TW201026688A - Benzodioxan analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators - Google Patents

Description

201026688 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作a-2C(或「a2C」）腎上腺素受體調 節劑之笨并二哼烷類似物、製造此等化合物之方法、含有 該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物及組合物治 •療與a-2C受體調節相關之疾病病況的治療及預防方法，該 等疾病病況諸如充血（包括鼻充血）、偏頭痛、充血性心臟 衰竭、心臟局部缺血、青光眼、壓力誘發之尿失禁、阿茲 ❿ 海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森氏病（Parkinson's disease)、注意力不足過動症、疼痛及精神病症（例如抑鬱 症及精神分裂症）。 本申請案主張2008年10月7曰申請之美國臨時申請案第 61/103,401號之權益，該案係以引用的方式併入本文中。 【先前技術】

Ahlquist在1948年最先描述腎上腺素受體最初分類為α家 族及 β 家族（Ahlquist RP， 「A Study of the Adrenergic ❹

Receptors」 Am· J. Physiol. 153:586-600 (1948))。α腎上 腺素受體在功能上展示與大多數興奮功能（血管收縮、子 . 宮刺激及曈孔放大）相關。β腎上腺素受體與血管擴張、支 氣管擴張及心肌刺激有關（Lands等人，「Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines」 Nature 214:597-598 (1967))。由於此早期研究，已將α腎上 腺素受體再分成al腎上腺素受體及a2腎上腺素受體。α腎 上腺素受體之選殖及表現已證實存在al(alA、alB、alD) 143637.doc 201026688 腎上腺素受體及α2(α2Α、α2Β、a2C)腎上腺素受體之多種 亞型（Michel 等人，「Classification of αι-Adrenoceptor Subtypes」，Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 352:1-10 (1995) ; Macdonald 等人，「Gene Targeting--Homing in on a2-Adrenoceptor-Subtype Function」，TIPS, 18:211-219 (1997))。 a-2腎上腺素受體藥物之目前治療用途包括彼等藥物介 導内源性兒茶酚胺之多種生理作用的能力。存在多種藥物 作用於此等受體以控制高血壓、眼内壓、眼睛發紅及鼻充 血且誘導痛覺缺失及麻醉。 a2腎上腺素受體可見於延腦鼻端腹外側核中，且已知其 回應於神經傳遞質去甲腎上腺素及抗高血壓藥物可樂定 (clonidine)以減少交感流出（sympathetic outflow)且降低動 脈血壓（Bousquet等人，「Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine」，Eur. J. Pharmacol., 34:151-156 (1975) ; Bousquet 等人， 「Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments」，26:S1-S6 (1995))。可樂定及其他咪唑啉 亦與咪唑啉受體（以前稱為咪唑啉-胍鹽接受位點或IGRS) 結合（Bousquet等人，「Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments」，26:S1-S6 (1995))。一 些研究者已推測咪唑啉作為降血壓劑之中樞及周邊作用可 能與σ东唾淋受體有關（Bousquet等人，「Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments」 】43637.doc 5 201026688 26:S1-S6 (1995) ; Reis等人，「The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine」，Ann. N.Y. Acad. Sci·，763:1-703 (1995))。 具有腎上腺素活性之化合物在此項技術中為熟知的且描 述於眾多專利及科技出版物中。一般已知腎上腺素活性適 用於治療哺乳動物物種之動物（包括人類）以治癒或緩解眾 多疾病及病狀之症狀及病狀。換言之，此項技術中普遍認 為具有腎上腺素化合物作為活性成份之醫藥組合物尤其適 用於治療青光眼、慢性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭及精神病 症（例如精神分裂症）。 舉例而言，公開之PCT申請案WO 02/076950揭示以下通 式之具有α2促效劑活性之化合物：

揭示類似化合物之其他公開案包括WO 01/00586、WO 99/28300、US 6,841，684 Β2及 US 2003/0023098 Α1 ° 具有α2促效劑特性之另一類化合物揭示於美國專利第 5,658,938號中且具有以下通式：

其中n=l-2，RLR3表示氫、鹵素羥基、烷基或烷氧基，且 143637.doc 201026688 R5為氫或烷基。 據報導對α2受體具有親和力之另一類化合物包括以下兩 種化合物（Bagley 等人，Mec?· C/ze/w. 1994, 4:346- 364)：

亦已知具有腎上腺素活性之化合物（諸如α2Α促效劑）可 能與不合需要之副作用相關。此等副作用之實例包括高血 壓及低血壓、鎮靜、自主活動（locomotor activity)、精神 病症（例如精神分裂症）。 據報導對α2受體具有親和力之另一類化合物包括以下兩 種化合物（Miller 等人，乂 Mei CTzem. 1994, 37:2328-23 33 ； J. Med. Chem. 1996, 39:3001-3013 ； J. Med. Chem. 1997, 37:3014-3024)：

PCT申請案WO 97/12874及WO 20040506356中揭示具有 α2促效劑特性之另一類茚滿及四氫萘類型化合物。此類化 合物具有以下通式：

143637.doc -6- 201026688 其中η=0-1，X為1或2個碳單位’ R4為Η、OH、烧基或烷氧 基，R5可與R4—起形成羰基’且R6-R8=H、OH、SH、烷 基、烯基、環烧基、烷氧基、羥烧基、烷硫基、烷巯基、 鹵基、CF3、N〇2或烷胺基。此類尤其包括MPV-2426(法多 咪定（fadolmidine))及其前藥醋：

〇 其中R為視情況經取代之低碳烷基、芳基、環烷基、雜芳 基、低碳烧胺基，及含有1或2個N原子之飽和5或6員雜環 基。 此外，已發現對a2C受體展現功能選擇性之其他類別之 •化合物。2006年8月23日申請且以US 2007/0099872 A1公 開之申請案USSN 11/508,458揭示具有此活性之吲哚啉化 合物，且在同一日期申請且以US 2007/0093477 A1公開之 申請案USSN 11/508,467描述對a2C受體具有功能選擇性之 w 嗎啉化合物。已申請此等申請案之CIP申請；系列號為 11/705,673及1 1/705,683，兩者均於2009年2月13日申請且 分別以 US 2008/039439 A1 及 US 2008/0027100 A1 公開。 由Schering-Plough申請且揭示a2C受體促效劑之其他申 請案包括申請案 WO 2008/100480(PCT/US2008/001808); WO 2008/100459(PCT/US2008/001770)及 WO 2008/100456 (PCT/US2008/001765) °

Allergan具有三個已公開專利申請案，其描述據稱適用 143637.doc 201026688 於治療諸如青光眼、高眼壓症及充血之疾病病況的甲基咪 唑衍生物。此等已公開申請案為：WO 2008/086131 (「Naphthylimidazoles as Therapeutic agents」）；WO 2008/088936(「Quinolynylmethylimidazoles as Therapuetic Agents」）及 WO 2008/088937(「Quinolynylmethylimidazoles as Therapeutic Agents」）。WO 2008/088936揭示以下化合 物：

Hoffmann-La Roche之 WO 2008/052907描述作為與痕量 胺相關受體之調節劑的經取代之2-咪唑。

Ciccarone等人之美國專利5,977，134描述抑制法呢基 (farnesyl)-蛋白質轉移酶之肽模擬物1，2,3,4-四氫異嗅琳及 同系化合物（參看該發明之發明内容）。同系物包括5-咪唑 基曱基吲哚或5-咪唑基甲基吲哚啉衍生物，諸如以下化合 物：

Allegra之美國專利7,399,868描述據稱充當a2C受體之促 效劑的4-(雜芳基-曱基及4-經取代之雜芳基-甲基）-咪唑-2- 143637.doc 201026688 硫酮。 在此項技術中亦已知充當a2C受體之拮抗劑的化合物。 Ho eg lund等人描述據稱為有效及選擇性a2C括抗劑且據稱 適用於治療「諸如抑鬱症及精神分裂症之某些精神病症」 之喧琳衍生物（Hoeglund等人，J. Med. Chem 49:6351-6363 (2006))。Orion Corp.之 WO 2001/64645 亦描述為 a-2C 受體 拮抗劑之喧琳衍生物且指出此等化合物適用於治療周邊或 CNS系統之病狀，包括治療抑鬱症、焦慮症、外傷後壓力 症、精神分裂症、帕金森氏病及其他運動病症’及癡呆 (例如阿茲海默氏病）。亦為Orion Corp.之WO 2003/082825 指出a-2C受體拮抗劑適用於治療具有感覺運動-閘控 (sensorimotor-gating)缺陷之病症及病狀的症狀。Selliner 等人指出吖啶-9-基-[4-(4·曱基哌嗪-1·基）-苯基]胺為高選 擇性ct-2C腎上腺素受體拮抗劑且可適用於治療神經精神病 學病症（Salliner等人，British J_ Pharmacol· 150: 391-402

亦已知具有腎上腺素活性之化合物（諸如α2 A促效劑）可 能與不合需要之副作用相關。此等副作用之實例包括高血 壓及低血壓、鎮靜、自主活動及體溫變化。

Gallileo Pharmaceuticals之WO 2006/044556揭示下式之 雙重脂肪加氧酶抑制劑：

143637.doc 201026688 其中A-B為-CH2-(CH2)〇-2-或-CH=CH-。此等化合物係用於 治療糖尿病。

Gentili等人揭示下式之α2腎上腺素受體拮抗劑：

其中 R1 為苯基。Gentile等人，J. Med. Chem 51:4289-4299 (2008) °

Pierre Fabre Medicament之 US 6,610,725揭示氟1 化味 °坐琳 苯并二哼烷化合物，諸如以下：

此化合物據稱具有α2拮抗活性。 美國專利6,673,337描述且主張一種眼用組合物，其包含 a-2C促效劑組份及除環糊精外之增加溶解度之組份。該專 利並不特定描述a-2C受體促效劑。 已發現根據本發明，本發明化合物充當a-2C受體之調節 劑（亦即其可充當a-2C受體促效劑或充當a-2C受體拮抗劑） 且適用於治療由a-2C受體調節之病症。 對治療與a2C腎上腺素受體相關之疾病及病症的新穎化 合物、調配物、治療及療法存在需要。此外，對將不良副 作用（諸如與a-2A受體亞型相關之不良副作用，即血壓或 鎮靜）減至最小之a-2C受體調節劑存在需要。因此，本發 143637.doc -10- 201026688 明之目標在於提供適用於治療或預防或改善此等疾病及病 症之化合物。 【發明内容】 本發明在其許多實施例中提供一類新穎的作為cx2C腎上 腺素欠體調節劑之雜環化合物，或其代謝物、立體異構 體、鹽、溶劑合物或多晶型物、製備此等化合物之方法、 包含一或多種此等化合物之醫藥組合物、製備包含一或多 φ 種此等化合物之醫藥調配物的方法，及使用此等化合物或 醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一或多種與a2C受體 相關之病狀的方法。 在一態樣中，本申請案揭示一種化合物，或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽或代謝物、溶劑合物、前藥或多晶型 物，該化合物具有下式所示之通用結構：

其中： -N(〇)-或-C(R2)-; 〇-或 ; J1、J2、J3及J4獨立地為七·、 X為-c(R6)(R6·)-、_n(r6，)_、 W為-N(R14)-、-〇-或_8 為單鍵或雙鍵，

