TW201022239A - New compounds - Google Patents

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TW201022239A TW098138667A TW98138667A TW201022239A TW 201022239 A TW201022239 A TW 201022239A TW 098138667 A TW098138667 A TW 098138667A TW 98138667 A TW98138667 A TW 98138667A TW 201022239 A TW201022239 A TW 201022239A
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Ioannis Sapountzis
Bodo Betzemeier
Heinz Stadtmueller
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201022239 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新穎2,4-二胺基嘧啶：
其中基團R^-R3及η具有技術方案及說明書中所給之含義，及 其異構體、用於製備該等嘧啶之方法及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 獲得侵入及癌轉移特性之腫瘤細胞需要特異生存信號。 此等信號允許腫瘤細胞克服尤其藉由細胞黏著喪失而觸發 之特殊細胞凋亡機制（失巢凋亡）。在此過程中，焦點黏著激 酶（FAK/PTK2)為必要信號分子之一，其在一方面經由所謂 的「焦點黏著」控制細胞-基質相互作用，且在另一方面賦 予失巢凋亡抗性。藉由抑制ΡΤΚ2來干擾此等機制可引起腫 瘤細胞之細胞凋亡細胞死亡，且限制腫瘤之侵入及癌轉移 生長。另外，焦點黏著激酶對腫瘤相關内皮細胞之生長、 遷移及生存具有重要意義。因此，亦可藉由抑制ΡΤΚ2達成 抗血管生成活性。
嘧啶通常已知為激酶抑制劑。因此，例如，經非芳族基 團在4位取代之嘧啶在國際專利申請案WO 02/096888、WO 03/030909、WO 2004/04118、WO 2004/048343 及 WO 144251.doc 201022239 2008/129380中經描述為具有抗癌活性 【發明内容】 之活性組分 〇 ’其可用於預防及/或 之疾病。 本發明之目的為指示新穎活性物質 治療由細胞過度增殖或異常增殖表徵 【實施方式】
意外地，已發現通式⑴化合物（其中基團r1_r3^具有以 下所給含義）充當特祕胺酸激酶之抑制劑。因此，本發明 之化合物可用於例如治療與特異酪胺酸激酶活性相關且由 細胞過度增殖或異常增殖表徵之疾病。 本發明係關於通式（1 )之化合物：
❹其中： R表示選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同之…及/或^^ 取代之Ra的基團； R2及R3在各狀況下彼此獨立地表示選自鹵素、_〇Re&Ci * 烷基之基團； 各^彼此獨立地選自Cl_6烷基、（^_1()環烷基、Gw環烷基 炫基、C6-1()芳基、c7_16芳基烧基、2-6員雜烧基、3-8員雜環 烧基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18員雜芳基 144251.doc 201022239 烧基； 各1^為適當基團且各自獨立地選自=0、-ORe、Cw鹵烷 氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 _N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、 -N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、 -S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、 -0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-OS(0)2NRcRc、-C(0)Rc、 -C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、 -C(0)N(Rg)0Rc 、 -C(NR8)NRcRc 、 -C(NOH)Rc 、 -C(NOH)NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、 -0C(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、 -SC(0)NRcRc 、 -SC(NRg)NRcRc 、 -N(Rg)C(0)Rc 、 -N[C(0)Rc]2 > -N(0Rg)C(0)Re 、-N(Rg)C(NRg)Rc 、 N(Rg)N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]NReRc、-N(Rg)C(S)Rc、 -N(Rg)S(0)Rc 、-N(Rg)S(0)0Re 、-N(Rg)S(0)2Re 、 -N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NRcRc 、 -N(Rg)C(0)NRgNRcRc 、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc 、 -N(Rg)C(S)NRcRc 、 -[N(Rg)C(0)]2Rc > -N(R8)[C(0)]2Rc ' -N{[C(0)]2Rc}2 ' -N(Rg)[C(0)]2〇Rc' -N(Rg)[C(0)]2NRcRc' -N{[C(0)]2〇Rc}2 ' -N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、-N(Rg)C(NRg)ORc、 -N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NRcRc ; 144251.doc 201022239 各Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同 Rd及/4Re取代之基團，Rd及/或1^選自Cw烷基、C3_i〇環烷 基、C4-11環烧基烧基、C6-i。芳基、C7-16芳基烧基、2-6員雜 烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳 基及6-18員雜芳基烷基； 各1^為適當基團且各自獨立地選自=〇、_〇Re、Ci_3鹵烷 氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、鹵 素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、 -N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)NReRe、 _S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、 -0S(0)NReRe、_OS(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)ORe、 -C(0)SRe 、 -C(0)NReRe 、 -C(0)N(Rg)NReRe 、 -C(0)N(R8)0Re 、 -C(NRg)NReRe 、 -C(NOH)Re 、 -C(NOH)NReRe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)SRe、 -0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、 -SC(0)NReRe 、 -SC(NRg)NReRe 、 -N(Rg)C(0)Re 、 -N[C(0)Re]2 、-N(0Rg)C(0)Re 、-N(Rg)C(NRg)Re 、 •N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、 -N(Rg)S(0)Re 、 -N(Rg)S(0)0Re -N(Rg)S(0)2Re 、 _N[S(0)2Re]2、_N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe 、 -N(Rg)C(0)NRgNReRe 、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe 、 -N(Rg)C(S)NReRe 、 144251.doc 201022239 _[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Reh、 -N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]2〇Re}2、 -N{[C(0)]2NReRe}2、_[N(Rg)C(0)]2〇Re、_N(Rg)C(NRg)ORe、 -N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SReA-N(Rg)C(NRg)NReRe ; 各以彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同 Rf&/*Rg取代之基團，以及/或Rg選自Cl-6烷基、（：3.8環烷 基、C4-u環烷基烷基、Cwo芳基、c7-16芳基烷基、2-6員雜 烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳 基及6-18員雜芳基烷基； 各以為適當基團且各自獨立地選自鹵素及_Cf3;且 各1^彼此獨立地表示氫、Cl_6烷基、c3 8環烷基、匕⑴環 烷基烷基、c6_10芳基、（：7·16芳基烷基、2_6員雜烷基、3_8 員雜環烷基、4-14員雜環烷基、5_12員雜芳基或6_18員雜芳 基烷基；且 η可等於1或2 ; 其視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體及混合物形式，且視情況呈其藥理學上可接受 之酸加成鹽形式。 在一態樣中，本發明係關於通式（1)之化合物其中R3為 甲基。 、 … 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)之化合物其中r2 為-0‘RC 〇 在另-態樣中’本發明係關於通式⑴之化合物，其中r2 為曱氧基。 ~ 144251.doc 201022239
在另一態樣中，本發明係關於通式（1)之化合物，其選自：
144251.doc -9- 201022239
144251.doc -10· 201022239
201022239 贵掌樣
144251.doc -12- 201022239
144251.doc -13- 201022239
144251.doc -14- 201022239
144251.doc -15- 201022239
在另一態樣中，本發明係關於通式（1)之化合物或其醫藥 學上有效的鹽，其用作藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)之化合物或其醫藥 學上有效的鹽’其用於製備具有抗增殖及/或促細胞凋亡活 性之藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於視情況與習知賦形劑及/或 載劑組合的含有一或多種通式（1)化合物或其生理學上可接 受之鹽作為活性物質的醫藥製劑。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物用於製備用 以治療及/或預防癌症、感染、發炎性或自體免疫疾病的藥 劑之用途。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包含通式（1) 化合物及至少一種另一不同於式（1)的細胞生長抑制或細胞 毒素活性物質，通式（1)化合物視情況呈其互變異構體、外 消旋體、對映異構體、非對映異構體及混合物形式，且視 情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽形式。 定義 如本文所用，除非另有說明否則應用以下定義： 院基由子基飽和烴鏈及不飽和烴鍵組成，而後者可進一 步細分為具有雙鍵之烴鏈（烯基）及具有參鍵之烴鏈（炔 144251.doc -16· 201022239 基）。稀基含有至少-個雙鍵’块基含有至少—個來鍵。若 :鏈帶有至少一個雙鍵以及至少—個參鍵，則根據定義其 屬於块基子基。上述所有子基可進—步分為直鏈（未分枝） 及純基團。若烧基經取代，則取代在各狀況下可為在所 有帶氫碳原子處之彼此獨立的單或多取代。 個別子基之代表性實例列出如下。 直鏈（未分枝）或分枝你和烴鍵：
