TW201026682A - New compounds - Google Patents

New compounds Download PDF

Info

Publication number
TW201026682A
TW201026682A TW098139766A TW98139766A TW201026682A TW 201026682 A TW201026682 A TW 201026682A TW 098139766 A TW098139766 A TW 098139766A TW 98139766 A TW98139766 A TW 98139766A TW 201026682 A TW201026682 A TW 201026682A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
nrere
nrcrc
nrg
membered
Prior art date
Application number
TW098139766A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI491605B (zh
Inventor
Heinz Stadtmueller
Ioannis Sapountzis
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42115425&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201026682(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201026682A publication Critical patent/TW201026682A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI491605B publication Critical patent/TWI491605B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Description

201026682 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新賴鳴咬
其中基團A、B、X、R1至R3具有申請專利範圍及說明書中 所給出之含義，係關於其同分異構體、用來製備該等嘧啶 之方法及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 具有侵入及轉移特性之腫瘤細胞需要特定存活信號。該 等k號使其能克服尤其藉由細胞黏著損失觸發之特殊的細 胞凋亡機制（失巢凋亡（anoikis))。在此過程中，黏著斑激 酶（FAK/PTK2)係主要信號分子之—，其—方面經由所謂 的「黏著斑」控制細胞-基質作用且另一方面賦予失巢凋 亡抗性。藉由抑制PTK2干涉該等機制可導致腫瘤細胞之 凋亡性細胞死亡並限制腫瘤之侵入性及轉移性生長。此 外，黏著斑激酶對與腫瘤有關之内皮細胞的生長、遷移及 存活具有重要意義。因&，抗血管生成活性亦可藉由抑制 PTK2達成。 眾所周知t定可作為激酶抑制劑。因而，舉例而言，國 際專利申請案WO 2〇_38()11闡述料作為極光激酶抑制 劑（aurora kinase inhibit〇r)，該等嘧啶在4位中具有氧基-甲 144368.doc 201026682 基-六氫吼咬基團且在5位中具有氟作為取代基。 本發明之目的係指出可用來預防及/或治療特徵為過度 或異常細胞增殖之疾病之新穎活性物質。 【發明内容】 業内出乎意料地已發現，其中基團a、b、X及r1_r4 有下文所給含狀通式⑴化合物可用作料㈣酸激酶抑 制劑。因a ’本發明〖合物可用來(例如)治療與特定路胺 酸激酶之活性有關且特徵為過度或異常細胞增殖之疾病。 本發明係關於通式（1)化合物
A表示選自（：3·10環烷基、3_8員雜環烷基、C6i5芳基及5_12 員雜芳基之基團，其視情況經一或多個相同或不同的R1取 • 代； B表示9-11員碳·或雜二環系統，其視情況經一或多個相同 或不同的R2取代， X表示Ο、S或CH2 ; R1及R各自相互獨立地表示氫或選自Ra、Rb及經一或多個 相同或不同的Re及/或Rb取代之Ra之基團 R3表示選自氳、_ 素、-〇Re、-〇CF3、-SRC、、-CF3 、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NOS、CN3院基、Cb3 鹵代 144368.doc 201026682 烷基及(：丨」鹵代烷基氧基之基團； 各Ra相互獨立地選自Ck烷基、C3_1G環烷基、c4_16環烷基 烧基、C6-i〇芳基、C7-16芳基燒基、2-6員雜烧基、3-8員雜 環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18員雜 芳基烷基； 各1^係適宜基團且獨立地選自=0、-ORc、Cw鹵代烷基氧 基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 _NO、_N〇2、=N2、_N〗、_S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、 _S(0)20Rc、-S(0)NRcRe、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-OS(0)2Rc 、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、 -C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、 -C(0)N(Rg)0Rc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc 、-OC(0)Rc、-OC(0)ORc、-OC(0)SRc、-0C(0)NRcRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、 -SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc 、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]NRcRc > -N(Rg)C(S)Rc ' -N(R8)S(0)Rc ' -N(Rg)S(0)0Rc ' -N(R8)S(0)2Rc 、-N[S(0)2RC]2、-N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)ORc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc 、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 -N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 144368.doc -6- 201026682 N{[C(0)]20Rc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2、_[N(Rg)C(0)]20Rc 、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各1^相互獨立地表示氫或選自Ck烷基、C3_1()環烷基、C4-U 環烷基烷基、C6.1G芳基、C7.16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18 員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相同或不同的 Rd及/或1^取代； 各Rd係適宜基團且獨立地選自=0、-ORe、Cw鹵代烷基氧 基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、 鹵素、-CF3、_CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、 =N2、-N3、_S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、 -S(0)NReRe、_S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re 、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、 -C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)0Re 、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe.、-OC(0)Re 、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-OC(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe 、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、 -N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(ORg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re 、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、 -N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re -N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2 、-N(Rg)S(0)2ORe、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、 -N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、 144368.doc 201026682 -N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe 、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、 -N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2 、-N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe 、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe&-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各Re相互獨立地表示氫或選自Cu烷基、（：3_8環烷基、C4_u 環烷基烷基、C6.1()芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18 員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相同或不同的 11£及/或Rg取代； gRf係適宜基團且獨立地選自鹵素及-CF3 ;且 各118相互獨立地表示氫、Cu烷基、C3_8環烷基、C4.u環烷 基烷基、C6.1()芳基、C7.16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員 雜環烷基、4-14員雜環烷基、5-12員雜芳基或6-18員雜芳 基烧基； 視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體及其混合物之形式、且視情況呈其醫藥上可接受之 酸加成鹽之形式。 在一個態樣中，本發明係關於通式（1)化合物，其中X表 示氧。 在另一態樣中，本發明係關於通式（la)化合物， 144368.doc -8 · 201026682
R3
rV N丫 N 其中 W及Y相互獨立地表示CH2、〇、N Re4N 〇Re，且 A、R1、R2及R3皆如技術方案i中所定義。 在再一態樣中，本發明係關於通式（lb)化合物，
W及Y相互獨立地表示CH2、〇、N Re或N 〇Re，且 A、R、R及R3皆如技術方案1 _所定義。 在又一態樣中’本發明係關於通式（lc)化合物，
W及Y相互獨立地表示CH2、〇、N Re或N 〇Re，且 a、Rl、r2及r3皆如技術方案1中所定義。 144368.doc 201026682 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)、（la)、（lb)或 (1 c)之化合物，其中A係苯基。 在另一態樣中，本發明係關於通式（Id)化合物，
其中 W及Y各自相互獨立地表示CH2、Ο、N-Re或N-ORe，且 R1表示氫或選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的Re及/或 Rb取代之Ra 各Ra相互獨立地選自（^.6烷基、C3_1Q環烷基、C4_16環烷基 烷基、C6_1G芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜 環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18員雜 芳基烧基； 各Rb係適宜基團且獨立地選自=0、-〇Re、Cw鹵代烷基氧 基、-OCF3、、-SRC、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(0)NReRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc 、-OS(0)2ORc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、 -C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、 144368.doc -10- 201026682 -C(0)N(Rg)0Rc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc 、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、 -SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc ' -N(R8)C(NR8)RC > -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]NRcRc 、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Rc 、-N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)2ORc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NRcRc、_N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc 、-N(Rg)C(S)NRcRe、-[N(Rg)C(0)]2Rc、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 -N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 -N{[C(0)]2ORc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、 N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)Sm -N(Rg)C(NRg)NRcRc， 各Re相互獨立地表示氫或選自Ck烷基、C3_1G環烷基、C4. 11環烧基烧基、C6-10芳基、C7-16芳基烧基、2-6員雜烧基、 3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相同或不同 的Rd及/或Re取代； 各1^係適宜基團且獨立地選自=0、-ORe、Cu鹵代烷基氧 基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、 =N2、_N3、-S(0)Re、_S(0)0Re、_S(0)2Re、-S(0)20Re、 144368.doc -11 - 201026682 -S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-OS(0)Re、-OS(0)2Re、-0S(0)20Re 、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、 -C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)ORe 、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-0C(0)Re 、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe 、-SC(0)Re、-SC(0)ORe、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、 -N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re 、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、 -N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re -N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2 、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、 -N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、 -N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe 、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、 _N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2 、-N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe 、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各1^相互獨立地表示氫或選自Cw烷基、C3-8環烷基、C4_n 環烷基烷基、C6.1()芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18 員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相同或不同的 “及/或Rg取代； gRf係適宜基團且獨立地選自鹵素及-CF3 ;且 gRg相互獨立地表示氫、Cw烷基、C3_8環烷基，且 R1’及R1"各自相互獨立地表示選自氫、鹵素及-ORe之基 144368.doc 12 201026682 團，且 R及r3皆如技術方案1中所定義。 在另一態樣中’本發明係關於通式⑴、（la)、（lb)、 (lc)或（Id)之化合物’其中R%C]^CF3。 在另—態樣中’本發明係關於用作藥劑之通式（1)化合 物或其醫藥上有效鹽。 在再一態樣中，本發明係關於用來製備具有抗增殖活性
