TW201039834A

TW201039834A - Novel heterocyclic compounds

Info

Publication number: TW201039834A
Application number: TW099104539A
Authority: TW
Inventors: Jose Maria Bueno-Calderon; Jose Maria Fiandor-Roman; Margarita Puente-Felipe; Jesus Chicharro-Gonzalo; Sukumar Senthil Kumar Kusalakumari; Mehran Maleki
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2009-02-20
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2010-11-16
Also published as: WO2010094738A1; AR075522A1; UY32458A

Description

201039834 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於雜環化合物及其於化療上之用途。更特令之’發明係關於4-吡啶酮衍生物和其晶體型、彼等之製備方法、其醫藥調配物以及彼等於特定寄生性感染（例如癔疾，及特別是惡性癔原蟲(户/似細出麵/fl/c/parww)感染）的化療上之用途。【先前技術】寄生性原蟲感染為廣泛各種醫學和獸醫學的主要疾病病因’包括人類之癔疾，鳥類、魚類和哺乳動物之球蟲病。許多此等疾病會威脅宿主生命並造成畜牧業相當大的經濟損失，例如由艾美球蟲(五、泰來蟲屬（、巴貝斯 A(Babesia)、隱抱子 A(Cryptosporidium)、弓备(Toxoplasma) (例如布氏弓蟲0rwcez·)、非洲睡眠病及枯西氏弓 A(Toxoplasma cruzi)、南美錐義病反瘧原备(Plasmodium)(例如惡性癔原蟲以及鞭毛蟲例如利什曼蟲屬（Leishmania)(如杜氏利什曼原蟲（Leishmania donovani))感染所造成之疾病。另一種與日倶增令人擔憂的寄生生物為卡氏肺囊ACPwew/wocyto caWm7)，其可造成免疫缺乏或免疫功能不全的宿主（包括感染HIV者）常見的致命肺炎。瘧疾為開發中國家主要的疾病問題之一。最主要造成人類惡性瘧疾的寄生蟲為惡性瘧原蟲，其為每年數億瘧疾案例之原因，並被認為造成了每年超過1百萬人死亡，Breman, 201039834 J· G.等人，（2001) Am. Trop· Med. Hyg. 64, 1-11。在治療瘧疾時所遭遇的一大問題為寄生嘉對現有的藥物抗性逐漸增加。因此’需要開發新的抗癔疾藥物。非重症瘧疾之案例合宜地係經腸投予口服劑型。然而就嚴重的瘧疾案例，有利地係非經腸投予醫藥品，例如經由注射或輸注。 Ο

PCT專利申請案第wo 91/13873 A1號揭示具有抗原蟲活性之4-吨啶酮衍生物’特別是抗瘧疾寄生蟲惡性瘧原蟲和愛美球蟲屬以及寄生生物卡氏肺囊蟲。；PCT專利申請案第 WO 2007/138048號揭示了一種普遍揭示於w〇 91/13873 A1 中之化合物，但其具有特定的取代模式且並已發現具有優於示例於WO 91/13873 A1中化合物之改良性質。特言之，揭不於W0 2007/138048中之4-吡啶酮衍生物種類，已發現顯現用於治療非重症瘧疾之希望。本發明之發明人已發現，揭示於w〇2〇〇7/138〇48之仁吼啶酮衍生物種類在水性媒劑中具有相當低的溶解度。因此丄就π服线可姻性及暴露之觀絲看仍有f要顯現較佳藥物動力學性質之更具溶解性的衍生物。此外，在水劑中具較高溶解度之化合物可能可用於非經腸給藥，例如用於治療重症雜。-本發明之目標為辨識在水性媒劑中增溶力之4-吡啶輞。同於技熟習技術者能揭露許多尋求增加化合物水溶性的方法。熟習技術者，例如能製備各種 WO 2007/138G48中之4_錢酮衍生物的鹽類。再者， 5 201039834 術者可設計特定的調配物來增加活性醫藥成份的溶解度。另外，熟習技術者能考量修飾化合物的化學結構以增加其極性，並因而增加其水溶性。吡啶酮化合物可以不同的互變異構物形式存在，其中該氧原子(4-吡啶醇形式的情況下）或該環氮原子(4_吡啶酮形式的情況下)係經質子化。

OH

比咬嗣 4-n比咬醇甲糾彡叙㈣能基目可轉飾纽«，例如胺甲酸S曰或在活體中經代謝釋放所欲化合物之酯。因此，一 y能增加WO 2007/138048中所揭示的4_D比唆度方法可為，形成4-吡啶醇互變異構物形式之前藥。各本發明發明人並未很成功地揭示許多可_綠 ^加^辆衍生物溶解度㈣日輪有料化•所欲之性 ϋ 揭示於WO 2007/138048中之下式化合物.

OH 其中R1代表鹵基、CF3或OCF3且R4代表s 發明人辨識出具有特定的取代模式，包括—ς ^本發明之其除了或作為4·㈣醇互變異構形式之醇的力能基團’ 穿代物外，係提 6 201039834 供可經修飾產生前藥的第二功能基團。已發現{5_氣-6-f基酮基_3-[4_({4-[(三氟甲基)氧基] 苯基}氧基)苯基]-1，4-二氫-2^比啶基}甲基二氫磷酸酯，其為 3·氯-6-(羥基甲基)_2_甲基_5-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮之磷酸酯，為具有特定取代模式及經修飾為特定前藥形式之化合物’具有優於該等特定揭示於 WO 2007/138048中的化合物之改良性質’且特別是水溶性增加。本發明另一目標係辨識適合用於醫藥組合物之穩定的氯-6-甲基-4-酮基-3_[4_({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基）苯基Μ，4-二氫-2-吡啶基}曱基二氫磷酸酯之晶形。【發明内容】本發明係關於{5-氣-6-曱基-4-_基_3-[4-({4-[(三氟曱基) 氧基]苯基}氧基)苯基H，4-m定基}甲基二氫磷酸醋 ^其鹽類、此化合物或鹽之晶體固體形式、製造此化合物或 ό :之方法、包含此化合物或鹽之醫藥組合物以及此化合物或 =4权寄生性錢例如赫、和特暇惡性癔原蟲感染之化療上的用途。本發明係提供式I化合物之游離酸：

或式I化合物之鹽。游離酸或鹽形式可為溶劑化或非溶劑 7 201039834 化。式1化合物有利地係於人體活體條件下可水解形成母酸或其鹽。 < 在一方面’本發明係提供式I化合物游離酸之晶體固體’或式I化合物之鹽的晶體固體。游離酸或鹽之晶體固體可為溶劑化或非溶劑化。在一方面，本發明係關於特定的{5-氯-6-曱基_4-_基 3_[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基H，4-二氫_2-比^ 基}曱基二氫磷酸酯及其鹽類之晶型。在另一方面，本發明係關於此等晶型於醫學治療上之用途或於製造醫藥品供治療癌疾上之用途。在另一方面，本發明係關於治療患有瘧疾（例如由惡性癔原蟲感染所造成之瘧疾）的人類或動物對象之方法，其包括投予該人類或動物對象一有效量之本發明晶體固體。在另一方面，本發明係關於包含本發明晶體固體和一或多種醫藥上可接受載劑及/或賦形劑之醫藥組合物。在一方面，本發明醫藥組合物適合非經腸給藥及/或為用於再建構為液體劑型之固體形式。在一方面，本發明之醫藥組合物包^ 含式I化合物或其鹽之固體顆粒，該固體顆粒具有平均〇至100微米的最大直徑。在一方面，本發明之醫藥組合物包括本發明晶體固體與另一活性治療劑之組合物。已發現’可得到晶體形式{5_氣各甲基_4_ _基 [4 ({4-[(二氟曱基）氧基]本基}氧基）苯基]_ι,4_二氫比唆基}甲基二氫磷酸酯的非溶劑化游離酸（1人型）。又亦發現，可得到晶體形式之{5-氯-6-曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟甲美) 氣基]笨基}氧基)苯基]-1，4-二氫如比咬基}甲基二氫磷酸崎 201039834 的非溶劑化胺基丁三醇鹽（ic型）。又亦發現，可得到晶體形式之{5-氯-6·曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基）苯基]-1，4-二氳-2-吡啶基}曱基二氫磷酸酯的水合單鈉鹽 (1F型）。已發現，可得到晶體形式之{5_氯_6_甲基酮基 _3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基pit二氫-2_b比啶基}甲基二氫磷酸酯的水合單鉀鹽（1G型）。已發現，可得到晶體形式之{5-氯-6-甲基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基）氧基] 〇苯基}氧基)苯基]-1，4-二氫-2-吡啶基}曱基二氫磷酸酯的非溶劑化單鉀鹽(2G型）。式I化合物之游離酸在另一方面，本發明係提供式I化合物之游離酸。在另一方面，本發明係提供非晶固體形式之式x化合物的游離酸。又在另一方面，本發明係提供晶體固體形式之式〗化合物的游離酸。在本發明一方面，晶體形式之式J化合物游離酸為非溶 0 劑化。晶體形式可使用許多習用分析技術定性及區分，其包括(但不限於)X-光粉末繞射(XRPD)、拉曼光譜、固態i3CNMr 光譜、固態19FNMR光譜、固態3iPNMr光譜及掃描式熱差分析儀(DSC)。在一方面，本發明係提供非溶劑化晶體固體形式之式工化合物游離酸(1A型）。在一實施例中，1A型可經定性為晶體固體，其提供包括 2Θ角波鋒(例如於5%或更大相對密度，在表i中設定的位置至±0.2。)之X·光粉末繞射(XRpD)光譜： 9 201039834 [°2Θ]位置晶面距離[A] 5.7 15.3 5.9 14.7 9.7 9.0 11.4 7.7 11.9 7.3 12.9 6.8 15.1 5.8 16.7 5.3 17.2 5.1 21.4 4.1 22.4 3.9 表1 在一實施例中，1A型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖la相符之X-光粉末繞射(XRPD)圖。在另一實施例中，1A型可經定性為晶體固體，提供實質上與圖la相符之 X-光粉末繞射(XRPD)圖，及/或在表la或表化所設定的位（)' 置至土0.2。具特有2Θ角波鋒，其中該數據係使用配置適合偵測器之繞射光束单色器（例如配置X’Celerator偵測器之 PANalyticalX’Pert 繞射儀）’使用 CuK_a(1 54〇6A)射線所測得。在另一實施例中，該樣本係平舖於零背景的矽載座上並於周圍條件下，使用2。至50。之連續2-Θ掃描範圍以cu K-a(l .5406 A)射線來源與45 kV和40 mA發電機電力，、使用每2Θ步0.0167度之步距，且該樣本係以3〇rpm旋轉， 201039834 於製備後立即進行。在一實施例中’ 1A型可經定性為晶體固體，其於：593、 8:8、854、1166、1215、1612、2946、薦⑽-丨至珏⑽-丨，較佳地至±4 cm·1處提供FT_拉曼光譜能帶。在另一實施例中’ 1A型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖化相符之FT，拉曼光譜能帶。在另—實施财，1A型可經定性為晶體固體’其於：593、818、854、1166、1215、1612、、

