TW200951121A - Pyrrole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

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200951121 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4,5 -二芳基吡咯_2-甲醯胺衍生物、其製備 及其治療用途。 【先前技術】 對大麻鹼CB〗受體具有親和力之4,5二苯基吡咯甲醯 胺衍生物已描述於專利申請案w〇 2〇〇6/〇24 777中。現已

發現具有大麻鹼CB〗受體拮抗性質、在芳基中之一者上具 有特疋取代基之新穎4,5_二芳基响略_2_甲醯胺衍生物。詳 言之，此等新穎衍生物具有外周W受體拮抗性質且呈現 透入腦内之弱穿透性。 【發明内容】 本發明之標的為對應於下式之化合物

其中： 或多個氟原子取代之

Ri表示氫原子或 (Ci-Cd 烷基； 未經取代或經一 -R2表示： 139864.doc 200951121 _高哌啶-1-基、哌啶-】_基、吡咯啶+基或吖丁啶-卜基， 該等基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基 取代一或兩次：氟原子、（Cl_C4)院基、（Ci_C4)院氧基、 三氟甲基、-ocf3、_ch2oh或-CONH2及/或苯基，該苯 基未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一 或兩次：齒原子、_CF3基團、甲氧基及/或三氟甲氧 - 基； _或胺基（CrC6)烷基，其未經取代或經各自獨立選自以下 各基之一或多個取代基取代：氟原子、羥基、_C0NH2 ^ 基團及/或苯基，該苯基未經取代或經各自獨立選自以 下各基之取代基取代一或兩次：鹵原子、_CF3基團、甲 氧基及/或三氟甲氧基； -或心及尺2與其所連接之氮原子一起組成： .

〇哌嗪-1-基或M-二氮雜環庚烷_丨·基，該等基團未經取 -代或經選自以下各基之取代基取代：苯基、笨并間二 氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環戊烯基甲基、四氫呋 喃基幾基、{(^"及/或_Ch2coru基團，該苯基自身 G 未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一 或多次：鹵原子或（CVC4)烷基、三氟曱基、羥基、 - (CrC4)烷氧基及/或氰基； 〇或高哌啶-1-基、哌啶基、吡咯啶-基或吖丁啶4-基’該等基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之 取代基取代一或兩次： ' 氟原子或氰基、-COR"、-NR12R13、-NHCOR"、 139864.doc -6 - 200951121 -CH2CORn、-S02Ri4及/或-S02NR12R13基團； -及/或苯基或°比啶基；該等基團未經取代或經各自 獨立選自以下各基之取代基取代一或多次：齒原子 或（C1-C4)烧基、三氟甲基、經基、（C丨_c4)烧氧基及/ 或氰基； -及/或苄基’其未經取代或經各自獨立選自以下各 基之取代基取代一或多次：鹵原子或（CrCJ烷基、 三氟甲基、羥基、（Ci-Cd烷氧基及/或氰基； ❿ -及/或"底咬-l-基、》比洛咬-1-基或η丫丁咬-1_基，該等 基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基 取代一或多次：氟原子或（C〗-C4)烷基、（CVC4)燒氧 • 基、羥基、三氟甲基及/或OCF3基團； -及/或胺基苯基或胺基苄基’該等基團未經取代或 經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多次： 鹵原子或（Ci-C：4)烷基、三氟甲基、羥基、烧 氧基及/或氰基； ❹ -及/或胺基（Ci_C6)烧基，其未經取代或經各自獨立 選自以下各基之取代基取代一或多次：鹵原子、經 基、（CVC4)烷氧基及/或氰基； _及/或胺基（C3-C7)環院基’其未經取代或經各自獨 立選自以下各基之取代基取代一或多次：齒原子、 經基、（CVC4)烧基、（CrC4)烧氧基及/或氰基，該 (C^-C：4)烷基未經取代或經氟原子取代—或多次； -R3、R4、R5、R6、R7、R8各自獨立表示氫原子、鹵原 139864.doc 200951121 子、-CN、-S(0)nR144-〇S〇2R14基團，或未經取代或經 氟原子取代一或多次之（Ci_C6)烷基，及/或未經取代或 經一或多個氟原子取代之（Cl_C6)烷氧基，其限制條件為 兩個取代基R3及Re中之一者表示Y_A_r9基團； -Y表示直接鍵、氧原子或_S(〇)n-、-〇s〇2_或_Ν(υ基 團； -A表示（C^C：4)伸烷基’其未經取代或經各自獨立選自 (q-C3)烷基之取代基及/或經氟原子取代一或多次： -R9表示-OR12、-CN、-C02H、NR12R13、-C〇NR12R丨3、 -NR15COR12、-CONHNH2、-CONHOH、_C0NHS02R14、 -S(0)nR14、-S02NR12R13、-NR18S02R14或-NR15S〇2NR12R13， 或選自以下各者之芳族雜環：

