TW201026667A - Glycine b antagonists - Google Patents

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TW201026667A
TW201026667A TW098132714A TW98132714A TW201026667A TW 201026667 A TW201026667 A TW 201026667A TW 098132714 A TW098132714 A TW 098132714A TW 98132714 A TW98132714 A TW 98132714A TW 201026667 A TW201026667 A TW 201026667A
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ethylamino
carboxy
carboxylic acid
phenyl
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TW098132714A
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Markus Henrich
Angela Bauer
Jens Nagel
Meik Sladek
Christopher Parsons
Wojciech Danysz
Valerjans Kauss
Jevgenijs Rozhkovs
Igors Starchenkovs
Dina Trifanova
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Publication date
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Description

201026667 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作爲甘胺酸B拮抗劑之新穎的唾咐衍 生物、其合成方法及藉由投予此類物質以治療和/或預防 各種疾病和病症（包括神經性疾病）之方法。 【先前技術】 ^ 麩胺酸鹽是中樞神經系統中主要的興奮性遞質且咸信 響 涉及許多病理和興奮性毒性過程；因此，對用於醫療用途 之麩胺酸鹽的發展有極大的興趣。麩胺酸鹽活化3種主要 類型的離子通道性受體：α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙 酸（ΑΜΡΑ)、海人酸鹽（kainate)、和Ν-甲基-D-天冬胺酸鹽 (NMDA)，及數種類型的代謝型受體。NMDA受體的拮抗 作用可能有廣大範圍的醫療應用。NMDA受體的功能上抑 制作用可透過在不同辨認位置的作用而達到，例如主要的 φ 遞質位置、番木鼇鹼不敏感的甘胺酸位置（甘胺酸B)、聚 胺位置、和位在陽離子通道內側的苯環己哌啶位置。 受體去敏感作用可表示充當內生控制機制之生理過程 ，以防止麩胺酸鹽受體的長期神經毒性活化作用，但容許 其短暫的生理活化作用。於NMDA受體的情況中，共激 動劑甘胺酸是內生性配體’其經由甘胺酸B位置的活化作 用而抑制此去敏感作用。値得注意的是’局部缺血不僅增 加細胞外的麩胺酸鹽濃度而且增加甘胺酸的濃度，雖然此 後者的效果較不顯著’但其真的持續一較長時間。因此， -5- 201026667 甘胺酸B拮抗劑可在此類狀況下藉由增加NMDA受體去 敏感至其生理程度而恢復正常的突觸傳導。已建議：甘胺 酸B拮抗劑可提供比在NMDA受體錯合物的其他辨認位 置作用之試劑更佳的治療窗口。 因此，甘胺酸B掊抗劑，例如限定在末梢神經系統 (PNS)作用之甘胺酸B拮抗劑，可用於治療和/或預防疼痛 ，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼 痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢神經病變， 包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染（HZV)、創 傷和其他機械性神經損傷所引起的末梢神經病變；癌症； 糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛（trigeminus neuralgia);發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群 (irritative bowel syndrome (IBS));關節炎，包括風濕性 關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性硬化症（MS)和 痛風（代謝性關節炎）。 甘胺酸B拮抗劑亦可用於治療和/或預防急性損傷， 包括大腦局部缺血、大腦梗塞、腦水腫、缺氧症、內耳損 傷、耳鳴性內耳損傷、頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓 損傷、創傷、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、心跳停止 或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、急性疼痛、 低氧症、出生前後的低氧症、和局部缺血； 慢性損傷，例如神經退化症，包括亨丁頓病（Morbus Huntington)、阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病 (Creutzfeld-Jakob's syndrome/disease)、牛海綿狀腦病 -6- 201026667 (BSE)病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常 的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、 運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦 腦橋萎縮、帕金森氏症、神經元蠟樣脂褐質儲積症 ("Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、AIDS 痴呆複合症、 與AIDS有關的痴呆症、與HIV感染有關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、柯薩可夫精神症（Korsakoff β syndrome)、血管性痴呆症 '和皮質基底核退化症； 神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所 引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症（haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動症、舞蹈病、 亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板症、跳 躍症 '遲發性運動障礙、抽動障礙 '痙攣性斜頸、瞼痙攀 、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、帕金森症癡 呆、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足 φ 、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉 性癡呆、認知損傷 '學習障礙、左多巴所引起的異動症、 帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動症、亨丁 頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精神抑制劑 所引起的異動症、神經變性小腦萎縮症、中樞神經所引起 的神經病性疼痛（centrally induced neuropathic pain)、痙 攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇 症、顫抖、阿茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、 癡呆症、遺傳性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動障礙、原 201026667 發性顫抖、肌肉痙攣、和痙攣； 心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮 和驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD) 、注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的陽性或認知或陰性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂繫症、躁鬱症（bipolar manic-depressive disorder)、睡眠障礙、懼空曠症、神經性貪食症、飲食異 常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、肥胖型虐待（obesity abuse)、食物成癮、暴食症、和小孩的過動症； 藥物/酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫 用、成癮、尼古丁成癥、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫 用、鴉錠劑成癮、鸦錠劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用 、安非他命成癮、和安非他命濫用； 皮膚病’包括異位性皮虜炎、癢、嚴重性癢或異位性 皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、和 搔癢病； 胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦部病變 、低血糖症' 胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙、下 食道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良' -8- 201026667 喔吐、尿失禁、和反胃； 免疫系統的疾病，包括修格連氏症候群（Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡、和多發性硬化症（MS); 眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、和黃斑部退化； 呼吸道疾病，包括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與 反流有關的氣喘、和肺病； 偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症（Tourette syndrome);排尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性失常；和 對類鸦片的耐藥性。 一些喹啉衍生物已經被揭示。 US專利案號7,084,1 56揭示作爲黑色素濃縮激素受體 拮抗劑之通式（I)之2 -胺基喹啉：
其中1^和R2代表，例如，氫、Cm烷基、環烷基、雜環 烷基、芳基（其中這些基團可進一步經取代）；R3代表，例 如，氫、鹵素、Cm烷基、全氟（^_6烷基、環烷基、芳基 、雜芳基、OR7、NR7R7、C02R7(其中R7代表，例如，氫 、Cm烷基、芳基、雜芳基、環烷基）；R4代表，例如， 氫、鹵素、C!.8烷基、三氟甲基、環烷基、〇R7、Nr7r7 、C02R7 ; R5代表，例如，氫、鹵素、Cu烷基、全氟 201026667 C!-6 烷基、OR7、NR7R7 ;和 R6 代表，例如，（cHOn-R7 、-(CH2)n-芳基-R7、-(CH2)n-雜芳基-r7、_(cH2)n-NR7C(0)-R7、-(CH2)n-N(R7)2-R7 ’ 其中 n 代表 〇 至 5，和 其中（CH2) n部分的氫原子可進一步經取代。 US專利案號7,087,758揭示作爲hYAKl和hYAK3激 酶的抑制劑之通式（1)之喹啉化合物：
R5 其中R1代表’例如，nh-ci-6烷基、NH-C3-7環烷基、 NH-芳基、NH-Het (其中這些基團可進—步經取代）；r2 代表，例如，c〇2H、C0NH2、CHN0H ; r3代表，例如， Η、〇H、C丨-6烷基、鹵素；r4代表’例如，Η、C丨·6烷基 、C3-7環烷基、鹵素；R5代表H或鹵素。 US公開申請案號2006/0106058揭示作爲ΥΑΚ3抑制 劑之通式（I)之竣基喹啉衍生物： Θ Ο
代表〇或1’和Q2代表Η、Ci_C6院基、芳基、雜環基、 C3-C7環烷基、C(〇)ORb(其中Rb代表H、c!-C6烷基、或 -10- 201026667 C2-C4稀基）、或NRbRb、或雜芳基，其中Q2可進一步經 取代：R3和R3a代表Η或q-C6烷基，或可結合形成環； m 和 η 代表 0 或 1 ; R4 代表 〇H、NH(S02)Rc、或 NRb(R)( 其中Re代表芳基或Ci-C6烷基）；和R5代表η或鹵素。 US公開申請案號2007/0197509揭示作爲閥門離子通 道活性（gated ion channel activity)的調節劑之通式（2)化 合物：
其中Ri、R3、和R4代表’例如，氫、隨意地經取代的胺 基、氰基、硝基、C02H、醯胺、鹵素，R2代表，例如， 氫、隨意地經取代的胺基、醯胺、歯素、CC^X、其中X1 代表氬、C!-5院基、胺基、或隨意地經取代的芳基）及更 複雜的取代基，和R5代表N、C、或CH。 US專利案號7,109,212揭示作爲炎症抑制劑之通式 (I)之喹啉和異喹啉衍生物：
其中 A代表隨意地經取代的芳基、苯甲基、或苯乙基； R1和R2代表氫、甲基、或乙基，或結合形成環；R3代表 隨意地經氟取代的Ci.3烷基’ B代表亞甲基（隨意地經甲 基或乙基取代）或羰基；和Q代表隨意地經取代的喹啉基 或異喹啉基。 -11 - 201026667 國際公開案號WO 02/2671 3揭示通式（I)之抗寄生物 劑化合物 R5 R4
其中R2-R8代表，例如，氫、C1-C2Q院基、C6-Cl5芳基、 鹵基、NR1GR"、COOR1〇(其中Ri〇和Rn代表氫、隨意地 經取代的C^-Cm烷基、和隨意地經取代的C6-C15芳基）。 US專利案號4,962,203揭示作爲D4的白三烯酸的選 擇性拮抗劑之通式I化合物：
其中R1代表’例如，Η、鹵素、烷基、OR2、NR2R2 、COOR2、N02(其中 r2 代表，例如，η、Ci-Cs 烷基）；R3 代表—（A)m-(CR2 = CR2)p-(CR2R2)m-Q; A 代表 CR2R4 或 C = 0 ;Q代表，例如，COOR2、四唑；R4代表，例如，h、鹵 素、N〇2 ; Y 代表，例如，（CR2 = CR2)n、-X-CR2R2、-CR2R2-X; m 代表 〇·8; n 代表 1-2;和 p 代表 〇_2。 US專利案號5,801,180揭示用於治療各種缺血性心臟 疾病之通式（1)化合物： 201026667
R5 (1) 6 其中環A代表苯環、吡啶環、或環己烷環；環B代表啦 啶環、嘧啶環、或咪唑環：R^-R4代表，例如，氫、_素 、隨意地經鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、醯基胺基 、羧基、NR45R46(其中R45和RW代表氫或低級烷基，或 參 結合形成環），R代表’例如’氯、鹵素、經基、讲基、 低級院基、竣基；R6代表’例如，氫、鹵素、經基、胺 基、低級烷基、-n(r17)-y-r18(其中R”代表氫、低級燒 基、醯基、低級烷氧基烷基、竣基烷基、或羥基烷基），γ 代表（CH2)q(其中q代表1至8、和其中CH2基團可經取代 )，和R18代表氫、羥基、羧基、氰基、隨意地經取代的 雜芳基、或隨意地經取代的環烷基。 ®【發明內容】 我們已確定某些喹啉衍生物爲甘胺酸B拮抗劑。因此 ，這些物質在治療涉及麩胺酸能神經傳導的興奮毒性和官 能障礙之狀況是醫療有效的。這些物質可以醫藥組成物之 形式投予’其中其與一或多種之藥學上可接受之稀釋劑、 載劑、或賦型劑一起存在。 發明目的 本發明的目的係提供新穎的醫藥化合物和其醫藥組成 -13 - 201026667 物，該化合物爲甘胺酸B拮抗劑。本發明的另 供治療、消除、減輕、緩和、或改善包括下列 狀況的方法：CNS狀況、與麩胺酸能神經傳導 和官能障礙有關的狀況，係藉由使用本發明化 彼之醫藥組成物。 還有額外的目的於下文中將變的顯而易見 他目的對熟習該領域者將爲顯而易見的。 發明槪述 我們因此相信本發明包括尤其是下面文字 選自式I之化合物 一目的爲提 之非所欲之 的興奮毒性 合物或含有 ，且還有其 槪述者：
其中 X1代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Ci·6 焼氧基、經基院基、Ci-6垸執基-Cl 胺基-Cm烷基、醯基胺基-C,-6烷基； X2代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Ci·6 院氧基、方基_C!.6院氧基、或雜方基-Ci_ X3代表氫、Cu烷基、鹵素、硝基、或三 R1 代表 COOH、COOR4、 CONH2、 CONR5R6、或 CH2OH ; R2 代表氫、CONH2、CH2OH、Cbe 烷基、 -14- 烷基、Ch -6院基、或 烷基、Cl.6 6烷氧基； 氟甲基： CONHR5 、 C2.6烯基、 201026667 C2-6炔基、羥基-Ch烷基、胺基-C^.6烷基、羧基-<^-6烷基、Cm烷氧基-(^-6烷基、胺甲醯基-(^.6烷 基、方基、雜芳基、環- C3-12院基、環- C3-I2院基-Cm烷基、環-C3.12烷氧基-Ci-6烷基、芳氧基-Ch 烷基、雜芳氧基-C丨-6烷基、芳基硫基（sulfanyl)-C丨.6 垸基、雜芳基硫基- Cl.6院基、芳基- Cl.6院基、雜芳 基-Ci_6院基、環- C3-I2院基- Ci-6垸基、方基-Ci-6院 氧基、雜方基- Ci.6院氧基、芳基- Ci-6垸氧基- Ci.6院 基、方基-〔1-6院基硫基-(^1.6院基、雜芳基-〇1-6院氧 基- Ci-6垸基、雜方基-Ci-6院基硫基- Ci-6垸基、芳基 胺基-C^烷基、雜芳基胺基-Cm烷基、環-C3-12烷 基-胺基-Cm烷基、羧基-C!-6烷基胺基-C^烷基、 醯基胺基烷基、芳基磺醯基胺基-(:^6烷基、
Cu烷基磺醯基胺基- 烷基、（^_6烷基胺基羰基-Ch烷基、環-C3-12烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺 基羯基- Ci-6院基、雑方基胺基鑛基- Cl.6院基、芳基_ ¢^-6烷基胺基羰基烷基、雜芳基-<^.6烷基胺基 羰基-Ci _6烷基、羥基-(^.6烷基胺基羰基-C^烷基、 羧基-Cw烷基胺基羰基-Ci_6烷基、二-(Cu烷基）胺 基羰基-Cbe烷基、雜芳氧基-芳基Ci-6烷基、芳基 Ci-6院氧基-方基Ci-6院基、雜方基胺基-芳基-Ci-6院 基、芳基<^-6烷基-雜芳基- 烷基、或雜芳基胺 基- Cl.6院基-芳基- Cl.6院基； R3代表氫、Cm烷基、羥基-Cy烷基、或羧基-Cw -15- 201026667 烷基； 或R2和R3 —起與其所連接的碳原子代表具有0-3個 選自氧、氮、和硫之雜原子的3、4、5、6或7 -員環 ，該環可隨意地爲部分不飽和或可隨意地稠和至芳基 或雜芳基環； R4代表C丨·6烷基、羥基-C卜6烷基、C丨-6烷氧基-C丨-6 烷基、二-Ci ·6烷基胺基-Cu烷基、芳基- (^.6烷基、 或芳氧基-C^.6烷基； R5和R6可爲相同或不同地各自獨立地代表C ! .6烷基 、環- C3-12院基、C3-6嫌基、環- C3-I2院基- Ci-6院基 、芳基、雜芳基、芳基-Cm烷基、或雜芳基-Cm烷 基； 或R5和R6可一起代表-(CH2)m-，且m爲3、4、5或 6 ； 或R5和R6可一起與其所連接的氮原子代表4、5、6 或7 -員環，該環可爲飽和或不飽和，和其中該環除 了氮原子之外可包括選自硫、氧、和氮之額外雜原子 ，且可經一或多個選自下列之取代基予以取代： COOH、CONH2、CONHR5、Cu 烷基、羥基烷 基、羧基-C丨.6烷基、胺甲醯基-C丨-6烷基、環-C3.12 院基、C2-6嫌基、環- C3-12院基- C1-6院基、芳基、雜 芳基、芳基-C^6烷基、或雜芳基-(^_6烷基、芳基胺 基、雜芳基胺基、芳基-(:^烷基胺基、和雜芳基-Ci.6烷基胺基； -16- 201026667 其中 術語"芳基"意指苯基或萘基、或經一或多個獨立選自 下列之取代基予以取代的本基.齒素、胺基、經基、 硝基、氰基、COOH、COOR4、c〇NH2、c〇NHR5、 CONR5R6、CH2OH、三氟甲基、Cl-6烷基、C2 6烯基 、C2-6炔基、雜芳基、Cl·6院氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、環- Cm烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳 β 基-q·6烷氧基、雜芳基_(^_6烷氧基、羥基_c16烷基 、殘基-Cu院基、胺甲醯基- Ci-6院基、羧基_c2_6^ 基、羧基-C2_6炔基、Ci-6烷氧基-Cn焼基、經基-Ci-6院氧基、C^-6院氧基-Ci-6院氧基、殘基-Ci 6院 氧基、羯基- C〗.6院氧基、Cl·6院基胺基、環_c3_12院 基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳基_C1_6烷基胺 基、雜芳基-C! .6烷基胺基、羥基-(^-6烷基胺基、羧 基-Cu烷基胺基、C!.6烷基胺基-Cm烷基、二-(Cu φ 烷基）胺基、醯基胺基、二-(CU6烷基）胺基-(:,.6烷基 、羧基-C丨-6烷基胺基-C卜6烷基、（：卜6烷基胺基-C丨-6 烷氧基、二-(Cm烷基）胺基-Cm烷氧基、羧基-Ci-6 烷基胺基-CL6烷氧基、Cu烷基磺醯基胺基、芳基 磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基胺基-Cw烷基、Ci.6烷 基-胺基磺醯基、二-((^.6烷基）胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、Ci.6烷基胺基羰基-α-6烷基、環- C3_12烷基胺基羰基-Cu烷基、芳基胺 基羰基-<^_6烷基、雜芳基胺基羰基- (^.6烷基、羥基- -17- 201026667
Ci-6烷基胺基羰基-Ci.6烷基、羧基-CL6烷基胺基羰 基-^^院基’二-丨匕^院基彡胺基羰基-匕^院基〜芳 基C2_6炔基、和雜芳基c2.6炔基； 和 術語"雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜 原子的芳香族5-6員環、或含有具1至4個選自氧、 硫和氮之雜原子的5-6員環且與苯環稠合或與含有1 至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5 _6員環稠合之雙 環基團，其中雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自下 列之取代基予以取代：鹵素、胺基、羥基、硝基、氰 基、COOH、COOR4、CONH2、CONHR5、CONR5R6、 CH2OH、三氟甲基、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基 、雜芳基、Cbe烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 環C3.12烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基- Cl-6烷氧 基、雜芳基-C丨-6烷氧基、羥基-C丨-6烷基、羧基-C丨.6 烷基、胺甲醯基-Cm烷基、羧基-C2.6烯基、羧基-C2-6炔基、C丨.6烷氧基-C〗_6烷基、羥基-C丨.6烷氧基 、Cm烷氧基-Ci-6烷氧基、羧基-Cu烷氧基、羰基-C卜6烷氧基、C丨·6烷基胺基、環-c3_12烷基胺基、芳 基胺基、雜芳基胺基、芳基-(^.6烷基胺基、雜芳基-Ci-6烷基胺基、羥基-Cm烷基胺基、羧基-Cm烷基 胺基、C^-6烷基胺基-Ci-6烷基、二-(Ci-6烷基）胺基 、醯基胺基、二-(C!.6烷基）胺基-C!.6烷基、羧基-C卜6烷基胺基-Ci_6烷基、C丨-6烷基胺基-C丨.6烷氧基 -18- 201026667
、二-(C丨-6烷基）胺基-Ci-6烷氧基、羧基-C丨.6烷基胺 基- (^.6烷氧基、<^_6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基 胺基、C^6烷基磺醯基胺基-Cm烷基、Cu烷基胺基 磺醯基、二-(Ci 烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基 、雜芳基胺基磺醯基、C! -6烷基胺基羰基-(:^6烷基 、環-c3_12烷基胺基羰基-Ci-6烷基、芳基胺基羰基-Ci-6烷基、雜芳基胺基羰基-C! -6烷基、羥基-Cm烷 基胺基羰基- Cj-6烷基、羧基-(^_6烷基胺基羰基- Ci.6 烷基、和二-(Cu烷基）胺基羰基-C^烷基； 其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和其藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽類、水合物和溶劑化物。 式I化合物，其中R2代表氫、CH2OH、Cu烷基、 羥基-Cu烷基、胺基-Cu烷基、羧基-C丨_6烷基、胺甲醯 基- Cl.6院基、芳基、芳基- Cl.6院基、雜芳基- Ci-6院基、 環- C3-12院基-Ci-6院基、芳基- Ci-6院氧基- Ci-6院基、雜 芳基胺基烷基、醯基胺基- Cm烷基、芳基胺基羰基-C!-6烷基、芳基-6烷基胺基羰基-(^-6烷基、雜芳氧基-芳基Cu烷基、芳基山.6烷氧基-芳基- (^-6烷基、雜芳基 胺基方基-Cl-6院基、方基-Ci-6院基-雜芳基- C1-6院基、 或雜芳基胺基-Ci.6烷基-芳基-(^.6烷基；R3代表氫，或 R2和R3 —起與其所連接的碳原子形成隨意地稠和至芳基 環之3、4、5、6、或7-員環。 式I化合物’其中R2代表芳基-(^.6烷基、雜芳基-Cj-6烷基、環_C3_12烷基-Ci.6烷基、雜芳基胺基-(^.6烷基 -19- 201026667 、雜芳氧基-芳基C!-6烷基、芳基-Cm烷氧基-Cu烷基、 或芳基Cl·6院氧基-方基- Cl·6院基；和R3代表氫。 式I化合物’其中X1、X2、和X3各自獨立地代表氫 、鹵素、CF3、或Cm烷基。 式I化合物’其中X1、X2、和X3各自獨立地代表氫 、鹵素、cf3、或甲基。 式I化合物’其中X1和X2各自獨立地代表氫、鹵素 、CF3或甲基，且X3代表鹵素、CF3或甲基。
式I化合物’其中X1和X2各自獨立地代表氫、鹵素 、或甲基，且X3代表鹵素。 式I化合物，其中R1代表COOH、CONH2、CONHR5 、或 CH2OH。 式I化合物，其中X1和X2各自獨立地代表氫、氯、 溴或甲基，且X3代表氯或溴，且R1代表COOH。 本發明的另外方面係關於式I化合物，其係選自式
IA者
IA 其中X1、X2、X3、尽2、和R3爲如上面針對式I所定義者 ，及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和 藥學上可接受之酸和鹼加成鹽類、水合物、和溶劑化物。 式IA化合物，其中R2代表芳基-Cm烷基、雜芳基- -20- 201026667 C I-6烷基、環-Cm烷基-Cm烷基、雜芳基胺基- C J-6烷基、雜芳氧基-芳基Ci.6烷基、芳基- (^-6烷氧基- C !-6烷基、或芳基C^.6烷氧基-芳基-Cl-6烷基；和R3代 表氫。 式ΙΑ化合物，其中χΐ、χ2、和χ3各自獨立地代表 氫、鹵素、CF3、或C!-6院基。 式IA化合物’其中χ】、X2、和X3各自獨立地代表 氫、鹵素、cf3、或甲基。 式IA化合物，其中X1和X2各自獨立地代表氫、鹵 素、CF3或甲基，且X3代表鹵素、CF3或甲基。 式IA化合物，其中X1和X2各自獨立地代表氫、鹵 素、或甲基，且X3代表鹵素。 、 式IA化合物，其中X1和X2各自獨立地代表氫、氯 溴或甲基，且X3代表氯或溴。 在本發明範圍內特定的式I化合物包括但不限於： 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）_6_氯-喹啉-3_羧酸， 2-[1-羧基-2-(1Η -吲哚-3-基）-乙基胺基]-6 -氯-喹啉- 3-羧酸， 2-(1-羧基-丁基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-(羧基甲基-胺基）_6·氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(羧基-苯基-甲基）-胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）_6-氯-喹啉-3·羧酸， 6-氯- 2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基-6-氯喹啉-2-基氧基）-苯 201026667 基]_乙基胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸* 2- [(S)-l_竣基-2-(4-硝基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-嗤琳- 3- 羧酸， 6-氯- 2- ((R)-l_趨基甲基-2-苯基-乙基胺基）-喧琳-3-殘 酸， 6 -氣- 2- ((S)-2 -經基-1-苯基-乙基胺基）-唾琳-3-殘酸， 2-[(R)-l-羧基-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6·氯-喹 啉-3-羧酸， 6 -氯- 2- ((S)-l -經基甲基-2-苯基-乙基胺基）-唾琳-3-殘 酸， 6-氯-2-[(S)-l-羥基甲基- 2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基 ]-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l -羧基-2-(1-甲基-1H -吲哚-3 -基）-乙基胺基]-6 -氣-唾琳-3-竣酸’ 2-((S)-5-苯甲基氧基鑛基胺基-1-竣基-戊基胺基）-6_ 氛-唾琳-3-殘酸， 2-[(S)-l-殘基- 2- (4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氛-嗤 啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-唾琳-3 -殘酸， 2-((R)-2-苯甲基氧基-1-殘基-乙基胺基）-6-氛-嗤琳- 3-羧酸， 2-[(R)-l-羧基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6 -氣-嗤琳-3-殘酸’ -22- 201026667 2-[l-羧基- 2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(8)-2-(4-苯甲基氧基-苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-殘基- 2- (4-氣-苯基）-乙基胺基]-6-氣-唾琳-3_ 羧酸， 2-(1-羧基-二氫茚-1-基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， ▲ 2-[1-羧基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸， 2-(1-羧基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-((S)-5-胺基-1-竣基-戊基胺基）-6-氯-唾琳-3-殘酸》 2-(1-羧基-3-苯基-丙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2- [1-羧基-2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸 > 赤式（erythro)-2-(1-羧基-2-苯基-丙基胺基）-6-氯-喹 _ 啉-3 -竣酸， 穌式（threo)-2-(l-殘基-2-本基-丙基胺基）-6-氣-嗤咐_ 3- 羧酸， 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,7-二氯-喹啉-3-羧 酸， 2-[1-羧基- 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸， 2- [(S)-l-羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-唾啉- 3- 羧酸， -23- 201026667 2-((S)-l-羧基-2-環己基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 ， 2-[(R)-l-羧基-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,7·二 氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l -竣基- 2- (3,4 - _經基-苯基）-乙基胺基]-6-氛_ 喹啉-3-羧酸， 2-[1-殘基- 2- (3-竣基-6-氯-唾琳-2-基胺基）-乙基胺基 ]-6-氣-唾琳-3-殘酸， 2-[1-羧基-2-(4-氟-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧 酸， 2-[1-竣基-2-(2-氣-本基）-乙基胺基]-6 -氣-唾琳-3 -殘 酸， 2-[(S)-l-羧基- 2-(4-羥基-3-硝基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3·羧酸， 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,8-二氯·喹啉-3-羧 酸， 6-氯-2-[1-(萘-2-基胺甲醯基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸 1 2-((R)_l_竣基_2_苯基-乙基胺基）-唾琳-3-殘酸’ 2-[(R)-l -竣基-2-(1Η -卩引哄-3-基）-乙基胺基]-唾琳-3_ 羧酸， 2-[1-(1-胺甲醯基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-2-苯基-乙 基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-溴- 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 201026667 2-{(S)-2-[3 -胺基- 4- (3-殘基-6-氣-唾琳-2-基氧基）-苯 基]-1-羧基-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-2-(3-胺基-4-羥基-苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-唾啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-羧基-4-(6-氯-3-羧基-唾啉-2-基胺基）-丁基 胺基]-6-氯-喹啉-3_羧酸， 2-[(S)-l-羧基- 2-(3-氯-4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(3-氟-4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯·喹 啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(4-羧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3-羧酸， 2-[1-[1-羧基-2-(4-羧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(4-羧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-((S)-l-羧基-2-吡啶-4-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-❹ 殘酸’ 6,8-二溴- 2-(1-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基）-乙基胺基]-6-氣-嗤咐-3-殘酸， 2-[2-(4-胺基-苯基）-卜羧基-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3-羧酸， 2-{1-羧基- 2-[4-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-[1-羧基-2-(3-羧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(3- -25- 201026667 殘基-苯基）-乙基胺基]-6 -氯-嗤琳-3-殘酸， 2- [1-竣基- 2- (3-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氣-嗤琳- 3- 羧酸， 2-[1-羧基-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹 咐-3 -殘酸’ 2-[1-竣基-2-(3-經基-本基）-乙基胺基]-6-氯-唾琳-3-羧酸， 2-[1-羧基- 2-(3-羥基-苯基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹 琳-3 -殘酸’ 2-[1-羧基-2-(2 -甲基-苯並噚唑-5-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-殘基- 2- (苯基胺甲酿基-乙基胺基）]-6-氣-唾琳- 3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(111-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹 啉-3-羧酸， 2-[1-竣基- 2- (2 -氣-5-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6 -氯-嗤琳-3 -殘酸’ 6-氯-2-[2-羥基-1-(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）-乙基胺 基]·唾咐-3-殘酸’ 6-氯-2-(苯基胺甲醯基-甲基-胺基）_喹啉-3-羧酸， 6,8-二氯-2-(苯基胺甲醯基-甲基-胺基）-喹啉-3-羧酸 2- [1-殘基- 2- (2-甲氧基·苯基）-乙基胺基]-6-氣-嗤琳- 3- 羧酸， -26- 201026667 2-(2-胺甲釀基-1-殘基-乙基胺基）-6-氣-嗤琳-3_錢酸 2-[1-羧基-2-(1-苯基-乙基胺甲醯基）-乙基胺基]-6-氯-唾琳-3 _竣酸^ 2-(2-殘基-1-苯基胺甲釀基-乙基胺基）-6-氣-唾琳- 3· 羧酸， 6 -氣-2-(2 -經基-1-苯基胺甲釀基-乙基胺基）-嗤琳-3-羧酸， 2-(3-胺甲酿基-1-殘基-丙基胺基）-6-氯-唾琳-3-竣酸 2-{1-羧基- 2- [1-(3·甲基-4-硝基-苯甲基）-1Η-咪唑-4-基]-乙基胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸》 2-(3-竣基-6-氛-唾咐-2-基胺基）_3_苯基-號拍酸^ 2-{4-[2-(3-竣基-6-氣-嗤琳-2 -基）胺基-2-竣基-乙基] 本基]-1-殘基-乙基胺基}-6 -氯-嗤琳-3-竣酸》 2_{2-[3-(3-殘基-6-氣-嗤琳-2-基氧基）-苯基]-1-殘基-乙基胺基}-6-氣-嗤琳-3-殘酸’ 2-{2-[3-[2-(3-翔基-6-氣-嗤琳-2·基）胺基-2-竣基-乙 基]-苯基]-1-殘基-乙基胺基}-6-氣-嗤琳-3-殘酸》 2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基胺基）_6_氯-喹啉-3-羧酸 2-(1-胺甲釀基-2-苯基-乙基胺基）-6-氣-嗤琳-3-殘酸 ， 6-氯-2-(1-甲基胺甲醯基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3- -27- 201026667 羧酸， 6.8- _•氣-2-(1-甲基胺甲釀基-2-苯基-乙基胺基）-嗤 啉-3-羧酸， 2-(2-苯甲釀基胺基-1-殘基-乙基胺基）-6-氯-唾琳- 3-羧酸， 6.8- 二氯-2-(2-羥基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹 啉-3-羧酸， 2- (1-羧基-2-苯基乙醯基胺基-乙基胺基）-6-氯-喹啉- 3- 羧酸， 2-[1-[1-羧基-2-(2-甲氧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(2 -甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6 -氣-唾琳-3-竣酸， 2-[1-[1-羧基- 2-(2-氯-5-甲氧基-苯基）-乙基胺甲醯基 ]-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-唾啉-3-羧 酸， 2-[(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基胺甲醯基）-2 -噻吩-2-基-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-竣基- 2- (3 -竣基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-唾琳- 3-羧酸， 2-[1-[1-羧基- 2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺甲醯基]- 2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 > 2-(1-殘基-2-苯基-乙基胺基）-6 -氣-8-甲基唾咐-3-殘 酸， 2-{1-羧基-2-[4-(唾啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6- 201026667 氯-喹啉-3-羧酸， 2_[1_羧基-2-(1Η·吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-8_甲基 喹啉-3-羧酸， 2-[1-竣基-2-(3-氣-苯基）_乙基胺基]-6-氣-唾琳-3-錢 酸， 2_(1-竣基-2-卩比陡-3_基-乙基胺基）-6-氯-嗤琳-3-殘酸