3彿076 cm·1至±6 cm-i，較佳地至±4。爪-〗提供FT_拉曼光譜能帶，及/或提供實質上與圖lb相符<FT_拉曼光譜能帶，其中拉曼光譜係於Nicolet NXR 9650 FT-拉曼光譜儀上以4 cm-! 解晰由Nd: YV04雷射(λ = 1064 nm)激發所記錄。在一實施例中’ 1A型可經定性為晶體固體，其提供了具有至少14波峰，較佳地至少18波峰，更佳地至少22波峰，及特別是至少24波峰之13C固態NMR光譜，而該等波峰係選自下列（δ，四曱基矽烷之ppm) : 170.6、167 9、156 5、155 j、 153.3、152.8、149.9、148.卜 146.1、145.6、143.5、142.5、 135.9、133.2、132.5、131.2、127.0、124.5、122.3、119.3、 117.6^ 116.9>115.1>114.0>62.6>61.5^ 19.5^17.3^+0.4 ppm, 較佳地至±0.2 PPm處之波峰。在另一實施例中，！八型可經定性為晶體固體，其提供了具有至少16波峰，較佳地至少18波峰，更佳地至少20波峰，及特別是至少21波峰之13C固態1^厘]1 光譜，而該等波峰係選自下列（δ，四甲基矽烷之卯m): 156.5、 155」、153.3、152.8、149.9、148.1、146 卜 145 6、 143.5、 142.5、135.9、133.2、132.5、131.2、127 〇、124 5、 201039834 122.3、119.3、117·6、116.9、115.1 及 114 〇至士〇 4 ppm，較佳地至±0.2 ppm處之波峰。又在另一實施例中，1A型可經定性為晶體固體’其提供了具有至少12料，較佳地至少14波峰，更佳地至少16波峰，及特別是至少18波峰之13C固態nmr光譜，而該等波峰係選自下列(δ，四甲基石夕燒之ppm): 156 5、 155]、153.3、152.8、146.卜 145.6、143.5、142.5、133.2、 132.5、131.2、127.0、124.5、122.3、119.3、117.6、116 9、 115.1及114.0至±0.4 ppm，較佳地至±〇 2 ppm處之波峰。在-實施例中，ία型可經定性為晶體固體，其提供了具a 有-波蜂在(⑽仙之ppm):_54.5至±〇 2 ,處之呷固能 NMR光譜。心在一實施例中，1A型可經定性為晶體固體，其提供了具有波岭在(δ，85% H3P〇4 之 ppm): 3 及]4 ±() 2 啊處之 31? 固態NMR光譜。較佳地，认型之晶體固體可經一種以上的上列分析技術來定性。有利地，就上述各任二項不同的，例如任三項不同的，較佳地任四項不同的及特別是所有五項不同的分析技術’ 1A型組合了至少-上述實施例之特性。在本發明—方面1A型之阳體固體可另外具有下述任—或多個實施例之特在-實施例中，1A型可經定性為晶翻體，其具有範圍在162-165 C之起始溶點，更牲_ 尺符&之’範圍在163-164°C之起始熔點及特別是大約163.3。(：之如^1^ 了』 L之起始熔點。在另一實施例中， 1A型可經定性為晶體固體，波έ DSC測量具有範圍在56-63 12 201039834 J/g之溶化給，更特δ之範圍在58-61 J/g之溶化給及特別是大約59·3 J/g之熔化焓。在另一實施例中，ία型可經定性為晶體固體，其提供了貫質上與圖lc相符之DSC溫譜圖。在另一實施例中，1A型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖Id相符之TGA溫譜圖。 ' 式I化合物之鹽類應了解，因本發明化合物為弱的兩性物質，所以可製備 ❹ ^ 1化合物之特定的醫藥上可接受鹽類。事實上，在本發明特施例t ’#I化合物m上可接受鹽類可能優於個別的游離鹼或游離酸，因為此等鹽類賦予分子較高的穩定性或溶解度’因此有助於雕成_。本發明化合物亦可以醫樂上可接受鹽來給藥。因此’本發明進—步係關於式【化合物之醫藥上可接受购。本發明之_包括其所有可能的式 I化合物鹽類之化學§(·置和非化學計量形式。在一方面，本發明係提供式！.化合；;之鹽，例如醫華上 ❹；:=二如文中所用’術語「醫藥上可接受鹽類」係指實化合物之所欲的生物活性及具有最小不欲的二性1之鹽類。就適合的鹽類而言，請參見峰等人,j. 醫::：二!97:，66,1-19。術語「醫藥上可接受鹽類」包括成鹽類及醫藥上可接受驗加成鹽類二者。在最後的分離及化合物純化時就地別與適游離酸或游離驗分過遽收集或可經由蒸發溶二;從溶液中沉殿並藉由 13 201039834 式i化合物含有一酸性基團且因此可藉由、理而形成鹼加成鹽。醫藥上可接受的鹼加丄矂^適合的鹼處

化合物與適合的無機鹼或有機鹼反應而形成机圩轉由將式I 的溶劑例如有機溶劑中，得到鹼加成鹽，其可^11要在適合過濾及冷凍乾燥的製程來分離。醫藥上可接^由例如結晶、藥上可接受金屬鹽類，例如醫藥上;^接受驗$輪鹽包括醫鹽類，例如氫氧化物、鈉鹽、鉀鹽、鐘鴎，及或驗土金屬胺鹽例如胺丁三醇（另亦稱為2_胺基_2 醫樂上可接受醇)鹽類。 K基甲基)-1，3-丙二例如醫藥上化合物之醫丁三醇鹽、在一方面，本發明係提供式丨化合物之鹽， :接受鹽。在一方面，本發明進一步係關於式工藥上可接受的鹼加成鹽類，例如式〗化合物之胺鈉鹽、鉀鹽或鐘鹽。在一方面，本發明係提供結晶固體之式〗的’例如醫藥上可接受鹽。在-方面，本發明係提;式工-曰物之醫藥上可接受鹽類之結晶固體形式。此等鹽類固體形式可能優於個別的非晶物質。 …曰1 進行晶體及具可接受熱安定性特質之式j化合物㈣开式之篩選。從所製備的鹽類中辨識出晶體及具有可接受的熱性質之胺丁三醇鹽、鈉鹽及鉀鹽形式。 … 胺丁三醇鹽在本發明一方面係提供式I化合物之胺丁三醇鹽。在本發明另一方面係提供結晶固體形式之式〗化合物的ς丁三醇鹽。在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之非溶劑化式 201039834 i化合物的胺丁三醇鹽。結晶形式之式i化合物的胺丁三醇鹽可使用許多習用的分析技術來定性及區分，其包括（但不限於)x-光粉末繞射(XRPD)、拉曼光譜、固態13CNMR光譜、固態19FNMR光譜、固態31PNMR光譜及掃描式熱差分析儀 (DSC)。在本發明一方面係提供非溶劑化結晶固體之式I化合物的胺丁三醇鹽（1C型）。

在一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供了包括2Θ角波鋒(例如於5%或更大相對密度，在表2中所設定的位置至±0.2°)之X-光粉末繞射(XRPD)光譜： P2Th.]位置晶面距離[人] 6.7 13.1 15.3 5.7 17.2 5.1 18.1 4.8 20.2 4.3 21.0 4.2 21.5 4.1 24.8 3.5 27.1 3.2 表2 在一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖2a相符之X-光粉末繞射(XRPD)圖。在另一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖2a相符 15 201039834 之X-光粉末繞射(XRPD)圖，及/或基本上在表2a或表％所設定的位置至逝。具特有2Θ角波鋒，其中該數據係使用配置適合偵測器之繞射光束單色器（例如配置x,Cderat〇r偵測器之 PANalytical X’Pert 繞射儀），使用 Cu κ_α(1 54〇6 A)射線所測得。在另一實施例中，該樣本係平舖於零背景的矽載座上並於周圍條件下，使用2。至50。之連續2_θ掃描範圍以

Cu Κ-α(1.5406 Α)射線來源與45 kV和40 mA發電機電力，以及使用母2Θ步0.0167度之步距，且該樣本係以印爪旋轉，於製備後立即進行。〇在一實施例中’ ic型可經定性為晶體固體，其於：604、 810、850、1090、1202、1297、1549、1619、2901、2959、 3077 cm-1至±6 cm·1 ’較佳地至±4 cm·1處提供FT-拉曼光譜能帶。在另一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，提供實質上與圖2b相符之FT-拉曼光譜能帶。在另一實施例中，1 c 型可經定性為晶體固體，其於：604、810、850、1090、1202、 1297、1549、1619、29(Π、2959、3077 cm·1 至±6 cm.1，較佳地至±4 cm_1提供FT-拉曼光譜能帶，及/或其提供實質上與圖ί) 2b相符之FT-拉曼光譜能帶，其中拉曼光譜係於Nicolet NXR 9650尸1'-拉曼光譜儀上以4^11-1解晰由则：丫¥〇4雷射（（= 1064 nm)激發所記錄。在一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供了具有至少14波峰，較佳地至少16波峰，更佳地至少18波峰，及特別是至少20波峰之13C固態NMR光譜，而該等波峰係選自下列（δ，四甲基矽烷之 ppm): 173.0、158.7、154.9、147.4、 16 201039834 145.8、141.2、133.2、131.2、127.9、ι27 4、126.4、124.2、 122.3、120.7、12(U、117·4、114.卜 63.8、58.9、57.5 及 16.9 至±0.4 ppm，較佳地至土0.2 ppm處之波峰。在另一實施例中， 1C型可經疋性為晶體固體，其提供了具有至少1 〇波峰，較佳地至少12波峰，更佳地至少14波峰，及特別是至少15 波峰之I3C固態NMmf，而該等波♦係選自下卵，四甲基矽烷之 ppm) : 158.7、154.9、147.4、145 8、14〗2、m 9

117.4及114.1至土〇.4ppm，較佳地至±〇.2ppm處之波峰。在另一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供了具有至少6波峰，較佳地至少7波峰，更佳地至少8波峰，及特別是至少9波峰之固態NMR光譜，而該等波峰係選自下列（δ，四甲基矽烷之 ppm): 158 7、154 9、147 心 145 8、i4i 2、 133.2 127.9、126.4 及 124.2 至±0.4 ppm，較佳地至±〇 2 ppm 在另一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，A提供了具有波修係在邮聊3之ppm) : _58 3至±〇 2 ppm處之％固態NMR光譜。在另一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，苴提供了具有波峰係在(M5% H3P〇4之ppm):]a至±〇 2 ppm處之、31p 固態NMR光譜。較佳地’ 1C型之晶體固體可經—種以上的上列分析技術 '疋有利地，就上述各任二項不同的，例如任三項不同的’較佳地任四項不同的及特収所有五項不同的分析技 17 201039834 術，ic型組合了至少—上述實施例之特性。在本發明一方 ^'之Ba體固體可另外具有下述任-或多個實施例之特 W C型可經定性為晶體固體，其具有範 -69°C之溶點，更特言之，範圍在166-16PC之溶點及特別是大㈣6.9。(：之_。在另—實施例中，ic型可經定性為晶體固體，其經Dsc測量具有範圍在68_75埝之溶化m之，範圍在7G_73 ;/g之溶化焓及特別是大約 71.3 J/g之炫化焓。在另—實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖2c相符之 DSC溫譜圖。在一實施例中，1C型可經定性為晶體固體，其提供了电上與圖2d相符之TGA溫譜圖。鈉鹽在一方面，本發明係提供式I化合物之鈉鹽。在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之式丨化合物的鈉鹽。在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之式I化合物的溶劑化鈉鹽。結晶形式之式I化合物的鈉鹽可使用許多習用的分析技術來定性及區分，其包括（但不限於）χ_光粉末繞射 (XRPD)、拉曼光譜、固態nc NMR光譜、固態19p 光譜、固態31pnmr光譜及掃描式熱差分析儀(DSC)。在一方面，本發明係提供結晶固體形式之式丨化合物溶劑化鈉鹽（1F型）。 · σ 、在一實施例中，IF型可經定性為晶體固體，其提供了包括2Θ角波鋒(例如於5%或更大相對密度，在基本上表3中戶^ 18 201039834 設定的位置至(0.2。)之X-光粉末繞射(XRPD)光譜·· [°2Θ]位置晶面距離[人] 11.7 7.5 15.7 5.6 16.3 5.4 18.7 4.7 19.9 4.4 22.5 3.9 24.4 3.6 25.1 3.5 27.9 3.2 表3 在一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖3a相符之X-光粉末繞射(XRPD)圖。在另一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖3a相符之X-光粉末繞射(XRPD)圖，其中該數據係使用配置適合偵測器之繞射光束單色器（例如配置X，Celerat〇r偵測器之 PANalyticalX’Pert 繞射儀），使用 CuK_a(154〇6A)射線所測得。在另一實施例中，該樣本係平舖於零背景的矽載座上並於周圍條件下，使用21 5〇。之連續2_θ掃描範_ cu K-a(1.5406 A)射線來源與45kV和40 mA發電機電力，以及使用每2-Θ步0.0167度之步距，且該樣本係以3〇rpm旋轉，於製備後立即進行。在一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其於：598、 19 201039834 816、847、1207、1298、1616、2946、3061 cm-1 至±6 cm'1，較佳地至(4 cm_l處提供FT-拉曼光譜能帶。在另一實施例中’ 1F型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖3b相符之FT-拉曼光譜能帶。在另一實施例中，if型可經定性為晶體固體，其基本上於：604、810、850、1090、1202、1297、 1549、1619、29(H、2959、3077 cnT1 至±6 cm·1，較佳地至土4 cm·1提供FT-拉曼光譜能帶，及/或其提供實質上與圖3b相符之FT-拉曼光譜能帶，其中拉曼光譜係於Nic〇let NXR 9650 FT-拉曼光譜儀上以4 cm·1解晰由Nd·· YV04雷射(λ = 1064 nm)激發所記錄。在一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供了具有至少14波峰，較佳地至少丨6波峰，更佳地至少18波峰，及特別是至少20波峰之13C固態NMR光譜，而該等波峰係選自下列（δ，四甲基矽烷之 ppm): 173.6、157.1、155.4、147.2、 147.0、144.卜 142.8 ' 132.6、132.0、128.6、127.8、125.4、 124.3、 123_2、122.3、120.9、120.0、118.0、114.0、62.3 及 18.5至±0.4 ppm，較佳地至土〇.2卯瓜處之波峰。在另一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供了具有至少12波峰，較佳地至少14波峰，更佳地至少16波峰，及特別是至夕17波峰之c固態NMR光譜，而該等波峰係選自下列(g，四甲基矽烷之 ppm) : 157.1、155.4、147.2、147.0、144.1、 142.8、132.6、132.0、128.6、127.8、125.4、124 3、123.2、 122.3、 120.9、120.0、118.0 及 114.0 至土0.4 ppm，較佳地至±〇.2 ppm處之波峰。又在另一實施例中，π型可經定性為晶體固 20 201039834 體’其提供了具有至少10波峰，較佳地至少12波峰，更佳地至少14波峰，及特別是至少15波峰之13C固態NMR光譜，而該等波峰係選自下列（δ，四曱基矽烷之ppm): 157.1、 155.4、147.2、147.0、144.1、142.8、132.6、132,0、128.6、 127.8、125.4、124.3、123.2、122.3、118.0 及 114.0 至±0.4 ppm，較佳地至±〇·2 ppm處之波峰。 Ο