-Rio表示氫或（Ci-CU)烷基； -Rl 1表不· O (Ci-C4)烷基、苯基、苄基、（Ci-c4)烷氧基或（c丨_C3) 伸烧基-0-(CVC3)烷基’該等基團未經取代或經各 139864.doc -8 - 200951121 獨立選自以下各基之一或多個 ^ . 调取代基取代：（c丨-c4)烷 氧基、羥基及/或氟原子； 〇三氟甲基； 〇及/或-NR16R17基團； _ Rl2及Ri3各自獨立表示氫原子或彳 T T 4視〖月況經一或多個各自 獨立選自銳原子、-OH及/或or 汉/ A -OR丨4之取代基取代之 (Ci-C6)烧基， 起組成4員至7員雜環 、氧原子或硫原子之第 •或R!2及R丨3與其連接之氮原子一

基，該雜環基可包含選自氮原子 二雜原子； -η表示0、1或2 ; 或多個氟原子取代之（Cl_C4)烷 -RM表示未經取代或經一 基； -Ri5表示氫原子或（CVC4)烷基； -Rl6及Ri7各自獨立表示： 〇氫原子； 。及/或节基，其未經取代或經各自獨立選自以下各基 之取代基取代-或多：欠：画原子或（Ci_C4)烧基、三敦 甲基、羥基、（C^C：4)烷氧基及/或氰基； 〇及/或（CrC6)烷基，其視情況經各自獨立選自以下各 基之一或多個取代基取代：ώ原子、_OH及/ 或-OR14 ; R18表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代之 (CVCO烷基； 139864.doc •9· 200951121 該等化合物呈現鹼（=對應於該等化合物之游離形式）以及 其醫藥學上可接受之鹽或為該等式（I)化合物之純化及/或 分離可接受之其鹽之形式。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體及 非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）為本發明 之一部分。 式⑴化合物可以鹼（亦即諸如其游離形式）、與酸之加成 鹽或與驗之加成鹽之形式存在。此等鹽用醫藥學上可接受 之鹽製備有利，但適用於（例如）純化或分離式⑴化合物之 其他酸之鹽亦為本發明之一部分。 術語「（cvc3)烷基」、「（Cl_C4)烷基」或r (Ci_c6)烷 基」意欲分別意謂含有一至三個碳酸子、一至四個碳原子 或一至六個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、異戊基、正己基或異己基。對於（Ci_C3)烧基' (C1-C4)烷基及（C〗-C6)烷基而言，甲基及乙基較佳。甲基更 尤其較佳。 伸烧基」意欲意謂直鏈二價碳基基團，諸如_(ch2)_、 -(CH2)2-、-(CH2)3-、-((：ϋ2)4-或-(CH2)5-。 術語「（C, -C4)烷氧基」意欲意謂氧原子鍵結至含有一至 四個奴原子之直鍵或分支鍵碳基基團’諸如甲氧基、乙氡 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧 基。甲氧基較佳。 139864.doc -10- 200951121 術語「齒原子」意欲意謂氟料、氣原子、演原子或蛾 原子，氟原子、氣原子或溴原子較佳。 術語「胺基環烷基」就環烷基部分而言意欲意謂環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基碳基基團。 