TW201036543A - Biodelivery systems - Google Patents

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201036543 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域大體上係關於用於對H统提供產物或 化合物，如化學物質之生物遞送系統。本發明亦係關於將 組合物定向至細菌生物膜各種環境之遞送系統中所用之該 組合物。 【先前技術】 細菌生物膜存在於自然、醫藥、及工業環境中。节等生 物膜優勢在於對微生物進行選擇以保證微生物之生存或允 許其等於特定時間以休眠狀態存在直至出現合適的生長條 件。遺憾的是，此選擇優勢對健康或工業系統之效率及使 用壽命造成嚴重威脅。必需盡可能減少或破壞生物膜以改 良工業系統之效率，或消除潛在健康威脅。 由於各種原因，許多工業或商業操作依賴於大量水，如 冷卻系統，或該等系統會產生大量廢水，其導致需處理之 生物膜之形成。此等工業包括，但非限於，農業、石油、 石油鑽井、石油管道、石油儲存、天然氣鑽井、天然氣管 ^天然乳儲存、化學產業、醫藥產業、採礦業、金屬電 鍍、紡織業、造紙業、釀造業、食品及飲料加工業 導體產業。於此等操作中，自發形成之生物膜會不斷產生 …累積於許多結構或裝置表面上或於天然或生物表面 =此等產業裝置中，此等生物膜之存在會導致產業機 -效率下降、維護需求升高及存在潛在之健康危險。—與 例係水冷卻塔表面逐漸被微生物產生之生物膜黏液覆蓋^ 146538.doc 201036543 限制水流並降低熱交換能力。具體而言，於流動或停滞的 水中，生物膜可引起嚴重問題，包括管道阻塞、因膜下微 生物生長及潛在有害病原菌之生長而引起之裝置腐蝕。水 冷卻塔生物膜會形成使諸如嗜肺性退伍軍人桿菌 之病原微生物不斷生長之庇護所 或藏存地。 產業系統之另一實例係見於食品及飲料產業中之彼等系 0 統。食品製備線常苦惱於機器及食品兩者上積累之生物 膜，此處生物膜通常包括潛在病原體。產業生物膜（如見 於食品產業中者）係富集不溶多醣之生物聚合物之錯合組 合體，其係由表面附生之微生物產生並複雜化。更具體而 吕，生物膜或微生物黏液係由自特定微生物排出之多醣、 蛋白質及脂多糖所組成，其允許該等微生物黏附於與水環 楗接觸之固體表面並形成可於保護膜内旺盛生長之固著細 菌之頑固菌落。該膜可允許厭氣物種生長，而形成酸性或 〇 腐蝕性條件。為控制此等問題’需要控制生物膜形成及生 長之方法及抗微生物產品。生物膜之控制涉及防止微生物 附著及/或自表面清除已有之生物膜。雖然於許多文獻中 係藉由高腐錄或氧化性製劑之短暫清洗處理來完成該清 除.’、、、:而&制生物膜之最常用材料係殺生物劑及分散劑。 於美國專利㈣5,411，666號中，教授—種清除生物膜或防 止生物臈積累於固體基材上之方法，其包含至少兩種生物 上產生的酶之組合，如酸性或驗性蛋白酶及葡糖殿粉酶或 α-殿粉酶與至少—種表面活性劑。美國專利案第6,759，_ 146538.doc 201036543 號教授-種用於製備可降解生物臈之多重特異性之水解酶 扣s物之方法，忒混合物之目的係清除特定生物膜。 美國專利案第6,267,897號係關於-種藉由將一或多種植 物油加至系、统來抑制於商業及產t水系统中形成生物膜之 方法然而，雖然該等殺生物劑能有效控制分散的微生物 懸净液，即，浮游微生物，但殺生物劑無法良好地抵抗固 著微生物（生物膜之基礎）。其係由於殺生物劑難以滲透包 圍微生物細胞之多醣/蛋白質黏液層之故。殺生物劑幾乎 無法滲透較厚生物膜而導致Μ生物劑效能甚I。一試圖更 佳地技制生物膜之已知方法為將分散劑與濕潤劑加入殺生 为劑、、且5物中以提㊉殺生物劑效能。生物分散劑可對維持 洋游微生物充分分散起作用以使其等不致凝集或達到觸發 =於Μ至表面或觸發膜或菌落形成機理之細胞外過程所 需之局部密度。對於殺生物處理調配物中之組分，此等生 物分散劑助於在生物膜令打開通道以獲得較佳之毒性製劑 參透性及更佳地使經弱化並自表面釋放之微生物集合體及 凝塊分散。然而’已證明生物分散劑於防止初期生物膜形 成上較清除已有生物膜更有效。於許多情況中，生物分散 劑之活性僅負責自生物於積表面清除25至3〇%生物量，即 使與殺生物劑結合使用。 因此，仍確切需求用於遞送能更佳地渗透已有生物膜及 生物膜基質，且更有效地殺死生物膜基質中包含之微生 物’進而殺滅並清除生物膜’以及防止生物膜於諸如產業 系統之系統中進一步形成或累積之抗微生物化合物之高效 146538.doc 201036543 及有效方法。應解決之需求還有：減少微過濾、系統之於 積、及提供可強化整體過渡過程之較低頻繁清潔及/或替 換。 【發明内容】 已4現種生物遞送系統，其藉由使用可於自然、醫藥 &產業應用中使用之脂質體載體來提高將抗微生物化合物 引入錯合生物膜基質之效率及有效性。於產業應用中，該 〇 遞送系統可盡可能減少或消除產業系統(包括，但非限 於水系、统如g道、熱交換器、冷凝器、過遽系統及介 質、及流體儲存槽）中之淤積。 根據本發明之-實施例，將含抗微生物劑(如親水性殺 生物劑）之脂質體添加至易於形成生物於積及生物膜之水 系統中。、组分上與微生物細胞壁結構外表面或微生物所食 用之材料相似之脂質體可輕易併人於已有生物膜内存在之 微生物中。一旦脂質體夾帶於生物膜基質中，脂質體消 ◎ 解、分解或朋解，釋放抗微生物劑，或殺生物水性核局部 地與生物膜包圍之微生物反應。生物體死亡時，多醣/蛋 .