2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基·吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6 -氣-陸琳-3-竣酸’ 2-{(S)-2-[4_(5-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-漠-2·[1-竣基- 2- (4-趨基-苯基）-乙基胺基]-嗤咐-3- 羧酸， 6 -漠- 2- {l-竣基- 2- [4-(3-殘基-嗤琳-2_基氧基）-苯基]_ 乙基胺基}-嗤琳-3-殘酸’ 2-{1-殘基-2- [4-(嗤琳-4-基胺基）-本基]-乙基胺基}-6_ 氣-嗤琳-3-駿酸* 2-{1-竣基-2-[4·(3-竣基-卩比B定-2-基胺基）-苯基]-乙基 胺基卜6-氯·喹啉-3-羧酸， 2-{1-殘基-2-[4-(7-氣-唾琳-4-基胺基）-本基]-乙基胺 基}-6 -氣-嗤琳-3-竣酸’ 2-{1-竣基- 2- [3-(3 -竣基-6-漠-喧琳-2-基氧基）-本基]* 乙基胺基}-6 -漠-嗤琳-3-殘酸* 2-{1-竣基- 2- [4-(D奎琳-2-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6_ -29- 201026667 氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(喹啉-4-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{1-竣基- 2- [4-(3 -殘基-唾琳-2-基氧基）-本基]-乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-溴-2-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙 基胺基}-喹啉-3-羧酸， 6-溴-2-{l-羧基-2-[4-(唾啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 基}-喹啉-3-羧酸， 2-[2-(4-溴-苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-唾啉-3-羧 酸， (S)-2-(3-殘基-6-氣-唾琳-2-基胺基）-號拍酸氣水合物 ， 2- [1-竣基-2-(3-氣-苯基）-乙基胺基]-6,8 - 一氯-嗤琳_ 3- 羧酸， 2-(3-羧基- 6,8-二氯-喹啉-2-基胺基）_3_苯基-琥珀酸， 2-(2_苯甲基氧基-1-苯基胺甲酿基-乙基胺基）-6-氯-嗤 琳-3 -錢酸5 2-[(S)-l-竣基-2-(4-經基·苯基）-乙基胺基]-6,8 - 一氣_ 嗤琳-3 -竣酸* 2-(3-竣基-6-氣-唾琳-2-基胺基）-3-(3-氯-苯基）-號拍 酸， 2-((S)-l -竣基-2-苯基-乙基胺基）-6,8 - —甲基-嗤淋-3_ 羧酸， -30- 201026667 2- (2-苯甲基胺甲釀基-1-殘基-乙基胺基）-6-氣-唾琳- 3- 羧酸， 2-{(8)-1-羧基-2-[4-(3-羧基-6,8-二氯-喹啉-2-基氧基 )-苯基]-乙基胺基}-6,8 - __氛-唾琳-3-竣酸> 2-[(S)-l -羧基-2-(1-甲基-1H -吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(6-氯-喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(8-氯-喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}6-氣-唾琳-3-竣酸7 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-氯-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-殘基- 2- [4-(5-二氣甲基-Π比陡-2-基氧基）-苯 基]-乙基胺基}-6-氯-唾琳-3-殘酸’ 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸， 2-{(3)-1-羧基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基）-苯 基]-乙基胺基}-6 -氣-唾琳-3-殘酸’ 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(5-苯基-[1，6]嘌啶（naphthyridin)- 2 -基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6 -氣-唾琳-3-殘酸’ 2-{1-殘基- 2- [4-(5 -拂-啦陡-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-氯-2-[(S)-l-(2-甲氧基-乙氧基羰基）-2-苯基-乙基胺 基]-嗤琳-3-竣酸5 -31 - 201026667 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基-氣-嗤琳-3-殘酸’ 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(4-甲基·吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6_氣-嗤琳-3-殘酸’ 2-{(S)-l -錢基- 2- [4-(3·甲基-Β比陡-2-基氧基）-本基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸，
2- (3-竣基-6-氣-嗤琳-2-基胺基）-3-(3,5 - __赢-苯基）-琥珀酸， 6-氯- 2-[l-(2-二甲基胺基·乙氧基羰基）-2-吡啶-2-基-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸， 6 -氣-2-(1-乙氧基鑛基-2-啦陡-2-基-乙基胺基）·Β奎琳· 3- 羧酸， 2-{(S)-2-[4-(3-溴-吡啶-2-基氧基）·苯基]-1-羧基-乙基 胺基}_6-氯-喹啉-3-羧酸，
2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(3,5-二氯-吡啶-2·基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6 -氣-嗤琳-3-淺酸， 2-{(S)-2-[4-(5-胺基-D比D定-2-基氧基）-苯基]-1-殘基-乙 基胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸， 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(7·氯-喹啉-4-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6 -氣-唾琳-3-竣酸’ 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氧基）-苯基 ]-乙基胺基}-6·氣-嗤琳-3-殘酸’ 2-{(S)-2-[4-(3-漠-卩比D定-4-基氧基）·苯基]-1-殘基-乙基 胺基}-6_氣-唾琳-3-竣酸》 -32- 201026667 2-{(S)-2-[4-(7-溴-異唾啉-1-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙 基胺基}·6 -氯-嗤琳-3-錢酸’ 2-{(S)-l·羧基-2-[4-(2-氯·吡啶-4-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6 -氯-唾琳-3-殘酸’ 2-{(S)_2_[4-(6-溴-[1，8]d奈啶-4_基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺基}-6 -氣-唾琳-3-殘酸》 2-{(S)-l -竣基- 2- [4-(6 -甲基-ϋ比卩定-2-基氧基）·苯基]-乙 基胺基}_6_氣-嗤琳-3_殘酸， 〇 2- (1_竣基-2-批D定-2_基·乙基胺基）-6-氣-嗤琳-3-殘酸 ， 6-氯- 2-((S)-2-苯基-1-丙基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉- 3- 羧酸， 6-氯- 2-((S)-2-苯基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-((S)-l-竣基-2-經基-乙基胺基）-6-氛-嗤琳-3-竣酸， φ 6-氯-2-[(S)-l-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-2-苯基-乙基胺 基]-喹啉-3-羧酸， 6-氯- 2-[(S)-2-苯基四唑-5-基胺甲醯基）-乙基 胺基]_嗤琳_ 3 -殘酸， 2-[(S)-l-羧基-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二氯-陸琳-3 -竣酸’ 2-((S)-l -羧基-2-噻吩-2-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3- 羧酸，及 其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥學 -33- 201026667 上可接受之酸和鹼加成鹽類、水合物、和溶劑化物。 此外，本發明係關於用於治療或預防與麩胺酸能神經 傳導的興奮毒性和官能障礙有關之狀況（包括選自前面說 明書所述者之狀況）的如上所定義之式I化合物、或其光 學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上可接 受之酸和鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物。 此類狀況包括疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感 痛、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性 疼痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺、炎症、局部缺血 、病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神經損傷所引起的 末梢神經病變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三 叉神經痛；發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群（IBS) ;關節炎，包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎） 、多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）。 此類狀況亦包括急性損傷，包括大腦局部缺血、大腦 梗塞、腦水腫、缺氧症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、頭 或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷、創傷、聲音-或藥 物所引起的內耳損傷、心跳停止或中風或繞道手術或移殖 所產生的局部缺血、急性疼痛、低氧症、出生前後的低氧 症、和局部缺血； 慢性損傷，例如神經退化症 '包括亨丁頓病、阿茲海 默症、庫傑二氏徵候群/病、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋 白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β -類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運動神經元疾病 201026667 、肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金 森氏症、神經元蠟樣脂褐質儲積症、AIDS痴呆複合症、 與AIDS有關的痴呆症、與HIV感染有關的痴呆症、HIV- 1腦病變、AID S腦病變、柯薩可夫精神症、血管性痴呆 症、和皮質基底核退化症； 神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所 引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引 _ 起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症 '肌張 〇 力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙 、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼 球震顫症、帕金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕 度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳 擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左 多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的 異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起 Φ 的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎 縮症、中樞神經所引起的神經病性疼痛、痙攣 '癲癇症的 痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿 茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳 性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顫抖、肌 肉痙攣、和痙攣； 心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂 -35- 201026667
症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮 和驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD) 、注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的陽性或認知或陰性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、和小孩的過動症； 藥物/酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫 用、成癮、尼古丁成瘾、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫 用、鴉錠劑成瘾、鴉錠劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用 、安非他命成癮、和安非他命濫用； 皮膚病’包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癢或異位性 皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、和 搔癢病；
胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦部病變 、低血糖症、胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙、下 食道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良' 嘔吐、尿失禁、和反胃； 免疫系統的疾病，包括修格連氏症候群、全身性紅斑 性狼瘡、和多發性硬化症（MS); 眼疾’包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、和黃斑部退化； -36- 201026667 呼吸道疾病，包括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與 反流有關的氣喘、和肺病； 偏頭痛：自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症；排 尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性失常；和對類鴉片的耐藥 性。 另外，本發明係關於用於治療或預防麩胺酸能神經傳 導的NMDA興奮毒性或官能障礙之如上所定義之式〗化合 Α 物、或其光學異構物、多形體' 類似物、衍生物、前藥、 響 藥學上可接受之酸和鹼加成鹽、水合物、或溶劑化物。 另外，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光 學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上可接 受之酸和鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物之用途，其係用 於製備用於預防和/或治療與麩胺酸能神經傳導的興奮毒 性和官能障礙有關之狀況之藥物。此用途包括使用此化合 物用於製備用於預防和/或治療哺乳動物（包括人類）之狀況 φ 的藥物，該狀況與麩胺酸能神經傳導的興奮毒性和官能障 礙有關’包括選自前面說明書所述者之狀況。 此外’本發明係關於治療或預防與麩胺酸能神經傳導 的興奮毒性和官能障礙有關之狀況（包括選自前面說明書 所述者之狀況）之方法，此方法包括將治療有效量的選自 如上所定義之式I者之化合物、或其光學異構物、多形體 、類似物' 衍生物、前藥、藥學上可接受之酸和鹼加成鹽 、水合物、或溶劑化物投予至活的動物（包括人類）。 本發明的另一方面係關於以化合物之醫藥組成物形式 -37- 201026667 投予該化合物之方法，該醫藥組成物包括至少一種式I化 合物和一或多種藥學上可接受之稀釋劑、賦型劑、或載劑 〇 本發明化合物適於單一藥物治療之投予，或適於與其 他藥學上活性化合物之組合治療。適合的其他藥學上活 性化合物的範例包括免疫調節劑和抗中樞神經系統病症之 活性藥劑，例如其他NMDA激動劑或拮抗劑，包括甘胺 酸B拮抗劑。 另外，本發明係關於醫藥組成物，其包括作爲活性成 分之至少一種如上所定義之式I化合物、或其光學異構物 、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上可接受之酸和 鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物，和一或多種藥學上可接 受之賦型劑或媒液。 發明詳述 爲了本發明之目的，各種含烴之部分的碳原子數量係 以指明該部分中碳原子的最小和最大數目之前綴予以表示 ，即，前綴CM指明包含整數"丨”至整數”j”個碳原子的部 分。因此，例如，（Ci ·3)烷基意指1至3個（包含兩個端値 )碳原子之直鏈和支鏈形式的烷基（即，甲基、乙基、丙基 、和異丙基）。 如文中所使用和就此說明書或所附之申請專利範圍中 其他處不以不同方式定義而言’術語"C^-6烷基"代表具有 1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，此類烷 -38- 201026667 基的範例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、異 戊基、2-甲基丁基、三級戊基 '正己基、2-己基、3-己基 、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2-二甲基丁基、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、和3-乙基丁 基。另外，此類院基可隨意地經一或多個氟、氯和/或溴 原子和/或羧基或胺甲醯基取代；鹵化烷基的範例包括-_ CF3、-C2F5、-CBr3、和-CC13。術語”c2.6 烯基"代表具有 2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈烯基。術語"環 C3-12 烷基"代表具有 3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 個碳原子之單環或雙環或三環烷基，包括環丙基、環丁基 、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基和金剛烷基，其中" 環C3-12院基環隨意地經一或多（例如，1、2、3、或4) 個氟、氯、和/或溴原子取代。於本發明之內容中，術語" 二烷基）胺基"意指胺基的氮原子經2個烷基取 ❹ 代之胺基，該烷基可爲相同或不同，如上所定義。二-C! -6 烷基胺基的範例包括二甲基胺基、二乙基胺基和N-甲基-N -異丙基胺基。術語"芳基"代表苯基或萘基，其中苯基或 萘基隨意地經一或多（例如，1、2、3、或4)個取代基予以 取代，該取代基可爲相同或不同且獨立地選自鹵素、胺基 、羥基、硝基、氰基、COOH、COOR4、CONH2、CONHR5 、C〇NR5R6、CH2〇H、三氟甲基、C丨-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、雜芳基、Cu垸氧基、二氟甲氧基、二氟甲氧 基、環-c3_12烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基- Cm烷氧 -39- 201026667 基、雜芳基-C^6烷氧基、羥基-Cl.6烷基、羧基-Cu烷基 、胺甲醯基-(^-6烷基、羧基-C2-6烯基、羧基-C2_6炔基、 Cu烷氧基-Ci.6烷基、羥基-Cl.6烷氧基、Cu烷氧基-(^•6烷氧基、羧基-Cu烷氧基、羰基-C丨_6烷氧基、C丨-6 烷基胺基、環-C3_12烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、 芳基-Cw烷基胺基、雜芳基-Cu烷基胺基、羥基-CU6烷 基胺基、殘基- Ci-6院基胺基、Ci_6院基胺基- Ci-6院基、 二-(Cm烷基）胺基、醯基胺基、二-(Cy烷基）胺基-Ci-6 烷基、羧基-C^-6烷基胺基-Ci.6烷基、Ch6烷基胺基-Cw 烷氧基、二-(Cu烷基）胺基-Cm烷氧基、羧基-Cm烷基 胺基-C^.6烷氧基、C, _6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 基、Ci.6烷基磺醯基胺基-c!—烷基、Cre烷基-胺基磺醯 基、二-(C! -6烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基 胺基磺醯基、Ci.6院基胺基鑛基_Cl.6院基、環- C3-12院基 胺基羰基-C,-6烷基、芳基胺基羰基-Ci·6烷基、雜芳基胺 基羰基-Ci-6烷基、羥基-CM烷基胺基羰基_<^.6烷基、羧 基-Cm烷基胺基羰基-Cm烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-C 1-6烷基、芳基C2_6炔基、和雜芳基C2·6炔基。術語”雜 芳基"代表含有〗至4個選自氧、硫和氮之雜原子的芳香 族5-6員環、或具有1個含有1至4個選自氧、硫和氮之 雜原子的5-6員環且與苯環或含有1至4個選自氧、硫和 氮之雜原子的5-6員環稠合之雙環系統’其中雜芳基隨意 地經一或多（例如，1、2、3、或4)個取代基予以取代的’ 該取代基可爲相同或不同且獨立地選自鹵素、胺基、羥基 -40- 201026667 、硝基、氰基、COOH、COOR4、CONH2、CONHR5、 CONR5R6、CH20H、三氟甲基、C,-6 烷基、C2.6 烯基、 C2-6炔基、雜芳基、q-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、環C3.12烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基-Cm烷氧 基、雜芳基-Cu烷氧基、羥基-Cu烷基、羧基-Cu烷基 、胺甲醯基-Cu烷基、羧基-C2.6烯基、羧基-C2.6炔基、 Ci-6院氧基- Ci-6院基、經基- Ci-6院氧基、Cl.6院氧基- A Cm烷氧基、羧基-<^.6烷氧基、羰基-Ci-6烷氧基、（^_6 ❹ 烷基胺基、環-C3-i 2烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、 芳基-Cm烷基胺基、雜芳基-(^_6烷基胺基、羥基-Cm烷 基胺基、羧基烷基胺基、Cu烷基胺基烷基、 二-(Cm烷基）胺基、醯基胺基、二-(Cm烷基）胺基-Cu 垸基、殘基- Ci.6垸基胺基-Ci-6院基、Ci-6院基胺基-Ci_6 院氧基、一-(〇1-6院基）胺基-匚1.6院氧基、殘基-€1-6院基 胺基-ChS烷氧基、h -6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 蟾 基、Ci.6烷基磺醯基胺基-Cbe烷基、C^-6烷基胺基磺醯基 、二- 烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基胺 基磺醯基、C!.6烷基胺基羰基-Cu烷基、環- C3-12烷基胺 基羰基-C,-6烷基、芳基胺基羰基-(:,-6烷基、雜芳基胺基 羰基-Cm烷基、羥基-Cm烷基胺基羰基-Cm烷基、羧 基-C! -6烷基胺基羰基-Ci -6烷基、和二-(C! -6烷基）胺基羰 基-C , _6烷基；此類雜芳基的範例包括呋喃基、噻吩基、 吡咯基、噚唑基、異鸣唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 噚二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基 -41 - 201026667 、嗒哄基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑 基、苯並噚唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異唾啉基、喹唑 啉基、喹噚啉基。術語"醯基"代表Cu烷基羰基、c2-6烯 基羰基、c2_6炔基羰基、羥基-Cm烷基羰基、羧基-Cu 院基鑛基、Ci_6院氧基- Ci_6院基羯基、芳基幾基、雜芳 基鑛基、環- C3-12院基羯基、環- C3-12垸基- Ci_6院基簾基 、環-C3-12烷氧基-C!_6烷基羰基、芳氧基-Cm烷基羰基 、雜芳氧基-Cm烷基羰基、芳基-Cm烷基羰基、雜芳基· (^-6烷基羰基、環-C3-12烷基-Cm烷基羰基、芳基-Cu烷 氧基幾基、雜方基- Cl.6院氧基幾基 '芳基胺基- Ci_6院基 .鑛基、雜方基胺基- Cl.6院基羯基、環-C3_12院基胺基- Cl.6 烷基羰基、羧基4烷基胺基_C^6烷基羰基、芳基磺醯 基胺基-Cb6烷基羰基、Ci.6烷基磺醯基胺基-(^.6烷基羰 基、和雜環羰基。術語”雜環基"代表含有1或2個選自氧 、硫和氮之雜原子的飽和4-7員雜環，此類雜環基的範例 包括氮咀基（azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、氮晔基 (azepanyl)、四氫呋喃基、噻唑啶基、味啉基、硫味啉基 、哌哄基。術語"鹵素"代表氟、氯、溴和碘。 本發明化合物係依據IUPAC或CAS命名系統予以命 名。可使用熟習該領域者所周知的縮寫（例如，"P h"表示 苯基，"Me"表示甲基，"Et"表示乙基，"h"表示小時，和 "rt"表示室溫）。 文中所使用之術語''類似物’'或"衍生物H於傳統藥學常 識上係意指一分子，其結構上類似於參考分子但已以標靶 -42- 201026667 和控制方式予以修飾致使用其他取代基（alternate substituent)置換參考分子的一或多個特定取代基，藉此產 生結構上類似於參考分子之分子。爲了確認已知化合物的 稍微修飾變體，該變體可具有經改良或偏向（biased)特性（ 例如，在特定標靶受體類型上有較高效力和/或選擇性、 較少副作用等等），類似物的合成和篩選（例如，使用結構 和/或生化分析）是藥物化學上已知的藥物設計方法。 此外，使用熟習該領域者已知之方法，可以產生本發 明化合物之類似物和衍生物，其在控制CN S疾病上具有 改善的醫療功效，即，在特定標靶受體類型上有較高效力 和/或選擇性、穿透哺乳動物血腦障壁的較大或較小能力（ 例如，較高或較低的血腦障壁滲透速率）、較少副作用等 文中所使用之術語"前藥”於傳統藥學常識上係意指於 活體內歷經轉換（例如，酶催化或化學轉換）以釋出活性母 φ 藥物之分子。本發明式I化合物之前藥可藉由化學修飾存 在於式I化合物之官能基而予以製備，使得經化學修飾之 化合物可於活體內歷經轉換（例如，酶催化水解），以提供 式Ϊ化合物。存在於式I化合物之官能基的範例（其可經 修飾以產生前藥）包括羧基、羥基、胺基、和硫醇基（thi0) 。例如’羧基可經修飾以形成隨意地經取代的烷酯類（例 如’其中烷基隨意地經一或多個基團如烷氧基、二烷基胺 基予以取代）；羥基可經修飾以形成隨意地經取代的烷基 醒；胺基可經修飾以形成醯胺；和硫醇基可經修飾以形成 -43- 201026667 隨意地經取代的烷硫基醚。本發明式I化合物之前藥可依 據先前技藝已描述之慣用技術予以製備（參見，例如， Stella V.、et al.、Prodrugs : Challenges and Rewards、 AAPS Press/Springer、New York、2007)。 術語”藥學上可接受”，如本發明之組成物所使用，意 指生理上可忍受且當投予至哺乳動物（例如，人類）時通常 不會產生不適宜反應之此類組成物的分子整體和其他成分 。術語"藥學上可接受"亦可意指用於哺乳動物且更特別是 用於人類之聯邦或州政府之管理機構所核准者或U.S. Pharmacopeia或其他一般已確認之藥典所列示者。 本發明化合物可爲藥學上可接受之鹽類的形式。"藥 學上可接受之鹽類"意指該等具有母化合物的生物有效性 和性質且不爲生物上或其他方面所不欲之鹽類。鹽或異構 物的本質並不嚴格要求，但前提是其爲無毒性和實質上不 會干擾所欲之藥理活性。 將爲熟習該領域者理解的是，具有掌性中心之本發明 化合物可以光學活性和消旋形式存在和單離。一些化合物 可展現多型態。要瞭解的是，本發明包含本發明化合物之 任何消旋、光學活性、多形體、互變異構物、或立體異構 物形式、或其混合物，其擁有文中所述之有用性質。 本發明化合物和中間體的純淨立體異構物形式可藉由 應用技藝已知的程序而得到。非鏡像異構物可藉由物理分 離方法’例如選擇性結晶作用和層析技術如使用掌性靜相 之液相層析術，而分離出來。鏡像異構物可藉由以光學活 -44- 201026667 性酸類使其非鏡性異構物的鹽類選擇性結晶而彼此分離。 或者，鏡像異構物可藉由使用掌性靜相之層析技術而分離 出來。純淨立體異構物形式亦可衍生自適當起始物的對應 純淨立體異構物形式，但前提是反應以立體選擇性方式發 生。式I的立體異構物形式明顯地欲包括在本發明範圍內 I 加成鹽類 關於醫藥用途，式I化合物之鹽類爲其中相對離子爲 藥學上可接受者。然而，酸類和鹼類的鹽類（其爲非藥學 上可接受的）亦可發現用途，例如，用於藥學上可接受之 化合物的製備和純化。不論是否爲藥學上可接受之所有鹽 類皆包括在本發明範圍內。如上述之藥學上可接受之鹽類 意指包括治療上活性且無毒性之鹽形式，其爲式I化合物 所能形成的。後者可以藉由用適當的酸類處理鹼形式而方 Φ 便地得到，該適當的酸類爲無機酸，例如，氫鹵酸如氫氯 酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸如乙 酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、酮基丙酸、草酸、丙 二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石 酸、2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸 、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等等。相反地，鹽可藉由用鹼處理而被轉換成 自由驗。 -45- 201026667 醫藥組成物 本發明化合物的活性成分和一或多種慣用佐劑、載劑 、或稀釋劑可一起置於醫藥組成物和其單位劑量的形式中 ’且可以固體（例如，經塗覆或未經塗覆的錠劑或經塡充 的膠囊）、液體（例如，溶液、懸浮液、乳液、酏劑或塡充 彼之膠囊）、或薄膜/閃釋劑型供口服使用；可以栓劑或膠 囊形式用於直腸投予，或可以無菌可注射之溶液形式供腸 胃外（包括靜脈內或皮下）使用。此醫藥組成物和其單位劑 型可包括慣用或特殊比例之慣用或新穎成分，不論有無額 外活性化合物或成分（principle)，且此單位劑型可包括任 何適當有效量的本發明化合物的活性成分，其與待使用之 所欲每日劑量範圍同量。含有1至1〇〇毫克的活性成分之 錠劑，更寬廣地，0.5至500毫克/錠劑，因此爲適當的代 表性單位劑型。 應用至本發明醫藥組成物之術語”賦型劑”意指佐劑、 載劑、稀釋劑、或媒液’本發明化合物以此投予。此藥學 上之賦型劑可爲通常用於固體、半固體、液體和無菌之醫 藥組成物的調製和製造之無菌或非無菌賦型劑。這些賦型 劑亦可爲液體，例如水、食鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘 油水溶液、和油類，包括該等石油、動物、植物或合成來 源者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。A.R. Gennaro 於 20th Edition"Remington : The Science and Practice of Pharmacy"中描述適合的藥學載劑。賦型劑 亦可爲固體和液體的組合物。 -46- 201026667 治療方法 由於具有高活性和其低毒性而一起呈現最有利的治療 ί曰數’本發明的活性成分（active principie)可以有效重投 予至需要其之受試者，例如，活的動物（包括人類）體，以 治療、減輕、或改善、緩和、或消除易受其影響之特徵或 狀況、或本案其他處所述之特徵或狀況之代表者’包括與 其醫藥組成物形式所包括之一或多種藥學上可接受之賦型 劑、載劑、或稀釋劑同時並存地（concurrently)、同時 (simultaneously)、或—起，不論經由口、直腸、或腸胃 外（包括靜脈內和皮下），或於一些情況中，甚至局部途徑 投予。適當的劑量範圍爲每日1-1000毫克，隨意地每日 1 0-5 00毫克，和隨意地每日50_500毫克，照例取決於投 予的確切模式、投予的劑型、有關投予的指示說明、所涉 及的受試者和所涉及的受試者的體重、和負責的醫師或獸 醫的偏好和經驗。 術語"治療"於文中係用於意指緩解或減輕受試者疾病 的至少一種徵狀。於本發明意義內，術語“治療”亦表示制 止、延遲發病（onset)(即，在疾病之臨床症狀之前的期間） 和/或減低疾病發展或惡化的風險。 有關劑量或含量之術語”治療有效”意指當投予至需要 其之活的動物體時足以獲得所欲活性之化合物或醫藥組成 物的數量。 本發明化合物可以含有慣用非毒性之藥學上可接受之 載劑的劑量單位調合物形式經由口服、局部、腸胃外、或 -47- 201026667 黏膜（例如，頰、經由吸入、或直腸）投予。通常想要使用 口服途徑。本發明化合物可以膠囊、錠劑等等形式經由口 服投予（參見 Remington: The Science and Practice of
Pharmacy、20th Edition)。口服投予的藥物可以時間控制 釋出媒液形式投予，包括擴散控制系統、滲透裝置、溶解 控制基質、和易侵蝕/可降解的基質。 關於錠劑或膠囊形式的口服投予，甘胺酸B拮抗劑活 性成分可與無毒性的藥學上可接受之賦型劑組合，例如黏 著劑（例如，預凝膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或 羥基丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如，乳糖、蔗糖、葡萄 糖、甘露醇、山梨醇及其他還原和非還原糖、微晶型纖維 素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑 石、或矽石、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉、二十二烷酸 甘油酯 '硬脂酸鈣等等）；崩解劑（例如，馬鈴薯澱粉或甘 醇酸澱粉酯鈉（sodium starch glycolate));或潤濕劑（例如 ，硫酸月桂酯鈉）、著色劑和調味劑、明膠、甜味劑、天 然和合成膠（例如，阿拉伯膠、龍膠或藻酸鹽）、緩衝鹽類 、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。關於以液體形式 之口服投予’甘胺酸B拮抗劑活性成分可與下列組合：無 毒性之藥學上可接受之惰性載劑（例如，乙醇、甘油、水） 、懸浮劑（例如’山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食 用脂肪）、乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠）、無水的媒 液（例如，杏仁油、油的酯類、乙醇或分餾的植物性油類） 、防腐劑（例如，對-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸） 201026667 等等。亦可加入安定劑如抗氧化劑（BHA、ΒΗΤ、五倍子 酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸）以安定劑型。 錠劑可藉由該領域已知的方法予以塗覆。本發明化合 物亦可被引入至例如由聚羥基乙酸/乳酸（PGLA)製造的小 珠、微球體或微膠囊內。口服投予之液體製劑可爲例如溶 液、糖漿、乳液或懸浮液形式，或其可在使用之前以水或 其他適當的媒液還原之乾產品形式呈現。口服用於口服投 _ 予之製劑可被適當地調製，以控制或延緩活性化合物的釋 〇 出。 本發明化合物亦可以脂質體輸送系統如小單層微脂粒 (small unilamellar vesicle)、大單層微脂粒和多層微脂粒 形式予以投予。脂質體可以由各種磷脂如膽固醇、十八烷 基胺或磷脂醯膽鹼予以形成，其爲已知。 本發明化合物亦可藉由使用單株抗體作爲偶合化合物 分子之個別載劑而予以輸送。本發明化合物亦可與作爲標 φ 的藥劑載劑之可溶解的聚合物偶合。此類聚合物包括聚乙 烯基-吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯醯 胺-酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-酚、或聚環氧乙烷·經棕櫚 醯基殘基取代的聚離胺酸。再者，本發明化合物可偶合至 一類用於達到控制藥劑釋出之生物可降解之聚合物，例如 聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚 ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫吡喃、 聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯或兩親媒性嵌段共聚物 -49- 201026667 關於經由吸入投予，本發明化合物可由使用適當的推 進劑如二氯二氟甲烷'三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧 化碳、或其他適當的氣體之加壓包裝或噴霧器而以氣溶膠 噴霧呈現之形式予以方便地輸送。於加壓的氣溶膠的情況 中，劑量單位可藉由提供用於輸送計量的閥而予以測定。 用於吸入器或吹藥器之例如明膠的膠囊和匣可以被調製， 其包含化合物和適當的粉末基質如乳糖或澱粉之粉末混合 物。 含有本發明化合物之調合物可腸胃外輸送，即，藉由 靜脈內（i.v.)、顱腔內注射（i.c.v.)、皮下（s.c.)、腹膜內 (i-P.)、肌內（i.m·)、皮下（s.d·)、或皮內（i_d.)投予，藉由 經由例如高劑量注射（bolus injection)或連續注入之直接 注射。用於注射之調合物可以以單位劑量形式呈現，例如 以安瓿或以多次劑量容器，有加入防腐劑。組成物可以採 用油性或水性媒液之賦型劑、懸浮液、溶液、或乳液形式 ，且可以包括調配劑（formulatory agent)，例如懸浮劑、 安定劑和/或分散劑。或者，本發明化合物的活性成分可 以爲在使用前用適當的媒液如無菌無熱之水還原之粉末形 式。 本發明化合物亦可被調製成例如栓劑或灌腸劑（例如 ’包括慣用之栓劑基質如可可豆油或其他甘油酯）以供直 腸投予。 含有本發明之甘胺酸B拮抗劑的組成物若想要可以包 裹或分配器裝置呈現，其可包括含有活性成分之一或多種 -50- 201026667 單位劑型，和/或可包括不同劑量，以有助於劑量滴定。 包裹可例如包括金屬或塑膠箔，例如罩板包裝（blister pack)。包裹或分配器裝置可伴有供投予之指示說明。相 容的藥學上載劑中所調配之本發明之甘胺酸B拮抗劑亦可 被製備、置於適當的容器中、和貼用於治療之徵狀狀況的 標籤說明。 如文中所揭示，決定本發明組成物中成分的劑量，以 保證連續或間歇投予之劑量將不會超過在考量試驗動物的 結果和病患的個別狀況之後所決定的數量。具體劑量當然 依據劑量程序、病患或受試動物的狀況如年紀、體重、性 別、敏感性、食物、劑量期間、組合物中所使用之藥劑、 疾病的嚴重性而變化。在某些條件下的適當劑量和服藥次 數可以藉由基於上述指標之試驗而決定，但可依據醫生的 判斷和每一病患的情況（年紀、通常狀況、徵狀的嚴重性 、性別等等）和標準臨床技術而再精確且最終地決定。 本發明組成物的毒性和醫療功效可以藉由實驗動物的 標準醫藥程序而予以決定，例如，藉由測定LD5Q(50°/。全 體的致死劑量）和ED5Q(50%全體的治療有效劑量）。醫療 效果和毒性作用之間的劑量比是治療指數，且其可以比 L D 5 ο / E D 5 〇表示。展現出大的醫療指數之組成物是較佳的 0 流程圖I描述本發明式I化合物之製備。所有起始物 係藉由這些流程圖所述之步驟、熟習有機化學者已知的步 驟予以製備’或可以商業購得。本發明的所有最終化合物 -51 - 201026667 係藉由這些流程圖所述之步驟或類似其之步驟予以製備， 該等步驟將爲有機化學通識者所知道的。流程圖中所使用 的所有各種變數爲如下或申請專利範圍中所定義。 流程圖 關於式I化合物的一般步驟 X1
CHO 4
Μπ〇2 ------* Βψ