在一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供了具有波峰係在(S，CF3C13之ppm) : -5.9至±0.2 ppm處之19F固態 NMR光譜。在另一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供了具有波峰係在（δ,85% HJO4之ppm): 4 8至±〇 2 ppm處之3!p 固態NMR光譜。較佳地，1F型之晶體m體可經—種以上的上列分析技術來定性。有利地，以料任二項不同的，例如任三項不同，的，較佳地細項Μ的及特別是所有五項不同的分析技術，1F型組合了至少-上述實施例之特性。在本發明一方面’ 1F型之晶體固體可另外具有下述任一或多個實施例之特孓了、、、工疋性為晶體固體，其具有範圍在176.5-180.5〇C之熔點，#抽_ 卜巧旱巳固灵特言之，範圍在177.5-179.5°C 之熔點及特別是大約178.5。〇 ^ ^

之溶點。在另一實施例中，1F 型可經定性為晶體固體， i+ ^ DSC測量具有範圍在50-57 J/g 之熔化焓，更特言之，範圍a ^ cc τ/ 在U-55 J/g之熔化焓及特別是大約53.6 J/g之熔化给。在另〜杳貫施例中，1F型可經定性為晶 21 201039834 體固體’其提供了實質上與圖3c相符之DSC溫譜圖。在一實施例中，1F型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖3d相符之TGA溫譜圖。鉀鹽在一方面，本發明係提供式I化合物之奸鹽。在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之式〗化合物的鉀鹽。在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之式I化合物的水合卸鹽。又在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之式τ化合物的非溶劑化（非水合)鉀鹽。結晶形式之式〗化合物的鉀鹽可使用許多習用的分析技術來定性及區分，其包括（但不限於)x-光粉末繞射(XRPD)、拉曼光譜、掃描式熱差分析儀(DS 及固態NMR。在一方面，本發明係提供結晶固體形式之式I化合物的水合鉀鹽（1G型）。在-實施射，1G型可經定性為晶體㈣，其提供實上與圖4a相符之χ_光粉末繞射(XRpD)圖。在另—實中，1G型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖之^光粉末繞射(XRPD)圖，射該數據係使用配置適合: 測斋之繞射光束單色器（例如配置x，Cde_r 、蘭aly讀射儀），使用CuK_a(i 54 ‘二得。在另-實施射’該樣本係平舖於零背景帳 :周圍條件下’使用2。至5〇。之連續μ掃描範圍二 -«(1.5406 Α)射線來源與45 kv和4〇誕發電 : 使用每％步匪7度之步距，且該樣本係以3〇嘿旋二及 22 201039834 於製備後立即進行。較佳地，1G型具有至少—種上述實施例之XRpD特性且亦具有至少一種下述實施例性質。在-實施例中，1G型可經定性為晶體固體，其具有範圍在105.5-109.5 C之溶點’更特言之，範圍在1〇6 5_1〇8 5。〇之炫點及特別是大約K)7.5U_。在另—實施财，1(}型

其特徵為經DSC測量具範圍在76_83J/g之熔化焓，更特古之’範圍在78_8U/g之炼化焓及特別是大約79 9 J/g之炫化士。在另一實施例中’ i G型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖4b相符之DSC溫譜圖。在一實施例中’ 1G型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖4c相符之TGA溫譜圖。 ’、在另一方面，本發明係提供結晶固體形式之式〗化合物的無水鉀鹽(2G型）。口

在一實施例中，2G型可經定性為晶體固體，其提供了包括2Θ角波鋒(例如於5%或更大相對密度，在表4中所設定的 [°2Θ]位置晶面距離『Αι 5.7 15.6 5.8 15.2 11.3 ------ 7.8 11.6 7.6 16.2 5.5 16.6 5.3 23 201039834 18.9 4.7 19.3 4.6 20.9 4.2 22.5 3.9 表4 在一實施例中，2G型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖5a相符之X-光粉末繞射(XRpD)圖。在另一實施例中，2G型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖5a相符之X-光粉末繞射(XRPD)圖，其中該數據係使用配置適合偵測器之繞射光束單色器（例如配置x，Celerat〇r偵測器之 PANalytical X’Pert 繞射儀），使用 Cu κ·α(1 54〇6 A)射線所測得。在另一實施例中，該樣本係平舖於零背景的矽載座上並於周圍條件下，使用2。至50。之連續2-Θ掃描範圍以Cu Κ-α( 1.5406人)射線來源與45 kV和40 mA發電機電力，以及使用母2Θ步0·0167度之步距’且該樣本係以3〇旋轉，於製備後立即進行。在一實施例中，2G型可經定性為晶體固體，其基本上於.596、784、817、1161、1206、1297、1615、2940、3079 cm·1至±6 cm_1，較佳地至±4 cm_1處提供FT-拉曼光譜能帶。在另一實施例中’ 2G型可經定性為晶體固體，其提供實質上與圖5b相符之FT-拉曼光譜能帶。在另一實施例中，2G型可經定性為晶體固體，其基本上於：596、784、817、1161、 1206、1297、1615、2940、3079 cm-1 至±6 cnT1，較佳地至±4 cirT1處提供FT-拉曼光譜能帶，及/或其提供實質上與圖5b 24 201039834 相符之FT-拉曼光譜能帶，其中拉曼光譜係於Nic〇let NXR 9650 FT-拉曼光譜儀上以“一解晰由Nd: YV〇4雷射(λ = 1064 nm)激發所記錄。較佳地’ 2G型之晶體固體可經上述二種分析技術來定性。有利地’ 2G型組合了至少一上述實施例之XRPD特性以及至少一上述實施例之FT-拉曼光特性。在本發明一方面2G型之晶體固體可另外具有下述任一或多個實施例之特〇性。在—實施例中’ 2G型其特徵為具範圍在185-189X：之熔點’更特言之，範圍在186.0_188.(TC之熔點及特別是大約 I87.1 C之溶點。在另一實施例中，2G型其特徵為經DSC測董具範圍在45-52 J/g之熔化焓，更特言之’範圍在47-49 J/g 之溶化焓及特別是大約48.4 J/g之熔化焓。在另一實施例中， 2G型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖相符之 DSC溫譜圖。 ❹ 在一實施例中，2G型可經定性為晶體固體，其提供了實質上與圖5d相符之TGA溫譜圖。本發明化合物本發明之範圍包括式I化合物之游離酸及所有可能的式 Ϊ化合物鹽類之化學計量和非化學計量形式。本發明化合物可以固體或液體存在，二者皆包括在本發中。就固態’本發明化合物可以非晶物質或結晶形式，或其混合物存在。應了解’可形成式I化合物及其鹽類之醫藥上可接受溶劑化物’其中溶劑分子係於結晶時係併入晶格中。 25 201039834 溶劑化物可包括非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、二甲基亞砜 (DMSO)、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或其可包含水作為併入晶格中之溶劑。其中水作為溶劑併人晶格中之溶劑化物典型地係指「水合物」。本發明包括所有此等溶劑化物，且術語「式 I化合物及其鹽類」或其類似物應了解係涵蓋溶劑化和。非^ 劑化之化合物以及其溶劑化和非溶劑化之鹽類。 / 應:解’本發明化合物可以不同的互變異構物形式存，。特口之式I化合物可以下列4_D比唆醇互變異構物形式存在：

OCF, 明之ί二匕合有可能的互變異構物形式皆涵蓋在本發明之範圍内。在本發明— 私式之式ί化合物。在太2面係Μ、Μ领互變異構物形構物形式之式、物: =:變心之式1化合物的混： I化合物的混合物俘Α啶_及4_吡啶醇互變異構物形式之式因為本發明化合平衡混合物。性離子形式存在，其^兩性化合物，應了解其可以各種兩子上帶有形式貞電#、中該分子的總電荷為中性，但在特定原氫氧基基團可經去皙〇正電、。例如，在磷酸基團上的其中一個質子化並因而帶料子化並因而帶形式負電，而氮原子可經正電。依照極性和其環境的pH，本發明 26 201039834 兩：物例如可以不同的兩性離子形式之平衡混合之範圍内。b°物之所有可能的兩性離子形式皆涵蓋在本發明涵蓋:=之=物及其混合物存在之本發明化合物皆 1蹢ΐ文Γ所用’術語「本發明化合物」係指式1化合物及 Ο 發明化入物。或Τ、口物」係扣任一如文中所定義之本 —ν 口 _為了避免疑慮’如文中所用之「式I化合物二：涵盍4-吡啶酮或4_吡啶醇互變異構物形式或互變“ 子蓋兩性離子形式之化合物及兩性離二避免疑慮，如文中所用之「式1化合 .接又瓜」一祠係涵蓋式I化合物之游離酸、 2化。物游離酸之醫藥上可接受溶劑化物、式合物之鹽及式1化合物醫藥上可接受鹽之醫藥上可接 =tfTb物。為了避免疑慮，如文中所用之術語「游離酸」係才曰式I化合物，包括所有互變異構物形式及未經質子化和不具有電何之兩性離子形式。術語「本發明之晶體形式」係指文巾所描述之本發明化合物的晶體形式。此等本發明晶形可使用許多習用分析技術，包括(但不限於)X-光粉末繞射(XRPD)、拉曼光譜、掃描式熱差分析儀(DSC)及固態核磁共振光譜(NMR)來定性及區分其他相同化合物之晶形。 ° 有利地’本發明化合物在水性媒劑中可具有高溶解度，及從固體劑型的高口用生物可利用率和經口暴露來看，具所 27 201039834 ，的藥物動力學性質。在_實施射，特定的化合物及(特別疋)特定的本發明晶_式，在水性媒射可固體f用生物可利料和經Π暴露來看，比 u 基[({[(三氟甲基)氧基]苯基}氧 f)本基]·4(1Η)4相具較佳的藥物動力學性質。較佳的筚 :=，降低所需達成所欲藥學效用的劑Π: ί ί腸成衝擊。在水性媒劑中的增溶性可使得方法㈣重症癔疾提供更有效的治療。法。二之發明係提供製造式1化合物及其鹽類之方其包二==f造：合物及其鹽類之方法，芙^美！惫其、—诠土曱基）-2_曱基·5-[4_({4_[(三氟曱基）氧 :鋰：受阻5 “I: Μ⑽)-吡啶酮與焦磷酸四苯甲基酯在氫