表述「可含有或可不含有諸如〇、N*s之第二雜原子之 4員至7員鮮或不飽和雜環基」特另意欲意謂諸如高旅 啶-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、吡咯啶_丨基 或丫丁咬-1-基之基團，旅咬-丨—基及。比嘻咬_丨基較佳。 參 根據本發明，以下化合物引人注目： -其中Y表示氧原子之式（IA)化合物； -其中Y對應於直接鍵之式（IB)化合物； • 其中y表示-s(o)n-基團之式（ic)化合物； . _其中γ表示-〇(S〇2)-基團之式（ID)化合物； -及其中Y表示-Ν^8)-基團之式（IE)化合物； -其他取代基如針對式⑴化合物所定義。 φ 在式⑴、（IA)、（IB)、GC)、（ID)及（IE)之化合物當中， 以下化合物特別引人注目： -其中取代基Re表示Y-A-R9基團且取代基r3表示氫原子、 鹵原子、-CN、-S(0)nR14或·〇S〇2R14基團、未經取代或 經氟原子取代一或多次之（ci-C6)烷基或未經取代或經一 或多個氟原子取代之（Ci-C6)烷氧基的化合物； -及其中取代基R3表示Y-A-R9基團且取代基尺6表示氫原 子、鹵原子、-CN、-S(0)nR14或_〇s〇2R14基團、未經取 代或經氟原子取代一或多次之（Cl_C6)烷基或未經取代或 139864.doc 200951121 經一或多個氟原子取代之（Cl-C6)烷氣基的化合物； 其他取代基如以上針對式（1)化合物所定義。 根據本發明’較佳為式（I)化合物，其中： -A表示未經取代之（Ci_c4)伸烷基； _ r9表示-or12、-NRl2Rl3、_CONRi2Ri3、樣i5c〇Ri2、 _conhnh2、-CONHOH、_s(〇)nRi4、s〇2NRi2Ri3、 -NR18S02R14或-NR15S02NR12R13基團； -且其他取代基如以上針對式⑴化合物所定義。 特定而言’對於γ而言’氧原子較佳。 特定而言，對於r9而言，_ORl2、_NRi2Ri3、_c〇NRi2Ri3、 以1115(：01112或-_1880211,4基團較佳。 根據第一變化形式，較佳為式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)及/ 或（IE)之化合物，其中： -R!表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代之 (c〗-c4)烷基； -R2表不· 〇咼11底咬-1-基、派咬-1·基、^比洛咬-^基或^丫丁咬-卜 基’該等基團經各自獨立選自以下各基之取代基取代 一或兩次：氟原子、（(：丨-(：4)烷基、（CVC4)烷氧基、三 氣甲基、-OCF3、-CH2〇H或-CONH2基團及/或苯基， 該笨基未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基 取代一或兩次：鹵原子、_CF3基團、甲氧基及/或三 氟甲氧基； 〇或經各自獨立選自以下各基之一或多個取代基取代之 139864.doc •12- 200951121

胺基（c丨-C6)烧基：氟原子、翻I 夢兑基、-CONH2基團及/或 苯基，該苯基未經取代或經各自獨立選自以下各基之 取代基取代一或兩次：齒原子、CF3基團、甲氧基及/ 或三氟甲氧基； -其他取代基如針對式（I)化合物所定義。 ❹