及/或促進〉周亡活性之藥劑之通式（1)化合物或其醫藥上有 效鹽。 在又一態樣中’本發明係關於醫藥製劑，其包含視情況 與％用賦形劑及/或載劑組合之作為活性物質之一或多種 通式（1)化合物或其生理上可接受之鹽。 在另一態樣中’本發明係關於通式（1)化合物之用途， 其係用於製備用來治療及/或預防癌症、感染、炎症及自 身免疫疾病之藥劑。 在再一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包括通式 ⑴化合物及至少一種不同於式⑴之其他具有細胞抑制或 細胞毒性的活性物質，該化合物視情況呈互變異構體、外 消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物之形式、 且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽之形式。 【實施方式】 定義 可進 除非另有說明，否則本文所用下列定義皆適用： 烷基由飽和烴鏈與不飽和烴鏈子群組成，其中後者 14436S.doc •13· 201026682 一步細分成含雙鍵之烴鏈（烯基）及含三鍵之烴鏈（炔基）。 稀基含有至少一個雙鍵，炔基含有至少一個三鍵。若烴鏈 攜載有至少一個雙鍵以及至少一個三鍵二者，則根據定義 其屬於炔基子群。所有上述子群可進一步細分為直鏈（不 具支鏈）及具支鏈。若烷基經取代，則在各情形下該取代 可係在所有攜載氫之碳原子上相互獨立之單取代或多取 代。 個別子群之代表實例列示於下文。 直鏈（不具支鏈）或具支鏈飽和烴鏈·· 甲基；乙基；正丙基；異丙基（1-曱基乙基）；正丁基； 1-曱基丙基；異丁基（2-曱基丙基）；第二丁基（1甲基丙 基）；第三丁基（1，1·二甲基乙基）；正戊基；^曱基丁基； 1-乙基丙基；異戊基（3-曱基丁基）；新戊基（22_二曱基-丙 基）；正己基；2,3-二曱基丁基；2,2_二曱基丁基；3 3_二 甲基丁基；2-甲基-戊基；3_曱基戊基；正庚基；2•曱基己 基，3-曱基己基；2,2-二甲基戊基；2,3_二曱基戊基；2,4· 一甲基戊基；3，3-二甲基戊基；2,2,3-三甲基丁基；3 -乙基 戊基，正辛基；正壬基；正癸基等。 直鍵（不具支鍵）或具支鍵稀基·· 乙烯基（vinyl，ethenyl);丙烯基；烯丙基（丙_2_烯 基），異丙烯基；丁-1-烯基；丁_2_烯基；丁_3_烯基；2_曱 基-丙-2-烯基；2-甲基-丙烯基；卜曱基_丙_2_烯基；卜 甲基-丙-1-烯基；1-亞甲基丙基；戍烯基；戊_2_烯基； 戊-3-烯基；戊-4-烯基；3-曱基-丁 _3_烯基；3_甲基_丁_2_ 144368.doc -14^ 201026682 蝉基；3 -甲基丁-烯其. 席基，己-1-烯基，己-2-烯基；己_3_烯 基己4烯基，己_5_烯基；2,3-二甲基-丁 _3_烯基；2,3_ 二甲基·丁 I烯基；2·亞甲基-3-甲基丁基；2,3-二甲基_丁_ 1-浠基；己-1,3 -二嫌其.p 1 土，己-1,4-一蝉基；戊_1，4-二晞基； 戊 _1，3· 一 歸基；丁-13--、法A a 〇»« ，3 一烯基，2,3-二甲基丁 _1，3·二烯基 等。 直鏈（不具支鏈）或具支鏈炔基： 乙炔基；丙小块基；丙_2_快基；τ ι_快基；丁_2_块 基’丁-3-块基；！·甲基_丙_2炔基等。 術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基等無任何其他定義時意指含有相應碳原子數之飽和烴 基，包含所有同分異構體形式。 術語丙烯基' T埽基、戊烯基、己婦基、庚烯基、辛稀 基、壬烯基、癸烯基等無任何其他定義時意指含有相應碳 原子數及一個雙鍵之不飽和烴基，適用時包含所有同分異 構體形式即（Z)/(五）同分異構體。 術語丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二 浠基、壬一稀基、癸一稀基等無任何其他定義時意指含有 相應碳原子數及兩個雙鍵之不飽和烴基，適用時包含所有 同分異構體形式即（Z)/(五）同分異構體。 術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、壬炔基、癸炔基等無任何其他定義時意指含有相應碳 原子數及一個三鍵之不飽和烴基’包含所有同分異構體形 式。 144368.doc •15- 201026682 術語雜燒基意指自如上文以其最廣泛意義所定義之燒基 衍生的基團’其烴鏈中一或多個基團_CH3相互獨立地經基 團-OH、-SH或-NH2取代、一或多個基團-CHf相互獨立地 經基團-0-、-S-或-NH-取代、一或多個基團 Η
I —C—
I 經以下基團取代： —Ν-—
I 一或多個基團=CH-經基團=Ν-取代、一或多個基團=ch2 經基團=NH取代或一或多個基團sCH經基團ξΝ取代，同時 在雜烧基中可僅存在總數最多3個之雜原子，在兩個氧原 子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間 必須含有至少一個碳原子且該基團作為整體必須具有化學 穩定性。 由烷基之間接定義/來源可立即明瞭，雜烷基由含雜原 子之飽和组鍵、雜稀基及雜块基子群構成，且其可進一步 細分為直鏈（不具支鏈）及具支鏈。若雜芳基經取代，則在 各情形下該取代可係在所有攜載氫之氧、硫、氮及/或破 原子上相互獨立之單取代或多取代。雜烷基自身作為取代 基可經由碳原子及經由雜原子二者與分子連接。 典型實例列示於下文： 二曱胺基曱基；二曱胺基乙基（1·二甲胺基乙基；2_二甲 胺基乙基）；二曱胺基丙基（1-二曱胺基丙基，2_二甲胺基 丙基，3-二甲胺基丙基）；二乙胺基曱基；二乙胺基乙基 144368.doc •16· 201026682 (1-二乙胺基乙基，2-二乙胺基乙基）；二乙胺基丙基（1_二 乙胺基丙基，2-二乙胺基-丙基，3-二乙胺基丙基）；二異 丙胺基乙基（1-二異丙胺基乙基’ 2-· —異丙胺基乙基），雙_ 2- 曱氧基乙胺基；[2-(二甲胺基-乙基）_乙基-胺基]-甲基； 3- [2-(二甲胺基-乙基）-乙基-胺基]-丙基，經甲基；2-經基-乙基；3-羥丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲 基；2·甲氧基乙基等。
鹵素表示氟、氯、溴及/或蛾原子。 鹵代烷基衍生自如上文以其最廣泛意義所定義之烷基， 其烴鏈之一或多個氫原子相互獨立地經可相同或不同的鹵 素原子取代。由烷基之間接定義/來源可立即明瞭，鹵代 燒基由飽和南代烴鏈、南代烯基及齒代炔基子群構成，且 其可進一步細分為直鏈（不具支鏈）及具支鏈。若鹵代烷基 經取代，則在各情形下該取代可係在所有攜載氫之碳原子 上相互獨立之單取代或多取代。 典型實例包含_cf3 ; -CHF2 ; -ch2f ; -CF2CF3 ; -CHFCF3 CH2CF3 , -CF2CH3 ; -CHFCH3 ; -CF2CF2CF3 ; -CF2CH2CH3 -CF=CF2 ; -CC1=CH2 ； -CBr=CH2 ； -CI=CH2 ； -C^C-CF3 ; -CHFCH2CH3 ;及-CHFCH2CF3。 環烧基由單環烴環、二環烴環及螺煙環子群構成，同時 各子群可進—步細分為飽和烴基與残和烴基（環烯基）。 術料飽和意指在所述環系統中含有至少-個雙鍵但並不 ^成方香族系統。在二環烴環中，兩個環相連接以致其共 兩個反原子。在螺烴環中，—個碳原子(螺原子)由 144368.doc •17· 201026682 兩個環共用。若環烷基經取代，則在各情形下該取代可係 在所有攜載氫之碳原子上相互獨立之單取代或多取代。環 烷基自身可作為取代基經由環系統之任一適宜位置與分子 連接。 、 個別子群之典型實例列示於下文。 單環飽和烴環： 環丙基’環丁基；環戊基；環己基；環庚基等。 單環不飽和烴環： 環丙-1-烯基；環丙-2-烯基；環丁 _丨_烯基；環丁 _2_烯 基，環戊-1-稀基；環戊·2-烯基；環戊_3_稀基；環己卜稀 基，環己-2-烯基；環己_3_稀基；環庚_丨_稀基；環庚_2烯 基’環庚-3-稀基；環庚_4_稀基；環丁_1，3_二稀基；環戊_ 1,4-一烯基，環戊_ι，3·二稀基；環戊_2,4_二稀基；環己_ 1，3-二烯基；環己_1>5·二烯基；環己_2,4_二烯基；環己_ 1，4-二烯基；環己·2,5-二烯基等。 餘和及不飽和二環烴環： 二環[2.2.0]己基；二環[3.2·0]庚基；二環[3 21]辛基； 一環[2.2.2]辛基；二環[4.3.0]壬基（八氫節基）；二環[4·4.〇] 癸基（十氫萘）；二環[2.2.1]庚基（降莰烷基）；二環[2.2」] 庚-2,5-二烯基（降莰烷-2,5-二烯基）；二環[2·2·1]庚-2-烯基 (降莰烯基）；二環[4.1.0]庚基（降蒈基）；二環[3.1.1]庚基 (蒎烷基）等。 飽和與不餘和螺烴環： 螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯基等。 144368.doc -18- 201026682 環烷基烷基表不上文在各情況下以其最廣泛意義所定義 之基團烷基與環烷基之組合。烷基作為取代基直接與分子 連接且其依次可經環烷基取代。兩個基團中之烷基與環烷 基可經由適用於此目的之任一碳原子連接。烷基與環烷基 之相應子群亦納入兩基團之組合中。 ’ 芳基表示具有至少—個芳香族環之單、二或三環碳環。 若芳基經取代，則在各情形下該取代可係在所有攜載氫之 _ &原子上相互獨立之旱取代或多取代。芳基自身可作為取 代基經由環系統之任一適宜位置與分子連接。 典型實例包含苯基、萘基、二氫節基（2,3_二氫節基）、 1，2,3,4-四氫萘基及苐基。 碳-二環系統包含（例如）二氫茚基、1，2,3,4-四氫萘基及 6,7,8,9-四氫苯并環庚基。 芳基烷基表示如上文在各情況下以其最廣泛意義所定義 之基團烷基與芳基之組合。烷基作為取代基直接與分子連 Φ 接且其依""人可經芳基取代。兩個基團中之烷基與芳基可經 由適用於此目的之任一碳原子連#。烧基與芳基之相應子 群亦納入兩基團之組合中。 典型實例包含苄基；卜苯乙基；2-苯乙基；苯乙烯基； 苯基烯丙基等。 雜^•基表示單環芳香族環或含有至少一個芳香族環之多 環其與相應芳基或環烷基相比並非含一或多個碳原子， 而疋含有一或多個相互獨立地選自氮、硫及氧的相同或不 同的雜原子，同時所得基團必須化學上穩定。若雜芳基經 144368.doc •19- 201026682 取代’則在各情形下該取代可係在所有攜載氫之碳原子及/ 或氮原子上相互獨立之單取代或多取代。雜芳基自身作為 取代基可經由環系統之任一適宜位置（碳及氮二者）與分子 相連接。 典型實例列示於下文。 單環雜芳基： 吱喃基；雀吩基；比洛基；嗯嗤基；嗟唑基；異嗯。坐 基；異噻唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；嗯二 °圭基’嘆一。坐基；°比咬基；嘲咬基；〇荅嗪基；n比嗓基；三 嗓基’ °比嚏基-N-氧化物；》比鳴·基-N-氧化物；嘴咬基-N-氧 化物；嗒嗪基-N-氧化物；β比嗓基氧化物；咪唑基_N-氧 化物，異°惡唾基-N-氧化物；°惡吐基-N-氧化物；嗟嗤基-N-氧化物；噁二唑基-Ν-氧化物；噻二唑基-Ν-氧化物；三唑 基-Ν-氧化物；四唑基·Ν_氧化物等。 多環雜芳基： 朵基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；笨并噁 °坐基，苯并噻唑基；苯并異噁唑基；苯并異噻唑基；苯并 味°坐基；吲唑基；異喹啉基；喹啉基；喹喏啉基；咔啉 基’吹嗓基；喹唑啉基；苯并三嗪基；吲嗪基；噁唑并0比 °定基；味唑并吡啶基；萘啶基；二氫吲哚基；異咣基；咣 基；四氫異喹啉基；異二氫吲哚基；異苯并四氫呋喃基； 異苯并四氫噻吩基；異苯并噻吩基；笨并噁唑基；他啶并 〇比咬基；苯并四氫呋喃基；苯并四氫-噻吩基；嘌呤基； 苯并二氧環戊烯基；啡噁嗪基；啡噻嗪基；喋啶基；苯并 144368.doc 201026682 噻唑基；咪唑并。比啶基；咪唑并噻唑基；二氫苯并異噁嗪 基；苯并異噁嗪基；苯并噁嗪基；二氫苯并異噻嗪基；苯 并《比喃基；苯并硫代喃基；香豆素基；異香豆素基；色酮 基；咬酮基；四氫啥琳基；二氫啥淋基；二氫啥琳酮基； 二氫異喹啉酮基；二氫香豆素基；二氫異香豆素基；異吲 哚酮基；苯并二噁烷基；苯并噁唑酮基；喹啉基-N-氧化 物；叫丨D朵基-N-氧化物；二氫°引η朵基-N-氧化物；異喹淋基-Ν-氧化物；喹唑啉基-Ν-氧化物；喹喏啉基-Ν-氧化物；呔 嗪基-Ν-氧化物；吲嗪基-Ν-氧化物；吲唑基-Ν-氧化物；苯 并噻唑基-Ν-氧化物；苯并咪唑基-Ν-氧化物；苯并硫代吼 喃基-义氧化物及苯并硫代喃基-及二氧化物等。 雜二環系統包含（例如）二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋 喃基、二氮'^丨D朵基、二氮異β引α朵基、二氮苯并α塞吩基、二 氫異苯并噻吩基、二氫吲唑基、1，2-苯并異噁唑基、1//-1，2-苯并異噁唑基、1,2-苯并噻唑基、2,3-四氫-1//-異喹啉 基、3,4-四氫-2好-異唾琳基、四氫喧琳基、咬基、異咬 基、異咬烯基、硫咣基、硫咣烯基、二氫-2F-呔嗪基、四 氫<4琳基、四氫喧°坐琳基、四氫苯并二氮呼基及四氫苯并 氧氮呼基。 雜芳基烷基表示上文在各情況下以其最廣泛意義所定義 之烷基與雜芳基之組合。烷基作為取代基係直接與分子連 接且其依次可經雜芳基取代。烷基與雜芳基之連接可經由 適合於該目的之任何碳原子在烷基側上達成，且可經由適 合於該目的之任何碳或氮原子在雜芳基側上達成。烷基與 144368.doc -21 - 201026682 雜芳基之相應子群亦可納入兩基團之組合中。 術語雜環烷基意指自如上文所定義之環烷基衍生得到的 基團，經環中一或多個基團_CH2_相互獨立地經基團_〇_、_s_ 或-NH-取代，或一或多個基團=CH•經基團=N_取代時，同 時可存在總數不超過5個之雜原子，且在兩個氧原子之間 及在兩個硫原子之間或在一個氧原子與一個硫原子之間必 須含有至少一個碳原子且該基團整體必須係化學上穩定 的。雜原子可同時存在所有可能之氧化階段（硫+亞砜_s〇_ 、砜-S〇2_ ;氮·>N_氧化物）。從環烷基之間接定義/衍生可髻 立即明瞭，雜環烷基係由單環雜環、二環雜環及螺雜環等 子群構成，同時各子群亦可進一步細分為飽和與不飽和 (異環稀基）。術語不飽和意指在所述環系統中含有至少一 個雙鍵但無开> 成芳香族系統。在二環雜環中，兩個環相 連接以致其共用至少兩個原子。在螺雜環中，一個碳原子 (螺原子）為兩個環所共用。若雜環烷基經取代，則該取代 在各情形下可係所有攜載氫之碳原子及/或氮原子上相互 獨立之單取代或多取代。自身作為取代基之雜環烧基可經〇 由環系統之任一適宜位置與分子連接。 個別子群之典型實例列示於下文。 單環雜環（飽和的與不飽和的）： 四氫呋喃基；吡咯啶基；吡咯啉基；咪唑啶基；噻唑啶 基，咪唑啉基；吡唑啶基；吡唑啉基；六氫吡啶基；六氫 比秦基，環氧乙烧基；氮丙咬基；氮雜環丁基；1，4-二噪 — 氮雜環庚烧基；二氮雜環庚院基；嗎琳基；硫代嗎 144368.doc -22- 201026682 啉基；高嗎啉基；高六氫吡啶基；高六氫吡嗪基；高硫代 嗎淋基；硫代嗎琳基4氧化物；硫代嗎琳基二氧化 物；1，3-二氧戊環基；四氫吡喃基；四氫硫代吡喃基； [1，4]-氧氮雜環庚院基；四氫嗟吩基；高硫代嗎琳基邮 二氧化物；噁唑啶酮基；二氫吡唑二一 。比唤基;一基;二氣―二氣二’Π 吡你四氫嘆吩基4氧化物；四氫噻吩基必二氧化 物；高硫代嗎琳基-S-氧化物；2,3_二氫氮雜環丁二稀（2,3_