其限制條件為不能存在兩個連續雙 143637.doc 201026688 R1為選自由以下組成之群的環：環烷基、環烯基、芳 基、雜環基、雜環稀基及雜芳基，其每一者視情況經至少 一個（較佳1至5個，更佳1至3個）Ri2取代； R2不存在或獨立地選自由以下組成之群：H、南 基、-CN、·Ν〇2、-OH、-SF5、-〇SF5、-S(0)pR7、-NR7R7,、 -[C(Ra)(Rb)]qYR7 . -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YRr . -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)CN > _[C(Ra)(Rb)]q〇YR7’及 _(CH2)(j〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基 烧基，該等基團視情況經至少一個（較佳1至5個，更佳1至 3個）R5取代； Y係選自由以下組成之群：一鍵、_〇(=〇)-、-(：(=〇州117- 、-C(=0)0_、_C(=0)N(Rc)-0-、_C(=NR7)_、-C(=N0R7)-、-C(=NR7)NR7-、_C(=NR7)NR70_、_C(=N-CN)-、_s(0)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-; 其中Ra及…係獨立地選自由Η、烷基、烷氧基及鹵基 組成之群，且 «^為^!或烷基； R3係獨立地選自由以下組成之群：Η、-ΟΗ、鹵 基、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7’及-S(0)PNR7R7’，及烷 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基，該等基團視情況經至少一個（較佳1至5 個，更佳1至3個）R5取代； 143637.doc • 12· 201026688 R係獨立地選自由Η、-OH、鹵基及烷基及烷氧基組成 之群；或 R3及R3·可一起形成（=〇)，其限制條件為當η>ι時，存 在不超過1個（==0)基團； R4係獨立地選自由以下組成之群：Η、-OH、鹵 基、-CN、·Ν02、-SF5、-〇SF5、_S(0)pR7、-NR7R7.、 -S(0)pNR7R7、-C(0)-R7、-C(0)-0R7、-C(0)-NR7及(=0)， 及炫基、烷氧基、稀基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烧基，該等基團視情況經至少一個（較佳1至 5個，更佳1至3個）R5取代； R5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、-OH、 _CN、-N〇2、-SF5、-〇SF5、-NR7R7’及-S(0)pR7，及烷基、 烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳 基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及 雜環基烧基，其每一者視情況經至少一個（較佳1至5個， 更佳 1至 3個）齒基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7·及-S(0)pR7 取代基及/或1或2個（=〇)基團取代， R6係獨立地選自由以下組成之群：Η、-OH、鹵 基、-CN、-Ν〇2、_SF5、-〇SF5、-S(0)pR7、-NR7R7’、 S(0)pNR7R7、_C(0)-R1()、_C(〇)-〇R10及-C(0)-N(R7)R10， 及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烧基’其每一者視情況經至少一個（較佳i至 143637.doc •13- 201026688 5 個，更佳 1 至 3 個）齒基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7, 及-S(0)pR7取代基及/或丨或2個（ = 〇)基團及_c( = 0)R7、 _C(=0)0R7、-C(=〇)NR7R7'、-so2r7及-so2nr7r7’取代； R6係獨立地選自由以下組成之群：η、-S(0)pR7、 -s(o)pnr7r7’、-。（⑺-尺1。、-(:(0)-01110、_C(O)-N(r7)r10及 烧基、烷氧基、稀基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基’其每一者視情況經至少一個（較佳1至 5個，更佳 1至 3個）鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7 及-S(0)pR7及/或1或2個（ = 〇)基图取代基及_c( = 〇)r7、 -C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7·、-S02R7 及 _s〇2NR7R7’取代；或 當X為-C(R6)(R6)時，R6與R6·一起可形成（=〇); R7係獨立地選自由以下組成之群：H及烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、 芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基，其每一者視情況經R!2取代— 或多次（較佳1至5次，更佳1至3次）； R係獨立地選自由以下組成之群：H及烷基、烯基、炔 基、環烷基、裱烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、 芳基烧基、雜㈣、料基^、雜環縣、雜環婦基燒 基、雜芳基及雜芳基烷基，其每一者視情況經Rl2取代— 或多次（較佳1至5次，更佳1至3次）；戋 a)當代號為-NR7R7，、_C(〇)nr7r7，或 _s〇2Nr7r7，時，r7 與R與其所連接之氮原子—起獨立地形成3至8員雜環 143637.doc -14· 201026688 基、雜環烯基或雜芳基環，其除⑽+^ 由°，，9)·及s組成之群的額外:原 子，其中該等環視情況經⑴個獨立選擇之r】2部 或1或2個（=〇)基團取代，或 刀 b)當代號為-(CH2)qON=CR7R7,時，r、r7，與其 之碳原子-起獨立地形成3至8員環烧基、環稀基、芳 基、雜環基、雜環稀基或雜芳基環，其中該雜環基環、 φ 冑環婦基環或雜芳基環具有1-3個獨立地選自由〇、 N、-N(R^M成之群的㈣子，其中料環視情況 經1至5個獨立選擇之Ru邱八 刀及/或1或2個（=〇)基團取 代， R8獨立地選自由以下組成之群：Η、·〇Η、齒基' _CN、 •n〇2、-S(0)pR7、_nr7r7.、_s(〇)pNR7R7，及院基院氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環燒基、環烧氧基、芳基、芳 氧基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基院基、雜環基及雜環基 φ 烷基該等基團視情況經至少一個（較佳1至5個，更佳1至 3個）R5取代； R9係獨立地選自由以下組成之群：H、_c(〇)_Rl0、 * C(0\0R及·s(〇)p-Rl°及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 • 基芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其每一者視情況經 至夕個（較佳！至5個，更佳1 3個）齒基、_〇H、_CN、 _N〇2、-N(Rll)2及·S(〇)prU取代基及/或1或2個（=0)基團取 代；且 R係獨立地選自由以下組成之群：H及烷基、烯基、炔 143637.doc •15· 201026688 基、環烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其 每一者視情況經至少一個（較佳丨至5個，更佳1至3個）_ 基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn)2&_s(〇)pR"取代基及/或！ 或2個（=〇)取代； R為獨立地選自由以下組成之群的部分：11及烷基、烷 氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環 基烷基，各視情況經至少一個（較佳丨至5個，更佳1至3個） 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、_0H、 _CN、_N〇2、-N(Rll，)2 及-S(〇)PRu.及/或 1 或 2個（=〇)基團； Rn’係獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 基； R12係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、_〇H、_CN、 N〇2、-N(Rll)2、_C(0)-0R13、-C(0)-R13、-N(R13)-C(0)-R13、 -n(r13)-c(o)2-r13、-C(0)_n(rii)2、_SF5、_〇SF5、-N(Rll)_ S(0)2-Rn、-S(0)2-N(Ru)2 及 _S(〇)pRn 及/ 或 1 或 2 個（=〇)基 團，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環 烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳氧基、雜芳基烷基、雜環基、雜環烯基、雜環烯基氧 基、雜環基烧基、雜環烯基烧基、芳基炫氧基、雜芳燒敦 基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，各視情況經選自由 以下組成之群的取代基取代至少一次（較佳丨至5次，更佳工 143637.doc •16· 201026688 至3次）：Η、烧基、鹵燒基、函基、_〇h，視情況經取代 之烧氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷 氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜環烯 基氧基、-CN、-N02、-N(Rn)2 及-S(0)pR"及/或 1 或 2個 (=〇)基團，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情 況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基及雜環稀 基氧基經取代時，係經R11取代一或多次（較佳1至5次，更 佳1至3次）； φ R13獨立地為Η、烷基或芳基； R14獨立地選自由以下組成之群：H、-C(0)-R10、-C(0)-0R10 、-C(0)-N(R7)(R7·)，及-S(0)p-R1()、S02-NR7R7'，及燒 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、 芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基’各視情況經至少一個（較佳1至5個，更佳i 至 3個）齒基、-oh、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7及/或 i φ 或2個(=〇)基團取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)0R7、-C(=〇)NR7R7, 、-so2r7 及 _s〇2NR7R7’取代； q獨立地為o-io之整數； • η為1或2 ; • m為1-3之整數； P獨立地為0_2之整數；且 w獨立地為〇_6之整數， 其限制條件為當X為〇且W為NH，m為1且η為1時，Ri不 能為笨基。 143637.doc • 17- 201026688 式I化合物可適用作tx2C腎上腺素受體調節劑且可適用於 藉由向需要治療之哺乳動物投與至少一種式χ化合物來治 療或預防一或多種與a2C受體相關之病狀。可藉由調^ a2C受體來治療之病狀包括過敏性鼻炎、充血（包括與以下 相關之充血：常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、非 過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、藥物性鼻炎、竇炎、急性 鼻竇炎或慢性鼻竇炎，息肉所致或普通感冒所致之充 血）、疼痛（例如神經病變、發炎、關節炎或糖尿病）、腹 瀉、青光眼、充血性心臟衰竭、慢性心臟衰竭、心臟局部參 缺血、躁狂症、抑鬱症、焦慮症、偏頭痛、壓力誘發之尿 失禁、局部缺血引起之神經元損傷、精神分裂症、注意力 不足過動症、糖尿病症狀、外傷後壓力症、帕金森氏病或 癡呆（例如阿茲海默氏病）。 本發明之另一實施例為藉由向需要治療之哺乳動物投與 至少-種式I化合物藉由選擇性調節哺乳動物從腎上腺素 受體來治療或預防一或多種與a2C受體相關之病狀。 本發明之另一實施例為藉由向需要治療之哺乳動物投與© 有效量之至少一種式!化合物來治療或預防一或多種與 受體相關之病狀而在治療劑量下不改變血壓。 本發明之另-實施例為選擇性調節有需要之哺乳動物之. 細胞中^腎上腺素受體之方法，其包含使該細胞與治療· 有效量之至少一種式Ϊ化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 酯、前藥或鹽接觸。 本發明之另一實施例為治療有需要之哺乳動物之充血而 143637.doc •18· 201026688 在治療劑量下不改變血壓的方法’其包含向該哺乳動物投 與有效劑量之至少一種具有腎上腺素活性之化合物，其中 該化合物為a2C受體之選擇性促效劑。 【實施方式】 在一實施例中’本發明揭示某些以結構式Ϊ表示之螺胺 基号嗤啉衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中各個部分係如上所述。 在另一實施例中，j1、j2及j3各為_C(R2)·。 攀 在另一實施例中，J2、J3及J4各為-CH·。 在另一實施例中，J2及J3為-CH-且J1為·Ν_。 在另一實施例中，J2及J3為-CH-且j2g_N_。 在另一實施例中，J1、J2及J3獨立地為/㊉卢或小一 在另一實施例中，J1及J2為-CH-且J3為·Ν_。 在另—實施例中，J1及J4為-CH-且尸為_义。 在另一實施例中，η為1。 φ 在另-實施例中，η為2。 在另一實施例中，q為0或1 在另一實施例中，p為1或2。 在另一實施例中，w為1、2或3。 在另—實施例中，X為-CH2-。 在另~實施例中，X為-C(=0)-。 在另—實施例中，X為-NH-。 在另一實施例中，X為-〇-。 在另一實施例中，X為_S-。 143637.doc -19- 201026688 在另一實施例中，又為小(]^.)。 在另一實施例中，W為-NH-。 在另一實施例中，W為·〇-。 在另一實施例中，W為-S·。 在一實施例中’ R1為視情況經取代（較佳1至5次）之芳基 (例如經取代之苯基）或視情況經取代（較佳1至5次）之雜芳 基’其中視情況存在之取代基為例如下文鑑別之任何「環 系統取代基」。雜芳基環之實例包括吡啶、嘧啶、咬喃、 吡咯、噻吩、噠嗪、吡嗪、吲嗪、噚唑、吡唑、吡嗪、異 哼唑、吲哚、異吲哚、咪唑、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻 吩、吲唾、苯并咪唾、苯并雀β坐、啥琳、異啥琳、吟琳、 酞嗪、喹唑啉、喹喏啉及嗉啶。較佳雜芳基環包括吡啶、 嘧啶、呋喃、吡咯、噻吩、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲哚啉、 苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑及苯并噻唑。更佳雜芳基 環包括吡啶、嘧啶、吡唑、異呤唑及噚唑。較佳之視情況 存在之取代基包括烷基、_烷基、硝基、氰基、齒基、經 基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、齒烷氧基、芳基 及雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經烷基、_烷基、 硝基、氰基、函基、羥基、烧氧基、胺基、烧胺基、二燒 胺基及鹵烷氧基取代1至5次，較佳1至3次。 在另一實施例中，R1為視情況經取代（較佳1至5次）之環 烷基環或環烯基環。環之實例包括環戊烷、環己烷及環己 稀。取代基之實例包括下文鑑別之任何「環系統取代 基」。較佳之視情況存在之取代基包括烷基、齒烷基、硝 143637.doc -20· 201026688 基、氰基、函基、經基、烧氧基、胺基、烧胺基、二烧胺 基、_烷氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情 況經烷基、函烷基、硝基、氰基、齒基、羥基、烷氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基及由烷氧基取代1至5次，較佳1 至3次。

在另一實施例中’ R1為視情況經取代（較佳1至5次）之雜 環基環或雜環稀基環或環稀基環。環之實例包括嗎淋、略 嗪、2-吼咯唆及四氫呋喃。取代基之實例包括下文鑑別之 任何「環系統取代基」。較佳之視情況存在之取代基包括 烷基、齒烷基、硝基、氰基、齒基、羥基、烷氧基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、函烷氧基、芳基及雜芳基，其中 該芳基及雜芳基視情況經烷基、函烷基、硝基、氰基、函 基、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及函烷氧基 取代1至5次，較佳1至3次。

在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 X為-ch2- ’ R1為視情況經取代之吡啶環。 ’ R1為視情況經取代之,唆環。 ’ R1為視情況經取代之吼嗪環。 ’ R1為視情況經取代之吟唾環。 ’ R為視情況經取代之苯環。 ’ R為視情況經取代之萘環。 ’ R為視情況經取代之異吟唑環。 ’ R為視情況經取代之吼唑環。’ Rl係與Jl鍵結；j2、J3及J4為且 〇 143637.doc -21. 201026688 在另一實施例中，R1係與J1鍵結；J2、J3及J4為-CH-;且 X 為-NH-。 在另一實施例中，R1係與J1鍵結；J2、J3及J4為-CH-;且 X為-Ο-。 在另一實施例中，R1係與J1鍵結；J2、J3及J4為-CH-;且 X為-S-。 在另一實施例中，R1係與J4鍵結；J1、J2及J3為-CH-;且 X為-CH2-。 在另一實施例中，R1係與J4鍵結；J1、J2及J3為-CH-;且 X 為-NH-。 在另一實施例中，R1係與J4鍵結；J1、J2及J3為-CH-;且 X為-Ο-。 在另一實施例中，R1係與J4鍵結；J1、J2及J3為-CH-;且 X為-S-。 在另一實施例中，R1係與J2鍵結；J1、J3及J4為-CH-;且

X為-CH2-。 在另一實施例中，R1係與J2鍵結；J1、J3及J4為-CH-;且 X為-NH-。 在另一實施例中，R1係與J2鍵結；J1、J3及J4為-CH-;且 X為-Ο-。 在另一實施例中，R1係與J2鍵結；J1、J3及J4為-CH-;且 X為-S-。 在另一實施例中，R1係與J3鍵結；J1、J2及J4為-CH-;且 X為-CH2-。 143637.doc 22· 201026688 在另一實施例中，R1係與J3鍵結；J1、J2及J4為_CH_ ;且 X 為-NH-。 在另一實施例中，R1係與J3鍵結；j1、J2及J4為_CH_ ;且 X為-〇-〇 在另一實施例中，R1係與J3鍵結；j1、J2及J4為_CH_ ;且 X 為-S - 〇 在另一實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基。 β 在另一實施例中，m為1且11為1。 在另一實施例中，J2、J3及J4各為_C(R2)iR2獨立地為Η 或鹵基。 在另一實施例中，R3為Η。 在另一實施例中’ R3為Η、鹵基、-ΟΗ或烷氧基。 在另一實施例中，R3'為Η或鹵基。 在另一實施例中，R4為Η、-ΟΗ、函基、-CN、-Ν02、 -NR7R7'，其中R7及獨立地為η、烷基、r12_芳基及rI2_ φ 環烧基、烧基或ii烧基。 在另一實施例中，R8為Η、烷氧基或烷基。 在另一實施例中，η為1，m為1且W為-〇-。 在另一實施例中，η為1，m為1且W為-S-。 在另一實施例中，η為1，m為1且W為-NH-。 在另一實施例中，R14為Η、視情況經取代之烷基、視情 況經取代之環烷基（例如環丙基、環戊基或環己基）或視情 況經取代之芳基（例如苯基），其中視情況存在之取代基為 鹵基、羥基、胺基、烷胺基、二烷基胺基、硝基或氰基。 143637. doc -23· 201026688 在另一實施例中，R14為Η或烷基。 在另一實施例中，R2為Η、鹵基或烷基。 在另一實施例中，二^為單鍵。 在另一實施例中，^-為雙鍵。 在另一實施例中，X為-0-，W為-ΝΗ-，且γτττγγ為單鍵。 在另一實施例中，本發明揭示以結構式II-V表示之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中各個定 義為上文關於式I所述之定義：