對於此第-變化形式而言，較佳為滿足以下條件之化合 物：其中112基團尤其表示高娘咬基、娘咬小基料 啶-1-基或吖丁啶小基’該等基團經各自獨立選自以下各 基之取代基取代-或兩次：氟原子、(C〗_C4)烷基、(C1_C4) 烷氧基、三氟甲基、-OCF3、_CH2〇i^'_c〇NH2基團及/或 苯基，該苯基未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代 基取代一或兩次：_原子、-CF3基團、甲氧基及/或三氟甲 氧基。 對於此第-變化形式而言，較佳為其中R1尤其表示氫原 子之化合物。 根據第二變化形式，較佳為式（IA)、（IB)、（IC)、（ID)及/ 或（IE)之化合物，其中： -Ri及R2與其所連接之氮原子一起組成： 〇哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環庚烷_丨_基，該等基團經選自 以下各基之取代基取代：苯基、苯并間二氧雜環戊烯 基、笨并間二氧雜環戊稀基曱基、四氫吱喃基幾 基、-COR"及/或-CH2COR"基團，該苯基自身未經取 代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多 次：鹵原子、（cvc4)烷基、三氟曱基、羥基、（Ci_c4) 139864.doc •13- 200951121 烷氧基及/或氰基； 〇或高哌啶-1-基、哌啶_丨_基、吡咯啶_丨·基或吖丁啶β1_ 基，該等基團經各自獨立選自以下各基之取代基取代 一或兩次： _ 氟原子或氰基、_c〇Rn、_nr12r13、_nhcor14、 -CH2COR"、-S02U/4_s〇2NRl2Rl3基團； -及/或苯基或》比啶基；該等基團未經取代或經各自 獨立選自以下各基之取代基取代一或多次：齒原 子、（C〗-C4)烷基、三氟甲基、羥基、（Ci_c4)烷氧基 及/或氰基； -及/或經各自獨立選自以下各基之取代基取代—或 多次之苄基：鹵原子、（Cl_C4)烷基、三氟甲基經 基、（CrC4)烷氧基及/或氰基； -及/或哌啶-1-基、吡咯啶基或吖丁啶基，該等 基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基 取代一或多次：氟原子、（Cl_C4)烷基、（Ci C4)烷氧 基、羥基、三氟曱基及/或-〇CF3基團； -及/或胺基苯基或胺基苄基，該等基團未經取代或 經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多次： 鹵原子、（C〗-C4)烷基、三氟曱基、羥基、（Ci_c〇烷 氧基及/或氰基； -及/或胺基（C!-C6)烧基’其未經取代或經各自獨立 選自以下各基之取代基取代一或多次：鹵原子、羥 基、（Ci-C4)烷氧基及/或氰基； 139864.doc 200951121 -及/或胺基（C3_C?)環烧基，其未經取代或經各自獨 立選自以下各基之取代基取代一或多次：齒原子、 經基、（C〗-(：4)烷基、（C〗-C4)烷氧基及/或氰基，該 (ci-C4)燒基未經取代或經氟原子取代一或多次； -其他取代基如針對式（I)化合物所定義。 特定而言，對於此第二變化形式，較佳為滿足以下條件 之化合物，其中： -心及尺2與其所連接之氮原子一起組成高哌啶-丨_基、哌 咬-1-基、吡嘻啶_1_基或吖丁啶_卜基，該等基團經各自 獨立選自以下各基之取代基取代一或兩次： 〇 氟原子或氰基、-COR„、-NR12R13、-NHCOR14、-CH2COR„ 、-so2r14及 / 或-S02NR12R13基團； 〇及/或本基或β比咬基’該等基困未經取代或經各自獨 立選自以下各基之取代基取代一或多次：_原子、 (C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、（Ci_c4)烷氧基及/或 氰基； 〇及/或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多 次之苄基：鹵原子、（C丨-c4)烷基、三氟甲基、羥基、 (Ci-CO烷氧基及氰基； 〇及/或哌啶-1-基、吡咯啶_1_基或吖丁啶_丨_基，該等基 團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代 一或多次：氟原子、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、羥 基、三氟甲基及/或-OCF3基團； 〇及/或胺基苯基或胺基苄基，該等基團未經取代或經 139864.doc -15- 200951121 各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多次：鹵原 子、（C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、（C1-C4)烷氧基及/ 或氰基； 。及/或胺基（Ci-Ce)院基，其未經取代或經各自獨立選 自以下各基之取代基取代一或多次：_原子、經基、 (Ci-C4)烷氧基及/或氰基； 〇及/或胺基（CrC7)環烷基，其未經取代或經各自獨立 選自以下各基之取代基取代一或多次：_原子、羥 基、（C】-C4)烷基、（Cl_C4)烷氧基及/或氰基，該 (C〗-C：4)烧基未經取代或經氟原子取代 或多次 -其他取代基如針對式（I)化合物所定義 在本發明化合物中，可特別拉 及以下化合物（原型及其 鹽）. IUPAC名稱