4丑-°比喃基；1，4-二氫吡啶基 dihydroazet) ; 2//-吡咯基 等。 —環雜環（飽和的與不飽和的）： 8-氮雜二環[3·2_1]辛基；8-氮雜二環[5丨〇]辛基；2氧 雜-5-氮雜二環[m]庚基；8•氧雜_3_氮雜二環[321]辛 基，3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基；2,5_二氮雜二環-[2 2 u 庚基，1-氮雜二環[2.2.2]辛基；3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛 基，3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬基；2,6-二氮雜二環[3.2.2]壬 基；六氫夫喃并[3,2-b]»夫喃基等。 螺雜環（飽和的與不飽和的）： 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸基；1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸 基；及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基；2,7_二氮雜-螺[4.4]壬基； 2,6-二氮雜螺[3.4]辛基；3,9_二氮雜-螺[5.5]十一烷基； 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。 雜環烷基烷基表示上文在各情況下以其最廣泛意義所定 義之烷基與雜環烷基之組合。烷基作為取代基直接與分子 144368.doc •23- 201026682 連接且其依次可經雜環烷基取代。烷基與雜環烷基之連接 可經由適合於該目的之任何碳原子在烷基側達成，且可經 由適合於該目的之任何碳或氮原子在雜環烷基侧達成。烷 基與雜環烷基之相應子群亦可納入兩基團之組合中。 術語「適宜取代基」意指一方面化合價適合且另一方面 使得系統化學上穩定之取代基。 「前藥」意指呈其前體代謝物形式之活性物質。部分多 部分載劑-前藥系統與生物轉化系統之間有區別。後者包 含呈需化學或生物代謝過程之形式的活性物質。熟練技術 人員應熟習此類前藥系統（Sloan, Kenneth B·; Wasdo，Scott C.之 The role of prodrugs in penetration enhancement， Percutaneous Penetration Enhancers (第 2 版）（2006).51_ 64 ; Lloyd，Andrew W. Prodrugs. Smith 及 William 之
Introduction to the Principles of Drug Design and Action (第 4版）（2006)，21 1-232 ; Neervannan，Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113)。適宜前藥包含（例如）經由可酶切之連結體（例如胺基 曱酸酯、磷酸酯、N-糖苷或二硫化物基團）連接的通式之 物質以及促溶解物質（例如四乙二醇、糖類、胺基酸）。載 劑-前藥系統包含諸如結合至掩蔽基團之活性物質，其可 以最簡單可控之機制切除。本發明化合物中本發明之掩蔽 基團之作用係中和電荷以改良細胞攝取。若本發明化合物 144368.doc -24- 201026682 使用掩蔽基團，則其亦可額外影響其他藥理學參數 經口生物利用度、組織分佈、藥物代謝動力學及對抗非特 之穩定性°活性物f之延遲釋放亦可包括持續釋 =效果°而且’可產生改良的代謝過程，因此達成活性 物貝之更㊅效能或器官特異性。在前藥調配物情形下，選 擇掩蔽基團或將掩蔽基團結合至活性物質之連結體，以使 該前藥具有足㈣水性從而溶解於㈡巾，具有足夠化學 及酶敎性從而抵達活性位點以及具有足夠親水性從而確 保其適用於擴散-控制膜轉運系統。而且，在合理時間段 内應可化學或酶促料釋纟活性物質且不言而纟，所釋放 之輔助組份應無毒。然而，在本發明範圍内，可將無掩蔽 劑或連結體之化合物及掩蔽劑視為前藥，首要條件係其必 須在細胞内自所消化化合物藉由酶促及生化過程製備β 縮寫列表 abs. 絕對無水 Ac 乙醯基 Bn 苄基 B〇c 茗三-丁基 Bu 丁基 c 濃度 cHex 環己烷 d 天 TLC 薄層層析 dcm 二氣曱烷 14-4368.doc ❹ • 25- 201026682 DEA 二乙胺 DIPEA iV-乙基，二異丙胺（Htinig驗） DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯 ESI 電喷霧離子化 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 四氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-四曱基-脲鏽 hex 己基 HPLC i 南效液相層析 異 IR 紅外光譜測定法 cone. 濃縮 LC 液相層析 Me 曱基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜法 NMP 7V-曱基0比17各咬酮 NP 正相 Pd2dba3 畚（二亞苄基丙酮）二鈀（0) 144368.doc -26«* 201026682
Ph 苯基 Pr 丙基 Py n比唆 rac 外消旋 Rf (Rf) 保留因子 RP 反相 RT 環境溫度 TBTU 四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）四甲 基脲鏽 Temp. 溫度 tert. 第三 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 tRet. 保留時間（HPLC) uv 紫外線 X-Phos 2-二環己基膦-2',4|，6’三異丙基-1，1’-聯苯 由以下詳細實例應明瞭本發明特徵及益處，該等實例以 實例方式闡釋本發明之基本原理而非限制其範圍： 本發明化合物之製備 概述 全部反應皆係（除非另有說明）在市場上可獲得之設備中 使用化學實驗中常用之方法實施。 空氣-及/或濕氣··敏感起始材料在保護氣體下儲存且使用 該等起始材料之相應反應及操作應在保護氣體（氮氣或氯 144368.doc -27- 201026682 氣）下實施。 微波反應係用由Biotage製造之Initiator或由CEM製造之 Explorer在密封容器（較佳地2、5或20毫升）中、較佳地在 攪拌下實施。 層析 對於製備型中壓層析（MPLC，正相），採用由Millipore 製備之矽膠（名稱：Granula Silica Si-60A 35-70微米）或由 Macherey Nagel 製備之 C-1 8 RP-矽膠（RP 相）（名稱： Polygoprep 100-50 C18) ° 薄層層析係在由Merck製造之存於玻璃上之即製矽膠60 TLC板（含有螢光指示劑F-254)上實施。 製備型高壓層析（HPLC)係使用由Waters(名稱：XTerra Prep. MS C18，5微米，30x100 毫米或 XTerra Prep. MS C18，5微米，50x100 毫米 OBD 或 Symmetrie C18，5微米， 19x100 毫米或 Sunfire C18 OBD，19x100 毫米，5微米或 Sunfire Prep C 10微米 OBD 50x150 毫米或 X-Bridge Prep C18 5微米 OBD 19x50毫米）、Agilent(名稱：Zorbax SB-C8 5微来 PrepHT 21.2x50 毫米）及 Phenomenex(名稱：Gemini C18 5 微米 AXIA 21.2x50 毫米或 Gemini C18 10 微米 50x150 毫米）製造之管柱實施，分析型HPLC(反應對照）係使用由 Agilent(名稱：Zorbax SB-C8，5微米，21.2x50毫米或 2〇1^&乂88-08 3.5微米2.1\50毫米）及？1^11〇1116116乂（名稱： Gemini C1 8 3微米2x30毫米）製造之管柱實施。 HPLC質譜法/UV光譜法 144368.doc -28- 201026682 用於表徵實例之保留時間/MS-ESI+係使用由Agilent製造 之HPLC-MS裝置（帶有質量檢測器之高效液相層析）獲得。 指定以進樣峰溶析之化合物的保留時間tRet.=0.00。 方法A :
管柱： Waters, Xterra MS C18， 2.5微米， 2.1x30毫米，部件編號186000592 溶析液： A : H20 與 0.1% HCOOH (HPLC 級） ;B :乙腈 檢測： MS :正模式及負模式 質量範圍： 120-900 m/z 裂解電壓（Fragmentor) : 120 增益EMV : 1 ;臨限值：150;步長： 254奈米；帶寬：1 0.25 ； UV ： 注射： 注入體積5微升 分離： 流速1.10毫升/分鐘 管柱溫度： 40°C 梯度： 0.00分鐘：5%溶劑B 0.00-2.50 分鐘：5% + 95% 溶劑 B 2.50-2.80分鐘：95%溶劑 B 2.81-3.10分鐘：95% + 5°/〇溶劑8 方法B : 管柱·· Waters，Xterra MS C18，2.5 微米， 2.1x50毫米，部件編號186000594 溶析液： A : H20與0.1% HCOOH ; B :乙腈與 144368.doc -29- 201026682 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法C : 管柱： 溶析液： 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV :
0.1% HCOOH MS :正模式及負模式 100-1200 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米； UV : 254奈米以及230奈米 標準1微升 0.6毫升/分鐘
35〇C 0.00分鐘：5%溶劑B 0.00-2.50分鐘：5% + 95%溶劑8 2.50- 4.00 分鐘：95% 溶劑 B 4.00-4.50分鐘：95% + 5%溶劑3
4.50- 6.00分鐘：95%溶劑 A
Waters，X-Bridge C18，3.5微米， 2.1x50毫米， A : H20與 10 mM NH3 ; B :乙腈與 10 nM NH3 MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米； UV : 220-320奈米 144368.doc -30- 201026682 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法D : 管柱： ❿ 溶析液： 檢測· 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : φ 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法E : 管柱：
標準1微升 0.8毫升/分鐘 25〇C
0.00分鐘：2%溶劑B 0.00-4.00 分鐘：2% + 98% 溶劑 B
4.00- 6_00分鐘：98%溶劑 B
Waters，X-Bridge C18，3.5微米， 2.1x50毫米， A ·· H20與 0.1% HCOOH ; B ··乙腈與
0.1% HCOOH MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70
臨限值：1 mAU ;步長：2奈米； UV : 220-320奈米 標準1微升 0.8毫升/分鐘 3 5〇C 0.00分鐘：2%溶劑B 0.00-4.00分鐘：2%->98%溶劑8
4.00- 6.00 分鐘：98% 溶劑 B
Phenomenex Gemini C18，3.0微米， 144368.doc -31 - 201026682 溶析液： 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法F : 管柱： 溶析液： 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : 2.0x50毫米， A : H20與 10 mM NH3 ; B :乙腈與 10 nM NH3 MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70
臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 220-320 奈米 標準1微升 1.0毫升/分鐘 3 5〇C
0.00分鐘：2%溶劑B 0.00-3.50分鐘：2% + 98°/。溶劑6 3.50-6.00 分鐘：98% 溶劑 B
Phenomenex Gemini C18，3.0微米， 2.0x50毫米， A : H20 與 0.1% HCOOH ; B :乙腈與
0.1% HCOOH MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 220-320 奈米 144368.doc -32- 201026682 注射： 標準1微升 流速： 1.0毫升/分鐘 管柱溫度： 35°c
梯度： 0.00分鐘：2%溶劑B 0.00-3.50 分鐘：2% 今 98% 溶劑 B 3.50-6.00 分鐘：95°/。溶劑 b 本發明化合物係藉由下文所述合成方法來製備，其中通 參 式之取代基具有上文所指出之含義。該等方法意欲闡釋本 發明，而非將本發明限定於其内容或並非將所主張化合物 之範圍限定於該等實例。當起始化合物之製備未加以闡述 時，則該等可購得或可由類似於本文所述之習知化合物或 方法者製備。文獻中所述物質係根據已公佈之合成方法製 備。
反應流程圖A
⑴類實例化合物係由2,4•二氯.心“藉由在該鳴咬之 ^用苯酚OR、硫代笨酚SR2親核芳香族取代氣或藉由偶 苄基金屬自化物HalMetR2且隨後藉助於胺a_NH2交換第 二個氯來製備。或者’由2，.二氣·起始，亦可在該 咬之2位用胺A_NH2且隨後在該嘧啶之*位用苯酚ο。、 |戈苯紛SR取代氯或藉由偶合节基金屬鹵化物如MetR2 144368.doc 33- 201026682 實施交換。作為習用親核取代之替代方案，亦可實施A-NH2與相應2-氣嘧啶A-2之過渡金屬催化之反應。及r2各 自係用來達成實例化合物之適宜基團。 在A-1、A-2及A-3處之親核芳香族取代係使用自文獻（例 如：WO 2008/040951)所習知之方法在常見溶劑（例如 THF、DCM、NMP、DMSO、曱苯或DMF)中藉助鹼（例如 DIPEA、吼啶、LiOH、Cs2C03 或 KOiBu)、酸（例如 HC1)或 路易斯酸（Lewis acid)(例如ZnCl2)實施。所使用醇0R2、硫 化物SR、有機金屬化合物HalMetR2及胺A-NH2皆可賭得 _ 或藉由自文獻所習知之方法合成。藉由該等反應方法可直 接獲得之（1)類2-胺基-4-氧代嘧啶、2-胺基-4-硫代嘧啶或 2-胺基-4-碳嘧啶可在R1及R2中於適宜點處以自文獻所習知 之方式或與文獻類似之方式進一步修飾以形成其他（1)類衍 生物。因而，舉例而言，易於直接獲得之（1)類2_胺基-4_ 氧代-嘧啶、2-胺基-4-硫代嘧啶或2-胺基_4_碳嘧啶之基團 R1及R2(其由羧酸、磺酸、經齒素或胺基取代之芳基或雜 芳基組成）可藉由取代（於雜芳基自身處）、烷基化、醯化、@ 胺化或加成反應轉化。 起始材料 當起始材料製備未加以闡述時，則該等可購得、自文獻 所習知或藉由熟練技術人員使用通用方法易於獲得， 而言 4-胺基|氣_5_甲氧基苯甲酸、4_胺基_2_成|甲氧基笨 曱酸（W〇 2008/040951) 144368.doc •34- 201026682
4-(4-氣-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-苯甲酸（WO 2007003596) 4-(4-氣-5-三氟曱基-嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧基-苯甲酸， 4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-2-氣-5-甲氧基-苯甲 睃， 4-(4-氣-5-三氟曱基-嘧啶-2-基胺基）-2-氟-5-甲氧基·苯甲酸 (與 WO 2007003596類似） 7- 胺基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮（WO 2005/016894)
苄基胺基-3-氟-六氫吡啶-1-曱酸茗三-丁基酯（J. Med. Chem. (1999), 42(12), 2087-2104). 8- 胺基-2-甲基-3,4-二氫-異喹啉-1-明（WO 2005/016894) (3S，4S)_4-茗三-丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-甲酸 苄基酯及 (3R，4R)-4-茗三-丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-曱酸 苄基酯（WO 2004/058144) 7-羥基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 144368.doc
將7-胺基-2-曱基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮（5克）懸浮於冰 (12.6克）與濃H2S〇4(8.62克）之混合物中。逐滴添加亞硝酸 鈉水溶液（2.5莫耳，16毫升），以使溫度不會升至〇β(：以上 並將溶液在此溫度下攪拌15分鐘。隨後，添加^〇(6〇毫 升）並將溶液加熱至80它持續3〇分鐘。對於處理，將其與 1 〇%NaC1溶液（i 00毫升）合併並用i 〇〇毫升CH2ci2萃取兩 -35· 201026682 次。經合併有機相經硫酸鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空 下去除溶劑。藉由製備型HPLC實施最後純化。 (R)-7-經基-2,3-二甲基-2,3-二氫-異0引嗓-1-闺及（§)_7-經基_ 2，3-—甲基-2，3 -二氮-異®弓丨嗓-1-明 a) 2-甲基-3-亞甲基-7-硝基-2,3-二氫-異吲哚明
將乙基-2-乙醢基_6_硝基苯甲酸酯（丨丨丨2克）懸浮於 MeOH(70毫升）與MgS〇4之混合物中。逐滴添加甲胺（2莫耳 存於THF中，28.13毫升）並將溶液在此溫度下攪拌。分 鐘。隨後，將其預熱至70°c持續18小時。在真空下去除溶 劑’將殘餘物吸收於二氣曱院（⑽毫升）中，用氣化納溶液 (10%)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空下去 除溶劑。對於純化，使其自甲苯（25〇毫升）再結晶。 b) 7-胺基-2,3-二甲基_2,3·二氫·異吲哚4嗣
將2-甲基-3-亞甲農- & -為基-2,3 - 一風_異0弓| 〇朵_卜酮（13 克）懸浮於THF中且鱼 · 且與—刮勺尖的Pd/C(5〇/0)混合並在^壓 (3巴)下氫化f十於處理’過濾掉觸媒並在真空下去除 劑0 ” 〇7-羥基-2’3-二甲基_2,3_二氫_異，朵_
N— Ο NaN02 H2S04"