式II-V之一實施例為如下化合物，其中： R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、 視情況經取代之芳基烷氧基、視情況經取代之吡啶基、視 情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經 143637.doc -24· 201026688 取代之噻吩基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之 。引哮基、視情況經取代之吡咯基，及視情況經取代之π比哈 啶基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之呤唑基、 視情況經取代之異呤唑基、視情況經取代之咪唑、視情況 經取代之噠嗪基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代 之四唾基、視情況經取代之咪唑幷嘧啶基、視情況經取代 之喧唑基、視情況經取代之異噻嗤基、視情況經取代之吲 ❿ 唑基、視情況經取代之苯并呋喃基、視情況經取代之苯并 噻吩基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之苯并 味嗤基、視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經取代之啥 β若琳基’其中該等基團可視情況經選自由以下組成之群的 取代基取代1至3次：烧基、鹵烧基、确基、氰基、南基、 羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、_c(〇)_胺基；_c(〇)烷 胺基、-C(O)-二烷胺基、-C(0)_〇h、-C(〇)_〇烷基、胺 基-c(o)-烷基、胺基·(：(0)-0-烷基、胺基·8(〇)2_烷基、烷 Φ 氧基、齒烷氧基、芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基視 情況經以下基團取代1至3次：院基、_烧基、確基.、氰 基、幽基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基及鹵 .烷氧基；且 R4為Η或烷基（例如甲基或乙基）、烷氧基（例如甲氧基或 乙氧基）、鹵基、-CN、-ΟΗ、Ν02、胺基、烷胺基或二烷 胺基； 或其醫樂學上可接受之醋、鹽或溶劑合物。 為單鍵。 在式II-V化合物之另一實施例中， 143637.doc -25- 201026688 在式ΙΙ-V化合物之另一實施例中，w為-NH-，R3為Ή， R4為Η或烷基且=為單鍵。 處於式I範疇内之一群化合物為下文所示之化合物：

N>^N

在另一實施例中，式I化合物或其β ,、 溶劑合物或酯係以其分離及純化形式存在 本發月之實施例為充當a2C受體之促效劑的化合物 a-2C受體促效劑可用於治療或預防過敏性鼻炎、充血（ 括⑷不限於）鼻充血）、偏頭痛、充血性心臟衰竭、慢性 :哀竭、心臟局部缺血、青光眼、壓力誘發之尿失禁、

二力：足過動症、局部缺血引起之神經元損傷及精神 受體促效劑可適用於治療疼痛(慢性與 諸如發炎、神經病變、關節炎(包括骨關節炎 類風濕性關節炎）、糖展如 枯月關ip炎 痛或原因未知之㈣=尿病或尿崩症）所致之 不限於)糖尿病神緩病、經病變性疼痛之實例可包括( 神經)之神經痛=、任何病原學(例如轉後、三 變引起之下背疼痛“誘發之神經病變、HIV、神經 '(例如坐骨神經痛）、任何病原學之外 143637.doc • 26 - 201026688 性周邊神經損傷、中樞性疼痛（例如中風後、丘腦、脊神 經損傷）。其他可治療之疼痛為傷害感受性疼痛及内臟起 因性疼痛，或繼發於其他疾病或起因未知疾病中發炎或神 經損傷之疼痛。此外，a-2C受體促效劑可適用於治療糖尿 病症狀。糖尿病症狀之實例可包括（但不限於）：高血糖 症、高三酸甘油酯血症、高血液胰島素含量及高脂質血 症。 若化合物對a2C受體之功效230% Emax(GTPYS檢定），則 將該化合物定義為a-2C受體之促效劑。 本發明之另一實施例為以下物質：其優先於a2A受體亞 型選擇性且較佳甚至特異性充當a2C或a2B/a2C(在下文中 稱作a2C或a2B/2C)受體亞型之促效劑，及優先於a2A受體 亞型功能選擇性充當a2C或a2B/a2C受體亞型之促效劑， 其具有與腎上腺素受體相關之所需治療特性而不具有一或 多種不合需要之副作用，諸如血壓變化或鎮靜。出於本發 明之目的，若化合物對a2C受體之功效230% Emax(GTPyS檢 定）且其對α2Α受體之功效$35% Emax(GTPYS檢定），則將該 化合物定義為a2C受體亞型優先於(x2 A受體亞型之特異性 或至少功能選擇性促效劑。 在本發明之另一實施例中，化合物充當a-2C受體之拮抗 劑。a-2C受體拮抗劑可用於治療或預防諸如抑鬱症、精神 分裂症、外傷後壓力症、帕金森氏病、癡呆（例如阿茲海 默氏病）及神經病變性病症之疾病病況。 若化合物對a2C受體之功效<30% Emax(GTPYS檢定）且對 143637.doc -27- 201026688 a2C受體之結合抑制（Ki)<500 nM，較佳<200 nM，且最佳 <20 nM，則將該化合物定義為a-2C受體之拮抗劑。在本發 明之另一實施例中，a2C受體亞型拮抗劑具有與a2C腎上 腺素受體相關之所需治療特性而不具有一或多種與a2A激 動作用相關之不合需要之副作用。出於本發明之目的，充 當a2C受體亞型之拮抗劑的化合物對a2A受體之功效較佳 不為 35% Emax或 35% Emax以上（GTPyS檢定）。 或者，本發明提供一種治療有需要之哺乳動物之充血的 方法，其包含向哺乳動物投與有效劑量之至少一種具有腎 上腺素活性之化合物，其中該化合物為a2C受體或a2C/txB 腎上腺素受體之功能選擇性促效劑。 本發明之另一實施例為一種治療有需要之哺乳動物之充 血的方法，其包含向哺乳動物投與有效劑量之至少一種具 有腎上腺素活性之化合物，其中該化合物為a2C受體或 a2C/cxB腎上腺素受體之功能選擇性促效劑，其中a2C受體 或a2C/aB腎上腺素受體之選擇性促效劑在GTPyS檢定中檢 定時具有大於或等於30% Emax之功效且其對a2A受體之功 效$35% Emax(GTPyS檢定）。 如上文及整篇揭示案中所用，除非另外規定，否則以下 術語應理解為具有以下含義： 「患者」包括人類與動物兩者。 「哺乳動物」意謂人類及其他哺乳動物。 「a-2C調節劑」或「ct2C調節劑」意謂對(X2C受體具有 親和力（或與a2C受體結合）之激起生物反應（亦即促效或拮 143637.doc -28- 201026688 抗反應）之化合物。 「a-2C受體促效劑」或「α2(：受體促效劑」為對a2c受 體具有親和力且引發模擬所觀察到之由與相同受體結合之 . 内源性配位體（例如神經傳遞質）引起的反應之生物反應的 化合物。 「a-2C受體拮抗劑」或「a2C受體拮抗劑」為對受 體具有親和力且引發阻斷或減弱所觀察到之由與相同受體 φ 結合之内源性配位體（例如神經傳遞質）引起的反應之生物 反應的化合物。 「充血」係指所有類型之充血，其包括（但不限於）與常 年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血 管舒縮性鼻炎、藥物性鼻炎、竇炎、急性鼻f炎或慢性鼻 竇炎相關之充血或由息肉引起或與普通感冒相關之充血。 「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且在鏈中包含約丨至約 20個碳原子之脂族烴基。較佳之烷基在鏈中含有約i至約 • 12個碳原子。更佳之烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。 分支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如甲基、乙基或丙基）與 直鏈烷基鏈連接。「低碳烷基」意謂在可為直鏈或分支鏈 之鏈中具有約1至約6個碳原子的基團。術語「經取代之烷 基」意謂烷基可經一或多個可相同或不同之取代基取代， 各取代基係獨立地選自由以下組成之群：齒基、烷基、芳 基、環院基、氰基、經基、烧氧基、燒硫基、胺基、_nh (烷基）、-NH(環烷基）、_n(烷基L、羧基及_c(〇)〇烷基。 適合燒基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙 143637.doc -29· 201026688 基、第三丁基。 烯基」意謂含有至少一個碳_碳雙鍵且可為直鏈或分 支鍵且在鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳 之烯基在鏈中具有約2至約12個碳原更佳在鏈中具有 約2至約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如 曱基、乙基或丙基）與直鏈烯基鏈連接。「低碳烷基」意謂 在可為直鏈或分支鏈之鏈中有約2至約6個碳原子〆烯 基」可未經取代或視情況經一或多個可相$或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、 烧基、芳基、環貌基、氟基、燒氧基及_s(烧基）。適合稀 基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基正丁烯基、3_甲 基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 「炔基」意謂含有至少一個碳_碳參鍵且可為直鏈或分 支鏈且在鏈中包含約2至約丨5個碳原子之脂族煙基。較佳 之炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更佳在鏈中具有 約2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如 甲基、乙基或丙基）與直鏈炔基鏈連接。「低碳炔基」意謂 在可為直鏈或分支鏈之鏈中有約2至約6個碳原子。適合炔 基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2 丁炔基及3甲 基丁块基。術語「經取代之炔基」意謂炔基可經一或多個 可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由烷 基 '芳基及環烷基組成之群。 「芳基」意謂包含約6至約14個碳原子，較佳約6至約1〇 個碳原子之芳族單環或多環系統，其中多環中至少一者為 143637.doc -30· 201026688 方基環。方基可視情況經一或多個可；j；B m、 同或不同i 中所定義之「環系統取代基」取代。合 4 又 實例包括苯基及萘基。芳基多環系' t基之非限制性 括： 糸統之非限制性實例包 〇 「雜芳基」意謂包含約5至約14個環$ ιη個援庙工/甘士 + # 哀原子，較佳約5至約 1〇個環原子(其中一或多個環原子為除碳外 氮、氧或硫，單獨或以組合形式）之 ’、' 統’其中多環中至少一者為芳族環 衷系 至約6個環原子。「雜芳基」可視… 方基含有約5 土」J視情況經一或多個 不同且如本文中所定義之「環系統取代基」取代。在雜 基根名前之字首氮雜、氧雜或硫雜分別氣方 ❿ 氧或硫原子作為環原子存在。雜芳基之氛原子可視=氧 :為相=氧化物。合適雜芳基之非限制性實例包 基、対基、㈣基、嘍吩基、㈣基、異啊基、異^ 0坐基、，号啤基、嗟β坐美 、嘆 Α _ 嗟坐基、°比°坐基、。夫咕基…叫基、。比。坐 -坐基、1，2,4-嘴二嗤基、吨嗪基、嚏嗪基啥 基、醜嗪基、味唾幷「1 Ο Ί Α;Ή幷U，2.a] m、咪㈣[2,叫心坐 土 °咕基、0弓1 °朵基、氮雜0弓卜朵基、苯并咪唾基、笨 并塞％基啥琳基、唾基、嘆吩幷》比淀基、啥咕琳基、 口塞吩幷嘴唆基、n比洛社 土 — 手比啶基、咪唑幷0比啶基、異喹啉 基、本并氮師朵基、1ί2冬三嗓基、苯并售唾基及其類 143637.doc -31 - 201026688 似基團。 雜芳基多環系統之非限制性實例包括：

或

芳烷基」或「芳基烷基」意謂芳基及烷基係如先前所 述之芳基-炫基。較佳芳烧基包含低碳烧基。合適芳烧基 之非限制性實例包括苯曱基、2·苯乙基及萘甲基。經由烷 基與母體部分鍵結。 烧基芳基」意謂烷基及芳基係如先前所述之烷基·芳 基。較佳烧基芳基包含低碳烷基。合適烷基芳基之非限制 性實例為曱苯基。經由芳基與母體部分鍵結。 「環燒基」意謂包含約3至約1 〇個碳原子，較佳約5至約 1 〇個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳環烷基環含有 約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或 不同且如上所定義之「環系統取代基」取代。合適單環環 烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚 基及其類似基團。合適多環環烷基之非限制性實例包括卜 十氫萘基、降搐基、金剛烷基及其類似基團。 「鹵素」及「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、 氣或漠’且更佳為氟及氣。 「環系統取代基」意謂與芳族或非芳族環线連接之例 如置換環系統上之可用氫的取代基。環系統取代基可相同 或不同，其各自獨立地選自由以下組成之群··芳基、雜芳 143637.doc -32· 201026688 基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基 羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵 基、硝基、氰基、鲮基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、 芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烧硫基、環烧基、雜 環基、YJzN-、丫丨丫以-烷基-、及 YiY2NS〇y， 其中Υ!&Υ2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基 及芳烧基組成之群。 ❹ 「雜環基」意謂包含約3至約1 〇個環原子，較佳約5至約 1 〇個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統中 之一或多個原子為除碳外之元素，例如氮、氧或硫，單獨 或以組合形式。在環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。 較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基根名前之字 首氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個氮、氧或硫原子作 為環原子存在。雜環基環中之任何_ΝΗ均可諸如 • 以-N(Boc)、_N(CBz)、-N(T〇s)基團及其類似基團之受保護 形式存在；此等受保護部分亦視為本發明之一部分。「雜 環基」可視情況經一或多個可相同或不同且如本文中所定 •義之「環系統取代基」取代》雜環基之氮或硫原子可視情 況氧化為相應N-氧化物、S·氧化物或S,S_二氧化物。合適 單環雜環基環之非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、咪 唑啶基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑 啶基、1，4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基及 其類似基團。 143637.doc -33· 201026688 式1化合物及其鹽、酯、溶劑合物及前藥可以其互變異 構形式（例如以酿胺或亞賴形式）存在。在本文中涵蓋所 有，等互變異構形式作為本發明之-部分。作為本發明之 一部分的互變異構形式之非限制性實例如下：

應注意在本發明之飽和含雜環基系統中，在與N、〇或§ 原子相鄰之碳原子上不存在羥基、胺基或巯基。因此，例 如在以下環中：

不存在與標記為2及5之碳直接連接之_〇H。亦應注意此定 義並不排除在與N、〇或S相鄰之C原子上之（=〇)、（=8)或 (=N)取代，或其互變異構形式。因此，舉例而言，在以上 環中，允許碳5上之（=〇)取代或其亞胺醚互變異構體。 說明本發明之非限制性實例如下：