曱基、乙基、正丙基、異丙基（1_甲基乙基）、正丁基、卜 甲基丙基' 異丁基(2-甲基丙基)、第二丁基⑴甲基丙基)、 第二丁基（1，1·二曱基乙基）、正戊基、L甲基丁基、卜乙基 丙基、異戊基（3-曱基丁基）、新戊基（2,2二甲基丙基）、正 己基、2,3-二曱基丁基、2,2·二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、 2-曱基-戊基、3-甲基戊基、正庚基、2·甲基己基、％甲基 己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、 3,3-二曱基戊基、2,2,3_三甲基丁基、3•乙基戊基、正辛基、 正壬基、正癸基等。 直鏈（未分枝）或分枝烯基： 乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基（丙-2-烯基）、異丙烯基、丁 -1-烯基、丁 ·2-烯基、丁 _3_烯基、2-曱基-丙-2-烯基、2·甲 基-丙-1-烯基、1·甲基-丙-2-烯基、1·甲基-丙-1_烯基、丨_次 曱基丙基、戊-1-烯基、戊-2-稀基、戊-3-烯基、戊-4-浠基、 3-曱基-丁-3-婦基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、 己基-1-烯基、己基-2-烯基、己基-3-烯基、己基-4-烯基、 己基-5-烯基、2,3_二甲基-丁 _3_烯基、2,3_二曱基·丁 _2_烯 144251.doc -17· 201022239 基、2-次甲基·3·甲基丁基、2,3_二甲基_τ-1_烯基、己 二烯基、己-1，4-二烯基、戊4,4-二烯基、戊--二烯基、 丁-1，3-二烯基、之一-二曱基丁“口-二烯等。 直鏈（未分枝）或分枝炔基： 乙炔基、丙-1-炔基、丙_2_炔基、丁·丨炔基丁 _2炔基、 丁-3-炔基、1-曱基_丙_2_炔基等。 無須更進一步定義，術語丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基等意謂具有對應數目之碳原子的飽 和烴基，包括所有異構形式。 無須更進一步定義，術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己 稀基、庚稀基、辛;If基、壬稀基、癸稀基等意謂具有對應 數目之碳原子及雙鍵的不飽和烴基，適用時包括所有異構 形式，亦即（Z)/(五)異構體。 戊二烯基 己二烯 無須更進一步定義，術語丁二烯基、 基、庚二烯基、辛二稀基、壬二稀基、癸二稀基等意謂具 有對應數目之碳原子及兩個雙鍵的不飽和烴基，適用時包 括所有異構形式，亦即（z)/(幻異構體。 無須更進一步定義，術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己 块基、庚絲、辛絲、壬块基、癸炔基等意謂具有對應 數目之碳原子及參鍵的不飽和烴基，包括所有異構形式。 術語雜烧基意謂在廣義上可衍生自以上所定義之炫基的 基團’其限制條件為烴鏈中之—或多個基團彼此獨立 也、”呈基團OH、_SH或-NH2置換’-或多個基團_CH2_彼此 獨立地經基團-〇_、_s•或_NH•置換，一或多個基團
144251.doc -18- 201022239 —c—
I 經以下基團置換：
• I 9 一或多個基團=CH-經基團琳置換，—或多個基圏=邮經 • 基團=NH置換’或一或多個基團⑽經基團爾換，而雜 燒基中總體上僅可存在最多三個雜原子，兩個氧原子及兩 個硫原子或一個氧與一個硫原子之間必須存在至少一個碳 原子’且基團整體必須化學穩定。 自根據烷基的間接定義/衍生而立即顯而易見雜烷基由 具有雜原子之子基飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基組成，且可 進一步細分成為直鏈（未分枝）及分枝鏈。若雜烷基經取代， 則在各狀況中取代可為在所有帶氫的氧、硫、氮及/或碳原 ^ 子處彼此獨立的單或多取代。雜烷基本身可作為取代基經 由碳原子及經由雜原子鍵聯至分子 下列為典型實例： 二甲基胺基曱基、二甲基胺基乙基（1_二甲基胺基乙基、 2-二甲基-胺基乙基）、二曱基胺基丙基（1-二甲基胺基丙 基、2-二甲基胺基丙基、3-二甲基胺基丙基）、二乙基胺基 甲基、二乙基胺基乙基（1-二乙基胺基乙基、2-二乙基胺基 乙基）、二乙基胺基丙基（丨_二乙基胺基丙基、2-二乙基胺基 -丙基、3-二乙基胺基丙基）、二異丙基胺基乙基（1-二異丙 144251.doc -19· 201022239 基胺基乙基、2-二-異丙基胺基乙基）、雙-2-曱氧基乙基胺 基、[2-(二甲基胺基-乙基）-乙基-胺基]-甲基、3-[2-(二曱基 胺基-乙基）-乙基-胺基]-丙基、經甲基、2 -經基-乙基、3_經 丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基 乙基等。 鹵素表示氟、氣、溴及/或碘原子。 當烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可相同或不同之
齒素原子置換時’在廣義上自如上文定義之烷基衍生出鹵 烧基。自根據烷基的間接定義/衍生立即顯而易見齒烷基由 子基飽和鹵烴鏈、函烯基及齒炔基組成，且可進一步細分 為直鏈（未分枝）及分枝鏈。若_烷基經取代，則在各狀況下 取代可為在所有帶氫碳原子處之彼此獨立的單或多取代。 典型實例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、 -CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-cf2ch2ch3、 -CF=CF2、-CC1=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-CeC_CF3、 -CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。
環烷基由子基單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成，而 子基可進一步細分為飽和及不飽和（環烯基）基團。術語不 和意謂在所討論的環系統中存在至少一個雙鍵，但未形 芳族系統。在雙環烴環中，兩個環經鍵聯使得其至少共 兩個碳原+。在螺烴環中，兩個環共用—個碳原螺 子）。若軌基經取代，則在各狀況下取代可為在帶 碳原子處之彼此獨立的單或多取代。環烷基本 代基經由環系統之任何適合位置鍵聯至分子。 *、、、 144251.doc -20- 201022239 個別子基之典型實例列出如下β 單環餘和烴環： 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。 單環不餘和煙環： 環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁·烯基、環丁·2_烯基、 環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊_3_烯基、環己基_丨_烯基、 環己基-2-烯基、環己基-3-烯基、環庚_ι_烯基、環庚_2_烯 基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-i，3-二烯基、環戊_ι，4_ 一烯基、環戊_1，3_二烯基、環戊_2,4-二烯基、環己_ι，3_二 烯基、環己_1，5-二烯基、環己-2,4-二烯基'環己_1，4-二烯 基、環己-2,5-二烯基等。 飽和及不你和雙環煙環： 雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙 環[2.2_2]辛基、雙環[4.3.0]壬基（八氫茚基）、雙環[4.4.0]癸 基（十氫萘）、雙環[2,2，1]庚基（降莅基）、（雙環[2.2.im_2,5_ 二烯基（降葙-2,5-二烯基）、雙環[2,2，1]庚-2-烯基（降捐烯 基）、雙環[4·1·0]庚基（降蒈基（norcaranyi))、雙環_[3」庚 基（蒎基）等。 飽和及不飽和螺烴環： 螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2·烯等。 環烷基烷基在廣義上在各狀況下表示以上定義之基團烷 基與環烧基之組合。烧基作為取代基經直接連接至分子且 又由環烷基取代。在兩個基團中，烷基及環烧基可經由適 合於此目的之任何碳原子連接。烷基及環烷基之各別子基 144251.doc 21 - 201022239 亦包括在兩個基團之組合中。 芳基表示具有至少一個芳族環的單、二或三環碳環。若 芳基經取代，則在各狀況下取代可為在所有帶氫碳原子處 之彼此獨立的單或多取代。芳基本身可作為取代基經由環 系統之任何適合位置鍵聯至分子。 典型實例包括苯基、萘基、二氫茚基（2,3_二氫茚基）、 1，2,3,4 -四風萘基及第基。 芳基烷基在廣義上在各狀況下表示如以上定義之基團烷 基與芳基之組合。烷基作為取代基經直接連接至分子且又 錄 由芳基取代。在兩個基團中，烷基及芳基可經由適合於此 目的之任何碳原子連接。烷基及芳基之各別子基亦包括在 兩個基團之組合中。 典型實例包括节基、“苯基乙基、2_苯基乙基、苯基乙 烯基、苯基烯丙基等。 雜芳基表不單環芳族環或具有至少一個芳族環的多環， 其與對應芳基或環烷基相比，含有代替一或多個碳原子的 一或多個相同或不同之彼此獨立地選自氮、硫及氧的雜原© 子，而所得基團必須化學穩定。若雜芳基經取代，則在各 狀況下取代可為在所有帶氫碳及/或氮原子處之彼此獨立 的單或夕取代。雜芳基本身作為取代基可經由環系統之任 何適合位置（碳與氮）鍵聯至分子。 - 下列為典型實例。 單環雜芳基： 夫喃基、噻吩基、。比略基、噁唑基、嗟唑基、異噁啥基、 144251.doc -22- 201022239 異嘆吐基、°比°坐基、咪唾基、三°坐基、四°坐基、α惡二唾基、 嗟二吐基、°比唆基、痛咬基、建嗓基、〇比噪基、三嗪基、 °比唆基氧化物、D比17各基-iV~氧化物、嘴咬基-7V-氧化物、 噠嗪基-Λ/·-氧化物、°比嗓基-7V-氧化物、17米《坐基-iV-氧化物、 異噁唑基氧化物、噁唑基-iV-氧化物、噻唑基-7V-氧化物、 噁二唑基-iV-氧化物、噻二唑基-iV-氧化物、三唑基-Λ/·氧化 物、四唑基氧化物等。 多環雜芳基： 吲哚基、異吲哚基、苯并11夫喃基、苯并0塞吩基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并 w米唾基、Π5Ι α坐基、異啥琳基、喧琳基、喧。若你基、0f琳基、 酜嗓基、喧唾琳基、苯并三σ秦基、吲π朵嗪基、°惡唾并°比咬 基、味σ坐并°比咬基、ρ奈咬基、叫丨11朵淋基、異咬烧基、Ρ克烧 基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異 苯并四氫嗔吩基、異苯并售吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡 啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫-噻吩基、嘌呤基、苯并 間二氧雜環戊烯基、啡噁嗓基、啡β塞喚基、喋咬基、苯并 喧。坐基、σ米°坐并π比咬基、咪唾并嘆。坐基、二氫苯并異°惡°秦 基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯 并哌喃基、苯并硫代哌喃基、薰草基、異薰草基、色酮基、 咬酮基、四氫喧淋基、二氫啥琳基、二氫啥琳嗣基、二氫 異喹啉酮基、二氫薰草基、二氫異薰草基、異吲哚啉酮基、 苯并二氧雜環己烷基、苯并噁唑啉酮基、喹啉基氧化物、 吲哚基氧化物、吲哚啉基-iV-氧化物、異喹啉基-iV-氧化 144251.doc •23· 201022239 物、喹唑啉基氧化物、喹喏啉基-ΛΓ-氧化物、酞嗪基-iV-氧化物、吲哚嗪基-AT-氧化物、吲唑基-ΛΓ_氧化物、苯并噻唑 基氧化物、苯并咪唑基-ΛΓ-氧化物、苯并-硫代哌喃基_心 氧化物及苯并硫代哌喃基-^，孓二氧化物等。 雜芳基烷基在廣義上在各狀況下表示以上定義之烷基與 雜芳基之組合。烷基作為取代基經直接連接至分子且又由 雜芳基取代。烷基與雜芳基之鍵聯可經由適合於此目的之 任何碳原子在燒基侧上及藉由適合於此目的之任何碳或氮 原子在雜芳基側上達成。烷基及雜芳基之各別子基亦包括 在兩個基團之組合中。 