TW201103939A

TW201103939A - Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepine compounds

Info

Publication number: TW201103939A
Application number: TW099109937A
Authority: TW
Inventors: Jean-Marc Lapierre; Rui-Yang Yang; Nivedita Namdev; Jeffrey S Link
Original assignee: Arqule Inc
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2010-03-31
Publication date: 2011-02-01
Also published as: US8049005B2; US20120015935A1; CA2756809A1; US8293892B2; EP2414358A1; WO2010114902A1; US20100249109A1; AU2010232644A1

Description

201103939 六、發明說明：相關申請案本申請案主張在2009年3月31日提出申請之美國臨時申請案第61/1 65,〇44號之利益，其整體內容以引用方式倂入本文。【發明所屬之技術領域】本發明關於經取代之四氫吡唑並吡啶並氮呼化合物及合成這些化合物之方法。本發明亦關於含有經取代之四氫吡唑並吡啶並氮呼化合物之醫藥組成物，及治療細胞增殖病症（諸如癌症）之方法，此方法係藉由將這些化合物和醫藥組成物投予需要該治療之對象。【先前技術】癌症爲美國的第二大致死原因，僅次於心臟疾病（ Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society, Inc.)。儘管癌症的診斷及治療有新近的進展，若早期發現癌症，則可以手術及放射療法治癒，但是用於轉移性疾病的目前藥物治療大部份爲緩和且很少提供長期療癒。即使有新穎化學療法上市，但仍持續需要於單一療法有效的新穎藥物或與現有藥劑組合作爲頑強腫瘤治療的第一線療法，以及作爲第二線和第三線療法。癌細胞在定義上係異質性。例如，在單一組織或細胞類型內，有多重突變A機制〃可能造成癌症發生。如此異 -5- 201103939 質性時常存在於取自起源於不同個體的相同組織及相同類型之腫瘤的癌細胞之間。常觀察到與一些癌症有關聯的突變''機制〃在組織類型彼此之間可能不同（例如，造成.結腸癌所常觀察到的突變 > 機制〃與造成白血病所常觀察到的突變 ''機制"可能不同）。因此常難以預測一特定癌症是否會對特定的化學治療劑有反應（Bast等人之Cancer Medicine 5th edition, B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario )° 調節正常細胞生長及分化的細胞訊號轉導路徑的組份在失調時可造成細胞增殖病症及癌症的發生。細胞傳訊蛋白質突變可引起此等蛋白質在細胞週期期間以不當的量或在不當的時間表現或活化，其依此可造成無法控制的細胞生長或細胞-細胞附接性質的改變。例如，經由受體及配位子二者的突變、基因重排、基因擴增及過度表現的受體酪胺酸激酶失調已與人類癌症的發生及進展有牽連。【發明內容】本發明部分提供式I、II、III或IV之經取代之四氫吡唑並吡啶並氮呼化合物及製備式I、II、III或IV化合物之方法： 201103939

Χι、X2及X3與編號"1 〃及w 的兩個碳原子一起形成包含2個氮原子之5-員環； τ爲 ch2或 C(O); X爲 N或 C-Q4-R4 ; Y爲H、NR6R7、OR^SR6、未經取代或經取代之c「 C6烷基、經取代之C6-C1Q芳基、包含1或2個5_或6員環和 1-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5_或6_員環和1-4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環； Q1 ' Q2、Q3及Q4各自獨立爲鍵、未經取代或經取代之 C1-C6烷基鍵聯基、c(〇)、S(0)2、（：（0川115或3(0)21^5;

Rl、R2、R3、R4及R5各自獨立爲Η、未經取代或經取 201103939 代之烷基、未經取代或經取代之C2_C6烯基、未經取代或經取代之C6-Cl。芳基、未經取代或經取代之（：6-(：10芳基_Ci-C6烷基、包含個5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο及 S W Μ原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-Ci〇碳環或包含1或2個5 -或6 -員環和1-4個選自N 、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環；且 R6及R7各自獨立爲H、未經取代或經取代之Ci-Ce烷基、未經取代或經取代之（：6-〇：1()芳基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-ClQ碳環或包含〗或2個5-或 6-員環和I-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。本發明亦提供包含一或多種式I、II、Ila、III或IV化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。本發明亦提供治療細胞增殖病症之方法，此方法係藉由將治療有效量之式I、II、Ila、III或IV化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物與醫藥上可接受之載劑的組合投予需要治療之對象，致使病症得以治療。本發明亦提供治療癌症之方法，此方法係藉由將治療有效量之式I、II、Ila、III或IV化合物或其醫藥上可接受之鹽 '前藥、代謝物、類似物或衍生物與醫藥上可接受之載劑的組合投予需要治療之對象，致使癌症得以治療。本發明亦提供選擇性誘發癌前細胞或癌細胞的細胞死 -8， 201103939 亡之方法’此方法係藉由將細胞與有效量之式I、Π、Ha 、III或IV化合物或其醫藥上可接受之鹽類、前藥、代謝物、類似物或衍生物與醫藥上可接受之載劑的組合接觸，致使接觸細胞造成選擇性誘發癌前細胞或癌細胞的細胞死亡〇除非另有其他定義’否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有本發明所屬技術領域中具有通常技藝者共同瞭解的意義。在說明書中，單數形式亦包括複數，除非在上下文中另有其他明確的指定。雖然與那些本文所述者類似或同等的方法和材料可用於本發明的實施或測試中，但是適合的方法和材料說明於下。將本文所述之所有發表案、專利申請案、專利和其他參考文件倂入以供本文參考^ 本文引述之參考文件不被承認爲所主張之本發明的先前技藝。在有抵觸的情況下，將對照本發明說明書，包括定義。另外’材料、方法和實例只做爲例證而已，並不意欲爲限制。本發明的其他特色和優點將從以下的實施方式和申請專利範圍顯而易見。【實施方式】本發明提供新穎經取代之四氫吡唑並吡啶並氮呼化合物’製造該等化合物之合成方法，含有該等化合物之醫藥組成物，及該等化合物的各種用途。本發明提供式I化合物： -9 - 201103939

或其醫藥上可接受之鹽，其中： X!' χ2及x3與編號"1"及的兩個碳原子一起形成包含2個氮原子之5-員環： Τ爲 CH2或 C(O); X爲 N或 C-Q4-R4 ; Y爲Η、NR6R7、OR6或SR6、未經取代或經取代之c「 C6烷基、經取代之C6-C1G芳基、包含1或2個5-或6-員環和 1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1G碳環、或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環； Q3及Q4各自獨立爲鍵、未經取代或經取代之Ci-Cs烷基鍵聯基、C(O)、S(0)2、C(0)NR5或 S(0)2NR5 ; R3、〜及R5各自獨立爲Η、未經取代或經取代之Cl-C6 烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之c6-cIQ芳基、未經取代或經取代之C6-CIQ芳基-Cl-C6 烷基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 C3-C1()碳環、或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、〇及 S的雜原子之未經取代或經取代之雜環；且 -10- 201103939 R6及R7各自獨立爲Η、未經取代或經取代之CKC6烷基、未經取代或經取代之C6-Cl()芳基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-Cl()碳環、或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。例如，X!、X2及X3與編號"1"及"2"的兩個碳原子一起形成選自下列的環：

其中：

Rxi及Rx2各自獨立選自Qx-Rx ; Q X爲鍵、未經取代或經取代之c ! - C 6烷基鍵聯基、 C(〇)、S(0)2、C(0)NRx，或 S(0)2NRx,;且

Rx及Rx’各自獨立爲Η、未經取代或經取代之^-(^烷基、未經取代或經取代之C2 - C6烯基、未經取代或經取代之C6_C1()方基、未經取代或經取代之^6-〇1()芳基-Ci-C6院基、包含1或2個5-或6-員環和1_4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜方基、未經取代或經取代之c 3 _ Cio碳環或包含1或2個5 -或6-員環和1_4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。例如，T爲CH2。例如，X爲N。例如，X爲C-Q4-R4 -11 - 201103939 例如，Q4爲鍵。例如，Q4爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C1 _C6烷基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基' 正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R4爲Η。例如，R4爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C^-Ce烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R4爲未經取代之苯基或萘基。例如，R4爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲-CF3 或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之 Ci-C6院氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）。例如，R4爲未經取代或經取代之C6_ClQ芳基_Cl_C6烷基’其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苯基）、苯乙 -12- 201103939 基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基，其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基 '氰基、未經取代或經取代之Ci-Ce烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基'第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲-C F 3或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之Cl_ Cs烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-〇CF3 )、氯、溴及碘）取代）。例如’ R4爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、唾吩基、噻哩基、異噻哇基、咪哩基、三哩基、四哗基、吡唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並愕唑基、苯並二嚀唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如’ R4爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基’且可隨意地經取代。例如，R·4爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪哩啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取 -13- 201103939 代。例如，Y爲Η。例如，Υ爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（^-(：6烷基 ’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基 '第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基例如I，Υ爲經取代之苯基或萘基。例如，Υ爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、_素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基（例如’甲基'乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）〇例如，Y爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、Df唑基、異Df唑基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並Df唑基、苯並二Df唑基、笨並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，.且可隨意地經取代。例如，Y爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代》 -14- 201103939 例如，γ爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噚唑啶基、異喝唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Υ爲NR6R7。例如，Υ爲OR6。例如，Υ爲SR6。例如，R6及R7各自獨立爲H。例如’ R6及R7各自獨立爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈CmC6烷基’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如’ Re及R7各自獨立爲經一或多個選自下列的基團取代之直鏈或支鏈Ci-〇6院基：經基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基 '胺基、（^-(^烷基胺基、二· C 1 - C e烷基胺基及未經取代或經取代之^ 6 - c i Q芳基。例如，Re及R7各自獨立爲經一或多個苯基取代之直鏈或支鏈C!-C6烷基，其中該苯基可隨意地經—或多個選自下列的基團取代：羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之Cl_c6烷基及未經取代或經取代之Ci-Cg院氧基。例如，R6及R7各自獨立爲經一或多個未經取代或經取代之萘基取代之直鏈或支鏈Cl_C6烷基。例如’ Re及R?各自獨立爲未經取代之苯基或萘基。 -15- 201103939 例如，r6及r7各自獨立爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如’ 氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或經取代之C^-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）。例如，r6及R7各自獨立爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、愕唑基、異嘌唑基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並二of 唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如，、及R7各自獨立爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，R6及R7各自獨立爲選自下列的雜環：吡咯D定基、咪唑啶基、吡唑啶基、锷唑啶基、異嘌唑啶基、三哩陡基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Qx爲鍵。例如’當Qx爲鍵，則Rx不爲Η。例如’ Qx爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（^-(：6院 -16- 201103939 基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二及正己基。例如 ’ Qx爲 c(0)或 S(0)2。例如，Qx爲 C(0)NRx，或 S(0)2NRx，。例如，Rx，爲Η" 例如’ Rx，爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈Ck 基’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及基。例如’ Rx，爲未經取代之苯基或萘基。例如’ Rx，爲經一或多個基團取代之苯基，每個基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯及換）、硝基、氰基、未經取代或經取代之（^-(:6烷例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二、第三丁基、正戊基 '第二戊基及正己基，每個該等可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取 Ci-Cs烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之基爲-OCF3)、氯、溴及硤）取代）。例如，Rx，爲未經取代或經取代之C6_ClQ芳基-Cl. 基’其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即节基）、、異戊基。6烷基、正己該等、溴基（丁基基團 -cf3 代之丙氧個該院氧 .c6烷苯乙 -17- 201103939 基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之（^-(^烷，甲基、乙基'正丙基、異丙基、正丁基、第二三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲_ -CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經！ C(；烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基' 丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每團可隨意地經齒素（例如，氟（例如，經取代爲-ocf3 )、氯、溴及碘）取代）。例如，R X ’爲選自下列的雜芳基：啦略基、噻吩基、噻哩基、異噻哩基、咪哩基、三哩基、吡嗤基、唑基、異"1哩基、啦啶基、吡u并基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並愕唑基、苯並二場唑噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Rx，爲選自下列的碳環：環丙基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，Rx，爲選自下列的雜環：吡咯啶基、、吡唑啶基、噚唑啶基、異唑啶基、三唑啶基喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可苯己基，該等基團、溴及确基（例如丁基、第基團可隨 cf3或 K代之c!-丙氧基、個該等基之烷氧基呋喃基、四唑基、嗒畊基、基、苯並基、甲二及嘌呤基丁基、環咪唑啶基、四氫呋隨意地經 -18- 201103939 取代。例如，Rx爲Η。例如，Rx爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C^-C：6烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經一或多個選自下列的基團取代：羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、胺基、Ci-C6烷基胺基、二- -(^烷基胺基及未經取代或經取代之c6-c1()芳基。例如，Rx爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈c2-c6烯基’包括（但不限於此）乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。例如，Rx爲未經取代之苯基或萘基。例如’ Rx爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之Cl-C6烷基（例如’甲基、.乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第二丁基、正戊基、第—戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟C例如，經取代之烷基爲_Cf3 或-C H F2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 Ci-q烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之院氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代 -19- 201103939 之C^-Cfi烷氧基羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基）、未經取代或經取代之烷基亞磺醯基（例如’甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基及第三丁基亞磺醯基）及未經取代或經取代之 G-C6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基）。例如，Rx爲未經取代或經取代iCei-C,。芳基-(^-(^院基，其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯乙基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基，其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之C^-Ce烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲_CF3或 -C H F2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之c , _ 烷氧基（例如’甲氧基 '乙氧基、丙氧基 '異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 CrC6烷氧基羰基（例如’甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基碳基、丁氧基鑛基及第三丁氧基羰基）、未經取代或 -20- 201103939 經取代之C^-C 6烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基及第三丁基亞磺醯基）及未經取代或經取代之Ci-C6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基）〇例如，Rx爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、of唑基、異of唑基、吡啶基、吡D并基、嗒Π并基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並嘌唑基、苯並二噚唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、唾啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之Ci-CU烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）、未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）、未經取代或經取代之烷氧基羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基）、未經取代或經取代之烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基及第三丁基亞磺醯基）及未經 -21 201103939 取代或經取代之Ci-Ce烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基）。例如，Rx爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C,-C6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基' 正戊基、第二戊基及正己基）、未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）及未經取代或經取代之C6-C1G芳基（例如，苯基及萘基）。例如，Rx爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異of唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌D并基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基 '鹵素（例如’氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C ! - C 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基 '正戊基、第二戊基及正己基）、未經取代或經取代之Cl_C6烷氧基（例如 ’甲氧基 '乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）及未經取代或經取代之C6_ Cl0芳基（例如，苯基及萘基）^ -22- 201103939 例如’ q3爲鍵。例如，Q3爲s(〇h。例如’ Q 3爲c (〇)。例如 ’ Qa爲 c(o)nr5。例如，Q3爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C,-基鍵聯基’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二及正己基。例如，R5爲Η。例如，R5爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C i -基’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及基。例如’ r5爲未經取代之苯基或萘基。例如，R5爲經一或多個基團取代之苯基，每個該團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基如’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代取代之Ci-Cs烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧〇例如，R5爲未經取代或經取代之C6-C1()芳基-Cr 基，其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、 C 6院、異戊基 c6烷基、正己等基溴及 (例基、或經基、基）〇6烷苯乙 -23- 201103939 基' 苯肉基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基， #中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 ) '硝基、氰基、未經取代或經取代之Ci-G烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第 HT基' 正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或經取代之烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）。例如，R5爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、嗜唑基、異嚀唑基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並of唑基、苯並二of唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異唾啉基' 萘啶基 '吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如，R5爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，R 5爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、嗜唑啶基、異嚀唑啶基、三唑啶16、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，R3爲Η。例如’ R3爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C , _C6烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、 -24- 201103939 正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二基。例如，r3爲未經取代或經取代之甲基、第基。例如，r3爲經未經取代之苯基取代之直i c6烷基（例如，甲基）^ 例如，R3爲經未經取代之苯基取代之直金 C6烷基（例如，甲基），其中該經取代之苯基基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自 (例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未取代之Ci-Ce烷基（例如，甲基、乙基、正丙、正丁基、第二丁基 '第三丁基、正戊基、第己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，經取代之烷基爲-CF3或-CHF2)、氯、溴及碘未經取代或經取代之C , -C6烷氧基（例如，甲基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，經取代之烷氧基爲-〇CF3)、氯、溴及〇例如，R3爲未經取代之苯基或萘基。例如，R3爲經一或多個基團取代之苯基，團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之Cl_ 如，甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基、戊基及正己三丁基或戊塞或支鏈Ci- I或支鏈Cm 經一或多個羥基、鹵素經取代或經基、異丙基二戊基及正氟（例如， )取代）及氧基、乙氧、甲二氧基例如，氟（碘）取代）每個該等基、氯、溴及 C6烷基（例第二丁基、 -25- 201103939 第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或 Ci-C6烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取基爲-OCF3)、氯、溴及碘）取代）。例如，R 3爲未經取代或經取代之c 6 - C i 0芳基基，其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即节基基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基'苯戊基及其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之c ! - C 6烷 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲_ -CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經] C6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代爲-OCF3)、氯、溴及碘）取代）。例如’ R3爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋吩基、噻哩基、異唾哩基、咪卩坐基、三哩基、四哩基、嚀唑基、異of唑基 '吡啶基、吡阱基、嗒等基團可基爲-cf3 經取代之、異丙氧，每個該代之院氧 -CrCe 烷 )、苯乙苯己基，該等基團、溴及碘基（例如丁基、第基團可隨 CF^ 「又代之C !-丙氧基、個該等基之院氧基喃基、噻唑基、吡阱基、嘧 -26- 201103939 啶基、苯並呋喃基、苯並Df唑基、苯並二Df唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且·可隨_意地經取代。例如’ R3爲未經取代或經取代之噻吩基或吡啶基。例如，R3爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，r3爲未經取代或經取代之環己基。例如，R 3爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、嘌唑啶基、異嗜唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。本發明亦提供式II或Ila化合物：

或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： η爲 0、1、2、3、4、5或 6; Τ爲 CH2或 C(O); X爲 N或 C-Q4-R4 ; Y爲Η、NR6R7、OR6或SR6、未經取代或經取代之C,-C6烷基、經取代之C6-C1Q芳基、包含1或2個5-或6-員環和 -27- 201103939 1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5-或6 -員環和1 -4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜壞， Q2、Q3及Q4各自獨立爲鍵、未經取代或經取代之Ci-C6 烷基鍵聯基、c(o)、s(o)2、c(o)nr5 或 s(o)2nr5; R2、R3、114及R5各自獨立爲Η、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C6-C1Q芳基、未經取代或經取代之C6-C1Q芳基-Ci-Cfi烷基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο及s 的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環；且

Re及R7各自獨立爲H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之C6-C1Q芳基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1()碳環或包含1或2個5-或 6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。例如，η爲0或1 » 例如，當η爲0時，則R2不爲Η。例如，T爲C Η 2。例如，X爲 C-Q4-R4。例如，Q4爲鍵。 - -28- 201103939 基丙及基正基團碘如第隨或 C, 基等基基基例如1 ’ Q4爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈CkQ烷鍵聯基’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基正己基。例如，R4爲Η。 W % ’ R4爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈<^-(：6烷 ’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己 0 例如’ R4爲未經取代之苯基或萘基。例如’ R4爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之C^-Ce烷基（例，甲基、乙基、正丙基 '異丙基、正丁基、第二丁基、二丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可意地經齒素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲_Cf3 -CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之 -C6院氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧爲- OCF3)、氯 '溴及碘）取代）。例如’ R·4爲未經取代或經取代之c6 _ c ι。芳基_ c i _ c6烷，其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯乙、苯丙基、苯基_異丙基、苯下基、苯戊基及苯己基， -29- 201103939 其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲-CF3或 -CHF2 ) '氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之Ci-C6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基 '異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）。例如，R4爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基 '唾吩基、噻哩基、異噻唑基' 咪哩基、三哩基、四唑基、啦唑基、〇§唑基 '異唑基、吡啶基、吡D并基、嗒U并基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並of唑基、苯並二嚀唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚蕋及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如’ R4爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，R·4爲選自下列的雜環：耻略U定基、咪哩π定基、吡唑啶基、of唑啶基、異嚀唑啶基、三唑D定基、四氫呋喃基、哌π定基、哌Π并基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。 -30- 201103939 例如，Y爲Η » 例如’ Υ爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（^-(^烷基 ’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基〇例如，Υ爲經取代之苯基或萘基。例如’ Υ爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C^-Ce烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）〇例如’ Y爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、啦唑基、nf唑基、異Df唑基、吡啶基、吡阱基、嗒阱基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並笔唑基、苯並二喝唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如’ Y爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基 '環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如’ Y爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、 -31 - 201103939 吡唑啶基、唑啶基、異噚唑啶基、三基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物例如，Y爲NR6R7。例如，Y爲〇r6。例如，Y爲sr6。例如，R6及R7各自獨立爲Η。例如，R6及R7各自獨立爲未經取代支鏈Ci-Q烷基，包括（但不限於此）基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三二戊基及正己基。