四氫呋:)中，;見需i::醇)之存在下，於適合的溶劑(例如氯-6-曱基_4__基_3 水的條件下化合之步驟，形成A 基H，4-二氫n定三氟/基）氧基]笨基}氧基）苯面，該受阻醇為支鏈基雙(本基曱基)填酸醋。在一方 06醇。該受阻醇H非直鏈)㈣8醇，例如支鏈C;至該受阻醇為三級醇11為―級或二崎。在—實施例中’ 性、以峰r如金屬地，該受阻醇係提供驗性、非親核離子。代錄的受轉化或赠金屬反應之烧氧基-丁-2-醇）；二級醇^ 級醉第三丁醇及第三戊醇(2_甲二甲基·ι·丁醇）。本㈣切和環己醇；及一級醇新戊醇(2,2_ 本發明之發明人已發現，以此—方法製備5_ 28 201039834 氯-6-甲基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基）苯基H，4-二氫-2-吡啶基}甲基雙（苯基甲基)構酸酯，提供了具一級醇選擇性磷酸化作用之單磷酸化衍生物。因在互變異構物形式的4-吡啶醇中吡啶環上3-位置的醇之磷酸化作用，需要水解步驟以製備所欲的單磷酸化合物（{5_氣_6_曱基_4_酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基]]，4_二氫_2^比啶基}甲基雙（苯基甲基)磷酸酯），已發現能產生相當高比例二石粦酸化衍生物之替代路徑。如文中所用，術語「選擇性磷酸化作用」及「選擇地磷酸化」係指磷酸化反應其提供至少4:丨之比例的3 _氣_6_(羥基曱基）-2-曱基-5-[4-( {4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基基]-4(1H)-吼啶酮的6-羥基曱基基團一級醇上之單獨磷酸化產物與4-吡啶醇互變異構形式（包括4_吡啶醇互變異構形式之一級醇上的單磷酸化產物及二磷酸化衍生物）二級醇上之磷酸化產物。較佳地，一級醇之選擇性磷酸化作用係提供至夕9.1 ’特別是至少19:1比例之一級醇的單獨磷酸化產物與二級醇的磷酸化產物。在一方面本發明係提供{5-氯-6-曱基-4-酮基 3-[4-({4_[(二氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]^4-工氮^』比啶基}甲基雙（苯基甲基)磷酸酯。單磷酸化化合物氯_6_甲基 _4’基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]]，4_二氫 -2-n比咬基}曱基雙(苯基曱基)碟酸醋可用於製備式工化合物及其鹽類。 {5-氯-6-曱基-4-_基_3妙({4_[(三氣甲基)氧基]苯基}氧 29 201039834 基）苯基]-1，4-二氫-2-吡啶基}曱基雙（苯基曱基)填酸酯可藉由標準技術轉變為式I化合物及其鹽類。例如，{5-氯-6-曱基 -4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基）苯基W +二氫 -2-吡啶基}曱基雙（苯基曱基)石粦酸酯可使用，例如T W. Greene 及P.G.M. Wilts (John Wiley & sons 1991)之“Protective groups in organic synthesis” 或 PJ· Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)之“Protecting Groups”中所述之方法去保護。已發現，藉由氫化作用將苯基甲基保護基團去保護為較佳的方法。雖然使用標準技術能成功地將{5-氯-6-曱基-4-酮基〇 -3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基）苯基]_M_二氳_2_B比啶基}曱基雙（苯基曱基)磷酸酯的羥基曱基基團去保護，但本發明之發明人開發了移除苯甲基基團之替代方法，並已發現其對於製備式I化合物特別有利。在一方面，本發明係提供製造式丨化合物之方法，其中該笨曱基保護基團係藉由將{5-氯-6-曱基-4-酮基-3·[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)笨基]_1，4_二氫-2-°比咬基}甲基雙(苯基曱基)填酸酯以1,4-環己二烯’在氫化催化劑（例如碳上pd) 的存在下’於適合的溶劑(例如曱醇/二氯曱烷之混合物，如大約3.1的曱醇/ 一氯曱院混合物）中處理來移除。在一方面，本發明係提供製造式I化合物之方法，其中該笨甲基保護基團係藉由將{5_氯_6_曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基卜丨，“二氫_2-吼啶基}甲基雙（苯基甲基）磷酸酯以曱酸，在氫化催化劑（例如碳上Pd)的存在下，於適合的溶劑（例如四氫呋喃）中處理來移除。在一實施 30 201039834 例中，係使用經水濕化的碳上Pd作為氮化催化劑，例如約i 0% 之經水濕化的碳上Pd。已發現，在曱酸的存在下使用氫化移除苯甲基保護基ϋ對於大量製備特财利，且亦可降低相較於其他方法所產生的苯副物之量。 Ο Ο —1Α型之{5-氯-6-甲基-4-酮基_3_[4_({4_[(三氟甲基)氧基] 苯基}氧基)苯基]-1，4-二氫_2“比淀基}甲基三氫石粦酸醋可藉由使用乙腈作為溶劑，將非晶游離酸再結晶來製備。1C型之氯-6-曱基-4-酮基-3-[4·({4·[(三氟甲基）氧基]苯基}氧基）笨基]-1，4·二氫-2-吡啶基}甲基二氫磷酸酯的胺丁三醇鹽可藉由將胺丁二醇逐滴加到丙酮中之漿液而製得。1F型之{5-氯曱，-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基）苯基]丨，乍二，-2-吡啶基}曱基二氫磷酸酯的鈉鹽，可藉由將氫氧化鈉水溶液加到乙腈中之游離酸漿液而製得。1G型之{5_氯·心甲 4-酮基_3_[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基丨氧基）苯基卜丨，扣二 2-吡啶基}甲基二氫磷酸酯的鉀鹽，可藉由將氫氧化鉀水溶液加到乙腈中之游離酸漿液而製得。2G型之{5_氯_6_曱基 -4-_基_3_[4_({4_[(三氟甲基）氧基]苯基}氧基）苯基]^,4—二氫 j·11比啶基}甲基二氫磷酸酯的鉀鹽，可藉由將1G型乾燥而製得。製備本發明晶體形式之方法亦展現高度穩健性，對於高度規管的化合物為有利的。藉由本發明方法，可以高晶形純度—致地製造晶體形式之批件，亦即，其中非所欲的{5_氣_6_ 曱基~4-§同基-3-[4-«4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1，4_ 了氫、2 比啶基}曱基二氫磷酸酯及其鹽類之晶體形式比例會受限(特別是低於20%)。 31 201039834 本發明化合物之用途化合物或其醫藥上可接受根據本發明另一方面係提上可接受鹽於人類或獸醫方面係提供本發明晶體形根據本發明一方面係提供式I 鹽於人類或獸醫醫學治療之用途。供晶體固體之式I化合物或其醫藥醫學治療之用途。根據本發明另一式於人類或獸醫醫學治療之用途。 ^發明化合物及晶體形式可用於治賴定的寄生性原 f 例如癔疾寄生蟲惡性癔原蟲、艾美球蟲、卡氏肺囊〜。姓1錐&、布氏錐蟲或杜氏利什曼料之寄生原蟲感 =逃s之’本發明化合物及晶軸式可用於治療惡性癔原蛛感染1此’本發明係關於治療此等症狀之方法。在本發明—方面储供用m例如轉寄生性原蟲 ::、例如癔疾’如惡性癔原蟲感染之式J化合物或其醫藥可接雙鹽。在本發明另—方面係提供用於治療，例如治療二生性原蟲感染’例如癔疾，如惡性癔原蟲感染之式Z化合 :或其醫藥上可接受鹽的晶體固體。在本發明另—方面係提、==療’例如治療寄生性原蟲感染，例如遽疾，如惡性瘧原触感染之本發明晶體形式。提供式1化合物或其醫藥上可接受鹽 k酉_ασ供轉寄生性原蟲感染所造成的症狀之用途。在本發明另一方心式1化。物或其醫藥上可接受治療寄生性原蟲❹，娘、^ 體於樂品供成的症狀之用途。在本疾方如由惡性瘧原蟲感染所造在本發明另一方面係提供本發明晶體形式 32 201039834 於製造，藥品供治療寄生性原蟲感染，例如瘧疾，如由惡性瘧原蟲感染所造成的症狀之用途。在本發明-方面係提供治療患有寄生性原蟲感染，例如瘧疾，如惡性瘧原蟲感染的人類或動物對象之方法，其包括投予該人類或動物對象一有效量之式t化合物或其醫藥上可接嗳鹽，或包含式1化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組合物。在本發明另一方面係提供治療患有寄生性原蟲感染，例〇如癔疾’如惡性瘧原蟲感染的人類或動物對象之方法，其包括投予該人類或動物對象一有效量之式I化合物或其醫藥上可接受鹽的晶體固體，或包含式I化合物或其醫藥上可接受鹽的晶體固體之醫藥組合物。在本發明另一方面係提供治療患有寄生性原蟲感染，例如癔疾，如惡性瘧原蟲感染的人類或動物對象之方法，其包括投予該人類或動物對象一有效量之本發明晶體形式，或包含本發明晶體形式之醫藥組合物。本發明之治療方法包括投予一安全及有效量之式I化合〇物或其醫藥上可接受鹽，或投予一安全及有效量之本發明曰形至有此需要的病患中。曰如文中所用’「治療」係指：（1)改善或預防所欲治療之症狀或所欲治療的一或多種生物性顯現，（2)干預(a)導致或為戶=欲μ療症狀之因素的生物聯集中的一或多個點或卬)所名欠療症狀之—或多個生物顯現，或(3)減輕一或多個與所欲治 ^症狀有關的徵狀或效應。熟習技術者應了解，「預防」並非絕隹Η生術語。就醫藥而言，請了解「預防」係指預防性投予一藥物以實質上減少症狀或其生物顯現之可能性或嚴重度， 33 201039834 或延緩此症狀或其生物顯現之發生。如文中所用，「安全及有效量」係指在合理的醫療判斷範圍内，化合物之量足以顯著地引發所欲治療症狀之正向修正，但其量夠低而能避免嚴重的副作用（合理的利益/風險比例）。本發明化合物之安全及有效量將隨所選的特定化合物 (例如依化合物之強度、功效及半衰期而定）；所選的給藥路徑；感染及/或所欲治療症狀的性質；感染及/或所欲治療症狀的嚴重度；所欲治療病患之年齡、體型大小、體重及身體狀況；所欲治療病患之醫療史；治療的持續期間；同步療法之性質；所欲的治療效果；及類似因素而不同，但仍可由熟習技術者照慣例決定。如文中所用，「病患」係指人類或其他動物。本發明化合物及晶體形式可用任何適合的給藥路徑來投予，包括全身性給藥。全身性給藥包括口服給藥、非經腸給藥、經皮給藥、直腸給藥及吸入給藥。非經腸給藥係指腸内、經皮或吸入以外之給藥路徑，且典型地係藉由注射或輸注來給藥。非經腸給藥包括靜脈内、肌肉内及皮下注射或輸注。吸入係指經口或經由鼻道投藥至病患肺部。局部給藥包括皮膚施用及眼内、頰内（例如舌下）、直腸、陰道内及鼻内給藥。本發明化合物及晶體形式例如，因其水溶性，特別適合用於非經腸給藥。本發明化合物及晶體形式可僅投予一次，或根據給劑療法，其中許多劑量係在給予的一段時間内以不同的時間間隔來給藥。例如，例如每天給劑一次、二次、三次或四次。可 34 201039834

給劍直，達到所欲的治療效果或無限期維持所欲的治療效果。劑置將根據所希望治療之性質而不同，其中「治療」係如下^所定義’例如相較於預防所欲治療之症狀，可給^較大劑量之化合物用以改善症狀。本發明化合物之適合的給劑療法係依照該化合物之藥物動力學性質，例如吸收性、^布性及半衰期而定，可由熟習技術者決定。此外，本發明化合物之適合的給劑療法，包括給予此療法的持續期間，係依照化合物的給藥路徑、所欲治療的症狀、所欲治療症狀之嚴重度、所欲治療病患之年齡和身體狀況、所欲治療病患之醫療史及任何同步療法之性質、所欲的治療效果以及在熟習技術者之認知和專業内之類似因素而^。熟習技術者進一步應了解’適。的給劑療法可能需要應個別m給劑療法之反應，或經過-段時間應個別病患需求改變來調整。亦應了解，若如下文進-步所討論的，本發日綠合物係與—或多種另外的活性、冶鋪組合給藥，則若需要，本發明化合物之給劑療法亦抑據該-或多種另外的活性治療劑之性質和用量而變0 典ΐ的母日劑量可依所選的特定給藥路徑而不同。用於口服給樂之典型的每日劑量範圍係㈣⑽至約3G毫克/公斤，例如從約Gf至約25毫克/公斤，在-實施例中，係從約〇. /約冑克。用於非經腸給藥之典型的每日劑番範園係從約0.001至约10 X * , \ & w s ^ 〇宅克/公斤；在一實施例中係從約（^至約6笔克/公斤。在一實施例中，該化合物的每日劍量為每天1⑽-1000毫克。 35 201039834 本發明化合物及晶體形式亦可與其他的活性治療劑組合使用。在另—方面’本發明因此係提供包含本發明化合物或晶體形式與另外的活性治療劑之組合物。當本發明化合物 j晶體形式係與對抗相同疾病之第三活性治療劑組合使用 B守’各該化合物之劑量可與該化合物單獨使用時不同。適合的劑量應可各易地為熟習技術者所了解。應了解，本發明化合物用於治療的所需之量將依所欲治療症狀的性質及病患的年齡和狀況而不同’且最後係由診斷的醫師或獸醫師自行斟酌。本發明化合物及晶體形式可單獨使用或與一或多種另外的活性治療劑組合’例如其他的抗寄生藥劑，例如抗瘧疾藥劑’例如葉酸（例如氣π奎（chloroquine)、曱氟啥 (mefloquine)、伯胺啥乙胺0密唆(primaquine pyrimethamine)、奎寧(quinine、青蒿素 artemisinin)、卤泛群(halofantrine)、多西環素（doxycycline)、阿莫地啥（amodiquine)、阿托伐酉昆 (atovaquone)、他芬喹（tafenoquine))及抗葉酸（例如氨苯颯 (dapsone)、氣胍(proguanil)、績胺多辛（sulfadoxine)、乙胺0密咬（pyrimethamine)、氣環氯胍（chlorcycloguanil)、環氯胍 (cycloguanil)) 〇上列所指之組合物方便地可以醫藥調配物之形式存在來使用，且因此本發明另一方面係包括一醫藥調配物，其包含了如上述定義之組合物及醫藥上可接受載劑及/或賦形劑。此等組合物之個別組份可以分開或組合的醫藥調配物，經由方便的路徑接續或同時給藥。 36 201039834