143637.doc • 34 - 201026688 Ο Ο

以下非限制性實例用以說明本發明不涵蓋之基團：

SH

ΟΗ

炔基烷基」意謂炔基及烷基係如先前所述之炔基-烷 基。較佳块基烧基含有低碟炔基及低碳烧基。經由烧基與 母體部分鍵結。合適炔基烷基之非限制性實例包括炔丙基 甲基。 「雜芳烷基」意謂雜芳基及烷基係如先前所述之雜芳 基-院基。較佳雜芳烷基含有低碳烷基。合適芳烷基之非 限制性實例包括吡啶基曱基及喹啉_3_基甲基。經由烷基與 母體部分鍵結。 「雜環基烷基」意謂雜環基及烷基係如先前所述之雜環 基-燒基。較佳雜環基烷基含有低碳烷基。合適雜環基烷 基之非限制性實例包括哌啶基曱基、哌啶基乙基、吡咯啶 基甲基、嗎琳基丙基、旅嗓基乙基、azindyimethyi、氮雜 環丁基乙基、環氧乙烷基丙基及其類似基團。經由烷基與 母體部分鍵結。 「雜環烯基（Heterocyclenyl 或 heterocycloalkeneyl)」意 謂包含約3至約1〇個環原子，較佳約5至約1〇個環原子之非 芳族單環或多環系統，其中環系統中之一或多個原子為除 碳外之兀素，例如氮、氧或硫原子（單獨或組合形式），且 143637.doc -35- 201026688 其含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。在環系統中不存在 相鄰氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環 原子。在雜環烯基根名前之字首氮雜、氧雜或硫雜分別意 S胃至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜環烯基可 視情況經一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代 基」係如上所疋義。雜環稀基之氮或硫原子可視情況氧化 為相應N-氧化物、s_氧化物或8,8_二氡化物。合適單環氮 雜環烯基之非限制性實例包括四氫吡啶基、丨，2-二 氫吡咬基、1，4-二氫吡咬基、i，2,3,6-四氫吡啶基、ι，4,5,6· 四氫哺咬基、2-°比略琳基、3-°比洛琳基、2-咪唾淋基、2_ 吡唑啉基、2-呤唑啉基、2-噻唑啉基及其類似基團。合適 氧雜環烯基之非限制性實例包括3,4_二氫_2Η_哌喃、二氫 °夫味基、氟二氫呋喃基及其類似基團。合適多環氧雜環烯 基之非限制性實例為7-氧雜雙環[2.2_1]庚烯基。合適單環 硫雜環烯基環之非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫硫代 略喃基及其類似基團。 「雜環烯基烷基」意謂雜環烯基及烷基係如先前所述之 雜環烯基-烷基。 「經统基」意謂烷基係如先前所定義之ΗΟ-烷基。較佳 經烧:基含有低碳烷基。合適羥烷基之非限制性實例包括羥 甲基及2-經乙基。 「酿基」意謂羧基之-ΟΗ某一其他取代基置換之有機酸 基團。合適非限制性實例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、環烷 基-c(o)-、雜環基弋(〇)_及雜芳基_c(〇)_基團，其中各種 143637.doc 201026688 基團係如先前所述。經由羰基與母體部分鍵結。較佳醯基 含有低碳烷基。合適醯基之非限制性實例包括曱醯基、乙 酿基及丙酿基。 「芳醯基」意謂芳基係如先前所述之芳基-c(o)-基團。 經由羰基與母體部分鍵結。合適基團之非限制性實例包括 苯甲醯基及1-萘甲醯基。

「烷氧基」意謂烷基係如先前所述之烷基-〇-基團。合 適烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。經由醚氧與母體部分鍵結。 「芳氧基」意謂芳基係如先前所述之芳基-〇-基團。合 適芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。經由醚氧 與母體部分鍵結。 「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」意謂芳烷基係如先前所 述之芳烷基-〇-基團。合適芳烷氧基之非限制性實例包括 苯甲氧基及1-萘曱氧基或2-萘甲氧基。經由醚氧與母體部 分鍵結。 「雜芳烷氧基」意謂雜芳基烷基係如先前所述之雜芳基 烧基-〇-基團。 「雜環基烷氧基」意謂雜環基烷基係如先前所述之雜環 基烷基-〇-基團。 「雜環烯基烷氧基」意謂雜環烯基烷基係如先前所述之 雜環烯基烷基-〇-基團。 「烷硫基」意謂烷基係如先前所述之烷基-S-基團。合 適烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。經由硫與 143637.doc -37- 201026688 母體部分鍵結。 「芳硫基」意謂芳基係如先前所述之芳基-s-基團。合 適芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。經由硫與 母體部分鍵結。 「芳烷硫基」意謂芳烷基係如先前所述之芳烷基-s-基 團。合適芳烷硫基之非限制性實例為苯曱硫基。經由硫與 母體部分鍵結。 「烷氧羰基」意謂烷基-o-co-基團。合適烷氧羰基之非 限制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。經由羰基與母體部 分鍵結。 「芳氧羰基」意謂芳基-o-c(o)-基團。合適芳氧羰基之 非限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。經由羰基與母體 部分鍵結。 「芳烷氧羰基」意謂芳烷基-o-c(o)-基團。合適芳烷氧 羰基之非限制性實例為苯甲氧羰基。經由羰基與母體部分 鍵結。 「烷基磺醯基」意謂烷基-S(〇2)-基團。較佳基團為烷基 為低碳烷基之基團。經由磺醯基與母體部分鍵結。 「芳基磺醯基」意謂芳基-s(o2)-基團。經由磺醯基與母 體部分鍵結。 術語「經取代」意謂指定原子上一或多個氫經選自指定 群之成員置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原 子之正常原子價，且取代產生穩定化合物。取代基及/或 代號之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才被允許。 143637.doc -38- 201026688 「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以便經受得 住自反應混合物分離至適用純度及調配為有效治療劑之化 合物。 注意式I之碳可經1-3個矽原子置換，其限制條件為滿足 所有原子價要求。 術語「視情況經取代」意謂視情況經規定基團或部分取 代。 直線-作為一鍵一般表示可能異構體之混合物或其中 任一者，非限制性實例包括含有（R)_立體化學及〇立體 化學《舉例而言，

虛線（.....）表示視情況存在之鍵。 伸入環系統中之線，諸如：

表示指定之線（鍵）可與任何可取代環原子連接，該等可取 代環原子之非限制性實例包括碳、氮及硫環原子。 Μ此項㈣中熟知’除非另外規^，否則自特定原子 伸出之鍵（其中在該鍵末端未指定任何部分）表示甲基經由 該鍵與該原子結合。舉例而言： 143637.doc -39- 201026688

表示

ch3pA 亦應注意，認為在本文正文、流程、實例及表中之任何 具有不飽和原子價的雜原子均具有氫原子來使原子價飽 和。 當化合物中之官能基稱為「受保護」時，此意謂該基團 呈經修飾形式以避免化合物經受反應時受保護位點的不當

田1j反應。合適保護基將由—般熟習此項技術者以及藉由參 考標準教科書（諸如T. W. &eene等人， k W細·（办祕eA (1991)，Wiley，New 丫〇呦來識別。 當任何代號（例如芳基、雜環、r2等）在任何成份或式中 出現一次以上時，其各次出現時之定義彼此獨立。 除非另外疋義，否則代號之所有定義均遵照以下慣例： 右側基IS形成與分子之連接點；亦即若定義為芳基烧基， 則此意謂該定義之烷基部分與分子連接。

此外，所有二價代號均自左向右連接。舉例而言當R2 為-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7,且 γ 為 _c(=〇)_、弋(=〇)〇_ 或-C(=〇)NR7時，R2形成基團 _[c(Ra)(Rb)]qN(R7)_c(=〇) R7. 、-[C(Ra)(Rb)]qN(RVc(=〇)〇.R7，或[c(Ra)(Rb)]qN(R7)c (=〇)N(r7)(r7 ) 〇 在本申请案中，除非另外規定，否則每當提供結構式 (諸如式I至式V之結構式）時，此式意欲包涵化合物之所有 形式，諸如任何溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異 143637.doc -40. 201026688 構體等。 如本文中所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之 規定成份的產物，以及由規定量之規定成份之組合直接或 間接產生的任何產物。 在本文中亦涵蓋本發明化合物的前藥及溶劑合物。如在 本文中所用，術語「前藥」表示作為藥物前驅體之化合 物，其在向個體投與後藉由代謝或化學過程發生化學轉化 以產生式I化合物或其鹽及/或溶劑合物。在T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), A.C.S. Symposium Series^, % 14^ ψ Bioreversible Carriers in

Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供前藥 之論述，該兩篇文獻均以引用的方式併入本文中。 舉例而言，若式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含 @ 藉由以諸如以下之基團置換酸基之氫原子所形成之酯： (q-CO烷基、（C2-C12)烷醯氧基曱基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯基氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-曱基-1-(烷醯基氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基曱 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁 内酯-4-基、二烷胺基（C2-C3)烷基（諸如β-二曱 143637.doc -41 - 201026688 胺基乙基）、胺甲醯基-(Ci-C2)烷基、N，N-二（CVC2)烷基胺 甲醯基-(CVC2)烷基及（N-哌啶基）（C2-C3)烷基、（N-吡咯啶 基）(C2-C3)烷基或（N-嗎啉基）(C2-C3)烷基，及其類似基 團。 類似地，若式I化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以 諸如以下之基團置換醇基之氫原子來形成：（C^-Ce)烷醯氧 基曱基、l-UCrCe)烷酿基氧基）乙基、1-甲基-ι-(((ν<:6)烷 醯基氧基）乙基、（CVC6)烷氧基羰氧基曱基、 烷氧羰基胺甲基、丁二醯基、（(^-(：6)烷醯基、α-胺基 (Ci-C4)烧醯基、芳酿基及α-胺醯基或α-胺酿基-α-胺酿 基’其中各α-胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基 酸、-Ρ(0)(0Η)2、4(0)(0((^-(:6)烷基）2或糖基（移除半縮 醛形式碳水化合物之羥基所得之基團）及其類似基團。 若式I化合物併有-NH-官能基，諸如在一級胺或二級胺 中或在含氮雜環（諸如咪唑環或哌嗪環）中，則前藥可藉由 以諸如以下基團置換胺基中之氫原子來形成：R_羰基、 RO-羰基、NRR，-羰基，其中R及R，各自獨立地為（Ci_Ci〇)烷 基' (CVC7)環烷基、苯甲基，或R·羰基為天然心胺醯基或 天然（X-胺醯基，，其中 γΐ為Η、（C丨-C6)烷 基或苯曱基、_C(OY2)Y3，其中Y2為（Ci_C4)烷基且Y3為 (CVC6)烧基、叛基（Cl_C6)烧基、胺基（Ci_c4)院基或單·Ν· 或二-N，N-(C1-C6)烷胺基烷基、_C(Y4)Y5，其中γ4為Η或曱 基且Υ5為單-Ν-或二-N，N-((VC6)烷胺基（Ν-嗎啉基）、哌 咬-1-基或吡咯啶-1-基及其類似基團。 143637.doc -42- 201026688 本發明之一或多種化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥 學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）之溶劑化形 式存在，且本發明意欲包含溶劑化形式與非溶劑化形式兩 者。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子 的物理締合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價 鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑 分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。 「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物兩者。說明 性溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物及其 類似物。「水合物」為溶劑分子為h2o之溶劑合物。 本發明之一或多種化合物可視情況轉化為溶劑合物。一 般已知溶劑合物之製備。因此，舉例而言，M. Caira等 A » J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)·ί® iC 酸乙酯中以及自水製備抗真菌氣康0坐（fluconazole)之溶劑 合物0 E. C. van Tonder^ A 5 AAPS PharmSciTech., 5(1), 第 12項（2004);及 A. L. Bingham 等人，C/zew. Coaw/wm”.， 603-604 (2001)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其 類似物之類似製備。一種典型之非限制性方法涉及在高於 環境溫度之溫度下在所需量之所需溶劑（有機溶劑或水或 其混合物）中溶解本發明化合物，且以足以形成晶體之速 率冷卻溶液，接著藉由標準方法分離晶體。諸如I.R.光譜 法之分析技術展示在呈溶劑合物（或水合物）形式之晶體中 存在溶劑（或水）。 本發明中涵蓋會可逆轉化為式I化合物的代謝共軛物， 143637.doc -43- 201026688 諸如葡萄糖苷酸與硫酸鹽。 「有效量」或「治療有效量」意欲描述有效產生所需治 療作用、改善作用、抑制作用或預防作用的本發明之化合 物或組合物之量。 如本文中所用，關於化合物之術語「純化」、「呈純化形 式」或「呈分離及純化形式」係指該化合物在自合成過程 (例如自反應混合物）或其天然來源或組合分離之後的物理 狀態。因此，關於化合物之術語「純化」、「呈純化形式」 或「呈分離及純化形式」係指該化合物在自本文所述或熟 習此項技術者熟知之純化法（例如層析、再結晶及其類似 方法）之後獲得的物理狀態，其具有足夠純度從而可藉由 本文所述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術表徵。 「膠囊」意欲描述由曱基纖維素、聚乙稀醇或變性明膠 或殿粉製成以便保存或容納包含活性成份之組合物的特定 容器或外殼。硬殼膠囊通常由相對較高膠凝強度之骨及豬 皮明膠之摻合物製成。勝囊本身可含有少量染料、乳白劑 (opacifiers)、增塑劑及防腐劑。 「疑劑」意欲描述含有活性成份與合適稀釋劑之壓縮或 模製固體劑型。錠劑可藉由壓縮混合物或顆粒（藉由溼式 造粒、乾式造粒或藉由壓實獲得）來製備。 「口服凝膠劑」意欲描述分散或溶解於親水性半固體基 質中之活性成份。 「組配用粉末」係指含有可懸浮於水或汁液中之活性成 份及合適稀釋劑之粉末摻合物。 143637.doc •44- 201026688 厂 *。：=釋=構成組合物或劑型之主要部分的物 半糖:：i *如乳糖，、甘露糖酵及山 素，諸如料a M^ 馬鈐薯之澱粉；及纖維 、虏如微日日纖維素。組合物中稀釋劑之詈可入&& 劑之量可介於總組合 •重量%至約％重量％’較佳崎㈣…重 二二佳約3。重量%至約6。重量％，甚至更佳約 至約60重量％之範圍内。 里置。 β且釋：解I」係指添加至組合物中以有助於其分裂(崩解) 樂之物質。合適崩解劍包括澱粉；「冷水可容 =改質殿粉，諸如缓甲基澱粉納；天然膠及合成膠，諸 丑膠、刺梧桐膝、瓜爾膠、黃箸膠及瓊脂；纖維素衍 ^物，諸如甲基纖維素及幾甲基纖維素鈉；微晶纖維素及 父聯微晶纖維素’諸如交聯敌甲纖維素納；褐藻酸鹽，諸 如褐藻酸及褐藻酸鈉；黏土，諸如膨潤土；及發泡混合 物。組合物中崩解劑之量可介於組合物之約2重量％至約 • 15重量％，更佳約4重量％至約10重量。/。之範圍内。 、黏合劑」係指將粉末黏合或「膠合」在一起且藉由形 成顆粒使其黏結，因此充當調配物中之「黏著劑」之物 質黏合劑增加稀釋劑或增積劑中已獲得之黏結強度。合 ' 適黏合劑包括糖，諸如薦糖；源自小麥、玉米、稻及馬铃 薯之澱柘，天然膠，諸如阿拉伯膠（aeacia)、明膠及黃蓍 膠，海草衍生物，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉及褐藻酸銨鈣； 纖維素物質，諸如曱基纖維素及叛甲基纖維素納及經丙基 曱基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；及無機物，諸如矽酸鎂 143637.doc •45· 201026688 鋁。組合物中黏合劑之量可介於組合物之約2重量％至約 20重量％，更佳約3重量％至約丨〇重量％，甚至更佳約3重 量％至約6重量％之範圍内。 潤π劑」意欲描述添加至劑型中以使旋劑、顆粒等在 壓縮之後能夠以降低之摩擦或耗損自模具或模子釋放的物 質β適潤π劑包括金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂、硬脂 酸弼或硬月g酸鉀，硬脂酸；高炫點蠛；及水溶性潤滑劑， 諸如氣化納、苯甲酸納、乙酸納、油酸鈉、聚乙二醇及

d 1白胺酸1滑劑通常在壓縮前之最後—步添加，因為 其必須存在於顆粒表面上及顆粒與製錠機之零件之間。組 合物中潤滑劑之量可介於組合物之約〇.2重量％至約5重量 %較佳約0.5重量％至約2重量％ ’更佳約〇 3重量％至約 1.5重量％之範圍内。 *動劑」意謂防止難成塊且改良顆粒流動特徵則 得流動平滑及均句之物f。合適滑動劑包括二氧化石夕及；