-52- 11 201026667 本發明化合物可藉由用2-氯喹啉-3-羧酸的酯類8使 胺類1〇芳基化得到2-(經取代）-胺基喹啉-3-羧酸的酯類 11，接著藉由適當的水性無機鹼或礦物酸予以水解之2步 驟方式予以製備。以無機鹼的水解可得到酸I的鹽。此可 爲例如鈉鹽，若水解係以鹼如氫氧化鈉予以進行。或者， 式I化合物可藉由用2-氯喹啉-3-羧酸9使胺類10直接芳 基化而得到。胺類1〇爲商業可得，或可依據已知的文獻 _ 步驟予以製備。 2 -氯喹啉8和9係藉由分別由對應的喹啉-2 -酮6和7 開始之一般合成步驟予以製備，藉由用磷醯氯加熱彼，如 流程圖I所示，或藉由用亞硫醯氯加熱。2 -酮基-1,2 -二 氫-喹啉-3 -羧酸6的必要酯類係在哌啶存在下經由2 -胺 基-苯甲醛4與低級二烷基丙二酸酯（例如，丙二酸二乙酯 )的縮合反應而予以合成。接著，2-胺基-苯甲醛4可由適 當的硝基苯甲醛2經由用二硫亞磺酸鈉使硝基還原或經由 φ 用例如二氧化錳（IV)使對應的（2-胺基-苯基）-甲醇3氧化 而予以製備。 將理解的是，於上面轉換中，可能需要或想要保護所 討論化合物分子中的任何敏感性基團，以避免非所欲之副 反應。反應產物可藉由標準實驗技術如萃取、層析術和結 晶作用而予以單離和純化。以自由鹼形式單離出來的產物 可依據已知步驟而進一步轉換成鹽酸鹽或任何其他藥學上 可接受之鹽。以自由羧酸形式單離出來的產物可依據已知 步驟而轉換成鈉鹽或任何其他藥學上可接受之鹽。 -53- 201026667 下列對熟習該領域者而言是顯而易見的：所述之合成 步驟在本質上僅是代表，且替代的合成步驟爲有機化學通 識者所知道的。 【實施方式】 實驗部分 參考下面實例將更瞭解本發明化合物和其製備，該實 例欲用於說明而非用於限制本發明之範圍。 下文，"DMF”定義爲Ν,Ν-二甲基甲醯胺，"HC1"定義 爲鹽酸，"DMSO"定義爲二甲基亞碾，"NH4OH"定義爲氫 氧化銨溶液，"MeCN"定義爲乙腈，"AcOH"定義爲乙酸， "EtOH"定義爲乙醇，"MeOH"定義爲甲醇，和Si02定義爲 砂膠。 起始物的合成 藉由還原2-胺基-苯甲酸（3)製備（2-胺基-苯基）-甲醇（2)-一般步驟 逐滴將2-胺基-苯甲酸（14 mmol)的乾燥二乙醚（15 m L)溶液加到氫化鋰鋁（1 5 m m ο 1)的冰冷乾燥二乙醚（1 〇 〇 mL)溶液中且在室溫攪拌2小時。逐滴加入水（8 ml)，接 著加入1M氫氧化鈉水溶液（13 mL)。有機層被收集、用 硫酸鈉乾燥、和在減壓下濃縮。粗產物無須進一步純化即 可用於下一步驟。 -54- 201026667 (2 -胺基-5-氯-苯基）-甲醇 產率 88%;】H NMR(DMSO): 4.31(d，5 Hz，2H); 5.01(br s, 2H) ； 5.11(t, 5 Hz, 1H) ； 6.58(d, 9 Hz, 1H) ； 6.94(dd, 9 和 2 Hz, 1H)和 7.07(d, 2 Hz, 1H)。 (2-胺基_3,5·二氯-苯基）-甲醇 產率 98%; !H NMR(DMSO) ： 4.38(d, 5 Hz, 2H) ； 5.22(br ^ 8,211);5.33(1，5 1^，11^);7.12和7.23(均爲（1,3 112，均 爲 1H)。 (2-胺基-5-溴-苯基）-甲醇 產率 89%; NMR(DMSO): 4.31(d, 6 Hz，2H); 5.04(br s, 2H) ； 5.10(t, 6 Hz, 1H) ； 6.54(d, 8 Hz, 1H) ； 7.05(dd, 8 和 2 Hz, 1H)和 7.18(d, 3 Hz, 1H)。 φ (2-胺基-苯基）-甲醇（3)氧化成2·胺基-苯甲醛（4)- 一般步 驟 逐滴將（2-胺基-苯基）-甲醇（12 mmol)的乾燥二乙醚 (25 mL)溶液加到二氧化錳（48 mmol)於乾燥二乙醚（25 mL) 的混合物中，且混合物在室溫攪拌整夜。溶液透過砂藻土 過濾，且溶劑在減壓下移除。粗產物無須進一步純化即可 用於下一步驟。 2-胺基-5-氯-苯甲醛 -55- 201026667 產率 99%; 4 NMR(CDC13): 6.14(br s，2H); 6.61(d，9
Hz, 1H) ; 7.25(dd, 9 和 2 Hz, 1H) ; 7.44(d, 2 Hz，1H)和 9.80(s，1H)。 2-胺基-3,5-二氯-苯甲醛 產率93%;1HNMR(DMSO):7.26(brs);7.68和7.74(均 爲 d，均爲 2 Hz，均爲 1H)和 9.83(s，lH)。 2-胺基-5-溴-苯甲醛 產率 87%; NMR(DMSO): 6.72(d, 9 Hz，1H); 7.22(br s, 2H) ; 7.39(dd, 9 和 2 Hz, 1H) ; 7.72(d，2 Hz，1H)和 9.76(s，1H)。 製備2-酮基·1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯（6)的一般步驟 將丙二酸二乙酯（14 mmol)和哌啶（0.01 mmol)加到2-胺基-苯甲醛（1〇 mmol)的 EtOH(15 mL)溶液中’且混合物 在回流下攪拌20小時。冷卻至室溫之後，固體被過濾、 用冷乙醇清洗和乾燥。 2-酮基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 產率3 4 %。 6-氣-2-嗣基-1,2-一氣-唾琳-3-殘酸乙醋 產率 70%; 'H NMR(DMSO) ： 1.28(t, 3H)； 4.26(q, 2H)； 201026667 7.33(d ; 9 Hz，1H) ; 7.62(dd, 9 和 2 Hz，1H) ; 7.94(d, 2 Hz，1H) ; 8.44(s，1H)和 8.93(s, 1H)。 6.8- 二氯-2-酮基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 產率 72% ; NMR(DMSO) : 1 · 2 9 (t，3 Η) ; 4 · 2 8 (q，2 Η); 7.91 和 7.97(均爲 d;均爲 3 Hz,均爲 1H); 8.47(s，1Η)和 1 1.52(s, 1 H)。 6，7-二氯-2-酮基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 由2-胺基-4,5-二氯-苯甲睦製備[(：(^(!〗八_八.，〇63〇3?， Randle J. C. R ·, Lepagnol J. Bioorg. Med. Chem. 1 995, 3(2)，129_]，產率 33%。 6 -溴-2-酮基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 產率 72% ; β NMR(DMSO) : 1.28(t，3H) ; 4.25(q，2H); φ 7.25(d ; 9 Ηζ，1Η) ; 7.73(dd，9 和 2 Ηζ，1Η) ; 8.07(d，2 Hz，1H); 8.43(s, 1H)和 12.15(s，1H)。 6.8- 二溴-2-酮基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 由2-胺基-3,5-二溴-苯甲醛製備[〇卜1^〇11]^】.，0丫&111 K. Austr. J. chem. 198〇，33(1) 91.]，產率 81% ; 4 NMR(DMSO) : I28。，3H) ; 4.27(q, 2H) ; 8.12 和 8.13(均 爲 d;均爲 3 Hz，均爲 1H) ; 8.46(s, 1H)和 10.89(br s, 1H)。 -57- 201026667 6-氯-8-甲基-2-酮基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 由 2-胺基-3-甲基-5-氯-苯甲醛製備[Rybinov V. I·, Mustafina M. Ya., Gorelic Μ. V. Zhurnal Organicheskoi Khimii. 1 992, 28( 1 0)，2219·]，產率 76% ;NMR(DMSO) ：1.30(t, 3H) ； 2.43(s, 3H) ； 4.28(q, 2H) ； 7.53(s ； 1H)； 7.81(s, 1H) ; 8.44(s, 1H) ; 11.33(br s，1H)。
6 -溴-8-甲基-2-酮基-1,2 -二氫-喹啉-3-羧酸乙酯 由 2-胺基-5-溴-3-甲基-苯甲醛製備[Rybinov V. I·， Mustafina M. Ya., Gorelic Μ. V. Zhurnal Organicheskoi Khimii. 1 992，28(10)，2219·]，產率 51% ; *H NMR(DMSO) ：1.30(t, 3H) ； 2.42(s, 3H) ； 4.28(q, 2H) ； 7.64(s ； 1H)； 7.94(s, 1H) ； 8.44(s, 1H) ; 1 1.32(br s, 1H)。 製備2-酮基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸（7)的一般步驟 2-酮基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯（6)(0.5 mmol)的 THF或EtOH(5 mL)溶液和氫氧化鈉（5 mmol)的水（5 mL)溶 液在回流下受熱1小時。冷卻之後，反應混合物藉由加入 2N HC1而酸化，且經沈澱的固體在過濾器上收集、用水 清洗和乾燥。 6-氯-2-酮基-1，2-二氫·喹啉-3-羧酸 產率 69 %; NMR(DMSO): 7.47(d，1H); 7.77(dd, 1Η) ；8.16(d, 1H) ; 8.91(s, 1H)。 -58- 201026667 6 -漠-2-嗣基-1，2 -_氣-嗤琳-3-殘酸 產率 82 %; 4 NMR(DMSO): 7.42(d，1H); 7.89(dd，1H) ；8.30(d, 1 Η) ; 8.91 (s，1 H)。 6,8-二氯-喹啉-3-羧酸 產率 90 %;NMR(DMSO): 8.02(d，1H); 8.14(d，1H); 8.85(s，1H)。 6 -氯-8-甲基-2-嗣基-1，2 -一氨-唾咐-3-殘酸 產率 68 % ; NMR(DMSO) : 7.67(s, 1H) ; 8.02(s，1H); 8.91(s，1H) ; 12.43(br s, 1H)。 6-溴-8-甲基-2-酮基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸 產率 80 %;NMR(DMSO): 7.80(s，1H); 8.17(s，1H); 8.91(s, 1H) ; 12_42(br s，1H) ; 14_60(br s，1H)。 φ 製備2-氯-喹啉-3-羧酸（9)和乙酯（8)的一般步驟 2-酮基-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸（7)或乙酯（8)(3 mmol)的 氯化磷醯（10 ml)懸浮液在回流下受熱4小時。反應混合 物被冷卻和緩慢倒入至冰和水（200 mL)的混合物中。白色 沈澱物經由過濾而被收集、用水清洗和乾燥。 2 -氯-唾琳-3-竣酸乙醋 產率8 3 %。 -59- 201026667 2,6-二氯-喹啉-3-羧酸乙酯 產率 99% ; mp 1 2 5 - 1 2 7 °C ； !H N M R( D M S Ο) : 1 · 3 5 (t，3 Η) ;4.39(q，2H) ; 7.94(dd ; 9 和 2 Hz，1H) ; 8.03(d, 9 Hz， 1H) ; 8.33(d，2 Hz，1H)和 8.92(s，1H) » 2,6,8-三氯·喹啉-3-羧酸乙酯
產率 99% ; mp 147-1491 ; 1H NMR(DMSO) : 1 .35(t, 3H) ;4_40(q, 2H) ; 8·25 和 8.3 2 (均爲 d，2 Hz，均爲 1 H)和 8.97(s, 1Η)。 2,6,7-二氯-嗤琳-3-翔酸乙醋 產率9 5 %。 6-溴-2-氯-喹啉-3-羧酸乙酯 產率 98% ; mp 1 29- 1 30°C ; NMR(DMSO) : 1.35(t，3H) ;4.39(q, 2H) ; 7.94(d ; 9 Hz，1H) ; 8.05(dd，9 和 2 Hz, 1H); 8.48(d，2 Hz，1H)和 8.91(s，1H)。 6,8- —漠-2-氯-嗤琳-3-竣酸乙醋 產率 95% ; mp 1 5 3 - 1 54°C ; 4 NMR(DMSO) : 1.39(t，3H) ;4.40(9，2}1);8.48和8.51(均爲£1,2«：2，均爲111)和 8.95(s，1H)。 2,6- —•氯-8-甲基-唾琳-3-殘酸乙醋 -60- 201026667 產率 91% ; iH NMR(DMSO) : 1 · 3 7 (t，3 Η) ; 2 · 6 7 (s，3 Η); 4.41(q，2H) ; 7.88(s，1H) ; 8.17(s，1H) ; 8.90(s，1H)。 2 -溴-6-氯-8-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯 產率 98% ; 4 NMR(DMSO) : 1 .37(t, 3H) ; 2.66(s, 3H); 4.39(q，2H) ; 7.98(s, 1H) ; 8.32(s，1H) ; 8.89(s，1H)。 2,6-二氯-喹啉-3-羧酸 產率 54%; 'Η NMR(DMSO) ： 7.92(dd ； 1H) ； 8.03(d, 1H) ;8.32(d，1H)和 8.91(s，1H)。 鏡像異構物純度的測定 爲了鏡像異構物純度，可使用HP LC分析掌性化合物 ❹ 作爲代表例，依據實例1 (即，使用L-苯基丙胺酸作 爲起始物而得之（2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-喹 啉-3-羧酸）所述之步驟而得之物質可使用下面層析條件而 予以分析： 管柱：Chiralpak AD-H, 4.6x250 mm; 5 μιη 顆粒大小 ;動相：己烷：EtOH : TFA，94 : 6 : 0.1 ;流速 0.75 ml/min ;管柱溫度 25°C ;壓力 45 bar ;偵測 UV-254 nm。 記錄 Rt 25.94 min(面積 98.8 %)和 Rt 41.99 min(面積 1.2%)的2個波峰。計算而得的鏡像異構物過量爲ee 97.6%。 -61 - 201026667 依據實例1所述之步驟，由DL-苯基丙胺酸製備的消 旋物樣品的分析顯示相同的分開物。 依據實例6所述之步驟（使用D_苯基丙胺酸作爲起始 物而得之2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-喹啉- 3-羧酸）而得之富含（2%)物質之樣品的分析得到Rt 3 9.3 2 min 之增強波峰。 實例1 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 2,6-二氯喹啉-3-羧酸（243 mg，1 mmol)、L-苯基丙胺 酸（330 mg, 2 mmol)和碳酸鉀（415 mg, 3 mmol)在水（3 mL) 中的混合物在密閉反應容器中於1 3 5 °C攪拌24小時。冷 卻之後，反應混合物藉由加入2N HC1而酸化，且經沈澱 的固體在過濾器上收集、用水清洗和在DMF-水中再結晶 ，得到黃色針狀之標題化合物（21 1 mg，57%)。
Mp 1 5 3 - 1 5 9〇C ； !Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6) ； δ (ppm) 3.05-3.3 0(m, 2H), 4.89-4.99(m, 1H) ； 7.23(m, 5H) ； 7.46-7.70(m, 2H)； 7.94(s, 1H)； 8.69(s, 1H)； 8.87(d, 1.7 Hz, 1H) ; LC MS m/z 371 (MH + )。 實例2 2-[l -竣基- -吲哚-3-基）_乙基胺基]氯-喹啉-3-殘酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6_二氯喹啉-3-殘 酸與DL -色胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物’ 42 % -62- 201026667 產率（在異丙醇中再結晶）。
Mp >140。(：（分解）；】H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)，S(ppm) 3.20-3.39(m，2H) ; 4.93-5.01(m，1H) ; 6.89-7.32(m，5H); 7.46-7.60(m, 2H) ； 7.94(s, 1 H) ； 8 · 6 8 (s， 1 H) ; 8 _ 9 2 (d， 7.0Hz，1H) ; 1 0. 88(s, 1H)。 實例3 2-(1-羧基-丁基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與DL-2-胺基戊酸反應，提供黃色針狀之標題化合物， 15%產率（SiO2快閃層析術，沖提液MeCN，H2O，AC◦H-20, 1，0_3)。
Mp >16(TC(分解）；'H-NMRPOO MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη) 0.78(t, 6.9 Hz, 3H) ； 1.20- 1.3 5(m, 2H) ； 1.65- 1.85(m, 2H) ；4.32-4.45(m, 1H) ； 7.30-7.40(m, 2H) ； 7.66(s, 1H)； 8.38(s，1H) ; 10.10(d, 6.0 Hz, 1H)。 實例4 2-(羧基甲基-胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6 -二氯喹啉-3 -羧 酸與甘胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物’ 5 2 %產率（ 在EtOH/水中再結晶）。
Mp >215°C (分解）；W-NMRPOO MHz，DMSO-d6)，δ(ρριη) 4.19(s, 2H) ； 7.42-7.53(m, 2H)； 7.87(s, 1H)； 8.60(s, 1H) -63- 201026667 ；9.44(br s, 1 H) ° 實例5 2-[(羧基-苯基-甲基）-胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯唾啉-3·羧 酸與DL-苯基甘胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物， 3 3%產率（在〇\^/水中再結晶）。
Mp >185。(：（分解）；W-NMRGOO MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη) ❹ 5.73(d, 6.8 Hz, 1H) ； 7.31-7.62(m, 7H) ； 7.98(s, 1H)； 8.77(s，1H) ; 9.10(d, 5.6 Hz, 1H)。 實例6 2-( (R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與D -苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物， 45%產率（在^^6〇1"1/水中再結晶）。
Mp 1 5 7- 1 72T：(分解）；W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)， 5(ppm) 3.06-3.30(m, 2H) ; 4.95(q, 6.3 Hz, 1H) ； 7.20-7.3〇(m, 5H) ； 7.50(d, 8.6 Hz, 1H)； 7.60(dd, 9.6, 1.8 Hz, 1H) ^ 7.97(d, 1.8 Hz, 1H)； 8.53(d, 5.8 Hz, 1H)； 8.74(s, 1H)。 實例7 6-氯- 2-((R)-2-羥基-卜苯基乙基胺基）_喹啉-3-羧酸 -64 - 201026667 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與D-苯基甘胺醇反應，提供黃色針狀之標題化合物， 23%產率（Si02快閃層析術，沖提液CHCl3，MeOH，ACOH-15， 1, 0.2)。
Mp 242-245。。（分解）；1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 3.6 8-3.82(m, 2Η) ； 5.38(br s, 1H) ； 7.18-7.56(m, 6H) ； 7.53(d, 9.0 Hz, 1H) ； 7.93(s, 1H) ； 8.73(s, 1H)；
8.92(s, 1H)。 實例8 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基-6-氯喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯唾啉-3-羧 酸與L-酪胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物，13%產 率（Si02快閃層析術，沖提液CHC13，MeOH，AcOH - 10, 1， 0.2)。
Mp >250°C(分解）；lH_NMR(2〇〇 MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη) 3.10-3.40(m, 2H) ； 4.93(br s, 1H) ； 7.07(d, 7.8 Hz, 2H)； 7.28(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.49-7,64(m, 4H) ； 7.85(s, 1H)； 8.13(s，1H); 8.61(s, 1H); 8.67(s, 1H); 9.53(brs，1H)。 實例9 2-[(S)-；l-羧基-2-(4-硝基-苯基）_乙基胺基]·6_氯-喹啉_3_羧 酸 -65- 201026667 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2，6 -二氯唾啉-3 -羧 酸與4-硝基-L-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題化 合物，6 1 %產率（在MeOH/水中再結晶）。
Mp 1 74- 1 76〇C ； !Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6), 6(ppm) 3.21-3.45(m, 2H) ； 5.00(br s, 1H) ； 7.45-7.54(m, 4H)； 7.88(s, 1H) ； 8.10(d, 8.6 Hz, 2H) ； 8.61(s, 1H)； 9.56(br s，1H)。 ❿ 實例1 〇 6-氯- 2-( (R)_：l-羥基甲基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與D-苯基丙胺醇反應，提供黃色針狀之標題化合物’ 22%產率（在EtOH中再結晶）。
Mp 213-216。。； lH-NMR(200 MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη) 2.70-3.00(m, 2H) ； 3.48(d, 4.0 Hz, 2H) ； 4.42(br s, 1H)； 7.14-7.34(m, 5H) ； 7.5 0 - 7 6 1 (m, 2 H) ; 7 · 9 3 (s，1 H); ❹ 8.40(br s, 1H) ； 8.70(s, 1H)。 實例1 1 6-氯-2-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氣喹琳-3-殘 酸與L-苯基甘胺醇反應，提供黃色針狀之標題化合物’ 3 1%產率（在中再結晶二噚卩山（dioxane)/水）。
Mp 222-224〇C ； 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρρηι) -66 - 201026667 6H): 73(s， 3.68-3.83 (m, 2H); 5.32-5.42(m，1H); 7.15-7.41(成， 7.53(dd，8.8，3.0 Hz，1H); 7.93(d，3.0 Hz, 1H); 1H) ； 8.90(br s，1H)。 實例1 2 2-[(R)-l-羧基-2-(lH-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-唾琳 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹琳· _ 酸與D_色胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物’ 17%產 率（Si02快閃層析術，沖提液MeCN，H20, AcOH - 1’ 0.3)。
Mp >25 0。(：（分解）；'H-NMRPOO MHz，DMS)-d6), 5(pPm) 3.05 -3.3 0(m, 2H) ； 4.86(br s, 1H) ； 6.92-7.06(m, 2H) · 7.18(s, 1H) ； 7.30(d, 7.6 Hz, 1H) ； 7.40(s, 2H) ； 7.6l(d, 7_0 Hz, 1H) ; 7.75(s，1H) ; 8.42(s，1H) ; l〇.60(br s, 1H) ;1 0.8 4 (br s 5 1H) o 實例13 6 -氯- 2- ((S)-l -羥基甲基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與L-苯基丙胺醇反應，提供黃色針狀之標題化合物， 3 5%產率（在丙酮/(：1^(：13中再結晶）。
Mp 213-216 °C ； 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), 5(ppm) 2.72-3.00(m, 2H) ； 3.48(d, 4.4 Hz, 2H) ； 4.42(br s, 1H)； -67- 201026667 7.1 5-7.34(m, 5 Η) ; 7.5 0 - 7 · 6 1 (m， 2 Η) ; 7 · 9 3 (s， 1H)； 8.39(br s，1H) ； 8.70(s, 1H)。 實例14 6-氯-2-[(S)-l-羥基甲基- 2-(lH-吲哚-3-基）-乙基胺基]-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與L-色胺醇反應，提供黃色針狀之標題化合物，73%產 率（在EtOH中再結晶）。
Mp 213-217°C(分解）；丨11-\1^11(200 MHz， DMSO-d6)， δ(ρρηι) 2.90-3.10(m, 2H) ； 3.48-3.54(m, 2H) ； 4.50(br s, 1H) ； 7.00-7.16(m, 3H) ； 7.31(d, 8.0 Hz, 1H) ； 7.56- 7.66(m, 2H) ； 7.90-7.95(m, 2H) ； 8.50(br s, 1H) ; 8.73(s, 1 H) ; 1 〇.79(s，1 H)。 實例1 5 2-[(S)-l-羧基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯唾啉-3-羧 酸與1-甲基-L-色胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物 ，21%產率（在DMF/水中再結晶）。
Mp 185-191〇C ； 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 3.00-3.40(m, 2H) ； 3,70(s, 3H) ； 4.90-5 .1 0(m, 1H) ； 6.92-7.14(m, 3H) ； 7.35(d, 8.2 Hz, 1H)； 7.48-7.63(m, 3H)； 201026667 7.97(s, 1H) ； 8.52(d, 6.4 Hz, 1H) ； 8.74(s, 1H) ° 實例1 6 2-((S)-5-苯甲基氧基羰基胺基-1-羧基-戊基胺基）-6-氯-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與N(srCbz -L-離胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合 物，43%產率（在EtOH/水中再結晶）。
Mp 152-154 〇C ;】H-NMR(200 MHz, DMS0-d6), δ(ρριη) 1.41(br s, 4H) ； 1.75 - 1.95 (m, 2H) ； 2.95 -3.05 (m, 2H)； 4.65-4.78(m, 1H) ； 4.96(s, 2H) ； 7.2 5 - 7.4 0 (m, 6H) ； 7.46-7.62(m, 2H) ； 7.98(d, 2.2 Hz, 1H) ； 8.50(d, 7.0 Hz, 1H)； 8.77(s, 1H)。 實例17 φ 2-[(S)-l-羧基-2-(4 -甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-殘 酸與4-甲氧基-L-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題 化合物，60%產率（在EtOH中再結晶）。
Mp 1 5 5 - 1 5 8 °C ； 1 Η-N M R (2 0 0 Μ Η z， D M S Ο - d 6)， δ (p pm) 2.96-3.21(m，2H) ; 3.67(s，3H) ; 4.80-4·89(πι， 1H); 6.80(d, 8.6 Hz, 2H)； 7.15(d, 8.6 Hz, 2H) ； 7.43 -7.55(m, 2H) ； 7.88(d，2_0Hz，1H); 8.61(s, 1H); 9.37(brs, 1H)。 -69- 201026667 實例18 2-[1-羧基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸乙酸鹽 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與5-甲氧基-DL-色胺酸反應，提供黃色針狀之標題化 合物，85%產率（Si02快閃層析術，沖提液CHC13，MeOH, AcOH - 10, 1，0.2)。
Mp >25CTC(分解）；iH-NMRpOO MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη) 1.88(s, 3H) ； 3.05-3.30(m, 2H) ； 3.53(s, 3H) ； 4.78(br s, 1H) ； 6.60(d, 8.0 Hz, 1H) ； 6.94(s, 1H) ； 7.10-7.20(m, 2H) ；7.38-7.45(m, 2H) ; 7.70-7.80(m, 1H) ; 8.43(s, 1H); 10.17 (br s, 1H) ; 10.60(br s，1H)。 實例1 9 2-((R)-2-苯甲基氧基-1-羧基-乙基胺基）-6-氯-唾啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與〇-苯甲基-D-絲胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合 物，34%產率（在DMF/水中再結晶）。
Mp 190-192°C(分解）；W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)， δ(ρριη) 3.79-3.8 5(m, 1H) ； 3.94-4.01 (m, 1H) ； 4.53(s, 2H) ;4.92-5.02(m, 1H) ； 7.20-7.3 5(m, 5H) ； 7.47(d, 9.4 Hz, 1H) ； 7.56-7.62(m, 1H) ； 7.98(d, 3.0 Hz, 1H) ； 8.75- 8.83(m, 2H)。 -70- 201026667 實例20 2-[(R)-l -殘基-2-(1-甲基-1Η-Π引哚-3-基 喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 酸與1-甲基-D-色胺酸反應’提供黃色 ，8 7 %產率（在D M F /水中再結晶）。
Mp 1 48- 1 5 0°C(分解）；lH-NMR(200 魯 δ(ρριη) 3.05 -3.3 0(m, 2H) ； 3.71(s, 3H) > 6.93-7.14(m, 3H) ； 7.35(d, 8.8 Hz, 3H) ; 7.97(d, 1.8 Hz, 1H) ； 8.53(d, 7.( 1H)。 實例2 1 2- [l-羧基- 2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙 3- 羧酸 φ 以非常類似於實例1所述之步驟， 酸與5-甲基-DL-色胺酸反應，提供黃 物，99%產率（在DMF/水中再結晶）。 Mp 1 5 7- 1 63。。（分解）；*H-NMR(200 8(ppm) 2.29(s, 3H) ； 3.05-3.3 0(m，2H) ；6.85(d, 8.4 Hz, 1H)； 7.08-7.19(m, 2H) ; 7.98(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.55(d, 7. 1H) ; l〇.73(s, 1H)。 )-乙基胺基]-6-氯- 2,6-二氯喹啉-3-羧 針狀之標題化合物 MHz, DMSO-d6)， ；4.95-5.05(m, 1H) 1H) ； 7.49-7.64(m, I Hz, 1H) ; 8.74(s， 塞胺基]-6-氯-喹啉- 2,6-二氯喹啉-3-羧 色針狀之標題化合 MHz, DMSO-d6), ;4.95 -5.05(m，1 Η) 3Η) ； 7.50-7.65 (m, )Hz, 1H) ； 8.75(s, -71 - 201026667 實例22 2-[(S)-2-(4-苯甲基氧基-苯基）_卜殘基-乙基胺基]_6_氯-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2，6 -二氯喹啉-3 -殘 酸與0 -苯甲基-L -酪胺酸反應’提供黃色針狀之標題化合 物，32%產率（在丙酮/£〖011中再結晶）。
Mp 169-171 °C ； ^-NMRCIOO MHz, DMSO-d6), 5(ppm) 3.00-3.3 0(m, 2H), 4.85-4.97(m, 1H) ; 5.01 (s, 2H)； 6.89(d, 9.2 Hz, 2H)； 7.13(d, 8.8 Hz, 2H) ； 7.30-7.63(m, 7H) ； 7.97(d, 1.8 Hz, 1H) ； 8.55(d, 5.8 Ηζ,ΙΗ) ； 8.74(s, 1H)。 實例23 2-[(8)-1-羧基-2-(4-氯-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與4-氯-L-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合 物，63%產率（在£1〇11/水中再結晶）。
Mp 163-168。。； 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρρηι) 3.08-3.30(m, 2H) ； 4 · 9 2 - 5 · Ο 2 (m, 1 Η) ; 7.2 2 (d，8 · 4 Η z，2 Η) i 7.31(d, 8.6 Hz, 2H) ； 7.49-7.64(m, 2H) ； 7.98(d, 2.8
Hz, 1H) ; 8.48(d, 6.8 Hz, 1H) ; 8.75(s, 1H)。 實例24 2-(1-殘基-一·氨印-1-基胺基）-6-氯-嗤琳-3-殘酸 201026667 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與DL-1-胺基二氫茚-1-羧酸反應，提供黃色針狀之標題 化合物，8%產率（Si02快閃層析術，沖提液CHC13, MeOH， AcOH - 15，1，0.2，和在 MeOH 中再結晶）。
Mp 141-144 °C ； 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 2.14-2.60(m, 2H) ； 3.00-3.20(m, 2H) ； 7.14-7.46(ms 5H)； 7.59-7.78(m, 1H) ； 7.99-8.07(m, 1H) ； 8.44(s), 8.55(d, 7.0 Hz), 8.77(s)和 8.92(br s)-總共 2H)。 實例2 5 2-Π-羧基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3- 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2，6 -二氯喹啉· 3 -羧 酸與5-氟-DL-色胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物 ，90%產率（在DMF/水中再結晶）。 φ Mp 146- 1 62°C (分解）；W-NMRGOO MHz，DMSO-d6)， 5(ppm) 3.05-3.3 0(m, 2H) ； 4.95-5.07(m, 1H) ； 6.82-6.92 (m, 1H) ； 7.17-7.73(m, 3H) ； 7.5 0 - 7.6 4 (m，2 H) ; 7.9 8 (d， 3.0 Hz, 1H) ； 8.55(d, 7,6 Hz, 1H) ； 8.75(s, 1H) ； 10.99(br s，1H)。 實例26 2-(1-羧基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6 -二氯喹啉-3 -羧 -73- 201026667 酸與DL-2-胺基丙酸反應，提供黃色針狀之標題化合物， 14%產率（Si02快閃層析術，沖提液CHC13，MeOH, AcOH -10，1,0.2，和在DMF/水中再結晶）。
Mp 1 78-1 90 °C ； 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), 5(ppm) 1.46(d, 8.0 Hz, 3H) ； 4.6 2 - 4 · 7 8 (m，1 H) ; 7 · 4 7 - 7.6 8 (m，2 H) ；7.98(d, 1.8 Hz, 1H)； 8.50(d, 7.0 Hz, 1H)； 8.76(s, 1H) 實例27 2-((S)-5-胺基-1-羧基-戊基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸二氫溴 酸鹽 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯唾啉-3-羧 酸與L-色胺酸反應，提供普通產率之標題化合物。
Mp 1 74- 1 82〇C 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρρηι) 1.40-1.61(m，4H) ; 1.81-2.02(m，2H) ; 2.71-2.82(m, 2H); 4.81(br s, 1H) ； 7.5 0-7.80(m, 5H) ； 8.04(s, 1H) ； 8.85(br s，2H);元素分析發現値（C16H18ClN3〇4><2HBr)(%) : C 37.76 ; H 4.12 ; N 7.71 。 實例28 2-(1-羧基-3-苯基-丙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與 DL -升苯基丙胺酸（homophenylalanine)反應，提供黃 色針狀之標題化合物’77%產率（在£1〇14中再結晶）。 -74 - 201026667
Mp 1 79- 1 82°C(分解）；lH-NMR(2〇〇 MHz, DMSO-d6)， δ (p p m ) 2.03-2.25(m, 2H) ; 2.6 9 (t, 7.3 Η z, 2H) , 4.67- 4.77(m, 1 H) ； 7.1 6 - 7.2 8 (m, 5H) ； 7.4 3 - 7.6 3 (m, 2H)； 7.99(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.58(d, 6.8 Hz, 1H) ； 8.78(s, 1H)； 元素分析發現値（C2〇H 丨 7ClN2〇4)(%) : c 62.1 8 ; H 4.23 ; N 7.19。
實例2 9 2_[1-竣基- 2- (lH -味哩-4 -基）-乙基胺基]-嗤琳-3-竣酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與D L -組胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物，3 3 % 產率（在DMF /水中再結晶）。
Mp 223 -22 8 〇C(分解）；1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 3.05 -3.2 7(m, 2H) ； 4.92(br s, 1H) ； 6.99(s, 1H)； 7.44-7.5 9(m, 2H) ； 7.84(s, 1H) ； 7.92(s, 1H) ； 8.66(s, 1H) ;8.97(br s, 1H)。 實例3 0 蘇（threo)-2-(1-羧基-2-苯基-丙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3·羧 酸與β_甲基_DL_苯基丙胺酸鹽酸鹽反應，且粗產物藉由 Si〇2 快閃層析術，使用 CHC13，MeOH, AcOH - 15，1, 0.2 作爲沖提液，而予以分離。具有Rf爲0.30之部分被混合 和在真空中蒸發，且殘留物在DMF-水中再結晶，提供標 -75- 201026667 題化合物之蘇型異構物（thre〇_is〇mer)，其爲黃色針狀且 產率爲22%。
Mp 173-181〇C ； !Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) ； δ (ppm) 1.35(d，7.2 Hz，3H) ; 3.40-3.50(m，1H); 4.94-4.98(m, 1H) ；7.19-7.35(m, 5H) ； 7.49-7.61(m, 2H) ； 7.96(s, 1H)； 8-38(d, 7.2 Hz, 1H); 8.71(s, 1H)。 ❹ 實例31 赤（erythro)-2-(l-竣基-2-苯基-丙基胺基）-6-氯-嗤琳-3-殘 酸 繼續來自實例30之粗產物的層析分離。具有Rf爲 0.20之部分被混合和在真空中蒸發，且殘留物在MeOH· 水中再結晶，提供標題化合物之赤型異構物（erythro-isomer)，其爲黃色針狀且產率爲14%。
Mp 1 93 - 1 9 7。。； 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) ； δ (ppm) 1.39(d, 7.2 Hz, 3H) ； 3.40-3.5 0(m, 1H) ； 4.97(br s, 1H)； 7.13-7.30(m, 5H) ； 7.42-7.5 8(m, 2H) ； 7.94(d, 2.4 Hz, 1H) ；8.70(br s, 1H) ； 8.73(s, 1H)。 實例32 2-((3)-1-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,7-二氯-喹啉-3-羧酸 2,6,7-三氯喹啉-3-羧酸乙酯（80 mg, 0.26 mmol)、L-苯 基丙胺酸（80 mg, 0.52 mmol)和碳酸紳（180 mg, 1_31 mmol)在DMF(1 mL)的混合物在密閉反應瓶中於130 °C攪 -76- 201026667 拌22小時。冷卻之後，反應混合物用水稀釋，加入2N HC1酸化，且經沈澱的固體在過濾器上收集、用水清洗和 空氣乾燥，得到黃色粉末之標題化合物（40 mg, 38%)。
Mp 141-143〇C ； *Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6)5 6(ppm) 3·05-3.30(ιη，2H) ; 4.94-5.03(m, 1H) ； 7 · 2 0 - 7.3 5 (m，5 H); 7.74(s, 1H)； 8.23(s, 1H)； 8.61(d, 7.8 Hz, 1H)； 8.79(s, 1H)。 〇 實例33 2-Π-羧基- 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-唾啉- 3- 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹.琳-3-羧 酸與6·氟-DL-色胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物 ，42%產率（在MeOH中再結晶）。