l'-[5-[4-(3-胺甲醯基丙氧基)苯 基]-4-(2,4-二氣苯基)-1-曱基-1//-吡咯-2-羰基]-[1，4，]聯哌啶 基-4'-甲醯胺 144-(2,4-二氣苯基)-5-(4-(3-甲 炫續醯基胺基丙氧基)苯基)-1-曱基-1//-吡咯-2·羰基]-[Μ·]聯 π底唆基-4'-甲醢胺 1·-[5-(4-(3-胺基丙氧基)苯基)-4 (2,4-二氣苯基)-1-曱基比 咯-2-羰基]-[1，4·]聯哌啶基-4，-甲 醯胺 139864.doc -16 200951121 IUPAC名稱 化學結構 1·-[5-(4-胺甲醯基甲氧基苯基)-4-(2,4-二氣苯基)-1 -曱基-1//-吡 咯-2-羰基]-[1，4’]聯哌啶基-4’-甲 醯胺 η, 5^ r〇^r〇0 °^νη2 Γ-(4-(2,4-二氯苯基)-5-{4-[3-(2-羥基乙醯基胺基)丙氧基]-苯 基}-1·曱基口比洛·2-幾基)_ [1，4’]聯哌啶基-4’-曱醯胺 ο^ί^Π / CH3 O^^OH 1 '-[4-(2,4-二亂苯基)-5-[4-(3-經 基丙氧基)苯基]-1-甲基-1开-°比 咯-2-羰基]-[1,4’]聯哌啶基-4’-甲 醯胺 0 入 nh2 Γ-[4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-甲 烧績醯基胺基丙氧基)-苯基]-1-曱基-li/-吡咯-2-羰基]-4,4-二 氟-[1,4’]聯哌啶基-4’-曱醯胺 ° 3 \h 〇< 144-(2,4-二氯苯基)-5-(4-(3-曱 基胺基丙氧基)苯基)-1-甲基-1/7-吡咯-2-羰基]-[I，]聯哌啶 基-4'-甲醯胺 0人h2 Γ-[4-(2,4-二氣苯基)-1-甲基-5-[4-(3-°比洛咬-1-基-丙氧基)-苯 基]比咯-2-羰基]-[1,4’]聯哌 啶基-4·-甲醯胺 ^^Ψα〇 。人h2 139864.doc -17- 200951121 IUPAC名稱 化學結構 l-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-(3-羥 基丙氧基)苯基)-1-甲基-1开-°比 咯-2-羰基]-4-苯基哌啶-4-甲醯 胺 °〇 1 -[4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-羥 基丙氧基)苯基]-1-甲基-1乐0比 洛-2-幾基]-4-(3-氟-节基胺基） 略°定-4-甲醯胺 。W Η2Ν ΗΝ '—OH 1-[4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(2-羥 基乙氧基)苯基]-1-甲基-1奸-0比 咯-2-羰基]-4-苯基哌啶-4-甲醯 胺 C,^0C， ΗζΝ>-0、、 〇 OH 0 1书-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(2-羥 基乙氧基)苯基]-1-甲基-1好-0比 略-2-幾基]-4-(3-氣-节基胺基） 旅唆-4-甲醯胺 Cl ^j〇h rNMNA>° 〇Ώ iH3 1 _[5-[4-(3-胺甲醯基丙氧基)-苯 基]-4-(2,4-二氣苯基)-1-曱基-lH-η比咯-2-羰基]-4-[(3-氟苯基 胺基)曱基]哌啶-4-曱醢胺 Cl ο" p CHs FxyfT：2 139864.doc •18- 200951121

