TW201020238A - Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections - Google Patents

Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections Download PDF

Info

Publication number
TW201020238A
TW201020238A TW098127941A TW98127941A TW201020238A TW 201020238 A TW201020238 A TW 201020238A TW 098127941 A TW098127941 A TW 098127941A TW 98127941 A TW98127941 A TW 98127941A TW 201020238 A TW201020238 A TW 201020238A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
heteroaryl
alkenyl
Prior art date
Application number
TW098127941A
Other languages
English (en)
Inventor
George F Njoroge
John J Piwinski
Neng-Yang Shih
Cecil D Kwong
Subramaniam Ananthan
Jeremy Clark
Feng Geng
Hollis S Kezar Iii
Joseph A Maddry
Robert C Reynolds
Abhijit Roychowdhury
John A Secrist Iii
Original Assignee
Schering Corp
Southern Res Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp, Southern Res Inst filed Critical Schering Corp
Publication of TW201020238A publication Critical patent/TW201020238A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

201020238 · 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些經乙烯基取代之吡啶及嘧啶衍生物、 包含其之組合物，及其用作HCV抑制劑且用於治療或預防 病毒感染或病毒相關病症的方法。 本申請案主張2008年8月20曰申請之美國臨時申請案第 61/090,455號之優先權，該案以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 HCV為已作為主要病原體而牽涉於非A非B型肝炎 (NANBH)中之（+)-有義單股RNA病毒。NANBH有別於其他 類型之病毒誘發性肝病，諸如A型肝炎病毒（HAV)、B型肝 炎病毒（HBV)、D型肝炎病毒（HDV)，以及其他形式之肝 病，諸如酒精中毒及原發性膽汁性肝硬化症。 C型肝炎病毒為黃病毒（F/aWWr/i/ae)家族中肝炎病毒 屬之成員。其為非A非B病毒型肝炎之主要病 原體，且為輸血性肝炎之主要病因，且在世界範圍内之肝 炎病例中佔相當大的比例。儘管急性HCV感染常常無症 狀，但接近80%之病例轉變為慢性肝炎。約60%之患者產 生具有多種臨床結果之肝病，該等臨床結果介於無症狀帶 原狀態至慢性活動型肝炎及肝硬化（在約20%之患者中出 現）之間，慢性活動型肝炎及肝硬化與肝細胞癌產生（在約 1-5%之患者中出現）高度相關。世界衛生組織（World Health Organization)估計1.7億人受HCV慢性感染，據估計 4百萬人居住在美國。 142351.doc 201020238 HCV已與肝硬化及肝細胞癌誘發有關。對罹患HCV感染 之患者的預後仍然不足，此係因為HCV感染比其他形式之 肝炎更難治療。當前資料表明，罹患硬化症之患者的四年 存活率低於50%，且經診斷患有局部可切除肝細胞癌之患 者的五年存活率低於30%。經診斷患有局部不可切除肝細 胞癌之患者的境遇甚至更差，其五年存活率低於1%。 HCV為含有長度約9.5 kd之單股正義RNA基因組的包膜 RNA病毒。該RNA基因組含有具有341個核苷酸之5'-非轉 # 譯區（5' NTR)、編碼具有3,010至3,040個胺基酸之單一多 肽的大型開放閱讀框架（ORF)及可變長度為約230個核苷酸 之3'-非轉譯區（3'-NTR)。HCV之胺基酸序列及基因組組織 類似於黃病毒（/7ανζ·νζ>Μ·5)及痕病毒（peshWrws)，且因此 HCV已被歸類為黃病毒家族之第三屬。 5' NTR(病毒基因組之最保守區域之一）含有内部核糖體 進入位點（IRES)，該位點在引發病毒聚合蛋白轉譯方面起 關鍵作用。單一長開放閱讀框架編碼一種聚合蛋白，其在 轉譯時或轉譯後由細胞或病毒蛋白酶加工成結構性（核 心、El、E2 及 p7)及非結構性（NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A及NS5B)病毒蛋白。3' NTR由三個相異區域組成：聚 ，合蛋白終止密碼子之後的具有約3 8個核苷酸之可變區、具 有交替胞苷取代之可變長度的多尿苷段（polyuridine tract) 及恰於3'端的在各種HCV分離株中高度保守之98個核苷酸 (nt)。依其他正股RNA病毒類推，據信3’-NTR在病毒RNA 合成方面起重要作用。在該基因組内基因之次序為：NH2- 142351.doc 201020238 C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。 結構蛋白核心（c)、包膜蛋白1及（El、E2)及p7區域之加 工係由宿主信號肽酶介導。相比之下，非結構（NS)區之成 熟係由兩種病毒酶來實現。HCV聚合蛋白首先經宿主信號 肽酶裂解，產生結構蛋白C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2。 金屬蛋白酶NS2-3蛋白酶隨後在NS2/NS3接合點處裂解。 NS3/4A蛋白酶複合物（NS3為絲胺酸蛋白酶且NS4A充當 NS3蛋白酶之輔因子）隨後負責加工所有剩餘裂解接合點。 在NS3蛋白質中亦已鑑別RNA解螺旋酶及NTPase活性。三 分之一的NS3蛋白質充當蛋白酶，且其餘三分之二的分子 充當據信與HCV複製有關之解螺旋酶/ATPase。NS5A可經 磷酸化且充當NS5B之推定輔因子。第四種病毒酶NS5B為 與膜相關之RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)且為負責病毒 RNA基因組複製之關鍵組份。NS5B含有「GDD」序列基 元，其在迄今所判別之所有RdRp中高度保留。
據信HCV複製在與膜相關之複製複合物中發生。其中， 基因組正股RNA轉錄成負股RNA，該負股RNA繼而可用作 合成子代基因組正股之模板。至少兩種病毒酶似乎與此反 應有關：NS3解螺旋酶/NTPase與NS5B RNA依賴性RNA聚 合酶。儘管NS3在RNA複製中的作用尚未明瞭，但NS5B為 負責合成子代RNA股之關鍵酶。使用重組桿狀病毒 (Z?acw/ovz_rw5·)在昆蟲細胞中表現NS5B且使用合成非病毒 RNA作為受質，已鑑別兩種酶活性與之相關：引子依賴性 RdRp活性與末端轉移酶（TNTase)活性。隨後經由使用HCV 142351.doc 201020238 RNA基因組作為受質對此加以證實且進一步判別其特徵。 其他研究已顯示，在大腸桿菌co/i)中表現之C 末端21個胺基酸截斷的NS5B亦對活體外RNA合成具有活 性。在某些RNA模板上，已顯示NS5B經由重新引發機制 來催化RNA合成，推斷該機制可能為活體内病毒複製模 式。已發現具有單股3’末端之模板、尤其含有3'末端胞苷 酸部分之模板有效引導重新合成。亦已有證據顯示NS5B 利用二核苷酸或三核苷酸作為短引子來引發複製。 © 已充分確立持續感染HCV與慢性肝炎相關，且因此以抑 制HCV複製作為預防肝細胞癌之可行策略。HCV感染之現 有治療方法的功效不足且具有不利副作用，且當前正高度 致力於發現適用於治療及預防HCV相關病症之HCV複製抑 制劑。當前研究中之新方法包括開發預防性及治療性疫 苗，鑑別具有改良之藥物動力學特徵的干擾素及發現設計 用於抑制三種主要病毒蛋白（蛋白酶、解螺旋酶及聚合酶） 之功能的藥劑。另外，正使用反義分子及催化性核糖核酸 酶積極開拓HCV RNA基因組本身，特定言之IRES元素作 為抗病毒標乾。 - HCV感染之特定療法包括α-干擾素單一療法及包含α-干 擾素與病毒嗤（ribavirin)之組合療法。已顯示此等療法在
K 一些慢性HCV感染患者中有效。亦已提出使用反義寡核苷 酸治療HCV感染具有游離膽汁酸（諸如熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid)及鶴去氧膽酸（chenodeoxycholic acid))及 結合膽汁酸（諸如牛熊去氧膽酸（tauroursodeoxycholic acid)) 142351.doc 201020238 之用途。亦已提出膦醯曱酸酯潛在地用於治療各種病毒感 染（包括HCV)。然而，疫苗開發因高度病毒株異質性及免 疫逃避（immune evasion)以及缺乏針對再感染之防護（即使 以相同接種體）而受阻。 開發針對特定病毒標靶之小分子抑制劑已成為抗HCV研 究之主要焦點。NS3蛋白酶、NS3 RNA解螺旋酶及NS5B聚 合酶之晶體結構確定已提供將幫助合理設計特定抑制劑之 重要結構認知。 RNA依賴性RNA聚合酶NS5B為小分子抑制劑之重要且 具吸引力的標把。對痕病毒之研究已顯示小分子化合物 VP32947(3-[((2-二丙基胺基）乙基）硫基]-5H-1,2,4-三嗪并 [5,6-b]吲哚）為瘟病毒複製之有效抑制劑，且很可能抑制 NS5B酶，此係因為抗性病毒株中此基因發生突變。亦已 觀測到（-)P-L-2'，3’-二去氧-3'-硫胞苷5'-三磷酸（3TC ;三磷 酸拉米夫定（lamivudine triphosphate))及膦酿乙酸抑制 RdRp活性。 儘管集中致力於HCV及相關病毒感染的治療及預防，但 在此項技術中仍需要適用於抑制病毒且治療病毒感染及病 毒相關病症的具有理想或改良之物理化學特性的非肽小分 子化合物。 【發明内容】 本發明提供某些經乙烯基取代之吡啶及嘧啶衍生物（本 文中統稱作「本發明之化合物」）、包含該等化合物之組 合物及其用作HCV抑制劑且用於治療病毒感染及其相關病 142351.doc 201020238 症的方法。 在一實施例中，本發明之化合物具有式（A)所示通式結 構：
且包括該等化合物之互變異構體、異構體及酿，及該等化 合物、互變異構體、異構體及酯之醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物及前藥，其中R、R1、X、Y、Z、R2、r3、R4、 r5、R6、R7、R8、R9、R18、R19、R22、R23 及 η各經獨立地 選擇且其中： R22及R23各獨立地選自Η、烷基及環烷基； R係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳基稠合環 烷基、雜芳基稠合環烷基、環烯基、芳基稠合環烯基、雜 芳基稠合環烯基、雜環烷基、芳基稠合雜環烷基及雜芳基 稠合雜環烷基， 其中該烷基、該芳基'、該雜芳基、該環烷基、該芳基稠 合環烷基、該雜芳基稠合環烷基、該環烯基、該芳基稍 142351.doc -9- 201020238 合環烯基、該雜芳基稠合環烯基、該雜環烷基、該芳基 稠合雜環烷基及該雜芳基稠合雜環烷基各未經取代或視 情況獨立地經1至3個相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、側氧基、烷基、環 烷基、烯基、炔基、齒烷基、雜烷基、雜函烷基、-烷 基-OH、-Ο-烷基、-Ο-鹵烷基、-0-烷基-OH、芳基、-0-芳基、-S-芳基、-Ο-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳 基、雜芳基烷基-、雜芳基、-S-雜芳基、-〇-烷基-雜 芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基-、 -c(o)-烷基、-c(o)-齒烷基、-c(o)-環烷基、-c(o)-雜 環烷基、-C(0)H、-C(0)OH、-C(0)0-烷基、-C(0)0-鹵烷基、-c(o)o-環烷基、-c(o)o-雜環烷基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-環烷基、-oc(o)-雜環 烷基、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10RM、 -0C(0)NH2、-CO(0)NHR10、-CO(O)NR10Rn、-NH2、 -NHR10、-NR10RU、-N02、-S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、 -S(0)R10、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR10、-S(O)2NR10Rn、 -S(0)2R1G、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經 取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至5個可 相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷 基、-〇-烷基及-c(o)o烷基； X及Y各獨立地選自N及CH，其限制條件為X或Y中之至少 一者為N ; Z=H、齒基、-OH、-SH、-CN、烷基、烯基、炔基、雜烷 142351.doc •10- 201020238 基、鹵烷基、雜鹵烷基、-S_烷基、-〇烷基、·〇_芳基、 -〇-雜芳基、環烷基、芳基、雜芳基、-NH2、-NHR12及 -nr12r13 ; R1係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、 雜芳基、-0Η、-〇_烷基、_〇_芳基、_〇雜烷基、_〇_雜芳 基、_SH、-S-烷基、_S-芳基、-S-雜烷基、-S-雜芳基、 -NH2、-NHR14、-NR14r15、-N〇2、-S(0)NHR10、 -SiCONR^R11、-S(0)R10、_s(〇)2NHR10、-S(O)2NR10Rn及 -S(0)2R10 ; R2(當R2不與R9連接時）係選自H及烷基； n=0、1 或 2 ; R3係選自H、-烷基、-烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷 基， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基及 該環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或 不同之取代基取代’各取代基係獨立地選自齒基、 -ΟΗ、烷基、-Ο-烷基、-〇-烯基、·〇_鹵烷基、·〇_鹵烯 基、-OC(O)-烷基、-OC(O)·烯基、-〇c(〇)-_ 烷基、 -oc(o)-i 婦基、-c(o)〇-烧基、_c(o)o-烯基、_c(o)〇- 鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環 稀基、雜環炫基及雜環稀基； R4係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、烧基、-Ο-稀基、-〇C(〇)-炫基、 -SH、-S-烷基、-NH2、-N02、-NHR1。、-MRWr11、-C(0)0H、 142351.doc •11- 201020238 -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn > -S(0)NHR10、-S(O)NR10Ru、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -S(O)2NR10Ru 及-s(o)2r10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、齒 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-0-烷基、-0-烯基、〇_齒 烷基、-Ο-鹵烯基、-OC(O)-烷基、·0(：(0)-烯基、 -oc(o)-_ 烷基、-oc(o)-_ 烯基、-c(o)o-烷基、 -c(o)o-烯基、-c(o)o-齒烷基、-c(o)o-_ 烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； R5係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、·〇-烷基、_〇_烯基、_〇C(〇)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NR10RU、-C(0)〇H、 -C(0)〇R10、_c(〇)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Ru、 -SCCONHR1。、-SCCONRWR11、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 S(O)2NR10Ru及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烧基、該-0-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代’各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、烷基、齒 院基、雜烷基、雜函烷基、-〇·烷基、烯基、_〇_画 烷基、-0-_烯基、-〇C(0)-烧基、-〇C(0)·稀基、 142351.doc •12· 201020238 〇c(o)-南烷基、_oc(〇)齒烯基、_c(〇)〇烷基、 _C(〇)0_稀基、_c(〇)〇-自烷基、-c(o)o-自稀基、芳 基、雜芳基、環烧基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者’ R4及R5與其所連接之碳原子一起形成含有〇至3個 選自Ο、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 螺環烷基環； R6係選自Η、-OH、鹵基、_烷基、_烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、_〇_烷基、_〇_烯基、_〇c(〇)炫基、_SH、 -S-院基、-NH2、-N02、-NHR1。、-NR10R_n、、 -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Ru ' -S(0)NHR1()、-SCCONR^R11、_s(〇)R1()、_S(0)2NHR10、 -S(O)2NR10Rn及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-Ο-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、烷基、南 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-〇-烷基、-〇_烯基、 烷基、-0-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、 -oc(o)-_ 烷基、-oc(o)_i 烯基、-c(o)o-烷基、 -c(o)o-嫦基、-C(0)0-i 院基、-C(0)0-幽婦基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者，R5與R6—起形成雙鍵； R7係選自Η、- OH、鹵基、-烧基、-稀基、炔基、疊氣基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-0-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 142351.doc -13· 201020238 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NRWr11、-C(0)OH、 -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn ' -S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -s(o)2nr1gr"及-S(0)2R1G，其中該-烷基、該-烯基、該炔 基、該芳基、該雜芳基、該-〇-烷基、該- ο-烯基、該 -OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至 3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自 鹵基、-OH、烧基、齒烧基、雜烧基、雜_炫基、-Ο-烧 基、-〇-烯基、-0-鹵烷基、-〇-鹵烯基、-oc(o)-烷基、 -oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-C(0)0-i|烯基、 芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者，R6及R7與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個 選自Ο、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 螺環烷基環； R8係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR10、-NR10RU、-C(0)0H、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 -S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -S(O)2NR10Rn 及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-Ο-烷基、該-0-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代 142351.doc • 14· 201020238 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-0-烷基、-Ο-環烷基、-0-烯基、-0-鹵烷基、-0-鹵烯基、-O(C)O-N(R10)R"、 -0(C)0-NHRn、-0(C)0-NH2、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷 基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、 -S(0)2R10 ' -SR10 ' -S(0)2NHR10 ' -S(O)2NR10R11 ' _CN、_NH2、-NHR16及 _NR16R17、_N(R10)S(O)2R10、 -nhs(o)2r1q、芳基、雜芳基、環烷基、環稀基、雜環 烷基及雜環烯基； R9係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、_N02、-NHR10、-NRWR11、-C(0)0H、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Ru、 -S(0)NHR10、-S(O)NR10Ru、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -s(o)2nr10r"及-s(o)2r10， 其中該-烷基、該-稀基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該烷基、該-〇-烯基、該-oc(o)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-0-烷基、-Ο-環烷基、-0-烯基、-Ο-鹵烷基、-0-鹵烯基、-CKC^O-NCR10)!^11、 -0(C)0-NHRu、-0(C)0-NH2、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷 142351.doc -15· 201020238 基、-c(o)o-烯基、_c(0)0-_ 烷基、_c(〇)〇__ 烯基、 -S(0)2R 、-SR10、_s(〇)2NHR10、-S(〇)2NR丨0R11、 -CN、-NH2、-NHR16及-NR16R17、_N(R1())s(〇)2R10、 -nhs(o)2R1()、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環 烷基及雜環烯基； 或者，R及R與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個 選自〇、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 螺環烷基環； 各R18(若存在）係選自Η、-OH、鹵基、_烷基、-烯基、炔❿ 基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇_烷基、-〇_烯基、 -OC(O)-烧基、_SH、-S_院基、-NH2、-N〇2、-NHR10、 -NR^V1、-C(0)0H、-C(0)0R丨0、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Rn、_S(0)NHR10、-SCC^NR，1丨、-S(0)R10、 -S(0)2NHR10 - -S(O)2NR10RnA-S(O)2R10 » 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基' 該-0-烷基、該-0-烯基、該-〇C(〇)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 ❹ 基取代’各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、烷基、南 烷基、雜烷基、雜_烷基、-Ο-烷基、-〇-烯基、·〇_函 烷基、-0-鹵烯基、·0(：(0)-烷基、-OC(O)-烯基、 -OC(O)-齒烷基、-〇c(0)-齒烯基、-C(0)0-烷基、 · -c(o)o-烯基、-c(0)0- _ 烷基、-c(o)o- _ 烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 各R19(若存在）係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔 142351.doc -16· 201020238 基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、 -OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-ΝΗ2、-Ν〇2、-NHR10、 -NR10RU、-C(0)0H、-C(0)0R1()、_C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Rn > -S(0)NHR10 ' -S(O)NR10Rn ' -S(0)R10 ' . -SCOhNHR1。、AOhNRWR11 及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-0-烷基、該-Ο-烯基、該-〇C(0)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 ❹ 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 烷基' 雜烷基、雜i烷基、-〇-烷基、-〇-烯基、-〇_鹵 烷基、-〇鹵烯基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-烯基、 -oc(o) -鹵烷基、_〇c(o) -鹵烯基、-c(0)0-烷基、 -c(o)o-烯基、-c(o)o- i 烷基、-c(o)o· i 烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者，η為1，且R18及R19與其所連接之碳原子一起形成 含有0至3個選自〇、Ν及S之螺環雜原子的3至7員飽和或 ® 部分不飽和螺環烷基環； 或者’ R4及R7與其所連接之碳原子一起形成部分（1C):
其中R20及R21各獨立地選自Η、烷基及雜烷基，且其中 142351.doc •17· 201020238 R5及R6如上敎義，其限制條件為若r4㈣形成部分 (1C) ’則R5與R6不一起形成雙鍵； 或者，R4及R7與其所連接之碳原子—起形成部分（1D):
(ID)， 其中R5及R6如上所定義； 或者，R及R7與其所連接之碳原子一起形成部分（1E):
(1E)， 其中R5及R6如上所定義； 各係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(〇)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R11係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 142351.doc • 18 - 201020238 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R1()及R11與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4或6員雜環烷基； 各R12係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R13係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R12及R13與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4至6員雜環烷基； 各R14係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜 烧基、雜鹵烧基、炫·基胺基、烧硫基、雜晞基、鹵稀 基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-烷基-0-醯基、-C(0)0烷 基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環 烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷 基-、雜芳基及雜芳基-烷基-， 其中各該烧基、各該烧氧基、各該稀基、各該鹵烧基、 各該雜烧基、各該雜_烧基、各該烧基胺基、各該烧硫 基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S (0)2-烷基、各 142351.doc •19· 201020238 該-烷基-OH、各該-烷基-Ο-醯基、各該-C(0)0烷基、各 該-c(o)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜 環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜 環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳 基及各該雜芳基-烷基-未經取代或視情況獨立地經1至3 個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選 自-OH、鹵基、-NH2、-NHR10、-NR10RU、-C(0)0H、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 -s(o)2烷基、-s(o)2芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵 烷氧基、雜烷基、雜烷基、雜鹵烷基、芳基、環烷基及 雜環烷基； 各R15係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、_烷基、雜 烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯 基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-烷基-Ο-醯基、-C(0)0烷 基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環 烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷 基-、雜芳基及雜芳基-烷基-， 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該i烷基、 各該雜烧基、各該雜齒烧基、各該烧基胺基、各該烧硫 基、各該雜稀基、各該鹵稀基、各該- S(0)2_烧基、各 該-烷基-OH、各該-烷基-Ο-醯基、各該-C(0)0烷基、各 該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜 環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜 環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳 142351.doc -20- 201020238 基及各該雜芳基-烷基-未經取代或視情況獨立地經1至3 個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選 自-OH、鹵基、-NH2、-NHR10、-NR10Rn、-C(0)0H、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 -s(o)2烷基、-s(o)2芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵 烷氧基、雜烷基、雜烷基、雜i烷基、芳基、環烷基及 雜環烷基； 或者，R14及R15與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 • 或經取代之4至6員雜環烷基； 各R16係獨立地選自烷基、烯基、函烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基；且 各R17係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 ^ 雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R16及R17與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4或6員雜環烷基。 在另一實施例中，本發明提供組合物（包括醫藥組合 物）5其包含一或多種本發明化合物（例如一種本發明化合 物）或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及醫 藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在一實施例中，該或該等 本發明化合物以有效抑制有需要之患者之HCV及/或治療 142351.doc -21 - 201020238 或預防有需要之患者之病毒感染或病毒相關病症的 於組合物中。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含 一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、酯或前藥以及一或多種其他治療劑，視情況進一步2 含醫藥學上有效之載劑或稀釋劑。該等其他治療劑之非限 制性實例包括-或多種以下任意者：Hcv聚合酶抑制劑、 HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製酶抑制劑、核芽 '干擾素及/ 或病毒咬（或左旋病毒唾(Lev〇virin)或偉拉味定(vi_idi㈣）。瘳 干擾素之非限制性實例包括PEG干擾素、pEG干擾素α結合 物、α干擾素及聚乙二醇化干擾素。此等及其他實例為一 叙熟習此項技術者所知。 ' 在另+ 一實施例中，本發明提供一或多種本發明化合物或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及/或前藥單獨或 與-或多種其他治療劑(諸如上述其他治療劑)組合用於抑 制有需要之患者之HCV及/或用於治療或預防有 者之病毒感染或病毒相關病症的用途。 ◎ 在另-實施例中，本發明提供—種活體内、離體或活體 二抑制HCV之方法，其包含使包含卿之細胞群體與單獨· ，或與-或多種其他治療劑(諸如上述其他治療劑”且合之冑 $量之至少-種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、· 溶劑合物、醋或前藥接觸。在一該類實施例中，本發明之 化合物以純化學品之形式使用。在另一該類實施射，本 發明之化合物以醫藥學上可接受之組合物形式使用。 142351.d〇( •22· 201020238 在另-實施例中’本發明提供—種冶療或預防患者之病 毒感染或病毒相關病症的方法，其包含向該患者⑽_ -或多種其他治療劑(諸如上述其他治療劑)組合投與有效 量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、酿或前藥。在一該類實施例中，本發明之化合物 以純化學。口之形式使用。在另一該類實施例中本發明之 化合物以醫藥學上可接受之組合物形式使用。 本發明之詳情闡述於以下隨附[實施方式]中。本文描述 _ 說明性方法及物質，而類似於本文所述之任何方法及物質 皆可用於本發明之實施或測試。本發明之其他特徵、目的 及優點自[實施方式]及申請專利範圍將顯而易見。本說明 書中所引用之所有專利及公開案皆以引用的方式併入本文 中。 【實施方式】 在一實施例中’本發明之化合物具有上述結構式（A)， 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、互 ® 冑異構體及異構體。 在一實施例中，在式（A)中，R22及R23各獨立地選自11及 烧基。 ，在一實施例中，在式（A)中，R22及R23各為h，且本發明 之化合物具有式（I)所示之通式結構： 142351.doc -23· 201020238 z
且包括該等化合物之互變異構體、異構體及酯，及該等化 合物、互變異構體、異構體及酯之醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物及前藥，其中R、R1、X、Υ、Z、R2、r3、、 R5、R6、R7、R8、R9、R18、Ri9及n各經獨立地選擇且其 中： R係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳基稠合環 烷基、雜芳基稠合環烷基、環烯基、芳基稠合環烯基、雜 芳基稠合環烯基、雜環烷基、芳基稠合雜環烷基及雜芳基 稠合雜環烷基， 其中該烷基、該芳基、該雜芳基、該環烷基、該芳基稠 合環烷基、該雜芳基稠合環烷基、該環烯基該芳基稠 合環稀基、該雜芳基稠合環烯基、該雜環烷基、該芳基 祠合雜環炫>基及該雜芳基稠合雜環烷基各未經取代或視 If /兄獨立地經丨至3個相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、側氧基、烷基、環 烷基、烯基、炔基、南烷基、雜烷基、雜齒烷基、-烷 142351.doc 201020238 基-OH、-Ο-烷基、-Ο-函烷基、-Ο-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-Ο-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、 雜芳基烷基雜芳基、-S-雜芳基、-0-烷基-雜芳 基、-S -烷基-雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基-、 -c(o)-烷基、-c(o)-鹵烷基、-c(o)-環烷基、-c(o)-雜環 烷基、-C(0)H、-C(0)0H、-C(0)0-烷基、-C(0)0-鹵烷 基、-c(o)o-環烷基、-c(o)o-雜環烷基、-oc(o)-烷 基、-oc(o)-A烷基、-oc(o)-環烷基、-oc(〇)-雜環烷 基、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-(^(CONR^R11、-0C(0)NH2、 -CO(0)NHR10 ' -CO(O)NR10Rn ' -NH2 ' -NHR10 ' -NR10Rn ' -N02 ' -S(0)NHR10 ' -S(O)NR10Rn ' -S(0)R10 ' -S(0)2NH2 ' -s(o)2nhr10、-s(o)2nr10ru、-s(o)2r10、經取代之芳基及 經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜 芳基各獨立地含有1至5個可相同或不同之取代基，各取 代基係獨立地選自鹵基、烷基、-〇-烷基及-c(o)o烷 基； X及Y各獨立地選自N及CH，其限制條件為X或Y中之至少 一者為N ; Z=H、鹵基、-OH、-SH、-CN、烷基、烯基、炔基、雜烷 基、鹵烷基、雜鹵烷基、-S-烷基、-Ο-烷基、-Ο-芳基、 -〇-雜芳基、環烷基、芳基、雜芳基、-NH2、-NHR12及 -nr12r13 ; R1係選自Η、鹵基、烧基、鹵烧基、雜烧基、雜鹵烧基、 雜芳基、-ΟΗ、-Ο-烷基、-Ο-芳基、-Ο-雜烷基、-Ο-雜芳 142351.doc -25- 201020238 基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜烷基、-S-雜芳基、 -NH2、-NHR14、-NR14R15、-N〇2、-S(0)NHR10、 -SCCONRWr11、-S(0)R10 ' -S(0)2NHR10 ' _S(O)2NR10Rn及 _S(0)2R10 ; R2(當R2不與R9連接時）係選自H及烷基； n=0、1或 2 ; R3係選自Η、-烧基、-烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烧 基， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基及 該環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或 不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自齒基、 -ΟΗ、烧基、-Ο-烧基、-〇-稀基、-〇-由烧基、_〇_由稀 基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、 -oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷基、·(：(〇)〇-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基及雜環稀基； R4係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-0-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N02、-NHR1。、-NRWR11、-C(0)0H、 -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 > -C(O)NR10Ru ' -S(0)NHR10、-S(O)NR10R"、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -S(O)2NR10Rn及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-0-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 142351.doc -26· 201020238 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、齒 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-0-烷基、-Ο-烯基、-0-函 烷基、-0-函烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、 -oc(o)-鹵烷基、-〇c(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷基、 -C(0)0-稀基、-C(0)0-鹵院基、-C(0)0-鹵稀基、芳 基、雜芳基、環烷基'環烯基、雜環烷基及雜環烯基； R5係選自Η、-OH、鹵基、-烧基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-Ο·烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NR^R11、-C(0)0H、 -C(0)0R1G、-C(0)NH2、-C(0)NHR1G、-C(0)NR1GRn、 -S(0)NHR1()、-SCCONRWR11、-S(0)R1(>、-S(0)2NHR10、 -s(o)2nr10r"及-s(o)2r10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-〇-烷基、-〇-烯基、〇_鹵 烷基、-〇-鹵烯基、-〇C(0)-烷基、-oc(o)-烯基、 -OC(O)-鹵烧基、-〇C(0)-鹵稀基、-C(0)0-烧基、 -c(o)o-烯基、-c(0)0· i 烷基、-c(0)0-鹵烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者’ R4及R5與其所連接之碳原子一起形成含有〇至3個 選自Ο、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 142351.doc •27- 201020238 螺環烷基環； R6係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-〇C(0)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NRBr11、-C(0)OH、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 -S(0)NHR10、-S(O)NR10Ru、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -S(O)2NR10Rn及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 烧基、雜烧基、雜齒烧基、-O-烧基、-〇 -稀基、-〇 -齒 烷基、-〇-鹵烯基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-烯基、 -oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷基、 -c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-函烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者，R5與R6 —起形成雙鍵； R7係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR10、-NR10Rn、-C(0)0H、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 -S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -S(O)2NR10Rn及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 142351.doc -28- 201020238 該-ο-烷基、該-ο-烯基、該_oc(〇)_烷基及該_8烷基各 未經取代或視情況獨立地經丨至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、烷基、鹵 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、_〇_烷基、烯基、_〇_鹵 烷基、-o-i稀基、_〇c(〇)_烧基、_〇c(〇)稀基、 -OC(O)-齒烷基、_OC(〇)__ 烯基、_c(〇)〇 烷基、 -c(o)o-烯基、-C(〇)〇_ _ 烷基、_c(〇)〇_ _ 烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者’ R及R與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個 選自0、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 螺環烷基環； R8係選自Η、-OH、齒基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-0-烷基、-〇-烯基、-〇C(〇)_烷基、-SH、 -S-烧基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NRWR11、-C(0)0H、 -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn > -S(0)NHR10 ' -S(O)NR10Rn ^ -S(0)R10 > -S(0)2NHR10 ^ -s(o)2nr10ru及-s(o)2r10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烧基、該-Ο-烯基、該-OC(O)-烧基及該-S-燒基各 未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、画 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-Ο-烷基、-〇-環烷基、·〇_ 烯基、-〇-_ 烷基、-o-i 烯基、-〇(c)0-:^(111。作11、 -0(C)0-NHR"、-0(C)0-NH2、-OC(O)-烷基、-OC(O)- 142351.doc -29- 201020238 烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷 基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-i 烷基、-c(o)〇-鹵烯基、 -S(0)2R10 ' -SR10 ' -S(0)2NHR10 ' -S(O)2NR10R11 ' -CN、-NH2、-NHR16及-NR16R17、-N(R10)S(O)2R10、 -nhs(o)2r1()、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環 烷基及雜環烯基； R9係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇_烯基、-〇C(0)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR10、-NR^R11、-C(0)0H、 -C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Ru、 -S(0)NHR10、-S(O)NR10Ru、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、 -SCOhNR10!^1 及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-Ο-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-0-烷基、-〇-環烷基、-0-烯基、-0-鹵烷基、-〇-鹵烯基、-OCC^O-NCR10)!^11、 -0(C)0-NHRu、-0(C)0-NH2、-OC(O)-烷基、-0C(0)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷 基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、 -s(o)2r10、-SR10、-s(o)2nhr10、-S(O)2NR10R"、 -CN、-NH2、-NHR16及-NR16R17、-N(R10)S(O)2R10、 -nhs(o)2r1()、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環 142351.doc -30- 201020238 烷基及雜環烯基； 或者，R8及R9與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個 選自Ο、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 螺環烷基環； 各R18(若存在）係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔 基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇 -烧基、-〇 -浠基、 -OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-ΝΗ2、-Ν〇2、-NHR10、 -NW1、-C(0)0H、-C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Rn、-S(0)NHR10、-S(O)NR10Ru、-S(0)R10、 -S(0)2NHR10、-S(O)2NR10Ru及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自函基、-OH、烷基、鹵 烧基、雜烧基、雜ί烧基、-〇 -烧基、-Ο -烯基、-0 -鹵 烷基、-〇-鹵烯基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-烯基、 -oc(o) -鹵烷基、-oc(o) -鹵烯基、-c(o)o-烷基、 -c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 各R19(若存在）係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔 基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇 -烧基、-〇 -浠基、 -OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-ΝΗ2、-Ν〇2、-NHR10、 -NR^R11、-C(0)0H、-C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Rn、-S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、-S(0)R10、 142351.doc -31 · 201020238 -S(0)2NHR10 > -S(O)2NR10R1I^-S(O)2R10 » 其中該-院基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烧基、該-〇-烯基、該-〇(：(〇)_烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、烷基、鹵 烧基、雜烷基、雜画烷基、烷基、烯基、_〇_鹵 烷基、-0-_烯基、_〇C(0)_烧基、_〇c(〇)稀基、 -OC(O)-幽烷基、_〇c(〇)__ 烯基、_c(〇)〇 烷基、 _c(0)0-烯基、-c(0)0- _ 烷基、_c(o)〇- _ 烯基、芳鰺 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 或者，11為丨’且RU及R19與其所連接之碳原子一起形成 含有〇至3個選自〇、N&s之螺環雜原子的3至7員飽和或 部分不飽和螺環烧基環； 或者’ R及R7與其所連接之碳原子一起形成部分⑽：