σ物中0動劑之量可介於總組合物之約〇. 1重量％j 勺5重量/〇’較佳約〇5重量％至約2重量％之範圍内。

著色劑」係指向組合物或劑型提供著色 等賦形劑可包括食n, J 土或氧化旬上之食級t料及吸附於合適吸附劑（諸如者 著色敎量可在組合^ 量％，較佳約ο.1重量％至約1重量& 「生物可用性」 成份或治療部分自 係指與標準物或對照物相比，活性藥物 所投與劑型吸收至全身循環中之速率及 143637.doc -46 - 201026688 程度。製備錠劑之習知方法已知。此等方法包括乾法 如直㈣縮及i缩藉由㈣而製得之顆粒，或濕法或其他 特定程序°製造其他投藥形式（諸如㈣、栓劑及其類似 物）之習知方法亦熟知。

式I化合物形成鹽’該等鹽亦在本發明之範缚内。除非 另外規^，否則在本文中提及式⑽合物應理解為包括提 及其鹽。如本文中所用，術語「鹽」表示與無機酸及/或 有機酸形成之酸鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼 鹽。另外，當式I化合物含有驗性部分（諸如（但不限於）吡 啶或咪唑）與酸性部分（諸如（但不限於）羧酸）兩者時，可形 成兩性離子（「内鹽」）且其包括於本文中所用之術語 鹽」中。儘管其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受（亦即 無毒、生理上可接受）之鹽為較佳的。式〗或化合物之鹽可 例如藉由使式I化合物與一定量（諸如當量）之酸或驗在介質 (諸如使鹽沈澱之介質）中或在水性介質中反應接著進行凍 乾來形成。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、笨曱酸鹽、 苯續酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸酯、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酿鹽、水揚酸鹽、丁 二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其 類似物。另外，例如S. Berge等人，《/owrwa/ 〇/ Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, 143637.doc -47- 201026688

International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York;及 TTze Orange 500允 (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在其網站 上）論述一般視為適用於自驗性醫藥化合物形成醫藥學上 適用之鹽的酸。此等揭示案係以引用的方式併入本文中。 例示性鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽、鋰鹽及卸 鹽）、驗土金屬鹽（諸如鈣鹽及鎂鹽）、與有機鹼（例如有機 胺）（諸如二環己胺、第三丁基胺）形成之鹽，及與胺基酸 磡 (諸如精胺酸、離胺酸及其類似物）形成之鹽。可用諸如低 碳烷基i化物（例如甲基、乙基及丁基之氣化物、溴化物 及峨化物）、硫酸二烧酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及 硫酸二丁酯）、長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基及硬脂醯基 之氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基_化物（例如笨甲基 及苯乙基之溴化物）之試劑及其他試劑使鹼性含氮基團四 級化。 所有此等酸鹽及鹼鹽均意欲為處於本發明之範疇内之醫籲 藥學上可接受之鹽且認為所有酸鹽及鹼鹽均等效於為達成 本發明之目的之相應化合物的游離形式。 在本發明之範鳴内涵蓋本發明化合物（包括該等化合物. 之鹽、溶劑合物及前藥以及前藥之鹽及溶劑合物)之所有. 立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物卜 諸如可因多種取代基上之不對稱碳或硫而存在之立體異構 體’包括對映異構形式（其甚至可在無不對稱碳存在下存 143637.doc -48· 201026688 在）、幾何異構形式、滞轉異構體及非對映異構形式。舉 例而言，若式I化合物併有雙鍵或稠環，則順式與反式以 及混合物皆包含於本發明之範疇内。本發明化合物的個別 立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外 消旋體形式混合或與所有其他或其他所選立體異構體混 合。本發明之對掌中心可具有1974標準所定義之 S或R構型。使用術語「鹽」、「溶劑合物」、「前藥」及其類 參 似術語意欲同等地適用於本發明化合物之對映異構體、立 體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或前藥之 鹽、溶劑合物及前藥》 非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項 技術者熟知之方法（諸如藉由層析及/或分步結晶）而分離為 其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下步驟來分 離：藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如 對掌性醇或莫蕭爾酸氣化物（M〇sher，s acid chi〇ride))反應 ❹ #而將對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非 對映異構體且將個別非對映異構體轉化（例如水解）為相應 純對映異構體。再者，一些幻化合物可為滯轉異構體（例 . 如經取代之雙芳基）且視為本發明之一部分。對映異構體 . 亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。 式I化合物及式I化合物之鹽、溶劑合物及前藥的多晶型 物意欲包括於本發明中。 本發明亦包含標記同位素之本發明化合物，其與本文所 述之化合物相同，除了 一或多個原子經原子質量或質量數 143637.doc -49- 201026688 :同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置 換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氨、碳、 氮、氧、磷、氟及氣之同位素，分別諸如2h、3h、％ 14c、15n、18〇、17〇、31p、32p、35s、％36ci。、 某些標記同位素之式1化合物（例如標記有3h及“C之化合 物）適用於化合物及/或受質組織分布檢定。氣化（亦即3H) 及碳14(亦即“C)同位素因其易於製備及可俄測性而尤其較 佳。此外’以諸U(亦即2H)之較重同位素取代可得到某 二由較大代謝穩定性產生之治療優勢（例如活體内半衰期 延長或劑量需求降低）且因此可在一些情況下為較佳的。 標記同位素之幻化合物-般可藉由以下與下文流程及/或 實例中所揭示類似之程4，藉由以適當之標記同位素之試 劑取代未標記同位素之試劑來製備。 本發明化合物具有藥理學特性；詳言之，式〗化合物可 適用作a2C腎上腺素受體促效劑。 較佳劑量為每天每公斤體重約〇 〇〇1 mg至500 mg式I化合 物。尤其較佳劑量為每天每公斤體重約〇 〇1 mg至25 mg式I 化合物’或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明化合物亦可與一或多種治療劑組合使用（一起投 與或依次投與），該一或多種治療劑諸如糖皮質類固醇、 PDE-4抑制劑、抗蕈毒鹼劑、色甘酸鈉、Ηι受體拮抗劑、 效劑、NSAID、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管 收縮素II受體促效劑、阻斷劑、β_促效劑（包括長效與短 效兩種）、白三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子 143637.doc -50- 201026688 移變劑、利尿鈉肽、疼痛控制/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏 頭痛劑，及適用於治療心臟病狀、精神病症及青光眼之治 療劑。 合適類固醇包括潑尼松龍（prednisolone)、氟替卡松 (fluticasone)(包括所有醋，諸如丙酸醋或糠酸醋）、曲安西 龍（triamcinolone)、倍氣米松（beclomethasone)、莫美他松 (mometasone)(包括任何酯形式，諸如糠酸莫美他松 (mometasone furoate))、布達薩明（budasamine)、環索奈德 倍他米松（ciclesonide betamethasone)、地塞米松 (dexamethasone)、潑尼松（prednisone)、氟尼縮松 (flunisolide)及可的松（cortisone)。 合適PDE-4抑制劑包括羅氟司特（roflumilast)、茶驗 (theophylline)、洛利普蘭（rolipram)、1•比拉米特 (piclamilast)、西洛司特（cilomilast)及 CDP-840。 合適抗蕈毒驗劑包括異丙托溴銨（ipratropium bromide) 及塞托溴胺（tiatropium bromide)。 合適Η!拮抗劑包括阿司味"坐（astemizole)、阿紮他定 (azatadine)、氮拉斯汀（azelastine)、阿伐斯丁（acrivastine)、 漠苯那敏（brompheniramine)、西替利 °秦（cetirizine)、氣芬 尼拉明（chlorpheniramine)、氣馬斯汀（clemastine)、賽克利 嗓（cyclizine)、卡瑞斯汀（carebastine)、赛庚咬 (cyproheptadine)、卡比沙、明（carbinoxamine)、地洛他定 (descarboethoxyloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)、 多西拉敏（doxylamine)、二曱茚定（dimethindene)、依巴斯 143637.doc -51- 201026688 汀（ebastine)、依匹斯汀（epinastine)、乙氟利嗪（efletirizeine)、 非索非那定（fexofenadine)、經嗪（hydroxyzine)、網替芬 (ketotifen)、氣雷他定（loratidine)、左卡巴斯ί丁（levocabastine)、 美克利°秦（meclizine)、非索非那定（fexofenadine)、經嗓、 嗣替芬（ketotifen)、洛拉他定（loratadine)、左卡巴斯汀、 美克利嗪（meclizine)、味"坐斯汀（mizolastine)、美喧他嗪 (mequitazine)、米安色林（mianserin)、諾柏斯汀（noberastine)、 去曱阿司味嗤（norastemizole)、口辰香豆司特（picumast)、0比 拉明（pyrilamine)、異丙嗓(promethazine)、特非那定(terfenadine)、 曲0比那明（tripelennamine)、替美斯汀（temelastine)、異丁 "秦（trimeprazine)或曲普利咬（triprolidine)。 合適消炎劑包括阿司匹林（aspirin)、雙氣芬酸 (diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、依託度酸（etodolac)、 氣比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、β弓丨β朵美辛 (indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、0¾ B各酸（ketorolac)、 萘丁美類I (nabumetone)、萘普生（naproxen)、奥沙普喚 (oxaprozin)、"比羅昔康（piroxicam)、舒林酸（sulindac)及托 美丁（tolmetin)。 合適醛固酮拮抗劑包括螺内酯。 合適離子移變劑包括洋地黃（digitalis) ^ 合適血管收縮素II受體促效劑包括厄貝沙坦（irbesartan) 及洛沙坦（losartan)。 合適利尿劑包括螺内酯、甲氣噻嗪、布美他尼 (bumetanide)、托西邁（torsemide)、氫氟"塞嗪、三氣甲售 143637.doc -52- 201026688 唤、氫氣售嗓、胺苯嗓咬（triamterene)、依他尼酸 (ethacrynic acid)、曱氣噻嗪、氫氯噻嘹、苄噻嗪、氫氣噻 嗓、啥乙。坐酮（quinethazone)、氫氣喧嗓、氣嗟酮、吱福苯 胺酸、吲達帕胺（indapamide)、氫氣噻嗪、胺苯喋啶、三 氣甲噻嗪、氫氯噻嗪、鹽酸胺氣》比脒、鹽酸胺氣吡脒、美 托拉宗（metolazone)、三氣甲噻嗪、苄氟噻嗪、氫氣噻 嗪、多噻嗪、氫氟噻嗪、氣噻酮及美托拉宗。 合適疼痛控制/止痛劑包括塞來考昔（Celecoxib)、阿米替 林（amitriptyline)、布洛芬、萘普生、加巴喷丁（gabapentin)、 曲馬多（tramadol)、羅非考昔（rofecoxib)、鹽酸氧可酮 (oxycodone HC1)、鹽酸乙醯胺基苯氧基可酮 (acetaminophenoxycodone HC1)、痛瘦寧（carbam.azepine)、 阿米替林、雙氣芬酸、雙氣芬酸、依託度酸、非諾洛芬鈣 (fenoprofen calcium)、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮 洛芬、酮11各酸緩企酸胺 '甲芬那酸（mefenamic acid)、美洛 昔康（meloxicam)、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、》比羅昔 康、舒林酸、托美丁納、伐地考昔（valdecoxib)、雙氣芬酸/ 米索前列醇（misoprostol)、奥施康定（OXyCOntin)、維可定 (vicodin)、達維赛特（darvocet)、培考赛特（percocet)、硫 酸嗎啡（morphine sulfate)、二氫嗎啡酮（dilaudid)、環丁曱 二羥嗎喃（stadol)、環丁甲二羥嗎喃NS、乙醯胺苯酚與可 待因（codeine)、乙醯胺苯酚及可待因#4、Lidoderm®貼 片、齊考諾肽（ziconotide)、度洛西汀（duloxetine)、瑞波西 汀（roboxetine)、加巴喷丁及普瑞巴林（pregabalin)。 143637.doc -53· 201026688 合適β-阻斷劑包括醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、阿替洛爾/氯嗔嗣、倍他洛爾（betaxolol)、反丁 稀二酸比索洛爾（bisoprolol fumarate)、比索洛爾/HCTZ、 拉貝洛爾（labetolol)、酒石酸美托洛爾（metoprolol tartrate)、納多洛爾（nadolol)、品多洛爾（pindolol)、普萘 洛爾（propranolol)、普萘洛爾/HCTZ、索他洛爾（sotalol)及 °塞嗎洛爾（timolol)。 合適β-促效劑包括多巴紛丁胺（dobutamine)、利托君 (ritodrine)、沙 丁胺醇（salbutamol)、左旋沙 丁胺醇 (levalbuterol)、梅普特羅(metaproternol)、福莫特羅(formoterol)、 非諾特羅（fenoterol)、班布特羅（bambuterol)、布卡特羅 (brocaterol)、克命特羅（clenbuterol)、特布他林（terbutaline)、 妥布特羅（tulobuterol)、腎上腺素、異丙腎上腺素（isoprenalin) 及己烧雙異丙腎上腺素（hexoprenalin)。 合適白三稀（leucotriene)拮抗劑包括左旋味吐 (levamisole) ° 合適抗偏頭痛藥劑包括丁二酸夫羅曲坦（rovatriptan succinate)、鹽酸那拉曲坦（naratriptan HC1)、苯甲酸利紮 曲坦（rizatriptan benzoate)、丁 二酸舒馬普坦（sumatriptan succinate)、佐米曲坦（zolmitriptan)、蘋果酸阿莫曲坦 (almotriptan malate)、順丁稀二酸美西麥角（methysergide maleate)、甲項酸二氫麥角胺（dihydroergotamine mesylate)、 酒石酸麥角胺（ergotamine tartrate)、酒石酸麥角胺/咖啡 驗、Fioricet®、Fiorninal®、Depakene®及 Depakote®。 143637.doc -54- 201026688 合適抗焦慮劑及抗抑鬱劑包括鹽酸阿米替林、鹽酸安非 他酮（bupropion HC1)、IL 溴酸西敗普蘭（citalopram hydrobromide)、鹽酸氯米帕明（clomipramine HC1)、地昔 帕明（desipramine)、氟西汀（fluoxetine)、順丁稀二酸氟伏 沙明（fluvoxamine maleate)、鹽酸麥普替林（maprotiline HC1)、米氮平（mirtazapine)、鹽酸奈法《•坐酮（nefazodone HC1)、去甲替林（nortriptyline)、鹽酸帕羅西汀（paroxetine HC1)、鹽酸普羅替林（protriptyline HC1)、鹽酸舍曲林 W (sertraline HC1)、多塞平（doxepin)及順丁烯二酸曲米帕明 (trimipramine maleate)。 合適企管收縮素轉化酶抑制劑包括卡托普利 (Captopril)、依那普利（enalapril)、依那普利/HCTZ、賴諾 普利（lisinopril)、賴諾普利 /HCTZ及 Aceon® » 本發明化合物之藥理學特性可藉由許多藥理學檢定來確 定。已對本發明化合物及其鹽進行稍後所述之例示性藥理 φ 學檢定。 本發明亦係關於醫藥組合物，其包含至少一種式I化合 物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至 .少一種醫藥學上可接受之載劑。 對於自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上 可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠 劑可包含約5%至約95%活性成份。此項技術中已知合適之 固體載劑，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠 143637.doc •55- 201026688 劑、散劑、扁膠劑及膠囊可用作適用於經口投與之固體劑 型。醫藥學上可接受之載劑及製造各種組合物之方法的實 例可見於A. Gennaro (編）， 第 18版，（1990)，Mack Publishing Co” Easton,