例如，R6及R7各自獨立爲經一或多取代之直鏈或支鏈Ci-Ce烷基：羥基、氯、溴及碘）、硝基、氰基、胺基、C C t -C6烷基胺基及未經取代或經取代之C 例如，Re及R7各自獨立爲經一或多或支鏈（：丨-(：6烷基，其中該苯基可隨意下列的基團取代：羥基、鹵素（例如，、硝基、氰基、未經取代或經取代之（代或經取代之C^-Ce烷氧基。例如，R 6及R 7各自獨立爲經一或多代之萘基取代之直鏈或支鏈Ci-C^烷基。例如，Re及R7各自獨立爲未經取代例如，、及各自獨立爲經一或多唑啶基、四氫呋喃，且可隨意地經取或經取代之直鏈或甲基、乙基、正丙丁基、正戊基、第個選自下列的基團鹵素（例如，氟、 ^(^烷基胺基、二-6-C1Q芳基。個苯蕋取代之直鏈地經一或多個選自氟、氯、溴及碘） h-Ce烷基及未經取個未經取代或經取之苯基或萘基。個基團取代之苯基 -32- 201103939 ，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之 C〗-C6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或經取代之C^-C：6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）。例如，R6及R·7各自獨立爲選自下列的雜芳基：耻略基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基' 三哩基、四唑基、吡唑基、唑基、異噚唑基、吡啶基、吡啡基、嗒畊基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並嘌唑基、苯並二瘦唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、Π引哄基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如，R(i及R7各自獨立爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，汉6及R7各自獨立爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異of唑啶基、三唑陡基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Q2爲鍵。例如，當Q2爲鍵，則R2不爲Η。例如，Q2爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（^-(：6烷基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異 -33- 201103939 丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第及正己基。例如，q2爲未經取代或經取代甲基鍵聯基。例如，R2爲Η » 例如，R2爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基基。例如，r2爲未經取代或經取代之甲基、乙基、異丙基。例如，R2爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（基’包括（但不限於此）乙烯基、丙烯基、丁烯基基及己烯基。例如，R2爲未經取代或經取代之乙烯基或丙烯; 例如，R2爲未經取代之苯基或萘基。例如’ R2爲經一、二、三或多個基團取代之苯個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代；烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代爲-CF3或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二二戊基 VCe烷丙基、及正己丙基或 :2 _ C 6 嫌、戊烯基，每，氟、匕 c「c6 基、第每個該之烷基代或經氧基、氧基， -34- 201103939 每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3)、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之C ! -Cfi烷氧基羰基、未經取代或經取代之c , -(：6烷基亞磺醯基及未經取代或經取代之Cl-C6烷基磺醯基。例如’ R2爲經一、二、三或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自甲基 '乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基及三氟甲基。例如’ R2爲經一、二、三或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。例如，R2爲經一、二、三或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基》例如，R2爲經一、二、三或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自甲基磺醯基、乙基磺酿基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。例如，R2爲經一、二、三或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。例如，R2爲未經取代或經取代2C6-C1()芳基-Ci-C^烷基，其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯乙基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基， -35- 201103939 其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之c,-c6烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第二丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之院基爲_ C F 3或 -CHF2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之c 1 _ Ce院氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-Ο C F3 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 Ci-C6院氧基幾基（例如’甲氧基羯基、乙氧基幾基、丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基）、未經取代或經取代之C^-C：6烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基及第三丁基亞磺醯基）及未經取代或經取代之C,-C6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基擴醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基） 0 例如，r2爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、耻唑基、嚀唑基、異噚唑基、吡啶基、吡阱基、嗒π并基、嚼啶基、苯並呋喃基、苯並唑基、苯並二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧 -36- 201103939 基本基 '喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經一、二或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碑）、硝基、氰基、未經取代或經取代2Cl_C6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲-CF3 或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 Ci-C6烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-Ο C F3 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之CrC6烷氧基羰基、未經取代或經取代之Cl-C6烷基亞磺醯基及未經取代或經取代之烷基磺醯基。例如，R2爲經一，二或多個基團取代之雜芳基，每個該等基團可相同或不同且選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基。例如，R2爲可隨意地經一，二或多個基團取代之吡啶基、噻吩基或嘧啶基，每個該等基團可相同或不同且選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基。 -37- 0 201103939 例如，R2爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如’ R2爲未經取代或經取代之環戊基或環己基例如，R2爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑陡吡唑啶基、噶唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫基、哌啶基、哌阱基及嗎啉基和類似物，且可隨意地或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自、鹵素（例如，氟、氯 '溴及碘）、硝基、氰基、未代或經取代之C ! - C 6烷基（例如，甲基 '乙基、正丙異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，例如’經取代之烷基爲-CF3或-CHF2 )、氯、溴及碘代）、未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（ ’氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及取代）及未經取代或經取代之C6-C1Q芳基（例如，苯萘基）。例如，R2爲經一或多個基團取代之雜環，每個該團可相同或不同且選自甲基、乙基、正丙基、異丙基丁基及第三丁基（每個該等基團可隨意地經羥基、鹵氟、氯、溴及碘）或C6-C1Q芳基（例如，苯基及萘基代）。例如，R2爲經一或多個基團取代之雜環，每個該環戊基、呋喃經一羥基經取基、二戊氟（ )取氧基、甲例如碘）基及等基、正素（ )取等基 -38- 201103939 團可相同或不同且選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基（每個該等基團可隨意地經未經取代或經取代之苯基取代）。例如，R2爲哌啶基（例如，1 -哌啶基、2 -哌啶基、3 _ 哌啶基及4-哌啶基），其可隨意地經一、二、三或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基（每個該等基團可隨意地經未經取代或經取代之苯基取代）及三氟甲基。例如，R2爲4-哌啶基，其可隨意地經取代。例如，Q3爲鍵。例如，Q3爲S(0)2。例如，Q3爲C(O)。例如，Q3爲 C(0)NR5。例如，Q3爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C , -C6烷基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R5爲Η » 例如，R5爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C , -C6烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R5爲未經取代之苯基或萘基。 ;-39 - 201103939 例如，r5爲經一或多個基團取代之苯基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之< 如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及取代之C^-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基'甲二氧基〇例如，r5爲未經取代或經取代之C6-C, 基，其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氣 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之c i ，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未代之C丨-c6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及例如，r5爲選自下列的雜芳基：吡咯基吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基唑基、锷唑基、異嚀唑基、吡啶基、吡畊基啶基、苯並呋喃基、苯並嚯唑基、苯並二喝唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哄，每個該等基氟、氯、溴及 L-CU烷基（例、第二丁基、未經取代或經基、丙氧基、及乙二氧基） 0方基-C|-C6院苄基）、苯乙基及苯己基，每個該等基團、氯、溴及碘 c6烷基（例如第二丁基、第經取代或經取、丙氧基、異乙二氧基）。、呋喃基、噻、四唑基、吡、嗒畊基、嘧唑基、苯並噻吩基、甲二氧基及嘌呤基和 -40- 201103939 類似物，且可隨意地經取代。例如，r5爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，r5爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基' 吡唑啶基、噚唑啶基、異嚀唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基 '哌阱基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，R3爲Η。例如，r3爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C,-c6烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如’ r3爲未經取代或經取代之甲基、第三丁基或戊基。例如，R3爲經未經取代之苯基取代之直鏈或支鏈Cl_ c6烷基（例如，甲基）。例如’ R3爲經未經取代之苯基取代之直鏈或支鏈c i _ C6烷基（例如，甲基），其中該經取代之苯基經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素 (例如’氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之Ci-C6院基（例如，甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基’每個該等基團可隨意地經幽素（例如，氟（例如，經取代之院基爲-CF3或-CHF2)、氯、溴及挑）取代）及 -41 - 201103939 未經取代或經取代之CrC6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基 '甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，贏（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）例如，r3爲未經取代之苯基或萘基。例如，R3爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基圑可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C^-Ce烷基（例如’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲-CF3 或-C H F 2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之 Ci-Ce烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-〇CF3)、氯、溴及碘）取代）。例如’ R3爲未經取代或經取代之（：6-(：1()芳基-Ci-Ce烷基’其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯乙基、苯两基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基，其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 ) r/κ '硝基、氰基、未經取代或經取代之Cl_c6烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第 -42- 201103939 三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲^匕或 -CHF2 )、氯、溴及蛛）取代）及未經取代或經取代之Cl_ Ce院氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異芮氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）。例如，R3爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻嗤基、異噻嗤基、咪哩基、三哩基、四哩基、口比唑基、嘌唑基、異嘌唑基、吡啶基 '吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並瘦唑基、苯並二喝哩基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如’ R3爲未經取代或經取代之噻吩基或吡啶基。例如，R3爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，R3爲未經取代或經取代之環己基。例如，R3爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異喝唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。本發明亦提供式III或IV化合物： -43- 201103939 % Ro h

T爲 CH2或 c(o); X 爲 N 或 C - Q 4 - R 4， Y爲H、NR6R7、〇R6或SR6、未經取代或經取代之c,-c6烷基、經取代之C6-C1Q芳基、包含1或2個5-或6-員環和 1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5 -或6-員環和1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環；

Qi、Q3及Q4各自獨立爲鍵、未經取代或經取代之Cl_ c6烷基鍵聯基、C(O)、S(0)2、C(0)NR5S S(〇)2NR5 ; R i、R3、R4及R5各自獨立爲Η、未經取代或經取代之 C〗-C6烷基、未經取代或經取代之C2_C6烯基、未經取代或經取代之C6-c1Q芳基、未經取代或經取代之c6_Cl()芳基. Ci-Ce烷基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、〇及S 的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或，經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5-或6_員環和1_4個選自N、〇及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環；且 R·6及R·7各自獨ϋ爲Η、未經取代或經取代之院基 -44 - 201103939 、未經取代或經取代之c6-cia芳基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1G碳環或包含1或2個5-或 6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。例如，T爲CH2。例如，X爲N。例如，X爲 C-Q4-R4。例如，Q4爲鍵。例如，Q4爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈c i -C6烷基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R4爲Η。例如，R4爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（^-(^烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R4爲未經取代之苯基或萘基。例如，R4爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基 '未經取代或經取代之C 1 - C 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基' 正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可 -45- 201103939 隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲_cF3 或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之 c,-ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經_素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3)、氯、溴及碘）取代）。例如’ R4爲未經取代或經取代之C6_Ci❶芳基_Ci_C6烷基’其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯乙基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基，其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 ) '硝基、氰基、未經取代或經取代之C】-C 6烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲_CF3或 -CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之Cl_ C：6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）。例如，BU爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、of唑基、異af唑基、吡啶基、吡畊基.、嗒阱基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並嚀唑基、苯並二唑基、苯並噻 -46 - 201103939 唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、基苯基、喹啉基、異喹琳基、萘B定基、嘲哄基及嘿類似物，且可隨意地經取代。例如’ R·4爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，R4爲選自下列的雜環：啦略陡基、咪哩吡唑啶基、of唑啶基、異嚀唑啶基、三唑陡基、四基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意代。例如，Y爲Η。例如，Υ爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈Ci_ ’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及〇例如，Y爲經取代之苯基或萘基。例如，Y爲經一或多個基圑取代之苯基，每個團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之d-Ce烷如，甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二第二丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取取代之Ci-C6院氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二〇例如，Y爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃甲二氧呤基和、環戊啶基、氫呋喃地經取 C6烷基基、正正己基該等基、溴及基（例丁基、代或經氧基、氧基）基、噻 -47- 201103939 吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、異Df唑基、吡啶基、吡Π并基、嗒Π并基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並曙唑基、苯並二噚唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Y爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，γ爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噚唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Y爲nr6r7。例如，γ爲OR6。例如，Y爲SR6。例如，R6及R7各自獨立爲Η。例如，R6及R7各自獨立爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈Ci-Ce烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基 '異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，以及R7各自獨立爲經一或多個選自下列的基團取代之直鏈或支鏈烷基：羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、胺基、C ! - C 6烷基胺基、二-G-C6烷基胺基及未經取代或經取代之c6_Cl()芳基。 -48- 201103939 例如，r6及r7各自獨立爲經~或多個苯基取代之直鏈或支鏈Ci-Ce烷基，其中該苯基可隨意地經一或多個選自下列的基團取代：羥基、鹵素（例如，氟、氯 '溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C ! -C6烷基及未經取代或經取代之烷氧基。例如，r6及r7各自獨立爲經一或多個未經取代或經取代之萘基取代之直鏈或支鏈C^-Ce烷基。例如，FU及R7各自獨立爲未經取代之苯基或萘基》例如，R6及R7各自獨立爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之 Ci-Ce烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基）。例如，116及R7各自獨立爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基 '吡唑基、of唑基、異噚唑基、吡啶基、吡畊基、嗒阱基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並of唑基、苯並二噚唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如，R6及R7各自獨立爲選自下列的碳環：環丙基、 -49- 201103939 環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，116及R7各自獨立爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噚唑啶基、異nf唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取代。例如，Q«爲鍵。例如，當Qi爲鍵，則R,不爲Η。例如’ Ch爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（^-(：6烷基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基 '第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如，R!爲Η。例如’ I爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈Ci-Q烷基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基 '第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。例如’ R!爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈（：2-(：6烯基，包括（但不限於此）乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。例如，R1爲未經取代之苯基或萘基。例如’ 1爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基 '鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C i - C 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 -50- 201103939 第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲-CF3 或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 Ct.-Ce烷氧.基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基羰基、未經取代或經取代之（^-(^烷基亞磺醯基及未經取代或經取代之C i - c 6院基碌醯基。例如’ R 1爲未經取代或經取代之c 6 - C i 〇芳基-C , - C 6烷基’其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即节基）、苯乙基、苯丙基 '苯基-異丙基、苯丁基、苯戊.基.及苯己基，其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自經基、_素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之C , - C 6院基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之院基爲_CF3· -C H F2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之c t _ C6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經..鹵.素（例如，氟（例如，經取代之院氧基爲-Ο C F3 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 Ci-C6院氧基鑛基、未經取代或經取代之Ci-C6院基亞磺醯 -51 - 201103939 基及未經取代或經取代之Ci-Ce烷基磺醯基。例如，Ri爲選自下列的雜芳基：耻略基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、of唑基、異噚唑基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基、喃啶基、苯並呋喃基、苯並嚀唑基、苯並二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基 '異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經一、二或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氣、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C ! - C 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如’氟（例如，經取代之烷基爲_CF3 或-C H F2 )、氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之 Ci-C6烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、甲一氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲-Ο C F3 )'氯、溴及碘）取代）、未經取代或經取代之匸！-^烷氧基羰基、未經取代或經取代之Cl_c6烷基亞磺醯基及未經取代或經取代之烷基磺醯基。例如’ 爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如’ R i爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、 D比哩啶基、Df唑啶基、異噚唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃 -52- 201103939 基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地或多個基團取代，每個該等基團可相同或不同且選自、鹵素（例如，氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未代或經取代之C^-Ce烷基（例如，甲基、乙基、正丙異两基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，例如’經取代之烷基爲-CF3或-CHF2)、氯、溴及碘代）、未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基（例如，甲 '乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基 2氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（ ’氟（例如，經取代之烷氧基爲-〇CF3 )、氯、溴及取代）及未經取代或經取代之C6-C,。芳基（例如，苯蔡基）。例如，Q3爲鍵。例如，Q3爲S(0)2。例如，q3爲c(o)。例如，q3爲 c(o)nr5。例如，Q3爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C i -基鍵聯基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基两基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二及正己基。例如，R 5爲Η。例如，R5爲未經取代或經取代之直鏈或支鏈C i -基’包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙經一羥基經取基、二戊氟（ )取氧基、甲例如碘）基及〇6烷、異戊基 C 6院基、 -53- 201103939 正丁基。團可碘）如，第三取代異丙基，基、其中可相 )> ，甲三丁代之丙氧吩基唑基基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及例如，r5爲未經取代之苯基或萘基。例如，r5爲經一或多個基團取代之苯基，每個該相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟 '氯、、硝基、氰基 '未經取代或經取代之烷基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁丁基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代之C^-Ce烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧例如，r5爲未經取代或經取代之C6-C1G芳基-q-其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等同或不同且選自羥基 '鹵素（例如，氟、氯、溴硝基、氰基、未經取代或經取代之c i - C 6烷基（基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基基、正戊基、第二戊基及正己基）及未經取代或烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基：例如’ R5爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻哩基、異噻a坐基' 咪哗基、三哩基、四哩基、唑基、異噚唑基、吡啶基、吡畊基、嗒畊基正己等基溴及 (例基、或經基、基） C6烷苯乙基，基團及碘例如、第經取、異 I 0 、噻、吡、嘧 -54- 201103939 啶基、苯並呋喃基、苯並嚀唑基、苯並二〇i唑唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基類似物，且可隨意地經取代。例如，R5爲選自下列的碳環：環丙基、環基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，r5爲選自下列的雜環：吡咯啶基、吡唑啶基、Df唑啶基、異噚唑啶基、三唑啶基基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可代。例如，R3爲Η。例如，R3爲未經取代或經取代之直鏈或：j 基，包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二基。例如，R3爲未經取代或經取代之甲基、第基。例如，R3爲經未經取代之苯基取代之直金 c6烷基（例如，甲基）。例如，R3爲經未經取代之苯基取代之直金 ce烷基（例如，甲基），其中該經取代之苯基基團取代’每個該等基團可相同或不同且選自 (例如’氟、氯、溴及碘）、硝基、氰基、未取代之C ! - C 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、苯並噻 ·ι·.事· 03 —* Ast 基、甲—氧及嘌呤基和丁基、環戊咪唑啶基、、四氫呋喃隨意地經取 ζ鏈（^-(^烷、異丙基、戊基及正己三丁基或戊自或支鏈C,- i或支鏈c!-經一或多個羥基、·鹵素經取代或經基' 異丙基 -55- 201103939 、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲-CL或-CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氣（例如，經取代之烷氧基爲-OCF3 )、氯、溴及碘）取代）〇例如，R3爲未經取代之苯基或萘基。例如，R3爲經一或多個基團取代之苯基，每個該等基團可相同或不同且選自羥基、鹵素（例如，氟、氯、漠及碘）、硝基、氰基、未經取代或經取代之C^-C：6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲-CF3 或-C H F2 )'氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之 Ci-Ce烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之院氧基爲-OCF3)、氯、溴及碘）取代）。例如’ R3爲未經取代或經取代之C 6 - C ! 〇芳基-C , · c 6院基’其係選自（但不限於此）苯甲基（亦即苄基）、苯乙基、苯丙基、苯基-異丙基、苯丁基、苯戊基及苯己基，其中該苯基可隨意地經一或多個基團取代，每個該等基團 -56- 201103939 可相同或不同且選自羥基'鹵素（例如，氟、氯、溴及碘 )、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基（例如 ’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基'第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷基爲_CF3或 -CHF2 )、氯、溴及碘）取代）及未經取代或經取代之Cl-C6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、甲二氧基及乙二氧基，每個該等基團可隨意地經鹵素（例如，氟（例如，經取代之烷氧基爲- OCF3)、氯、溴及碘）取代）^ 例如，R3爲選自下列的雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪哗基、三唑基、四唑基、吡唑基、D碧唑基、異嘴唑基、吡陡基、吡Π并基、嗒B并基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並唑基、苯並二of唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基及嘌呤基和類似物，且可隨意地經取代。例如，R3爲未經取代或經取代之噻吩基或吡啶基。例如，R3爲選自下列的碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，且可隨意地經取代。例如，R3爲未經取代或經取代之環己基。例如’ R 3爲選自下列的雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噚唑啶基、異愕唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基和類似物，且可隨意地經取 -57- 201103939 代。如本文所使用之，烷基"、AC,、（:2、（：3、（：4、（：5或 C6烷基"或"C丨-C6烷基〃意欲包括C丨、c2、c3、c4、c5 或c6直鏈（線性）飽和脂族烴基及c3、c4、^或c6支鏈飽和脂族烴基。例如，CrQ烷基意欲包括C,、c2、c3、c4 、〇5及（：6烷基。烷基的實例包括具有從1至6個碳原子的部分’諸如（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基。在某些具體例中，直鏈或支鏈烷基具有6個或更少的碳原子（例如，直鏈的^-匕，支鏈的C3-C6)，而在另一具體例中，直鏈或支鏈具有4個或更少的碳原子。 a雜烷基〃爲具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴主鏈碳原子的如上述定義之烷基。如本文所使用之術語 ''環烷基〃、'' C3、C4、C5、C6 、（:7或<：8環烷基〃或'C3-C8環烷基〃意欲包括具有從3至 8個碳原子於彼之環結構中的烴環。在一個具體例中，環烷基具有5或6個碳於環結構中。術語 ''經取代之烷基〃係指具有取代基置換一或多個在烴主鏈的一或多個碳上的氫原子之烷基部分。此等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基 '烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基 -58- 201103939 、膦酸基（phosphonato )、亞磷酸基（phosphinato )、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基（suflonato )、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。環烷基可進一步例如經上述取代基取代。"烷基芳基 "或a芳烷基"部分爲經芳基取代之烷基（例如，苯甲基 (苄基））。除非碳數量另有指明，否則"低碳烷基"包括具有從 1至6個碳原子，或在另一具體例中從1至4個碳原子於其主鏈結構中的如上述定義之烷基。"低碳烯基"及"低碳炔基〃具有例如2至6個或2至4個碳原子的鏈長度。如本文所使用之Λ烷基鍵聯基"意欲包括（^、C2、C3 、C4、C5或C6直鏈（線性）飽和脂族烴基及C3 ' C4、C5或 C6支鏈飽和脂族烴基。例如，Ci-Q烷基鍵聯基意欲包括 Ci、C2、C3、C4、（：5及C6烷基鍵聯基。烷基鍵聯基的實例包括具有從1至6個碳原子的部分，諸如（但不限於此）甲基（-CH2-)、乙基（-CH2CH2-)、正丙基（-CH2CH2CH2- )、異丙基（-chch3ch2-)、正丁基（-ch2ch2ch2ch2-)、第二丁基（-chch3ch2ch2-)、異丁基（-c(ch3)2ch2-) 、正戊基（-ch2ch2ch2ch2ch2-)、第二戊基（-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH2- -59- 201103939 ''烯基〃包括具有類似於上述烷基的長度及可能的取代作用的不飽和脂族基團，但是含有至少一個雙鍵。例如，術語&烯基"包括直鏈烯基（例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基）、支鏈烯基、環烯基（例如，脂環）（例如，環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、經烷基或烯基取代之環烯基及經環烷基或環烯基取代之烯基。在某些具體例中，直鏈或支鏈烯基具有6個或更少的碳原子於其主鏈中（例如，直鏈的C2-C6，支鏈的C3-C6 )。同樣地，環烯基可具有從5至8個碳原子於彼之環結構中，而在一個具體例中，環烯基具有5或6個碳原子於環結構中。術語'^ C2-C6〃包括含有2至6個碳原子的烯基。術語'' C3-C6〃包括含有3至6個碳原子的烯基。 ''雜烯基〃包括具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴主鏈碳的如上述定義之烯基。術語 ''經取代之烯基〃係指具有取代基置換一或多個在一或多個烴主鏈碳原子上的氫原子之烯基部分》此等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（ -60- 201103939 包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。 ^炔基〃包括具有類似於上述烷基的長度及可能的取代作用的不飽和脂族基團，但是含有至少一個參鍵。例如，A炔基"包括直鏈炔基（例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基 )、支鏈炔基及經環烷基或環烯基取代之炔基。在某些具體例中，直鏈或支鏈炔基具有6個或更少的碳原子於其主鏈中（例如，直鏈的c2-c6，支鏈的c3-c6)。術語1 c2-c6 〃包括含有2至6個碳原子的炔基。術語'' C3-C6〃包括含有3至6個碳原子的炔基。 >雜炔基〃包括具有氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴主鏈碳的如上述定義之炔基。術語"經取代之炔基〃係指具有取代基置換一或多個在一或多個烴主鏈碳原子上的氫原子之炔基部分。此等取代基可包括例如烷基 '烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（ -61 - 201103939 包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基 '烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。 %芳基〃包括具有芳香性之基團，包括具有至少一個芳族環的"共軛"或多環系統。實例包括苯基、苄基等。 "雜芳基"爲具有從1至4個雜原子於環結構中的如上述定義之芳基，且亦可稱爲、芳基雜環〃或'''雜芳族〃。如本文所使用之術語"雜芳基〃意欲包括穩定的5-、6 -或 7-員單環或7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環芳族雜環狀環，其係由碳原子及一或多個獨立選自氮、氧及硫的雜原子所組成，例如1個或1 - 2個或1 - 3個或1 - 4個或1 - 5個或1 - 6 個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子。氮原子可經取代或未經取代（亦即N或NR，其中R爲Η或其他如定義之取代基）。氮及硫雜原子可隨意地被氧化（亦即Ν — 〇及S(0)p，其中P=1或2)。應注意S與0原子在芳族雜環中的總數不超過1個以上。雜芳基的實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻哩、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、瘦唑、異D碧唑、吡啶、吡D幷、嗒Π并、嘧啶和類似物。此外，術語、芳基〃及、、雜芳基〃包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環，例如萘、苯並噚哩、苯並二嗤唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、甲二氧蕋苯基 '喹啉 -62- 201103939 、異喹咐、萘啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、去氮雜嘌呤、吲哚Π并。在多環芳族環的情況中，環中僅一個必須爲芳族（例如2,3-二氫吲哚），雖然所有的環可爲芳族（例如，喹啉 )。亦可將第二個環稠合或橋連。芳基或雜芳基芳族環可在一或多個環位置上經如上述之該等取代基取代，例如烷基、烯基 '炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基 )、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。亦可將芳基與不爲芳族的脂環狀或雜環狀環稠合或橋連，以形成多環系統（例如，四氫萘、甲二氧基苯基）。如本文所使用之''碳環〃或、、碳環狀環〃意欲包括具有指明之碳數量的任何穩定單環、雙環或三環狀環，任一者可爲飽和、不飽和或芳族。例如，c3-c14碳環意欲包括具有 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或 14 個碳原 -63- 201103939 子的單環、雙環或三環狀環。碳環的實例包括（但不限於此）環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、苐基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基及四氫萘基。橋連環亦包括在碳環的定義中，包括例如[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷及[2.2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子連結兩個不相鄰的碳原子時，則發生橋連環。在一個具體例中，橋環具有1或2個碳原子。應注意橋總是將單環狀環轉化成三環狀環。當環被橋連時，以環引述之取代基亦可出現在橋上。亦包括稠合環（例如，萘基、四氫萘基）及螺旋環。如本文所使用之^雜環"包括含有至少一·個環雜原子 (例如，N、Ο或S )的任何環結構（飽和或部分不飽和）。雜環的實例包括（但不限於此）嗎啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌畊及四氫呋喃。雜環基團的實例包括（但不限於此）吖啶基、吖辛因基（azocinyl )、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噶唑基、苯並嗜唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異of唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4 aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5,2-二噻阱基、二氫呋並[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1Η -吲唑基、吲哚烯基（ indolenyl)、吲哚啉基 '吲哚畊基、吲哚基、3Η-吲哚基 -64- 201103939 、飽紅醯基（isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異唼啉基、異噻唑基、異of唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基，萘啶基、八氫異喹啉基、嘴二唑基、1，2,3-〇1二唑基、1，2,4-嚀二唑基、1，2,5-噚二唑基、1，3,4-Df 二唑基、l,2,4-〇i 二唑-5 (4H)-酮、噚唑啶基、嚀唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡畊基、啡噻畊基、啡噻基、啡嚯Π并基、酞畊基、哌畊基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶並嚀唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基（pyridinyl )、吡啶基（pyrid yl )、嘧啶基、吡咯啶基 '吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉畊基、喹咐基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫唾啉基、四唑基、6H-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基' 1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三阱基、 1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基及二苯並峨喃基。如本文所使用之術語 ''經取代之〃意謂在特許原子上的任何一或多個氫原子經選自指定的基團置換，其先決條件係不超過特許原子的正常價數，且取代造成穩定的化合物。當取代基爲酮基（亦即=0 )時，則置換在原子上的2 個氫原子。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文所使 -65- 201103939 用之環雙鍵爲在兩個相鄰的環原子之間形成的雙鍵（例如，C = C、C=N或N = N )。 '、穩定的化合物〃及"穩定的結構〃意指具有足夠的強度從反應混合物得以分離爲有用的純度且調配成有效力的治療劑之化合物。當與取代基連接的鍵經顯示與連接在環中的兩個原子的鍵相交時，則此取代基可與環中任何原子鍵結。當取代基經陳列而未指示此取代基係經由何原子與既定化學式之化合物的其餘部分鍵結時，則此取代基可經由此式中任何原子鍵結。取代基及/或變體的組合受到許可，但僅在此等組合造成穩定的化合物時。當任何變體（例如，R在化合物的任何構造或化學式中出現一次以上時，則其在各出現場合的定義與其在每次其他出現場合的定義無關。因此，例如若基團顯示出經 0-2個I部分取代時，則該基團可隨意地經至多兩個心部分取代且Ri在各出現場合係獨立選自R!之定義。取代基及 /或變體的組合亦受到許可，但僅在此等組合造成穩定的化合物時。術語、'羥基（hydroxy或hydroxyl)夕包括具有·〇η或 -〇之基團。如本文所使用之''鹵基"或、、鹵素〃係指氟基、氯基、溴基及碘基。術語、、全鹵化〃通常係指其中所有的氫原子經鹵素原子置換的部分。術語、'羰基〃或 ''羧基〃包括含有碳以雙鍵與氧原子連接的化合物及部份。含有羰基的部份之實例包括（但不 -66- 201103939 限此）醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。 '醯基〃包括含有醯基（-c(o)-)或羰基的部份。'' 經取代之醯基〃包括其中氫原子中之一或多者經例如下列基團置換的醯基：烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、氨硫基、院硫基、芳硫基、硫殘酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份。 ''芳醯基〃包括具有與羰基結合的芳基或雜芳族部分的部分。芳醯基的實例包括苯基羧基、萘基羧基等。 ''烷氧基烷基"、 ''烷基胺基烷基〃及"硫烷氧基烷基〃包括其中氧、氮或硫原子置換一或多個烴主鏈碳原子的如上述定義之烷基。術語 > 院氧基（alkoxy或alkoxyl) 〃包括與氧原子共價連結的經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基 (alkoxy groups 或 alkoxyl radicals)的實例包括（但不限於此）甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基的實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可 -67- 201103939 經下列基團取代：諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞磷酸基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份。經鹵素取代之烷氧基的實例包括（但不僅限於）氟甲氧基、二氟甲氧基'三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。術語"醚〃或"烷氧基"包括含有氧與兩個碳原子或雜原子鍵結之化合物或部分。例如，術語包括、、烷氧基烷基〃 ’其係指與氧原子（其與烷基共價鍵結）共價鍵結之烷基、烯基或炔基。術語"酯〃包括含有碳或雜原子與氧原子（其與羰基的碳鍵結）鍵結之化合物或部分。術語、、酯〃包括烷氧基羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基.、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。術語A硫烷基〃包括含有烷基與硫原子連接之化合物或部分。硫烷基可經下列基團取代：諸如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧 -68- 201103939 基、芳氧基羰氧基、羧酸基、羧基酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基 )、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份。術語 > 硫羰基〃或 ''硫羧基"包括含有碳以雙鍵與硫原子連接之化合物及部分。術語"硫醚〃包括含有硫原子與兩個碳原子或雜原子鍵結之部分。硫醚的實例包括（但不限於此）烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語"烷硫基烷基"包括具有烷基、烯基或決基與硫原子（其與烷基鍵結）鍵結之部分。同樣地，術語"烷硫基烯基〃係指其中烷基、烯基或炔基與硫原子（其與烯基共價鍵結）鍵結之部分，及 ''烷硫基炔基〃係指其中烷基、烯基或炔基與硫原子（其與炔基共價鍵結）鍵結之部分。如本文所使用之"胺〃或"胺基"包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價鍵結之部分》''烷基胺基〃包括其中氮與至少一個烷基結合之化合物基團。烷基胺基的實例包括苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基及苯乙基胺基。'' 二烷基胺基〃包括其中氮原子與至少兩個額外的烷基結合 -69- 201103939 之基團。二烷基胺基的實例包括（但基及二乙基胺基。'''芳基胺基〃及、括其中氮與至少一個或兩個芳基結合胺基〃、"烷基胺基芳基〃或、'芳基少一個院基及至少一個芳基結合之胺係指與氮原子結合之院基、嫌基或炔基結合。π醯胺基"包括其中氮與醯基的實例包括（但不限於此）烷基羰基、胺甲醯基及脲基。術語''醯胺"或"胺基羧基〃包或硫羯基的碳結合之化合物或部份。羧基〃，其包括與胺基結合之烷基、係與羰基或硫羰基的碳結合》該術語基〃，其包括與胺基結合之芳基或雜與羰基或硫羰基的碳結合。術語 ''烷基胺基羧基〃、〜炔基胺基羧基〃及括其中烷基、烯基、炔基及芳基分別，此氮原子依次與羰基的碳原子結合代，諸如直鏈烷基、支鏈烷基、環烷雜環。醯胺基團上的取代基可進一步; 含有氮的本發明化合物可藉由以氧苯甲酸（m-CPBA)及/或過氧化氫化物，以供給本發明的其他化合物。構允許時，則考慮所有顯示且主張的不限於此）二甲基胺二芳基胺基"分別包之基團。A烷基芳基胺基烷基〃係指與至基。 ''烷胺基烷基〃基，此氮原子亦與烷基結合之基團。醯胺基胺基、芳基羰基胺括含有氮原子與羰基該術語包括"烷胺基烯基或炔基，此胺基亦包括 ''芳基胺基羧芳基部分，此胺基係基胺基羧基"、A烯 "芳基胺基羧基〃包與氮原子結合之部份。醯胺可經取代基取基、芳基、雜芳基或徑取代。氧化劑（例如3 -氯過 )處理而轉化成N -氧因此，在以價數及結含氮化合物，以包括 -70- 201103939 如顯示之化合物和其N -氧化物衍生物（可將其表明爲N — 〇或Ν + -〇·)二者。此外，在其他的實例中，在本發明化合物中的氮可轉化成Ν-羥基或Ν-烷氧基化合物。例如，Ν-羥基化合物可藉由將親體胺以氧化劑（諸如，m-CPBA )氧化而製備。在以價數及結構允許時，則亦考慮所有顯示且主張的含氮化合物，以涵蓋如顯示之化合物和其N-羥基（亦即N-OH ) 與N-烷氧基（亦即N-OR，其中R爲經取代或未經取代之Κ6烷基、烯基、Ci-C6炔基、3-14-員碳環或3-14員雜環）衍生物。在本發明說明書中，化合物的結構式代表在一些情況中以方便起見的某些異構物，但是本發明包括所有的異構物，諸如幾何異構物、以不對稱碳爲基準的光學異構物、立體異構物、互變異構物及類似物。另外，以化學式代表的化合物可以晶體多形現象存在。應注意的是任何晶體形式、晶體形式混合物或其無水物或水合物包括在本發明的範圍內。此外，由本發明化合物在活體內降解所產生所謂的代謝物包括在本發明的範圍內。 "異構現象〃意謂具有相同的分子式，但是彼等原子的鍵結順序或彼等原子在空間中排列不同的化合物。原子在空間中排列不同的異構物被稱爲"立體異構物〃。彼此不爲鏡像的立體異構物被稱爲 ''非鏡像異構物"，而彼此鏡像不可重疊的立體異構物被稱爲 '' 鏡像異構物〃或有時被稱爲光學異構物。含有等量的對立手性之個別鏡像異構物形式的混合物被稱爲 ''外消旋性混合物〃。 -71 - 201103939 與四個不相同的取代基鍵結之碳原子被稱爲"手性中心"。 ''手性異構物〃意謂具有至少一個手性中心的化合物。具有超過一個手性中心的化合物可以個別的非鏡像異構物或以稱爲"非鏡像異構物混合物〃的非鏡像異構物之混合物存在。當有一個手性中心存在時，則立體異構物可以該手性中心的絕對組態（R或s )特徵化。絕對組態係指與手性中心相連的取代基之空間排列。與手性中心相連的取代基之考量係依照Cahn，Ingold and Prelog之序列規則（ Cahn等人之 Angew . Chem. Inter. Edit. 1 966，5，3 85; errata 511 : Cahn 等人之 Angew. Chem. 1966, 78，413; C ahn and Ingold, J Chem. S o c. 1951 (London), 612； Cahn等人之