IUPAC名稱 化學結構 l_[5-[4-(3-胺甲酿基丙氧基)苯 基]-4-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-l//-吡咯-2-羰基]-4-苯基哌啶-4-甲醯胺 CI 0¾ 3 h2n u 1-[5-(4-胺甲醯基甲氧基)苯基-4-(2,4-二乳苯基)-1-甲基-1//-0比 咯-2-羰基]-4-苯基哌啶-4-甲醯 胺 .Cl HO 。 1-[5-(4-胺甲醯基曱氧基苯基)-4-(2,4-二亂苯基)-1甲基比 σ各-2-幾基]-4-(4-氣节基胺基)-哌啶-4-甲醯胺之三氟乙酸鹽 f-0^N〇 4-(4-氣苯基)-1 -[4-(2,4-二氣苯 基)-5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]_ 1-曱基-1//-吡咯-2-羰基]哌啶-4-甲醯胺 Cl 。、ΓΛ%。 ch3 v、 H' φ 〇H Cl 1_[4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(2-羥 基乙氧基)苯基]-1-甲基-1好-吼 洛-2-幾基]-4-(4-敦-节基胺基） 旅淀-4-甲醯胺 yCI c,^0 yv^cx。 o 139864.doc •19- 200951121

IUPAC名稱 化學結構 l-[4-(2-^j 苯基)-5-[4-(2-經基乙 氧基)苯基]-1-甲基-li?-比咯-2-羰基]-4-(4-氟节基胺基)哌咬-4-曱醯胺 CH3 、 / OH P F 4-(4-氣苯基)-1 -[4·(2-氣苯基)-5_ [4-(2-經基乙氧基)苯基]-1-甲 基-1//-吡咯-2-羰基]哌啶-4-曱 醯胺 h2n 4-节基胺基-1-[4-(2-氣苯基)-5_ [4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-甲 基-17/-吡咯-2-羰基]哌啶-4-曱 醯胺 o,C，^ H2N^K/ CH3 ^ ^ HN〉 'OH o 1-[4-(2-氣苯基)-5-[4-(2-經基乙 氧基)苯基]-1 -甲基-li/-°比咯-2-羰基]-4-(3-氟-节基胺基)哌啶-4-甲醯胺 η2νπ|^^ ch3 W ^ 〇 OH 1 - [4-(2-亂苯基)-5 - [4-(3 -經基丙 氧基)苯基]-1-甲基-1//-°比咯-2-羰基]-4-(4-氟-f基胺基)哌咬-4-甲醯胺 〇"SU h HN OH i F 139864.doc -20- 200951121

IUPAC名稱 化學結構 4-节基胺基-1·[4-(2-氯苯基)-5_ [4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1-甲 基艘基]娘咬-4-甲 醯胺 o,Cp d 4-(4-氯苯基)-1-[4-(2-氣苯基)-5_ [4-(3-羥基丙氧基)苯基]-1-曱 基-1/7-吡咯-2-羰基]哌啶-4-甲 醯胺 c,^ 九 w汶。' h2n 1-[4-(2-亂苯基)-5-[4-(3-經基丙 氧基)苯基]-1-曱基-1/7-吡咯-2-羰基]-4-(3-氟苄基胺基)哌啶-4-曱醯胺 〇 OH 1- [5-(4-胺曱醯基曱氧基苯基)-4-(2-乳苯基)-1 -甲基-比洛_ 2- 羰基]-4-(4-氟苄基胺基)哌啶-4-甲醯胺 Cl^ H2N-V ΝΗ2 1- [5-(4-胺甲醯基曱氧基苯基)-4-(2-氣苯基)-1-曱基-l/ί-吡咯- 2- 羰基]-4-(3-氟苄基胺基)哌啶-4-甲醯胺 CH3 \ Η2Ν ο 在以上所列之化合物中，以下化合物較佳： -1-[4-(2,4-二氣苯基）·5-[4-(3-羥基丙氧基）苯基]-1-甲 139864.doc -21- 200951121 基-ΙΗ-咕略-2-羰基]-4-(3-氟苄基胺基）哌啶_4-甲醯胺； -1-[5-(4-胺甲醯基曱氧基）苯基_4-(2,4-二氣苯基）-1-甲 基-1Η-σ比洛-2-羰基]-4-苯基娘啶_4·甲醯胺； -1-[4-(2-氯苯基）-5-[4-(3-羥基丙氧基）苯基]小曱基-1Η-0比略-2-幾基]-4-(4-氟苄基胺基）派咬-4-甲醯胺； -及其鹽。 本發明之標的亦為製備本發明化合物之方法。 此方法之特徵在於： 將式（II)之酸或此式（II)之酸之官能衍生物；