Pennsylvania 〇 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液當製備液體製 劑時，不包括含有一或多種增加溶解度之組份。例如在 U.S· 6,673,337第2攔第50行至第3攔第17行中及在第6攔第

49行至第31行中描述增加溶解度之組份；us 6,673,337係 以引用的方式明確併入本文中。液體形式製劑中不包括之 特定的增加溶解度之試劑包括金屬羧甲基纖維素、金屬羧 曱基羥乙基纖維素、此等化合物之羥丙基甲基纖維素衍生 物，及環糊精。作為本發明之液體形式製劑的實例可提 及水或水-丙二醇溶液供非經腸注射，或為口服溶液、懸 浮液及乳液添加甜味劑及乳白劑。液體形式亦可包括供鼻 内投與之溶液或懸浮液。

本發明之一態樣為醫藥έ人 w飛，卫0物呈固體劑型，該固體劑型 包含式I化合物或其醫藥藥 、贯罙予上可接受之鹽、酯、溶劑合物 或前藥及至少一種醫荦璺, '、学上了接受之載劑、佐劑或媒劑。 本發明之另-態樣為液體、水性醫藥組合物包含式^匕 合物或其醫藥可接受之鹽、醋、溶劑合物或前藥及至少一 佐劑或媒劑，其限制條件為佐 諸如US 6,673,337中所述之組 種醫藥學上可接受之載劑、 劑不為增加溶解度之組份， 份（上文論述）。 143637.doc • 56 · 201026688 本發明之另—態樣為液體、水性醫藥組合物包含式！化 合物士其醫藥可接受之鹽、帛、溶劑合物或前藥及至少一 ，學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其中若存在增加 溶解度之組份，則其為環糊精。 本發明之另-態樣為一種醫藥調配物 其中PH值等於或小於約6·5，更佳在約61至62之^喷霧

在本發月之另-態樣中，調配物為經鼻喷霧，其中佐劑 包括懸浮劑（例如AVICEL(諸如AVICIL RC58i、rc_59i及 CL-611)，其為微晶纖維素及竣甲基纖維素鈉·經丙基甲 基纖維素；甲基纖維素；聚乙烯醇；MARB(DP〇l)及保 濕劑(例如甘油、丙二醇；聚乙二醇；聚維鲖；或右旋 糖）〇 液體形式製劑包括溶液、料液及乳液。例如可提及水 或水丙一醇洛液供非經腸注射，或為口服溶液、懸浮液 及乳液添加甜味劑及遮光劑。液體形式亦可包括供鼻内投 與之溶液或懸浮液。 適用於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及粉末形式之固 體八可與醫藥學上可接受之載劑（諸如惰性壓縮氣體， 例如氮氣）組合。 亦包括意欲在臨用前轉化為液體形式製劑以供經口或非 經腸投與之固體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮 液及乳液。 本發明化合物亦可經皮傳遞。該等經皮組合物可採用乳 膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式，且可包括於如在此 143637.doc 57- 201026688 項技術中習知之用於此目的之基質型或儲集囊型經皮貼片 中。 本發明化合物亦可皮下傳遞。 較佳該化合物經口投與。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，將製劑再分成 含有適當量（例如達成所需目的之有效量）活性組份之大小 適當的單位劑量。 根據特定應用’單位劑量製劑中活性化合物之量可自約 1 mg至約1〇〇 mg，較佳約i mg至約5〇 mg，更佳約i mg至 約25 mg改變或調節。 所用實際劑量可視患者需求及所治療病狀之嚴重性而變 化。確定特定情形之適當給藥方案係在此項技術之技能範 疇内。為方便起見’總日劑量可視需要劃分成數份且在當 天内逐份投與。 本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投與量及 頻率將根據主治醫師考慮諸如患者之年齡、病狀及體型以 及待治療症狀之嚴重性的因素之判斷來調整。經口投與之 典型推薦曰劑量方案可介於約1毫克/天至約5〇〇毫克/天， 較佳1毫克/天至200毫克/天之範圍内，分成二至四次給 藥。 本發明之另一態樣為一種套組’其包含治療有效量之至 少一種式I化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 本發明之又一態樣為一種套組，其包含一定量之至少一 143637.doc -58- 201026688 種式i化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物，及一定量之至少一種上列治療劑，其中兩種或兩種 以上成份之量產生所需治療作用。 一般而言，本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知之 多種方法及藉由與其類似之已知方法來製造。本文所揭示 之發明由以下製備及實例來例示，不應將該等製備及實例 視為限制本揭示案之範疇。替代性機械路徑及類似結構將 為熟習此項技術者所顯而易見。熟習此項技術者並不限於 此等方法。 熟習此項技術者將認識到一種途徑將視附加取代基之選 擇而最優化。另外，熟習此項技術者將認識到在一些情況 下必須控制步驟順序以避免官能基不相容。 可分析所製備化合物之組成及純度，且藉由諸如元素分 析、NMR、質譜及IR光譜之標準分析技術加以表徵。 熟習此項技術者將認識到實際所用之試劑及溶劑可選自 此項技術中熟知為有效等效物之若干試劑及溶劑。因此， 當提及特定溶劑或試劑時，其意謂該特定反應流程及在下 述製備及實例中所需條件之說明性實例。 當呈現NMR數據時，1Η光譜係在Varian VXR-400(400 MHz > !H) ' Varian Gemini-300(300 MHz) ' Varian Mercury VX-400(400 MHz)或 Bruker-Biospin AV-500(500 MHz)上獲 得，且以ppm形式報導化學位移，附帶指出質子及多重性 數目。當呈現LC/MS數據時，使用Applied Biosystems API-100 質譜儀及 C18 管柱、10-95% CH3CN-H20(含 0.05% 143637.doc -59· 201026688 TFA)梯度進行分析。給出所觀察到之母離子。 以下溶劑及試劑可由括號中之縮寫來提及：

Me=曱基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu= 丁基；t-Bu=第 基；Ph=苯基，及Ac=乙醯基 μ1=微升

AcOEt或EtOAc=乙酸乙酯

AcOH或HOAc=乙酸 ACN=乙腈 aq=水溶液 atm=大氣壓

Boc=第三丁氧羰基 BINAP=2,2'-雙（二苯膦基）-1,Γ-雙萘基 cat=催化劑或催化性

Cbz=苯曱氧幾基 DEAD=偶氮二甲酸二乙酯 DCM或CH2C12 :二氯甲烧 DMAP=4-二甲胺基吡啶 DIPEA=二異丙基乙胺 DME=1，2-二曱氧基乙烷 DMF =二曱基甲醯胺 DMS =二曱基硫醚 DMSO=二曱亞砜

Dppf=l,r-雙（二苯膦基）二茂鐵 EDCI或DEC = l-(3-二甲胺基丙基）-3乙基碳化二亞胺 143637.doc -60- 201026688 g=公克 h=小時 HOBt=l-羥基苯并三唑 LAH=氫化鋰鋁 LCMS=液相層析質譜分析 min=分鐘 mg=毫克 mL=毫升 • mmol=毫莫耳 mCPBA=間氣過苯甲酸 MeOH :曱醇 MS=質譜分析 NBS=n-溴丁二醯亞胺 NMO=N-曱基嗎氧化物 NMR=核磁共振譜法 #PG=保護基

Pyr= 口比唆 rw或（±)=外消旋混合物或對映異構體 • RT或rt=室溫（環境，約25°C) sat=飽和 SM=起始物質 TBSC1=第三丁基二曱基矽烷氯 TBS=第三丁基二甲基矽烷基 TEA=三乙胺（Et3N) 143637.doc -61 - 201026688 丁£]^?0=2,2,6,6-四曱基略啶-1-氧自由基 TFA=三氟乙酸 TPAP=高釕酸四丙基銨 THF =四氫β夫喃 TLC=薄層層析 TMS =三甲基石夕烧基

Tos或Ts=對甲苯確醯基

Tol=曱苯

TosMIC=曱苯續醯基甲基胖 Tr=三苯甲基 實例 本發明化合物可經由以下流程中概述之通用方法來製 備。提供此等流程以說明本發明。儘管流程將jLj4指定 為-CH-，其中氫可經a或R2置換，但此僅用於例示性目的 且一般熟習此項技術者將能夠藉由修改此等流程使用熟習 此項技術者已知之其他程序來製備含有j〗_j4之其他定義的 化合物。為輔助實現此舉，一般熟習此項技術者將具有源參 於文獻（諸如672挪/£^/36价0<^,如山如>7等）之全面知識。 流程1展示藉由與2-氣丙烯腈S4a(或諸如S4b之類似試 劑）及鹼（諸如KAO3)反應將經取代之兒茶酚S]U、鄰巯基 · 酚Sib或鄰胺基酚sic轉化為腈82之方法。使化合物S2進一 步與二胺S5(視情況經取代）在諸如熱、酸（HCi_Me〇H、 pTsOH或其類似物）或鹼（Na〇Me或其類似物）之多種條件下 反應。可用親電子劑使所得咪唑啉S3a進一步烷基化或酿 化以提供S3b。 143637.doc •62· 201026688 雙芳基偶合轉化（A=鹵素或活性醇至A=Ri之各種定義， 諸如芳基、環烯基、雜環烯基或雜芳基）經由金屬催化或 金屬促進之方法（諸如斯蒂爾偶合（Stille c〇upHng)、鈐木 偶合（Suzuki coupHng)、根岸偶合（Negishi c〇upUng)或親 核取代反應）用經適當取代之芳基或雜芳基搭配物進行。 可在程序中之不同階段置入雙芳基。 官能化R2基團可存在於起始物質81或其前驅體中。或 者’ S1或其前驅體可在程序中之不同階段以尺2基團官能 化。

S1a, X = OH S1b, X = SH S1c,X = NH2 流程1

S3a, R' = H S3b, R_ = R14

流程2展示藉由與2,3_二漠丙酸醋S7^_漠㈣㈣ 或類似試劑）及驗（諸如K〇H或K2C〇3)反應將經取代之 兒茶酚si轉化為酯S6a之方法。在多個實施例中，將s“轉 化為以下雜環： -咪唾琳S3a’藉由在AlMe3存在下與二胺％(視情況經取 代）反應；或 比洛琳S3e，藉由與制勝乙婦基吼㈣嗣…反

NaOH、LiOH處理 或者’藉由標準方法（諸如以HC1、 143637.doc • 63 - 201026688 或文獻中已知之其他方法）將醋S6a皂化為酸S6b。在多個 實施例中，將S6b轉化為以下雜環： -哼唑啉S3c，藉由依次以胺基醇S9a(視情況經取代）、 S0C12及TEA處理；或 -噻唑啉S3b，藉由依次以胺基硫醇S9b(視情況經取 代）、TEA及Ph3P處理。 流程2

流程3展示以HC1及EtOH(或其他醇）處理腈S2之方法。接 著依次以縮醛或縮酮（S15，視情況經取代）、HC1及NaOH 處理所得醯亞胺酯S12以提供咪唑S13。藉由以適當親電子 劑及強鹼（諸如NaH、NaHMDS等）使S13烷基化或醢化來獲 得化合物S14。 流程3

513, R = Η 514, R = R14 流程4展示以經取代之酮S16a及NaOH處理兒茶酚Sla之 方法。接著依次以HC1(以得到氣化物S17b)及氰化物源（諸 如TMSCN、NaCN等）處理所得縮酮S17a以提供腈S17c。如 143637.doc -64- 201026688 先前所述實現至S18之轉化。 或者以環氧化物S16b及NaOH處理兒茶酚Sla。所得亞甲 基醇S17d可藉由四步驟程序（以ΚΜη04氧化為酸、以SOCl2 轉化為酸氣化物、以NH3醯胺化及以P205脫水）轉化為腈 S17c。 或者將亞曱基醇S17d氧化為酸且轉化為甲酯S17e。如先 前所述實現至S18之轉化。

流程4 %: ° S16a 或 S16b \ R8 H2N^VinNH： S1a S17a, R = OH S17b, R = Cl S17c, R = CN S17d,R = CH2〇H S17e, R = C02Me

在另一實施例（流程5)中，使腈S2與親電子劑及適當鹼 反應以提供S17c(具有R3'取代），其可如先前所述轉化為 S18 ° • 流程5

在另一實施例（流程6)中，以NBS/CCU使腈S2溴化以提 供S19，接著藉由以HCl-EtOH處理使S19轉化為S20a。隨 後與醇ROH及二胺S5反應提供S21。或者，以適當醇之鈉 鹽NaOR及醇ROH處理S19以提供S20b，其接著轉化為 143637.doc •65· 201026688 S21(藉由以HC1及二胺S5處理）。 流程6

HC! EtOH

S19, R8 = Br

S20b

ROH

S5 在另一實施例（流程7)中，以2,3-二溴丙醯胺（視情況經 R3取代）及K2C03處理腈S1以提供羧醯胺S22。接著以三氟 乙酸酐及吡啶使化合物S22脫水以得到腈S23，其如先前所 述進一步精製。 流程7

流程8展示使醯亞胺酯S12與二胺S25a(視情況經取代）、 胺基醇S25b(視情況經取代）或胺基硫醇S25c(視情況經取 代）縮合以得到相應咪唑啉S24a、哼唑啉S24b或噻唑啉 S24c之方法。 流程8