其5中=及11、獨立地選自H、燒基及雜烧基，且㈠ (1C)R=敎義，其限制條件為若R^R7形成部分 ()則R與R不一起形成雙鍵； 或者，R4W與其所連接之碳原子-起形成部分（1D): 142351.doc •32· 201020238
炫基捷基 (ID) 其中R5及R6如上所定義； 或者，R4及R7與其所連接之碳原子一起形成部分（1E):
°5； (1E) 其中R5及R6如上所定義； 各R1Q係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R11係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 鹵烷基' -S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 142351.doc -33- 201020238 雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R1G及R11與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4或6員雜環烷基； 各R12係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R13係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R12及R13與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4至6員雜環烷基； 各R14係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜 烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯 基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-烷基-Ο-醯基、-C(0)0烷 基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環 烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷 基-、雜芳基及雜芳基-烷基-， 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷基、 各該雜烷基、各該雜函烷基、各該烷基胺基、各該烷硫 基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S (0)2-烷基、各 該-烷基-OH、各該-烷基-Ο-醯基、各該-C(0)0烷基、各 該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜 142351.doc -34- 201020238 環院基、各該雜環烧基-烧基_、各該雜環稀基、各該雜 環烯基-烷基…各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳 基及各該雜芳基-烧基-未經取代或視情況獨立地經1至3 個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選 自·〇Η、鹵基、_NH2、-NHR10、-NR10Rn、-C(0)0H、 -C(0)〇R10 > -C(〇)NH2 ' -C(0)NHR10 > -C(O)NR10Ru . -s(o)2烷基、-s(o)2芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵 烷氧基、雜烷基、雜烷基、雜齒烷基、芳基、環烷基及 雜環烷基； 各R15係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、齒烷基、雜 烧基、雜_烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯 基、-S(〇)2-烷基、-烷基-oh、-烷基-〇-醯基、-C(〇)〇烷 基、，C(0)烷基、環烷基、環烷基-烷基_、雜環烷基、雜環 烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基_、芳基、芳基_烷 基-、雜芳基及雜芳基-烷基-, 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該函烷基、 各該雜烷基、各該雜齒烷基' 各該烷基胺基、各該烷硫 基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該_S(0)2-烷基、各 該-烷基-OH、各該-烷基_〇_醯基、各該_(：(；〇；)〇烷基、各 該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基_烷基_、各該雜 環院基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜 環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基_、各該雜芳 基及各該雜芳基-烷基-未經取代或視情況獨立地經1至3 個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選 142351.doc -35- 201020238 自 _〇H、鹵基、_NH2、_NHR10、-NR10!^1、_c(〇)〇H、 -C(0)〇R10 . -C(0)NH2 > -C(0)NHR10 ^ -C(O)NR10Rn > -S(0)2烷基、-s(0)2芳基、烷基、烷氧基、齒烷基、鹵 烷氧基、雜烷基、雜烷基、雜函烷基、芳基、環烷基及 雜環烷基； 或者，R14及R15與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4至6員雜環烷基； 各R16係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 鹵燒基、-S(0)2-燒基、-烧基-OH、-C(0)0烧基、_c(〇)燒 基、環烷基、雜環烧基、雜環烯基、芳基及雜芳基；且 各R17係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 鹵烧基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烧基、-C(〇)烷 基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R16及R17與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4或6員雜環烷基。 在一實施例中，在式（I)中，R3、R5、尺6及R8各為η。 在一實施例中，在式（I)中’ η為1 ; R2、r3、r5、r6、 R、R及R各為Η ; R4及R7為〇H ;且R9為烧基，其中該 烧基未經取代或經1至5個可相同或不同之取代基取代，各 取代基係獨立地選自函基' -OH、院基、函烧基、雜烧 基、雜_烷基、-0-烷基、-〇-環烷基、-〇_烯基、鹵烷 基、-0-函烯基、-OC(O)-烷基、-〇c(〇)-烯基、_〇c(〇)_ 齒 烧基、-0(!!(0)-_稀基、-〇(c)〇-NHR1()、-0(C)0-N(R10)RU、_C(0)0-烷基、_c(〇)〇-烯基、-C(0)0_ 鹵烷 142351.doc -36· 201020238 基、-C(0)0-函烯基、-S(0)2R10、-SR10、·8(0)2ΝΗΙ110、 -S(O)2NR10R"、-CN、·ΝΗ2、-NHR16 及-NR16R17、 -NHS(0)2R10、-Ne’SiOhR1。、芳基、雜芳基、環烧基、 環烯基、雜環烷基及雜環烯基。 在一實施例中，在式（I)中，η為1 ; R2、R3、R5、R6、 R8、R18及R19各為Η ; R4及R7為〇Η ;且R9為烷基，其中該 烷基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之基團取代： -ΟΗ、鹵基、-CN、-NH2、-NHR16、-NR16R17、 • -NHS(0)2R1()、-NCR’SCOhR1。、-〇烷基、-〇環烷基、_〇_ 烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-。^)。-：^!^10、-。^；^-N(R10)R"、-C(0)0-烷基、-S(0)2R1()、-SR1。、-S(0)2NHR10 及-S(O)2NR10Rn。 在一實施例中，在式（I)中，η為1 ;各R2、R3、R5、R6、 R8、R18及R19為Η ; R4及R7為OH ;且R9為甲基，其中該甲 基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代： -OH、鹵基、烷基、_CN、-NH2、-NHR16、-NR16R17、 ^ -NHSiOhR1。、-NiR’SCOhR1。、-〇烷基、-〇環烷基、-〇- 烷基-環烷基、-oc(o)-烷基、-o(c)o-nhr1g、-o(c)o· N(R10)R"、-C(0)0-烷基、-S(0)2R1()、-SR1。、-S(0)2NHR10 及-S(O)2NR10Rn。 在一些實施例中，R9為-烷基-NHS(0)2R1()，其中R10係選 自甲基、乙基及環丙基。 在一些實施例中，R9係選自-烷基-N(CH3)S(0)2R1()及-烷 基-N(CH2CH3)S(0)2R1G，其中R1G係選自甲基、乙基及環丙 142351.doc •37- 201020238 基。 在一些實施例中’ 1^為_烷基_〇(c)〇_nhrio，其中Rio係 選自甲基、乙基及環丙基。 在一些實施例中，R9係選自_烷基_〇(C)〇_N(CH3)ri〇及 -0(C)0-N(CH2CH3)R1()，其中Ri〇係選自曱基、乙基及環丙 基。 在一實施例中，在式（I)中，n為i ; R2、R3、r5、r6、 R8、R18及R19各為H ; R4及R7為〇H ;且R9係選自-CH2-0-烧 基、-CH2-OH、-CH3、H、-CH2-CH3、-CH2-0C(0)CF3、 -CH2-MH2、-CI^-NHR16及-CH^-NRMR17。 在一實施例中’在式（I)中’ R3、R5、R6及R8各為H，且 R4及R7各為-OH。 在一實施例中，在式（I)中，R3、R5、{^及R8各為η ; R4 及R7各為_〇H ;且R9為-〇_烷基。 在一實施例中，在式（I)中，R3、R5、以及R8各為Η ; R4 及R7各為-OH;且R9為-〇_ch3。 在一實施例中，在式（I)中，R3、R5、以及R8各為η ; R4 及R7各為_0H ; R9為_〇_ch3 ;且η為1。 在一實施例中’在式⑴中，R3、r5、以及“各為η ; R4 及R7各為-OH ; R9為-〇_CH3 ;且η為2。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I A): 142351.doc •38- 201020238
R1
異構體及酯’及該等化 醫藥學上可接受之鹽、 Y、z、R2、R3、R4、 η各經獨立地選擇且其 且包括該等化合物之互變異構體、 合物、互變異構體、異構體及g|之 溶劑合物及前藥，其中R、ri、x、 R5、R6、R7、R8、R9、R18、r19 及 中： R、R1、R2、X、Υ、Ζ及η如式⑴所定義； R3係選自Η、-院基、婦基、炔基、芳基、雜芳基及環院 基，
其中該-烷基、該-烯基、該炔基' 該芳基、該雜芳基及 該環烧基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或 不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自自基、 -ΟΗ、烧基、-0烧基、-〇-烯基、-〇-_烧基、鹵烯 基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-0(：(0)-_ 燒基、 -0C(0)-_ 烯基、_C(0)0-烧基、-C(0)0-婦基、_c(〇)〇_ 鹵院基、-C(0)0-鹵烯基、芳基、雜芳基、環燒基、環 烯基、雜環烷基及雜環烯基； 142351.doc -39- 201020238 R4係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-NH烷基及-N(烷基）2， 其中該-烧基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-Ο-烷基、該-0-烯基、該-oc(o)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-0-烷基、-0-烯基、-Ο-鹵烷基、-0-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、 -c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-函烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及 雜環烯基； R5係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇·烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-NH烷基及-N(烷基）2， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-Ο -烧基、該-Ο -稀基、該-OC(O) -烧基及該-S -烧基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-0-烷基、-Ο-烯基、-Ο-鹵烷基、-Ο-函烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、 -c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及 雜環烯基； 142351.doc -40- 201020238 R6係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-NH烷基及-N(烷基）2， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-Ο-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 ' 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 ’ 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-0- 烧基、-Ο -稀基、·0 -鹵烧基、-Ο -函稀基、-OC(O) -烧 〇 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、 -c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-i 烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及 雜環烯基； R7係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、 -S-烷基、-NH2、-NH烷基及-N(烷基）2， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 ® 該-Ο-烷基、該烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-0-烷基、-0-烯基、-Ο-鹵烷基、-Ο-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、 -c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及 雜環烯基； 142351.doc -41 - 201020238 或者’ R6及R7與其所連接之碳原子一起形成含有〇至3個 選自Ο、Ν及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和 螺環烷基環； R8係選自Η、-ΟΗ、鹵基、-烧基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、烧基、-0-稀基、-OC(O)-烧·基、_sh、 -S-烷基、·ΝΗ2、-NH烷基及-N(烷基）2， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-Q-烧基、該-〇-稀基、該-OC(O)·烧基及該烧基各 未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、_ 烧基、雜烧基、雜鹵烧基、-0 -烧基、-Ο -環烧基、-〇-烯基、-〇-_ 烷基、-〇-_ 烯基、-choo-ncr^r11、 •0(C)0-NHRn、-0(C)0-NH2、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(〇)〇-烷 基、-c(o)o-稀基、-c(o)o-i 烷基 ' -c(o)o-i 烯基、 -s(o)2r10、-SR10、-s(o)2nhr10、-S(O)2NR10RM、 _CN、_NH2、-NHR16及-NR16R17、-N(R10)S(O)2R10、 -NHS(0)2R1()、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環 烷基及雜環烯基； R9係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、 芳基、雜芳基、-〇-烷基、-0-烯基、-〇C(〇)-烷基、-SH、 -S-烷基、_NH2、-NH烷基及-N(烷基）2， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各 142351.doc -42- 201020238 未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、烷基、自 烧基、雜烷基、雜鹵烷基、_〇_烷基、-〇_環烷基、 烯基、-0-_ 烧基、_〇 -鹵稀基、_〇(C)〇_n(R10)Ru、 -〇(C)〇-NHRn、-〇(C)0-NH2、-OC(O)-烷基、-〇C(〇)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、_c(0)0-烷 基、-c(o)o-烯基、-c(0)0-函烷基、-c(0)0-函烯基、 -S(0)2R10、-SR10、-S(0)2NHR10、-S(O)2NR10Rn、 • _CN、-NH2、-NHR16及-NR16R17、-N(r1〇)S(0)2R10、 -nhs(o)2r10、芳基、雜芳基、環烧基、環稀基、雜環 燒基及雜環稀基； 各R18(若存在）係獨立地選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-稀 基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇·烯基、 -OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2、-NH烷基及-N(烷 基）2， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-0-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未 經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取 代’各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-〇-烷 基、-Ο-烯基、-〇-鹵烷基、-〇-鹵烯基、·〇(：(0)-烷基、 -OC(O)-烯基、-〇c(〇)-鹵烷基、-〇C(0)-lS 烯基、-c(o)o-烷基、-C(0)0·烯基、_C(0)0__ 烷基、-C(0)0-_ 烯基、 芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 各R19(若存在）係獨立地選自Η、-OH、鹵基、·烧基、-稀 142351.doc -43- 201020238 基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇-烷基' 烯基、 -OC(O)·烷基、-SH、-S-烷基、-ΝΗ2、-ΝΗ烷基及-Ν(烷基)2 ’ 其中該-烷基、該·烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-0-炫基、該稀基、該- 〇c(o) -烧基及該-S-烧基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、 烷基、-〇-烯基、-〇-_烷基、-Ο-i烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)·鹵烷基、-oc(o)-鹵烯基、 -c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-i 烷基、-c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及 雜環烯基； 各R1G係獨立地選自烷基、烯基、參烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-s(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(o)烧 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R11係獨立地選自烷基、烯基、函烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-s(o)2-烷基、-烷基-〇H、-c(0)0烷基、_c(0)炫* 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環稀基、芳基及雜方基， 或者，R1G及R11與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4或6員雜環烧基； 各R12係獨立地選自烷基、烯基、處烷基、雜烧基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-〇H、-C(0)〇炫基、-C(〇)烧 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 142351.doc -44- 201020238 雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R13係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷基、 雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者’ R12及R13與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4至6員雜環烷基； 各R14係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜 烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、雜烯基、鹵烯基、-S(0)2-烷 基、-烷基-OH、-烷基-Ο-醯基、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、 雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基_、雜芳基 及雜芳基-烷基-， 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該_烷基、 各該雜烷基、各該雜由烷基、各該烷基胺基、各該雜烯 基、各該鹵烯基、各該-S(0)2-烷基、各該-烷基·〇Η、各 該-烷基-Ο-醯基、各該-C(0)0烷基、各該-c(0)烷基、 各該環炫基、各該環烧基-烧基-、各該雜環炫基、各該 雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳 基-烧基-未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自齒基、-OH、 -NH2、-NH烧基、-N(烧基）2、烧基、院氧基、鹵院基、 鹵燒氧基、雜烧基、雜烧基及雜齒烧基； 142351.doc -45- 201020238 各R15係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、i烷基、雜 烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、雜烯基、鹵烯基、-s(o)2-烷 基、-烷基-OH、·烷基-0-醯基、-C(0)0烷基、-C(O)烷 基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、 雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基 及雜芳基·烷基-， 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該函烷基、 各該雜烷基、各該雜函烷基、各該烷基胺基、各該雜烯 基、各該卤烯基、各該-S(0)2-烷基、各該-烷基-OH、各 該烷基-〇-醯基、各該-c(o)o烷基、各該-C(o)烷基、 各該環烧基、各該環烧基-院基-、各該雜環虎基、各該 雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳 基-烧基-未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、 -NH2、-NH烷基、-N(烷基）2、烷基、烷氧基' _烷基、 鹵烷氧基、雜烷基、雜烷基及雜鹵烷基； 或者，R14及R15與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代 或經取代之4至6員雜環烷基； 各R16係獨立地選自烧基、浠基、函烧基、雜烧基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、、C(0)0烷基、_C(0)烷 基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；且 各R17係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 彘烷基、-S(0)2-烷基、·烷基-oh、-C(0)0烷基、-C(O)烷 142351.doc •46· 201020238 芳基及雜芳基； 起鍵聯形成未經取代 基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、 或者，R16及R17與其所連接之氮一 或經取代之4或6員雜環燒基。 如本文所述’本發明亦包括本發明化合物之互變異構 體、旋轉異構體、非對映異構體、對映異構體及其他;體 異構體。因此，如熟習此項技術者所瞭解，在以上式⑴化 合物及式（I.A)、（I.a)、（in)、n a^ 、（1 & 2)、
(I.a.2.i) 、 （I.a.3) 、 （I.a.3.i) 、 （I.a.4) 、 （i.a.4i) 、 （j a 5)、 (I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a，6.i)、（I.a.7)、（I a 7 i)、（I a 8)、 (I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、（i.a.io.j)、（i.b)、（i b)、 (I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、（i.b.2.i)、（I.C)、（i.c)、 (I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、（l.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、 (I.d.l)、（I.d.l.i)、（I_E)、（II)、（ΐι.Λ)及（n.A.l)之化合物及 V/R23 下表I之化合物中’部分 >==、表示所有異構形式（例如 順式、反式、五型及$型關係及其混合物）。預期所有該等 變化皆處於本發明之範疇内。在一實施例中，本發明之化 合物具有結構式（I.a):
142351.doc -47« 201020238 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體’其中 R、R1、X、Υ、Z、R2、R4、R5、R7 及 R9 各經 獨立地選擇且如式（I)所定義。 在一實施例中，在式（I.a)中，η為1 ; R2為Η ; R4及R7各 獨立地選自Η及OH ; R5係選自Η、鹵基及烷基；且R9係選 自 Η、-COOH、-C(0)0-烷基、-〇C(0)-烷基、-C(0)〇-芳 基、-OC(O)-芳基、-C(0)0-烷基-芳基、-〇C(0)-烷基•芳 基、-C(0)0-烷基-雜芳基、-〇C(0)-烷基-雜芳基、烷基、 -〇·烧基、雜烧基' 鹵烧基、雜鹵炫基、〇_雜烧基、_〇_鹵 烷基、-0-雜#烷基、-烷基-OH、-烷基-oc(o)-烷基、-烷 基- OC(O) -鹵烷基、-烷基- NH2、-烷基-NHR16及-烷基 -NR16R17 〇 在一實施例中，在式（I.a)中，η為1 ; R2、R3、R5、R6、 R8、R18及R19各為Η ; R4及R7為ΟΗ ;且R9為烷基，其中該 烧基未經取代或經1至5個可相同或不同之取代基取代，各 取代基係獨立地選自li基、-ΟΗ、烷基、齒烷基、雜烷 基、雜齒烷基、-0-院基、-Ο-環烷基、-〇-烯基、-〇-鹵烧 基、-〇-_ 烯基、-oc(o)-烷基、-OC(O)-烯基、-〇c(o)-鹵 烷基、-OC(O)-鹵烯基、-0(C)0-NHR10、-0(C)0-N(R10)RU、-c(0)0-烷基、-c(o)o-烯基、_c(0)0-鹵烷 基、-c(o)o-鹵烯基、-s(o)2r10、-SR10、-s(o)2nhr10、 -S(O)2NR10R"、-CN、·ΝΗ2、-NHR16 及-NR16R17、 -nhs(o)2r10、-N(R10)S(O)2R10、芳基、雜芳基、環烷基、 環烯基、雜環烷基及雜環烯基。 142351.doc -48- 201020238 在一實施例中，在式（I.a)中，η為1 ; R2、R3、R5、R6、 R8、R18及R19各為Η ; R4及R7為OH ;且R9為烷基，其中該 烧基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之基團取代： -OH、鹵基、-CN、-NH2、-NHR16、-NR16R17、 -NHS(0)2R10、·Ν(Ι110)8(Ο)2Ι110、-〇烷基、-〇環烷基、-〇-烷基-環烷基、-OC(O)·烷基、-0(〇0->111111()、-0((：)0-N(R10)Rn、-C(0)0-烷基、-S(0)2R10、-SR1。、-S(0)2NHR10 及-SiOhNR^R11。 Φ 在一實施例中，在式（I.a)中，η為1 ;各R2、R3、R5、 R6、R8、R18及R19為Η ; R4及R7為〇H ;且R9為曱基，其中 該甲基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取 代：-OH、鹵基、烷基、-CN、-NH2、-NHR16、 -NR16R17、-NHS(0)2R10、-N(R10)S(O)2R10、-Ο烷基、-〇環 烷基、烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-0(C)0-NHR10、 -CKOO-NCR’R11、-C(0)〇_烷基、-S(0)2R10、-SR10、 -s(o)2nhr10及-S(O)2NR10R" 〇 籲 在一些實施例中，R9為-烷基-NHS(0)2R10，其中R1。係選 自甲基、乙基及環丙基。 在一些實施例中’ R9係選自-烷基-N(CH3)S(0)2R10及-烷 基_n(ch2ch3)s(o)2r1q，其中Rio係選自甲基、乙基及環丙 基。 在一些實施例中，R9為-烷基-〇(C)0-NHR10，其中R10係 選自曱基、乙基及環丙基。 在一些實施例中，R9係選自烷基-〇(C)0-N(CH3)R10及 142351.doc • 49· 201020238 -o(c)o-n(ch2ch3)r10，其中R1G係選自曱基、乙基及環丙 基。 在一實施例中，在式（I.a)中，η為1 ; R2為Η ; R4及R7各 獨立地選自Η及OH ; R5係選自Η、鹵基及烷基；且R9係選 自 Η、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH、-ch2-o-烷基、-CH2-〇c(o)-烷基、-CH2-0C(0)-鹵烷基、-ch2-nh2、-ch2-NHR16及 _CH2-NR16R17 〇 在一實施例中，在式（I.a)中，n為1 ; R2為H ; R5為 -CH3 ;且 R9係選自 Η、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH、_CH2- φ 〇-烷基、-ch2-oc(o)cf3、-CH2-NH2、-CH2-NHR16及 -CH2-NR16R17。 在一實施例中，在式（I.a)中，n為1 ; R2為H ; R4及R7各 為-OH ; R5為-CH3 ;且 R9為 H。 在一實施例中，在式（La)中，η為1 ; R2為Η ; R4及R7各 為·ΟΗ ; R5係選自Η及-CH3 ;且R9係選自Η、-OH、_基、 -烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇-烷 基、-0-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、·ΝΗ2、 ® -Ν〇2、-NHR10、-NRWR11、-C(0)0H、-C(0)OR10、-C(0)NH2、 -C(0)NHR10 ^ -C(O)NRI0Rn > -S(0)NHR10 ^ -S(O)NR10Rn ' -S(0)R1C)、-S(0)2NHR1()、-SCOhNRWR11 及-S(0)2R10， 其中該·烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、 該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-oc(o)-烷基及該-s-烷基各 未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代 基取代’各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵 142351.doc -50· 201020238 炫基、雜烧基、雜鹵烧基、-Ο -烧基、-ο -稀基、_ 〇 -鹵 烧基、-Ο -鹵稀基、-OC(O) -烧基、-OC(O) -稀基、 -oc(o)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-c(0)0-烷基、 -c(o)o-烯基、-c(o)o鹵烷基、-c(o)o-齒烯基、-s(o)2 烷基、-S·烷基、_CN、-NH2、-NHR16及-N(烷基）2、芳 基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基。 在一實施例中，在式（I_a)中，X為N ; Y為N ; η為1 ; R2 為Η ; R4及R7各為-OH ; R5係選自Η及-CH3 ;且R9係選自 Η、-烷基、-烷基-OH、-烷基-S(0)2烷基、-烷基-S-烷基、 鹵烷基、雜烷基、烷基-CN、-烷基-NH2、-烷基-NHR16 及-院基-N(烧基）2。在一該類實施例中，各該烧基係選自 直鏈或分支鏈低碳烷基。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a l):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R'r^X'Y、Z&R2各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a i i): 142351.doc -51 - 201020238
(Ia.l.i) 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醋、前藥或異 構體’其中R、R、χ、γ、z及R2各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a 2):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、 ’其中R、R1、X、Y、z及R2各經獨立 ❹ 構體 (I)所定義 赌、前藥或異 地選擇且如式 在實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a 2 142351.doc -52- 201020238
前藥或異 擇且如式 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、
構體’其tR'Rl、x、y、zar2各經獨立地選 ⑴所定義。 在一實施例十，本發明之化合物具有結構式（I.a.3):
R1 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體’其中1^、111、：^、¥、2、112及11各經獨立地選擇且如 式⑴所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（Ia3i): 142351.doc •53· 201020238
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、Υ、Z及R2各經獨立地選擇且如^ (I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（1&4): ❹
X、γ、 構體，其中R、R1、 式⑴所定義 ❹ 之鹽、酯、前藥或異 z、R2及n各經獨立地選擇且如 之化合物具有結構式（I.a.4.i) 在一實施例中，本發明 142351.doc -54. 201020238
R1 =括：等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醋、前藥或異 “中R、R1、X、γ、2及尺2各經獨立地選 _ ⑴所定義。 如式 實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.a.5):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醋、前藥或異 構體’其中R、R、Χ、γ、ζ、R\n各經獨立地選擇且如 式⑴所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（ia5i): 142351.doc •55- 201020238
«物之醫藥學上可接受之鹽、 構體，其中R , 前樂或異 R、X、Y、Z及R2各經獨立地 (I)所定義。 也選擇且如式 在實施例中，本發明之化合物具有結構式（l a 6):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R!、X、Y、Z、r2及n各經獨立地選擇且如 式（I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a 6 i): 142351.doc -56· 201020238
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、γ、2及尺2各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a 7):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酿、前藥或異 構體’其中R、R、X、Y、zHn各經獨立地選擇且如 式（I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.a.7.i): 142351.doc -57- 201020238 z
且包括該等化合物 構體，其中H、Ri (I)所定義。 之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 、X、Υ、Ζ及R2各經獨立地選擇且如式 在實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.a.8):
R1 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中尺、1^、\、丫、2、尺2及11各經獨立地選擇且如 式（I)所定義。 在一實施例中’本發明之化合物具有結構式（j a 8 i): 142351.doc -58- 201020238
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥戈異 構體，其中R、R1、X、Y、Z&R2各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 1 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I a 9):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體’其中R、R丨、X、Y、z、R2、η及R16各經獨立地選 擇且如式⑴所定義。 在—實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.a.9.i): 142351.doc 59- 201020238
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中尺、1^、乂、丫、2、112及1116各經獨立地選擇且 如式（I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.a.io):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、Y、Z、R2、η、R16及R17各經獨立 地選擇且如式（I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.a.IO.i): 142351.doc -60- 201020238
R1
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中 選擇且如式（I)所定義。 在-實施例巾’本發明之化合物具㈣構式（Ia l0j) 2
(La.lO.j)
CB
且包括該等化合物之醫藥 構體，其中r、r1、r2 γ v 風醋、前藥或異 R、X、Y及z各經獨立地 ⑴所定義，且其中CBA、$ ώ山 也選擇且如式 TCB為選自由以下組成
14235I.doc -61 - 201020238
其中各R1係獨立地選自由甲基、乙基及環丙基組成之 群。 在一實施例中，在式（I.a.1〇 j)中： X為N ·’ Y為N ; R2為Η ;且2係選自心、甲基及氣基組 成之群，且R及R1各如式⑴所定義。在其他該類實施例 中，R及R1各獨立地如本文所述之各個任意實施例或實例〇 所定義。 在一實施例中，在式（I.a.1〇〗）中： X為N ; Y為N ; R2 為 Η ; Ζ係選自由η、甲基及氣基組成之群； R為未經取代之苯基或經1至4個獨立地選自由烷基、烷 氧基、環烧基、卤基、_CN、_νη2及-Ν〇2組成之群的取代 142351.doc -62- 201020238 基取代之苯基， 或者’ R為未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自由 烷基、烷氧基、環烷基、齒基、_CN、_NH2&_N〇2組成之 群的取代基取代之雜芳基；且
Rl係選自由-NH2、-NHR14及_NR14R15組成之群，其中 R14及R15(若存在）各如式〗所定義。 在一實施例中，在式（I.a.IO.j)中： X為N ; Y為N ;
R2 為 Η ; Ζ係選自由Η、曱基及氣基組成之群； R為未經取代之苯基或經1至4個獨立地選自由烷基、燒 氧基、鹵基、-CN、-ΝΗ2及-Ν〇2組成之群的取代基取代之 苯基， 或者’ R為未經取代之吡啶基或經1至3個獨立地選自由 烧基、烧氧基、鹵基、-CN、-ΝΗ2及-Ν〇2組成之群的取代 基取代之°比。定基；且 R1 為·ΝΗ2。 在一實施例中，在式（I.a.IO.j)中： X為N ; Y為N ; R2 為 Η ;
CB為具有下式之部分： HO 6h ζ係選自由η、甲基及氣基組成之群； R為未經取代之苯基或經1至4個獨立地選自由统基、燒 142351.doc -63- 201020238 氧基、_基、-CN、-NH2及-N〇2組成之群的取代基取代之 苯基， 或者，R為未經取代之。比啶基或經1至3個獨立地選自由 烧基、院氧基、鹵基、-CN、-NH2及-N〇2組成之群的取代 基取代之吼咬基；且 R1 為-NH2。 在一實施例中’本發明之化合物具有結構式（I B):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體’其中 R、R1、X、Y、z、R2、r3、r4、r7、r8、 R R 、Rl9及n各經獨立地選擇且如式⑴所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（Ib):
142351.doc • 64- 201020238 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中11、111、又、丫、2、尺2及119各經獨立地選擇且 如式⑴所定義。 在一實施例中，在式（I.b)中，R2為Η，且R9係選自η、 -CH3、-CH2-O-烧基、-CH2-OH、-CH2_0C(0)·烧基、_ch2_ OC(O)-鹵烧基、-CH2-CH3、_CH2-NH2、-CH2-NHR16及 -CH2-NR16R17。 在一實施例中，在式（I.b)中，R2為Η，且R9係選自_Ch2_ Φ 0-烷基及-CH2-OH。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I b l):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R'R^X'Y、Z&R2各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 在一實施例中’本發明之化合物具有結構式（I.b.l.i):