Mp 1 70-1 74〇C ； 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), 5(ppm) ❹ 3.05 -3.3 0(m, 2H) ； 4.9 5 - 5.0 6 (m, 1H) ； 6.75-6.84(m, 1H)； 7.04-7.14(m, 2H) ； 7.4 3 - 7.6 4 (m, 3H) ； 7.98(s, 1 H)； 8.52(d，7.0 Hz, 1H) ; 8.74(s, 1H) ; l〇.96(s，1H)。 實例3 4 2-[(S)-l -羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3 -羧 酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2，6 -二氯喹啉-3 -羧 酸與L -酪胺酸（2當量）反應’提供黃色針狀之標題化合物 -77- 201026667 ，71%產率（在丙酮/水中再結晶）。
Mp 1 76- 1 8 8。。； 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 2.94-3 . 1 8(m, 2H) ； 4.8 2 - 4.9 2 (m, 1H) ； 6.63(d, 9.0 Hz, 2H) ；7.00(d, 8.8 Hz, 2H) ； 7.4 7 - 7.6 2 (m, 2H) ； 7.97(d, 3.0
Hz, 1H) ； 8.49(d, 6,8 Hz, 1H) ； 8.74(s, 1H) ； 9.22(br s, 1H)。 實例35 2-((S)-l-羧基-2-環己基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與L-OC-胺基環己烷丙酸反應，提供黃色針狀之標題化 合物，9 7 %產率。 Μρ 1 6 0 -1 6 8 °C ; !Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 〇.88(m, 6H) ； 1.50- 1.82(m, 7H)； 4.69-4.80(m, 1H)； 7.43-7.61(m, 2H) ； 7.96(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.62(d, 5.6 Hz, 1H)； 8.73(s，1H) 〇 實例36 2- [(尺）_1-羧基-2-(11^吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,7-二氯-喹 啉羧酸. 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6,7-三氯唾啉- 3- 羧酸乙酯與D-色胺酸反應（加熱39小時）’提供淡黃色 粉末之標題化合物，2 9%產率。 Μρ > 2 5 0 °C ； *H-NMR(200 MHz, DMS〇-d6), 5(ppm) 3.05- 201026667 3.30(m, 2H) ； 4.9 7 - 5.0 6 (m, 1H) ； 6.93-7.08(m, 2H)； 7.15(s, 1H) ； 7.31(d, 7.0 Hz, 1H) ； 7.49(d, 7.2 Hz, 1H)； 7.70(s, 1H) ； 8.22(s, 1H) ； 8.66(d, 5.8 Hz, 1H) ； 8.78(s, 1H) ; 10.90(s，1H)。 實例37 2-[(S)-1-羧基-2-(3,4-二羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-唾啉- ▲ 3-羧酸 ❹ 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與3,4-二羥基-L-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標 題化合物，50%產率（在丙酮/甲苯中再結晶）。
Mp 1 43- 1 60T：(分解）；'H-NMRpOO MHz， DMSO-d6)， δ(ρριη) 2.82-3.1 1 (m, 2Η) ； 4.79-4.88(m, 1H) ； 6.45(d, 7.8 Hz, 1H) ； 6.57-6.61(m, 2H) ； 7.48-7.63(m, 2H) ； 7.98( d, 2.8 Hz, 1H) ； 8.49(d, 6.8 Hz, 1H) ； 8 · 74(br s，3 H)。 實例38 2-[l-羧基-2-(3 -羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸銨鹽 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與DL-2,3-二胺基丙酸反應，提供黃色針狀之標題化合 物，23%產率（在Me〇H /水/NH4OH中再結晶）。
Mp >260°C (分解）；i-NMRPOO MHz, DMSO-d6)，δ(ρριη) 3 88_3 98(m，lH) ; 4.12-4.24(m，1H) ; 4,98(br s，1H); -79- 201026667 7.41-7.55(m, 5H) ; 7.85-7.95(m，2H) ; 8.60-8.68(m, 2H); 9.43(br s，2H)。 實例3 9 2-[l -羧基- 2- (4 -氟-苯基）-乙基胺基]-6 -氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯唾啉-3-羧 酸與4-氟-DL-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題化 合物，8 0 %產率。
Mp 1 65-1 69。(：（分解）；W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)， δ(ρριη) 3.08-3.3 0(m，2H) ; 4.91-5.01(m，1H) ; 7.07(t，8.8 Hz, 2H) ； 7.20-7.27(m, 2H) ； 7.49-7.64(m, 2H) ； 7.97(d, 2.8 Hz, 1H) ; 8.54(d，6.8 Hz, 1H) ; 8.74(s，1H)。 實例4 0 2-[1·羧基_2-(2 -氟-苯基）-乙基胺基]-6 -氯-喹啉-3-羧酸銨 鹽 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與2-氟-DL-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題化 合物，58%產率（在MeOH/NH4OH中再結晶）。
Mp 144-148°C(分解）；k-NNlRGOO MHz， DMSO-d6)， δ(ρριη) 3.01-3. 1 l(m, 1H) ； 3.22-3.32(m, 1H) ； 4.84- 4.93(m, 1H) ； 7.02-7.47(m, 6H) ； 7.78(s, 1H) ; 8.46(s, 1H) ;l〇.20(br s, 1H);分析發現値（C19H14C1FN204xNH3)(%) :C 56.15 ; H 4.21; N 9.79。 201026667 實例41 2-[(S)-l-殘基-2-(4-經基-3-硝基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-嗤 琳-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與3 -硝基-L -酪胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物 ，1 0 %產率。
Mp 168-175。(：（分解）；Α-ΝΜΙΙΘΟΟ MHz，DMSO-d6)， δ(ρριη) 3.07-3.3 0(m, 2Η) ； 4.94-5.03 (m, 1 Η) ； 7.01 (d, 9.0 Hz, 1H) ； 7.3 5-7.64(m, 3H) ； 7.73(s, 1H) ； 7.99(s, 1H)； 8_48(d, 7.0 Hz，1H) ; 8.76(s, 1H) ; 10.80(s，1H)。 實例42 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,8-二氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯唾啉-3-羧酸與L-苯基丙胺酸反應，提供黃色針狀之標題化合物 ，39%產率（在£1〇11中再結晶）。
Mp 218-223。。； 'H-NMRpOO MHz，DMSO-d6)， δ(ρριη) 3.02-3.40(m, 2H) ； 4.89(m, 1 H) ； 7，1 3 - 7 · 2 6 (m， 5 H); 7.66(d, 3.2 Hz, 1H) ； 7.79(d, 2.2 Hz, 1H) ； 8.44(s, 1H)； l〇.81(br s, 1H)。 實例43 6 -氣- 2- [l-(蔡-2-基胺甲釀基）-乙基胺基]-嗤琳-3-竣酸 2,6-二氯唾啉-3-羧酸（194 mg, 0.8 mmol)、DL-丙胺 -81 - 201026667 酸-β-萘基醯胺（251 mg，1 mmol)和三乙基胺（900 mg，8.9 mmol)在二噚卩山（1 mL)中的混合物在密閉反應瓶中於135 °C攪拌24小時。溶劑於真空中蒸發之後，殘留物藉由加 入2N HC1而酸化，且經沈澱的固體在過濾器上收集、用 水清洗和在MeOH_水中再結晶，得到黃色針狀之標題化 合物（200 mg，60%)。
Mp 230-243 °C ； !Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6), 5(ppm) 1.51(t, 6.8 Hz, 3H) ； 4.92(br s, 1H) ； 7.36-7.64(m, 5H)； 7.76-7.90(m, 4H) ； 8.32(s, 1H) ； 8.66(s, 1H) ； 9.45(br s, 1H) ; 10.46(s, 1H)。 實例44 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸
以非常類似於實例1所述之步驟，2-氯喹啉-3-羧酸 與D_苯基丙胺酸反應，提供普通產率之標題化合物。 物理特性如下：
Mp 140-141.5〇C ; W-NMRGOO MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 3.05 -3.20(m，2H)，4.9 5-5.04(m，1H) ; 7.15-7.32(m，5H); 7.5 0-7.70(m, 2H) ； 7.85(d, 8 Hz, 1H) ； 8.44(d, 7.6 Hz, 1H) ； 8.75(s，1H) ; LC MS m/z 3 3 7(MH + )。 實例4 5 2-[(R)-l-羧基吲哚-3-基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2-氯喹啉-3-羧酸 -82- 201026667 與D-色胺酸反應，提供普通產率之標題化合物，其爲黃 色針狀（在異丙醇中再結晶）。
Mp 1 62-1 63 °C ； 1H-NMR(2 00 MHz, DMSO-d6), δ(ρριη) 3.25-3.50(m，2H) ; 5.00-5.10(m, 1H) ; 6.90-7.10(m，2H); 7.15-7.35(m，3H) ; 7 · 5 0 - 7 · 7 0 (m，3 H) ; 7.85(d, 8.8 Hz, 1H) ；8.53(br d, 1H) ； 8.75(s，1H); 10. 90(s，1H)。 實例46 2-[l-(l-胺甲醯基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-2-苯基-乙基胺 基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與2-胺基-3-苯基-丙醯胺反應’得到普通產率之標題化 合物。
Mp 1 3 0- 1 40°C(分解）。h-NMRpOO MHz，DMSO-cU)，δ (ppm) 2.72-3.20(m, 4H) ； 4.44(d, 14.0 Hz, 1H) ; 4.92(d, 19.8 Hz, 1H)； 6.81(s, 1H)； 7.09- 7.25 (m, 10H)； 7.38(s) 和 7.48(s)(總共 1H) ; 7.60(s，1H) ; 7.97(s，1H) ; 8.33(s， 1H) ； 8.45(d, 9,6 Hz, 1H) ； 8.72(s, 1H) ； 13.59(br s, 1H) 。LCMS m/z 5 1 7(M + 1)。 實例47 6-溴- 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟’ 6-溴-2-氯唾啉·3_ 羧酸乙酯與D-苯基丙胺酸反應，提供良好產率之標題化 -83- 201026667 合物。
Mp 140-141。。° 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.08-3.3 0(m, 2H) ； 4.92-5.02(m, 1H) ； 7.22-7.32(m, 5H)； 7.46(d, 8.8 Hz, 1H)； 7.72(d, 6.6 Hz,lH)； 8.14(s, 1H)； 8.50(d，6,4 Hz，1H); 8_76(s，1H)。LCMS m/z 415(M + 1)。 實例48 2-{(S)-2-[3-胺基-4-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺基}-6-氯·喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與3-胺基-4-羥基-L-苯基丙胺酸反應，且粗產物經由
Si02快閃層析術予以分離，而提供良好產率之標題化合物 〇
Mp >250。(：。. LCMS m/z 607(M + 1)。 實例4 9 2-[(S)-2-(3-胺基-4-羥基-苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸 繼續來自實例48之粗產物的層析分離，提供普通產 率之標題化合物。
Mp >250〇C。W-NMRPOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.82-2.99(m, 2H) ； 4.62-4.76(m, 1H) ； 6.30(d, 7.8 Hz, 1H)； 6.48-6.52(m, 2H) ； 7.3 8-7.48(m, 3H) ； 7.80(s, 1H)； 8.47(s，1H) ; 8.78(br d，1H)。LCMS m/z 402(M+1)。 -84- 201026667 實例50 2-[(S)-l -羧基- 4- (6 -氯-3-羧基-喹啉_2_基胺基）_ 丁基胺基]· 6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6_—氯喹啉_3_殘 酸與L-2,5-二胺基戊酸反應’提供良好產率之標題化合物 〇
Mp >166。(：（分解）。LCMS m/z 541(M-1)。 實例5 1 2-[(S)-l-羧基-2-(3-氯-4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與3-氯-4-羥基-L-苯基丙胺酸反應，提供良好產率之標 題化合物。
Mp 1 50- 1 75 T：(分解）。iH-NMRpOO MHz， DMSO-d6)， δ (ppm) 2.86-3.12(m, 2H)； 4.70-4.83(m, 1H) ； 6.87(d, 8.0
Hz, 1H) ; 6.99(d, 9_0 Hz, 1H) ; 7.18(d, 1.6 Hz, 1H); 7.4l(s, 2H) ; 7.78(s，1H) ; 8.44(s，1H) ; 10.32(br s, 1H)。 LCMS m/z 421(M+1)。 實例5 2 2-[l-羧基-2-(3-氟-4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 -85- 201026667 酸與3-氟-4-羥基-DL-苯基丙胺酸反應’提供良好產率之 標題化合物。
Mp >160°C(分解）。iH-NMRGOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 2.48-3.13(m, 2H) ； 4.71-4.84(m, 1H) ； 6.78-7.01(m, 3H)； 7.36-7.46(m, 2H) ； 7.78(s, 1H) ； 8.46(s, 1H) ； 10.26(br s, 1H)。LCMS m/z 405 (M+1)。 實例5 3 2-[l -羧基- 2- (4 -羧基-苯基）-乙基胺基]-6 -氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6·二氯喹啉-3-羧 酸與4-羧基-DL-苯基丙胺酸反應，且粗產物經由Si02快 閃層析術予以分離，提供良好產率之標題化合物。
Mp >180〇C (分解）。1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 3.05-3 .3 1 (m, 2H) ； 4.76-4.88(m, 1H)； 7.30-7.49(m, 4H)； 7.70-7.8 5 (m, 3H) ; 8.41(s，1H) ; 10.31(br d，1H)。LCMS
m/z 415(M+1)。 實例54 2-[l-[l-羧基-2-(4-羧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(4-羧基- 苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例5 3之粗產物的層析分離’提供良好產 率之標題化合物。
Mp >180。(：（分解）。'H-NMRQOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.83 -3.2 8 (m, 4H) ； 4.32(br s, 1H) ； 4,5 8 - 4.6 8 (m, 1H)； -86- 201026667 7.12(d, 7.6 Hz, 1H) ； 7.20-7.35(m, 3H) ； 7.47(d, 7.2 Hz, 2H) ； 7.66-7.78(m, 5H) ； 8.03(d, 4.0 Hz, 1H) ； 8.18(br d), 8.32(br d), 8.46(br d)和 8.79(br d)(總共 2H)。LCMS m/z 605(M+1) 〇 實例5 5 2-((S)-l-羧基-2-吡啶-4-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與（L)-2-胺基-3-吡啶-4-基-丙酸反應，提供良好產率之 標題化合物。
Mp 155-158 °C (分解）。LCMS m/z 372(M+1)。 實例56 6,8-二溴-2-(1-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，6,8-二溴-2-氯-喹 φ 啉-3-羧酸乙酯與DL-苯基丙胺酸反應，提供良好產率之 標題化合物。
Mp 115-117°C。’H-NMRpOO MHz, DMSO-d6)，δ (PPm) 3.10-3.30(m, 2H)； 5.00-5 . 1 2(m, 1H)； 7.1 5 - 7.4 0 (m, 5H)； 8.16(s，1H); 8.19(s, 1H); 8.69(br d, 1H); 8.78(s，1H)° L C M S m / z 4 9 5 ( M + 1) 0 實例5 7 2-[l-羧基-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基）-乙基胺基]_6_氯_喹 -87- 201026667 啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氣喹啉-3-殘 酸與2 -胺基-3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基）·丙酸反應’提供良 好產率之標題化合物。
Mp >200。(；（分解）。^-NMRPOO MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 2.00(s, 3H) ； 2.11(s, 3H) ； 4.31-4.47(m, 2H) ； 4.92(br s, 1H) ； 5.62(s, 1H) ； 7.30-7.50(m, 2H) ； 7.74(s, 1H)； 8.37(s，1H); 9.80- 1 0.60(br s，1H)。LCMS m/z 3 89(M + 1) 實例58 2-[2-(4-胺基-苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與4-胺基-DL-苯基丙胺酸反應，且粗產物經由Si02快 閃層析術予以分離，提供良好產率之標題化合物。
Mp >250°C (分解）。LCMS m/z 386(M+1)。 實例59 2-{1-羧基- 2-[4-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-苯基]-乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例58之粗產物的層析分離，提供普通產 率之標題化合物。
Mp >25 0°C(分解）。1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 3.00-3.3 0(m, 2H) ； 4.81-4.94(m, 1H) ； 7.18(d, 7.4 Hz, 2H) -88- 201026667 ；7.47-7.62(m, 4H) ； 7.8 0 - 7.9 0(m, 4H) ； 8.56(s, 1H)； 8.62(s, 1H) ; 9.81(br s，1H) ; 13.14(br s, 1H)° LCMS m/z 591(M+1)。 實例60 2-[l-[l -殘基-2-(3 -翔基-苯基）-乙基胺甲酿基]-2-(3 -殘基_ 苯基）-乙基胺基]氯-喹啉_3_殘酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2，6 -二氯唾啉-3 -竣 酸與3 -翔基- DL -苯基丙胺酸反應，提供良好產率之標題 化合物。
Mp >19(TC(分解）。1h-NMR(200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.00-3.3 0(m, 4H) ； 4.52(br s5 1H) ； 4.85(br s, 1H) ； 7.22-7.52(m, 6H) ； 7.67-7.92(m, 6H) ； 8.15(br d), 8.25(br d) 和 8.99(br d)(總共 2H)。LCMS m/z 606(M +1)。 Q 實例61 2-Π-羧基-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧 酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6 -二氯喹啉- 3· 羧酸與3-甲氧基-DL-苯基丙胺酸在DMSO中反應，提供 良好產率之標題化合物。
Mp 165-17(TC (分解）。W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)，5 (ppm) 3.00-3.3 0(m，2H); 3.69(s，3H); 4.91-5.01(m，1Η) ；6.74-6.80(m, 3H)； 7.17(t, 7.8 Hz, 1H)； 7.52-7.64(m, -89- 201026667 2H) ； 7.97(d, 3.0 Hz, 1H) ； 8.50(d, 6.6 Hz, 1H) ； 8.74(s, 1H)。LCMS m/z 401(M+1)。 實例62 2- [l-羧基-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-唾啉_ 3- 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯唾啉-3-羧 酸與2-胺基-3-(4-苯基乙炔基-苯基）-丙酸反應，提供良好 產率之標題化合物。
Mp 1 64-1 73 °C。W-NMRpOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.1 l-3.35(m, 2H) ； 4.91-5.04(m, 1H) ； 7.27(d, 8.0 Hz, 2H) ；7.41-7.60(m，9H) ； 7.94(s，1H) ； 8.68(s, 1H) ； 9.05(br d, 1H)。LCMS m/z 471(M + 1)。 實例6 3 2-[l-羧基-2-(3-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹咐-3-羧酸與3-羥基-DL-苯基丙胺酸反應，且粗產物經由Si02 快閃層析術予以分離，提供低產率之標題化合物。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.04-3.16(m, 2H)； 4.90-4.95(m, 1H) ； 6 · 5 7 - 6 · 6 6 (m, 3 H) ; 7 · 0 5 (t，8 Hz, 1 H); 7.52(d, 9 Hz, 1H) ； 7.62(d, 9 Hz, 1H) ； 7.99(s, 1H)； 8.59(d, 6.2 Hz, 1H) ; 8.75(s, 1H) ; 9.28(br s, 1H)。LCMS m/z 3 8 7(M+1)。 -90- 201026667 實例64 2-Π-羧基- 2-(3-羥基-苯基）-乙基胺基]-6,8-二氯·喹啉-3-羧 酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2，6，8 -三氯喹啉-3 -羧酸與3-羥基-DL-苯基丙胺酸反應，提供普通產率之標 題化合物。LCMS m/z421(M+l)。 2-Π-羧基-2-(2 -甲基-苯並鸣唑-5-基）-乙基胺基]-6·氯-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-(2-甲基-苯並噚唑-5-基）-丙酸反應，提供 良好產率之標題化合物。 LCMS m/z 426(M+1)。 _ 實例6 6 2-Π-羧基- 2-(苯基胺甲醯基-乙基胺基）]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-N-苯基-琥珀酸反應，提供普通產率之標題 化合物。 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.94-2.99(m, 2H)； 5.11(br s, 1H) ； 7.01(t, 7.6 Hz,lH)； 7.25-7.29(m, 2H)； 7.45 -7.5 7(m, 5H) ； 7.87(s, 1H) ； 8.57(s, 1H) ； 10.10(s, 1H)。LCMS m/z 414(M+1)。 -91 - 201026667 實例67 2-Π-羧基-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3-羧酸與DL-色胺酸反應，提供良好產率之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.3 0-3.36(m, 1H)； 3.46-3.5 1 (m, 1H) ; 5.05.5.1 0(m, 1H) ; 6.90-6.94( m，1H); 7.02-7.06(m, 1H) ； 7.16(s, 1H) ； 7.31(d, 7.6 Hz, 1H)； 7.49(d, 7.6 Hz, 1H) ； 7.88(s, 1H) ； 7.99(s, 1H) ； 8.77(s, 1H) ; 8.86(d, 5.6 Hz, 1H) ; 10.89(s, 1H)。LCMS m/z 444(M+1) 〇 實例6 8 2- [l-羧基-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3- 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與2-氯-5-甲氧基-DL-苯基丙胺酸反應，提供良好產率 之標題化合物。
Mp 1 80- 1 85。。。 W-NMRPOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3 . 1 0-3,40(m, 2H) ； 3.67(s, 3H) ； 4.95-5 .1 0(m5 1H) ； 6.72-6.78(m, 1H) ； 6.96(d, 3.0 Hz, 1H) ； 7.25(d, 8.8 Hz, 1H)； 7.42-7.5 9(m, 2H) ； 7.92(d, 2.8 Hz, 1H) ； 8.67(s, 1H)； 8.88(br s, 1H)。LCMS m/z 43 5 (M+1)。 -92- 201026667 實例69 6-氯-2-[2-羥基-1-(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）-乙基胺基]-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6-二氯唾啉-3-羧酸與2-胺基-3-羥基-N-(3-甲氧基-苯基）-丙醯胺反應， 提供良好產率之標題化合物。LCMS m/z 416(M+1)。 實例70 6-氯- 2-(苯基胺甲醯基-甲基-胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3- 羧酸與2-胺基-N-苯基-乙醯胺反應，提供良好產率之標題 化合物。LCMS m/z 3 5 6(M+1)。 1 H-NMR(400 MHz, DMS〇-d6), δ (ppm) 4.38(d, 4.4 Hz, 2H) ； 7.05(t, 7.4 Ηζ,ΙΗ) ； 7.31(t, 8.0 Hz, 2H) ； 7.51(d, 9.2 Hz,lH)； 7.60- 7.62(m, 3H) ； 8.00(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.69(br s, 1H)； 赢 8.78(s，1H) ; 10.20(s, 1H)。 ❷ 實例7 1 6,8-二氯-2-(苯基胺甲醯基-甲基-胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3_羧酸與2-胺基-N-苯基-乙醯胺反應，提供良好產率之標 題化合物。LCMS m/z 390(M+1)。 實例72 -93- 201026667 2-[l -羧基- 2- (2-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-殘 酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6 -二氯喹啉-3 -羧 酸與2·甲氧基-DL -苯基丙胺酸反應’提供良好產率之標 題化合物。
Mp >180。(：（分解）。lH-NMR(20〇 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.86-3.20(m, 2H)； 3.72(s, 3H)； 4.69-4.82(m, 1H) ； 6.72-6.88(m, 2H) > 7.07-7.16(m, 2H) » 7.31-7.42(m, 2H) "» 7.74(s, 1H) ; 8.43(s, 1H) ; 9.93(br s, 1H)。LCMS m/z 40 1 (M+ 1)。 實例7 3 2-(2 -胺甲酿基-1-竣基-乙基胺基）-6 -氯-唾啉-3 -竣酸 以非常類似於實例32所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3- 羧酸與2-胺基-琥珀酸反應，提供普通產率之標題化合物 〇 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.5 8-2.66(m, 2H)； 4.83 -4.87(m, 1H) ； 6.82(s, 1H) ； 7.41(s, 2H) ； 7.66(s,lH) ;7.77(s, 1H); 8.42(s，1H); l〇.31(br s，1H)。LCMS m/z 3 3 8 (M+1)。 實例74 2-[l-羧基-2-(1-苯基-乙基胺甲醯基）_乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸 -94- 201026667 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-N-(l-苯基-乙基）-琥珀酸反應，提供良好產 率之標題化合物。 LCMS m/z 442(M+1)。 實例75 2-(2-羧基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）·6-氯-唾啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6_二氯喹啉-3-羧酸與3-胺基-Ν-苯基-琥珀酸反應，提供良好產率之標題 化合物。LCMS m/z 414(Μ + 1)。 實例76 6-氯-2-(2-羥基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-羥基-N-苯基-丙醯胺反應，提供良好產 φ 率之標題化合物。LCMS m/z 386(M + 1)。 實例77 2-(3-胺甲醯基-1-羧基-丙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例3 2所述之步驟，2，6 -二氯喹啉-3 -羧酸與2-胺基-4-胺甲醯基-丁酸反應，提供普通產率之標 題化合物。LCMS m/z 352(M+1)。 實例78 -95- 201026667 2-{1-羧基-2-[l-(3-甲基-4-硝基-苯甲基）-1H-咪唑-4-基]•乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2·胺基-3-[卜（3-甲基-4-硝基-苯甲基）-1Η-咪唾-4-基]-丙酸反應，提供良好產率之標題化合物。LCMS m/z 5 1 0(M+ 1 )。
實例7 9 2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-3-苯基-琥珀酸 以非常類似於實例32所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-苯基-琥珀酸反應卩· Med. Chem· 1 973, 16，1277-1280]，提供普通產率之標題化合物。
Mp I65_170t(分解）。W-NMRPOO MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 4.20(d, 2.8 Hz, 1H) ； 5.0 5 -5.20(m, 1H) ； 7.05-
7.36(m，5H); 7.40-7.60(m，2H); 7.80(s)和 7.84(s)(總共 1H); 8.46(s)和 8.55(s)(總共 1H); 8.68(br s)和 10.22(br s)(總共 1H)。LCMSm/z415(M + l)。 實例8 0 2-{4-[2-(3«羧基-6-氯-喹啉-2-基）胺基-2-羧基-乙基]苯基]-1-羧基-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-[4-(2-胺基-2-羧基-乙基）-苯基]-丙酸反 應’提供良好產率之標題化合物。 -96- 201026667
Mp >170°C(分解）。1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.02-3.25(m, 4H) ； 4.84-4.98(m, 2H) ； 7.14(s, 4H) ； 7.47-7.62(m, 4H) ； 7· 95 (s，2H) ; 8.5 0-8.60(m，2H) ; 8.72 (s，2H) 。LCMS m/z 663(M + 1)。 實例8 1 2-{2-[3-(3 -竣基-6-氣-嗤淋-2-基氧基）-苯基]-1-錢基·乙基 胺基}-6 -氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例63之粗產物的層析分離，提供良好產 率之標題化合物。
Mp 1 86- 1 97°C(分解）。'H-NMRGOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.00-3,20(m, 2H) ； 4.91 -5.03(m, 1H) ； 7.02-7.57(m, 8H) ； 7.75(s, 1H) ； 8.1 1 (s, 1H) ； 8.3 8-8.43(m, 1H) ； 8.54-8.63(m, 1H) ; 9.68(br d，1H)。LCMS m/z 592(M+1)。 實例82 2-{2-[3-[2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基）胺基-2-羧基-乙基]-苯 基]-1-羧基-乙基胺基}·6·氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與2-胺基-3-[3-(2-胺基-2-羧基-乙基）-苯基]-丙酸反應 ，提供良好產率之標題化合物。
Mp >185°C(分解）。】H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.01-3.18(m, 4H) ； 4.85-4.98(m, 2H) ； 7.06-7.17(m, 4H)； -97- 201026667 7.43 -7.5 8(m, 4H) ； 7.91(s, 2H) ； 8.46(d, 6.6 Hz, 2H)； 8.65(s, 2H)。LCMS m/z 663 (M+1)。 實例8 3 2-(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基胺基）·6-氯-喹啉-3-羧酸
以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6•二氯喹啉-3-羧 酸與2-胺基-3-噻吩-2-基-丙酸反應’提供良好產率之標題 化合物。
Mp >25(TC(分解）。W-NMRGOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.40-3.71(m, 2H) ； 4.99-5.05(m, 1H) ； 6 · 8 5 - 6.9 4 (m，2 H); 7.15(d, 5.2 Hz, 1H) ； 7.50-7.64(m, 2H) ； 7.76(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.67(s, 1H)。LCMS m/z 3 77(M+1)。 實例84 2-(1-胺甲酿基-2-苯基-乙基胺基）-6 -氣·唾琳-3-殘酸
以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-苯基-丙醯胺反應，提供良好產率之標題 化合物。LCMS m/z 3 70(M+1)。 jH-NMRHOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.02-3.07 (111, 1 H) ； 3.17-3.22(m, 1H) ；4.90-4.95(m, 1H) ； 7.09-7.24(m, 6H) ； 7.4 9 - 7.62 (m, 3H) ：7.96(d, 2.4 Hz, 1H) ； 8.52(d, 6.4 Hz, 1H) ； 8.72(s, 1H) 實例8 5 -98- 201026667 6 -氯- 2- (1-甲基胺甲醯基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉_3·殘酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉_3· 羧酸與2-胺基-Ν-甲基-3-苯基-丙醯胺反應’提供良好產 率之標題化合物。LCMS m/z 3 84(Μ+1)。 實例86 6,8-二氯-2-(1-甲基胺甲醯基-2-苯基-乙基胺基）_喹啉_3_竣 酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉_ 3-羧酸與2-胺基-N-甲基-3-苯基-丙醯胺反應，提供普通產 率之標題化合物。LCMS m/z 418(M+1)。 實例87 2-(2-苯甲醯基胺基-1-羧基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-φ 羧酸與2-胺基-3-苯甲醯基胺基-丙酸反應，提供良好產率 之標題化合物。LCMS m/z 4 14(M+1 )。 實例8 8 6,8-二氯-2-(2-羥基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3-羧酸與3-胺基-N-苯基-琥珀酸反應，提供良好產率之標 題化合物。LCMS m/z 420(M+1)。 -99- 201026667 實例8 9 2-(1·竣基-2-苯基乙酿基胺基-乙基胺基）-6-氣-喹琳-3-殘 酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯唾啉-3-羧酸與2-胺基-3-苯基乙醯基胺基-丙酸反應，提供低產率 之標題化合物。LCMS m/z 428(M+1)。
實例9 0 2-[l-[l-羧基-2-(2-甲氧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(2-甲氧 基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例72之粗產物的層析分離，提供普通產 率之標題化合物。
Mp 181-196°C(分解）。W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 2.84-3.08 (m, 4H) ； 3.57(s, 3H) ； 3.76(s, 3H) ； 4.60-4.70(m, 2H) ; 6.69-6.82(m, 3H) ; 6.92(d，7.6 Hz, 1H);
7.05-7.19(m, 4H) ； 7.38(d, 8.6 Hz, 1H) ； 7.47-7.5 3 (m, 1H) ；7.70(d, 2.6 Hz, 1H) ； 8.18-8.24(m, 2H) ； 8.83(d, 7.6
Hz, 1H)。LCMS m/z 5 78(M+1)。 實例91 2-[l-[l -殘基-2-(2 -氯-5-甲氧基-本基）-乙基胺甲酿基]_2_ (2-氯-5-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例68之粗產物的層析分離，提供普通產 率之標題化合物。 -100- 201026667
