TW201002703A - Quinazolinedione derivatives as TRPA1 modulators - Google Patents

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TW201002703A TW098120299A TW98120299A TW201002703A TW 201002703 A TW201002703 A TW 201002703A TW 098120299 A TW098120299 A TW 098120299A TW 98120299 A TW98120299 A TW 98120299A TW 201002703 A TW201002703 A TW 201002703A
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Meyyappan Muthuppalniappan
Abraham Thomas
Sukeerthi Kumar
Sanjay Margal
Neelima Khairatkar-Joshi
Indranil Mukhopadhyay
Srinivas Gullapalli
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Glenmark Pharmaceuticals Sa
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Description

201002703 六、發明說明： 相關申請案 本申請案請求印度專利申請案第1275/MUM/2008(2008年6 月17曰申請）；1666/MUM/2008號案(2008年8月5曰申請）； 1906/MUM/2008(2008 年 9 月 9 曰 申請）； 2358/MUM/2008(2008年 11月 5 曰申請），及 156/MUM/2009 號案（2〇〇9年1月23曰申請），及美國臨時申請案第 61/081,120(2008年6月 16 日申請）；61/092,592(2008年8 月 28 曰申請）；61/099,961(2008年9月 25 曰申請）：61/119,446(2008 年12月3申請）；及61/150,234(2009年2月5日申請）之利益， 所有者在此被併入以供參考之用。 【考务明戶斤屬^冬奸々貝】 技術領域 本專利申請案係有關於具瞬時受體電位銷蛋白 l(TRPAl)活性之喹唑琳二酮衍生物。 【支冬舒]1 背景 瞬時受體電位(T RP)通道或受體係疼痛受體。其已分類 成七個亞家族：TRPC(典型）、TRPV(香草素）、TRPM(退黑 激素）、TRpP(多囊蛋白）、TRPML(粘脂蛋白）、TRPA(錫蛋 白’ ANKTM1)及TRPN (NOMPC)家族。TRPC家族可被分 成4個亞家族(i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6,與 TRPC7及(iv) TRPC4與TRPC5，其係以序列功能相似性為基 準。現今’ TRPV家族具有6個成員。TRPV5及TRPV6係比 3 201002703 與TRPVl、TRPV2、TRPV3 ’或TRPV4者彼此更緊密相關。 TRPA1係與TRPV3最緊密相關，且比與TRPV5及TRPV6者 與TRPV1及TRPV2更緊密相關。TRPM家族具有8個成員。 組份包含下列：基礎成員TRPM1(退黑激素或LTRPC1)、 TRPM3(KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7(TRP-PLIK、 ChaK(l)，或LTRPC7)、TRPM6(ChaK2)、TRPM2(TRPC7或 LTRPC2)、TRPM8(TRP-p8 或 CMR1)、TRPM5(MTR1 或 LTRPC5)，及TRPM4(FLJ20041 或LTRPC4)。TRPML家族係 由粘脂蛋白組成，包含TRPML1(粘脂蛋白1)、TRPML2(粘 脂蛋白2)，及TRPML3(粘脂蛋白3)。TRPP家族係由二族群 之通道組成：被預期具有六個穿膜區域者及具有十一者。 TRPP2(PKD2)、TRPP3(PKD2L1)，及TRPP5(PKD2L2)皆被 預期具有六個穿膜區域。TRPP1(PKD1, PCI)、PKD-REJ及 PKD-1L1皆被認為具有十一個穿膜區域。TRPA家族之唯一 哺乳動物成員係ANKTM1。 認為TRPA1係於傷害感受神經元表現。神經系統之傷 害感受神經元感應周圍損傷及瞬時疼痛信號。TRPA1係膜 結合且最可能作為異二聚物電壓閘通道。被認為具有一特 別之二級結構，其N-端係與大量之銷蛋白重複序列（其被認 為形成一似彈簧之結構物）結合。TRPA1係藉由各種傷害性 刺激活化，包含冷溫度（於丨7〇C活化）、刺激性天然化合物（例 如’芬末、肉桂，及大蒜），及環境刺激物(MacPhers〇n LJ 等人，Nature，（2007)，445, 541-545)。傷害性化合物經由 半胱胺酸之共價改質形成共價結合加成物而活化TRpA1. 201002703 子通道。組織發炎/受損期間產生之各種内生分子已被鑑定 為TRPA1受體之病理活化劑。此等包含過氧化氫（其係由 於發炎期間產生之氧化應力而產生）、烯基醛4-HNE -細胞 内之脂過氧化反應產生之產物，及環戊烯酮前列腺素 15dPGJ2(其係於發炎/過敏反應期間自PGD2產生）。TRPA1 亦藉由於周圍終端處之組織受損期間釋放之緩激肽(B K)以 受體依賴方式活化。 TRPA1與其它TRP受體間之差異係TRPA1配位體結合 由於生理反應（例如’疼痛）被重大延長而持續數小時。 因此為分離親電子試劑’需要一種有效之拮抗劑。
WO 2009/002933 、WO 2008/0949099 、WO 2007/073505、WO 2004/055054，及WO 2005/089206描述作 為用於治療疼痛及相關狀況之標乾之TRP通道。 於發現用於治療急性及慢性疼痛之較佳鎮痛藥及發展 用於各種不同神經性及有疼痛反應之疼痛狀態之治療之努 力’存在一種更有效且安全之治療藉由TRPA1調節之疾 病、狀況及/或異常。 【發明内容】 概要 本發明係有關於化學式(I)之化合物：
5 201002703 或其自旨、其互變異構物、其立體異構物，及其藥學上可接 受之鹽類， 其中， 壤Α係芳基、雜芳基、雜環基，或環烧基； 於各次出現，R1及R2獨立地係選自氫、羥基、經取代 或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或 未經取代之環烧基烧基、（CRxR>')n〇Rx、c〇Rx、COORx、 ConrXr> ' S02NRxRy > NRxRy ' NRx(CRxRy)nORx ' NRx(CRxRy)nCN (CH2)nNRxRy 、 (CH2)nCHRxRy 、 (CRxRy)NRxR>、NRx(CRxRy)nCONRxR>、（CH2)nNHCORx及 (CH2)nNH(CH2)nS02Rx，及(CH2)nNHS02Rx ;
Rx&Ry之各次出現係獨立地選自氫、羥基、鹵素、經 取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取 代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取 代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基 烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環狀環’及經取代或 未經取代之雜環基烷基’或 當直接附接共同原子時，RX及…與和其等附接之 此原子一起可形成一選擇性經取代之3至7員之飽和、不飽 和，或部份飽和之環狀環，其可選擇性包含至少二選自〇、 NRa或S之雜原子； 201002703
Ra之各次出現係獨立地氫，或經取代或未經取代之炫 基； R3及R4獨立地係選自虱、輕基、鹵素、經取代或未經 取代之烧基、經取代或未經取代之稀基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之環院基烧基、經取代或未經取代之環晞基、經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基炫 基、經取代或未經取代之雜環狀環’及經取代或未經取代 之雜環基烷基；或 R3及R4可一起結合形成一選擇性經取代之3至7員之 飽和或不飽和之環狀環，其可選擇性地包含至少一選自Ο、 NRa、S、C(O)及S(0)Q_2之雜原子或基；且 R5係選自氫、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之稀基、經取代或未經取代之炔基、 (CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(〇)〇-2NRxRy、 NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、NRx(CRxRy)nCN (CH2)nNRxRy、 (CH2)nCHRxRy、（CRxRy)NRxRy、NRx(CRxRy)nC〇NRxRy、 (CH2)nNHCORx 及（CH2)nNH(CH2)nS02Rx ’ 及 (CH2)nNHS02Rx - R6之各次出現係獨立地選自氫、氰基、硝基、_NRXRy、 鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取 代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代 之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未 7 201002703 經取代之環烯基' i烷基、函烷氧基、環烷基烷氧基、經 取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基 烧基、經取代或未經取代之雜環狀環及經取代或未經取代 之雜環基烷基、C(0)0Rx、OR、' C(〇)NRxRy、C(0)Rx，及 S02NRxRy ; ‘n’之各次出現係選自〇至5。 【實施方式】 化學式(I)之化合物可包含一或多個之實施例。需瞭解 下列實知例係例示本發明，且非意欲使申請專利範圍限於 例示之特別實施例。 據_施例，特別提供化學式（Ia)之化合物
t da) a其互變異構物、其立體異構物，及其藥學上可接 受之鹽類， 其中， R及R係如上所定義； ~ 自苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基，及嗟二唾 基； 之各人出現係獨立地氫、氛基、硝基、nrXrv、、 201002703 羥基、_烷基、函烷氧基、環烷基烷氧基、經取代或未經 取代之院基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之環烧基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烧基、 經取代或未經取代之雜環狀之環，及經取代或未經取代之 雜環基烷基，
Rx及…獨立地係選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經 取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基，及經 取代或未經取代之雜芳基烷基； ‘η’之各次出現係獨立地選自〇至5。 依據一實施例’特別提供化學式(Ia)之化合物，其中， 環A係笨基。 依據一實施例，特別提供化學式(Ia)之化合物，其中， 環A係定。 依據一貫施例’特別提供化學式(Ia)之化合物，其中， 環A係D比嗤。 依據一實施例，特別提供化學式(la)之化合物，其中， 環A係噻唑。 依據一實施例，特別提供化學式(Ia)之化合物，其中， 環八係°塞二唾。 9 201002703 依據一實施例’特別提供化學式(la)之化合物，其中， R1及R2獨立地係氫或，經取代或未經取代之烷基，較佳係 曱基。 依據一實施例，特別提供化學式(Ia)之化合物，其中， R6係經取代或未經取代之苯基，其中，苯基上之—或多個 之取代基（取代基可於任何碳）可為相同或相異，且獨立地 係選自鹵素（例如，氟、氯、溴，或峨），或鹵燒基(例如， 三氟曱基）。 依據一實施例，特別提供化學式(la)之化合物，其中， Μ係經取代或未經取代之笨氧基，其中，苯氧基上之取代 基係烧基，較佳係曱基。 依據一實施例，特別提供化學式（Ib)之化合物
或其酯、其互變異構物、其立體異構物，及其藥學上可接 受之鹽類， 其中， R1及R2係如上所定義；
羥基、烷基、S烷氧基、環烷基烷氧基、經取代或未經 10 201002703 取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取 代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環稀基、經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、 經取代或未經取代之雜環狀之環及經取代或未經取代之雜 環基烷基、C(0)0Rx、〇Rx、C(〇)NRxRy、c(〇)Rx、S02Rx， 及 S02-NRxRy，或 尺63及R6b與和其等附接之碳一起可形成一選擇性經取 代之4至14員之飽和、不飽和或部份飽和之環系統，其可選 擇性地包含一或多個之選自Ο、N或S之雜原子；
Rx&Ry係如上所定義（例如，如於化學式la)。 依據一實施例，特別提供係化學式（lb)之化合物，其 中’ R1及R2獨立地係氫’或經取代或未經取代之烷基，較 隹係甲基、乙基，或丙基。 依據一實施例’特別提供係化學式（Ib)之化合物，其 中，R1係經取代或未經取代之環烷基烷基，較佳係環丙基 甲基，且R2係烷基，較佳係甲基。 依據一實施例，特別提供係化學式（Ib)之化合物，其 中，R係COORx，其中，1^係烧基，較佳係乙基，且R2係 氫。 依據一貫施例，特別提供係化學式（ib)之化合物，豆 中，R6a係經取代或未經取代之苯基，其中，苯基上之一或 多個之取代基（取代基可於任何碳）可為相同或相異，且獨 11 201002703 立地係選自鹵素(例如，氟、氯、溴，或埃）、院基(例如 甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基）、環烷基(例如， 環己基）、鹵院基(例如，二氟甲基、三氟甲基、二氯甲爲 三氯甲基）、烧氧基(例如，甲氧基、乙氧基）、鹵烧氧基(例 如，二氟甲氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基），或環燒基产 氧基(例如’環丙基甲氧基）；且R6b係氫。 依據一實施例，特別提供係化學式（lb)之化合物，其 中，R6a係經取代或未經取代之苯基，其中，苯基上之〜 <〜或 多個之取代基（取代基可於任何碳）獨立地係選自齒素（例 如，氟、氯、溴或碘）；且R6b係烷基（例如，曱基）。 依據一實施例，特別提供係化學式（lb)之化合物， 中，1163係經取代或未經取代之環烷基（例如，環己基）；且 R6b係氫。 依據一實施例，特別提供係化學式（Ib)之化合物，其 中’ 1163係經取代或未經取代之吲哚基，其中，經取代之 口朶基上之取代基係烷基(例如，甲基）；且R6b係氫。 依據一實施例，特別提供係化學式（Ib)之化合物，其 中’R 3及1161)與和其等附接之碳一起形成經取代或未經取代 之笨基或二氣萘基，其中，笨基或二氫萘基上之取代基係 選自—或多個之鹵素(例如，F或C1)或烷基(例如，甲基）。 下列係代表性化合物，其於性質上僅係例示’且非意 欲限制本發明之範圍。
Ni-[4-(4-濞苯基）苯基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基 _1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 12 201002703
Nl-[4-(4-溴苯基）苯基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-曱基苯氧基）苯基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[6-(4-氣苯基)-2-α比啶基]-2-(l,3-二甲基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[5-(4-氣苯基)-2-吼啶基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[6-(4-三氟曱基笨基）-2-吡咬基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-環己基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥嗤琳基）乙酸胺，
Nl-[4-苯基-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-氟笨基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-氯苯基-1,3-噻唑-2 基)-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥嗤琳基）乙酿胺，
Nl-[4-(4-溴苯基-1,3-噻唑-2 基)-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-碘苯基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-嗤哇琳基）乙酿胺， 13 201002703 川-[4-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-2基]-2-(1，3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， >^1-[4-(3-三氟曱基苯基)-1，3-噻唑-2基]-2-(1，3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(3-三氟曱氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲 基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-曱氧基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-環己基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-(3-曱基丁 氧基）苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(l,3-二甲基-2,4-二氧基-l,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-第三丁基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(2-異丁 基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-異丙基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-曱基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二乙基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 14 201002703
Nl-[4-(3-三氟曱基苯基)-1,3-噻唑_2-基]-2-(1,3-二丙基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-第三丁基苯基）-1，3-嗔唑-2-基]-2-(1-甲基-3-環丙基曱基_2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑淋基）乙醯胺， 乙基-5-[2-(4-氣笨基)-1,3-°塞唾-5-基羧甲基]-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-3-喹唑琳羧酸酯，
Nl-[4-(4-氣苯基)-1，3-°塞唆-2-基]-2-(2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(4-氣笨基)-5-甲基-1,3-噻唑基]-2-(1,3-二曱基 _2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喧唾琳基）乙醯胺，
Nl-[4-(2,4-二氟苯基)-1，3-售唾_2_基]_2_(i，3-二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醢胺， >11-[4-(3,4-二氟苯基)_1，3-。塞嗤_2_基]_2_(1，3-二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-嗜咬琳基）乙酿胺，
Nl-[4-(2,6-二氟苯基)-i，3-噻唑_2_基]_2_(1,3_二甲基 _2,4-一氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙酿胺，
Nl-[4-(3,5-一 氟苯基)-1，3-°塞咬-2-基]_2-(ι,3-二甲基 一氧基-1，2,3,4-四氫-5-°奎唾琳基）乙酿胺 Nl-[4-(2,3-一 氟苯基)-1,3-°塞。坐-2-基]_2-(ι,3-二甲基 _2,4-一氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙酸胺， N1 [4 (2-鼠-4-二氟甲基苯基）_1,3_嘆。坐 _2_ 基]_2_(ι ,3_ —曱基2,4 一氧基_i，2,3,4_四氫_5_啥唾琳基）乙醯胺， N1 [4 (3-氟-4-二氟甲基苯基）_ι，3_嗟嗤_2_基]_2_(ι,3_ 曱基2,4 一氣基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺， 15 201002703
Nl-[4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-l，3-n塞唾_2_基卜2 (1 3 二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙酿胺
Nl-[4-(4-|t-2-三氟甲基苯基)-1，3_嘆唾_2_基]2 (1 3 二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 Ν1-[4-(2-|^-5-二 I 甲基苯基)_ι，3_〇塞„坐_2_基]_2 (1 3 二甲基-2,4-二氧基-l,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 Nl-[4-(3-氟-4-三氟曱氧基苯基)_丨，3·噻唑-2_ 基]-2-(1，3_二甲基_2,4_二氧基_u，3,4_四氫_5+坐琳基）丙 醯胺，
Nl-[4-(4-氟-3-三氟甲氧基苯基)_u_噻唑_2_ 基]-2-(l，3-二甲基_2,4_二氧基w,氣_5_啥唾琳基）丙 醯胺， n1_[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)q 甲基2,4-一氧基-i，2,3,4_四氫_5_啥。坐琳基)丙酿胺， Ν1-[4-(4·二氟甲氧基丨_3_氟苯基w,3_噻唑_2_ 基]-2-(l，3-二曱基_2,4_二氧基]，2,3,4_四氯_5_唾嗤淋基）乙 醯胺， 川_[4_(2,4_二氯苯基)-1，3-嗔唾-2基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4、四氫_5_啥唾啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(2,5-二氯苯基嚷唾 _2_基]_2_(1,3_二曱基 -2,4-二氧基-1，2,3,4,氫_5_啥唾琳基）乙酿胺，
Nl-[4-(3,4-二氯苯基塞唾_2基卜二甲基 -2’4-二氧基-1’2’3,4，氣_5_喧。坐琳基）乙酿胺，
Nl-[4-(3,5-二氯苯基)_13_嗟唑 _2基]_2_(13 二甲基 16 201002703 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(3-氣-4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(3-氣-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 川-[4-(4-氣-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(5-氣-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(2-氣-6-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(2-氣-4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺，
Nl-[4-(4-氣-3-三氟曱基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[4-(2-氣-5-三氟曱基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺，
Nl-{4-[3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 酿胺，
Nl-[4-(4-氣-3-曱基苯基)-1,3-噻唑-2基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-{4-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-1,3-噻唑-2 基}-2-(1，3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 17 201002703 醯胺，
Nl-[4-(4-環丙基曱氧基_3_氟笨基噻唑_2 基]-2-(1,3-二甲基_2,4-二氧基-i，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-[4-(3-氟-4-三氟曱基笨基）-i，3-噻唑_2_基]-2-0 -甲 基-3-J衣丙基曱基-2,4-一乳基，2,3,4-四氫-5-啥η坐琳基）乙酿 胺，
Nl-[4-(4-(2,3,6-三氟苯基)-1，3-»塞α坐-2-基)-2-(1,3-二甲 基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唾琳基）乙醯胺，
Nl - [4-(2,4-二氣-5-氣苯基)-1，3-嗜。坐_2-基]_2-(1，3-二甲 基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐淋基）乙酿胺， >11-[4-(2,6-二氣-3-氟苯基)-1，3-°塞<1坐-2-基]-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-嗤。坐淋基）乙醯胺，
Nl-[4-(2,3-二鼠-4-二氟甲基苯基)_ι,3-σ塞〇坐_2_ 基]-2-(1，3_二曱基-2,4_二氧基-1，2,3,4_四氩-5-σ奎η坐啭基）乙 醯胺， 1^1-{4-[3,5-二氟-4-二氟甲基苯基]-1,3->1塞(7坐_2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥〇坐琳基）乙 醯胺， 1'^1-{4-[2,4-二氟-3-二氟甲基苯基]-1，3-'1塞11坐-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙 醯胺， 1^1-{4-[2,6-二氟-3-三氣甲基苯基]-1,3-°塞哇-2-基}-2-( 1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氮-5-π奎嗤淋基）乙 18 201002703 醯胺，
Nl-{4-[2,6-二氟-4-三氟曱基苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 酉I胺，
Nl-{4-[2,5-二氟-4-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-{4-[3,4-二氟-5-三氟甲基苯基]-l,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 酿胺，
Nl-{4-[2,3-二氟-5-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-{4-[2,5-二氟-3-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-{4-[2,4-二氟-5-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 酸胺，
Nl-{4-[3,6-二氟-2-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-{4-[3,4-二氟-2-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 19 201002703 臨胺，
Nl-{4-[3,5-二氟-2-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 隨胺，
Nl-{4-[4,5-二氟-2-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-{4-[2,3-二氟-6-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-{4-[2,4-二氟-6-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙 醯胺，
Nl-[4-(4-二氟甲氧基-3,5-二氟苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙 醯胺，
Nl-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-1,3-噻唑 -2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺，
Nl-[4-(3,5-二氟-4-曱氧基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基）乙醯胺， 川-[4-(4-環丙基曱氧基-3,5-二氟苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基）乙 醯胺， 20 201002703 Ν1-[4·(1Η_3-°引哚基p，3』塞唑2基]冬⑴3。甲基 -2,4-一氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙醯胺， Ν1-[4·(4_(1-甲基 _3_D 引哚基)-1,3-噻。坐-2-基)-2-(1,3-二 曱基_2,4_二氧基-1，2,3,4-四氫_5-喹唑啉基）乙醯胺， N1-苯并[d][l，3]噻唑-2-基]_2_(1，3_二甲基_2,4_二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-喧。坐琳基）乙醯胺， >^1-[6-氟苯并[<1][1,3]噻唑_2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唾琳基）乙醯胺，