144368.doc -36 - 201026682 將7_胺基-2，3-二甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮（11.45克）懸 浮於冰（27克）與濃ΗΑ〇4(9.70毫升）之混合物中並冷卻 至-10°C。逐滴添加亞硝酸鈉水溶液（2.5莫耳，31.18毫 升）’以使溫度不會升至0°C以上並將溶液在此溫度下授拌 15分鐘。隨後’添加H2〇(135毫升）並將溶液加熱至g〇°c持 續15分鐘。對於處理，將其與10%NaCl溶液（1〇〇毫升）合併 並用100毫升CHAl2萃取兩次。用NaOH溶液（0.2莫耳）萃取 有機相且隨後酸化水相（HC1 aq. cone.)並用CH2C12再次萃 取。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空下去除 溶劑。 d) (R)-7-羥基-2,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及（s)-7-羥 基-2,3-二甲基-2,3-二氫-異〇弓丨哮-1-明
兩種對映異構體係藉由外消旋體之層析經由對掌性改性 Φ 管柱(CHIRALCEL® OD-I，正庚烷/CH2C12 50/50)分離。 羥基_2,3,3_三甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-輞 a) 2-(3-甲氧基-苯基）_2•甲基_丙腈
將NaH(14.13克，60%)懸浮於THF(4〇0毫升）中並冷卻至 〇°C °將（3-曱氧基苯基）_乙腈（20克；)溶於THF(2〇毫升）中並 逐滴添加。在此溫度下3〇分鐘後，添加存於THF(20毫升） 中之蛾甲烷（19.46毫升）。在〇。(：下16小時後，將反應混合 144368.doc 37· 201026682 物與Ηβ合併並用c^Ch萃取3次。經合併有機相經硫酸鎂 乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空下去除溶劑。殘餘物未經任 何其他純化即用於下一反應步驟中。 b) 2-(3-甲氧基-苯基）_2_曱基-丙酸
將2-(3-甲氧基-苯基）_2_曱基-丙腈（28 55克，8〇%)溶於 乙二醇中，與ΚΟΗ(14·48克）合併並加熱至15(rc。18小時 後，將反應混合物吸收於NaCl水溶液（1 〇〇/0)中並用ch2C12 及EtOAc萃取3次。隨後，用HC1(1莫耳，含水）酸化含水相 並用EtOAc實施萃取。所得有機相用pjciQ莫耳，含水）再 萃取3次，經硫酸鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空下去除 溶劑。殘餘物未經任何其他純化即用於下一反應步驟中。 c) 1-(1-異氰酸基-1-甲基乙基）_3_甲氧基苯
將2-(3-甲氧基_苯基）_2_曱基_丙酸（24 4〇克）溶於曱苯 (120毫升）中並冷卻至〇。〇。添加三乙胺（1661毫升）及二苯 基磷醯基疊氮化物（24.37克）。0.5小時後，將混合物加熱 至110 C。3小時後，反應混合物經Et〇Ac稀釋，冷卻至 〇 C ’用NaHC〇3溶液及NaCl溶液（HA，10%)萃取，經硫 酸鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空下去除溶劑。殘餘物未 經任何其他純化即用於下一反應步驟中。 144368.doc •38- 201026682 d) 7-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚_；[_酮及7-甲氧基· 一甲基-2,3-二氮-異气丨嗓網
將FeCl3(40.00克）懸浮於二氣乙烷（1〇毫升）中並冷卻至 〇°C。逐滴添加1-(1-異氰酸基_丨_甲基乙基）_3_甲氧基苯 (21.40克，溶於1〇毫升二氣乙烷中）。15小時後，添加Η" ® 並將混合物攪拌15分鐘。添加CH2C12後’分離含水相並丟 棄。有機相經酒石酸水溶液萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾掉 乾燥劑並在真空下去除溶劑。兩種區域異構體係使用矽膠 管柱（cHex/EtOAc 20:80 至 0:100)分離。 e) 7-甲氧基-2,3,3-三甲基-2,3-二氫-異〇弓丨噪-1-萌
將7-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮（3. Ιό克）溶 於THF(50毫升）中並分批添加NaH(7.88克）。5分鐘後，添 加蛾曱烧（7.18毫升）。在〇。(：下18小時後，使反應混合物與 H20/AcCN以及ls〇iute合併並藉由RP HPLC實施純化。 f) 7_經基-2,3,3-三甲基_2,3_二氫-異吲哚-1-酮
將7-曱氧基-2,3,3-三甲基_2,3-二氫-異吲哚-1_酮（〇.18克） 144368.doc -39· 201026682 溶於CH2C12(4.5毫升）中並冷卻至_78。(：。添加ΒΒγ3(1莫耳存 於CHsCh中，2.92毫升）後，在3小時内使反應混合物溫熱 至-l〇°C。對於處理，其經CH2C12稀釋並用NaCl溶液 (HzO ’ 1 〇%)實施萃取。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾掉乾燥 劑並在真空下去除溶劑。殘餘物未經任何其他純化即用於 下一反應步驟中。 (3R，4R)-3-甲氧基-1-曱基-六氮〇比咬-4-基胺 a) (3R，4R)-4-JT三-丁氧基羰基胺基-3-甲氧基-六氫吡啶-I 甲酸苄基酯
將（3S，4S)-4-襄三-丁氧基羰基胺基-3-羥基-六氫吡啶-^ 曱酸苄基酯（5.00克）溶於THF(6毫升）中並與30毫升半濃 NaOH水溶液、苄基三乙基氣化敍以及硫酸二甲酯（2.26毫 升）合併。22小時後，添加H20(200毫升）並用EtOAc(150毫 升）萃取混合物。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並 在真空下去除溶劑。使用矽膠管柱（cHex/EtOAc 65/35)實 施純化。 b) ((；3R，4R)-3-甲氧基-六氫吡啶-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基酯 144368.doc • 40- 201026682
將（3R，4R)-4-#二-丁氧基羰基胺基_3_甲氧基_六氫吡啶_ 1-甲酸苄基醋（2.88克）溶於乙醇中且與一刮勺尖的“…合 併並在出壓力（4巴）下氣化。18小時後，過濾掉觸媒並! 真空下去除洛劑。殘餘物未經任何其他純化即用於下一反 應步驟中。 c) ((3R，4R)-3-甲氧基-1-甲基-六氫吡啶_4基）胺基甲酸第 三-丁基酯
用存於DMF中之曱路（1.79毫升，37%溶液存於H2〇中）及 乙酸（100微升）溶解（(3R，4R)_3_曱氧基.六^比咬_4基）胺 基甲酸第一丁基g曰（2.88克）。隨後，添加Na(〇Ac)3BH (12.59克）。20小時後，使反應混合物與]^11(：〇3水溶液（用
NaCl飽和）合併並用EtGAe萃取5次。經合併有機相經硫酸 鎂乾燥，過濾掉乾燥劑並在真空下去除溶劑。殘餘物未經 任何其他純化即用於下一反應步驟中。 d) (3R,4R)-3-甲氧基小甲基-六氫β比唆冬基胺 144368.doc •41- 201026682 Λ
使（(3R，4R)-3-甲氧基甲基_六氫„比咬_4_基）_胺基甲酸 第二丁基酯（3.01克）與HC1(4莫耳存於二療烧中，25毫升） 合併。1小時後’在真空下使反應混合物去除溶劑且其未 經任何其他純化即用於下一步驟中。 (3R,4S)-4-胺基-3-氟-六氫吡啶甲酸農丁基酯
將（3R，4S)-4-苄基胺基-3-1-六氫吼咬_1_甲酸篇三-丁基 酯（2.13克）懸浮於丁11?中且與一刮勺尖的？(1(011)2混合並在 &壓力（7巴）下氫化。對於處理，過濾掉觸媒並在真空下 去除溶劑且殘餘物未經任何其他純化即用於下一步驟中。 實例1 : 2-氣-4-[5-氣-4-(2-曱基-3-氧代基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基氧基）-嘧啶-2-基胺基]-5-甲氧基·苯甲酸苄基酯 a) 7-(2,5-二氣-嘧啶-4-基氧基）-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚_ 1-酮
將2,4,5-三氯嘧啶（0.20克）及7-羥基-2-曱基-2,3-二氫-異 144368.doc -42- 201026682 吲哚-1-酮溶於DCM(10毫升）中，冷卻至〇°c並與碳酸鉋 (0.75克）合併。去除冷卻洛並將混(合物授拌丨6小時。對於 處理，使混合物與10%NaCl溶液（100毫升）合併並用75毫升 乙酸乙酯萃取3次》經合併有機相經硫酸鎂乾燥，過濾掉 乾燥劑並在真空下去除溶劑。 b) 2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代基-2,3-二氫_1孖-異吲哚_ 4-基氧基嘧啶-2-基胺基卜5-甲氧基-苯甲酸节基酯
將7-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氧基）_2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮（0.10克）、4-胺基-2·氯-5-甲氧基-苯曱睃苄基酯（0.28 克）、Pd2dba3(18毫克）、X-Phos(37毫克）及Cs2C03稱量至微 波小瓶中並實施氬氣沖洗。隨後，添加甲苯（丨毫升）及 鲁 NMP(50微升）’再次實施氬氣沖洗並將該混合物在微波中 於150°C下授拌5分鐘。對於處理’混合物經acn(20毫升） 稀釋並與Isolute(SepartisGmbH)合併《在真空下去除溶劑 且隨後藉由製備型HPLC實施純化（IC50 = 53奈莫耳）。 實例2 : 2-氣-4-[5-氣-4-(2-曱基-3-氧代基_2,3-二氫-1丑-異 吲哚-4-基氧基）_嘧啶-2-基胺基】-5—甲氧基甲基_六氫 吡啶-4-基）-苯甲醯胺 a) 2-氯-4-[5 -氣-4-(2-甲基-3-氧代基-2,3-二氫-1//_異吲哚-4-基氧基）-°密咬-2-基胺基]-5-甲氧基-笨甲酸 144368.doc -43· 201026682
將2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基·3_氧代基_2,3 哚-4-基氧基嘧啶-2-基胺基]_5_甲氧基-苯 -二氫-l/f-異吲 曱酸苄酯（75毫 克）溶於THF(150毫升）中 添加Pd(〇H)2(0.〇l克）並將混合 物在出氣體下㈣2小時。對於處理，混合物經則(2〇毫 升）稀釋並添加Isolute。使溶劑過濾掉觸媒並在真空中去除 溶劑。 b) 2-氣-4-[5-氣-4-(2-甲基_3_氧代基_2,3_二氫兽異吲嘴_ 4-基氧基）-嘧啶-2-基胺基]_5_甲氧基曱基六氫吼啶_ 4-基）-苯甲醯胺
將2-氣-4-[5-氣-4-(2-甲基-3-氧代基-2,3-二氫-1//-異吲 °朵-4-基氧基）-嘴咬-2-基胺基]-5 -甲氧基_苯曱酸（65毫克）、 TBTU(60毫克）及DIPEA(0.1毫升）懸浮於DMF(0.50毫升）中 並攪拌5分鐘。添加1-曱基六氫吡啶_4_胺（18毫克）並將反 應混合物再搜拌20分鐘。未進行處理即藉由hplc對反應 144368.doc -44 - 201026682 混合物實施純化（IC 5 0= 1奈莫耳）。 以下化合物3至21 5係以類似方式合成 嘧啶作為析出物： 表1 :實你1¾ ^ ，声中相應的2 -氯 編號 ^—-----— 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2IC50 [nM] —〜〜__ ❹ 3 °y€C： ΆΝΗ έΗ3 1.90 558 3 4 __ :奸 ^Cc； 1.96 576 4 ,.〇rNH - • 5 χγΟ：： ΛΝΗ、 1.94 574 2 ^〜__ - 6 於： 1.94 574 3 、、___ 144368.doc -45- 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC50 [nM] 7 ΝγΝ ^γ'ΝΗ CH3 h3c』J 1.97 574 5 8 S。占 ΝγΝ ，V〇c; CH3 H3C^^ 1.96 574 3 9 :紳 ,〇^C： ^γ、ΝΗ CH3 2.03 592 4 10 ΝγΝ Ρ〇^： /k>NH CH3 2.03 592 5 11 ΝγΝ F〇^C： ^γΝΗ CH3 h3c，nJ 2.04 592 7 144368.doc 46- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 12 ,°v〇c〇 ^γΝΗ ch3 h3cTN ^ 2.04 592 9 13 (Γ^〇Υ^Γ^εΗ3 ΝγΝ v〇C ch3 h3J-J 2.12 604 10 14 i^°Y^^CH3 o^X： ch3 2.20 622 16 15 N^N 〇c? ^YHH ch3 1.99 590 3 16 s。各 N丫 N vCc? Η&Ό CH3 ch3 2.08 576 4 144368.doc 47 · 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H). PTK2 IC5〇 [nM] 17 N丫 N 〇^CC? Hr^v〇CHa CH3 2.02 576 5 18 CI^^NH °r〇^〇 CH3 h3c^J 2.04 604 5 19 丫1^CH3 〇^〇c〇 HN°〇 CH3 2.07 590 6 20 NYN ^ch3 ci^^^nh 0^0 CH3 2.05 590 15 21 X。各 N^N v〇C ^s^nh ch3 1.79 556 2 144368.doc 48- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 22 ΝγΝ *1^ v〇C 2.02 626 5 23 »。占 ΝγΝ 〇ra: h3c^nh ch3 Yh， 2.19 515 10 24 v〇c;H CH3 1.96 543 7 25 N^N 0h3 h3c"n^^ 2.04 574 4 26 〇ra： 0h3 1.90 555 5 144368.doc 49- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 27 »。各 1.75 459 9 28 X?rNH y 1.73 441 11 29 X。》 N^N j〇T 、NsN CH3 2.00 483 12 30 r^r°A^CH3 ΝγΝ 〇γα；Η CH3 h3c"N'^ 1.88 617 3 31 ΝγΝ ^ V〇c;H ^\^nh ch3 1.85 545 3 144368.doc 50- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 32 ΝγΝ ^ j〇rNH HF 1.67 443 4 33 X* N^N 1.63 461 10 34 f^°a^chs ΝγΝ ^ vCC ch3 1.96 617 2 35 Nv^-N 〇γα； ch3 hJJ 1.95 617 2 36 N^N 〇^X；H /^NH ch3 h3c，n^^ 2.02 635 4 144368.doc •51 - 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 37 ch3 Η3〇"Ν^Γ 2.06 635 4 38 X。及 ΝγΝ i^JJ V〇c;H ch3 1.89 571 1 39 N^N 〇Ya： ryH /Ό 1.83 587 2 40 $。在， v〇C h3c" ^ 2.09 570 2 41 $。在 Hs °<Y>L^〇 NH ch3 H3cO 2.17 588 3 144368.doc 52- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 42 Η 厂 CH3 ：4。步 ΝγΝ ^ 〇ya；H CH3 1.91 615 309 43 〇γα: ^γΝΗ CH3 cW 2.06 620 12 44 N^N 〇ya： CH3 〇σΝ^ 1.94 626 4 45 Ν丫 Ν ν〇；Η h3c"nh Ch，3 1.83 471 9 46 v〇；H h3c、〇』h ch3 1.65 487 11 144368.doc •53- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘J MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 47 1 Ν人Ν人。〇 1.79 603 1 48 VFP °V^ v〇c XrN 1 2.05 586 5 49 〇V〇c： .σ' 2.11 604 7 50 1.18 460 5 51 1.73 454 11 144368.doc -54- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 52 神 ν〇； 人丨 1.90 485 51 53 N丫 N 〇jCCn .αΝ 1.90 554 9 54 〇raN raN 1.98 568 10 55 5。占 ra 2.08 582 8 56 0 6 1.93 624 17 144368.doc 55- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 57 〇J〇S σΝ 1.96 554 9 58 F rrV 0丄N Φ 1.79 585 5 59 ό 65 ο人ο 1.10 430 26 60 F N人0 0 1.90 619 2 61 F XXVf N上。 ό 1.86 623 2 144368.doc -56- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2IC5〇 [nM] 62 1 N人N人Ο 〇 1.81 623 2 63 F N-^Y^F 1 N人N人。