Mp 220-227。。。'H-NMRPOO MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.03-3.40(m, 4H) ； 3.63(s, 3H) ； 3.66(s, 3H) ； 4.65-4.80(m, 1H) ； 4.88-5.00(m, 1H) ； 6.70-6.83(m, 2H)； 6.90(d, 3.0 Hz, 1H) ； 7.02(d, 3.0 Hz, 1H) ； 7.20(d, 8.8 Hz, 1H) ； 7.31(d, 8.8 Hz, 1H) ； 7.42-7.60(m, 2H) ； 7.71(d, 2.0 Hz, 1H) ; 8.31-8.37(m，2H) ; 9.10(d，7.6 Hz，1H)。 LCMS m/z 646(M+1)。 ❹ 實例92 2-[(1-羧基-2-噻吩-2-基-乙基胺甲醯基）-2-噻吩-2-基-乙基 胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例83之粗產物的層析分離，提供普通Μ 率之標題化合物。 Μρ 210-215。。。W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.20-3.5 5(m, 4H) ； 4.55-4.70(m, 1H) ； 4.9 0 - 5.0 〇 (m, 1H); 座 6.82-6.95(m, 4H) ； 7.27-7.3 5 (m, 2H) ； 7.5 1 -7.59(m, 2H); 7.62(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.42-8.44(m, 2H) ； 9.16(d, 7.6 Hz, 1H)。LCMS m/z 5 3 0(M+1)。 實例93 2-[l-羧基-2-(3-羧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-竣酸 繼續來自實例60之粗產物的層析分離，提供低產率 之標題化合物。
Mp >250。(：（分解）。1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)，5 (PPm) -101 - 201026667 3.20-3.5 0(m, 2H) ； 5.16(t, 5.8 Hz, 1H) ； 7.3 0 -7.68(m, 5H) ；7.75 -7.85 (m，2H) ; 7.94(br s，1H) ; 8.70(s, 1H)。LCMS m/z 4 1 5 (M+ 1)。 實例94 2-[l-[l-羧基-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 繼續來自實例62之粗產物的層析分離，提供普通產 率之標題化合物。
Mp 210-218°C。W-NMRUOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.00-3.3 0(m, 4H) ; 4.62-4.74(m，1H) ; 4.88-4.98(m，1H); 7.19(d, 7.8 Hz, 2H)； 7.35-7.61(m, 18H)； 7.82(d, 1.8 Hz, 1H) ； 8.24(d, 7,0 Hz, 1H) ； 8.35(s, 1H) ； 9.09(d, 9.0 Hz, 1H)。LCMS m/z 718(M+1)。 實例9 5 2-(1-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-8-甲基喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯-8·甲基· 喹啉-3-羧酸乙酯與反應DL-苯基丙胺酸反應，提供普通 產率之標題化合物，其爲黃色粉末。
Mp >1451(分解）。iH-NMRpOO MHz，DMSO_d6), δ (ppm) 3.06-3.17(m, 1H) ； 3.24-3.34(m, 1H) ； 4.77-4.90(m, 1H)； 7.35-7.60(m, 5H) ; 7.48(br s，1H) ; 7.77(br s，1H); 8.64(s, 1H) ； 8.86(br s，1H)。LCMS m/z 3 83(M-1)。 -102- 201026667 實例96 2-U-羧基- 2-[4-(喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 2-[1-羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸（114 mg, 0.294 mmol)(依據所述之步驟實例34製備） 、氫化鈉（60%油分散；65 mg, 1.44 mmol)和2-氯喹啉（118 mg, 0.72 mmol)在乾燥DMF(1 mL)中的混合物在密閉反應 瓶中於1 1 0 °C攪拌40小時。冷卻之後，反應混合物倒入 水且用H C1水溶液酸化。沈澱物被過濾、用水接著用己烷 清洗。殘留物用甲醇處理和過濾。濾液在減壓下濃縮，加 入水，且沈澱物在丙酮-水，4 : 1的混合物中再結晶，提 供低產率之標題化合物。
Mp 136〇C。^-NMRpOO MHz, DMS0-d6)，δ (ppm) 3.19-3.37(m, 2H) ； 4.94-5.07(m, 1H) ； 7.12-7.65(m, l〇H)； 7.89 -7.99(m, 2H) ； 8.36(d, 9.8 Hz, 1H) ； 8.62(br d, 1H)； 8.76(s, 1H)。LCMS m/z 514(M+1)。 實例97 2- [l -竣基- 2- (1Η-Π引哄-3-基）-乙基胺基]-6 -氣-8-甲基唾咐_ 3- 羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯-8-甲基-喹啉-3-駿酸乙酯與DL -色胺酸反應’提供2-Π -竣基-2-(1H-吲哚-3-基）_乙基胺基]-6-氯-8-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯 。該酯（1〇7 mg, 〇·24 mmol)溶於 THF(2 mL)’ 接著加入 -103- 201026667 0.7M NaOH水溶液（1 mL)，且混合物在室溫攪拌23小時 。混合物在減壓下濃縮、用水處理和過濾。濾液經由加入 3N HC1而酸化直到pH 2-3，且攪拌40分鐘。沈澱物被過 濾出來且用冷水清洗，乾燥後提供淡綠色粉末之標題化合 物（5 5 mg，61%)。
Mp >160°C(分解）。iH-NMRpOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.23 -3.5 0(m, 2Η) ; 4.8 6-4.9 5 (m，1 Η) ; 6 · 9 0 - 7.0 8 (m，2 Η); 7.19(s, 1H) ； 7.32(d, 7.8 Hz, 1H) ； 7.47-7.51(m, 2H)； 7.8 1 (s, 1H) ： 8.57(br d, 1H) ； 8.69(s, 1H) ； 10.92(s, 1H) 。LCMS m/z 422(M-1)。 實例9 8 2-[l-羧基-2-(3-氟-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯·喹啉-3-羧酸與3-氟-DL-苯基丙胺酸在DMSO中反應，提供高產 率之標題化合物。
Mp 177-181。。。W-NMRGOO MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.11-3.27(m, 2H) ； 4.95-5.04(m, 1H) ； 6.98-7.07(m, 3H)； 7.24-7.3 5 (m，1H) ; 7 · 4 9 - 7.6 4 (m，2 H) ; 7.99(d, 1.8 Hz, 1 H) ；8.49(d，6.8 Hz，1H) ; 8.76(s, 1H)。LCMS m/z 3 89(M+1) 實例9 9 2-(1-羧基-2-吡啶-3-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 -104- 201026667 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯-喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-吡啶-3-基-丙酸在DMSO中反應，提供 良好產率之標題化合物。
Mp >17(TC(分解）。'H-NMRPOO MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.14-3.39(m, 2H) ； 5.00-5.09(m, 1H)； 7.3 3 -7.40(m, 1H)； 7.42-7.75(m, 3H) ； 7.99(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8 · 4 2 - 8.5 5 (m, 3 H) ；8.76(s, 1H)。LCMS m/z 372(M+1)。 ❹ 實例100 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 基} -6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例96所述之步驟，2-[1-羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸與2-氯菸鹼酸反 應，在矽石層析術（含有氨水之沖提液）之後’提供二氨鹽 形式之標題化合物。
Mp >166°C (分解）。lH_NMR(200 MHz，DMS0_d6)，δ (PPm) 3.05 -3.26(m, 2H) ； 4.79-4.92(m, 1H) ； 6.90-7.00(m, 2H)； 7.12-7.30(m, 3H) ； 7.46(s, 2H) ； 7.83(s, 1H) ； 8.13- 8.21(m, 2H) ; 8.53(s，1H) ; 9.95(br d, 1H)。LCMS m/z 5 0 8 (M+1)。 實例1 〇 1 2-丨（S)-2-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-卜羧基-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 -105- 201026667 以非常類似於實例3 2所述之步驟，2,6 -二氯-喹啉-3 -羧酸與 （S)-2-胺基- 3-[4-(5-溴·吡啶-2-基氧基）·苯基]-丙 酸在DMSO中反應，提供良好產率之標題化合物。
Mp 1 4 5 -1 5 0 °C ; LCMS m/z 543(M+1)。 實例1 ο 2 6-溴- 2·[1-羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-唾啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，6-溴-2-氯喹啉-3-羧酸與DL-酪胺酸在DMSO中反應，提供良好產率之標題 化合物。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.00-3.15(m, 2H)； 4.83-4.90(m, 1H)； 6.65(d, 8 Hz, 2H) ； 7.00(d, 8 Hz, 2H) ；7.74(d, 8 Hz, 1H) ； 7.71(d, 8 Hz, 1H)； 8.12(s, 1H)； 8.55(br s, 1H) ； 8.74(s, 1H) ； 9.24(s, 1H)。 實例1 〇 3 6-溴-2-{l-羧基-2-[4-(3-羧基-喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例96所述之步驟，6-溴-2-Π-羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸與2-氯-喹啉- 3-羧酸反應，提供良好產率之標題化合物。 *Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.30(m, 2H)； 4.80-4.85(m, 1H) ； 7.01(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7 · 2 5 - 7 · 5 5 (m, 7 H) ；7.85-7.95(m, 2H) ； 8.32(s, 1H) ； 8.42(s, 1H) ； 10.42(d, -106- 201026667 5.2 Hz，1H)。 實例1 04 2-{l-殘基- 2- [4-(嗤琳-4-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 a) 2-胺基-3-[4-(喹啉-4-基胺基）-苯基]丙酸二鹽酸鹽二水 合物 2-胺基-3-(4-胺基苯基）-丙酸水合物（〇·27 g，1.5 mmol)、4 -氯-喹啉（0.245 g，1.5 mmol)和濃 HC1(0.43 g)在 二噚P山（3 m L )中的混合物在緊密P i e r c e玻璃反應瓶中於 120 °C溫度攪拌30分鐘。冷卻之後，分離出液相，且固體 殘留物用乙腈（3x3 mL)和二乙醚（5 mL)清洗，得到黃色固 體之標題化合物（0.405 g, 65%)。
Mp >250°C (分解）。NMR(200 MHz，DMSO-d6); δ (ppm) 3. 15-3.26(m, 2H) ； 4.15-4.25(m, 1H) ； 6.80(d, 6.8 Hz, 1H) ；7.3 0-7.50 (m, 4H) ； 7.78(t, 8 Hz, 1H) ； 8.02(t, 8 Hz, 1H) ；8.15(d, 8.8 Hz, 1H) ； 8.50-8.70(m, 4H) ； 8.95(d, 7.6
Hz, 1H) ； 1 1 _21(d, 8.8 Hz, 1H)。LC/MS(3 07.8，M + )。 1>)2-{1-羧基-2-[4-(喹啉-4-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6- 氯-喹啉-3-羧酸 2,6-二氯-喹啉-3-羧酸（0.17 g, 0.7 mmol)、2-胺基-3-[4-(喹啉-4-基胺基）-苯基]丙酸二鹽酸鹽二水合物（0.291 g, 0.7 mmol)和 Κ2〇〇3(0.507 g, 3.7 mmol)在 DMSO(1.5 mL) -107- 201026667 中的混合物在Pierce反應瓶中於110°C溫度攪拌24小時 。冷卻之後，反應混合物用水（10 mL)稀釋且用2N HC1水 溶液酸化直到PH〜3。經沈澱的固體在過濾器收集且用水 清洗，得到黃色固體之標題化合物（〇 · 3 g，8 4 %)。
Mp >200°C (分解）。^-NMRHOO MHz, DMS〇-d6)，δ (ppm) 3.16-3.22(m，1H); 3.31-3.36(m，1H); 5.01-5.06(m, 1H); 6.70(d, 5.6 Hz, 1H) ； 7.30(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.37(d, 7.6
Hz, 2H) ； 7.51-7.66(m, 3H) ； 7.83 -7.96(m, 3H) ； 8.43(d, 6.4 Hz, 1H) ； 8.51(d, 8.8 Hz, 1H) ； 8.72(s, 1H) ； 8.97(br s, 1H) ; 9.90(br s，1H)。LC/MS(512.8, M + )。 實例1 〇 5 2- {l-羧基-2-[4-(3-羧基-吡啶-2-基胺基）-苯基]-乙基胺基 }_6-氯-唾琳-3-殘酸 以非常類似於實例l〇4b所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與2-{[4-(2-胺基-2-羧基乙基）苯基]胺基}吡啶-3-羧 酸（藉由2-胺基-3-(4-胺基苯基）-丙酸與2-氯菸鹼酸之反應 而製得，如實例10 4 a)反應，提供良好產率之標題化合物 〇 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), 6 (ppm) 3.04-3.10(m, 1H)； 3.18-3.25(m, 1H) ; 4.89-4.93(m, 1H) ； 6.76-6.79(m, 1H)； 7.18(d, 8.8 Hz, 2H) ； 7.49-7.5 7(m, 2H)； 7.62(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.93(s, 1H) ； 8.20(d, 7.6 Hz, 1H) ； 8.28(d, 6.8 Hz, 1H); 8.67(s, 1H); 9.12(brs, 1H); 11.38(brs, 1H)。 -108- 201026667 實例1 0 6 2- { 1-羧基-2-[4-(7-氯-喹啉-4-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6- 氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例104b所述之步驟，2,6-二氯嗤啉· 3- 羧酸與2-胺基- 3-[4-(7-氯-喹啉-4-基胺基）-苯基]-丙酸（ 藉由2-胺基-3-(4-胺基苯基）-丙酸與4,7-二氯-喹啉之反應 而製得，如實例l〇4a)反應，提供良好產率之標題化合物 〇 !Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.13-3.18(m, 1H)； 3.29-3.3 3 (m, 1H)； 5.00-5.05(m, 1H)； 6.73(d, 5.6 Hz, 1H) ；7.25(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.31(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.51- 7.60(m, 3H) ； 7，9 0 (s，1 H) ; 7.9 6 (s, 1 H) ; 8 · 3 9 - 8.4 3 (m，2 H) ；8.73(s，1H) ; 8.89(br s，1H) ; 9.26(br s，1H)。 實例1 0 7 φ 2-{l-羧基-2-[3-(3-羧基-6-溴-喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6-溴-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例96所述之步驟，6-溴-2-[l-羧基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸與6-溴-2-氯-喹 啉-3-羧酸乙酯反應，提供良好產率之標題化合物。 IH-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3 .1 Ο - 3 . 3 Ο (m, 2Η)； 4.83-4.88(m, 1Η) ； 7.05(d, 8.2 Hz,2H) ； 7.29-7.68(m, 6H) ；7.92(s, 1H) ； 8.20(s, 1H) ； 8.31(s, 1H) ； 8.44(s, 1H)； l〇_52(br s, 1H)。 -109- 201026667 實例1 0 8 2- {1-羧基-2-[4-(喹啉-2-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3·羧酸 以非常類似於實例l〇4b所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與2-胺基-3-[4-(喹啉-2-基胺基）-苯基]-丙酸（藉由 2-胺基-3-(4-胺基苯基）-丙酸與2-氯-喹啉之反應而製得’ 如實例1 〇4a)反應，提供良好產率之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.03 -3.08(m , 1Η)； 3.17-3.22(m, 1Η) ； 4.86-4.90(m, 1H) ； 7.02(d, 8.0 Hz, 1H) ；7.20-7.28(m, 3H) ； 7.46-7.56(m, 3H) ； 7.6 6 - 7.7 0 (m, 2H) ；7.87-7.89(m, 3H) ； 8.01(d, 9.6 Hz, 1H) ； 8.58(s, 1H)； 9.35(s, 1H) ; 9.71(br s, 1H)。 實例1 0 9 2-{(8)-1-羧基-2-[4-(喹啉-4-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 a)(S)-3-[4-(唾啉-4-基氧基）-苯基]-2-三級丁氧基羰基胺 基-丙酸 N-Boc-L-酪胺酸（0.844 g, 3 mmol)和 KOBu-t (0.727 g, 6.5 mmol)在緊密的玻璃反應管中於氬氛圍下溶於乾燥 的DMSO(2.9 mL)且攪拌15分鐘，接著加入4-氯喹啉 (0.49 1 g，3 mmol)。混合物在30°C攪拌6天。當只偵測 出微量的5-溴-2-氯吡啶（LC-MS控制）時，反應混合物倒 入水（40 mL)，且水相用二乙醚（2x20 mL)清洗。藉由加入 201026667 20%檸檬酸水溶液以調整水相的pH至〜4。經沈澱的產物 在過濾器上收集且用水（50 mL)清洗，得到灰色固體之標 題化合物（0.833 g，68%)。 LC-MS : 437.4 [M + H]。 ”（3)-2-胺基-3-[4-(喹啉-4-基氧基）-苯基]-丙酸 將三氟乙酸（5.5 g)逐滴加到（S)-3-[4-(喹啉-4 -基氧基 )-苯基]-2-三級丁氧基羰基胺基-丙酸（0.76 g, 1.88 mmol) 在THF(2 mL)中的受攪拌懸浮液中，且同時用冰浴冷卻。 混合物在室溫攪拌3天，接著在減壓下濃縮。殘留物用乙 醚處理，得到之標題化合物（0.692 g, 87%)，其爲三氟乙 酸鹽。 LC-MS : 3 09 [M + H]。4 NMR(400 MHz, DMSO-d6) ； δ (ppm) 3.12-3.26(m, 2H) ； 4.26(m, 1H) ； 6.80(d, 5.6 Hz, 1H) ； 7.35(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.46(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.83(t, 8 Hz, 1H)； 8.02(t, 8 Hz, 1H)； 8.6(d, 8.4 Hz, 1H)； 8.37(br s，3H) ; 8.44(d, 8.8 Hz, 1H) ; 8.91(d, 5.6 Hz, 1H)。 c) 2-{(S)-2-[4-(喹咐-4-基氧基）-苯基]-1-羧基·乙基胺基Ιό - 氯 -喹啉 - 3 - 羧酸 (S)-2-胺基-3-[4-(喹啉-4-基氧基）-苯基]-丙酸（0.296 g，0.7 mmol)的三氟乙酸鹽、2,6-二氯喹啉-3-羧酸（0.16 g, 〇·66 mmol)和 K2CO3(0.46 g，3.3 mmol)在乾燥 DMSO(l mL)中的混合物在密閉Pierce反應瓶中於i〇〇°c溫度攪拌 -111 - 201026667 13小時。冷卻之後，反應混合物用水（25 mL)稀釋、用2N HC1水溶液酸化直到pH 3，且在過濾器上收集經沈澱的固 體。粗產物用水清洗且在DMF/EtOH(0.5 mL/0.5 mL)混合 物中再結晶，得到黃色固體之標題化合物 （0.14 g, 41%) 〇 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.15-3.21(m, 1H)； 3.31-3.36(m, 1H) ； 5.03-5.08(m, 1H) ； 6.40(d, 5.2 Hz, 1H) ；7.17(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.39(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.51- 7.65(m, 3H) ； 7.81(t, 7.0 Hz, 1H) ； 7.95(d, 2.4 Hz, 1H)； 7.96(d, 8.8 Hz, 1H) ； 8.28(d, 7.6 Hz, 1H) ； 8.61(d, 4.8 Hz, 1H) ； 8.69(s, 1H) ； 9 · 1 8(br s，1 H)。 實例1 1 〇 2-{1·竣基- 2- [4-(3 -竣基-唾琳-2-基氧基）-苯基]•乙基0女基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例32所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-[4-(2-胺基-2-羧基-乙基）-苯氧基]-喹啉-3-羧酸 乙酯在DMSO中反應，在用NaOH水溶液水解之後’提供 良好產率之標題化合物。 *Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3 .1 0 - 3.3 0 (m, 2H)； 4.80-4.85(m, 1H) ； 7.02(d, 8.3 Hz, 2H) ； 7.29(d, 8.3 Hz, 2H) ； 7.42-7.46(m, 3H) ； 7.5 4 - 7 · 5 6 (m，2 H) ; 7.77(s, 1H)； 7.91(d, 8.2 Hz, 1H) ； 8.30(s, 1H) ； 8.42(s, 1H) - l〇-55(br s，1H)。 -112- 201026667 實例1 1 1 6-溴-2-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺 基}-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，6-溴-2-氯喹啉-3-羧酸與2-胺基- 3-[4_(5-溴·吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙酸（ 以類似於實例109a，b方式製得）反應，提供普通產率之標 題化合物。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.1〇-3.30(m, 2H)； 4.81(br s, 1H) ； 6.94-7.04(m, 3H) ； 7.3 0 - 7.3 6 (m, 3H)； 7.51(d, 8.8 Hz, 1H) ； 7.90(s, 1H)； 8.01(d, 8.6 Hz, 1H)； 8.25(s，1H) ; 8.40(s，1H) ; 10.75(br s，1H)。 實例1 1 2 6-溴-2-{l-羧基-2-[4-(唾啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-嗤啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-[4-(喹啉-2-基氧基）-苯基]-丙酸（以類 似於實例109a,b方式製得）反應，提供良好產率之標題化 合物。 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.30(m, 2H)； 4.87(br s，1H); 7.11-7.21(m, 4H); 7.3 5 -7.63 (m, 6H); 7.90-7.94(m, 2H) ； 8.36(d, 8.8 Hz, 1H) ； 8.45(s, 1H)； 10.60(br s, 1H) ° -113- 201026667 實例1 1 3 2-[2-(4-溴·苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉_3_羧 酸與2-胺基-3-(4-溴-苯基）-丙酸在DMSO中反應，提供良 好產率之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.1 2-3.1 8(m, 1H)； 3.26-3.3 5 (m, 1H) ； 4.9 8-5.03 (m, 1H) ； 7. 1 8(d, 8.0 Hz, 2H) ；7.46(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.54(d, 8.8 Hz, 1H) ； 7.62(d, 8.8
Hz, 1H) ; 7.99(s, 1H) ; 8.49(d, 7_2 Ηζ,ΙΗ) ; 8.77(s，1H)。 實例1 1 4 (S)-2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-琥珀酸氨水合物 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與L-天冬胺酸在DMSO中反應，提供良好產率之標題 化合物。 *Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.44-2.67(m, 2H)； 4.64-4,68(m, 1 Η) ； 7 · 3 9 - 7 · 4 4 (m，2 Η) ; 7.7 7 (s, 1H)； 8.43(s，1H); 10.10(d, 5.6 Hz, 1H)。 實例1 1 5 2-[l-羧基-2-(3-氟-苯基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-(3-氟-苯基）-丙酸在DMSO中反應，提供 良好產率之標題化合物。 -114- 201026667 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.20-3.25(m, 1H)； 3.3 4-3.3 9(m, 1H) ； 5.03 -5.08(m, 1H) ； 7.00-7.08(m, 3H)； 7.27-7.3 3 (m, 1H) ； 7.87(s, 1H) ； 7.99(s, 1H) ； 8.76(s, 1H) ；9.0 3 (b r s , 1 H )。 實例1 1 6 2-(3-羧基-6,8-二氯-喹啉-2-基胺基）-3-苯基-琥珀酸 I 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3- 羧酸與2-胺基-3-苯基-琥珀酸[J. Med. Chem. 1973，16, 1 277- 1 280.]在DMSO中反應，提供良好產率之標題化合 物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.48 and 4.53(d, 4.4 Hz 和 d, 8.4 Hz，總共111);5.49-5.5 3 (111，111);7.10-7.21(m，3H) ; 7·28-7·34(ιη，2H) ; 7.83 和 7.90(d，2.4 Hz 和 d，2_〇 Hz, total 1H) ; 7.95 和 7.97(d，2.4 Hz 和 d, 2.0 ❹ Hz，總共1H) ; 8.70和8.75(均爲s,總共1H) ; 8.71和 9.15(均爲 br s，總共 1H)。 實例1 1 7 2- (2-苯甲基氧基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-6-氯-喹啉- 3- 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2，6 -二氯喹啉-3 -羧 酸與2-胺基-3-苯甲基氧基-N-苯基-丙醯胺（藉由N-Boc-O· 苯甲基-L-絲胺酸與苯胺在N-羥基-苯並三唑和EDC存在 -115- 201026667 下之反應，接著用TFA去保護而製得）在DMSO中反應’ 提供良好產率之標題化合物。河？150-151它。111-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.70-3.95(m, 2H)； 4.58(s, 2H) ； 5.09-5.14(m, 1H) ； 7.04(t, 7.6 Hz, 1H)； 7.20-7.40(m, 8H) ； 7.42-7.54(m, 2H) ； 7.63(d, 8.0 Hz, 2H) ;7.89(s, 1H) ; 8.61(s, 1H) ; l〇.24(s，1H)。LCMS m/z 476(M + ) ° 實例1 1 8 2- [(S)-l-羧基- 2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹啉- 3- 羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3-羧酸與L-酪胺酸在H20中反應，提供良好產率之標題化 合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.04-3.09(m, 1H)； 3.20-3.25(m, 1H) ； 4.92-4.97(m, 1H) ； 6.65(d, 8.4 Hz, 2H) ；7.01(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.90(s, 1H) ； 8.01(s, 1H) ； 8.63(d, 6.4 Hz, 1H) ; 8.80(s, 1H) ; 9.22(br s, 1H)。 實例1 1 9 2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-3-(3-氟-苯基）-琥珀酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與2-胺基-3-(3-氟·苯基）-琥珀酸[以類似於 J. Med-Chem. 1973, 16， 1277-1280 方 式予以 製得； 利 用以溴 -(3- -116- 201026667 氟-苯基）-乙酸甲酯使乙醯胺丙二酸二乙酯烷化]在DMSO 中反應，提供良好產率之標題化合物。 *Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.40-4.50(m, 1H)； 5.51-5.55(m, 1H) ； 6.95-7.02(m, 1H) ； 7.16-7.26(m, 3H)； 7.40和7.65(均爲〇1，9.2 1^，總共111);7.5 5-7.5 8(111, 1 11) ;7.94-7.98(m，1H); 8.45 和 8.96(均爲 d，8.8 Hz, total 1H) ; 8·70 和 8.73(均爲 s，總共 1H)。 Ο 實例120 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,8-二甲基-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2-氯-6,8-二甲基-喹啉-3-羧酸與L-苯基丙胺酸在DMS0中反應’提供良好 產率之標題化合物。LCMS m/z 364(Μ + )。 實例1 2 1 0 2-(2-苯甲基胺甲醯基-1-羧基·乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧 酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-殘 酸與2-胺基-N·苯甲基-琥珀酸[J. Pharm. Sci. 1 980，69(5)， 553-555.]在DMF中反應，提供良好產率之標題化合物。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.80-2.9〇(m, 2H)； 4.26(d, 3.6 Hz, 2H) ； 5.08-5.15(m, 1H)； 7.l5-7.30(m, 5H) ；7.49-7.64(m, 2H) ； 8.01(s, 1H)； 8.51(br s, 1H)； 8.73-8.79(m，2H)。 -117- 201026667 實例122 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基-6,8-二氯-喹啉-2-基氧基）-苯 基]-乙基胺基}-6,8-二氯·喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3-羧酸與N-Boc-L-酪胺酸在H20中反應，提供良好產率之 標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.24-3.29(m, 1H)； 3.41-3.46(m, 1H) ; 5.04-5.09(m, 1H) ; 6.65(d，8·8 Hz, 2H) ；7.01(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.90(s, 1H) ； 7.99(s, 1H) ； 8.01(s, 1H) ； 8.20(s, 1H) ； 8.71(d, 7.2 Hz, 1H) ； 8.81(s, 1H)； 8.90(s，1H)。 實例1 2 3 2-[(8)-1-羧基-2-(1-甲基-111-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二 氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2，6,8 -三氯喹啉-3-羧酸與N-甲基-L-色胺酸在DMSO中反應，提供良好產率 之標題化合物。 !Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.3 1-3.3 6(m, 1H)； 3.45-3.50(m, 1H)； 3.72(s, 3H)； 5.00-5.05(m, 1H)； 6.94-6.98(m, 1H) ； 7.09-7.13(m, 1H)； 7.16(s, 1H)； 7.36(d, 8.0 Hz, 1H) ； 7.50(d, 8.0 Hz, 1H) ; 7.89(d, 2.0 Ηζ,ΙΗ)； 8.00(s, 1H) ; 8.77(s，1H) ; 8.90(d, 5·2 Hz, 1H)。 -118- 201026667 實例1 2 4 2- {(S)-l-羧基- 2-[4-(6-氯-喹啉_2_基氧基）·苯基]_乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6·二氯唾啉· 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(6-氯-喹啉-2-基氧基）_苯基]_丙 酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMS0中反應’提 供良好產率之標題化合物。 ®1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), 8 (PPm) 3.16-3.22(m, 2H)； 5.00-5.05 (m，1H) ; 7.05-7.15(m, 2H) ; 7.27-7.3 5 (m, 2H); 7.5 3 -7.62(m, 4H) ； 7.98(d, 2.0 Hz, 2H) ； 8.08(s, 1H)； 8.37(d，9.2 Hz, 1H) ; 8_74(s, 1H) ; 8.75 -8.95(br s, 1H)。 實例1 2 5 2- {(S)-l-羧基- 2-[4-(8-氯-喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基 氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(8-氯-喹啉-2-基氧基）-苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a,b方式製得）在DMSO中反應，提 供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3 .1 7 - 3.2 2 (m, 1H)； 3.3 2-3.3 7(m, 1H) ； 5.00-5.04(m, 1H) ； 7.10-7.60(m，5H)； 7.70-8.00(m, 4H) ； 8.44(d, 8.8 Hz, 1H) ； 8.68(br s, 1H)； 8.76(s, 1 H)。 -119- 201026667 實例1 2 6 2- {(S)-l-殘基- 2- [4-(3-氯-卩比卩定-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-嗤琳-3-竣酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(3-氯-吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應’提 供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.14-3.20(m, 1H)； 3.28-3.32(m, 1H) ； 4.97-5.01(m, 1H) ； 7.06(d, 8.4 Hz, 2H) ；7.1 3 -7.1 7(m, 1 H) ； 7.29(d, 8.4 Hz, 2H); 7.53-7.62(m, 2H) ； 7.98-8.06(m, 3H) ； 8.70(d, 6.4 Hz, 1H) ； 8.76(s, 1H) 實例1 2 7 2-{(S)-l -羧基- 2- [4-(5 -三氟甲基-吡啶-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1 0 9 c所述之步驟’ 2，6 -二氯喹啉-3 -羧酸與（S)-2-胺基- 3·[4-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基）_苯 基]-丙酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應 ’提供良好產率之標題化合物。 】H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.13-3.18(m，1H); 3.28-3.3 3(m，1H); 4.96-5.01(m，1H); 6.95-7.15(m，3H); 7.32(d, 8.8 Hz, 2H) ； 7.50-7.60(m, 2H) ； 7.96(s, 1H)； 8.18(d, 9.2 Hz, 1H)； 8.54(s, 1H)； 8.72(s, 1H)； 8.99(br -120- 201026667 S，1H)。 實例1 2 8 2- {(S)-l-羧基-2-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟’ 2,6-二氯 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基）_苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應’提 供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.13-3.18(m, 1H). 