(其中R3、R4、R5、r6、R7、尺8及尺1〇如針對⑴所定義）以式 HNhR2之胺（其中心及尺2如針對⑴所定義）處理。 隨後可將藉助於各種方案所獲之式⑴化合物自反應介質 分離且根據習知方法（例如藉由結晶或層析）純化。 視情況將如此獲得之式（I)化合物轉化為其鹽。 作為酸（II)之官能衍生物，尤其可使用酸氯化物、酸 酐、混合酐、其中烷基為非分支鏈或分支鏈之烷基 酯、苄基酯、活化酯（例如對硝基苯基酯）或若適當時經例 如下列各物活化之游離酸·· Ν，Ν·二環已基碳化二亞胺或苯 并三唑-1-基側氧基參（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（Β〇ρ)或 139864.doc •22· 200951121 本并二嗤-1-基侧氧基參（N- 11比洛咬基）鱗六氟碟酸鹽 (PyBOP)或 N-[N-(二甲基胺基）_ih-1，2,3-三唑幷[4,5-b]»比 啶-1-基亞甲基]-N-曱基甲銨六氟磷酸鹽N_氧化物 (HBTU) »酸（II)之此等官能衍生物對應於化合物（IIa)。 因此’在本發明之方法中，使藉由亞硫醯氣或卜 氣-N，N-2-三甲基-1-丙烯-i_胺與式（II)之酸在〇°c下之反應 (根據Chem. Comm.，1988，475-477所進行）所獲得之式（Π) 之酸之氣化物與胺HNR!R2在諸如三乙胺、N_甲基嗎啉或 0比咬之二級胺存在下、在〇。〇至周圍溫度之間的溫度下、 在惰性氛圍下、在惰性溶劑（例如氯化溶劑（例如二氯甲 炫、二氯乙烧或三氯甲烧）、驗（例如四氫η夫喃或二嚼烧）或 醯胺（例如Ν,Ν-二曱基甲醯胺））中反應。 一種變化形式係在諸如三乙胺之驗存在下，使氣甲酸乙 酯與式（II)之酸反應，製備式（II)之酸之混合酐且使其與胺 HNR^R2在諸如三乙胺之驗存在下、在周圍溫度下、在惰 性氛圍下、在諸如二氣曱烷之溶劑中反應。 式（II)化合物可根據以下流程1來製備。對於此製備方法 而言，化學基團Y-A-R9 : -存在於化合物（V)内；在此情況下，r3表示y_a_r9基 團； -或存在於化合物（VIII)内；在此情況下，r6表示y_a_R9 基團； 139864.doc -23· 200951121 流程1 HC=C—CH2 —CH—NH2 I co2h IJSOCI^AIkOH (a) a 2) TsCI/NEt〇 HC= C—CH2—CH—NH—Ts CO.AIk (III) (IV) (IV)

Cul/肆(三苯基膦)鈀(0)/NEt: (b) R5

C-CH2-CH—NH-Ts (VI) CO，Alk (VI) 12/^〇〇3 (C)