S24a, W = NHR14 S24b, W = OH S24c, W = SH

S25a, W = NHR14 S25b, W = OH S25c, W = SH 143637.doc -66- 201026688 在另一實施例（流程9)中，以烯丙基溴或高烯丙基溴使 適當受保護（PG=Me、MOM或其類似物）及經取代之2-甲氧 基酚（S26a)、2-曱氧基硫酚（S26b)或2-曱氧基苯胺（S26c)烷 基化以提供S27，以mCPBA(或其他相關氧化劑）氧化S27。 以HBr處理所得環氧化物S28引起相伴發生之環氧化物開環 及酚脫除保護基。使所得酚S29與NaOH反應以提供環化亞 甲基醇S30a(R=CH2OH)。如先前所述經由甲酯（S30b)或腈 (S30c)將此化合物轉化為S31。

A

S30a, R = CH2OH S30b, R = COzMe S30c, R = CN

A A PG A PG Br^ _ r2 rVf° n = 1-2 以X今 S26a,X = OH S27 S28 S26b, X = SH S26c, X = NH2 或 NHR 4ύοη - S29 0Η 在另一實施例（流程10)中，使電子性較弱之化合物 832(1^=011或鹵素；經諸如硝基之吸電子基取代）與S33在 親核芳族取代反應（用適當鹼及/或熱）中反應以提供S34， 接著將其脫除保護基（R=PG至R=H)。當&為鹵素時，發生 第二親核置換以提供S35。當1^為011時，經由活化苯甲基 醇（光延（Mitsunobu)或其他相關條件）發生置換。 143637.doc -67- 201026688 流程ίο

S32 S33 Ha丨=鹵素 W=O.S,或NR R!: Ha丨或OR X= NHR, OH,或SH

OR

SJ5 W=0,S,或 NR X= NHR, OH,或 SH n = 1-2 在另一實施例（流程11)中，使乙烯基酚S36與適當經取 代之丙二烯（R=〇Bn、CN、C02Me或其他基團）發生Pd催化 之反應以提供S37。隨後之複分解反應實現至S38之環化。 當R=OBn時，以氰化物源及路易斯酸（Lewis acid)(諸如 TMSCN及BF3-OEt2)置換苯曱氧基以提供R=CN。接著如先 前所述將S38之腈或酯進一步精製為S39。視情況將S38或 S39中之雙鍵還原為單鍵（藉由氫化或其他方法）。 流程11

R = CN R = C〇2Me 在另一實施例中（流程12)，依次以BrCH2C02Et及烯丙基 溴（視情況經取代）使乙烯基酚S36烷基化。使所得二烯 S40b發生複分解反應以實現至S41之環化（其中R3取代基係 獨立地如式I中所述定義）。如先前所述進行酯之進一步精 製。視情況將S41或S42中之雙鍵還原為單鍵（藉由氫化或 其他方法）。 143637.doc -68- 201026688 流程12

S41 ,C02Et R3 R6

在另一實施例（流程13)中，經取代之烯烴S43發生二羥 基化反應（用0s04)或不對稱二羥基化（AD)以提供S44a，接 著用適當保護基（PG)對S44a進行單保護。以與流程10中所 述類似之方式，使化合物S44b與S32反應且接著環化為 S46(R=C02Me或CN) 〇如先前所述置入呤唑啉（W=0)、噻 唑啉（W=S)或咪唑啉（W=NH)以提供S47。 或者，藉由適當試劑與S44b(如先前所述）反應來置入哼 唑啉（W=0)、噻唑啉（W=S)或咪唑啉（W=NH)以提供S48。 如在流程10中所述進行至S47之轉化。

流程13

,R PO,

R3 R3' S43 R = C〇2Me 或CN

HO R8, ：R3'

A 〇8R2fe°tF r3_

S46 R =C02Me 或 CN R3 S44a, I S44b, p =

O-PG o R3 R3' S47

S49 R = PG 或 H 143637.doc •69- 201026688 用於製備所述化合物之起始物質及試劑可獲自商業供應 商，諸如 Aldrich Chemical Co.(Wisconsin, USA)及 Acros Organics Co.(New Jersey, USA)或藉由熟習此項技術者已 知之文獻方法來製備。 式 S3、S13、S14、S18、S21、S23、S24、S31、S35、 S39、S42及S47之化合物可藉由以上概述之通用方法來製 備。如下文實例中所述或自此項技術中已知之起始物質製 備例示性化合物。提供此等實例以進一步說明本發明。其 僅用於說明性目的；本發明之範疇不應視為以任何方式受 其限制。 製備實例1

步驟1 使3-溴兒茶酚（1.00 g，5.29 mmol)、2-氯丙稀腈（0.600 mL，5_29 mmol)及 K2CO3(0.731 g，5.29 mmol)於無水丙_ (10 mL)中之混合物回流隔夜且接著濃縮。以水稀釋殘餘 物且以DCM萃取（3次）。以鹽水洗滌經合併之有機層且濃 143637.doc •70· 201026688 縮。層析（25% EtOAc-己烷）提供兩種腈1B與1C呈4:1比率 之混合物（1.06 g，67%)。 步驟2 以痛咬-5-自朋酸（516 111§，4.16 111111〇1)、？0((1卩卩£')012-CH2Cl2(425 mg，0.52 mmol)、K3P〇4(884 mg，4.2 mmol) 於 DME-H20(3:1，15 mL)中處理 IB 與 1C 之 4:1 混合物（500 mg，2·08 mmol)且接著在125°C下微波處理15分鐘。以水 稀釋反應物且以DCM萃取（3次）。以鹽水洗滌有機層，經 Na2S04 乾燥，且層析（0-4%(7N NH3-MeOH)於 DCM 中）以提 供所需產物（402 mg ’ 80%，1D與1E之3:1混合物）。LCMS m/z 240 (MH+)。 步驟3 在室溫下於MeOH(2.5 mL)中攪拌1D與1E之混合物 (3:1，0.390 g，1.7 mmol)及 NaOMe(0.5 M/MeOH，0.7 mL，0.33 mmol)l小時。接著在冰浴中冷卻反應物且以乙 二胺（0.125 mL，1.86 mmol)緩慢處理。在5分鐘之後，添 加HCl-MeOH(1.25 Μ，1.48 mL，1.86 mmol)。使反應物缓 慢溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮混合物，以2N NH3-MeOH處 理，濃縮且接著進行層析（〇-4%(7N NH3-MeOH)於DCM中） 以提供標題化合物（±)-1(〇.39 g，66%，LCMS m/z 283, MH+)，及（±)-1 與（士)-lF之混合物（0.9 g，20%，（±)_1 與 (±)-lF之比率為 1:2(LCMS m/z 283，MH+))。進一步純化混 合物以提供純（±)-lF。 藉由適當對掌性管柱（諸如Chiracel OD、Chiralpak AD、 143637.doc •71 - 201026688

Lux纖維素-2或其他相關纖維素或澱粉酶產生管柱）HPLC 分離，使用適當溶劑系統（諸如IPA-己烷、EtOH-己烷或 MeOH-超臨界C02)及視情況選用之添加劑（諸如0.1% Et2NH或TEA)將外消旋化合物（±)·1與（±)-lF，或其前驅體 拆分為純對映異構體。 製備實例2

步驟1 使4-溴兒茶酚2A(5.00 g，26_4 mmol)、2-氣丙烯腈（3.0 mL，26.4 mmol)及 K2C〇3(3.66 g，26.4 mmol)於丙 _ (50 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應物，以水稀釋且以 DCM萃取（3次）。以鹽水洗滌有機層且濃縮。層析（10-20% EtOAc/hex)提供含痕量2C之2B。 步驟2 在室溫下授拌 2B(1.00 g，4.16 mmol)及 NaOMe(0.5 M/MeOH，0.716 mL)於 MeOH(5.0 mL，120 mmol)中之攪 拌混合物隔夜。在冰浴中冷卻反應物且以乙二胺（0.3 10 mL，4.64 mmol)於 MeOH(0.6 mL，10 mmol)中之溶液緩慢 143637.doc -72- 201026688 處理。在幾分鐘之後’逐滴添加HC1(1.25 M/MeOH，3.50 mL)。使混合物溫炱室溫且攪拌2天。以HC1之甲醇溶液使 反應物呈弱酸性且過濾。濃縮濾液且溶解於水中。以2 N NaOH鹼化溶液且以DCM萃取。經Na2S04乾燥有機層，過 濾且濃縮。層析（0-10% NH3-MeOH於DCM中）反應物以獲 得 2D。LCMS m/z 283/285 (MH+)。 步驟3 在100°C下微波處理2D(20 mg，0.071 mmol)及嘧啶-5-蝴 酸（17.5 mg，0.14 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(14.4 mg， 0.018 mmol)及 K3P〇4(30 mg，0.14 mmol)於 DME 溶液（1 mL，1 0 mmol)中之混合物歷時15分鐘。以DCM及水稀釋 混合物。分離各層且以DCM萃取水層（2次）。以鹽水洗滌 經合併之有機相，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。層析 (0-10% NH3-MeOH於DCM中）反應物以獲得標題化合物 (士）-2。LCMS m/z 283 (MH+)。 . 在一替代方法中，如步驟3中所述使化合物2B與嘧啶-5- 獅酸偶合以提供2E(LCMS m/z 240，MH+)。接著以NaOMe 及乙二胺（如步驟2中所述）或以HC1氣體/MeOH及乙二胺（如 J. Med. Chem. 1983, 26, 823 or J. Med. Chem. 2008, 51, 4289中所述）將化合物2E轉化為（±)-2。

N

143637.doc -73- 201026688 製備實例3

以2-三丁基錫烷基η比嗪（2當量）、（PPh3)4Pd(0.2當量）及 KF(3當量）處理微波小瓶中化合物1B之二哼烷溶液（0.3 M)。在油浴中在100°C下加熱反應混合物隔夜。以10% NaOH鹼化混合物且以DCM稀釋。以三份DCM萃取水層。 經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機相且濃縮至乾燥以提供 3A，其如先前所述進一步精製為（±)-3。 以與上文實例中所述之程序及流程類似之方式來製備以 下化合物。

143637.doc -74- 201026688

143637.doc -75- 201026688

檢定： 藉由以下由 Umland等人（「Receptor reserve analysis of the human a2c-acirenoceptor using [35S]GTPyS and cAMP functional assays」European Journal of Pharmacology 2001, 411，2U-221)詳述之通用程序來測定對a2A及a2C之 功效促效劑活性值（Emax，GTPYS檢定）。出於本發明之目 的，若化合物對a2C受體之功效230% Emax(GTP7S檢定）且 其對(X2A受體之功效£35% Ema^GTPyS檢定），則該化合物 係定義為a2C受體亞型之特異性或至少功能選擇性促效 劑。另外，出於本發明之目的’若化合物對a2C受體之功 效<30% Emax(GTPYS檢定）且對a2C受體亞型之&<500 nM， 較佳<200 nM，且最佳<20 nM，則該化合物係定義為a2C 受體亞型之拮抗劑。 儘管已結合上文所述之特定實施例描述了本發明，但其 許多替代物、修改及其他變化將為一般熟習此項技術者所 顯而易見。所有此等替代物、修改及變化均意欲處於本發 明之精神及範疇内。 143637.doc -76·

Claims (1)