自質基質便無法補充並分解進而使含水系統之生物淤積減 丨。取決於所涉及之具體系統，此生物膜清除或破壞因此 使熱傳遞（產業用熱交換器）增加、流動（過濾器或過濾膜） 加快'於冑過壚膜表面上較少沈積#體及微粒固體及溶解 之有機物，藉此減少膜清潔及最終替換之頻率及週期，或 總體上減少管道、槽、容器或其他產業袭置之表面腐餘情 況。 146538.doc 201036543 “本發明之-替代實施例提供一種使活性物進入自然、醫 藥或產業系統中之遞送系έ4 _ _ , ^ 糸，·先，§亥專自然 '醫藥或產業系統 可係選自由抗腐蝕處理、針對寞 町对晨莱及商業家居用途之殺蟲 劑、食品添加劑及防腐劑 化子及生物檢測、顏色及氣味 增強、氣味控制及水生害蟲治理組成之群。 藉由本說明書所附加祐έ a、甘 立..且成其一部份之專利申請範圍中 之特殊性指出特徵化本發明 x a之各種新禎特徵。為更佳地理 解本發明、藉由其用途獲得並 更侍之其刼作優勢及益處，可參照 附圖及描述性内容。附圖音辟-I^ 立 H意..，、員不本發明之實例。圖案並非 思如所示限制可實施及利用本發明之所有方式。理所當缺 :也，可對本發明各組分進行改變及替代。本發明亦包括所 描述元件之子組合及子系統、及利用其等之方法。 【實施方式】 可應用如本έ兒明書通篇及衷刹由咬_㈤ ^ 夂專利申§月乾圍所使用之粗略性 語句以修飾可容許性轡作^ —不致所關聯之基本功能變化之 任何定量表示。 因此’由-或數個術語（如「約」）修飾之數值未限 ^準確值。Μ少某些實例中，粗略性 於測量數值之工呈 > 袢电 』祁田於用 ^ 1^可組合及/或交換範圍限幅， 且除非全文或語句另外說明， 月金貝】此巳圍經確定包括本 所包括之所有子範圍。p g# 却 丨示钾作只例或另外說明處，於本 件乾圍中使用之以指代成份數量、反應條 述於所有實例中皆應理解為由術語 I46538.d〇c 201036543 如本文所使用，術語「包含」、「含有」、「包括」、「具 有」或其等任何其它變化，意指非排他性包含。例如，包 含一列元件之製程、方法、物件或裝置不需僅限於彼等元 . 件，而可包括未明確列舉或此等製程、方法、物件或裝置 所固有之其他元件。 已發現一種可用於自然、醫藥及產業應用中並藉由使用 月曰貝體載體，咼將抗微生物化合物引入錯合生物膜基質 0 之效率及有效性之遞送系統。於產業應用中，該遞送系統 可盡可能減少或消除產業系統（包括，但非限於，水系 統’如冷卻塔、管道、熱交換器、冷凝器、過遽系統及介 質、及流體儲存槽）中之游積。 根據本發明之一實施例，將含有殺生物劑或抗微生物劑 或化合物之脂質體添加至易形成生物淤積及生物膜之產業 系統中。組成上與微生物膜或細胞相似之脂質體可輕易併 入已有生物膜中。一旦含抗微生物化合物之脂質體擴散進 Q 入、吸附或另夾帶於生物膜基質中，於生物膜基質中存在 之微生物將攝入該脂質體結構，導致該脂質體於微生物之 胞内基質t分解或崩解，藉此釋放抗微生物化合物進入微 生物之胞内基質中，最終導致微生物死亡。即，可藉由製 得對pH、氧化還原電位、Ca2+濃度或其他變化敏感之脂質 基質而使脂質分解及殺生物劑釋放依計畫發生。然後釋放 濃縮於脂質體之水性核中或於脂質體之脂質膜部份中之殺 生物劑組分以直接與生物膜包含之微生物反應。因此，並 非以向濃度將殺生物劑加至主體水系統，而是使少量脂質 146538.doc 201036543 體包含之殺生物劍由生物膜或游離（浮游）生物溶解 質體之降解於標乾生物或其等膜基質凹位内或該等， 地釋放殺生物劑。因此，殺生物劑局部地達到高濃声2 死標乾生物體，且生物體死亡時，形成生物膜之/醣= 白質基貝便無法維持或再形成並分解，*⑥降低含水 之於積’使熱傳遞增加、流動加快、於微過遽膜表面：： 少沈積膠體及微粒固體及溶解之有機物，藉此減少膜产： 及最終替換之頻率及週期或其他益處。 'Λ、 脂質體、或脂質主體係將脂質添加至水性緩衝液 囊泡、封閉體積之結構之系統。該等脂質體可係由數種選 自由磷脂、㈣脂、磷脂醯膽驗、糖脂、甘油三酸酿、月匕 醉、脂肪酸、神經能質、或其等組合組成之群之脂質 成。 更具體而言，脂質體係微小的囊泡，其最常見係由磷脂 及水組成。脂質體可由魅自各種來源（包括，但非限於 大五及蛋類)之磷脂製得。當適當混合時，磷脂將自身配 置為極類似於細胞膜之包圍水性體積核之雙層或多層體。 :質體可經製得以於水性核内協載各種化合物或化學物 貞’或可將所需化合物配製於合適載體中以進人脂質層。 脂質體可製成錢尺寸且可製成亞微米至數微米之直徑。 脂質體可藉由數種已知方法製得。此等方法包括，作非限 於’控制蒸發、擠壓、注射、微流體處理器及轉子_定子 混合器。脂質體可製成介於約10奈米至大於約⑽米範園 内之直經。當製成約1〇0奈米至約2微米尺寸時，脂質體於 146538.doc •10- 201036543 尺寸及組成上與大部份微生物細胞極其相似。含殺生物劑 或抗微生物化合物之脂質體應製成仿微生物細胞之尺寸， 例如，約〇·〇5至約1 5 μ，或約〇. 1至丨〇 〇 μ。 於一實施例中，將有效量之含殺生物劑之脂質體引入易 於形成生物淤積及生物膜之產業系統中，或可引入已展現 生物淤積或生物膜形成之跡象之系統中。該有效量 微生物化合物或殺生物劑、及添加之水性系統而不同，而 —實施例提供約0·(Η ppm至約100 ppm，及一替代實施例 為約0.05至約50 ppm，或約〇.〇5至約5〇之脂質體。組成上 與微生物膜、或細胞壁相似之脂質體可輕易併入已有生物 膜中並夾帶於生物膜基質内。含殺生物劑之脂質體可改良 生物膜基質之渗透性，其係由於在組分及結構上與生物膜