〇 ★65- 0人N 1.81 623 4 64 F N-^V^F 丨N人N人0 〇 $ 65- O人N FV 1.75 589 1 65 F 1 N人N人0 〇 年65- 1.84 607 1 66 F 丨N人N人。〇 斗65- O人N 1.84 607 2 144368.doc 57 · 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 67 Ν人。 ό j 1.67 385 2 68 F 。A。 "0^Ν_ N人。 ό 1 1.84 605 1 69 /。木 05- Ν人。 ό I 1.87 589 1 70 F t ΐ N ? ,〇 °^ό &ν-1 1.76 589 1 71 1 n-^n^o p 65 N人。 ό 1 0.26 488 75 144368.doc -58- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 72 I ,ρ Ό 65 Ν人。 ό I 1.73 506 26 73 /〇 1.99 396 60 74 φ ά5 /ό 1.81 366 196 75 Ν^ί .Ν^Ν^Ο 〇 ^ ά5 /Ο 1.79 378 400 76 ffYf °υ^ ^°tr 為。 Χλ 1.82 585 2 144368.doc 59 · 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 77 ν^Βγ kl人入Λ ^ &5 0人Ν ό 1 1.84 566 2 78 N-YCI 人 ό I 1.73 537 1 79 ”人〆？ 0 φ 65 /〇 1.71 348 400 80 1 Ν^Ν^Ο 〇 ^ 05 1.88 366 400 81 N^C， ι 2 /? °^F 0^>Λ Ν人。 ό ι 1.77 571 1 144368.doc -60- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘J MS (Μ+Η)+ PTK2IC5〇 [ηΜ] 82 ΝΑΝ^Π ^ ά5 Ijl 人。 ό 1 1.97 530 3 83 N^c， 1 ϊ人Ϊ /? °^φ ά5 0 I 1.89 480 2 84 hpYcl 1 Ν^Ν^Ο 0 ^1α &Ν-?人〇 σ 2.28 565 53 85 i /ν乂？ 〇 。今05 2.15 420 29 86 Ν 入 〇 φ 65 2.06 390 34 144368.doc -61 - 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 87 N^N^O 〇 ^ 65 1.75 390 227 88 F N-^Y^F M 义 ι ΐ Ν ? Ρ °t) 6^- 1.73 569 1 89 Λ 〇 ύ Ν 1 1.89 509 1 90 vCC ΧΤΝ 1.84 587 2 91 F …人，人„ 〇Νφ 0rfN- 1.65 545 3 144368.doc -62- 201026682
編號 結構 tRrt(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 92 l^N i /° 人 ό 1 1.82 571 1 93 4 05— V 2.05 443 1 94 〇Nj 2.12 514 1 95 ι ϊ人" 。岭& 0 I 1.73 446 400 96 1 /nA? /? °^φ ά5 0 1 1.80 464 29 144368.doc -63 - 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 97 F j N^N^O 〇 65- 0.'、。 2.01 517 4 98 F N人人0 〇 φ 05- O'·'0 1.85 487 14 99 αχτΝ 1.87 501 36 100 、。紗 a〇irN 1.94 531 11 101 1.87 529 1 144368.doc -64 - 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 102 神/ ό 1 1.88 531 2 103 N^| 。々 05- 〇丄0 1.00 407 400 104 F 1 N^N^O 〇 $ O人N ό 1 1.87 585 1 105 F I N^N^O 〇 4 6^- 〇α：Η 1.76 589 1 106 n^n N人N人。〇 φ & /〇 1.75 373 35 144368.doc 65 · 201026682
144368.doc 66- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘1 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 112 1.75 471 1 113 o^OC .αΝ 1 1.85 531 2 114 〇^αΐ 1.80 547 1 115 F 。10^ ""όΐρ ό^Λ Ν人。 ό I 1.97 605 1 116 F 丨Ν人Ν人0 〇 0人Ν 0. 1.97 605 1 144368.doc 67- 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘J MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 117 F 1 Ν^Ν^Ο 〇 4 06-。\ Ο^Ν 0、 1.87 587 1 118 '4。 0^>l ό 1 2.03 617 1 119 F XF όό·- O^N cV、 1.86 619 1 120 F W人人 O入N ¥ 1.83 617 1 121 F 0入Ϋ 1 ir° 1.86 629 1 144368.doc •68- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘1 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 122 /。水 05- iji人 2.19 605 2 123 F 1 Ϊ人人Ϊ °ψρ ά5- 0人Ν 6 1.80 562 3 124 F N-^Y^F 1 N人N人。〇 ^ 0c5- 0人M 1.90 576 6 125 F XXVF 人 八 1.84 563 1 126 ，。禾 ά5- Ν人。 Φ 0 1.78 590 2 144368.doc 69- 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) 【分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 127 F 2.00 615 2 128 1 N人N人0 〇 卓05- 0人Ν 1.61 566 1 129 1.99 540 2 130 F N^^γJ<FF 1 ΐ N ? P ^lcl &N_ 0丄N 0、 1.88 571 1 131 N^^CI m义M人n 1 ΐ ? /9 。夺α &N- 0人N 0'''F 1.73 589 1 144368.doc -70- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 132 1 N^N^O 〇 兮办- 〇 人 1JI 々。、 1.74 601 1 133 oI〇C „ "ψα 0^Ν_ rr^o ό 1.73 641 1 134 0 2.04 569 2 135 | !人’ i /? XF 05- pr° 1.98 548 28 136 〇C 〇rN 、〆 1 1.86 585 1 144368.doc -71- 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 137 咩65- Ο^Ν α 1.86 585 1 138 F 1 9 °'10k &N- 0人N 0. 1.86 585 1 139 X。占 N^N 。其 \ 1.79 559 1 140 :紗 vCC 人 1.80 516 3 141 神/ 。其 N\ 1.72 502 1 144368.doc -72- 201026682
編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC50 [nM] 142 F F / 時 ΝγΝ ^ 。其 1.77 585 1 143 NJ〇C： Ν人。 ό . 1 1.68 551 1 144 ο人 ό 1.79 558 3 145 Ν-^γ01 ι 1 人 ’ ϊ /? °ψα0^Ν- 0人Ν ό i 1.78 585 1 146 N^C' 丨Ν人Ν人。〇 ★岭 0人Ν ό I 1.79 585 1 144368.doc 73- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘I MS (Μ+Η)+ ΡΤΚ2 IC5〇 [ηΜ] 147 λΧ 0人N ό I 1.81 569 1 148 0人N ό 1 1.81 569 1 149 /。全仏 $。 0 1.71 621 1 150 Άό5- ό ό 1.89 674 2 151 Ν^1Γ〇1 Ά 人？，〇 ^65- Ν人Ο 1.82 508 2 144368.doc -74- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 152 1 Ϊ 人 ’ ϊ /? °Α〇,6^ν- 0人N ψ.、'。、 1.82 615 1 153 F 0丄N 1.90 576 5 154 在 人 0 ό 2.02 712 3 155 对。 ^°YF N人。 g 1.85 659 2 156 ,J^X 0 Ac,0^n- 0人M 0''F 1.79 603 1 144368.doc 75- 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 157 λΧ 0人Ν 1.75 589 1 158 Ν-^γα 1 Ν"^Ν^Ο 〇 冷加 Ο^Ν cV、 1.78 601 1 159 W^K人 η 0入Ν Φ" 1.82 615 1 160 N-^V-C， 1 ΐ N ? P 0人N 1.79 603 1 161 N^CI 1 V N ? P 。水 ά}- 〇人免 cV、 1 1.84 599 1 144368.doc 76- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 162 丨 〇 0人N 1.82 587 1 163 W^NW-S^n i V N V ,0 °Ί0ΐΡ 0^N- Ο^Ν <Τ〇、 1.84 599 1 164 N、CI 0人Ν 〇-F 1.91 601 1 165 N^^Cl 1 γΛΛ ο ψΡ ό^- 0人Ν ?'F 2.07 615 2 166 N-^YCI W 乂 Κ·人 η ι γ Ν ? ρ 〇n6lf ό^Ν- ο人 0'''F 1 1.81 587 1 144368.doc 77- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 167 μ 义 κΑλ 1 V Ν ? ,0 °tkf te- 1.74 573 2 168 丨^|人^|人〇 0人Ν 1.77 585 1 169 t^yci j N^N^O 〇 0人N '''a-〇 1.70 581 1 170 Ν^γ〇1 1 N人N乂 0 〇 O^N ϊ 1.67 569 1 171 / 令F 0dN' N人0 ό 1.81 592 4 144368.doc 78- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 172 Chiral "Λ 6^- N^O 1.77 609 1 173 今 0^Ν-1 1.74 597 1 174 v〇c: .σ' 1.76 601 9 175 α; xr 1.87 619 10 176 Νι^Τ〇1 ,Ν^Ν^Ο 0 0人Ν 1.74 601 102 144368.doc 79- 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) 【分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 177 N^V-CI 0人N ό 1 1.82 619 92 178 ΌτΝ 2.08 615 400 179 〇ραΐ XrN 2.16 633 400 180 ΝγΝ v〇C ΝΌ Ό 1.64 601 1 181 + v 4r°xj v〇C fN 1.40 504 1 144368.doc -80- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 182 ΝγΝ v〇CN Xy 1.67 583 3 183 A。占 〇jX \ 1 1.68 516 2 184 vCCN Nx\ 、0 1.62 585 1 185 v〇C Χμ F 1.94 576 6 186 A。各 N^N v〇：N Ns〇 \ 1.75 599 1 144368.doc -81 - 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 187 + v 〇yaN 1.64 472 2 188 + V n7°xj v〇c 1.03 475 2 189 絲 ΝγΝ v〇C NO 2.04 556 11 190 vCC Nx> F 1.96 592 8 191 vCC A 1 1.77 615 1 144368.doc ·82· 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 192 ΝγΝ 〇γχχΝ 〇rN r 1.80 555 1 193 A。及 ΝγΝ 〇raN XT 1.72 555 1 194 F-f F V< V〇CN rN 585 1.82 3 195 ΝγΝ ^ °γΧΧ/ \ 1.70 532 1 196 N^N ^ v〇C \ 1.75 546 3 144368.doc 83- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 197 1,81 454 2 198 F 1 7 N ? P °t) fc- 1.54 491 1 199 F N-^Y^F g 65- 1.55 491 1 200 /¾ 〔n〕 又 2.02 357 1 201 -¾ 八 1.77 600 1 144368.doc •84- 201026682
編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2ICs〇 [nM] 202 A F^n , 多。 1.82 616 2 203 〇=5) > S 1.76 571 2 204 丨 νΛΛο ο 0νάΡ όά- 0人Ν 1.95 619 2 205 :砰 人 1.91 526 4 206 F 1对。 N八〇 1.88 603 2 144368.doc 85- 201026682 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 207 1 0 〇v0 ό^Ν~ 0人Ν 1.70 601 1 208 N^wCI Μ义κ_人η 糾- 。人Ν 1.75 609 1 209 ι Ϊ 人 ’ ？ IF &ν- Ο^Ν r 1.76 619 1 210 1 ϊ 人’？ νΡ °^ό &Ν_ ο人IJ 1.68 601 1 211 紗/ 、:' 人 1.98 512 1 144368.doc -86· 201026682 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 212 〇人 1.72 615 1 213 〇^Ν τ 1.74 615 1 214 Λ 0 1.82 528 4 215 、:〜、 0 1.86 542 3 下歹j實例闌述本發明化合物之生物活性而非將本發明限 定於該等實例。
PTK2酵素測試
該測5式使用活性PTK2酵素（Invitrogen Code PV3832)及 聚Glu-Tyr(4:i，Sigma p_〇275)作為激酶受質。在delfiaTM 分析中激酶活性係藉助於受質之磷酸化來檢測。磷酸化受 144368.doc -87 - 201026682 質係用銪標記的磷酸酪胺酸抗體PY2〇(Perkin Elmer，編 號：AD003 8)檢測。 為了採用PTK2-抑制劑測定濃度-活性曲線，使化合物在 10% DMS0/H20中連續稀釋並將10微升各稀釋液分配在96 孔微量滴定培養盤之每個孔中（透明的U形底培養盤， Greiner編號650101)(抑制劑一式兩份進行測試）並與1 〇微升/ 孔的PTK2激酶（0.01微克/孔）混合。因此，預先用激酶稀釋 緩衝液（20 mM TRIS/HC1 pH 7.5 ’ 0.1 mM EDTA ’ 0.1 mM EGTA，0.286 mM原飢酸鈉，10%甘油，同時添力〇新製備 BSA(第五組份，1毫克/毫升）及DTT(1 mM))稀釋ΡΤΚ2激 酶。將測試化合物及PTK2激酶在室溫下預先培育1小時並 在500 rpm下振盪。隨後，添加20微升ATP Mix(30 mM TRIS/HC1 pH 7.5，0.02% Brij，0.2 mM原飢酸鈉，10 mM 乙酸鎮，0.1 mM EGTA，1 χ填酸酶抑制劑混合劑l(Sigma ’ 編號：P2850)，50 μΜ ATP(Sigma，編號：A3377 ; 15 mM 原液））。該反應係藉由添加10微升/孔的聚（Glu，Tyr)受質 (25 微克 / 孔聚（Glu，Tyr)、溶於 250 mM TRIS/HC1 pH 7.5 中 之0.05微克/孔生物素化的聚（Glu,Tyr)、9 mM DTT)起始-DMSO之最終濃度為2%。激酶反應（將該等培養盤在500 rpm下振盪）1小時後，藉由添加12微升/孔的lOOmMEDTA， pH 8停止反應。並在室溫下再振盪5分鐘（5〇〇 U/分鐘）。 將55微升反應混合物轉移至鏈黴抗生物素培養盤（由 Roche製造之 Strepta Well High Bind(透明的 ’ 96-孔）’編 號：11989685001)中並在室溫下培育1小時（在500 rpm下振 144368.doc -88 - 201026682 盈）°隨後’微量滴定培養盤用200微升/孔d_pbs (Invitrogen，編號：14190)洗滌3次。隨後，添加1〇〇微升 1:2〇00稀釋的DELFIA Eu-Nl抗鱗酸酪胺酸ργ2〇抗體 (Perkin Elmer ’ 編號：AD0038，1:2〇〇〇 稀釋於別^以測