Nl-(5,6-二曱基苯并[d][i，3;|噻唑_2_基)_2_(1,3_二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫_5_唾唾琳基）乙酸胺，
Nl-[4-(7-氣-4,5-氫萘并[i，2-d][l，3]-噻唑-2-基)-2-(l,3- 一曱基-2,4-一氧基-l，2,3,4-四氫-5-啥咬琳基）乙醯胺， 1^1-[3-(4-氯苯基)-11^,5-。比唾基]-2-(1,3-二甲基_2,4-二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺， N卜[1-(4-氯苯基)-lH,3比唾基]-2-( 1,3-二曱基-2 4-二 氧基-1，2,3,4-四氫_5_喹唑啉基）乙醯胺，
Nl-[l-(3-二鼠甲基笨基)_ΐΗ-3-σ比σ坐基]_2_(ι 3-二甲基 -2,4_二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喧峻嘛基）乙酸胺，
Nl-[l-(4-氯-2-氟苯基)-lH-3-0itD坐基]_2_(ι，3_二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喧峻淋基）乙醢胺，
Nl-[5-(4-溴苯基）-1，3,4_ 噻二唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-噎唾淋基）乙醯胺 或其酯、其互變異構物、其立體異構物，及其藥學上 可接受之鹽類。 21 201002703 本發明亦提供一種藥學組成物，其包含至少—此間所 述之化合物及至少-藥學上可接受之賦形劑（諸如，藥學上 可接受之載劑或稀釋劑）。較佳地，此藥學組成物包含一治 療有效量之至少-此間所述之化合物。本專财請案所述 之化合物可與藥學上可接受之賦形劑(諸如，載劑或稀釋劑) 結合，或以載劑稀釋，或包覆於可呈膠囊、囊袋、紙或其 它容器型式之載劑内。 本發明之化合物及藥學組成物可用於調節與各種疾病 狀態有關之TRPA1受體。 本專利申請案進一步提供—種友 種抑制其需要之患者内之 TRPA1受體之方法，其係藉由對 ^ 耵此患者投用一有效造成此 受體之抑制之量之-或多個之此間所述之化合物。 圖式簡單說明 第1圖係化合物10對大鼠内之里 & 〈吳硫代氰酸烯丙酯（AITC) 誘發之畏縮之功效之長條圖。 第2圖係化合物！5及37對大氣内之異硫代氮酸稀丙醋 (AITC)誘發之炎性痛誘發行為之功效之長條圖。 第3圖係化合物10及37對大氣内之福馬林誘發之炎性 痛誘發行為之功效之長條圖。 ，第4圖係化合物爾大鼠内之弗氏完全佐劑(fca)誘發 之炎性機械痛覺過敏之功效之長條圖。 第5圖係化合物15對大氣内之氟氏完全佐劑（fca)誘發 之炎性機械痛覺過敏之功效之長條圖。 第6圖係化合物10對大鼠内之慢性壓迫性傷 害（CCI)誘 22 201002703 發之神經病變性痛覺過敏之功效之長條圖。 發明詳細說明 定義 “鹵素”或“鹵基”之用辭包含氟、氣、溴，或碘。 “烷基”一辭係指僅由碳及氫原子組成，不含有不飽 和，具有一至八個碳原子，且係以一單鍵附接至此分子之 剩餘者之直鏈或分支之烴鏈基，例如，甲基、乙基、正丙 基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基、正戊基，及1,1-二曱基 乙基（第三丁基）。“Cw烷基”一辭係指具有1至6個碳原子之 烧基鏈。 “烯基”一辭係指含有一碳-碳雙鍵且可為具有2至約10 個碳原子之直鏈或分支鏈之脂族烴基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基）、異丙烯基、2-曱基-1-丙烯基、 1-丁烯基，及2-丁烯基。 “炔基”一辭係指具有至少一碳-碳三鍵且具有2至約12 個碳原子（且具有2至約10個碳原子之基係較佳）之直鏈或分 支之鏈烴基，例如，乙炔基、丙炔基，及丁炔基。 “烷氧基”一辭係指與附接至一芯結構之一氧原子鍵結 之一直鏈或分支之飽和脂族烴基。烷氧基之例子不受限地 包含曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁 氧基、第三丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。 “鹵烷基”及“鹵烷氧基”之用辭意指以一或多個之鹵素 原子取代之烷基或烷氧基，其中，烷基及烷氧基係如上所 定義。可與“鹵素”一辭互換之此間使用之“鹵基”一辭意指 23 201002703 F、Cl、Br，或I 〇 “鹵烧基”之例子不受限地包含三氟甲基、 二氟曱基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氣乙基4,4,4-三 氟丁基、4,4-二氟環己基、氣曱基、二氯曱基、三氣曱基、 1- 溴乙基等。“ li烷氧基”之例子不受限地包含氟曱氧基、二 氟曱氧基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、 五氯乙氧基、氣曱氧基、二氯甲氧基、三氣曱氧基、1-溴 乙氧基等。 “環烷基”一辭表示3至約12個碳原子之一非芳香族之 單或多環狀之環系統，諸如，環丙基、環丁基、環戊基， 及環己基。多環狀之環烷基之例子不受限地包含全氫萘 基、金剛烷基，及冰片基，橋接之環狀基或螺旋二環狀基， 諸如，螺旋(4,4)壬-2-基。 “環烷基烷基”之一辭係指與烷基直接附接之具有3至 約8個碳原子之一含有環狀環之基。環烷基烷基可於造成產 生穩定結構之烷基之任何碳原子與主結構附接。此等基之 非限制性例子包含環丙基曱基、環丁基乙基，及環戊基乙 基。 “環烷基烷氧基”一辭係用以表示以環烷基取代之烷氧 基，其中，‘烷氧基’及‘環烷基’係如上所定義（最廣方面或較 佳方法）。環烷基烷氧基之例子包含環丙基曱氧基、1-或2-壞丙基乙氧基、1-、2 -或3 -ί哀丙基丙氧基、1-、2-、3 -或4_ 環丙基-丁氧基、環丁基曱氧基、1-或2-環丁基乙氧基、1-、 2- 或3-環丁基丙氧基、1-、2-、3-或4-環丁基丁氧基、環戊 基甲氧基、1-或2-環戊基乙氧基、1-、2-或3-環戊基丙氧基、 24 201002703 1-、2-、3-或4-環戊基丁氧基、環己基曱氧基、1-或2-環己 基乙氧基及1-、2-或3-環己基丙氧基。較佳地，‘環烷基烷 氧基’係(C3_6)環烷基-(C^)烷氧基。 “環烯基”一辭係指具有至少一碳-碳雙鍵之具有3至約8 個碳原子之一含環狀環之基，諸如，環丙烯基、環丁烯基， 及環戊烯基。 “芳基”一辭意指含有一、二或三個環之一碳環芳香族 系統，其中，此等環可被稠合。若此等環被稠合，此等環 之一需為完全不飽和且稠合之環可為完全飽和、部份不飽 和，或完全不飽和。“稠合”一辭意指一第二環係藉由具有 與第一環共同（即，分享）之二相鄰原子而存在（即，附接或 形成）。“稠合”一辭係等於“縮合”一辭。“芳基”包含芳香族 基，諸如，苯基、奈基、四氮奈基、印滿’及二苯基。 “芳基烷基”一辭係指與如上定義之烷基直接鍵結之如 上定義之芳基，例如，-CH2C6H54-C2H5C6H5。 “雜環狀環”一辭係指由碳原子及一至五個選自氮、 磷、氧及硫之雜原子組成之一穩定之3至15員之環基。為了 本發明，雜環狀環基可為單環、二環或三環之環系統，其 可包含稠合、橋接或螺旋之環系統，且雜環狀環内之氮、 磷、碳、氧或硫原子可選擇性地被氧化成各種氧化態。此 外，氮原子可選擇性被季化；且此環基可為部份或完全飽 和（即，雜環狀或雜芳基）。此等雜環狀環基之例子不受限地 包含氮雜丁烷基、吖啶基、苯并二哼基、苯并二噚烷基、 苯并α夫喃基、咔峻基、噌α林基、二氧戊環基、吲σ朶4基、 25 201002703 萘嘴基、全氫氮。丫庚因基、吩_基、吩料基、吩十井基、 醜讲基、《基、蝶錢、嗓呤基、包储、料琳基、 啥琳基、異料基、时基、_絲、四氫異料基”底 咬基、㈣基、2_氧㈣基、2_氧_基、2_氧·各烧基、 丫庚因基…丫庚因基、D叫基、㈣咬酮基、吼略燒 基、吼縣、射基κ基、啊基、十^林基、十坐 院基、三絲、茚滿基、異十域、異十述基、嗎琳基、 嗟唾基、射縣、料城、異魅基、料環基、異 嗟嗤烧基、啊基、異，基1料基、異㈣琳基: 八氫《基”V氫異啊基、料基、異料基、十氯異 啥琳基、苯并料基、。塞二錄、料㈣基、笨并嗟味 基、苯并喝哇基、吱喃基、四氫吱喃基、四氫吼喃基、噻 吩基、苯并㈣基、喧嗎琳基、喧嗎魅硪、喧嗎琳硬、 二崎姐基m色滿基，及異色絲。雜環狀環 基可於造成產生《結構之任何雜原子或碳原子處與主結 構附接。 “雜環基，，-辭係指如上定義之—雜環狀環。雜環狀環 可於造成產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與主結構 附接。 σ “雜壞基烧基”-辭係、指與_燒基直接鍵結之__雜環狀 之環基。雜職餘可於造成產生敎結構之麟之任何 碳原子處與主結構附接。 “雜芳基’’一辭係指一芳香族雜環狀之環基。雜芳基環 基可於造成產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與主、社 26 201002703 構附接。 “雜芳基烷基，，一辭係指與/炼基直接鍵結之_雜芳美 環基。雜芳基烧基可於造成產生穩定結構之燒基之任何石山 原子處與主結構附接。 除非其它特定者，於此使用之“取代”一辭係指以下列 取代基之一或任何組合物取代：輕基、函素、叛基、氛義 硝基、氧基(=〇)、硫基(=s)、經取代或未經取代之燒武、 經取代或未經取代之烧氧基、經取代或未經取代之稀茂、 經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、、斜 取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環燒 基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代 之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代 之雜環基烷基環、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取 代或未經取代之雜環狀環、經取代或未經取代之 胍、-COORx、-C(0)Rx、-C(S)RX、-C(0)NRxRy、 -C(0)〇NRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)S02Ry、 _(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(0)0Ry、-NRxRy、-NRxC(0)Ry、 -NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-S02NRxRy、 -ORx、-0RxC(0)NRyRz、-0RxC(0)0Ry、-0C(0)Rx、 -OC(〇)NRxRy、-RxNRyC(0)Rz、-Rx〇Ry、-RxC(0)0Ry、 -RxC(〇)NRyRz、-RxC(0)Ry、-Rx0C(0)Ry、-SRX、-SORx、 -S02Rx，及〇N〇2，其中’ RX、Ry&Rz獨立地係選自氫、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、 27 201002703 經 經取代或未經取代之稀基、經取代或未經取代之块基、 取代或未鮮代之絲、經取代或未縣代之芳基=岛 經取代或未經取代之環Μ、經取代或未經取二二 基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳7 經取代或未㈣代之料基、_代讀縣絲環二 取代或未經取代之Μ基料，—取代絲經取代之: 環狀環。《-實闕’前述之“經取代之，，基之取代基; π被進-錄代。例如，當“峰代找基”上之取代ς係 “經取代之絲，，，“經取代之芳基，，上之取代基不能為ς取 代之烯基”。 一狀態、異常或狀況之“治療，，_辭包含··⑻預防或延 遽於-患者中發展之狀態、異t或狀況之臨床症狀出現， 此患者可能受此狀態、異常或狀況之折磨或有此傾向，但 尚未感受或展現此狀態、異常或狀況之臨床或亞臨床之症 狀；（b)抑制歧態、異常或狀況，即，阻止紐低疾病或 I少-臨床或亞臨床症狀之發展；或⑷減緩此疾病，即， 造成此狀態、異常或狀況或至少—其臨床或亞臨床症狀之 退化。 對被冶療患者之利益係對此患者或醫師係統計上顯著 威玎察覺。 心者一辭包含哺乳動物（特別是人類）及其它動物，諸 妒豕畜（例如，豕庭龍物，包含貓及狗）及非家畜and (諸 妒’野生動物）。 冶療有效^：”意指當—化合物之量投用於患者以治療 28 201002703 狀態、異常或狀況時係足以產生此治療。“治療有效量”會 依化合物、疾病及其嚴重性，及被治療患者之年齡、體重、 生體狀況及反應而改變。 本專利申請案所述之化合物可形成鹽。本專利申請案 之形成藥學上可接受之鹽類部份之非限制性例子包含自無 機鹼衍生之鹽、有機鹼之鹽、手性鹼之鹽、天然胺基酸之 鹽，及非天然胺基酸之鹽。某些本專利申請案之化合物能 以立體異構物型式（例如，非對映體及對映體)存在。關於以 化學式（I)、（la)及(lb)描述之全部化合物，本專利申請案係 擴展至此等立體異構物型式及其混合物。就習知技藝教示 之特定立體由構物之合成或分離而言，本專利申請案之不 同立體異構物型式可藉由此項技藝所知之方法彼此分離， 或一特定異構物可藉由立體特定或非對稱之合成獲得。此 間所述化合物之互變異構物型式及化合物亦被考慮。 藥學組成物 本專利申請案之藥學組成物至少一此間所述之化合物 及至少一藥學上可接受之賦形劑（諸如，藥學上可接受之載 劑或稀釋劑）。較佳地，藥學組成物包含足以抑制一患者(例 如，人類）之TRPA1之量之此間所述之化合物。落於化學式 (I)内之化合物之抑制活性可藉由如下提供之分析測量。 本發明之化合物可與藥學上可接受之賦形劑（諸如，載 劑或稀釋劑）結合，或藉由載劑稀釋，或包覆於可呈膠囊、 囊袋、紙或其它容器型式之載劑内。 適合載劑之例子不受限地包含水、鹽溶液、醇、聚乙 29 201002703 二醇、聚羥基乙氧基化之蓖麻油、花生油、撖欖油、明膠、 乳糖、白土、蔗糖、葡聚糖、破酸鎮、糖、環糊精、殿粉 糖、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬 脂酸，或纖維素之較低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、 脂肪酸單甘油酯及二甘油酯、季戊四錄脂肪酸酯、聚氧乙 烯、經基曱基纖維素，及聚乙烯基吡咯炫s同。 載劑或稀釋劑可包含一持續釋放物料’諸如’單硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯（單獨或與蠟混合）。 藥學組成物亦可包含一或多個之藥學上可接受之佐 劑、濕化劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、用以影響滲透壓 之鹽、緩衝劑、甜化劑、調味劑、著色劑’或前述之任何 組合。藥學組成物可藉由使用此項技藝所知之程序配製以 以投藥後提供快速、持續或延遲釋放活性成份。 藥學組成物可藉由此項技藝所知之技術製備’例如，
Remington: The Science and Practice Pharmacy，Ed” 2〇03 (Lippincott Williams & Wilkins)中所述。例如活性化 合物可與載劑混合’或以載劑稀釋，或被包覆於可王女親、 膠囊、囊袋、紙或其它容器型式之載劑内。當載劑作為稀 釋劑時，其可為固體、半固體，或液體材科，作為活性材 料之載劑、賦形劑，或介質。活性化合物<被吸附於顆粒 狀固體容器上，例如，於囊袋内。 藥學組成物可呈傳統型式，例如，膠嚢、錠劑、氣溶 膠、溶液、懸浮液或用於局部塗敷之產物. 投藥路徑可為使本發明之活性化合物有妹運送至適當 30 201002703 或所欲作用位置之任何路徑。適合之投藥路徑不受限地包 含口、鼻、肺、口頰、皮膚下、皮膚内、透皮、腸胃外、 直腸、暫留、皮下、靜脈内、尿道内、肌内、鼻腔内、眼 睛（諸如，眼液）或局部（諸如，以局部軟膏）。口服路徑係較 佳。 固體口服配製物不受限地包含錠劑、膠囊（軟或硬明 膠）、糖衣錠（含有呈粉末或丸粒型式之活性成份）、含片， 及口含錠。具有滑石/或碳水化物載劑或結合劑等之錠劑、 糖衣錠或膠囊係特別適於口服應用。用於錠劑、糖衣錠或 膠囊之載劑之非限制性例子包含乳糖、玉米澱粉及/或馬鈐 薯澱粉。糖漿或酏劑可用於可使用甜化載劑之情況。 液體配製物不受限地包含糖漿、乳化液、軟性明膠， 及無菌注射液體，諸如，水性或非水性之液體懸浮液或溶 液。 對於腸胃外之應用，特別適合係注射溶液或懸浮液， 較佳係具有溶於聚經基化ϋ麻油之活性化合物之水溶液。 治療方法 本發明之化合物及藥學組成物可被投用以治療可藉由 抑制TRPA1而治療之任何異常、狀況，或疾病。例如，本 發明之化合物及藥學組成物係適於治療或預防下列之以 TRPA1受體之活性媒介或有關之疾病、狀況，及異常：疼 痛、慢性疼痛、複雜性區域疼痛症候群、神經性疼痛、術 後疼痛、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、 内臟疼痛、癌症疼痛、痛覺過敏、神經痛、偏頭痛、神經 31 201002703 病變、糖尿病神經病變、坐骨神經痛、HIV有關之神經病變、 帶狀皰疹後神經痛、纖維肌痛、神經損傷、缺血、神經退 化、中風、中風後疼痛、多發性硬化症、呼吸疾病、氣喘、 咳嗷、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、炎性異常、食道炎、 胃食道逆流疾病（GERD)、激躁性結腸症、炎性結腸症、骨 盆過敏反應、尿失禁、膀胱炎、灼傷、牛皮癖、濕療、唱 吐、胃十二指腸潰瘍，及搔癢。治療功效及TRPA1之抑制 間之關連被例示於，例如，Story GM等人，Cell, (2003)，112 819-829; McMahon SB 及 Wood JN, Cell, (2006), 124, 1123-1125; Voorhoeve PM等人，Cell, (2006)，124, 1169-1181; Wissenbach U，Niemeyer BA及Flockerzi V, Biology of the
Cell, (2004), 96, 47-54; Dayne YO, Albert YH & Michael X, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11(3), 39卜4〇1及其間引述之參考文獻。 疼痛可為急性或慢性。雖然急性疼痛通常係自限性， 但慢性疼痛持續3個月或更久，且會導致患者人格；生活型 態、功能能力及整體生活品質之重大改變（Κ· M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. C. Bennett & F. Plum (eds.), 20th ed. (1996) 100-107)。疼痛感覺可藉由任何數量 之物理或化學刺激觸發，且媒介對此有害刺激之反應之感 覺神經元被稱為“傷害感受器，，。傷害感受器係主要之感覺 傳入(C及Αδ纖維）神經元，其係藉由包含化學、機械、熱， 及質子(ρΗ<6)型態之廣泛的各種傷害性刺激活化。傷害感 受器係對身體之遭受損害之部份感覺及反應之神經。其對 32 201002703 組織刺激、迫近之損害，或實際之損害發出信號。被活化 時，傳送疼痛信號（經由周圍神經及脊髓）至腦部。 慢性疼痛可分類為疼痛性或神經性。疼痛性之疼痛包 含組織損害誘發之疼痛及炎性疼痛（諸如，與關節炎有關 者）。神經性疼痛係係藉由周圍或中枢神經系統之感覺神經 損害而造成，且係藉由異常之軀體感覺傳導過程維持。疼 痛典型上係充份局部化，固定，且通常具有疼痛或悸動性 質。内臟性疼痛係涉及内臟之疼痛性疼痛之亞型。其易為 不連貫及不良局部化。疼痛性疼痛通常係時間限制性，意 指當組織損害治癒時，疼痛典型上係解除（關節炎係一值得 注意之例外，因其非時間限制性。 一般製備方法 此間所述之化合物（包含通式（I)、（la)及(lb)之化合物， 及特別實施例）係使用熟習此項技藝者所知之技術經由流 程1-9所述之反應與藉由其它方法製備。再者，於下列流 程，若特定之酸、鹼、試劑、溶劑等被提及，需瞭解其它 適合之酸。鹼、試劑、偶合劑等可被使用且包含於本發明 之範圍内。藉由使用一般反應順序獲得之化合物可能具不 足之純度。此等化合物可藉由使用熟習此項技藝者所知之 任何用以純化有機化合物之方法純化，例如，結晶化或使 用適合比例之不同溶劑之矽石凝膠或氧化鋁管柱色譜分析 術。所有可能之立體異構物被認為於本發明範圍内。除非 其它指示，下列流程中之變數X係指一離去基。除非其它指 示，所有變數係如上定義。 33 201002703 所有之化學式（9a)至（9d)之四氫喹唑啉二酮乙酸係依 據流程1-6所述之程序製備。但是，此等中間產物可藉由另 外方法製備，且此等方法係於本發明之範圍内。 用於合成本發明化合物之化學式（9a)之四氫喧°坐琳二 酮乙酸（其中’ R1及R2係相同）係如流程丨所述般製備。化學 式（1)之2-胺基-6-硝基苯甲酸於高溫於乙酸内以尿素處理產 生化學式(2)之5-琐基唾唾琳二酮]。化學式（2)之化合物係於 適合鹼存在中以過量之烷基鹵化物（例如，WX或尺义仍—烷 基化產生化學式(3)之非稱性之二烷基化之化合物。中間產 物（3)與適當還原劑（諸如，於含水乙醇内之鐵及銨之氣化物 或鐵及乙酸）之硝基還原反應產生化學式（4)之胺基衍生 物。相似方法已描述於：（a) Mahaood; Schaffner; P. V. L.; Org. Synth., (1943), coll. v〇l. 2, 160 (b) Mahaood; Schaffner; P. V. L·;等人於Org. Synth (1931)，11, 132及（c) Banik，B. K.; Banik, I·; Becker, F· F. Org. Synth. (2005)，81,188。胺（4) 於重氮化及其後以金屬il化物（5)(諸如，碘化鉀）之鹵化物 取代提供化學式（6)之鹵化物衍生物，其中，X係_素。相 似參考文獻係報導於Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell，A. R.於 Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry，（2006)，5th Ed·，890-897。化學式（6)之芳基鹵化物 較佳地於Pd(0)催化劑存在中與化學式（7)之烯丙基硼酸四 曱基乙二醇酯反應產生化學式（8)之烯丙基喹唑啉二酮。 相似之Suzuki-Miyaura偶合程序係描述於Kotha, S.等人之 Synlett. (2005)，12, 1877-1890。於催化量之氣化釕（111)存在 34 201002703 中使用偏過碘酸鈉之中間產物（8)之終端烯烴鍵之氧化裂解 反應（Sharpless, Κ· B.等人於 J. Org. Chem., (1981), 3936-3938)產生化學式（9a)之四氫唾唾琳二酮乙酸衍生物。
化學式（9b)之不對稱取代之四氫喹唑啉二酮乙酸（其 中’ R1及R2係不同）係如流程2所述般製備。因此，化學式⑴ 之2-胺基-6-硝基苯曱酸係於適合偶合劑存在中與化學式 (1〇)之胺偶合產生化學式（11)之醯胺（其中，Ri係烷基），然 後’於適合溶劑中以三光氣處理提供化學式（12)之喹唑。林二 酮。化學式（12)之化合物與化學式（13)之烷基化劑之N_燒基 化反應產生化學式（14)不對稱硝基喹唑啉二酮（其中，R2係 烧基或環烷基烷基）。化學式（14)之硝基基還原反應及其後 重氮化反應及鹵素交換提供化學式（6a)之化合物（其中，X 係鹵素）。化學式(6a)之化合物與化學式(7)之烯丙基硼酸酿 之把(〇)催化偶合反應及其後如流程1所述般之氧化裂解產 生化學式(9b)之不對稱取代之四氫啥唾琳二酮乙酸衍生物。 流程2 35 201002703
(10) 偶合刺 溶倒
三光氣 溶倒
OjN Ο R-2X (13) k^N-^〇 溶《 Η
重要中間產物（2)之合成方法係於下顯示於流程3。因 此，化學式（15)之3-硝基酞酸酐係以醇處理產生化學式（16) 之硝基酞酸酯（其中，R係烷基）。化學式（16)之化合物轉化 成相對應之酸氣化物及其後於DMF存在中與疊氮化納反 應產生相對應之疊氮基衍生物，其於Curtins反應產生化學 式（17)之胺基酯。酯（17)之水解及其後於迴流乙酸中與尿素 反應產生良好產率之化學式（2)之5-硝基喹唑啉二酮。 流程3
1. 皱氣化物形成 2. t氮化物形成m水解 3. Curtius 反應 \^、NH2 2.乐素.AcOH, ®流 (17) 於喹唑啉二酮之5-位置處引入烯丙基取代之另一方式 係顯示於流程4。於此方式，化學式（18)之胺係直接以烯丙 基漠化物及烧基腈（諸如，第三丁基腈）處理產生化學式（19) 之稀丙基衍生物（Frejd, T.等人於J. Org. Chem. (2003), 68, 1911-1918)，其最後被裂解產生化學式（9b)之四氫喹唑啉二 酮乙酸衍生物。 流程4 36 201002703
RuCl3-NaI04 溶劑
流程5顯示合成四氫啥嗤琳二酮乙酸衍生物之另一方 式。因此，化學式（17)之胺基醋於適合溶劑（諸如，乙腈）内 使用烷基亞硝酸鹽直接烯基化產生化學式（20)之烯丙基衍 生物（Frejd, T.等人於J. Org. Chem. (2003), 68, 1911-1918)， 然後，藉由使用適當還原劑（諸如，於含水乙醇内之鐵或銨 之氯化物或鐵及乙酸）還原產生化學式（21)之胺基酯。化學 式（21)之化合物被水解且形成之酸於迴流乙酸中以尿素處 理產生化學式（22)之烯丙基喹唑啉二酮。化學式（22)之烯丙 基喹唑啉二酮可藉由如流程1所述之方法氧化裂解成相對 應之化學式（9c)之喹唑啉二酮乙酸。另外，化學式（22)之化 合物先以烷基鹵化物（例如，R^X或R2X)烷基化產生化學式 (8)之化合物，然後，氧化裂解成化學式（9a)之四氫啥嗤琳 二酮乙酸衍生物。 流程5 37 201002703 烯两基该化物/ 、 烷基臣硝酸盩 .C〇2R 還原 深素 (17) 、N〇2 SW Μ (20) ^^νη2 (21) AcOH/迴流
(9c) 於苯甲基位置處載荷另外之取代基R3及R4之化學式 (9d)之四氫啥。坐琳啥σ坐琳二W乙酸衍生物之合成係示於流 程6。化學式（9a)或（9b)之四氫啥°坐σ林二酮乙酸衍生物@旨化 產生化學式（23)之化合物，於強鹼(諸如，氫化鈉）存在中， 與適當烷基i化物之烷基化反應產生化學式（24)之化合 物。然後，化學式（24)之醋水解成化學式（9d)之四氫啥嗤琳 二酮乙酸。 流程6
(9a, 9b) (23) (24) (9ά) 用於合成本發明化合物之所有二芳基胺衍生物係購自 商業來源。2-胺基苯并°塞°坐係購自Aldrich Chemical Company。大部份之2-胺基-4-苯基-1,3-σ塞二唾亦購自商業 來源。 選擇之化學式（30a)之2-胺基-4-苯基苯并噻唑係自化學 38 201002703 式（29)之乙醯苯如流程7所示般使用已知方式製備。某些二 及二-取代之乙醯苯係不可購得，且其係自化學式（25)之相 對應苯甲酸衍生物以三步驟製備。化學式（25)之酸係於乾燥 之二氣曱烷内之催化量之DMF存在中使用草醯氯轉化成化 學式（26)之相對應酸氣化物。另外，此轉換可使用過量之亞 硫醯氣貫行。化學式（26)之酸氣化物係藉由於適合驗（諸 如，三乙基胺）存在中以化學式（27)之Ν,Ο-二甲基羥基胺氫 氯酸鹽處理轉化成化學式（28)之相對應Weinerb醯胺。添加 甲基鎂破化物至化學式（28)之Weinreb醯胺提供化學式（29) 之乙醯苯衍生物。 化學式（29)之乙醢笨衍生物轉化成化學式（3〇a)之2_胺 基-4-取代之芳基°塞唑可藉由流程7所示之二互補方式產 生。於第一情況’乙醯笨被轉化成相對應之笨醯基溴化物， 其於迴流之四氫吱喃中與硫脲反應。另外，化學式（29)之乙 醯苯衍生物可以一步驟藉由於迴流乙醇内與硫脲及蛾反應 轉化成2-胺基-4-苯基噻唑(Carroll, K.等人j Am. Chem. Soc. (1950), 3722及Naik，S. J.; Halkar, U. p , ARKIVOC (2005) xiii, 141-149)。 流程7 39 201002703
(25)
C〇2H
(C〇a)2lDMF CH2C12 或 S0C19 C^-6)-
(26) CH30NHCH3.HC1 COC1 (27) 〇 鹼，溶劑
Λ-〇 (29) S-N (30a) h2n-
1. Br2/AcOH 0 ".硫脲.,THF，®流 '"'-CH3 或 硫腺.，½ EtOH,迴流 用於合成本發明化合物之某些5-胺基-3-苯基吡唑係可 購得。不可購得之3-胺基-1-芳基吡唑係如流程8所示般製 備。化學式（31)之苯基肼衍生物於適合鹼(諸如，乙氧化鈉） 存在中於迴流之乙醇與丙烯腈反應提供化學式（32)之二氫 衍生物。中間產物（32)如Duffin, G. F.等人之J. Chem. Soc. (1954), 408-415所述般與與N-溴琥珀醯胺之氧化反應產生 化學式（30b)之3-胺基-1-芳基吡唑衍生物。 流程8
νήνη2 CN /NaOEt
(32) MBS 甲笨
(30b) 本發明之化合物係藉由使化學式（9a)至（9d)之四氫啥 唑啉二酮乙酸衍生物與各種胺（諸如，芳基胺、二苯基胺、 雜芳基胺、2-胺基-4-芳基噻唑、2-胺基苯并噻唑、二氫萘 并[l，2-d]噻唑-2-基胺、2-胺基-4-吲唑基-噻唑、3-胺基-1-芳基吼唑、5-胺基-3-苯基吡唑、2-胺基-5-芳基噻二唑等） 偶合而製備。 40 201002703 化學式（9a)至（9d)之四氫啥唑琳二酮乙酸衍生物與各 種化學式（30)(其中，R5係氮)之胺之偶合反應可如流程9所 示般產生。此偶合反應可於適合活化劑（1 -經基苯并三嗤） 及驗存在中於一適合溶劑或溶劑混合物令藉由適合偶合劑 (諸如’ EDCI_HCl(l-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二酸亞胺 氫氯酸鹽）媒介而提供本發明之化合物（化學式（I))。 流程9
貝•^双 除非其它陳述，操作暗示下列操作：使反應混合物於 有機及水性相間分佈，使層分離，使有 、 ’璣層於硫酸鈉乾燥， 過濾，及使有機溶劑蒸發。除其它描 _ a 4、 化外，純化係暗示藉 由石夕石凝勝色谱分析術，一般係使用| ，人U ^ Μ 耳適合極性之乙酸乙 西旨/石油醚混5物作為移動相之純化。 丄^丄一 卜歹I丨縮寫被用於文稿
中：DMSO-d6:六氘二曱基亞砜；D > τ 、，u丸， ι Ν,Ν-二甲基甲醯 月女，J.以Hz為早位之偶合常數；RT · h A ，a •至溫（22-26°C)，aq·: 含水，AcOEt:乙酸乙酯；equiv :當量。 中間產物 用於製備本發明化合物之 为通式（9a)至（9d)之 1，2,3,4-四虱喹唑啉二_乙酸衍生物 于'依據‘一般製備方法， 41 201002703 提供之合成流程製備。但是，此等中間產物可藉由文獻報 導之另外方式或藉由熟習有機合成技藝者所知之方法製 備。合成中間產物之詳細實驗程序係如下所示。 用於製備本發明化合物之某些芳基胺及雜芳基胺係購 自商業來源。所有之2-胺基苯并噻唑及2-胺基-5-苯基噻唑 係購自Aldrich。數種2-胺基-4-芳基噻唑亦可購得。不可購 得之2-胺基-4-芳基噻唑修藉由已知文獻方法自經取代之乙 醯苯或經取代之苯甲酸起始而如‘一般合成方法’所示般製 備。 中間產物1 2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉基）乙酸