❹ 之相似性。-旦脂質體併人或夾帶於已有生物膜基質中， 脂質體便開始崩解。脂質體分解或依計畫崩解時，便釋放 脂質體水性核中所包含之殺生物劑化合物以直接*生物膜 包圍之微生物反應，導致其#死亡。生物體死亡時，多聽/ 蛋白質基質將迅速分解，使表面無污染微生物。 本發明之-實施例之一主要特點係脂質體組成可輕易存 在及分散於系統（例如，水性或自然系統）中之極小疏水 體，且仍錢於或滲透生物膜並優先地定標或由棲息、1構 成或維持該生物膜之微生物定標。如此一來，月旨質體便將 殺生物劑直接遞送至微生物或生物膜，獲 物劑活性水平，而無需產業系統整體上維持高=殺； 此’在習知生物膜處理需投與大量特定濃度之殺生物化學 146538.doc • 11 · 201036543 物質之處，經由脂質體之遞送則可以—數量級或更低之濃 度投與水性“，而仍獲得、或積累至有效控制或清除生 物膜之濃度。由於該遞送系統所引起之效能，較低水平之 殺生物劑濃度對環境具有積極作用。此外，根據所處理之 具體系統’―實施例提供實質上將脂質體遞送至系統中之 靈活性。若在易於產生生物膜之^中存在—特殊區域， 則脂質體之遞送將遞送至系統之特殊部份或特殊點，以將 =物遞达之組合物遞送至躲位置，而不必參與或曝露於 u固系統。由於此形式殺生物劑之效能而需較小劑量之含 以_之_體’故㈣“或製程無需浸有殺生 或由其處理.。 事實上’雖然引用術語「抗微生物的」_「殺生物劑」 ，殺生物劑的」以描述由脂質體負載之製劑，但此等製 劑不必為彼等術語所一般理解之高生物活性材料，而可包 單地藉由其等高度局部釋放而變得極爲有效之相 =性材料。因此，當局部釋放時，(例如)表面活性劑 或…毒性函化銨或鱗鹽可影響形成胞外菌落之分泌之—般 Γ，且將以用於本發明目的之抗微生物劑或殺生物劑包 生物膜位置。 料他處理化學物質遞送至㈣ :藉由此方法處理之水性系統包括，但非限於 非飲用水分佈系統、冷卻塔、 x 館、濃水器、水療池、清;卜淋浴設備、水族 器、空氣調節哭、流體傳：：…洗務器、巴氏滅菌 L體傳輪管道、儲存槽、離子交換樹 146538.doc 201036543 脂、食品及飲料加工線、金屬加工流體浴、煤炭及礦物漿 液、金屬次出液、廢水處理設備、軟體動物控制、漿狀物 及造紙操作、酸性礦井排水、或任何易於由微生物物種而 產生生物淤積之應用。亦可有效處理諸如石油鑽井、石油 ㈣H石油通道之應用，於該等應时生物膜沿管道系 統以停滯或池化之聚水坑或透鏡形成。 脂質體遞送處理化學物質之其他應用包含自然、、醫藥及 〇 產業系統’如，但非限於，大體上針對裝置之抗腐蝕處 理、用於醫藥或獸醫目的之内分泌素之遞送、維他命或抗 氧化劑治療或抗生素及基因療法、用於農業及商業家居用 逐之殺蟲劑之遞送、食品添加劑及防腐劑之有效調配、用 於化學及生物檢測系統之標乾遞送、顏色及氣味增強、氣 未控制$又真菌劑、滅鼠劑、殺蟲劑、徽菌控制及水生害 蟲治理。 各種殺生物劑（例如非氧化性殺生物劑）可併入脂質體中 〇❿變得有效。與含殺生物劑之工業系統(其中殺生物劑係 於脂質體遞送系統外部）相比，特定殺生物劑之使用已顯 .π此遞送系統之效能。以活力水平測定殺生物劑之水平或 濃度，以提供各種形式之同一殺生物劑之一致性。 本發月之-實施例需使用異嘆嗤琳_3_網殺生物劑。當 〃以相同活性濃度引人系、統内但未併人脂質體之同一異嘆 坐琳3酮化合物（將其）比較時，在匕等異嗓。坐n嗣脂質體 調配物可更有效地殺滅及清除生物膜，係因含殺生物劑之 脂質體可㈣滲透微生物生物膜且高效地破壞生物膜基 146538.doc •13- 201036543 質。此脂質體遞送方法包含5氯_2_甲基_4_異㈣琳_3_酬 及2-曱基-4-異噻唑啉_3_酮，但當以脂質體生物遞送系統 或組合物遞送時，任何基於經取代之異噻唑啉-3-酮之殺生 物劑更有效。 異噻唑啉_3 -酮化合物之一實例係： 異噻唑啉-3-酮