試緩衝液（Perkin Elmer，編號：1244_! j J)中）並使其在室 溫下培育】小時（在500 rpm^振盈）。隨後，用2〇〇微升/孔 DELFIA 洗蘇緩衝液（Perkin Elmer’ 碥號：ι244_ιι4)將培 養盤洗務3次’添加200微升/孔加強溶液（perkinmmer，編 號：^44405)並使整體在室溫下培育1〇分鐘（在3〇〇 rpm下 振盪）。 隨後’在微量滴定培養盤讀數計（Viet(^ PeHdn 中量測時間延遲的銪發光°陽性對照由含溶劑DMSO 存於測試緩衝液中）之孔組成且呈現未經抑制的激酶活 性。含測試緩衝液而非酵素之孔用作背景激酶活性之對 照。 IC5〇值係藉由迭代計算使用S型曲線分析算法（fifty， 基於GraphPAD Prism Version 3.03)採用可變Hill係數由漠 度-活性分析來測定。 軟瓊脂分析 此細胞測試係用來測定PTK2-抑制劑對pc-3前列腺癌細 胞在軟瓊_脂中生長之影響（「錯定不依賴性生長（anchorage-independent growth) 」） 。 培 育兩周 時間後 ，細胞 活力由 Alamar Blue(刃天青（resazurin))染色證實。 使 PC-3 細胞（ATCC CRL-1435)在含有 F12 Kaighn's 培養 144368.doc -89- 201026682 基（Gibco，編號：21127)之細胞培養燒瓶（175公分2)中生 長’該培養基補充有10%胎牛血清（Invitrogen，編號： 16000-044)。在培養箱中於37°C及5% C02下培育培養物且 每週實施兩次。測試I在微量滴定培養盤（Greiner，編號： 655 185)中實施且包括由含1.2%瓊脂糖（Invitrogen，4%瓊 脂糖凝膠lx液體40毫升，編號：18300-012)之90微升培養 基構成之底層、隨後存於60微升培養基及0.3°/。瓊脂糖中之 細胞層及最後包括30微升培養基且含有測試化合物之頂層 (未添加瓊脂糖）。為了製備底層，將4°/。瓊脂糖與l〇xD-PBS(Gibco，編號·· 14200)及H20—起蒸煮且然後預稀釋於 lxD-PBS中之3%瓊脂糖上。用培養基（F12 Kaighn's/100/〇 FCS)及FCS將後者調節成1.2%瓊脂糖存於含10% FCS之F12 Kaighn's培養基中之最終稀釋液。微量滴定培養盤之各孔 皆供應底層用的90微升懸浮液並冷卻至室溫持續1小時。 對於細胞層，使用胰蛋白酶（Gibco，0.05% ;編號： 25300)分離PC-3細胞、計數並接種於添加0.3%瓊脂糖之60 微升F12 Kaighn’s (10% FCS)中（37°C)e冷卻至室溫持續1 小時後，添加測試化合物（30微升，來自連續稀釋液）用於 一式四份量測。測試化合物之濃度通常在介於10 μΜ與0.3 ηΜ之間之測試範圍内。使化合物（原液：10 mM存於100% DMSO中）預先在F12 Kaighn's培養基+6% DMSO中稀釋， 以獲得1% DMSO之最終濃度。將細胞在37°C及5% C02下 於蒸氣飽和的氣氛中培育14天。隨後，用染劑Alamar Blue(AbD Serotec，編號：BUF012B)證實活細胞之代謝活 144368.doc -90- 201026682 性。為此，添加1 8微升/孔Alamar Blue懸浮液並將整體在 培養箱中於37°C下培育約8小時。陽性對照由空白孔組 成，該等空白孔填充有1 8微升藉由高壓滅菌減少之Alamar Blue與180微升F12 Kaighn's培養基（10% FCS)之混合物。 螢光強度係藉助於螢光光譜計（SpectraMAX GeminiXS， Molecular Devices)測定。激發波長為530奈米，發射波長 為590奈米。 EC5〇值係藉由迭代計算使用S型曲線分析算法（FIFTY， 基於GraphPAD Prism Version 3.03)採用可變Hill係數由濃 度-活性分析來測定。 磷酸化-PTK2 (pY397)分析 該細胞測試係用來測定ΡΤΚ2-抑制劑對酪胺酸397 (ρΥ397)位之ΡΤΚ2-磷酸化狀態的影響。 使PC-3細胞（前列腺癌，ATCC CRL-1435)在含有添加 10%胎牛血清（Invitrogen，編號：16000-044)之 F12 Kaighn，s 培養基（〇丨1^〇，編號：21127)的細胞培養燒瓶（175公分2) 中生長。使培養物在培養箱中於37°C及5% C02下培育且每 週實施兩次。 對於測試，將2χ104個細胞/孔/90微升培養基鋪在96-孔 微量滴定培養盤（Costar，編號：3598)中並在培養箱中於 37°C及5% C02下培育過夜。第二天添加測試化合物（10微 升，來自系列稀釋液）。測試化合物之濃度通常在50 μΜ及 0.8 ηΜ之範圍内。將測試化合物（原液：10 mM存於100% DMSO中）稀釋在培養基/培養基10% DMSO中以使最終濃度 144368.doc -91 - 201026682 為1% DMSO。隨後，使細胞在培養箱中於37°C及5% C02 下培育2小時。隨後，去除培養物上清液並在室溫下用存 於D-PBS中之150微升4%曱醛將細胞固定20分鐘。細胞坪 用存於D-PBS中之200微升0_1% Triton X-100洗滌5次，每 次5分鐘，且隨後與封阻緩衝液（5%脫脂奶粉（Maresi Fixmilch)於 TBST(25 mM Tris/HCl，pH 8.0，150 mM NaCl，0.05% Tween 20)中）一起培育 90分鐘。由以 1:200稀 釋於封阻緩衝液中之50微升第一抗體抗-磷酸化PTK2 [pY397]兔單株（Invitrogen/Biosource，編號：44-625G)替 代封阻緩衝液。出於對照目的，作為選擇使用以1:400稀 釋於封阻缓衝液中之PTK2 [總]抗體（純系4.47小鼠單株， Upstate，編號：05-537)。在4°C下實施此培育過夜。隨 後，細胞坪用存於D-PBS中之100微升0.1% Tween洗滌5 次，每次5分鐘，並添加50微升/孔第二抗體。為了檢測結 合磷酸化-PTK2 [pY397]抗體，使用山羊抗兔抗體，其與 辣根過氧化物酶（Dako，編號：Ρ0448 ;存於封阻緩衝液中 之1:500稀釋液）偶合。為了檢測結合PTK2 [總]-抗體，使 用兔抗小鼠抗體，其亦與辣根過氧化物酶（Dako，編號： P0161 ;存於封阻緩衝液中之1:1000稀釋液）偶合。在室溫 下邊輕輕振盪邊實施此培育1小時。隨後，細胞坪再次用 存於D-PBS中之100微升0.1% Tween洗滌5次，每次5分 鐘。過氧化物酶染色係藉由添加100微升染色溶液（TMB過 氧化物酶受質（KPL，編號：50-76-02)與過氧化物酶溶液B (H202)(KPL，編號：50-65-02)之1··1混合物）實施。此染色 144368.doc -92- 201026682
鐘。藉由添加100微升/孔1 M
變。ECw值係藉由迭代計算藉助於s型曲線分析算 之顯色在黑暗中發生10-30分鐘 磷酸溶液停止反應。吸收係以 用吸收量測裝置（VICTOR3 pei*
法（FIFTY ’ 基於GraphPAD Prism
Hill係數由濃度-活性分析測定。 ® 本發明物質係PTK2激酶抑制劑。鑒於通式（1)或（1叻之 新穎化合物、其同分異構體及其生理上可接受之鹽的生物 學特性，其適合治療特徵為過度或異常細胞增殖之疾病。 此等疾病包含（例如）··病毒感染（例如，HIV及卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤）；炎症及自身免疫疾病（例如，結腸炎、關 郎k、阿β海默氏病（Alzheimer's disease)、腎小球腎炎及 傷口癒合）；細菌、真菌及/或寄生感染；白血病、淋巴瘤 φ 及實體腫瘤（例如，癌及肉瘤）、皮膚疾病（例如牛皮癖）； 特徵為細胞（例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨趙細胞、 軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））數量增 加以增生為主之疾病；骨疾病及心血管疾病（例如再狹窄 症及肥大）。 舉例而s ’以下癌症可用本發明化合物治療，但不限於 該等癌症： 腦腫瘤（例如聽神經纖維瘤（neurinoina))、星形細胞瘤（例 如原纖維型星形細胞瘤、原漿型星形細胞瘤、大輪形細胞 144368.doc -93- 201026682 性星形細胞瘤、未分化性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞 瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性黃色星形 細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤及促纖維增生性嬰兒 型星形細胞瘤）；腦淋巴瘤、腦轉移瘤、垂體腫瘤（例如催 乳素瘤、垂體偶見瘤、HGH(人類生長激素）產生之腺瘤及 促腎上腺皮質素腺瘤）、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦 膜瘤及募樹突神經膠細胞瘤；神經腫瘤（例如植物神經系 統之腫瘤’例如神經胚細胞瘤、神經節瘤、副神經節瘤 (親鉻性細胞瘤、嗜鉻細胞瘤）及頸動脈球腫瘤，末梢神經 系統上之腫瘤，例如截斷處神經瘤、神經纖維瘤、神經細 胞瘤（neurinoma)(神經鞠瘤（neurilemmoma)、神經鞠瘤 (Schwannoma))及惡性神經鞘瘤，以及中樞神經系統之腫 瘤，例如腦瘤及骨髓腫瘤；腸癌，例如直腸、結腸、肛門 及十二指腸之癌；眼險腫瘤（眼險器官之基底細胞癌或腺 癌）；視網膜母細胞瘤；胰腺癌；膀胱癌；肺腫瘤（支氣管 癌-小細胞肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌（NSCLC)例如梭形 細胞板上皮癌、腺癌（腺泡癌、乳突癌、細支氣管_肺泡癌） 及大細胞支氣管癌（巨細胞癌、透明細胞癌））；乳癌，例如 導管、小葉、黏液或小管癌、佩吉特氏（paget’s)癌；非霍 奇金氏（non-Hodgkin’s)淋巴瘤（B-淋巴或T-淋巴NHL)，例 如毛細胞白血病、伯基特氏（Burkitt's)淋巴瘤或蕈狀肉芽 腫病；霍奇金氏病；子宮癌（子宮體癌或子宮内膜癌）； CUP症候群（未知原發性癌症）；卵巢癌（卵巢癌-黏液或漿 液性囊瘤、子宮内膜肢瘤、透明細胞腫瘤、布倫納氏 144368.doc -94· 201026682 (Brenner's)腫瘤）；膽囊癌；膽管癌，例如克拉特斯金 (Klatskin)腫瘤；睪丸癌（生殖或非生殖細胞腫瘤）；喉癌， 例如聲帶之聲門上、聲門及聲門下腫瘤；骨癌，例如骨軟 骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、軟骨 肉瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、骨肉瘤、非骨化性 骨纖維瘤、纖維骨瘤、促纖維化骨纖維瘤、骨纖維肉瘤、 惡性纖維性組織細胞瘤、破骨細胞瘤或巨細胞腫瘤、尤因 氏（Ewing's)肉瘤、及漿細胞瘤，頭頸腫瘤（HNO腫瘤），例 如唇及口腔之腫瘤（唇、舌、口腔之癌）、鼻咽癌（鼻之腫 瘤、類淋巴上皮瘤）、咽癌、口咽癌、扁桃腺（扁桃體惡性 黑色素瘤（malignoma))及舌（底）之癌、咽下癌、喉癌（喉頭 癌）、副鼻竇及鼻腔之腫瘤、唾液腺及耳之腫瘤；肝細胞 癌（肝細胞瘤（HCC));白血病，例如急性白血病，例如急 性淋巴/淋巴母細胞白企病（ALL)、急性骨髓白灰病 (AML);慢性淋巴白血病（CLL)、慢性骨髓白血病（CML); 胃癌（乳突、小管或黏液腺癌、腺鱗狀細胞癌、鱗狀或未 分化癌；惡性黑色素瘤，例如表面擴散性（SSM)、結節性 (NMM)、惡性痣型（LMM)、肢端雀斑性（ALM)或無黑色素 黑色素瘤（AMM);腎癌，例如腎細胞癌（腎上腺瘤或格拉 維茨氏（Grawitz's)腫瘤）；食道癌；陰莖癌；前列腺癌；陰 道癌或陰道癌；甲狀腺癌，例如乳突、濾泡、髓或未分化 性甲狀腺癌；胸腺癌（胸腺瘤）；尿道癌（尿道癌、尿道上皮 癌）及外陰癌。 該等新穎化合物視情況亦可與放射療法或其他「業内習 144368.doc -95- 201026682 知」化合物（例如，舉例而言，抑制細胞生長或細胞毒性 物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗 體）組合用來預防、短期或長期治療上述疾病。 通式（1)化合物可單獨使用或與本發明其他活性物質組 合使用，視情況亦可與其他醫藥活性物質組合使用。 可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包含（但不受 限於）激素、激素類似物及抗激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、 氣』維司群（fulvestrant)、乙酸曱地孕酮（megestrol acetate)、 氣利坦（flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、胺魯米特（aminoglutethimide)、乙酸環丙 孕酮（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、乙酸布 舍瑞林（buserelin acetate)、I 氫可的松（fludrocortinsone)、 氟曱睪酮（fluoxymesterone)、曱經孕酮（medroxyprogesterone) 、奥曲肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如，阿那曲°坐 (anastrozole)、來曲 *坐（letrozole)、利阿嗤（liarozole)、伏 氣嗤（vorozole)、依西美坦（exemestane)、阿他美坦 (atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑（例如，乙酸戈舍瑞 林（goserelin acetate)、柳培林（luprolide))、生長因子抑制 劑（生長因子例如「血小板衍生生長因子」及.「肝細胞生 長因子」，抑制劑例如「生長因子」抗體、「生長因子受 體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，例如吉非替尼 (geHtinib)、拉帕替尼（lapatinib)及曲司佐單抗 (trastuzumab));信號轉導抑制劑（例如，伊馬替尼 144368.doc •96- 201026682 (imatinib)及索拉非尼（sorafenib);抗代謝藥物（例如抗葉酸 劑（antifolate)，如胺曱蝶吟（methotrexate)、培美曲塞 (premetrexed)及雷替曲塞（raltitrexed)、响唆類似物如5-氟 尿鳴唆（fluorouracil)、卡培他濱（capecitabin)及吉西他濱 (gemcitabin)，漂呤及腺普類似物如疏嗓呤（mercaptopurine) 、硫鳥嗓呤（thioguanine)、克拉屈濱（cladribine)及喷司他 丁（pentostatin)、阿糖胞普（cytarabine)、氟達拉濱 (fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環類抗生素 (anthracyclin)如多柔比星（doxorubicin)、柔紅黴素 (daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)及伊達比星 (idarubicin)、絲裂黴素（mitomycin)-C、博來黴素 (bleomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、鏈腺黴素（streptozocin));鉑衍生物（例如順 舶、奥沙利銘（oxaliplatin)、卡翻（carboplatin));烧基化試 劑（例如雌莫司汀（estramustin)、雙氯乙基曱胺 (meclorethamine)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、達卡巴嗪（dacarbazin) 、環磷醯胺（cyclophosphamide)、 異環磷醯胺 (ifosfamide)、替莫唑胺（temozolomide)、亞硝基脲類 (nitrosourea)例如亞硝基脲氮芥（carrnustin)及洛莫司汀 (lomustin)、噻替哌（thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花 生物驗（Vinca alkaloid)類如長春驗（vinblastine)、長春地辛 (vindesin)、長春瑞濱（vinoreibin)及長春新鹼（vincristine); 及紫杉烷（taxane)類如紫杉醇（pacntaxei)、多西他赛 144368.doc •97- 201026682 (docetaxel));拓撲異構酶抑制劑（例如差向龙臼毒素 (epipodophyllotoxin)類如依託泊苷（etoposide)及凡畢複 (etopophos)、替尼泊普（teniposide)、安 η丫咬（amsacrin)、 拓撲替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、米托蒽8昆 (mitoxantron))以及多種化學治療劑例如胺構、;丁 (amifostin)、阿那格雷（anagrelid)、氣膦酸鹽（clodronat)、 非爾司亭（filgrastin)、干擾素α、酸氫葉酸（leucovorin)、 利妥昔單抗（rituximab)、丙卡巴肼（procarbazine)、左旋味 «坐（levamisole)、美司納（mesna)、米托坦（mitotane)、帕米 鱗酸鹽（pamidronate)及叶菲爾鈉（porflmer)。 適宜製劑包含（例如）錠劑、膠囊、栓劑、溶液-尤其用於 注射（皮下注射、靜脈注射、肌内注射）及輸注之溶液、酏 劑、乳液或可分散粉劑。醫藥活性化合物之含量應在該組 合物作為整體之〇_1至90重量％、較佳地0.5至50重量％範圍 内，即 該量足以達成下文所指定之劑量範圍。若需要’ 則每天可將指定劑量分成若干次服用。 適宜錠劑可（例如）藉由將活性物質與已知賦形劑混合來 獲得，該等賦形劑係（例如）惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷 酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏結劑， 例如澱粉或明膠；潤滑劑’例如硬脂酸鎂或滑石粉’及/ 或延遲釋放之試劑，例如羧曱基纖維素、鄰苯二曱酸乙酸 纖維素或聚乙酸乙烯酯。該等錠劑亦可包括若干層。 因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑塗層之物質（例 如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧 144368.doc -98- 201026682 化鈦或糖）塗覆以類似於錠劑方式產生之芯而製備。為達 成延遲釋放或預防不相容性，該芯亦可由許多層組成。同 樣地，該㈣塗層可由許多層組成以達成延遲釋放可使 用上述用於錠劑之賦形劑。 包含本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外包含 甜味劑(例如糖精、甜精、甘油或糖)及增味劑(例如調： 劑，例如香草醛或柑橘萃取物）。其亦可包含懸浮液佐劑 或增稠劑（例如m甲基纖維錢），濕潤劑（例如舉例而言 脂肪醇與環氧乙垸之縮合產物）或防腐劑（例如對經基笨;