步驟1: 5-硝基-1,2,3,4-四氫-2,4-喹唑啉二酮：於乙酸 (1.65公升）内之2-胺基-6-硝基-苯曱酸(60克，329毫莫耳）及 尿素(257.3克，4285毫莫耳）之混合物被加熱迴流24小時。 乙酸於減壓下蒸發，且獲得之殘質以水(2.5公升）稀釋。分 離之固體產物被過濾，且以水清洗。產物被收集，且於空 氣爐内乾燥產生44克之產物，呈黃色固體；WNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 11.58 (br. s, 1H); 11.55 (br.s, 1H); 7.76 (t, J = 8.4, 1H); 7.41 (d, J = 7.8, 1H); 7.32 (d, J = 8.4, 1H)。 步驟2 : 5-硝基-1,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-2,4-喹唑啉二 42 201002703
酮：於乾燥DMF(386毫升）内之步驟1中間產物（40克，193 毫莫耳）之溶液，添加無水K2C03(133_51克，966毫莫耳）， 且混合物於室溫攪拌30分鐘。碘曱烷(40毫升，636毫莫耳） 被緩慢添加並攪拌，且於室溫進一步攪拌24小時。反應混 合物以水（1.5公升）稀釋，且沈澱之固體被過濾’以水清洗’ 並且乾燥產生41克之產物，呈黃色固體；1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 7.89 (t, J = 8.4, 1H); 7.67 (d, J = 8.7, 1H); 7.54 (d，J = 7.8, 1H); 3.54 (s, 3H); 3.24 (s, 3H)。MS (m/z): 236.20 ([M+H]+)。 步驟3: 5-胺基-l，3_二甲基义之义各四氫么各喹唑啉二 酮：對於25%含水乙醇（ι·3公升）内之步驟2中間產物(40克， 170毫莫耳）之攪拌懸浮液，添加鐵粉(47.5克，851克原子） 及氣化銨(910毫克，17毫莫耳），且混合物迴流6小時。混合 物冷卻至室溫’且經由塞里塑料床過濾。濾液被收集且於 減壓下濃縮產生33克之胺基化合物，呈灰白色固體；1Η NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 7.34-7.23 (m, 3H); 6.45 (d, J = 8.1, 1H); 6.32 (d, J = 8.4, 1H); 3.39 (s, 3H); 3.23 (s, 3H)。MS (m/z): 206.40 ([M+H]+)。 步驟4:5-埃-1,3-二甲基_1，2,3,4-四氫-2,4-喹唑淋二 酮：對於乙腈（720毫升）内之步驟3中間產物(30.3克，0.147 莫耳）之攪拌溶液，添加對-甲苯項酸單水合物（106.7克’ 560 毫莫耳）’且混合物攪拌3〇分鐘形成固體懸浮液。於室溫1 小時後’混合物被冷卻（1〇。〇，且於水(90毫升）内之亞硝酸 鈉(25·46克，309毫莫耳)及碘化鉀(70 85克，442毫莫耳)之 43 201002703 溶液以滴液方式添加形成棕色溶液。混合物於室溫進一步 攪拌1小時，且以水（100毫升）稀釋。溶液之pH藉由添加飽 和碳酸氫溶液調整至7.0-8.0。溶液以含水之硫代硫酸鈉溶 液處理以移除游離之碘。分離之固體產物藉由過濾收集， 並且乾燥產生粗製產物。產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析 術使用於石油醚内之4 %乙酸乙酯純化產生41克之產物， 呈白色固體；4 NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 7·88 (d， J = 7.2, 1H); 7.45 (d, J = 8.4, 1H); 7.34 (t, J = 8.4, 1H); 3.48 (s，3H); 3.26 (s, 3H)。MS (m/z): 317.24 ([M+H]+)。 步驟5: 5-烯丙基-1,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-2,4-喹唑啉 二酮對於1,4-二噚烷（1.3公升）内之步驟4中間產物（40克， 126毫莫耳）之攪拌溶液，於氮氣氛圍下添加氟化鉋（38.3 克，252毫莫耳）及烯丙基硼酸四甲基乙二醇酯（42.5毫升， 225毫莫耳），且混合物脫氣10分鐘。添加四（三苯基膦）鈀 (0)(14.46克，12毫莫耳)催化劑，且混合物於100°C於氮氣氛 圍下攪拌20小時。混合物以水（500毫升）稀釋，且以乙酸乙 酯（3 X 500毫升）萃取。混合之萃取物被濃縮，且獲得之殘質 藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化產生26.5克之產物，呈 灰白色固體；4 NMR (δ ppm，CDC13, 300 MHz): 7.54 (t, J = 7.8, 1H); 7.08 (t, J = 6.9, 2H); 6.18-6.00 (m, 1H); 5.06-4.95 (m, 2H); 4.04 (d, J = 6.3, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.45 (s, 3H) ° MS (m/z): 231.37 ([M+H]+)。 步驟6: 2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉 基）乙酸：對於室溫之1:3:3之水、乙腈及四氣化碳之混合物 44 201002703 (560毫升）内之步驟5中間產物（26克，U3毫莫耳）之授掉溶 液，添加偏過碘酸鈉（145克，678毫莫耳）及氯化釕（ΙΠ)二水 合物(468¾克’ 2.6毫莫耳）。二相混合物於室溫劇烈授掉μ 小時。混合物被冷卻及過渡。含有產物之固體於乙酸乙化 迴流且熱混合物被過濾。含有產物之濾液被蒸發提供165 克之產物，呈灰白色固體；1HNMR(3ppm，DMSO-d6,3〇〇 MHz): 12.06 (br. s，1H); 7.64 (t，J = 8.4, 1H); 7.37 (d，J = 8 4 1H); 7.11 (d, 7.5, 1H); 4.04 (s, 2H); 3.51 (s, 3H)； 3.25 (s 3H)。MS (m/z): 249.10 ([M+H]+)。 中間產物2 2-(1,3-二乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基）乙酸
此化合物係依循對於製備中間產物1所述之程序以6步 驟製備，但於烷基化步驟係使用溴乙烷替代碘甲烷。化合 物被隔離，呈白色固體，1H NMR (δ ppm，DMSO-d6, 3〇〇 MHz): 12.06 (br. s, 1H); 7.64 (t, J = 7.8, 1H); 7.43 (d, J = 8 4, 1H); 7.10 (d, 7.2, 1H); 4.15 (q, J = 6.9, 2H); 4.04 (s, 2H)； 3.92 (q, J = 6.9, 2H); 1.21 (t, J = 6.9, 3H); 1.11 (t, J = 6 9； 3H)。 中間產物3 2-( 1,3-二丙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基）乙酸 45 201002703
ch3 此化合物係依循對於製備中間產物1所述之程序以6步 驟製備，但於烷基化步驟係使用溴丙烷替代碘甲烷。化合 物被隔離，呈白色固體，1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.02 (br s, 1H); 7.64 (t, J = 7.8, 1H); 7.43 (d, J = 8.7, 1H); 7.12 (d, J = 7.5, 1H); 4.10-4.00 (m, 4H); 3.85 (t, J = 7.5, 2H); 1.66-1.50 (m, 4H); 0.94 (t, J = 7.2, 3H); 0.86 (t, J = 7.2, 3H)。 中間產物4 2-(3-環丙基曱基-1-曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉基） 乙酸 〇
步驟1:N1-環丙基甲基-2-胺基-6-硝基-苯甲醯胺：對於 乾燥DMF(100毫升）内之6-硝基鄰胺基苯曱酸（10克，54毫 莫耳）之攪拌溶液，添加BOP(苯并三唑-1-基-氧-三-(二曱基 胺基)-鎮六氟磷酸鹽）試劑（25.49克，57毫莫耳）、環丙基甲 基胺氫氣酸鹽（5.91克，54毫莫耳）及三乙基胺（19.30毫升， 137毫莫耳），且於室溫攪拌隔夜。混合物以水驟冷，獲得 之固體被過濾，以水清洗，並且乾燥產生10.7克之產物， 呈灰白色固體，1H NMR(3 ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8.53 46 201002703 (br s, 1H); 7.23 (t, j = y.g, 1H); 7.15 (d, J = 7.8, 1H); 7.00 (d, J = 7.8, 1H); 5.49 (br s, 2H); 3.05 (t, J = 6.3, 2H); 1.04-0.96 (br s, 1H); 0.46-0.38 (m, 2H); 0.19 (d, J = 4.8, 2H) 0 步驟2: 5-硝基-3-環丙基甲基-1,2,3,4-四氫-2,4-喹唑啉 一嗣.於乾燥四氫呋喃内之步驟1中間產物（10.5克，95毫莫 耳）之溶液，添加三光氣（14克，47毫莫耳），且反應混合物 迴机Pwj仪。混合物冷卻至室溫，倒至水内，且以乙酸乙酯 卒取。混合之有機萃取物以鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥。 黑發溶劑產生9·5克之產物，呈灰白色固體；1HNMR (δ ppm, DMS〇-d6, 300 MHz): 11.88 (s, 1H); 7.79 (t, J = 7.5, 1H); 7.46 (d, J = 7.8, 1H)； 7.35 (d, J = 8.1, 1H); 3.71 (d, J = 6.9, 2H); 1.23-1.04 (br s, 1H); 0.46-0.41 (m, 2H); 0.39-0.22 (m, 2H)。 步驟3: 5-硝基_3_環丙基甲基甲基·四氫 -2,4-啥。坐啉二酮：於乾燥dMF(56毫升）内之步驟2中間產物 (5克’ 19.15毫莫耳）之溶液，添加無水K2c〇3(317克，22·98 毫莫耳）’且混合物於室溫攪拌3〇分鐘。蛾甲烧（143毫升， 22.98¾莫耳）以滴液方式添加，且混合物於室溫進一步攪拌 24小％。反應混合物以水〇〇〇毫升）稀釋，且沈澱之固體被 過濾且以水清洗，並且乾燥產生5·5克之產物，呈灰白色固 ® ； Ή NMR (δ ppm, DMSO-d6, 3〇〇 MHz): 7.90 (t, J - 7.8, 1H); 7·66 (d，卜 8_7, 1H); 7.55 (d，卜 7.8, m); 3.76 (d，卜 7.2, 2H); 3.55 (s，3H); 1·2〇-1.ΐ〇 (m，1H); 〇 47 〇 4〇 (m，2H); 0.35-0.28 (m，2H)。 47 201002703 步驟4 : 5-胺基-3-環丙基甲基_丨_曱基_丨,2,3,4_四氫_2,4_ 喹唑啉二酮：對於25%含水乙醇〇4〇毫升）内之步驟3中間產 物（5克，18.18毫莫耳）之攪拌懸浮液，添加鐵粉(5.〇7克， 9〇.90克原子）及氯化銨(97毫克’1.81毫莫耳），且混合物迴 流6小時。混合物冷卻至室溫且經由塞里塑料床過濾。濾液 被收集且於減壓下濃縮產生4·3克之胺基化合物，呈灰白色 固體，NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 7.40-7.20 (m, 3H); 6.44 (d, J = 8.4, 1H); 6.31 (d, J = 7.8, 1H)； 3.77 (d, J = 6.9, 2H); 3.39 (s, 3H); 1.22-1.05 (m, 1H); 0.48-0.38 (m, 2H); 0.37-0.30 (m，2H)。 步驟5 : 2-(3-環丙基甲基_；[_曱基_2,4_二氧基^，^各四 氫喹唑啉基）-乙酸係以3步驟自5_胺基_3_環丙基甲基曱 基-1，2,3,4-四氫-2,4-喹唑啉二酮（步驟4中間產物）依循對於 製備中間產物1所述之程序（步驟4、5及6)製備。化合物被隔 離’呈白色固體；1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.06 (s, 1H); 7.64 (t, J = 8.4, 1H); 7.37 (d, J = 8.1, 1H); 7.11 (d, J - 7.2, 1H); 4.04 (s, 2H); 3.79 (d, J - 6.6, 2H); 3.52 (s，3H); 1.20-1.11 (m, 1H); 0.44-0.30 (m，4H)。 中間產物5 2-(3-乙基氧叛基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-唾。圭_木基）乙酸 0
A
EtO 人 N'jtS 0汄 Η 步驟1:曱基2-烯丙基-6-硝基苯甲酸酯：對於乙腈（30 48 201002703 ί升）内之稀丙基、;臭化物（39.7毫升，459.18毫莫耳）及第三丁 基亞硝酸鹽（5.5毫升，45 91毫莫耳)之攪拌溶液，於室溫一 部份一部份添加甲基6_硝基鄰胺基苯甲酸(6 〇克，3〇 6丨毫莫 耳），且混合物進一步攪拌丨小時。揮發性組份於減壓下蒸 發，且殘質以水稀釋。混合物以乙酸乙酯（2 x 5〇毫升）萃取， 且混合之有機萃取物以水清洗且於無水硫酸鈉乾燥。蒸發 溶劑後獲得之殘質藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術使用於石 油醚内之5%乙酸乙酯作為洗提液純化，產生4.2克之產物， 呈黃色油；1H NMR (δ ppm，CDC13, 300 MHz): 7.99 (d, J = 7.8, 1H); 7.58-7.46 (m, 2H); 5.93-5.80 (m, 1H), 5.15-5.03 (m, 2H); 3.93 (s，3H); 3.46 (d, J = 6.0, 2H)。 步驟2:甲基2-烯丙基-6-胺基笨甲酸酯：對於50%含水 乙酸（100毫升）及乙醇（100毫升）之混合物内之步驟1中間產 物（4.2克，19.98毫莫耳）之攪拌懸浮液，添加鐵粉(5.3克， 99.9克原子），且混合物迴流3小時。混合物冷卻至室溫，且 經由塞里塑料床過濾。濾液被濃縮，且獲得之殘質以乙酸 乙酯稀釋，且以水(2 X 50毫升）清洗，並於無水硫酸鈉乾燥。 溶劑被蒸發產生3.2克之產物，呈棕色油；bNMR (δ ppm, CDC13, 300 MHz)： 7.15-7.07 (m, 1H); 6.62-6.55 (m, 2H); 5.99-5.82 (m, 1H)； 5.05-4.95 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.53 (d, J =6.0, 2H)。 步驟3 : 2-烯丙基-6-胺基苯甲酸：對於乙醇（l〇毫升）内 之步驟2中間產物（3.0克，15.7毫莫耳）之溶液，添加2_0 Μ氫 氧化钾(4.0毫升）’且混合物迴流3小時。混合物於減壓下濃 49 201002703 縮’且以水稀釋。含有產物之鹼性水溶液以二乙基醚(2x25 宅升）清洗。水溶液以1NHC1酸化至pH 4.0。分離之固體被 過;慮’且以水清洗並乾燥產生5 5 0毫克之產物，呈灰白色固 體；1H NMR (δ ppm, CDC13, 300 MHz): 7.01 (t，J = 9.0, 1H); 6 57 (d，J = 9.0, 1H); 6.36 (d，J = 9.0, 1H); 5.94-5.79 (m, 1H); 5.02- 4.90 (m, 2H); 3.46 (d, J = 6.0, 2H)= 步驟4: 5_烯丙基_1,2,3,4-四氫-2,4-喹唑啉二酮：藉由於 迴流之冰乙酸（15毫升）中使步驟3中間產物（530毫克，2.98 毫莫耳)與尿素(2.3克，39.0毫莫耳）反應而製備產生195毫克 之產物’呈白色固體；iHNMR (δ ppm，DMSO-d6, 300 MHz): Π.08 (br.s, 1H); 11.03 (br.s, 1H); 7.47 (t, J = 9.0, 1H); 7.00 (d5 J = 7.8, 1H); 6.91 (d, J = 9.0, 1H), 6.05-5.85 (m, 1H); 5.03- 4.90 (m, 2H)； 3.88 (d, J = 6.0, 2H) ° 步驟5:乙基5-烯丙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-3_唾唑 啉羧酸酯：對於乾燥DMF(6.3毫升）内之步驟4中間產物（1.28 克’ 6.33毫莫耳）之溶液，添加三乙基胺（4.38毫升，3135 毫莫耳）及氯甲酸乙酯（3.03毫升，31.65毫莫耳）。反應於室 溫攪拌24小時。反應以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，以鹽水 清洗，且於NajO4乾燥。粗製產物藉由矽石凝膠管柱色譜 分析術使用於氣仿内之1 %乙酸乙酯純化，提供丨· 3克之標題 化合物；4 NMR (δ ppm, CDC13, 300 MHz): 9.56 (br.s，1H); 7.49 (t, J = 7.8, 1H); 7.05 (d, J = 7.2, 1H); 6.93 (d, j ^ 8.4) 1H); 6.11-5.90 (m, ih), 5.07-4.98 (m, 2H); 4.53 (q, j = 7 2 2H); 3.96 (d, J = 6.3, 2H); 1-46 (t, J = 7.2, 3H)。 50 201002703 步驟6 : 2-(3-乙基氧獄基_2,4_二氧基4,2,3 +四氣_5_哇 唑啉基）乙酸:如中間產物1之步驟6所述般，使用偏過碘酸鈉 (5.85克，27.34毫莫耳）及氯化釕（111)三水合物（189毫克， 0.091毫莫耳)使步驟5中間產物（1.25克，4.55毫莫耳）氧化裂 解產生650毫克之產物，呈灰白色固體；丨H NMR (δ卯爪, DMSO-d6, 300 MHz): 12.15 (br.s，1H); 11.81 (br. s, 1H); 7.60 (t, J = 7.8, 1H); 7.14 (d, J - 7.8, 1H); 7.07 (d, J = 6.9, 1H); 4.38 (q, J = 6.9, 2H); 3.98 (s, 2H); 1.31 (t, J = 6.9, 3H)。 製備2-胺基-4-芳基°塞°坐之一般程序：
方法A
於冰乙酸(5體積）内之乙醯苯衍生物（1〇當量）之溶液添 加至0。(：之液體溴（1.0當量），且反應混合物於室溫攪拌2 小時。反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取，以鹽水 清洗’且於NajO4乾燥。濃縮獲得之粗製產物溶於乾燥 THF(10體積）’且添加硫脲(2·0當量），且迴流隔夜。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以硫代硫酸鈉溶液清洗，且有機層 以IN HC1處理造成胺鹽形成。沈殿之鹽藉由過濾收集。然 後，鹽以NaHC〇3飽和溶液處理再次產生胺。混合物以二氣 曱烷(2x 50毫升）萃取，且混合之有機萃取物以水及鹽水清 洗。溶劑於減壓下蒸發提供2-胺基-4-芳基-噻唑衍生物。 方法B 於乾燥乙醇（5體積）内之乙醯苯衍生物（1.0當量）、硫脲 51 201002703 (2.0田里）及碘（1〇當量）之溶液迴流24小時。反應混合物以 乙酸乙S旨稀釋，且層被分離。有機層以琉代硫酸鈉溶液清 洗以移除碘。乙酸乙酯溶液以1Ν Ηα處理，且沈澱之鹽以 過濾收集。游離之胺以如上所示之方法A所述般再次產生。 所有之2-胺基-4-芳基_噻唑衍生物係藉由方法a或方法 B自適當芳基炫基酮起始而製備。選擇之中間產物之結構資 訊及特性數據係示於第1表。 第1表：選擇之2-胺基_4-芳基噻唑之結構及iH NMR數據 S 編 號 結構 分子化學式(分 子量） 'HNMRCappm, 300 MHz) 1. c9h8n2s (176.24) DMS0-d6: 7.76 (d,J = 7.8， 2H); 7.33 (t, J - 7.8, 2H); 7.23 (d, J = 6.9, 1H); 7.04 (br. s, 2H); 6.98 (s, 1H). 2. 卜 C9H7FN2S (194.23) CDCI3： 7.76-7.70 (m, 2H); 7.03 (t,J = 8.1,2H); 6.62 (s, lH);5.06(brs, 2H). 3. h2n">^>'ci C9H7C1N2S (210.68) DMS0-d6: 7.78 (d, J = 8.4, 2H); 7.39 (d,J = 7.8,2H); 7.07 (br. s, 2H); 7.05 (s, 1H). 4. h2n'^Q Cl C9H7C1N2S (210.68) CDC13: 7.75 (s, 1H); 7.61 (d, J = 7.2, 1H); 7.30-7.20 (m, 2H), 6.72 (s, 1H); 5.04 (brs, 2H). 5. H2Ni^Q-Br C9H7BrN2S (255.14) DMSO-de： 7.61 (d, J = 8.1, 2H);7.46 (d,J = 7.8,2H); 6.70 (s, 1H); 4.99 (br. s, 2H). 6. c9h7in2s (302.14) CDCI3： 7.67 (d, J = 8.7, 2H); 7.50 (d, J = 8.4, 2H); 6.72 (s, 1H);4.97 (brs, 2H). 7. Η2ΝΤ>^〇ρ3 C10H7F3N2S (244.24) DMS0-d6: 7.97 (d, J = 7.8, 2H);7.69 (d, J = 8.1,2H); 7.24 (s, lH);7.16(br.s, 2H). 52 201002703 8. CF3 c10h7f3n2s (244.24) CDC13: 8.12-8.06 (m, 1H); 7.91 (d, J = 6.9, 1H); 7.50-7.42 (m, 2H); 6.79 (s, 1H); 5.02 (br. s, 2H). 9. Η2νΏ^ 〇cf3 C10H6F4N2S (262.24) CDCI3： 7.68-7.61 (m, 2H); 7.36 (t, J = 7.8, 1H); 7.10 (d, J = 7.8, 1H), 6.75 (s, 1H);5.08 (br s, 2H). 10. H2N^^OCH3 C10H10N2OS (206.27) CDCI3： 7.69 (d, J - 8.7, 2H); 6.98 (br. s, 2H), 6.89 (d, J = 8.7,2H); 6.80 (s, 1H); 3.75 (s, 3H). 11. Ci5H18N2S (258.38) CDCI3： 7.65 (d, J = 7.8, 2H); 7.18 (d,J = 7.8, 2H); 6.63 (s, 1H); 5.12 (br.s, 2H); 2.52-2.45 (m, 1H); 1.90-1.80 (m, 6H); 1.45-1.38 (m, 4H). 12. h>CH3 C14H18N2OS (262.37) CDCI3： 7.35-7.27 (m, 3H); 6.93-6.85 (m, 2H); 4.09-4.01 (m,2H); 2.76 (br s, 2H); 1.88-1.80 (m, 1H); 1.73-1.64 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6, 6H). 13. h2N^n^O~C(CH3)3 c13h16n2s (232.35) DMSO-d6: 7.67 (d,J = 8.1, 2H); 7.34 (d, J = 9.0, 2H); 7.01 (br.s, 2H); 6.89 (s, 1H); 1.28 (s, 9H). 14. h2n'n^^CH(CH3)2 c12h14n2s (218.32) CDCI3： 7.66 (d, J = 7.8, 2H); 7.26-7.20 (m, 2H); 6.64 (s, 1H); 5.08 (br. s, 2H); 2.94-2.87 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9, 6H). 15. Η2Ν^^}- c13h16n2s (232.25) DMSO-d6: 7.68 (d, J 二 7.8, 2H); 7.13 (d,J = 8.1, 2H); 7.03 (br. s, 2H); 6.92 (s, 1H); 2.43 (d, J = 6.9, 2H); 1.86-1.76 (m, 1H); 0.86 (d, J = 6.6, 6H) 16. CH3 C„H12N2S (220.07) CDCI3： 7.66 (d, J = 7.8, 2H); 7.20 (d, J = 7.5, 2H); 6.65 (s, 1H);5.06 (br. s, 2H); 2.65 (d, J = 7.5, 2H); 1.24 (t, J = 7.2, 3H). 17. h2n!}^CH3 Ci〇H10N2S (190.27) CDC13: 7.63 (d，J 二 7.8, 2H); 7.15 (d,J = 8.4, 2H); 6.65 (s, 1H); 4.99 (br. s, 53 201002703 2H); 2.35 (s, 3H). 18. ch3 h2n^^^CI c,〇h9cin2s (224.71) CDC13: 7.47 (d, J-8.7, 2H); 7.33 (d, J - 8.4, 2H); 4.92 (br. s, 2H); 2.37 (s, 3H). 19. h2N'^^F F c9h6f2n2s (212.22) CDCI3： 8.04-7.95 (m, 1H); 6.93-6.80 (m, 3H); 5.04 (br. s, 2H). 20. H2N^^^F F c9h6f2n2s (212.22) CDCI3： 7.60-7.53 (m, 1H); 7.48-7.43 (m, 1H); 7.18-7.07 (m, 1H); 6.66 (s, 1H); 4.98 (br. s, 2H). 21. F c9h6f2n2s (212.22) CDCI3： 7.29-7.17 (m, 1H); 6.92 (t, J = 7.8, 2H); 6.74 (s, lH);5.30(brs, 2H). 22. F c9h6f2n2s (212.22) CDCI3： 7.30-7.20 (m, 2H); 6.80-6.74 (m, 1H); 6.68-6.60 (m, 1H), 5.06 (br s, 2H). 23. F F c9h6f2n2s (212.22) CDCI3： 7.78-7.70 (m, 1H); 7.12-7.00 (m, 3H); 5.06 (br s, 2H). 24. h2n^n^^CF3 F c10h6f4n2s (262.23) CDCI3： 8.15 (t, J-7.2, 1H); 7.42 (d, J = 7.8, 1H); 7.37-7.30 (m, 1H);7.13 (s, 1H); 5.00 (br. s, 2H). 25. h2n'^^CF3 F c10h6f4n2s (262.23) DMSO-d6: 7.85-7.70 (m, 3H); 7.37 (s, 1H); 7.22 (br. s, 2H). 26. H2N^^Q~F cf3 c10h6f4n2s (262.23) DMSO-d6: 8.14 (d,J = 6.6, 2H); 7.52 (t, J = 8.7, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.20 (br. s, 2H). 27. f3c h2N^^^"F c,〇h6f4n2s (262.23) CDCI3： 7.61-7.55 (m, 1H); 7.45-7.38 (m, 1H); 7.28-7.18 (m, 1H); 6.54 (s, 1H); 5.02 (br s, 2H). 28. CF3 C10H6F4N2S (262.23) CDCI3： 8.36-8.29 (m, 1H); 7.73-7.65 (m, 1H); 7.58-7.50 (m, 1H); 7.26 (br.s, 2H);7.13(s, 1H). 29. h2n'^Q^〇CF3 F C,〇H6F4N2OS (278.23) DMSO-d6: 7.87-7.80 (m, 1H);7.73 (d,J = 8.7, 1H); 7.55 (d,J = 8.1. 1H);7.24 (s, lH);7.18(br.s, 2H). 54 201002703 30. h2n^^F 〇cf3 c10h6f4n2os (278.23) DMSO-d6: 7.92-7.85 (m, 2H); 7.50 (t, J = 8.7, 1H); 7.18 (br.s, 3H). 31. h2n'^^〇CH3 F C10H9FN2OS (224.26) DMSO-d6: 7.62-7.56 (m, 2H); 7.15 (t,J = 8.4, 1H); 7.07 (br. s, 2H); 6.95 (s, 1H); 3.85 (s, 3H). 32. F F c,〇h7f3n2os (260.24) DMSO-d6: 7.75-7.62 (m, 2H); 7.33 (t,J = 8.1, 1H); 7.23 (t, J = 73.2, 1H);7.12 (br.s, 3H). 33. Γν〇α H2N N >-^ Cl C9H6C12N2S (245.13) CDC13: 7.72 (d, J = 8.1, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 5.02 (br. s, 2H). 34. Cl C9H6C12N2S (245.13) DMSO-d6: 7.91 (s, 1H); 7.51 (d, J 二 8.4, 1H);7.35 (d, J = 7.8, 1H); 7.28 (s, lH);7.14(br. s, 2H). 35. Γν〇α H2N N M Cl C9H6C12N2S (245.13) CDCI3： 7.85 (s, 1H); 7.56 (dd,J 二 8.4,2.1, 1H); 7.39 (d, J = 8.4, 1H); 6.72 (s, 1H);5.01 (br.s, 2H). 36. h2n'^0 Cl C9H6C12N2S (245.13) DMSO-d6: 7.80 (s, 2H); 7.46-7.40 (m, 1H); 7.31 (s, lH);7.17(br. s, 2H). 37. h2n!^^F Cl C9H6C1FN2S (228.67) DMSO-d6: 7.94 (d, J = 7.2, 1H); 7.80-7.74 (m, 1H); 7.39 (t,J = 9.0, 1H); 7.15-7.10 (m, 3H). 38. H2N p F Cl C9H6C1FN2S (228.67) DMSO-d6: 7.89 (t, J = 7.8, 1H); 7.46 (t, J 二 7.8, 1H); 7.23 (t, J-7.8, 1H); 7.15 (br. s, 2H); 7.03 (s, 1H). 39. 1Ύ〇α h2n n F C9H6C1FN2S (228.67) DMSO-d6： 7.95 (t, J = 8.4, 1H); 7.49-7.42 (m, 1H); 7.35-7.28 (m, 1H); 7.13 (br. s, 2H); 6.95 (s, 1H). 