其： R = H, Cl, Br, I, CnH(n+2) X = H, Cl, Br, I, CnH(n+2) Y = H, C|, Br, I, CnH(n+2) 就包含異喧㈣之脂質體之—實施例而言，活力範圍係 介於約0.02與約10.0活力，及或約〇 〇3與約5 5活力之間。 本發明之另一實施例提供併有殺生物劑經取代之氮基丙 醯胺，例如DBNPA所製得的腊f體。當與未併人脂質體遗 送系統之相同活性濃度下之同一dbnpa化合物比較時，該 MNPA脂質體調配物定標較高濃度之生物膜並將其消除。 該脂質體殺生物劑可輕易滲透微生物生物膜且高效地破壞 生物膜細胞及相關黏液錯合物。已藉由2，m氮基_ 丙酿胺證明此脂質體遞送方法，但據信當以脂質體形式遞 送時，任何經取代之氮基丙醯胺殺生物劑活性物更有效。 經取代之氮基丙酿胺之非限制性實例顯示如下。此外，來 146538.doc -14- 201036543 自氮基丙醯胺族之其他可能物質包含DBNPA，亦顯厂、 不 2,2 二溴-3-氮基丙醯胺。 3-氮基丙酿胺 X，X 〇 NC---^ y, γ2 νη2 其中：

X1 = F, Cl, Br, I, CH3, H X2 = F, Cl, Br, I, CH3, H Y, = F, Cl, Br, I, CH3, H Y2 = F, Cl, Br, I, CH3, H 2,2-二溴-3-氮基丙醯胺(〇61^) H Br 〇 NC---^ H Br NH2 就包含氮基丙醯胺之脂質體之一實施例而言，其活力範 圍係介於約0.2與約25活力，及或者約Q5與約ΐ2·5活力之 間。 广明之另-實施例提供併有第四銨鹽(如陽離子表面 活性劑及殺生物㈣基，二甲基·苯甲基氯化錢_AC第 四敍化合物））之所製得的脂質體。ADBAC”四銨化合物 係可於脂質體遞送㈣中用作殺生物劑之銨鹽之一形式， 但當以脂質體形式遞送時’任何經取代之第四銨鹽殺生物 劑活)生物(如’例如二烷基二曱基第四銨化合物)更有效。 146538.doc -15· 201036543 藉由以τ通式顯示第四銨鹽之非限制性實例： ADBAC/二烷基第四銨化合物

其中 Ri = CnH(2n+1>，其中 η = 1 - 20 R2 + R3 = CnH(2_，其中 η = 1 - 3 R4 = CnH(2n+1>，其中 η = 1 - 20