142351.doc ·65· 201020238 匕括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體、X、Y、Z&R2各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 在實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.b.2):
且包括該等化合物 構體，其中R、R1 式⑴所定義。 之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 、X、Y、Z、R2及η各經獨立地選擇且如 在一實施例中，本發明之化合物具有式（I b 2丨）：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酿 構體，其中R'R^X'Y、Z及R2各經獨立 ⑴所定義。 、前藥或異 地選擇且如式 142351.doc •66· 201020238 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I C):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中 R、Rl、X、Υ、Z、R2、r3、r5、r6、r8、 R9、R18、R19、R2G、尺21及11各經獨立地選擇且如式⑴所定 義’其限制條件為R5與R6不一起形成雙鍵。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（〗.c):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中 R、Rl、X、Y、z、R2、R9、R20&R21 各經獨立 142351.doc •67- 201020238 地選擇且如式⑴所定義。 在一實施例中，在式（I.c)中，R2為Η ; R9係選自Η、 -ch3、-ch2-o-烷基、-ch2-oh、-ch2-oc(o)-烷基、-ch2-〇c(o)_鹵烧基、_ch2-ch3、-ch2-nh2、-ch2-nhr16及 -ch2-nr丨6r17 ;且R2。及R2]各獨立地選自H及_CH3。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（Ic l):
R20 R21 (Ic.l) 父之鹽、酯、前藥或異 各經獨立地選擇且如, 且包括該等化合物之醫藥學上可接受 構體，其中R、R1、X、γ、z及 ⑴所定義。 在一實施例中，
本發明之化合物具有結構式（I.c.li): XX1-4 R20 'R21 (Ixli) 142351.doc 201020238 在-實施例中’本發明之化合物具有結構式(ic2):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、Ri、χ、γ、z、R2及η各經獨立地選擇且如 式（I)所定義。 在一實施例中’本發明之化合物具有結構式（I c.2 i):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 142351.doc •69· 201020238 構體，其中R、R1、χ、γ、Z及R2各經獨立地選擇且如式 (I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（1.〇):
°X° 烷基烷基
(ID) ， R R及R及11各經獨立地選擇且如式（I)所定義。 &實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.d):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構9 體其中 R、Ri、χ、γ、z r2 r3 r5 r6 r8 142351.doc -70· 201020238 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體’其中1^、尺1、又、丫、冗、尺2、119及11各經獨立地選擇 且如式⑴所定義。 在一實施例中，在式（I.d)中，η為1，且R9係選自Η、 -CH3、-CH2-〇-烧基、-CH2-OH、-CH2-OC(0)-统基、-CH2_ OC(O)-鹵烧基、-CH2-CH3、-CH2-NH2、-CH2-NHR16及 -CH2-NR16R17。 在一實施例中’在式（I.d)中，n為1，且R9係選自_ch；2_ 〇-烷基及-ch2-oh。 在一實施例中’本發明之化合物具有結構式（I d l):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、Y、2及1^各經獨立地選擇且如式 ⑴所定義。 ^ 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I d i i): 142351.doc -71· 201020238
όχδ H3C CH3 (I d U) 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、Y、Z及R2各經獨立地選擇且如式 (I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（I.E):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中 R、R1、X、Y、Z、R2、R3、R5、R6、R8、 142351.doc •72- 201020238 R9、R18及R19及η各經獨立地選擇且如式⑴所定義 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（II)
(Π) ， 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中 R、Rl、X、γ、Ζ、. R3、r4、r5、r6、R7 及 r8 各經獨立地選擇且如式（I)所定義。 在一實施例中，本發明之化合物具有結構式（Η A):
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、Y及Z各經獨立地選擇，且其中r、' R1、X、Y及Z如式（I)所定義。 142351.doc -73- 201020238 在一實施例中，在式（i)中，本發明之化合物具有結構式 (II.A.l)：
(Π.Α.1) X R1 且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異 構體，其中R、R1、X、Y及Z各經獨立地選擇，且其中R、 Ri、X、Y及Z如式(I)所定義。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I a υ、 (I.a.l.i)、（I_a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（l.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a_5.i) 、 （I.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（LB)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i) ' (I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（Π.Α.1)中，x為 N，且 Y為 N。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.l.i)、（i.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) ^ (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' 142351.doc 74- 201020238 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.i0>i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I b 2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（n)、 (11.人)及（11.入.1)中，乂為1^，且丫為(：^1。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、a 、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a_5_i)、（I.a.6)、（I.a_6.i)、（i a 7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.lo.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I b2)、 (I_b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（i.c.l)、（I.c.l.i)、(I c 2) (I.c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（n)、 (II.A)及（II.A.l)中，χ為CH，且Y為N。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I a丨）、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（i.a.3)、（I.a.3.i)、a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（i.a.5.i)、（i.a.6)、（i.a.6.i)、（i a 7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.1〇i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（i.b)、（I b l)、（I b l i)、（1上2)、 (I.b.2.i) ^ (I.C) . (1>c) . (i.c.i) . (I.c.l.i) , (I c 2). (I-C.2.i)、（LD)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（n)、 (11.八）及（11及.1)中，11係選自芳基、雜芳基、笨并稠合雜 芳基、環烧基、環稀基、苯并桐合環烧基、苯并稠合環稀 基、雜環烷基及笨并稠合雜環烷基， 其中該烷基、該芳基、該雜芳基、該苯并稠合雜芳基、 142351.doc 75· 201020238 該環烷基、該環烯基、該雜環烷基、該雜環烯基及該苯 并稠合雜環烷基各未經取代或視情況獨立地經丨至5個相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自齒 基、-OH、-CN、烷基、環烷基、烯基、炔基、豳烷 基、雜烷基、雜鹵烷基、-烷基·ΟΗ、_〇_烷基、齒貌 基、-0-烷基-ΟΗ、芳基、·〇_芳基、_s_芳基、_〇烷基_ 芳基、-S-院基-芳基、雜芳基、_〇_雜芳基、_s雜芳 基、_〇-烷基-雜芳基、烷基-雜芳基、雜環烷基、 -c(0)-烷基、-c(o)-_ 烷基、_c(〇)H、c(〇)〇H、 -c(o)o-烷基、-OC(O)-烷基、_c(〇)NH2、―c(〇)NHRl0、 -C(O)NR10Rn、-C(0)〇NH2、_C(0)〇NHR10、-C(O)〇NR10Ru、 經取代之芳基及經取代 -NH2、-NHR10、-NR10RU、_N〇2 之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各 獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係 獨立地選自齒基、烷基、_〇_烷基及c(〇)〇烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（i a」）、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（i.a.2.i)、（I.a.3)、（I a 3」）、（1』4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（i.a.s.i)、（I a 6)、（I a 6」）、（i』7)、 (U.i)、（I.a.8)、（I.a8i)、（Ia 1〇)、（iai〇〇、 (Ia l〇j)、（I.B)、（I b)、d.b.l)、d.b.i.i)、（I.b.2)、 、（I.C)、（I_e)、（u」）、…、（i c 2)、 (I C 2 i)、（ID)、（I d)、（Ld.D、（I.d.U)、（IiE)、（„)、 (Π.Α)及（n.A.i)中，R係選自由以下組成之群：經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或 142351.doc -76 - 201020238 未經取代之苯并稠合雜芳基，該等取代基各獨立地選自由 烷基、_〇-烷基及環烷基組成之群。 在其他實施例中，在各式⑴、（iA) (ia) (iai)、 (La.l.i)、（I.a.2)、（i.a.2.i}、(I a 3)、（1』3 〇、Q “)、 (U.O、（La.5)、（La.w)、（I a 6)、（I』6])、（ι (I a 7 i)、（La 8)、（I a 8 i)、d.a.10)、aa.1(U)、 (I.a.lO.j)、（I.B)、（Lb) ' (Ib 1}、（I b」」）、（i b 2)、
(1上·2.0、（I.C)、（U)、（Lc.U、（I.c丄i)、（I.C.2)、 (1二2」）、（I.D)、（I d)、（I d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（n)、 (H.A)及（II.A. 1)中，R係選自未經取代之炔基經取代之 炔基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之環烷 基、經取代之環烷基、未經取代之苯并稠合環烷基、經取 代之苯并稠合環烷基、未經取代之環烯基及經取代之環烯 基’該等取代基（若存在）如式（I)所定義。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I a 1} (I.a.l.i)、（i.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（l.a.3.i)、（I a4) (I.a.4.i)、（l.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（j a 7) (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(l.a 1〇 ^ (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I b 2) (I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.l) 、(I.c.l.i)、(I c 2) (I.c.2.i)、（I_D)、（I d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（h) (II.A)及（II.A.1)中，R為未經取代之芳基。 在其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（I.a)、a、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（l.a.3.i)、（I a 4)、 142351.doc •77- 201020238 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（La 6)、（I.a.6.i)、（i.a.7)、 (I.a.7 .i)、(La.8) (I.a.8.i)、(I.a. 10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.i)、（i.b.I.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) > (I.c) ^ (I.c.l) ^ (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I.D)、（I_d)、（I.d.i)、（Ld.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，R為經取代之芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（j A)、（j a)、〇 a 〇、 (I.a.l.i) ' (I.a.2) ^ (I.a.2.i) > (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、a 6)、〇 a 6 〇、（【a 7)、 (I.a.7·ι)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10) ' (I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j) > (I.B) > (I.b) . (I.b.i) . (I.b.I.i) ' (Lb.2) ' (I.b.2.1) ' (I.C) ^ (I.c) . (I.c.l) > (I.c.l.i) > (I.c.2) > (I.c.2.i) ' (I.D) > (I.d) - (I.d.l) . (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) > (II.A)及（II.A.l)中’ R為未經取代之環烧基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3」）、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（Ι』·5Λ)、（I a 6)、（i』6」）、（ι & 7)、 (I.a.7.1) ^ (I.a.8) ^ (I.a.8.i) . (I.a.10) ^ (I.a.IO.i) ' 、（I.B)、（I.b)、（Lb υ、（I上」〇、（I b 2)、 (1上2_〇、（I.C)、（Lc)、（I c υ、（I c」i)、（i c 2)、 (I.C.2.i)、（I.D)、（I.d)、（m)、（I d」…、（I E)、（n)、 (II.A)及（h.a.D巾’ R為未經取代之料齡環烧基。 在其他實施例中，在各式（1)、（IA)、（ia)、（ia l)、 (I.a.l.i) ^ (La>3)MLa>3.^ 142351.doc •78- 201020238 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（l.a.5.i)、（l.a.6)、（I a 6」）、（I a 7)、 (I.a_7_i)、(I.a.8)、(I.a.S.i)、(l.a.l〇)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I b ! i)、（i.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) . (i.c) . (I.c.i) , (i.c.i.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I_D)、（I.d)、（I.d.l)、（i.d.i.i)、（i.e)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，R為經取代之苯并稠合環烷基。 在其他實施例中’在各式（I)、（I A)、（I a)、（I a !)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（i.a.3)、（j a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（i.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.1)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（i.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.1) - (I.C) > (i.c) , (i.c.i) , (I.c.i.i) ^ (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.i.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（ILA.l)中，R為經取代之環烧基。 在其他實施例中’在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（La l)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（i.a.2.i)、（i.a.3)、（I a 3 i)、（I a 4)、 (I.a.4.i) ' (I.a.5) ^ (I.a.5.i) ^ (I.a.6) > (I.a.6.i) ' (I.a.7) > (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.i)、（I.c.i.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.i.i)、（LE)、（II)、 (II.A)及（II.A. 1)中，R為未經取代之環烯基。 在其他實施例中，在各式（ϊ)、（I.A)、（La)、（La.U、 (I.a.l.i)、（i.a.2)、（i.a.2.i)、（I.a.3)、（i.a.3.i)、（i.a.4)、 142351.doc -79- 201020238 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（i.a.6)、（i.a.&i)、（I a 7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I_B)、（I.b)、（I.b.i)、（I.b.I.i)、（I.b_2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) ' (I.c) ' (I.c.l) ' (I.c.l.i) ' (I.c.2) > (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.i.i)、（Ι·Ε)、（Π)、 (II.A)及（II.A.l)中，R為經取代之環稀基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I a 1}、 (I.a.l.i)、（l.a.2)、（i.a.2.i)、（ι a 3)、（ι a 3j)、（ι a 4)、 (I.a.4.i)、（l.a.5)、（i a 5」）、（i a 6)、（i a 6j)、（i a 7)、 (Ia7i)、（Ia.8)、（Ia8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b」）、（I.b l i}、（I b 2)、 (I b.2.i) ' (I.C)、（I c)、（I c」）、（I c」」）、（i c 、 d.di)、（I.D)、（I.d)、（I d」）、（I d」」）、（I E)、（n)、 (Π.Α)及（n.A.i)中，R係選自未經取代之雜芳基經取代 之雜芳基、未經取代之苯并稠合雜芳基、經取代之苯并祠 合雜芳基、未經取代之雜環烧基、經取代之雜環燒基、未 經取代之笨并稠合雜我基、經取代之苯并稠合雜環燒 基1未經取代之雜環烯基及經取代之雜環烯基，該等取代 基（若存在）如式⑴所定義。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（1』」）、 dm)、（I.a.2)、（I.a.h)、（I.a.3)、（I a 3 i)、（I a 句、 (La.4.i)、（I.a.5)、（Ι』.5·ί)、（I.a 6)、（I a 6」）、（ι & 7)、 (1.3.7.1)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（Ia 1G)、（Ia 1〇i)、 G.UO.·))、（I.B)、（I.b)、（m)、（I b」」）、叩 2)、 142351.doc 201020238 (I.b.2.ι) ' (I.C) . (i.c) λ (I.c.l) ' (I.c.l.i) > (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，R為未經取代之雜芳基。 在其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（j勾、^ a 〇、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（i.a.3」）、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.i.i)、Q.b.2)、 參 （Lb.2.i)、（LC)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.Li)、（Lc 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（i.E)、（Π)、 (II.A)及（II.A.l)中，R為經取代之雜芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I a)、（I a υ、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（i.a.3」）、（j a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（“,ϋ)、（I a 7)、 (I.a.7_i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.i〇.i)、 (I a l0.j)、（I B)、d.b)、（I.b.l)、（^…、（I b 2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I e]、（I c 2)、 (I.c.2_i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（ι έ)、（ii)、 (II.A)及（II.A.1)中，R為未經取代之苯并稠合雜芳基。 在其他實施例中，在各式（I)、（LA)、（I a)、（I a ι}、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（i a 3」）、（工 a 4) ' (I.a.4.1) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （I.a.6) 、 （i.a 6i) 、 （Ia7)、 (I.a.7.i) (I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.10 i) (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b l 〇、（][ b 2)、 142351.doc -81 - 201020238 、（1.c)、（I.e)、（u.D、（I e」i)、（I e 2)、 (I』)、（LD)、（I.d)、（1.“）、（Idi (ΙΙ·Α)及（II.A」）中’ &為經取代之笨并調合雜芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（^)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.aj.i)、（I.a.3)、（I a 3」）、（I』4)、 (I.a.4.1) . (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) > (I.a.6.i) ^ (I.a.7) > (I.a.7.i)、（l.a.8)、（i.a.8 〇、』1())、』i〇 〇、 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（i.b.i)、（Lb丄〇、（I b 2)、 (I.b.2.i) > (I.C) , (i.c) . (I.c.l) . (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（Π.Α.1)中，R為未經取代之雜環烷基。 在其他實施例中’在各式（I)、（I A)、（I a)、（I a l)、 (I.a.l.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （l.a.3) 、 （i.a.3.i) 、 （i.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a-5) 、 （I.a.5.i) 、 （l.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C)、(I.c)、(I.c.l)、(I.c.l.i)、(I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，R為經取代之雜環烷基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a. 1)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I-a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （I.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 142351.doc 82- 201020238 (Lb.2 i)、（I C)、（I c)、（I e l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.1) ^ (I.D) ' (I.d) ' (I.d.l) λ (I.d.i.i) > (I.E) ' (II) ' (Π.A)及（Π.A.1)中，R為未經取代之苯并稠合雜環烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（IA)、（la)、（lal)、 (I.a.l.i)、d.a.2)、（La.2.0、（I.a.3)、（I a 3 i}、（I a 4)、 (I.a.h)、（l.a.5)、（ini)、（I a 6)、（i & 6」）、（ι & 7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8 i)、（I a i〇)、（i a i〇 i)、 (I.a.IO.j)、（LB)、（I_b)、（1幻）、（I b]」）、（I b 2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.C)、（I e])、（i e」」）、& 2)、 (1.°.2.0、（I D)、（Ld)、（Ld.D、（I.cU.i)、（LE)、（„)、 (Π.Α)及（II.A.l)中，R為經取代之笨并稠合雜環烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a υ、 (I.a.l.i)、（I_a.2)、（I.a.h)、（I a 3)、（I a 3」）、（I』4) ' (I.a.4.i)、（I.a.5)、（mi)、（I a 6)、（I』6 〇、（i』7)、 (I_a.7.i)、（I.a.8)、（I.a 8 i)、（I a 1〇)、（1』i〇。、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（Lbj)、（Ib」a)、（Ib2)、 (I.b_2.〇、（I.C)、（l.c)、（I.c l)、（I c」」）、（l c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（i.d」）、（I d l i) ' (I E)、、 (II.A)及（II.A.1)中，R為未經取代之雜環烯基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 1}、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（i.a.3)、（I a 3」）、（j a 4)、 (I.a.4.i) ' (I.a.5) > (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ^ (I.a.6.i) ^ (I.a.7) > (I.a.7.i)、（I.a.8)、（i.a.8 i)、（I a 1〇)、（I』1〇])、 (I.a.IO.j) ' (I.B) ^ (I.b) > (i.b.l) . (I.b.l.i) > (Lb.2) > 142351.doc •83- 201020238 (I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.l)、(I.c.l.i)、(I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I-d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，R為經取代之雜環烯基。 在其他實施例中，在 (I.a.l.i)、（l.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（l.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I a l〇 j)、（LB)、（I b)、（I.b.l)、（I.b.I.i)、（ib2)、 φ ⑽.Μ、⑽、㈣、（Ld)、（Mi)、^))、 (I.d)、（I.D)、（I.d)、（I d 1}、（I d」」）、（i e)、⑻、 (二A)及（II.A」）中，R為未經取代或經取代之單環芳基部 :或未經取代或經取代之雜芳基部分。該 代之單料基部分絲纟韓代❹取狀㈣基== 限制性實例包括： 方丞。P刀的非
142351.doc -84· 201020238
Rc 及 Rc 其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自Η、函基、-OH、-CN、炫》 基、環烷基、鹵烷基、-烷基_0H、雜烷基、雜鹵烷基、 -〇-烷基、-Ο-鹵烷基、-Ο-烷基-OH、芳基、-〇-芳基、_s-芳基、·〇-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、_〇_雜芳 基、-S-雜芳基、_〇-烷基-雜芳基、_s_烷基_雜芳基、雜環 烷基、-C(O)-烷基、-c(0)_ 南烷基、_C(0)H、_c(〇)〇H、 -C(0)0-烷基、-OC(O)-烷基、_C(0)Nh2、_c(〇)NHRio、 -C(0)NR1QRu、-C(0)0NH2、-C(0)0NHR1()、-C(O)ONR10Ru、 -NH2、-NHR1G、-NR1%11、_N〇2、經取代之芳基及經取代之 雜芳基’其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立 地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地 選自鹵基、烷基、-〇-烷基及_c(〇)〇烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（ι』·5.ί)、（I a 6)、（I a 6、（I a 7)、 (I.a.7.i) > (I.a.8) > (I.a.8.i) ^ (I.a.10) ' (I.a.IO.i) > (I.a.IO.j)、（I.B)、（I b)、（I b uy上」〇、上 2)、 G.b.2·1)、（I.C)、（Lc)、（I.c.l)、（Lc.i.i)、（I,c.2)、 (I.c.2.0、（I.D)、（Ld)、（I d」）、（I d」」）、（I E)、（n)、 (Π.Α)及（Π.Α.1)中，R為未經取代或經取代之雙環雜芳基 142351.doc •85· 201020238 部分。該等未經取 分的非限制 土取代或經取代 之雙環雜芳基部
性實例包括： 其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 Rb、Rc、RARe各獨立地選自Η、鹵基、·〇η、-CN、烧 基、環烷基、鹵烷基、-烷基·〇Η、雜烷基 '雜鹵烷基、 -〇-烷基、-〇-_烷基、-〇-烷基-ΟΗ、芳基、-Ο-芳基、-S-芳基、-〇-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、雜芳 142351.doc -86 · 201020238 基、-S-雜芳基、-〇-烷基-雜芳基、-s_烷基·雜芳基、雜環 烷基、-C(O)·烷基、-C(O)-鹵烷基、_C(0)H、-C(0)0H、 -C(0)0-烷基、-〇c(0)-烷基、_c(〇)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Ru - -C(0)0NH2 ' -C(0)ONHR10 ' -C(O)〇NR,0Rn ' _NH2 ' _NHR1Q、-NRWR11、-N02、經取代之芳基及經取代之 雜芳基’其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立 地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地 選自函基、烷基、-〇-烷基及_c(〇)〇烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a U、 (I.a.l.i) > (I.a.2) ^ (I.a.2.i) > (I.a.3) ' (I.a.3.i) > (I.a.4) ' (I.a.4.1) ^ (I.a.5) ^ (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.1) ^ (I.a.8) ^ (I.a.8.i) ^ (I.a.10) ' (I.a.IO.i) > (I.a l〇.j)、（I B)、（I b)、（I.b.l)、（I.b.I.i)、（I.b.2)、 (Ib.2 l)、（I C)、（I c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (D.1)、（I.D)、（Ld)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（Π.Α」）中，z係選自由鹵基、烷基、鹵烷基環 烷基及·ΝΗ2組成之群。當z為環烷基時，z之非限制性實 例包括環丙基。當2；為_院基_，z之非限制性實例包括氣 烷基（最多為全氟烷基）。 &其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（La.i)、 (I.a.l.i) > (I.a.2) ^ (I.a.2.i) ^ (I.a.3) > (I.a.3.i) ' (I.a.4) > Ο·"·1)、（I.a.5)、（La.5.〇、（I.a.6)、（I_a.6.i)、（I.a_7)、 (I.a.7.i) > (I.a.8) ^ (I.a.8.i) . (I.a.10) ' (I.a.IO.i) ' (La·10·”、（LB)、（I b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 142351.doc 87· 201020238 (I.b_2.i)、（I_C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（l.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (ΙΙ·Α)及（II.A.l)中，Z係選自由鹵基、烷基及環烷基組成 之群。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I a)、（I a U、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（l.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（i.a.6)、（I.a.6.i)、（l.a.7)、 (I.a.7_i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ^ (I.C) , (i.c) . (I.c.l) . (I.c.l.i) ^ (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（I.d.i)、（j.d.i.i)、（i.e)、（II)、 (ΙΙ·Α)及（II.A.l)中，Z為 H。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 1}、 (I.a.l.i) ^ (I.a.2) > (I.a.2.i) > (l.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) > (I.a.4.i)、（I.a.5)、、（I a 6)、（I』6、（I』7)、 (La.7.1) > (I.a.8) ^ (I.a.8.i) > (I.a.10) ' (I.a.IO.i) > (I.a.IO.j)、（I.B)、（Lb)、（I b i)、（i b i i)、（i b 2)、 (Lb·2.0、（I.C)、（D、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I e 2 l)、（LD)、（I.句、（Ld l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (ΙΙ·Α)及（II.A.l)中，z為鹵基 e &其他實施例中，在各式(I)、（I.A)、（I.a)、(I.a.l)、 (I.a.l.i) > (I.a.2) > (I.a.2.i) . (l.a>3) . (i.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.i)、（I.a.5)、（La』])、（I & 、（】& 6 〇、（I 已 7)、 ([a.7·1)、（La_8)、（La·8·})、（I.a.1G)、（I.a.IO.i)、 142351.doc •88· 201020238 (I.a.IO.j) ' (I.B) > (I.b) s (I.b.i) . (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (I.b.2.i) ' (I.C) ^ (i.c) ^ (I.c.i) . (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.1) ' (I.D) > (I.d) ' (I.d.l) . (i.d.l.i) ' (I.E) > (II) ' (II.A)及（II.A.l)中，Z為-Cl。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（i.a.2.i) ' (I a 3)、（I a 3 〇、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（l.a.5.i)、（I a 6)、（I a 6、（I a 7)、 (I_a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j) > (I.B) . (i.b) ^ (I.b.i) . (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (I.b.2.i) ^ (I.C) , (I c) Λ (I.c.i) ^ (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2..i)、（I_D)、（i.d)、（i.d.l)、（Ld.l.i)、（Ι·Ε)、（II)、 (11.八)及（11.八.1)中，乙為_?。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a U、 (I.a.l.i) ^ (I.a.2) > (I.a.2.i) . (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (La 4 l)、（La.5)、（I.a.5.i)、（l_a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (La.l〇.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.i)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) > (I.C) . (j Λ (i.c.i) . (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（i.d)、（Ld)、（I d l)、（i.d.l.i)、（I.£)、（π)、 (II.A)及（ΙΙ.Α.υ 巾，2為_〇11。 在其他實施例中，在各式（I)、（Ι·Α)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.l.i) ^ (I.a.2) . (I.a.2.i) ' (I.a.3) ' (I.a.3.i) > (I.a.4) ' (I.a.4.i) > (I.a.5) > (I.a.5.i) > (I.a.6) ^ (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 142351.doc -89- 201020238 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) > (I.c) > (I.c.l) > (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2_i)、（I_D)、（I.d)、（I_d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II_A)及（II.A.l)中，Z為-SH» 在其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（I_a)、（La」）、 (I.a.I.i)、（I.a_2)、（I.a.2.i)、（l‘a.3)、（i.a.3.i)、（i.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6_i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（i.b)、（i.b.l)、（i.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（i.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.1)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，Z為-S烧基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.1)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、(I.C) 、(I.c)、(I.c.l)、(I.c.l.i)、(I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（i.d.1)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (11.入)及（11.八.1)中，2為-8-〇113。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.1)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I_a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （I.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i) 、 (I.a.8) 、 （I.a.8.i) 、 （I.a.10) 、 (I.a.IO.i)、 •90- 142351.doc 201020238 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.I.i)、（I.b.2)、 (I.b.2_i) ' (I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（I.d.l)、（I.d.l-i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A_l)中，z為-烷基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.l.i) 、 （I.a.2) 、 （l.a.2.i) 、 （I.a.3) 、 （I.a.3.i) 、 （I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （l.a.5.i) 、 （l.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、（La.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.I.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C) 、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.I.i)、（I.c.2)、 (I.c_2.i)、（I.D)、（I d)、（I d ”、（Ld.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，z為 _CH3。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（La·。」）、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (La 4 i)、（I a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I_a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.10.i)、 (I.a.IO.j) ' (I.B) . (i.b) ^ (I.b.l) ' (I.b.I.i) ' (I.b.2) ' (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c) ' (i.c.l)、（I.c.I.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i) ' (I.D) ^ (1>d) , (! d>i) . (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) ' (II.A)A (Π.