Experienti a 1 9 5 6, 1 2,8 1; Cahn, J Chem. Educ. 1 964, 41, 1 1 6 )分等級。 ”幾何異構物"意謂彼等的存在歸因於雙鍵周圍旋轉受阻的非鏡像異構物。該等組態係根據Cahn-Ingold-Prelog規則在名字上以字首順式和反式，或Z和E區別，其標示基團係在分子雙鍵的相同面或對立面上。此外，在本發明所討論的結構及其他化合物包括所有的其限制構形異構物。"限制構形異構物〃爲其中兩種異構物的原子在空間排列不同的立體異構物類型。限制構形異構物的存在歸因於大基團在中心鍵周圍旋轉受阻所引起的限制旋轉。此等限制構形異構物典型地以混合物存在，然而’由於層析技術的新近進展，已有可能在選擇性情況 -72- 201103939 下分離兩種限制構形異構物之混合物。 v'互變異構物"爲平衡存在且可輕易地從一種異構物形式轉化成另一種形式的二或多種結構異構物中之一。此轉化造成伴隨有相鄰的共軛雙鍵轉換的氫原子正式遷移。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。在其中互變異構化有可能的溶液中，互變異構物達成化學平衡。互變異構物的真實比率係取決於許多因素而定，包括溫度、溶劑及pH。以互變異構化作用可互相轉化的互變異構物之槪念被稱爲互變異構現象。在有可能的互變異構現象的各種類型之中，常觀察到兩種類型。在酮基-烯醇互變異構現象中發生電子及氫原子的同步位移。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基（-CHO )與相同分子中的羥基（-OH )中之一反應而引起，得到以葡萄糖展現的環（成環狀）形式。常見的互變異構物配對爲：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、在雜環狀環中的醯胺-醯亞胺酸互變異構現象（例如，在核鹼基中，諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞喃陡 )、胺-烯胺及烯胺-烯胺。應瞭解本發明化合物可描述爲不同的互變異構物1 °亦應瞭解當化合物具有互變異構物形式時，則所有的5 ^異構物形式意欲包括在本發明的範圍內，且化合物的排除任何互變異構物形式。術語、、晶體多形物〃、"多形物"或"晶體形式〃意 -73- 201103939 S胃其中化合物（或其鹽或溶劑合物）可以不同的晶體堆積排列而結晶的晶體結構，所有的結構皆具有相同的元素組成。不同的晶體形式經常具有不同的x_射線繞射圖案、紅外線光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學和電性質、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速度、貯存溫度及其他因素可引起一種晶體形式成爲優勢。化合物的晶體多形物可藉由在不同的條件下結晶而製備。另外’本發明化合物，例如化合物的鹽類可以水合或非水合（無水）形式或以具有其他溶劑分子的溶劑合物形式存在。水合物的非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。 "溶劑合物"意謂含有化學計量或非化學計量溶劑之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有捕陷固定的莫耳比之溶劑分子於結晶固態中的傾向，因此形成溶劑合物。若溶劑爲水，則所形成的溶劑合物爲水合物，若溶劑爲醇，則所形成的溶劑合物爲醇合物。水合物係藉由令一或多個水分子與一分子物質組合而形成，其中水保留其分子態爲 h2o。如本文所使用之術語 '' 類似物〃係指結構上彼此相似的化學化合物，但組成略微不同（如以不同元素的原子或在特殊的官能基存在下置換一個原子，或以另一官能基置換一個官能基）。因此，類似物爲具有與參考化合物相似或可相比的功能及外觀，但不相似或可相比的結構或起源 -74- 201103939 之化合物。如本文所定義之術語"衍生物〃係指具結構且經各種如本文所述之基團取代之化合式I代表的所有化合物爲經取代之四氫吡唑 ’且具有式I作爲共同核心。術語"生物電子等排體〃係指原子或原義上相似的原子或原子組交換所生成之化合等排體置換的目標係產生具有與親體化合物質之新穎化合物。生物電子等排體置換可以樸學爲基準。羧酸生物電子等排體的實例包此）醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯及膦酸 Patani and La-Voie, Ghem. Rev. 96, 3 147-3 1 ? 本發明意欲包括出現在本發明化合物中同位素。同位素包括那些具有相同的原子數質量數之原子。以一般的實例說明而非限制括氘及氚，而碳的同位素包括C-13及C-14。 2.經取代之四氫吡唑並吡啶並氮呼化合物之1 本發明提供用於合成式I-IV化合物之方提供根據如實例中所顯示之下列流程用以合之本發明化合物的詳細方法。在整個說明中，在說明組成物爲具有、殊的組份時，預期組成物亦於基本上由或由所組成。同樣地，在說明方法或過程爲具有有共同的核心物。例如，以並吡啶並氮呼子組與另一廣物。生物電子相似的生物性物理化學或拓括（但不限於醋。參見例如 6,1996 · 之原子的所有，但是不同的的氫同位素包含成法。本發明亦成各種經揭示包括或包含特所引述之組份、包括或包含 -75- 201103939 特殊的過程步驟時，該過程亦於基本上由或由所引述之處理步驟所組成。再者，應瞭解步驟的次序或執行某些作用的次序不重要，只要本發明仍維持爲可操作。而且，可同時進行二個或多個步驟或作用。本發明的合成過程可容許各種廣泛的官能基，因此可使用各種經取代之起始材料。在整個過程結束或接近結束時，此過程通常提供所欲最終化合物，雖然在某些實例中可能希望進一步將化合物轉化成其醫藥上可接受的鹽、酯或前藥。本發明化合物可使用商業上可取得的起始材料、文獻中已知的化合物或從可輕易製備的中間物而以各種方式製備，該製備藉由使用那些熟諳此技藝者已知或按照本文指導而爲熟諳的技術人員顯而易見的標準合成方法和程序。用於製備有機分子及官能基轉變和操作的標準合成方法和程序可從相關的科學文獻或從此領域中標準的工具書獲得。雖然不限於任何一或數種來源，但是典型的工具書，諸如 Smith, Μ. B·， March， J.， March’s Advanced Organic

Chemistry: Reactions， Mechanisms， and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 200 1 ;及 Greene, T. W., Wuts > P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis， 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1 999 (倂入本文以供參考）爲有用且爲那些此技藝者已知經認可的有機合成參考工具書。下列的合成方法說明係經設計以例證用於製備本發明化合物的通用程序，並非限制 -76- 201103939 本發明化合物可以那些熟諳此技藝者熟悉的各種方法方便地製備。具有式I-IV的本發明化合物可根據下列程序從商業上取得的起始材料或使用文獻程序可製備的起始材料而製備。這些程序顯示本發明的代表性化合物之製備作用。用於合成的通用程序：一種通用程序係以經取代之四氫吡唑並吡啶並氮呼化合物之合成例證於下。流程1

+

S02CI ar

耻陡 60〇C, 40 小時

77- 201103939 (s) -5-側氧-9-(甲基苯基磺醯胺基）-6,7,8,9_四氫_5Η· 吡啶並[2,3_b]氮呼-6_羧酸乙酯之製備 2- (4-甲基苯基磺醯胺基）菸鹼酸乙酯之製備 ΟίΓ 將薛驗酸乙基胺酯（20.3公克，122毫莫耳）、甲苯擴醯氯（35.6公克，187毫莫耳）及吡啶（15〇毫升）放入圓底燒瓶中’將燒瓶在60 t下加熱4〇小時。反應係藉由添加冰/水（600毫升）而中止。將所得濾液過濾，以水性 HC1 ( 1N ’ 200毫升）及水（1〇〇毫升）清洗且在真空下乾燥’得到成爲白色固體的甲苯磺醯基菸鹼酸酯（33 ·2公克，104毫莫耳， 8 5%). > 'H-NMR ( DMSO-d6 ) • (5 10. 59 ( b s， 1H ) * 8.3 7 ( dd， J = 1 .8，4.7Hz，1 H ) ，8.25 ( dd - J=1 8，7.6Hz， 1 H )， 7.94 ( dd » J=1.8，6. 7Hz )， 7.47 (d ，J = 8.2Hz ，1 H ) ，7.38 ( d，J = 8.0Hz， 2H )， 7.16- 7.09 (m，2H ) ，4.36 (q，J = 7.0Hz，2H )， 2.3 7 ( s ，3H )， 1.34 ( t，J = 7.0Hz ，3H) 。MS 321.61 [M + H]。 -78- 1 ( Ν- ( 4-乙氧基-4-側氧丁基）-4-甲基苯基磺醯胺基）菸鹼酸乙酯之製備 201103939 ο