40. h2n^^~0 F C9H6C1FN2S (228.67) DMSO-d6: 7.96-7.90 (m, 1H); 7.36-7.28 (m, 2H); 7.18 (br.s, 2H); 7.02 (s, 1H); 41. Cl C9H6C1FN2S (228.67) CDCI3： 7.30-7.17 (m, 2H); 7.06-6.98 (m, 1H); 6.61 (s, lH);5.15(brs, 2H). 55 201002703 42. h2n'^^F Cl C9H6C1FN2S (228.67) DMSO-d6: 7.87-7.80 (m, 1H); 7.47-7.42 (m, 1H); 7.27-7.18 (m, 1H); 7.06 (br. s, 2H); 6.98 (s, 1H). 43. ivo-c, H2N N cf3 C10H6C1F3N2S (278.68) CDCI3： 8.08 (s, 1H); 7.82 (d, J = 7.8, 1H);7.46 (d, J = 8.1, 1H);6.78 (s, 1H); 5.05 (br. s, 2H). 44. CF3 c,〇h6cif3n2s (278.68) CDCI3： 8.22 (s, 1H); 7.72 (d, J = 8.1，1H); 7.62 (d，J = 8.1, 1H);7.29 (s, 1H); 7.21 (br.s, 2H). 45. CIF C10H7ClF2N2O s (275.99) DMSO-d6: 7.98 (s, 1H); 7.80 (d, J = 8.4, 1H);7.29 (t, J-73.5, lH);7.36(d, J -8.4, lH);7.17(br. s, 3H). 46. IV^Vci H2N 人 N ch3 C10H9C1N2S (224.71) CDCI3： 7.63 (s, 1H); 7.48 (d,J = 8.1, 1H); 7.30 (d,J = 8.1, 1H);6.66 (s, 1H); 5.32 (br.s, 2H); 2.39 (s, 3H)_ 47. F C13H13FN2OS (264.32) DMSO-d6: 7.61-7.51 (m, 2H); 7.04-7.15 (m, 3H); 6.94 (s, 1H); 3.92-3.85 (m, 2H); 1.26-1.20 (m, 1H); 0.62-0.52 (m, 2H); 0.36-0.30 (m, 2H). 48. iv^v〇 H2N 人 N v_Cf3 F C,iH8F4N2OS (292.25) CDCI3： 7.57-7.46 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.4, 1H); 6.66 (s, 1H); 5.08 (br.s, 2H); 4.43 (q, J = 8.4, 2H). 49. F F C9H5F3N2S (230.21) CDCI3： 7.11-7.00 (m, 1H); 6.91-6.84 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.06 (br s, 2H). 50. H2N 人 N M F C9H5C12FN2S (263.12) CDC13:7.74 (d, J = 9.0, 1H); 7.44 (d, J = 6.9, 1H); 7.19 (s, 1H);4.97 (br s, 2H)_ 51. Cl F C9H5C12FN2S (263.12) DMSO-d6: 7.58-7.44 (m, 2H); 7.06 (br. s, 2H); 6.62 (s, 1H). 52. h2n^^^CF3 F F c10h5f5n2s (280.22) CDCI3： 7.94-7.82 (m, 1H); 7.42-7.32 (m, 1H); 7.18-7.10 (m, 1H); 5.09 (br s, 2H). 56 201002703 53. h2n^^~^cf3 -~~—-_F C10H5F5N2S (280.22) DMSO-d6: 7.72 (d,J = 11.7, 2H);7.52 (s, 1H); 7.29 (br. s, 2H). 54. ----— η2νλ^~^0'ρ F CF3 c,〇h5f5n2s (280.22) DMSO-d6: 8.35-8.23 (m, 1H); 7.48-7.35 (m, 1H); 7.21 (br. s, 2H); 7.05 (s, 1H). 55. η2νλν^Ο __ F CF3 CI0H5F5N2S (280.22) CDCb： 7.89-7.80 (m, 1H); 7.39 (t,J-8.7, 1H); 7.17 (br. s, 2H); 6.93 (s, 1H). 56. ~~~ h2n^^~^-〇 C^PW^OS (278.23) DMSO-de: 7.65 (d，J = 9.0, 2H); 7.48 (s, 1H); 7.24 (t, J =72.3, 1H); 7.20 (br. s, 2H) 57. H2Ni>~^〇v.CF3 C"H7F5N2OS (310.24) DMSO-d6: 7.59 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.16 (br. s, 2H); 4.82 (q, J -9.0,2H). 58. ~S~~~F~~~~~~ p C,〇H8F2N2OS (242.25) CDCI3： 7.53 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.18-7.12 (m, 3H); 3.92 (s,3H). 59. ——t_ C13H12F2N2OS (282.31) CDCI3： 7.33 (s, 1H); 7.29 (s, 1H); 6.66 (s, 1H); 5.01 (br. s, 2H);3.97 (d, J = 6.9, 2H); 1.28-1.22 (m, 1H); 0.61-0.56 (m,2H); 0.31-0.25 (m, 2H). “ ——~~—_1 較佳地，本案發明人發現自經取代之2-胺基-4-芳基噻 坐I備之琳基乙醒胺衍生物顯示改良之對之功 再者亦品’主數種氟*取代之2-胺基-4-芳基η塞D坐可使用 机私7所述之方式自適當氟化苯甲酸或氟化乙醯苯起始而 製備。此等胺基噻唑中間產物之一些例子係示於第2表。 $表：氟取代之2-胺基-4-芳基噻唑之結構 S 1 0 結構 名稱 分子化學式 (分子 量） 1. ~ρ—--- h2N^^^cf3 F — —--- 4-[2,6-二氟-4-(三氟 甲基)苯基]-1,3-嗟唑 -2-胺 C10H5F5N2S 280.22 57 201002703 2. h2N^^^CF3 F 4-[2,5-二氟-4-(三氟 甲基)苯基]-1,3-噻唑 -2-胺 c10h5f5n2s 280.22 3. —·'— —— h2n!^0^F CF3 4-[3,4-二氟-5-(三氟 曱基)笨基]-1,3-噻唑 -2-胺 c 丨 〇h5f5n2s 280.22 4. CF3 4-[2,3-二氟-5-(三氟 曱基)苯基]-1,3-噻唑 -2-胺 C10H5F5N2S 280.22 5. 6. F CF3 4-[2,5·二氟-3-(三氣 曱基)苯基]-1,3-噻唑 _2_胺 c10h5f5n2s 280.22 h2N^^^f CF3 4-[2,4-二氟-5-(三氟 甲基)苯基]-1,3-噻唑 -2-胺 c 丨 〇h5f5n2s 280.22 7. -------» 8. ------ 9. ----— 10. 11. ------- 12. L'----- h2N!^^ _ F3C F 4-[3,6-二氣-2-(三氟 曱基)笨基]-1,3-噻唑 -2-胺 c10h5f5n2s 280.22 h2N->-^F f3c F '—-- 4-[3,4-二氟-2-(三氟^ 甲基)苯基]-1，3-噻唑 -2-胺 cI0h5f5n2s 280.22 h2N^}^} 一 F3C F 4-[3,5-二氧-2-(三氟 曱基)苯基]-1,3-。塞σ坐 -2-胺 c10h5f5n2s 280.22 h2N^^^f F3C --— 4-[4,5-二氣-2-(三氟 甲基)笨基]-1，3-噻唑 -2-胺 c,〇h5f5n2s 280.22 h2N!^~0 _ p3c 4-[2,3-二說-6-(三氟 曱基)笨基]-1.3-噻唑 -2-胺 c,〇h5f5n2s 280.22 h2n^^^-f __ F3C 4-[2,4-二氟X三氟 曱基)苯基]-1,3-。塞。坐 -2-胺 c10h5f5n2s 280.22 7~氣-4,5-二氫萘并[l，2-d]噻唑-2-基胺係自6-氣-1-四氫 不明製備（Norman L. Allinger and Edward S. Jones，（1962)， ，7〇 76所述之相似程序），且2·胺基_4_㈣嗓基嘆唾係自可 誇传之3-乙酿基㈣藉由於埃存在中與硫腺反應而製備（方 58 201002703 法B)。結構及光譜數據係示於第3表。 第3表：萘并嗟唾胺及吲哚基噻唑胺之結構及1hnmr數攄 ~7；--!----------- S % 〇 ----- 結構 分子化學式 (分子量） ]H NMR (δ ppm, 300 MHz) 1 H2N N C1IH9C1N2S (236.72) CDCI3： 7.56 (d,J = 7.8, 1H); 7.17 (d,J = 8.4, lH);7.12(s, 1H); 4.94 (br. s, 2H); 3.01-2.96 (m, 2H); 2.86-2.80 (m, 2H). 2 rv H2N N C11H9N3S (215.28) DMSOA： 11.13 (br.s, 1H); 7.95 (d, J = 8.4, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.36 (d,J = 7.8, 1H); 7.12-7.00 (m,2H); 6.90 (br.s, 2H); 6.66 (s, 1H). 3 H2N N CH3 C12H11N3S (229.30) DMSO-d6: 8.87 (br. s, 2H); 7.81 (s, 2H);7.54 (d,J-7.8, 1H); 7.30 (t, J - 7.8, 1H); 7.22 (t, J = 7.2, 1H); 6.97 (s, 1H); 3.86 (s, 3H). (4_氣苯基）-1Η-"比唑-5-胺係自Aldrich化學公司購 得。5_胺基-2_苯基吡唑係如流程8所述般製備，且製備之中 間產物之結構資訊及特性數據係示於第4表。 擇之5-胺基-2-苯基吡唑之結構及1h NMR數據 S 編 號 結構 分子化學式 (分子量） ^ NMR (δ ppm, 300 MHz) 1. h2n{n? C9H7C1FN3 (211.62) CDC13: 7.80-7.72 (m, 2H); 7.21-7.14 (m, 2H); 5.85 (s, 1H); 3.84 (br. s, 2H). 2. η2ν-^ν^ ~~~--- C9H8C1N3 (193.63) CDC13: 7.63 (s, 1H); 7.47 (d, J - 8.4, 2H); 7.32 (d, J =8.7, 2H); 5.83 (s, 1H); 3.82 (br. s, 2H). 3. -- Cj〇HgF3N3 (227.19) ~" ~Λ CDCI3： 7.82 (s, 1H); 7.73-7.68 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8,1H); 7.38 (d,J = 7.5, 1H); 5.87 (s, 1H); 3.27 (br. s, 2H). 為了製備本發明化合物之方法之進一步例示，下列實 59 201002703 施例係於下揭露。 實施例
實施例1-83之合成之一般程序 方法A 於1,2-二氣乙烷（100毫升）内之喹唑啉二酮乙酸衍生物 (1.0當量）之攪拌溶液，添加EDCI(1.2當量）、HOBt(0.3當量） 及4-二甲基胺基吡啶（0.1當量），且混合物於室溫攪拌10-15 分鐘。然後，添加適當之胺（1.0當量），且混合物於相同溫 度攪拌48小時。溶劑於減壓下蒸發，且獲得之殘質以曱醇 (200毫升）稀釋，且於室溫攪拌30分鐘。分離之固體藉由過 濾收集。固體產物藉由自異丙醇或甲醇再結晶而進一步純 化產生所欲產物。
方法B 對於四氫呋喃及Ν,Ν-二甲基曱醯胺（3:1)之混合物内之 啥嗤琳二酮乙酸衍生物（1 ·〇當量）之授拌溶液，添加 EDCI(2.0當量），且混合物攪拌30分鐘。添加適當之胺（1.0 當量）及4-二甲基胺基吼啶(DMAP)(0.2當量），且混合物於80 °C於攪拌下維持另外24小時。大部份之四氫呋喃於減壓下 蒸發，且混合物藉由添加2N氫氣酸而酸化至pH 6.0。沈澱 之固體藉由過濾收集。產物藉由結晶化或藉由矽石凝膠管 柱色譜分析術使用曱醇-氣型式之混合物進一步純化。 實施例1
Nl-[4-(4-溴苯基）苯基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥α坐琳基）乙酿胺 60 201002703
B 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於12_二氯乙 烷（5耄升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，〇·483毫莫耳）、 HOBt(16毫克，0.120毫莫耳）及DMAp(5毫克，〇 〇4〇毫莫耳) 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4，-溴二苯基 -3-胺（100毫克，0.403毫莫耳）偶合而製備產生55毫克之產 物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 10.19 (s, 1H); 9.41 (s, 1H); 7.75-7.60 (m, 3H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.43-7.25 (m, 3H); 7.17 (d, J = 6.9, 1H); 4.27 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.24 (s, 3H) ° IR (cm'1, KBr): 3290, 3259, 1703, 1666, 1654, 1611, 1598, 1552, 1499, 1481, 1421, 1383, 1344, 1310，1228，1185，1073, 1026, 1009，961，811。MS (m/z): 479.84 ([M+H]+)。 實施例2
Nl-[4-(4-溴苯基）苯基]-2-(l，3-二甲基_2,4_二氧基 四氫-5-喧〇坐淋基）乙酸胺 :yo
Β 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烧（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，〇·483毫莫耳）、 61 201002703
HOBt(16毫克，0.120毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.403毫莫耳） 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4，-溴笨基-4-胺（100毫克，0.4〇3毫莫耳）偶合而製備產生1〇5毫克之產 物’呈灰白色固體。4 NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 10.19 (s, 1H); 7.76-7.57 (m, 9H); 7.39 (d, J = 8.7, 1H); 7.17 (d, J = 7.2, 1H); 4.26 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.24 (s, 3H) ° IR (cm , KBr): 3288, 3033, 2948, 1704, 1651, 1599, 1525, 1504, 1479, 1414, 1343, 1311, 1285, 1197, 1182, 1071, 1024, 1003, 963, 811。MS (m/z): 479.83 ([M+H]+)。 實施例3
Nl-[4-(4-曱基苯氧基）苯基]_2_(13二曱基_2 4_二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-喹唑咻基）乙醯胺
標題化合物係依據一般裎序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 垸（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（188毫克，〇 967毫莫耳）、 HOBt(33笔克’ 〇.24丨毫莫耳）&DMAp(丨〇毫克，〇 〇8〇毫莫耳） 存在中使中間產物1(2〇〇毫克，〇8〇6毫莫耳）與4_(4_曱基苯 氧基）苯胺（161毫克’ 0.806毫莫耳）偶合而製備產生92毫克 之產物，呈灰白色固體。丨H NMR (δ ppm，DMS〇 d6, 3〇〇 MHz). 10.04 (br. s, 1H); 7.66 (t, J = 7 8, 1H); 7 55 (d, j =8 7, 2H), 7.38 (d, J = 8.4, 1H); 7.20-7.05 (m, 3H); 6.90 (d, J = 8.7, 2H), 6.83 (d, J = 8.4, 2H); 4.23 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.42 (s, 62 201002703 3H); 2.56 (s，3H)。IR (cm , KBr): 3250, 2952，1698, 1686, 1659, 1639, 1599, 1500, 1480, 1414, 1343, 1234, 1185, 1166, 1069, 1024, 955, 822, 749。MS (m/z): 430.14 ([M+H]+)。 實施例4
Nl-[6-(4-氯苯基）_2-«比啶基]_2-(l，3-二甲基_2,4_二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙醯胺
α 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 烧（5毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（93毫克，0.483毫莫耳）、 HOBt(16毫克，0.120毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳） 存在中使中間產物1(100毫克’ 0.403毫莫耳)與6-(4-氣苯基） 吡啶-2-胺（82毫克，0.403毫莫耳）偶合而製備產生15毫克之 產物’呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm，DMSO-d6, 300 MHz): 10.63 (s, 1H); 8.11 (d, J = 8.4, 2H); 7.94 (d, J = 8.4, 1H); 7.80 (t, J = 7.8, 1H); 7.70-7.60 (m, 2H); 7.56 (d, J = 8.4, 2H); 7-39 (d, J = 7.8, 1H); 7.16 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.23 (s, 3H) ° IR (cm , KBr): 3400, 2925, 1699, 1682, 1658, 1598, 1519, 1500, 1450, 1377, 1286, 1110, 1093, 1014, 803。MS (m/z): 435.33 ([M+H]+)。 實施例5
Nl-[5-(4-氯苯基）-2- °比咬基]_2-(i，3-二曱基_2,4_二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 63 201002703
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烷（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（188毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(33耄克’ 0.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，0.080毫莫耳） 存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳)與5_(4_氣笨基） 吡啶-2-胺（165毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生152毫克 之產物’呈灰白色固體。1H NMR(3 ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 10.70 (br. s, 1H); 8.64 (s, 1H); 8.04 (s, 2H); 7.80-7.60 (m, 3H); 7.50 (d, J - 8.1, 2H); 7.40 (d, J = 9.0, 1H); 7.16 (d, J = 7.2, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.23 (s, 3H)°IR (cm'', KBr): 3299, 2950, 1702, 1674, 1651, 1599, 1518, 1498, 1481, 1410, 1344, 1310, 1295, 1181, 1094，1015, 961, 820。MS (m/z): 435.30 ([M+H]+)。 實施例6 川-[6-(4-三氟曱基苯基)-2-«比啶基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據方法A所述之一般程序藉由於1,2-二氣乙烷（5毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（93毫克，0.483毫莫 64 201002703 耳）、HOBt(16^克，0.120毫莫耳）及DMAP(5毫克，〇 〇4〇 毫莫耳）存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳）與 6-(4-三氟甲基苯基）吡啶-2-胺（96毫克，0.403毫莫耳）偶合而 製備產生61毫克之產物’呈灰白色固體。NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 10.71 (s, 1H); 8.30 (d, J = 6.9, 2H)； 8.00-7.95 (m, 1H); 7.86 (d, J = 6.9, 3H); 7.75-7.66 (m, 2H)； 7.40 (d, J = 8.7, 1H); 7.17 (d, J = 8.7, 1H)； 4.33 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.23 (s，3H)。IR (cm·1，KBr): 3440, 3300, 1693, 1639, 1599, 1570, 1536, 1504, 1420, 1380, 1324, 1295, 1167, 1110, 1083，1062, 1017, 992，851, 804。MS (m/z): 469.14 ([M+H]+)。 實施例7
Nl-[4-(4-環己基)-l，3-噻唑-2基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據方法A所述之一般程序藉由於1,2-二氯乙烷（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（184毫克，0.967毫莫 耳)及HOBt(32毫克，0.241毫莫耳)存在中使中間產物1(200 毫克，0.806毫莫耳）與4_環己基-I,3-噻唑-2-胺（145毫克， 0.806毫莫耳）偶合而製備產生220毫克之產物，呈灰白色固 體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.13 (br. s, 1H); 7.67 (t, J = 8.1, 1H); 7.40 (d, J = 8.1, 1H); 7.15 (d, J = 7.2, 65 201002703 1H); 6.63 (s, 1H); 4.26 (s, 2H); 3.52 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 2.60-2.50 (m, 1H); 2.00-1.85 (m, 2H); 1.80-1.64 (m, 3H); 1.47-1.20 (m, 5H) ° IR (cm'', KBr): 3217, 2919, 1694, 1631, 1600, 1557, 1505, 1480, 1417, 1341，1315, 1283, 1173, 1027, 945, 740。MS (m/z): 413.18 ([M+H]+)。 實施例8 !^1-[4-苯基-1，3-°塞11坐-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥嗤琳基）乙醯胺
標題化合物係依據方法A所述之一般程序藉由於1,2_ 二氯乙炫(5毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（92毫克，0.483毫莫 耳）、HOBt(16毫克，0.120毫莫耳）及DMAP(5毫克，0.403 毫莫耳)存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4-苯 基-1,3-噻唑-2-胺(71毫克，0.403毫莫耳）偶合而製備產生82 毫克之產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.37 (s, 1H); 7.89 (d, J = 7.8, 2H); 7.69 (t, J = 7.8, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.45-7.35 (m, 3H); 7.31 (d, J = 6.9, 1H); 7.18 (d, J - 6.9, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。IR (cm1，KBr): 3258，3224, 1693，1634，1601，1547, 1504, 1482, 1444, 1427, 1378, 1340, 1282, 1201, 1166, 1145,1073,1073,1027, 968,840, 760。MS (m/z): 407.09 ([M+H]+)。 66 201002703 貫施例9
Nl-[4-(4-氟苯基噻唑-2 基]-2-(l，3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喧·。坐°林基）乙酿胺
標題化合物係依據方法A所述之一般程序藉由於丨，2 _ 二氯乙烷（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（185毫克，〇·967毫莫 耳）、HOBt(32毫克，0.241 毫莫耳)及DMAP(10毫克，〇 〇8〇 毫莫耳)存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳)與4_(4 氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺（156毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備 產生18毫克之產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm DMSO-d6, 300 MHz): 12.36 (br. s, 1H); 7.95-7.82 (m, 2H)· 7.72-7.65 (m，1H); 7.52 (s，1H); 7.41 (d，J = 8·7，1H)· 7.28-7.15 (m, 3H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H) 〇 實施例10
Nl-[4-(4-氣苯基-1,3-噻唑-2 基）-2-(1，3-二甲基_2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥°坐琳基）乙酸胺
α $ SA ΝΗ 標題化合物係依據方法A所述之程序藉由於丨，2_二氯 乙烷（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（184毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(32毫克，〇.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，〇.〇8〇毫莫耳) 67 201002703 存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4-(4-氣笨 基)-1,3-噻唑-2-胺（169毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生 90毫克之產物，呈白色固體。1η NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.37 (br. s, 1H); 7.90 (d, J = 7.8, 2H); 7.71-7.64 (m, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.49-7.39 (m, 3H); 7.17 (d, J = 8.1, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)°IR (cm'1, KBr): 3273, 1691, 1642, 1600, 1542, 1504, 1481, 1448, 1430, 1409, 1314, 1279， 1162, 1062, 1025, 1012, 834, 748。MS (m/z): 441.16 ([M+Hf)。 實施例11
Nl-[4-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-2 基]-2-( 1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥吐淋基）乙醢胺
標題化合物係依據-般程序（方法八)藉由於u.二氣 烷（ίο毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（184毫克，〇 967毫莫耳） H〇Bt(32毫克，〇.241毫莫耳)及DMAPO0毫克，〇._毫莫j 存在中使中間產物1(200毫克’ G 8G6毫莫耳）與4_(3_氣 基H，3-。塞唾-2-胺（169毫克，〇鳥毫莫耳)偶合而製備產 ⑻毫克之產物，呈白色固體。iH NMR (§ ppm，dms〇_( 300 MHz): 12.4〇 (br. s，1H); 7 % (s，ih); 7 % ⑷】=7 1H); 7.71-7.65 7.49-7.37 (m, 3H)； 7.18 (d, J = 7.