當接續給藥時，本發明化合物或晶形或一或多種另外的活性治療劑皆可先投予。當同時給藥時，該組合可以相同或不同的醫藥組合物來給藥。當組合於相同的調配物中時，應了解’本發明化合物及該一或多種另外的活性治療劑必須為穩定且彼此與其他調配物之組份需為相容的。當分開綱配時，本發明化合物或晶形及該一或多種另外的活性治療劑必須以任何方便的調配物來提供，方便地係以本項技術中此等化合物所聞名的方法。組合物本發明化合物及晶體形式一般(但非必要)係在投予广串前調配成醫藥組合物。在一方面，本發明係關於包含本發明化合物或晶體形式之醫藥組合物。在另一方面，本發明^關於包含本發明化合物或晶體形式及一或多種醫藥上^接受載劑及/或賦形劑之醫藥組合物。又載劑及/或赋形劑就需與調配物之其他成份相容且對其賦形劑無害的觀念下必須為「可接受的」。、本發明之醫藥組合物可以A量的形式製備及包裝，立中可提取依安全及有效㈣本翻化合物，及然後例如以散劑或糖聚給Hi。另外，本發明之醫齡合物可以單位_ 來製備及包裝’其中各根本场散的單位係含有—安全及有效量之本發明化合物。當製備為單位劑型時組合物典型地係含有從約0J k .Λ^ . 主1000宅克，在另一方面係含有（U毫克至約500毫克的本發明化合物。本發明之醫藥組合物典型地係含有—種本發明化合物或 37 201039834 晶體形戎。缺二丄係含有—Γ ，在特定的實施例中，本發明之醫藥組合物實施例的本發㈣合物或晶體形式。例如，在特定此外，本私本毛明之醫藥組合物係含有二種本發明化合物。活性治療^之醫藥組合物可視需要另包含一或多種另外的上的醫藥'上a物本發明之醫藥組合物典型地係含有一種以明之醫藥組:接叉賦形劑。然而，在特定的實施例中，本發如文'中:物係含有—種1藥上可接受赋形劑。本發明化2，術語「醫藥上可接受」係指適合醫藥用途。劑典型地传’ σ物或晶體形式及—或多種醫藥上可接受賦形括該等成適合所欲的給藥路徑投予之劑型。例如包劑、散劑、顇口服給藥例如錠劑、膠囊、片劑、丸劑、口含劑、藥包；⑵立、糖漿、酏劑、懸浮劑、溶液、乳化劑、袋劑；（3)經皮給非^腸給藥例如無菌溶液、懸浮液及重建用散 Π及入例如嘴霧。，例如透皮貼布；（4)直腸給藥例如栓劑；（5) 孔液、溶液、1和溶液；以及(6)局部給藥例如乳霜、軟膏、方面，本發_、祕及_之劑型。在本發明一型。在本赘明〜合物或晶體形式係調配成非經腸給藥之劑〆夜剛梨^面’本發明化合物或晶體形式係調配成溶 δ適合的鹭^為溶液劑型之固體(例如散劑）。 Ξ二此外，適：Ϊ可接受賦形劑將依所選的特定劑型而不力能來選、醫藥上可接受賦形劑可依其在組合物中之以生、型定的醫藥上可接受賦形劑可依其其h產ΐί 選擇。特定的醫藥上可接受賦形生文定劑型之能力來選擇。特定的醫藥上可 38 201039834 接受賦形冑卜合物從病患後’依其幫助將本發明一卞夕. 體部分攜帶 =W種化之此力來選擇。特定另1 S或身體部份依從性之能力來選擇。特定=賦形劑可依其增加病患活性藥劑控制釋於::、可接受賦形劍可依給

適合的醫藥動力學性質的能力來選擇Γ 著劑、崩解劑、潤滑劑/ ’匕括下列類型之咖劍：結溶劑、共溶劑、懸浮;卜成粒劑、塗膜劑、濕潤劑、蔽劑、調色劑、防μw齊、甜味劑、風味劑、風味遮劑、抗氧防腐4、女疋劑、界習技術者應了解，特定衝劑。熟的功此’並且可依照存在調配物中的賦 ^ 配物的其他成份之種_作另外的魏。4及存在調熟習麟者具有本·狀知識及技術，使其能選擇供本發明使帛之適量的合適醫g上可錢_劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑並且可用於選擇適合的醫藥上^ 接受賦形劑之資源供熟習技術者使用。實例包括Remingtons

Pharmaceutical Sciences (麥可出版公司）、The H—k of

Pharmaceutical Additives (高爾出版有限公司）及 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (美國醫藥學會及醫藥出版社）。本發明之醫藥組合物係使用熟習本項技術者已知之技術所製備。某些本項技術中常用的方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司）中。 39 201039834 在一方面’本發明係關於口服給藥之液體劑裂’’、0括一安全及有效量之本發明溶液或懸浮液以及液體載劑例如乙醇、橄欖油、甘油、葡萄糖(糖漿)或水(例如添加風味劑、懸浮劑或調色劑）或該等描述於The Handbook of Pharmaceutical Excipients (國醫藥學會及醫藥出版社）之載劑。在一方面，本發明係關於注射或輸注之液體劑型，其包括一安全及有效量之本發明化合物溶液和一液體载劑，例如水(例如添加氯化鈉）。在一方面，本發明係關於可注射之溶0 液0 在一方面，本發明係關於供重建為液體劑型之固體。在一方面，本發明係關於包括含本發明化合物或晶體形式之固體雌的醫藥組合物，而該固體齡具有減小的顆^ 大小’例如具有平均從0.01 i 1〇〇微米之最大直徑的顆粒大小。在-實關中，化合物或晶體形式仙固體顆粒存在，而該_讎具有平職_ i⑽微米之最徑。術語「最大直徑」係指顆粒上最遠的二個 ^ 直線距離。取長的縮寫述本發0科’化學70素係域元素週期表件鑑別。 ^㈣之縮寫和符號與熟習化學技術者常用的縮寫和符號用法一致。下列為用於文中之縮寫：儿

AcOEt, EtOAc 乙酸乙酯大約 approx. 201039834 鹽水(brine) 飽和氣化鈉水溶液 cone. 濃 DMSO 二曱基亞砜 DMSO-d6 氘化二甲基亞砜 CP-MAS 交叉極化魔角旋轉 CP-TOSS 交叉極化總邊帶抑制〇 ES MS 電喷灑質譜 FaSSIF 禁食狀態下模擬腸液 FeSSIF 進食狀態下模擬腸液 GI 胃腸 h 小時 HPLC 1¾效液相層析 L 公升 ® LC-MS 液相層析-質譜 min. 分鐘 NaTaurochol. 牛磺膽酸鈉 PBS 麟酸鹽缓衝液 pH _L〇gi〇之氮離子濃度 pKa -Log1()之酸解離常數 RT 室溫 41 201039834 SGF 模擬胃液 v/v 體積比 w/w 分析技術重量比，例如重量百分比 X-光粉末繞射(XRPD)數據係使用配置x，Cderat〇r偵測器之PANaiytical X，Pert繞射儀)所測得。該樣本係平舖於零背景㈣載座上並於周圍條件下，於製備後立即進行。使用 2〇至50。之連'續2娜描範_⑽却5條入)射線來源盘^ 45 kV和40 mA發電機電力。使用每如步〇〇ΐ67度之步距、，且該樣本係以30 rpm旋轉。以2Θ角度數(χ·軸)對依照每秒計數率之波式為獨—的；具有-組可用2Θ 角（）或曰Β面距離(Α)表示之獨特的繞射波峰。2θ繞射角及對應的晶面雜㈣由XRPD圖中不㈣波峰位置而定，晶面距離係由所觀察的2Θ及銅Kal波長使料拉格方程式 mqrtiGn)崎算。由於利㈣魏射似分析樣本體形式之辨認主要應以所觀察的;或：派及文中所提之晶面距離中存有某些誤 3度= 將可觀察到所提的之2Θ肖或晶面距離值中有些微皮：二曰曰面距離之誤差會隨繞射掃描角度的增加或晶面 1的減少而降低。對各前述的波峰分派，前述2Θ角之誤差度大約為±(U度。因此’可觀察到本發明化合物之晶形具 42 201039834 1 X^PD 2Θ角至。内’或在某些情況下為进2。之文中所，、口為在2Θ角及晶面距離之分派中可能有某些誤差幅 :，所以’比較XRPD圖用㈣識化合物樣本的特別形式之

較佳，方去將未知樣本的XRpD圖與已知形式的双PD 圖套疊考里預叶的些微變異，而確認該波♦實質上係位於相同的相對位置。、、拉叉光谱係於Nic〇let NXR 9650 FT-拉曼光譜儀上以办4咖」解晰由趾YV04雷射(λ=刪細)激發所記錄。由於所用的特&光4儀及分析樣本的製備技術，預計所觀察的拉曼光譜波=會有錄變異。因可能有些許誤差幅度，所以預 =拉曼光If之波峰的波韻於不⑽特定晶形樣本會有些微變異。因此，可觀察到本發明化合物之晶形具有文中所記錄之拉，能帶至±4咖-1内，或在某些情況下為士6cm]。比較拉曼圖譜用以辨識化合物樣本的特別形式之較佳的方法為，將未知樣本的拉曼圖譜與已知形式的拉曼圖譜套疊，考量該預 ^ 计的4微變異，而確認該能帶實質上係位於相同的相對位置。二DSC溫譜圖係於TA儀器Q1〇〇掃描式熱差分析儀上所圮錄。將樣本置於鋁盤上秤量，將盤蓋置於頂端並稍微旋入而未使秤盤密封。使用15°C/min之加熱速率進行實驗。 TGA溫譜圖係於TA儀器Q5〇〇〇熱重量分析儀上所記錄。使用結合Nicolet 6700 FT-IR光譜儀之TA儀器Q5〇〇熱重1分析儀進行TGA-IR分析。將樣本置於鋁盤上秤量，並使用15°C/min之加熱速率來進行實驗。固恕C NMR光譜係使用Bruker Avance 500三共振光 43 201039834 譜儀在谓.㈣沿的ιΗ頻率操作下所得來。^職係使用父叉極化脈衝序列以Bruker 4_職三此振。曰針，在8他的旋轉頻率下所獲得。於1Η通道使用75 kHz之線性電源調心增加交叉極化之效能。以五_脈= 帶全抑制(TOSS)脈衝序列消除旋轉邊帶。】9f光譜係使同的光譜儀及探針’使用交叉極化脈衝序列及12.5 kHz的』轉頻率所獲得。特徵性的13c NMR波峰位置細相對於= ppm(百萬分之-)之四甲基石夕烧所記錄，且因儀器之變異性校正而引用+/- 0.2 ppm _確度。# NMR波峰位置對於CFCI3所記錄，且因儀器之變異性及校正而引用仏 ppm的精確度。p光譜係使用Bmker Avance 4〇〇三共振譜儀在399.87 MHz的1η頻率操作下所得來。將25kHz ^轉子頻率旋轉之2.5-mm雙共振探針與交叉極化脈衝序列共同使用。31P NMR波峰位置係以相對於CFC13所記錄，且因儀器之變異性及校正而引用+/_ 〇.2卯爪的精確度。所有的光譜係於273 K所測得。％此外，其他物理定性之方法亦可用來辨識及測定本發明式⑴化合物及其鹽類和溶劑化物特性。這些另外的技術可單獨應用或與一或多種文中所述之技術組合，用以測定式(1)化合物或其鹽之晶體固體的未知樣本之特性。與文中複製圖相符之XRPD圖「實質上」為一 XRPD圖，其具有於如該圖所示之相同相對位置的該化合物在文中所指的誤差幅度内之波峰。波峰之相對密度可能不同。與文中複製圖相符之FT-拉曼光譜「實質上」為一拉曼光 44 201039834 相對位置的該化合物在文中 I 又内之波峰。旎帶之相對密度可能不同。 ^ 複製圖相符之DSC溫譜圖或TGA溫譜圖「實質 =二於相同溫度下，考量此等溫譜圖在本 -、之DSC /anL瑨圖或TGA溫譜圖。【實施方式】 b 例#、說明本發明。並不独這些實例限制本發明 = 而疋提供熟習技術者製備及使用本發明化合物、組口物及方法之指南。當在描述本發明實施例時，熟習技術者