φ 術語雜環烷基意謂衍生自如上文定義之環烷基的基團， 其限制條件為在烴環中，一或多個基團_CH2_彼此獨立地經 基團-Ο-、或-NH-置換，或一或多個基團=CH_經基團=N_ 置換，而總計可存在不超過5個雜原子，兩個氧原子之間及 兩個硫原子之間或一個氧與一個硫原子之間必須存在至少 -個碳原子’且基_體必須化學穩定。雜原子可同時以 所有可能的氧化階段存在（硫今亞碗Hs〇2_;氣外 氧化物）。自根據《基的間接定義/衍生而立即顯而 由子基單環雜環、雙環雜環及螺雜環組成，而各 M j進—步細分為飽和與不飽和（雜環稀基）基團。術纽 ==在所討論環系統中，存在至少-個雙鍵，但： ==統。在雙環雜環中，兩個環經連接使得其至少 子若雜環：在螺雜環中’兩個環共用-個碳原子(螺原 )雜環烧基經取代，則在各狀況下取代可為在所有: 144251.doc -24. 201022239 氫碳及/或氮原子處之彼此獨立的單或多取代。雜環烷基本 身作為取代基可經由環系統之任何適合位置鍵聯至分子。 個別子基之典型實例列出如下。 單環雜環（飽和及不飽和）： 四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯琳基、咪唑啶基、噻唑啶 基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、 環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、丨，4·二氧雜環己烷 基氮雜壤庚烧基、一亂雜環庚烧基、嗎琳基、硫代嗎琳 基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代嗎啉基、硫 代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S，S-二氧化物、1，3·二氧 戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1，4]-氧雜氮雑環 庚烧基、四氫嗟吩基、高硫代嗎淋基_ s，s -二氧化物、嗯唾 啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡 咬基、二氫-嘴唆基、二氫吱味基、二氫B底喊基、四氫嘆吩 基-S-氧化物、四氫噻吩基_s，S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-❿ 氧化物、2,3-二氫β丫唉、2H-°比洛基、4H-旅喃基、1，4-二氫 °比啶基等。 雙環雜環（餘和及不餘和）： 8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8_氮雜雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜 -5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、 3,8·二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環-[2.2.1]庚 基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、 3，9_二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、 六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃基等。 144251.doc •25- 201022239 螺-雜環（飽和及不飽和）： 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1_氧雜_3,8-二氮雜-螺[4.5]癸 基、及2,6-二氮雜-螺[3·3]庚基、2,7_二氮雜-螺[4·4]壬基、 2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。 雜環烧基烷基在廣義上在各狀況下表示以上定義之烷基 與雜環烧基之組合。烷基作為取代基經直接連接至分子且 又由雜環烧基取代。烷基與雜環烷基之鍵聯可經由適合於 此目的之任何碳原子在烷基側上及藉由適合於此目的之任 ❹ 何碳或氮原子在雜環烷基側上達成。烷基及雜環烷基之各 別子基亦包括在兩個基團之組合中。 術語「適當取代基」意謂在一方面由於價態適合且在另 一方面產生具有化學穩定性之系統的取代基。 「前藥」意謂呈前驅物代謝物形式之活性物質。可在部 分多份載劑-前藥系統與生物轉化系統之間進行區分。後者 含有要求化學或生物代謝的形式之活性物質。熟習此項技 _ 術者將熟悉此種類型之前藥系統（Sloan，Kenneth Β·; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (第 2版） (2006). 51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs· Smith 及
Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action (第 4 版）（2006)，211-232; Neervannan，Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design 144251.doc -26- 201022239 approaches. American Pharmaceutical Review (2004)，7(5)， 108· 1HM 13)。適當前藥含有例如經由可酶促裂解鍵聯基 團（例如胺基甲酸酯、磷酸酯、N_醣苷）或二硫基鍵聯至溶 解改良物質（例如四乙二醇、醣、胺基酸）的通式之物質。因 而’載劑-前藥系統含有活性物質，其鍵結至可藉由最簡單 的可能可控制機制裂解之掩蔽基團。本發明之化合物中的 根據本發明之掩蔽基團的功能係中和電荷以用於提高細胞 ❹ 吸收。若配合本發明之化合物使用掩蔽基團，則此等化合 物亦可另外影響其他藥理學參數’諸如經口生物可用性、 組織分布、藥物動力學及針對非特異性磷酸酶的穩定性。 /舌性物質之延遲釋放亦可涉及持續釋放效應。另外，可存 在經改進之代謝，因此產生較高活性物質功效或器官特異 性。在前藥調配物之狀況下，選擇掩蔽基團或鍵結掩蔽基 團至活性物質之鍵聯基團使得前藥親水性足夠大以便溶解 於血/青中’具有足夠化學及酶促穩定性以到達活性位點且 Φ 親水性亦足夠大以確保其適於擴散受控之膜轉運。此外， 應允許活性物質在合理期限内的化學或酶促誘導釋放且 理所當然所釋放助劑組分應無毒。然而，在本發明之範疇 内，無掩蔽或鍵聯基團之化合物及掩蔽基團可被視為首先 必須在細胞中由所攝取化合物經酶促或生物化學方法製備 之前藥。 縮寫清單 abs. 純的、無水
Ac 乙醯基 144251.doc 201022239
Bn 苄基 Boc 第三丁氧羰基 Bu 丁基 c 濃度 chex 環己烷 d 天 TLC 薄層層析 DCM 二氣曱烷 DEA 二乙基胺 DIPEA N-乙基-N，N-二異丙基胺（乎尼鹼（Hiinig base)) DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 EE 乙酸乙酯 eq 當量 ESI 電灑離子化法 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU ◦ -(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基-錁 四氟磷酸鹽 hex 己基 HPLC 南效液相層析 i 異 IR 紅外光譜 144251.doc -28- 201022239 cat. 催化劑，催化性 cone. 濃 b.p. 沸點 LC 液相層析 soln. 溶液 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜分析 NMP N-甲基吡咯啶酮 NP 正相 n.a. 不可得 Ph 苯基 Pr 丙基 ❹ Py 。比咬 rac 外消旋 Rf (Rf) 滯留因子 RP 反向 RT 周圍溫度 TBTU 0-(苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基-錁四氟硼酸鹽 temp. 溫度 tert. 第三 TFA 三氣乙酸 144251.doc -29- 201022239 THF 四氫咬喃 tRet. 滯留時間（HPLC) uv 紫外線 本發明之特徵及優勢自以下詳細實例將變得顯而易見， 該等實例藉由實例方式說明本發明之基本原理，而不限制 其範疇： 製備本發明之化合物 通則 除非另有說明，否則在市售裝置中使用習知在化學實驗 室中使用之方法進行所有反應。 將空氣及/或水分敏感性起始材料儲存在保護氣體下且 在保護氣體（氮或氬）下進行使用其之相應反應及操作。 較佳在攪拌下，在密封容器（較佳2、5或20 mL)中在 Biotage製造之Initiator或CEM製造之Explorer中進行微波 反應。 層析 對於製備性中壓層析（MPLC，正相），使用Millipore製造 之石夕膠（名稱：Granula Silica Si-60A 35-70 μπι)或 Macherey Nagel 製造之 C-18 RP-矽膠（RP 相）（名稱：Polygoprep 100-50 C18)。 在由Merck製造之玻璃上現成矽膠60 TLC板（具有螢光指 示劑F-254)上進行薄層層析。 使用 Waters(名稱：XTerra Prep. MS C18，5 μΜ，30x100 144251.doc -30- 201022239
mm，或 XTerra Prep· MS C18，5 μπι，50x100 mm OBD，或 Symmetrie C18，5 μπι，19xl〇〇 mm，或 Sunfire C18 OBD， 19x100 mm ’ 5 μηι，或 Sunfire prep c 10 μιη OBD 50x150 mm’ 或 X-Bridge Prep C18 5 〇bd 19x50 mm)、Agilent(名 稱：Zorbax SB-C8 5 μηι prepHT 21.2 x 50 mm)及 Phenomenex(名稱：Gemini C18 5 μιη AXIA 21.2x50 mm， 或Gemini C18 10 μιη 50x150 mm)製造之管柱進行製備性高 壓層析（HPLC)，使用 Agilent(名稱：zorbax SB-C8，5 μιη， 21.2x50 mm，或 Zorbax SB-C8 3.5 μιη 2.1x50 mm)及 Phenomenex(名稱：Gemini C18 3 μιη 2x30 mm)製造之管柱 進行分析性HPLC(反應對照）。 HPLC質譜分析/UV光譜測定 使用由Agilent製造之HPLC-MS裝置（具有質量偵測器之 高效液相層析）獲得用於表徵實例之滯留時間/MS-ESI+。隨 注射峰溶離之化合物經賦予滯留時間tRet.=0.00。 方法A : 管柱： Waters，Xterra MS C18，2.5 μιη， 2.1x30 mm，零件編號（Part No.) 186000592 溶離劑： A :具有 0.1 % HCOOH之 H20 ; .B : 乙腈（HPLC等級） 偵測： MS :正及負模式 質量範圍： 120-900 m/z 碎裂電壓（Fragmentor) : 120 -31 - 144251.doc 201022239 增益EMV : 1 ;臨限值：150 ;步長：0.25 ; UV : 254 nm ;頻寬：1 注射· 射體積5 pL 分離· 流速 1.10 mL/min 管柱溫度： 40°C 梯度： 方法B : 0.00 min : 5%溶劑 B 0.00-2.50 min : 5%495%溶劑 B 2.50-2.80 min : 95%溶劑 B 2.81-3.10 min : 95% + 5% 溶劑 B 管柱： Waters, Xterra MS C18, 2.5 μηι 2.1x50mm，零件號 186000594 溶離劑： A :具有 0_1°/〇 HCOOH之 H20 ; B ： 具有0_1% HCOOH之乙腈 偵測： MS :正及負模式 質量範圍： 100-1200 m/z 碎裂電壓： 70 增益EMV : 臨限值：1 mAU ;步長：2 nm ; UV : 254 nm以及 230 nm 注射： 標準1 pL 流速· 0.6 mL/min 管柱溫度： 35〇C 梯度： 0.00 min : 5%溶劑 B 0.00-2.50 min : 5% + 95%溶劑 B 144251.doc -32- 201022239 方法c : 管柱： 溶離劑：
偵測= 質量範圍： 碎裂電壓： 增益EMV :