X = Cl, Br, I, HC03, CH30S03 就包含知鹽之脂質體之一實施例而言，活力範圍係介於 約2.0與約250活力’及或者約4.0至約125活力之間。 對於本發明之另一實施例，其包含經取代之丙二醇殺生 物劑活性物，諸如2-溴，2-硝基，1，3-丙二醇（BNPD)活性 物’其為經取代之丙二醇類化合物之一典型物質。經取代 之丙二醇化合物之實例係： 146538.doc •16- 201036543 經取代之丙二醇類

X hoh2c--ch2oh

Y 其中：

x = ci, Br, I, N〇2, S03H, OH Y = Cl, Br, I, N02, S03H, OH Q 實例： 溴硝丙二醇(BNPD) =2-溴-2-硝基-丙二醇 =2-漠’ -2-確基-1，3 -丙二醇 Br

HOH2C--CH2〇H N〇2 併入脂質體之經取代的丙 u至約1〇〇殺生物劑活性物 性物。 二醇殺生物劑之有效量包括約 ’或約2.5至約8.〇殺生物劑活

本發明之另—實施例係併有殺生物劑鱗鹽（例如，陽離 子表面活性劑及殺生物劑三了基十心基氯化鱗（TTpc)) 之：製得的脂質體。當與未併入脂質體遞送系統之相同活 /辰度下之同一 TTPC化合物比較時，該TTpc脂質體調配 添可定“較回/辰度之生物膜並將其消除。該脂質體殺生物 J可t易滲透微生物生物膜且高效地破壞生物膜細胞及相 關=液錯合物。已藉由丁取證明此脂質體遞送方法，然 田以月曰貝體形式遞送時，任何鱗鹽殺生物劑活性物更有 146538.doc -17· 201036543 效。鱗鹽之非限制性實例顯示如下： 經取代之鱗鹽

R3 X R1-P± R4 其中： 》:C>CH2〇H，CnH(2n+i> 其中n = 2_2〇 2-5

》’^ R4:CJi，CH2〇H，CnH(2_ 其中 n = x - ci，Br, I，no,，SOA, HCI 實例：

Bellacide 350 (四癸基三丁基氣化鱗) ci4H2r~P-C4H9 cf C4H9 THPS (四羥曱基硫酸鎸）

CH2OH CH2〇H—fj>土ch2oh SO: ch2oh 併入脂質體之鱗鹽殺生物劑之有效量可包括約1 ·〇至約 100殺生物劑活性物，或約1.5至約50.0殺生物劑活性物。 本發明之脂質體可經製備為多層體，其中提供一或多個 額外層以增強脂質體之穩定性或實現内層脂質體及内容物 之依計畫釋放。因此，可使用該技術以封裝用於腔内遞送 之藥物，以使額外層吁包括經時水解或以其他方弋八解以 146538.doc ]8 201036543