Α. 1) t ^ Z4-CH2CH3° 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.l.i) ' (I.a.2) , (I.a.2.i) ' (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a·4.〇、（La·5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(l.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.10.i)、 I42351.doc -91· 201020238 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（I.b.l)、（i.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) > (I.c) . (I.c.l) - (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (ΙΙ·Α)及（II.A.l)中，Z為-〇烷基。 在其他實施例中，在各式（I)、（LA)、（I a)、（I a l)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（i.a.3)、（I a 3 i)、a 4)、 (I.a.4.i) ' (La.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) > (I.a.7) ' (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.l〇)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（mi)、（i.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) > (I.c) > (I.c.l) > (I.c.l.i) > (I.c.2) ' (I.c.2.i) ' (I.D) ' (I.d) ' (I.d.l) . (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) ' (11.入）及（11.八.1)中，乙為-〇(：113。 在其他實施例中，在各式（U、（j A)、a)、（I a 〇、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I_a，2.i)、（I a 3)、（I a 3 〇、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I a 6)、（I a 6])、a 7)、 (I.a.7.l)、（I.a.8)、（I.a.8,i)、（i.a.i〇)、（i.a.i〇.i)、 (I.a.IO.j) ^ (I.B) ' (I.b) . (I.b.l) ' (I.b.l.i) > (I.b.2) ' (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I c、（I c」〇、（I c 2)、 (I.c.2.i) ' (I.D) ' (I.d) > (I.d.l) . (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) > (II.A)及（II.A.l)中，Z為-鹵燒基。 在其他實施例_，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3”（I a 3、（I a 4)、 (I.a.4.i) ' (I.a.5) > (I.a.5.i) . (I.a.6) > (I.a.6.i) ^ (I.a.7) > (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 142351.doc -92. 201020238 (I.a.IO.j)、（I.B)、（j.b)、（i.b.i)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) > (I.c)、(I.c.l) ' (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c_2.i)、（I.D)、（i.d)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (11.八)及（11.八.1)中，乙為_0尸3。 在其他實施例中，在各式⑴、〇 A)、（I.a)、（I.a.1)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（l.a.3)、（I_a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) - (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（i.b)、（i.b l)、（I b l i)、（I b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) , (I>C) Λ (I.c.l) > (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、、（I.E)、（II)、 (11.八)及（11.入.1)中，乙為_(：^1?2。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a丨）、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（I a 3”（I a 3 〇、a 4卜 (I.a.4.1) > (I.a.5) ^ (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.1) ^ (I.a.8) ^ (I.a.8.i) > (I.a.10) ' (I.a.10.i) ' (I.a.IO.j) . (I.B) ^ (i.b) . (I.b.l) . (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I ca)、（I c」」）、（I c 2)、 (1.0.2.1)、（LD)、（Ld)、（I.d l)、（I d l i)、（I E)、（n)、 (II.A)及（Π.Α.1)中，Zg_CH2F。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a l)、 (I.a.I.i) ^ (I.a.2) > (I.a.2.i) > (I.a.3) > (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.i)、（l.a.5)、（I.a.5.i)、（I a 6)、（I a 6」）、（I & 7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（i.a.8 i)、（I a 1〇)、（Ι & l〇 i)、 142351.doc •93- 201020238 (I.a.lO.j) > (I.B) > (I.b) > (I.b.l) > (I.b.l.i) ' (I.b.2) ^ (I.b.2.i) ' (I.C) ^ (I.c) ^ (I.c.l) ' (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c_2.i)、（I.D)、（I.d)、（i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，z為環烧基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.1)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a_6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i) ' (I.a.10)、(I.a.lO.i)、 (I.a.lO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 ❿ (I.b.2.i) ' (I.C) ^ (I.c) . (I.c.l) > (I.c.l.i) - (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I_D)、（I.d)、（I.d.l)、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，Z為環丙基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 〇、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、(I.a.2.i)、（i.a ”、（I.a.3.i)、（I a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（i.a.6)、（I a 6 i)、（I a 7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.l〇)、（I.a.lO.i)、 (I.a.lO.j) . (I.B) > (I.b) > (I.b.l) > (I.b.l.i) ' (Lb.2) ' ◎ (I.b.2.i) . (I.C) . (i.c) . (i.c<1) s (I.c.l.i) . (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d l i)、（I E)、（II)、 (Π.Α)及（II.A.1)中，Z為芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.I.i)、（i.a.2)、（i.a.2.i)、a 3)、(j a 3」）、（j a 4)、 (I.a.4.1) . (I.a.5) > (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) > (I.a.7) ' (La.7.1) . (I.a.8) ' (I.a.8.i) . (l.a.10) ' (I.a.lO.i) ' 142351.doc -94- 201020238 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I_C)、（I.c)、（I.c.l)、(I.c.l.i) > (I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (11.八)及（11.八.1)中，2為苯基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I a l)、 (I.a.l.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （l.a.3) 、 （I.a.3.i) 、 （I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （l.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.lO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、(I.c)、（i.c.l)、（i.c.i.i)、（lc.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (ΙΙ·Α)及（II.A.l)中，Z為雜芳基。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、a)、〇 aj)、 (Ia.l.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （i.a.3) 、 （i.a.3.i) 、 （i,a.4)、 (I_a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5,i)、a 6)、（I a 6、（I a 7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.lO.i)、 (La lO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（i.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.1) . (I.C) ^ (i.c) x (I.c.l) ' (I.c.l.i) > (I.c.2) > (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，Z為 2-噻吩基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、a)、〇 aΛ)、 (I.a.l.i) . (I.a.2) ^ (I.a.2.i) > (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.1) > (I.a.5) - (I.a.5.i) . (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i) > (I.a.10) ' (I.a.lO.i)、 142351.doc -95- 201020238 (I.a.IO.j) - (I.B) ^ (I.b) > (i.b.i) . (I.b.l.i) ' (I.b.2) > (I.b.2.i) - (I.C) . (i.c) . (i.c. (i.c.i.i) . (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（I.d.i)、（I d」〇、（I E)、（n) ' (11.八)及（11.八.1)中，乙為3-售吩基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 〇、 (I.a.l.i) > (I.a.2) ^ (I.a.2.i) χ (l.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.i)、（I.a.5)、（l.a.5.i)、（I a 6)、（I a 6」）、（I a 7)、 (I.a.7.1) - (I.a.8) > (I.a.8.i) > (I.a.10) ' (I.a.lO.i) ' (I.a.IO.j) ^ (I.B) ^ (I.b) ^ (I.b.i) . (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (I.b.2.1) - (I.C) , (i.c) , (I.c.i) , (I.c.i.i) > (I.c.2) ' (I.c.2.1)、（I.D)、（l_d)、（i.d.i)、（I d l」）、（! E)、（h)、 (II.A)及（II.A.l)中，z為 2-嚷》坐基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.l.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （Ia 3) 、 （I a 3 〇 、 （I a 句、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（l.a.5.i)、（I a 6)、（I a 6」）、（I a 乃、 (I_a.7.i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.lO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（Lb」）、（I b l·。、（Ib.2)、 G.b·2」）、（LC)、（I.c)、（I.c.i)、（I.c.i.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.1) - (I.D) > (i.d) > (I.d.l) > (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) ' (II.A)及（II.A.l)中，z為 2-噁唑基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a l)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（i.a.3)、（i.a.3.i)、（i.a.4)、 (I.a.4.i) > (I.a.5) . (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.lO.i)、 142351.doc -96- 201020238 (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b_2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (11.人)及（11.人.1)中，2為2-嘧啶基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （I.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(La.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（i.c.l)、（i.c.l.i)、（i.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，z為 2-吡咬基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.I.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （I.a.3) 、 （I.a.3.i) 、 （I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （l.a.5.i) 、 （l.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、(I.C) > (I.c)、(I.c.l)、(I.c.l.i)、(I.c.2)、 (I.c.2.i)、（LD)、（I.d)、（i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，z為 2-"比嗪基。 在其他實施例中，在各式⑴、（j.A)、（I a)、（I a l)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （l.a.5.i) 、 （I.a6) 、 （ϊ a 6i) 、 （Ia.7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 142351.doc -97- 201020238 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(i.c.i)、(i.c.i.i)、(i.c.2)、 (I.c.2_i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，Z為 2-咪峻基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.1)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（l.a.3)、（I.a.3.i)、（I_a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（l.a_6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I_a.7.i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、(I.c) ^ (I.c.i) ' (I.c.i.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（Ι·Ε)、（II)、 (n.A)&(II.A.l)$，Zg-：NH2。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 〇、 (I.a.l.i) > (I.a.2) > (I.a.2.i) - (I.a.3) > (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.i) ' (I.a.5) ^ (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (La.7) > (I.a.73)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (工上.2·1)、(LC)、(I.c)、（i.c.i)、(i.c.i.i)、(lc.2)、 (I.c.2.1)、(I.D)、(I.d)、(I.d.l)、(i.d.l.i)、(Ι·Ε)、(II)、 (II.A)及（II.A.l)中，Z為 _NHR12。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.l.i)、（i.a.2)、（i.a.2_i)、（I a 3)、（j a 3」）、（j a 4)、 (I.a.4.i)、（l_a.5)、（I.a.5.i)、（l.a.6)、（I_a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.1)、(La.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.IO.i)、 142351.doc -98· 201020238 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I-c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2_i)、（I.D)、（I_d)、（I_d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，Z為 _NR12R13。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I_a)、（I.a.l)、 (I.a.l.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （I.a.3) 、 （I.a.3.i) 、 （I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （l.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8) > (I.a.8.i)、(La.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j) > (I.B) ^ (I.b) ^ (I.b.l) ' (I.b.l.i) ' (I.b.2) > (I.b.2.i)、（I.C)、（i.c)、(i.c.i) . (I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（i.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (ΙΙ·Α)&(ΙΙ·Α·1)中，z係選自由Cl及甲基組成之群。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a l)、 (I.a.l.i) η (I.a.2) > (I.a.2.i) > (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) > (I.a.4.i) n (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I‘a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.lO.j) . (i.B) > (1>b) N (I.b.l) - (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (工上·2.1)、（IX)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.1) ^ (I.D) λ (Ld) . (1>d>1) . (I.d.I.i) ^ (I.E) ' (II) ' (II.A)及（ii.A.l)中，Ri係選自由 _Nh2、_NHRi4&_NRi4Ri5 組成之群。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (La.l.i)、（I.a‘2)、（i.a.2.i)、（j a 3)、（j a 3 i)、（! a 4)、 G.a·4.1)、（La.5)、（haJ.i)、（i.a.6)、（l.a.6.i)、（I.a.7)、 142351.doc -99- 201020238 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8i)、（Ia 1〇)、（Ia 1〇〇、 (I.a.IO.j) > (I.B) ' (I.b) . (I.b.l) > (I.b.l.i) ' (I.b.2) > (I b 2 l)、（I C)、（I c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.1) ^ (I.D) > (I.d) > (I.d.l) . (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) > (11.入）及（11.八_1)中’111係選自由_;^112及_丽1114組成之群。 在其他實施例中，在各式⑴、G A)、（I a)、G a i)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3、（I a 4)、 (I.a.4.1) - (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (i.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) > (I.a.7.i)、（I.a_8)、（I.a.8 i)、（I a 1〇)、（I a 1〇 〇、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I b l)、（I b l i)、（I b 2)、 (I.b.2.1) ' (I.C) . (I.c) . (I.c.l) . (I.c.l.i) ' (I.c.2) > (I.c.2.1) > (I.D) - (I.d) - (I.d.l) > (I.d.l.i) ' (I.E) > (Π). 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 〇、 (I.a.1.0、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3」）、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（1.&.5.〇、（I a 6)、（I a 6」）、（I & 7)、 (I.a.7」）、（I.a.8)、（I.a.8 i)、（i a i〇)、（i a i〇 i)、 (I.a.IO.j) ^ (I.B) ^ (I.b) . (I.b.l) , (I.b.l.i) ' (I.b.2) > (I.b.2.0、（LC)、（I.C)、（I c」）、（I c」」）、（I c 2)、 (I.C·2.0、（I.D)、（I.d)、Hi)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，R1為鹵基。 在其他實施例中，在各式⑴、（IA)、（la)、（iai)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.u)、（Ι & 3)、（ι』3 〇、（ι』4)、 (I.a 4 i)、（I a 5)、（I a 5 i)、（I.a.6)、（I.a_6.i)、（I.a.7) ' 142351.doc -100. 201020238 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j) ^ (I.B) ' (Lb) > (i.b.l) > (I.b.l.i) ' (I.b.2) > (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I c ”、（I c j i)、（I c 2)、 (I.c.2.i) ' (I.D) ' (I.d) ' (I.d.l) ^ (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) ' (II_A)及(Π.Α.1)中，R1 為 Cl。 在其他實施例中，在各式⑴、、（I.a)、（I a l)、 (I.a.l.i) > (I.a.2) ' (I.a.2.i) ^ (I.a.3) ' (I.a.3.i) > (I.a.4) > (I.a.4.i) ' (I.a.5) ' (I.a.5.i) ^ (I.a.6) > (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' ® (1.a·7.〇、（Ia.8)、（La_8.i)、（l.a.10)、（l.a.i〇.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(i.c.i)、(ke.ii)、(】c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II_A)及（II.A.l)中，R1為 F。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I a」）、 (I.a.l.i)、（I.a‘2)、（I.a.2.i)、（i.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I_E)、（II)、 (11.八)及（11.入.1)中，1^為炫基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（l.a)、（i.a.i)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a_2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 142351.doc 101 - 201020238 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、(I.c) 、(I.c)、(I.c.i) 、(I.c.l.i)、(l.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (11.八)及（11.八_1)中，1^為_(]113。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（La」）、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（l.a.2.i)、（i.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) > (I.a.5) ^ (I.a.5.i) - (La.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 G.b·2」）、（1.°)、（I.e)、（I.c.i)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i) ^ (I.D) ^ (i.d) . (I.d.l) ^ (I.d.l.i) ' (I.E) V (II) ' (II.A)及（II.A.l)中，r1 為 _ch2CH3。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 〇、 (I.a.l.i) > (I.a.2) > (I.a.2.i) ^ (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.i) > (I.a.5) > (I.a.5.i) > (La.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.1) ' (I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j) ^ (I.B) . (i.b) . (i.b.l) ' (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (U.2·1)、G.C)、（Lc)、（I.c.i)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (Lc·21)、（I D)、（I.d)、(i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，r1為雜烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a、 (I.a.l.i) - (I.a.2) > (I.a.2.i) > (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I a.41)、（I a·5)、（I a-5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 142351.doc 201020238 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（l.a.10)、（i.a.i〇.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（Lb.!)、（I b ! i}、（I b 2)、 (I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(i.c i)、(i c j」)、(j c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（i.d.i)、（i.d.i.i)、（i e)、（Π)、 (II.A)及（II.A.1)中，R1為雜芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a丨）、 (I.a.l.i) ' (I.a.2) ' (I.a.2.i) ^ (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) > (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （I.a.6) 、 （I.a.6i) 、 （I a 7)、 (I.a.7.1) > (I.a.8) > (I.a.8.i) > (I.a.10) > (I.a.10.i) > (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（m)、（I.b l」）、（I b 2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（Lc 1}、（I c」〇、（I c 2)、 (I.c.2.1) ' (I.D) ^ (I.d) > (I.d.l) x (I.d.l.i) ^ (I.E) ' (II) > (II. A)及（II. A.1)中，R1 為-〇H。 在其他實施例中，在各式⑴、（LA)、（I a)、（I a υ、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（j a 3j)、（j a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I a 6)、（j a 6 j)、（I a 7)、 (I.a.7.1)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j) ^ (I.B) . (i.b) , (I.b.l) > (I.b.l.i) > (I.b.2) ' (I.b.2.i)、（I.C)、（l.c)、（I c !)、（I c」」）、（I c 2)、 (I.c.2.1) ' (I.D) > (i.d) . (I.d.l) . (I.d.l.i) ' (I.E) ' (II) ' (11.八)及（11.八.1)中，尺1為_〇_烧基。 在其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.l.i) > (I.a.2) . (I.a.2.i) ^ (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) > (I.a.4.1) ' (I.a.5) ^ (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' 142351.doc •103- 201020238 (I.a.7.i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、(La.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（i.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) > (I.C) ^ (I.c) > (I.c.i) - (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，R1 為 _〇_ 芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、a i)、 (I.a.l.i) ' (I.a.2) > (I.a.2.i) ^ (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) > (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（i.a.6)、（j.a.&i)、（I.a_7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 ❿ (I.a.IO.j) ' (I.B) ^ (I.b) . (I.b.l) > (I.b.l.i) ' (I.b.2) ' (I.b.2.1) > (I.C) > (I.c) > (I.c.i) - (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c‘2.1)、（I.D)、（I.d)、（l,d.i)、（i.d.l.i)、(I.E)、（II)、 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3 i)、（I a 4)、 (I.a.4.i) ' (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.g.i)、（i.a.i〇)、（i.a.i〇.i)、 © (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I b l)、（I b.u)、（I b 2)、 (I.b.2.1) - (I.C) > (i.c) , (I.c.i) . (I.c.l.i) ' (I.c.2) ' (I.c.2.1) ' (I.D) ^ (i.d) ^ (I.d.l) . (I.d.l.i) ' (I.E) > (II) > (II.A)及（II.A.1)中，R1 為 雜芳基。 在其他實施例中’在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a U、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a3)、（I.a.3i)、（I.a4)、 (I.a.4.i) > (I.a.5) ^ (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' 142351.doc -104- 201020238 (I.a.7.i) 、（I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a. 10)、（I.a.IO.i)、 (I-a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I_C)、（I.c)、（i.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I_d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（Ι·Ε)、（II)、 (11.八)及（11.入.1)中，111為-811。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a. 1)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、（I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.10.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b_2.i)、（I.C)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中，R1 為-s-烷基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.1)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a_3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （I.a.5.i) 、 （i.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.lO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（i.c.l)、（i.c.l.i)、(l.c.2) > (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，R1 為-s-芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（I a l)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（i.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4_i)、（I_a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 14235I.doc •105- 201020238 (I.a.7.i)、（I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I cj)、(I e l i)、(j c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.l)中 ’ R1 為 雜烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I.A)、（I.a)、（La.i)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（i.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5_i)、（i.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、（I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（I.c)、（I c l)、（I c j」)、（I c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（i.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (11.八)及（11_八.1)中，1^為_8_雜芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、a 〇、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2‘i)、（[a.”、（I a 3 i)、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（i.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.IO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（i.b.l)、（i.b.l.i) ' (I.b.2)、 (I.b.2.i) > (I.C) . (i.c) , (I.c.l) ^ (I.c.l.i) ' (I.c.2)- (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（i.d.l)、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (ΙΙ.Α)&(ΙΙ.Α.ΐπ，ΙΙ、-ΝΗ2。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、a 〇、 (I.a.l.i) - (I.a.2) ^ (I.a.2.i) > (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) > (I.a.4.1) ' (I.a.5) ' (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) > (I.a.7) > 142351.doc -106· 201020238 (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（I.a.l〇)、（i.a.1〇 〇、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（in」）、（I b 2)、 (I.b.2.i) 、（I.C)、(I.c)、(I.c.l)、(I.c」」)、(j c 2)、 (I.C.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（LE)、（II)、 (Π.Α)及（Il.A.l)巾，R、_NHRi4。#Rl 為 _nhr14 時，^之 非限制性實例包括：
其 '波形線表示Rl與分子其餘部分之連接點，且其中各 Raa係獨立地選自函院基（其非限制性實例包括-CH2F、 CHF2、-Cf3等），Rab係選自〇H、心及烧基（其非限制 性實例包括-〇-Me、_〇_Et、-〇-„-Pr、_〇-/-Pr、_0_„_Bu、 -〇-卜Bu及-〇|Bu)、_〇齒烷基（其非限制性實例包括_〇· 142351.doc -107- 201020238 CH2F、-〇_CHF2及-〇-CF3)、-NH2、-NH烷基及-N(炫基）2。 當R1為-NHR14時，R1之其他非限制性實例包括：
其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中I〆 選自Η及乙醯基。應瞭解，亦涵蓋上述部分中所示之雜乂 子的位置^^體。該等位置異構體包括對稱位置異構體 諸如毫、 Η 當R1為-NHR14時，Ri之其他非限制性實例包
142351.doc •108- 201020238
其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 謇 Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自Η、自基、-〇H、-CN、烧 基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、_〇_烷基、 -〇-_烧基、-〇-烧基-OH、芳基' 芳基、_s_芳基、 烧基-芳基、-S-烧基-芳基、雜芳基、-〇_雜芳基、_s_雜芳 基、-〇_烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、_c(〇)_ 院基、-C(0)-_ 炫基、-C(0)H、-C(0)0H、-c(0)0-烧 基、-OC(O)-烷基、-C(0)NH2、-CCCONHR1。、-C^CONR^R11、 -C(0)ONH2、-C(0)0NHR1()、-C(0)0NR1QRu、_Nh2、-NHR10、 ❹ _Nr1Gr11、-N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該 經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有丨至3個可 相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自齒基、烧 基、-〇-烷基及-c(o)o烷基，且其中各Rad及各Rae係獨立地 選自烷基及鹵烷基。 在其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（1幻、（I a 〇、 (I.a.l.i) 、 （I.a.2) 、 （I.a.2.i) 、 （I.a.3) 、 （i.a.3i) 、 （Ia4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a_6)、（i.a_6 i)、（I a 7)、 142351.doc -109- 201020238 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(la.10)、(i.a.10.i)、 (I.a.IO.j) > (I>B) % ^ (i.b.l) ' (I.b.l.i) . (I.b.2) ' (1.13.2.1)、（LC)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（i.c 2)、 (I c.21)、（1.0)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（ι·Ε)、（π)、 (II A)及（Π.Α·1)中 ’ R1 為-NR14R15。當 R1 為-NR14R15 時，R1 之非限制性實例包括：
其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中各 Raa係獨立地選自鹵烧基（其非限制性實例包括_Ch2J7、 -CHF2、-CF3等）’ Rab係選自OH、OAc及烧基（其非限制 性實例包括-O-Me、-O-Et、-Ο-π-Pr、-〇-i-pr、_〇_m_bu、 -Ο-ί-Bu及-〇_i_Bu)、_〇·_烷基（其非限制性實例包括_〇_ CH2F、-〇-CHF2 及-0-CF3)、-NH2、-NH 烷基及-N(烷基 當R1為-NR14R15時，R1之其他非限制性實例包括： 142351.doc •110- 201020238