注射· 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法D : 管柱： 溶離劑： 2.50- 4.00 min : 95%溶劑 B 4.00- 4.50 min : 95% + 5%溶劑 B 4.50- 6.00 min : 95% 溶劑 A Waters, X-Bridge C18, 3.5 μιη, 2.1x50 mm A :具有 10 mM ΝΗ3之Η20 ; Β : 具有10 ηΜ ΝΗ3之乙腈 MS :正及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2 nm ; UV ： 220-320 nm 標準1 pL 0.8 mL/min 25〇C 0.00 min : 2°/。溶劑 Β 0.00-4.00 min : 2% + 98% 溶劑 Β 4.00- 6.00 min : 98%溶劑 Β Waters, X-Bridge C18, 3.5 μιη, 2.1x50 mm A :具有 0.1% HCOOH之 H20 ; Β : 具有0.1% HCOOH之乙腈 144251.doc -33- 201022239 偵測： 質量範圍： 碎裂電壓： 增益EMV : 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法E : 管柱： 溶離劑： 偵測： 質量範圍： 碎裂電壓： 增益EMV : 注射· 流速： 管柱溫度： MS :正及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2 nm ; UV : 220-320 nm
標準1 pL 0.8 mL/min
35〇C
0.00 min : 2%溶劑 B 0.00-4.00 min : 2%今98%溶劑 B 4.00-6.00 min : 98%溶劑 B
Phenomenex Gemini C18, 3.0 μηι, 2.0x50 mm A :具有 10 mM NH3 之 H20 ; B : 具有10 nM NH3之乙腈 MS :正及負模式 100-800 m/z 70
臨限值：1 mAU ;步長：2 nm ; UV ： 220-320 nm 標準1 pL 1.0 mL/min 35〇C 144251.doc -34- 201022239
梯度： 0.00 min : 2%溶劑B
0.00-3.50 min : 2% + 98%溶劑 B 3.50-6.00 min : 98%溶劑 B 方法F : 管柱： 溶離劑： 偵測： 質量範圍： 碎裂電壓： 增益EMV :
Phenomenex Gemini C18, 3.0 μηι, 2.0x50 mm A :具有 0.1% HCOOH之H20 ; B : 具有0.1°/〇 HCOOH之乙腈 MS :正及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2 nm ; 注射： 流速· 管柱溫度： 梯度：
UV: 220-320 nm 標準1 pL 1.0 mL/min 35〇C
0.00 min : 2%溶劑 B 0.00-3.50 min : 2% + 98%溶劑 B 3.50-6.00 min : 95% 溶劑 B 藉由下述合成法製備根據本發明之化合物，其中通式之 取代基具有以上所指定之含義。此等方法意欲說明本發 明，而不將本發明限制於此等方法之内容，或不將所主張 化合物之範疇限制於此等實例。若未描述起始化合物之製 備，則其可購得或可類似於本文所述之已知化合物或方法 144251.doc -35- 201022239
製備。根據公開合成法製備文獻中描述之物質。 反應流程A
使用一或多種胺R/NH2& rznh2藉由親核芳族取代由R3 取代之2,4-二氣嘧啶A-1製備類型I之實例化合物。取代順序 在很大程度上取決於所用的胺、反應條件（酸性或鹼性反應 條件及路易斯酸（Lewis acids)之添加）及取代基R3。1^及1^2 在各狀況下為用於獲得實例化合物之適當基團。 根據自文獻已知之方法在諸如THF、DCM、NMP、DMSO 或DMF之常用溶劑中使用諸如〇卟£八或1<：2(：03之鹼或諸如 HC1之酸進行Ad、a-2及A-3處之親核芳族取代。所用的胺 RyNH2及rzNH2可購得或根據自文獻已知之方法合成。接 著’可以自文獻已知或類似於文獻之方式進一步改質藉由 此等方法直接獲得的類型I之二胺基嘧啶中之Ry&Rz，以形 成其他的類型I之二胺基嘧啶。因此，例如’可藉由取代（雜 芳基本身）、烷基化、醯化、胺化或加成反應改質直接可獲 知的類型1之二胺基嘧啶之基團Ry& Rz(其由經羧酸、磺 144251.doc 201022239 酸、鹵素或胺基取代之芳基或雜芳基組成）。 製備起始化合物 除非另有說明，否則所有起始材料均購自商業供應商且 直接用於合成。藉由公開的合成法製備文獻中描述之物質。 a)用於合成2,4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶A-la之程序
❹ A.1a 將5-二氟甲基尿癌唆（48.0 g，267 mmol)懸浮於210 mL氧 氣化磷（POCI3)中，同時排除水分。緩慢逐滴添加二乙基苯 胺（47.7 g，320 mmol)至此懸浮液，使得溫度保持在25〇c與 3〇°C之間。添加結束後，再在水浴中攪拌混合物51〇min， 且隨排除水分在80-90°C下加熱混合物5-6 h。藉由撲拌入混 合有冰水之約1200 g硫酸中破壞過量P〇cl3，且在各狀況下 • 以5〇〇°^乙醚或第三丁基甲基醚立即萃取水相3次。以混合 有冰水之300 mL硫酸（約〇·! M)及冷鹽水溶液洗滌所合併醚 萃取物2次，且經硫酸鈉立即乾燥。濾出乾燥劑且在真空中 消除溶劑。在真空中（10毫巴）經由短管柱（2〇 cm)(頭溫： 65-70°C)蒸館殘餘物’獲得無色液體，將其裝報且儲存在氣 下。 TLC :Rf=〇. 83 (chex:EE=3:1) 類似於此程序，由對應中間物/離析劑或對應市售離析劑 獲得其他嘧啶A-1。 144251.doc •37· 201022239 b)合成4-(4-氣-5-二氟甲基-嘧啶_2基胺基）3甲氧基苯 曱酸苄酯（A-3a)之方法
將4-胺基-3-甲氧基苯曱酸苄酯〇 % g，68 _〇ι)及 K2C〇3(2.38 g，17 mmol)懸浮於4 mL二噁烷中，且接著與 2,4-二氣-5-二氟曱基嘧啶（1.48 mL，6 8 mm〇1)組合。隨後 在攪拌下在油浴（約13(TC)中使懸浮液回流1〇〇mir^反應結 束後，過濾反應混合物，藉由旋轉蒸發濃縮濾液且藉由正 相管柱層析純化。合併含有產物之溶離份A-3a(HPLC-MS : tRet=1.94 min ; MS (M-H)+=436)且藉由旋轉蒸發濃縮。 c) 合成4-(4-氣-5-三氟甲基-嘧啶_2_基胺基）-3-甲氧基··苯 甲酸（A-4a)之方法
將4-(4-氯-5-三氟曱基-嘧啶-2-基胺 144251.doc 201022239 基）-3-曱氧基-苯甲酸苄酯（A3-a)( 1.3 g，3 mmol)懸浮於50 mL THF 中，且與Pd(OH)2/木炭（180 mg，填充量 20%，約 50% 水）混合。隨後，施加4.5巴H2壓力且攪拌反應混合物24 h。 反應結束後，過濾反應混合物，蒸發濾液以縮減體積且在 後續反應中在無更進一步純化情況下使用粗產物A-4a (HPLC-MS ： tRet =1.24 min ； MS (M-H)+=346)= d) 合成N-(2-氰基-5-甲基-苯基）-7V-甲基-甲烷磺醯胺 (B-la)之方法
B-1a 將2-氟-4-曱基苯曱腈（4.6 g，34.4 mmol)及iV-甲基-甲烷磺 醯胺（7.5 g，68.7 mmol)溶解於15 mLNMP中且在120°C下攪 拌16 h。反應結束後，混合反應混合物與70 mL水且抽濾固 〇 體 B-la (HPLC-MS : tRet =1.22 min ; MS (M+NH4)+=242)且 在無更進一步純化情況下使用。 e) 合成iV-(2-胺基曱基-5-甲基·苯基）-iV-甲基-甲烷磺醢胺 (B-2a)之方法
144251.doc -39- 201022239 在氫化高壓釜中’將#-(2_氰基_5·曱基-苯基）-N-甲基-曱 烷磺醯胺（B-la)(l〇.〇 g，44.6 mmol)溶解於 60 mL MeOH 及 20 mL曱醇氨溶液（7 M)中且與EtOH中之阮尼鎳（1 g)組合。 隨後在3巴出及80°(：下氫化反應混合物16 h。反應結束後， 過濾反應混合物且混合濾液與乙醇HC1溶液（4·5 mL ’ 10 Μ)。濾出所形成沈澱’且在無更進一步純化情況下使用固 體B-2a (HPLC-MS : tRet=l.〇3 min ; MS (Μ+Η)+=229)。 f) 合成4-(4-氣-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧基 -5-(1-甲基-哌啶-4-基）-苄醢胺A-5a之方法
將化合物A-4a (2.0 g，5.6 mmol)懸浮於70 mL甲苯中，與 亞硫醯氣（840 pL，11.5 mmol)組合且在攪拌下加熱至 120°C，歷時2 h。使反應混合物冷卻至室溫，且使用旋轉 蒸發器消除溶劑。將殘餘物懸浮於50 mL THF中，冷卻至〇°C 且向其逐滴添加4-胺基-1-甲基n底咬（657 mg，5.75 mmol)及 DIPEA(1.97 mL，11 _5 mmol)溶解於 20 mL THF 中之溶液。 使反應混合物緩慢返回至室溫且在室溫下再攪拌12 h。冷 卻反應混合物至0°C，濾出產物A-5a (HPLC-MS : tRet =2.06 min ; MS (M+H)+=444)且在無更進一步純化情況下使用。 144251.doc •40· 201022239 g) 4-{4-[2-(甲烷磺醢基-甲基-胺基）-4-甲基-苄基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-3-曱氧基-iV-(l-甲基-派啶-4-基）-苄醯胺73
將化合物 A-5a(5.0 g，11.3 mmol)及化合物 B-2a(2.98 g， 11.3 mmol)懸浮於 50 mL EtOH中，與 DIPEA(7.7 mL，45.1 mmol)組合且在攪拌下加熱至70°C，歷時12 h。反應結束 後，使反應混合物冷卻至室溫且在真空中消除所有揮發性 成分。混合反應混合物與DMF且藉由製備性HPLC純化。凍 乾實例73之含有產物的溶離份（HPLC-MS : tRet=1.89 min ; MS (M+H)+=636)。 類似於上述用於合成實例73之反應方法a)至g)，可由可購 得或可藉由自文獻已知之方法製備的對應前驅物獲得以下 實例1至132(表1)或相當的其他實例。 以下實例描述本發明化合物之生物活性，而不將本發明 限制於此等實例。 PTK2酶測試 此測試使用活性PTK2酶（Invitrogen代碼PV3832)與聚 Glu-Tyr(4:l，SigmaP-0275)作為激酶受質。在 144251.doc -41 - 201022239 定中藉助於受質之磷酸化作用偵測激酶活性。以經銪標記 之磷酸酪胺酸抗體PY20(Perkin Elmer，編號：AD0038)偵 測磷酸化受質。 為了用PTK2抑制劑確定濃度活性曲線，在10% DMS0/H20中連續稀釋化合物且在96孔微量滴定板（透明U 形基板，Greiner編號650101)中每孔分配10 μι各稀釋液（一 式兩份測試抑制劑）且與10 μυ孔之ΡΤΚ2激酶（0.01 pg/孔） 混合。因此，預先以激酶稀釋緩衝液（20 mM TRIS/HC1 pH 7.5、0.1 mM EDTA、0.1 mM EGTA、0.286 mM原飢酸納、 10%甘油，添加有新近製備之BSA(部份V 1 mg/ml)及DTT(1 mM))稀釋PTK2激酶。在室溫下預培育測試化合物及PTK2 激酶1 h且在500 rpm下振盡。隨後，添加20 μΐ ATP混合物（30 mM TRIS/HC1 pH 7.5、0.02% Brij、0.2 mM原釩酸鈉、10 mM 乙酸鎂、0.1 mM EGTA、lx磷酸酶抑制劑混合物USigma ’ 編號：P2850)、50 μΜ ATP(Sigma，編號A3377 ; 15 mM儲 備液））。藉由添加10 μΐ^/孔之聚（Glu，Tyr)受質（溶解於250 _ mM TRIS/HC1 pH 7.5、9 mM DTT 中之 25 gg/孔聚（Glu，