1H); 4.33 (s, 2H); 3.53 (s, 3H)； 3.21 (s, 3H) 〇 IR (cm'', KB 68 201002703 3250, 964, 1694, 1651, 1601, 1549, 1505, 1482, 1379, 1251, 1197，1026，981,812。MS (m/z): 441.11 ([M+H]+)。 實施例12 N1 _[4_(4_ 漠笨基—1，3_11 塞唑-2 基)-2-( 1，3-二甲基-2,4-二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 3
B SA NH 私題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於u_二氣乙 院（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（184毫克，〇·967毫莫耳）、 HOBt(32毫克’ 0.241¾莫耳)及DMAP(10毫克，0.080毫莫耳) 存在中使中間產物1(200毫克，0 806毫莫耳）與4-(4-溴苯 基)-1，3-噻唑-2-胺(243毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生 ιοί毫克之產物，呈白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO_d6, 300 MHz): 12.37 (s, 1H); 7.83 (d, J = 8.4, 2H); 7.72-7.58 (m, 4H); 7.41 (d, J = 9.0, 1H); 7.18 (d, J = 7.8, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s，3H); 3.21 (s，3H)。IR (cm·1, KBr): 3268, 1683, 1691, 1642, 1601, 1541, 1501, 1481, 1430, 1409, 1334, 1409, 1334, 1278， 1163，1071，1025, 1009, 832, 748。MS (m/z): 483.24 ([M-2H]+)。 實施例13
Nl-[4-(4-碘苯基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喧嗤琳基）乙酿胺 69 201002703
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氣乙 烧（10¾升）内之EDCI氣氯酸鹽（184毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(32毫克’ 〇·241毫莫耳)及dmAP(1〇毫克，0.080毫莫耳） 存在中使中間產物1(2〇〇毫克，〇 8〇6毫莫耳）與4_(4_碘苯 基)-1，3-噻唑_2_胺(243毫克，〇8〇6毫莫耳）偶合而製備產生 231¾克之產物，呈灰白色固體。iH NMR (δ ppm, DMS〇 d6, 300 MHz): 12.39 (br. s, 1H); 7.80-7.75 (m, 2H); 7.74-7.60 (m, 3H); 7.60 (s, 1H); 7.41 (d, J - 8.4, 1H); 7.17 (d, J = 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)°IR (cm ', KBr): 3335, 3098, 1694, 1651, 1600, 1551, 1501, 1484, 1416, 1375, 1344, 1294，1203，1174，1071，1025, 759。MS (m/z): 532.91 ([M+H]+)。 實施例14
Nl-[4-(4-三氟曱基笨基)-1,3-α塞嗤-2基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氯乙 烷（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（188毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(33毫克，0.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，0.080毫莫耳) 70 201002703 存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳)與4_[4_(三氟甲 基）苯基]-1，3-°塞吐-2-胺（197毫克，〇_806毫莫耳)偶合而製備 產生60毫克之產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.44 (br. s, 1H); 8.10 (d, J = 7.8, 2H); 7.80-7.70 (m, 3H); 7.69 (t, J = 7.8, 1H); 7.42 (d, J = 8.4, 1H); 7.19 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.21 (s, 3H) 〇 IR (cm1, KBr): 3217, 2922, 1698, 1683, 1629, 1599, 1571, 1557, 1480, 1461, 1398, 1338, 1286, 1263, 1176, 1162, 1025，1006, 836, 725。MS (m/z): 473.45 ([M+H]+)。 實施例15
Nl-[4-(3-三氟甲基苯基)-l，3_嗟唑_2基]_2_(i,3_二甲基_2,4_ 二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喧。坐琳基）乙醯胺 HC。 Ά Η CF3 CH3 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氣乙 烷内之EDCI氫氣酸鹽（188毫克，〇 967毫莫耳卜讯^⑺毫 克，0.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，〇 〇8〇毫莫耳)存在中使 中間產物1(200毫克，0_806毫莫耳）與4_(3_三氟甲基笨 基)-1，3-噻唑-2-胺（197毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生 45¾克之標題化合物，呈灰白色固體。lfl nmr ρρ% DMSO-d6, 300 MHz): 12.45 (br. s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.20 (br. s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.75-7.60 (m, 3H); 7.42 (d, J = 8.1, 1H); 7.19 (d, J - 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 71 201002703 3H)。IR (cmKBr): 3244, 3211, 1695, 1645，1601，1548, 1504, 1482, 1418, 1381, 1342, 1317, 1279, 1261, 1164, Ills, 748。MS (m/z): 475.03 ([M+H]+)。 實施例16 川-[4-(3-三氟曱氧基苯基）_1，3_噻唑_2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-唾。坐琳基）乙臨胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氯乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（139毫克，0.725毫莫耳）、 HOBt(8毫克’ 0_604毫莫耳)及DMAP(7.3毫克，0.060毫莫耳） 存在中使中間產物1(150毫克，0.604毫莫耳)與4-(3-三氟甲 氧基笨基)-1,3-噻唑-2-胺（157毫克，0.604毫莫耳）而製備產 生63毫克之產物’呈灰白色固體Jh NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.41 (s, 1H)； 7.92 (d, J = 6.9, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 7.55 (t, J - 8.1, 1H); 7.41 (d, J = 8.4, 1H); 7.30 (d, J = 7.5, 1H); 7.18 (d, J = 7.5, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H) ° IR (Cm'', KBr): 3425, 3097, 2939, 1697, 1673, 1655, 1600, 1552, 1501, 1483, 1428, 1419, 1345, 1317, 1261, 1213, 1163, 1074, 1025, 991, 878, 817, 786, 748。MS (m/z): 491.03 ([M+H]+)。 實施例17 >^1-[4-(4-曱氧基苯基)-1，3_噻唑_2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 72 201002703 氧基-1，2,3,4-四氫·5-喧峻琳基）乙驢胺
ch3 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2 _二氯乙 烷内之EDCI氫氯酸鹽（93毫克，〇 488毫莫耳）、11〇出(16毫 克，0.120¾莫耳)及DMAP(5毫克，〇 080毫莫耳)存在中使 中間產物1(100毫克’ 0.403毫莫耳)與4_(4_甲氧基苯基)_13_ 噻唑-2-胺（83毫克，0_403毫莫耳）偶合而製備產生3〇毫克之 標題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.33 (s, 1H); 7·82 (d, J = 8·1, 2H); 7.69 (t, J = 7.8, 1H); 7.42 (d, J = 8.4, 1H); 7.37 (s, 1H)； 6.98 (d, J = 8.1, 2H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H)； 3.78 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)。IR (cm , KBr): 3261, 3233, 2961, 1697, 1642, 1601, 1552, 1504, 1483, 1410, 1346, 1299, 1164, 1025 928 752。MS (m/z): 438.28 ([M+2H]+) 〇 實施例18
Nl-[4-(4-環己基苯基)-l，3-噻唑_2基]ίο}二甲基_2,4二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氣乙 烧（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（184毫克，〇 967毫莫耳 73 201002703
HOBt(32^克’ 0.241宅莫耳)及f)MAP(10毫克，〇·〇8〇毫莫耳） 存在中使中間產物1 (200毫克，0.806毫莫耳)與4-(4-環己基 苯基)-1，3_°塞唆-2-胺（2〇8毫克’ 〇·8〇6毫莫耳）偶合而製備產 生210毫克之產物’呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.35 (br. s, 1H); 7.79 (d, J = 7.8, 2H)· 7.72-7.65 (m, 1H); 7.46-7.39 (m, 2H); 7.26 (d, J = 7.8, 2H); 7.18 (d, J = 7.5, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 2.51-2.48 (m, 1H); 1.83-1.68 (m, 5H); 1.45-1.20 (m, 5H) = IR (cm , KBr): 3253, 2933, 1694, 1645, 1600, 1547, 1504, 1481 1379, 1337，1278，1165，1065, 962, 854, 749。MS (m/z): 489.00 ([M+H]+)。 實施例19
Nl-[4-(4-(3-曱基丁氧基）苯基）_丨,3_噻唑_2_基]_2_(丨，3-二甲 基-2,4-一氧基-1，2,3,4_四氫奎唾淋基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法Α)藉由於丨,2_二氣乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氣酸鹽〇39毫克，〇 725毫莫耳）、 HOBt(81毫克，0.604毫莫耳）&DMAp(7毫克’ 〇 〇6〇毫莫耳) 存在中使中間產物1(150毫克，〇6〇4毫莫耳)與4_[4(3_甲基 丁氧基)苯基]-1,3-嚷唾-2-胺（158毫克，〇 6〇4毫莫耳)偶合而 製備產生61¾克之產物，呈灰白色固體。iH NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12·31 (s，1H); 7 79 ({J，j = 8 7, 2H); 74 201002703 7.68 (d, J = 7.8, 1H); 7.41 (d, J = 9.0, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.17 (d, J = 6.9, 1H); 6.97 (d, J = 9.0, 2H); 4.31 (s, 2H); 4.01 (t, J = 6.3, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 1.82-1.73 (m, 1H); 1.66-1.58 (m，2H); 0.94 (d, J = 6.3, 6H)。IR (cmKBr): 3263,2955, 1697, 1673, 1651, 1580, 1548, 1501, 1483, 1417, 1342，1317，1285，1249, 1173, 1070，1024, 904, 833, 747。 MS (m/z): 493.17 ([M+H]+)。 實施例20
Nl-[4-(4-第三丁基苯基）-l，3-噻唑-2-基]-2-(l,3-二甲基-2,4-二氧基-l,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醢胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣乙 烧（5毫升）内之EDCI(93毫克，0.484毫莫耳）、HOBt(16毫 克，0_120毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳)存在中使 中間產物1(100宅克，0.403毫莫耳）與4-(4-第三丁基苯 基)-1，3-。塞。坐-2-胺(94毫克，0.403毫莫耳)偶合而製備產生65 毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.37 (s, 1H); 7.81 (d, J = 8.1, 2H); 7.69 (t, J = 7.8, 1H); 7.50-7.35 (m, 4H); 7.19 (d, J = 7.5, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 1.31 (s, 9H)°IR (cm'\ KBr): 3261, 3233, 2961, 1697, 1642, 1601, 1552, 1504, 1483, 1410, 1346, 1299, 1164, 1025, 928, 752。MS (m/z)·· 463.28 75 201002703 ([M+H]+)。 實施例21 3-— 甲基-2,4--
Nl-[4-(2-異丁基苯基 氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 烷（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（110毫克’ 〇·58ι毫莫耳）、 H〇Bt(65毫克，〇·483毫莫耳）&DMAp(6毫克’ 〇 〇48毫莫耳) 存在中使中間產物1(120毫克，〇.483毫莫耳）與4_(4_異丁基 苯基)-1，3-噻唑-2-胺（112毫克，0.483毫莫耳）偶合而製備產 生101毫克之產物’呈灰白色固體。〗H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.34 (s, 1H); 7.78 (d, J = 7.5, 2H); 7.71-7.64 (m, 1H); 7.46 (s，1H); 7.41 (d, J = 9.0，iH); 7-21-7.17 (m, 3H), 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3 21 (s 3H). 2.50-2.44 (m, 2H); 1.88-1.80 (m, 1H); 0.88 (d, J = 6.3, 6H)。 MS (m/z)·· 463.47 ([M+H]+)。 實施例22
Nl-[4-(4-異丙基苯基)-1，3-°塞°坐-2-基]-2-(1，3_二甲基_2,4_二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹吐1淋基）乙酿胺
76 201002703 題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於U2_二氯乙 烷(5毫升）内之EDCI(93毫克，〇.483毫莫耳）、H〇Bt〇6毫克， 0.120毫莫耳)及DMAP(5毫克，〇〇4〇毫莫耳)存在中使中間 產物1(100¾克，0.403毫莫耳)與4-(4_異丙基苯基卜丨十噻唑 -2-胺（88毫克，0.403毫莫耳）偶合而製備產生％毫克之標題 化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMs〇_d6, 300 MHz): 12.35(s, 1H); 7.80 (d, J = 8.1? 2H); ? 6g (t, j . 7.8, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.41 (d, J = 8.4, 1H)； 7.28 (d, J = 8.4, 2H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H)； 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 2.95-2.80 (m, 1H); 1.22 (d, J = 6.9, 6H) 〇 IR (cm'1, KBr): 3255,3225,2930, 1695, 1645, 1602, 1548, 1504, 1482, 1433, 1409, 1380, 1280, 1164, 1061, 1025, 961, 836, 747°MS (m/z): 449.04 ([M+H]+)。 實施例23
Nl-[4-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑_2-基]_2_(i，3_二曱基_2,4_二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烷（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽⑴5毫克，〇 724毫莫耳）、 HOBt(81宅克’ 0.6〇4毫莫耳）及DMAP(7亳克’ 0.060毫莫耳) 存在中使中間產物1(150毫克，〇.604毫莫耳)與4 (4_乙基笨 基)-1,3-噻唑-2-胺（123毫克，〇.604毫莫耳）偶合而製備產 77 201002703 92毫克之產物，呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.35 (s, 1H); 7.80 (d, J = 6.3, 2H); 7.78-7.72 (m, 1H); 7.47-7.30 (m, 2H); 7.27-7.06 (m, 3H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 2.67-2.60 (m, 2H); 1.24-1.19 (m，3H)。 IR (cm'', KBr): 3255, 2961, 1694, 1645, 1601, 1547, 1505, 1481, 1432, 1378, 1337, 1279, 1165, 1064, 1024, 962, 880, 811, 749。MS (m/z): 435.35 ([M+H]+)。 實施例24
Nl-[4-(4-曱基笨基）-1,3-噻唑-2基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（185毫克，〇.967毫莫耳）、 HOBt(32宅克’ 0‘241愛莫耳）及DMAP(9毫克，〇.〇8〇毫莫耳） 存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4_(4_甲基笨 基)-〗，3-噻唑-2-胺（153¾克，〇_8〇6毫莫耳）偶合而製備產生 134¾克之產物，呈乳色固體。〗H NMR (g ppm, DMS〇 d6, 300 MHz): 12.34 (br· s，1H); 7·77 (d, J = 7.8, 2H); 7.72-7.64 (m, 1H); 7.47-7.39 (m, 2H); 7.24-7.16 (m, 3H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s，3H); 3.21 (s，3H); 2.32 (s，3H)。 實施例25
78 201002703 -1，2,3,4-四氣-5-嗤唾琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯 乙烷（10毫升）内之EDCI(166毫克，〇_868毫莫耳）、H〇Bt(98 毫克’ 0.724毫莫耳）及DMAP(9毫克，0.072毫莫耳)存在中 使中間產物2(200毫克，0.724毫莫耳)與4-(4-氣苯基)-1，3-»塞 唾-2-胺（153毫克’0.724毫莫耳）偶合而製備產生27毫克之標 題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.36 (s, 1H); 7.90 (d, J = 8.1, 2H); 7.75-7.58 (m, 1H); 7-60 (s, 1H); 7.47 (d, J = 6.3, 3H); 7.16 (d, J = 6.3, 1H); 4.31 (s, 2H); 4.22-4.10 (m, 2H); 3.95-3.80 (m, 2H); 1.28-1.20 (m, 3H); 1.15-1.00 (m, 3H) ° IR (cm'1, KBr): 3399, 2980, 1693, 1651, 1597, 1536, 1489, 1476, 1403, 1353, 1291, 1261, 1175, 1155, 1089, 1048, 977, 755。MS (m/z): 467.33 ([M-H]+)。 實施例26
Nl-[4-(3-三氟曱基苯基)-l，3-噻唑-2-基]-2-(l,3-二丙基-2,4-二氧基-l，2,3,4-四氩-5-喧嗤琳基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2-二氣乙 烧（13毫升）内之EDCI(302毫克，1.577毫莫耳）、HOBt(177 79 201002703 毫克’ 1.314毫莫耳)及DMAP(16毫克，0.131毫莫耳)存在中 使中間產物3(400毫克，1.314毫莫耳）與4-(3-三氟甲基苯 基)-1,3-噻唑-2-胺（320毫克，1.314毫莫耳）偶合而製備產生 75毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1η NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz)： 12.42 (s, 1H); 8.25-8.15 (m, 2H); Ί.19 (s, 1H); 7.70-7.64 (m, 3H); 7.45 (d, J - 8.4, 1H); 7.16 (d, J = 7.5, 1H); 4.31 (s, 2H); 4.10-4.00 (m, 2H); 3.80-3.73 (m, 2H); 1.68-1.62 (m, 2H); 1.52-1.50 (m, 2H); 0.95 (t, J = 7.2, 3H); 0.80 (t, J = 7.2, 3H)° IR (cm'1, KBr): 3262, 2966, 1698, 1656, 1599, 1542, 1493, 1477, 1405, 1342, 1300, 1263, 1221, 1199, 1163，1124，1094，1070, 916，893, 754。MS (m/z): 531.11 ([M+H]+)。 實施例2 7
Nl-[4-(4-第二丁基笨基）_；!，3_噻唑_2_基]_2_(丨_甲基_3_環丙 基甲基-2,4-二氧基四氫_5_喹唑啉基）乙醯胺 〇 r^N^r?~0~c(CH3)3 ch3 私題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於】，2_二氣乙 烧（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽⑴5毫克，G 724毫莫耳卜 讎卿亳克，〇.6〇4毫莫耳_ΜΑρ(7毫克，〇 _毫莫耳） 存在中使Μ絲4(15G毫克，咖毫料)與4_(4_第三丁 基苯基)·α抓2·胺（123毫克，㈣4毫莫耳）偶合而製備 產生92笔克之產物，呈灰白色固體。ΐΗΝ·(δρρηι 80 201002703 DMSO-d6, 300 Hz): 12.33 (s, 1H); 7.80 (d, J = 8.1, 2H); 7.69 (t, J = 7.8, 1H); 7.48-7.40 (m, 4H); 7.18 (d, J = 7.8, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.75 (d, J = 6.6, 2H); 3.54 (s, 3H); 1.30 (s, 9H); 1.14-1.07 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 2H); 0.25-0.31 (m, 2H)。IR (cm'', KBr): 3259, 2961, 1699, 1656, 1598, 1544, 1498, 1481, 1404, 1381, 1351, 1325, 1269, 1201, 1161, 1120, 1063, 1020, 966, 841, 751。MS (m/z): 503.14 ([M+H]+)。 實施例28 乙基5-[2-(4-氯苯基）-l，3-噻唑-5-基羧甲基]-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-3-啥。坐琳缓酸酯
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氯 乙烧(35毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（787毫克，4.108毫莫耳）、 HOBt(462毫克’ 3_424毫莫耳)及DMAP(41毫克，0.342毫莫 耳）存在中使中間產物5(1克，3.424毫莫耳）與4-(4-氣苯 基)-1，3-噻吐-2-胺(721毫克，3424毫莫耳）偶合而製備產生 779毫克之產物，呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.37 (s, 1H); 11.82 (s, 1H); 7.89 (d, J = 8.1, 2H); 7.68-7.60 (m, 2H); 7.47 (d, J = 8.4, 2H); 7.21-7.10 (m, 2H); 4.40-4.30 (m, 2H); 4.26 (s, 2H); 1.25 (t, J = 7.2, 3H) ° IR (cm , KBr): 3262, 2972, 1793, 1724, 1662, 1597, 1547, 1477, 1453, 1404, 1367, 1317, 1281, 1242, 1173, 1133, 1090, 1013, 81 201002703 973, 820, 739。MS (m/z): 485.05 ([M+H]+)。 實施例29
Nl-[4-(4-氣苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,4-二氧基-1,2,3,4-四 氫_5-啥唾琳基）乙酿胺
對於乙醇(2毫升）内之實施例28(300毫克，0.618毫莫耳） 之攪拌溶液，添加1.25 Μ含水ΚΟΗ(0·6毫升），且混合物迴 流24小時。混合物於減壓下濃縮且以IN HC1酸化。沈澱之 固體被過濾。粗製固體於異丙基醇(25毫升）内迴流1小時並 且過濾、，同時加熱，而產生h and filtered while 28毫克之 產物，呈灰白色固體；1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.36 (s, 1H); 11.15 (s, 2H); 7.92 (d, J = 8.4, 2H); 7.79 (d, J =8.1, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.59-7.47 (m, 2H); 7.17-7.12 (m, 1H); 7.05 (d, J = 7.5, 1H); 4.26 (s, 2H)。MS (m/z): 413.05 ([M+H]+)。 實施例30
Nl-[4-(4-氣苯基)-5-曱基-1,3-噻唑基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣乙 82 201002703
烷（10毫升）内之EDCI(185毫克’ 0.967毫莫耳）、H〇m(33毫 克’ 0.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，0.080毫莫耳)存在中使 中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4-(4-氣苯基)_5_甲基 -1,3-°塞。坐-2-胺（181毫克’ 0_806毫莫耳）偶合而製備產生14〇 毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.20 (br. s, 1H); 7.75-7.60 (m, 3H); 7.50 (d, J = 8.7, 2H); 7.42 (d, J = 8.1, 1H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.29 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 2.43 (s, 3H) ° IR (cm' KBr): 3216, 2994, 1687, 1637, 1600, 1580, 1503, 1482, 1414, 1326, 1308, 1289, 1162, 1111, 1069, 1018, 979, 860。 MS (m/z): 455.34 ([M+H]+)。 實施例31
Nl-[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-°塞唾-2-基]-2-( 1,3-二甲基_2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喧。坐琳基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烧（5宅升）内之EDCI氫氯酸鹽（93毫克，0.724毫莫耳）、 HOBt(54c|：克’ 0.487宅莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳) 存在中使中間產物1(100毫克，0 403毫莫耳）與4-(2,4-二氟 苯基)-1，3-噻唑-2-胺(85毫克，0.403毫莫耳)偶合而製備產生 52¾克之產物，呈灰白色固體。NMR (g ppm，DMS〇_d6, 300 MHz): 12.40 (s, 1H); 8.06 (q, J = 8.4, 1H); 7.69 (t, J = 83 201002703 8.4, 1H); 7.42-7.31 (m, 3H); 7.24-7.16 (m, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.53 (s，3H); 3_21 (s, 3H)。IR (cm-1，KBr): 3256, 1697, 1651, 1640, 1599, 1551, 1504, 1482, 1426, 1378, 1341, 1316, 1283, 1265, 1170, 1137, 1101, 1060, 1025, 961, 880, 749°MS (m/z): 443.08 ([M+H]+)。 實施例32 >41-[4-(3,4-二氟苯基）-1，3-。塞唆_2-基]_2-(1,3_二曱基-2,4-二 氧基-1，2,3,4_四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2 _二氯 乙烷(5毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（93毫克，0.724毫莫耳）、 HOBt(54毫克’ 0.487毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳） 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳）與4-(3,4-二就 苯基)-1，3-嗟°坐-2-胺(85毫克’〇.403毫莫耳）偶合而製備產生 41¾克之產物’王灰白色固體。NMR (δ ppm, DMSO-d^， 300 MHz): 12.39 (s, 1H); 7.93-7.85 (m, 1H); 7.80-7.62 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 7.54-7.39 (m, 2H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)°IR (cm*', KBr): 3254, 3215, 1694, 1633, 1601, 1548, 1503, 1485, 1429, 1339, 1280, 1169，1024, 986, 758。MS (m/z): 443.02 ([M+H]+)。 實施例33
Nl-[4-(2,6-二氟苯基）-1,3-°塞。坐-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 84 201002703 氧基-I，2,3,4-四氫喹唑啉基）乙醯胺
ch3 標題化合物係依據一般程序（方法a)藉由於以二氯乙 炫(8毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（139毫克，〇·725毫莫耳）、 HOBt⑻毫克’ 〇.6〇4毫莫耳灿贈㈤毫克，〇咖毫莫 耳)存在巾使巾間絲K15G毫克’ 〇崩毫莫耳)與Μ,6二 氟苯基胺（128毫克，〇施毫莫耳)偶合而㈣ 產生110¾克之產物，呈灰白色固體Q lH NMR (δ卯叫 DMS0-d6, 300 MHz): 12.43 (s, 1H); 7.69 (t, J = 7.8, iH)； 7.48-7.39 (m, 2H); 7.36 (s, 1H); 7.23-7.16 (m, 3H); 4.31 (s, 2H), 3_53 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。IR (cm ]，KBr): 3274, 2996, 1694，1626，1596, 1547，1503，1468，1481，1412 1379 1341
1311，1268，1167，1002, 961, 814, 793 722。MS (m/z): 443.04 ([M+H]+)。 實施例34 !^1-[4-(3,5-二氟苯基）-1，3-°塞唾_2-基]-2-(13_二甲基_2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
CH 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烷（15毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（278毫克，h451毫莫耳）、 85 201002703 HOBt(163毫克，1.209毫莫耳)及DMAP(14亳克，0120毫莫 耳)存在中使中間產物1(300毫克，1.209毫莫耳）與4-(3,5-二 氟笨基)-1，3-σ塞唾-2-胺(256毫克，1.206毫莫耳）偶合而製備 產生55毫克之產物’呈灰白色固體。iH NMr (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.41 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.68 (t, J = 8.4, 1H); 7.58 (d, J = 7.2, 2H); 7.41 (d, J - 8.4, 1H); 7.18 (d, J = 7.2, 2H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)〇IR (cm'1, KBr): 3254, 1693, 1645, 1600, 1552, 1504, 1483, 1434, 1411， 1381， 1334, 1280, 1261， 1162, 1115, 1072, 1028, 983, 948, 856, 812, 746。MS (m/z): 442.96 ([M]+)。 實施例35
Nl-[4-(2,3-二氟笨基）-l，3_噻唑_2_基]_2_g,3_二曱基_2,4_二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2_二氯乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（138毫克，〇 724毫莫耳）、 HOBt(8l毫克’ 〇.6〇4毫莫耳)&DMAp(7毫克，〇細毫莫耳) 存在中使中間產物1(丨5〇毫克，◦·_毫莫耳)與4_(2,3_二氧 苯基)-1，3+坐-2-胺（128毫克，〇顧毫莫耳)偶合而 製備產 生61毫克之產物，呈灰白色固體。1hnmr(s ppm，DMs〇_d6 300 MHz): 12.44 (s, 1H)； 7.85-7.78 (m, 1H); 7.67 (t, J = 8.4, 1H), 7.53 (s, 1H); 7.44-7.28 (m, 3H)； 7.is (d, J = 7.5, 1H); 86 201002703 4.33 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)°IR (cm'1, KBr): 3214, 1693, 1628, 1599, 1556, 1505, 1450, 1419, 1372, 1338, 1312, 1283, 1268, 1172, 1141, 1074, 1026, 998, 833, 795, 748 。MS (m/z): 443.34 ([M+H]+) 0 實施例36
Nl-[4-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣乙 烷（5毫升）内之EDCI氳氯酸鹽（93毫克，0.483毫莫耳）、 HOBt(54毫克，0.403毫莫耳）及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳） 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4-(2-氟-4-三 氟曱基苯基)-1，3-噻唑-2-胺（105毫克，0.403毫莫耳）偶合而 製備產生21毫克之產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.50 (s, 1H); 8.32-8.20 (m, 1H); 7.82-7.65 (m, 4H); 7.43 (d, J = 8.7, 1H); 7.19 (d, J = 7.8, 1H); 4.34 (s，2H); 3.54 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。MS (m/z): 493.11 ([M+H]+)。 實施例37