應了解在不悖離本發明之精神和範圍下，可作各種變化及修改。中間物A {5-氣-6-甲，_4,基-3·【4_({4_[(三氟甲基)氧基】苯基}氧基)苯基】-1，4-一氫-2-吡啶基}甲基雙(苯基甲基)構酸酯

h 方法A ~~礙酸化後二磷酸化衍生物之水解於20.0克的3-氯-6-(羥基曱基)-2-曱基-5-[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基）苯基]-4(1H)-"比咬_ (描述於WO 2007/138048中）之600毫升的無水四氫吱喃的懸浮液中於〇〇c 氬氣壓下一次加入0.825克的氫化鋰。將反應混合物於3〇。(：攪 45 201039834 拌3小時。將此混合物冷卻至0〇C並加入34.1克的四苯甲基焦構酸酯。保持此溫度2小時及然後讓反應製程達到並於夜間攪拌。16 h後，仍有起始物質存在，所以將溫度冷卻至〇〇c 並另再加入0.196克的氫化鋰。將反應混合物於3〇〇c授摔l】、時。將反應混合物冷卻至0°C，以400毫升的IN HC1水解並以 700毫升的乙酸乙酯稀釋。將有機層分離及然後以4〇〇毫升(χ 3) 5%碳酸納和400宅升的水清洗。加入鹽水以得到澄清層。最後，將有機層以4〇〇毫升的1NHC1及400毫升的鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將得到的固體懸浮於16〇毫升的第三丁基曱基醚中及攪拌1小時，得到白色固體，然後將其過滤並以更多的第三丁基甲基醚清洗，得到21.42克的標題化合物。將生成的第三丁基曱基趟溶液濃縮至乾，留下15.5克的無色油狀物。將此油狀物溶於240亳升的曱醇中並冷卻至〇0(：。逐滴加入48毫升的IN NaOH以及讓混合物達到室溫並另再擾拌3小時。將反應混合物以48毫升的IN HC1中和及然後於真空下濃縮以消除曱醇。將粗混合物》谷於250宅升的四氫吱^^和〇 300毫升的乙酸乙酯，並以250毫升的IN HC1、250毫升5%的碳酸鈉及250毫升的水清洗。加入鹽水以得到澄清層。最後，將有機層以250毫升的1NHC1及250毫升的鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，並真空蒸發，得到一固體。將此固體懸浮於6〇毫升的第三丁基曱基醚中及攪拌1小時’得到一沉澌，將其過濾並以更多的第三丁基曱基醚清洗，而得到9.32克的標題化合物。 4 NMR (δ，ppm, DMSO-d6 ): 11.99 (s，1H); 7.40-7.16 (m 46 201039834 14H); 7.14-7.03 (m, 2H); 7.02-6.93 (m, 2H); 4.93 (d, 4H); 4.80 (d, 2H); 2.40 (s, 3H). ES MS m/z: 686 [M+H]+. 方法B-選擇性磷酸化得到單磷酸化衍生物於經攪拌的1克3-氯-6-(羥基曱基)_2-甲基-5-[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基）苯基]_4(1H)_吼啶酮（描述於WO 2007/138048中）及45微升第三丁醇（於4人分子篩上乾燥）之45 毫升的無水四氫呋喃懸浮液中，在室溫氬氣壓下分次加入45 ^ 毫克95%的氫化鋰。將混合物升温至30°C並於氬氣壓下劇烈攪拌至隔夜’然後將其冷卻至〇〇C並加入1.5克的四苯曱基焦磷酸酯。將混合物於0。(：氬氣壓下劇烈攪拌2小時，然後將其小心地以20毫升的1N鹽酸進行驟冷，升溫至室溫並置於乙酸乙酯（75宅升）及水(75耄升）間分溶。進行分層並將有機層以 5% Na2C〇3 (3x75毫升)水溶液、水(75毫升）、in HC1(75毫升）及鹽水(75毫升）清洗，乾燥(NajO4) ’過濾並於減壓下濃縮近乎乾，得到一糊狀物，將其以第三丁基甲基醚(3〇毫升)濕磨5 ^ h。將固體濾出，以第三丁基曱基醚(2χ1〇毫升）清洗並於真空下乾燥’得到1.46克的標題化合物之白色固體。 ^NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 11.99 (s, 1H); 7.39-7.15 (m, 14H); 7.09 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 4.93 (d, 4H); 4.80 (d, 2H); 2.40 (s, 3H). ES MS m/z: 686 (MH+) 實例1 {5-氣-6-甲基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基】苯基丨氧基)苯基】-1，4-二氫-2-»比咬基}曱基二氫破酸輯 47 201039834

方法A:使用批件(1)-將27.9克的ln〇/、工 Μ的180克㈣_ 性碳德於氬氣壓下加到的3:1曱醇/二氯曱燒之混合升的A環己二稀之4 L 至25°C並於氬氣下· _、」錢中。將反應混合物升溫以1 L !由矽藻土墊過濾將固體移除， =.5\的第Λ’並將缝祕至乾而得到—_，將其毫升(X 3)的第三丁\甲甲基^濕磨。將生成的固體過遽’以300 夜，得到_克二=並於抓真空下乾燥至隔兄的铩喊化合物之非晶白色固體。 _!?⑹—於中間物A(69毫克，0.1毫莫耳)及1，4_環己二、〇 .、耄升，5.3毫莫耳）之曱醇溶液（ίο毫升）中於氮氣下加入 10/。活〖生奴上鈀（10毫克），並將混合物於室溫氮氣壓下授拌。 4 h後’將反應經由25 mm的注射過濾器(Nylon 0.45微米）過濾’並將濾液蒸發至乾，得到一固體，將其以二氯甲烷共蒸發。將生成的白色固體(50毫克）以二氯甲烷(3毫升）濕磨並將固體過濾，以二氣曱烷(2毫升)清洗並於真空下乾燥，得到33 毫克的標題化合物之白色固體。方法A批件⑴）中所得到的產物不進行結晶性研究。方法β :使用曱酸之氫解於中間物A (1克，丨·46毫莫耳）之四氫呋喃（45毫升）溶液 48 201039834 中，於氮氣壓下加入曱酸(5毫升)接著加入經水濕化的1〇%活性碳上鈀(0.4克，含有〜50%的水）並將反應混合物於67()c(浴溫）氮氣下攪拌3h。另再加入經水濕化的1〇%活性碳上pd (〇 2 克，含有〜50%的水）’並將混合物於67〇c氮氣下攪拌3h。讓反應混合物於浴中達到室溫至隔夜。經由石夕藻土塾過濾移除固體，以9:1 THF/HCO2H(2x10亳升）清洗，及然後以thf(2x1〇毫升）β洗’將滤液組合並蒸發至乾。將得到的粗物質與甲苯 ^ (2χ15耄升)及弟二丁基曱基醚(10毫升)共蒸發，得到0.785克的固體，將其以四氫呋喃（15毫升）處理並於室溫攪拌至隔夜。過濾固體，以四氫呋喃(2x5毫升）清洗並於4〇〇c真空下乾燥過一個週末，得到0.576克的標題化合物之白色固體。方法6中所得到的產物不進行結晶性研究。 lR NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 11.75 (bs, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.04 (d, 2H); 4.62 (d, 2H); 2.43 (s 3H) ES MS m/z: 506 (MH+). ^ 晶體固體-1A型將乙腈(32.0毫升)加到非晶的游離酸(3 2克，6 35毫莫耳）中。將此懸浮液加熱至55°C，在反應器的底部產生一玻璃狀層之部分晶體固體。於55°C不斷攪拌下持續加熱15小時，並產生一白色固體。將混合物冷卻同時以0 PC/min加熱至 20〇C並保持5小時。將固體過濾分離，以乙腈(3 χ2 5毫升）清洗並於50°C的真空烘箱中乾燥至隔夜，產生非溶劑化晶體游離酸（2.8克，87.1%)。 13C 固態 NMR (δ，ppm): 170.6，167.9，156.5，155.1，153 3 49 201039834 152.8, 149.9, 148.1, 146.1, 145.6, 143.5, 142.5, 135.9, 133.2, 132.5, 131.2, 127.0, 124.5, 122.3, 119.3, 117.6, 116.9, 115.1, 114_0, 62.6, 61.5, 19.5, 17.3 ; 19F 固態 NMR (δ，ppm): -54.5 ; 3ΙΡ 固態 NMR (δ，ppm) : -0.3, -1.4。ΙΑ 型之 13C、19F 及 31ρ 固態NMR光譜分別係如圖ie、圖丨f及圖ig中所示。 1A型之固態NMR顯示晶體結構，在各單位晶格中含有二個非對稱性相關之磁性不相等的分子。不 1A型之特徵性XRPD角 1A型之X-光粉末繞射圖、拉曼光譜、DSC溫度數據及 TGA溫度數據係分別如圖la、圖a、圖lc及圖H所及晶面距離係如下所示： [°2Θ]位置 5.7 * 5.9 氺 9.7 * 11.4 * 11.9 * 12.9 * 15.1 * 16.7 * 17.2 * 21.4 * 22.4 * 23.4 25.9 晶面距離[Α] 15.3 14.7 9.0 7.7 7.3 6.8 5.8 5.3 5.1 4.1 3.9 3.7 3.4 50 201039834 29.7 3.0 標記「*」之波鋒被視為較其他波鋒更具特徵性之1A型。 1Α型的FT-拉曼光譜（圖lb)能帶係於：593、818、854、 1166、1215、1612、2946、3076 cm_1 所觀察。於1A型（圖lc)之DSC中觀察到163.3°C之熔點及59.3 J7g之給。於1A型之TGA(圖Id)中觀察到在34°C至68.7°C間失重 0.01% w/w，接著在150°C以上分解之情況。實例2 {5-氯-6-甲基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基】苯基}氧基)苯基]-1，4-二氮-2-π比咬基}曱基二氮麟酸醋胺丁三醇鹽將丙酮(22.0毫升)加到實例1之非晶形式（1.49克g)中。將生成的漿液加熱至50°C並於30分鐘的期間小量加入胺丁三醇(3.0 Μ溶液，1.0當量）。將此漿液於50°C攪拌5小時，緩慢地冷卻至5°C，並於攪拌下保持5小時。將攪拌中的漿液升溫至20°C並保持5小時。以真空過濾將固體分離，以丙酮(3x2.5毫升）清洗，並於50°C缓慢排出氮氣之真空烘箱中乾燥，產生實例2之非溶劑化、晶體固體（1C型）(91.7%，1.7 克）。 ]H NMR (δ, ppm, DMSO-d6): 7.40 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.05 (d，2H); 4.53 (d, 2H); 3.47 (s, 6H); 2.37 (s, 3H)。注意：於約6.2 ppm廣基線波峰中觀察到可交換質子。 13C 固態 NMR (δ, ppm): 173.0, 158.7, 154.9, 147.4, 145.8， 141.2, 133.2, 131.2, 127.9, 127.4, 126.4, 124.2, 122.3, 120.7, 51 201039834

120.1，117.4, 114.1，63.8, 58_9, 57.5, 16.9; 19F 固態 NMR (δ， ppm) : -58.3 ; 31Ρ 固態 NMR(5, ppm) : -1.卜 1C 型之 13C、19F 及31P固態NMR光譜係分別如、圖2e、圖2f及圖2g所示。 [°2Θ]位置晶面距離[Λ] 5.8 — 15.1 一 6.7 * 13.1 _ 15.3 * 5.7 — 17.2 * 5.1 18.1 * 4.8 20.2 * , 4.3 21.0 * 4.2 21.5 * 4.1 24.8 * 3.5 27.1 * 3.2 32.5 2.7 34.8 2.5 1C型之X_光粉末繞射圖、拉曼光譜、DSC溫度數據及 TGA溫度數據係分別如圖2a、圖2b、圖2c及圖2d所示。 1C型之^徵性xrPD角及晶面距離係如下所示: 標記「*」之波鋒被視為較其他波鋒更具特徵性之1C型。 1C型的FT-拉曼光譜（圖2b)能帶係於：604, 810、850、 1090、1202、1297、1549、1619、2901、2959、3077 cm·1 所觀察。於1C型（圖2c)之DSC中觀察到166.9°c之熔點及71.3 52 201039834 j/g之焓。於1C型之TGA(圖2d)中觀察到在32.3°C - 87.5°C間失重 0.07% w/w，在 87.5°C — 177.3°C 間失重 0.5% w/w，接著在 175°C以上分解之情況。 iHNMR顯示1C行之化學計量為1:1。實例3