3.27-3.31(m，1H); 4.97-5.01(m，1H); 7.00-7.l〇(m，3H)’ 7.28(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.52-7.62(m, 2H) ； 7.9 0 - 7.9 9 (m, 2H) ;8.18(s，1H) ; 8.62(d, 6.4 Hz, 1H) ; 8.76(s，1H) ° 實例1 2 9 φ 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(3-三氟甲基·吡啶-2-基氧基）_苯基]-乙 基胺基}-6 -氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯喹啉_ 3-羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基）-苯 基]-丙酸（以類似於實例l〇9a,b方式製得）在DMSO中反應 ，提供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.20(m, 2H)； 4.90-5.00(m, 1H) ； 7.07(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.25 -7.40(m, 3H) ；7.50-7.65(m, 2H)； 7.96(s, 1H)； 8.24(d, 6.6 Hz, 1H)； -121 - 201026667 8.36(d, 4.2 Hz, 1H) ； 8.72(s, 1H) ； 8 · 8 5 · 9.0 5 (b r s，1H)。 實例1 3 0 2- {(S)-l-羧基-2-[4-(5-苯基-[丨，6]嘌啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(5-苯基-[1,6]»奈啶-2-基氧基）-苯 基]•丙酸（以類似於實例 l〇9a，b方式，以 2-氯-5-苯基-[1，6]嘌啶使N-Boc-L-酪胺酸芳基化而製得，該2-氯-5-苯 基-[l，6]n奈啶係藉由一般P0C13步驟從5-苯基-1Η-[1,6]α奈 陡-2-酮製得[J_ Heterocycl· Chem. 1990，27(7), 2085- 2091])在DMSO中反應，提供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.20(m, 2H)； 4.90-5.00(m, 1H) ； 7.17-7.80(m, 15H) ； 8.36(d, 8.8 Hz, 1H) ; 8.46(s, 1H) ; 8.65(d，6.4 Hz, 1H)。 實例1 3 1 2- {1-羧基-2-[4-(5-碘-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(5-碘-吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應，提 供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.05 -3.3 5(m, 2H)； -122- 201026667 4.92-5.00(m, 1H) ； 6.84(d, 8.2 Hz, 1H) ； 7.03(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.28(d, 7.8 Hz, 2H) ； 7.48-7.61(m, 2H) ； 7.96(s, 1H) ;8 . 1 0 ( d，6 · 6 H z，1 H) ; 8.3 3 (s, 1 H) ; 8.7 2 (s，1 H) ; 8.9 1 (d, 5.2 Hz，1H)。 實例1 3 2 6-氯-2-[(S)-l-(2-甲氧基-乙氧基羰基）-2-苯基-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6-二氯-喹啉-3-羧酸與（S)-2-胺基-3-苯基-丙酸2-甲氧基-乙酯反應，在層 析分離之後提供普通產率之標題化合物。 LCMS m/z 429(M+1)。 實例1 3 3 2- {(S)-l-羧基- 2- [4·(5 -甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 φ 基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6_二氯喹啉_ 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3- [4-(5 -甲基-吡啶-2_基氧基）_苯基]_ 丙酸（以類似於實例109a，b方式製得）在DMSO中反應， 提供良好產率之標題化合物。 !Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.23(s, 3H) ； 3.12-3.17(m, 1H) ； 3.2 5 -3.3 0(m5 1H) ； 4.96-5.01(m, 1H)； 6.85(d，8.4 Hz，1H) ; 6.98(d，8.4 Hz, 2H) ; 7.26(d, 8.8 Hz，2H); 7.54(d，8.8 Hz,lH); 7.6i_7.65(m，2H); 7.96(s, -123- 201026667 1H) ; 8.00(s，1H) ; 8.66(br s，1H) ; 8.76(s，1H)。 實例134 2- {(S)-l -羧基- 2- [4-(4 -甲基-吡啶-2-基氧基）·苯基]-乙基胺 基}_6-氯-嗤琳-3-竣酸 以非常類似於實例109c所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3- [4-(4 -甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙酸（以類似於實例l〇9a,b方式製得）在DMSO中反應’ 提供良好產率之標題化合物。 !Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), 5 (PPm) 2.30(s, 3H)； 3.13-3.18(m, 1H)； 3,26-3.31(m, 1H)； 4.95-5.00(m, 1H)； 6.79(s, 1H) ； 6.93-7.01(m, 3H) ； 7.26(d, 8.4 Hz, 2H)； 7.5 3 -7.63 (m, 2H) ； 7.95 -8.00(m, 2H) ； 8.58(br s, 1H)； 8.77(s，1H)。 實例1 3 5 2- {(S)-l-羧基-2-[4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯嗤I^^ 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙酸（以類似於實例109a,b方式製得）在DMSO中反應’ 提供良好產率之標題化合物。 !Η-ΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.26(s, 3H)： 3.H* 3.16(m，1H) ; 3,25 -3.3 0(m，1H) ; 4.94-4.99(m，1H) ; 6·97- 201026667 7.02(m, 3H) ； 7.24(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.52(d, 8.8 Hz, 1H)； 7.5 8-7.68(m, 2H) ； 7.90-7.96(m, 2H) ； 8.70(br s, 1H)； 8.74(s，1H)。 實例1 3 6 2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-3-(3,5-二氟-苯基）-琥珀酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2，6 -二氯喹啉-3 -羧 酸與2-胺基-3-(3,5-二氟-苯基）-琥珀酸[以類似於·!·!^^ Chem. 1 973, 1 6，1 2 77- 1 2 8 0 方式製得；以溴-(3,5-二氟-苯 基）-乙酸甲酯使乙醯胺丙二酸二乙酯烷化]在DMSO中反 應，提供良好產率之標題化合物。
Mp 230-250 °C (分解）。LCMS m/z 451(M+1)。 實例1 3 7
6-氯- 2-[l-(2-二甲基胺基-乙氧基羰基）-2-吡啶-2-基-乙基 胺基]-喹啉-3 -羧酸 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6-二氯-喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-吡啶-2-基-丙酸2-二甲基胺基-乙酯反應 ，在層析分離之後提供普通產率之標題化合物。 LCMS m/z 443(M+1) ° 實例1 3 8 6-氯- 2-(1-乙氧基羰基-2-吡啶-2-基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 酸 -125- 201026667 以非常類似於實例43所述之步驟，2,6-二氯-喹啉-3-羧酸與2-胺基-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯反應，在層析分離之 後提供普通產率之標題化合物。 LCMS m/z 400(M+1)。 實例1 3 9 2- {(S)-2-[4-(3-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺基 }-6-氯-唾琳-3·竣酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(3-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應，提 供良好產率之標題化合物。 ]H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), 5 (ppm) 3.10-3.19(m, 1H)； 3.25 -3.3 0(m, 1H) ； 4.92-4.97(m, 1H) ； 7.02-7.12(m, 3H)； 7.29(d, 8.2 Hz, 2H) ； 7.49-7.62(m, 2H) ； 7.96(s, 1H)； 8.07-8.18(m，2H); 8.71(s, 1H); 8.90-9. 10(brs，1H)。 實例1 4 0 2- {(S)-l -殘基-2-[4-(3,5-一氯-耻卩定-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6-氯-唾琳-3-竣酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(3,5-二氯·吡啶-2-基氧基）-苯基 ]-丙酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應， 提供良好產率之標題化合物。 -126- 201026667 W-NMRPOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.10-3_30(m，2H); 4.92-4.99(m, 1H) ； 7.08(d, 9.0 Hz, 2H) ； 7.30(d, 8.2 Hz, 2H)； 7.49-7.62(m, 2H)； 7.97(d, 2.4 Hz, 1H)； 8.14(d, 2.4 Hz, 1H) ； 8.32(d, 2.2 Hz, 1H) ； 8.72(s, 1H) ； 8.90-9.10(br s, 1H)。 實例1 4 1 2- {(S)-2-[4-(5-胺基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺 基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(5-胺基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-丙酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應， 提供良好產率之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.08-3.13(m, 1H)； 3.21-3.25(m, 1H) ; 4.93-4.97(m, 1H) ; 6.70(d，8.8 Hz，1H) ；6.84(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.04-7.06(m, 1H) ； 7.18(d, 8.8
Hz, 2H)； 7.52-7.63(m, 3H)； 7.99(s, 1H)； 8.51(d, 6.8 Hz, 1H) ; 8.76(s, 1 H)。 實例142 2- {(S)-l-羧基-2-[4-(7-氯-喹啉-4-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(7-氯-唾啉-4-基氧基）-苯基]-丙 -127- 201026667 酸（以類似於實例1〇9a，b方式製得）在DMS0中反應’提 供良好產率之標題化合物。 】H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.15-3.30(m，2H); 5.03-5.12(m, 1H)； 6.39(d, 5,0 Hz, 1H)； 7.19(d, 9.0 Hz, 2H) ； 7.39(d, 8.6 Hz, 2H) ； 7.49-7.69(m, 3H) ； 7.99(d, 2.0 Hz, 1H) ； 8.07(d, 2.0 Hz, 1H) ； S.31(d, 9.0 Hz, 1H)； 8.64(d，5·0 Hz，lH) ; 8.65-8.75(br s，1H) ; 8.76(s, 1H)。 實例143 2- {(S)-l-羧基-2-[4-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氧基）-苯基 ]-丙酸（以類似於實例l〇9a,b方式製得）在DMSO中反應， 提供良好產率之標題化合物。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.30(m, 2H)； 4.93-5.01(m, 1H)； 7.10(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.29(d, 8.6 Hz, 2H) ； 7.51-7.63(m, 2H) ； 8.01(d, 8.8 Hz, 2H) ； 8.19-8.22(m, 1H) ； 8.70-8.80(br s，1 H) ; 8.76(s, 1H)。 實例144 2-{(8)-2-[4-(3-溴-耻啶-4-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- -128- 201026667 3-羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(3-溴-吡啶-4-基氧基）-苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a,b方式製得）在DMSO中反應，提 供良好產率之標題化合物。
'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.15-3.20(m, 2H)； 5.04-5.08(m, 1H) ； 6.49(d, 5.2 Hz, 1H) ； 7.08(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7.34(d, 8.4 Hz, 2H) ； 7 · 5 0 - 7 · 6 3 (m，2 H) ; 8.00(s, 1H) ；8.29(d, 6.0 Hz, 1H) ； 8.53(d, 6.8 Hz, 1H) ； 8.70(s, 1H) ；8.76(s, 1H)。 實例145 2- {(S)-2-[4-(7 -漠-異唾琳-1-基氧基）-苯基]-1-殘基-乙基月女 基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例109c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(7-溴-異喹啉-1-基氧基）-苯基]-丙酸（以類似於實例l〇9a,b方式製得）在DMSO中反應， ❹ 提供良好產率之標題化合物。 'Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.30(m, 2H)； 4.75 -4.8 5 (br s, 1H) ； 7.16(d, 8.8 Hz, 2H) ； 7.34-7.41(m, 4H) ； 7.52(d, 6.0 Hz, 1H) ； 7.76(s, 1H) ； 7.95 - 8.00(m, 3H) ；8.41 (s, 1H) ； 8.48(s, 1H) ； 1 0.7 0 - 1 0.9 0 (b r s, 1H)。 實例146 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸 -129- 201026667 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧酸與（S)-2-胺基- 3-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基）-苯基]-丙 酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應’提 供良好產率之標題化合物。 iH-NMRHOO MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 3.16-3_21(m, 2H); 5.02-5.08(m, 1H) ； 6.77(d, 6.0 Hz, 1H) ； 6.91(s, 1H)； 7.11(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.35(d, 8.4 Hz, 2H)； 7.52(d, 8.8
Hz, 1H) ； 7.61(d, 8.8 Hz, 1H)； 7.99(s, 1H)； 8.23(d, 6.0 Hz, 1H) ； 8.60(br s, 1H) ; 8.75(s，1H)。 實例147 2- {(S)-2-[4-(6-溴-[1,8]d奈啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基 胺基}'-6 -氯-唾琳-3-殘酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6-二氯喹啉- 3- 羧酸與（S)-2-胺基-3-[4-(6-溴-[1,8]嘌啶-2-基氧基）-苯基 ]-丙酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應， 提供良好產率之標題化合物。 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.05 -3.3 0(m, 2H)； 4.80-4.90(m, 1H) ; 7.17(d, 8.2 Hz, 2H) ； 7.36-7.44(m, 5H) ;7.76(s, 1H) ； 8.41-8.45(m, 2H) ； 8.74(d, 2.0 Hz, 1H)； 8.91(d, 2.0 Hz, 1H) ； 1 0.7 0 -1 0.9 0 (b r s, 1H)。 實例1 4 8 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 -130- 201026667 基} -6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例l〇9c所述之步驟，2,6_二氯喹啉_ 3-羧酸與（S)-2-胺基- 3- [4-(6 -甲基-吡啶-2_基氧基）_苯基]_ 丙酸（以類似於實例l〇9a，b方式製得）在DMSO中反應， 提供良好產率之標題化合物。 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.31(s, 3H)； 3.13-3 -18(m, 1H) ； 3.27-3.32(m, 1H) ; 4.98-5.02(m, 1H)； 6.65(d, 8.0 Hz, 1H) ； 6.97-7.02(m, 3H) ； 7.27(d, 8.0 Hz, 2H) ； 7.53 - 7.70(m, 3H) ； 7.99(s, 1H) ; 8.68(br s, 1H)； B.76(s, 1H)。 實例149 2-(1-羧基-2-吡啶-2-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與2-胺基-3-吡啶-2-基-丙酸在DMSO中反應，提供良 _ 好產率之標題化合物。 W-NMRHOO MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.3 3 -3.3 8(m，2H); 5.14(br s, 1H) ； 7.22-7.31(m, 2H) ； 7.5 1 - 7.7 0 (m, 3H)； 7.97(s, 1H) ； 8.49(s, 1H) ； 8.73(s, 2H)。 實例1 5 0 6-氯-2-((S)-2-苯基-1-丙基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 -131 - 201026667 酸與（S)-2 -胺基-3-苯基-N-丙基-丙醯胺[Chem. Lett· 2003, 32(4)，372-373·]在DMSO中反應’提供良好產率之標題 化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 0.72(t, 6.8 Hz, 3H) ;1.29- 1.34(m, 2H) ； 2.90-3.10(m, 4H)； 4.84(br s, 1H)； 7. 1 6-7.26(m, 5H) ； 7 · 4 5 - 7 · 6 0 (m, 2 H) ; 7.8 5 - 8.00(m, 2H)； 8.59(s，1H) ; 9.40-9_60(br s, 1H)。 實例1 5 1 6-氯-2-((S)-2-苯基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3 ·羧 酸與（S)-2 -胺基- 3，N -二苯基-丙醯胺在DMSO中反應，提 供普通產率之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.25(m, 2H)； 5.08-5.10(m, 1H)； 7.03(t, 7.2 Hz, 1H)； 7.19(d, 6.8 Hz, 1H) ； 7.25-7.29(m, 6H) ； 7.50(d, 9 Hz, 1H) ; 7.55-7.60(m, 3H) ; 7.96(s, 1H) ; 8.71(s，1H) ; 10.21(s, 1H)。 實例1 5 2 2-((S)-l-羧基-2-羥基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與L -絲胺酸在DMSO中反應，提供良好產率之標題化 合物。 -132- 201026667 】H-NMR(200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.80-3.90(m，2H); 4.77-4.81(m, 1H) ； 7.47(d, 9 Hz, 1H) ； 7.58(d, 9 Hz, 1H) ；7.96(s，1H) ; 8_73(s，1H) ; 9.04(br s，1H)。 實例153 6-氯- 2-[(S)-l-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-2-苯基-乙基胺基]· 喹啉-3-羧酸
❹ 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹琳-3-殘 酸與（S)-2-胺基-N-(2-羥基-乙基）-3-苯基·丙醯胺[JACS 1969，91, 2684-2691·]在DMSO中反應，提供良好產率之 標題化合物。 'H-NMRMOO MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.01(dd，13.2 和 7.6 Hz, 1H) ； 3.05-3.15(m, 5H) ； 4.60(t 4.6 Hz, 1H); 4.87-4.90(m，1H) ; 7.15-7.18(m，1H) ; 7.23-7.26(m, 4H); 7.49(d，9 Hz，1H) ; 7.55(dd，9 和 2 Hz, 1H) ; 7.91(d, 2
Hz, 1H) ； 8.64(s，1H)。 實例1 5 4 6 -氯-2-[(S)-2 -苯基四唑-5-基胺甲醯基）·乙基胺基 ]-唾啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟’ 2,6-二氯喹啉-3-竣 酸與（S)-2 -胺基-3-苯基-N-(1H -四唑-5-基）-丙醯胺（藉由N-Boc-L-苯基丙胺酸與氯甲酸異丁酯接著與5-胺基-1H-四哩 之反應而製得）在DM SO中反應，提供普通產率之標題化 -133- 201026667 合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.10-3.20(m, 2H)； 5.08-5.12(m, 1H)； 7.20(t, 7 Hz, 1H)； ( 7.2 2 - 7.3 4 (m, 4H) ;7.39(d, 8.8 Hz，1H) ; 7.57(dd, 8.8 和 2 Hz, 1H); 7.96(d, 2 Hz, 1H) ； 8.71(s, 1H) ； 8.80(br s, 1H), 12.35(br s，1H)。 實例1 5 5 2-[(S)-l-羧基-2-(lH-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹 啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6,8-三氯喹啉-3-羧酸與L-色胺酸在DMSO中反應，提供良好產率之標題 化合物。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.3 0-3.3 6(m, 1H)； 3.46-3.51(m, 1H)； 5.05-5.10(m, 1H)； 6.90-6.94(m, 1H)； 7.02-7.06(m, 1H) ； 7.16(s, 1H) ； 7.31(d, 7.6 Hz, 1H)； 7.49(d, 7.6 Hz, 1H) ； 7.88(s, 1H) ； 7.99(s, 1H) ； 8.77(s, 1H) ； 8.86(d，5.6 Hz， 1H) ; 10.89(s, 1H)。LCMS m/z 444(M+ 1)。 實例1 5 6 2-((S)-l-羧基-2-噻吩-2-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸 以非常類似於實例1所述之步驟，2,6-二氯喹啉-3-羧 酸與（S)-2-胺基-3-噻吩-2-基-丙酸反應，提供良好產率之 -134- 201026667 標題化合物。
Mp >2 5 0 °C(分解）。1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)，δ 3.40-3.71(m, 2H)； 4.99-5.05 (m, 1H)； 6.8 5 -6.94(m, 7.15(d, 5.2 Hz, 1H)； 7.50-7.64(m, 2H) ； 7.76(d, 2 1H) ； 8.67(s，1H)。LCMS m/z 3 77(M+1)。 (ppm) 2H)； .0 Hz,
-135- 201026667
實例編號 X1 X2 X3 R1 R2 R3 2 Η Η CI COOH Ip H 3 Η Η CI COOH ch2ch2ch3 H 4 Η Η CI COOH H H 5 Η Η CI COOH Ph H 18 Η Η CI COOH CH, 〜/0Μβ ψ H 21 Η Η CI COOH cwe Me H 24 Η Η CI COOH c〇 * 25 Η Η CI COOH CH3 〜/F H 26 Η Η CI COOH ch3 H 28 Η Η CI COOH (CH2)2Ph H 29 Η Η CI COOH H -136- 201026667
33 Η Η CI COOH H H 38 Η Η CI COOH NJCrc， 〇Α〇Η H 39 Η Η CI COOH H 40 Η Η CI COOH F H 43 Η Η CI C(0)NH-2-萘基 ch3 H 46 Η Η CI C(0)NH2 C(0 卜 N 义^ Ph H CH2Ph H 52 Η Η CI COOH F H 53 Η Η CI COOH ch2—^^-co2H H 54 Η Η CI 賢篇- H ch2—<Qh-co2h H 56 Br Η Br COOH CH2Ph H 57 Η Η Cl COOH CH2、 / H 58 Η Η Cl COOH CH2— H 59 Η Η Cl COOH 〇Α〇Η H 60 Η Η Cl rifX C(0)— H co2h H -137- 201026667
61 Η Η CI COOH OMe H 62 Η Η CI COOH cH=-〇-^-ph H 63 Η Η CI COOH OH H 64 CI Η CI COOH OH H 65 Η Η CI COOH /=<yMe H 66 Η Η CI COOH CH2C(0)NHPh H 67 CI Η CI COOH ch2 ^ H 68 Η Η CI COOH OMe CHj_^ Cl H 69 Η Η CI OMe ch2oh H 70 Η Η CI C(0)NHPh H H 71 CI Η CI C(0)NHPh H H 72 Η Η CI COOH MeO H 73 Η Η CI COOH CH2C(0)NH2 H 74 Η Η CI COOH CH2C(0)NHCH(CH3)Ph H 75 Η Η CI C(0)NHPh ch2co2h H 76 Η Η CI C(0)NHPh ch2oh H 77 Η Η CI COOH (CH2)2C(0)NH2 H -138- 201026667
78 Η Η CI COOH no2 H 79 Η Η CI COOH CH(C02H)Ph H 80 Η Η CI COOH H 81 Η Η CI COOH 。，众Θ co2h H 82 Η Η CI COOH co2h H 83 Η Η CI COOH CH2-2-噻吩基 H 84 Η Η CI C(0)NH2 CH2Ph H 85 Η Η CI C(0)NHMe CH2Ph H 86 CI Η CI C(0)NHMe CH2Ph H 87 Η Η CI COOH CH2NHC(0)Ph H 88 CI Η CI C(0)NHPh ch2oh H 89 Η Η CI COOH CH2NHC(0)CH2Ph H 90 Η Η CI OMe MeO H 91 Η Η CI OMe c(o)-口入 Cl OMe Cl H 92 Η Η CI rn C(0) — CH2-2-噻吩基 H -139- 201026667 93 Η Η CI COOH ch2~0 T〇h Η 94 Η Η CI .Ph PHJ〇T C(0)-B 人入^ =-.-Ph Η 95 Me Η CI COOH CH2Ph Η 96 Η Η CI COOH % Η 97 Me Η CI COOH CH- 〜 Η 98 Η Η CI COOH Ά F Η 99 Η Η CI COOH chs^Q Η 100 Η Η CI COOH c^O-vn hq〇c~\J Η 102 Η Η Br COOH ch=-〇-〇h Η 103 Η Η Βγ COOH c^-〇-vN H00C\_^A Η 104 Η Η CI COOH Η -140- 201026667
105 Η Η CI COOH 1 C^^VN H00C~\_^ H 106 Η Η CI COOH H 107 Η Η Br COOH H00c~O^ Br H 108 Η Η Cl COOH ch=-^^vn H 110 Η Η Cl COOH η〇〇〇-\_Υ\ H 111 Η Η Br COOH Br H 112 Η Η Br COOH ch^-〇-vn H 113 Η Η Cl COOH εΗί~0~ΒΓ H 115 CI Η Cl COOH F H 116 CI Η Cl COOH CH(C02H)Ph H 117 Η Η Cl C(0)NHPh CH2OCH2Ph H -141 - 201026667
COOH 119 Η Η CI COOH F Η 121 Η Η CI COOH CH2C(0)NHCH2Ph Η 136 Η Η CI COOH F Η 137 Η Η CI C(0)0(CH2)2NMe2 CHr2-吡啶基 Η 149 Η Η CI COOH CH2*2-卩ϋ陡基 Η
實例編號 X1 X2 X3 R1 R2 R3 1 Η Η CI COOH CH2Ph H 8 Η Η CI COOH co2h H 9 Η Η CI COOH H 11 Η Η CI ch2oh Ph H 13 Η Η CI ch2oh CH2Ph H 14 Η Η CI ch2oh CH2 〜 H -142- 201026667
15 Η Η CI COOH CH2 ^^ Me H 16 Η Η CI COOH (CH2)4NHC(0)OCH2Ph H 17 Η Η CI COOH H 22 Η Η CI COOH CH2—^^-〇CH2Ph H 23 Η Η CI COOH H 27 Η Η CI COOH (CH2)4NH2 H 32 Η CI CI COOH CH2Ph H 34 Η Η CI COOH cHiHO^0H H 35 Η Η CI COOH ch:^0> H 37 Η Η CI COOH OH H 41 Η Η CI COOH NO, _/==( CHa 〇H H 42 CI Η CI COOH CH2Ph H 48 Η Η CI COOH nh2 co2h H 49 Η Η CI COOH NH2 H 50 Η Η CI COOH H 51 Η Η CI COOH Cl chj_hC^_〇h H 55 Η Η CI COOH CH 2-4- H -143- 201026667
101 Η Η CI COOH Q Br H 109 Η Η CI COOH H 114 Η Η CI COOH ch2c〇〇h H 118 CI Η CI COOH CH2~ H 120 Me Η Me COOH CH2Ph H 122 Cl Η Cl COOH CI'ss^SsN^CI CHiOi0J7 COaH H 123 Cl Η Cl COOH V Me H 124 Η Η Cl COOH & Cl H 125 Η Η Cl COOH H 126 Η Η Cl COOH c^-〇-vN zx~\J) H 127 Η Η Cl COOH Q cf3 H -144- 201026667
128 Η Η CI COOH Q Cl H 129 Η Η CI COOH c^^-vN ^~\Jl H 130 Η Η CI COOH c^-〇-vN Ph H 131 Η Η CI COOH c^-〇-vN Q I H 132 Η Η CI C(0)0(CH2)2OMe CH2Ph H 133 Η Η CI COOH ch=-〇-vn Q Me H 134 Η Η CI COOH P Me H 135 Η Η CI COOH CH2^^Vn Me\J H 138 Η Η CI C(0)0Et CH2-2-吡啶基 H 139 Η Η CI COOH ch3^D^vn H 140 Η Η CI COOH ch^-〇-vn Cl H -145 - 201026667
141 Η Η CI COOH CHi^Q-VN Q NHj H 142 Η Η CI COOH H 143 Η Η CI COOH ch^-^O^vn Cl H 144 Η Η CI COOH CH2^Q-〇v βγ~\7) ^N H 145 Η Η CI COOH -cP H 146 Η Η CI COOH 0 a H 147 Η Η CI COOH Br H 148 Η Η CI COOH \_}~ue H 150 Η Η CI C(0)NH(CH2)2Me CH2Ph H 151 Η Η CI C(0)NHPh CHzPh H 152 Η Η CI COOH ch2oh H 153 Η Η CI c(o)nh(ch2)2oh CH2Ph H -146- 201026667 154 Η Η CI C(0)_K、J CH2Ph Η 155 Cl Η CI COOH ch2 〜 Η 156 Η Η CI COOH CH2-2-噻吩基 Η
實例編號 X1 X2 X3 R1 R2 R3 6 Η Η CI COOH CH2Ph H 7 Η Η CI ch2oh Ph H 10 Η Η CI ch2oh CH2Ph H 12 Η Η CI COOH CH2 〜 H 19 Η Η CI COOH CH2OCH2Ph H 20 Η Η CI COOH ch2 〜 Me H 30 Η Η CI COOH Me H 31 Η Η CI COOH Me -·'〇 H -147- 201026667 36 Η Cl CI COOH Η 44 Η Η Η COOH CH2Ph Η 45 Η Η Η COOH Η 47 Η Η Br COOH CH2Ph Η 代表性醫藥組成物的實例 有一般所使用之溶劑、助劑和載劑的幫助’反應產物 可以被壓縮成錠劑、經塗覆的錠劑、膠囊、點滴溶液、栓 劑、注射和灌注製劑等等，且可以藉由口服、直腸、腸胃 外、和額外的途徑而予以醫療上的應用。下面是代表性醫 藥組成物。 (a) 適合口服投予之含有活性成分之錠劑可藉由慣用 的錠劑技術予以製備。 (b) 關於栓劑，爲了藉由一般步驟而將活性成分倂入 栓劑內，可使用在正常室溫時爲固體但在或約在體溫時則 融化之任何普通栓劑基質，例如聚乙二醇。 (c) 關於腸胃外（包括靜脈內和皮下）無菌溶液，活性 成分與一般含量之慣用成分一起使用，例如氯化鈉和適量 之依據慣用步驟如過濾的二次蒸餾水，無菌地塡充至安瓿 或IV-點滴瓶，和高壓蒸氣處理，以達無菌。 其他的適合醫藥組成物對熟習該領域者將立即顯而易 見的。 -148- 201026667 調合物實例 再次提供下面實例’僅用於說明而非用於限制。 實例1 錠劑調合物 用於錠劑之含有10毫克活性成分之適合的調合物爲如下 mg 活性成分 10 乳糖 61 微晶型纖維素 25 滑石 2 硬脂酸鎂 1 膠狀的二氧化矽 1
實例2 錠劑調合物 用於錠劑之含有1〇〇毫克活性成分之另一適合的調合物爲 如下： 活性成分 100 聚乙烯基吡咯啶酮，交聯 10 馬鈴暮源粉 20 聚乙烯基吡咯啶酮 19 硬脂酸鎂 1 微晶型纖維素 50 經塗覆和著色之膜。 塗覆膜之材料係由下列組成： -149- 201026667 羥丙甲纖維素 10 微晶型纖維素 5 滑石 5 聚乙二醇 2 顏料 5 實例3 膠囊調合物 用於膠囊之含有50毫克活性成分之適合的調合物爲如下 mg 活性成分 50 玉米澱粉 26 磷酸氫鈣 50 滑石 2 膠狀的二氧化矽 2 塡充在明膠膠囊中
實例4 用於注射之溶液 用於可注射溶液之適合的調合物爲如下： 活性成分 mg 10 氯化鈉 mg 適量 用於注射的水 m L 加至1 . 0 -150- 201026667 實例5 液體口服調合物 用於1升口服溶液之適合的調合物在1毫升的混合物中含 有2毫克活性成分且爲如下： mg
活性成分 2 蔗糖 250 葡萄糖 300 山梨醇 150 柳橙調味劑 10 著色劑 適量 經純化的水 力卩至1 000 mL
實例6 液體口服調合物 用於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫升的混合 物中含有20毫克活性成分且爲如下：
G 活性成分 20.00 龍膠 7.00 甘油 50.00 蔗糖 400.00 對羥基苯甲酸甲酯 0.50 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 黑醋栗-調味劑 10.00 可溶解的紅色著色劑 0.02 經純化的水 加至1 0 0 0 m L 151 201026667 實例7 液體口服調合物 用於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫升的混合 物中含有2毫克活性成分且爲如下：
G 活性成分 2 蔗糖 400 苦味橙皮酊 20 甜味橙皮酊 15 經純化的水 力口至 1 0 0 0 m L 實例8 氣溶膠調合物 180 g氣溶膠溶液包括： G 活性成分 10 油酸 5 乙醇 8 1 經純化的水 9 四氟乙烷 75 1 5 ml溶液被塡充至鋁氣溶膠容器中，以劑量閥加蓋、以 3.0 b a r 排淨。 實例9 TDS調合物 -152- 201026667 1 0 0 g溶液包括： G 活性成分 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 二甲基亞諷 5.0 羥基乙基纖維素 0.4 經純化的水 19.6 ® 1.8 ml溶液置於黏著性背襯箱覆蓋的纖維網（fleece)上。 系統由保護襯密封，該保護襯將在使用前予以移除。 實例10 奈米粒調合物 1〇 g聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒包括： G 活性成分 1.00 泊洛沙姆（P 010 x a m e Γ) 0.10 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露醇 0.10 氯化鈉 0.05
聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒係藉由在作爲聚合反應介質之水 /0.1 N HC1/乙醇混合物中乳液聚合而予以製備。懸浮液中 之奈米粒最後在真空下凍乾。 藥理學 -153 - 201026667 本發明之活性成分和其醫藥組成物和使用彼之治療方 法係以獨特和有利的性質爲特徵’使得"整體之主題"，如 文中所主張，非顯而易見的。所述之化合物和其醫藥組成 物在標準可接受之可信賴的試驗程序中展現出下面有價値 的性質和特色： 方法 鑑定甘胺酸B拮抗劑性質的結合試驗 [3H]MDL-105,519 置換硏究 爲了評估試驗化合物在NMDA受體的袋狀甘胺酸結 合區之結合親和力 ’ [3H]-MDL-105,519 (GE Healthcare, Freiburg, Germany)置換硏究係使用96 -井板自動平台進行 0 MD L-1 0 5，5 1 9 (B aron et al.，J Pharmaco 1 Exp Ther 1996, 279(1 )， 62-6 8 ； Baron et al., European Journal of
Pharmacology， 1 997， 323(2-3)， 181-192 ; Hoffner &
Wanner， Neuroscience Letters， 1997， 226(2)， 79-82)在 NMDA受體甘胺酸位置是選擇性高親和力拮抗劑。 皮層膜的製備： 組織製劑係依據 Foster & Wong (Br J Pharmacol, 1 987, 9 1，403-409)再加上一些改良予以進行。經麻醉的雄 性 Sprague-Dawley 大鼠（200-250 g, Janvier, Le Genest-Isle，France)被斬首，且其腦部被快速地移除。皮層被切 開且加以處理，如描述於Parsons及其他人（J Pharmacol -154- 201026667