將2- (4-甲基苯基磺醯胺基）菸鹼酸乙酯（12.6公克，39.3毫莫耳）、4-溴丁酸乙酯（9.68公克，49.6毫莫耳 )、碳酸鉀（21.9公克，159毫莫耳）及DMA (125毫升）放入圓底燒瓶中，將燒瓶在90 °C下加熱3天。反應係藉由添加冰/水（3 00毫升）而中止。將所得濾液過濾，以水（ 2x 100毫升）清洗且在真空下乾燥，得到成爲白色固體的三級胺（15.3公克，35.3毫莫耳，90%)。1H-NMR( DMSO-d6) ： δ 8.54 ( dd > J=1 .8 > 4·7Ηζ，1Η ) ，8.25 (

dd ’ J = 1 .8，7.6Hz，1H ) ，7.52 ( dd > J = 4.7 - 7·8Ηζ，1H )，7.3 8-7.22 ( m，4H ) ，4.35 ( q，J = 7.0Hz > 2H )， 4.04 ( q，J = 7.0Hz - 2H ) ，3.67 ( t，J = 6.3Hz，2H )， 2-46 ( t，J = 7.4Hz > 2H ) ，2.37 ( s，3H ) ，1.65 ( pent， J = 6.6Hz，2H ) ，1.34 ( t，J = 7.0Hz，3H ) ，1.13 ( t， J = 7.0Hz · 3H ) 。MS 4 3 5.68 [M + H]。以C 2 ! H 2 6 N 2 O 6 S所計算之元素分析：％ C : 5 8.0 5，％ H :6.03，％N : 6.45，實測値：％C : 57.93，％H : 6.13， %N : 6·45。熔點= 1 3 5- 1 3 6°C。 5-側氧-9-(甲基苯基磺醯胺基）-6,7,8,9-四氫- 5H-吡啶並 [2,3-b]氮呼-6-羧酸乙酯之製備 -79- 201103939

將第三丁醇鉀（9.21公克，82毫莫耳）及甲苯（110 毫升）放入圓底燒瓶中且在80 °C下加熱5分鐘。將2- (N- (4 -乙氧基_4_側氧丁基）-4 -甲基苯基磺醯胺基）菸鹼酸乙酯（1 5 · 3 4公克，3 5 · 3毫莫耳）經2小時期間緩慢地添加至經加熱之混合物中。允許混合物在8 〇〇c下攪拌2小時，接著藉由添加水（200毫升）而中止。將水層以二氯甲烷 (2\1〇〇毫升）’將有機萃取物合倂，經^/10〇4乾燥且在· 真空中濃縮’得到成爲黑色油的粗產物（14.2公克）。以管柱層析術（50%Et〇Ac/己烷）得到成爲白色固體的純氮呼（7.2 公克 ’ 18.5 毫莫耳，53%) 。1H-NMR(CDC13):

δ 8.48 -8.42 ( m > 0.2H ) ，8.41 ( dd，J=1.8，4.7Hz ’ 0.8H )'8.18 ( dd · J=1 .8 * 4.7Hz > 0.7H ) > 8.16-8.07 ( m >

1.6H) ’ 7.98 ( d ’ J = 8.2Hz，0.8H ) > 7.37-7.25 ( m - 3H )'7.15 ( dd > J = 4.7 - 7.2Hz > 0.8H) > 4.34-3.92 ( m > 2H) ’ 3.96-3.84 ( t，j = 6.3Hz，1H ) ，3 · 4 0 ( d d d，J = 5 · 5 > 9.8 > 13.2Hz - 1H ) ，2.6 7 ( dd d，J = 2.5，5.5，9.8 Hz， 1H) ，2.62-2.52 ( m，2H ) ，2 · 4 3 ( s，2 · 4 H ) ，2.42 ( s ，0.6H) - 1 .33 ( t . J = 7.〇Hz > 1 .1 H ) - 1.27 ( t > J = 7.0Hz ，2.3H ) 。LC : Rt= 1.49 s i . 5 5 分鐘。M S 3 8 9 6 5 [ M + H ]。以C19H2GN205S所計算之元素分析：％C : 5 8.75，％H :

5 .1 9 ’ ％N : 7 2 1，實測値：％ C : 5 8.7 2，％H : 5 · 0 9，％N -80- 201103939 7.08 ° 熔點 135-137 °C。通用程序1 四氫卩比唑並吡啶並氮呼之製備

將5-側氧- 9-(甲基苯基磺醯胺基）-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[2,3-b]氮呼-6-羧酸乙酯（ 0.05 8公克，0.15毫莫耳 )、肼（0·20毫莫耳）及乙酸（3毫升）組合在螺旋蓋小瓶中且在80 °C下加熱3天。接著將溶液在真空中濃縮，得到粗產物。將殘餘物以使用Maccel AQ C18管柱及含有 0.05% TFA之1-95%ACN/水之梯度的反相管柱層析術純化，得到以LC/MS測定具有可接受之純度的所欲產物。流程2

5-側氧- 6,7,8,9 -四氫- 5H-吡啶並[2,3-b]氮呼-6-羧酸乙酯之製備 -81 - 201103939 ο

Η 將甲苯磺醯胺（1.01公克’ 2·60毫莫耳）及濃縮硫酸 (25毫升）添加至經冷卻（4°c )之圓底燒瓶中。允許溶液在4°C下攪拌，直到完成爲止。在2小時之後，將溶液以水（50毫升）稀釋且以水性NaOH(12.5M，75毫升，0.94 莫耳）中和，將混合物以乙酸乙酯（3x5〇毫升）清洗。將乙酸乙酯清洗液合倂，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮，得到藍綠色固體，使用以未進一步純化的該固體。1H-NMR (DMSO-d6 ) ： δ 8.20 ( dd > J=l,5，4.3Hz > 1H ) ，7.82 (d，J = 7.8Hz « 1H ) ，7.59 ( d，J = 2.7Hz，1H ) ，6.78- 6.70 ( m，1H) ，4.32-4.00 ( m，3H ) * 3.48-3.21 ( m > 1H) > 3.00-2.8 5 ( m > 1H ) « 2.48-2.24 ( m · 3H ) - 1.10 (t，J = 7.0Hz，3H) 。MS 23 5.22 [M + H]。通用程序2 : 將在冰醋酸中的5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[2,3-b]氮呼-6-羧酸乙酯溶液（0.5M，0.2毫升）添加至2打蘭（ dram )螺旋蓋小瓶中，接著添加在冰醋酸中適當的肼溶液 (0.5M，0.6毫升）。將混合物在100 °C下搖動48小時。接著將溶液在真空中濃縮，得到粗產物，將其以反相層析術純化。 -82- 201103939 流程3

通用程序3 : 將5 -側氧- 6,7,8,9 -四氣- 5H-啦淀並[2,3-b]氮呼_6_竣酸乙酯（0.035公克，0.15毫莫耳）、適當的醯基氯（0.15毫莫耳，1.0當量）、DIEA (0.1毫升，0.57毫莫耳）與二氯甲烷（4毫升）在2打蘭螺旋蓋小瓶中混合。允許混合物在室溫下搖動2小時，以飽和NaHC03 ( 2毫升）中止且以 DCM(2x2毫升）清洗。將DCM清洗液合併且在減壓下濃縮至乾燥。將所得醯胺與適當的肼（3當量，0.45毫莫耳 )混合，溶解在乙酸（3毫升）且允許在8 0 °C下搖動48小時。接著將溶液在真空中濃縮，得到粗產物。將粗產物以使用 Maccel AQ C18管柱及含有 0.05% TFA之 1-95%ACN/水之梯度的反相管柱層析術純化，得到以LC/MS測定具有可接受之純度的所欲產物。流程4

-83- 201103939 通用程序4 : 將異氰酸酯（400微莫耳）添加至DMF (500微升）中的5-側氧-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[2,3-b]氮呼_6-羧酸乙酯 (47毫克’ 200微莫耳）之溶液中。接著將混合物在4〇 i 下加熱5小時。接著將反應混合物以Et〇Ac( 4毫升）稀釋且以水（2毫升）清洗。接著將水相移除且將有機物在高真空下乾燥。將殘餘物溶解在HOAc( 3毫升）中且添加適當的肼（300微莫耳），接著將所得混合物在8〇艺下加熱 4 8小時。接著將溶液在真空中濃縮，得到粗產物。將粗產物以使用Maccel AQ C18管柱及含有0.05% TFA之1-95%ACN/水之梯度的反相管柱層析術純化，得到以LC/MS 測定具有可接受之純度的所欲產物。 -84- 201103939 表1. 化挪 # 結構 IUPAC名稱 MS [M+H] 通用 1 9 m.n αΤ °7,〇 6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 433 1 2 KI.N CcT °7,〇中 2-(2-^*)-6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2,4,5,6-四氫吡哩並 [3,4-d]吡啶並 P，3-b] 氮呼-3-醇 481 1 3 rO KlM 〇彳=0 2-苄基-6-[(4·甲基苯基)磺醯基]-2,4,5,6-四氫吡哩並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 447 1 -85- 201103939

-86- 201103939 7 /χ一 2-(3-甲氧基节基)·6 _[(4-甲基苯基)磺醯基]-2,4,5,6-四氫吡 P，4-d]吡碰 [2,3-b]氮呼-3-醇 477 1 δ $ KlM ccr 6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2-[4-(三氟甲基）苯基]-2,4,5,6-四氫吡哩並卩，4-(1]吡陡並 [2,3-b]氮呼-3-醇 501 1 9 κιΜ Γί^°Η 2-(3,5-二甲基苯基)-6 -[(4-甲基苯基)磺醯基 461 ]-2,4,5,6-四氫吡0« P，4-d]吡啶並[2,3-b] 1 氮呼-3-醇 -87- 201103939

-88- 201103939

-89- 201103939

-90- 201103939 19. ί ο?〇Η °7,〇 2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-6-[(4-甲基苯基）磺醯基]-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡陡並 P，3-b]氮呼-3-醇 475 1 20 κιΜ αΤ 〇彳=〇 2-(2,5-二氯苯基)-6-[( 4-甲基苯基)磺醯基]_ 2,4,5,6-四氫吡唑並[ 3,4-d]Djil淀並[2,3-b] 氮呼-3-醇 501 1 21 KtM αΤ 〇彳=〇 2-(2-甲基苯基)-6-[(4 -甲基苯基)磺醯基]-2,4,5,6-四氫吡《[ 3,4-d]吡啶並[2,3-b] 氮呼-3-醇 447 1 -91- 201103939

-92- 201103939

-93- 201103939 28 pF\v \^N m.N cCT 6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,4,5,6-四氫吡哩並 [3,4-d]吡啶並 P，3-b] 氮呼-3-醇 516 1 29 $ m.N cT °7,o Φ 6-K4-甲基苯基)磺醯基]-2-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 502 1 JQT 2-(5-氯-2-甲基苯基） -6-[(4-甲基苯基)磺醯 30 $ 基]-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 481 1 -Q4- 201103939

-95- 201103939 34 0 Ό次 ΚΙ.Ν αΤ 〇和 6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2-(3-硝苯基)-2,4， 5,6-四氫吡哩並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼 -3-醇 478 1 35 κιΜ αΤ 2-(2-溴苯基)-6-[(4-甲基苯基)磺醯基]·2,4， 5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼 -3-醇 511 1 36 々F κιΜ αΤ 〇和 2-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2,4,5,6-四氫啦唑並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼-3-醇 465 1 -96- 201103939