ί5·氣I甲基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基】苯基}氧基)苯 ^ 基】-1，4-二氫-2-吡啶基}甲基二氫磷酸酯鈉鹽方法A. 將1.4克的{5-氯-6-曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1，4-二氫比啶基}甲基二氫磷酸酯懸浮於35毫升的水中，逐滴以0.228克的NaOH之35毫升水溶液處理。將混合物於室溫攪拌40分鐘。然後過濾溶液以移除可能的固體雜質及然後凍乾，得到146克所欲的鈉鹽之白色固體（1Β型）。方法將0.2克的{5-氯-6-甲基基_3并({4_[(三氟曱基)氧基]^苯基}氧基)苯基]-1，4-二氫々-η比咬基}甲基二氫碟g复酯溶於 5笔升的曱醇並於〇〇C加入〇〇3克。將混合物於㈣授摔30分鐘直到NaOH完全溶解。讓反應達到RT並另再搜 53 201039834 拌30分鐘。將溶液於真空下濃縮而產生0.210克標題化合物之白色固體（1B型）。 NMR (δ, ppm, 80°C, DMSO-d6 )： 7.37-7.27 (m, 2H); 7.18-7.05 (m, 4H); 6.99-6.90 (m, 2H); 4.48 (d, 2H); 2.24 (s, 3H). ES MS m/z: 506 [M+H]+. 實例4 {5-氣-6-曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基】苯基}氧基)苯基]-1,4-二氫-2-啦啶基}曱基二氫磷酸酯鈉鹽將乙腈(2.5毫升)加到實例1之非晶形式（107.01毫克）中。加入溶劑後，將此漿液加熱至50°C並於50°C攪拌10分鐘。於此漿液中，在30分鐘時間内分三次加入氫氧化鈉（3.0 Μ 水溶液，1.0當量）。在添加第一次的鹼後，得到帶有小量固體在反應器側邊之澄清溶液。讓此漿液於50°C攪拌5小時及冷卻至室溫，並於室溫下攪拌2小時，進一步冷卻至5°C並於 5°C再持續攪拌10小時。將此漿液升溫至20°C並於真空下過濾此晶體固體，以乙腈清洗並於50°C緩慢排出氮氣之真空烘箱中乾燥。晶體單鈉鹽（1F型）之產率為84.63 % (94.5毫克）。 13C 固態 NMR (δ, ppm) : 173.6, 157.1，155.4, 147.2, 147.0， 144.1, 142.8, 132.6, 132.0, 128.6, 127.8, 125.4, 124.3, 123.2, 122.3, 120.9, 120.0, 118.0, 114.0, 62.3, 18.5 ; 19F 固態 NMR (δ, ppm) : -56.9 ; 31Ρ 固態 NMR (δ，ppm) : 4.8。1F 型之 13C、19F 及31P固態NMR光譜係分別如圖3f、圖3g及圖3h所示。 IF型之X-光粉末繞射圖、拉曼光譜、DSC溫度數據、 TGA溫度數據及TG-IR追蹤係分別如圖3a、圖3b、圖3c、 54 201039834 不 ------ · ' _Ι°2Θ]位置晶面距離[Α] 11.7 7.5 15.7 —1'— 5.6 —16.3 5.4 18.7 ---- 4.7 一 19.9 4.4 22.5 3.9 24.4 3.6 25.1 3.5 27.9 3.2 11.7 7.5 15.7 5.6 16.3 5.4 1207、1298、1616、2946、3061 cm·1 所觀察。於1F型（圖3c)之DSC中觀察到i78.5〇C之熔點及53 6 J/g之給。圖3d及圖3e所 b IF的FT-拉曼光譜（圖lb)能帶係於：598、816、847 於1F型之TGA(圖3d)中觀察到在35〇c_83〇c間失重 0.45% w/w，在 83°C-200°C 間失重 3 4% w/w 之情況。 1F型之TG-IR追蹤顯示有水存在（圖3e)，表示其為水合物。離子層析顯示1F型為單鈉鹽。 55 201039834 實例5 {5-氣-6-甲基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基】苯基}氧基)苯基】-1，4-二氫比咬基}甲基二氫碌酸醋卸鹽合晶體固體-1G型將乙腈卩^毫升丨加到實例丨之非晶形式^们^毫克）中。加入溶劑後，將此漿液加熱至50。(：並於50。〇授拌10 分鐘。於此漿液中，於30分鐘時間内分三次加入氫氧化卸(3 〇 Μ水溶液，1.〇當量）。在鹼添加完成後，讓此漿液於5〇〇c授拌5小時及緩慢地冷卻至室溫，並於室溫下攪拌2小時，進一步冷卻至5°C並於5°C再持續攪拌10小時。將此漿液升溫至20°C並於真空下過濾此晶體固體，以乙腈清洗並於5〇〇c 缓慢抽出氮氣之真空烘箱中乾燥。晶體鉀鹽（1G型）之產率為 62.42 % (69.7 毫克）。 1G型之X-光粉末繞射圖、DSC溫度數據、TGA溫度數據及TG-IR追蹤係分別如圖4a、圖4b、圖4c及圖4d所示。於1G型（圖4b)之DSC中觀察到107.5oC之熔點及79.7 J/g之焓’以及187.1°C之熔點及48.4 J/g之焓。於1G型之TGA(圖4c)中觀察到在35°C至83°C間失重 0.45% w/w，在 83°C 至 200oC 間失重 3.4% w/w 之情況。 10之丁0八溫度分析顯示水於135。(：以下〜3.15%的失重。 1G型之TG-IR追蹤顯示有水存在（圖4d)，表示其為水合形式。離子層析顯示1G型為單鉀鹽。. 非溶劑化晶體固體-2G型 201039834 ^將水合形式之鉀鹽（1G型）置於50°C的真空烘箱中至隔夜，產生非溶劑化，亦即無水鉀鹽(2G型” 2G型之X-光粉末繞射圖、拉曼光譜、DSC溫度數據及 TGA溫度數據係分別如圖元、圖外、圖5c及圖兄所示。 ---—1 …丄以 —位置 ^ Utl l±L^ _LL·厂-f CT_ ,/J、> 晶面距離[人] —5.7 15.6 —_5-8 15.2 7.8 11.6 一-------- 7.6 ------ 5.5 16.6 ----- 5.3 18.9 4.7 19.3 4.6 20.9 4.2 22.5 3.9 h 2G型的FT-拉曼光譜（圖5b)能帶係於：596、784、817、 1161、1206、1297、1615、2940、3079 cm-1 所觀察。於2G型（圖5b)之DSC中觀察到186.5°C之熔點及49.3 J/g之捨。於2G型之TGA(圖5d)中觀察到在35。(：-142。(：間失重 0.61% w/w，接著在230°C以上產生分解。離子層析顯示2G型為單鉀鹽。溶解度研究 57 201039834 化合物溶解度之測定 I. 物質化合物需要3毫克量之LC-MS純度2 95%的固體化合物。將此量分裝於3個不同的玻璃小瓶(各1.8毫升之容量），各放置1 毫克的化合物。溶劑及緩衝液使用HPLC等級之有機溶劑。使用超純水(Milli-Q等級）。以超純水製備緩衝液並使用〇.45μ尼龍過濾器（nylon filter)來過濾。在此分析中所用的各溶劑之組合物係如下述 (第三部分）。 II. 程序 1. 總溶解度測定程序： a) 將100微升之洛劑以數字式移液管（Eppen(jorf Research pr0) 加到各小瓶中。 b) 隨後將混合物渦旋震盈1分鐘並以超音處理5分鐘。 c) 重複步驟a)及b)直到各小瓶的最終量達到i毫升。 d) 使用顯微鏡檢測各小瓶中的樣本。 e) 各=本巾化合物的溶解度輯算係 <财的樣本皆溶解後之最終濃度，並>添加最後溶劑前之濃度。 f) 化合物之溶解度係以三個錢樣本之平^值所計算。 2. 平衡溶解叙敎（假設在賴㈣财化學安定性並無 58 201039834 如上所製備之三個小瓶樣本，其中化合之量完全溶解，隨後進行下列程序： _小瓶中以維持混合物中過量的化合物之不溶解固體之形式。 b) 將樣本以磁性攪拌24小時。若需要，添加額外的固體化合物(0.1耄克）以維持其過里狀悲，及然後再次授拌樣本。 c) 然後過爐樣本(Millipore Milex 〇.2 um尼龍過滤器）並取三 ^ 個等份(三個小瓶各取一份}以LC-MS分析。“ 一 d) 以pH測定計（WTWPH330i及PH_電極Sentix41)測量各樣本最終溶液之pH值。 1分析性量化之LC-MS分析將所有經過濾的等份以LC-MS分析。此分析係以Luna

5μ C18(2)管柱 4.6x150 mm，使用接有 waters ZMD-2000 MS 光譜儀之HP1100 HPLC儀器來進行。如上所製備的最終樣本濃度係由連續稀釋的2 mM化合物溶液於DMSO(Aldrich ^ 型號：27685-5)儲存溶液分析下所得到的參照校正曲線來計算。 4.數據之分析所有的LC-MS數據之分析皆以MassLynx 3.4軟體來進行。數據之統計及圖式分析係使用Microsoft Excel來進行。各化合物的濃度（μΜ)及溶解度（微克/毫升）係使用樣本及校正曲線的波缘面積所計算。 III.用於溶解度測定分析之溶劑組成份 A)FaSSIF為模擬禁食狀態腸液之溶劑。 59 201039834 (FaSSIF :禁食狀態下模擬腸液(Fasted State Simulated Intestinal £luid))。其組成份係如下表所示。

FaSSIF之組成份濃度每100毫升之量 NaTaurochol. 5 mM 269毫克卵罐脂 1.5 mM 114毫克 pH 6.8缓衝液 Qs QslOO毫升 pH 6.5缓衝液之組成份濃度每公升之量 kh2po4 0.029 Μ 3.947 克 KC1 0.22 Μ 16.401 克 NaOH Qs pH 6.8 水 N/A Qsl公升 B)FeSSIF為進食狀態下模擬腸液。 (FeSSIF: hd State 各imulated Intestinal £luid)其組成份係如下表所示。

FeSSIF之組成份濃度每100毫升之量 NaTaurochol. 15 mM 806.5毫克卵磷脂 3.8 mM 288毫克 pH 5.0緩衝液 Qs QslOO毫升 pH 5.0缓衝液之組成份 201039834 濃度每公升之量冰醋酸 0.137 Μ 8.250亳升 KC1 0.20 Μ 15.2 克 NaOH Qs pH 5.0 水 N/A Qs 1公升參考文獻· Galia，Nicolaides，Horter，Lobenberg，Reppas 及 Dressman - Pharmaceutical Research, Vol. 15, No. 5, 1998 Ο Ο C) pH 7.4之溶解度係於磷酸緩衝食鹽水中（pBS)(Fluka型號：79383)測定。 D) pH 1.3之溶解度係於模擬胃液(SGF)中進行。

FaSSIF製備程序 1.製備1公升的pH 6.5緩衝溶液 l.a.將3.947克的填酸鉀及16.40克的氯化卸溶於約900毫升的水。 l.b.磁力攪拌下緩慢地加入0.1N氫氫化鈉（Scharlau SO 0441010C)調整 pH 至 6.5。 1. c.以水稀釋混合物至1〇〇〇毫升之體積。

2. 製備1〇〇毫升的FaSSIF 2.a.將269亳克的NaTaurochol.(AldrichT-4009)溶於約80毫升的pH 6.5緩衝液中。 2.b·將 114 毫克的印麟脂（Sigma P-7318)溶於此 NaTaurochol/ 缓衝溶液（以充氮之手套袋進行）。 2.c.將生成的混合物以更多的pH 6.5緩衝液稀釋至體積1〇〇毫升。 61 201039834 2.d.將最終溶液覆蓋上一層氮氣或替代的惰性氣體。將瓶子以臘膜密封並儲存於4°C。

FeSSIF製備程序 1，製備1公升的pH 5缓衝溶液 1.a.將15.2克的氣化钟及8.25毫升的冰醋酸溶於約9〇〇毫升的水。 i.b·磁力攪拌下緩慢地加入01N氫氫化鈉^比以⑽s〇 0441010C)調整 pH 至 5。 1. c.以水稀釋混合物至1〇〇〇毫升之體積。 2. 製備1QQ毫升的 2.a.將 806.5 宅克的 NaTaurochol.(Aldrich T-4009)溶於約 80 毫升的pH 5缓衝液中。 2.b.將288毫克的卵磷脂（Sigma p_73丨8)溶於此NaTaur〇ch〇1/ 緩衝溶液（以充氮之手套袋進行）。 2.C.將生成的混合物以pH 5緩衝液稀釋至體積ι〇〇毫升。 2’d·將最終溶液覆蓋上—層氮氣或替代的惰性氣體。將瓶子以臘膜密封並儲存於4°C。模擬胃液(SGF)之製備程序將2.0克的氯化鈉及7亳升的濃鹽酸溶於約5〇〇毫升的純水。檢測pH且若需要以數滴的濃Ηα調整至pH 13。加入5克的月桂基硫酸鈉並攪拌直到完全溶解。補充至1公升體積並記錄pH。當製備這些溶液時會有—些泡沫出現。溶解度測定分析之結果實例1之溶解度係於各四種水性媒劑(PBS、FeSSIF、 62 201039834

FaSSIF及SGF)中，使用實例i中所製備的物質、方法A、批件(ii)進行試驗，並與3_氣-6-(羥基曱基)_2-甲基 -5-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]_4(1Η)_β比啶酮相比較。數據係如下列溶解度表所示。溶解度表結構實例於PBS中於 FaSSIF 於FeSSIF中於SGF中之溶解度中之溶解度之溶解度之溶解度微克/毫升微克/毫升微克/毫升微克/毫升 -- pH 7.4 —------ pH 6.5 pH 5 pH 1.3 1 氺氺氺氺氺％本本氺氺氺氺氺 ******* ****** if ί^Υ°·γ^ι Lf ------ Η 比較物氺氺氺氺氺氺申氺氺氺表中代號： S=微克/毫升之溶解度 S<1 * 1<S<5 5<S<10 10<S<50 氺氺％ % 50<S<500 ***** 500<S<1000 ****** 1000<S ******* 溶解度性質實命J 1 社s姑她雜PH-溶解度性質係使用晶體游離酸（1A型）及使用非晶游離酸所茗在0 生比較的化合物3-氯-6-(羥基甲基)-2-曱 63 201039834 基-5-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基]_4(1H)·吼啶酮之性質亦使用晶體游離酸所產生。1A型與比較的化合物之溶解度性質的套疊係如圖6所示。相較於比較的化合物，晶體前藥（實例1-1A型）產生引人注目的GI-相關聯之pH-溶解度增加。溶解度測定方法依臆測之溶解度製備樣本(以相關的類似物及計算的p K a 值）’因為相分離(過濾)技術係以測量的溶解度為基準，具量相依性。將固體以水性緩衝液使用適合目標量之小瓶及攪拌棒使其達平衡。若固體完全溶解，或相反地若所測量的溶解度落在較低溶解度範圍中，則顯示需要不同的過濾技術，固體和緩衝液之量因據此作修改。計算的DKa

h〇20oh _ OH (calc)

