細胞介素含量。在位於 Northndge，CA之Mechcus Research臨床研究地點進行研 究。在任何研究活動開始之前獲得IRB (c〇pernicus以〇邛 IRB，Cary，NC)核准。 201110978 使用隨機化區組設計將滿足此 個體分組。雙盲設計係藉由兩種調查括/排除準則之 產。口與安慰劑）之相同藥囊、外部 _ — 研九 致性保證。在分析完成之前，整個研 /員色及— 組）不知情；在整個試驗中個體不知情、。匕括數據分析 研究中之個體進入臨床研究，. ^ λ在72天期間總共隨 次（V1-V5)。個體在篩選隨訪時（ 丁、ν 1 -第〇天）服用第一劑 指定研究產品，且在整個研究期間繼續服用該等研 品。個體在基線隨訪時接受23價肺炎球菌疫苗，此在該個 體開始服用產品或安慰劑之後3〇天（V2_第3〇夭）進行 接受疫苗後第二天（V3_第31天）個體進入安全性監:二 觀測疫苗投予部位處之反應。隨後，個體在投予疫苗後Η 天回訪（V4-第51天）’且最後在投予疫苗後42天回訪（ 第72天）》在研究隨訪時，收集血液、尿液及唾液，.且詢 問個體關於健康狀況之任何變化。另外，藉由訪談、曰纪 且經由§平估返還之研究產品瓶來評估個體順應性。 潛在最具免疫原性之肺炎球菌抗體（Ab )經由與UCLA 疫苗中心（UCLA Vaccine Center)會診判定，因為該等抗 體很可能對市售2 3價肺炎球菌疫苗接種作出反應。此等抗 體包括 4 ' 6B、9V、14、18C、19F 及 23F。量測唾液 lgA 以監測對適應性免疫系統之非特異性影響。 選擇可代表免疫系統之先天性分支的其他免疫功能標 記’包括白血球計數（總體及亞型）、發炎性細胞介素及補 體（C3及C4 )。安全性監測包括··體溫、血壓、心率、身 體檢查、尿分析、全血計數（CBC )，及綜合代謝檢查 (comprehensive metabolic panel，CMP )，包括腎及肝功能 12 201110978 測試。 分析 使用 Excel 2003 ( Microsoft Corp，Redmond WA)進行 數據輸入、驗證、重構、計算變數隨時間之變化、再組織 及再格式化結果、及制定圖表。使用第π版SPSS Base System ( SPSS Inc.，Chicago IL.)進行統計分析。 使用配對樣本t檢驗來分析數據以進行個體内平均值 比較，使用獨立樣本t檢驗進行組間比較（安慰劑組相較於 個別活性藥物組）。使用適當t檢驗來分析組内比較與組間 比較（安慰劑組相較於個別活性藥物組）之差異分數。分 析元成後揭露盲法編碼（blinding code )。 結果 個體 在臨床研究之人中篩選六十五（65)名個體，且53名 # k Ik訪（V丨）時具有隨機分組資格。5 3名中有8名在 V2時回訪，B m '因此在意向治療分析中包括總共45名個體。 個體基線特徵歹示於表1中。在基線處組間無顯著差異， 在研九期間任一組之體重無顯著變化。

.-:-：-—-r-^r Resistaki(TM) : r. · - · . . _ 安慰劑 >Γ~- ---— 21 ~~0 (4：.9°〇) 16 (66.7°〇) 12(5-.1%) S (33.Ϊ%) ---- 53.52(19-62) (20-64Ί 表1 :個體又 體人口統計 13 201110978 肺炎球菌IGG抗體 第0天（VI )、第5 1天（V4 )及第72天（V5 )量測 肺炎球菌IgG抗體亞型4、6B、9V、14、18C、19F及23F。 在基線處（第0天）組間無顯著差異。 如所預計’作為對疫苗之反應，肺炎球菌IgG含量自 基線增加。補充Resistaid™使得肺炎球菌IgG抗體亞型18C 及23F在第51天與第72天自基線增加之程度顯著更大（表 2)。Resistaid組中此兩種亞型在第51天與第72天之組間 平均值亦顯著更大（表3 )。 在多數時間點’與安慰劑相比，Resistaid組中Ab亞型 4 ' 6B、9V及1 9F自基線之變化分數及平均值更大，但此 等差異並未達到統計顯著性。