酸酯）。 A 用於注射及輸注之溶液按常規方式製備，例如添加等滲 劑、防腐劑（例如對經基苯甲酸醋）或穩定劑（例如乙二胺二 乙酸之驗金屬鹽），視情況使用乳化劑及㈤分散劑，同= (料!而言）若將水用作稀關，則可視情㈣有機溶劑用 =溶合劑或溶解助劑，並轉移至注射小瓶或安瓶或輪注瓶 含有一或多種活性物質或活性物質組合之 4¾ ^ 'i. U. A/ 7 囊可（例如） 藉由將該等活性物質與惰性載劑(例如乳糖或 並將其裝入明膠膠囊中來製備。
=:(例如)藉由與出於此目的提供之載劑 性月曰肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製锴。 T 可用之賦形劑包含（例如）水；醫藥上 劑，例如石蠟（例如石油溶出份）、植物油（例如落4機： 麻油）、單官能或多官能醇（例如乙醇 I 或芝 甘/由），载劑，例如 144368.doc -99· 201026682 (舉例而言）天然礦物粉束（例如高嶺土、黏土、$、 堊）、合成礦物粉末（例如高分气 π石粉、白 蔗糖、乳糖及葡萄糖） 月 矽酸鹽）、糖（例如 糖及葡萄糖）、乳化劑(例如木素 液、甲基纖維素、澱粉及聚 ” μ酸-廢 如硬脂…(例 該等製_藉由常規方法投與，較佳地藉由經口或經皮 =、取佳地藉由經口路徑投與。對於經口投與而言，旋 劑除上述制外可包含諸如㈣酸納、碳酸詞及鱗 酸二妈添加_及諸如㈣（龍地馬鈴i㈣）、明膠及 諸如此類之各種添加齊卜此外，同時諸如硬脂酸鎮、月桂 基硫酸納及滑石粉等潤滑劑可用於製錠製程。在水性懸浮 液之情形下，除上述賦形劑外該等活性物質亦可與各種增 味劑或著色劑組合使用。對於非經腸使用而言，可使用= 性物質與適宜液體載劑之溶液。 靜脈内使用之劑量係介於1至1000毫克/小時、較佳地介 於5與500毫克/小時之間。 然而，端視體重、投與路徑、個體對藥物之響應、其調 配物之性質及藥物投與時間或間隔，有時可能需要偏離指 定量。因此’在某些情形下’使用低於上文給出之最低劑 量可能已足矣’而在其他情形下可能不得不超出上限。當 大量投與時，可建議在一天内將其分成許多小劑量。 下文的調配物實例闡釋本發明而非限制其範圍： 醫藥調配物之實例 144368.doc -100- 201026682 ❿ A) 錠劑 /錠劑 式（1)之活性物質 100毫克 乳糖 140毫克 玉米澱粉 240毫克 t乙稀基°比洛唆酿J 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將經精細研磨之活性物質 、乳糖及部分玉米澱粉混合在 起。使该混合物過筛，隨後用聚乙烯基吡咯啶鲷之水溶 液將其潤濕，捏合，濕法製粒並乾燥。將該等顆粒、剩餘 玉米澱粉及硬脂酸鎂過篩並混合在一起。壓製該混合物以 產生具有適宜形狀及大小之鍵劑。 B) 錠劑 /錠劑 式（1)之活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米殿粉 190毫克 微晶纖維素 35毫克 聚乙稀基°比哈咬酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將經精細研磨之活性物質 、部分玉米澱粉、乳糖、微晶 纖維素及聚乙烯基0比洛唆_混合在一起，使該混合物過篩 144368.doc •101· 201026682 並與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，對該顆粒實 施乾燥並篩選。加入羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合 並壓製違混合物以形成具有適宜大小之錢劑。 c) 安瓿溶液 式（1)之活性物質 5 0毫克 氣化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 將活性物質在其自身pH下或視情況在pH 5 5至65下溶 於水中並添加氣化鈉使其等滲。將所得溶液濾除致熱源並 將濾液在無菌條件下轉移至安瓿中，然後將其滅菌並藉由 熔化密封。該等安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物 質。 144368.doc

Claims (1)

  1. 201026682 七、申請專利範圍： 1· 一種通式（1)化合物，
    其中 A表示選自<：3-1()環烷基、3-8員雜環烷基、C6i5芳基及5_ 12員雜芳基之基團，其視情況經_或多個相同或不同的 R1取代； B表示9-11員碳-或雜二環系統，其視情況經一或多個相 同或不同的R2取代， X表示Ο、S或CH2 ; R及R2各自相互獨立地表示氫或選自Ra、Rb及經一或多 個相同或不同的尺°及/或Rb取代之Ra之基團 R3表示選自氫、i 素、-ORC、_〇CF3、_SRC、_nrCrC、 -CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-N〇2、Cu院基、Cw 鹵代烷基及C!·3^代烷基氧基之基團； 各…相互獨立地選自Cl_6烷基、C31Q環烷基、C416環烷 基烧基、C6-10芳基、c7 16芳基烷基、2_6員雜烷基、3_8 員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5_12員雜芳基及6_ 18員雜芳基烷基； 各1^係適宜基團且獨立地選自=〇、_〇RC、Cl」鹵代烷基 氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 144368.doc 201026682 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc 、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc 、-C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc ' -C(0)N(Rg)0Rc ' -C(NRg)NRcRc ' -C(NOH)Rc ' -C(NOH)NRcRc 、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、 ❿ -SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc 、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]NRcRc 、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc 、-N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NRcRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc 、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 〇 _N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc w 、-N{[C(0)]20Rc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc 、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及-N(Rg)C(NRg)NRcRc， 各Re相互獨立地表示氫或選自CN6烷基、C3.1()環烷基、 C4-11環烧基烧基、C6-i〇芳基、C7-16芳基烧基、2-6員雜烧 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳 基及6·18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相 144368.doc 201026682 同或不同的Rd&/4Re取代； 各Rd係適宜基團且獨立地選自=0、-ORe、CN3鹵代烷基 氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、 =N2、_N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、 -S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-OS(0)2ORe 、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、 ® _C(0)SRe、_C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)0Re 、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-0C(0)Re 、-OC(0)ORe、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe 、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe 、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re 、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re 、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re -N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2 、-N(Rg)S(0)2ORe、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re 、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、 _N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe •、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、 -N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2 、-N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe 、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各Re相互獨立地表示氫或選自CN6烷基、C3.8環烷基、 C4-11環烧基烧基、C6-i〇芳基、C7-16芳基烧基、2-6員雜院 144368.doc 201026682 基、3-8員雜環烷基、4_m員雜環烷基烷基、5_12員雜芳 基及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相 同或不同的R/及/或Rg取代； 各〆係適宜基團且獨立地選自鹵素及_CF3 ;且 各…相互獨立地表示氫、Cl·6烷基、C3·8環烷基、山…環 烷基烷基、C6-10芳基、c?·,6芳基烷基、2_6員雜烷基' 3· 8員雜㈣基、4_14M雜環縣、⑷員雜芳基或618員 雜芳基烷基； 視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對 映異構體及其混合物之形式’且視情況呈其醫藥上可接 受之酸加成鹽之形式。 2. 如請求項1之化合物，其中又表示氧。 3. —種通式（la)化合物，
    W及Y各自相互獨立地 A Di 2 3 , CH2、〇、N-Re*N-OR£ A、R、R2及&皆如請求項丨中所定義。 4. 一種通式（lb)化合物， 144368.doc 201026682
    wh各自相互獨立地表示CH2、〇mN_〇Re A、R1、R2及R3皆如請求項丨中所定義。 5. —種通式（lc)化合物，
    W及Y各自相互獨立地表示CH2、〇、N R^N 〇Re 且A、R1、R2及R3皆如請求項i中所定義。 參6·如請求項⑴中任一項之化合物，其中A係苯基。 7· —種通式（Id)化合物，
    R2 (1d) R1 其中 144368.doc 201026682 W及Y各自相互獨立地表示CH2、Ο、N-Re或N-ORe，且 R1表示氫或選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的Rc及/ 或Rb取代之1^之基團， 各1^相互獨立地選自Cu烷基、C3_1Q環烷基、C4_16環烷 基烷基、C6-10芳基、C7.16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8 員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6- , 18員雜芳基烷基； 各Rb係適宜基團且獨立地選自=0、-〇Re、Cu鹵代烷基 氧基、-OCF3、=S、-SR。、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 ❹ =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -N(Rg)NRcRc、齒素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、_S(0)2Rc、 -S(0)20Re、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、 •0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-OS(0)2NRcRc、 -C(0)Re ' -C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc 、-C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NRcRc 、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-OC(0)SRc、-OC(0)NRcRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、 -SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc ' -N(Rg)C(NRg)Rc > -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]NRcRc 、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Rc 、-N[S(0)2RC]2、-N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NRcRc、-N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc 144368.doc •6- 201026682 、-N(Rg)C(S)NReRc、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)hRc > -N{[C(0)]2Rc}2 ' -N(Rg)[C(0)]20Rc > -N(R8)[C(0)]2NRcRc 、-N{[C(0)]20Rc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc 、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及-N(Rg)C(NRg)NRcRc， 各Re相互獨立地表示氫或選自Cw烷基、C3_1Q環烷基、 C4-m環烷基烷基、C6·丨〇芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳 基及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相 同或不同的Rd及/或1^取代； 各Rd係適宜基團且獨立地選自=0、-ORe、Cw鹵代烷基 氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、 齒素、-CF〗、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N〇2、 =N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)2〇Re、 •S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-OS(0)2Re、_OS(0)2ORe 、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、 -C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)0Re 、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-0C(0)Re 、-OC(0)ORe、-0C(0)SRe、-OC(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe 、-SC(0)Re、-SC(0)ORe、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe 、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re 、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re ' -N(Rg)S(0)Re ' -N(Rg)S(Q)ORe -N(Rg)S(0)2Re ' -N[S(0)2Re]2 144368.doc 201026682 、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re 、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、 -N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe 、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、 -N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]2〇Reh 、-N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe 、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe&-N(Rg)C(NRg)NReRe ’ 各116相互獨立地表示氫或選自Ci-6烷基、C3-8環烷基、 C4-H環烷基烷基、C6_10芳基、C7-16芳基烷基、2-6員雜烷 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳 基及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相 同或不同的Rf&/4Rg取代； 各1^係適宜基團且獨立地選自鹵素及-CF3 ;且 各1^相互獨立地表示氫、Cw烷基、C3_8環烷基，且 R1'及R1"各自相互獨立地表示選自氫、鹵素及-〇Re之基 團，且 R2及R3如請求項1中所定義。 8. 如請求項1至5及7中任一項之化合物，其中R3係C1或 cf3。 9. 如請求項1至5及7中任一項之化合物或其醫藥上有效 鹽，其係用作藥劑。 10. 如請求項1至5及7中任一項之化合物或其醫藥上有效 鹽，其係用來製備一具有抗增殖活性及/或促進凋亡活性 之藥劑。 144368.doc 201026682 . 11. 一種醫藥製劑，其包含視情況與習用賦形劑及/或載劑之 組合之作為活性物質之一或多種如請求項1至8中任一項 之通式（1)、（la)、（lb)、（lc)或（id)之化合物或其生理上 可接受之鹽。 12. —種如請求項！至8中任一項之通式（1)、（la)、（lb)、（ic) 或（Id)之化合物之用途，其係用來製備用於治療及/或預 防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病之醫藥組合物。 镲 η· 一種醫藥製劑，其包括如請求項1至8中任一項之通式 (1)、（la)、（lb)、（lc)或（ld)之化合物及至少一種不同於 式⑴、（la)、（lb)、（lc)或（ld)之其他抑制細胞生長或細 胞毒性活性物質，該化合物視情況呈其互變異構體、外 消旋體、對映異構體、#對映異構體及其混合物之形 式，且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽之形式。 144368.doc 201026682 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144368.doc
TW098139766A 2008-11-24 2009-11-23 新穎化合物 TWI491605B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08169807 2008-11-24
EP09169654 2009-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201026682A true TW201026682A (en) 2010-07-16
TWI491605B TWI491605B (zh) 2015-07-11

Family

ID=42115425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098139766A TWI491605B (zh) 2008-11-24 2009-11-23 新穎化合物

Country Status (27)

Country Link
US (4) US8846689B2 (zh)
EP (1) EP2367800B9 (zh)
JP (1) JP5622740B2 (zh)
KR (1) KR101710058B1 (zh)
CN (2) CN102292322B (zh)
AP (1) AP2960A (zh)
AR (1) AR074210A1 (zh)
AU (1) AU2009317170B2 (zh)
BR (1) BRPI0922801B1 (zh)
CA (1) CA2744351C (zh)
CL (1) CL2011001215A1 (zh)
CO (1) CO6511283A2 (zh)
EA (1) EA021997B1 (zh)
EC (1) ECSP11011079A (zh)
ES (1) ES2664499T3 (zh)
GE (1) GEP20146072B (zh)
HK (1) HK1160841A1 (zh)
IL (1) IL212814B (zh)
MA (1) MA32811B1 (zh)
MX (1) MX337116B (zh)
MY (1) MY176944A (zh)
NZ (1) NZ592925A (zh)
PE (1) PE20120034A1 (zh)
TN (1) TN2011000259A1 (zh)
TW (1) TWI491605B (zh)
UY (1) UY32259A (zh)
WO (1) WO2010058032A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
DK2675794T3 (da) * 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
EP2832734A4 (en) * 2012-03-28 2015-08-26 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC CONNECTION
EP3043784B9 (en) 2013-09-09 2019-11-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aryl ethers and uses thereof
WO2016145032A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10155726B2 (en) 2015-03-11 2018-12-18 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US20170066778A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 Aunova Medchem LLC Solubility for target compounds
MX2022005994A (es) 2019-11-18 2022-06-17 Inxmed Nanjing Co Ltd Uso del inhibidor de fak en la preparacion de un farmaco para el tratamiento contra tumores con mutacion nras.
US20230000867A1 (en) * 2019-11-28 2023-01-05 Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. Use of bi853520 in cancer treatment
JP2023515765A (ja) 2020-02-05 2023-04-14 ▲應▼世生物科技（南京）有限公司 Ｂｉ８５３５２０と化学療法薬の併用
CN116096713A (zh) * 2020-08-03 2023-05-09 应世生物科技(南京)有限公司 化合物的固体形式
WO2023020291A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 应世生物科技(南京)有限公司 In10018与pld的联用
WO2023116527A1 (zh) * 2021-12-21 2023-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为fak抑制剂的化合物及其用途
WO2023160614A1 (zh) * 2022-02-28 2023-08-31 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为fak抑制剂的化合物及其用途
WO2023246869A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 应世生物科技(南京)有限公司 治疗肿瘤的药物组合及用途
CN117462553A (zh) * 2022-07-20 2024-01-30 益方生物科技(上海)股份有限公司 药物组合产品以及组合疗法
WO2024041527A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 应世生物科技(南京)有限公司 Fak抑制剂及微管抑制剂的药物组合及用途

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY27487A1 (es) 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
MXPA05005547A (es) 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MY147449A (en) 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US7531548B2 (en) 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
US20080085901A1 (en) 2005-01-14 2008-04-10 Neurogen Corporation Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
EP1934200A1 (en) 2005-09-15 2008-06-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
TW200804364A (en) * 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
CA2648036C (en) 2006-03-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
GB0619343D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
WO2008040951A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Astrazeneca Ab Compounds
CA2671478C (en) 2006-12-13 2015-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2670645A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
CA2702647C (en) 2007-01-31 2016-03-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
EP2154967B9 (en) * 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
EP2268621A1 (en) 2008-03-20 2011-01-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of substituted pyrimidines
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MA32811B1 (fr) 2011-11-01
EA021997B1 (ru) 2015-10-30
CN102292322A (zh) 2011-12-21
PE20120034A1 (es) 2012-02-19
CN104478865A (zh) 2015-04-01
CL2011001215A1 (es) 2011-09-30
EA201100794A1 (ru) 2012-01-30
MX337116B (es) 2016-02-12
KR20110084551A (ko) 2011-07-25
TWI491605B (zh) 2015-07-11
AU2009317170A1 (en) 2010-05-27
US8846689B2 (en) 2014-09-30
IL212814B (en) 2018-05-31
CO6511283A2 (es) 2012-08-31
CA2744351A1 (en) 2010-05-27
EP2367800B1 (en) 2018-02-28
ES2664499T9 (es) 2022-01-03
MY176944A (en) 2020-08-27
AP2011005706A0 (en) 2011-06-30
TN2011000259A1 (en) 2012-12-17
AU2009317170B2 (en) 2015-05-28
JP5622740B2 (ja) 2014-11-12
KR101710058B1 (ko) 2017-02-24
WO2010058032A3 (en) 2010-07-15
US9676762B2 (en) 2017-06-13
UY32259A (es) 2010-06-30
JP2012509864A (ja) 2012-04-26
AP2960A (en) 2014-08-31
BRPI0922801B1 (pt) 2021-12-21
CA2744351C (en) 2017-07-04
MX2011005420A (es) 2011-06-16
GEP20146072B (en) 2014-04-10
IL212814A0 (en) 2011-07-31
ECSP11011079A (es) 2011-06-30
BRPI0922801A2 (pt) 2020-08-04
CN104478865B (zh) 2017-09-22
US20150376141A1 (en) 2015-12-31
EP2367800B9 (en) 2021-10-20
EP2367800A2 (en) 2011-09-28
ES2664499T3 (es) 2018-04-19
CN102292322B (zh) 2015-11-25
US20140371205A1 (en) 2014-12-18
WO2010058032A2 (en) 2010-05-27
US20160362404A1 (en) 2016-12-15
NZ592925A (en) 2013-04-26
AR074210A1 (es) 2010-12-29
HK1160841A1 (zh) 2012-08-17
US20110288071A1 (en) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201026682A (en) New compounds
US8198308B2 (en) Chemical compounds
TW201024281A (en) New compounds
US20100305099A1 (en) Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8410126B2 (en) Pyrimidine inhibitors of PKTK2
TW201022239A (en) New compounds
EP2041132A2 (en) New compounds
WO2009003998A2 (en) Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
US20100222331A1 (en) New compounds
JP5651110B2 (ja) 新規化合物
TW200815392A (en) New compounds