Tyr)、0.05 pg/孔生物素化聚（Glu，Tyr)起始反應’ DMSO之 最終濃度為2%。一小時激酶反應（在500 rpm下振盪板）後， 藉由添加12 pL/孔之100 mM EDTA(pH 8)終止反應。且在室 溫下再振蘯5 min(500 U/min)。 將55 μΐ^反應混合物轉移入抗生蛋白鏈菌素板（由Roche 製造之 StreptaWellHighBind(透明 96孔），編號：11989685001) 中且在室溫下培育1 h(在500 rpm下振盪）。隨後，以200 pL/ 144251.doc -42- 201022239 孔〇-卩88(11^丨1；1*〇§611，編號：14190)洗滌微量滴定板3次。 隨後添加100 μι 1:2000稀釋之DELFIAEu-Nl抗磷酸酪胺酸 PY20抗體（Perkin Elmer，編號：AD0038，1:2000稀釋於 DELFIA測試緩衝液（Perkin Elmer，編號：1244-111)中）， 且在室溫下培育1 h(在500 rpm下振盪）。隨後，以200 μΐ：/ 孔DELFIA洗滌緩衝液（Perkin Elmer，編號：1244-114)洗滌 板3次，添加200 pL/孔強化溶液（Perkin Elmer，編號 1244-105)’且在室溫下整體培育10 min(在3〇〇 rpm下振藍）。 隨後在微量滴定板讀取器（Victor，Perkin Elmer)中量測 時間延遲銪螢光。陽性對照由含有溶劑（測試缓衝液中2% DMSO)的孔組成且顯示未抑制的激酶活性。代替酶含有測 試緩衝液之孔充當背景激酶活性之對照。 藉由使用具有可變希爾（Hill)係數的S形曲線分析演算法 (FIFTY，基於GraphPAD Prism 3.03版）的迭代計算法自漢度· 活性分析來確定IC5Q值。 軟瓊脂檢定 使用此細胞測试在軟壤脂中測定PTK2抑制劑對pc_3前 列腺癌細胞生長（「不依賴錯定之生長」）之影響^ 2週培育 時間後，藉由阿爾瑪藍（Alamar Blue)(刃天青（resazurin))染 色證明細胞生命力。 使PC-3細胞（ATCC CRL-1435)在具有補充以1〇%胎牛血 清（Invitrogen，編號：16000-044)之 F12卡因（Kaighn)培養基 (Gibco，編號：21127)之細胞培養燒瓶（17s Cm2)中生長。在 37C及5/0C〇2下於培育箱中培育培養物，且一週進行2次。 144251.doc •43- 201022239 容谪定板（Greiner，編號：655 185)中進行且由以 測試I在微量滴疋 :由具有1.2%瓊脂糖（Invitrogen，4%瓊脂糖凝 下各物組成· ，編號：I8300·012)之90 A培養基構成之 膠lx液體40 mi 下層接著為6〇 μΐ培養基及〇.3%瓊脂糖中之細胞層，且最 ,灸為包含含測試化合物（未添加瓊脂糖）之30 pL培養基之上 為了製備下廣，以10xD-PBS(Gibco，編號：14200)及 H20前煮4%瓊脂糖’且因此在1XD_PBS中在3%壤脂糖上預 稀2釋以语養基（F12卡因培養基/10% FCS)及FCS將後者調 節成i 2%壤脂糖於具有1〇% FCS之F12卡因培養基中的最 終稀釋液。向微量滴定板之各孔供應90吣用於下層之懸浮 液且A卻至室温’歷時1小時。對於細胞層’使用肤蛋白酶 (<3ibe()，0.05%，編號：25300)分離PC·3細胞，計數且接種 於添加有0.3%瓊脂糖（37°C)的6〇 PL F12卡因培養基（10% F C S )中。冷卻至室溫歷時1 h後’添加測言式化合物（3 〇 連 續稀釋液）用於一式四份量測。測試化合物之濃度通常涵蓋 10 μΜ與0.3 nM之間的測試範圍。在F12卡因培養基+6% DMSO中預先#釋化合物（儲備液：1〇〇% DMSO中10 mM) 以獲得最終DMS◦濃度1%。在37°C及5% C02下於蒸汽飽和 氛圍中培育細胞14天。隨後，以染料阿爾瑪藍（AbD Serotec， 編號：BUF012B)證明活細胞之代謝活性。為此，添加18 pL/ 孔的阿爾瑪藍懸浮液且在37°C下在培育箱中整體培育約8 h。陽性對照由填充有經高壓處理縮減體積之1 8 μί阿爾瑪 藍與180 pL F12卡因培養基（10% FCS)之混合物的空孔組 成。藉助於螢光光度計（SpectraMAX GeminiXS, Molecular 144251.doc •44- 201022239
Devices)測定螢光強度。激發波長為530 nm，發射波長為590 nm ° 藉由使用具有可變希爾係數的S形曲線分析演算法 (?吓丁丫，基於<^^1^八〇?1^1113.03版）的迭代計算法自濃度-活性分析來確定^〇50值。 磷酸化PTK2(pY397)檢定 使用此細胞測試來測定ΡΤΚ2抑制劑對酪胺酸397 (ρΥ397)處ΡΤΚ2磷酸化作用狀態之影響。 使PC-3細胞（前列腺癌，ATCC CRL-1435)在具有添加有 10%胎牛血清（Invitrogen ’編號：16000-044)之F12卡因培養 基（Gibco，編號：21127)之細胞培養燒瓶（175 cm2)中生長。 在37°C及5% C02下於培育箱中培育培養物，且一週進行2 次。 在測試中，在96孔微量滴定板（Costar，編號：359 8)中每 孔接種2xl04個細胞/90 μι培養基，且在37°C及5% C02下在 培育箱中培育隔夜。次日添加測試化合物（10 μί連續稀釋 液）。測試化合物之濃度通常涵蓋50 μΜ與0.8 ηΜ之間的範 圍。在培養基/培養基10% DMS0中稀釋測試化合物（儲備 液：100% DMSO中10 mM)，使得最終濃度為1% DMSO。 隨後，在37°C及5% C02下在培育箱中培育細胞2 h。隨後， 移除培養物上清液且在室溫下以150 μί於D-PBS中之4%甲 酸固定細胞20 min。以200 pL於D-PBS中之0.1% Triton X-100洗滌細胞叢5次，在各狀況下歷時5 min，且接著用阻 斷緩衝液（TBST (25 mM Tris/HCl pH 8.0，150 mM NaCM， 144251.doc • 45· 201022239 0.05% Tween 20)中之 5%脫脂奶粉（Maresi Fixmilch))培育 9q min。以1:200稀釋於阻斷緩衝液中之50 μΐ^第一抗體兔單株 抗填酸化 ΡΤΚ2 [pY397](Invitrogen/Biosource，編號： 44-625G)置換阻斷緩衝液。出於對照目的，或者使用1:4〇〇 稀釋於阻斷緩衝液中的PTK2[總]抗體（小鼠單株純系4.47，
Upstate，編號：05-537)。在4°C下進行此培育隔夜。隨後， 以100 μι於D-PBS中之0.1% Tween洗蘇細胞叢5次，在各狀 況下歷時5分鐘，且添加50 gL/孔第二抗體。為了偵測所結 合磷酸化ΡΤΚ2 [ρΥ397]抗體，使用與辣根過氧化酶（Dako， ® 編號：P0448 ; 1:500稀釋於阻斷緩衝液中）偶合之山羊-抗兔 抗體。為了偵測所結合PTK2[總]抗體，使用亦與辣根過氧 化酶（Dako，編號：P0161 ; 1:1000稀釋於阻斷緩衝液中）偶 合之兔-抗小鼠抗體。在室溫下在輕輕振盪情況下進行此培 育1 h。隨後，以100 pL於D-PBS中之0.1% Tween再次洗滌 細胞叢5次，在各狀況下歷時5 min。藉由添加1〇〇 pL染色 溶液（TMB過氧化酶受質（KPL，編號：50-76-02)與過氧化酶 魏 溶液B(H202)(KPL，編號：50-65-02)之1:1混合物）進行過氧 化酶染色。在黑暗中進行染色顯影歷時10-30 min。藉由添 加100 μί/孔1 Μ磷酸溶液終止反應。在450 nm下以吸收量 測裝置（VICTOR3 PerkinElmer)用分光光度法測定吸收。使 用抗磷酸化PTK2 [pY397]免疫染色之抑制測定EC5〇值。抗 PTK2[總]抗體染色用於對照目的且在抑制劑之影響下應保 持恆定。藉由藉助於具有可變希爾係數的S形曲線分析演算 法（？卩丁丫，基於〇以？11?入〇?1^1113.03版）的迭代計算法自濃 144251.doc -46- 201022239 度-活性分析來確定ec5G值。 所有測試實例均具有小於10 μΜ、通常小於1 μΜ的EC50 值（PC-3)。 表1 :實例1-132
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 1 F Da HN 入。05-¾ ό 2.07 668 2 0.05 2 r iV ^NH 〇〇 1.79 650 4 0.1 3 N丫 N 〇々yN、 /N、 1.99 553 1 0.11 4 ΝγΝ /N «0 、。^ ^NH 、/ 1.82 610 1 0.11 5 N丫 N 〇弋人 /N、 1.96 557 0.86 0.12 144251.doc •47- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2IC50 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 6 N丫N 〆、令。 ::xV 、λ0 1.96 650 3 0.13 7 iV σΝΗ 2.01 636 3 0.14 8 ΝγΝ /N、疒。 ::xV 、σΝΗ 1.88 650 2 0.14 9 N^N /N、s々0 iV 〇τσΝΗ 1.80 664 6 0.14 10 ΝγΝ /、#0 、:xV αΗ 2.04 664 2 0.14 11 ΝγΝ /N.s«0 、:lV ^/γΝΗ 2.20 692 4 0.16 144251.doc -48- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 12 ΝγΝ /Ν、#0 /NH k 1.97 638 2 0.16 13 N^N /N、s々0 iV .NH 1.73 633 2 0.16 14 N^i-N /N、s〆〆。 5V .NH 1 1.83 597 4 0.17 15 ;w ΝγΝ /N、s«〇 ::xV rCrNH 2.02 664 3 0.18 16 r ΝγΝ /N'fO 、:xVs rrNH aNj 2.24 704 4 0.19 17 ΝγΝ /N、¢0 0〇/ σΗ 1.95 650 2 0.19 144251.doc -49- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 18 ΝγΝ /〜0 o〇vs HNr-i 1.99 686 3 0.2 19 ΝγΝ /N、sf 〇Χ)γ° 'rrNH 2.07 672 3 0.2 20 NyN /N、S«0 、:xV -NH 0 1.99 650 2 0.22 21 N^N /Ν'#。 、:)V ,NH J 1.89 611 5 0.22 22 ΝγΝ /N、Si? 〇-^γ〇 1 ry'NH 2.07 672 3 0.22 23 •j 對言杜 ^"YVf sS ,%又/^、广〇 °A "ό. HN入。 6 \ 2.03 640 1 0.23 144251.doc -50- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 24 N^N /N、si5* XV 'α: 2.07 672 3 0.23 25 Ν丫 Ν 〇❖〆、 ΗΝ^ 2.09 539 1 0.24 26 ΝγΝ 〇'γΝ、 να: r # 1 2.20 676 3 0.25 27 F純 N丫N 〇«〆、 ν〇ςΗ s、 〇4AH 1.87 714 4 0.27 28 Νγ-Ν /N、s«0 ΗΝγ^, 、〇^Y。 0NH 1.87 648 4 0.27 29 〇OLf HN人。 6 、 1.90 656 2 0.29 144251.doc -51 - 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 30 ΝγΝ /Ν'〆 ΗΝΌ 2.06 676 4 0.29 31 N丫 Ν Ο、'〆、 〇γα： Γ 、又χτ 1 2.13 692 1 0.29 32 ；4^ςτ 丫 ->r Ηη °^ο 1.87 636 4 0.3 33 丫 οα; 、ϊ丄。 2.06 665 2 0.3 34 Ν丫Ν /n、s4〇 HNs^s^Br /0 〇\Λγ〇 1 νη2 1.87 617/619 3 0.31 35 Ν^Ν 〇>〆、 :AS、 ΗΝΌ 2.05 609 3 0.31 144251.doc -52- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 36 ό、° 1.97 640 2 0.32 37 OF F 對 〇如 2.08 672 3 0.32 38 Ν/ /N、s〆〆0 iV ΗΝΌ 2.00 662 4 0.35 40 〇J-CN_ °=t_F^-〇/ /=( NH F 1.95 670 1 0.37 41 \ 對掌《 1 HN 人 N人 Γ|1Η、Ι||·^0 。表 ^X。 X 1 6 1.91 656 2 0.39 42 Ν丫N /N、s〜〇 〇α;、 。