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且 選自H及乙醯基。應瞭解， ' T Raf# 蓋上述部分中所示之雜原 子的位置異構體。該等位置異槿妙 吳構體包括對稱位置異構體， 諸如 限制性實例包括·· 當R1為-NR14R15時，Ri之其他非 ❹
Rc I、.
Ra
Rd Ra \一?
Rd ^Rad
Rb R=
Rb R〇 K Rb R〇 » Ra
Re
Rd 1
R«i F
Rb Rc R R〇h Ra
Ν' "R RadR -Rb
Rd
fee's/8*1
Rc
Rb •Rb iR»、/Red
Rb
Rb
Rc
Rd h
Rb 142351.doc -111- 201020238
❹ 其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 Rb、Rc、Rd及R e各獨立地選自Η、齒基、-OH、-CN、燒 基、鹵烧基、-烧基-OH、雜燒基、雜鹵烧基、烧基、_ 〇-鹵烧基、-Ο-烧基-OH、芳基' 芳基、_s_芳基、_〇_ 烷基-芳基、-S -烧基-芳基、雜芳基、_〇_雜芳基、 -S-雜芳基、-〇-烷基-雜芳基、-s_烷基_雜芳基、雜環烷 基、-C(O)-烧基、-C(O)-鹵燒基、·ς；(〇)Η、_c(〇)〇H、 -C(0)0-烷基、-OC(O)-烷基、_C(〇)NH2、_C(〇)NHR1〇、 -C(〇)NRl°R"、-c(〇)〇nh2、-C(0)〇NHR10、 -cWonWr"、·ΝΗ2、顧f、_nr1Gr11、购2、經取 代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經
取代之雜芳基各獨立地含有丨至3個可相同或不同之取代 基，各取代基係獨立地選自画基、烷基、_0_烷基及 -C⑼⑽基，且其中各Rad及各Rae係獨立地選自炫基及画 烷基。 在其他實施例中 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a 2」）、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（i.a‘5、 (I.a.7.i)、（I.a.8) ' (i a 8」) ’在各式⑴、（I.A)、 (I.a.l) ' (La.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、(Ia.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 、（I.a.10) 、(I.a.lO.i)、 142351.doc •112· 201020238 (I.a.IO.j)、（ι·β)、（I.b)、（i.b.i)、（i.b.i.i)、（I b 2)、 (I.b.2.i)、（i.C)、（I.c)、（I·。])、（I c」〇、（I c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（I_d)、（I.d.l)、（i.d.l.i)、（hE)、（n)、 ⑴⑹及⑴-八⑴中’：^為-服^其中以及^與其所連 接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環燒 基。當R1為-NR14R15且R14及Ri5如此鍵聯時，Ri之非限制 性實例包括： ’其中X係選自〇、NH及NMe » 在其他實施例中’在各式⑴、（I.A)、（I Μ、（I a υ、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I.a.3)、（i.a.3.i)、（ι a 4)、 (I.a.4.i)、（I.a.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（i.a.6 i)、（j a 7) ' (I.a.7.i)、（I.a.8)、（I.a.8.i)、（i.a.i〇)、（Ia 1〇i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.b.l)、（^」）、（Ib2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) . (i.c) > (I.c.l) x (I.c.i.i) ^ (I.c.2) > (I.c.2.i)、(I,D)、(I.d)、(I.d.l)、(I.cM.i)、(I E)、(n)、 (11.人）及（11.八.1)中： R係選自芳基、雜芳基、苯并稠合雜芳基、環烷基、環 烯基、苯并稠合環烷基、苯并稠合環烯基、雜環烷基及苯 并稠合雜環烷基， 其中該烷基、該芳基、該雜芳基、該苯并稠合雜芳基、 該環烷基、該環烯基、該雜環烷基、該雜環烯基及該苯并 稠合雜環烷基各未經取代或視情況獨立地經丨至3個相同或 不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、_〇H、 I42351.doc -113· 201020238 -CN、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、 -烷基-OH、-〇-烷基、-〇·鹵烷基、_〇_烷基_〇H、芳基、 -0-芳基、-S-芳基、-Ο-烷基-芳基、-s-烷基·芳基、雜芳 基、-0-雜芳基、-S-雜芳基、〇_烷基-雜芳基、_s_烷基_雜 芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基，-c(0)-鹵烷基、-C(0)H、 -C(0)0H、-C(0)0-烷基、_〇C(0)_ 烧基、_c(〇)NH2、 -C(O)NHR10、-CCCONRMR11、-C(〇)〇NH2、-C(0)ONHR10、 -C^ONR，1、-NH2、-NHR10、-NR%11、-N02、經取代之芳 基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之 雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取 代基係獨立地選自自基、烷基、_〇_烷基及_c(〇)〇烷基； R1係選自-NH2、-NHR14及-NR14R15 ;且 Z係選自Η、鹵基、烷基、_〇H、鹵烷基及環烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 1}、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（La.2」）、（I a 3)、（1 & 3」）、（ι & 句、 (I.a.4.i)、（l.a.5)、（I a 5」)、（I a 6)、（ι』6 〇、』7卜 (I.a.7.i) (La.8)、（La.8.i)、（I.a.10)、（l.a.i〇.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（I.b)、（I.ba)、⑽」〇、（i上 2)、 ⑽·2」）、（I.C)、㈣、“.I)、（Ld.i)、（I.C.2)、 (-c.2.1) (I.D)、（i.d)、（i.d.i)、Q d」」）、〇 E)、（n)、 (11.八）及（11.八.1)中：
14235I.doc 、，其中波形線表示R與分子其餘部分之連 且其中Ra、Rb、Rc、RARe各獨立地選自Η、鹵 •114- 201020238 基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-〇H、雜烷基、雜 鹵烧基、-〇 -烧基、-〇 - _院基、-〇 _炫基_ 〇 Η、芳基、-〇 一 芳基、-S-芳基、-〇-烷基-芳基、-s_烷基-芳基、雜芳基、 -〇-雜芳基、-S-雜芳基、-〇-烷基-雜芳基、-s_烷基-雜芳 基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(0)-i烷基、-C(0)H、 -C(0)〇H、-C(0)0-烷基、_〇c(〇)-烷基、_c(0)NH2、 -C(0)NHR10 > -C(O)NR10Ru - -C(0)0NH2 ' -C(0)ONHR10 ' •C⑼、-NH2、-NHR10、-NRiGRii、_N〇2、經取代之芳 基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之 雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取 代基係獨立地選自鹵基、烷基、_〇烷基及_c(〇)〇烷基； R1係選自-NH2、-NHR14及-NR14R15 ;且 Z係選自H、鹵基、烷基、_〇H、鹵烷基及環烷基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a 1}、 (I-a.l.i) - (I.a.2) - (I.a.2.i) > (I.a.3) - (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (I.a.4.1) > (I.a.5) ^ (I.a.5.i) ^ (I.a.6) > (I.a.6.i) > (I.a.7) ' (I-a.7.i). (I.a.8)^ (I.a.8.i)> (I.a.10)^ (I.a.IO.i)' (I.a.IO.j)、（I.B)、（l.b)、（I b」）、（I b」」）、（i b 2)、 、（I.C)、（I.C)、（I e 1}、（i c」”、c 2)、 G.c.2.1)、(I_D)、(I.d)、(Ld.1)、(I.d.I.i)、(I.E)、(II)、 (11.八）及（11人1)中’2為_基；111係選自_;^112、；^111114及 -NR14Ri5;且尺如技術方案〗所定義。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（i a)、（i a i)、 (.a.l.i) (I.a.2)、（I.a.2 〇、（I a 3)、3 〇、（!』、 142351.doc -115· 201020238 (I.a.4.ι) > (I.a.5) ' (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i) ^ (La.8) > (I.a.8.i) > (I.a.10) > (I.a.IO.i) ' (I.a.IO.j)、（i.b)、（I.b)、（I b 〇、（I b」b 2)、 ㈣.2.1)、（LC)、（Le)、（Lc.l)、（I.e.l.i)、（i.c.2)、 Ο·。·2."、（I D)、（I d)、（Ld.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (11.八）及（11.八.1)中’2為雜芳基；尺1係選自_]^112、_]^服14 及-NR14R15 ;且R如技術方案定義。 在其他實施例中，在各式（1)、（I A)、（I a)、（I a」）、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3」）、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（l.a.5)、（j a 5 j)、（j』6)、（【』6」)、Q』7)、 (I-a.7.1). (I.a.8)' (I.a.8.i)> (I.a.10)^ (I.a.IO.i)' (I.a.10.j) . (i.B) . (i.b) , (I.b.l) . (I.b.l.i) > (I.b.2) ' (I.b.2.i)、（i.c)、（i.e)、（I c ”、（I e」。、（I c 2)、 (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（i.d.l)、（m.i)、（I.E)、（II)、 (II.A)及（II.A.1)中，z為 H ; R1 係選自 _NH2、_NHR14 及 -nr14r15;且r如技術方案定義。 在其他實施例中’在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a· 1)、 (I.a.l.i) . (I.a.2) > (I.a.2.i) ^ (I.a.3) ' (I.a.3.i) ' (I.a.4) ' (1.3.4.1) 、（La.5)、（I.a.5.i)、（I.a.6)、（I.a.6.i)、（I.a.7)、 (Ia.7l) 、 （Ia.8) 、 （I.a.8.i) 、 （I.a.10) 、 （I.a.IO.i)、 (I.a.10.j) . (I.B) . (j b) % (i.b.l) > (I.b.l.i) ' (I.b.2) > (1.13.2.1) 、（1.°)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (Lc.2.1)、（LD)、（I.d)、（I.d.l)、（I.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (Π.Α)及（I]l.A.l)中，z為烷基；R1係選自 _NH2、_NHR14及 142351.doc 201020238 -nr14r15 ;且r如技術方案定義。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I.a.l)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2」）、（I a 3)、（i & 3」）、（i』4)、 (I.a.4.1) ' (I.a.5) - (I.a.5.i) ^ (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i) ' (I.a.8) ^ (I.a.8.i) > (i.a.i〇) . (I.a.IO.i) ' (I a，1〇.j)、（I.B)、（I b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i) ' (I.C) . (! C) , (I.c.l) > (I.c.l.i) ' (I.c.2) > (I.c.2.1) ' (I.D) > (I.d) > (I.d.l) . (i.d.l.i) > (I.E) ' (II)-(II.A)及（II.A.l)中，z為齒基；Ri係選自 _Nh2、NHR"及 -NR14R15 ;且R為雜芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、a 〇、 (IHi)、（I.a.2)、（Ι|2·〇、（I a 3)、（I a 3 i)、（I a 4)、 (I.a.4.1) ' (I.a.5) > (I.a.5.i) > (I.a.6) ' (I.a.6.i) ' (I.a.7) ' (I.a.7.i) ' (La.8) > (I.a.8.i) > (I.a.10) > (I.a.lO.i) ' (I.a.IO.j)、（Ι·Β)、（I.b)、（I b υ、（I b」」）、（I b 2)、 。上·2·1)、（I.C)、（Lc)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c.2)、 (I.c.2.1)、（I.D)、（I.d)、（l.d l)、（I d l i)、（I E)、、 (II.A)及（II.A.l)中 ’ Z為雜芳基；Ri係選自·Νη2、_NHRi4 及-NR14R15 ;且R為雜芳基。 在其他實施例中，在各式⑴、（I A)、（I a)、（I a l)、 (I.a.I.i)、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（I a 3」）、（I a 4)、 (I.a.4.i)、（l.a.5)、（l.a.5.i)、（I a 6)、（I a 6 〇、（I a 7)、 (La.7.1) ^ (I.a.8) > (I.a.8.i) ^ (I.a.10) > (I.a.IO.i) > (I.a.IO.j) > (I.B) > (I.b) > (I.b.l) > (I.b.l.i) ^ (I.b.2) > 14235J.doc •117· 201020238 (I.b.2.i)、(I.C)、(i.c)、(i.c.i)、(I.c.l.i)、(I.e.2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（I.d·。、（i.d.I.i)、（I.E)、（II)、 (11.八）及（11.八.1)中，2為11;尺1係選自-：^112、-：^111114 及-NR14R15 ;且R為雜芳基。 在其他實施例中，在各式（I)、（Ι·Α)、（I.a)、（I.a.i)、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（i.a_2.i)、（I.a.3)、（I.a.3.i)、（I.a.4)、 (I.a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （i.a.5.i) 、 （l.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （I.a.7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、（I.a.10)、(I.a.lo.j)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（i.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（I.b.2)、 (I.b.2.i)、（I.C)、（i.c)、（i.c.l)、（I.c.l.i)、（I.c 2)、 (I_c.2.i)、（I.D)、（I.d)、（I d·”、（i.d.l.i)、（I.E)、（II)、 (II_A)及（II.A.l)中，Z為烷基；R1係選自-NH2、-NHRi4 a_nr14r15 ;且R為雜芳基。 在其他實施例中，在各式（I)、（I.A)、（I.a)、（I,a ο、 (I.a.l.i)、（I.a.2)、（i.a.2.i)、（I.a.3)、（I.a_3.i)、（i.a 4)、 (I_a.4.i) 、 （I.a.5) 、 （i.a.5.i) 、 （I.a.6) 、 （I.a.6.i) 、 （i.a 7)、 (I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.iO.i)、 (I.a.IO.j)、（I.B)、（i.b)、（I.b.l)、（I.b.l.i)、（Ib 2)、 (I.b.2.i)、（I.c)、（I.c)、（I.c.l)、（I.c.l.i)、（工 c 2)、 (I.c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（I.d.l)、（I.d.l.i)、（I.E)、、 (II.A)及（II.A.l)中，x及γ各為N ; R係選自未經取代之芳 基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基及經取代之雜芳 基’其中該等取代基（若存在）如式（I)所定義；Z係選自齒 基、-OH、-SH、烷基、-NH2、-NHR12 及-NR12r13 ; Ri 係選 142351.doc -118 - 201020238 自-NH2、-NHIH-NRY5 ;且厌2係選自狀烷基。 在其他實施例中’各式⑴、（I A)、^ a)、〇 a丄） (I.a.1.0、（I.a.2)、（I.a.2.i)、（I a 3)、（I』3」）、（I』4) (I.a.4.i)、（I.a_5)、（La.5·"、（I a 6)、（i』6 丨）、』7) (mi)、（La.8)、（m)、（“ 1〇)、（i a ι〇 〇 (La·叫）、（LB)、（I.b)、（1幻）、（I b i i) ‘ d.b.2」）、（I.C)、（Lc) · ·) ,T ，' (I.c.2) (I_c.2.i)、（I.D)、（i.d)、（i.d」） ❹（Π.Α)及（II.A.1)中： · ·！、⑽）、（II) X為Ν ; Υ為Ν ; R係選自由以下組成之群· ⑷選自h下組成之群的未經 部分或未經取代或經取代之 雜芳基部:經取代之單環芳基
14235I.doc •119· 201020238
其中波开> 線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自η、齒基、-OH、-CN、炫 基、鹵烷基、-烷基_〇H、雜烷基、雜鹵烷基、_〇_烷基、 -Ο-齒烷基、烷基-OH、芳基、芳基、_s_芳基、 烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、雜芳基、_s雜芳 基、-0-烧基-雜^•基、-S-烧基-雜芳基、雜環烧基、_c(〇)_ 烷基、-C(〇)-_ 烷基、_C(0)H、_c(〇)〇H、_c(〇)〇 烷 基、-OC(O)-烷基、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10R"、 C(0)0NH2、-C(0)〇NHR1()、^(COONRWR11、_ΝΙΪ2、_nhri〇、 -NR1GRU、-N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該 經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可 相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自^美、 基、-〇·烷基及·(：（0)0烷基，及 (b)選自由以下組成之群的未經取代或經取代之雙環雜 芳基部分：
142351.doc 201020238
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自Η、.鹵基、-OH、-CN、烧 基、鹵烧基、-烧基- OH、雜烧基、雜鹵烧基、-〇_烧基、 -O-齒烷基、-Ο-烷基-OH、芳基、-〇芳基、_S_芳基、_〇_ 烧基-芳基、-S-烧基-芳基、雜芳基、雜芳基、_s_雜芳 基、-〇-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、_c(0)_ 烷基、-C(0)-_ 烷基、_c(〇)H、-C(0)0H、-C(〇)〇-烷 基、-OC(O)-烧基、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-CCC^NRMr11、 -C(0)0NH2、-C(0)ONHR10、-C(O)〇NR10Ru、_NH2、 -NHR1G、-NR1GR"、·Ν〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳 基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含 有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自 I42351.doc •121- 201020238 鹵基、烷基、烷基及_c(〇)〇烷基； R1係選自由以下組成之群： (a)-NH2，
其中波形線表示尺1與分子其餘部分之連接點，且其中各 Raa係獨立地選自_烷基（其非限制性實例包括、 -CHF2、-CF3等），Rab係選自OH、OAc及-〇-烷基（其非限制 陡實例包括-O-Me、-O-Et、-O-w-Pr、-CM-pr、_〇_„_Bu、 _〇+Bu及_〇+Bu)、_〇_齒烷基（其非限制性實例包括 CH2F、、〇_chF2及-0-CF3)、-NH2、-NH烷基及 _N(烷基）2， (c)
142351.doc •122- 201020238
Η
其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Raf係 選自Η及乙醯基， ⑷ 參
Ra
Rb ,Rae H Re D Rad Ra Kad
R〇 Rd
ri X
Rb
Η N sRaex>Rad
Rd Ra 卜 DO- a
" Rb Η N
Ra
Rd
Rb R〇 Rb Rc Ra
HRd人N〆R。 丨、⑼
Rad Ra
H N·^ Rb 、 Rb ,xc Rb 、 0 Rb sR»、/Rad 'Rb
Ra H、Rb 乏 Rae、/Rad Hrc/^n s^aes^RadS' Η N Rb ,s y·、
Ra R〇
Rb及 142351.doc -123- 201020238 其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、
Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自Η、鹵基、-OH、-CN、烷 基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-Ο-烷基、 -Ο - ώ烧基、-Ο -烧基-Ο Η、芳基、-Ο - ^基、-S -芳基、_ 〇 烷基·芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-0-雜芳基、-s_雜芳 基、-Ο-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、_c(〇) 烷基、-C(0)-i 烷基、-C(0)H、-C(0)0H、-C(0)0•燒 基、-OC(O)-烷基、-C(0)NH2、-C(0)NHR1()、-CXCONRMr11、 -C(0)0NH2 ' -C(0)ONHR10 ' -C(〇)〇NR10Rn > -NH2 ' -NHR10 , -NR^R11、-N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該 經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有丨至3個可 烷 地 相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自_基、 基、-Ο-烷基及-c(o)o烷基，且其中各Rad及各Rae係獨立 選自烧基及_烧基， (e)
142351.doc •124· 201020238 丨、， 其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中各 係獨立地選自鹵院基（其非限制性實例包括- CH2F、-CHF2、 -CF3等），Rab係選自OH、OAc及-〇-烷基（其非限制性實例 包括-Ο_ e、-〇-Et、-O-w-Pr、-〇-/-Pr、、 -Ο-ί-Bu及- Ο-ί-Bu)、-〇 - _烧基（其非限制性實例包括_〇_ φ CH2F、-0-CHF2及-0-CF3)、-ΝΗ2、-ΝΗ烷基及 _Ν(烷基）2， (0
"〇·4 I » 其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Raf係 Φ 選自Η及乙醯基，
142351.doc -125 201020238
其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Ra、 Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自Η、鹵基、-oh、_CN、；|^ 基、鹵院基、-烧基-OH、雜院基、雜鹵烧基、-〇_院基、 -〇-_烧基、-Ο-烧基-OH、芳基、_〇_芳基、芳基、 烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-〇-雜芳基、_s_雜芳 基、-〇-烧基-雜芳基、-S-烧基-雜芳基、雜環统基、_c(〇) 烷基、-C(0)-_ 烷基、-C(0)H、-C(0)OH、-C(〇)〇_ 境 基、-OC(O)-烷基、-C(0)NH2、-C(0)NHR1()、-C^CONR^R11、 -C(0)ONH2、-C(0)ONHR10、-C(O)〇NR10Rn、-NH2、-NHR10、 -NR1QRU、-N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中讀 經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可 相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烧 基、-Ο-烷基及-C(0)0烷基’且其中各Rad及各Rae係獨立地 142351.doc -126- 201020238 選自烷基及齒烷基，及 w^qv-JO, 其中X係選自Ο、NH及NMe ;且 Z係選自由以下組成之群：H、鹵基、-OH、-SH、 -CN、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷基、 -S-燒基、-〇-院基、-0-芳基、-〇-雜芳基、環烧基、芳 基、雜芳基、-NH2、-NHR12及-NR12R13。
在其他實施例中，本發明之化合物具有下表I中所示之 結構式且包括互變異構體’及該等化合物及該等互變異構 體之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、異構體及溶劑合 物。 定義 本文所用之術語具有其一般含義且該等術語之含義在其 每次出現時皆獨立。儘管如此且除非另作說明，否則以下 定義適用於整篇說明書及申請專利範圍。化學名稱、通用 名稱及化學結構可互換使用來描述同一結構。除非另作說 明，否則此等定義皆適用，無論術語單獨使用抑或與其他 術語組合使用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」'以 及「羥基烷基」、「鹵烷基」、芳基烷基_、烷基芳基_、「烷 氧基」等之「烧基」部分。 「至少一種（個）」意謂一種（個）或一種（個）以上，例如 1、2或3種（個），或在另一實例令為種（個），或在另一 實例中為1種（個）。 「-或多種(個)」意謂一種(個)或一種(個)以上，例如 2或3種(個），或在另一實例令為1或卿固），或在另一 142351.doc • 127· 201020238 實例中為1種（個）。 患者」包括人類與非人類動物。非人類動物包括研究 動物農畜及伴侣動物，諸如小鼠、靈長類動物、猴、大 猿乳牛、綿羊、馬、犬類（例如狗）及貓類（例如家貓） 等。 「組合物」包括「醫藥組合物」及不適於醫藥用途但可 能適於其他用途（諸如研究或其他用途）之其他組合物。 「醫藥組合物」（或「醫藥學上可接受之組合物」）意謂 適於投與患者之組合物。該等組合物可含有純的本發明化❹ 合物或其混合物或其鹽、溶劑合物、前藥、異構體或互變 異構體，或可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋 劑。術語「醫藥組合物」亦意欲涵蓋包含一種以上（例如 兩種）醫藥活性劑（諸如本發明之化合物及選自本文所述之 其他藥劑之清單的其他藥劑）以及任何醫藥非活性賦形劑 的整體組合物及個別劑量單位。整體組合物及各個別劑量 單位可含有固定量之前述「一種以上醫藥活性劑」。整體 組合物為尚未形成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位 Θ 為口服劑量單位，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地， 本文所述之藉由投與本發明之醫藥組合物來治療患者之方 法亦意欲涵蓋投與前述整體組合物及個別劑量單位。 「鹵素」意s胃氟、氣、溴或蛾。較佳為氟、氣及溴。 「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且於鏈中包含約丨個至 約20個碳原子之脂族烴基。較佳之烷基於鏈中含有約1個 至約12個碳原子。更佳之烷基於鏈中含有約丨個至約6個碳 142351.doc •128- 201020238 原子。分支鏈意謂一或多個低碳烷基（諸如甲基、乙基或 丙基）與直鏈烷基鏈連接。「低碳烷基」意謂於可為直鏈或 分支鏈之鏈中具有約1個至約6個碳原子的基團。「烷基」 可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取 代’各取代基如本文所述或獨立地選自由以下組成之群： 鹵基、烷基、_烷基、螺環烷基、芳基、環烷基、氰基、 羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷基）、_NH(環烷 基）、-N(烷基）2、-O-C(O)·烷基、_〇_C(C〇_ 芳基、_〇_c(〇)_ ® 環烧基、叛基及-c(〇)〇-烧基。適宜之烧基的非限制性實 例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 「鹵烧基」意謂烧基上之一或多個氫原子經上文所定義 之鹵基置換的如上所定義之烷基。 「胺基烧基」意謂在一或多個可經取代之碳原子上經一 或多個胺基取代之烷基。該等胺基之非限制性實例包括本 文所述之胺基’諸如-NH2、-NHR12、-NR12R13、.MUR14 及-NHR15。 雜烧基」意胡一或多個碳原子（例如一個、兩個或三 個奴原子，包括末端碟原子）經一或多個可相同或不同之 雜原子置換的如上所定義之烷基部分，其中與分子其餘部 刀之連接點為該雜烧基之碳原子。適宜之該等雜原子包括 〇、S、S(0)、s(0)2、_NH_、_N(烧基）_及 _N(燒基）2。非限 制性實例包括醚、硫醚、胺、羥基甲基、3_羥基丙基、 1，2-二羥基乙基、2-甲氧基乙基、2_胺基乙基、2二甲基 胺基乙基及其類似基團。其他非限制性實例包括_烷基_Nh 142351.doc -129- 201020238 烷基及-烷基-N(烷基）2。末端碳原子經雜原子置換之雜烷 基的非限制性實例包括-烧基_nh2。 「雜鹵烷基J意謂一或多個（例如一個、兩個或三個）碳 原子（包括末端碳原子）經一或多個可相同或不同之雜原子 置換的如上所定義之齒烷基部分，其中與分子其餘部分之 連接點為該雜齒烷基之碳原子。 「烯基」意謂含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或分支 鏈且於鏈中包含約2個至約15個碳原子的脂族烴基。較佳 之烯基於鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳於鏈中^ 具有約2個至約6個碳原子◊分支鏈意謂一或多個低碳烷基 (諸如甲基、乙基或丙基）與直鏈烯基鏈連接。「低碳烯基」 意謂於可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約2個至約6個碳原 子。「烯基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由_基、烷基、 芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）組成之群。適宜 之烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3_甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ❹ 「伸烧基」意謂藉由自上文所定義之烷基移除一個氫原 子而獲得之雙官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞曱 - 基、伸乙基及伸丙基。更一般而言’烷基、芳基、雜環烷 基等上之：首「伸」表示二價部分，例如-ch2ch2-為伸乙 基，且彳為對伸苯基。 「炔基」意謂含有至少一個碳碳參鍵且可為直鏈或分支 鏈且於鏈中包含約2個至約15個碳原子的脂族烴基。較佳 142351.doc -130- 201020238 之炔基於鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳於鏈中 具有約2個至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳烷基 (諸如甲基、乙基或丙基）與直鍵块基鍵連接。「低碳快基」 意4於可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約2個至約6個碳原 子。適宜之炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁炔基及3-甲基丁炔基。「炔基」可未經取代或視情況經 一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地 選自由烷基、芳基及環烷基組成之群。
「伸稀基」意謂藉由自上文所定義之縣移除—個氯而 獲得之雙官能基。伸烯基之非限制性實例包括_ch=ch_、 -C(CH3)=CH-及-CH=CHCH2-。 「芳基」意謂包含約6個至約14個碳原子、較佳約6個至 約H)個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一 或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」 取代。適宜之芳基的非限制性實例包括苯基及萘基。 「雜芳基」意謂包含約5個至約14個環原子、較佳約5個 至約10個環原子之芳族單環或多環系统，其中一或多個環 原子為單獨或組合形式之非碳元素，例如氣、氧或硫。較 佳之雜芳基含有約5個至約6個環原子。「雜芳 =一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統^ 雜芳基根名之前的字首氮雜、氧雜⑻或硫 細§胃至—個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存 「雜：：基之氮原子可視情況經氧化成相應n_氧化物。 方基」亦可包括與如上所定義之芳基稠合的如上所定 142351.doc •131 · 201020238 義之雜芳基。適宜之雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、 吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N取代吡 咬_)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑 基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、124·噻二唑 基、°比嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪 唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[21_b]噻唑基、苯并呋咕基、 吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉 基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、吲哚并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚 基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語「雜 芳基」亦指代部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、 四氫喹啉基及其類似基團。 「環烧基」意謂包含約3個至約1〇個碳原子、較佳約5個 至約10個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳之環烷基 環含有約5個至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個 可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。 適且之單環環燒基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、 環己基、環庚基及其類似基團。適宜之多環環烧基的非限 制性實例包括1-十氫萘基、降福基、金剛烷基及其類似基 團。環烧基之其他非限制性實例包括以下： 142351.doc -132· 201020238
「螺環烷基」意謂兩個與同一個碳原子連接之有效氫原 子經置換形成環烷基的環烷基部分。 「環烯基」意謂包含約3個至約10個碳原子、較佳約5個 至約1 0個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵的非芳族單環或 多環系統。較佳之環烯基環含有約5個至約7個環原子。環 烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如上所定義之 「環系統取代基」取代。適宜之單環環烯基的非限制性實 例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基 142351.doc -133- 201020238 團。適宜之多環環稀基的非限制性實例為降福烯基。 「雜環烧基」(或「雜環基」)意謂包含約3個至約…固 環原子、較佳約5個至約1G個環原子之㈣㈣ 多板系統，其中該環系統中之一或多個原子為單獨或組合 :式之非碳元素’例如氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰 及/或硫原子。較佳之雜環基含有約5個至約6個環原 子。雜環基根名之前的字首氮雜、氧雜⑻或硫雜⑷意 〇 明至少-㈣、氧或硫原子分別㈣原子形式存在。雜環 基環中之任何-NH可以保護成諸如_N(B〇c)、_n(cBz) ^ -N(T〇S)基團及其類似基團之形式存在；該等保護亦視為本 之部刀雜環基可視情況經一或多個可相同或不同 且如本文所疋義之「環系統取代基」取代。雜環基之氮或 硫原子可視情況經氧化成相應N_氧化物、s•氧化物或s,s_ -氧化物。因& ’術語「氧化物」在本文所述之通式結構 中之代號的定義中出現時係指相應义氧化物、8_氧化物或 S，S-二氧化物。適宜之單環雜環基環的非限 娘咬基、料録、料基 '嗎㈣、硫代料== 啶基、1，4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、 内醯胺、内酯及其類似基團。「雜環基」亦包括=〇置換同 碳原子上之兩個有效氫的環（亦即，雜環基包括環中具 有羰基之環）。該等=〇基團在本文中可稱作「側氧基」。此 類部分之一實例為η比略β定明： 14235I.doc -134- 201020238
締基」意謂包含約3個至約1 〇個環原子 個至約10個環h μ 磙原子、較佳約5 中之夕原子之非芳族單環或多環系統，其中環系統 氮、氧=子原、子為單獨或組合形式之非碳元素(例如 碳氮雙鍵。環系统中且該广系統含有至少一個碳碳雙鍵或 _ 1系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之 料稀基環含㈣5個至約6個環原子。雜環職根名之前 的字首氮雜、氧雜（噁）或硫雜（噻）意謂至少一個氮、氧或 f原子分別以環原子形式存在。雜環烯基可視情況經一或 夕個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上所定 義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N_氧化 物s氧化物或s，s-二氧化物。適宜之雜環烯基的非限制 性實例包括1，2,3,4-四氫吡啶基、i，2_二氫吡啶基、丨，4_二 氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、M，5,6_四氫嘧啶基、2_ 吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫 味唾基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4_ 一氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7_氧雜 雙環[2.2.1]庚稀基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類 似基團。「雜環稀基」亦包括=〇置換同一碳原子上之兩個 有效氫的環（亦即’雜環基包括環甲具有羰基之環）。該部 分之實例為°比哈酮： 142351.doc 135· 201020238 Ο 〇 應注意，在本發明之含雜原子環系統中，與Ν、〇或8相 鄰之碳原子上不存在經基’且與另—雜原子相鄰之碳上不 存在Ν或S基團。因此，舉例而言，在以下環中·
不存在與標記為2及5之碳直接連接之_〇11。 亦應注意’本發明化合物之互變異構形式亦預期處於本 發明之範疇内。 「芳基環烷基」（或「芳基稠合環烷基」）意謂衍生自如 本文所定義之稠合芳基及環烷基的基團。較佳之芳基環烷 基為其中芳基為苯基（其可稱作「苯并稠合」）且環烷基由© 約5個至約6個環原子組成的芳基環烷基。芳基環燒基可視 情況如本文所述經取代。適宜之芳基環烷基的非限制性實 例包括二氫茚基（一種苯并稠合環烷基）及1，2,3,4•四氫萘基 及其類似基團。與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原子。* 「方基雜環烷基」（或「芳基稠合雜環烷基」）意謂衍生 自如本文所定義之稠合芳基及雜環烷基的基團。較佳之芳 基雜環烷基為其中芳基為苯基（其可稱作「苯并稠合」）且 M235l.doc -136· 201020238 雜環烧基由約5個至約6個環原子組成的芳基雜環烧基。芳 基雜環烷基可視情況經取代 .^ ^ 、A 代及/戈各有如本文所述之氧化 :1 。適宜之芳基锏合雜環烷基的非限制性實例包
φ 與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原子。 亦應瞭解，術語「芳基稠合芳基」、「芳基稠合環烷 基」、「芳基稠合環烯基」、「芳基稠合雜環烷基」、「芳基稠 合雜環烯基」、「芳基稠合雜芳基」、「環烷基稠合芳基」、 「環烷基稠合環烷基」、「環烷基稠合環烯基」、「環烷基稠 合雜環烷基」、「環烷基稠合雜環烯基」、「環烷基稠合雜芳 基、「環烯基稠合芳基」、「環烯基稠合環烷基」、「環烯基 稠合環烯基」、「環烯基稠合雜環烷基」、「環烯基稠合雜環 ❹ 烯基」、「環烯基稠合雜芳基」、「雜環烷基稠合芳基」、「雜 衣燒基铜合環烧基」、「雜環院基稠合環烯基」、「雜環院基 稠合雜環烷基」、「雜環烷基稠合雜環烯基」、「雜環烷基稠 合雜芳基」、「雜環烯基稠合芳基」、「雜環烯基稠合環烷 基」、「雜環稀基稠合環稀基」、「雜環烯基稠合雜環烧 基」、「雜環烯基稠合雜環烯基」、「雜環烯基稠合雜芳 基」、「雜芳基稠合芳基」、「雜芳基稠合環烷基」、「雜芳基 稠合環烯基」、「雜芳基稠合雜環烷基」、「雜芳基稠合雜環 142351.doc -137- 201020238 稀基」及「雜芳基稠合雜芳基」係由如先前所述之基團芳 基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基及雜芳基之組 合類似地表示。任何該等基團可未經取代或在如本文所述 之任何有效位置處經一或多個環系統取代基取代。 「芳烷基」或「芳基烷基」意謂芳基-烷基-基團，其中 芳基及烷基如先前所述。較佳之芳烷基包含低碳烷基。適 宜之芳烷基的非限制性實例包括苯曱基、2-苯乙基及萘甲 基。與母體部分之鍵結係經由烷基。該術語（及類似術語） 可寫成「芳基烷基-」以指示與母體部分之連接點。 _ 類似地，「雜芳基烷基」、「環烷基烷基」、「環烯基烷 基」、「雜環烷基烷基」、「雜環烯基炫基」等意謂與母體部 分經由烷基結合之如本文所述之雜芳基、環烷基、環烯 基、雜環烷基、雜環烯基等。較佳之基團含有低碳烷基。 該等烷基可為直鏈或分支鏈’未經取代及/或如本文所述 經取代。 類似地，「芳基稠合芳基烷基_」、芳基稠合環烷基烷基— 等意謂與母體部分經由烷基鍵聯之芳基稠合芳基、芳基稠 © 合環烷基等。較佳之基團含有低碳烷基。該等烷基可為直 鏈或分支鏈’未經取代及/或如本文所述經取代。 「烷基芳基」意謂烷基·芳基-基團，其中烷基及芳基如 先前所述。較佳之烷基芳基包含低碳烷基。適宜之烷基芳 基的非限制性實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經由芳 基。 「環烷基醚」意謂包含一個氧原子及2至7個碳原子之3 142351.doc -138- 201020238 至7員非芳族環。環碳原子可經取代，其限制條件為與環 氧相鄰之取代基不包括南基或經由氧、氮或硫原子與環連 接之取代基。 「環院基烧基」意謂經由院基部分（上文所定義）與母體 核心鍵聯之如上所定義之環烷基部分。適宜之環烷基烷基 的非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基、金剛烷 基丙基及其類似基團。 「環稀基烧基」意謂經由院基部分（上文所定義）與母體 核心鍵聯之如上所定義之環烯基部分。適宜之環烯基烷基 的非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基及其類 似基團。 「雜芳基烷基」意謂經由烷基部分（上文所定義）與母體 核心鍵聯之如上所定義之雜芳基部分。適宜之雜芳基烷基 的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基曱基及其類似 基團。 「雜環基烷基」（或「雜環烷基烷基」）意謂經由烷基部 分（上文所定義）與母體核心鍵聯之如上所定義之雜環基部 分。適宜之雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、 哌嗪基甲基及其類似基團。 「雜環烯基燒基」意謂經由院基部分（上文所定義）與母 體核心鍵聯之如上所定義之雜環烯基部分。 「快基烧基」意謂快基-烧基-基團，其中快基及炫基如 先前所述。較佳之炔基垸基含有低碳炔基及低碳烷基。與 母體部分之鍵結係經由烷基。適宜之炔基烷基的非限制性 I4235I.doc -139- 201020238 實例包括炔丙基甲基。 雜^'院基」意§胃雜芳基-烧基-基團，其中雜芳基及院 基如先前所述。較佳之雜芳烷基含有低碳烷基。適宜之芳 烧基的非限制性實例包括比咬基甲基及啥琳_3 -基甲基。與 母體部分之鍵結係經由烷基。 「經基烧基」意謂ΗΟ-烧基-基團’其中烧基如先前所定 義。較佳之羥基烷基含有低碳烷基。適宜之羥基烧基的非 限制性實例包括羥基曱基及2-羥基乙基。 亂基烧基」意謂NC·烧基-基團’其中院基如先前所定 義。較佳之氰基烷基含有低碳烷基》適宜之氰基院基说非 限制性實例包括氰基甲基及2-氰基乙基。 醢基」意s胃H-C(O)-、烧基-C(O)-或環烧基_c(〇)_基 團’其中各種基團如先前所述。與母體部分之鍵結係經由 %基。較佳之酿基含有低碳烧基。適宜之酿基的非限制性 實例包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 「芳醯基」意謂芳基-C(o)-基團，其中芳基如先前所 述。與母體部分之鍵結係經由羰基。適宜之基團的非限制 性實例包括苯甲醯基及1 ·萘甲醯基。 「雜芳醯基」意謂雜芳基-C(〇)-基團，其中雜芳基如先 前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。適宜之基團的非 限制性實例包括η比咬甲酿基（pyrid〇yl)。 「烷氧基」意謂烷基-〇-基團，其中烷基如先前所述。 適宜之烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基及正丁氧基.與母體部分之鍵結係經由醚 142351.doc -140- 201020238 氧。 烧氧基烧基」意謂衍生自如本文所定義之燒氧基 基之基團。與母體部分之鍵結係經由烷基。 70 「芳氧基」意謂芳基-〇·基團’其中芳基如先前所述。 適宜之芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母 體部分之鍵結係經由醚氧。 、 “「芳烧氧基」（或「芳基烧氧基」）意謂芳院基基團 (芳基炫基-0-基團），其中芳燒基如先前所述。適宜之芳烧 ❹⑨基的非限制性實例包括苯甲氧基幻·萘甲氧基或2_萘； 氧基。與母體部分之鍵結係經由喊氧。 「方基稀基」意謂衍生自如本文所定義之芳基及稀基之 基團。較佳之芳基烯基為其中芳基為苯基且烯基由約3個 至約6個原子組成之芳基烯基。芳基烯基可視情況經一或 多個取代基取代。與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原 子。 ❹ 「方基炔基」意謂衍生自如本文所定義之芳基及炔基之 基團。較佳之芳基炔基為其中芳基為苯基且炔基由約3個 至約6個原子組成之芳基炔基。芳基炔基可視情況經一或 > 夕個取代基取代。與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原 子。 燒硫基」意謂烧基-S-基團’其中烧基如先前所述。 適且之烷硫基的非限制性實例包括曱硫基及乙硫基。與母 體部分之鍵結係經由硫。 「芳硫基」意謂芳基_S·基團，其中芳基如先前所述。 142351.doc •141- 201020238 適宜之芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母 體部分之鍵結係經由硫。 「芳烷硫基」意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基如先前 所述。適宜之芳烷硫基的非限制性實例為苯甲硫基。與母 體部分之鍵結係經由硫。 「烷氧基羰基」意謂烷基-o-co-基團。適宜之烷氧基羰 基的非限制性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。與母體 部分之鍵結係經由羰基。 「芳氧基羰基」意謂芳基-o-c(o)-基團。適宜之芳氧基 羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。與母 體部分之鍵結係經由羰基。 「芳烷氧基羰基」意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適宜之芳 烷氧基羰基的非限制性實例為苯曱氧基羰基。與母體部分 之鍵結係經由羰基。 「烷基磺醯基」意謂烷基-s(o2)-基團。較佳之基團為其 中烷基為低碳烷基之基團。與母體部分之鍵結係經由磺醯 基。 「芳基磺醯基」意謂芳基-s(o2)-基團。與母體部分之鍵 結係經由續酿基。 「螺環烷基」意謂與母體部分在單一碳原子處連接之環 烷基。母體部分為環烷基之螺環烷基的非限制性實例包括 螺[2.5]辛烷、螺[2.4]庚烷等。鍵聯稠環系統之烷基部分 (諸如雜芳基稠合雜芳基烷基-中之烷基部分）可視情況經如 本文所述之螺環烷基或其他基團取代。非限制性螺環烷基 142351.doc -142- 201020238 包括螺環丙基、螺環丁基、螺環庚基及螺環己基β 術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經自指定 群作出之選擇而置換，其限制條件為不超過現有情況下指 定原子之正常原子價且該取代產生穩定化合物。取代基及/ 或代號之組合僅在該等組合產生穩定化合物時方可允許。 「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以在自反應 混合物分離為適用純度且調配成有效治療劑後仍存在的化 合物。 術·》視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取 代。 —環燒基垸基、雜魏基院基、芳基絲、料基烧基、 方基稠合環烷基烷基-部分或其類似部分上之取代包括基 團之任何環部分及/或烷基部分上之取代。 當代號在基團中出現一次以上（例如_n(r8)2中之r8)或代