比較的化合物 ‘火丨實例1 溶解度之測定八將樣本於周®溫度(典型地22-23°Q使其達平衡。將各伤匕;慮及刀析’除非樣本已於較早的時間點充分地達平衡 3:二地：於三個時間點。所使用的過濾方法係依照預 w合又而疋，以及—經設計消除過濾器吸附誤差的過濾 64 201039834 直控(表面積)及過遽/丟棄之量’同時使所需的體積最小化(保留樣本）。在所有的案例中，皆使用Millipore PVDF 0.45-μιη 濾膜。對於咼溶解度(典型地>=500微克/毫升)係使用具300_ 微升過濾量（無預洗）之離心管過濾器（Ultrafree-MC-HV UFC30HVNB)。對於較低溶解度，係將整個樣品瓶離心至最大沉澱超量固體，然後以預洗使用13_mm注射器過濾器 (Millex-HVSLHVT13NL)(先丟棄1毫升，最後注入i毫升至办 HPLC瓶中進行分析，中間的回到樣本）。對於低至中度溶解度(典型地0.1至500微克/毫升），係過渡一毫升的等份。對於非常低的溶解度(典型地<=〇.；!微克/毫升），係過據一 40-毫升的等份。依照測量及預期的溶解度，視需要調整技術。〉慮液係使用通用梯度HPLC法(典型地Agilent HP11 〇〇用Phenomenex Luna C18(2)管柱及乙腈/水/TFA移動相），以所選的稀釋因子及注射體積’產生合理的波鋒面積來分析。溶解度性質數據實例1之數據(非晶）溶解度 fa/fb-當量 spl pH (毫克/毫升) 實例1(非晶）fa-b 0·3 M HC1第1天 0.64 0.195 實例1(非晶）fa-b 0.1 M HC1第6天 1.16 0.119 實例1(非晶）fa-b 1.66 0.160 65 201039834 SGF pH 1.6 第 5 天實例1(非晶）fa-b pH 2 B-R第6天 2.02 0.301 實例1(非晶）fa-b pH 2.5 B-R 第 5 天 2.47 0.896 實例1(非晶）fa-b pH 3 B-R第5天 2.83 1.70 實例1 (非晶）fa-b pH 3.5 B-R 第 4 天 2.88 2.85 實例1(非晶）在pH 3以上並無產生溶解度。實例1(1A型）之數據 spl pH 溶解度 fa/fb-當量 (毫克/毫升) 實例 1(1A 型）fa-b 0·3 Μ HC1第5天 0.58 0.0617 實例 1(1A 型）fa-b 0·1 Μ HC1第3天 1.05 0.0276 實例 1(1A 型）fa-b SGF pH 1.6第3天 1.59 0.0530 實例 1(1A 型）fa-b pH 3 B-R第5天 3.01 0.398 實例 1(1A 型）fa-b pH 4.5 B-R第3天 3.79 6.06 201039834 實例 1(1A 型）fa-b 0.1 Μ

NaOH 2hr 4.81 42.4 實例1(1 A型）在pH 5以上並無產生溶解度。比較的化合物3-氯-6-(羥基甲基)-2-曱基-5-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基）苯基]-4(1H)-吼啶酮之數據 spl pH 溶解度 fa/fb-當量 (毫克/毫升) 比較的fa-b 0.1 M HC1第 6天 1.14 0.00169 比較的fa-b pH 4 B-R第6 天 4.13 0.000463 比較的fa-b pH 6.5 B-R第 6天 6.56 0.000499 比較的fa-b pH 11旅α定第13天 10.94 0.00691 H 比較的fa-b pH 12 NaOH-KCl 第 13 天 12.01 0.0581 比較的 fa-b 0.1 M NaOH 第6天 12.86 0.563 對實例1(1A型）及比較化合物之數據作圖並以離子化流程為基準與下列方程式擬合，得到圖6所示之溶解度曲線。 67 201039834 pKa流程 pKal (H3A°/HB+ - H+ + H3A0B°) pKa2 (H3aV = H+ + H2A-B0) 曲線擬合方程式 log(sol) = l〇g(l + 10A(pKal-x) + 10A(x-pKa2) - pSo S〇 (毫克/毫升） 0.013 (實例 1-1A 型）0.00048(比較的） 68 201039834 y = amphofitl(l,l,l) 實例1(1A型）值誤差 pKal 1.07 0.89 pKa2 1.31 0.62 pS〇 1.88 0.58 Chisq 0.1051 ΝΑ R2 0.9873 ΝΑ y ^ amphofitl(5,5,5) 比較化合物值誤差 pKal 1.54 0.11 pKa2 9.85 0.06 pS〇 3.32 0.04 Chisq 0.0116 ΝΑ R2 0.9985 ΝΑ

【圖式簡單說明】圖la係顯示1A型之X-光粉末繞射(XRPD)圖。圖lb係顯示1A型之FT-拉曼光譜。圖lc係顯示1A型之DSC數據。圖Id係顯示1A型之TGA數據。 69 201039834 圖le係顯示1A型之固態13CNMR光譜。圖If係顯示1A型之固態19FNMR光譜。圖lg係顯示1A型之固態31PNMR光譜。圖2a係顯示1C型之XRPD圖。圖2b係顯示1C型之FT-拉曼光譜。圖2c係顯示1C型之DSC數據。圖2d係顯示1C型之TGA數據。圖2e係顯示2A型之固態13C NMR光譜。圖2f係顯示2A型之固態19F NMR光譜。圖2g係顯示2A型之固態31P NMR光譜。圖3a係顯示1F型之XRPD圖。圖3b係顯示1F型之FT-拉曼光譜。圖3c係顯示1F型之DSC數據。圖3d係顯示1F型之TGA數據。圖3e係顯示1F型之TG-IR數據。圖3f係顯示1F型之固態nC NMR光譜。圖3g係顯示1F型之固態19FNMR光譜。圖3h係顯示1F型之固態31PNMR光譜。圖4a係顯示1G型之XRPD圖。圖4b係顯示1G型之DSC數據。圖4c係顯示1G型之TGA數據。圖4d係顯示1G型之TG-IR數據。圖5a係顯示2G型之XRPD圖。圖5b係顯示2G型之FT-拉曼光譜。 201039834

圖5c係顯示2G型之DSC數據。圖5d係顯示2G型之TGA數據。圖6係顯示本發明化合物及比較化合物之溶解性質套疊圖。【主要元件符號說明】無 71

Claims

201039834 七、申請專利範圍： 1.一種式I化合物：

或其鹽。 2. 如申明專利乾圍第1項之化合物，其為游離酸之形式。 3. 種如申印專利範圍第1項之化合物之鹽，其為胺丁三醇鹽、納鹽或鉀鹽。 4. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽之晶體固體。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係呈游離酸形式，具有下列一或多項特徵： a. 包括 2Θ 角波鋒在 5 7、5 9、9 7、n 4、n 9、12 9、15」、 16·7、17·2、21·4、22.4 度至±〇.2。之 X-光粉末繞射(XRPD) 光譜； b. FT-拉曼光譜能帶位於：593、818、854 ' 1166、1215、 1612、2946、3076 cm-1 至±4 cm-1 處； c. 19F 固態 NMR 波峰位於(§，CFCl3 之 ppm) : -54.5 至±0.2 ppm 處； d. 31P 固態 NMR 波峰位於(δ,85% η3Ρ04 之 ppm): -0.3 及_1.4 至土0.2 ppm處；以及 72 201039834 e.至少16個13C固態NMR波峰，係選自下列（δ,四曱基矽烷之 ppm): 156.5、155.卜 153.3、152.8、149.9、148J、 146.卜 145.6、143.5、142.5、133.2、132.5、131.2、127.0、 124.5、 122.3、119.3、117.6、116.9、115.1 及 114.0 至±0.2 ppm處之波岭。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其具有至少二項a至e 之特徵。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其具有全部五項a至e 之特徵。 8. 如申請專利範圍第4項之胺丁三醇鹽，其具有下列一或多項特徵： a. 包括 2Θ 角波鋒在 6.7、15.3、17.2、18.1、20.2、21.0、 21.5、 24.8、27.1度至±0.2。之X-光粉末繞射(XRPD)光譜； b. FT-拉曼光譜能帶位於：593、818、854、1166、1215、 1612、2946、3076 cm-1 至±4 cm-1 處； c. 19F 固態 NMR 波峰位於(S,CFC13 之 ppm) : -58·3 至±0.2 ppm 處； d. 31P 固態 NMR 波峰位於(δ，85% H3P〇4之 ppm): -1.1 至±0.2 ppm處；以及 e. 至少12個13C固態NMR波峰，係選自下列（δ，四曱基矽烷之 ppm) : 158.7、154.9、147.4、145.8、141.2、133.2、 131.2、127.9、127.4、126.4、124.2、122.3、120.7、120J、 117.4及114.1至±0.2 ppm處之波峰。 73 201039834 9. 如申睛專利範圍第8項之胺丁三醇鹽，其具有至少二項a 至e之特徵。 10. 如申請專利範圍第8項之胺丁三醇鹽，其具有全部五項& 至e之特徵。 11. 如申請專利範圍第4項之化合物之鈉鹽，係為一水合單鈉鹽，其具有下列一或多項特徵： a. 包括 2Θ 角波鋒在 u 7、μ 7、16.3、18.7、19.9、22.5、 24·4、25.1、27.9 度至土〇.2。之 X-光粉末繞射(XRPD)光，譜； ^ b. FT-拉曼光譜能帶位於：598、816、847、1207、1298、 1616、2946、3061 cm-1 至±4 cm·1 處； c. 19F 固態 NMR 波峰位於(s，CFC13 之 ppm) : -56.9 至±0.2 ppm 處； d. 31P固態NMR波峰位於(δ,85%H3PO4之ppm):4.8至土0.2 ppm處；以及 e. 至少14個13C固態NMR波峰，係選自下列（δ,四甲基碎烧之 ppm): 157.1、155.4、147.2、147.0、144.卜 142.8、翁) 132.6、132.0、128.6、127.8、125.4、124.3、123.2、122.3、 120.9、120.0、118.0 及 114.0 至±〇.2 ppm 處之波峰。 12. 如申請專利範圍第11項之鈉鹽，其具有至少二項a至e 之特徵。 13. 如申請專利範圍第11項之鈉鹽，其具有全部五項a至e 之特徵。 74 201039834 14. 如申請專利範圍第4項之化合物之水合、單鉀鹽，其特徵在於X光粉末繞射(XRPD)圖實質上係如圖4a所示，其中該XRPD圖係依2Θ角表示並且係以配置繞射光束單色器之繞射儀，使用銅Κα射線所測得。 15. 如申請專利範圍第4項之化合物之水合、單鉀鹽，其具有至少下列二項特徵： a. 範圍在105.5-109.5°C之起始熔點； b. 範圍在78-81 J/g之熔解焓； c. 實質上與圖4b相符之DSC溫譜圖；及 d. 實質上與圖4c相符之TGA溫譜圖。 16. 如申請專利範圍第4項之化合物之無水、單鉀鹽，其特徵為： a. 包括 2Θ 角波鋒在 5.7、5.8、11.3、11.6、16.2、16.6、18.9、 19.3、20.9、22.5度至±0.2°之X-光粉末繞射(XRPD)光譜； b. FT-拉曼光譜能帶位於：596、784、817、1161、1206、 1297、1615、2940、3079 cm·1 至±4 cm-1 處。 17. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物或其鹽，係用於醫學治療。 18. —種如申請專利範圍第1至16項中任一項之式I化合物或其鹽之用途，係用於製造醫藥品供治療瘧疾。 19. 一種治療癔疾之方法，其包括投予患有該疾病之病患一有效量之如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其鹽。 75 201039834 20. 如申請專利範圍第18項之用途或如申請專利範圍第19項之方法，其中瘧疾係由惡性瘧原蟲感染所致。 21. —種醫藥組合物，係包含如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其鹽以及一或多種醫藥上可接受載劑及/或賦形劑。 22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，係用於非經腸給藥。 23. 如申請專利範圍第21或22項之醫藥組合物，係為供重建成液體劑型之固體形式。 24. —種包含如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽之醫藥組合物，係為注射或輸注之液體形式，其中該化合物或鹽係以溶於一或多種液體載劑之溶液存在。 25. 如申請專利範圍第21至24項中任一項之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其鹽與另一活性治療劑之組合物。 26. {5-氯-6-曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基) 苯基]-M-二氫-2-啦啶基}甲基雙（苯基甲基)磷酸酯或其〇 27. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之方法，包括將{5-氯-6-曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基] 苯基}氧基)苯基]-1,4-二氫-2-啦啶基}曱基雙(苯基曱基)磷酸酯去保護之步驟，及視需要將如申請專利範圍第1項之化合物與鹼接觸，形成鹽。 76 201039834 28. 如申請專利範圍第27項之方法，進一步包括將3-氯-6-(經基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基）氧基]苯基}氧基）苯基]-4(1H)-。比啶酮與四苯甲基焦磷酸酯於條件下化合之步驟，其中該3-氯-6-(羥基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟曱基) 氧基]苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吼啶酮之6-羥基甲基團係經選擇性磷酸化，形成其{5-氯-6-曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1,4-二氫-2-吼啶基}曱基雙 (苯基曱基)構酸酉旨。 29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該6-羥基曱基基團係在氫化鍾及受阻醇之存在下去質子化。 77