提供内層脂質體之持續釋放或較長壽命之保護層。此額外 層可額外地或替代性地包括一種囊封聚合物，當多層脂質 體遇到低-pH環境（如可於生物膜下方形成之腐蝕性高酸性 %境）時，該囊封聚合物選擇性地分解。亦可將一層複合 為易受固硫細菌影響，使脂質體於鄰近通常存在於廢料或 管道系統中之此等腐蝕性生物體處特異地釋放其殺生物 ^此外可使用數個该等層體以確保脂質體之充足壽命 (較佳約數天）及定標生物膜中之具體凹位或環境之能力。 此確保脂質财效地制料生_或生物膜㈣並將其 等殺生物μ送至此。可對脂f材料本身進行處理以提供 增強之对水解性或耐分解性，或所添加之層可係由各種可 硬化或可交聯油類或聚合物形成。 本發明之又一實施例提供一種用於將至少一種抗微生物 組合物遞送至產業系統中存在之生物膜中之生物遞送組合 物，其中a)該生物膜包含至少一種微生物種屬；b)該生物 遞送組合物包含一含有至少一脂質或磷脂型组分之脂質體 結構；及該脂質體結構囊封至少—種抗微生物組合物。 另-實施例提供殺生物劑活性物至產業系統(如產業水 性糸統）之標料送，其係藉由於㈣統之關鍵區域 效量之該殺生物劑引人兮& _ 入該糸統。藉由於製程令定標一區 域及具體點之入口，該脂暂牌么w 、體糸，，充之效能於環境以及維 =統之成本提供㈣料，仙整㈣統無需浸有殺生 物d，而僅所研究的具體區域即可。 本發明將參照僅表示本發明且不應卿為對其限制之特 146538.doc 19 201036543 定實例進行論述。 實例 於如下非限制性實例中說明本發明，該等實例係因説明 之目的而接供，, … Μ 且不應理解為限制本發明範圍。除非另外 5兄明’否則實例中之所有份數及百分比係重量比。 實例1 製備三批併有異噻唑啉殺生物劑-KathonTM(自Rohm & Haas ’ Philadelphia，pA購置）作為活性成份之脂質體。缺 後將該等脂質體置於已覆蓋有微生物生物膜之微量滴定板 中然後異°塞°坐琳脂質體之微生物抑制效能與以相同異 嗟唾琳濃度使用之非脂質體化異嘆㈣殺生物劑比較。含 異嗟唾琳之脂質體比非脂f體化異㈣琳溶液更有效地渗 透生物膜並抑制生物膜生物體。 結果顯示於以下表！、2及3及圖i、2及3中。將非脂質體 化異噻唑啉以Kathon av列出’每一脂質體樣品各係由三位 不同技術者製得且以編號指明。該等表及圖顯示異噻唑啉 /農度對生物膜之抑制百分比。自表及圖可清楚瞭解於三個 所有試驗中，於每一測試之脂質體濃度下，脂質體化異噻 唑啉調配物展現比異噻唑啉對照組（以Kath〇n av列出）更有 效之生物膜殺滅/清除效能。於低異噻唑啉濃度下，脂質 體載體可高效地將殺生物劑遞送至生物膜，進而於大幅降 低之異噻唑啉濃度（降低之毒性及成本效率）下較佳地控制 生物膜。 146538.doc -20- 201036543 表1 濃度 %抑制 %抑制 %抑制 %抑制 (ppm) JIM WKW GT Kathon平均值 0016 21 29.9 7.9 0.93 0.031 29.7 34.1 28.7 10.9 0.0625 26.8 31 31.4 14.5 0.125 31.7 38.3 26.5 11.3 0.25 18.6 32.9 37.9 6.7 0.5 37.4 32.4 37.5 9.0 1 42.9 50.8 44.8 17.9 2 48.6 53.1 54.4 37.9 Ο 表2 濃度 (ppm) %抑制 JIM %抑制 WKW %抑制 GT %抑制 Kathon平均值 0016 15.7 21.1 10.2 0.93 0.031 27.3 31.3 26.1 10.9 0.0625 21.6 30.5 26.8 14.5 0.125 26.7 35.1 29.6 11.3 0.25 24.6 36.6 33.4 6.7 0.5 32.6 34.6 31.8 9.0 1 36.6 43.9 35.9 17.9 2 45.3 45.1 48.3 37.9 〇 表3 濃度 (ppm) %抑制 JIM %抑制 WKW %抑制 GT %抑制 Kathon平均值 0016 10.4 12.3 12.4 0.93 0.031 24.9 28.4 23.5 10.9 0.0625 16.3 30 22.1 14.5 0.125 21.7 31.9 32.7 11.3 0.25 30.5 40.2 28.8 6.7 0.5 27.7 36.7 26.0 9.0 1 30.3 37.0 26.9 17.9 2 42.0 37.0 42.1 37.9 實例2 製備一批併有經取代之氮基丙醯胺殺生物劑作為活性成 146538.doc -21 - 201036543 份之脂質體（平均直徑150奈米）。然後將該等脂質體置於已 覆蓋有微生物生物膜之微量滴定板中。然後，經取代之氮 基丙醯胺脂質體之微生物抑制效能與以相同氮基丙醯胺濃 度使用之非脂質體化之經取代氮基丙醯胺殺生物劑比較。 含有經取代之氮基丙醯胺，特定言之DBNPA之脂質體比非 脂質體化之經取代之氮基丙醯胺溶液更高效地滲透生物膜 並抑制生物膜生物體。 結果顯示於如下表4及圖4中。該表及圖顯示經取代之氮 基丙醯胺之濃度對生物膜抑制百分比。自該表及圖可清楚 瞭解，於測試之每一脂質體濃度下，脂質體化經取代之氮 基丙醯胺調配物較經取代之氮基丙醯胺對照組展現更高效 之生物膜殺滅/清除效率。 表4 濃度 DBNPA脂質體 DBNPA 0.39 29.9 17.9 0.78 38.6 23.3 1.56 62.1 35.3 3.13 79.7 66.5 6.25 85.6 80.3 12.5 97.6 89.6 實例3 製備兩批併有銨鹽殺生物劑作為活性成份（具體而言係 第四銨鹽，50%烷基，二甲基-苯甲基氯化銨（ADBAC))之脂 質體（平均直徑1 50奈米）。然後將該等脂質體置於已覆蓋有 微生物生物膜之微量滴定板中。然後，ADBAC脂質體之 微生物抑制效能與以相同ADBAC濃度使用之非脂質體化 146538.doc -22- 201036543 之ADBAC殺生物劑比較。含有ADBAC之脂質體比非脂質 體化之ADBAC溶液更高效地滲透生物膜並抑制生物膜生 物體。 結果顯示於如下表5及6及圖5及6中。該等表及圖顯示 ADBAC之濃度對生物膜之抑制百分比。自表及圖兩者可 清楚瞭解’於測试之每一脂質體j農度下，脂質體化 ADBAC調配物可媲美或較ADBAC對照組具有更高效之生 物膜殺滅/清除效率。 表5 濃度 50%ADBAC第四鍵化合物脂質體 50% ADBAC第四始化合物 3.9 17 15 7.8 41 To 15.6 65 --—--- 47^ 31.3 69 .一 —— _ 62.5 74 63 125 91 250 95 ~95~~_ 500 98 -------- 表6 濃度 50%ADBAC第四銨化合物脂質體 50%ADBACj^^^^ 3.9 7 7.8 15 - 15.6 40 19 31.3 48 2Γ~·~~~ 62.5 61 ΊΓ'''· 125 79 ~~~ . 250 88 ~87 ^ -—--- 〇 實例4 製備兩批併有經取代之丙二醇殺生物劑作為活性成份 (具體而言係溴硝丙二醇）之脂質體（平均直徑150奈米）。隨 後將該等脂質體置於已覆蓋有微生物生物膜之微量滴定板 146538.doc -23- 201036543 中。然後’漠硝丙二醇脂質體之微生物抑制效能與以相同 溴硝丙二醇濃度使用之非脂質體化之溴硝丙二醇殺生物劑 比較。含有演硝丙二醇之脂質體較非脂質體化溴硝丙二醇 溶液更高效地滲透生物膜並抑制生物膜生物體。 結果顯不於以下表7及8及圖7及8中。該等表及圖顯示溴 硝丙二醇之濃度對生物膜之抑制百分比。自表及圖可清楚 瞭解，於測試之每一脂質體濃度下，脂質體化溴硝丙二醇 調配物可媲美或較溴硝丙二醇對照組具有更高效之生物膜 殺滅/清除效率。 表7 濃度 -溴硝丙二醇脂質體 p 溴硝丙二醇 0.625 —. 「 0 1.25 5 〇 2,5 ig C ~~----- D 24 g 10 35 16 20 48 18 40 26 80 86 —— 41 表8 濃度 _溴硝丙二醇脂質體 溴硝丙二醇 0.78 0 Λ 1.6 ------1_ V 4 〇 3.2 10 〇 6.25 18 " 3 12.5 .. 21 5 25 37 11 50 44 15 100 67 ——---- 32 實例5 製備一批併有鳞鹽殺生物劑Beilacide 350TM(BWA， 146538.doc -24- 201036543 GA)作為活性成份之脂質體（平均直徑150奈米）。 ''後將該等脂f體置於已覆蓋有微生物生物膜之微量滴定 反中”、、:後，鱗鹽脂質體之微生物抑制效能與以相同濃度 纟用之非脂f體化之鱗鹽殺生物劑比較。含有鎸鹽之脂質 • ^車又非月曰質體化鱗鹽溶液更高效地滲透生物膜並抑制生物 膜生物體。 果.‘、、員不於如下表9及圖9中。該表及圖顯示鱗鹽之濃度 Ο 1生物膜之抑制百分比。自表及圖兩者可清楚瞭解，於測 試之每-脂質體濃度下，脂質體化鱗鹽調配物展現相當於 或較鱗鹽對照組更高效之生物膜殺滅/清除效率。 濃度 _039_ "〇?78~ 1.56 ΊΊΤ 6.25 12.5 表9 ^eUacide350^f 0 6.6 14.5 14.9