號在本文所呈現之結構（諸如式⑴）中出現-次以上時，該 等代號可相同或不同。 二化合物中之部分(例如取代基、基團或環)的數目， 除非另作定義，否則短言吾「一或多個」及「至少一個」意 ρ存在與化學上所料_樣多㈣分且 ^ 定充分處於熟習此項技術者之知識範圍内。= :二：少一種本發明化合物，例如式⑴化合物」之組合 Γ:: 時投與一至三種、較佳-種本發明化合 物，例如式（I)化合物。 个Iσ 142351.doc • 143 - 201020238 本發明之化合物可含有一或多個具有一或多個環系統取 代基之環。「環系統取代基」意謂與芳族或非芳族環系統 連接之取代基’其例如置換環系統上之有效氫。環系統取 代基可相同或不同’各取代基如本文所述或獨立地選自由 以下組成之群：烧基、烯基、炔基、齒烧基、雜烧基、芳 基、雜芳基、芳烧基、炫基芳基、雜芳烧基、雜芳基稀 基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、垸氧 基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰 基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、俨 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫 基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環 基、-0_C(〇)-烷基、_0_C(0)_芳基、_〇_c(〇)環烷基、 -C(-N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C( = NH)-NH(院基）、 YJ2N-、Υιγ2Ν•烷基 _、Yiy2NC(〇)_、YiY2NS〇2_& _S〇2NYiY2，其中γι及Y2可相同或不同且獨立地選自由 氫、烧基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。「環系統取 代基」亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩❹ 個有效氫（各碳上一個Η)的單一部分。該等部分之實例為 環，諸如雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基 環。其他非限制性實例包括亞甲二氧基、伸乙二氧基、 -C(CH3)2·及其形成諸如以下之部分的類似基團： 广·〇 /
142351.doc -144- 201020238 如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指 定成份的產品以及自指定量之指定成份的組合直接或間接 產生之任何產品。 作為一鍵之線-----般指示可能異構體（例如含有（R)-及 (S)-立體化學）之混合物或可能異構體中之任一者。舉例而
ςτ0Η 意謂含有ί! 與
如本文所用之波形線指示與化合物其餘部分之連 接點。舉例而言，以下結構中之各波形線：
Lo 乂 X
l-〇xY 2 ，
指示與核心結構之連接點，如本文所述。 拉入環系統中之線，諸如：
指示指定線（鍵）可與任何可取代之環碳原子連接。 「側氧基」係定義為與環烷基、環烯基、雜環基、雜環 烯基或本文所述之其他環中之環碳以雙鍵鍵結的氧原子， 例如： 142351.doc -145- 201020238
在本說明書中，若環 則該環系統中不可存在.、、 在多個氧及/或硫原子， 應、、主音士 何相鄰氣及/或硫。 換’只要滿足财原子價;ΓΛ+Μ1至原子置 拉出之術中所熟知，除非另作說明，否則自特定原子 (在該鍵之末端未繪出部分）指㈣由彼鍵與該原 子結合之甲基。舉例而言：
表示 「子於化5物而5，術語「經純化」、「呈經純化形式」或 「呈經分離及經純化形式」係指該化合物在自合成過程 (例如自反應混合物）或天然來源或其組合分離後的物理狀 態。因此，對於化合物而言，術語「經純化」、「呈經純化 形式」或「呈經分離及經純化形式」係指該化合物以可由 本文所述或熟習此項技術者所熟知之標準分析技術表徵之 足夠純度自本文所述或熟習此項技術者所熟知之純化過程 (例如層析、再結晶及其類似過程）獲得後的物理狀態。 亦應注意’在本文之正文、流程、實例及表格中，假定 具有不飽和原子價之任何碳（或其他原子或雜原子）具有足 142351.doc 201020238 夠數目之氫原子來使原子價飽和。 當化合物之官能基稱作「經保護」時，此意謂該基團呈 經修飾形式以在使該化合物進行反應時阻止經保護位點處 之不當副反應。適宜之保護基將為一般熟習此項技術者所 . 瞭解以及參考標準教科書（諸如T. W. Greene等人，
Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York)來瞭解。 如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指 〇 定成份的產品以及自指定量之指定成份的組合直接或間接 產生之任何產品。 本文中亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。T. Higuchi及 V. Stella, Pro-办似 Wove/ (1987)，A.C.S. Symposium Series, 14 及 Cflrr/eri （1987)，Edward B. Roche編，
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供對前藥之論述。術語「前藥」意謂在活體内轉化以 ® 產生本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、 . 水合物或溶劑合物的化合物（例如藥物前驅體）。該轉化可 . 依多種機制（例如經由代謝或化學過程）發生，諸如經由在 血液中水解。T. Higuchi及 W. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series，第 14卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供對前藥用途之論述。 142351.doc -147- 201020238 舉例而言，若本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可 包含用以下基團置換酸基之氫原子所形成之酯：諸如（Ci_ C8)烷基、（CrC!2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之卜 (烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基_；!_(院醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基曱基、具有4 至7個奴原子之(院乳基幾氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-曱基-1-(院氧基幾氧基）乙基、具有3至9個碳原子之n_ (烷氧基羰基）胺基曱基、具有4至10個碳原子之烧氧 基羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ_ 丁内醋_ 4-基、二烷基胺基（C2-C3)烷基（諸如β_二甲基 胺基乙基）、胺甲醯基-(CVC2)院基、Ν，Ν-二（CrCa)院基胺 甲酿基-(Ci-C2)烧基及（N-派咬基）-、（N-D比洛唆基）_或（N-嗎 啉基）（C2-C3)烷基及其類似基團。 類似地，若本發明之化合物含有醇官能基，則前藥可藉 由用以下基團置換醇基之氫原子來形成：諸如（Ci_c6)烷醯 氧基曱基、l-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、1_曱基烷 醯氧基）乙基、（G-C6)烧氧基幾氧基甲基、烧氧 基羰基胺基甲基、丁二醯基、（Cl_c6)烷醯基、α_胺基（Ci_ CO烷基、芳基醯基及α_胺基醯基或心胺基醯基_α_胺基醯 基，其中各α-胺基醢基係獨立地選自天然產生之L_胺基 酸、P(0)(0H)2、4(0)(0((^-(^)烧基）2或糖基（移除半縮醛 形式之碳水化合物之羥基所產生的基團），及其類似基 團。 142351.doc -148· 201020238 若本發明之化合物併有胺官能基，則前藥可藉由用以下 基團置換胺基之氫原子來形成：諸如尺_羰基、R〇_羰基、 NRR’-羰基，其中R&R，各獨立地為（Ci{丨〇)烷基、（C3_C7) 環烷基、苯曱基，或R_羰基為天然α胺基醯基或天然α胺 基醯基，，其中γι為Η、（Ci_c6)烷基或苯 甲基，-C(OY2)Y3 ’其中Y2為(Ci C。烷基且丫3為 烷基、羧基（CVC6)烷基、胺基（Ci_c4)烷基或單_n_(Ci_C6) 烷基胺基烷基或二_Ν，Ν-((ν(：6)烷基胺基烷基；_C(Y4)Y5， ❹其中Y、H或曱基，且Y5為單-N-(Cl-C6)^基胺基（N-嗎琳 基）或二-N，N_(Cl_C6)烷基胺基（N_嗎啉基）；哌啶_丨_基或吡 咯啶-1 -基；及其類似基團。 或夕種本發明化合物可以非溶劑化形式以及用醫藥學 上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）溶劑化之形式 存在，且預期本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。 ♦劑合物」意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子物 粵 理締σ。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵 結’包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分 子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶 劑合物」包涵溶液相與可分離之溶劑合物。適宜之溶劑合 7的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。 「水合物」為溶劑分子為h2o之溶劑合物。 或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑 合物之製備-般已知。因此，舉例而言，M Caira等人， 乂户 如ca/&z_，93(3)，601611 (2004)描述抗真菌氟 142351.doc 201020238 康唑（fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製 備 E. C. van Tonder 等人，P/mr/WnSWrec/i.，5(1)第 12節，（2004)及A. L. Bingham等人，C7;隱 Com则„.，603_ 604 (2001)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似 物之類似製備。典型的非限制性方法包括在高於周圍溫度 下將本發明化合物溶解於所要量之所要溶劑（有機溶劑或 水或其混合物）中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液， 隨後由標準方法分離晶體。分析技術（諸如汉光譜分析）顯 示呈溶劑合物（或水合物）形式之晶體中溶劑（或水）的存 在。 「有效量」或「治療有效量」意欲描述有效抑制上述疾 病且由此產生所要治療、改善、抑制或預防作用的本發明 化合物或組合物之量。 本發明之化合物可形成鹽，其亦處於本發明之範疇内。 除非另作說明’否則在本文中提及本發明之化合物應理解 為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機睃 及/或有機酸形成之酸性鹽以及與無機鹼及/或有機鹼形成〇 之驗性鹽。另外，當本發明之化合物含有驗性部分（諸如 (但不限於）吡啶或咪唑）與酸性部分（諸如（但不限於）羧酸） 時，可形成兩性離子（「内鹽」）且其包括於如本文所用之 術語「鹽」内。雖然其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受 (亦即’無毒、生理學上可接受）之鹽較佳。可例如藉由使 本發明之化合物與-定量（諸如當量）之酸或驗在一定介質 (諸如鹽在其中沈殿之介質)中或在水性介質中反應，繼而 142351.doc •150· 201020238 凍乾來形成本發明化合物之鹽。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 . 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、丁二 - 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類 似鹽。另外，一般視為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學 Ο 上適用之鹽的酸論述於以下文獻中：例如P. Stahl等人， Camille G.(編）Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH ； Beicge專尺，Journal of Pharmaceutical Sciences {19Ί7、 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，77/e 〇/
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ； 反 The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, W D.C.，在其網站上）*此等揭示内容以引入的方式併入本 文中。 例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及 鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼（例如有 機胺）之鹽，該等有機鹼為諸如二環己基胺、第三丁基 胺；及與胺基酸之鹽，該等胺基酸為諸如精胺酸、離胺酸 及其類似胺基酸。可用以下試劑使鹼性含氮基團四級化： 諸如低碳烷基A化物（例如甲基、乙基及丁基氣化物、溴 142351.doc -151 - 201020238 化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙 酯及硫酸二丁酯）、長鏈齒化物（例如癸基、月桂基及硬脂 醯基氯化物、溴化物及峨化物）、芳烧基函化物（例如笨甲 基溴及苯乙基溴）及其他試劑。 出於本發明之目的，所有該等酸鹽及鹼鹽皆意欲為處於 本發明範疇内之醫藥學上可接受之鹽且所有酸鹽及鹼鹽皆 視為等效於相應化合物之游離形式。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群：（” 羥基酯化所獲得之羧酸酯’其中酯基之羧酸部分的非羰基 部分係選自直鏈或分支鏈烷基（例如乙醯基、正丙基、第 三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如曱氧基甲基）、芳烷基 (例如苯甲基）、芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基（例如 視情況經例如鹵素、Cm烷基或C!·4烷氧基或胺基取代之苯 基）；（2)磺酸酯’諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基（例如甲 燒績醯基）；（3)胺基酸酯（例如L-纈胺醯基或L-異白胺醯 基）；（4)膦酸酯；及（5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸醋。 磷酸酯可由例如醇或其反應性衍生物或由2,3_二（C6 醯基甘油進一步酯化。 本發明之化合物及其鹽、溶劑合物、醋及前藥可以其互 變異構形式（例如醯胺或亞胺基醚之形式）存在。所有該等 互變異構形式皆作為本發明之一部分涵蓋於本文中。 本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以 不同立體異構形式存在。預期本發明化合物之所有立體異 構形式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之一 142351.doc -152- 201020238 部分。另外’本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。 舉例而言，若本發明之化合物併有雙鍵或稠環，則順式與 反式以及混合物均涵蓋於本發明之範疇内。 非對映異構混合物可基於其個別非對映異構體之物理化 學差異而由熟習此項技術者所熟知之方法（諸如藉由層析 及/或分步結晶）分離為其個別非對映異構體。對映異構體 可由以下步驟來分離：使對映異構混合物與適當光學活性 化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化 ❹ 物（M〇sher’s acid chloride))反應將該對映異構混合物轉化 為非對映異構混合物，分離非對映異構體，且將個別非對 映異構體轉化（例如水解）為相應純對映異構體。又，一地 本發明化合物可為滯轉異構體（例如經取代之聯芳基），且 其視為本發明之一部分，對映異構體亦可藉由使用對掌性 HPLC管柱來分離。 本發明之化合物亦可能以不同互變異構形式存在且所有 ❹ 該等形式皆涵蓋於本發明之範疇内。又，舉例而言，該等 化合物之所有酮·烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明 中。 本發明化合物之所有立體異構體（例如幾何異構體、光 學異構體及其類似物）（包括該等化合物之鹽、溶劑合物、 酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯的立體異構體）， 諸如因各種取代基上之不對稱碳而可能存在之立體異構 體，包括對映異構形式（其甚至在無不對稱碳的情況下亦 可能存在）、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形 142351.doc •153- 201020238 式，皆涵蓋在本發明之範疇内’位置異構體（諸如4·吡啶基 及3-吡啶基）亦如此。（舉例而言，若本發明之化合物併有 雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物均涵蓋於本發明之 範疇内。又，舉例而言’化合物之所有酮_烯醇及亞胺烯 胺形式皆包括於本發明中。） 本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他 異構體，或可例如以外消旋體形式混合或與所有其他立體 異構體或其他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中心 可具有如1974 Recommendations所定義之S或R構 型。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術 L之使用欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體 異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋 體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，其除了一 或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發 現之原子質量或質量數的原子置換以外與本文所述之化合 物相同。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、 兔、氮、氧、鱗、氟及氣之同位素，分別諸如2h、3H、 13C、14C、15N、18〇、17〇、31ρ、32p、35S、18p 及 36C1。 某些經同位素標記之本發明化合物（例如經4及14C標記 之化合物）適用於化合物及/或受質組織分布檢定。氚（亦即 3H)及碳14(亦即“C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤 其較佳。此外，經諸如氘（亦即2H)之較重同位素取代可提 供由較高代謝穩定性產生之某些治療優點（例如活體内半 142351.doc -154- 201020238 衷期增加或劑量需求減少）且因此在一些情況下可能較 佳。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵猶類似於 j文流程及/或實例中所揭示之程序，用適當經同位素標 記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 +本發明化合物及本發明化合物之鹽、溶劑合物、醋及前 藥之多晶型意欲包括於本發明中。 向〜者投與本發明化合物之適宜劑量可易於由熟習此項 技術者，例如由主治醫師、藥劑師或其他熟練工作者確 ® 定’且可根據患者健康狀況、年齡、體重、投藥頻率、與 其他活性成份一起使用及/或投與化合物之適應症而變。 劑量可在每日每公斤體重0 001毫克至5〇〇毫克本發明化合 物之範圍内。在一實施例中，劑量為每日每公斤體重約 0.01毫克至約25毫克本發明化合物或該化合物之醫藥學上 可接丈之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，單位劑量製劑 中活性化合物之量可根據特定應用而在約1 mg至約1〇〇 參 mg較佳約1 mg至約50 mg、更佳約1 mg至約25 mg内變 化或調整。在另一實施例中，經口投藥之典型推薦日劑量 方案可在約1毫克/曰至約500毫克/曰、較佳1毫克/曰至2〇〇 毫克/日之範圍内，分兩次至四次給藥。 如上所述，本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽 的投藥量及頻率將根據主治臨床醫師在考慮諸如患者年 齡、病狀及體型以及治療中之症狀之嚴重性的因素下所作 出之判斷來調整。 當與一或多種其他治療劑組合使用時，本發明之化合物 142351.doc -155- 201020238 可一起或依序投與。依序投與時，本發明之化合物可如熟 習此項技術者或患者偏好所決定在該或該等其他治療劑之 前或之後投與。 若調配成固定劑量，則該等組合產品採用處於本文所述 劑量範圍内之本發明化合物及處於劑量範圍内之其他醫藥 活性劑或療法。 因此，在一態樣中，本發明包括如下組合，其包含一定 量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、醋或前藥及有效量之一或多種上述其他藥劑。 本發明化合物之藥理特性可由許多藥理學檢定來證實。 某些檢定在本文獻中別處加以例示。 為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可 接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠 劑可包含約5%至約95%之活性成份。適宜之固體載劑在此 項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳 糖。錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可以適於經口投藥之固體 劑型使用。醫藥學上可接受之載劑的實例及製備各種組合 物之方法可見於 A. Gennaro (編），P/zarwacewiz'ca/ Sciences,第 18 版，（1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 中。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，可 提及供非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或對於口服溶 液、懸浮液及乳液添加甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦 142351.doc -156- 201020238 可包括供鼻内投與之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可與諸如惰性壓縮氣體（例如氮氣）之醫藥學上可接 受之載劑組合。 亦包括欲在臨用前轉化為供經口或非經腸投與之液體形 式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液 及乳液》 ' 本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳 膏洗劑、氣;谷臞及/或乳液之形式且可包括於出於此目 的在此項技術中所習知之基質型或儲庫型經皮貼片中。 本發明之化合物亦可皮下傳遞。 在一實施例中，化合物係經口投與。 在一些實施例中，包含一或多種本發明化合物之醫藥製 劑宜以單位劑型製備。在該等劑型中，製劑細分為適宜尺 寸之單位劑量’該等單位劑量含有適當量之活性組份，例 如有效達成所要目的之量。 製備實例 本發明之化合物可使用此項技術中已知之程序來製備。 雖然以下反應流程展示典型程序，但熟習此項技術者應瞭 解其他程序亦適宜。 技術、溶劑及試劑可由其以下縮寫來指代： 薄層層析：TLC 高效液相層析：HPLC 乙酸乙S旨· AcOEt或EtOAc 142351.doc • 157· 201020238
曱醇：MeOH 乙醚：Et20
四氫吱喃：THF
乙腈：MeCN
1，2-二甲氧基乙烷：DME
三氟乙酸：TFA
二曱基乙醯胺：DMA
二曱基曱醯胺：DMF
二甲亞颯：DMSO
三乙胺：Et3N或TEA 第三丁氧基幾基：t-Boc或Boc 2-(三甲基矽烷基）乙氧基羰基
核磁共振光譜分析：NMR
液相層析質譜分析：LCMS
高解析度質譜分析：HRMS
毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 公克：g 毫克：mg 公分：cm 室溫（周圍溫度，約25°C ) : rt
滯留時間：tR
N-溴代丁二醯亞胺：NBS 142351.doc -158- 201020238
N-氣代丁二醯亞胺：NCS 溴化甲基鎂：MeMgBr 乙酿基丙酮酸鐵（III):Fe(acac)3 二苯基磷醯基疊氮化物：DPPA
1- (3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽：EDC1 二異丙基乙基胺：DIEA或i-Pr2NEt或DIPEA
二異丙胺：i-Pr2NH 2- (三甲基矽烷基）乙醇：TMSethanol
3- 氯過氧苯曱酸：mCPBA 正丁基鋰：nBuLi
二異丙基胺基鋰：LDA
[1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II) : PdCl2dppf 乙酸鈀（II) : Pd(OAc)2 甲烷磺醯氯：MeS02Cl 三苯基膦：TPP或Ph3P 通用方法
其中 X、Y、Z、R、Ri、R2、R3 至 R9、R18、R19、R23、 R22及η如本文所定義。 142351.doc -159- 201020238 步称1:在氬氣下授拌下，將經適當取代之苯甲基三苯 基鱗函化物（例如氣化4-氯苯甲基三苯基鱗，〇.66 g，1.56 mmol)懸浮於無水THF(5.0 mL)中’且冷卻至_78°C。隨後 經20分鐘逐滴添加„BuLi(0.6 mL，2.5 M，於己烧中），且 繼續再授拌0.5小時。將化合物1(0.2 g，1.04 mmol)懸浮/ 部分溶解於無水THF(15.0 mL)中，且逐滴添加至内鏽鹽 (ylide)溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物2小 時’藉此TLC(l:2〇 THF-C^Ch)顯示無起始物質i剩餘。 冷卻黃色溶液至-78°C，且用氣化銨（飽和溶液，15 mL)小 心處理。自冷卻浴移除混合物，且繼續攪拌1 5小時，隨 後添加EtOAc(10.0 mL)。 分離有機相，用水（1x10 mL)洗滌’乾燥（Na2S〇4)，過淚 且濃縮至乾燥。急驟層析（1:20 THF-CHzCl2)得到呈灰白色 固體狀之化合物2a(0.118 g，37_7%，順式與反式異構體之 混合物）。 替代性且更便利之處理及純化包括濃縮粗反應混合物至 乾燥’且用氯仿（約1 niL/mmol)漁磨由此獲得之物質。隨 後藉由過渡分離產物，繼而用氯仿（約5 mL)洗務所得產 物。在真空中進一步乾燥後，此產物可未經進一步純化印 使用。 化合物2 142351.doc -160- 201020238
(來自4-氯苯曱基氣之維蒂希試劑（wittig reagent)) 2a(經]VMR 分析.，約 1:9 順式 /反式NMR (DMSO-i/J: δ 6.36 (d，1Η，/=11.9 Hz, C//=CH順），6·79 (d，1H, CH=C//^), 6·97 (d, 1H，《/= 16.6 Hz，Ci/=CH反)，7.06 (d, 1H ^ 7.14 (d，2H，*7=8.6 Hz，Ar順），7.37 (d，2H, /=8.6 Hz, Ar艰）, ❹ 7·44 (d，2H，/=8.5 Hz，Ar 反），7·59-7·68 (m，4H Ar + NH2) 〇 2b(來自2_氣苯甲基氯之維蒂希試劑） 2b !H NMR (DMSO-J6)： δ 7.02 (d, 1H, J=16.5 Hz, C//=CH)，7.32-7.58 (m，4H，Ar及 CH=C//)，7.70 (s，2H， φ NH2)，7-83 (dd，1H，J=1.8, 7·5 Hz，Ar)。 2c(來自2-氟苯甲基氣之維蒂希試劑）
Cl 八N八 NH2 4 y 2c JH NMR (DMSO-i/6)： δ 6.48 (d, 1H, /=11.8 Hz, C//=CH) 6.86 (d, 1H, CH=CiT), 7.〇〇.7>3g (mj 3Η? Ar)j 7.52-7.78 (m 3H，Ar + NH2)。 步驟2 ·遵循已知程序製備第3種類型之化合物。,2 142351.doc _ 161 · 201020238 參考文獻 (1) Vince, R.; Hua, M. Synthesis and anti-HIV activity of carbocyclic 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy 2,6-disubstituted purine nucleosides. J Med. Chem. 1990, 33, 17-21 ° (2) Peterson, M. L.; Vince, R. Synthesis and biological evaluation of carbocyclic analogues of lyxofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and 2-amino-6-substituted-8-azapurines. J Me汶 CT^w. 1990, 3兄 1214-1219。 在其他實施例中，本發明之化合物具有下表I中所示之 結構式且包括互變異構體，及該等化合物及該等互變異構 體之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、異構體及溶劑合 物。 表I 化合 物編 號 結構 EC90 (μΜ) 屯NMR數據 MS 1 Η(ί bH A (DMSO-成，順式與反式異 構艘之混合物)：5 11.〇2-1.12 (m, 1H), 1.81-1.93 (m 1H), 2.08-2021 (m, 1H)； 3.2-3.45 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.24-4.38 (m, 1H) 4.37 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.60-4.69 (m, 2H), 6.06^ 6.67 (d, 1H, ^11.4^.16.5 Hz), 6.40-6.55 (m> 2H, J=6.60M18.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.04 (d, 1H, 7=7.7, 8.4 Hz), 7.15 (br d, 1H, J=1.5 Hz), 9.95-10 23 (br s，1H) 〇 437.2 (Cl圖 案） 142351.doc -162- 201020238
表I 化合 物編 號 結構 ec9〇 (μΜ) NMR數據 MS 2 ΗΑ人Η ΗΝ Ν Νπ2 Η〇Α/ Η0 6η A (DMSO-成):δ 1.14 (m, 1H)， 1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.34 (d, 2H, J=5.3 Hz), 4.60 (m, 2H), 6.55 (s, 2H, NH2), 6.60 (d, 1H, J=7.8 Hz, Ar), 6.88 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.32-7.46(m,3H，Ar)。 395.2 (Cl圖 案） 3 C〇N ην^ν^η2 Η〇Α7 Η0 6η A (CD3OD): δ 1.30 (dt，1H， J=7.8, 13.4 Hz), 2.11 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.57 (d, 2H, J=5.3 Hz), 3.89 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=16.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J=16.5 Hz), 7.22-7.41 (m, 3H, At), 7.76 (d, 1H, J=7.7Hz, Ax) ° 411.3 (Cl圖 案） 4 ην^ν^νη2 ΗΟΛ/ Η0 6η A (DMSO-c/6): 5 1.09 (dt, 1H, J=8.6, 13.1 Hz), 1.81-1.94 (m 1H), 2.08-2.21 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.59 (d, m,J=5.4 Hz), 4.63 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.53-6.68 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, /¾對於異構體中 之相應H在6.1處為明顯二 重峰)，6.97 (d, 1Η， 历；在6.32處為二重峰，對 於異構體中之相應Η J=11.7 Hz), 7.1 (ttt, 1H, J=11.5, 2.3, 4.6 Hz), 7.24-7.33 (m，2H)。 413.1 142351.doc 163- 201020238 表I 化合 物編 號 結構 ec9〇 (μΜ) 咕NMR數據 MS 5 〇ch3 ΗΝ ίΤ NH2 η〇*·"ΎΎ Ηό 6η A (DMSO-成)：δ 1.09 (dt，1H， J=8.4, IS.2 Hz), 1.80-1.94 (m 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H + H20), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H),3.79 (s, 3H), 4.27-4.40 (m, 2H), 4.58-4.67 (m, 2H), 6.48-6.60 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.28 (t, 1H，7=7.9 Hz)。 407.2 (Cl圖 案） 6 ΗΝ^Ν人 ΝΗ2 η〇λ〇/ ηΑ 6η A (DMSO-c?6)： δ 1.09 (dt, 1H, J=8.3, 12.9 Hz), 1.81-1.95 (m，1H)，2.08-2.21 (m，1H)， 3.28-3.43 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H)， 4.59 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.64 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.60-6.73 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.32-7.48 (m, 2H), 6.62-6.72 (m, 1H)。 413.2 7 CClN ΗΝ工Ν人ΝΗ2 Η〇Γ\^/ Η0 6η A (DMSO-d6): δ 1.14 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.34 (d, 2H, J=5.3 Hz), 4.60 (m, 2H), 6.57 (s, 2H, NH2), 6.67 (d, 1H, J=7.8 Hz, At), 7.22-7.41 (m, 3H, Ar), 7.76 (dt, 1H, «7=6.3, 7.0 Hz, Ar)。 395.2 8 CN ΗΝ Ν ΝΗ2 H〇r\^f η<5 6η A (CD3OD,順式與反式異構 體之混合物)：δ 0.91-1.02及 1.28-1.41 (m, 1H), 1.97-2.09 及 2.08-2.18 (m, 1H)， 2.17-2.24 及 2.37-2.49 (m, 1H), 3.51 及 3.58 (d, 2H, J=5J 份)，3.53-3.71 及3.88-3.97 (m，2H); 4.13-4.22及 4.38-4.47 (m, 1H), 6.52, 6.95, 7.14, 7.27 (d, 2H, 402.2 (1C1 圖案） 142351.doc -164- 201020238
表I 化合 物編 號 結構 EC90 (μΜ) JH NMR數據 MS 別等於 11.6，11.6, 6.5, 6.5 Hz), 7.35-7.75 (m, 4H, Ar), 7.91 (d, 1H, J=8.1 Hz, NH2)。 9 0CiN Λα ΗΝ’ Ν ΝΗ2 Hcr\y Η0 5η A (DMSO-i/6)： δ 1.09 (dt, 1H, J=8.5, 13.1 Hz), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H;對於異 構體中之相應H在3.48-3.57處為多重峰)，3.73-3.82 (m，1H;對於異構體中之 相應Η在3.54-3.62處為多 重峰)，4.32-4.42 (m, 2Η), 4.57 (d, 1H, J=5.4 Hz; 0 於異構體中之相應H在 4.11-4.22處為多重峰)，4.62 (t, 1H, J=5.1Hz; imMM 鳢中之相應Η在4.30-4.33 44，^#)，6.98(s，2H; 在6.07處為二重峰， J=7.mzB^A\對於異構 體中之相應H J=11.8 Hz'), 6.62 (br s, 1H;對於異構體 中之相應H在6.49處為寬單 峰)；7.18-7.40 (m，2Η;對 於異構體中之相應Η在 6.90-7.13處為多重峰）， 7.65-7.75 (m，1Η)。 413.2 10 ΗΝ工Ν人Η2 Η0Λ^/ ί S Η(5 6η A (DMSO〇: δ 1.02-1.15 (m， 1H), 1.80-1.93 (m 1H), 2.08- 2.20 (m, 1H), 3.17 (d, 1H, J=5.2 Hz), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.67-3.82 (m, 2H), 4.08- 4.15 (m, 1H), 4.28-4.40 (m 2H, D20可交換)， 4.58-4.68 (m 2H，D20可交 換)，6.54 (br s，2H)，6.59 (d， 1H, J=7.6 Hz), 6.86 (br s, 2H), 6.86-6.93 (m，1H), 7.01 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (app t, 1H, J=7.4 Hz), 469.2 (Cl圖 案） 142351.doc -165- 201020238 表I 化合 物編 號 結構 ec9〇 (μΜ) 4 NMR數據 MS 7.24 (br s, 1Η), 7.29-7.46 (m, 4H)。 11 HN^N^NHz HCrVV H0 6η A (DMSO-4)： δ 1.05-1.17 (m, 1H), 1.82-1.94 (m 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.49-3.66 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.10-4.90 (m, 4H), 6.49-6.63 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J=6.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J=6.5 Hz), 7.38-7.50 (m, 1H), 8.0-8.08 (m, 1H), 8.40-8.50 (m, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H)。 378.1 (Cl圖 案） 12 ΗΝ八Ν八ΝΗ2 Η0 5η Β (CD3OD): δ 1.28-1.34 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.44 (m, 1H), 3.57 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.85 (app t, 1H, J=5.6 Hz), 3.91 (app t, 1H, J=5.2 Hz), 4.03-4.42 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J^16.6 Hz), 6.83 (d, Ui,J=6.7 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.1 Hz) ° 391.2 (Cl圖 案） 13 cc/N ηΛΑη ΗΝ Ν Νμ2 Η0Λ^ν/ Η0 6η Β (DMSO-為，順式與反式異 構體之混合物)：δ 0.94-1.02 及 1.01-1.13 (m, 1Η)，1.70- I. 86 及 1.80-1.93 (m, 1H)， 2.08-2.20 (m, 1H), 2.23 及 2.33 (s, 3H)，32.0-3.30 及 3.51-3.60 (m, 2H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 4.57-4.68 (m, 2H), 6.28, 6.72 (d, 1H, J 分勿#於 II. 6Λ16.4 Hz), 6.39A6.52 (br s, 1H, NH2), 6.61 (d, 1H, J=7.8 Hz, NH), 7.09 (d, 1H, J=16.4 Hz), 7.15-7.28 (m, 3H, At), 7.66 (d, 1H, J=7.0 391.2 (Cl圖 案） 142351.doc -166- 201020238
表I 化合 物編 號 結構 ec9〇 (μΜ) ^ NMR數據 MS Hz)。 14 Η3〇αγ^ Cl hA人Η ΗΝ Ν ΝΗ2 Η〇Λ^γ Η0 6η Β (DMSO-成)：δ 1.09 (dt, 1Η， J=8.2, 13.0 Hz), 1.81-1.93 (m 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.31 (m，2H), 3.68-3.80 (m,2H), 3.77 (s, 3H), 4.27-4.39 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 6.42-6.53 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J=16.6 Hz), 6.78 (d, 1H, J=16.5 Hz), 6.93 (app d, 2H, J=B.8 Hz), 7.47 (app d, 2H, J=8.8 Hz')。 407.2 (Cl圖 案） 15 ΗΝ八Ν八ΝΗ2 H〇^vy Η0 C (DMSO-i/6): δ 1.24 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 2.15 (m, 1H, m), 3.77 (d, 3H, J=5.3 Hz), 3.40 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.61 (m, 3H), 6.55 (s, 2H, NH2), 6.63 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.93 (d, 2H, 16.6 Hz), 7.22-7.36 (m， 3H, At), 7.76 (dt, 1H, /=6.3,7.6 Hz, At)- 379.2 16 ΗΝ八Ν八ΝΗ2 ΗΟΛ^γ Η0 6η C (DMSO-4;順式與反式異 構體之混合物)：δ 0.82-0.95 及 1.20-1.37 (m，1Η)，2.05-2.18 及 2.30-2.42 (m, 1H)， 2.05-2.20 (m, 1H)，2.43, 2.44 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.79-3.93 (m，1H)，3.94-4.02及 4.27-4.36 (m, 1H), 6.19-6.22 及 6.60-6.87 (m，2H), 7.08-7.57 (m，5H)。 389.2 142351.doc 167- 201020238 表I 化合 物編 號 結構 EC90 (μΜ) ^NMR數據 MS 17 〇Ca；N HN人N久NH2 Η〇Λα/ Β (DMSO-i/e)： δ 1.34-1.42 (app dt, 1H, J=5.9 Hz), 2.39 (dt, 1H, J=8.0, 13.0 Hz), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.38 (t, 2H, J=5.5 Hz), 4.68 (t, 1H, J=5.1 Hz), 5.11-5.22 (m, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H), 6.62 (br s, 2H, NH2), 6.74 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J=\6.4 Hz), 7.19 (d, 1H, 4 ife)，7.25-7.32 (m， 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.45 (dd，1H, ·7=7·3, 7.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz')。 377.2 (2C1 圖） 檢定 基於細胞之HCV複製子檢定 為量測本發明化合物的基於細胞之抗HCV活性，在本發 明化合物存在下將複製子細胞以每孔5〇〇〇個細胞接種於96 孔經膠原蛋白I塗布之Nunc板中。將多種濃度之本發明化 合物（通常以次連續2倍稀釋）添加至檢定混合物中’化合 物之起始濃度在25 μΜ至1 μΜ範圍内。檢定培養基中， DMSO之最終濃度為〇·5%，胎牛血清為10%。在第3曰藉由 添加1 X細胞溶解緩衝液（Ambion目錄號8721)來收集細胞。 使用即時PCR量測複製子RNA含量（Taqman檢定）。擴增子 位於 5B 中。PCR引子為：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA ; 5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC ;探針序列為經FAM 標記之 CACGCCATGCGCTGCGG。使用 GAPDH RNA作為 142351.doc -168- 201020238 内源對照，且使用製造商（PE Applied Biosystem)推薦之引 子及經VIC標記之探針以與NS5B相同之反應進行擴增（多 重PCR)。使用以下方案在ABI PRISM 7900HT序列偵測系 統上進行即時RT-PCR反應：48°C下歷時30分鐘，95°C下 . 歷時10分鐘，95°C下進行40次循環歷時15秒，60°C下歷時 1分鐘。繪製ACT值（CT5B-CTGAPDH)對測試化合物濃度之 » 圖，且使用GraphPad PRISM軟體將其擬合成S形劑量反應 模型。EC5〇即定為在設定基線（projected baseline)上方達 Ο 成Δ(：Τ=1所必需之抑制劑濃度；EC9〇即定為在基線上方達 成Δ(3Τ=3·2所必需之濃度。或者，為定量複製子RNA之絕 對量，藉由在Taqman檢定中包括經連續稀釋之複製子RNA T7轉錄物來建立標準曲線。所有Taqman試劑皆來自PE Applied Biosystem 〇此類檢定程序詳述於例如Malcolm等 A 5 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006)中。 使用以上方法獲得所測試之本發明化合物的HCV複製子 ® 檢定數據。表I中各化合物之EC9〇計算值據報導處於以下 範圍内： . 「A」-小於或等於約5 μΜ 「Β」-大於約5 μΜ 「**」表示該值對化合物而言不可得。 使用方法 在人類醫學及獸醫學中，本發明化合物適用於治療或預 防患者之病毒感染或病毒相關病症。根據本發明，本發明 142351.doc •169· 201020238 化合物可向需要治療或預防病毒感染或病毒相關病症之患 者投與。 因此，在-實施例中’本發明提供治療患者之病毒感染 之至少一種本發明化 前藥、異構體、互變 ’本發明提供治療患 的方法’其包含向該患者投與有效量 合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、 異構體或溶劑合物。在另一實施例中 者之病毒相關病症的方法，其包含向該患者投與有效量之