0人 1.87 707 4 0.39 144251.doc ·53· 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 43 0J-Cn- 0=《〆 F— /r-i nh w F 1.95 654 2 0.4 44 N/ /N、pO Ά HN 1.92 706 2 0.42 45 N^N 5V .NH (S' 1.98 650 3 0.44 46 F JO^。 今F ^ HN人。 1.90 558 2 0.5 47 ΝγΝ /Ν、〆） ：：^〇δ σΝΗ ό 2.17 690 6 0.5 48 Ν丫 Ν 。'、八 〇γα： ΰΝ jcr 1 人 1.80 678 4 0.51 144251.doc 54· 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 49 ΝγΝ /ΝγΟ ΗΝγ^ /0 、。〜 ΗΝχ^ 2.09 662 4 0.51 50 Ν^Ν /ΝγΟ iV ηνό、 1.87 634 2 0.52 51 N丫 N 〇、γΝ、 vcc '、 、xr 1 1 1.95 664 1 0.53 52 :w N丫 N /N、f〇 〇ra:' xr 1 1.82 640 1 0.54 53 N卞N /Ν'浐0 oa；。 cr 6 1.93 706 5 0.54 54 N丫 N /N、s々〇 ^NH 1.88 567 3 0.55 144251.doc -55- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) 【min】 MS (Μ+Η)+ ΡΤΚ2 IC5〇 [ηΜ] PC3pPTK2Y397 EC50 [ηΜ] 55 、〇Α^Υ〇 rrNH 〇tnJ 2.22 698 11 0.56 56 Χη^ N丫 N 〇γΝ、 :x<、 ό 2.27 579 2 0.56 57 ：w ΝγΝ /ΝγΟ v〇c rrNH 1 〇" 2.10 722 2 0.57 58 \ «-r* J .xx^° )?S、N〆 N^N 2.03 656/658 3 0.59 59 N^N 〇*s-N、 :双 ΗΝΌ、 2.11 622 3 0.59 60 ΝγΝ Ο'γΝ、 〇γα： ^ 〇σΝΗ ' 2.10 623 4 0.6 144251.doc -56- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 61 N丫 Ν 〇γΝ、 :双 HNx> 2.24 579 2 0.6 62 ΝγΝ /Ν'〆） ：lV 2.11 457 2 0.62 63 N丫 N 〇γΝ、 :双 ΗΝτ> 2.33 593 3 0.63 64 N丫 N 〇、γΝ、 〇γα： Γ crNH ι 2.10 609 3 0.67 65 ΝγΝ 〇''s』、 v〇C s、 1 2.22 676 4 0.67 66 0々s，N、 :xC HN^ 2.16 553 1 0.7 144251.doc •57- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (Μ+Η)+ ΡΤΚ2 IC5〇 [ηΜ] PC3pPTK2Y397 EC50 [ηΜ] 67 N<yN 〇❖〆、 HN^ ό 2.31 615 7 0.7 68 ΝψΝ /N、s，〆0 /l0 人I 1.93 567 2 0.72 69 N丫 N /N、s;〇 d 丫、 〇Α^ίγ-° 丨 HN\ 2.10 553 1 0.74 70 Ν·γΝ 〇'γΝ、 〇γαι sx ΝΗ 丨 °N_? 2.17 623 4 0.74 71 Ν丫 Ν 〇、γΝ\ ν〇ς ΰ、 ο灯 1.78 678 3 0.74 72 Ν丫Ν 〇Ά、 ΗΝ. V 2.17 565 3 0.75 144251.doc -58· 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 73 /沁、导 <·〇 v〇：;… rrNH 2.11 636 1 0.77 74 N 丫N /Ν'#。 、:W NH 0 1.87 648 3 0.8 75 hn)Cl 2.10 626 1 0.84 76 N丫 N /N、s〆〆0 /WNH V〇c。 rrNH 1 〇0'，u 2.04 706 2 0.88 78 1 。:c^。 0 $S、〆 N人 純 2.02 670/672 4 0.93 79 N丫 N /N:s〆 m'XX LN、 1.92 594 2 1 144251.doc -59- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 80 冶I NVN /N、s*〇 vOT XT 2.03 620 0.98 1 81 ΝγΝ /N、s々〇 1 HN、 2.05 569 1 1 82 ^KHh^0 N丫N /N.s-〇 ca;、 k/N. 、tA。 1.89 669 2 1 83 ；W ΝγΝ /N's々〇 Ca/ hnoh 2.08 622 2 1 84 N^N 〇、VN、 。;〇? s、 rrNH 1 0” 1.89 720 3 1 85 /Ν'夺¢0 ::iV yH 2.11 676 3 1 144251.doc -60- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 86 nL^n /A、〆 0〇/ cr l 2.07 676 3 1 87 :輕、 i Y / /Γ Ο^^ΝΗ 〇 hnU 人 1.69 569 1 1 88 NiyN 〇*s'N、 :x< HN. 2.11 596 4 1 89 N丫 N 〇*s，N、 :¾ HN 丫 2.17 567 2 1 90 。=^〇_ 0=f_F^^0/ /=^ NH Cl—,N=< w h^Gn F 2.03 674/676 1 2 91 .XX;： 。人 p 5s'、o 0 0 2.22 747 3 2 144251.doc •61 - 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 92 F 。丄免Η。上〇 0 0 2.12 694 1 2 93 。七合。\ /r-i nh F 2.09 696 5 2 94 ΝγΝ /N、SW H /X0 NH i 〇〇''U 2.18 726 2 2 95 ν〇ς ^ ΓΥ" aXT'U 2.28 759 3 2 97 N丫 N Oe$,N、 V〇C;H s、 rrm 1.92 731 3 2 98 ;w 丫 « HNX1 0Vo 1.83 640 3 2 144251.doc -62- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 99 丫 LN、 1.88 598 1 2 100 ΝγΝ 〇'γΝ、 。灰& JX 1 1.87 650 1 2 101 ；x^r ΝγΝ /N、s。0 o〇vs ΗΝΌ) 1.87 648 2 2 102 ΝγΝ /N、s*〇 ΗΝγ^ y° 、0ΛΛ^〇 σΝΗ 1.88 636 2 2 103 v；工…丫 HNu 人 1.75 553 0.8 2 104 ΝγΝ /N'S40 /〇 HNU 乂〇 1.80 557/559 2 2 144251.doc •63- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 105 鮮、 /6 hnX7 A 1.74 573/575 2 2 106 F,,fS Ls^S,h i 9 ^ 2.07 654 4 2 107 ΝγΝ xNss-»〇 'sv^S5S^NH cc 2.09 773 4 2 108 ΝγΝ 〇'γΝ、 vCC '、 jX 1 1.93 650 2 2 109 N^N 〇γΝ、 :A'、 HNo 2.40 607 2 2 111 騎： ΝγΝ v〇C ^ .σΝΗ 1 2.22 656 1 3 144251.doc -64- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 112 ΝγΝ /N、s〆 HNX1 、cA^n·^ k^N、 2.27 677 2 3 113 F i HN入n人'、〇 °AF ^ ^HN^O 2.26 613 5 3 114 HNi?iL〇r 令。、，。 。入NH Φ 众 2.27 734 4 3 115 :w N^N /N、f〇 vCC ^ 1 1.94 585 5 3 t 116 ΝγΝ /Νγ〇 w αΗ Λ 0 1.84 678 3 3 117 ΝγΝ /N、f〇 HN^ A 1.71 537 0.85 3 144251.doc -65- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 118 ：W、 N丫 N /N、s',〇 :α… 人 1.67 553 1 3 119 1 1 *掌* fX€C： 0· ' 1.97 654 3 3 120 V 對m ah 0々S'r^ N^N 2.03 656/658 3 3 121 ΝγΝ /N、s:〇 OCv' ^NH 1.90 551 2 3 122 N丫 N /N、s(〇 OC^o' r 1.72 567 2 3 123 ΝγΝ /N、s。0 Ύ^-νη /& 人 1.96 581 9 3 144251.doc -66- 201022239
實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 124 ΝγΝ /N、f〇 /o JXo 入 1 1 2.00 583 5 3 125 純。、 N丫 N /Νγ/0 /〇 Xc? 〇人。？ 1 1.94 599 5 3 126 ；W ΝγΝ /N、s々〇 ^NH /0 ,JX〇 入 1 1 1.95 587 6 3 127 K- °-4L F~fy〇/ /=( NH KrGN F 1.88 587 4 4 128 F °ψ "ά〇 HN入。 火 2.20 629 22 4 129 F XX^F HN N NH A、> 1.81 586 1 4 144251.doc •67- 201022239 實例 結構 tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2ICs〇 [nM] PC3pPTK2Y397 EC50 [nM] 130 AW N丫 N ，丫〇 ν〇Γ /6 /ΝΗ 1.73 537 1 4 131 5 1 *** 1.97 654 4 4 132 丫々。 ΗΝΌ 1.96 621 4 4
本發明之物質為PTK2激酶抑制劑。鑒於其生物特性，通 式（1)之新穎化合物、其異構體及其生理學上可接受之鹽適 於治療特徵在於細胞過度或異常增殖的疾病。 該等疾病包括例如··病毒性感染（例如HIV及卡堡氏肉瘤 〇 (Kaposi’s sarcoma));發炎及自體免疫疾病（例如結腸炎、關 節炎、阿爾茨海默氏病（Alzheimer's disease)、絲球體腎炎 及創傷癒合）；細菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴 瘤及貫體腫瘤（例如癌瘤及肉瘤）、皮膚病（例如牛皮癬）；基 於增生’特徵在於細胞（例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨 髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生） 數目增加之疾病）；骨疾病及心血管疾病（例如再狹窄及肥 144251.doc -68 · 201022239 大）。 例如’可以根據本發明之化合物治療（但不限於）以下癌 症： 腦瘤’諸如聽神經瘤’星形細胞瘤，諸如纖維型、原生 質、原漿性、多形性、毛細胞型星形細胞瘤，神經膠母細 胞瘤，神經膠質肉瘤，多形態黃星形細胞瘤，腦室管下大 細胞巨細胞星形細胞瘤及嬰幼兒促纖維增生性星形細胞 瘤；腦淋巴瘤、腦癌轉移、垂體性腫瘤，諸如促乳素瘤、 垂體性偶見瘤、HGH(人類生長激素）產生之腺瘤及促腎上 腺皮質腺瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及少突 膠質細胞瘤；神經腫瘤，諸如植物神經系統腫瘤，諸如神 經細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤（嗜絡細胞瘤