Nl-[4-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氳-5-喹唑啉基）乙醯胺 87 201002703 Ο
I CH3
CF F 標題化合物係依據—般程序（方法A)藉由於u二氣乙 烷（7毫升）内之EDCI氫氯酸鹽〇15毫克，〇6〇4毫莫耳）、 HOBt(67*克，0.5〇4宅莫耳)&DMAp(6毫克，〇 _毫莫耳） 存在中使中間產物1(丨25毫克，Q·5。4毫莫耳)與4_(3备4_三 氟曱基苯基)-1，3-嘆嗤-2-胺（131毫克，〇5〇4毫莫耳)偶合而 製備產生30毫克之產物’呈灰白色固體。lHNMR(§ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.48 (s, iH)； 8.00-7.80 (m, 4H); 7.78-7.60 (m, 1H); 7.42 (d，J = 7 8, 1H); 7 19 (d，】=6 3, i抑 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)〇IR (cm'1, KBr): 3095, 2975，1698, 1630, 1600, 1581，15〇2,以队以川， B77，1331，丨288，1128，1〇72，1()45，_，971, 879，762。MS (m/z): 491.18 ([M-H]+)。 實施例38
Nl-[4-(4-氟-3-三氟曱基笨基)-13-噻唑_2_基卜2_(1,3_二曱基 _2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據-般程序（方法A)藉由於u 2 _二氣乙 烷（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，〇.483毫莫耳）、 HOBt(16宅克，0_12〇毫莫耳）&DMAp(4 8毫克，〇 〇4〇毫莫 88 201002703 耳)存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1，3-°塞°坐-2-胺（105毫克，0.403毫莫耳）偶合 而製備產生41毫克之產物，呈灰白色固體。1HNMR0ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.45 (s, 1H); 8.27-8.20 (m, 2H); 7.77 (s, 1H); 7.76-7.45 (m, 2H); 7.42 (d, J = 7.8, 1H); 7.19 (d, J = 7.8, 1H); 4.32 (s，2H); 3.53 (s，3H); 3.21 (s, 3H)。IR (cm KBr): 3208, 2977, 1694, 1645, 1601, 1547, 1483, 1414, 1344, 1312, 1271, 1198, 1165, 1127, 1069, 1052, 1026, 965, 812。 MS (m/z): 493.06 ([M+H]+)。 實施例39
Nl-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-1，3-。塞唾_2-基]_2_(1，3_二曱基 _2,4_二氧基-I，2,3,4·四氫-5-嗜唾琳基）乙醯胺 H3
F 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於ι，2_二氯乙 烷（6毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（139毫克，〇.725毫莫耳）、 HOBt(81毫克，0.604毫莫耳)及DMAP(14毫克，0.120毫莫耳） 存在中使中間產物1(150毫克，0.604毫莫耳)與4-(4-氟_2_三 氟曱基笨基)-1,3-°塞唾-2-胺（158毫克，0.604毫莫耳）偶合而 製備產生75毫克之產物，呈灰白色固體。iH NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.32 (s, 1H); 7.73-7.56 (m, 4H); 7.41 (d, J = 8.1, 1H); 7.21-7.15 (m, 2H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.23 (s，3H)。IR (cm' KBr): 3205, 2926, 1694, 1673, 1601 89 201002703 1556，1502，1484，1419，1380, 1341，1320, 1282, 1250, 1215, 1163, 1136, 1073, 1025, 961, 920, 812, 753 » MS (m/z): 493.15 ([M+H]+)。 實施例40
Nl-[4-(2-氟-5-三氟曱基苯基)_i，3_n塞唾_2_基]二曱基 -2,4_二氧基-i，2,3,4_四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於THF: DMF 之混合物（3:1，U毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（263 2毫克，丨374 毫莫耳）、DMAP(14毫克，0.114毫莫耳)存在中使中間產物 1(284毫克，M4S毫莫耳）與4_(2_氟_5_三氟曱基苯基H,3_ 噻唑-2-胺(300毫克’ 1.145毫莫耳）偶合而製備產生1〇毫克之 產物，呈淡黃色固體。1HNMR(Sppm，DMS〇_d6,3〇〇Hz): 12.49 (s, 1H); 8.40 (d, J = 5.7, 1H)； 7.71-7.76 (m, 1H); 7.54-7.66 (m, 3H); 7.41 (d, J = 8.7, 1H); 7.18 (d, J - 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)〇IR (cm'', KBr): 3445, 2928， 1693， 1647， 1600, 1545, 1504, 1480, 1466, 1407, 1381，1339, 1278, 1250, 1187, U57, U2〇, 1〇71，1〇25, 965, 826, 750。MS (m/z): 492.95 ([M]+)。 實施例41
Nl-[4-(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)_i，3_。塞唾_2_基]_2_(i 3_二甲 基_2,4_二氧基_1，W-四氫-5-σ奎唾琳基）丙酸胺 90 201002703
O rANAN>_i>0CF：
A F 標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於ΤΗρ: dmf 之混合物（3:1，4毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（3〇9毫克，} 612 毫莫耳)及DMAP(19毫克，ο—毫莫耳)存在中使中間產物 1(200毫克’請6毫莫耳)與4_(3_氟_4_三氧甲氧基苯基η，3· 噻唑-2-胺(224毫克’0.806毫莫耳）偶合而製備產生“毫克之 產物，呈灰白色固體。〗H NMR (δ ppm, DMS〇_d6, 3〇〇 Ηζ): 12.46 (s, 1Η), 8.00-7.95 (m, 1H); 7.86 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 (s，1H); 7.75-7.60 (m, 2H); 7.44 (d, J = 9.0, 1H); 7 2〇 ⑷ j =
7.2, 1H); 4.34 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H) 〇 IR KBr): 3218, 2925, 1686，1641，1602, 1544，1504，1483, 1412, 1380, 1315, 1279, 1259, 1220, 1168, 1027, 971, 877, 750。MS (m/z): 508.97 ([M]+)。 實施例42
Nl-[4-(4-氟-3-三氟甲氧基苯基)-ΐ，3·〇塞唾_2_基]_2_(i，3_二甲 基_2,4·二氧基-1，2,3,4·四氫-5-喹唑啉基）丙醢胺
標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於四氫α夫。南 及DMF之混合物（3:1比例，8毫升）内之EDCI(309毫克，1.162 毫莫耳)及DMAP(19毫克’ 0_161毫莫耳)之存在中使中間產 91 201002703 物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4_(4_氟_3_三氟甲氧基苯 基)-1,3-噻唑-2-胺(224¾克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生 25笔克之標題化合物’呈灰白色固體。NMR (δ ppm, DMSO-d6，300 Hz): 12.47 (s，1H); 8.06-7.97 (m，2H); 7.76-7.68 (m, 2H); 7.60 (t，J = 8·7, 1H); 7.44 (d, j = 8.4, 1H) 7.20 (d, J = 7.2, 1H); 4.34 (s, 2H)； 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)。MS (m/z): 508.97 ([M]+)。 實施例43
Nl-[4-(3-氣-4-甲氧基苯基）-l，3_i塞。坐_2_基]_2_(i 3_二曱某 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺
ch3 標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於四氫呋喃 及DMF之混合物（3:1比例，12¾升）内之edci(386毫克， 2.016毫莫耳)及DMAP(24毫克，0.201毫莫耳)存在中使中間 產物1(250毫克，1.008毫莫耳)與4-(3-氟-4-甲氧基苯基)_1,3_ 噻唑-2-胺(225毫克，1.008毫莫耳)偶合而製備產生165毫克 之標題化合物，呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.39 (s, 1H); 7.75-7.69 (m, 3H); 7.52 (s, 1H); 7.44 (d, J = 8.4, 1H); 7.28-7.18 (m, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.54 (s，3H), 3.22 (s，3H)。IR (cm·1, KBr): 3249, 2950, 1693, 1643，1601，1547, 1504，1481，1410，1335，1310， 1279, 1261，1220, 1168, 1034, 1024, 924, 816。MS (m/z): 453.07 92 201002703 ([M-Η]-)。 實施例44 N1 -[4-(4-一 氟曱氧基 1-3-氟苯基)-ΐ，3-π塞。坐 _2-基]_2-(ι,3-二 曱基_2,4-_一乳基-1，2,3,4-四氮-5-喧。坐琳基）乙酿胺
F2 Η c ο 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2 _二氣乙 烧（10毫升）内之EDCI〇85毫克，ο·%7毫莫耳）、H〇Bt(1〇8 毫克，0.806毫莫耳）及DMAP(9毫克，0·080毫莫耳)存在中 使中間產物1(200毫克’ 0.806毫莫耳)與4·(4-二氟甲氡基ι_3_ 氟苯基)-1,3-°塞唾-2-胺（195毫克’ 0.806毫莫耳）偶合而製備 產生31毫克之標題化合物’呈灰白色固體。iH NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.41 (s, 1H); 7.83-7.89 (m, 1H); 7.76 (d, J = 8.7, 1H); 7.65-7.71 (m, 2H); 7.40-7.51 (m, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H)； 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)° IR (cm \ KBr): 3248, 3213, 1690, 1640, 1602, 1546，1504, 1482, 1409, 1380, 1329, 1279, 1262, 1129， 1110, 1059, 969， 877， 787， 750。MS (m/z): 489.33 ([M-H]·) 〇 實施例45 川-[4-(2,4-二氯笨基)_1,3_噻唑_2基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 93 201002703
α 'l題化合物係依據—般程序（方法a)藉 由於1,2-二氯乙 烷（5先升）内之EDCI氫氯酸鹽（185毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(33毫克’ 〇·24ΐ毫莫耳)&DMAp(1〇毫克，〇 〇4〇毫莫耳） 存在中使巾間產物1(細毫克，〜祕毫莫耳）與4_(2,4_二氣 苯基)-1，3-噻唑-2-胺（197毫克，0·806毫莫耳）偶合而製備產 生93¾克之標題化合物，呈灰白色固體。lH NMR (δ卯％ DMSO-d6, 300 MHz): 12.43 (br. s, 1H)； 7.88 (d, J = 8.7, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 7.59 (s, 1H); 7.53 (d, J = 8.4, 1H); 7.42 (d, J = 8.1, 1H); 7.19 (d, J = 7.2, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)= IR (cm KBr): 3267, 3137, 2983, 2921, 1698, 1688, 1632, 1600, 1565, 1546, 1506, 1481, 1421, 1374, 1340, 1316, 1302, 1286, 1261, 1253, 1205, 1170, 1145, 1112, 1076, 1040, 1028, 962, 906, 881, 853, 831, 817, 792, 745, 696, 667。MS (m/z): 475.37 ([M+H]+)。 實施例46
Nl-[4-(2,5-二氯苯基）-l，3-噻唑-2-基]-2-(l，3-二甲基 _2,4_ 二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 94 201002703
烷（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（93毫克，0.483毫莫耳）、 HOBt(16毫克，0.121毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳) 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳）與4-(2,5-二氯 苯基)-1,3-°塞唾-2-胺(98毫克’ 0.403毫莫耳）偶合而製備產生 30毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1η NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.44 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.75-7.60 (m, 2H); 7.59 (d, J = 8.4, 1H); 7.45- 7.40 (m, 2H); 7.19 (d, J =7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)。IR (cm·1， KBr): 3249，3225，1697, 1687，1641, 1600，1557，1542, 1502, 1481, 1377, 1337, 1279, 1165, 1097, 1039, 1024, 966, 812。MS (m/z): 475.77 ([M+H]+)。 實施例47
Nl-[4-(3,4-二氣苯基）-1,3-嗟嗤-2基]-2-( 1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1，2-二氣乙 烷（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（214毫克，1.116毫莫耳）、 HOBt(32毫克，0.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，0.040毫莫耳) 之存在中使中間產物1(200毫克，〇·8〇6毫莫耳）與4-(3,4-二 氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺（197毫克，0.806毫莫耳)偶合而製備 產生68毫克之標題化合物，呈灰白色固體。iHNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.40 (br. s, 1H); 8.12 (br. s, 1H); 7.86 95 201002703 (d, J = 7.8, 1H); 7.77-7.65 (m, 3H); 7.41 (d, J = 7.8, 1H); 7.18 (d, J - 7.8, 1H); 4.32 (br. s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H) ° IR (cm KBr): 3252, 3217, 1691, 1641, 1600, 1542, 1504, 1481，1432, 1408, 1380, 1312, 1161，1142, 1161, 1069, 1027, 748。MS (m/z): 477.48 ([M+H]+)。 實施例48
Nl-[4-(3,5-二氣苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二曱基_2,4_二 氧基-1,2,3，4-四氫-5-喹吐琳基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯 乙烷（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（185毫克，〇.967毫莫耳）、 HOBt(108毫克，0.806毫莫耳)及DMAP(l〇毫克，0〇8〇毫莫 耳)存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4_(3,5_二 氣苯基)-1，3-噻唑-2-胺（197毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備 產生46毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.41 (s, 1H); 7.93 (s, 2H); 7.85 (s, 1H);
7.68 (t, J = 7.8，1H); 7.54 (s, 1H); 7.42 (d, J = 8.4, 1H), 7.18 (d, J = 7.5, 1H); 4.32 (s，2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。IR (cm1, KBr): 3261, 2953, 1692, 1643, 1601, 1568, 1550, 1503, 1431, 1408, 1379, 1304, 1280, 1162, 1078, 1027, 968, 878, 797, 748 。MS (m/z): 475.31 ([M+H]+)。 實施例49 96 201002703
Nl-[4-(3-氣-4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣 乙烷（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（93毫克，0.483毫莫耳）、 HOBt(16毫克，0.121毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳) 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4-(3-氣-4-氟 苯基)-1,3-噻唑-2-胺(92毫克，0.403毫莫耳）偶合而製備產生 21毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.39 (s, 1H); 8.08 (d, J = 7.2, 1H); 7.95-7.80 (m, 1H); 7.75-7.70 (m, 2H); 7.55-7.35 (m, 2H); 7.19 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H) °IR (cm i，KBr): 3251，3222，2961, 1693, 1642, 1601, 1547, 1504, 1482, 1432, 1409, 1337, 1313, 1281, 1258, 1168, 1073, 737。MS (m/z): 457.30 ([M+H]+)。 實施例50
Nl-[4-(3-氣-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥嗤琳基）乙1&胺
97 201002703 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 烷（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（185毫克，〇·967毫莫耳）、 HOBt(108毫克，0.806毫莫耳)&DMAp(1〇毫克，〇_毫莫 耳)存在中使中間產物1(200毫克，〇.8〇6毫莫耳)與4 (3_氯_2_ 氟苯基)-1,3-嗟。坐-2-胺（192毫克，0 806毫莫耳）偶合而製備 產生48毫克之標題化合物，呈灰白色固體。lHNMR(Sppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.44 (s, 1H); 7_98 (t, J = 7.8, 1H); 7.69 (t, J - 7.8, 1H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.41 (d, J = 8.1, 1H); 7.32 (t，J : 7.8, 1H); 7.18 (d, J = 7.5, ih); 4.33 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。IR (cm , KBr): 3226, 2948, 1701, 1634, 1602, 1546, 1504, 1483, 1426, 1339, 1305, 1289, 1238, 1185, 1164, 1075, 1 2 3 〇23, 985, 810, 762。MS (m/z): 459.3 1 ([M+H]+)。 實施例51
Nl-[4-(4-氣-2-氟苯基)-1,3-°塞。坐-2-基]-2-( 1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唾淋基）乙酿胺
98 1 2 ch3 3 標題化合物係依據一般程序（方法a)藉由於1,2-二氯 201002703 41毫克之產物，呈灰白色固體。！hnmR(3 ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.42 (s, 1H); 8.07 (t, J = 8.1, 1H); 7.73-7.65 (m, 1H); 7.58-7.39 (m, 4H); 7.18 (d, J = 7.5, 1H); 4.33 (s, 2H); 3-53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H) = IR (cm'1, KBr): 3254, 3226, 1697， 1628, 1610, 1599, 1578, 1556, 1505, 1479, 1421，1315, 1284, 1270, 1218, 1171, 1082, 1060, 1027，917, 747。MS (m/z): 459.18 ([M+H]+)。 實施例52
Nl-[4-(5-氣-2-氟苯基)-1,3-噻唾-2-基]-2-( 1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喧。坐琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（185毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(108毫克，0.806毫莫耳）及DMAP(10毫克，0.080毫莫 耳)存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳)與4-(5-氣-2-氟苯基)-1，3_噻唑_2_胺(211毫克，〇.8〇6毫莫耳）偶合而製備 產生41毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.43 (s, 1H); 8.06-8.02 (m, 1H); 7.69 (t, J = 7.8, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.44-7.32 (m, 3H); 7.19 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3·53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。IR (cm1, KBr): 3225, 2963, 1694, 1645, 1600, 1547, 1504, 1482, 1409, 1380, 1339, 1279, 1243, 1160, 1188, 1062, 964, 810, 99 201002703 750。MS (m/z): 457.38 ([M-Η]·)。 實施例53
Nl-[4-(2-氣-6-氟苯基)-l，3-噻唑 _2_基]_2_(1ϊ3_二甲基 _2 4-二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 院（5¾升）内之EDCI氫氣酸鹽（139毫克，0.724毫莫耳）、 HOBt(81^克，0.604¾ 莫耳）及 〇ΜΑΡ(7毫克，0.060 毫莫耳） 存在中使中間產物1(150毫克，〇.6〇4毫莫耳)與4_(2_氯_6_氟 笨基)-1，3-噻唑-2-胺（136毫克，0·604毫莫耳）偶合而製備產 生55毫克之產物，呈灰白色固體。1h NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz)·· 12.39 (s，1H); 7.69 (t，J = 8.1, 1H); 7.50-7.40 (m， 4H); 7.36-7.27 (m, 1H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.23 (s, 3H) 〇 IR (cm'', KBr): 3219, 1712, 1683, 1633, 1602, 1551, 1504, 1480, 1448, 1424, 1409, 1375, 1337, 1319, 1312, 1284, 1244, 1183, 1157, 1074, 1027, 961, 865, 790, 776, 759。MS (m/z): 459.45 ([M+H]+)。 貫施例54
Nl-[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺 100 201002703
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氣乙 院（7¾升）内之EDCI氫氣酸鹽（I%毫克，ο·?”毫莫耳）、 HOBt(88毫克，0.657毫莫耳^DMAp(8毫克，〇 〇65毫莫耳） 存在中使中間產物1(163¾克’ 0·657毫莫耳)與4_(2_氯_4_氟 苯基)-1，3·嘆峻_2·胺（15〇毫克’ Ο.65?毫莫耳)偶合而製備產 生89¾克之產物’呈灰白色固體。ihnmr (δ卯m，DMS〇_d6, 300 Hz): 12.39 (s，1H); 7.86 (t，j = 7.8, 1H); 7.69 (t, J = 8.4, 1H); 7.50-7.56 (m，2H); 7.41 (d，j = 8.4，1H), 7.32 (t, J = 8.1 1H); 7.18 (d, J = 7.8, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)。MS (m/z): 459.02 ([M+H]+)。 實施例55
Nl-[4-(4-氣，3-三氣曱基苯基）_13_嗟0坐_2_基]_2_(i，3_二曱 基_2,4-二氧基-1，2,3,4-四氳-5-喹唑琳基）乙醯胺：
標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於THF: DMF 之混合物（3:1，9.67毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（185毫克，0.967 毫莫耳)及DMAP(10毫克’ 0.080毫莫耳)存在中使中間產物 U200毫克，0.806毫莫耳）與4-(4-氣-3-三氟甲基苯基)-1,3-嗟。坐-2-胺(224毫克，0.806毫莫耳)偶合而製備產生3〇毫克之 101 201002703 產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm，DMSO-d6, 300 MHz): 12.43 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.19 (d, J = 6.3, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.79 (d, J = 6.3, 1H); 7.69 (t, J = 6.1, 1H); 7.42 (d, J = 6.3, 1H); 7.19 (d, J = 5.5, 1H); 4.34 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。MS (m/z): 509.22 ([M+H]+)。 實施例56
Nl-[4-(2-氯-5-二說曱基苯基)-ΐ，3_α塞唾_2_基]二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3，4-四氫-5-啥唾琳基）丙趨胺
標題化合物係依據一般程序（方法A )藉由於1，2 -二氯乙 院（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（185毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(108毫克’ 0.806毫莫耳）及DMAP(10毫克，0.080毫莫 耳)存在中使中間產物1(200毫克，〇·8〇6毫莫耳)與4-(2-氣-5-三氟甲基苯基)-1，3-°塞°坐-2-胺(224毫克，0.806毫莫耳）偶合 而製備產生31毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.52 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.88-7.67 (m, 4H); 7.44 (d, J = 8.1, 1H), 7.21 (d, J = 7.5, 1H); 4.34 (s, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.23 (s, 3H)°IR (cm , KBr): 3291, 2971, 1698, 1644, 1601, 1544, 1503, 1480, 1410, 1384, 1337, 1279, 1242, 1164, 1123, 1073, 1024, 964, 812, 751。 MS (m/z): 508.51 ([M]+)。 實施例57 102 201002703
Nl-{4-[3-氯-4-(二氟曱氧基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二 曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氳-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於四氫呋喃 及DMF之混合物（3:1比例，16毫升）内之EDCI(310毫克， 1.612毫莫耳)及DMAP(20毫克，0.161毫莫耳)存在中使中間 產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4-[3-氣-4-(二氟曱氧基）苯 基]-1,3-噻唑-2-胺(223毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生 112毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.46 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.88 (d, J = 8.7, 1H); 7.76-7.69 (m, 2H); 7.44 (d, J = 8.4, 2H), 7.33 (t, J -73.2, 1H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.34 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s，3H)。MS (m/z): 506.96 ([M]+)。 實施例58
Nl-[4-(4-氯-3-曱基苯基）-1,3-噻唑-2基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氯乙 烷（10毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（184毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(32毫克，0.241毫莫耳)及DMAP(10毫克，0.080毫莫耳) 103 201002703 存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳)與4_(4_氯_3-甲 基苯基)-1,3-°塞α坐-2-胺（180¾克’ 0.806¾莫耳）偶合而製備 產生190毫克之產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.38 (br. s, 1H); 7.87 (br. s, 1H); 7.74-7.64 (m, 2H); 7.57 (br_ s, 1H); 7.42 (t, J = 9.0, 2H); 7 17 (d, J = 7.5, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.53 (s, 3H)； 3.21 (s, 3H); 2.38 (s, 3H)。IR (cm1, KBr): 3258，3219，1689, 1642，1601, 1547, 1504, 1481, 1429, 1409, 1378, 1340, 1315, 1280, 1160, 1075, 1045, 1025, 750。MS (m/z): 455.18 ([M+H]+)。 實施例59
Nl-{4-[3-氣-4-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基]_i,3_。塞唾 基}-2-( 1,3-一甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喧峻琳基）乙
標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於THp DMF 之混合物（3:1，5·〇4毫升）内之£1)(：1氫氣酸鹽（386毫克，2 〇16 宅莫耳)及DMAP(24毫克，0.201毫莫耳)存在中使中間產物 1(250¾克，1.008毫莫耳）與4_[4_氟_3_(2,2,2_三氟乙氧基）苯 基]-1，3-噻唑_2_胺(294毫克，丨.008毫莫耳）偶合而製備產生 200¾克之產物，呈灰白色固體。iH nmr (δ卯出，DMS〇_d6, 300 Hz): 12.41 (s, 1H); 7.82-7.67 (m, 3H); 7.60 (s, 1H); 7.46-7.33 (m, 2H); 7.21 (d, J = 7.2, 1H); 4.95-4.85 (m, 2H); 104 201002703 4.33 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)°IR (cm'1, KBr): 3207, 2965, 1689, 1640, 1602, 1547, 1504, 1482, 1415, 1380, 1336, 1279, 1261, 1167，1138，1071，1027, 968, 812, 750。 MS (m/z): 523.07 ([M+H]+)。 實施例60
Nl-[4-(4-環丙基甲氧基_3_氟苯基）_丨,3_噻唑_2基]_2_(1,3_ 一曱基_2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫_5_啥。坐琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烧（10¾升）内之EDCI氫氣酸鹽（185毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(108毫克，0.806毫莫耳)及DMAP(10毫克，〇_〇8〇毫莫 耳)存在中使中間產物1(200毫克，〇.8〇6毫莫耳)與4-[4-(環丙 基甲氧基)-3-氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(224毫克，0.806毫莫耳) 偶合而製備產生31¾克之標題化合物，呈灰白色固體。 NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.38 (s, 1H); 7.76-7.64 (m, 3H); 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.93 (d, J = 6.9, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H); 0.63-0.55 (m, 2H); 0.39-0.31 (m, 2H)。IR (cm \ KBr): 3250, 2949, 1694, 1644, 1601，1546, 1504，1482， 1409，1380，1337, 1277, 1261, 1164, 1129, 1025, 969, 813, 750。MS (m/z): 494.98 ([M]+)。 實施例61 105 201002703
Nl-[4-(3-氟-4-三 環丙基-曱基-2,4_ 既甲基苯基)_1，3-π塞哇-2-基]-2仆甲基_3_ 二氧基_1，2,3,4·四氫-5+坐琳基）乙_
N^^Q-CF3 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於U_二氯乙 院（10¾升）内之EDCI氫氣酸鹽(239毫克，1.248毫莫耳）、 H〇Bt(14〇毫克，！·_毫莫耳）及DMAP(12·59毫克，〇 1〇4 毫莫耳)存在中使中間產物4(3〇〇毫克，i 〇4〇毫莫耳)與4_口_ 氣_4_(二氟曱基）求基]-1，3-α塞。坐-2-胺(272毫克’ 1.040毫莫耳) 偶合而製備產生35毫克之標題化合物，呈灰白色固體。ιΗ NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.44 (s, 1H); 7.98-7.83 (m, 4H); 7.69 (t, J = 8.7, 1H); 7.42 (d, J = 8.4, 1H); 7.19 (d, J =6.9, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.75 (d, J = 6.9, 2H); 3.54 (s, 3H); 1.07-1.01 (m, 1H); 0.34 (d, J = 7.2, 2H); 0.24-0.30 (m，2H)。 IR (cm，KBr): 3250, 2939, 1738， 1687, 1644, 1600, 1504, 1480, 1403, 1383, 1304, 1271, 1193, 1166, 1091, 1024, 926, 805, 745 ° MS (m/z): 533.19 ([M+H]+)。 實施例62 川-[4-(4-(2,3,6-三氟苯基）-1,3-噻唑-2-基）-2-(1，3-二曱基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 106 201002703
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2 -二氣乙 烷（12毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（231毫克，1.209毫莫耳）、 HOBt(136毫克，1.008毫莫耳)及DMAP(12毫克，0.101毫莫 耳）存在中使中間產物1(250毫克，1.008毫莫耳）與4-(2,3,6-三氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺（232毫克，1.008毫莫耳）偶合而製 備產生118毫克之產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.47 (s, 1H); 7.72-7.64 (m, 1H); 7.62-7.39 (m, 3H); 7.35-7.15 (m, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)。IR (cm , KBr): 3270, 2995, 1697, 1670, 1633, 1597, 1503, 1484, 1426, 1341, 1311, 1276, 1243, 1170, 1156, 1072, 1023, 943, 921, 821, 757。MS (m/z): 461.25 ([M+H]+)。 實施例63
Nl-[4-(2,4-二氣-5-氟苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
CI
CI H3C、
N 0人？ ch3 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1，2-二氣乙 烷（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（185毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(108毫克，0.806毫莫耳）及DMAP(10毫克，0.080毫莫 107 201002703 耳)存在中使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4-(2,4-二 氯-5-氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺(210毫克，0.806毫莫耳)偶合而 製備產生49毫克之產物，呈灰白色固體。4 NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.43 (s, 1H); 7.92-7.84 (m, 2H); 7.71-7.65 (m, 2H); 7.41 (d, J = 7.8, 1H); 7.18 (d, J = 7.5, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)°IR (cm'1, KBr): 3279, 2975, 1698, 1645, 1601, 1551, 1506, 1479, 1461, 1421, 1380, 1356, 1311, 1277, 1152, 1096, 1078, 1023，884，772, 758。MS (m/z): 492.94 ([M]+)。 實施例64 >11-[4-(2,6-二氣-3-1苯基）-1，3-°塞〇坐-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喧嗤琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於二氯乙 烷（8毫升）内之EDCI(140毫克， 0-728 毫莫耳）、HOBt(82 毫
(s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.23 (s, 3H) 〇 IR (cm * / (d, J - 7.2, 1H); 4.32 IR (cmKBr): 3428, 108 201002703 3241, 3213, 3098, 1696, 1635, 1599, 1550, 1526, 1504，1481，1442，1430, 13〇5, 1252, 1144, 1〇25, 819, 757。MS (m/z): 492.95 ([M]+)。 實施例65 N1_[4_(2,3-二氟-4-三氟甲基笨基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3_二 曱土 ，一氧基_1，2,3,4-四氣_5-〇奎唾淋基）乙醯胺
ch3 心題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丄，2 _二氯乙 烧(9毫升）内之EDCIi氣酸鹽（162毫克，Q 846毫莫耳）、 HOBt(95毫克’ 〇.7()5毫莫耳)及DMAp(i7^克，q 141毫莫耳） 存在中使用中間產物U175毫克，〇_7〇5毫莫耳）、4_(2>二 敗_4_二氟曱基笨基)]，3_°塞唾-2-胺(197毫克，0.705毫莫耳） 製備產生17毫克之標題化合物，呈灰白色固體。lHNMR(g ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.55 (s, 1H); 8.04 (t, J = 8.7, 1H); 7.76-7.68 (m, 3H); 7.44 (d, J = 8.4, 1H); 7.21 (d, J = 7.5, 1H); 4.35 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)°IR (cm'1, KBr): 3213, 2945， 1697， 1687, 1628, 1599, 1557, 1506, 1484, 1472, 1419，1371, 1333, 1314, 1280, 1208, 1173, 1117，1124，1075，1006，953，839, 747。MS (m/z): 509.15 ([M-H]·) 〇 實施例66
Nl-{4-[3,5-二氟_4_三氟甲基苯基)4,3-噻唑_2-基卜ίο，、二 109 201002703 曱基-2,4 一氧基-i，2,3,4-四氫-5-α奎唾琳基）乙酿胺
ch3 標題化合物係依據—般程序（方法B)藉由於四氮咬。南 及DMF之混合物（3:1比例，4毫升）内之EDCI氣氯酸鹽㈣ 毫克，1.612毫莫耳）及DMAp(19毫克，〇 161毫莫耳)存在中 使中間產物1(200毫克，0.806毫莫耳）與4_[3,5_二氟_4_三氟 曱基苯基]-1,3-噻唑_2_胺(226毫克，〇·8〇6毫莫耳）偶合而製 備產生125¾克之標題化合物，呈灰白色固體。1h nmr (§ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.53 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.86 (d, J - 11.7, 2H), 7.71 (t, J = 7.8, 1H); 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (d, J = 7.5, 1H); 4.34 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)。IR (cm \ KBr): 3406, 3244, 3213, 1686, 1641, 1602, 1543, 1482, 1433, 1342, 1303, 1246, 1075, 1039, 744。MS (m/z): 510.99 ([M+H]+)。 實施例67
Nl-{4-[2,4-二氟-3-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二 曱基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
ch3 標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於四氫呋喃 及DMF之混合物（3:1比例，4毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（287 110 201002703 毫克’ 1.501毫莫耳)及DMAP(18毫克，0.150毫莫耳)存在中 使中間產物1(186毫克，0·751毫莫耳)與4_[2,4_二氟_3-三氟 曱基苯基]-1,3-噻唑-2-胺(210毫克，0.751毫莫耳）偶合而製 備產生24毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMF-d7, 300 Hz): 12.51 (s, 1H); 8.52-8.42 (m, 1H); 7.77 (t, J = 7.8, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.59-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2, 1H); 4.54 (s, 2H); 3.64 (s, 3H)； 3.29 (s, 3H)〇 IR (cm'1, KBr): 3267, 2916, 1695, 1638, 1626, 1600, 1562, 1507, 1481, 1418, 1307, 1274, 1235, 1123, 1081，1020, 967, 812, 759。 MS (m/z): 511.07 ([M+H]+)。 實施例68
Nl-{4-[2,6-二氟-3-三氟曱基苯基噻唑_2·基}_2_(1，3_二 曱基-2,4-一氧基-1，2,3,4-四氫-5-喧。坐琳基）乙醯胺
標題化合物係依據-般程序（方法B)藉由於四氯咬喃 及DMF之混合物（3:1比例，
111 201002703 =7.8, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.23 (s, 3H) 〇 MS (m/z): 511.06 ([M+H]+)。 使用與方法A或B相似之程序，具多個氟取代之喹唑啉 二酮乙醯胺之另外實施例（如第5表所述）可暮由使2-(1,3-二 甲基-2,4_二氧基_ι，2,3,4-四氫-喹唑琳基）乙酸與選自第2表 之適當的氟化2-胺基-4-芳基噻唑偶合而製備。 第5表：氟化喹唑啉二酮乙醯胺衍生物之另外實施例 S編 號 分子結構 化學名稱 分子化學式 分子 量 1 h3C'nVCh" ch3 — F Nl-{4-[2,6-二氟 -4-三氟曱基笨 基]-1,3-嗟。坐-2-基}-2-(1,3-二甲 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯 胺 C22H15F5N4O3S 510.44 2 ch3 ---—~-- F Nl-{4-[2,5-二氟 -4-三氟甲基苯 基]-1,3-°塞峻-2-基}-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氣-5-喹唑啉基)乙醯 胺 C22H15F5N4O3S 510.44 3 。汄 ch3 cf3 而-{4-[3,4-ΖϊΓ -5-三氟曱基笨 基]-1,3-雀°坐-2-基}-2-(1,3-二甲 基-2,4-二氧基 -1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基)乙醯 胺 c22h 丨 5f5n4o3s 510.44 4 讀 ch3 CF3 Nl-{4-[2,3-二氟 -5-三氟曱基笨 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3- - 甲 c22h 丨 5f5n4o3s 510.44 112 201002703 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯 胺 5 ο Η3>»Η F CF3 ch3 Nl-{4-[2,5-二氟 -3-三氟曱基苯 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基 -1，2,3,4-四鼠-5-口查吐淋基）乙酿 胺 c22h15f5n403s 510.44 6 〇 HsC'n H CFs 1 ch3 Nl-{4-[2,4-二氟 -5-二氟^曱基苯 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥°坐淋基）乙酸 胺 c22h15f5n403s 510.44 7 〇 Λ-Α H3C'n\V F3C F 1 ch3 Nl-{4-[3,6-二氟 -2-三氟曱基苯 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯 胺 c22h15f5n4o3s 510.44 8 0 H3C、n\V F3C F 1 ch3 Nl-{4-[3,4-二氟 -2-二氟曱基苯 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喧tr坐淋基）乙酸 胺 c22h15f5n4o3s 510.44 9 ο H3C、n\V f3C F 1 ch3 Nl-{4-[3,5-二氟 -2-三氟曱基苯 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5- c22h15f5n4o3s 510.44 113 201002703 α奎n坐琳基）乙酉1 胺 10 〇 Η3<：'Ν-\Λ H 〇ΛνΧ^] i ch3 Nl-{4-[4,5-二氟 -2-二氟甲基笨 基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喧。坐琳基）乙酉| 胺 C22H15F5N4O3S 510.44 11 ο H3C、N H W 1 ch3 &1-{4-[2,3-二氟 -6-三氟曱基笨 基]-1,3-α塞唾-2-基}-2-(1，3-二甲 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯 胺 c22h15f5n4o3s 510.44 12 0 H3C、n\V F3C ch3 Nl-{4-[2,4-二氟 -6-三氟曱基笨 基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二曱 基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯 胺 c22h15f5n4o3s 510.44 實施例69
Nl-[4-(4-二氟曱氧基-3,5-二氟苯基)_ι，3-噻唑-2-基]-2-(l,3- —曱基-2,4-二氧基-l，2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）丙醯胺
F
|k〇chf2
F 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 燒（5毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（92毫克，0.483毫莫耳）、 H〇Bt(55毫克，ο··毫莫耳)及DMAp(1〇毫克，〇 〇8〇毫莫耳) 114 201002703 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與4-(4-二氟甲 氧基-3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺（112毫克，0.403毫莫耳） 偶合而製備產生15毫克之標題化合物，呈灰白色固體。1Η NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 Hz): 12.44 (s, 1H); 7.82-7.65 (m, 4H); 7.41 (d, J = 8.1, 1H), 7.26 (t, J = 71.4, 1H); 7.18 (d, J = 7.5, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)° IR (cm KBr): 3240, 3204, 1689, 1641, 1602, 1602, 1546, 1500, 1482, 1434, 1351，1280, 1155, 1064, 1030, 773。MS (m/z): 507.00 ([M-H]·)。 實施例70 N1-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基] 基}-2-(1，3-二甲基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喧。坐淋基）乙
標題化合物係依據-般程序（方法B)藉由於THF: DMF
115 201002703 2H); 3.54 (s，3H); 3.22 (s, 3H)。MS (m/z): 540.98 ([M]+)。 實施例71
Nl-[4-(3,5-二氟-4-曱氧基苯基)-1，3-°塞。坐-2-基]-2-(1,3-二曱 基-2,4-二氧基_1，2,3,4-四氫嗤。坐琳-5-基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法B)藉由於THF: DMF 之混合物（3:1，5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（386毫克，2〇16 毫莫耳)及DMAP(24毫克，0.201毫莫耳)存在中使中間產物 1(250毫克，1.008毫莫耳）與4_[3,5_二氟_4_(曱氧基）苯 基]-1，3-噻唑-2-胺(244毫克，1.〇08毫莫耳）偶合而製備產生 230¾克之標題化合物，呈灰白色固體。iH NMR (δ卯％ DMSO-d6, 300 Hz): 12.44 (s, 1H); 7.75-7.63 (m, 4H); 7.43 (d, J - 8.1, 1H), 7.20 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 3·22 (s, 3H)。MS (m/z): 473.03 ([M+H]+)。 實施例72
Nl-[4-(4-環丙基甲氧基_3,5_二氟苯基）+3-噻唑_2_ 基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-u，3，；四氫喹唑啉_5_基）乙
116 201002703 烷（12毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（23〇毫克，1.209毫莫耳）及 HOBt(135毫克，1.008毫莫耳）存在中使中間產物1(250毫 克，1.008毫莫耳)與4-[4-(環丙基曱氧基)-3,5-二氟笨基Η,; 噻唑-2-胺(284毫克，1.008毫莫耳）偶合而製備產生40毫克之 產物，呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm，DMSO-d6, 300 Hz): 12.43 (s, 1H); 7.75-7.62 (m, 4H); 7.43 (d, J = 8.1, 1H), 7.20 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.97 (d, J = 6.9, 2H), 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H), 1.22-1.16 (m, 1H), 0.53 (d, J = 6.9, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H)。MS (m/z): 507.00 ([M-H]-)。 實施例73
Nl-[4-(lH-3-吲嵘基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基_2,4_二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺 H3
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 烷（5毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（93毫克，〇·483毫莫耳）、 HOBt(54毫克，0.403毫莫耳)及〇ΜΑΡ(5毫克，〇.〇4〇毫莫耳) 存在中使中間產物1(100毫克，〇·4〇3毫莫耳）與4_(111_3_吲嵘 基)-1，3·嘆。坐-2-胺(87毫克’〇.403毫莫耳)偶合而製備產生⑼ 毫克之標題化合物’呈灰白色固體。lH NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.26 (s, 1H); 11.27 (s, lH); 8.08 (d, J =7.8，1H); 7.74-7.65 (m，2H); 7 41 (d，j = 7 8, 117 201002703 7.21-7.07 (m, 4H); 4.33 (s，2H); 3.53 (s，3H); 3.22 (s，3H)。 IR (cm'1, KBr): 3261, 2945, 1693, 1633, 1600, 1556, 1504, 1481, 1458, 1429, 1379, 1315, 1242, 1176, 1152, 1033, 963, 821。MS (m/z): 446.29 ([M+H]+)。 實施例74 >^1-[4-(4-(1-曱基-3-吲哚基）-1,3-噻唑-2-基）-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
3 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（139毫克，0.724毫莫耳）、 HOBt(81毫克，0.604毫莫耳）及DMAP(7毫克，0.060毫莫耳） 存在中使中間產物1(150毫克，0.604毫莫耳）與4-(1-曱基-3-吲嵘基)-1,3-噻唑-2-胺（138毫克，0.604毫莫耳）偶合而製備 產生60毫克之標題化合物，呈淡棕色固體。1H NMR (δ ppm， DMSO-d6, 300 MHz): 12.26 (s, 1H); 8.10 (d, J = 7.8, 1H); 7.72-7.65 (m, 2H); 7.49-7.39 (m, 2H); 7.24-7.11 (m, 4H); 4.33 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 3.22 (s, 3H)〇IR (cm'', KBr): 3272, 2938, 1693, 1682, 1634, 1599, 1557, 1504, 1480, 1466, 1338, 1283, 1242, 1172, 1026, 730。MS (m/z): 458.14 ([M-H]+)。 實施例75 118 201002703 Ν卜苯并[d][l，3]噻唑-2-基]_2_(ι，3·二曱基_2,4_二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨，2_二氯乙 烧（5宅升）内之EDCI虱氣酸鹽（93毫克，0.483毫莫耳）、 HOBt(16宅克’ 0.120宅莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳) 存在中使中間產物1(1〇〇毫克’ 0.403毫莫耳)與ι，3-苯并嘆唾 -2-胺(60宅克，0.403毫莫耳)偶合而製備產生61毫克之標題 化合物，呈白色固體。1HNMR(3ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.47 (s, 1H); 7.91 (d, J = 7.8, 2H); 7.75-7.65 (m, 2H); 7.41 (t, J = 9.0, 1H); 7.25-7.15 (m, 2H); 4.36 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.21 (s, 3H)。IR (cm 丨，KBr): 3251，3209, 3056, 2982, 1699, 1661, 1598, 1539, 1501, 1478, 1417, 1376, 1337, 1315, 1258, 1163，1142, 1025，1019, 812。MS (m/z): 381.69 ([M+H]+) o 實施例76 別-[6-氟苯并[(1][1，3]噻唑_2-基]-2-(1,3-二甲基_2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喧唾淋基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2-二氣乙 烧（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，〇·483毫莫耳）、 119 201002703 HOBt(16：fe克，0.120毫莫耳)及DMAP(5毫克，0_040毫莫耳） 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳）與6-氟-1,3-苯 并噻唑-2-胺(68毫克’ 0.403毫莫耳)偶合而製備產生84毫克 之標題化合物’呈灰白色固體。1HNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.48 (s, 1H); 7.82 (d, J = 7.8, 1H); 7.73-7.65 (m, 2H); 7.42 (d, J = 7.8, 1H); 7.28-7.17 (m, 2H); 4.34 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.20 (s, 3H) = IR (cm'\ KBr): 3252, 3209, 2941, 1698, 1659, 1599, 1548, 1501, 1480, 1455, 1418, 1374, 1337, 1268, 1251, 1195, 1141, 1025, 986, 849, 812, 749° MS (m/z): 399.06 ([M+H]+)。 實施例77 >11-(5,6-一甲基笨并[(^][1，3]<1塞唾-2-基)-2-(1，3-二甲基-2,4- 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺
標題化&物係依據-般程序（方法A)藉由於】,2 二氣乙 烧（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，〇 483毫莫耳）、 H〇Bt(16毫克，〇.12〇毫莫耳)及DMAp(5毫克，〇 _毫莫耳) 存在中使中間產物：⑽毫克，請3毫莫耳)與卜氟妙苯 并嗟哇-2-胺(68毫克’ ο.·毫莫耳)偶合而製備產生料毫克 之標題化合物，呈灰白色固體。iH職(δ卯叫DMs〇 d6, 300 MHz): 12.34 (s, 1H); 7.72-7.62 (m, 1H)； 7.63 (s, 1H); 120 201002703 7.51 (s, 1H); 7.42 (d, J = 8.1, 1H); 7.18 (d, J = 7.2, 1H); 4.33 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.28 (s, 3H)。IR (cm' KBr): 3254, 3222, 2994, 2927，1696，1634, 1596, 1503, 1478, 1456, 1426, 1380, 1344, 1309, 1285, 1274，1165，1041, 1023, 958, 865，809, 751。MS (m/z): 409.16 ([M+H]+)。 實施例78 川-[4-(7-氣-4,5-二氫萘并[1,24][1,3]-噻唑-2-基)-2-(1,3-二 甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-唾〇坐琳基）乙酿胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1,2-二氣乙 烷（8毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（139毫克，0.725毫莫耳）、 HOBt(24毫克，0.181毫莫耳)及DMAP(7毫克，〇_〇60毫莫耳） 存在中使中間產物1(150毫克，0.604毫莫耳）與7-氣-4,5-二 氫萘并[l，2-d][l，3]噻唑-2-胺（143毫克，0.604毫莫耳)偶合而 製備產生61毫克之標題化合物，呈灰白色固體。ijj NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.30 (br. s, 1H); 7.72-7.60 (m, 2H); 7.41 (d, J = 8.1, 1H); 7.34-7.29 (m, 2H); 7.18 (d, J = 6.6, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 2.94 (dd, J = 6.3, 22.5, 4H) ° IR (cm KBr): 3253, 1693, 1641, 1601, 1553, 1504, 1481, 1427, 1409, 1376, 1340, 1312, 1281, 1252, 1140, 1093，1024, 879。MS (m/z): 467.15 ([M+H]+)。 121 201002703 實施例79
Nl-[3-(4-氣苯基）-1Η，5-° 比唑基]-2-(1，3-二甲基_2,4_二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氣 乙烧（10毫升）内之EDCI氫氣酸鹽（丨85毫克，0.967毫莫耳）、 HOBt(33毫克，〇.24丨毫莫耳)及DMAP(10亳克，0·080毫莫耳） 存在中使中間產物毫克，0.806毫莫耳）與3-(4-氯苯 基)-1Η-α比唑胺056毫克’ 0.806毫莫耳）偶合而製備產生 35毫克之標題化合物’呈灰白色固體。1H NMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.81 (br. s, 1H); 10.51 (br. s, 1H); 7.80-7.60 (m, 3H); 7.50-7.30 (m, 3H); 7.15 (d, J = 7.2, 1H); 6.80 (br. s, 1H); 4.24 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.24 (s, 3H)。IR (cm'1, KBr): 3356, 3085, 2948, 1697, 1640, 1597, 1571, 1499, 1482, 1412, 1315, 1219, 1165, 1090, 960, 725 ° MS (m/z): 424.34 ([M+H]+)。 實施例80 川-[1-(4-氯苯基）-1氏3-。比唑基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
ch3 122 201002703 私題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於i,2_二氣乙 烧（10¾升）内之EDCI氫氯酸鹽（185毫克，〇_967毫莫耳）、 HOBt(36毫克’0.241毫莫耳)及DMAP(l〇毫克，0.080毫莫耳) 存在中使中間產物1(200毫克，〇 806毫莫耳）與1_(4_氣苯 基）-1Η-吡唑-3-胺（丨55毫克，0.806毫莫耳）偶合而製備產生 181笔克之標題化合物，呈白色固體。NMR (δ卯①， CDC13, 300 MHz): 9.09 (br. s, 1H); 7.71 (br. s, 1H); 7.62 (t, J =7.8, 1H); 7.50 (d, J = 8.7, 2H); 7.45-7.10 (m, 4H); 6.89 (br. s, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.51 (s, 3H) ° IR (cm'1, KBr). 3320, 2984, 1693, 1646, 1600, 1574, 1504, 1500, 1473 1428’ 1387, 1279，1178, 1094，i〇26, 827; MS (m/z): 424.25 ([M+H]+)。 實施例81
Nl-[l-(3-三氟曱基苯基）-1Η-3-。比唾基]_2_(i，3_二甲基_2 4 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺 h3c 1
ch3 cf3 標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氣乙 烷（5毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，〇.483毫莫耳）、 HOBt(54毫克，0.403毫莫耳)及DMAP(5毫克，〇 〇4〇毫莫耳) 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與1_[3_(三氟甲 基）苯基比唾-3-胺⑼毫克，_3毫莫耳)偶合而製備 產生61毫克之標題化合物，呈灰白色固體。lHNMR(Sppm, 123 201002703 DMSO-d6, 300 MHz): 10.87 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.10-8.05 (m, 2H); 7.74-7.57 (m, 3H); 7.39 (d, J = 7.8, 1H)； 7.15 (d, J =7.8, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.25 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.23 (s, 3H) ° IR (cm , KBr): 3265, 1698, 1668, 1655, 1600, 1575, 1503, 1482, 1403, 1381, 1330, 1290, 1177, 1121， 1069, 1025, 765。MS (m/z): 458.01 ([M+H]+)。 實施例82
Nl-[1 -(4-鼠-2-氟苯基）-1H-3-。比 n坐基]-2-( 1，3-二甲基_2 4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於1，2_二氣乙 烷（4毫升）内之EDCI氫氯酸鹽（92毫克，0.483毫莫耳）、 HOBt(18毫克，0.120毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.040毫莫耳） 存在中使中間產物1(100毫克，0.403毫莫耳)與1_(4_氣-2-氟 苯基)-1Η-吼峻-3-胺（77毫克’ 0.403毫莫耳)偶合而製備產生 61毫克之標題化合物，呈灰白色固體。iH NMR (δ ppm, CDC13, 300 MHz): 9.12 (s, 1H); 7.82 (s, 1H)； 7.74 (t, J = 8.7, 1H); 7.62 (t, J = 8.4, 1H); 7.28 (d, J = 6.9, 1H); 7.27-7.15 (m 3H); 6.91 (s, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.50 (s, 3H) ° IR (cm-1, KBr): 3412, 1681, 1700, 1653, 1596, 1570, 1503, 1475, 1430, 1420, 1375, 1313, 1214, 1168, 1140, 1055, 1022, 1014, 944, 887, 857, 827, 757, 748。MS (m/z): 442.19 124 201002703 實施例83
Nl-[5-(4->臭苯基)-1，3,4-°塞二吐-2-基]-2-(1,3-二甲基_2 4-二 氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺
標題化合物係依據一般程序（方法A)藉由於丨,2_二氯乙 烧（10¾升）内之EDCI鼠氮酸鹽（185毫克，〇967毫莫耳）、 HOBt(36毫克，0.241毫莫耳)及DMAP(l〇毫克，〇·〇8〇毫莫耳） 存在中使中間產物1(200¾克，〇_8〇6毫莫耳）與5-(4-漠笨 基)-1,3,4-°塞二唑_2-胺(2〇6毫克，〇·8〇6毫莫耳）偶合而製備 產生271毫克之標題化合物，呈灰白色固體。iHNMR (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12.82 (br. s, 1H); 7.85-7.80 (m, 2H); 7.72-7.66 (m, 3H); 7.43 (d, J = 7.5, 1H); 7.19 (d, J = 7.5, 1H); 4.35 (s, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.20 (s, 3H)°IR (cm KBr): 3429, 2929, 1703, 1659, 1651, 1598, 1570, 1500, 1482, 1442, 1427, 1374, 1361, 1299, 1206, 1179, 1068, 1023, 9874, 817, 747; MS (m/z): 486.10 ([M+H]+)。 藥理活性 本發明之例示實施例係依據（a) T0th, A.等人，Life Sciences (2003)，73, 487-498. (b) McNamara C, R.等人’卩!·。。· Natl. Acad. Sci. U.S.A.，（2007)，104, 13525-13530所述之改 良程序對TRPA1活性作篩選。化合物之篩選可藉由熟習此 125 201002703 項技藝者所知之其它方法及程序實行。 使用43鈣吸收分析篩選TRPA1拮抗劑 TRPA1受體活化之抑係以異硫代氰酸烯丙酯（AITC)誘 發之放射性转之細胞吸收之抑制測量。測試化合物溶於 DMSO以製備1〇 mM之原料溶液，然後，使用具0.1% BSA 及1_8 mM CaCl2原介質稀釋獲得所欲濃度。反應内之最終 DMSO濃度係〇·5%(ν/ν)。人類之表現TRPA1之CHO細胞於 具10% FBS、1%盤尼西林-鏈黴素溶液、400 pg /毫升之 G-418之F-12 DMEM介質内生長。分析前細胞於96孔板内播 種24小時以於實驗當天獲得每一孔〜5〇,〇〇〇個細胞。細胞以 測試化合物處理10分鐘’其後以30 μΜ之最終濃度添加 AITC及5 pCi/ml 45Ca+2持續3分鐘。細胞被清洗且使用含有 1〇/〇 Triton X-100、0_1 %去氧膽酸鹽及01% SDS之緩衝液細 胞溶解。細胞溶解液内之放射性於添加液體閃爍劑後於 Packard Top計數器測量。濃度反應曲線係以無測試拮抗劑 下獲得之最大反應之％繪製。ICso值係自濃度反應曲線藉由 使用GraphPadPRISM軟體之非線性迴歸分析計算。 製備之化合物係使用如上分析程序測試，且獲得之結 果係示於第6表。於1.0 μΜ及1〇.〇 μΜ濃度之抑制百分率係 與選擇實施例之Κ：5〇 (ηΜ)詳情示於表中。化合物之1(：5。（ηΜ) 值係示於第6表’其中，“Α”係指少於50 ηΜ之IC5〇值，“Β” 係指50.1至1〇〇·〇 ηΜ範圍之ic：5。值，且“c”係指大於1〇〇1 nM 之 IC5G 值。 126 201002703 第6表：本發明化合物之試管内篩選結果 實施例 抑制百分率 1。50值(範 圍） 1.0 μΜ 10.0 μΜ 實施例1 17.34 90.73 - 實施例2 25.28 50.78 - 實施例3 7.98 31.58 - 實施例4 60.66 95.20 - 實施例5 52.24 71.45 - 實施例6 71.35 88.20 - 實施例7 62.23 60.53 - 實施例8 52.91 79.92 實施例9 30.75 43.75 - 實施例10 99.74 99.93 Β 實施例11 95.46 99.08 C 實施例12 98.65 99.17 Β 實施例13 79.15 94.66 Β 實施例14 97.90 99.12 A 實施例15 98.0 100.0 A 實施例16 95.56 99.68 A 實施例17 30.01 75.89 - 實施例18 79.32 88.26 A 實施例19 93.00 97.91 Β 實施例20 98.86 99.76 Β 實施例21 95.70 99.71 A 實施例22 95.35 98.04 Β 實施例23 96.18 96.92 Β 實施例24 83.91 96.75 Β 實施例25 20.37 30.78 - 127 201002703