至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前 藥、異構體、互變異構體或溶劑合物。 治療或預防病毒感染 本發明化合物可用於治療或預防病毒感染。在一實施例 中，本發明化合物可用於抑制病毒複製。在—特定實施例 中，本發明化合物可為HCV複製之抑制劑。因此，本發明 化合物適用於治療病毒疾病及與病毒（諸如Hcv聚合酶）活 性相關之病症。 如本文所述之該等用途可在有需要之患者中實行，但亦 涵蓋活體外及離體用途，諸如於診斷及研究情形下之用 〇 途。本文t提及本發明化合物之用途亦指代包含本發明化 合物之組合物的用途。 可使用本發明方法治療或預防之病毒感染的實例包括 (但不限於）A型肝炎感染、b型肝炎感染及c型肝炎感染。 在一實施例中，病毒感染為C型肝炎感染。 在一實施例中，C型肝炎感染為急性C型肝炎。在另一 實施例中，C型肝炎感染為慢性c型肝炎。 I42351.doc -170· 201020238 本發明之組合物及組合可適用於治療罹患與任何HCV基 因型相關之感染的患者。HCV類型及亞型在抗原性、病毒 血症程度、所致疾病之嚴重性及對干擾素療法之反應方面 可能不同’如 Holland 等人，幻;，30(2): 192-195 (1998)中所述。Simmonds等人，F/ro/，74(Ptll): 2391-2399 (1993)中所述之命名法被廣泛使用且將分離株 分類為六個主要基因型1至6，其具有兩種或兩種以上相關 亞型，例如la、lb。已提出其他基因型7-10及11，然而此 ® 分類所基於之系譜基礎已受質凝，且因此已將7型、8型、 9型及11型分離株重新指定為6型，且將10型分離株重新指 定為 3 型（參見 Lamballerie 等人，J Kz>o/，78(Ptl): 45-51 (1997))。主要基因型已定義為具有介於55%與72%之間（平 均64.5%)的序列相似性，且類型内之亞型已定義為當在 NS-5區域中測序時具有75%-86%(平均80%)之相似性（參見 Simmonds等人，Wro/, 75(Pt5): 1053-1061 (1994))。 治療或預防病毒相關病症 本發明化合物可用於治療或預防病毒相關病症。因此， 本發明化合物適用於治療與病毒活性相關之病症，諸如肝 炎或肝硬化。病毒相關病症包括（但不限於）RNA依賴性聚 合酶相關病症及與HCV感染相關之病症。 治療或預防RNA依賴性聚合酶相關病症 本發明化合物適用於治療或預防患者之RNA依賴性聚合 酶（RdRp)相關病症。該等病症包括病毒感染，其中感染性 病毒含有RdRp酶。 142351.doc -171 - 201020238 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之RNA 依賴性聚合酶相關病症之方法，其包含向該患者投與有效 量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、酯或前藥。 治療或預防與HCV感染相關之病症 本發明化合物亦可適用於治療或預防與Hcv感染相關之 病症該等病症之實例包括（但不限於）硬化、門靜脈高血 廢、腹水、骨疼痛、血管曲張、黃疫、肝性腦病、甲狀腺 炎遲發性皮膚紫質症、冷凝球蛋白灰症、絲球體腎炎、 乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癖及糖尿病。 因此，在一實施例中，本發明提供治療患者之Hcv相關 病症的方法’其中該方法包含向該患者投與治療有效量之 至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、醋或前藥。 組合療法 在另一實施例中，治療或預防病毒感染之本發明方法可 進一步包含投與一或多種其他治療劑。在一實施例中，該 -或多種其他治療劑可為_或多種其他本發明化合物。在 另-實施财，該-或多種其他治療料除本發明化合物 以外之藥劑。 在實施例中纟他治療劑為抗病毒劑。抗病毒劑之非 限制性實例如本文所述且包括例如干擾素。 在另-實施例中’其他治療劑為免疫調節劑’諸如免疫 抑制劑。 142351.doc -172- 201020238 仕—實施例中’本發明提供治療患者之病毒感染 的方法，兮^、+aa ' _ 方法包含向該患者投與：⑴至少一種本發明化 σ物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及 (· * ) | v 種除本發明化合物以外之抗病毒劑，其中所投 與之量一起有效地治療或預防病毒感染》 • 當向患者投與此類組合時，組合中之治療劑或包含治療 劑之醫藥組合物可依任何次序投與，諸如依序、並行、一 ❿ 同守及以其類似方式投與。該組合療法中各種活性劑 之量可為不同量（不同劑量）或相同量㈠目同劑量卜因此， 出於非限制性說明之目的，本發明化合物及另一治療劑可 呈固定量（劑量）存在於單一劑量單位（例如膠囊、鍵劑及其 類似物）中。（含有固定量之兩種不同活性化合物的該單_ 劑量單位之市售實例為VYTORIN、購自Merck Schering_
Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey) 〇 ) 在-實施财，在其他抗病毒劑發揮其預防性或治療性 粵仙時投與至少-種本發明化合物，或在至少一種本發明 化合物發揮其預防性或治療性作用時投與其他抗病毒劑。 在另-實施财，至少—種本發明化合物及其他抗病毒 劑係以該等藥劑以單一療法形式用於治療病毒感染時通常 所用之劑量投與。 在另-實施射，至少-種本發明化合物及其他抗病毒 劑之投與劑量小於該等藥劑以單—療法形式用於治療病毒 感染時通常所用之劑量。 在另-實施例中，至少-種本發明化合物及其他抗病毒 142351.doc •173- 201020238 劑起協同作用且其投與劑量小於該等藥劑以單一療法形式 用於治療病毒感染時通常所用之劑量。 在-實施例中，至少—種本發明化合物及其他抗病毒劑 存在於同-組合物中。在―實施射，此組合物適於經口 投與。在另-實施例中，此纽合物適於靜脈内投與。； 可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及 病毒相關病症包括（但不限於）上文所列之彼等病症。 在一實施例中，病毒感染為HCV感染。 至J/ 一種本發明化合物及其他抗病毒劑可起加和作用或參 協同作用。協同組合可允許使用較低劑量之—或多種藥劑 及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。一或多 種藥劑之較低劑量或較低頻率投藥可降低療法毒性，而不 會降低療法功效。 在一實施例中，投與至少一種本發明化合物及其他抗病 毒劑可抑制病毒感染對此等藥劑之抗性。 適用於本發明組合物及方法之其他治療劑之非限制性實 例包括病毒（例如HCV)聚合酶抑制劑、病毒（例如HCV)蛋 〇 白酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑 '反義藥劑、治療 性疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、免疫 抑制劑、抗病毒抗體、CYP-450抑制劑、抗病毒加強劑及 抗病毒增敏劑及適用於治療RN A依賴性聚合酶相關病症之 任何藥劑。 在一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為病毒聚合酶抑 制劑。 142351.doc -174- 201020238 在另一實施例中 抑制劑^ 至少一種其他抗病毒劑為HCV聚合酶 在一實施例中 制劑。 )種其他抗病毒劑為病毒蛋白酶抑 在另一實施例中 抑制劑。 至少一種其他抗病毒劑為Hcv蛋白酶
在另一實施例中 在另一實施例中 制劑。 至少一種其他抗病毒劑為干擾素。至> —種其他抗病毒劑為病毒複製抑 在另一實施例中 在另一實施例中 苗。 至 >、一種其他抗病毒劑為反義藥劑。 至少一種其他抗病毒劑為治療性疫 在另一實施例中 生抑制劑。 至 種其他抗病毒劑為病毒粒子產
在另一實施例中， 在另一實施例中， 制劑及聚合酶抑制劑 ) 種其他抗病毒劑為抗體。 至少一種其他抗病秦劑包含蛋白酶抑 〇 在另一實施例中， 制劑及免疫抑制劑。 在另一實施例中， 制劑及免疫抑制劑。 在另一實施例中， 制劑、聚合酶抑制劑 在另一實施例中， 至少一種其他抗病毒劑包含蛋白酶抑 至少-種其他抗病毒劑包含聚合酶抑 至一種其他抗病毒劑包含蛋白酶抑 及免疫抑制劑。 至少—種其他藥劑為病毒唾、左旋病 I42351.doc -175· 201020238 毒唾或偉拉咪定。 在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本 發明化合物及CYP-450抑制劑。適宜之⑺卜㈣抑制劑的 非限制性實例包括利托那韋（ritonavir)。 在其他實施例中’本發明之醫藥組合物包含至少—種本 發明化合物及干擾素。該干擾素之非限制性實例如本文所 述且包括α干擾素、聚乙二醇化干擾素及其結合物。干擾 素之其他非限制性實例包括pEG_intr〇nTK^標之聚乙二醇 化干擾素、PegasysTM商標之聚乙二醇化干擾素、
InfergenTM商標之干擾素及Aife_TM商標之聚乙二醇化干® 擾音。 在其他實施例中， 發明化合物及干擾素 偉拉啼定。 本發明之醫藥組合物包含至少—種本 。進一步包含病毒唑、左旋病毒唑或 %六 耳施例中 發明化合物及蛋白酶抑制劑 在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少 發明化合物、蛋白酶抑制劑及干擾素。 在其他實施例中’本發明之醫藥組合物包含至少 發明化合物、蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒唾。 在其他實施例中’本發明之醫藥組合物包含至少 發明化合物、聚合酶抑制劑及干擾素。 在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含 發明化合物、聚合酶抑制劑、干擾素及病毒唑。 142351.doc -176- 201020238 在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本 發明化合物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑及干擾素。 在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本 發明化合物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾素及病 毒。坐。 適用於本發明方法及組合物之HCV聚合酶抑制劑包括 (但不限於）VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV-796 (Wyeth/ViroPharma)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-l626 β (Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185 (Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)及 Ni 等人 ， Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4): 446 (2004) » Tan^ A 5 Nature Reviews, 1: 867 (2002);及 Beaulieu 等人，Cwrrewi Investigational Drugs, 5: 838 (2004)中所揭示之HCV聚合 酶抑制劑* 適用於本發明方法及組合物之HCV聚合酶抑制劑的其他 非限制性實例包括：MK00608、NM283、HCV796、 R1626、A848837、GSK71185、R7128、VCH759、 - GS9190、VP19744及 XTL2125。 適用於本發明方法及組合物之HCV聚合酶抑制劑及HCV 蛋白酶抑制劑的其他非限制性實例包括：ANA598(Anadys Pharmaceuticals)、ABT-333(Abbott)、VCH-916(Virochem)、 MK7009(Merck)、PF-00868554(Pfizer)、VX-500(Vertex)、 GS9190(Gilead) ' GSK625433(GlazoSmithKline) > ITMN-191(R- 142351.doc -177- 201020238 7227)(Intermune) 、 R7128(Pharmasset/Roche) 、 VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、 SCH 503034(保斯派韋（Boceprevir)、SCH900518(Schering) 及\^ 950(特拉派韋(^1&卩代乂丨1*))(\^1^6\)。11〇\^聚合酶抑制 劑之其他非限制性實例包括MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset) > IDX184(Indenix)、ANA598(Anadys)、 ABT-333(Abbott)、VCH，916(Vertex)、PF-0086554(Pfizer)、 R7128(Pharmasset/Roche)、GS 9190(Gilead)及 VCH-759 (Vertex) o 適用於本發明方法及組合物之藥劑的其他非限制性實例 包括：SPC3649(LNA-antimiRTM-122) ，microRNA ， Santaris Pharma ; CF102(A3AR促效劑）(CAN-FITE) ; IMO-2125，TLR9促效劑，（Idera Pharmaceuticals) ; PYN17，植 物性治療藥物（Botanical)，（Phynova);巴維昔單抗 (Bavituximab)(原稱塔瓦辛（Tarvacin))，抗填脂治療劑， (Peregrine) ; A-831 及/或A-832(各列為來自 ArrowTherapeutics Ltd. 之NS5A抑制劑）；BMS-790052(來自BMS之NS5A抑制 劑）；NOV-205，免疫調節劑，（Novelos Therapeutics); CTS-1027，消炎劑，（Conatus);奥谷法利德二納（Oglufanide disodium) > 免疫調節劑，（Implicit Bioscience);阿利那 (Alinia)(石肖嗤尼特（nitazoxanide))，π塞 σ坐咬類（Thiazolide)， (Romark Laboratories) ; SCV-07，廣效免疫刺激劑， (SciClone) ; MitoQ(米托醒（mitoquinone))，發炎/纖維化抑 制劑，（Antipodean Pharmaceuticals) ; DEBIO-025，親環 142351.doc -178- 201020238 素抑制劑（Cyclophilin inhibitor)，（Debio Pharm Group); SCY-635，親環素抑制劑，（SCYNEXIS) ; PF-03491390(原 稱IDN-6556)，泛卡斯蛋白酶抑制劑（Pancaspase inhibitor)，（Pfizer Pharmaceuticals);西瓦斯（Civacir)， HCV免疫球蛋白，NABI; MX-3253(塞高斯韋（celgosivir))， 葡糖苷酶I抑制劑，（MIGENIX) ; VGX-410C(米非司酮 (Mifepristone))，IRES抑制劑，（VGX Pharmaceuticals); 偉拉咪定（他立韋林（Taribavirin))，核苦類似物，（Valeant ❹ Pharmaceuticals);及 ZADAXIN®(胸腺法新（thymalfasin)或 胸腺素al(thymosin alpha 1))， 免疫調節劑， (SciClone/Sigma-Tau)。 適用於本發明方法及組合物之藥劑的其他非限制性實例 包括 ：TLR促效劑（例如 ANA773 ， Anadys Pharmaceuticals)、免疫調節劑（例如 CYT107，Cytheris ; 奥谷法利德二鈉，Implicit Bioscience)、microRNA(例如 SPC3649(LNA-antimiR™-122 > Santaris Pharma))、A3AR 促效劑（例如CF102，CAN-FITE)、TLR9促效劑（例如Idera Pharmaceuticals)、抗雄脂治療劑（例如巴維昔單抗（原稱塔 瓦辛），Peregrine)、免疫調節劑（例如 NOV-205，Novelos Therapeutics)、卡斯蛋白酶抑制劑（例如GS-9450， Gilead)、消炎劑（例如CTS-1027，Conatus)、嘆唾咬類（例 如阿利那（頌°坐尼特），Romark Laboratories)、廣效免疫刺 激劑（例如SCV-07，SciClone)、發炎/纖維化抑制劑（例如 MitoQ(米托酿），Antipodean Pharmaceuticals)、親環素抑 142351.doc -179- 201020238 制劑（例如 DEBIO-025，Debio Pharm Group)、泛卡斯蛋白 酶抑制劑（例如 PF-03491390(原稱 IDN-6556)，Pfizer Pharmaceuticals)及核苦類似物（例如偉拉β米定（他立韋林）， Valeant Pharmaceuticals) 〇 適用於本發明方法及組合物之干擾素包括（但不限於）干 擾素a-2a、干擾素a-2b、複合干擾素（interferon alfacon-1) 及PEG-干擾素α結合物。「PEG-干擾素α結合物」為與PEG 分子共價連接之干擾素α分子。說明性PEG-干擾素α結合物 包括呈聚乙二醇化干擾素a-2a形式之干擾素… 2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)(例 如以商標名PegasysTM出售）、呈聚乙二醇化干擾素a-2b形 式之干擾素 a-2b(IntronTM ，來自 Schering-Plough Corporation)(例如以商標名PEG-IntronTM出售）、干擾素α-2c(Berofor Alpha™，Boehringer Ingelheim，Ingelheim, Germany)、干擾素α融合多肽或藉由測定天然產生之干擾 素α的共同序列所定義之複合干擾素（InfergenTM，Amgen, Thousand Oaks, California)。 適用於本發明方法及組合物之干擾素的其他實例包括 (但不限於）：IL-29(PEG-干擾素λ)，長效干擾素， ZymoGenetics ； 口服干擾素α，口服干擾素，（Amarillo Biosciences) ; 口服白蛋白干擾素（Belerofon)(口服），口服 干擾素，（Nautilus Biotech) ;BLX-883(羅特隆（Locteron))，長 效干擾素，（Biolex Therapeutics/OctoPlus) ; ω干擾素，干 擾素，（Intarcia Therapeutics);阿布干擾素（Albuferon)， 142351.doc -180- 201020238 長效干擾素（每隔兩週注射），（Human Genome Sciences); 複合干擾素（幹複津（Infergen))，及干擾素（Interferon)(Three Rivers Pharma) ° 適用於本發明方法及組合物之抗病毒抗體（抗體治療劑） 包括（但不限於）對IL-10具特異性之抗體（諸如美國專利公 ’ 開案第US2005/0101770號中所揭示之抗體-人類化12G8， • 一種針對人類IL-10之人類化單株抗體，含有編碼人類化 12G8輕鏈及重鏈之核酸的質體分別以寄存編號PTA-5923 Φ 及PTA-5922寄存於美國菌種保存中心（American Type Culture Collection，ATCC))及其類似物。適用於本發明方 法及組合物之病毒蛋白酶抑制劑包括（但不限於）NS3絲胺 酸蛋白酶抑制劑（包括（但不限於）美國專利第7,012,066號、 第 6,914，122 號、第 6,911,428 號、第 6,846,802 號、第 6,838,475 號、第 6,800,434 號、第 5,017,380 號、第 4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；及美國專 利公開案第US20020160962號、第US20050176648號及第 W US20050249702號中所揭示之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑）、 HCV蛋白酶抑制劑（例如 SCH503034(Schering-Plough)、 VX-950(Vertex) 、 GS-9132(Gilead/Achillion) 、 ITMN-191(InterMune/Roche))及HIV蛋白酶抑制劑（例如安普那韋 (amprenavir)、阿紫那韋（atazanavir)、夫沙那韋 (fosemprenavir)、節地那韋（indinavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、利托那韋（ritonavir)、奈非那韋（nelfinavir)、 沙奎那韋（saquinavir)、替拉那韋（tipranavir)及 TMC114)。 142351.doc -181 - 201020238 適用於本發明方法及組合物之病毒複製抑制劑包括（但 不限於）NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、病毒唑、偉 拉p米定、A-831 (Arrow Therapeutics);反義藥劑或治療性 疫苗。 在一實施例中，適用於本發明方法及組合物之病毒複製 抑制劑包括（但不限於）NS3解螺旋酶抑制劑或NS5A抑制 劑。 適用於本發明方法之蛋白酶抑制劑的實例包括（但不限 於）HCV蛋白酶抑制劑及NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。 NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑之實例包括（但不限於）SCH 503034(保斯派韋）、SCH900518(Schering)、特拉派韋 (VX950)、ITMN-191、TMC435350、GS9132、MK7009及 BILN2061。 適用於本發明方法之HCV蛋白酶抑制劑的實例包括（但 不限於）Landro 等人，Biochemistry, 36(31): 9340-9348 (1997) ; Ingallinella 等人，37(25): 8906- 8914 (1998) ; Llinas-Brunet等人，Med C/zem Le"， 8(13): 1713-1718 (1998) ; Martin 等人， 37(33): 11459-11468 (1998) ； Dimasi# A » J Virol, 71(10): 7461-7469 (1997) ; Martin等人，iVoiei«五wg·，10(5): 607-614 (1997) ; Elzouki等人，·/27(1): 42-48 (1997); 价o灰or/i/ Γθί/町，9(217): 4 (1998年11月10日）；及國際公開 案第 WO 98/14181號、第 WO 98/17679號、第 WO 98/17679 號、第WO 98/22496號及第WO 99/07734號中所揭示之 142351.doc -182- 201020238 HCV蛋白酶抑制劑。蛋白酶抑制劑之其他非限制性實例包 括 ACH-1625 (Achillion) 、 ABT-450(Abbott/Enanta)、 BI201335(Boehringer Ingelheim Pharma)、VX-813(Vertex)、 PHX1766(Phenomix)、VX-500(Vertex)、ITMN-191(R-7227)(InterMune)、MK7009(Merck)、BI 207127(Boerhinger Ingelheim)、SCH900518(Schering/Merck)、TMC435(Medivir/Tibotec)、 SCH 503034(保斯派韋）、SCH900518(Schering)、特拉派韋 (VX950)(Vertex)及 XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)。 ® 適用於本發明方法及組合物之其他治療劑的其他實例包 括疫苗。抗病毒疫苗之非限制性實例包括：ChronVac-C， 基於DNA之治療性疫苗，（Inovio/Tripep) ; TG4040，治療 性疫苗，（Transgene) ; PeviPROTM，治療性疫苗，（Pevion Biotect) ; HCV/MF59，疫苗，（Chiron/Novartis) ; GI-5005， 治療性疫苗，（Globe Immune) ; IC41，治療性疫苗， (Intercell) ； HCV/MF59(Chiron/Novartis) ； GI-5005(Globe Immune);及西瓦斯（NABI)。 適用於本發明方法及組合物之其他治療劑的其他實例包 .括抗癌劑。抗病毒性抗癌劑之非限制性實例包括：ZIO-101，抗肝癌劑（含 _ 化合物（Arsenic))，（Ziopharm Oncology) ； GV 1001(赫托萬（Heptovax))，抗肝癌劑， (Pharmexa) ; PI-88，抗肝癌劑，（Progen Industries);多吉 美（Nexavar)(索拉非尼（sorafenib))，抗肝癌劑，（Onyx Pharmaceuticals);及 ThermoDox(小紅莓（doxorubicin))， 抗肝癌劑，（Celsion)。病毒性抗癌劑之其他非限制性實例 142351.doc -183- 201020238 包括 CF102(Can-Fite BioPharma)、ZIO-101 (Ziopharm Oncology)、GV1001 (赫托萬）(Pharmexa)、PI-88(Progen Industries)、ThermoDox(小紅葛）(Celsion)及多吉美（索拉 非尼）（〇nyx Pharmaceuticals)。 適用於本發明組合物及方法之其他治療劑的其他實例包 括（但不限於）LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California)、VP 50406™(Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania)、ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California) ' Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals, 髻 Boulder, Colorado) ' VX-950™(Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts) ' Thymosin™(SciClone Pharmaceuticals,
San Mateo, California)、Maxamine (Maxim Pharmaceuticals,
San Diego, California) ' NKB-122(JenKen Bioscience Inc.,
North Carolina)、黴盼酸嗎淋乙醋（mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey) ° 適用於本發明方法及組合物之其他治療劑的其他實例包 括輔助治療劑，諸如血小板生成素受體拮抗劑（例如LGD- ® 4665(Ligand Pharmaceuticals Inc.)及艾曲波帕（eltromobopag)(普 諾馬塔（Promacta))(GlaxoSmithKline))。 適用於本發明組合物及方法之其他治療劑的其他實例包 括（但不限於）：HCV/MF59、口服干擾素α、偉拉咪定、幹 複津/複合干擾素、JBK-122、巴維昔單抗（塔瓦辛）、西瓦 斯、阿布干擾素、IL-29(PEG-干擾素λ)、ω干擾素、 ZADAXIN®(胸腺法新或胸腺素al)、NOV-205、PF- 142351.doc -184- 201020238 03491390(原稱 IDN-6556)、多吉美、ΙΤΜΝ-191、IC41、 VX950(特拉派韋）、R1656、ΜΧ-3253(塞高斯韋）、SCH 5〇3〇34(保斯派韋）、SCH9〇〇5l8(Schering)、口服白蛋白干 擾素（口服）、VGX-410C、ThermoDox(小紅莓）、R7128、 R1626、A-831、DEBIO-025、PeviPROTM、GV1001、 • PYN17、PI-88、TG4040、BLX-883(羅特隆）、ChronVac- R、MitoQ、GSK625433、SOV-07、IMO-2125、阿利那（硝 唑尼特）、LGD-4665、Z10-101、CF102、VCH-759、VCH-β 916、奥谷法利德二鈉、VX-500、TMC435350、PF-00868554、GGI-5005(塔莫津（Tarmogen))、SPC3649(LNA-antimiRTM-122)、CTS-1027、ABT-333、艾曲波帕及 ANA598。 適用於本發明組合物及方法之其他治療劑的其他實例包 括（但不限於）輔助治療劑。非限制性實例包括：LGD-4665， 血小板生成素受體促效劑，（Ligand Pharmaceuticals Inc.);及艾曲波帕（普諾馬塔），血小板生成素受體促效 ❹ 劑，（GlaxcoSmithKHne)。 用於治療或預防病毒感染之本發明組合療法中所用之其 他藥劑的劑量及給藥方案可由主治臨床醫師在考慮以下因 素下確定：藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之 年齡、性別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病 症之類型及嚴重性。當組合投與時，治療上文所列疾病或 病狀之本發明化合物及其他藥劑可同時或依序投與（亦 即，於同一組合物中或於相繼投與之獨立組合物中）。此 142351.doc •185- 201020238 :、、且口之，且份以不同給藥時程給予(例如一種組份每曰投 與一次且另-種組份每六小時投與—次）時或在較佳醫藥 組合物不同（例如一者為鍵劑且一者為膠囊）時尤其適用。 因此，包含獨立劑型之套組為有利的。 一般而言’當以組合療法投與時，至少_種本發明化合 物及其他抗病毒劑之總曰劑量可在約〇〖至約2〇〇〇毫克/日 之範圍内，但視治療標靶、患者及投藥途徑而定將必然發 生變化。在一實施例中，劑量為約1〇至約5〇〇毫克/日，以 單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為 約1至約200毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在 另一實施例中’劑量為約1至約100毫克/曰，以單次劑量 或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1至約5〇 毫克/曰，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另—實施例 中，劑量為約1至約20毫克/曰，以單次劑量或分2-4次劑量 投與。在另一實施例中，劑量為約500至約1500毫克/曰， 以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量 為約500至約1000毫克/曰，以單次劑量或分2-4次劑量投 與。在另一實施例中，劑量為約100至約500毫克/曰，以 單次劑量或分2-4次劑量投與。 在一實施例中，當其他治療劑為干擾素a2b intron-a (可購自Schering-Plough Corp·)時，此藥劑係藉由每週三次 以3 MIU(12 mcg)/〇.5 mL經皮下注射24週或48週（第一次治 療）來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化干擾素 142351.doc -186- 201020238 a2b PEG-INTRON(可購自 Schering-Plough Corp.)時，此藥 劑係藉由每週以1·5 mcg/kg(每週40至150 meg範圍内）經皮 下注射至少24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為干擾素a2a ROFERON A(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由每週三次 以3 MIU(11.1 mcg/mL)經皮下或肌肉内注射至少48至52 週，或者每週三次以6 MIU注射12週、繼而每週三次以3 MIU注射36週來投與。 Ο 在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化干擾素 a2a PEGASUS(可購自 Hoffmann-La Roche)時，.此藥劑係藉 由每週一次以180 mcg/1 mL或180 mcg/0.5 mL經皮下注射 至少24週來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為複合干擾素 (interferon alphacon-l)INFERGEN(可購自 Amgen)時，此藥 劑係藉由每週三次以9 meg經皮下注射24週（第一次治療）來 投與且每週三次以至多15 meg經皮下注射24週（非反應性 或復發治療）來投與。 在另一實施例中，當其他治療劑為病毒°坐（以病毒峻 REBETOL 購自 Schering-Plough 或以病毒唑 COPEGUS 購自 Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係以約600至約1400毫克/ 日之日劑量投與，歷時至少24週。 组合物及投藥 本發明化合物可作為純化學品或組合物（諸如醫藥組合 物）之一部分來使用。舉例而言，當向患者投與時，本發 142351.doc -187- 201020238 明化合物可作為包含醫藥學上可接香 “ 接又之载劑或媒劑之組合 物的組份來投與。本發明提供醫藥組合 i ._ , '、巴3有效量 之至 種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。在本 發:之醫藥組合物及方法中，活性成份通f以與針對預期 投藥形式適當選擇之適宜載劑物質混雜且按照習知醫藥規 範來投與，該投藥形式亦即口服錠劑、膠囊（固體填充、 半固體填充或液體填充膠囊）、復原用散劑、口服凝膠、 醜劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及其類似形式。舉例而 言，對於以錠劑或膠囊形式經口投與而言’活性藥物纟且份 可與任何口服無毒W藥學上可接受之惰性載劑組合該二 性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸錢、填 酸氫鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖酵、乙酵（液體形式）及其 類似物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠 囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%之本 發明組合物。錠劑、粉末、扁膠劑及膠囊可以適於經口投 與之固體劑型使用。 此外，需要或必要時，亦可將適宜之黏合劑、潤滑劑' 崩解劑及著色劑併入混合物中。適宜之黏合劑包括激粉、 明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯 膠（acacia))、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蝶。 對於在此等劑型中使用，可提及以下潤滑劑：硼酸、苯甲 酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉及其類似物。崩解劑包括殿粉、甲 基纖維素、瓜爾膠（guar gum)及其類似物。適當時，亦可 包括甜味劑及調味劑及防腐劑。 142351.doc -188· 201020238 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且對於非經腸 注射’可包括水或水_丙二醇溶液。 液體形式製劑亦可包括供鼻内投與之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可與諸如惰性壓縮氣體之醫藥學上可接受之載劑組 合0 亦包括欲在臨用前轉化為供經口或非經腸投與之液體形 式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液 © 及乳液。 為製備栓劑，首先使低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可 可脂之混合物）熔融，且藉由攪拌使活性成份均勻地分散 於其中。隨後將熔融之均勻混合物傾入適當尺寸模具中， 使其冷卻且進而凝固。 本發明化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、 洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且可包括於出於此目的在 此項技術中所習知之基質型或儲庫型經皮貼片中。 另外，本發明之組合物可以持續釋放形式調配以提供任 意一或多種組份或活性成份的控速釋放來優化治療作用 (亦即，/肖炎活性及其類似治療作用）。適於持續釋放之劑 型包括含有具不同崩解速率之層的分層錠劑或浸漬有活性 組份且定形為錠劑形式或膠囊的受控釋放聚合物基質，該 等錠劑形式或膠囊含有該等經浸潰或經囊封之多孔聚合物 基質。 σ 在一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於經口投與 142351.doc -189· 201020238 之形式。 在另一實施例中’一或多種本發明化合物呈適於靜脈内 投與之形式。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於局部投 與之形式。 在另一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於舌下投 與之形式。 在一實施例中，包含至少一種本發明化合物之醫藥製劑 係以單位劑型調配。在該劑型中，製劑細分為含有適當量 (例如有效達成所要目的之量）之活性組份的單位劑量。 組合物可分別根據習知混合、粒化或塗布方法來製備， 且在一實施例中，以重量或體積計，本發明組合物可含有 約0.1 %至約99%之本發明化合物。在各個實施例中，以重 量或體積計，本發明組合物在一實施例中可含有約1 %至 約70°/。或約5%至約60%之本發明化合物。 單位劑量製劑中本發明化合物之量可在約〇. 1 mg至約 2000 mg之間變化或調整。在各個實施例中，該量為約1 mg 至約 2000 mg，100 mg至約 200 mg，500 mg至約 2000 mg， 100 mg至約 1000 mg及 1 mg至約 500 mg。 為方便起見’需要時’總日劑量可在日間分成數份且逐 份投與。在一實施例中’日劑量以整份投與。在另一實施 例中，總曰劑量分兩次劑量經24小時投與。在另一實施例 中，總曰劑量分三次劑量經24小時投與。在另一實施例 中，總曰劑量分四次劑量經24小時投與。 142351.doc -190- 201020238 本發明化合物之投藥量及頻率將根據主治臨床醫師在考 慮諸如患者年齡、病狀及體型以及治療中之症狀之嚴重性 的因素下所作出之判斷來破定。一般而言，本發明化合物 之總曰劑量可在約〇· 1至約2000毫克/曰之範圍内，但視治 療標靶、患者及投藥途徑而定將必然發生變化。在一實施 例中，劑量為約1至約200毫克/曰，以單次劑量或分2·4次 劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1 〇至約2〇〇〇毫克/ 曰’以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中， 劑量為約1 00至約2000毫克/日，以單次劑量或分2_4次劑量 投與。在另一實施例中’劑量為約5〇〇至約2〇〇〇毫克/曰， 以單次劑量或分2-4次劑量投與。 本發明之組合物可進一步包含一或多種選自上述治療劑 之其他治療劑。因此，在一實施例中，本發明提供組合 物，其包含：（i)至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；（ii) 一或多種非本發明化 合物之其他治療劑；及（iii)醫藥學上可接受之載劑，其中 組合物之量一起有效地治療病毒感染或病毒相關病症。 套組 在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含治療有 效量之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、酯、異構體、互變異構體或前藥及醫 藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之 至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 142351.doc -191· 201020238 鹽、溶劑合物、酯、異構體、互變異構體或前藥及—定量 之至少一種上文所列其他治療劑，其中該兩種或兩種以: 成份之量產生所要治療作用。 本發明不欲受實例中所揭示且意欲作為本發明之數個熊 樣之說明的特定實施例所限制，且功能上等效之任何實施 例皆在本發明之範疇内。實際上，除本文所示及所述以 外，本發明之各種修改將為熟習此項技術者顯而易見且欲 屬於隨附申請專利範圍之範疇内。 本文中已引用許多參考文獻。該等參考文獻之全部揭示 内容係以引用的方式併入本文中。 142351.doc 192-

Claims (1)

  1. 201020238 七、申睛專利範園： 1. 一種化合物，或該化合物之異構體、酯或互變異構體， 或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥學上可接 爻之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有式（A)所示之通 式結構：
    ❹ 且包括該等化合物之互變異構體、異構體及酯，及該等 化合物、互變異構體、異構體及酯之醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物及前藥，其中R、R1、X、Y、Z、R2、 、R4、R5 、R6、R7、R8、r9、R 各經獨立地選擇且其中： R22及R23各獨立地選自Η、烷基及環烷基； R係選自Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳基稠合環 烷基、雜芳基稠合環烷基、環烯基、芳基稠合環烯基、 雜芳基稠合環烯基、雜環烷基、芳基稠合雜環烷基及雜 芳基稠合雜環烷基， 142351.doc 201020238 其中該烷基、該芳基、該雜芳基、該環烷基、該芳基 稠合環烷基、該雜芳基稠合環烷基、該環烯基、該芳 基稠合環烯基、該雜芳基稠合環烯基、該雜環烷基、 該芳基稠合雜環烷基及該雜芳基稠合雜環烷基各未經 取代或視情況獨立地經1至3個相同或不同之取代基取 代，各取代基係獨立地選自產基、-OH、-CN、側氧 基、烷基、環烷基、烯基、炔基'函烷基、雜烷基、 雜鹵烷基、-烷基-OH、-0-烷基、-O-i烷基、-Ο-烷 基-OH、芳基、-Ο-芳基、-S-芳基、-Ο-烷基-芳基、 -S-烷基-芳基、雜芳基、雜芳基烷基-、-0-雜芳基、 -S-雜芳基、-Ο-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環 烷基、雜環烷基烷基-、-c(o)-烷基、-c(o)-鹵烷基、 -C(O) -環烷基、-C(O) -雜環烷基、-C(0)H、 -c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)〇-i 烷基、-c(o)o-環 烷基、-c(o)o-雜環烷基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-鹵烷 基、-oc(o)-環烷基、-oc(o)-雜環烷基、-c(o)nh2、 -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn ' -OC(0)NH2 ' -CO(0)NHR10 ' -CO(O)NR10Rn ' -NH2 ' -NHR10 ' -NR10RU ' -N02 ' -S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、-S(0)R10、-S(0)2NH2、 -S(0)2NHR1C)、-SCOhNR^R11、-S(0)2R1()、經取代之芳基及 經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之 雜芳基各獨立地含有1至5個可相同或不同之取代基， 各取代基係獨立地選自豳基、烷基、-〇 -烷基及 -c(o)o烷基； 142351.doc •2- 201020238 X及Y各獨立地選自N及CH，其限制條件為χ或γ中之至 少一者為Ν ; Ζ=Η、鹵基、-OH、-SH、-CN、烧基、稀基、炔基、雜 烧基、鹵烧基、雜鹵烧基、-S-烧基、-〇-烧基、_〇_芳 基、-Ο-雜芳基、環烷基、芳基、雜芳基、-ΝΗ2、 -NHR12及-NR12R13 ; R1係選自Η、鹵基、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷 基、雜芳基、-ΟΗ、-Ο-烷基、-〇-芳基、_〇_雜烷基、_〇_ © 雜芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜烷基、-S-雜芳 基、_ΝΗ2 …NHR14、-NR14R15、_N02、-S(0)NHR10、 -S(O)NR10Rn ' -S(0)R10 ' -S(0)2NHR10 ' -S(O)2NR10Rn 及-s(o)2r10 ; R2 (當R2不與R9連接時）係選自H及烷基； n=0、1 或 2 ; R3係選自H、-烷基、-烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷 基， ❹ 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基 及該環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵 基、-ΟΗ、院基、-Ο-烧基、-〇-稀基、-〇-_烧基、-0-鹵烯基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷 基、-oc(o)-自稀基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、 -c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-画烯基、芳基、雜芳基、環 烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基； 142351.doc ·3· 201020238 R4係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮 基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷 基、-SH、-S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR10、-NR10Rn、 -C(0)OH、-C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Rn、-S(0)NHR10、-S(〇)NR10RU、-S(0)R10、 _S(0)2NHR10、-SCOhNRWR11 及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自i基、 -OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-Ο-烷 基、-0-烯基、-Ο-鹵烷基、-Ο-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o) -鹵烷基、-oc(o) -鹵烯 基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、 -c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基及雜環烯基； R5係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮 基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷 基、-SH、-S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR10、-NR10Rn、 -C(0)OH、-C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 _S(0)NHR10、-S(O)NR10Rn、_S(0)R10、-S(0)2NHR1()、-S(O)2NR10Rn 及-s(o)2r10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-〇-烷基、該-〇-烯基、該-oc(o)-烷基及該-S- 142351.doc -4- 201020238 烧基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代’各取代基係獨立地選自函基、 -OH、烷基、i烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-〇-烷 基、-Ο-烯基、-0-齒烷基、_〇·函烯基、_〇匚（〇)_烧 基、-OC(O)-烯基、-〇C(0)-_ 烷基、_〇c(〇)-鹵烯 基、-c(o)o-烷基、-c(0)0-稀基、-C(0)0-自烷基、 -c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基及雜環烯基； _ 或者’ R及R與其所連接之碳原子一起形成含有〇至3 個選自Ο、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不 飽和螺環烷基環； R6係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮 基、芳基、雜芳基、-0 -烷基、-〇 -烯基、-〇C(〇) -烧 基、-SH、-S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NR10Rn、 -C(0)0H、-C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、-C(O)NR10Rn、 _S(0)NHR10、_S(O)NR10Ru、_S(0)R10、-S(0)2NHR10、_S(O)2NR10Rn 及-s(o)2r1()， 其中該-娱:基 '該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-Ο-烷基、該-0-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自齒基、 -OH、烷基、_烷基、雜烷基、雜鹵烷基、_〇_烷 基、-0 -稀基、-0 -函燒基、_ 〇 _齒烯基、_ 〇 C (Ο)-炫 基、-OC(O)-烯基、-〇c(〇)-函烷基、-〇c(〇)-鹵烯 142351.doc -5- 201020238 基…c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、 -c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基及雜環烯基； 或者，R5與R6—起形成雙鍵； R7係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮 基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、-OC(O)-烷 基、-SH、-S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR10、-NR10RU、 -C(0)0H ' -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn ' -S(0)NHR10 > -S(O)NR10Rh ' -S(0)R10 ' -S(0)2NHR10 ' -S(O)2NR10Rn 及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-0-烷基、該-〇-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自i基、 -OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-Ο-烷 基、-Ο-烯基、-Ο-鹵烷基、-0-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-螽烷基、-oc(o)-鹵烯 基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、 -c(o)o-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基及雜環烯基； 或者，R6及R7與其所連接之碳原子一起形成含有0至3 個選自Ο、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不 飽和螺環烷基環； R8係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮 142351.doc -6 * 201020238 基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇·烯基、-OC(O)-烷 基、-SH、-S-烷基、-NH2、-N〇2、-NHR1。