Bellacide 350 0 0 〇 _25 ~5〇· 23.8 25 52 21.6 48 雖然已參照較佳實_描述本發明，但在不脫離本發明 之技術範圍下，可由本發明相關技藝之-般技術者對此等 實施例進行各種改變或替代。㈣，本發明之技術範圍不 僅包括上述彼等實施例，亦包括屬於附屬專利中請範圍之 所有内容。 【圖式簡單說明】 現參照圖案，該等圖㈣說明性而非限制性的，且其中 146538.doc •25- 201036543 相同數字表示相同元件，且就論述之簡潔而言，並非所有 數字皆會於每一圖中重複出現。 圖1係描述根據本發明之一實施例自異噻唑啉獲得之結 果之圖表； 圖2係描述根據本發明之一實施例自異嘆唾淋獲得之其 他結果之圖表； 圖3係描述根據本發明之一實施例自異噻唑啉獲得之結 果之圖表； 圖4係描述根據本發明之一實施例自經取代之氮基丙醯 胺獲得之結果之圖表； 圖5及6係描述根據本發明之實施例自銨鹽獲得之結果之 圖表； 圖7及8係描述根據本發明之實施例自經取代之丙二醇殺 生物劑獲得之結果之圖表；及 圖9係描述根據本發明之一實施例自鱗鹽獲得之結果之 圖表。 146538.doc -26 -

Claims (1)

1. 201036543 七、申請專利範圍： 1 · 一種用於遞送至少一抗微生物組合物至產業系統中存在 之生物膜之生物遞送組合物，其中： a) 該生物膜包含至少一種微生物種屬； b) 該生物遞送組合物包含一含有至少一種脂質或磷脂 型組分之脂質體結構；及 0該脂質體結構囊封至少一種抗微生物組合物。 2_如請求項1之生物遞送組合物，其中該脂質係選自由磷 脂、印磷脂、磷脂醯膽鹼、糖脂、甘油三酸酯、脂醇、 脂肪酸、神經鞘脂質、或其等組合組成之群中之一者。 3 _如睛求項2之生物遞送組合物，其中該脂質係磷脂。 4.如清求項3之生物遞送組合物，其中該磷脂係衍生自大 豆或蛋類。 5 ·如明求項2之生物遞送組合物’其中該卵磷脂係脂質之 混合物。