18CAbS

第0天（篩選） 第51天 Resistaid 21 1 4S05 2.97891 .65005 .061 安慰劑 24 7.167 1.34S93 .27555 Resistaici 21 9.5667 7.96438 1.73797 006 安慰劑 24 5 0583 5.80157 1 18424 Resistaid 21 9 1048 7 53196 1 64361 008 安慰劑 24 4 9333 5.26338 1 07438 第72天 23FAbs

表2·肺炎球菌亞型18C及23F之平均值比較 14 201110978

第51天相較於第〇天 Resistaid 21 8.0762 7.12481 !. 55476 .033 (篩選）之變化 安慰劑 24 4.3417 5.09645 1.04031 第72天相較於第〇天 Resistaid 21 7.6143 β.80605 1.46520 012 (篩選）之變化 安慰劑 24 4.2167 4.69270 .95789 23F 第51天相較於第〇天 Resistaid 1 21 6.3286 7.36180 1.G0648 ^01 (篩選）之變化 安慰劑 24 3.2417 4.28251 .87416 第72天相較於第〇天 Resistaid 2! 6 2810 7.16782 1.564! 5 r 003 (篩選）之變化 安慰劑 24 3.4625 4.23985 .8654G

表3 :肺炎球菌亞型18C及23F之自基線值之變化比較 唾液IGA 自第〇天至第51天或自第0天至第72天，任一組中 唾液IgA之增加程度無顯著變化。組間平均值亦無顯著差 異。 白血球 第0 阿拉伯半 顯著差異 變化顯著 過小而不 當比 球、單核 時間點自 細胞無差 為第0天 差異（P = 天、第30天、第31天、第51天或第72天，在 礼聚糖組與安慰劑組之間比較發現白血球計數無 。阿拉伯半乳聚糖組中第〇天至第72天自基線之 大於安慰劑組（p=〇.〇45)，然而，變化分數之量值 具fca床顯著性。 .乂任何時間點之組間平均值時，淋巴球、嗜中性 、，田胞或嗜m料數;^存在㈣差異。當比較各 基線之變化時，組間之淋巴球、b耆中性 二嗜驗性球自基線之變化的比較無差異，：: 0.042:天之變化’其中安慰劑組存在小但顯著之 15 201110978 第30天（ρ=〇·〇06)及第51天（p = 〇 〇14)阿拉伯半乳 聚糖組存在不同的組間嗜伊紅血球計數。在阿拉伯半乳聚 糖組中基線至第31天之變化及基線至第5 1天之變化亦顯 著（分別為 ρ = 〇·〇35 及 p = 〇.〇〇6 )。 補體 阿拉伯半乳聚糖組與安慰劑組之間補體含量之平均值 及自基線之變化的比較無顯著差異。 細胞介素 使用夾心免疫檢定（Affymetrix，San Diego, CA)分析 發炎性細胞介素含量。比較組間細胞介素含量發現上皮嗜 中性球活化肽（ΕΝΑ)-78、嗜酸性粒細胞趨化因子 (eotaxin )、顆粒球單核細胞群落刺激因子（gm_csf )、干 擾素-r (iFNg)、介白素（IL)_1()' IL-12P40、il1rA、IL.2、 IL-4' IL-5、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白（MCP)-卜 MCP-3、 血小板源性生長因子（PDGF)_BB或腫瘤壞死因子（丁NF)_ α 之平均值無顯著差異。當比較組間細胞介素自基線值之變 化時，僅IL-6自第〇天至第3 1天之變化在阿拉伯半乳聚糖 組中顯示顯著差異（ρ = 0 046 )。 安全性 在此研九期間未報導有嚴重不良事件。存在九個輕度 至中度不良事件：兩個在阿拉伯半乳聚糖組令且七個在安 慰劑組中。不良事件經確定與研究產品無關且為預先存在 16 201110978 之醫學病狀之加重。在臨床研究中，所有AE皆由醫務人員 追蹤。 文獻 1. Artz AS, Ershler WB, Longo DL: Pneumococcal vaccination and revaccination of older adults. Clin Microbiol Rev 2003, 1 6: 308-3 1 8. 2. Deloria-Knoll M, Steinhoff M, Semba RD, Nelson K, Vlahov D, Meinert CL: Effect of zinc and vitamin A supplementation on antibody responses to a pneumococcal conjugate vaccine in HIV-positive injection drug users: a randomized trial. Vaccine 2006, 24: 1670-1679. 3. Moriguti JC, Ferriolli E, Donadi EA, Marchini JS: Effects of arginine supplementation on the humoral and innate immune response of older people. Eur J Clin Nutr 2005, 59: 1362-1366. 4. Lamm S, Sheng Y, Pero RW: Persistent response to pneumococcal vaccine in individuals supplemented with a novel water soluble extract of Uncaria tomentosa, C-Med-100. Phytomedicine 2001, 8: 267-274. 5. Roxas M, Jurenka J: Colds and influenza: a review of diagnosis and conventional, botanical, and nutritional considerations. Altern Med Rev 2007, 12: 25-48. 6. Kelly GS: Larch arabinogalactan: clinical relevance of a novel immune-enhancing polysaccharide. Altern Med 17 201110978

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Claims (1)

1. 201110978 七、申請專利範圍： 1.—種組合物，其含有阿拉伯半乳聚糖以提高針對外來 抗原之適應性免疫反應，其中該組成物係在個體暴露於該 外來抗原之階段之前、期間及之後投予該個體。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該投予在暴露 於該外來抗原之階段的70天前、更佳5〇天前且最佳天 前開始。 3.如申請專利範圍第丨及/或2項之組成物’其中該投 予疋進行直到在暴露於該外來抗原之階段之9 2天後、更佳 72天後且最佳42天後為止。 ^ 4.如申請專利範圍第丨至3項中任一項之組成物，其中 該組成物係以液體或固體形式投予，較佳以下列形式投 =:功能性飲料；功能性食品，諸如食物棒、早餐榖類食 等’或膳食補充品，諸如膠囊、錠劑、乾粉摻合物 混物。 + 5.如巾請專利範圍第丨至4項中任—項之組成物，其中 3亥組成物係每日投予。 6·如申請專利範圍第…項中任一項之組成物，盆中 違組成物是以每輪個別投予G.5 mg_3G g，更佳為Μ⑼ g，且最佳為1.0 g-4_5 g之量投予。 :如申請專利範圍第丨至6項中任一項之組成物，其中 μ +路於外來抗原係藉由疫苗接種實現。 8.如申請專利範圍第…項中任一項之組成物，立中 °亥疫苗接種階段中所用之疫 物 又田係針對源自媒介物或為媒介 物之-部分的抗原，該媒介物選自由細菌、病毒、毒素、 19 201110978 病原性蛋白顆粒、類病毒及衛星病毒（satellite)所組成之 群組。 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其中該媒介物係作 為整體用於疫苗接種。 10.如申請專利範圍第9及/第9項之組成物，其中該媒 介物係以活形式或失活形式使用。 11 ·如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之組成物，其 中該疫苗為肺炎球菌疫苗。 12·如申請專利範圍第11項之組成物，其中該肺炎球菌 疫田係針對來自鏈球菌屬（)之細菌，較佳為 菌株肺炎鏈球函（。 13. 如申請專利範圍第丨至12項中任一項之组成物，其 中-亥疫田接種係皮下、肌肉内、經口、經鼻、藉由吸入戋 經由貼片進行。 一 14. 如申請專利範圍第i至13項中任一項之組成物，直 中該疫苗接種係重複進行，較佳每6個月1次更佳每： 一次’且最佳每1 〇年1次。 #包含含有阿拉伯半乳聚糖之組成物及 ，申請專利範圍帛15項之套組，其中該疫苗為肺 ;殳田’較佳為針對來自鏈球菌屬之細菌之疫苗 針對菌株肺炎鏈球菌之疫苗 八、圖式： 20