(pheochromocytoma)、嗜鉻細胞瘤（chromaffinoma))及頸動 脈球腫瘤，周邊神經系統腫瘤，諸如截肢神經瘤、神經纖 維瘤、神經纖維瘤（許旺氏神經鞍瘤（neurilenimoma, Schwannoma))及惡性許旺氏瘤，以及中樞神經系統腫瘤， 諸如腦及骨髓腫瘤；腸癌，諸如直腸癌、結腸癌、肛門癌 及十二指腸癌；眼瞼腫瘤（基底細胞癌或眼瞼裝置腺癌視 網膜母細胞瘤；胰腺癌；膀胱癌；肺腫瘤（支氣管癌-小細胞 肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌（NSCLC)，諸如轴-細胞板上皮 癌，腺癌（腺泡腺瘤、乳頭狀腺瘤、細支氣管·肺泡腺瘤）， 及大細胞支氣管癌（巨細胞癌、透明細胞癌））；乳癌，諸如 乳腺管、小葉、黏質或管狀癌、佩吉特癌瘤（PagetS carcinoma);非霍奇金淋巴瘤（non_Hodgkin’s lymphomas)(B 144251.doc •69- 201022239 淋巴或T淋巴NHL)，諸如毛細胞白血病、伯基特淋巴瘤 (Burkitt's lymphoma)或簟樣肉芽腫；霍奇金症；子宮癌（子 宮體癌或子宮内膜癌）；CUP症候群（未知原發性癌）；卵巢 癌（卵巢癌-黏質或漿液性囊腫、子宮内膜腫瘤、透明細胞腫 瘤、勃勒納腫瘤（Brenner’s tumour));膽囊癌；膽管癌，諸 如克氏腫瘤（Klatskin tumour);睪丸癌（生殖性或非生殖性 生殖細胞腫瘤）；喉癌，諸如聲帶之聲門上、聲門及聲門下 腫瘤；骨癌’諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟 月黏液樣纖維瘤、軟骨肉瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞 ⑩ 瘤、骨肉瘤、非骨化性纖維瘤、纖維骨瘤、骨韌帶狀纖維 瘤、骨纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、破骨細胞瘤或巨 細胞腫瘤、尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma)及漿細胞瘤，頭頸 部腫瘤（HNO腫瘤）’諸如唇及口腔腫瘤（唇、舌、口腔癌）、 鼻咽癌（鼻腫瘤、乳腺淋巴上皮瘤）、咽癌、口咽癌、扁桃體 癌（扁桃體惡性瘤）及舌基底癌、下碟癌、喉癌（larynx cancer)、鼻竇及鼻腔腫瘤、唾液腺及耳腫瘤；肝細胞癌（肝 細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC);白血病，諸如急 性白血病’諸如急性淋巴/淋巴母細胞白血病（ALL)、急性 脊髓白血病（AML);慢性淋巴白血病（CLL)，慢性脊髓白血 病（CML);胃癌（乳頭狀、管狀或黏質腺癌，腺鱗癌、鱗 癌或未分化癌瘤）；惡性黑素瘤，諸如淺表擴散性黑素瘤 _ (SSM)、結節性黑素瘤（NMM)、惡性小痣黑素瘤（LMM)、 肢端著色斑性黑素瘤（ALM)或非黑色黑素瘤（AMM);腎 癌’諸如腎細胞癌（腎上腺樣瘤或格臘維次氏瘤 144251.doc -70- 201022239 (Grawitz’stumour));食道癌；陰莖癌；前列腺癌；陰道 癌；甲狀腺癌，諸如乳頭狀、據泡性、聽性或多形性曱 狀腺癌；胸腺癌（胸腺瘤）；尿道癌（尿道癌瘤、尿道上皮 癌）及外陰癌。 該等新穎化合物可視情況亦組合放射性或其他「現有技 術」化合物（諸如細胞生長抑制或細胞毒素物質，細胞增殖 抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體）用於預防、短期 或長期治療上述疾病。
通式（1)化合物可單獨或組合其他根據本發明之活性物 質使用，視情況亦組合其他藥理學活性物質使用。 可組合本發明化合物投與之化學治療劑包括（但不限於） 激素、激素類似物及抗激素（例如它莫西芬（tamoxifen)、托 瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、氟維司群 (fulvestrant)、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate)、氟他胺 (flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、 胺基格魯米特（aminoglutethimide)、醋酸環丙氯地孕酮 (cyproterone acetate)、非那雄安（finasteride)、乙酸布舍瑞 林（buserelin acetate)、氟氫可的松（fludrocortisone)、氟經 甲基睪酮（fluoxymesterone)、曱經助孕酮（medroxyprogesterone)、 奥曲肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如安美達鍵 (anastrozole)、來曲座（letrozole)、利阿唾（liarozole)、伏羅 〇坐（vorozole)、依西美坦（exemestane)、阿他美坦（atamestane))、 LHRH促效劑及拮抗劑（例如乙酸戈舍瑞林、亮丙瑞林 (luprolide))、生長因子抑制劑（生長因子諸如「金小板衍化 144251.doc -71 - 201022239 生長因子」及「肝細胞生長因子」，抑制劑為例如「生長因 子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸 如吉非替尼（gefitinib)、拉帕替尼（lapatinib)及曲妥珠單抗 (trastuzumab));信號轉導抑制劑（例如伊馬替尼（Imatinib) 及索拉非尼（sorafenib);抗代謝物（例如抗葉酸劑，諸如甲 胺嗓呤、培美曲塞（premetrexed)及雷替曲塞（raltitrexed) ’ ，咬類似物，諸如5-氟尿嘴咬、卡培他濱（capecitabin)及吉 西他濱（gemcitabin)，嗓吟及腺苦類似物，諸如酼基嗓呤、 硫鳥嗓呤、克拉屈濱（cladribine)及喷司他丁（pentostatin)、 阿糖胞苷（cytarabine)、氟達拉賓（fludarabine));抗腫瘤抗 生素（例如蒽環黴素（anthracyclin)，諸如阿黴素（doxorubicin)、道 諾黴素（daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)及黃膽素 (idarubicin)、絲裂黴素-C、博萊黴素（bleomycin)、放線菌 素（dactinomycin)、光輝黴素（plicamycin)、鍵腺菌素 (streptozocin));始衍生物（例如順銘（cisplatin)、奥赛力麵 (oxaliplatin)、卡波始（carboplatin));烧基化劑（例如雌莫司 汀（estramustin)、氮芥（meclorethamine)、美法余（melphalan)、 苯丁酸氣芥（chlorambucil)、白消安（busulphan)、達卡巴0秦 (dacarbazin)、環鱗醯胺（cyclophosphamide)、異環磷酿胺 (ifosfamide)、替莫β坐胺（temozolomide)，亞确基脲，諸如卡 莫司汀（carmustin)及洛莫司汀（lomustin)、塞替派（thiotepa)); 抗有絲分裂劑（例如長春花驗（Vinca alkaloid)，諸如長春驗 (vinblastine)、長春地辛（vindesin)、長春瑞濱（vinorelbin) 及長春新驗（vincristine);及紫杉烧（taxane)，諸如太平洋紫 144251.doc -72- 201022239 杉醇（paclitaxel)、多西他赛（docetaxel));拓撲異構酶抑制 劑（例如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin) ’諸如依託泊苦 (etoposide)及凡畢複（etopophos)、替尼泊武（teniposide)、安 吖啶（amsacrin)、拓朴替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、 米托蒽酿（mitoxantron))及各種化學治療劑，諸如阿米福汀 (amifostin)、阿那格雷（anagrelid)、氯膦酸鹽（clodronat)、 非爾司亭（filgrastin)、干擾素α、甲醢四氫葉酸（leucovorin)、 利妥昔單抗（rituximab)、丙卡巴肼（procarbazine)、左旋味 0坐衍生物（levamisole)、美司納（mesna)、米托擔（mitotane)、 帕米鱗酸鹽（pamidronate)及普菲莫（porfimer)。 適當製劑包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液（尤其為注射 (皮下、靜脈内、肌内）及輸注用溶液）、酏劑、乳液或可分 散性粉劑。醫藥學上活性化合物之含量應在總體組合物之 0.1至90重量％、較佳0.5至50重量％範圍内，亦即，其量足 .以達成以下指定之劑量範圍。若必要’則可每曰數次施予 所指定劑量。 適當錠劑可例如藉由混合活性物質與已知賦形劑而獲 得，該等已知賦形劑例如為惰性稀釋劑，諸如碳酸两、麟 酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑， 諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或延 遲釋放劑，諸如羧曱基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或 聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含數層。 因此，可藉由用通常用於錠劑包衣之物質包覆與錠劑類 似地製造之核心來製備包覆錠劑，該等通常用於錠劑包衣 144251.doc • 73- 201022239 之物質例如為可力酮（coUidone)或蟲膠、阿拉伯膠滑石、 二氧化鈦或糖。為達成延遲釋放或防止不相容，核心亦可 由多層組成。類似地，錠劑包衣可由多層組成以達成延遲 釋放，其中可能使用上述用於錠劑之賦形劑。 含有本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有 甜味劑，諸如糖精、赛克拉美（cyclamate)、甘油或糖；及 香味增強劑，例如’諸如香蘭素（vanillin)或撥提取物之芳 香劑。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑（諸如羧甲基纖維素 鈉）、濕潤劑(諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑❹ (諸如對羥基苯甲酸酯）。 注射及輸注用溶液係以常見方式製備，其中例如添加等 張劑、防腐劑（諸如對羥基苯甲酸酯）或穩定劑（諸如乙二胺 四乙酸之鹼金屬鹽），視情況使用乳化劑及/或分散劑，Z若 使用水作為稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化 劑或助溶劑，且該等注射及輸注用溶液轉移至注射 额·或輸注瓶中。 參 含有—或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉 由混合活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性栽劑且將： 包裝於明膠膠嚢中來製備。 /、 合適检劑可例如藉由與出於此目的所提供之载 中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製備。 可用賦形劑包括例如水、醫藥學上可接受之有機 如石蠟（例如石油館份）、植物油（例如花生或芝麻油） 多官能醇(例如乙醇或甘油))、載劑(諸如天然確物粉(例： 144251.doc -74- 201022239 高嶺土、黏土、滑石、白堊）、合成礦物粉（例如高分散性矽 酸及石夕酸鹽））、糖類（例如蔗糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例 如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡 咯啶酮）及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫 酸鈉）。 藉由常用方法投與該等製劑，較佳藉由口服或經皮途 徑，口服途徑最佳。對於口服投藥，除上述載劑外，錠劑 當然亦可含有添加劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣 以及諸如澱粉（較佳為馬鈴薯澱粉）、明膠及其類似物之各種 添加劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤 滑劑可同時用於製錠過程。在水性懸浮液之狀況下，活性 物質可與除上述賦形劑以外之各種香味增強劑或著色劑組 合。