、-NRWr"、 -C(0)0H > -C(0)OR10 > -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn > -S(0)Nmi10、-S(O)NR10RU、-S(0)R10、-S(0)2NHR10、-S(O)2NR10Rn . 及-S(0)2R1Q， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 - 基、該-0-烷基、該-0-烯基、該-oc(o)·烷基及該-S- 烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不 〇 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、 -OH、烷基、函烷基、雜烷基、雜li烷基、-0-烷 基、-0-環烷基、-〇-烯基、-〇-_烷基、-o-i烯基、 -O(C)O-N(R10)Rn、-CKOO-NHR11、-0(C)0-NH2、 -OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基' -oc(o)-鹵烯基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、 -c(o)o-鹵烷基、-c(o)o-鹵烯基、-s(o)2r10、 -SR10、-S(0)2NHR10、-S(O)2NR10Rn、-CN、-NH2、 -NHR16及-NR16R17、-N(R10)S(O)2R10、-NHS(0)2R10、 . 芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環婦 . 基； R9係選自H、-0H、鹵基、-烧基、-稀基、炔基、疊氮 基、芳基、雜芳基、-〇-烧基、-0-稀基、-OC(O)-垸 基、-SH、-S-烷基、-ΝΗ2、·Ν02、-NHR10、-NR1QR"、 -C(0)0H、-C(0)OR1Q、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10R"、-S(0)NHR10、-S(O)NR10R"、 142351.doc 201020238 -S(0)R10、-S(0)2NHR10、-s(〇)2NR10Rn及-S(0)2R10， 其中該·烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-0-烷基、該-〇_稀基、該_〇C(〇)_烷基及該_S-烷基各未經取代或視情況獨立地經丨至5個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自齒基、 -OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-〇_烷 基、-0-環烷基、·〇-烯基、_〇_函烷基烯基、 -O(C)O-N(R10)Rn、-〇(C)0-NHRu、-0(C)0-NH2、 -〇C(0)-烧基、-〇C(0)·烯基、烷基、_ -OC(O)-鹵烯基、_c(0)〇-烷基、-C(0)0-烯基、 -c(o)〇 -鹵烷基、·(：：（〇)〇·_ 烯基、_s(〇)2Rl0、 -SR10、-S(0)2NHR10、_s(〇)2NR10Ru、-CN、-NH2、 -NHR16^-NR16R17 . -N(R,0)S(O)2R10 ' -NHS(0)2R10 . 芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯 基； 或者，R8及R9與其所連接之碳原子一起形成含有〇至3 個選自0、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不❹ 飽和螺環烧基環； 各R (若存在）係選自Η、-OH、_基、-烷基、-烯基、炔 基、疊氮基、芳基、雜芳基、烷基、_〇烯基、 -〇c(o)-烷基、_SH、冬烷基、_NH2、_N〇2、_nhr1〇、 _nr1Gr11、-C(〇)OH ' -c(〇)〇R1G、-c(o)nh2、-c(o)nhri〇、 、_S(0)NHRl。、_s(〇)nr10r11、s(〇)r1〇、 -S(0)2NHR1()、AOhNRWR11 及-S(0)2R10， 142351.doc -8- 201020238 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-〇-烷基、該-0-烯基、該-oc(o)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自函基、 . -OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-〇-烷 ' 基' 烯基、-〇-鹵烷基、-0-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-oc(o)-鹵烷基、-oc(o)-鹵烯 基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-i 烷基、 參 -c(o)o-函烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基及雜環烯基； 各R19(若存在）係選自Η、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔 基、疊氮基、芳基、雜芳基、-〇-烷基、-〇-烯基、 -OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-ΝΗ2、-Ν〇2、-NHR10、 -NRWR11、-C(0)0H、-C(0)OR10、-C(0)NH2、-C(0)NHR10、 -C(O)NR10Rn ' -S(0)NHR10 ' -S(O)NR10Rn ' -S(0)R10 ' -S(0)2NHR10、-SCOhNR^R11 及-S(0)2R10， 其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-0-烷基、該-0-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、 -OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-〇-烷 基、-Ο-烯基、-0 -鹵烷基、-0-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-oc(o)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯 基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-鹵烷基、 142351.doc -9- 201020238 -c(o)〇_鹵烯基、芳基、雜芳基 ^環烷基、環烯基、 雜環烷基及雜環烯基； 或者，…，且RlRl9與其所連接之碳原子一起来 成含有0至3個選自〇、N&s之螺環雜原子的3至7員飽 和或部分不飽和螺環烷基環； 或者’ R4及R7與其所連接之碳原子一起形 (1C):
    其中R及R21各獨立地選自H、烷基及雜烷基，且其中 R5及R6如上所定義，其限制條件為若尺4與尺7形成部分 (1C)，則R5與R6不一起形成雙鍵； 或者，R4及R7與其所連接之碳原子一起形成部分 (1D) : °
    (1D), 其中R5及R6如上所定義； 142351.doc -10- 201020238 或者，R4及R7與其所連接之碳原子一起形成部分 (1E):
    各R1()係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O) 烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R11係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O) 烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者.，R1G及R11與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取 代或經取代之4或6員雜環烷基； 各R12係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O) 烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基及雜芳基； 各R13係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 142351.doc -11 - 201020238 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH ' -C(0)0烷基、-c(0) 烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R12及R13與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取 代或經取代之4至6員雜環烷基； 各R14係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、齒烷基、雜 烷基、雜i烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯 基、-S(0)2-烷基、-烷基·〇η、-烷基-Ο-醯基、-C(0)0烷 基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基_、雜環烷基、雜 環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基_、芳基、芳 基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-， 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷 基、各該雜烷基、各該雜_烷基、各該烷基胺基、各 該烧硫基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該_8(〇)2_烷 基、各該-烷基-OH、各該·烷基-〇-醯基、各該_c(0)0 烧基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷 基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基_、各該雜環 烯基、各該雜環烯基·烷基-、各該芳基、各該芳基-烷 基-、各該雜芳基及各該雜芳基_烷基-未經取代或視情 況獨立地經1.至3個可相同或不同之取代基取代，各取 代基係獨立地選自-OH、鹵基、-NH2、-NHR10、 _NR10RU λ _c(〇)〇h > -C(0)OR10 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NHR10、_c(〇)NR10R"、_s(0)2 烷基、-S(0)2 芳 基、烧基、烷氧基、_烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜 142351.doc -12- 201020238 烧基、雜鹵烷基、芳基、環烷基及雜環烷基； 各R15係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、画烷基、雜 烧基、雜南烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯 基、-S(〇)2-烷基、-烷基_OH、—烷基-〇_醯基、_c(0)0烷 基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基_、雜環烷基、雜環 烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基_烷基-、芳基、芳基_ 烧基-、雜芳基及雜芳基-烧基_， 其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷 基、各該雜烷基、各該雜函烷基、各該烷基胺基、各 該烷硫基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該_8(〇)2_烷 基、各該-烷基-OH、各該·烷基_〇·醯基、各該_C(0)〇 烧基、各該_C(0)烷基 '各該環烷基、各該環烷基-烷 基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基_烷基_、各該雜環 烯基、各該雜環烯基-烷基_、各該芳基、各該芳基_烷 基 各9亥雜方基及各該雜方基-烧基-未經取代或視情 況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取 代基係獨立地選自-OH、鹵基、-NH2、-NHR10、 -NR10Rn、_c(0)OH、-C(0)〇R10、-C(0)NH2、 -C(0)NHR10、-〔(Ο)·1%11、_S(0)2烷基、_8(〇)2芳 基、烷基、烷氧基、i烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜 烧基、雜齒烷基、芳基、環烷基及雜環烷基； 或者’ R14及R15與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取 代或經取代之4至6員雜環烷基； 各R16係獨立地選自烷基、烯基、齒烷基、雜烷基、雜 142351.doc -13· 201020238 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O) 烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基及雜芳基；且 各R17係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜 鹵烷基、-S(0)2-烷基、-烷基-OH、-C(0)0烷基、-C(O) 烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、環烷基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基及雜芳基； 或者，R16及R17與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取 代或經取代之4或6員雜環烷基。 2.如請求項1之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體，或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R22及R23各為Η ; R係選自芳基、雜芳基、苯并稠合雜芳基、環烷基、 環烯基、苯并稠合環烷基、苯并稠合環烯基、雜環烷基 及苯并稠合雜環烷基， 其中該烧基、該芳基、該雜芳基、該苯并稠合雜芳 基、該環烷基、該環烯基、該雜環烷基、該雜環烯基 及該苯并稠合雜環烷基各未經取代或視情況獨立地經 1至5個相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地 選自鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、烯基、炔基、 齒烧基、雜烧基、雜齒烧基、-炫基_〇Η、-Ο -烧基、 -〇-鹵烷基、-0-烷基-ΟΗ、芳基、-Ο-芳基、-S-芳 基、-〇-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-〇-雜芳 142351.doc -14- 201020238 基、-S-雜芳基、-Ο-烧基-雜芳基、-S-院基-雜芳基、 雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(0)-ii烷基、-C(0)H、 -c(o)oh、-c(o)o·烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、 -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10R11 ' -C(0)0NH2 ' -C(0)ONHR10 ' _C(O)ONR10Rn、-NH2、-NHR10、-NR10Rn ' _N02、經 取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基 及該經取代之雜方基各獨立地含有1至3個可相同或不 同之取代基，各取代基係獨立地選自齒基、烷基、 -〇-烷基及-c(o)o烷基； R1係選自-NH2、-NHR14及-NR14R15 ;且 Z係選自Η、鹵基、烷基、_0H、鹵烷基及環烷基。 3·如請求項1之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體，或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上"T接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中·· X為N ;
    Y為N ; R22及R23各為Η ; R係選自由以下組成之群： γ 自由以下組成之群的未經取代或經取代之單環芳 基。p刀或未經取代或經取代之雜芳基部分：
    142351.doc •15· 201020238
    其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中
    Ra、Rb、Rc、Rd&Re各獨立地選自Η、鹵基、-OH、 -CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基_011、雜烷基、雜 鹵烷基、-0-烷基、烷基、_〇·烷基_〇H、芳基、-〇-芳基、-S-芳基、_〇_烷基-芳基、-S_烷基-芳基、雜芳 基、-Ο-雜芳基、-S-雜芳基、-〇_烷基-雜芳基、-s_烷基· 雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基' -C(0)-_烷基、 •C(0)H、-C(〇)〇H、-C(0)0-烷基、-〇C(〇)_ 烧基、 -C(0)NH2、-C(〇)NHR】。、-CCCONR^R]1、-C(〇)〇NH2、 -C(0)ONHR10、·c^onrIOrIi、_NH2、_Nhr10 •NR1%11、-N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其 中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有丄 至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自 鹵基、烷基、_〇-烷基及-c(o)o烷基，及 (b)選自由以下組成之群的未經取代或經取代之雙環雜 142351.doc -16 - 201020238 芳基部分：
    其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中 Ra、Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自η'齒基、-oh、 -CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基_〇h、雜烷基、雜 鹵烷基、-Ο-烷基、-〇鹵烷基、_〇_烷基_〇H、芳基、-〇· 方基、-S-方基、-〇 -炫基-芳基、-S_烧基-芳基、雜芳 基、-0-雜芳基、-s-雜芳基、-0-烷基-雜芳基、-S-烷基· 雜芳基、雜環烷基、-c(o)-烷基、-c(o) -鹵烷基、 -C(0)H、-C(0)0H、·(：（0)0-烷基、-OC(O)-烷基、 142351.doc -17- 201020238 -C(0)NH2 > -C(0)NHR10 ' -C(O)NR10Rn ^ -C(〇)〇NH2 > -C(0)ONHR10、-C^COONRWR11、-NH2、-NHR10、 -NR10Rn、-N02、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其 中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1 至3個可相同或不同之取代基’各取代基係獨立地選自 鹵基、烷基、-0-烷基及·(：(0)0烷基； R1係選自由以下組成之群： (a)-NH2，
    、!、〆、W、γν !、卜作、KrR'
    其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中各 Raa係獨立地選自鹵烷基（其非限制性實例包括_CH2F、 -CHF2、-CF3等）’ Rab係選自OH、OAc及-〇-院基（其非限 142351.doc 18 · 201020238 制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n-Pr、-O-z'-Pr、-O-w-Bu、-Ο-ί-Bu及-Ο-ί-Bu)、-O-鹵烷基（其非限制性實例包 括-0-CH2F、-0-CHF2及-0-CF3)、-ΝΗ2、-ΝΗ烷基及 -Ν(烷基）2，
    其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自Η及乙醯基， ⑷
    H Re 、 Rj 、 H Re
    142351.doc -19- 201020238
    其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中
    Ra、Rb、Rc、Rd及Re各獨立地選自Η、_基、-〇 Η、 -CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基_〇η、雜烷基、雜 鹵烧基、-〇-烷基、-Ο-齒燒基、-〇·烧基-ΟΗ、芳基、-〇-芳基、-S-芳基、-〇-烷基-芳基、_s_烷基芳基、雜芳 基、-Ο-雜芳基、-S-雜芳基、-〇-院基-雜芳基、_s_烧基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(0)__烷基、 -C(0)H、-C(0)〇H、-C(0)〇-烷基、_〇C(0)_ 烷基、 -C(0)NH2 ' -C(〇)NHR10 ' -C(O)NR10Ru > -C(0)〇NH2 ' C(0)〇NHR10、_(：(0)ΟΝΚι〇κιι、_Nh2、_NHRl0、 -NR1QRn、_N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其 中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有i 至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自 鹵基、烷基、烷基及-c(o)o烷基，且其中各Rad及各 Rae係獨立地選自烷基及鹵烷基， (e) S’、Ν'、!代6、丨、人、丨、七、h、 142351.doc •20· 201020238
    其中波形線表示Ri與分子其餘部分之連接點，且其中各 Raa係獨立地選自鹵烷基（其非限制性實例包括_CH2F、 -CHF2、-CF^)，Rab係選自OH、OAc及-Ο-院基（其非限 制性實例包括-〇-Me、-O-Et、-O-w-Pr、-O-i-Pr、_〇_„_ Bu、-CM_bu及·〇_ί_Βιι)、-O-鹵烷基（其非限制性實例包 括-〇-CH2F、-〇-CHF2及-0-CF3)、·ΝΗ2、_ΝΗ烷基及 -Ν(燒基）2，
    其中波形線表示R1與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自Η及乙醯基， 142351.doc -21 - 201020238
    其中波形線表示111與分子其餘部分之連接點，且其中 1、11^、1^及1^各獨立地選自11、_基、_〇11、 -CN、烷基、環烷基、齒烷基、_烷基_〇H、雜烷基、雜 鹵烷基、-0-烷基、-0-自烷基、_〇烷基_〇H、芳基、_〇_ 芳基、-S-芳基、_〇·烷基-芳基、_s_烷基-芳基、雜芳 基、-〇-雜芳基、-S-雜芳基、-〇-烷基-雜芳基、-s-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(o)-烷基、-c(o) -鹵烷基、 -C(0)H、-C(0)0H、-C(0)0-烷基、-OC(O)-烷基、 142351.doc -22- 201020238 -C(0)NH2 ^ -C(〇)NHR10 > -C(O)NR,0rh , -C(〇)〇nh2 ^ -CWONHR1。、_C⑼ONRi〇R"、_NH2 …聰二 -NR1()R"、-N〇2、經取代之芳基及經取代之雜芳基其 中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有ι 至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自 鹵基、烷基、-〇_烷基及_c(0)〇烷基，且其中各Rad及各 Rae係獨立地選自烷基及i烷基，及
    其中X係選自Ο、NH及NMe 且 Z係選自由以下組成之群·· η、鹵基、-oh、_SH、 -CN、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷 基、_S-烷基、_〇·烷基' _〇芳基、雜芳基、環烷 基、芳基、雜芳基、_NH2、_NHR12及-NR12R13。 4.如清求項丨之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 、冓體或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 子上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有式 (I-a)所示之通式結構：
    R1 142351.doc -23- 201020238 R及R各經獨立 其中 R、R1、X、γ、z、R2、r4 R5 地選擇且如請求項丨所定義。 5.如請求項4之化合物’或該化合物之異構體、II或互變 異構體，或該化合物、異構體、醋或互變異構體 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： ’、 η為1 ; R2 為 Η ; R4及R7各獨立地選自η&〇η ; R係選自Η、_基及烧基；且 R為烷基，其中該烷基未經取代或經丨至5個可相同哎 不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自南基、 ·〇Η、烷基、齒烷基、雜烷基、雜_烷基、_〇烷基、 環烷基、-0-烯基、-O-齒烷基、_〇__烯基、_〇c(〇)_ 烧基、-OC(O)-烯基、-〇c(〇)-齒烷基、_〇c(〇)-鹵烯 基、-0(C)0-NHR10、-〇(C)O-N(R10)R"、_C(0)0-烧 基、-c(0)0-浠基、-C(〇)〇-_ 烷基、_c(〇)〇-_ 烯基、 _S(0)2R10、-SR10、-S(0)2NHR10、-S(O)2NR10R丨1、 -CN、-NH2、-NHR16及-NR16R17、-NHS(0)2R10、 •N(R1())s(o)2R1() '芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜 環烷基及雜環烯基。 6.如請求項4之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體，或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： η為1 ; 142351.doc -24- 201020238 R2 為 Η ·’ R4 為 OH ; R7為 OH ; R5為Η ;且 R9為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個獨立地it 自以下之基團取代：-OH、鹵基、-CN、-NH2、 -NHR16、-NR16R17、_NHS(0)2R10、-N(R10)S(O)2R10、-〇 烧基、-O環烷基、·〇_烷基-環烷基、_0C(0)_烷基、 -〇(C)0-NHR10、-CHoo-i^R10)!^11、-C(0)0-烷基、 -S(0)2R10、_SR10、·8(〇)2ΝΗΙ110及-S(O)2NR10Rn。 如請求項4之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體’或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： η為1 ; R2 為 Η ;
    R4 為 OH ; R7 為 OH ; R5 為-CH3，且 R9為甲基’其中該甲基未經取代或經丨至3個獨立地選 自以下之基團取代：_〇H、鹵基、烷基、_CN、-NH2、 -NHR16 > -NR16R17 > -NHS(0)2R10 > -N(R10)S(O)2R10 ' -Ο 烧基、-O環烷基、-〇_烷基·環烷基、_〇c(〇)·烷基、 -〇(C)0-NHR1()、·0((：)0·Ν(Ιιι〇)κιι、-(3(0)0-烷基、 -S(0)2R10、_sr10、_s(0)2NHRi〇及 _s(〇)2NRi〇Rii 0 142351.doc -25- 201020238 8.如請求項4之化合物’或該化合物之異構體酿或互變 異構體，或該化合物、異構體、醋或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 、 X及Y各為N ; R係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代: 苯并稍合雜芳基，該等取代基各獨立地選自由㈣、環 烧基及炫基組成之群； 環丙基及-ΝΗ2 ; :且 z係選自H、鹵基、烷基、氟烷基、 R 係選自-NH2、-NHR14及·nr14r15 R2係選自Η。 9·如請求们之化合物’或該化合物之異構體、醋或互變 異構體，或該化合物、異構體、醋或互變異構艎之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有式 (I.a.IO.j)所示之通式結構：
    (La.IO.j)， 其中CB為選自由以下組成之群的部分： HO
    H(5 OH Ho^cr, H<5 hu Me OH
    142351.doc -26- 201020238
    其中各R10係獨立地選自由甲基、乙基及環丙基組成之 ίο.如請求項9之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體，或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： ❹ X為KT ; Y為N ; R2為 Η ; 2係選自由Η、甲基及氣基組成之群； 尺為未經取代之苯基或經1至4個獨立地選自由烷基、 裱烷基、烷氧基、画基、-CN、-ΝΗ2及-Ν〇2組成之群的 取代基取代之笨基， 或者R為未經取代之雜芳基或經1至3個獨立地選自 142351.doc -27· 2 201020238 由烧基、炫《氧基、環院基、ή基、-CN、-NH2及、 成之群的取代基取代之雜芳基；且 R1係選自由-NH2、-NHR14及-NR14R15組成之群。 11. 如請求項1〇之化合物，或該化合物之異構體、輯或互變 異構體，或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： X為N ; Y為N ; R2 為 Η ; Ζ係選自由η、甲基及氣基組成之群； R為未經取代之苯基或經1至4個獨立地選自由烷基、 烧氧基、li基、-CN、-ΝΗ2及-Ν〇2組成之群的取代基取 代之苯基， 或者，R為未經取代之吡啶基或經1至3個獨立地選自 由烷基、烷氧基、自基、_CN、-ΝΗ2及-Ν〇2組成之群的 取代基取代之吧咬基； R1 為-ΝΗ2 ;且
    CB為具有下式之部分： HO ΟΗ 12. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體’或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽 '溶劑合物或前藥，該化合物具有式 (I.C)所示之通式結構： 142351.doc -28 · 201020238
    其中 R、R1、X、Υ、Z、R2、R3、R5、R6、R8、R9、 R18、R19、R2G、R21及n各經獨立地選擇且如請求項1所定 義，其限制條件為R5與R6不一起形成雙鍵。 13.如請求項1之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變 異構體，或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有式 (I.D)所示之通式結構：
    炫•基 烧基 (I.D) 142351.doc •29- 201020238 其1、Ri、X、Υ、Z、R2、 a ,9 κ R、R5u、V、R】《 及R及n各經獨立地選擇且如請求項〗所定義。 14.如清求項】之化合物，或該化+ π 化11物之異構體、酯或互變 異構體，或該化合物、異槿雜、 共稱體、酯或互變異構體之醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物— 4 即0物或前樂，該化合物具有式 (I.E)所示之通式結構：
    其中 R、R1 ' X、γ、z、r2、r3、r5 r6、r8、、R18 及R19及n各經獨立地選擇且如式⑴所定義。 15. —種化合物，或該化合物之異構體、酯或立變異構體， 或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥學上玎接 受之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物具有式（II)所禾之 通式結構： 142351.doc •30· 201020238
    其中 R、R1、X、Υ、Z、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 各經 獨立地選擇且如請求項1所定義。 ® 16. —種化合物，或該化合物之異構體、酯或互變異構體， 或該化合物、異構體、酯或互變異構體之醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或前藥，該化合物係選自由以下組成 之群：
    142351.doc -31- 201020238
    142351.doc -32- 201020238
    142351.doc
    -33- 201020238
    142351.doc -34- 201020238
    17. —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至16中任 一項之化合物，或該化合物之異構體、酯或互變異構 體，或該化合體、異構體、酯或互變異構體之醫藥學上 142351.doc -35- 201020238 可接梵之鹽、溶劑合物或前藥’及醫藥學上可接受 劑。 聚* 18. 如請求項17之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自 由以下組成之群的其他治療劑：HCV聚合酶抑制劑、干 擾素、病毒複製抑制劑、反義藥劑、治療性疫苗、病毒 蛋白酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、免疫抑制劑、抗 病毒抗體、CYP-450抑制劑、抗病毒加強劑及抗病毒增 敏劑。 19. 一種治療病毒感染或病毒相關病症之方法，其包含向有 治療需要之患者投與治療有效量之至少一種如請求項i 至16中任一項之化合物。 20. 如請求項19之方法，其中該病毒感染或病毒相關病症為 HCV感染。 21. 如請求項19之方法，其進一步包含投與治療有效量之至 少一種適用於治療病毒感染或病毒相關病症的其他治療 劑，其中該至少一種其他治療劑係選自由以下組成之 群：HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑、反 義藥劑、治療性疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產 生抑制劑、免疫抑制劑、抗病毒抗體、CYP-450抑制 劑、抗病毒加強劑及抗病毒增敏劑。 142351.doc -36 - 201020238 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142351.doc
TW098127941A 2008-08-20 2009-08-19 Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections TW201020238A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9045508P 2008-08-20 2008-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201020238A true TW201020238A (en) 2010-06-01

Family

ID=41381917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098127941A TW201020238A (en) 2008-08-20 2009-08-19 Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8715638B2 (zh)
EP (1) EP2326626B1 (zh)
JP (1) JP5619743B2 (zh)
AR (1) AR072939A1 (zh)
AU (1) AU2009282574B2 (zh)
CA (1) CA2734489C (zh)
ES (1) ES2439009T3 (zh)
TW (1) TW201020238A (zh)
WO (1) WO2010022128A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN110015962B (zh) * 2011-01-28 2022-03-15 肯塔基大学研究基金会 茋类似物和治疗癌症的方法
CA2916468C (en) 2013-07-02 2019-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
US10635986B2 (en) * 2014-05-12 2020-04-28 Hitachi, Ltd. Information processing system and information processing method
BR112016030787B1 (pt) 2014-07-01 2022-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Entidade química, composição farmacêutica e seu uso
WO2016020288A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
IL295418B2 (en) 2015-03-06 2023-10-01 Atea Pharmaceuticals Inc Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
KR102335193B1 (ko) 2017-02-01 2021-12-03 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3174176A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
FR2574407B1 (fr) 1984-12-12 1987-06-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyrrolo(2,3-d) pyrimidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4742064A (en) 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
US5017380A (en) 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
NZ220764A (en) 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
UA66767C2 (uk) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
AU749750B2 (en) * 1997-02-05 2002-07-04 Warner-Lambert Company Pyrido {2,3-d} pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
GB9816729D0 (en) * 1998-08-01 1998-09-30 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted cyclohexylaminopyrimidines
WO2001007027A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases
AU775360B2 (en) * 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
CA2405521C (en) 2000-04-05 2010-06-29 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
CZ20023473A3 (cs) 2000-04-19 2003-01-15 Schering Corporation Makrocyklická sloučenina a farmaceutický prostředek
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
EP1303487A4 (en) 2000-07-21 2005-11-23 Schering Corp NOVEL PEPTIDES AS INHIBITORS OF THE NS3 SERINE PROTEASE OF HEPATITIS C VIRUS
SI1385870T1 (sl) 2000-07-21 2010-08-31 Schering Corp Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
DK1303495T3 (da) 2000-07-24 2010-09-20 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituerede 5-alkylnylpyrimidiner med neurotrofisk aktivitet
EP1343807B1 (en) 2000-12-12 2009-04-29 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
DE10212098A1 (de) 2002-03-11 2003-10-23 Schering Ag CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
KR100516434B1 (ko) 2002-04-04 2005-09-22 (주) 비엔씨바이오팜 6-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
AU2003298582A1 (en) 2002-09-17 2004-05-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic guanidines
PE20060309A1 (es) 2004-05-06 2006-04-13 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2s)-2[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.o]hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de l
WO2006065590A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
KR101099926B1 (ko) 2006-09-15 2011-12-28 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피리도 (2,3-ｄ) 피리미디논 화합물 및 이의 ｐｉ3 억제제로서의 용도
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
CN101573342A (zh) * 2006-12-29 2009-11-04 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5,6-取代的嘧啶类化合物
WO2008124161A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha
JP5674661B2 (ja) * 2008-08-20 2015-02-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用

Also Published As

Publication number Publication date
AR072939A1 (es) 2010-09-29
US20110286965A1 (en) 2011-11-24
CA2734489A1 (en) 2010-02-25
JP5619743B2 (ja) 2014-11-05
AU2009282574B2 (en) 2014-08-21
EP2326626B1 (en) 2013-10-16
CA2734489C (en) 2016-11-08
AU2009282574A1 (en) 2010-02-25
AU2009282574A2 (en) 2011-03-10
JP2012500281A (ja) 2012-01-05
WO2010022128A1 (en) 2010-02-25
ES2439009T3 (es) 2014-01-21
EP2326626A1 (en) 2011-06-01
US8715638B2 (en) 2014-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201020238A (en) Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TWI409265B (zh) 經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途
JP5674661B2 (ja) エチニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
TW201019939A (en) Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US9433621B2 (en) Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201209051A (en) Substituted Biphenylene Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases