TW201002692A

TW201002692A - Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative

Info

Publication number: TW201002692A
Application number: TW098118827A
Authority: TW
Inventors: Roman Messerschmid; Peter Lach; Torsten Sokoliess; Peter Stopfer; Dirk Trommeshauser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2010-01-16
Also published as: DK2313087T3; HRP20190181T1; ZA201007972B; PL2313087T5; SI2313087T1; EP2313087B1; IL209055A0; FI2313087T4; WO2009147220A1; JP5992937B2; JP2011522010A; CO6280468A2; AU2009254556A1; MX2010013092A; US20130203773A1; ES2711913T3; CA2726648A1; CY1121272T1; US20140163040A1; AU2009254556B2

Description

201002692 六、發明說明： f發明所屬之技術領域】本發明係關於-種傳輸立即釋出形態之醫藥劑型，其含 =性㈣”卻仰例基_六氫終以)_f基裁基): / -¾基）-苯胺基）小苯基_亞甲基]_6_甲氧幾基㈣嗓淋綱_ 單乙院續酸鹽。【先前技術】活性成份或活性部份物質自醫藥劑型被吸收且變得可用於作^位置上之速率與程度’係被定義為生物利用率㈣， M· L·等人，生物利用率與生物等效：舰管理概論，而麵

Res. 2001，18, 1645_1648)。 · 但是，在作用位置上度量藥物係為極少可行的。因此，生物利料係以-般循環中之藥物濃度為基礎進行坪估。系統曝露係經由在藥物投藥之後，度量活性藥物在許多時間點下之血液或血㈣度，及計算濃度·日㈣曲線下方之面積（AUC)而測得。金液/血聚藥物濃度時間分佈形能係溶解之動力學、溶解度、吸收 '新陳代謝作用、分佈：除所影響。戸於投藥後，自固體劑型之藥物吸收作用，除了、田腸這腸壁之滲透性以外，係、依藥物自藥物產物之釋出、二物在生理學條件下之溶解或增溶作用而^。調配物之較j 溶解速率-般會增加自該劑型之釋出達到最高程度，^ 為關於-種成份或活性部份物質之適當生物利用率之先二條件。由於此步驟之關鍵性質’故活體外溶解可能斑、、舌I! 139954 201002692 内血漿濃度及因此是生物利用率之預期有關聯（工業指弓丨， :即釋出固體口服劑型之溶解測試，美國健康與人類服務部門，食品藥物管理局，藥物評估與研究中心（cder)，年8月）。在藥物吸收速率與程度上之所發現活體内差異係依活體内藥物溶解之速度而定（Amid〇n，G L.等人，關於生物樂劑學藥物分類之理論基礎：活體外藥物產物溶解與活體内生物利用率之關聯性，醫藥研究，12 : 413-420 (1995))。以此一般考量為基礎，關於立即釋出固體口服劑型之活體外溶解試驗’譬如片劑與膠囊，制以評估藥物產物之〇口貝。立即釋出產物係允許活性物在胃腸道中溶解，而不會造成藥物溶解或吸收之任何延遲或延長。關於立即釋出產物溶解測試之要求條件，係聚焦在工業指引（CDER 1997) 立即釋出固體口服劑型之溶解測試，(CDER 1997)立即釋出固體口服劑型-按比例增加與許可後改變，ich指引⑽，詳細說明書：關於新穎藥物與新穎醫藥產物之試驗程序與採内祆準上。如歐洲藥典6 2 (第6版）中所述，最常被採用之溶解試驗方法係為籃式方法（裝置1)與槳式方法（裝置2)。 5玄所述之方法為簡單、強效、經良好標準化及全世界使用。其係具足夠彈’)生以允許溶解測試多種醫藥產物。與經確立之管理指引（例如歐洲藥典6.2，第6版）一致，會影響溶解行為之下列參數可例如有關聯於選擇關於立即釋出固體口 2 產物之適當活體外溶解試驗條件··裝置、攪拌速度、溶解媒質及溫度。 3卻_(4.((4—甲基-六氫t井-1-基）-曱基幾基）-N-甲基_胺 139954 201002692 )苯胺基）1苯基_亞甲基]_6_甲氧羰基—2—巧丨嗓琳酮-單乙烧石黃酸鹽為新發明之私j <物貝’具有有價值之藥理學性質，尤其是關於治療腫癌璺、泣+ ^ ，、曰于疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份之病理學症狀或纖維變性疾病。此物貝之化學結構係於下文描繪為式（I)。式（I)

此物質係在W〇 01/27081中被描述綠，在WO 2〇〇_3〇99 中為單乙烧續酸鹽形式，在w〇2_卿中為關於其在治療免疫學疾病或涉及免疫學成份之病理學症狀上用途，在 WO 2004/096224 中為關你甘—v 士马關於其在治療腫瘤學疾病上之用途，在 WO 2006/067165 中為關热甘—v 士 ’、、、在〉Q療纖維變性疾病上之用途，及在WO細/141283中為其他鹽形式。本叙明之目的係為對上述藥物獲得一種醫藥劑型，豆係滿足關於所要標的劑量範圍之適當生物利用率要求料且其進一步特徵為特定立即釋罕出幵/ ^、犯圍’ &供活性成份之適當血漿濃度-時間分你形自t 1佈形恶。此種特定释出形態特徵並未得知自關於此藥物之先前技藝。【發明内容】本發明之第一項目i、、车a 的係為/舌性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基_六 139954 201002692 氫吡畊-1-基）-甲基羰基）_N_甲基_胺基）_苯胺苯基_亞曱基]-6-曱氧羰基_2_P?|哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其中不低於7〇% (Q65%)之活性物質係於活體外，在根據歐洲藥典6.2之下列活體外溶解條件下，於 60分鐘内溶解：裝置2 (槳式），具有〇.1ΜΗα(ρΗι)之溶解媒質，及攪拌速度為50至150 ipm，在37t：之溫度下。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其係在上述條件下傳輸立即釋出形態，其中不低於75% (Q 7〇%)之活性物質係在活體外’於6〇分鐘内溶解。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其係在上述條件下傳輸立即釋出形態，其中不低於 8()%)之活性物質係在活體外，於60分鐘内溶解，較佳為不低於85% (Q80%) 之活性物質係在活體外，於45分鐘内溶解，最佳為不低於 85% (Q _之活性物f係在活體外’於3q分鐘内溶解。本發明之進—步目的係為上述醫藥劑型，其係在上述條 2下顯不可比較之活體外溶解形態，與劑量強度為5至1〇〇〇毛克之活性物質無關，較佳為在25至3〇〇毫克間之活質。〆本卷月之進步目的係為活性物質3-Z-[H4-(N-((4- T基-六 ^比井^基甲基羰基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）小苯基_亞甲甲氧％基2-吲哚p林酮_單乙烧續酸鹽之醫藥劑型，其係 :輸立即釋出形態’其中分析物，活性物質在血漿中，於穩 ^ 之最呵'辰度（Cmax，ss)係以劑量比例方式增加，較佳為田活性物貝之劑量範圍係在50與300毫克之間時。 139954 201002692 本么明之進一步目的係為活性物質3_厶[1(4-(队((4-曱基-六江吡井-1-基）-甲基羰基）_N—甲基-胺基苯胺基）小苯基-亞曱土] 6甲氧叛基·2_Ρ引哚啉酮_單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型，其係 :輸立即釋出形態’其中分析物，活性物質在血漿中，於穩 :狀態下之劑量正規化最高濃度（。，“，謝m)對於不同劑里係為犬貝似，較佳為當活性物質之劑量範圍係在邱與毫克之間時。产本t明之進一步目的係為活性物質3—邱—(4供((心甲基-六 a吡井-1-基）-甲基幾基）善甲基_胺基苯胺基π苯基-亞甲土] 6甲氧叛基-2’哚啉酮_單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型，苴係料，即釋出形態，其中分析物/活性物f在血漿中，^穩疋狀,¾•、下，涵盎服藥間隔Γ之血渡濃度-時間曲線下方面積曰τ ’ss)係以劑里比例方式增加，較佳為當活性物質之劑里範圍係在50與300毫克之間時。户本發明之進—步目的係為活性物質叫卜(4供((4_甲基-六氫吡11-基）-甲基幾基）_N_甲基_胺基）_苯胺基）]_苯基-亞甲基]-6-曱氧幾基-2♦朵仙.單乙烧㈣鹽之醫藥劑型，盆係 :輸立即釋出形態，其中分析物/活性物質在血漿中，於穩疋狀悲下’涵蓋服藥間隔Γ之血漿濃度-時間曲線下之劑量 =規化面積（AUC…_)對於不同劑量係為類似，較佳為當活性物質之劑量範圍係在5〇與3 〇〇毫克之間時。 >本發明之進一步目的係為活性物質m…(N_((心曱基-六氫吨7井-i-基）-甲基幾基>N•甲基_胺基）_苯胺基）小苯基_亞子基η-甲氧幾基-時呆相—單乙垸續酸鹽之醫藥劑型，其係 ϊ39954 201002692 傳輸立即釋出形態’其特徵在於其係在人類病患之血液中，在低於0.75與6小時之間内達到最高灰製濃度，較佳具有2小時之中間值。〆本發明之進-步目的係為活性物f 3_邱仰_((4曱基·六氫基）-曱錢基甲基_胺基）_笨胺基H苯基-亞甲基]各曱氧羰基-2-啕哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型’其係傳輸立即釋出形態’其中在人類病患血漿中之最高血聚潭 1係至少在4毫微克/毫升與32毫微克/毫升之範圍内’具有幾何平均值為14毫微克/毫升，若已投予包含15〇毫克(5〇毫克之3倍）3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫,比P井+基)_曱基幾基）暴甲基-胺基）-苯胺基Η—苯基-亞甲基]_6_曱氧羰基冬吲哚啉酮單乙院績酸鹽之劑型時。本么月之進步目的係為上述醫藥劑型，其中其係為可經口傳輸之劑型。本杳明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其係呈片劑、膠囊、口服溶液、酏劑、乳化液、丸粒、粉末或顆粒形式。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其包含活性物質之懸浮液。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其中活性物質之懸浮液為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基曱基羰基）_Ν 甲基-胺基）-苯胺基）-；[_苯基-亞甲基]_6_甲氧羰基_2_吲哚啉酮單乙炫績酸鹽之黏稠懸浮液，包含載劑與增稠劑。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其中載劑為脂質（親脂性）載劑。 139954 201002692 本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，其中在根據歐洲藥典6.2之下列活體外溶解條件下，脂質懸浮液係以小液滴分散：裝置2 (槳式），具有〇.1 μ HC1 (pH 1)之溶解媒質，及攪拌速度為50至150 rpm，在37°C之溫度下。本發明之進一步目的係為呈膠囊形式之上述醫藥劑型，其包含膠囊叙與膠囊調配物，其特徵在於膠囊調配物係為上述活性物質之懸浮液。

本發明之進一步目的係為呈膠囊形式之上述醫藥劑型，其特徵在於該膠囊殼係於活體外快速崩解，其亦為關於該活性物於活體内快速釋出之先決條件。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，作為藥劑使用。本發明之進一步目的係為上述醫藥劑型，作為具有抗增生活性之醫藥組合物使用。本發明之進-步目的係為上述醫藥劑型，用於治療疾病或症狀，it自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份之病理學症狀及纖維變性疾病。本發明之進-步目的係為上述醫藥劑型於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療痴、法―、广此 ^ 縻疾病或症狀，選自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學忐々\ + e m , 成伤之病理學症狀及纖維變性疾病。本發明之進一步目的係為、、 ]係為—種關於治療及/或預防疾病或症狀之方法’ 3玄疾病或症壯禮白括产过〆 ^又/正狀遠自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份之病理與、炳理學症狀及纖維變性疾病，其特徵在於有效ΐ之上文所定羞、義之邊樂劑型係經口投予病患每 139954 201002692 日一次或數次。本發明之進-步目的係為上述醫藥劑型，其包含活性物質’其量為組合物之0.01至90重量-%，較佳為〇1至5〇重量_%。本發明之進-步目的係為上述醫藥劑型，其包含劑量範圍值在5至誦毫克間之活性物質，較佳為在25至300毫克間之活性物質。本毛明之it步目的係為上述醫藥劑型，其係以體重無關（BWI)服藥使用。 ^ 本發明之進-步目的係為上述醫藥劑型，其係以⑴毫克至20毫克活性物質/公斤體重之劑量範圍使用，較佳為μ 毫克至5毫克活性物質/公斤體重。發明詳述關於度量根據本發明之溶解速率之方法係根據歐洲藥典 6·2 ’且描述於下文中。此溶解試驗係利用根據歐洲藥典6.2之裝置2 (槳式），具有旋子轉速為⑽啊，及未具有添加劑之溶解媒^為〇im HC1，pH1.〇,在3rc下。此方法可調整以在媒質體積上改變。其他方法包括在50與15〇rpm間之攪拌速度，使用根據歐洲樂典6.2之1置1或2 ’具有pH值在⑷·㈣之溶解媒質，在與細毫升間之體積，視情況使用沉降片，視情況於界面活性劑及/或酵素存在下’及視情況於有機溶劑存在下，或使用-般模擬之腸或胃流體。於其他情況中，譬如當改解媒質之pH值時’如圖6中所示’溶解逮率可為不同。因此’根據圖6之結果’溶解速率可隨著增加阳而降低。 139954 -10- 201002692 乂可由於活性物質之pH依賴性溶解度上之變化所致。此外於界面/舌性劑存在下，溶解速率可增加。溶解試驗條件之其他變異，譬如溫度、轉速、體積或裝置，亦可影響溶解速率。 • 根據本發明，以裝置2(紫式）、l〇〇rpm、900毫升pHl.0(ai Μ Ha)溶解媒質及沉之溶解試驗，顯示在調配物中之卵填脂量係能夠增加溶解速率，與未具有㈣脂之調配物成對比（圖2)。 C 3#者，根據本發明’可註實藥物產物之溶解行為係與劑 S強度無關。圖5係針對軟明膠膠囊劑型証實此點。又再者，於溶解培養基pH L0與PH 3.0中，使用及未使用卩面活十生劑之軟明勝膠囊之溶解开九態比車交，係顯示具有此活性物質之調配物之溶解可於界面活性劑存在下經改善 (圖 6) 〇於一些情況中，以裝置2(槳式）、100rpm'9〇〇毫升pHi〇 Γ (0.1MHa)溶解媒質及37〇c之經度量溶解速率，可在不同批次之軟明膠膠囊醫藥劑型之溶解行為上顯示顯著差異。其係示於圖7中，關於階段ί人類生物利用率研究中所使用之 :種不同批次(圖8)。正如可見及者’關於高達6〇分鐘釋出守間所度里之值’批次Α係比批次Β顯示較快速釋出。但是，在以100 rpm所發現高達60分鐘藥物釋出之不同批次之溶解形態間之此差異，對活性物質之活體内藥物動力學行為未具有關聯，以立即釋出調配物為基礎，正如可在圖8中所見及者。 139954 -II - 201002692 於階段I研究（參閱圖9)中’活性物質之血装濃度可在少數病患中，已於藥物投藥之後0.5小時，及在大部份病串中於藥物投藥之後一小時度量。活性物質之血漿濃度係對健康被實驗者在150毫克之特定劑量下投予膠囊之後至言達約2-4小時，增加至約9毫微克/毫升（gMean值=幾何平均值）。 —些病患係在約4-6小時下，於活性物質之血聚灌产上頻示第二個增加或高平坦區。然後，血漿濃度係以至少雙指數方式降低。該活性物質之血漿濃度於投藥後24小時為^高血漿濃度之約15%，而於投藥後48小時為約7_8%。在藥物投藥之後48小時，約2/3病患具有活性物質之可度量血聚濃度。活性物質之血浆濃度在不同時點下之變化性係高達2 小時㈣：跡250%)，但在稍後時間，點τ緩和（gcv: %领）。至目前為止，活性物質之血漿濃度係於所有試驗中，在 PK參數上顯示高病患間變化性，其係防止劑量比例性之形式統：測試。但是，在三種階段J試驗中，於具有各種已發展固態腫瘤之癌症病患中，》有跡象關於來自經過目視檢查所發現活性物質之歡與Cmax上之劑量成比例增加之偏既非在單一劑量之後，亦非在穩定狀態下，對於每曰服藥一次與兩次（圖9與10)。所々Μ 7 W此在癌症病患中’活性物貝之_an cmax，J AUCr ss係於單1量後及在穩定狀態下’針對每天（qdm每天兩次_服藥，以劑量比例方式增 ”於癌症病患中，在各種臨床試驗中，經過目視檢查發差來自關於在藥物投藥之前，於穩定狀態下所又里之樂物血漿濃度（C所發現之劑量-比例性。】39954 -12- 201002692 此外，於患有非小細胞肺癌（nsclc)或激素反拗前列腺癌 (HRPC)之病患中’在具有以軟明膠膠囊劑型投予之活性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊小基曱基羰基）_N_曱基_胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]_6_甲氧羰基_2_啕哚啉酮_單乙烷石頁酸鹽之單一療法之兩種階段2試驗中，沒有明顯偏差來自 is疋狀態下所測试兩個劑量组群之活性物質（ι5〇與a%毫克每曰兩次之活性物質）之服藥前也漿濃度上之劑量成比例增加。囊 ,,,一 >〜·田私⑴匕：«口乃劑、修或口服溶液、驰劑、乳化液、丸粒、粉末或顆粒。醫藥活性化合物/活性物質（意即叫Η4-(Ν.甲基-六氫峨ρ井小基）-甲基幾基>Ν甲基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]各甲氧叛基Μ料酮—單乙料酸鹽）之比例，就整體而言，應在組合物之〇.〇!至9〇曹酱印々更里-%之靶圍内，較佳為0.1至50重量-% 足以達成必須達到治療作用劑量之量中。若必要，

貝J所扎疋之劑量可—天給予數次。適當片劑可例如經由將得，，W 竹活㈣貝與已知賦形劑混合而獲付该賦形劑例如惰性稀釋劑，Μ 4 糖，崩解劑，譬如…=:、磷報乳或明，，…，編或海澡酸’黏合劑，譬如殿粉汊轉，潤滑劑’譬如出之作用劑，譬如缓甲基纖唯辛:石，及/或用於延遲釋醋酸乙烯1旨。片劑亦可包含數層。械維切酸酉太酸醋或聚塗層片劑可因此藉由將類似於片劍塗層之物質塗覆而製成：:成之核芯，以常用 ^貝例如可力酮或蟲膠、 139954 201002692 阿拉伯膠、滑 ^ 、一軋化鈦或糖。為達成延遲釋出或防止不相容性，妨+ 八 l心亦可包含許多層。同樣地，片劑塗層可包賦形劑。蚊遲釋出，可使用上文關於片劑所提及之吡畊據本兔明活性物質（意即3-Z-[1-(4-(N_((4_甲基__六氫基]甲广基)-N-曱基-胺基)-苯胺基)+苯基可另外^相—單乙料酸鹽）之糖漿或她劑， -有增甜劑’譬如糖精、環糖，及矯呋捭％ t, ”馱風、甘油或其亦可含有縣/㈤如矯味劑，譬如香草醛或橘子萃液。終例Γ爾劑或增稠劑，譬如㈣纖維素納，潤 “丨例如脂肪醇類與環氧乙烧之譬如對-經基笨甲酸醋類。〗防腐劑， :有根據本發明活性物f (意即柳娜俗甲美口比呼-1-基）·曱其至山I 土 /、氮基]'6-甲氧羰基冬啕哚呲嚇„α 女基Μ-本基-亞甲例如將活性物質二Τ早乙燒續酸鹽)之膠囊，可經由其填充至明膠膠囊，而製成。 …’並將可使用之賦形劑係包括例如水，藥劑，譬如石卿，館份)，植物油(例如有機溶油)、單-或多官能性醇類(例如乙醇二生或芝麻天然礦物粉末(例如高嶺土、點…石油)，載劑，譬如物粉末(例如高度分…酸與彻)、糖合成礦孔德及葡萄糖），乳化劑（例如木 :、（'1如蔑糖、基纖維素、澱粉及聚乙 ' &駄鹽廢液、甲 …基四氯物)，及獨滑劑(例如 139954 -14- 201002692 硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。對於口服«而言，除了上述_之外，有添加劑，譬如棒樣酸納、碳酸約及填酸二舞種添加劑，譬如殿粉，較佳為馬铃箸殿粉思者各潤滑劑，嬖如硬脂醴鎂、曰社# ― 膠寺。再者’ »戈更月曰酉夂鎂、月桂基硫酸鈉及用於壓片方法中。在含水科^ 可同時使隹3水懸汙液之情況中，除了 … 賦形劑以外’活性物質可盘.綠换土 1、，a 文所辻· 籾貝J與各種矯味增強劑或著供人類口服投華之南丨旦A ^ A 有邑淛合併。 / 服杈市之剡里為母次投藥5_1〇次投藥在25與毫克之間， I克較佳為每 v曰 /、T母天一或多次投藥。但疋，有時可能必須偏離所指定之量，依體重、、徑、對活性物質之個奴市途具6周配物之性質及招芊、、本祕物質所涵蓋之時間哎門卩3而—η / 用低於上文所+ Γ，在—些情況中，使予之最少劑量可能足夠，而在其他可能必須超過該上限。杏旦 η / ，成許多較小劑量’散佈於當天之内。料將彼等區分圍醫藥劑型之下述其他實例係說明本發明而非限制其範活性成份/物質或活性部份物 h 予，在親脂性或親水 σ且也以液體形式投與單-载_形，-人Μ 作為-液或懸夺液，

d ’吧5 ，或與由數種成份 W 劑媒質混合。此藉γ Μ ”所構成之禝合載或硬(明膠)腰囊之任“調配物在膠囊中之包膠，軟(明膠）活性物質之種’係有效地提供投予此種藥理學種極方便方式。溶液 139954 -15· 201002692 為調配溶液為基礎之系統，載劑必須使活性物質溶解。不良可吸收藥物之經改良胃腸（GI)吸收可藉由增加藥物於膽汁酸類存在下之溶解速率而達成。纟胃腸道内，膽汁鹽表現得有如生物清潔劑，當與磷脂混合時，其係形成熱力子上安定混合之微胞。在許多情況中，調配物之選擇係受限於溶劑容量，而在其他情況中，藥物係不足以溶於任何脂質調配物中。載劑媒質可經設計以自然地在胃中形成乳化液或微乳化液，猎以幫助具藥理學活性物質之吸收。此等系統一般稱為自動（微-)乳化藥物傳輸系統（SEDDS或SMEDDS)。其必須被知確地衣成，且即使是在組合物中之稍微偏差亦不能被容午否則會不可逆地干擾該系統及破壞其有利性質◊例如，活丨生物吳可忐沉殿析出，其係由於膠囊調配物之溶解性質上改k之結果。此沉澱過程可為不可逆，且導致病患之服某不足。膠囊調配物之乳化性質亦可能被改變，且在投藥蚪，乳化液可能不會在胃中形成。因此，具藥理學活性之物貝"T此不會正確地或可再現地被吸收。懸浮液因懸浮液確實代表熱力學不安定多相系統，故於此等系統之發展期間，必須將各種特性納入考慮。必須確保懸浮夜凋配物之物理安定性，自粒子生長之遠景觀之，以及自可具有不同溶解度之潛在多晶形式中再結晶作用之遠景觀之’或自與沉降物之成塊作用有關聯之沉降作用之遠景觀之。此等因素可影響活性物質自劑型之釋出，且因此在產 139954 -16- 201002692 物貯架壽命期間改變病患曝露之程度。因此，活性物質在單載劑賦形劑中或在载劑系統中之溶解度係不為關於物理上安定系統之先決條件。親脂性載劑系統親脂性賦形劑通常係被採用作為水份障壁系統，以保護化學上不安定物質。對此項目的而言，不同類型之脂肪類或蠟類可被塗敷於固體劑型上，或在其製造中間物上，以防止周圍水祭氣或氧之潛移，且改良活性物質之化學安定挫藥物之熱丨谷加入至親脂性黏合劑中，亦可防止與水份接觸由於固體疏水性系統會不良地崩解，故在此等系統 I之藥物釋出係被延遲，與在低黏稠液體脂質調配物中之樂物釋出成對比。此經延遲之藥物釋出係藉由經修改藥物專，系，.先之活性物質之特定血裝分佈形態反映出⑽心以 w.等人 ’ Die Tablette，2002，第 2 版，ECV，Aulend〇rf，第 267 頁及其後文）。因此，液體系統之黏度為重要參數，且必須^心地 5周整以確保適當藥物釋出。只際上親月曰性或”脂質，，調配物係為具有廣範圍性質之 ^種调配物組群。此等係由於高達五種賦形劑之摻合所造成’該賦形劑涵蓋範圍為純三酸甘油酯油類，經過混合之甘油酉旨、親脂性界面活性劑、親水性界面活性劑及水溶性共溶劑。品質之評估調配物之性能可藉由度量其相對生物利用率而呼估，立即將其生物制率與活性物f水料之生物利用率作: 139954 > 17- 201002692 車乂口此，（知吳）懸浮液亦可顯示病患之令人滿意曝露，此係由於活性物質在生理學條件内之適當溶解度所致。在其他方面，若發現藥物產物於界面活性劑存在下之藥物釋出&力σ ’則可預期的是’當離開胃腸道之界面活性劑 (t_de)係存在時，藥物產物之藥物釋出亦在活體内條件下經改良。包含液體調配物之軟明膠膠囊，該調配物包含3-Ζ-[1-(4-(Ν 甲基-六氫峨啡+基）_甲基叛基）具甲基，胺基^笨胺基）_ι 笨土亞甲基]-6-甲氧羰基_2_啕哚p林酮_單乙烧績酸鹽在中等鏈三酸甘油酿、硬質脂肪及卵磷脂中之黏稠懸浮液，係滿足關於所要劑量範圍之適當生物利用率要求條件，盆係婉調整以適合以藥物叫㈣叫甲基六氫^ _丨如甲^ ^基）N :基♦基)_笨胺基H_笨基·亞甲基]各甲氡幾基到木林_單乙燒石頁酉吏鹽治療。此液體調配物係由活性物質之脂質懸浮液所組成。此調配物進—步符合料立即釋出形恶粑圍，提供活性成份之適當血漿濃度_時間分佈形態，其係為本發明之目的。 ’ 含有脂質懸浮液之此種軟明膠膠囊之優點，係為水被吸 :至Γ配物中係不太可能。該劑型係、被區分成三個不同區或，思即⑻親水性膠囊殼，與（b)疏水性載劑系統性物質之稍微吸濕性粉末係被懸浮於其t。由於周圍在此寺不同區域内改變。其將藉由擴散潛移’ 平衡狀態為止。水含量可影響藥質’譬如活性物質之化學安定性（主要經由水解 139954 -18- 201002692 性物質之溶解或膠囊般之彈性。在本發明系統中之水吸收 ''併要疋在膠囊设中。這可藉由水蒸氣吸著實驗，以及藉由二里增進與膠囊軟化之關聯性而被証實（示於圖丨中）。吸水率不會進一步影響藥物之化學安定性。其係藉由例如關 2根據本發明系統之1個月在7〇°C下之壓力安定性研究，及 . 猎由長期（3年）與加速(6個月）安定性研究結果而被確認。 1者’研究已註實當在低於3(rc下储存於緊密包装材料 f .中寸關於根據本發明之膠囊，沒有相關聯之質量增加或黏附問題。因此，關於此種膠囊之建議包裝為例如玻璃容器或可撓性/堅硬塑膠容器（例如HDPE瓶Η呂氣泡包裝（例浚alu/alu氣泡包裝）、塑膠氣泡包裝（例如、μ%戋 A*®) ’視情況使用铭袋之外包裝，或銘袋或雙重多袋。一般而言，軟明膠膠囊具有膠囊殼，製自明膠，一或多種增塑劑，特別是甘油，視情況選用之其他輔助物質，譬如染料、著色劑顏料、矯味劑、糖、寡醣或多醣，及膠囊 ί 凋配物（或膠囊填充物），其含有溶劑、佐劑及一或多種具藥理學活性之物質。於本文中使用之明膠一詞係不僅包括如歐洲藥典中之未經改質明膠，而且亦為經改質之明膠，例如琥珀酸化明膠。活性物質3-Ζ-[Η4_(Ν_((4_甲基-六氫峨呼小基）_甲基幾基）抓甲基-胺基 > 苯胺基苯基-亞甲基]各甲氧羰基_2_…哚啉酮_ 單乙院靖酸鹽之上文所提及脂質懸浮液調配物，係包含 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基）„甲基羰基）_ν_甲基_胺基）-苯胺基）小苯基-亞甲基]_6_甲氧羰基_2·吲哚啉酮_單乙烷磺酸 139954 • 19- 201002692 鹽在脂質載劑、增稠劑及助流劑/促溶劑中之黏铜轉 '、参、、广 3-Z-[H4-(N-((4-曱基-六氫吡畊-1-基）_曱基羰基）_N_曱基-胺基）-苯胺基）小苯基-亞曱基]_6_曱氧羰基：吲哚啉酮-單乙= 磺酸鹽之量較佳係佔脂質懸浮液調配物之丨至9〇重量7凡範圍内，最佳係在1〇與50%内。為避免上文所提及之物理安定性問題如再結晶作用、· J 、'、口曰曰Ί戸fl 或粒子生長，活性物質必須為完全不可溶或被溶於載劑中。親脂性、親水性及兩親性賦形劑與混合物之溶解度筛檢係顯現出關於調配上文所提及脂質懸浮液之各種可能載劑。、因此，關於活性物質甲基_六氫吡嗜^基）_ 曱基羰基）-N-甲基-胺基）_苯胺基H_苯基_亞曱基μ—甲氧幾"美 :::丨恤…院績酸鹽之適當載劑或載劑成份為二化早㈣酿、玉米油甘油醋、油酸乙醋、單/二油酸甘油酉曰、早亞紅油酸甘油醋、癸酿基癸酸聚乙二醇甘油酿、亞麻仁油酸聚乙二醇甘油 :酸甘、、…立甲寻鏈礼甘油酯、中等鏈酸三酸她旨、辛酸/癸酸/亞麻仁油辛旨、辛酸/癸酸_酸三酸甘油醋、丙二醇二單二丙一癸酸酯、油酸多氧基㈣由'多氧基氫化萬麻油、醇酿：單月桂酸丙二醇醋、精製動物衍生油' 甘油-、檸檬酸三乙酯或其混合物糖酯、三醋酸性=切，譬如活性物f之水解性降解，亦可因親水社載劑成份所造成。因此，以… 劑系統—般係顯 -醇為基礎之載八4水性载劑（譬如脂質載劑）拙 139954 -20- 201002692 劣之安定性。在上文所提及之脂質懸浮液調配物中，最佳脂質載劑為中等鏈三酸甘油酯。其係佔脂質懸浮液調配物之1至90重量 %之範圍内’較佳係在1〇與70%内。適當中等鏈三酸甘油酯可為市售產物 Miglyol 812®、Miglyol 810®、Miglyol 818®、Miglyol 829® 或 Miglyol 840®。立曰稠劑係a周整懸浮液之黏度。其係使懸浮液系統安定化，確保最適宜處理’且保証適當膠囊品質，尤其是就内含物均勻性或溶解行為而言。欲被用於上文所提及懸浮液調配物之適當增稠劑為可形成油凝膠之賦形劑，譬如膠態二氧化矽或Bentonit，或高黏度之親脂性或兩親性賦形劑，譬如蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、部份氫化植物油或硬質脂肪類。在上文所提及之懸浮液調配物中，最佳增稠劑為硬質脂

再者，卵磷脂係充作界面活性劑，目。视之鬲團塊均勻性。其可在關於藥物吸收之 139954 201002692 /舌體外冷解測试（比較圖2)以及活體内期間，改善調配物_ 液滴之刀佈。又再者亦可改善活性物質晶體之潤濕作用。適當㈣脂可為市f產物TQpdthin@。達到某種含s之卵磷脂可用以改善最後完成膠囊之溶解行為。在活體外溶解測試期間，過度之量不會顯示附加利益’如圖2中所示。在上文所提及之脂質懸浮液調配物中，卵磷脂之量係佔 §玄脂質懸洋液調配物之αι至1〇重量之範圍内，最佳係在 0.25 與 2.5% 内。或者，/舌性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊_ι_基)_曱基羰基）-Ν-甲基-胺基）_苯胺基）_μ苯基_亞甲基]各甲氧羰基_2啕哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之脂質懸浮液調配物，係包含 (N-((4-甲基-六氫吡畊小基）_甲基羰基）N_曱基-胺基笨胺基）1本基亞曱基]-6-曱氧幾基-2-4丨p呆淋酮-單乙烧續酸鹽在中等鏈三酸甘油酯、硬質脂肪、卵磷脂及一或多種聚乙二醇甘油中之黏稠懸浮液，例如羥基硬脂酸聚乙二醇甘油醋 (例如以名稱Eumulgin®HRE 40 PH銷售）或蓖麻醇酸聚乙二醇甘油醋（亦稱為多氧基蓖麻油，且例如以名稱Crem〇ph〇r®既、

Cremophor®RH40 或 Eumulgin®RO 35 PH 銷售）。在上文所提及之脂質懸浮液調配物中，聚乙二醇甘、，由之量係佔該脂質懸浮液調配物之0.1至50重量％之範圍内，最佳係在0.3與10%内。三種載劑系統（親水性P3、親脂性P1及具有前文中所述界面活性劑P2半固體懸浮液調配物之親脂性物）係在非#床 139954 -22- 201002692 研究中測試關於生物利用率，且其全部係被確認為關於活性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吨味小基）_甲基幾基）_n_甲基胺基 >苯胺基）小苯基-亞甲基]_6_甲氧羰基_2、丨哚啉酮_單1 烷磺酸鹽之口服劑型之適當選項。但是，由於生物利用率之緣故，如由圖4中所示之結果所明白，故包含甲基_六氫吡畊小基甲基羰基）-N-曱基-胺基)_苯胺基）_}_苯基_亞甲基]_6_甲氧羰基！吲哚啉酮-單乙烷磺酸鹽在中等鏈三酸甘油g|、硬質脂肪及印磷脂中之黏稠懸浮液之脂質（親脂性）懸浮液調配物係為較佳。 …、因此，圖4係顯示關於活性物質甲基_六氫吡畊-1-基）-曱基羰基）-N-甲基-胺基）_苯胺基）小苯基_亞甲基] 甲氧幾基-2-吲哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之水溶液⑸對不同載劑系統（PI、P2及P3)在大白鼠中經測試24小時之絕對生物利用率（BA，以％表示）之比較結果。實驗係描述於下文。

下表顯示經測試載劑系統之組合物（半固體懸浮液調配物）。調配物 P1 P2 ------- P3 成份 [%]* 活性物質 43.48 42.19 ——--- 31.75 三酸甘油酯，中等鏈 37.83 41.77 硬質脂肪 18.26 12.66 _ 克雷莫弗（Cremophor) RH40 -- 2.95 -----—

139954 -23 - 201002692 卵麟甘油 85% 純水聚乙二醇600 聚乙 — 醇 4000 0.43 0.42 — — 3.17 — 4.76 -- — 58.10 —_ _I_ 2.22 之稍微偏差可因使誤差整數化所造成將半固體懸洋液充填在硬明膠膠囊（Capsugel，編號 0303490)中。各膠囊含有大約15至毫克調配物。、此等膠囊係以類似灌食法之特殊裝置，施加至大白鼠。為了比較，係經由灌食法施加含有〇 5% N姐〇s〇l 25〇 Ηχ之水 /合液。關於絕對生物利用率之計算，另—組大白鼠係以靜脈内方式服用已溶於5%葡萄糖溶液中之化合物（水溶液 ⑸）每組使用5隻雄性Han Wistar大白鼠（品種：crtG；[xBriHan : WI)。血液取樣時間為服藥後〇·5小時、^小時、2小時、4 J日寸8小時、24小時，且血漿係藉由經確認有效之HpLC/Ms/ MS方法分析。自血漿含量時間曲線，曲線下方面積係藉由線性梯形規則計算。將口服調配物之劑量正規化 AUC除以靜脈内調配物之劑量正規化AUc，以計算絕對生物利用率。正如可自圖4中所示之實驗結果所見及者，對於活性物質之水溶液（s: 11%)及不同載劑系統（ρι: i4%、p2: 10%及P3: 10%) ’生物利用率係為類似，但是，對於水溶液 ⑸與載劑系統（P1)，當相較於載劑系統（P2)與（P3)時，個別間之偏差（生物利用率之標準偏差）係較小（28與41對74與 7.1)時，顯示經測試調配物（PI、P2及P3)對溶液⑸之實際上完全相對生物利用率，但較高偏差在載劑系統（ρ2)^ρ3) 139954 -24- 201002692 中。如前述之脂質懸浮液調配物可為由膠囊殼與膠囊調配物 (或膠囊填充物）所組成之膠囊醫藥劑型之一部份，其中膠囊調配物（或膠囊填充物）包含如前述之脂質懸浮液調配物。膠囊醫藥劑型可為軟明膠膠囊、硬明膠膠囊或羥丙曱基纖維素（HPMC)膠囊、聚乙烯醇聚合體膠囊或聚三葡萄糖膠囊。在硬明膠膠囊或羥丙甲基纖維素（HPMC)膠囊、聚乙烯醇聚合體膠囊或聚三葡萄糖膠囊之情況中，於膠囊中之填充物可進一步經密封或用帶繫縛。較佳情況是，膠囊為由以下所組成之軟明膠膠囊，膠囊殼，其包含明膠、一或多種增塑劑及視情況選用之其他輔助物質，與膠囊調配物（或膠囊填充物），其特徵在於膠囊調配物（或膠囊填充物）包含如前述之脂質懸浮液調配物。膠囊醫藥劑型，且尤其是軟明膠膠囊，可被儲存於適當玻璃容器或可撓性/硬質塑膠容器中，較佳為非PVC材料系，或在塑膠（例如PVC、PVDC或Aclar®)氣泡包裝中，視情況具有鋁之外包裝（鋁袋），或在鋁氣泡中，包含例如 PA/A1/PVC之底箔及鋁帽蓋箔，後者提供最高水保護。因此，容器可經設計以提供對膠囊醫藥劑型之特定保護，且尤其是軟明膠膠囊，例如保護彼等免於光線、氧或水。可撓性塑膠容器可含有其他保護，例如呈另一種鋁包裝形式。膠囊醫藥劑型可藉文獻上已知製造膠囊之習用方法製成。軟明膠膠囊可藉文獻上已知製造軟明膠膠囊之習用方 139954 -25- 201002692 法製成’例如"旋轉孔模程序"’描述於例如Swarbrick，Boylann, 醫藥技術百科全書，Marcel Dekker, 1990，第2卷，第269頁及其後文中’或在Lachmann等人，"工業製藥學之理論與實務，，，第2版，第404_419頁，1976中，或其他程序，譬如在Jimers〇nR. F•等人，’’軟明膠膠囊更新”，Drug Dev. Ind. Pharm·，第12卷，第 8_9期，第1133-44頁，1986中所述者。脂質懸浮液調配物可藉文獻上已知製造調配物之習用方去製成’意即藉由將諸成份在預定溫度下，以預定順序混 & ’以獲得經均化之懸浮液。或者’脂質懸浮液調配物可根據實例1〇中所述之程序努成。活性物質之脂質懸浮液調配物、含有彼等之最後完成之車人明膠膠囊及關於包裝最後完成之軟明膠膠囊之包聲材料，係藉由下文實例與圖說明。實例係純粹充作說明，而非以限制能力作解釋。【實施方式】載劑系統（調配物）、軟明膠膠囊、包裝材料及關於製備活性物質之脂質懸浮液調配物之製造方法之實例在所有實例中之活性物質為3-Z-[l-(4_(N-((4_曱基—六^比 -1-基）-曱基羰基）-N-曱基-胺基）—苯胺基笨基_亞甲基]6井氧幾基-2-吲嗓琳酮-單乙院績酸鹽。實例1 月曰質為基礎之載劑糸統 139954 -26- 201002692 調配物 A B C 成份 [%]* 活性物質 43.48 43.48 43.48 三酸甘油酯，中等鏈 28.70 37.83 38.045 硬質脂肪 27.39 18.26 18.26 印填脂 0.43 0.43 0.215 * 針對100百分比之數量之梢微偏差可因使誤差整數化所造成實例2 具有其他界面活性劑之脂質為基礎之載劑系統成份 [%]* 活性物質 42.19 三酸甘油酯，中等鏈 41.77 硬質脂肪 12.66 克雷莫弗（Cremophor) RH40 2.95 即填脂 0.42 * 針對100百分比之數量之稍微偏差可因使誤差整數化所造成實例3 親水性載劑系統成份 [%]* 活性物質 31.75 甘油85% 3.17 純水 4.76 聚乙二醇600 58.10 聚乙二醇4000 2.22 * 針對1 〇〇百分比之數量之稍微偏差可因使誤差整數化所造成實例4 139954 -27- 201002692 之軟明膠膠囊調配物A |調配物B 調配物C 每膠囊每膠囊之毫克數之毫克數

相當於自此等數字由態驗之經標識量s 1鹽之量（乾重為基準）實例4a 含有75宅克活性物皙夕认 ----丨王物貝之軟明膠膠囊調配物A丨調配物B |調配物C 每膠囊之毫克數每膠囊之毫克數

139954 -2E- 201002692 107.11 107.11 107.11 46.84 46.84 46.84 0.35 0.35 0.35 0.058 0.058 0.058 0.16 0.16 0.16 364.518 364.518 364.518

明膠甘油85% 氧化鈦氧化鐵A 氧化鐵B 總計膠囊重量厶 υ 由態鹼之經標識量實例5 i \ 含有100毫克活性物質 ρ---、切寅_5軟明膠膠囊活性物質 ^酸甘油酉旨中等鏈硬質脂肪

甘油85% 調配物Α 調配物B 调配物C一- 每膠囊

二氧化鈦氧化鐵A 氧化鐵B

著色劑 ---_ 著色劑 ~~—-- 著色劑每膠囊每膠囊母勝裳毫膠克震數 120.40 12040^^

-__ 44U.V5 440.96 r-— 由l、驗之故標識量虽於自實例6 含有125 *克活性物質之敕明膠膠囊 139954 •29- 201002692 調配物A 調配物B 調配物C 成份功能每膠囊之毫克數每膠囊之毫克數每膠囊之毫克數活性物質* 活性成份 150.50 150.50 150.50 三酸甘油酯，中等鏈載劑 102.375 134.25 133.5 硬質脂肪增稠劑 95.625 63.75 63.75 即石粦脂潤濕劑/ 助流劑 1.50 1.50 2.25 明膠成膜劑 142.82 142.82 142.82 甘油85% 增塑劑 62.45 62.45 62.45 二氧化鈦著色劑 0.47 0.47 0.47 氧化鐵A 著色劑 0.08 0.08 0.08 氧化鐵B 著色劑 0.22 0.22 0.22 總計膠囊重量 556.04 556.04 556.04 * 此等數字係指乙烷磺酸鹽之量（乾重為基準），相當於自由態驗之經標識量實例7 含有150毫克活性物質之軟明膠膠囊調配物A 調配物B 調配物C 成份功能每膠囊之毫克數每膠囊之毫克數每膠囊之毫克數活性物質* 活性成份 180.60 180.60 180.60 三酸甘油酯，中等鏈載劑 122.85 161.10 160.20 硬質脂肪增稍劑 114.75 76.50 76.50 卵填脂潤濕劑/ 助流劑 1.80 1.80 2.70 明膠成膜劑 142.82 142.82 142.82 甘油85% 增塑劑 62.45 62.45 62.45 139954 -30- 201002692

由態驗3|ΪΪ石黃酸鹽之量（乾重為基準）實例8 相當於物質之軟明膠膠囊成份活性物質功能調配物A 每膠囊之毫克數酸甘油酯中等鏈

硬質脂肪卵磷脂明膠甘油85% 二氧化鈦氧化鐵A 氧化鐵B總 ίΤ^~ϊϊ 活性成份載劑增稠劑潤濕劑I 助流劑成膜劑增塑劑著色劑著色劑著色劑 240.80 163.30 153.50 2.40 203.19 102.61 0.57 0.90 0.90 868.17 調配物B 之毫克t 240.80 調配物C 每膠囊之毫克數 214.80 102.00 2.40 203.19 102.61 0.57 0.90 0.90 868.17 240.80 216.00 102.00 1.20 203.19 102.61 0.57 0.90 0.90 868.17 相i於自— — —- I _ •夂， OVO.X/ 此f數字係指乙烷磺酸鹽之量（乾重為基準）由態鹼之經標識量實例9 關於包裝上文實例4至8之軟明膠膠囊之包裝材料，可為坡璃容器、可撓性/硬質塑膠容器或PVC/PVDC氣泡包裝，視 139954 -31 - 201002692 情況在鋁袋内’或alu/alu氣泡包裝。實例10 於下文中，係描述關於製備活性物質之脂質懸浮液調配物之製造方法，及關於包膠之方法。 a:將硬質脂肪’與中等鏈三酸甘油酯之一部份，在處理單元中預混合。接著’添加即麟脂、中等鍵三酸甘油酯之其餘部份及活性物質。將此懸浮液混合' 均化、脫氣，及最後經I帛選，以產生調配物（充埴^合物）。 b. 將明膠基本物質成份（甘油、水及明膠）昆合，及在高溫下溶解。然後，添加其相應之色料，並混合，產^帶有顏色之明膠物質。於調整包膠機器之後，使用旌鏟忧用奴轉孔杈方法，將充埴混合物與帶有顏色之明膠物質處理成軟明膠膠囊。此方法係例如描a於Swarbnck，Boylann, s藥技術百科全查

MarcelDekker’1990,第2卷，第汹頁及其後文中。最初乾燥係使用旋轉齡、Jt品哭、仓―Rn 疋得^^進仃。關於最後乾燥步驟，係將膠囊放置在淺盤上。乾焊係礼知係在15-26 C與低相對渴度下進行。 ‘ ' 在膠囊之100%目視檢杳7祉八兄裇查以供分離已變形或滲漏膠囊之後，膠囊係經大小篩選。最後，使用平版印刷技術咬喷 AI墨印刷技術’將膠囊做印記。或者’膠囊印記传 J便用可狀印刷技術製成，其為一種其中明膠帶係在包膠步匕胗步驟e之前被做印記之技術0 139954 -32. 201002692 實例11 下表顯示根據本發明之替代醫藥組合物。D、E及F為片劑，G可在活性物質伴隨著微晶性纖維素聚乙二醇6000於經加熱/冷卻高剪切混合器中之熱熔造粒後被壓縮，以形成片劑。在所獲得之顆粒與其他賦形劑之進一步混合步驟後，片劑係在習用壓片機上製成。或者，其可直接以口服顆粒被分配至小藥囊中。片劑D與F可藉由諸成份之直接摻合，及在習用壓片機上之後續壓縮而製成。或者，其可經壓出成丸粒，並填入硬膠囊中。片劑E可經由藥物伴隨著乳糖單水合物與微晶性纖維素，藉由共波威酮（Copovidone)水溶液之濕式造粒而製成。在與交聯波威酮（Crospovidone)、膠態二氧化碎及硬脂酸鎂之進一步摻合步驟之後，將片劑在習用壓片機上壓縮。其他固體口服調配物之舉例組合物調配物 D E F G Η I 活性物質 180.6毫克 150.5毫克 120.4毫克 150.5毫克 60.2毫克 60.2毫克花楸醇 - - - - - 125.0毫克乳糖單水合物 50.0毫克 125.0毫克 - - - - 微晶性纖維素 - 20.0毫克 150.0毫克 80.0毫克 - 20.0毫克磷酸鈣 30.0毫克 - 150.0毫克 - - - 大豆油 - - - - 145.0毫克 - 聚乙二醇6000 - - - 80.0毫克 - - 共波威酉同 (Copovidone) 2.0毫克 10.0毫克 - - - - 澱粉羥基乙酸鈉 5.0毫克 - - - - - 139954 -33- 201002692 交聯波威酮 (Crospovidone) 5-〇毫克 5.0毫克 5.0毫克克雷莫弗 (Cremophor) RH 40 - - - - 20.0毫克 - 膠態二氧化石夕 i.〇毫克毫克 1.0毫克 _ 1〇.〇毫克 1.0毫克固體矯味劑 - - 5.0毫克 _ 4.0毫克硬脂酸鎂 4·〇毫色j 4.0毫克 4Ό毫克 _ . 總計 272.6毫克 315.5毫克1 430.4毫克 315.5毫克 235.2毫克 215.2毫克調配物Η係經製成懸浮活性物之液, 禮充填; 昆合物。在均化之後，將其充填在硬或軟明膠膠囊中。調配物〗為口服粉末。【圖式簡單說明】圖1 -關於軟明膠膠囊(A)與脂質懸浮液調配物⑻在不同相對濕度條件（r.H. ’以％表示）下因水份吸著之質量增進 (Dm，以％表示）。圖2 -在15〇毫克軟明膠膠囊中所採用㈣脂之量對活體外溶解行為之仙。以裝置2(槳式）、1〇〇_、9〇〇毫升pHi〇溶解女某質' 37t之溶解試驗：（a)較佳量之獅印石舞脂，⑹較佳量之75%卵麟脂，（〇較佳量之9〇%㈣脂， ⑼較佳量之㈣脂（等於娜），⑹較佳量之麵㈣脂， (F) 0%印填脂。圖3 -硬質脂肪之炫程對軟明膠膠囊隨著時間（以分鐘表示）之活體外溶解行為（以溶解之％表示）之作用。以裝置2 (槳式毫升ρΗ1·2溶解媒質、沉之溶解試驗·· (A) 33°C -40°C 之熔程，（B) 4(TC -44°C 之炫程。圖4-關於活性物質之水溶液⑸對不同載劑系統(ρι、p2 139954 -34- 201002692 及P3)在大白鼠中經測試24小時之絕對生物利用率出a，以 %表示）之比較-誤差棒條係表示標準偏差。圖5 -在範圍50毫克_150毫克活性物質（化合物3_z_[h4_(n_ 甲基-六氫吡啩小基）_曱基羰基）_N_甲基·胺基）_苯胺基）小本基亞曱基]-6-甲氧戴基_2_σ弓丨嗓淋_ _單乙烧磺酸鹽）中之劑量強度對於軟明膠膠囊之活體外溶解行為之影響。以裝置2(槳式）、i00rpm、9〇〇毫升讲⑶⑴^河配^溶解媒質、 37 C之溶解試驗：（A) 5〇毫克活性物質，（B)乃毫克活性物質， (C) 100毫克活性物質，（D) 125毫克活性物質，（E) 15〇毫克活性物質。圖6，溶解媒質pH與界面活性劑之存在對15〇毫克軟明膠膠囊之活體外溶解行為之影響。15〇毫克軟明膠膠囊在溶解媒質pH 1.0與PH 3.0中，使用及未使用界面活性劑之溶解形恶比較。以裝置2 (槳式）、1〇〇 rpm、在pH值範圍丨〇至6 8中之900毫升溶解媒質、3rc之溶解試驗··（Α) ρΗ ι.〇，⑻阳 2.0 , (C) pH 3.0，⑼ PH 4.0 , (E) pH 6.8，（F) pH 1.0 與 0.5% 克雷莫弗（Cremophor)，（G) pH 1.0 與 0.5% Tween 80，（H) pH 3.0 與〇 5%

Tween 80。圖7-於圖8研究中所使用之不同50毫克軟明膠膠囊批次之溶解曲線，顯示快速與緩慢活體外溶解形態。以裝置2 (槳式）、100 rpm、900 毫升 pH 1.0 (0.1 M HC1)溶解媒質、3rc 之溶解試驗：（A)快速，（B)缓慢。圖8 -化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基）_甲基幾基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）小苯基-亞曱基]各甲氧羰基_2_⑸噪 139954 -35- 201002692 啉酮-單乙烷磺酸鹽之調配物之幾何平均血漿濃度-時間分佈形態，在人類生物利用率研究中具有較緩慢（α，3 χ 5〇毫克軟明膠膠囊）及具有較快速活體外釋出（Β ’ 3 χ 5〇毫克軟明膠膠囊）。血漿濃度係指化合物《心曱基-六氫吡畊-1-基）-甲基羰基）.甲基_胺基）_苯胺基）小苯基-亞甲基]-6-曱氧羰基吲哚啉酮。圖9 -於癌症病患中’在投予軟明膠膠囊劑型中之活性物質後，於化合物3_Ζ_[μ(4_(Ν_((4_甲基六氫吡哜+基）_甲基羰基）-Ν-:基-胺基）_苯胺基）小苯基_亞甲基]6_甲氧幾基〜㈣琳酮-單乙烧續酸鹽之穩定狀態下，㈣三種不同階段I試驗之個別與幾何平均劑量.正規化最高也漿濃度。所圖10-於癌症病患中，在投予軟明膠膠囊劑型中之活性物貝1於化σ物3-Ζ-[Η4-(Ν-((4-甲基-六氫吡咔小基）_曱基羰基）具曱基-胺基)_笨胺基Η_苯基_亞曱基]_6甲氧幾基_2_㈣林_早乙燒續酸鹽之穩定狀態下，得自三種不同階段I試驗之個別與幾何平均劑量·正規化曲線下方面積（AUC)值。 139954 -36-

Claims

201002692 七、申請專利範圍： 1.—種活性物質3_z_[H4_(n_((4_甲基_六氫吡畊+基）_甲基羰基）-N- f基-胺基）_苯胺基）小苯基-亞甲基]谷甲氧幾基㈠嗓琳酮-單乙炫石黃酸鹽之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其t不低於70% (Q65%)之活性物質係於活體外，在根據歐洲藥典6·2之下列活體外溶解條件下，於6〇分鐘内溶解.裝置2 (槳式）、具有αΐ Μ Ηα (ρΗ丨）之溶解媒質及攪拌速度為50至15〇 rpm，在37°C之溫度下。 2. 如請求項1之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其中不低於75% (Q 70%)之活性物質係在活體外’於仞分鐘内溶解。 3. 如請求項1之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其中不低於85% (Q 80%)之活性物質係在活體外，於⑹分鐘内溶解。 4. 如請求項丨之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其中不低於85% (Q 80%)之活性物質係在活體外，於必分鐘内溶解。 5. 如D月求項1之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其中不低於85% (Q 80%)之活性物質係在活體外，於邓分鐘内溶解。 6. 士吻求項丨至5中任一項之醫藥劑型，其係顯示可比較之活脱外溶解形態，與劑量強度為5至1〇〇〇毫克之活性物質無關。 7. 種/舌性物質3-Z-[l-(4-(N-((4-曱基-六氫吡畊小基甲基羰 139954 201002692 基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞曱基]_6_甲翁w 代故基-2-叫丨哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型，其係傳輸立g ' ，J P釋出形態，其中分析物/活性物質在血漿中，於穩定狀能下门高濃度（C max, ss )係以劑量比例方式增加。 8. —種活性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊1m 开i-基）-甲基羰基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞曱基]_6_曱氧幾夷2 哚啉酮-單乙烧磺酸鹽之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出< 態，其中分析物/活性物質在血漿中，於穩定狀態下涵I 服藥間隔τ之血漿濃度-時間曲線下方面積（AUc ^ 劑量比例方式增加。 9, 一種活性物質3-Z-[H4-(N-((4-甲基-六氫吡啩小基）_甲基羰基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）小苯基-亞曱基]_6_甲氧羰基—2_啕哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其特徵在於其係於人類病患之血液中，在低於〇75與 6小時之間内達到最高血漿濃度。 10_ —種活性物質3-Z-[H4-(N-((4-曱基-六氫吡畊+基）_曱基羰基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）小苯基_亞曱基]_6_甲氧羰基_2 j 哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之醫藥劑型，其係傳輸立即釋出形態，其中在人類病患血製中之最高血敷濃度係至少在4毫微克/毫升與32毫微克/毫升之範圍内，具有幾何平均值為 Μ毫微克/毫升，乡已投予包含15〇毫克（5〇毫克之3倍） 3-Ζ-[Η4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊+基）_曱基羰基）·ν_曱基，胺基）_ 苯胺基）-1-笨基-亞甲基]-6_曱氧羰基_2_吲哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之劑型時。 139954 201002692 士月长項1至5與7至10中任一項之醫藥劑型，其中其係為可經口傳輪之劑型。 12· ^ °月求項1至5與7至10中任—項之醫藥劑型，其中其係呈片」膠囊、口服溶液、醜劑、乳化液、丸粒、粉末粒形式。艰士月求項丨至5與7至1〇中任一項之醫藥劑型，其包含活性物質之懸浮液。 14. 如請求項13之醫藥劑型，”活性物質之懸浮液為 3-Ζ-[1”((4_曱基_六氫峨呼小基)_曱基幾基）县曱基_胺基)_ 笨胺基）小苯基-亞甲基]_6•甲氧幾基心i嗓琳酮_單乙烧綠酸鹽之黏稠懸浮液’包含載劑與增稠劑。其係作為藥 15. 如請求項⑴與7至1〇中任—項之醫藥劑型劑使用。其包含活性月求項1至5與7至10中任一項之醫藥劑型物質，其量為組合物之〇.〇1至9〇重量_%。其包含劑量 17. ^請求項中任一項之醫藥劑型範圍值在5至1〇〇〇毫克間之活性物質。其係以體重 18. 如請求項！至5與7至1〇中任一項之醫藥劑型無關（BWI)服藥使用。 19. 一種如請求項1至17中任〒任項之西樂劑型於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療及/或預防疾病或症狀，選自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份之病理學症狀及纖維變性疾病，《中該藥劑係供口服投藥。 139954