對於非經腸使用，可使用活性物質與適當液體載劑的 溶液。 靜脈内使用之劑量為1-1000 mg/h，較佳為5與5〇〇 之間。 然而，有時可能有必要背離所指定之量，此取決於體重、 投藥途徑、個體對藥物的反應、其調配物性質，及投與藥 物之時間或間隔。因此’在某些狀況下，使用少於上文所 給最小劑量之量可能為足夠的，而在其他狀況下可能必須 超過上限。當大量投藥時，將其分為分散在一天中的許多 較小劑量可能為明智的。 以下調配物實例說明本發明’而不限制其範嘴。 醫藥調配物之實例 144251.doc • 75· 201022239 A)疑劑 每個旋劑 式(1)之活性物質 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙烯0比洛°定酮 15 mg 硬脂酸鎂 5 mg 500 mg 將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。 篩分混合物，接著用聚乙稀°比洛咬酮之水溶液濕潤，捏合， 濕法粒化且乾燥。篩分顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂且 混合在一起。壓縮混合物以製成具有適當形狀及尺寸之錠 劑 〇 B) 疑劑 每個劑 式(1)之活性物質 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯啶酮 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg 400 mg 將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素 及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩分混合物且以剩餘玉米 澱粉及水處理以形成顆粒，將其乾燥且筛分。添加且混合 羧曱基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且壓縮該混合物以形成合適尺 寸之錠劑。 C) 安瓿溶液 式(1)之活性物質 50 mg 144251.doc -76- 201022239 氯化納 50 mg 注射用水 5 ml 將活性物質溶解於在固有pH下或視情況在pH 5.5至6,5的 水中，且添加氯化鈉以使其等張。過濾所得溶液使其不含 熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移於安瓿中，隨後殺菌 且藉由溶合密封。安瓶含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。
144251.doc -77-

Claims (1)

  1. 201022239 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)之化合物，
    其中： Φ R1表示選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同之1^及/或 Re取代之Ra基團； R2及R3在各狀況下彼此獨立地表示選自鹵素、-ORe及 Ci_4烧基之基圑； &Ra係彼此獨立地選自Cu烷基、C3_1G環烷基 、C4-16環 烧基烧基、C6-i〇芳基、C7-16芳基烧基、2-6貝雜烧基、3-8 員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18 員雜芳基烧基； _ 各1^為適當基團且各自獨立地選自=0、-ORe、Cw鹵烷 氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、 -0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、-OS(0)2NRcRc、 -C(0)Rc 、 -C(0)0Rc 、 -C(0)SRc 、 -C(0)NRcRc 、 144251.doc 201022239 -C(0)N(Rg)NRcRc、-C(0)N(Rg)0Rc、-C(NRg)NRcRc、 -C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-0C(0)Rc、-OC(0)ORc、 -0C(0)SRc、-OC(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、 -SC(0)0Rc 、 -SC(0)NRcRc 、 -SC(NRg)NRcRc 、 -N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]2 、-N(0Rg)C(0)Rc 、 -N(Rg)C(NRg)Rc' -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc' -N[C(0)Rc]NRcRc ' -N(Rg)C(S)Rc ' _N(Rg)S(0)Re 、-N(Rg)S(0)0Re 、 -N(Rg)S(0)2Rc 、 -N[S(0)2Rc]2 、 -N(Rg)S(0)20Rc 、 -N(Rg)S(0)2NRcRc、-N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、 -N(Rg)C(0)SRc 、 -N(Rg)C(0)NRcRc 、 -N(R6)C(0)NRgNRcRc 、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc 、 -N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(0)]2Rc、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 -N{[C(0)]2Rc}2 、 -N(Rg)[C(0)]20Rc 、 -N(Rg)[C(0)]2NRcRc 、 -N{[C(0)]2ORc}2 、 -N{[C(0)]2NRcRc}2 、 -[N(Rs)C(0)]20Rc 、 -N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及-N(Rg)C(NRg)NRcRc ; 各Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同之Rd及/或1^取代之基團，Rd及/或Re選自Ck烷基、C3_10 環烷基、C4_n環烷基烷基、C6.1()芳基、C7-16芳基烷基、2-6 員雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12 員雜芳基及6-18員雜芳基烷基； 各RdA適當基團且各自獨立地選自=0、-ORe、C〗-3鹵烷 氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 -2 - 144251.doc 201022239 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、 -N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、 -S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-OS(0)Re、-0S(0)2Re、 -0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、_0S(0)2NReRe、-C(0)Re、 -C(0)0Re、_C(0)SRe、-C(0)NReRe、_C(0)N(Rg)NReRe、 -C(0)N(Rg)0Re 、 -C(NRg)NReRe 、-C(NOH)Re 、 -C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)SRe、 -0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、 -SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、 -N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、 •N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、 -N(R8)S(0)Re 、 -N(Rg)S(0)ORe -N(Rg)S(0)2Re 、 -N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(〇)ORe、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe 、 -N(R8)C(0)NRgNReRe 、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe 、 -N(Rg)C(S)NReRe 、 -[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、 -N(Rg)[C(0)]2〇Re 、 -N(Rg)[C(0)]2NReRe 、 -N{[C(0)]2〇Re}2 、 -N{[C(0)]2NReRe}2 、 -[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、 -N(Rg)C(NRg)SRe& -N(Rg)C(NRg)NReRe ; 各Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同之以及/或Rg取代之基團，“及/或！^選自Ci_6烷基、C3.8 144251.doc 201022239 環烧基、C4.n環烧基烧基、（：6·ι〇芳基、c7 】6芳基烧基、2-6 員雜烷基、3-8員雜環烷基' 4-14員雜環烷基烷基、5_i2 員雜芳基及6-18員雜芳基烧基； 各R為適^基團且各自獨立地選自齒素及且 各Rg彼此獨立地表示氫、C!·6烷基、C38環烷基、C4U 環烷基烷基、芳基、c；^6芳基烷基、2_6員雜烷基、 3-8員雜環縣、4_14員雜環烧基、512請芳基或618 員雜芳基烷基；且 η可等於1或2 ; 其視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體及混合物形式，且視情況呈其藥理學上可 接受之酸加成鹽形式。 2. 如s奮求項1之化合物，其中r3為曱基。 3. 如請求項1或2之化合物，其中R2為 4. 如請求項3之化合物，其中R2為甲氧基 5. 如请求項1之化合物，其選自：
    144251.doc 201022239
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    144251.doc -6 -
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    144251.doc -10- 201022239
    其用作藥 6.如請求項1或2之化合物或其醫藥學上有效鹽 劑0 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上有效鹽，其用於製 備具有抗增殖及/或促細胞凋亡活性之藥劑。 一種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項丨至5中任一項 之通式(1)化合物或其生理學上可接受之鹽作為活性物 144251.doc -11 · 201022239 Η 質’視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。 9. 一種如請求項丨至5中任一項之通式（1)化合物的用途，其 用於製備用以治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免 疫疾病的藥劑。 10. 裡酋樂裂劑 巴含如請求項 化合物及至少—種另不门…'Ll1 胞毒素活性物質式⑴的細胞生長抑制❹ 體、外消旋體、對映異構體物視情況呈其互變異相 式，且視情況呈其藥理：上體可非對映異構體及混合物开 可接受之酸加成鹽形式。
    φ 144251.doc -12. 201022239 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144251.doc
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