1. 201026688 七、申請專利範圍： 1. 一種式I表示之化合物

   或其醫藥學上可接受之鹽 其中： 、-N(〇)_ 或-c(r2)_ 或-s-; J1、J2、J3及J4獨立地為卞 X為-C(R6)(R6’)_、_n(r6')_ W為-N(R14)·、_〇n ; ------為单鍵或雙鍵， 鍵； 限制條件為不能存在兩個連續雙 R為選自由以下組成之群的環：環烧基環烯基芳 基、雜環基、雜環烯基及雜芳基，各視情況經至少一個 R12取代； R2不存在，或獨立地選自由以下組成之群：H、鹵 基、-CN、-Ν02、·〇Η、-SF5、-〇SF5、-S(0)pR7、-NR7R7'、 ~[C(R )(Rb)]qYR7 - -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7' > -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)CN 、-[C(Ra)(Rb)]q0YR7·及 _(CH2)q〇N=CR7R7·，及烧基、烷 氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳 基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基，該等基團視情況經至少一個R5取代； 143637.doc 201026688 Y係選自由以下組成之群：一鍵、_C(=〇)_、_C(=〇)NR7_、 -C(=0)0-、-C(=〇)N(Rc)-〇-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、 -C(=NR7)NR7-、_c(=NR7)NR70-、-C(=N-CN)-、-S(0)p-、-SO2NR7-及-C(=S)NR7-; 其中1^及Rb係獨立地選自由H、烷基、烷氧基及鹵 基組成之群，及 ^為Η或烧基； R3係獨立地選自由以下組成之群：Η、-ΟΗ、鹵 基、-CN、-Ν02、-S(0)pR7、-NR7R7'及-S(0)pNR7R7’，及 烧基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基，該等基團視情況經至少一個R5取 代； R3係獨立地選自由Η、-OH、鹵基及烷基及烷氧基組 成之群；或 R3及R3'可一起形成（=◦)，限制條件為當η>ι時，有 不超過1個（=0)基團； R4係獨立地選自由以下組成之群：Η、-OH、鹵 基、-CN、-Ν〇2、-SF5、-OSF5、-S(0)pR7、-NR7R7'、 -S(0)pNR7R7’、-C(0)-R7、-C(0)-〇R7、-C(0)_NR7 及 (=0)，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基燒基、雜環基及雜環基烧基，該等基團視情況經至 少一個R5取代； 143637.doc -2- 201026688 R5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、_〇H、 -CN、-N02、-SF5、-〇sf5、-NR7R7,及-S(0)pR7，及烷 基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基’各視情況經至少一個（較佳1至5 個’更佳 1 至 3個）_ 基、_〇h、_CN、-N〇2、-NR7R7, 及-S(0)pR7取代基及/或！或2個（=〇)基團取代， R6係獨立地選自由以下組成之群：Η、-OH、鹵 基、-CN、-Ν02、-SF5、-〇SF5、-S(0)pR7、-NR7R7,、 -S(0)pNR7R7·、-C(〇)-R10、_c(0)-〇R10及-c(o)-n(r7)r10， 及烧基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷 氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基，各視情況經至少一個鹵 基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7’及-S(0)pR7取代基及 /或 1 或 2個（=〇)基團，及 _(：(=〇)尺7、-C(=〇)〇R7、-c(=o)nr7r7’ 、-so2r7 及 _so2nr7r7·取代； R6’係獨立地選自由以下組成之群：H、-S(0)pR7、 -S(0)pNR7R7_、-C(0)-R10、-C(0)-OR10、-C(0)-N(R7)R10， 及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷 氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基，各視情況經至少一個鹵 基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7'及-S(0)pR7及/或 1 或 2個 (=〇)基團取代基，及-C(=0)R7、-C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7'、 -so2r7及-so2nr7r7’取代；或 143637.doc 201026688 當X為-C(R6)(R6)時’ R6與R6 一起可形成（ = 〇)·， R7係獨立地選自由以下組成之群：Η及烷基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳 基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環 烯基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視情況經r12取代— 或多次； R7係獨立地選自由以下組成之群：Η及烷基、烯基、 炔、基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳 基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環 參 烯基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視情況經Ri2取代一 或多次；或 a) 當一個變數為 _NR7R7’、-C(〇)NR7R7’ 或-S02N R7R7時，R7及R7’與其所連接之氮原子一起獨立地形成 3至8員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其除該N原子 之外’具有1或2個另外獨立地選自由〇、n、_n(R9)_ 及s組成之群的雜原子，其中該等環視情況經丨至5個 獨立選擇之R】2部分及/或1或2個（=〇)基團取代，或 ® b) 當一個變數為-(CH2)qON=CR7R7'時，rW.與其 所連接之碳原子一起獨立地形成3至8員環烷基、環烯 基、芳基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該雜 環基環、雜環烯基環或雜芳基環具有丨_3個獨立地選自 - 由〇、N、-N(R9)-&S組成之群的雜原子，其中該等環 視情況經1至5個獨立選擇之RlZ部分及/或1或2個（=〇) 基團取代， 143637.doc -4- 201026688 R係獨立地選自由以下組成之群：H、_〇h、鹵 基、-CN、-no2、-S(〇)pR7、_NR7R7,、_S(0)PNR7R7，及 烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基，該等基團視情況經至少一個尺5取 代； R9係獨立地選自由以下組成之群：Η、_C(〇)_R1〇、 ❹ -QCO-OR1。及-S(〇VRig，及烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視情況 經至少一個自基、_OH、_CN、-ν〇2、·ν(κ11)2 及-S(0)pRu取代基及/或1或2個（=〇)基團取代；及 R10係獨立地選自由以下組成之群：H及烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷 基’各視情況經至少一個齒基、、-CN、-N02、 -N(RU)2及_s(0)pR"取代基及/或1或2個（=〇)取代； φ R為獨立地選自由以下組成之群的部分：Η及烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳 基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基，各視情況經至少一個獨立地選自由以下 組成之群的取代基取代：齒基、-OH、_cn、_Ν02、 -N(R )2及 _s(〇)pR"及/或 1 或 2個（=〇)基團·， R11係獨立地選自由以下組成之群：Η、烷基、燒氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜 143637.doc 201026688 環基烷基； R12係獨立地選自由以下組成之群：Η、鹵基、-OH、-CN、 -N02、-SF5、-〇SF5、-N(Rn)2、-C(0)-0R13、-C(0)-R13、 -N(RI3)-C(0)-R13 > -N(R13)-C(0)2-R13 ' -C(0)-N(Ru)2 . N(Rn)-S(0)2_Rn、 個（=〇)基團’及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烧基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜環基、雜環稀 基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基 烧氧基、雜芳烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧 基’各視情況經選自由以下組成之群的取代基取代至少 一-人.H、烧基、鹵烧基、鹵基、_〇h、視情況經取代之 烧氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烧 氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜環 烯基氧基、-CN、-N02、_N(Rn)2 及-S(0)pR"及/或 1 或2 個（=0)基團，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、 視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基及 雜環烯基氧基經取代時，係經Ri 1取代一或多次（較佳i至 5次’更佳1至3次）； R13獨立地為Η、炫基或芳基； R14係選自由以下組成之群：Η、_C(〇)_R〗〇、_c(〇)_〇Rio 、-C(0)-N(R7)(R7)，&_s(〇)p_Ri。、s〇2_NR7R7’，及烷 基、院氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 143637.doc -6 · 201026688 雜環基及雜環基烧基，各視情況經至少一個鹵 基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7'及-S(0)PR7及/或 1 或 2個 (=〇)基團取代基，及-C(=〇)R7、-C(=0)0R7、-C(=〇)NR7R7' 、-so2r7及-S〇2NR7R7'取代； q獨立地為o-io之整數； η為1或2 ; m為1-3之整數； p獨立地為〇_2之整數；及 w獨立地為〇_6之整數， 限制條件為當X為〇且W為NH，m為1且n為1時，R1不能 為苯基。 2.如請求項1之化合物，其中 W為-N(R14)-或·〇_ ; R1係選自由以下組成之群·· R1為視情況經取代之芳 基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之芳基烷 φ 氧基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶 基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之噻吩基、 視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之吲哚基、視情 況經取代之吡咯基，及視情況經取代之吡咯啶基、視情 況經取代之吡唑基、視情況經取代之噚唑基、視情況經 取代之異嘮唑基、視情況經取代之咪唑、視情況經取代 之噠嗪基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之四 唑基、視情況經取代之咪唑幷嘧啶基、視情況經取代之 噻唑基、視情況經取代之異噻唑基、視情況經取代之吲 143637.doc 201026688 唑基視情況經取代之苯并呋喃基、視情況經取代之苯 并噻吩基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之 苯并咪唑基、視情況經取代之苯并噻唑基、視情況經取 代之喹喏啉基，其中該等基團可視情況經選自由以下組 成之群的取代基取代丨至3次：烷基、ώ烷基、硝基、氰 基、鹵基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、-c(o)-胺 基，-C(O)-烷胺基、-c(0)-二烷胺基、_C(0)_0H、_c(〇) 〇 烧基、胺基-C(〇)-烷基、胺基-c(o)-o-烷基、胺 基-S(〇)r烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基及雜芳基，其 中該芳基及雜芳基視情況經以下基團取代1至3次：烷 基、_烷基、硝基、氰基、齒基、羥基、胺基、烷胺 基、一烧胺基、烧氧基及_烧氧基； 2 R係獨立地選自由以下組成之群：Η、-OH、鹵 基、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7’，及烷基及烷氧 基’該等基團視情況經至少一個R5取代； R係獨立地選自由以下組成之群：Η及鹵基，及烷 基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基，該等基團視情況經至少一個R5取 代； R4係獨立地選自由以下組成之群：Η、鹵基、-OH、-CN 及Ν〇2，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，該等基團視情況經至 143637.doc • 8 - 201026688 少一個R5取代； R5係獨立地選自由以下組成之群：Η、鹵基、-〇H、 -CN、-N02、-NR7R7’及-S(〇)pR7，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧 基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基 烷基，各視情況經至少一個齒基、_〇H、、-N02、 -NR7R7及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)取代； R6係選自由以下組成之群：Η及鹵基，及烷基、烷氣 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烷基’各視情況經至少一個鹵基、·〇Η、-CN、-Ν02、 -NR7R7’及-S(〇)pR7取代基及/或1或2個（=〇)， 及-C(=〇)R7、-C(=0)0R7、-C(=0)NR7R7·、-S02R7 及-so2n r7r7'取代； R6’係選自由以下組成之群：H及烷基、烷氧基及芳 基，各視情況經至少一個鹵基、-OH、-CN、-Ν02、 -NR R7及-S(0)pR7取代基及/或1或2個（=〇)， 及-C(=〇)R7、-C(=0) OR7、-C(=〇)NR7R7'、_S02R7 及-so2nr7r7取代； R7係獨立地選自由以下組成之群：η及烷基、烯基、 快基、環烧基、環烧基燒基、環稀基、環烯基院基、芳 基、方基烧基、雜私基、雜環基烧基、雜環稀基、雜環 稀基院基、雜芳基及雜芳基烧基，各視情況經r1 2取代— 或多次； 143637.doc •9- 201026688 R係獨立地選自由以下組成之群及烷基、烯基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳 基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環 烯基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視情況經Rlz取代一 或多次； R8係選自由以下組成之群：Η、_〇H、鹵基、_CN 及-NR7R7'，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，該等基團視情況經 至少一個R5取代； R11為獨立地選自由以下組成之群的部分：烷基、 烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳 基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基，各視情況經至少—個獨立地選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵基、_〇H、_CN、_Ν〇2、 -N(RU')2及-S(0)pRn取代基及/或 個（=〇); R係獨立地選自由以下組成之群：η、烷基、燒氣 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烷基； R係獨立地選自由以下組成之群：Η、鹵基、_〇η、 -CN、-N02、-N(Rn)2&_s(〇)pRH 及 / 或 i 或 2個（=〇)，及 烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烯 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 143637.doc •10· 201026688 芳氧基、雜芳基烷基、雜環基、雜環烯基、雜環烯基氧 基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳烷 氧基、雜環基烧氧基及雜環稀基院氧基，各視情況經選 自由以下組成之群的取代基取代至少一次：H、烧基、 齒烧基、鹵基、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況 經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經 取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜環烯基氧 基、-CN、·Ν02、-N(R")2 及 _S(〇)pR"及 / 或 1 或 2 個 (=0)，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況 經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基及雜環烯 基氧基經取代時，係經R"取代一或多次； R 3係獨立地選自由以下組成之群：H或烷基丨及 R係選自由以下組成之群：Η及烷基、環烷基、芳 基芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，各視情況經至少 一個南基、-OH、-CN、-N02、_N(R")j_s(〇)pRuA/4 1或2個（=〇)取代；及 q為〇或1， 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項2之化合物，其具有下式

   〇 \r3 或其醫藥學上可接受之鹽。 143637.doc 201026688 4. 如請求項3之化合物，其中 R1為選自由°比σ坐、0i咬、崎。坐及異11号°坐組成之群的 環，其中該等環可視情況經選自由以下組成之群的取代 基取代1至3次：烷基、i烷基、硝基、氰基、鹵基、羥 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、-c(o)-胺基；-c(o)-烷 胺基、-C(O)-二烷胺基、-C(0)-0H、-C(0)-0烷基、胺 基-c(o)-烷基、胺基-c(o)-o-烷基、胺基-s(o)2-烷基、 烷氧基、鹵烷氧基、芳基及雜芳基，其中該等環視情況 經以下基團取代1至3次：烷基、鹵烷基、硝基、氰基、 幽基、經基、胺基、烧胺基、二炫胺基、院氧基及鹵烧 氧基； 為單鍵； W為-N(R14);及 R14為Η或烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項2之化合物，其具有下式：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 6·如請求項5之化合物，其中 R1為選自由"比°坐、痛咬、崎嗤及異4 α坐組成之群的 環，其中該等環可視情況經選自由以下組成之群的取代 143637.doc -12- 201026688 基取代1至3次：烷基、齒烷基、硝基、氰基、齒基、羥 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、-C(O)-胺基；-C(O)-烷 胺基、-C(O)-二烷胺基、-C(0)-OH、-C(O)-◦烷基、胺 基-c(o)-烷基、胺基-c(o)-o-烷基、胺基-s(o)2-烷基、 烷氧基、齒烷氧基、芳基及雜芳基，其中該等環視情況 經以下基團取代1至3次：烷基、齒烷基、硝基、氰基、 ώ基、經基、胺基、烧胺基、二烧胺基、烧氧基及_烧 氧基；

   為單鍵； W為-N(R14);及 R14為Η或烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 7.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：

   或其醫藥學上可接受之鹽。 8.如請求項5之化合物，其中 R1為選自由°比吐、鳴咬、11 号。坐及異崎唾組成之群的 環，其中該等環可視情況經選自由以下組成之群的取代 基取代1至3次：烷基、画烷基、硝基、氰基、鹵基、羥 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、-C(O)-胺基；-C(O)-烷 143637.doc -13- 201026688 胺基、-C(O)-一 院胺基、-C(0)-〇H、_C(0)-〇-院基、胺 基-c(0)-烷基、胺基_C(0)_0_烷基、胺基_s(〇)2烷基、 烷氧基、齒烷氧基、芳基及雜芳基，其中該等環視情況 經以下基團取代1至3次：烷基、_烷基、硝基、氰基、 _基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基及由烷 氧基； ==為單鍵； W為-N(R14);及 R14為Η或烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 9. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項丨之化合 物’或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接 受之載劑、佐劑或媒劑，限制條件為當該組合物為液 體、水性組合物時，排除一或多種增加溶解度之組份， 環糊精除外。 10. 如請求項9之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他 治療劑。 11. 如請求項10之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他 治療劑，其中該等其他治療劑係選自由以下組成之群： 類固醇、糖皮質類固醇、PDE_4抑制劑、抗蕈毒鹼劑、 肌肉鬆弛劑、色甘酸鈉、Hl受體拮抗劑、5_ΗΤι促效劑 (agonists)、NSAIDs、血管收縮素_轉化酶抑制劑、血管 收縮素Π受體促效劑、β_阻斷劑、長效及短效卜促效 劑、白三烯拮抗劑、利尿劑、醛固嗣拮抗劑、離子移變 143637.doc 201026688 劑（ionotropic agents)、利尿鈉肽、疼痛控制/止痛劑、抗 焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮靜劑、NMDA受體拮抗劑、α-腎上腺素劑（不包括α-1受體拮抗劑）、抗驚厥藥 (anticonvulsants)、速激肽（ΝΚ)拮抗劑、COX-2抑制劑、 ❺

   精神抑制劑（neuroleptics)、香草精類（vanilloid)受體促效 劑或拮抗劑、β-腎上腺素劑、局部麻醉劑、皮質類固 醇、血清素受體促效劑或拮抗劑、PDEV抑制劑、α_2-δ 配位體、大麻鹼（canabinoids)，及適用於治療心臟病 狀、精神病症或青光眼之治療劑。 12· —種治療一或多種與a2c腎上腺素受體相關之病狀的方 法，其包含向需要此治療之哺乳動物投與如請求項 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 13. 如請求項12之方法’其中該等病狀係選自由以下組成之 群：過敏性鼻炎、充血、疼m青光眼、充血性 心臟衰竭、慢性心臟衰竭、心臟局部缺血、躁狂症 (manicdisorders)、抑鬱症、焦慮症、偏頭痛、壓力誘發 之尿失禁、局部缺血引起之神經元損傷、精神分裂症、 注意力不足過動症及糖尿病症狀。 14. 如請求項13之方法，其中該病狀為充血。 15. 如請求項14之方法，其中該充血係與常年性過敏性鼻 炎、季節性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎 炎、藥物性鼻炎、f炎、 舒縮ί生鼻 關〇 〜鼻竇犬或慢性鼻竇炎相 16.如請求項14之方法 其中該充血係由息肉引起或與普通 143637.doc _ 15· 201026688 感冒相關。 17. 如請求項12之方法，其中該病狀為疼痛。 18. 如請求項17之方法，其中該疼痛係與神經病變、發炎、 關節炎或糖尿病相關。 19. 如請求項12之方法，其中該病狀為阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、抑鬱症、焦慮症或帕金森氏病 (Parkinson's disease) ° 143637.doc •16- 201026688 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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