Exp Ther，1 997，283(3), 1264- 1 275)。爲了 分離出細胞膜 ，使用玻璃-Teflon均質器在20倍量的冰冷0_32 Μ蔗 糖（Sigma-Aldrich，Tau fkirchen，Germany)中均質化皮層。 均質物在l〇〇〇xg離心10分鐘，顆粒物被丟棄，且上澄 液在20,000 X g離心20分鐘。得到的顆粒物再次懸浮於 20位量蒸餾水中且在8000 X g離心20分鐘。上澄液和虜 色血球層之後在50 mM Tris-HCl，pH 8.0 (試驗緩衝液）存 Α 在下離心（48,000 X g達20分鐘）3次。所有的離心步驟皆 在4°c進行。再次懸浮於5倍量的50 mM Tris-HCl，pH 7.5中，之後，膜懸浮液在-80°C快速冷凍。在試驗當天 ，細胞膜被解凍和藉由再次懸浮於50 mM Tris-HCl, pH 7.5中而清洗4次，且在48,000 x g離心20分鐘。最終的 顆粒物懸浮於試驗緩衝液中。最終膜製劑的蛋白質含量係 依據 Lowry 及其他人（J. Biological Chemistry, 1951，193, 256-275)方法再加上一些改良（Hartree， Analytical φ Biochemistry，1 972, 48，422-427)予以測定。硏究所使用 之最終蛋白質濃度爲400 pg/ ml。 置換硏究 針對結合試驗所設計的自動系統（Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany)裝載膜溶液、結合控制用之 溶液（緩衝液/DMSO 20%)、用於評估非專一性結合之未標 號的甘胺酸（1 mM)、待試驗的所有化合物（在20-倍濃度） '放射性配體和個別的96-井板。 -155- 201026667 在進行置換硏究之前，進行飽和實驗以測定[3H]-MDL-105,519的平衡解離常數（Kd)，其爲放射性配體對結 合位置的親和力參數。蛋白質/受體濃度保持不變，然而 利用增加配體濃度以測定專一結合的放射性配體之含量。 基於飽和實驗，選擇[3H]-MDL-105,519的最終濃度 爲2nM。首先，試驗板裝載膜溶液且在4° C搖動。母板之 後藉由移液管將化合物（η = 4)移至試驗緩衝液/20 % DM SO 中以得到所欲之最終濃度而予以製備。將放射性配體轉移 至試驗板內之後，加入化合物（包括結合組和非專一性結 合控制組）。最終的DMSO濃度爲1 %。試驗板在4°C培 養和搖動1小時，之後，使用HTS玻璃纖維（類型B)過濾 板（Millipore，Schwalbach，Germany)於 450 mbar 固定真空 下經由真空歧管盡可能地快速抽空混合物。用冷試驗緩衝 液（100 μΙ〇清洗細胞膜4次。將50 pL的Ultima Gold閃 爍液（PerkinElmer, Rodgau-Jiigesheim, Germany)加到濕的 過濾板且在室溫培養整.夜，之後，使用閃爍計數液 (MicroBeta, PerkinElmer, Rodgau-Jugesheim, Germany)言十 數崩解/分鐘。 數據分析 爲了評估試驗化合物對甘胺酸B結合位置的結合親和 力和其置換 [3H]-MDL-105,519的能力，單獨測量放射性 配體所得之放射性活性設定成1 0 0 %結合控制，且放射性 配體的非專一性結合（其不能被甘胺酸置換，1 mM)表示〇 -156- 201026667 %控制。接著以集合控制（set control)，校正試驗化合物置 換之後的殘留放射性活性。 鑑別甘胺酸B拮抗劑性質的功能篩選 試驗化合物的掊抗能力係使用全細胞膜片箝制電生理 紀錄器和/或細胞內Ca2 + -螢光影像讀數儀（FLIPR)予以功 能性評估。 Ο 全細胞膜片箝制紀錄 大鼠海馬趾神經元的製備和培養 細胞製劑係如Parsons及其他人（Neuropharmacology, 1 998，37(6), 7 1 9-727)所述地予以進行。雌性 Sprague-Dawley大鼠經置於飽和 C02-安樂死室中在另外安靜的 C Ο 2 -流入下而被麻醉。在這些條件下，大鼠在數秒後失去 知覺且接著經由頸椎脫位術而被犧牲。在打開腹腔之後， φ 胚胎（E20)被移除且保存於在冰冷無Ca2 +和Mg2 +但含有4 g/Ι葡萄糖的Hank’s緩衝鹽溶液（HBSS-CMF) (pH 7.3)中 。接著，海馬趾在腦部斬首之後從至少8個胚胎單離出來 、轉移至冰冷HBSS-CMF中且清洗3至4次。 海馬趾用0.66%胰蛋白酶（Sigma-AldricH)和0.1% (20 U/ml) DNAase 溶液（Sigma-Aldrich)於無 Ca2 +磷酸鹽緩衝 食鹽水（PBS-CF)中預培養8分鐘且用HBSS-CMF清洗3 次。接著細胞藉由在含有0.05% (10 U/ml) DNAase和 0.3%胰蛋白酶抑制劑類卵粘蛋白（全部來自 Sigma- -157- 201026667
AldricH)之PBS-CF溶液中碾磨而機械性地解離。細胞接 著在180 X g離心10分鐘，和細胞粒再次懸浮於基本的 最低必需培養基（MEM，Invitrogen，Karlsruhe, Germany)， 再次小心地碾磨以保證最大的解離，和最後在flexiPERM 插入物(Thermo Fisher Scientific, Langenselbold， Germany)中以密度1 5 x 1 03細胞/cm2 (0 · 5 m 1 /插入物）塗 覆在已預塗覆有聚-DL-鳥胺酸（Sigma)和小鼠層粘蛋白 (Invitrogen)的塑膠有蓋培養皿上。1小時之後，細胞變成 連接至培養皿的底部，且可移除插入物。細胞接著用補充 有5%胎牛血清（FCS)和5%馬血清之2 ml MEM滋養，且 在3 7 ° C用9 5 %空氣和5 % C Ο 2於9 5 %濕度培養。在試管內 4天（DIV)之後，進一步的神經膠質有絲分裂藉由加入1 0 μΐ AraC (5 μΜ終濃度）而予以抑制。在另外2 DIV之後， 完全換掉培養基，且再次在8 DIV之後，換掉部份（50% )培養基。細胞在1 1 -1 5 DIV之後用於電生理紀錄。 末稍拮抗能力的評估 關於末梢甘胺酸Β位置拮抗能力評估，化合物係使用 Li和其他人改良的背根神經節（DRG)神經元予以功能性測 試（Pain, 2004，109，443-452)。 全細胞膜片箝制紀錄 細胞係使用倒立式顯微鏡予以顯現，且基於其位置和 形態而選擇以製成膜片。電壓箝制紀錄係在保持電位-70 -158- 201026667 mV，有EPC-10增輻器幫助，且與移液管操縱器組合下以 膜片箝制技術的全細胞形態予以完成。膜片箝制移液管係 使用水平拉拔器（P-97 Puller，Sutter Instruments，USA)而 由硼矽酸鹽玻璃拉成，且當充塡細胞內液時的電阻爲1 _ 4 ΜΩ。 溶液係經由與步進電機驅動雙筒Θ玻璃應用移液管組 合之自製重力非常快速驅動灌注系統（包括開關流動之閥 )(< 10 ms)予以輸送，以使細胞曝露至在有或無拮抗劑存 在下之不含激動劑或含激動劑的溶液中。 所使用的細胞內液係由下列組成：120 mM C sCM、10 mM EGTA、1 mM MgCl2、200 μΜ CaCl2、10 mM 葡萄糖 和22 mM氯化四乙銨（TEA-C1)。對應的細胞外浴溶液包 括：140 mM NaCl、3 mM KC1、10 mM 葡萄糖、10 mM HEPES ' 1.5 mM CaCl2 和 4.5 mM 蔗糖（全部來自31§1113-Aldrich) pH 7.3，且補充用於阻斷電壓活化的鈉通道之 φ 0.3 μΜ 河豚毒素（TTX，Tocris，Bristol, U.K.)和用於阻斷 GABAa 受體之 0.25 μΜ 比枯枯靈鹼（Sigma-Aldrich)。 爲了測定阻斷的濃度依存關係，施加NMDA(200 μΜ) 和D-絲胺酸（1 μΜ)及記錄5個控制軌跡（control traces)5 秒，以減低耗盡的效應（the effect of rundown)，接著施加 最高濃度的試驗物質1分鐘，而後在拮抗劑存在下施加激 動劑5秒。3個記錄係在拮抗劑存在下完成，且在其移除 之後記錄3個回復軌跡（recovery traces)。針對拮抗劑的3 至4個其他濃度（隨著濃度下降，例如10、3、1、0.3和 -159- 201026667 0.1 μΜ)重複此程序。在試驗物質沖洗之後再次施加激動 劑5次以進行最後的回復。 數據分析 使用 TIDA 5.0 (Heka，Lambreeht，Germany)分析數據 。利用Microsoft Excel的幫助，處理數據，和最後使用 GraFit 軟體（Erithacus Software Ltd., Surrey, U.K.)以將數 據與例如四參數邏輯方程式擬合以測定IC5 o値。關於所 有數據點，所給予的値爲得自各個濃度之至少4個各自的 細胞之結果的平均値 ±S.E.M.(平均値的標準誤差）。 鈣FLIPR硏究 大鼠皮層神經元的製備和培養 主要神經元係由懷孕17天的大鼠胚胎的皮層予以製 備，如描述於 Dichter (Brain Res.，1987， 149，279)。斬 首Sprague-Dawley大鼠胚胎（E 17)，且新皮質被切開、以 胰蛋白酶處理和小心地碾磨。細胞懸浮液以細胞密度 55.000細胞/井塗覆在預塗覆聚-D-離胺酸之96-井板上 (Greiner，Frickenhausen，Germany)。神經元在 1: 1 之 Neurobasal培養基（含有B27-補充液和0.5 μΜ L-麩醯胺 酸（11^丨11'(^611))與1^£^4(補充5%加熱去活化的胎牛血清 (Sigma) + 5%加熱去活化的馬血清（Invitrogen))中於 3 7。C和5 % C Ο 2 / 9 5 %空氣的濕潤氛圍中培養。培養基在 第4天時完全換掉，且在第7天時換掉50%。在實驗時’ -160- 201026667 神經元在試管內1 1 - 1 2天。 鈣FLIPR硏究 在用3 0 μΜ NMDA和1 μΜ D-絲胺酸刺激後細胞內的 鈣的增加係使用螢光成像板閱讀器（FLIPR)和Calcium-4-Kit (兩者 Molecular Devices, Ismaning，Germany)予以測 量。在加入激動劑或拮抗劑之前，吸出培養基，且在室溫 將1 5 0 pL裝載緩衝液加至細胞中1小時，該緩衝液係由 在細胞外浴溶液（pH 7.3)中還原之Ca-4敏感性染料組成。 隨後，板被轉移至FLIPR以偵測再加入激動劑之後細胞 內的鈣的增加，所測得者作爲相對螢光單位（RFU)。拮抗 劑在加入激動劑和共激動劑之前在室溫用細胞預培養1 0 分鐘。 數據分析 在加入激動劑之後螢光訊號增加反應細胞內鈣的增加 。細胞數量/井的不一致係藉由使用FLIPR軟體的空間均 勻度校正（Screenworks，Molecular Devices)而予以正規化 。複製的時間數據（n = 5)的平均値被計算且用於圖形表示 。關於拮抗能力的評估，使用曲線下面積（AUC)計算以測 定鈣對不同濃度拮抗劑的回應之變化。所有的回應（RFU-値）係以控制百分比（=在30 μΜ NMDA和1 μΜ D-絲胺酸 的最大回應）測定。IC5fl値係依據4參數邏輯方程式使用 GraFit(Erithacus Software)予以計算。 -161 - 201026667 本發明個別化合物的結果顯示於表5和6。 表5 - MDL取代硏究 化合物 化學名稱 NMDA-MDL 1 05 5 1 9-r-CTX - IC5〇 ΓμΜ] 實例1 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺 基）-6_氯-唾啉-3-羧酸 0.4 1 實例8 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(3-羧基- 6- 氯喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基 胺基氣-唾琳-3-竣酸 0.45 實例22 2- [(S)-2-(4-苯甲基氧基-苯基）_ 1-殘基-乙基胺基]-6-氣-嗤琳_ 3- 羧酸 2.70 實例25 2-[1-竣基- 2- (5-¾ -1Η-Π引哄- 3- 基）·乙基胺基]氣-嗤琳-3-錢 酸 2.12 實例3 1 赤-2-(1-竣基-2·苯基-丙基胺基 )-6-氣-嗤琳-3-竣酸 3.37 實例32 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺 基）-6,7 - __氣-嗤琳-3-竣酸 5.80 實例3 5 2-((S)-l-羧基-2-環己基-乙基 胺基）-6_氣-唾琳-3-殘酸 3.30 實例4 1 2-[(S)-l -殘基- 2- (4 -經基-3-硝 基-苯基）-乙基胺基]-6-氣-嗤 琳· 3 -殘酸 1.87 實例5 5 2-((S)-l·殘基· 2 -卩比D疋-4 -基-乙 基胺基）-6-氣-嗤琳-3-竣酸 4.39 實例5 6 6,8 -二溴- 2- (卜羧基-2-苯基-乙 基胺基）-喹啉-3-羧酸 1.73
-162- 201026667 實例9 5 2-(1-竣基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-8-甲基喹啉-3•羧酸 2.29 實例97 2-[1-羧基- 2-(1Η-吲哚-3-基）-乙 基胺基]-6 -氣-8-甲基唾琳-3-殘 酸 2.49 實例104 2- {1-羧基-2-[4-(唾啉-4-基胺基 )-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉- 3- 羧酸 0.70 實例142 2-{(S)-：l-羧基-2-[4-(7-氯-喹 啉-4-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-唾啉-3-羧酸 1.44 實例144 2-{(S)-2-[4-(3 -漠·卩比 D定-4-基氧 基本基]竣基-乙基胺基}-6-氣-嗤琳-3_殘酸 0.84 實例147 2-{(S)-2-[4-(6-溴-[l,8]n奈啶-2- 基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺 基}-6-氯-嗤琳-3*殘酸 0.29 實例1 5 5 2-[(S)-l -羧基- 2- (1Η -吲哚-3-基 )-乙基胺基]-6,8-二氯-喹啉- 3- 羧酸 1.03 實例1 5 6 2-((S)-l-羧基-2-噻吩-2-基-乙 基胺基）-6-氣-嗤琳-3_竣酸 1.91 -163- 201026667 表6 -膜片箝制硏究 化合物 化學名稱 NMD A-PC-r-HIC-NAM -IC5〇 [μΜ] 實例6 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺 基）-6-氯-嗤琳-3-竣酸 0.534 實例15 2-[(S)-l -羧基- 2- (1-甲基-1H -吲 哄-3 -基）-乙基胺基]-6 -氣-嗤 啉-3-羧酸 1.357 實例23 2-[(S)-l-羧基-2-(4-氯-苯基）- 乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 0.898 實例25 2-[1-錢基- 2·(5 -氯（-1H-D引噪-3- 基）-乙基胺基]-6-氣-唾琳-3-竣 酸 0.930 實例3 4 2-[(S)-l-羧基-2-(4-羥基-苯基 )-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸 1.675 實例3 6 2-[(R)-：l-羧基- 2·(1Η-吲哚-3-基 )-乙基胺基]-6,7-二氯-喹啉-3-羧酸 1.153 實例40 2-[1-羧基-2-(2-氟-苯基）-乙基 胺基]-6-氣·嗤琳-3-錢酸 0.754 1.032 實例4 1 2-[(S)-l -竣基-2-(4 -經基-3 -硝 基-本基）-乙基胺基]-6_氯-唾 啉-3-羧酸 實例4 7 6-溴-2-((R)-：l-羧基-2-苯基-乙 基胺基）-唾啉-3-羧酸 0.468 實例4 8 2-{(S)-2-[3-胺基-4-(3-羧基-6- 氯-嗤琳-2-基氧基）-苯基]_1_竣 基-乙基胺基}-6-氯-嗤琳-3·竣 酸 0.68 1.24 實例5 6 6,8 -二溴-2-(1-羧基-2 -苯基-乙 基胺基）-喹啉-3-羧酸 -164- 201026667 實例5 9 2-{1-羧基-2-[4-(3-羧基-6-氯- 嗤琳-2-基胺基）-本基]•乙基胺 基}-6_氯-喹啉-3-羧酸 0.64 實例79 2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基 )-3-苯基-琥珀酸 0.25 實例1 〇 1 2-{(S)-2-[4-(5 -漠-啦 Π定-2-基氧 基）-苯基]_1_羧基-乙基胺基Ιό-氣 -嗤琳 -3-殘酸 0.42 實例1 〇 7 2-{1-竣基-2-[3-(3 -竣基-6 -漠- 喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 基}-6-溴-喹啉-3-羧酸 0.28 實例1 〇 8 2-{1_殘基-2-[4-(唾琳-2 -基胺 基）-本基]-乙基胺基}-6-氣-嗤 啉-3-羧酸 0.56 實例1 1 〇 2-{卜羧基-2-[4-(3-羧基-唾啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 0.3 8 實例1 1 4 (S)-2-(3 -竣基-6-氯-唾琳-2-基 胺基）-琥珀酸氨水合物 0.72 實例1 1 5 2-[1-竣基-2-(3 -氟（-苯基）-乙基 胺基]-6,8 - __•氣-嗤琳-3-殘酸 0.5 1 實例1 3 0 2-{(S)-l-竣基-2-[4-(5-本基-[1,6]α奈啶_2_基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 0.19 實例1 3 1 2- { 1 -竣基-2-[4-(5 -碗-D比卩疋-2_ 基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸 0.17 實例149 2-(1-殘基-2-卩比Π定-2-基-乙基胺 基）_6_氣-嗤琳-3-殘酸 0.17 結論 總之，由前述，明顯可知：本發明提供本發明化合物 -165- 201026667 的新穎'有價値且不可預料的應用和用途，該化合物包括 依據本發明之活性成分，及其新穎醫藥組成物和其製備方 法和用彼之治療方法，其皆擁有前面更明確地列舉之特性 和優點。 本發明活性劑和其醫藥組成物的高度活性，如所報導 的試驗證明，顯示基於其有價値的活性而可應用於低等動 物。然而，尙未完成人類的臨床評估。將清楚地瞭解：用 於人類且落在本發明範圍內之任何化合物或組成物的分佈 和市場當然將必須基於政府機關如U.S. Federal Food and Drug Administrationm預先核准，該政府機關負責且授權 通過此類問題的判斷。 本發明的喹啉衍生物表示一新穎類別的甘胺酸B拮抗 劑。鑑於其效力，其將用於治療寬廣範圍的病症，包括 CNS病症，其涉及過量的麩胺酸鹽所引起的興奮。 這些化合物據此發現治療活動物體（特別是人類）之下 列疾病的應用：疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛 、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼 痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺、炎症 '局部缺血、 病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神經損傷所引起的末 梢神經病變；癌症；糖尿病；HI V感染；肌纖維痛；三叉 神經痛；發炎性腸道疾病（IBD);發炎性腸道疾病（IBS); 關節炎，包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、 多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）。 這些化合物據此發現治療活動物體（特別是人類）之下 201026667 列疾病的應用：急性損傷，包括大腦局部缺血、大腦梗塞 、腦水腫、缺氧症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、頭或腦 或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷、創傷、聲音-或藥物所 引起的內耳損傷、心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產 生的局部缺血、急性疼痛、低氧症、出生前後的低氧症' 和局部缺血； 慢性損傷’例如神經退化症，包括亨丁頓病、阿茲海 ❹ 默症、庫傑二氏徵候群/病、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋 白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病 '涉及β _ 類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運動神經元疾病 、肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金 森氏症、神經元躐樣脂褐質儲積症、aids痴呆複合症、 與AIDS有關的痴呆症、與HIV感染有關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、柯薩可夫精神症、血管性痴呆 症、和皮質基底核退化症； φ 神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所 引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引 起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張 力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙 、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼 球震顫症、帕金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕 度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳 擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左 多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的 -167- 201026667 異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起 的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎 縮症、中樞神經所引起的神經病性疼痛、痙攣、癲癇症的 痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿 茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳 性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顚抖、肌 肉痙攣、和痙攀； 心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症 '焦慮 和驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD) 、注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的陽性或認知或陰性徵 候群、重度憂繫症（major depressive disorder, major depression)、憂鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、和小孩的過動症； 藥物/酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫 用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫 用、鴉錠劑成癮、鴉錠劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用 、安非他命成癮、和安非他命濫用； 皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癢或異位性 -168- 201026667 皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、和 搔癢病； 胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉' 肝性腦部病變 、低血糖症、胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙、下 食道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、 赐吐、尿失禁、和反胃； 免疫系統的疾病，包括修格連氏症候群、全身性紅斑 性狼瘡、和多發性硬化症（MS); 眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、和黃斑部退化； 呼吸道疾病，包括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與 反流有關的氣喘、和肺病； 偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症；排 尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性失常；和對類鴉片的耐藥 性。 用本發明化合物治療活動物的方法，用於抑制文中所 選擇之病痛發展或緩解文中所選擇之病痛，爲如前面任何 一般所接受之藥學途徑所述，使用所選擇之劑量，該劑量 對欲待緩解緩解之特殊病痛是有效的。 本發明化合物在治療活動物以抑制所選擇之病痛或狀 況的發展或緩解（特別是易受用甘胺酸B治療影響之病痛 或狀況）之用途係以通常方式進行，其包括使本發明化合 物與藥學上可接受之稀釋劑、賦型劑、或載劑摻混之步驟 ，和本發明化合物之治療方法、本發明化合物之醫藥組成 -169- 201026667 物、和本發明化合物在製造藥物之用途。 由摻混活性成分與適當的藥學上可接受之賦型劑、稀 釋劑、或載劑所製備的個別醫藥組成物包括錠劑、膠囊、 注射溶液、液體口服調合物、氣溶膠調合物、TDS調合物 、和奈米粒調合物，因此亦依據前面以製造用於口服、注 射、或皮膚使用之藥物。 本發明並不限於文中所述之特定具體例的範圍內。當 然本發明除了文中所述者之外的各種改良對熟習該領域者 而言基於前面描述而將變成顯而易見的。 所有專利案、申請案、公開案、試驗方法、和文中所 引用其他資料藉此倂入本文作爲參考。 -170-

Claims (1)

  1. 201026667 七、申請專利範圍： 1. 一種選自式I之化合物，
    其中 ^ X1代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Ci_6烷基、Cw 院氧基、經基-Ci-6院基、Ci-6院氧基-Ci-6垸基、胺 基- Ci-6院基、或釀基胺基- Ci-6院基； X2代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Cm烷基、Cm 烷氧基、芳基烷氧基、或雜芳基- C,.6烷氧基； X3代表氫、烷基、幽素、硝基、或三氟甲基； R1 代表 COOH、COOR4 ' CONH2、CONHR5、 CONR5R6、或 CH2OH ; φ R2 代表氫、CONH2、CH2OH、（^_6 烷基、C2.6 烯基、 c2.6炔基、羥基-Cu烷基、胺基-Cu烷基、羧基-Ci.6烷基、¢^.6烷氧基-(^.6烷基、胺甲醯基-Cm烷 基、芳基、雜芳基、環-C3.12烷基、環-c3-12烷基-Ci-6院基、環-C3-12院氧基- Ci-6院基、芳氧基- Ci-6院 基、雜方氧基- C!-6院基、芳基硫基（sulfanyl)-Ci-6院 基、雜芳基硫基-Cu烷基、芳基- <^.6烷基、雜芳基-Cu烷基、環-c3-12烷基-Cu烷基、芳基-Ch6烷氧基 、雜芳基- Cm烷氧基、芳基-C^烷氧基- Cm烷基、 -171 - 201026667 芳基-Ci-6烷基硫基-Ci.6烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Cj.6烷基、雜芳基-C!-6烷基硫基-Cm烷基、芳基胺 基- C!-6院基、雜方基胺基_Ci.6院基、環-C3-I2院基· 胺基- Ci-6院基、竣基_Ci_6院基胺基- Ci-6院基、酿基 胺基-C^-6烷基、芳基磺醯基胺基-C^.6烷基、 C^6烷基磺醯基胺基-C!-6烷基、（^.6烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3.12烷基胺基羰基-Cu烷基、芳基胺 基羰基- 烷基、雜芳基胺基羰基- C^-6烷基、芳基-Cu烷基胺基羰基-C^.6烷基、雜芳基-Ch6烷基胺基 羰基-Cw烷基、羥基-(^-6烷基胺基羰基-Cm烷基、 羧基-Ci-6烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cu烷基）胺 基擬基- C!-6院基、雑方氧基-方基Ci-6院基、方基 CN6烷氧基-芳基Cu烷基、雜芳基胺基-芳基-C^-6烷 基、芳基Q.6烷基-雜芳基烷基、或雜芳基胺基-Ci-6院基-芳基- Ci-6垸基 > R3代表氫、C^-6烷基、羥基-(^-6烷基、或羧基-Cu 烷基； 或R2和R3 —起與其所連接的碳原子代表具有0-3個 選自氧、氮、和硫之雜原子之3、4、5、6或7-員環 ，該環可隨意地爲部分不飽和或可隨意地稠合至芳基 或雜芳基環； R4代表C!-6烷基、羥基-Cm烷基、C!.6烷氧基-Cu 烷基、二-Ci.6烷基胺基-(^.6烷基、芳基-Ci.6烷基、 或芳氧基-Cu烷基； -172 -
    201026667 R5和R6可爲相同或不同且各自獨立地代^ 、環-c3-12烷基、c36烯基、環_C3.12烷3 、方基、雜芳基、芳基-(^_6院基、或雜支 基； 或R5和R6可一起代表—（Cil2)m-，且m 或6 ; 或R5和R6可一起與其所連接的氮原子代 或7-員環，該環可爲飽和或不飽和，和其 氮原子之外可包括選自硫、氧、和氮之額 且可經一或多個選自下列之取代基予以取 、（：〇NH2、CONHR5、c] 6 烷基、羥基 _Ci 基_〇：1-6院基、胺甲醯基-(：1.6院基、環-〇 C2-6烯基 '環-C3_12烷基-Cu烷基、芳基 芳基-C丨-6烷基、或雜芳基-(:,-6烷基、芳 芳基胺基、芳基-C, -6烷基胺基、和雜芳基 Cie烷基胺基； 其中 術語”芳基”意指苯基或萘基、或經一或多 下列之取代基予以取代的苯基：鹵素、胺 硝基、氰基、COOH、COOR4、CONH2、 CONR5R6、CH2OH、三氟甲基、C,-6 燒基 、C2-6诀基、雜芳基、Ci-6院氧基、二氟 氟甲氧基、環- c3-12烷氧基 '芳氧基、雜 基-Ci-6烷氧基、雜芳基-Ci.6烷氧基、羥g _ C! -6院基 烷基 ^基-Cl.6烷 爲 3、4、5 表 4、5、6 中該環除了 外雜原子， 代·· COOH .6烷基、羧 3 - 1 2院基、 、雜芳基、 基胺基、雜 個獨立選自 基、羥基、 CONHR5、 、C 2.6嫌基 甲氧基、三 芳氧基、芳 S -Chs烷基 -173- 201026667 、羧基- Cj.6烷基、胺甲醯基-Cu烷基、羧基-C2-6烯 基、殘基- C2.6快基、Ci-6院氧基- Ci-6院基、趨基_ Ci-6院氧基、Ci-6院氧基- Ci-6院氧基、殘基- Ci-6垸 氧基、羰基- Ci.6烷氧基、Ci-6烷基胺基、環- C3.12烷 基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳基-Ci-6烷基胺 基、雜芳基-C丨-6烷基胺基、羥基-C丨-6烷基胺基、羧 基-C丨_6烷基胺基、C丨·6烷基胺基-C丨_6烷基、二-(C卜6 烷基）胺基、醯基胺基、二-(q.6烷基）胺基-(^-6烷基 、羧基-Ci-6烷基胺基-Cm烷基、Cu烷基胺基-Cu 烷氧基、二-(Cm烷基）胺基-Cm烷氧基、羧基-Cm 烷基胺基-Cm烷氧基、q-6烷基磺醯基胺基、芳基磺 醯基胺基、C!.6烷基磺醯基胺基-<^-6烷基、C!_6烷 基-胺基磺醯基、二-(C! -6烷基）胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、<^_6烷基胺基羰基_ C, -6烷基、環-C3.12烷基胺基羰基- (^-6烷基' 芳基胺 基羰基-(^.6烷基、雜芳基胺基羰基-Ci.6烷基、羥基-C,-6烷基胺基羰基- C^-6烷基、羧基-Cu烷基胺基羰 基-C^-6烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-(^.6烷基、芳 基c2.6炔基、和雜芳基C2.6炔基； 和 術語"雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜 原子的芳香族5-6員環、或含有具1至4個選自氧、 硫和氮之雜原子的5-6員環且與苯環稠合或與含有1 至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之雙 -174- 201026667 環基團，其中該雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自 下列之取代基予以取代：鹵素、胺基、羥基、硝基、 氰基、COOH、COOR4、CONH2、CONHR5、CONR5R6 、CH2OH、三氟甲基、Ci.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔 基、雜芳基、Ci.6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、環c3.12烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基- Cm烷 氧基、雜方基_Ci_6院氧基、經基-Ci.6院基、竣基_ C丨-6烷基、胺甲醯基-C丨_6烷基、羧基-c2-6烯基、羧 基-c2.6炔基、Cu烷氧基-Cw烷基、羥基-Ci.6烷氧 基、C丨_6烷氧基-C丨·6烷氧基、羧基-C丨-6烷氧基、羰 基-。1.6院氧基、€；1.6院基胺基、環-€3-12院基胺基、 芳基胺基、雜芳基胺基、芳基-(^.6烷基胺基、雜芳 基-Ci-6烷基胺基、羥基-C^.6烷基胺基、羧基-(^-6烷 基胺基、C!_6烷基胺基-(^-6烷基、二-(Cu烷基）胺基 、醯基胺基、二-((^_6烷基）胺基-Cm烷基、羧基-匸1-6院基胺基-匸丨—6_院基、（2丨-6院基胺基-〇丨-6院氧基 、二-(C丨-6烷基）胺基-C丨·6烷氧基、羧基-C丨-6烷基胺 基- C^.6烷氧基、C! -6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 基、烷基磺醯基胺基-(^-6烷基、烷基胺基磺 醯基、二烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、 雜芳基胺基磺醯基、c!.6烷基胺基羰基-C^.6烷基、 環- c3_12烷基胺基羰基-Cu烷基、芳基胺基羰基-Ch 院基、雜方基胺基羯基-Ci-6院基、經基_Ci-6院基胺 基裁基_Ci-6垸基、竣基_Ci_6院基胺基裁基- Ci.6院基 -175- 201026667 、和二-(Cu烷基）胺基羰基-Cu烷基； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和 藥學上可接受之酸和鹼加成鹽類、水合物和溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1代表 COOH、CONH2、CONHR5、或 CH2OH。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式IA 化合物：
    其中 X1代表氫、鹵素 '硝基、三氟甲基、C】_6烷基、C〗-6 院氧基、經基- Ci-6院基、Ci-6院氧基- Ci-6垸基、胺 基- Ci.6院基、或酿基胺基- Ci-6院基； X2代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、C〗-6烷基、C〗-6 烷氧基、芳基-C! -6烷氧基、或雜芳基-Cm烷氧基； X3代表氫、Ci.6烷基、鹵素、硝基、或三氟甲基； R2 代表氫、CONH2、CH2OH、（：,.6 烷基、C2.6 烯基、 €2-6诀基、經基-〔1.6院基、胺基'^1-6院基、殘基-Cm烷基、C^.6烷氧基-Ci-6烷基、胺甲醯基-Cm烷 基、芳基、雜芳基、環-c3.12烷基、環-c3-12烷基-Ci-6院基、環- C3-12院氧基- Ci-6院基、方氧基_C!-6院 基、雜芳氧基-Ci -6烷基、芳基硫基-Ci -6烷基、雜芳 -176 - 201026667 基硫基- Cm烷基、芳基- <^.6烷基、雜芳基-Cw烷基 、環-C3-12院基- Ci-6院基、芳基- Ci-6院氧基、雜芳 基- Ci_6院氧基、芳基- C】-6院氧基- Ci-6院基、方基_ C!.6烷基硫基- Cm烷基、雜芳基-Cu烷氧基-6烷 基、雜芳基-Cm烷基硫基-C!-6烷基、芳基胺基-Cm 烷基、雜芳基胺基-Cu烷基、環-c3-12烷基-胺基-Ci.6垸基、竣基- Ci-6院基胺基-Ci-6院基、釀基胺基_ Cu烷基、芳基磺醯基胺基-Ci.6烷基、C!-6烷基磺醯 基胺基- Ci-6院基、Ci-6院基胺基羯基-Ci-6院基、環_ 匚3-12院基胺基羯基-(^1.6院基、方基胺基羯基_^!1-6院 基、雜芳基胺基羰基-CL6烷基、芳基- Ci-6烷基胺基 羰基-Cw烷基、雜芳基-Cw烷基胺基羰基- C^-6烷基 、羥基-Cu烷基胺基羰基-Ci.6烷基、羧基-<^-6烷基 胺基羰基-C丨-6烷基、二-(C丨·6烷基）胺基羰基-C丨·6烷 基、雜芳氧基-芳基h.6烷基、芳基C! -6烷氧基-芳基 Cu烷基、雜芳基胺基-芳基-Cm烷基、芳基Cm烷 基-雜芳基-C丨-6烷基、或雜芳基胺基-C丨-6烷基-芳基-C 1 - 6院基； R3代表氫、Cb6烷基、羥基-C〗-6烷基、或羧基-C卜6 烷基； 或R2和R3 —起與其所連接的碳原子代表具有0-3個 選自氧、氮、和硫之雜原子的3、4、5、6或7 -員環 ，該環可隨意地爲部分不飽和或可隨意地稠和至芳基 或雜芳基環； -177- 201026667 R4代表C丨-6烷基、羥基-C丨.6烷基、C丨-6烷氧基-c丨-6 烷基、二-C卜6烷基胺基-C丨-6烷基、芳基-<：卜6烷基、 或芳氧基-Cw烷基； R5和R6可爲相同或不同地各自獨立地代表Cu烷基 、環-€3-12院基、〇3-6嫌基、環-〇3-12院基-(31.6院基 、芳基、雜芳基、芳基-C!-6烷基、或雜芳基-C,-6烷 基； 或R5和R6可一起代表-(CHJm-，且m爲3、4、5或 6 ； 或R5和R6可一起與其所連接的氮原子代表4、5、6 或7-員環，該環可爲飽和或不飽和，和其中該環除了 氮原子之外可包括選自硫、氧、和氮之額外雜原子， 且可經一或多個選自下列之取代基予以取代：COOH 、CONH2、CONHR5、C!-6 烷基、羥基-Ci-6 烷基、羧 基- Ci-6院基、胺甲酸基- Ci-6院基、環- C3-12院基、 C2.6烯基、環- c3-12烷基- Cm烷基、芳基、雜芳基、 芳基-C^.6烷基、或雜芳基-Ci-6烷基、芳基胺基、雜 芳基胺基、芳基-Ci.6烷基胺基、和雜芳基-C! -6烷基胺基； 其中 術語"芳基”意指苯基或萘基、或經一或多個獨立選自 下列之取代基予以取代的苯基：鹵素、胺基、羥基、 硝基、氰基、COOH、COOR4、CONH2、CONHR5、 CONR5R6、CH2OH、三氟甲基、Ci-6烷基、c2.6烯基 201026667 、C2-6炔基、雜芳基、C〗-6烷氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、環- c3.12烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳 基- Ci_6垸氧基、雜芳基- Ci-6院氧基、經基- Ci-6院基 、羧基-Cm烷基、胺甲醯基-Cu烷基、羧基- C2_6烯 基、羧基-C2_6炔基、Cu烷氧基-Cm烷基、羥基-C!-6烷氧基、Ci-6烷氧基-Ci.6烷氧基、羧基-CU6烷 氧基、羰基-C丨-6烷氧基、C丨·6烷基胺基、環- C3_丨2烷 基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳基-(^-6烷基胺 基、雜芳基烷基胺基、羥基-C^-6烷基胺基、羧 基-Cm烷基胺基、C!-6烷基胺基-(^-6烷基、二-(Cu 烷基）胺基、醯基胺基、二-(Cu烷基）胺基-(^_6烷基 、羧基-C丨·6烷基胺基-C丨·6烷基、C丨-6烷基胺基-C丨-6 烷氧基、二-(C丨·6烷基）胺基-C丨-6烷氧基、羧基-C丨.6 烷基胺基-Cm烷氧基、Cu烷基磺醯基胺基、芳基磺 醯基胺基、烷基磺醯基胺基-(^-6烷基、C,-6烷 基-胺基磺醯基、二-(C^6烷基）胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、烷基胺基羰基-Cu烷基、環- C3.12烷基胺基羰基- Cm烷基、芳基胺 基羰基-C^.6烷基、雜芳基胺基羰基-Cm烷基、羥基-Ci-6院基胺基鑛基- C|-6院基、殘基_Ci_6院基胺基羯 基-Cm烷基、二-(Cm烷基）胺基羰基-<^-6烷基、芳 基c2.6炔基、和雜芳基C2.6炔基； 和 術語"雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜 -179- 201026667 原子的芳香族5-6員環、或含有具1至4個選自氧、 硫和氮之雜原子的5-6員環且與苯環稠合或與含有1 至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之雙 環基團，其中該雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自 下列之取代基予以取代：鹵素、胺基、羥基、硝基、 氰基、COOH、COOR4、CONH2、CONHR5、CONR5R6 、CH20H、三氟甲基、C】_6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、雜芳基、C,-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、環C3.12烷氧基 '芳氧基、雜芳氧基、芳基-Cm烷 氧基、雜芳基-Cm烷氧基、羥基-Cm烷基、羧基-Cm烷基、胺甲醯基-Cm烷基、羧基-C2-6烯基、羧 基-C2.6炔基、Cm烷氧基-Cm烷基、羥基-Cm烷氧 基、C丨·6烷氧基-C丨-6烷氧基、羧基-C丨-6烷氧基、羰 基-Cm烷氧基、Cu烷基胺基、環-C3_12烷基胺基、 芳基胺基、雜芳基胺基、芳基-(^.6烷基胺基、雜芳 基-C^6烷基胺基、羥基-Cu烷基胺基、羧基-Cm烷 基胺基、c!.6烷基胺基-Cl -6烷基、二-((^-6烷基）胺基 、醯基胺基、二-(Ci-6烷基）胺基-Cm烷基、羧基-Cm烷基胺基-Ci.6烷基、（^.6烷基胺基-C^-6烷氧基 、二-(C^6烷基）胺基-Cm烷氧基、羧基-C^6烷基胺 基-Cm烷氧基、Ci.6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 基、Chfi烷基磺醯基胺基- Ci.6烷基、（^.6烷基胺基磺 醯基、二烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、 雜芳基胺基磺醯基、Cr6烷基胺基羰基- C^6烷基、 -180- 201026667 環-c3_12烷基胺基羰基-Cw烷基、芳基胺基羰基- Ci.6 烷基、雜芳基胺基羰基-<^_6烷基、羥基-Ci-6烷基胺 基幾基-Ci_6院基、竣基- Ci-6燒基胺基幾基- C!.6院基 、和二- (Cu烷基）胺基羰基-(^.6烷基； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽類、水合物和溶劑化物。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其