實施例26 13.56 5.39 - 實施例27 17.24 29.63 - 實施例28 2.80 6.54 - 實施例29 20.86 47.70 - 實施例30 37.29 90.97 - 實施例31 90.10 97.88 A 實施例32 53.69 66.26 - 實施例33 50.44 79.77 - 實施例34 15.83 85.00 - 實施例35 76.81 95.82 B 實施例36 95.13 100.00 A 實施例37 97.47 99.38 A 實施例38 98.55 98.67 A 實施例39 51.62 90.32 - 實施例40 82.72 98.67 C 實施例41 74.38 99.65 A 實施例42 98.27 99.04 B 實施例43 5.71 9.15 - 實施例44 46.22 99.24 - 實施例45 82.09 95.49 C 實施例46 84.35 87.93 C 實施例47 98.44 99.24 B 實施例48 96.27 100 B 實施例49 98.60 98.96 B 實施例50 95.30 98.92 B 實施例51 97.50 99.31 C 實施例52 92.49 95.27 C 實施例53 33.07 88.60 - 實施例54 74.07 99.79 A 128 201002703 實施例55 100.00 99.98 A 實施例56 85.01 99.77 C 實施例57 97.75 99.69 A 實施例58 94.15 96.67 C 實施例59 96.75 99.98 A 實施例60 1.31 41.26 - 實施例61 25.03 60.39 - 實施例62 59.00 94.25 C 實施例63 87.07 96.92 C 實施例64 11.54 27.01 - 實施例65 99.39 99.56 A 實施例66 99.95 100 A 實施例67 97.76 99.51 (3 μΜ) A 實施例68 84.62 98.58 C 實施例69 99.88 99.98 A 實施例70 99.95 99.93 A 實施例71 83.64 98.94 A 實施例72 95.42 96.45 A 實施例73 32.53 72.61 - 實施例74 96.26 97.74 C 實施例75 5.60 30.50 - 實施例76 32.95 28.50 - 實施例77 49.09 95.46 - 實施例78 59.81 90.32 c 實施例79 3.81 8.12 - 實施例80 97.21 99.68 B 實施例81 97.06 99.59 B 實施例82 76.73 90.70 C 實施例83 5.49 3.46 - 129 201002703 活體内之疼痛功效篩選 本發明之例示實施例係依據(a) McNamara CR等人， PNASU (2007)，104，13525-13530 (b) Eid SR 等人’
Molecular Pain, (2008)，4, 48 (c) Bennett GJ及Xie YK，pain (1988), 33, 87-107中所述之改良程序以各種疼痛/痛覺過敏 模式篩選‘活體内，之以TRPA1為主之功效。化合物之篩選亦 可藉由熟習此項技藝者所知之某些其它方法及程序實行。 大鼠内之AITC誘發之傷害性行為 異硫代氰酸烯丙酯（AITC)，—種TRPA1受體通道之選 擇性活化劑，誘發大鼠之傷害性行為（縮爪及碟爪反應）。於 注射5% AITC至爪之足底内後，縮爪及舔爪反應之次數持 續45分鐘。AITC係〆種體之活化劑，此模式作為 一作為TRPA1通道受體之選擇性拮抗劑之篩選分子之機械 式驗證15 化合物10有效地阻斷公SD大鼠之異硫氰酸烯丙酯 (AITC)誘發之傷害性退縮行為。如第1圖及第7表所示3、5 及10毫克/公斤，ρ.〇· ’化合物10於服藥後2小時於2078至 7382 ng/毫升範圍之如聚罝顯示於大鼠内之約65至7〇 %之 AITC誘發之退縮抑制。 第7表：化合物1〇對公SD大鼠之AITC(5%)誘發之退縮之功 效： 劑量（毫克/公斤，ρ.〇·) 2小時之血衆量（n2/荟升） 3 _ ' — - _____— L 2078 5 10 ^ -— — 7382 化合物15及化合物37亦抑制公SD大鼠之aitc誘發之 130 201002703 傷害性退縮行為。如第2圖所示，10毫克/公斤’ p.o.之化合 物15及37個別顯示於大鼠内之59及39%之AITC誘發之退縮 之抑制。服藥後4小時之相對應血漿量係顯示於第8表。 第8表：化合物15及37對公SD大鼠之AITC(5°/。)誘發之傷害 性行為之功效 化合物編號 劑量（毫克/公斤， p.o.) 4小時之血漿量 (ng/毫升） 15 10毫克 9804.16 37 1〇毫克 6196.35 福馬林誘發之傷害性行為 福馬林亦誘發大鼠及小鼠之傷害性行為（縮爪及碌爪 反應）。因足底内注射福馬林，TRPA1不全之小鼠於獨特之 早期及晚期方式顯示獨特的縮爪及碟爪反應顯著減退。此 模式亦作為選擇性之TRPA1為主之機械性模式。 化合物10及化合物37抑制公SD大鼠之早期及晚期之福 馬林誘發之傷害性舔爪行為。如第3圖所示，當於注射福馬 林(2.5%)前1.5及3小時投藥時’化合物1〇及37(1〇毫克/公斤， Ρ·〇·)個別顯示大鼠之58及18%之早期之抑制及58及59%之 晚期傷害性行為之抑制。 F C Α (弗氏完全佐劑）誘發之炎性痛覺過敏 含有於礦物油及二縮甘露醇單油酸酯内乳化之經熱殺 死’乾燥之結核分支桿菌（1毫克/毫升)之弗氏完全佐劑(fca) 虽被注射(3 0 μ 1)於大鼠及小鼠之爪之足部區域内時誘發炎 性痛覺過敏。機械式痛覺過敏(注射後Μ小時)係藉由使用裝 設楔形探針之Randall-Sellitto測痛儀（37215, Ug〇如3以， hly)測量對增加動（g)刺激之後爪收縮臨界值而評估。 131 201002703
械式痛覺過敏具有良好功效。 t而定之功效於1、3、6及10毫 笔克/公斤，ρ·〇·具81%之數大功效 Mg/毫升之血漿量）及2.7毫克/公 化合物15亦被發現對於大氣之FCA誘發之機械式痛覺 過敏具有良好之依劑量而定之功效。如第5圖所示，明確之 依劑量而定之功效於1、3、1〇及3〇毫克/公斤，p 〇.觀察到， 於30¾克/公斤，ρ·〇·具〜70%之數大功效（相對應於丨小時之 3·43 pg/毫升之血漿量）。 1"又生C迫性彳劳害（CCI)诱發之神經性疼痛（Bennett模式） 大机及小鼠之坐骨神經慢性壓迫性傷害（CCI)誘發此 Bennet神經性疼痛模式之炎性機械式痛覺過敏。大鼠使用κ 他命/若朋（xylaZine)(4〇 / 5毫克/公斤，i.p.)麻醉，且左坐骨神 經經由一小切口曝置於中大腿水平。於總坐骨神經分叉 後’ lmm間隔之四個‘ο羊腸線（Ethicon —Johnson &
Johnson)鬆梆結被置於坐骨神經周圍。6_7天後，機械式痛 ^敏係藉由使用裝設楔形探針之Randall-Sellitto測痛儀 (go Basile，Italy)測量對增加壓力（g)刺激之後爪收縮臨界 值而評估。 如第ό圖所示，化合物1〇KBennett模式之藉由公5〇大 鼠之CCI誘發之神經性模式顯示良好功效，且於1〇毫克/公 斤劑董（血漿量5_1 Mg/毫升）之藥物存在於急性及慢性投藥 白具75〇/〇反轉之最大功效’及3.5毫克/公斤之ED50。 132 201002703 r:圖式簡單說明：j 第1圖係化合物10對大鼠内之異硫代氰酸烯丙酯（AITC) 誘發之畏縮之功效之長條圖。 第2圖係化合物15及3 7對大鼠内之異硫代氰酸烯丙酯 (AITC)誘發之炎性痛誘發行為之功效之長條圖。 第3圖係化合物10及37對大鼠内之福馬林誘發之炎性 痛誘發行為之功效之長條圖。 第4圖係化合物10對大鼠内之弗氏完全佐劑（FCA)誘發 之炎性機械痛覺過敏之功效之長條圖。 第5圖係化合物15對大鼠内之氟氏完全佐劑(FCA)誘發 之炎性機械痛覺過敏之功效之長條圖。 第6圖係化合物10對大鼠内之慢性壓迫性傷害（CCI)誘 發之神經病變性痛覺過敏之功效之長條圖。 【主要元件符號說明】 (無） 133

Claims (1)

  1. 201002703 七、申請專利範圍： 1. 一種化學式(I)之化合物’
    (I) 或其酯、其互變異構物、其立體異構物，或其樂學上可 接受之鹽類， 其中， 環A係芳基、雜芳基、雜環基，或環烷基， 於各次出現，R1及R2獨立地係選自氣、故基、經取代或 未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基 '經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代 或未經取代之環烷基烷基、（CRxRy)n〇Rx、CORx、 COORx 、 CONRxRy 、 S02NRxRy 、 NRxRy 、 NRx(CRxRy)n〇Rx 、NRx(CRxRv)nCN (CH2)nNRxRy 、 (CH2)nCHRxRy、（CRxRy)NRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、 (CH2)nNHCORx 及 （CHANHCCHASC^RX ，及 (CH2)nNHS02Rx ； Rx&Ry之各次出現係獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之晞基、經取 代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烧基、經 取代或未經取代之環烧基烧基、經取代或未經取代之環 134 201002703 稀基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環狀環，及 經取代或未經取代之雜環基烷基，或 當直接附接至一共同原子時，Rx&Ry與和其等附接之此 原子一起可形成一選擇性經取代之3至7員之飽和、不飽 和，或部份飽和之環狀環，其可選擇性包含一或多個選 自0、NRa或S之雜原子； ^之各次出現係獨立地氫，或經取代或未經取代之院基； R3及R4獨立地係選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取 代之烧基、經取代或未經取代之細基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經 取代之環烧基炫基、經取代或未經取代之環烯基、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烧基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳 基烷基、經取代或未經取代之雜環狀環，及經取代或未 經取代之雜環基烷基；或 R3及R4可一起結合形成一選擇性經取代之3至7員之飽 和或不飽和之環狀環，其f選擇性地包含一或多個選自 Ο、NRa、S、C(O)及S(0)〇-2之雜原子或基；且 R5係選自氫、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之稀基、經取代或未經取代之快基、 (CRxRy)nORx、CORx、CO〇Rx、CON W、S(O)0 2NRf、 NRxRy 、 NRx(CRxRy)n〇Rx 、 NRx(CRxRv)nCN 135 201002703 (CH2)nNRxRv、（CH2)nCHRxRy、（CRxRy)NRxR> 、 NRx(CRxRy)„C〇NRxR> 、 (CH2)nNHCORx 及 (CH2)nNH(CH2)nS02Rx，及（CH2)nNHS02Rx ; R6之各次出現係獨立地選自氫、氰基、硝基、_NRxRy、 鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未妙 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取 代或未經取代之環烯基、ii烷基、_烷氧基、環燒基燒 氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之雜芳基烧基、經取代或未經取代之雜環狀環及經 取代或未經取代之雜環基：)：完基、C(〇)〇Rx、〇Rx、 C(0)NRxR>、C(0)Rx，及 S02NRxRy ; ‘n’之各次出現係選自〇至5。 2. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中，環a係雜芳基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之任一項之化合物，其中，環 A係選自。比σ定、吼。坐、嗟。坐、嗟二唾，及苯并嗟唾。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中， 及R2獨立地係選自氫、烷基，及環烷基烷基。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，R3 及R4係氫。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中，R5 係氫。 7.如申請專利範圍第1至6中任一項之化合物，其中，R6係 136 201002703 經取代或未經取代之苯基。 8. 一種化合物，選自： Nl-[4-(4-溴苯基）苯基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥。坐淋基）乙酸胺， Nl-[4-(4-溴苯基）苯基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥唾淋基）乙趨胺， Nl-[4-(4-曱基苯氧基）苯基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥峻淋基）乙酿胺， Nl-[6-(4-氯苯基）-2-吡啶基]-2-( 1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， >^1-[5-(4-氯苯基）-2-»比啶基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-喧°坐淋基）乙自|胺， Nl-[6-(4-三氟甲基苯基)-2-吼啶基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-環己基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-苯基-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-啥°坐淋基）乙醯胺， Nl-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-氣苯基-1,3-噻唑-2 基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 川-[4-(3-氣苯基)-1，3-噻唑-2基]-2-(1，3-二甲基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 137 201002703 N：l-[4-(4-溴苯基-1,3-噻唑-2 基)-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧 基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-碘苯基)-1,3-噻唑-2 基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-三氟曱基苯基）-1,3-噻唑-2基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(3-三氟甲基苯基）-1,3-噻唑-2基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(3-三氟曱氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-曱氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-環己基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， >^1-[4-(4-(3-曱基丁氧基）苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二 曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-第三丁基苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2-異丁 基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(4-異丙基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-( 1,3-二曱基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐°林基）乙醯胺， 138 201002703 >^1-[4-(4-曱基苯基)_1，3-噻唑_2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二 氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙酿胺， Nl-[4-(4-氣苯基)-1,3_ 噻唑_2_ 基]·2_(1，3_二乙基_24_二氧 基-1，2,3,4-四氫-5-喧唾琳基）乙酸胺， Nl-[4-(3-二氟曱基苯基）_ι，3_〇塞。坐_2_基]_2_(ι,3_二丙基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唑琳基）乙酿胺， Nl-[4-(4-第三丁基笨基）_1，3_噻唑_2_基]_2_(ι_甲基_3_環 丙基曱基-2,4-一氧基-l，2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺， 乙基-5-[2-(4-氣苯基)-1,3-噻唑-5-基羧甲基]_2,4_二氧基 -1,2,3,4-四處-3-唾α坐琳叛酸醋， Ν 1-[4-(4-氣苯基)-1，3-。塞。坐-2-基]-2-(2,4-二氧基_ ι，2,3,4· 四氫-5-喹唑喻基）乙醯胺， Nl-[4-(4-氣苯基)-5-曱基-1，3-°塞°坐基]-2-(1,3-二甲基·2 4_ 二氧基-1，2,3,4-四氫-5-〇查唾琳基）乙醢胺， 1^1-[4-(2,4-二氟苯基)-1，3-°塞。坐-2-基]-2-(1，3-二甲基_2 4_ 二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 1^1-[4-(3,4-二氟苯基)-1，3-°塞。坐-2-基]-2-(1，3-二甲基_2,4- 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2,6-二氟苯基)-1,3-喧唾-2-基]-2-(1,3-二甲基_2,4_ 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(3,5-二氣苯基)-1,3-°塞α坐-2-基]-2-(l，3-二甲基_2,4- 二氧基-l，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl- [4-(2,3-二氟苯基)-1，3-°塞σ坐-2-基]-2-(1,3-二甲基_2,4_ 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 139 201002703 川-[4-(2-氟-4-三氟曱基苯基）-1，3-嗟唾_2-基]-2-(1,3-二 甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙酿胺， 川-[4-(3-氟-4-三氟曱基苯基）_1，3-。塞唾_2_基]_2-(1，3-二 甲基_2,4-二氧基-I，2,3,4·四氫_5_唾唑淋基）乙醯胺， Nl-[4-(4-氟-3-三氟甲基苯基)_1，3_嗟唾_2，基]_2_(1，3-二 甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唾淋基）乙醯胺， Nl-[4-(4-氟-2-三氟曱基苯基噻唑_2_基]_2_(13_二 甲基-2,4-一氧基-1,2,3,4-四氫-5-喧。坐淋基）乙酿胺， Nl-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基 甲基-2,4-一氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唾淋基）乙龜胺， Nl-[4-(3-氟-4-三氟甲氧基笨基)4,3-噻唑_2_基卜 —甲基-2,4-一氧基-l，2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）丙醯胺， Nl-[4-(4-氟-3-三氟甲氧基苯基)4,3-噻唑_2_基]_2_(1，3_ 二曱基-2,4-二氧基-i，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺， Nl-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)_丨,3_噻唑_2_基]二曱 基-2,4_一氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹。坐琳基）丙酿胺， Nl-[4-(4-一氟甲氧基 1-3-氟苯基)_ι,3_α塞0坐_2_基]_2_(i,3_ 一甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2,4-二氯笨基)-込弘噻唑_2 基]_2_(1,3_二甲基_2,4_ 二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2,5-二氣苯基 H，3_嗔 口坐_2_基]_2_(1，3-二甲基 _2,4_ 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙酿胺， Nl-[4-(3,4-二氯苯基) 一氧基-1，2,3,4-四氫_5_u^a坐琳基）乙醯胺， 140 201002703 Nl-[4-(3,5-二氣苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 川-[4-(3-氣-4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(3-氣-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， >Π-[4-(4-氣-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 川-[4-(5-氯-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2-氣-6-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四鼠-5 -啥°坐琳基）乙酿月 Nl-[4-(2-氣-4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺， Nl-[4-(4-氣-3-三氟曱基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二 甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， Nl-[4-(2-氣-5-三氟甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二 曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）丙醯胺， Nl-{4-[3-氣-4-(二氟甲氧基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基) 乙酸胺， Nl-[4-(4-氣-3-曱基苯基)-1,3-噻唑-2基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氮-5-Β奎唾啦基）乙酸月安， Nl-{4-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-1,3-噻唑-2 141 201002703 基}-；2-(1，3-二甲基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-〇|：11坐琳基） 乙醯胺， 1^1-[4-(4-環丙基曱氧基-3-1苯基)-1，3-。塞唾-2基]-2-(1,3- 一曱基-2,4·二氧基-I，2,3,4·四氫_5_啥唾琳基）乙醯胺， Nl-[4-(3-氟-4-三敦甲基苯基）-1，3-«塞唾-2-基]-2-(1-甲基 -3-環丙基甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-〇|；唾淋基）乙 醯胺， Nl-[4-(4-(2,3,6-三氟苯基)-1，3-售。坐-2-基)-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙酿胺， Nl-[4-(2,4-二氣-5-氟笨基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺， Nl-[4-(2,6-二氣-3-氟笨基)-1,3-°塞唾-2-基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥峻琳基）乙酸胺， Nl-[4-(2,3-二氟-4-三氟曱基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1,3-—曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐琳基）乙趣胺， 1^1-{4-[3,5-二氟-4-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2_ 基}-2-(1，3-·—甲基-2,4-一氧基-1,2,3,4-四氮-5-〇查。坐。林基） 乙醯胺， Nl-{4-[2,4-二氟-3-三氟曱基苯基]-1，3-°塞〇坐-2— 基},3-·—甲基-2,4-一氧基-1，2,3,4-四氣-5-啥〇坐淋基） 乙醯胺， 犯-{4-[2,6-二氟-3-三氟甲基笨基]-1，3-噻唑-2-基}_2-(1，3-·—甲基-2,4-一氧基-1，2,3,4-四氮-5 -啥。坐淋基） 乙醯胺， 142 201002703 Nl-{4-[2,6-二氟-4-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， 犯-{4-[2,5-二氟-4-三氟曱基苯基]-1,3-嗟唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， 別-{4-[3,4-二氟-5-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Ν1-{4-[2,3-二氟-5-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[2,5-二氟-3-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[2,4-二氟-5-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氳-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[3,6-二氟-2-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[3,4-二氟-2-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基) 乙醯胺， 143 201002703 Nl-{4-[3,5-二氟-2-三氟曱基苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[4,5-二氟-2-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[2,3-二氟-6-三氟曱基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-{4-[2,4-二氟-6-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， N1_[4-(4-二氟曱氧基-3,5-二氟苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 丙酿胺， Nl-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基） 乙醯胺， Nl-[4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二 曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基）乙醯胺， Nl-[4-(4-環丙基甲氧基-3,5-二氟苯基）-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基) 乙醯胺， Ν1-[4-(1Η-3-° 引哚基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4- 144 201002703 二氧基-1，2,3,4-四氫-5-喹唑琳基）乙醯胺， 基-2,4-一氧基-1,2,3,4-四氫-5奎唾琳基）乙隨胺， Ν1-苯并[d][l, 3]噻唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧基 -1,2,3,4-四氫-5-唾。坐琳基）乙醯胺， >11-[6-氟苯并[(1][1，3]"塞唑-2-基]-2-(1,3-二曱基-2,4-二氧 基-1，2,3,4-四氫-5-喧唾琳基）乙醯胺， >41-(5,6-二曱基苯并[(1][1，3]噻唑-2-基)-2-(1,3-二甲基 -2,4-一氧基-1，2,3,4-四氫-5-夸〇坐琳基）乙醯胺， >^1-[4-(7-氯-4,5-二氫萘并[1,2-幻[1，3]-噻唑_2-基)-2-(1,3- 二曱基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥。坐。林基）乙醯胺， 犯-[3-(4-氯苯基)-出，5-。比唑基]-2-(1，3-二甲基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-喹唾琳基）乙醯胺， 1^1-[1-(4-氯苯基)-1$3-°比唾基]-2-(1，3-二甲基-2,4-二氧 基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙酸胺， Nl-[1-(3-三氟甲基苯基)-lH-3-°比咬基]-2-(1,3-二甲基 -2,4-一氧基-1，2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺， Nl-[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-3-πΛ吐基]-2-(1,3-二甲基_2 4 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-啥唾琳基）乙醯胺， Nl-[5-(4-溴苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基]_2-(1，3-二甲基 _24_ 二氧基-1,2,3,4-四氫-5-喹唑啉基）乙醯胺， 或其酯、其互變異構物、其立體異構物，及其藥學上可 接受之鹽類。 9· 一種化學式(la)之化合物， 145 201002703
    da) 或其酯、其互變異構物、其立體異構物，及其藥學上玎 接受之鹽類， 其中， 於各次出現，R1及R2獨立地係選自氫、羥基、經取代或 未經取代之烧基、經取代或未經取代之稀基、經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烧基、經取代 或未經取代之環烧基烧基、（CRxRy)n〇Rx、c〇Rx、 C〇〇Rx 、 CONRxRy 、 S02NRxR> 、 NRxRy 、 NRx(CRxR〇n〇Rx、NRx(CRxR>)nCN (CH2)nNRxR>、 (CH2)nCHRxR》、（CRxRy)NRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、 (CH2)nNHCORx 及 (CH2)nNH(CH2)nS02Rx ，及 (CH2)nNHS02Rx ; Rx&Ry之各次出現係獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取 代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經 取代或未經取代之環烷基烧基、經取代或未經取代之環 烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環狀環，及 146 201002703 經取代或未經取代之雜環基烷基，或 當直接附接至一共同原子時，Rx&Ry與和其等附接之此 原子一起可形成一選擇性經取代之3至7員之飽和、不飽 和，或部份飽和之環狀環，其可選擇性包含一或多個選 自〇、NRa或s之雜原子； R之各次出現係獨立地氫，或經取代或未經取代之烧 基，環A係選自苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基，及噻 二唾基； R6之各次出現係獨立地氫、氰基、硝基、NRXRy、鹵素、 羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基烷氧基、經取代或未 經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未 經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或 未經取代之環烧基烧基、經取代或未經取代之環烯基、 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基院 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜^基烧基、經取代或未經取代之雜環狀之環，及經取 代或未經取代之雜環基烷基， RX及…獨立地係選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取 代之烧基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經 取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基， 及經取代或未經取代之雜芳基烷基；且 ‘n’之各次出現係獨立地選自〇至5。 ίο. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，環Α係嘍哇。 147 201002703 11. 如申請專利範圍第9或10項之任一項之化合物，其中， R1及R2獨立地係選自氫、烷基，及環烷基烷基。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中，Ri及R2係選自 甲基、乙基、丙基及丁基。 13. 如申請專利範圍第9至12項中任一項之化合物，其中， R6係經取代或未經取代之笨基。 14· 一種化學式（lb)之化合物，
    或其酯、其互變異構物、其立體異構物，或其藥學上可 接受之鹽類， 其中， 於各次出現，R1及R2獨立地係選自氫、羥基、經取代或 未經取代之烧基、經取代或未經取代之稀基、經取代或 未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代 或未經取代之環烷基烷基、（CRxRy)nORx、CORx、 COORx 、 CONRxRy 、 S02NRxR-v 、 NRxRy 、 NRx(CRxR>)nORx、NRx(CRxR>)nCN (CH2)nNRxR>、 (CH2)nCHRxRy、（CRXR>)NRXR>、NRx(CRxRy)nCONRxR'、 (CH2)nNHCORx 及 （CH2)nNH(CH2)nS02Rx ，及 148 201002703 (CH2)nNHS02Rx ; ‘n’之各次出現係選自〇至5 ; 1163及1161)獨立地係選自氫、氰基、硝基、NRxRy、鹵素、 羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基烷氧基、經取代或未 經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未 經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或 未經取代之環烧基炫*基、經取代或未經取代之環稀基、 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基炫 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環狀之環及經取代 或未經取代之雜環基炫基、C(0)ORx、〇rx、、 C(0)Rx、S02Rx、S〇2-NRxRy ; 尺&及^^與和其等附接之碳一起可形成一選擇性經取代 之4至14員之飽和、不飽和或部份飽和之環系統，其可 選擇性地包含一或多個之選自〇、N或S之雜原子； Rx及1^獨立地係選自氫、經基、鹵素、經取代或未經取 代之烧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之块基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經 取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烧基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳 基烧基、經取代或未經取代之雜環狀環，及經取代或未 經取代之雜環基烷基，或 當直接附接至一共同原子時，Rx&Ry與和其等附接之此 149 201002703 原子-起可形成—選擇性經取代之⑴員讀和、不約 口。或部份飽和之環狀環，其可選擇性包含—或多崎 自〇、NRa或S之雜原子； & Rk各:欠出現戟，或絲代或未經取代之烧基。 .如申3青專利範圍第14項之化人物，甘士 , 孫、, 狀化。物，其中，R1及R2獨立地 係k自虱、烷基，及環烷基烷基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中，❼ 甲基、乙基、丙基，及丁基。 '、自 17·如&申請專利範圍第14至16項中任_項之化合物，其中， R63係經取代或未經取代之苯基。 18·如&申請專利範圍第14至16項中任—項之化合物，其中， 及R係獨立地或形成經取代或未經取代之環己 基、苯并噻唑，或萘并噻唑。 19·如申請專利範圍第14至17項中任—項之化合物，其中， R6b係氫或甲基。 2〇了種藥學組成物，包含一或多個之選自如申請專利範圍 第1至19項中任一項之化合物之化合物，及一或多個之藥 學上可接受之賦形劑、載劑、稀釋劑或其等之混合物。 21. 一種治療其需要患者之與TRPAW能有關之疾病或狀況 之方法，包含對該患者投用一有效量之如申請專利範圍 第1至19項中任一項之化合物。 22·如申叫專利範圍第21項之方法，其中，一與功能 有關之疾病或狀況之症狀係選自疼痛、慢性疼痛、複雜 性區域疼痛㈣群、核轉痛、彳⑽疼痛、類風濕性 150 201002703 關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、内臟疼痛、癌 症疼痛、痛覺過敏、神經痛、偏頭痛、神經病變、糖尿 病神經病變、坐骨神經痛、HIV有關之神經病變、帶狀 皰療後神經痛、纖維肌痛、神經損傷、缺血、神經退化、 中風、中風後疼痛、多發性硬化症、呼吸疾病、氣喘、 咳漱、COPD、炎性異常、食道炎、胃食道逆流疾病 (GERD)、激躁性結腸症、炎性結腸症、骨盆過敏反應、 尿失禁、膀胱炎、灼傷、牛皮癬、濕疹、嘔吐、胃十二 指腸潰瘍，及搔癢。 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，一疾病或狀況之 該症狀係與慢性疼痛有關。 24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，一疾病或狀況之 該症狀係與神經性疼痛有關。 25_如申請專利範圍第21項之方法，其中，一疾病或狀況之 該症狀係與類風濕性關節炎疼痛或骨關節炎疼痛有關。 26. —種治療其需要患者之疼痛之方法，包含對該患者投用 一有效量之如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合 物。 151
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