-97- 201103939

-98- 201103939 43 1。忒 °7,〇 2-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-[(4-甲基苯基)磺醯基]-2,4， 5,6-四氫吡哩並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼 -3-醇 569 1 44 μ.ν \y〇H ςο N 〇〜么0 2-(4-乙基苯基)-6-[(4 -甲基苯基)磺醯基]-2,4,5,6-四氫吡哗樹 3,4-d]吡陡並[2,3-b] 氮呼-3-醇 461 1 45 Ny ctT H 2-(1-甲基乙基)-2,4,5, 6-四氫吡唑並[3,4-d] 吡啶並[2,3_b]氮呼-3 -醇 245 2 -99- 201103939 46 Λ, cir Η 2- [2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d] 吡啶並[2,3-b]氮呼- 3- 醇 415 2 47 Mp fn.n Η 2-[2-(三氟甲基)苯基] -2,4,5,6-四氫吡唑並[ 3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 347 2 48 μ.Ν Η 2 再 2-烯-1-基-2,4,5， 6-四氫吡哩並[3,4-d] 吡啶並[2,3-b]氮呼-3 -醇 243 2 49 Μ 1 κιΜ ©τ Η 2- [4-(三氟甲基)嘧啶 -2-基]-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡陡並[2, 3- b]氮呼-3-醇 349 2 -100- 201103939 50 W。、 Η 3-(3-羥基-5,6-二氫吡哗並P，4-d]吡陡並[2， 3-b]氮呼-2(4H)-基)噻吩-2-羧酸甲酯 343 2 51 F4p ΚΙ.Ν CcT Η 2- (2-氟苯基)-2,4,5,6 -四氫吡哩並P,4-d] .吡啶並[2,3-b]氮呼- 3- 醇 297 2 52 ,jya ΚΤΝ αΤ Η 2-(2,5-二氯苯基)-2,4, 5,6·四氫吡嗤並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼 -3-醇 347 2 53 〇〜1〇 φ ΚΚΝ αΤ Η 2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼-3-醇 357 2 -101- 201103939 54 /〇、 P ΚίΜ Η 2-(3-甲氧基苯基)-2， 4,5,6-四氫吡唑並[3， 4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 309 2 55 αΤ Η 2-[3-(三氟甲基)苯基] -2,4,5,6-四氫吡唑並[ 3,4-(1]吡陡並[2,3-1)]氮呼-3-醇 347 2 56 (Λ \^Ν μ.Ν c^r Η 2-吡啶-2-基-2,4,5,6_ 四氫吡唑並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼-3-醇 280 2 57 0〇 μΜ cT Η 2-萘-1-基-2,4,5,6-四氫吡哩並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 329 2 -102- 201103939 58 m.N cCT H 2-(3-甲基苯基)-2,4， 5,6-四氫吡唑並P，4 -d]吡陡並[2,3-b]氮呼-3. 293 2 59 °y-o φ H 4-(3-羥基-5,6-二氫吡哗並[3,4-d]吡陡並C2， 3-b]氮呼-2(4H)-基)苯甲酸甲酯 337 2 60 P m.N 6-(2,2-二甲基丙醯基)-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡哩並[3,4-d] 吡陡並[2,3-b]氮呼 3-醇 363 3 61 P 6-己醯基-2-苯基-2, 4,5,6-四氫吡唑並[ 3,4-c« 吡陡並[2,3-b ]氮呼-3-醇 377 3 -103- 201103939 62 .Φ 6-己醯基-2-(4-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼-3-醇 407 3 63 9 KrN 2- 苯基-6-(噻吩-2-基幾基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2， 3- b]氮呼-3-醇 389 3 64 〇〆 Φ μ.ν 2-(4-甲氧基苯基)-6-( 噻吩-2-基羰基)-2,4,5, 6-四氫吡哩並[3,4-d] 吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 419 3 65 Ρ Κ1.Ν αΤ °"ο 2-苯基-6-(苯基羰基） -2,4,5,6-四氫吡唑並[ 3,4-d]吡啶並[2,3-b處呷-3-醇 383 3 -104- 201103939 66 0〆 Φ Κ.Μ οΤ ολό 2-(4-甲氧基苯基)-6-痒基羰基)-2,4,5,6-四氫吡哩並[3,4-d]吡旋並[2,3-b]氮呼-3-醇 413 3 67 9 μ.ν αΤ 6-[(4-甲氧基苯基)羰基]-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡哗並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 413 3 68 Φ κιΜ 2-(4-甲氧基苯基)-6-[(4-甲氧基苯基)羰基 ]-2,4,5,6-四氫吡哩並卩，4-(1]吡啶並[2,3七] 氮呼-3-醇 443 3 69 Ρ ΚΚΝ αΤ °"ο 2- 苯基-6-(吡啶-3-基擬基)-2,4,5,6-四氫吡哗並[3,4-d]吡啶並[2， 3- b]氮呼-3-醇 384 3 -105- 201103939 70 9 K.M °^>Br 6-[(3-溴苯基滕基]-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡哗#[3,4-d]吡啶並 P，3-b]氮呼-3-醇 461 3 71 P k_zN °"o 6-渴己基羰基)-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡唑並P，4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-3-醇 389 3 72 Φ KlM cT °"o 6-_己基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3,4-d]吡陡並[2,3-b]氮呼-3-醇 419 3 73 P kl.N 〇r hnA_ 、xy 3-羥基-N-(4-甲氧基苄基)-2-苯基-4,5-二氫吡哩並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-6(2H)-羧醯胺 442 4 -106- 201103939 74 Φ P N-(4-溴苯基)-3-羥基 -2-(4-甲氧基苯基Μ, 5-二氫吡哩並[3,4-d] 吡啶並[2,3-b]氮呼-6(2H)-羧賺 506 4 75 9 K.M HN人 φ Br N-(4-溴苯基)-3·羥基 -2-苯基·4,5-二氫吡唑並[3,4-d]吡陡並[2,3-b ]氮呼-6(2H)-羧醢胺 476 4 0-" 6 - V iV- 3-羥基-N，2-雙(4-甲氧 76 ΓΥΛ 基苯基)-4,5-二氫吡唑 458 4 並P，4-d]吡陡並[2,3-b η，νΛ Φ 〆〇 ]氮呼-6(2H)·羧醐^ P _ί>0Η 3-羥基-N-(4-甲氧基 (xj 苯基)-2-苯基-4,5-二 >1〇〇 f f l 氫吡唑並[3,4-d]吡啶 H/LO Η η,νΛ 並[2,3-b]氮呼-6(2H)_ 羧醯胺 v -107- 201103939 78 Φ ΚΤΝ、 αΤ η，νΛ ό 3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-Ν-苯基-4,5-二氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-6(2H)- mmm 428 4 79 Ρ ΚΙ.Ν οΤ ΗΝ人 ό 3-羥基-N，2-二苯基-4， 5-二氫吡哩並[3,4-d] 吡啶並[2,3-b]氮呼-6(2H)-羧瞧 298 4 80 0〆 Κ1.Ν cer〇H ο,4ΤΛ〇 N-(4-氯苄基)-3-羥基 -2-(4-甲氧基苯基)-4, 5-二氫吡唑並[3,4-d] 吡啶並[2,3-b]氮呼· 6(2H)-羧赚 476 4 81 Ρ μ.ν ΗνΑ〇 cjy N-(4-氯苄基)-3-羥基 -2-苯基-4,5-二氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[2,3-b]氮呼-6(211)-羧_ 446 4 -108- 201103939 82 9 m.n 贫。 3-經基-2-苯基-N-[2-( 三氟甲基)苯基Μ,5-二氫吡唑並P，4-d]吡啶並P,3-b]氮呼-6(2H) -羧醢胺 466 4 83 cCT H“〇 ά N-(3-氤苯基)各羥基 -2·苯基·4,5·二氫吡唑並[3,4-d]吡啶並[ 2,3-b]氮呼-6(2H)-羧赚 423 4 3 .治療方法本發明提供用於治療需要治療之對象的細胞增殖病症之方法，其係藉由將治療有效量之本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要此治療之對象。細胞增殖病症可爲癌症或癌前狀態。本發明進一步提供本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物用於製備有用於治療細胞增殖病症之醫藥劑的用途。本發明亦提供用於防護需要治療之對象免於細胞增殖病症之方法，其係藉由將治療有效量之本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要此治療之對象。細胞增殖病症可爲癌症或癌前狀態。本發明亦提供本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物用於製備有用於預防 -109- 201103939 細胞增殖病症之醫藥劑的用途。如本文所使用之a需要治療之對象〃爲具有細胞增殖病症之對象，或以相對於全部族群而具有增加發展出細胞增殖病症風險之對象。需要治療之對象可具有癌前狀態。較佳地，需要治療之對象患有癌症。"對象"包括哺乳類動物。哺乳類動物可爲例如任何哺乳類動物，例如人類、靈長類動物、鳥類、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，哺乳類動物爲人類。如本文所使用之術語"細胞增殖病症〃係指其中未經調節或不正常生長或二者的細胞可造成非所願之狀態或疾病發展，其可爲或可不爲癌症。本發明示例之細胞增殖病症包含其中細胞分裂失調的各種狀態。示例之細胞增殖病症包括（但不限於此）贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀態、原位腫瘤、有包膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、固體腫瘤、免疫性腫瘤、血液學腫瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤及快速分裂細胞。如本文所使用之術語& 快速分裂細胞"被定義成以超過或比在相同組織內相鄰或並置的細胞之間所預期或觀察之速度更快的速度分裂之任何細胞。細胞增殖病症包括初癌狀態或癌前狀態。細胞增殖病症包括癌症。較佳地，本文所提供之方法被用於治療或減輕癌症徵候。術語 ''癌症"包括固體腫瘤以及血液學腫瘤及/或惡性腫瘤。A初癌細胞〃或 ''癌前細胞〃爲表明細胞增殖病症爲初癌狀態或癌前狀態之細胞。''癌細胞 (cancer cell) 〃或、、癌性細胞（cancerous cell) 〃爲表 -110- 201103939 明細胞增殖病症爲癌症之細胞。任何可重現的測量方式可用於確認癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣品（例如，生物檢體樣品）的組織學分類或分級確認。癌細胞或癌前·細胞可經由使用適當的分子-標記物確認。示例之非癌狀態或病症包括（但不限於此）類風濕性關節炎、發炎、自體免疫疾病、淋巴增殖狀態、肢端肥大症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風、其他關節性狀態、敗血症、敗血性休克、內毒性休克、革蘭（gram )陰性敗血症、毒性休克症候群、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺發炎、發炎性腸病、克隆氏（ Crohn’s )病、牛皮癖、濕疹、潰瘍性結腸炎、胰纖維化、肝纖維化、急性和慢性腎疾病、腸躁症、熱病、血管再狹窄症、大腦瘡疾、中風和局部缺血傷害、神經創傷、阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease)、亨爾頓氏病（ Huntington’s disease )、帕金森氏病（P ar ki n s ο η ’ s disease)、急性和慢性疼痛、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性心臟衰竭、急性冠狀動脈症候群、惡病體質、瘧疾、麻瘋、萊什曼原蟲病、萊姆（Lyme)病、萊特氏（ Reiter's) 症候群、急性滑膜炎、肌肉退化、滑囊炎、肌腱炎、腱滑膜炎、椎間盤赫尼亞、破裂或椎間盤突出症候群、骨硬化症、血栓、血管再狹窄症、矽肺病、肺肉瘤、骨再吸收疾病（諸如骨質疏鬆症）、接枝對宿主反應、多發性硬化症、狼瘡、纖維肌痛、AIDS和其他病毒性疾病（諸如帶狀疱疹、單純疱疹I或II、流行性感冒病毒和細胞巨 -111 - 201103939 病毒）及糖尿病。示例之癌症包括（但不限於此）腎上腺皮質癌、aids 相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、直腸癌、肛門癌、肛道癌、闌尾癌、兒童小腦星狀細胞瘤、兒童大腦星狀細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌（非黑色素癌）、膽管癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膜性囊癌（bladder cancer)、膀胱癌（ uringary bladder cancer)、骨頭和關節癌症、骨肉瘤和惡性纖維組織球瘤、腦癌、腦部腫瘤、腦幹膠質細胞瘤、小腦星狀細胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜細胞瘤、髓質母細胞瘤、天幕上原始性神經外胚細胞腫瘤、視覺路徑和腦下垂體之腦神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌腫瘤、胃腸道癌、神經系統癌症、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌症、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增殖病症、結腸癌、直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、蕈狀肉芽腫、Seziary症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃（gastric )(胃（stomach ))癌' 胃腸道類癌、胃腸道間質瘤（GIST )、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋養層細胞神經膠質瘤、頭癌和頸癌、肝細胞（肝）癌、何杰金（Hodgkin )淋巴瘤、咽下癌 '眼內黑色素瘤、眼癌、胰小島細胞腫瘤（內分泌胰腺瘤）、卡波西（Kaposi )肉瘤、腎癌、腎細胞癌、腎癌、咽喉癌 -112- 201103939 、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、絲狀細胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、沃登斯翠（Waldenstram )巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、黑色素瘤、眼內（眼睛）黑色素瘤、梅克爾（Merkel ) 細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗癌頸部癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌贅瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病、慢性粒細胞白血病、急性髓系白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增殖病症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、低惡性度卵巢腫瘤、胰臟癌、胰小島細胞胰臟癌、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺腫瘤、陰莖癌、咽喉癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母细胞瘤和天幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體腫瘤、形質細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、攝護腺癌、直腸癌、腎盂癌和輸尿管癌、泌尿上皮癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、尤文（ewing )家族腫瘤、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌（非黑色素瘤）、皮膚癌（黑色素瘤）、梅克爾細胞皮膚癌、小腫癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃（胃）癌、天幕上原始神經外胚層腫瘤、睪九癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管與其他的泌尿器官的移行細胞癌、妊娠滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宫肌 -113- 201103939 瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏（Wilm’s)腫瘤。 %血液系統的細胞增殖病症"爲包含血液系統細胞之細胞增殖病症。血液系統的細胞增殖病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓贅瘤、胖細胞贅瘤、骨髓發育不良、良性單株球蛋白症、類淋巴肉芽腫病、類淋巴丘診病、真性紅血球增多症、慢性骨髓細胞白血病、原因不明性骨髓化生及原發性血小板增多症。血液系統的細胞增殖病症可包括血液系統細胞的增生、發育不良及化生。較佳地，本發明組成物可用於治療選自本發明的血液癌症或本發明的血液細胞增病症的癌症。本發明的血液癌症可包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤（包括何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、兒童淋巴瘤及淋巴細胞起源與皮膚起源的淋巴瘤）'白血病（包括兒童白血病、絲狀細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓細胞白血病、慢性骨髓性白血病和胖細胞白血病）、骨髓贅瘤及胖細胞贅瘤。 ''肺的細胞增殖病症"爲包含肺細胞的細胞增殖病症。肺的細胞增殖病症可包括影響肺細胞的所有形式之細胞增殖病症。肺的細胞增殖病症可包括肺癌、肺的初癌狀態或癌前狀態、肺的良性生長或病灶、肺的惡性生長或病灶及在除了肺以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。較佳地，本發明組成物可用於治療肺癌或肺的細胞增殖病症。肺癌可包括所有形式之肺癌。肺癌可包括惡性肺贅瘤、原位癌、典型類癌瘤及非典型類癌瘤。肺癌可包括小細胞肺 -114- 201103939 癌（"SCLC〃）、非小細胞肺癌（％NSCLC")、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌及間質瘤。肺癌可包括>結痂癌"、支氣管肺泡癌、巨細胞癌、紡錘狀細胞癌及大細胞神經內分泌癌。肺癌可包括具有組織學及超微結構異質性（例如，混合型細胞類型）的肺贅瘤。肺的細胞增殖病症可包括影響肺細胞的所有形式之細胞增殖病症。肺的細胞增殖病症可包括肺癌、肺的癌前狀態。肺的細胞增殖病症可包括肺的增生、化生及發育不良。肺的細胞增殖病症可包括石棉誘發之增生、鱗狀細胞化生及良性反應性間質化生。肺的細胞增殖病症可包括以層狀鱗狀上皮置換柱狀上皮及黏膜發育不良。暴露於吸入有害的環境媒介（諸如香煙及石棉）的個體可增加發展出肺的細胞增殖病症之風險。可使個體易發展出肺的細胞增殖病症的先前肺疾病可包括慢性間質肺病、壞死性肺病、硬皮病、類風濕病、肉狀瘤病、間質性肺炎、肺結核、重複性肺炎、特發性肺纖維化、肉芽腫、矽肺病、纖維硬化之肺泡炎及何杰金病。 ''結腸的細胞增殖病症〃爲包含結腸細胞的細胞增殖病症。較佳地，結腸的細胞增殖病症爲結腸癌。較佳地，本發明組成物可用於治療結腸癌或結腸的細胞增殖病症。結腸癌可包括所有形式之結腸癌。結腸癌可包括偶發性和遺傳性結腸癌。結腸癌可包括惡性結腸贅瘤、原位癌、典型類癌瘤及非典型類癌瘤。結腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞 -115- 201103939 癌及腺鱗狀細胞癌。結腸癌可與選自遺傳性非息肉症結腸直腸癌、家族性腺瘤息肉症、嘉氏（Gardner’s )症候群、皮捷（Peutz-Jeghers )症候群、透氏（Turcot’s )症候群及幼年型息肉症之遺傳性症候群有關聯。結腸癌可由選自遺傳性非息肉症結腸直腸癌、家族性腺瘤息肉症、嘉氏症候群、皮捷症候群、透氏症候群及幼年型息肉症之遺傳性症候群引起。結腸的細胞增殖病症可包括影響結腸細胞的所有形式之細胞增殖病症。結腸的細胞增殖病症可包括結腸癌、結腸的癌前狀態、結腸的腺瘤性息肉及結腸的復發性病灶。結腸的細胞增殖病症可包括腺瘤。結腸的細胞增殖病症可以結腸增生、化生及發育不良爲特徵。可使個體易發展出結腸的細胞增殖病症的先前結腸疾病可包括先前結腸癌。可使個體易發展出結腸的細胞增殖病症的目前疾病可包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎。結腸的細胞增殖病症可與在選自p53、ras、FAP及DCC之基因中的突變有關聯。由於在選自p5 3、ras、FAP及DCC之基因中有突變存在，故個體可具有升高發展出結腸的細胞增殖病症之風險。 ''胰臟的細胞增殖病症〃爲包含胰臟細胞的細胞增殖病症。胰臟的細胞增殖病症可包括影響胰臟細胞的所有形式之細胞增殖病症。胰臟的細胞增殖病症可包括胰臓癌、胰臟的初癌狀態或癌前狀態、胰臓的增生和胰臟的發育不良、胰臓的良性生長或病灶、胰臟的惡性生長或病灶及在除了胰臟以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。胰臟癌 -116- 201103939 包括所有形式之胰臟癌。胰臟癌可包括乳管腺癌、腺鱗狀細胞癌、多形性巨細胞癌、黏液性腺癌、類蝕骨巨細胞癌、黏液性囊腺癌、腺泡癌、未分類的大細胞癌、小細胞癌、胰母細胞癌、乳突狀贅瘤、黏液性囊腺瘤、乳突狀囊性贅瘤及漿液性囊腺瘤。胰臟癌亦可包括具有組織學及超微結構異質性（例如，混合型細胞類型）的胰臟贅瘤。 "攝護腺的細胞增殖病症〃爲包含攝護腺細胞的細胞增殖病症。攝護腺的細胞增殖病症可包括影響攝護腺細胞的所有形式之細胞增殖病症。攝護腺的細胞增殖病症可包括攝護腺癌、攝護腺的初癌狀態或癌前狀態、攝護腺的良性生長或病灶、攝護腺的惡性生長或病灶及在除了攝護腺以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。攝護腺的細胞增殖病症可包括攝護腺增生、化生及發育不良。 "皮膚的細胞增殖病症〃爲包含皮膚細胞的細胞增殖病症。皮膚的細胞增殖病症可包括影響皮膚細胞的所有形式之細胞增殖病症。皮膚的細胞增殖病症可包括皮膚的初癌狀態或癌前狀態、皮膚的良性生長或病灶、黑色素瘤、惡性黑色素瘤和皮膚的其他惡性生長或病灶及在除了皮膚以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。皮膚的細胞增殖病症可包括皮膚的增生、化生及發育不良。 %卵巢的細胞增殖病症〃爲包含卵巢細胞的細胞增殖病症。卵巢的細胞增殖病症可包括影響卵巢細胞的所有形式之細胞增殖病症。卵巢的細胞增殖病症可包括卵巢的初癌狀態或癌前狀態、卵巢的良性生長或病灶、卵巢的惡性 -117- 201103939 生長或病灶及在除了卵巢以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。卵巢的細胞增殖病症可包括卵巢細胞的增生、化生及發育不良。 "乳房的細胞增殖病症〃爲包含乳房細胞的細胞增殖病症。乳房的細胞增殖病症可包括影響乳房細胞的所有形式之細胞增殖病症。乳房的細胞增殖病症可包括乳癌、乳房的初癌狀態或癌前狀態、乳房的良性生長或病灶、乳房的惡性生長或病灶、及在除了乳房以外的身體組織與器官中的轉移性病灶。乳房的細胞增殖病症可包括乳房的增生、化生及發育不良。乳房的細胞增殖病症可爲乳房的癌前狀態。本發明組成物可用於治療乳房的癌前狀態。乳房的癌前狀態可包括非典型的乳房增生、原位乳管癌（DC IS )、乳管內癌、原位乳小葉癌（LCIS )、乳小葉贅瘤及0期或0級的乳房生長或病灶（例如，〇期或〇級乳癌或原位癌）。乳房的癌前狀態可根據美國癌症聯合委員會（American Joint Committee on Cancer) ( A J C C )公認的TN M類別體系分期，其中將原發性腫瘤（T)評等爲TO或Tis期；其中將區域淋巴結（ N )評等爲N0期；且其中將遠端轉移（M)評等爲M0期。乳房的細胞增殖病症可爲乳癌。較佳地，本發明組成物可用於治療乳癌。乳癌包括所有形式之乳癌。乳癌可包括原發性上皮乳癌。乳癌可包括其中涉及乳房的其他腫瘤 (諸如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤）之癌症。乳癌可包括乳房肉瘤、乳房的乳管癌、乳房的乳小葉癌、乳房的未分化 -118- 201103939 癌、乳房的葉狀柄囊肉瘤、乳房的血管肉瘤及乳房的原發性淋巴瘤。乳癌可包括I、II、ΙΙΙΑ、IIIB、IIIC及IV期乳癌。乳房的乳管癌可包括侵襲性癌、具有主要管內組份的原位侵襲性癌、發炎性乳癌及具有選自粉刺、黏液（膠體 )、髓質、具有淋巴細胞浸潤的髓質、乳突狀、纖維硬化和管狀的組織學類型之乳房的乳管癌。乳房的乳小葉癌可包括具有主要原位組份的侵襲性乳小葉癌、侵襲性乳小葉癌及浸潤性乳小葉癌。乳癌可包括巴吉特氏（Paget’s)病、具有乳管內癌的巴吉特氏病及具有侵襲性乳小葉癌的巴吉特氏病。乳癌可包括具有組織學及超微結構異質性（例如，混合細胞型）的乳房贅瘤。較佳地，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物可用於治療乳癌。欲治療之乳癌可包括家族性乳癌。欲治療之乳癌可包括偶發性乳癌。欲治療之乳癌可發生於男性對象中。欲治療之乳癌可發生於女性對象中。欲治療之乳癌可發生於停經前女性對象或停經後女性對象中。欲治療之乳癌可發生於等於或大於3 0歲之對象或少於30歲之對象中。欲治療之乳癌可發生於等於或大於50歲之對象或小於50歲之對象中。欲治療之乳癌可發生於等於或大於70歲之對象或小於70歲之對象中〇可將欲治療之乳癌定型，以確認在BRCA1、BRCA2、或P5 3中的家族性或自發性突變。可將欲治療之乳癌定型爲具有HER2/neu基因擴增、過度表現HER2/neu或具有低 -119- 201103939 、中或高水平HER2/neu表現。可將欲治療之乳癌對選自雌激素受體（ER)、黃體素受體（PR)、人表皮生長因子受體-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29 及 c-Met之標記物定型。可將欲治療之乳癌定型爲ER-未知、ER-豐富或ER-匱乏。可將欲治療之乳癌定型爲ER-陰性或ER-陽性》乳癌之 ER-定型可藉由任何可重現的方式執行。乳癌之ER定型可如Onkologie 27: 1 75- 1 79 (2004)中所述執行。可將欲治療之乳癌定型爲PR-未知、PR-豐富或PR-匱乏。可將欲治療之乳癌定型爲PR-陰性或PR-陽性。可將欲治療之乳癌定型爲受體陽性或受體陰性。可將欲治療之乳癌定型爲與CA 15-3或CA 27-29或二者的血液水平上升有關聯。欲治療之乳癌可包括侷限性乳房腫瘤。欲治療之乳癌可包括與陰性前哨淋巴結（SLN )生物檢體有關聯的乳房腫瘤。欲治療之乳癌可包括與陽性前哨淋巴結（SLN)生物檢體有關聯的乳房腫瘤。欲治療之乳癌可包括與一個或多個陽性腋下淋巴結有關聯的乳房腫瘤，其中腋下淋巴結已藉由任何適用方法分期。欲治療之乳癌可包括已定型爲具有淋巴結陰性狀態（例如，淋巴結陰性）或淋巴結陽性狀態（例如’淋巴結陽性）的乳房腫瘤。欲治療之乳癌可包括已轉移至身體其他區域的乳房腫瘤。可將欲治療之乳癌分類爲已轉移至選自骨骼 '肺、肝或腦之區域的乳癌。可將欲治療之乳癌根據選自轉移性、侷限性、區域性、局部區域性、局部惡化性、遠端、多中心、兩側、單側、對側、新診斷、復發及無法手術之特徵分類。 -120- 201103939 本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物可在相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象中治療或預防乳房的細胞增殖病症，或治療或預防乳癌。相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象爲具有乳癌家族史或個人病史之女性對象。相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象爲在 BRCA1或BRCA2或二者中具有生殖系列突變或自發性突變之女性對象。相對於全部族群而具有增加.發展出乳癌風險之對象爲具有乳癌家族史及在BRCA1或BRCA2或二者中具有生殖系列突變或自發性突變之女性對象。相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象爲大於30歲、大於40 歲、大於50歲、大於60歲、大於70歲、大於80歲或大於90 歲之女性。相對於全部族群而具有增加發展出乳癌風險之對象爲患有非典型乳房增生、原位乳管癌（DCIS )、乳管內癌、原位乳小葉癌（LCIS )、乳小葉增生或乳房之0期生長或病灶（例如，〇期或〇級乳癌或原位癌）之對象。可將欲治療之乳癌根據史考夫-布姆-瑞查森（Scarff-Bloom-Richardson)系統以組織學分級，其中乳房腫瘤已以1、2或3的有絲分裂計數分數；1、2或3的核多形性分數 ;1、2、或3的細管形成分數；及介於3與9之間的史考夫-布姆-瑞查森總分評等。可將欲治療之乳癌根據乳癌治療的國際共識評審（International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer )以選自 1級、1-2 級、2 級 ' 2-3級或3級之腫瘤等級評等。 -121 - 201103939 可將欲治療之癌症根據美國癌症聯合委員會（A jCC )TNM類別系統分期，其中將腫瘤（τ )評等成ΤΧ、ΤΙ、 Tlmic 、 T1a 、 Tib 、 T1c 、 Τ2 、 Τ3 、 Τ4 、 T4a 、 T4b 、 T4c或 T4d期；且其中將區域淋巴結（n)評等成NX、NO、Nl、 N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b 或 N3c 期；且其中將遠端轉移（M)評等成MX、MO或Ml期。可將欲治療之癌症根據美國癌症聯合委員會（A JCC )類別分爲I期、Π A期、 IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。可將欲治療之癌症根據AJCC類別評等爲GX級（例如，無法評估的等級）、1級、2級、3級或4級。可將欲治療之癌症根據PNX、 pNO ' pNO ( I- ) 、PNO ( 1+) 、PNO ( mol-) 、PNO ( mol + )、PN1、PN1 ( mi) 、PN1 a、PN1 b、PN 1 c、pN2、pN2a 、pN2b、pN3、pN3a、p N 3 b 或 pN 3 c 的 A J C C 病理類 S[J ( pN )分期。欲治療之癌症可包括經測定小於或等於約2公分直徑的腫瘤。欲治療之癌症可包括經測定從約2至約5公分直徑的腫瘤。欲治療之癌症可包括經測定大於或等於約3公分直徑的腫瘤。欲治療之癌症可包括經測定大於5公分直徑的腫瘤》欲治療之癌症可藉由顯微外觀分類爲完全分化、中度分化、不良分化或未分化。欲治療之癌症可藉由關於有絲分裂計數（例如，細胞分裂數量）或核多形性（例如，細胞改變）的顯微外觀分類。欲治療之癌症可藉由與壞死面積有關聯（例如，瀕死細胞或變性細胞的面積）的顯微外觀分類。欲治療之癌症可分類爲具有異常的染色體核 -122- 201103939 型、具有異常的染色體數目或具有一或多個外觀異常的染色體。欲治療之癌症可分類爲非整倍體、三倍體、四倍體或具有變更倍體的染色體。欲治療之癌症可分類爲具有染色體轉位或整個染色體刪除或倍增，或一部分染色體刪除、倍增或擴增區。欲治療之癌症可藉由DNA細胞計量術、流動細胞計量術或影像細胞計量術評估。欲治療之癌症可定型爲在細胞分裂的合成期（例如，在細胞分裂的S期）具有1 0 %、2 0 % 、3 0% ' 40% ' 5 0% ' 6 0%、70%、8 0 % 或 9 0% 細胞 ° 欲治療之癌症可定型爲具有低的S-期區分或高的S-期區分。如本文所使用之"正常細胞〃爲不可分類爲1細胞增殖病症〃的部分之細胞。正常細胞缺乏可能造成非所願的狀態或疾病發展的失調或異常生長或二者。較佳地，正常細胞具有正常起作用的細胞週期檢查點控制機制。如本文所使用之"接觸細胞〃係指其中化合物或其他物質組成物與細胞直接接觸或足夠接近的狀況，以誘發細胞中的所欲生物效應。如本文所使用之A候選化合物〃係指已於或將於一或多項試管內或活體內生物檢定法中測試的本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物，以測定該化合物是否可能在細胞、組織、全身、動物或人體中引出由硏究員或臨床醫師尋求的所欲生物或醫學反應。候選化合物爲本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物。生物或醫藥反應 -123- 201103939 可爲癌症的治療。生物或醫學反應可爲細胞增殖病症的治療或預防。試管內或活體內生物檢定法可包括（但不限於此）酵素活性檢定法、電泳位移檢定法、報導基因檢定法、試管內細胞存活率檢定法及本文所述之檢定法。如本文所使用之β單一療法〃係指將單一活性化合物或治療性化合物投予有需要治療之對象。較佳地，單一療法包含投予治療有效量之活性化合物。例如，癌症單一療法係以本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物中之一投予需要癌症治療之對象。可將單一療法與組合療法作對照，其中組合療法係投予多種活性化合物之組合，較佳地組合的每個組份係以治療有效量存在。在一個觀點中，以本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥'代謝物、多形物或溶劑合物的單一療法比組合治療更有效於誘發所欲生物效應。- 如本文所使用之、、治療（treating或treat )〃說明以對抗疾病、狀態或病症爲目的來管理與照護病人，且包括投予本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物來減輕疾病、狀態或病症的徵候或倂發症’或消除疾病、狀態或病症。本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物亦可用於預防疾病、狀態或病症。如本文所使用之"預防（preventing或prevent)說明降低或消除疾病、狀態或病症的徵候或倂發症之肇始。如本文所使用之術語、減輕〃想要說明使病症的症候 -124- 201103939 或徵候嚴重性降低之方法。重要的是症候或徵候可減輕而未消除。在較佳的具體例中，本發明醫藥組成物的投予造成症候或徵候的消除，然而不要求消除。期望以有效劑量降低症候或徵候的嚴重性。例如，可使發生在多重位置上病症（諸如癌症）的症候或徵候減輕，該減輕係假設在多重位置中至少一個位置內的癌症嚴重性降低時。如本文所使用之術語％嚴重性"想要說明癌症從癌前或良性狀態轉變成惡化狀態的可能性。另一選擇地或另外，嚴重性想要說明根據TNM系統（由國際抗癌聯盟（UICC )及美國癌症聯合委員會（AJCC )所接受）或以其他技藝認可之方法的癌症期。癌症期係指以諸如原發性腫瘤的位置、腫瘤尺寸、腫瘤數目及淋巴結牽連（癌症擴散至淋巴結中）之因素爲基準的癌症程度或嚴重性。另一選擇地或另外，嚴重性想要說明以技藝認可之方法的癌症分級（參見美國癌症硏究中心（National Cancer Institute)， www.cancer.gov )。腫瘤分級爲用於以癌細胞在顯微鏡下觀察多麼異常及腫瘤可能以多快生長和擴散爲角度分類癌細胞之系統。在測定腫瘤分級時，考慮許多因素，包括細胞結構及生長圖案。用於測定腫瘤分級的特殊因素隨每種癌症類型而改變。嚴重性亦說明組織分級，亦稱爲分化，其係指多少腫瘤細胞相似於相同組織類型的正常細胞（參見美國癌症硏究中心，www.cancer.gov)。此外，嚴重性說明核分級，其係指腫瘤細胞中的核尺寸和形狀及分裂的腫瘤細胞百分比（參見美國癌症硏究中心，www.cancer.gov 125- 201103939 在本發明的另一觀點中，嚴重性說明腫瘤分泌生長因子、降解細胞外基質、血管新生化、喪失與並置組織的黏著性或轉移的程度。而且，嚴重性說明原發性腫瘤轉移的位置數目。最後，嚴重性包括治療不同類型及位置的腫瘤困難度。例如，無法手術的腫瘤，具有較大的多發性身體系統發作的那些癌症（血液和免疫性腫瘤）及最抗拒傳統治療的那些癌症被認爲最嚴重。在該等情況中，延長對象的生命期望及/或減輕疼痛、降低癌細胞比例或限制細胞於一個系統中及改進癌症期/腫瘤分級/組織分級/核分級被認爲是減輕癌症的症候或徵候。如本文所使用之術語A徵候"被定義爲疾病、生病、受傷的徵兆或某些事物使身體不健全。徵候係由體驗徵候的個體感覺或注意到，但是可能不容易由其他人注意到》其他人被定義爲非健康護理的專業人員。如本文所使用之術語"症候〃亦被定義爲某些事物使身體不健全的徵兆。但是症候被定義爲可由醫師、護士或其他專業人員觀察的事物。癌症爲可引起幾乎任何症候或徵候的疾病群組。症候及徵候將取決於癌症位置、癌症尺寸及對鄰近器官或結構有多大影響而定》若癌症擴散（轉移）時，則徵候可出現在不同的身體部位中。當癌症生長時，其開始推動鄰近器官、血管及神經。此壓力產生癌症的一些症候徵候。若癌症係在重要區域中 -126- 201103939 ’諸如腦的某些部位，甚至最小的腫瘤可引起早期徵候》但是一些癌症在不引起任何徵候的地方開始，直到癌症長到非常大爲止。例如，胰臟癌經常不長到大至足以從體外感覺到。一些胰臟癌不引起徵候，直到其開始在鄰近的神經周圍生長爲止（此引起背痛）。其他在膽管周圍生長’其阻斷膽汁流動且造成已知爲黃疸的皮膚黃化。胰臟癌經此時間引起這些症候或徵候，其經常已達到後期。癌症亦可引起諸如發燒、疲勞或體重減輕的徵候。此同能因爲癌細胞用掉太多身體的能量供給或釋出改變身體機制的物質。或者癌症可引起免疫系統以產生這些徵候的方式反應。有時癌細胞釋出物質至血液中，其引起經常想不到由癌症造成的徵候。例如，一些胰臟癌可釋出引起在腿部靜脈中發展出血凝塊的物質。一些肺癌製造似激素物質，其影響血液鈣水平、影響神經和肌肉且引起虛弱和眩暈。癌症呈現許多在有各種癌細胞亞型存在時發生的一般症候或徵候。大多數患有癌症的人在其患病的某些時間會減輕體重。無法解釋（非故意）的10磅或更多體重減輕可能是癌症的第一症候，特別是胰臟癌、胃癌、食道癌或肺癌。發燒最常見於癌症，但是更常見於後期疾病。幾乎所有患癌症的病患在某些時間會發燒，尤其若癌症或其治療影響免疫系統及使身體更難抗爭感染時。發燒較不常爲癌症的早期症候’諸如白血病或淋巴瘤。 -127- 201103939 疲勞可爲癌症進展時的重要徵候。雖然其可能發生在早期癌症中，諸如白血病’或者若癌症正引起不間斷的血液損失時，郎在一些結腸癌惑胃癌中。疼痛可爲一些癌症的早期徵候，諸如骨癌或睪九癌。但是疼痛最常是後期疾病的徵候。一些內癌與皮膚癌（見下一段）可一起引起可看見的皮廚症候。這些變化包括皮膚看起來較深（色素沉著）、黃色（黃疸）或紅色（紅斑）、搔癢或頭髮過度生長。另一選擇地或另外，癌症亞型呈現特殊的症候或徵候。腸習慣或膀胱功能的改變可能象徵爲癌症。長期便秘，腹瀉或糞便尺寸改變可爲結腸癌的症候。排尿疼痛、血尿或膀胱功能改變（諸如頻尿或太少排尿）可能與膀胱癌或攝護腺癌有關。皮膚狀態或新皮膚狀態的外觀改變可能象徵爲癌症。皮膚癌可能出血且看似不會痊癒的傷痕。在嘴巴中長期持續的傷痕可能爲口腔癌，尤其在抽煙、嚼煙草或常飲酒的病患中。在陰莖或陰道上的傷痕可能爲感染或早期癌症。不尋常的出血或不尋常的排洩可能象徵爲癌症。不尋常的出血可發生在早期或後期癌症中。在唾液（痰）中的血液可爲肺癌的症候。在糞便中的血液（或深色或黑色糞便）可爲結腸或直腸的症候。子宮頸癌或子宮內膜（子宮內襯）癌可引起陰道出血。血尿可爲膀胱癌或腎臓癌的症候。從乳頭出血可爲乳癌的症候。在乳房或身體其他部位中的增厚或團塊可能象徵有癌 -128- 201103939 症存在。許多癌症可經由皮膚感覺，大部分在乳房、睪九、淋巴結（腺體）及身體的軟組織中。團塊或增厚可爲癌症的早期或末期症候。任何團塊或增厚可能象徵爲癌症，尤其若爲新形成或尺寸生長的團塊或增厚時》消化不良或吞嚥麻煩可能象徵爲癌症。雖然該等徵候常具有其他原因，但是消化不良或吞嚥麻煩可爲食道癌、胃癌或咽喉（喉嚨）的症候。疣或黑痣的新近改變可能象徵爲癌症。在色彩、尺寸或形狀改變或失去其明確邊緣的任何疣、黑痣或斑點象徵可能發展出癌症。例如，皮膚病灶可爲黑色素瘤。持續咳嗽或嘶啞可能象徵爲癌症。不斷的咳嗽可能爲肺癌的症候。嘶啞可爲咽喉（喉頭）癌或甲狀腺癌。雖然上述所列之症候或徵候爲癌症更常見的症候或徵候，但是仍有許多其他不常見且未列於此的狀態或徵候。然而，本發明預計且包含所有以技藝認可之癌症症候及徵候。治療癌症可造成腫瘤大小縮減。腫瘤大小的縮減亦可稱爲 ''腫瘤消退"。在治療後的腫瘤大小相對於其治療前的大小較佳地縮減5 %或更多；腫瘤大小更佳地縮減1 〇 %或更多，更佳地縮減2 0 %或更多，更佳地縮減3 〇 %或更多，更佳地縮減4 0 %或更多’甚至更佳地縮減5 〇 %或更多’而最佳地縮減大於7 5 %或更多。腫瘤大小可藉由任何可重現的測量方式測量。腫瘤大小可以腫瘤直徑測量。治療癌症可造成腫瘤體積縮減°在 '治療後的腫瘤尺體 -129- 201103939 積相對於其治療前的大小較佳地縮減5%或更多；腫瘤體積更佳地縮減1 〇 %或更多；更佳地縮減2 0 %或更多’更佳地縮減30%或更多，更佳地縮減40%或更多’甚至更佳地縮減50%或更多，而最佳地縮減大於75%或更多。腫瘤體積可藉由任何可重現的測量方式測量。治療癌症可造成腫瘤數目縮減。在治療後的腫瘤數目相對於治療前的數目較佳地縮減5 %或更多’更佳地腫瘤數目縮減1 〇 %或更多，更佳地縮減2 0 %或更多，更佳地縮減 30%或更多，更佳地縮減40%或更多，甚至更佳地縮減50% 或更多，而最佳地縮減大於7 5 %。腫瘤數目可藉由任何可重現的測量方式測量。腫瘤數目可藉由裸眼目測或以特定放大倍率計數腫瘤來測量。較佳地，特定放大倍率爲2x、 3 X ' 4x ' 5 x ' ΙΟχ或 50χο 治療癌症可造成在原發性腫瘤位置遠端的其他組織或器官中之轉移病灶數目縮減。在治療後的轉移病灶數目相對於治療前的數目較佳地縮減5 %或更多，更佳地轉移病灶數目縮減10%或更多，更佳地縮減20%或更多，更佳地縮減30%或更多，更佳地縮減40%或更多，甚至更佳地縮減 50%或更多，而最佳地縮減大於75%。轉移病灶數目可藉由任何可重現的測量方式測量。轉移病灶數目可藉由裸眼目測或以特定放大倍率計數轉移病灶來測量》較佳地，特定放大倍率爲2x、3x、4x、5x ' 10x或50x。治療癌症可造成經治療之對象族群與接受單獨載劑之族群相比的平均存活時間增加。較佳地平均存活時間增加 -130- 201103939 超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；而最佳地超過120天。增加族群的平均存活時間可藉由任何可重現的方式測量。增加族群的平均存活時間可例如藉由在以活性化合物開始治療後計算族群的平均存活長度來測量。增加族群的平均存活時間亦可例如藉由在以活性化合物的第一回合治療完成後計算族群的平均存活長度來測量。治療癌症可造成經治療之對象族群與未經治療之對象族群相比的平均存活時間增加。較佳地平均存活時間增加超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；而最佳地超過1 20天。增加族群的平均存活時間可藉由任何可重現的方式測量。增加族群的平均存活時間可例如藉由在以活性化合物開始治療後計算族群的平均存活長度來測量。增加族群的平均存活時間亦可例如藉由在以活性化合物的第一回合治療完成後計算族群的平均存活長度來測量。治療癌症可造成經治療之對象族群與接受不是本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物的藥物之單一療法之族群相比的平均存活時間增加。較佳地平均存活時間增加超過30天；更佳地超過60天 :更佳地超過90天；而最佳地超過120天。增加族群的平均存活時間可藉由任何可重現的方式測量。增加族群的平均存活時間可例如藉由在以活性化合物開始治療後計算族群的平均存活長度來測量。增加族群的平均存活時間亦可例如藉由在以活性化合物的第一回合治療完成後計算族群的平均存活長度來測量》 -131 - 201103939 治療癌症可造成經治療之對象族群與接受單獨載族群相比的死亡率降低》治療癌症可造成經治療之對群與未經治療之族群相比的死亡率降低。治療癌症可經治療之對象族群與接受不是本發明化合物，或其醫可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物的藥物一療法之族群相比的死亡率降低。較佳地死亡率降低 2% ;更佳地超過5% :更佳地超過1 0% ;而最佳地超連。降低經治療之對象族群的死亡率可藉由任何可重現式測量。降低族群的死亡率可例如藉由在開始以活性物治療後計算每單位時間與疾病有關的死亡平均數目低族群的死亡率亦可例如藉由在以活性化合物的第一治療完成後計算每單位時間與疾病有關的死亡平均數I 治療癌症可造成腫瘤生長速率下降。在治療後的生長速率相對於治療前的腫瘤生長速率較佳地下降至 :腫瘤生長速率更佳地下降至少1 〇%，更佳地下降 2 0 %，更佳地下降至少3 0 %，更佳地下降至少4 0 %，更下降至少50%，甚至更佳地下降至少50%，而最佳地至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可重現的測量方量。腫瘤生長速率可根據每單位時間改變的腫瘤直徑量。治療癌症可造成減少腫瘤再生長。在治療後的腫生長較佳地少於5 % ;腫瘤再生長更佳地少於1 0% ;更少於2 0 % ;更佳地少於3 0 % ;更佳地少於4 0 % ;更佳地 50% ;甚至更佳地少於50% ;而最佳地少於75%。腫瘤劑之象族造成藥上之單超過 i 2 5 % 的方化合。降回合目。腫瘤少5 % 至少佳地下降式測來測瘤再佳地少於再生 -132- 201103939 長可藉由任何可重現的測量方式測量。腫瘤再生長可例如藉由測量在治療後先前腫瘤縮小後增加的腫瘤直徑來測量。減少腫瘤再生長顯示治療停止後腫瘤無法復發。治療或預防細胞增殖病症可造成細胞增殖速率下降。在治療後的細胞增殖速率較佳地下降至少5 % ;更佳地至少 1 0 % ;更佳地至少2 0 % ;更佳地至少3 0 % ;更佳地至少4 0 % :更佳地至少50% ;甚至更佳地至少50% ;而最佳地至少 75%。細胞增殖速率可藉由任何可重現的測量方式測量。細胞增殖速率可例如藉由測量每單位時間在組織樣品中分裂細胞的次數來測量。治療或預防細胞增殖病症可造成增殖細胞比例減少。在處理後的增殖細胞比例較佳地減少至少5% ;更佳地至少 1 0 % ;更佳地至少2 0 % ;更佳地至少3 0 % ;更佳地至少4 0 % :更佳地至少50% ;甚至更佳地至少50% ;而最佳地至少 75%。增殖細胞比例可藉由任何可重現的測量方式測量。較佳地增殖細胞比例係例如藉由定量在組織樣品中相對於未分裂細胞數目的分裂細胞數目來測量。增殖細胞比例可等於有絲分裂指數。治療或預防細胞增殖病症可造成細胞增殖區或區段大小縮減。在治療後的細胞增殖區或區段大小相對於治療前的其大小較佳地縮減至少5% ;更佳地縮減至少10% ;更佳地縮減至少20% ;更佳地縮減至少30% ;更佳地縮減至少 40% ;更佳地縮減至少5 0% ;甚至更佳地縮減至少50% ;而最佳地縮減至少7 5 %。細胞增殖區或區段大小可藉由任何 -133- 201103939 可重現的測量方式測量。細胞增殖區或區段大小可.以細胞增殖區或區段直徑或寬度測量。治療或預防細胞增殖病症可造成具有異常外觀或形態的細胞數目或比例減少。在治療後具有異常形態的細胞數目相對於治療前的該數目較佳地減少至少5% ;更佳地減少至少1 0% ;更佳地減少至少20% ;更佳地減少至少30% ;更佳地減少至少40% ;更佳地減少至少50% ;甚至更佳地減少至少50% ;而最佳地減少至少75%。異常的細胞外觀或形態可藉由任何可重現的測量方式測量。異常的細胞形態可藉由顯微術測量，例如使用反相組織培養顯微鏡。異常的細胞形態可呈現核多形性形式。如本文所使用之術語a選擇性地〃意謂傾向在一族群中發生的頻率比在另一組族群中更高。相比的族群爲細胞族群。較佳地，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物選擇性地作用於癌細胞或癌前細胞上，但不作用於正常細胞上。較佳地，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物選擇性地調控一種分子標靶（例如，標靶激酶 )，但不顯著地調控另一分子標靶（例如，非標靶激酶）。本發明亦提供一種選擇性地抑制酵素（諸如激酶）活性之方法。若一個事例在族群A中比在族群B中更頻繁地發生超過2倍時，則較佳地該事例係相對於族群B而選擇性地發生於族群A中。若一個事例在族群A中更頻繁地發生超過5 倍時，則該事例係選擇性地發生。若一個事例在族群A中 -134- 201103939 比在族群B中更頻繁地發生超過1 0倍時，則該事例係選擇性地發生；更佳地在族群Α中比在族群Β中更頻繁地超過50 倍；甚至更佳地超過100倍；而最佳地超過1 000倍。例如，若癌JBB .胞的紙胞死亡比正常細胞更頻繁地發生-超過2倍時，則細胞死亡可謂選擇性發生於癌細胞中。本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物可調控分子標靶（例如，標靶激酶 )活性。調控係指刺激或抑制分子標靶活性。若本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物刺激或抑制分子標靶活性至少2倍相對於在相同條件下但僅缺乏該化合物存在下的分子標靶活性時，則該化合物較佳地調控分子標靶活性。若本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物刺激或抑制分子標靶活性至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少1 〇〇倍相對於在相同條件下但僅缺乏該化合物存在下的分子標靶活性時，則該化合物更佳地調控分子標靶活性。分子標靶活性可藉由任何可重現方式測量。分子標靶活性可於試管內或活體內測量。例如，分子標靶活性可藉由酵素活性檢定法或DN A結合檢定法而於試管內測量’或分子標靶活性可藉於檢定報導基因的表現而於活體內測量。若本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物的添加不刺激或抑制分子標靶活性大於1 0°/。相對於在相同條件下但僅缺乏該化合物存在下 -135- 201103939 的分子標靶活性時，則該化合物不顯著地調控分子標靶活性》如本文所使用之術語、、同功酵素選擇性〃意謂與第二同功型酵素相比優先抑制或刺激第一同功型酵素（例如，與激酶同功酵素β相比優先抑制或刺激激酶同功酵素α ) 。較佳地’本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥 '代謝物、多形物或溶劑合物論證與達成生物效應所需之劑量有最少4倍差異，較佳爲1〇倍差異，更佳爲50倍差異。本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物較佳地論證跨越抑制範圍的此差異，且對感興趣之分子標靶的差異係以IC5Q (亦即50%之抑制作用）示例。本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要治療之細胞或對象可造成感興趣之激酶活性的調控作用（亦即刺激或抑制作用）。本發明提供評定本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物的生物活性之方法。在一種方法中，可利用以酵素活性爲基準之檢定法。在一種特殊的酵素活性檢定法中，酵素活性係來自激酶。如本文所使用之激酶〃係指催化r -磷酸酯從ατρ轉移至蛋白質及肽中的Ser/Thy或Tyr之側鏈上的羥基且最終涉入各種重要的細胞功能控制（或者最顯著地控制：訊號轉導、分化及增殖）的大型類別酵素。評估在人體中有約2,000 種不同的蛋白質激酶，雖然每一種該等激酶使特別的蛋白 -136- 201103939 質/肽基質磷酸化，但是該等全部以高保存袋結合相同的第二基質ATP。約50%已知的致癌基因產物爲蛋白酪胺酸激酶（PTK )，且已證明該等激酶活性造成細胞轉變。所檢定之激酶較佳爲酪胺酸激酶。由本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物所引起的酵素活性改變可以所揭示之檢定法測量。酵素活性的改變可以某些基質的磷酸化作用程度的改變特徵化。如本文所使用之％磷酸化作用〃係指添加磷酸基團至基質（包括蛋白質及有機分子）中且扮演調節蛋白質生物活性的重要角色。所檢定且測量之磷酸化作用較佳地包含添加磷酸基團至酪胺酸殘基中。基質可爲肽或蛋白質。在一些檢定法中使用免疫試劑，例如抗體和抗原。可在一些檢定法中使用螢光測量酵素活性。如本文所使用之 '"螢光〃係指一種方法，由於以相同分子吸收較高能量的入射質子而使分子經由此方法發射質子。用於評定經揭示之化合物的生物活性之特殊方法說明於實例中。如本文所使用之c-Met活性係指由c-Met進行的任何生物功能或活性。例如，c-Met的功能包括下游標靶蛋白質的磷酸化作用。c-Met的其他功能包括自動磷酸化作用、配接子蛋白質（諸如Gab-1、Grb-2、She、SHP2及c-Cbl ) 的結合及訊號轉導子（諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、 STATs、ERK1和2及FAK)的活化作用。本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝 -137- 201103939 物、多形物或溶劑合物投予需要治療之細胞或對象造成細胞內標靶（例如，基質）活性的調控作用（亦即刺激或抑制作用）。許多細胞內標靶可以本發明化合物調控，包括 (但不限於此）配接子蛋白質（諸如Gab-1、Grb-2、She 、SHP2及c-Cbl )及訊號轉導子（諸如Ras、Sre、PI3K、 PLC-γ、STATs、ERK1 和 2及 FAK )。活化係指將物質組成物（例如，蛋白質或核酸）處於適合進行所欲生物功能之狀態。能夠被活化的物質組成物亦具有未活化狀態。經活化之物質組成物可具有抑制或刺激的生物功能或二者。升高係指增加物質組成物（例如，蛋白質或核酸）的所欲生物活性。升高可經由增加物質組成物的濃度而發生〇如本文所使用之 '' 細胞週期檢查點路徑"係指涉及細胞週期檢査點之調控的生化路徑。細胞週期檢查點路徑可對包含細胞週期檢查點的一或多個功能具有刺激或抑制效應或二者。細胞週期檢査點路徑係由至少兩種物質組成物所組成，較佳爲蛋白質，二者促成細胞週期檢查點之調控。細胞週期檢查點路徑可透過細胞週期檢查點路徑中之一或多個成員的活化作用而活化。細胞週期檢查點路徑較佳爲生化傳訊路徑。如本文所使用之"細胞週期檢查點調節劑〃係指可至少或部分在細胞週期檢査點之調控上起作用的物質組成物。細胞週期檢查點調節劑可對包含細胞週期檢査點的一或 -138- 201103939 多個功能具有剌激或抑制效應或二者。細胞週期檢査點調節劑可爲蛋白質或不爲蛋白質》治療癌症或細胞增殖病症可造成細胞死亡，且較佳地細胞死亡造成族群中的細胞數目減少至少1 〇%。更佳地，細胞死亡意謂減少至少20% ;更佳地減少至少30% ;更佳地減少至少40% ;更佳地減少至少50% ;最佳地減少至少 75%。在族群中的細胞數目可藉由任何可重現的方式測量。在族群中的細胞數目可藉由螢光活化之細胞分選（ FACS )、免疫螢光顯微術和光顯微術測量。測量細胞死亡之方法顯示於Li等人之Pro c Natl Acad Sci U S A. 100 ( 5 ) : 26·74-8，2003。在一個觀點中，細胞死亡係由細胞凋亡而發生。有效量之本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物較佳地對正常細胞不具有顯者的胞毒性。若投予治療有效量之化合物不誘發大於 1 〇%之正常細胞的細胞死亡，則治療有效量之化合物對正常細胞不具有顯著的胞毒性。若投予治療有效量之化合物不誘發大於1 0 %之正常細胞的細胞死亡，則治療有效量之化合物不顯著地影響正常細胞的存活。在一個觀點中，細胞死亡係由細胞凋亡而發生。以細胞與本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物接觸可在癌細胞中選擇性地誘發或活化細胞死亡。以本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要治 -139- 201103939 療之對象可在癌細胞中選擇性地誘發或活化細胞死亡。以細胞與本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物接觸可在受細胞增殖病症影響的一或多個細胞中選擇性地誘發細胞死亡。以本發明化合物 ’或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要治療之對象可在受細胞增殖病症影響的一或多個細胞中選擇性地誘發細胞死亡。本發明關於一種藉由將本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物投予需要治療之對象而治療或預防癌症之方法，其中投予本發明化合物’或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物造成一或多種下列作用：細胞在細胞週期的G1期及 /或S期聚積，經由癌細胞的細胞死亡而正常細胞中沒有顯著的細胞死亡量的胞毒性，在具有治療指數至少2之動物中的抗腫瘤活性，及細胞週期檢査點的活化作用。如本文所使用之"治療指數"爲最大耐受劑量除以有效劑量。一般熟諳此技藝者可參考在本文所討論之已知技術或同等技術之詳細說明的一般參考工具書。該等工具書包括 Ausubel等人之 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005) ； Sambrook 等人之

Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000) ; Coligan 等人之 Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N. Y. ; Enna等人之 -140- 201103939

Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N. Y. ; Fingl 等人之 The Pharmacological Basis of Therapeutics ( 1 9 7 5), Remington's Pharmaceutical

Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1 990)。當然亦在達成或使用本發明的觀點時參考這些工具書。如本文所使用之$組合療法〃或a共同療法〃包括投予本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物及至少第二劑，該第二劑爲意欲從這些治療劑的共同作用提供有利效應的特殊治療制度的一部分。有利的組合效應包括（但不限於此）從治療劑組合而得到的藥物動力學或藥力學共同作用。該等治療劑的組合投予典型地經限定的期間內進行（取決於所選擇之組合而經常爲數分鐘、數小時、數天或數週）。”組合療法〃可意欲（但是通常不意欲）包含投予二或多個該等治療劑，該等治療劑爲分開的單一療法制度的一部分，其附帶或任意地造成本發明的組合。 "組合療法〃意欲包含以連續方式投予該等治療劑（其中每一治療劑以不同的時間投予），及以實質上同時的方式投予該等治療劑或治療劑中之至少兩者。實質上同時投予可例如藉由將具有固定比率之每一治療劑的單一膠囊 ’或以多個每一治療劑的單一膠囊投予對象而實現。每一治療劑的連續投予或實質上同時投予可藉由任何適當的途徑達成，包括（但不限於此）口服途徑、靜脈內途徑、肌 -141 - 201103939 肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可以相同的途徑或不同的途徑投予。例如，經選擇組合之第一治療劑可經靜脈內注射投予，而組合的其他治療劑可經口服投予。另一選擇地，例如所有的治療劑可經口服投予或所有的治療劑可經靜脈內注射投予。投予治療劑的順序沒有嚴格的要求。 "組合療法"亦包含投予如上述之治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法（例如，手術或照射治療）的進一步組合。在組合療法進一步包含非藥物治療時，非藥物治療可在任何適合的時間進行，只要達成來自治療劑與非藥物治療組合的共同作用之有利效應。例如，在適當的情況中，當非藥物治療暫時從投予治療劑撤出（或許數天或甚至數週）時，仍達成有利效應。本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與第二化學治療劑組合投予。第二化學治療劑（亦被稱爲抗贅瘤劑或抗增殖劑）可爲烷化劑、抗生素、抗代謝物'排毒劑、干擾素、多株或單株抗體、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、激素、有絲分裂抑制劑、MTOR抑制劑、多激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、 VEGF/VEGFR抑制劑、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香化酶抑制劑、惠環素（anthracycline)、微管IE定藥物、拓樸異構酶毒性藥物、分子標靶或酵素抑制劑（例如，激酶抑制劑）、胞苷類似藥物或在 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp -142- 201103939 中所列之任何化學治療抗贅瘤或抗增殖劑。示例之烷化劑包括（但不限於此）環磷醯胺（ cyclophosphamide ) ( Cytoxan ； Neosar )、瘤可寧（ chlorambucil ) ( Leukeran )、美法侖（melphalan )(

Alkeran)、卡莫司汀（carmustine) (BiCNU)、白消安 (busulfan) ( Busulfex )、洛莫司汀（lomustine)( CeeNU)、甲氮咪胺（dacarbazine) (DTIC-Dome)、草酸鉑（oxaliplatin) ( Eloxatin )、卡莫司汀（carmustine )(Gliadel)、伊佛司費醯胺（ifosfamide) ( Ifex )、二氯甲基二乙酸（mechlorethamine ) ( Mustargen )、白消安（busulfan) ( Myleran)、卡波細（carboplatin)( Paraplatin)、順氯胺鈾（cisplatin) ( CDDP ; Platinol) 、替莫哩胺（temozolomide) ( Temodar)、噻替哌（ thiotepa ) ( Thioplex)、苯達莫司汀(bendamustine )(

Treanda)或鏈脲佐菌素（streptozocin) ( Zanosar) β 示例之抗生素包括（但不限於此）阿黴素（ doxorubicin )(亞德里亞黴素（Adri amycin ))、微脂體包覆的阿黴素（doxorubicin liposomal) ( Doxil) ' 麥妥忍隆（mitoxantrone) ( Novantrone )、博萊黴素（ bleomycin) ( Blenoxane)、道諾黴素（daunorubicin)( Cerubidine )、微脂體包覆的道諾黴素（daunorubicin liposomal ) ( DaunoXome )、達堤諾黴素（dactinomycin )(Cosmegen )、伊皮魯賓辛（epirubicin) ( Ellence ) 、伊達魯必辛（idarubicin) (ldamycin)、普里卡黴素（ -143- 201103939 plicamycin ) ( Mithracin )、自力黴素（mitomycin )(

Mutamycin )、戊斯達汀（pentostatin) (Nipent)或斐阿黴素（v a 1 r u b i c i n ) ( V a 1 s t a r )。示例之抗代謝物包括（但不限於此）氟尿嘧啶（ fluorouracil) (Adrucil)、卡派司塔賓（capecitabine) (Xeloda )、羥基尿素（Hydrea )、锍基嘌呤（ Purinethol)、培美曲塞（pemetrexed) (Alimta)、氣達拉賓（fludarabine) (Fludara)、奈拉濱（lielarabine) (Arranon )、克勞翠賓（cladribine ) ( Cladribine

Novaplus)、克羅拉賓（clofarabine) (Clolar)、阿糖胞苷（cytarabine) (Cytosar-U)、地西他濱（decitabine )(Dacogen)、微脂體包覆的阿糖胞苷（DepoCyt)、羥基尿素（Droxia)、普拉曲莎（pralatrexate) ( Folotyn ) 、氟克期尿苷（floxuridine ) ( FUDR ) '吉西他汀（ gemcitabine ) ( Gemzar)、克勞翠賓（cladribine )(

Leustatin )、氟達拉賓（fludarabine) ( Oforta )、甲胺喋啥(methotrexate ) ( MTX ； Rheumatrex )、甲胺喋玲 (Trexall)、硫鳥嘿玲（thioguanine) ( Tabloid) 、TS-1 或阿糖胞苷（Tarabine PFS)。示例之排毒劑包括（但不限於此）阿米弗斯汀（ amifostine) (Ethyol)或美司鈉（mesna) (Mesnex)。示例之干擾素包括（但不限於此）干擾素〇： -2b ( Intron A)或干擾素 a -2a ( Roferon-A)。示例之多株或單株抗體包括（但不限於此）曲妥珠單 -144- 201103939 抗（trastuzumab ) ( Herceptin )、歐法妥莫單抗（ ofatumumab ) ( Arzerra )、貝伐西珠單抗（bevacizumab )(Avastin )、瑞妥昔單抗（rituximab ) ( Rituxan )、西妥昔單抗（cetuximab ) ( Erbitux )、帕尼妥珠單抗（ panitumumab ) ( V ectibix ) 、妥西塔莫單抗（ tositumomab) /碘131妥西塔莫單抗（Bexxar)、阿侖妥莫單抗（alemtuzumab) ( Campath )、伊比妥莫單抗（ ibritumomab ) ( Zevalin In-111 ； Y-90 Zevalin )、吉妥珠單抗（gemtuzumab ) ( Mylotarg )、艾庫珠單抗（ eculizumab ) ( Soliris )或迪諾珠單抗（denosumab )。示例之EGFR抑制劑包括（但不限於此）吉非替尼（ gefitinib ) ( lressa )、拉帕替尼（lapatinib ) ( Tykerb ) 、西妥昔單抗（cetuximab ) ( Erbitux )、埃羅替尼（ erlotinib) (Tarceva)、帕尼妥珠單抗（panitumumab) (V ectibix ) 、P KI -1 6 6、卡奈替尼（c an er t i n i b ) ( Cl- 1033)、馬妥珠單抗（matuzumab) (Emd7200)或 EKB-569 ° 示例之HER2抑制劑包括（但不限於此）曲妥珠單抗 (trastuzumab ) (Herceptin)、拉帕替尼（lapatinib)( Tykerb )或 AC-480。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括（但不限於此）伏立諾他 (vorinostat) ( Zolinza )。示例之激素包括（但不限於此）他莫昔芬（tamoxifen )(Soltamox ； Nolvadex )、雷洛昔芬（raloxifene )( -145- 201103939

Evista)、甲地羥孕酮（megestrol) (Megace)、亮丙瑞啉(leuprolide ) ( Lupron ; Lupron Depot ; Eligard ;

Viadur)、氟維司群（fulvestrant) (Faslodex) ' 來曲哩 (letrozole ) ( Femara )、曲普瑞啉（triptorelin )(

Trelstar L.A ; Trelstar Depot)、依西美坦（exemestane) (Aromasin)、葛賽寧（goserelin) ( Zoladex)、拜克羅米特（bicalutamide ) ( Casodex )、阿納托哩（ anastrozole ) ( Arimidex )、鎮甲睾酮(fluoxymesterone ) (Androxy ; Halotestin ) ' 甲經助孕酮( medroxyprogesterone ) ( Provera ； Depo-Provera ) 、雌莫司汀（estramustine) ( Emcyt )、拂劫猫（flutamide)( Eul ex in )、托落邁芬（toremi fene ) ( Fareston)、迪蓋瑞利（degarelix) (Firm agon)、尼魯醯胺（nilut amide )(Nilandron)、阿泊利克斯（abarelix) (Plenaxis)或睪內醋（testolactone) (Teslac)。示例之有絲分裂抑制劑包括（但不限於此）太平洋紫杉醇（paclitaxel) (Taxol; Onxol; Abraxane )、朵西塔賽（docetaxel) ( Taxotere)、文克利司汀（vincristine )(Oncovin; Vincasar PFS)、文布拉司汀（vinblastine )(Velban)、伊妥普賽（etoposide) ( Toposar ； Etopophos; VePesid)、坦尼普賽(teniposide) (Vumon )、伊沙匹隆（ixabepilone) (Ixempra)、諾可達左（ nocodazole)、伊普席龍（epothilone)、長春拉賓（ vinorelbine ) ( Navelbine )、喜樹驗（camptothecin)( -146- 201103939 CPT)、愛萊諾替康（irinotecan) (Camptosar)、托泊替康（topotecan) ( Hycamtin)、安薩克林（amsacrine) 或片螺素（lamellarin ) D ( LAM-D )。示例之MTOR抑制劑包括（但不限於此）依維莫司（ everolimus) (Afinitor)或西羅莫司（temsirolimus)( Torisel )、雷帕霉素（rapamune )、瑞達羅莫司（ ridaforolimus)或 AP23 573 〇示例之多激酶抑制劑包括（但不限於此）索拉非尼（ sorafenib ) (Nexavar)、蘇伊馬替尼（sunitinib)( Sutent ) 、BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412 ' 莫替沙尼（motesanib)或 AP24534。示例之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括（但不限於此 )鲁伯斯塔（ruboxi staurin )、伊利盧（eril ) /伊舒地爾鹽酸鹽（easudil hydrochloride )、福拉平多（ flavopiridol )、希利西力（seliciclib ) ( CYC202 ；

Roscovitrine ) 、SNS-032 ( BMS-387032 ) 、Pkc412、拜由斯達汀（bryostatin) 、KAI-9803、SF1126、VX-680、 Azdll 52 ' Arry- 1 42886 ( AZD-6244 ) 、 SCIO-469、 GW68 1 323、CC-401、C EP -1 3 4 7 或 P D 3 3 2 9 9 1。示例之酪胺酸激酶抑制劑包括（但不限於此）埃羅替尼（erlotinib ) ( Tarceva )、吉非替尼（gefitinib )(

Iressa )、依馬替尼（imatinib) (Gleevec)、索拉非尼 (sorafenib ) (Nexavar)、蘇伊馬替尼（sunitinib)( Sutent)、曲妥珠單抗（trastuzumab) (Herceptin)、貝 -147- 201103939 伐單抗（bevacizumab) ( A v a s t i η )、瑞妥昔單抗（ rituximab) (Rituxan)、拉帕替尼（lapatinib) (Tykerb )、西妥昔單抗（cetuximab ) ( Erbitux )、帕尼妥珠單抗（.panitumumab) ( Vectibix )、依維莫司（everolimus )(Afinitor )、阿侖妥莫單抗（alemtuzumab )( Campath )、吉妥珠單抗（gemtuzumab ) ( Mylotarg )、西羅莫司（temsirolimus ) ( Torisel )、帕唑帕尼（ pazopanib ) ( Votrient)、達沙替尼（dasatinib)(

Sprycel)、尼羅替尼（nilotinib) (Tasigna)、凡特尼布 (vatalanib ) ( Ptk7 8 7 ； ZK222584 ) 、CEP-701、SU5614 、MLN518、XL999、VX-3 22、Azd053 0、BMS-3 54825、 SKI-606 CP-690、AG-490、WHI-P154、WHI-P1 3 1 ' AC- 220或 AMG 8 8 8。示例之VEGF/VEGFR抑制劑包括（但不限於此）貝伐西珠單抗（bevacizumab) ( Avastin )、索拉非尼（ sorafenib ) ( Nexavar)、蘇伊馬替尼（sunitinib)(

Sutent)、來尼珠單抗（ranibizumab)、培加尼布（ pegaptanib)或凡狄替尼（vandetinib)。示例之微管靶定藥物包括（但不限於此）太平洋紫杉醇（paclitaxel)、朵西塔賽（docetaxel)、文克利司汀（ vincristin )、文布拉司汀（vinb 1 astiη )、諾可達左（ nocodazole )、伊普席龍（epothilones)及那福濱（ navelbine) ° 示例之拓樸異構酶毒性藥物包括（但不限於此）坦尼 -148- 201103939 普賽（teniposide )、伊妥普賽（etoposide)、亞德里亞黴素（adriamycin ) '喜樹驗（camptothecin )、道諾徽素 (daunorubicin)、達堤諾黴素（dactinomycin)、麥妥忍隆（mitoxantrone)、安薩克林（amsacrine)、伊皮魯賓辛（epirubicin)及伊達魯必辛（idarubicin)。示例之紫杉醇或紫杉醇衍生物包括（但不限於此）太平洋紫杉醇（paclitaxel)及多嫌紫杉醇（docetaxol) » 示例之一般化學治療抗贅瘤的抗增殖劑包括（但不限於此）阿楚它胺（altretamine) (Hexalen)、異維甲酸（ isotretinoin ) ( Accutane ； Amnesteem ； Claravis ； Sotret )、特汀若因（tretinoin) ( Vesanoid )、阿扎胞苷（ azacitidine ) (Vidaza)、博特澄米（bortezomib)( Velcade )、天冬醯胺酸酶（E1 spar )、左密唑（ levamisole ) ( Ergamisol ) '米托坦（mitotane )(

Lysodren)、普魯昨肼（procarbazine) (Matulane)、培門冬酶（pegaspargase) (Oncaspar)、丹尼白素二非朵 (denileukin diftitox) ( Ontak ) 、口卜吩姆（porfimer )( Photofrin)、醒白素（aldesleukin) ( Proleukin)、來那度胺（lenalidomide ) ( Revlimid )、貝司羅丁（ bexarotene) (Targretin)、沙利竇邁（thalidomide)( Thalomid)、西羅莫司（temsirolimus) (Torisel)、三氧化二神（Trisenox)、維替泊芬（verteporfin)( Visudyne )、含羞草鹼（Leucenol ) 、（ 1M 泰高復（ tegafur ) -0·4Μ 5-氯-2,4-二羥基嘧啶-1M 氧酸鉀（ -149- 201103939 potassium oxonate))或羅法史塔汀（lovastatin)。在另一觀點中，第二化學治療劑可爲細胞介素，諸如 G-CSF (粒狀細胞群落刺激因子）。在另一觀點中’本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與照射療法組合投予。照射療法亦可與本發明化合物及本文所述爲多重劑療法之一部分的另一化學治療劑組合投予。在又另一觀點中，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與下列標準的化學治療組合物組合投予：諸如（但不限於此） CMF (環磷醯胺、甲胺喋呤與5-氟尿嘧啶）、CAF (環磷醯胺、亞德里亞黴素與5-氟尿嘧啶）、AC (亞德里亞黴素與環磷醯胺）、FEC ( 5-氟尿嘧啶、伊皮魯賓辛與環磷醯胺）、ACT或ATC (亞德里亞黴素、環磷醯胺與太平洋紫杉醇）、瑞妥昔單抗（rituximab) 、Xeloda (卡派司塔賓 (capecitabine ))、順氯胺鉑（Cisplatin ) ( CDDP )、卡波鈾（Carboplatin) 、TS-1(1: 0.4: 1之莫耳比的泰高復（tegafur ):吉美司特（gimestat ):草醯鉀（otastat potassium))、喜樹鹼（Camptothecin) -11 ( CPT-11、愛萊諾替康（Irinotecan)或 Camptosar*™)或 CMFP(環磷醯胺、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶與普尼松（predniS0ne))。在較佳的具體例中，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形物或溶劑合物可與酵素抑制劑投予，諸如受體或非受體激酶。本發明的受體及非受體激酶爲例如酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明的 -150- 201103939 激酶抑制劑爲小分子多核酸、多肽或抗體。示例之激酶抑制劑包括（但不限於此）貝伐西珠單抗 (Bevacizumab )(標靶 VEGF) 、BIBW 2992 (標靶 EGFR 和 Erb2)、西妥昔單抗（Cetuximab) /Erbitux (標 lEErbl )、依馬替尼（Imatinib ) /Gleevic (標靶 Bcr-Abl )、曲妥珠單抗（Trastuzumab)(標lGErb2)、吉非替尼（ Gefitinib ) /Iressa (標靶 EGFR )、來尼珠單抗（ Ranibizumab )(標耙 VEGF)、培加尼布（Pegaptanib) (標靶 VEGF )、埃羅替尼（Eriotinib ) /Tarceva (標靶 Erbl)、尼羅替尼（Nilotinib)(標靶Bcr-Abl)、拉帕替尼（Lapatinib )(標靶 Erbl 和 Erb2/Her2 ) 、GW-5720 1 6/ 拉帕替尼二甲苯磺酸鹽（lapatinib ditosylate )(標靶 HER2/Erb2 )、帕尼妥珠單抗（Panitumumab) /Vectibix( 標耙 EGFR)、凡狄替尼（Vandetinib )(標 |E RET/VEGFR )、E708 0 (包括RET和VEGFR的多重標靶） '賀癌平（ Herceptin)(標靶 HER2/Erb2) 、PKI-166(標靶 EGFR) 、卡奈替尼（Canertinib ) /CI-I03 3 (標靶 EGFR )、蘇伊馬替尼（Sunitinib ) /SU-1 1 464/Sutent (標靶 EGFR 和 FLT3 )、馬妥珠單抗（Matuzumab) /Emd7200 (標靶 EGFR)、 EKB-569 (標靶 EGFR) 、Zd6474 (標祀 EGFR 和 VEGFR) 、PKC-412 (標靶 VEGR 和 FLT3 )、凡特尼布（Vatalanib )/Ptk787/ZK222584 (標靶 VEGR ) 、C E P - 7 0 1 (標靶 F L T 3 )、SU5614 (標靶 FLT3 ) 、MLN518 (標靶 FLT3 )、 XL999 (標靶 FLT3) 、VX-322 (標靶 FLT3) 、Azd0530 ( -151 - 201103939 標靶 SRC ) 、BMS-3 54825 (標靶 SRC ) 、SKI-606 (標靶 SRC ) 、CP-690 (標靶 JAK ) ' AG-490 (標靶 JAK ) ' WHI-PI54(標靶 JAK) 、WHI-PI31(標靶 JAK)、索拉非尼（sorafenib ) /Nexavar (標耙 RAF 激酶、VEGFR-I、 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-y3、KIT、FLT-3 和 RET)、達沙替尼（Dasatinib) /Sprycel(BCR/ABL 和 Src) 、A C -220 (標靶Flt3) 、AC-480 (標靶所有的HER蛋白質， panHER")、莫替沙尼二磷酸鹽（Motesanib diphosphate )(標靶VEGFI-3、PDGFR和c-kit )、迪諾珠單抗（ Denosumab)(標靶 RANKL，抑制 SRC) 、AMG888(標靶 HER3 )及AP24534 (包括Flt3的多重標靶）。示例之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括（但不限於此 )雷帕霉素（Rapamune )(標靶mTOR/FRAP I )、狄羅莫司（Deforolimus)(標革巴 mTOR)、卓定康（Certican) / 依維莫司（Everolimus ))(標靶 mTOR/FRAP1 )、 AP23 5 73 (標？EmTOR/FRAPl)、伊利盧（eril) /伊舒地爾鹽酸鹽（fasudil hydrochloride)(標靶 RHO)、福拉平多（Flavopiridol )(標靶CDK )、希利西力伯（ Seliciclib ) /CYC202/Roscovitrine (標靶 CI)K ) 、SNS- 032/BMS-387032 (標靶 CDK)、鲁伯斯塔（Ruboxistaurin )(標靶PKC ) 、Pkc412 (標靶PKC )、拜由斯達汀（