   如清求項1之生物遞送組合物，其中該抗微生物組合物 包含至少一種殺生物劑。 如請求項6之生物遞送組合物，其中該抗微生物組合物 包含一種非氧化殺生物劑。 月求項6之生物遞送組合物，其中該殺生物劑係異嘆 °坐琳殺生物劑。 9.如吻求項8之生物遞送組合物，其中該異噻唑啉殺生物 劑包含選自由5_氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-曱基-4-圭琳-3 -嗣、或其等任何組合組成之群中之至少一 146538.doc 201036543 者。 ίο 11 12 13 14 15. 16. 17. 18. 19. 20. .如請求項6之生物遞送組合物，其中該殺生物劑係一種 經取代之氮基丙醯胺。 •如請求項10之生物遞送組合物，其中該經取代之氮基丙 醯胺殺生物劑包含2,2-二溴氮基-丙醯胺。 .如請求項6之生物遞送組合物，其中該殺生物劑係一種 第四銨鹽。 .如响求項12之生物遞送組合物，其中該第四錢鹽包含選 自由烷基，二曱基-苯甲基氯化錢、二烧基二甲基第四敍 化合物及其等組合組成之群中之至少一者。 •如凊求項6之生物遞送組合物，其中該殺生物劑係一種 經取代之丙二醇殺生物劑。 ，其中該丙二醇殺生物劑 〇 ’其中該殺生物劑係一種 如請求項14之生物遞送組合物 包含2_溴，2-硝基，1，3-丙二醇 如請求項6之生物遞送組合物 鱗鹽殺生物齊丨。 如請㈣6之生物遞送組合物，其中該殺生物劑包含選 自由—丁基十四烷基氯化鱗、四羥f基硫酸鱗或其等任 何組合組成之群中之至少一者。 t請f項1之生物遞送組合物，其中該脂質體結構之直 徑係向達約2〇〇微米。 如請求項1之生物遞送組合物’其中該脂質體結構之直 徑係介於約500奈米與約1〇微米之間。 如明求項1之生物遞送組合物’其中該產業系統係一水 146538.doc 201036543 系統。 21. 如咕求項20之生物遞送組合物，其中該產業系統係選自 由以下，、且成之群.水分佈系統、冷卻塔、鋼爐系統、淋 • /合β又備、水方矢館、麓水器、水療池、清潔浴系統、空氣 洗滌器、巴氏滅菌器、空氣調節器、流體傳輸管道、儲 存槽、離子交換樹脂、食品及飲料加工生產線、噴漆 房、金屬加工流體浴、煤炭及礦物漿液、金屬浸出液、 ❹ 冑水處理②備、製及造紙懸浮液、軟體動物控制、酸 性礦井排水、石油鑽井管道、石油管道、石油儲存槽、 天然氣鑽井管道、天喊管道、或易於形成微生物引起 的生物膜或微生物引起的腐蝕之任何工業應用。 22. —種用於將抗微生物組合物遞送至工業系統之生物膜之 方法，其包含以下步驟： a)形成一種囊封至少一種抗微生物組合物之脂質體結 構；及 o b)將有效量之以上勾脂質體引入易於形成生物淤積或 生物膜之工業系統中。 23·如請求項22之方法，其中該等脂質體結構係以約〇〇1 ppm至約1〇〇 ppm引入。 24. 如請求項22之方法，其中該等脂質體結構係於標靶位置 處引入該工業系統中。 25. 如請求項22之方法，其中該脂質體結構包含一種殺生物 劑。 26·如請求項25之方法’其中該殺生物劑係異噻唑啉殺生物 146538.doc 201036543 劑。 27. 如請求項26之方法，其中該異噻唑啉殺生物劑包含選自 由5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉_3_嗣、2_甲基異噻唑啉3_ 酮、或其等任何組合組成之群中之至少一者。 28. 如請求項25之方法，其中該殺生物劑係一種經取代之氮 基丙蕴胺殺生物劑。 29. 如請求項28之方法，其中該經取代之氮基丙醯胺殺生物 劑包含2,2-二溴-3-氮基-丙酿胺。 30. 如請求項25之方法，其中該殺生物劑係一種第四銨鹽殺 生物劑。 31. 如請求項30之方法，其中該第四銨鹽殺生物劑包含選自 由烷基，二甲基-笨曱基氣化銨、二烷基二甲基第四銨化 合物、或其等任何組合組成之群中之至少一者。 32. 如請求項25之方法，其中該殺生物劑係一種丙二醇殺生 物劑。 33. 如請求項32之方法，其中該丙二醇殺生物劑包含2_溴， 2 -石肖基，1，3 -丙二醇。 34. 如吻求項25之方法，其中該殺生物劑係一種鎸鹽殺生物 劑。 35. 如請求項34之方法，其中該鱗鹽殺生物劑包含選自由三 丁基十四烷基氣化鱗、四羥曱基硫酸鱗或其等任何組合 組成之群中之至少一者。 146538.doc