    R2代表氫、CH2OH、Ci-6烷基、羥基_Ci 6烷基、胺 基- Cl - 6烷基、羧基- Cl·6烷基、胺甲醯基_Ci 6烷基、 芳基、芳基- C】·6烷基、雜芳基-Cu烷基、環_C312烷 基-C〗.6院基、芳基-C!.6烷氧基-Ch6烷基、雜芳基胺 基- Cl·6院基、酿基胺基- C^6院基、芳基胺基幾基^^ 烷基、芳基-Cm烷基胺基羰基-Cl_6烷基、雜芳氧基_ 芳基C,-6院基、芳基C,.6院氧基-芳基_Ci6烷基、雜 芳基胺基-芳基-C,-6院基、芳基-Cl.6烷基-雜芳基_Ci 6 院基、或雜芳基胺基- Ci-6院基·芳基6院基；和 R3代表氫；或R2和R3 —起與其所連接的碳原子形成 隨意地稠和至芳基環之3' 4、5、6、或7 _環。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R2代表芳基-C^烷基、雜芳基_Cl·6烷基環—cm烷 基- Ci_6烷基、雜芳基胺基- Ch6烷基、雜芳氧基_芳基 Cl·6烷基、芳基-C!-6院氧基-C^6烷基、或芳基Ci 6院 氧基-方基-c 1 - 6院.基；和 -181 - 201026667 R3代表氫。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中X1、X2、和 X3各自獨立地代表氫、鹵素、CF3、或Cu烷基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中X1、X2、和 X3各自獨立地代表氫、鹵素、CF3、或甲基。 8. 如申請專利範圔第7項之化合物，其中X1和X2各 自獨立地代表氫、鹵素、CF3或甲基，且X3代表鹵素、 CF3或甲基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中X1和X2各 自獨立地代表氫、鹵素或甲基，且X3代表鹵素。 1 0 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中X 1和X2 各自獨立地代表氫、氯、溴或甲基，且X3代表氯或溴。 1 1 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2代表 Ci-6院基’且R3代表氣。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2-((S)-l-殘基-2-苯基-乙基胺基）-6-氣-唾琳-3-殘酸， 2-[1-殘基-2-(lH-D引噪-3-基）-乙基胺基]-6-氣-嗤琳- 3-羧酸， 2-(1-殘基-丁基胺基）-6-氣-唾琳-3-竣酸’ 2-(羧基甲基-胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(殘基·•苯基-甲基）_胺基]-6 -氣-唾琳-3-殘酸’ 2-((R)-l-殘基-2-苯基-乙基胺基）-6-氣-唾琳-3-殘酸， 6 -氯- 2- ((R)-2-經基-1-苯基乙基胺基）-嗤琳-3-殘酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基-6-氯喹啉-2-基氧基）-苯基 -182- 201026667 ]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2- [(S)-l-羧基-2-(4-硝基·苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉· 3- 羧酸， 6-氯-2-( (R)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 酸， 6-氯-2-((S)-2-羥基-1-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2- [(R)-l-羧基- 2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3- 羧酸， 6-氯-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基胺基）-唾啉-3-羧 酸， 6-氯-2-[(8)-1-羥基甲基-2-(1}1-吲哚-3-基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-羧基-2-(卜甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-((S)-5-苯甲基氧基羰基胺基-1-羧基-戊基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-羧基-2-(4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氛-唾琳-3-殘酸’ 2-((R)-2-苯甲基氧基-1-羧基-乙基胺基）-6-氯-喹啉- 3-羧酸， 2-[(R)-l-羧基-2-(卜甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6- 氯-喹啉-3-羧酸， -183- 201026667 2-[l-羧基- 2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-2-(4 -苯甲基氧基-苯基）-1-殘基-乙基胺基]-6 -氣· 喹啉-3-羧酸， . 2_[(S)-1_殘基- 2- (4-氣-苯基）-乙基胺基]-6-氣-嗤琳- 3-羧酸， 2-(1-殘基-—•氣印-1-基胺基）-6-氯-嗤琳-3-竣酸’ 2-[1-竣基- 2- (5 -氣-1H -卩引哄-3-基）-乙基胺基]-6-氯-唾 啉-3-羧酸， 2-(1-竣基-乙基胺基）-6 -氛-唾咐-3-殘酸’ 2-((S)-5-胺基-1-羧基-戊基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-(1-殘基-3-本基-丙基胺基）-6-氯-唾琳-3-殘酸’ 2- Π-羧基- 2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸， 赤式（erythro)-2-(l-竣基-2-苯基-丙基胺基）-6-氯-唾咐- 3- 羧酸， 蘇式（threo)-2-(l-竣基-2-苯基-丙基胺基）-6-氣-唾琳- 3-羧酸， 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,7-二氯-喹啉-3-羧 酸， 2- [1-竣基-2-(6 -氛-1H-卩引哄-3-基）-乙基胺基]-6-氣-嗤 琳-3 -竣酸， 2_[(S)-1-翔基-2-(4-淫基-本基）-乙基胺基]-6-氣-唾琳· 3- 羧酸， 2-((S)-l -翔基-2-環己基-乙基胺基）-6 -氣-唾琳-3-殘酸’ -184 - 201026667 2-[(R)-l-羧基-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,7-二氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-羧基-2-(3,4-二羥基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹 啉-3-羧酸， 2-[1-殘基- 2- (3-殘基-6-氣-嗤琳-2-基胺基）-乙基胺基]_ 6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-羧基- 2-(4-氟-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， φ 2-[1-羧基-2-(2-氟-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-羧基-2-(4-羥基-3-硝基-苯基）-乙基胺基]-6-氛-唾咐-3-竣酸’ 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,8-二氯-喹啉-3-羧 酸， 6-氯-2-[1-(萘-2-基胺甲醯基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧酸， 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-[(R)-l-羧基-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-喹啉-3-羧 ⑩ 酸， 2-[1-(1-胺甲醯基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-2-苯基-乙基 胺基]-6 -氯-唾琳-3-殘酸’ 6-溴- 2-((R)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-2-[3-胺基-4-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基氧基）-苯基 ]-1_羧基-乙基胺基}-6-氯·喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-2-(3-胺基-4-羥基-苯基）-1-羧基-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3 ·羧酸， 2-[(S)-l-羧基-4-(6-氯-3-羧基-喹啉-2-基胺基）-丁基胺 201026667 基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-竣基- 2- (3-氣-4-經基-本基）-乙基胺基]-6 -氯-喹啉-3-羧酸， 2- [1-竣基- 2- (3-氣-4-經基-苯基）-乙基胺基]-6 -氣-唾咐_ 3- 羧酸， 2-[1_殘基-2-(4-殘基-苯基）-乙基胺基]-6-氣-唾琳-3-殘 酸， 2-[1-[1-羧基-2-(4-羧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(4-羧 基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， ,2- ((S)-l-竣基-2-卩比陡-4-基-乙基胺基）-6-氯-唾琳-3-殘 酸， 6,8- _•漠- 2- (1-竣基-2-苯基-乙基胺基）-唾琳-3-殘酸， 2-[1-羧基-2-(3,5-二甲基-吡唑-l-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[2-(4 -胺基-苯基）-1-竣基-乙基胺基]-6-氣-唾琳-3-殘 酸， 2-{1-竣基- 2- [4-(3 -殘基-6-氣-唾琳-2-基胺基）-本基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-[1-羧基- 2-(3-羧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(3-羧 基-苯基）-乙基胺基]-6 -氣·嗤琳-3-竣酸’ 2-[1-羧基-2-(3-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉- 3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹 琳-3 -竣酸’ -186- 201026667 2-[l-竣基- 2- (3-淫基-本基）-乙基胺基]-6-氣-唾咐-3-竣 酸， 2- [1-殘基-2-(3-經基-苯基）-乙基胺基]-6,8 - 一氯-嗤咐_ 3- 羧酸， 2-[1-羧基-2-(2-甲基-苯並噚唑-5-基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(苯基胺甲醯基-乙基胺基）]-6-氯·喹啉- 3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(111-吲哚-3-基）-乙基胺基]-6,8-二氯-喹 啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基）-乙基胺基]_6-氯-喹 啉-3-羧酸， 6-氯-2-[2-羥基-1-(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）-乙基胺基 ]-唾琳-3-竣酸’ 6-氯-2-(苯基胺甲醯基-甲基-胺基）-喹咐-3-羧酸， 6,8-二氯-2-(苯基胺甲醯基-甲基-胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-[1_殘基- 2- (2-甲氧基-本基）-乙基胺基]-6-氣-唾咐-3_ 羧酸， 2-(2-胺甲醯基-卜羧基-乙基胺基）-6-氯-唾啉-3-羧酸， 2-[1-羧基-2-(1-苯基-乙基胺甲醯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-(2-羧基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧 酸， 6-氯-2-(2-羥基-卜苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 -187- 201026667 酸， 2-(3-胺甲醯基-1-羧基-丙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{1-羧基-2-[l-(3-甲基-4-硝基-苯甲基）-1Η-咪唑-4-基 ]-乙基胺基}-6 -氯-唾琳-3-殘酸’ 2-(3-殘基-6-氣-唾琳-2-基胺基）-3-苯基-號拍酸， 2-{4-[2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基）胺基-2-羧基-乙基]苯 基]竣基-乙基胺基}-6-氯-唾琳-3-竣酸， 2-{2-[3-(3 -殘基-6-氣-嗤琳-2-基氧基）-苯基]-1-殘基-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{2-[3-[2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基）胺基-2-羧基-乙基 ]-苯基]-1-殘基-乙基胺基}-6 -氣-唾琳-3-竣酸， 2-(1-竣基-2-唾吩-2-基-乙基胺基）-6-氣-嗟琳-3-殘酸’ 2- (1-胺甲醯基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-氯- 2-(1-甲基胺甲醯基-2-苯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧 酸， 6,8 - _氯- 2- (1-甲基胺甲釀基-2-苯基-乙基胺基）-嗤琳_ 3- 羧酸， 2- (2-苯甲釀基胺基-1-殘基-乙基胺基）-6-氣-唾琳-3-竣 酸， 6,8-—氣-2-(2 -經基-1-本基胺甲酿基-乙基胺基）-II奎咐_ 3- 羧酸， 2-(1-殘基-2-苯基乙酸基胺基-乙基胺基）-6-氣-嗤琳- 3-羧酸， 羧基- 2-(2-甲氧基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(2- -188- 201026667 甲氧基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-[1-殘基- 2- (2 -氣-5-甲氧基-苯基）-乙基胺甲驢基]_ 2-(2 -氣-5-甲氧基-本基）-乙基胺基]-6 -氣-嗤琳-3-殘酸》 2-[(1_羧基-2-噻吩-2-基·乙基胺甲醯基）-2-噻吩-2-基-乙基胺基]-6_氣-唾琳-3-竣酸’ 2-[1-錢基- 2- (3-竣基-本基）-乙基胺基]-6-氣-嗤琳-3-竣 酸， 2-[1_[1_羧基-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺甲醯基]-2-(4-苯基乙炔基-苯基）-乙基胺基]-6-氯-喹啉-3_羧酸， 2-(1-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6-氯-8-甲基喹啉-3-羧酸， 2 - { 1 -殘基-2- [4-(嗤咐-2 -基氧基）-本基]-乙基胺基} - 6 ** 氯-喹啉-3-羧酸， 2-[1-羧基- 2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基卜6-氯-8_甲基喹 琳-3 -竣酸， 2-[1-羧基-2-(3-氟-苯基）_乙基胺基]-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-(1-殘基- 2-U比Π疋-3-基-乙基胺基）-6-氯-嗤琳-3-殘酸， 2-{(S)-l -竣基-2-[4-(3-殘基-卩比卩定-2-基氧基）-苯基]•乙 基胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸’ 2-{(S)-2-[4-(5·漠-卩比卩定-2-基氧基）-苯基]-1-竣基-乙基 胺基}-6 -氯-嗤琳-3-駿酸* 6·漠·2-[1-竣基- 2- (4-經基-本基）-乙基胺基]-嗤琳-3-竣 酸， 6 -漠- 2- {l-竣基- 2- [4-(3-殘基-嗤琳-2-基氧基）-本基]-乙 基胺基卜喹啉-3-羧酸， -189- 201026667 2-{l -殘基-2-[4-(嗤琳-4-基胺基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2_{1_羧基·2_[4-(3-羧基-吡啶-2-基胺基）-苯基]-乙基胺 基}-6-氣-嗤琳-3-殘酸， 2-{1-殘基- 2- [4-(7-氯-嗤琳-4-基胺基）-本基]-乙基胺基 }-6-氯·喹啉-3-羧酸， 2-{1-羧基- 2-[3-(3-羧基-6·溴-喹啉·2·基氧基）·苯基]-乙 基胺基}-6-溴-喹啉-3-羧酸， 2-{1-殘基-2-[4-(嗤琳-2·基胺基）本基]-乙基胺基}-6_ 氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-錢基·2-[4-(唾琳-4_基氧基）-苯基]-乙基胺基}_ 6_氯·喹啉-3-羧酸， 2-{1_羧基-2-[4_(3_羧基-喹啉-2-基氧基）-苯基]-乙基胺 基}-6-氯-嗤琳-3-殘酸， 6-漠- 2·{2-[4-(5-漠-卩比卩疋-2-基氧基）-本基]-1-竣基-乙基 胺基}-嗤琳-3-殘酸’ 6-溴- 2-{1-羧基-2-[4-(喹啉-2-基氧基）·苯基]-乙基胺基 }-嗤琳-3-竣酸， 2-[2_(4 -漠-苯基）-1-殘基-乙基胺基]-6·氣-嗤琳-3-殘酸’ (S)-2-(3-殘基-6-氣-唾琳-2_基胺基）-號拍酸氣水合物， 2-[1-殘基-2-(3-氣-苯基）-乙基胺基]-6,8 - _氣-嗤琳- 3· 羧酸， 2-(3_翔基-6,8 - _氣-嗤琳-2-基胺基）-3·苯基-號拍酸， 2-(2 -苯甲基氧基-1-苯基胺甲釀基-乙基胺基）-6_氯-唾 -190-
    201026667 啉-3-羧酸， 2-[(S)-l-殘基- 2- (4 -經基·苯基）-乙基胺 琳-3 -翔酸’ 2-(3-錢基-6-氣-唾琳-2-基胺基）-3-(3-氣_ 2-((S)-l-羧基-2-苯基-乙基胺基）-6,8-二 酸， 2-(2-苯甲基胺甲醯基-1-羧基-乙基胺基 羧酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-羧基- 6,8-二氯-H 苯基]-乙基胺基}-6,8-二氯-唾啉-3-羧酸 2-[(S)-l -羧基-2-(1-甲基-1H-吲哚 U 6,8- 一氣-唾琳-3-殘酸， 2-{(S)-l -竣基- 2- [4-(6-氣-嗤琳-2 -基氧 胺基}6 -氛-唾琳-3-殘酸， 2-{(S)-l-竣基- 2- [4-(8-氣-唾琳-2-基氧 胺基}6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l -竣基- 2- [4-(3 -氣-卩比U疋-2 -基氧 胺基}_6_氣-嗤琳-3-殘酸， 2-{(S )-1-羧基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-]-乙基胺基}-6-氣-嗤琳-3-殘酸5 2-{(S)-l -殘基-2-[4-(5-氯-啦 H疋-2 -基氧 胺基}_6_氣-嗤琳-3-殘酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-三氟甲基-吡啶-]-乙基胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸’ 基]-6,8-二氯-喹 -苯基）-琥珀酸， 甲基-喹啉-3-羧 Π-6-氯-喹啉-3- 室琳-2-基氣基）- S )-乙基胺基]-基）-苯基]-乙基 基）-苯基]-乙基 基）-苯基]-乙基 2-基氧基）-苯基 基）-苯基]-乙基 2_基氧基）_苯基 191 - 201026667 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(5-苯基-[1,6]嘌啶-2-基氧基）-苯基 ]-乙基胺基}-6 -氯-唾琳-3-殘酸’ 2-{1-殘基- 2- [4-(5-撫-啦B定-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基 }-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-氯-2-[(S)-l-(2-甲氧基-乙氧基羰基）-2-苯基-乙基胺 基]-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-i-羧基-2-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6 -氯-嗤琳-3-殘酸’ 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6 -氣-唾琳-3-殘酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-(3-羧基-6-氯-喹啉-2-基胺基）-3-(3，5-二氟·苯基）-琥 珀酸， 6 -氯- 2- [l-(2 -二甲基胺基-乙氧基羰基）-2 -吡啶-2-基-乙 基胺基]-喹啉-3-羧酸， 6 -氣- 2- (1-乙氧基鑛基-2-卩比陡-2-基-乙基胺基）-唾咐-3_ 羧酸， 2-{(S)-2-[4-(3-溴-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基 胺基}-6 -氣-嗤琳-3-殘酸， 2-{(S)-l-羧基- 2-[4-(3,5-二氯-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-2-[4-(5-胺基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙 基胺基}-6 -氣-唾咐-3-竣酸’ -192- 201026667 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(7-氯-喹啉-4-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l -殘基- 2- [4-(5 -氣-3-氣-卩比Π定-2 -基氧基）-苯基]-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-2-[4-(3-漠-卩比II定-4-基氧基）-苯基]-1-殘基·乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-2-[4-(7-溴-異唾啉-1-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-羧基-2-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基）-苯基]-乙基 胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-2-[4-(6-溴-[1,8]嘌啶-4-基氧基）-苯基]-1-羧基-乙基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2-{(S)-l-殘基-2-[4-(6 -甲基-卩比Π疋-2-基氣基）-苯基]-乙 基胺基}-6-氯-喹啉-3-羧酸， 2- (1-羧基-2-吡啶-2-基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-氯-2-((S)-2-苯基-1-丙基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉- 3- 羧酸， 6-氯- 2-((S)-2-苯基-1-苯基胺甲醯基-乙基胺基）-喹啉-3-羧酸， 2-((S)-l-羧基-2-羥基-乙基胺基）-6-氯-喹啉-3-羧酸， 6-氯-2-[(S)-l-(2-羥基-乙基胺甲醯基）-2-苯基-乙基胺 基]-唾啉-3-羧酸， 6-氯-2-[(S)-2-苯基四唑-5-基胺甲醯基）-乙基胺 基]-嗤琳-3-殘酸》 -193- 201026667 , * 2-[(S)-卜羧基-2-(1Η-吲哚_3·基）_乙基胺基]_6 8二氯_ 喹啉-3-羧酸， 2-((S)-l-羧基-2-噻吩-2-基·乙基胺基）_6_氯_喹啉3羧 酸，及 其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和 藥學上可接受之酸和驗加成鹽類、水合物、和溶劑化 物。 13. —種醫藥組成物，其包括作爲活性成分之如申請 專利範圍第1項之化合物，隨意地和一或多種藥學上可接 受賦型劑。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於預防 和/或治療選自下列的狀況：疼痛，包括急性疼痛、慢性 疼痛、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛 、神經病性疼痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺、炎症 、局部缺血、病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神經損 傷所引起的末梢神經病變；癌症：糖尿病；HIV感染；肌 . 纖維痛；二叉神經痛（trigeminus neuralgia);發炎性腸道 疾病（IBD):剌激性腸症候群（irritative bowel syndrome (IBS));關節炎，包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關 節炎）、多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）；急性損 傷’包括大腦局部缺血、大腦梗塞、腦水腫、缺氧症、內 耳損傷、耳鳴性內耳損傷、頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或 脊髓損傷、創傷、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、心跳 停止或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、急性疼 -194- 201026667 % 痛、低氧症、出生前後的低氧症、和局部缺血；慢性損傷 ，例如神經退化症，包括亨丁頓病（Morbus Huntington)、 阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病（Creutzfeld-JakolTs syndrome/disease)、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋白顆粒有 關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β·類澱粉和/ 或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性 側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金森氏症、神 ^ 經元繼樣脂褐質儲積症（"Neuronal Ceroid Lipofuscinosis) 、AIDS痴呆複合症、與AIDS有關的痴呆症、與HIV感 染有關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、柯薩可 夫精神症（Korsakoff syndrome)、血管性痴呆症、和皮質基 底核退化症；神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症 (haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起 的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力 n 不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、 痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球 震顫症、帕金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕度 認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊 員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左多 巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異 動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的 異動症、精神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎縮 症、中樞神經所引起的神經病性疼痛（c e n t r a 11 y i n d u c e d -195 - 201026667 neuropathic pain)、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉 癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿茲海默症的癡呆、柯 薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳性小腦共濟失調、睡 眠障礙、運動障礙、原發性顫抖、肌肉痙攀、和痙攣：心 理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、創傷後 壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引起的焦 慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物 質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足（POCD)、 認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和驚懼症、 社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、注意力不 足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群（PTSD)、精 神分裂症、精神分裂症的陽性或認知或陰性徵候群、重度 憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂 鬱症、躁戀症（bipolar manic-depressive disorder)、睡眠 障礙、懼空曠症、神經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與 肥胖症有關的病症、肥胖型虐待（obesity abuse)、食物成 癮、暴食症、和小孩的過動症；藥物/酒精濫用，包括渴 望（例如，對濫用藥物）、濫用、成癮、尼古丁成瘾、尼古 丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉錠劑成癮、鴉錠劑濫用 、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、和安非他命 濫用；皮虜病，包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癢或異位 性皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、 和搔癢病；胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦 部病變、低血糖症' 胃食管反流病（GERD)、胃腸功能障礙 -196- 201026667 、下食道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不 良、嘔吐 '尿失禁、和反胃；免疫系統的疾病，包括修格 連氏症候群（Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡、和 多發性硬化症（MS);眼疾’包括眼傷、眼疾、眼睛病變、 青光眼、視網膜病變、和黃斑部退化；呼吸道疾病，包括 呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與反流有關的氣喘、和肺 病；偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症 1 (Tourette syndrome);排尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性 〇 失常；和對類鴉片的耐藥性。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中該狀況係 選自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、 內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢神經 病變，包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染 (HZV)、倉[]傷和其他機械性神經損傷所弓|起的末梢神經病 變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛； Q 發炎性腸道疾病（IBD );剌激性腸症候群（IBS);關節炎 ’包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性 硬化症（M S )和痛風（代謝性關節炎）。 1 6 . —種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其 係用於製造用於治療或預防選自下列之狀況之藥物：疼痛 ’包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼 痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢神經病變， 包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染（HZV)、創 傷和其他機械性神經損傷所引起的末梢神經病變；癌症； -197- 201026667 糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛；發炎性腸道 疾病（IB D ):剌激性腸症候群（IB S);關節炎，包括風濕 性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性硬化症（M S) 和痛風（代謝性關節炎）；急性損傷，包括大腦局部缺血、 大腦梗塞、腦水腫、缺氧症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷 、頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷、創傷、聲音_ 或藥物所引起的內耳損傷、心跳停止或中風或繞道手術或 移殖所產生的局部缺血、急性疼痛' 低氧症、出生前後的 低氧症、和局部缺血；慢性損傷，例如神經退化症，包括 亨丁頓病、阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病、牛海綿狀 腦病（BSE)病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能 失常的疾病、渉及（3-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症 、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小 腦腦橋萎縮、帕金森氏症、神經元蠟樣脂褐質儲積症、 AIDS痴呆複合症、與AIDS有關的痴呆症、與HIV感染 有關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、柯薩可夫 精神症、血管性痴呆症、和皮質基底核退化症；神經性疾 病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所引起的耳鳴、 哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動症、 舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻 板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸 、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、帕 金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的 認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血 -198- 201026667 ψ 管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左多巴所引起的 異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動 症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精 神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎縮症、中樞神 經所引起的神經病性疼痛、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症 、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿茲海默症的癡 呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳性小腦共濟失 Φ 調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顚抖、肌肉痙攣、和痙 攣；心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和 驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、 注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 φ (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的陽性或認知或陰性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飮食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、和小孩的過動症；藥物 /酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫用、成癮、 尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉錠劑 成癮、鴉錠劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命 成癮、和安非他命濫用；皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢 -199- 201026667 、嚴重性癢或異位性皮膚炎所引起的皮虜損傷、全身性硬 化症、搔癢症狀、和搔癢病；胃腸道的疾病和代謝疾病， 包括腹瀉、肝性腦部病變、低血糖症、胃食管反流病 (GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌（LES)疾病、功能 性胃腸道疾病、消化不良、嘔吐、尿失禁、和反胃；免疫 系統的疾病’包括修格連氏症候群、全身性紅斑性狼瘡、 和多發性硬化症（MS);眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變 、青光眼、視網膜病變、和黃斑部退化；呼吸道疾病，包 括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與反流有關的氣喘、和 肺病；偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症； 排尿障释；下泌尿道的神經肌肉性失常；和對類鴉片的耐 藥性。 17.如申請專利範圍第16項之用途，其中該藥物被製 造以用於治療或預防選自下列之狀況：疼痛、急性疼痛、 慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後 疼痛 '神經病性疼痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺、 炎症、局部缺血、病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神 經損傷所引起的末梢神經病變；癌症；糖尿病；HIV感染 :肌纖維痛；三叉神經痛；發炎性腸道疾病（IBD ):剌 激性腸症候群（IBS);關節炎，包括風濕性關節炎、骨關 節炎（退化性關節炎）、多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關 節炎）。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療 或預防麩胺酸能神經傳導的N M D A興奮毒性或官能障礙。 -200- 201026667 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    -3- 201026667 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    ❿
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