Bryostatin )(標靶 PKC ) 、K AI-9 803 (標靶 PKC )、 SF1126 (標靶 PI3K) 、VX-6 80 (標靶極光（Aurora)激酶 )、Azdll52 (標靶極光激酶）、Arry- 1 42886/AZD-6244 -152- 201103939 (標靶 MAP/MEK ) 、SCIO-469 (標靶 MAP/MEK )、 GW68 1 323 (標靶 MAP/MEK ) 、CC-401 (標靶 JNK )、 CEP-1347 (標靶 JNK) PD 33299 1 ( ^ |E CDK )。 4.醫藥組成物本發明亦提供包含式I-IV化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑組合的醫藥組成物。 a醫藥組成物"爲具有適合投予對象之之形式的含有本發明化合物之調配物。在一個具體例中，醫藥組成物呈散裝或單位劑量形式。單位劑量形式爲任何各種形式，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、在氣霧劑吸入器上的單泵劑量或小瓶。在單位劑量組成物中的活性成分（例如，所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物）含量爲有效量且根據所涉及之特別治療而變動。一般熟諳此技藝者將理解有時必需取決於病患年齢和狀態而進行按慣例的劑量變化。劑量亦取決於投予途徑而定。可預計各種途徑，包括口服、肺、直腸、非經腸、穿透皮膚、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰內、舌下、胸膜內、椎管內、鼻內和類似途徑。用於局部或穿透皮膚投予本發明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑、漿劑、霜劑、乳劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個具體例中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何有必需的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。如本文所使用之詞句"醫藥上可接受之〃係指在健全 -153- 201103939 的醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或倂發症，具有相稱合理的利益/成本比的此等化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型。 "醫藥上可接受之賦形劑〃意謂有用於製備通常爲安全、無毒性且既不爲生物學上亦不爲其他方面不希望的醫藥組成物之賦形劑，且包括可接受爲獸醫使用以及人類醫藥使用的賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之'、醫藥上可接受之賦形劑"同時包括一或一種以上此賦形劑〇將本發明的醫藥組成物調配成與其意欲之投予途徑可相容。.投予途徑的實例包括非經腸，例如，靜脈內、皮膚內、皮下、口服（例如，吸入）'穿透皮膚（局部）及穿透黏膜投予。用於非經腸、皮膚內或皮下施予的溶液或懸浮液可包括下列組份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑：抗細菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉：螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及張力調節劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可以酸或鹼調整，諸如以鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可封裝於玻璃或塑膠所製成之安瓶、可棄式注射器或多劑小瓶中。本發明化合物或醫藥組成物可以許多目前用於化學治療的熟知方法投予對象。例如，用於治療癌症的本發明化 -154- 201103939 合物可直接注射於腫瘤中/注射於血流或體腔中，或以口服或以貼片經由皮膚施予。所選擇之劑量應足以構成有效治療但又不會過高而引起不可接受之副作用。疾病狀態（例如，癌症、初癌及類似疾病）及病患健康較佳地應在治療期間和治療後一段合理的期間內密切地監控。如本文所使用之術語w治療有效量"係指用於治療、改善或預防經確認之疾病或狀態或展現可偵測之治療或抑制效應之醫藥劑量。效應可藉由此技藝中已知的任何檢定方法偵測。用於對象的精確有效量將取決於對象體重、身材和健康；狀態本性和程度；及經選擇用於投予之治療或治療組合而定。用於既定情況的治療有效量可藉由在臨床醫師的技巧及判斷範圍內按慣例經驗來決定。在較佳的觀點中，欲治療之疾病或狀態爲癌症。在另一個觀點中，欲治療之疾病或狀態爲細胞增殖病症。任何化合物的治療有效量可在例如贅瘤細胞的細胞培養檢定法中或經常在大鼠、小鼠、兔、狗或豬的動物模式中初步評估。動物模式亦可用於測定適當的濃度範圍及投予途徑。此等資訊接著可用來測定投予人類的有用劑量及途徑。治療/預防效力及毒性可在細胞培養物或實驗動物中以標準的醫藥程序測定，例如ED5〇 (在50%之族群中有. 療效的劑量）及LD5()(對50%之族群的致死劑量）。在毒性與療效之間的劑量比率爲治療指數，且可以LD5〇/ED50 之比率表示。以展現大的治療指數之醫藥組成物較佳。劑量可取決於所使用之劑型、病患敏感度及投予途徑而在此 -155- 201103939 範圍內變動。劑量及投予係經調整以提供足夠的活性劑水平或維持所欲效應。可列入考慮的因素包括病況嚴重性、對象的一般健康狀況、對象年齡、對象體重和對象性別、飲食、投予時間和頻率、藥物組合、反應敏感度及對治療的耐受性 /反應》長效醫藥組成物可取決於特別的調配物之半生期及清除率而以每3至4天、每週或每兩週投予一次。含有本發明活性化合物的醫藥組成物可以一般已知的方式製造，例如以習知的混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨光、乳化、襄封、捕捉或凍乾法方式。醫藥組成物可以習知方式使用一種或多種醫藥上可接受之載劑調配，該載劑包含促使活性化合物加工成可於醫藥使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選擇之投予途徑而定》適合於注射使用的醫藥組成物包括即席製備無菌可注射溶液或分散液的無菌水性溶液（於此可溶於水）或分散液及無菌粉末。適合於靜脈內投予的載劑包括生理食鹽水、制菌水、Cremophor EL™ ( BASF, Parsippany，N.J.)或磷酸鹽緩衝食鹽水（P B S )。在所有情況中，組成物必須爲無菌且應爲以易注射性存在的程度之流體。其在製造及貯存條件下必須爲安定的且必須以對抗微生物（諸如細菌和真菌）的污染作用予以保存。載劑可爲含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇和類似物）及其適合的混合物之溶劑或分散介質。適當的流動性 -156- 201103939 可例如藉由使用包膜（諸如卵磷脂），藉由在分散液的情況中維持必需的粒徑及藉由使用界面活性劑而維持。預防微生物作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞和類似物。在許多情況下，較佳的是在組成物中包括等張劑（例如、糖）、多元醇（諸如甘露醇、山梨醇）、氯化鈉。延長可注射組成物的吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑而引起，例如單硬脂酸鋁和明膠。無菌可注射溶液可藉由將活性化合物以必需的量與若必需時的上述列舉之成分中之一或其組合倂入適當的溶劑中及接著過濾滅菌而製備。通常分散液係藉由將活性化合物倂入含有基本分散介質及來自那些上述列舉之必需的其他成分的無菌媒劑中而製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況中，製備方法爲真空乾燥及凍乾，得到活性成分加上來自其先前經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分之粉末。口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受之載劑。彼等可封裝於明膠膠囊內或壓縮成錠劑。以口服治療投予爲目的，可將活性化合物與賦形劑合倂且以錠劑、菱形錠或膠囊形式使用。口服組成物亦可使用用作爲漱口水的流體載劑製備，其中在流體載劑中的化合物係經口施予且漱口，並吐出或吞嚥。醫藥上可相容之黏合劑及/或佐劑材料可包括爲組成物的一部分》錠劑、九劑、膠囊、菱形錠和類似物可含有任何下列成分或類似本性之 -157- 201103939 化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑’諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如藻酸、普姆膠（

Primogel )或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或史特羅（

Sterotes);助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、柳酸甲酯或柳橙口味〇以吸入投予之化合物係以氣溶膠噴霧形式從含有適合的推進劑（例如，氣體，諸如二氧化碳）或霧化劑之加壓容器或配送器輸送。全身性投予亦可以穿透黏膜或穿透皮膚的方式。適合於穿透障壁的穿透劑用於穿透黏膜或穿透皮膚投予的此調配物中。此等穿透劑通常爲此技藝中已知，且包括例如用於穿透黏膜投予的清潔劑、膽鹽及梭鏈孢酸（fusidic acid )衍生物。穿透黏膜投予可經由使用鼻噴霧劑或栓劑而實現。穿透皮膚投予之活性化合物係經調配成通常爲此技藝中已知的軟膏、油膏、凝膠或霜劑。活性化合物可以防護化合物免於從身體快速消除的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入劑及微囊封輸送系統。可使用生物可降解且生物可相容之聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。此等調配物之備製方法爲那些熟諳此技藝者顯而易見。材料亦可從Alza Corporation及 Nova Pharmaceuticals > Inc.於商業上獲得。微脂體懸浮液（包括以抗病毒抗原之單株抗體靶定受感染之細胞的微 -158- 201103939 脂體）亦可用作爲醫藥上可接受之載劑。這些製劑可根據那些熟諳此技藝者已知的方法製備，例如於美國專利案第 4,522,8 1 1號中所述。尤其有利於調配容易疫予且劑量均勻的單位劑型之口服或非經腸組成物。如本文所使用之單位劑型係指適合作爲用於欲治療之對象的單一劑量的物理分立單位；每個單位含有與必需之醫藥載劑結合的經計算以產生所欲療效之預定量活性化合物。本發明的單位劑型規格係由且直接取決於活性化合物的獨特特徵及欲達成之特別療效而指定。在治療應用中，在影響所選擇之劑量的其他因素中，依照本發明所使用之醫藥組成物劑量係取決於劑；受藥病患的年齡、體重和臨床狀態；及投予治療的臨床醫師或執業醫師之經驗和判斷而變動。通常劑量應足以造成腫瘤生長減慢且較佳爲消退，且亦較佳地引起癌症完全消退。劑量可從每天約0.01毫克/公斤至每天約5000毫克/公斤爲範圍。在較佳的觀點中，劑量可從每天約1毫克/公斤至每天約1 000毫克/公斤爲範圍。在一個觀點中，劑量係在約〇」毫克/天至約50公克/天；約0.1毫克/天至約25公克/天；約〇·1毫克/天至約10公克/天；約0.1毫克/天至約3公克/天；或約〇·1毫克/天至約1公克/天之範圍內，其爲單次、多次或連續劑量（該劑量可以公斤計之病患體重、以平方公尺計之體表面積及以歲計之年齡而調整）。有效量之藥劑係提供如臨床醫師或其他合格觀察員所註明客觀可確認之改善。例如，在病患中的腫瘤消退可參考腫瘤直徑測量。腫 -159- 201103939 瘤直徑縮減表示消退。消退亦藉由停止治療後腫瘤發來表示。如本文所使用之術語''、劑量有效方式〃對象或細胞中產生所欲生物效應之活性化合物量。醫藥組成物可與投予指示一起包括於容器、包送器內。本發明化合物能夠進一步形成鹽類。亦將所有式預計於所主張之本發明範圍內。如本文所使用之、、醫藥上可接受之鹽類〃係指化合物的衍生物，其中親體化合物係製成其酸或鹼以修改。醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限基本殘基之無機或有機酸鹽，諸如酸性殘基（諸如類似物）之胺、鹼或有機鹽。醫藥上可接受之鹽類如從無毒性無機或有機酸所形成之親體化合物的習毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的無毒性鹽包不限於此）該等從選自下列的無機和有機酸所衍生乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血磺酸、苯甲酸、雙碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙烷二磺酸、1，2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸，、乙二醇對胺苯胂酸、己二酚酸、哈胺酸（hydrabamic )、氫溴酸、氫氯酸酸、羥基順丁烯二酸、羥萘酸、羥乙磺酸、乳酸、酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酸、萘磺酸（napsylic)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖酸、丙酸、柳酸、硬不再復係指在裝或配這些形本發明鹽而予於此）羧酸和包括例知的無括（但者：2-酸、苯乙酸、酸、葡基間苯、氫碘乳糖醛甲烷磺、泛酸脂酸、 -160- 201103939 鹽基性酢酸（subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸及最常出現的胺酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。醫藥上可接受之鹽類的其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸和類似物。本發明亦包含當親體化合物中存在的酸性質子以金屬離子（例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子）置換：或與有機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺和類似物）配位時所形成的鹽。應瞭解所有述及之醫藥上可接受之鹽類包括相同的鹽之溶劑加成形式（溶劑合物）或晶體形式（多形物），如本文定義。本發明化合物亦可製備成酯，例如醫藥上可接受之酯。例如，在化合物中的羧酸官能基可轉化成其對應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。在化合物中的醇基亦可轉化成其對應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。本發明化合物亦可製備成前藥，例如醫藥上可接受之前藥。術語 '' 前藥（pro-drug及prodrug)"可交換使用且係指活體內釋出活性親體藥物的任何化合物。因爲已知前藥會增強藥劑的許多所欲特性（例如，溶解度、生物利用率、製造等），所以本發明化合物可以前藥形式輸送。因 -161 - 201103939 此，本發明意欲涵蓋目前主張之化合物的前藥、輸送前藥之方法及含有前藥之組成物。$前藥"意欲包括任何共價鍵結之載劑，在此等前藥投予對象時於活體內釋出本發明的活性親體藥物。在本發明中的前藥係藉由修改在化合物中存在的官能基而製備，以此方式使修改物以按慣例的操作或於活體內裂解成親體化合物。前藥包括其中羥基、胺基、氫硫基、羧基或羰基與任何基團鍵結的本發明化合物，其可於活體內裂解，分別形成游離羥基、游離胺基、游離氫硫基、游離羧基或游離羰基。前藥的實例包括（但不限於此）在本發明化合物中的羥基官能基之酯（例如，乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物）及胺甲酸酯（例如，N，N-二甲基胺基羰基）；羧基官能基之酯（例如，乙酯、嗎啉乙醇酯）；胺基官能基之N-醯基衍生物（例如，N -乙醯基）、N -曼尼希（Mannich)驗、雪夫（Schiff) 鹼及烯胺酮；酮和醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯；和類似物，參見 Bundegaard，H., Design of Prodrugs， pl-92，Elesevier，New York-Oxford ( 1 98 5)。化合物，或其醫藥上可接受之鹽類、酯或前藥係經口服、鼻、穿透皮膚、肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、胸膜內、椎管內及非經腸投予。在一個具體例中，化合物係經口服投予。熟諳此技藝者將理解某些投予途徑的優點。使用化合物的劑量制度係依照各種因素選擇，包括病 -162- 201103939 患類型、物種、年齡、體重、性別和醫學狀態；欲治療之狀態嚴重性；投予途徑；病患的腎和肝功能；及所使用之特別化合物或其鹽。一般熟諳的臨床醫師或獸醫師可輕易測定且配出用於預防、反擊或遏止狀態進展所必需之藥物有效量。用於調配及投予本發明所揭示之化合物的技術可於 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1 995)中發現。在具體例中，本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽類係用於與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合的醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體塡充劑或稀釋劑及無菌水性或有機溶液。化合物係以足以提供在本文所述範圍內的所欲劑量之量存在於此等醫藥組成物中。在本文所使用之所有百分比及比率係以重量計，除非另有指示。本發明的其他特色及優點係從不同的實例顯而易見。所提供之實例例證有用於實施本發明的不同組份及方法。不以實例限制所主張之本發明。熟諳此技藝者可以本發明爲基準確認且使用有用於實施本發明的其他組份及方法。 [實施例] MTS檢定：將細胞維持在37°C，5%C02下以1%胎牛血清、青黴素 /鏈黴素及防治黴（fungizone ) ( Invitrogen )補充之 -163- 201103939 DMEM培養基中。將細胞以每槽孔3 000個接種在96槽孔組織培養盤中且在3 7 °C下培養1 8小時。將試驗化合物溶解在 DMSO中且稀釋成300X，接著在DMEM中以1 : 40稀釋。將細胞以試驗化合物培育7 2小時，接著以四唑鏺化合物（3 -(4,5_二甲基噻唑-2-基）·5-(3-羧基甲氧基苯基）-2-( 4-磺苯基）-2H-四唑鑰，內鹽；MTS )及電子偶合試劑吩拼硫酸甲醋（phenazine methosulfate) (PMS)培育 4小時。MTS係藉由細胞中的去氫酶經化學還原成甲臢（ formazan )。化合物在此檢定法中抑制細胞生長的能力與代謝活性細胞中所發現的去氫酶酵素活性減低有關。甲臢吸收度的測量係使用ENVISION™ (Perkin Elmer)微型盤讀取機在492奈米下評定。經計算之IC5Q値爲引起50%之吸收度下降的試驗化合物濃度。本發明化合物抑制各種癌細胞生長。 -164-

Claims

201103939 七、申請專利範圍： 1 ·—種式I化合物：

R3 (I)，或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： Xi、X2及X3與編號M〃及"的兩個碳原子一起形成選自下列的環： OH 及 RxjRx2各自獨立選自Qx_Rx ; Qx爲鍵、未經取代或經取代之Cl_c6烷基鍵聯基、 C(O)、s(0)2、C(〇)NRx’、或 s(〇)2NRx，；且 Rx及Rx，各自獨立爲Η、未經取代或經取代之（^-(^烷基、未經取代或經取代之C2_C6烯基、未經取代或經取代之CVC1Q芳基、未經取代或經取代2c6_c1Q芳基_Cl_c6烷基、包含1或2個5_或6-員環和I·4個選自N、〇及5的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3_ Ci〇碳環或包含1或2個5_或6_員環和ι_4個選自n、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環； T爲（：112或 C(〇); X爲 N或 C-Q4-R4 ; 1^0H Rx1\

-165 - 201103939 γ爲Η、NR6R7、〇R6或SR6、未經取代或經取代之C,-c6院基、經取代之C6-Ci〇芳基、包含1或2個5 -或6-員環和 1-4個選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜壞， Q3及Q4各自獨立爲鍵、未經取代或經取代之（^-(：6烷基鍵聯基 ' c(o)、s(o)2、c(o)nr5或 s(o)2nr5; R3、R4及R5各自獨立爲Η、未經取代或經取代之C丨-C6 院基、未經取代或經取代之c2-c6烯基、未經取代或經取代之C6_C1Q芳基、未經取代或經取代之C6-C1Q芳基院基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、Ο及S的雜原 + 2未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 C3_C1Q碳環或包含1或2個5_或6_員環和1-4個選自n、〇及S 的雜原子之未經取代或經取代之雜環；且 R6及R7各自獨立爲Η、未經取代或經取代之烷基 '未經取代或經取代之C6_C|()芳基、包含1或2個5-或6-員胃$ 個1選自N、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜方基、未經取代或經取代2C3-C1()碳環或包含1或2個5-或 6_貝環和J 1_4個選自N、〇及s的雜原子之未經取代或經取代之雜環。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： *、L及x3與編號M"及，的兩個碳原子—起形成下式： -166 - 201103939

3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有式Π :

或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： τ爲 ch2或 C(O); X爲 N或 C-Q4-R4 ; Y爲Η、NR6R7、0116或SR6、未經取代或經取代之C「 C6烷基、經取代之C6-ClQ芳基、包含1或2個5-或6 -員環和 1-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、0及S的雜原子之未經取代或經取代之雜 Q2、Q3及Q4各自獨立爲鍵、未經取代或經取代之Cl-c6 院基鍵聯基、c(0)、s(〇)2、c(o)nr5 或 s(o)2nr5; R2、r3、114及r5各自獨立爲H、未經取代或經取代之 CrC6院基' 未經取代或經取代之C2_C6烯基、未經取代或經取代之C6-C1Q芳基、未經取代或經取代之c6_CiQ芳基· CrQ院基、包含1或2個5_或6_員環和1_4個選自N、〇及s -167- 201103939 的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1Q碳環或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、0 及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環；且及R7各自獨立爲Η、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之C6-C1G芳基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3-C1()碳環或包含1或2個5-或 6-員環和1-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜環。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有式Ila :

(Ha), 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： η爲 0、1、2、3、4、5 或 6; Q3爲鍵、未經取代或經取代之CrCU烷基鍵聯基、 c(o)、s(o)2、c(o)nr5或 s(o)2nr5;且 R2、R3及R5各自獨立爲Η、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之c2-c6烯基、未經取代或經取代之C6-CIQ芳基、未經取代或經取代之C6-CIG芳基-C^-Ce 烷基、包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自Ν、Ο及S的雜原子之未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 -168- 201103939 C3-C丨〇碳環或包含1或2個5-或6-員環和1-4個選自N、0及S 的雜原子之未經取代或經取代之雜環。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中η爲0或1。 6·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中〜爲Η，選自甲基、乙基、丙基和異丙基的未經取代或經取代之Ci-C6烷基，或選自乙烯基和丙烯基的未經取代或經取代之 C2-C6烯基。 7. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中r2爲未經取代之苯基。 8. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2爲經— 或多個選自鹵素、硝基、未經取代或經取代之Cl_c6院基、未經取代或經取代之C , -C6烷氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基和未經取代或經取代之Cl-c6_基礎醯基之基團取代之苯基。 9 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2爲未經取代或經取代之噻吩基、吡啶基或嘧啶基。 10. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2爲未經取代或經取代之環戊基或環己基。 11. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2爲未經取代或經取代之哌啶基》 12. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中q3爲鍵、 C(O)、S(0)2或 C(0)NH。 13. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中&3爲η或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基和戊 -169- 201103939 基的未經取代或經取代之Ci-Ce烷基。 I4·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R3爲經苯基取代之甲基且該苯基可隨意地經一或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之（^-Ce烷基和未經取代或經取代之C,-C6烷氧基之基團取代。 15. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3爲未經取代之苯基。 16. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3爲經一或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C^-Ce烷基和未經取代或經取代之Ci-Ce烷氧基之基團取代之苯基。 1 7.根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自下列者：

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或其醫藥上可接受之鹽或酯。 1 8 · —種醫藥組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第卜17項中任一項之化合物，或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 19.根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其係用於治療需要治療之對象的細胞增殖病症。 2 〇 _根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其中該細胞增殖病症係選自癌前狀態、血液學腫瘤或惡性腫瘤、 -183- 201103939 固體腫瘤和癌症。 2 1 .根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其中該對象爲人類。 184- 201103939 四指定代表圖： (一）本案指定代表圓為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明： 201103939 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)

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