(VII)

b(oh)2

Pd催化劑/鹼

R

H2 o c 根據 J. Chem· Soc. Perkin Trans· 1，2002，622-628、經由 階段a)、b)及c)進行式（VII)之二氫吡咯衍生物之製備。烧 • 24- 139864.doc 200951121 基Aik對應於（C^Cd烷基且Ts基團對應於保護基，諸如 式-S〇2_C6H4-CH3之曱苯磺醯基。 以經取代之苯基取代二氫吡咯核係在階段d)中、在鈀催 化劑（諸如肆（三苯基膦）鈀（〇)、雙（二亞苄基丙酮）鈀 (0)[Pd(dba)2]、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)、乙酸鈀pd(II) [pd(OCOCH3)2]或二氯（二苯基膦基二茂鐵）Pd(II) [PdChdppf])存在下且在諸如碳酸鈉之鹼存在下、經由式 (VIII)之經取代苯基晒酸之作用來進行。 在階段e)中，經由二胺（諸如DBU(1，8-二氮雙環[5.4.0]十 一烤）之作用來移除Ts基團之氮保護且同時使二氫吡咯核 芳族化。 隨後在諸如碳酸鉀之鹼存在下且在DMF中以式R1()-I之碘 化物處理式（X)之化合物，以便在階段f)中得到式（χι)化合 物。 在階g)中，使式（XI)化合物在酸性或驗性介質中水 解。將如此形成之酸（II)以胺HNRiR2處理以便形成本發明 化合物⑴。 或者’式（I)化合物可由式（IIa)及之酸（其中&、 Κ·4 R5、R6、R7、R8及Rl〇如針對（I)所定義’且丫_八-尺9基 團經基團Z(其為Y-A-R9基團之化學前驅物）置換）獲得。 術語「基團Z」意欲意謂在熟習此項技術者已知之一或 多個反應階段後產生基團Y_A_R9之化學基團。舉例而言， 月il驅基團Z對應於Y-H、鹵原子或Y_A_〇H、Y_A_C1、γ_Α_ C02Alk 或 Y-A-NHPg基團。 139864.doc -25- 200951121 因此’根據以下流程2，使用其中R_6經基團Z置換之式 (IIa)之酸作為起始點。將此酸以式HNR〗R2之胺（尺丨及心如 針對（I)所定義）處理。獲得式（la)之醯胺。 接著藉由熟習此項技術者已知之方法中之一種，在一或 多個階段中將所得式（la)化合物之基團Z轉化為Y-A-R9基團 以便得到式（I)化合物。 流程2

或者’根據以下流程2·，使用其中&經基團z置換之式 (Ila')之酸作為起始點。將此酸以式hnR^R〗之胺（1^及尺2如 針對⑴所定義）處理。獲得式（la’）之酿胺。 接著藉由熟習此項技術者已知之方法中之一種，在一或 多個階段中將所得式（la')化合物之基團z轉化為Y-A-R9基 團以便得到式（I)化合物。 流程2，

139864.doc -26- 200951121 舉例而言，式（I)化合物（其中Y對應於氧原子或硫原子且 R9表示NR^Rm基團）可由式（Ia，）化合物（其中置換且ζ 對應於YH)獲得。 根據流程3，將化合物（Ia·)以式α_Α_ΒΓ2二鹵代衍生物 處理以便獲得式（la，）之化合物（其中Z已變為y_a_c1)。 接著將所得式（la/)化合物以破化鈉處理，形成含有γ·Α_ I基團之式（Ia3”）化合物。 e 隨後使式（la/)化合物與式NHUn之胺反應以便獲得式 (I)化合物（其中Y-A-R9對應於y_a_NR12R13)。 流程3

類似地’式（I)化合物（其中Y對應於氧原子或硫原子且r9 表示CONR12R13基團）可由此式（la’）化合物獲得。根據流程 4，將式（la·)化合物以式Br-A-C02Alk之鹵化衍生物烷基化 以便獲得其中Z已變為Y-A-C02Alk之式（Ia4')化合物。 139864.doc -27· 200951121 隨後根據熟習此項技術者已知之方法將此式（Ia4')化合 物皂化以便得到含有Y-A-C02H基團之式（Ia4")化合物。 以羰基二咪唑將式（Ia4")化合物之酸活化後，與氨反 應，可獲得其中Y-A-R9對應於Y-A-CONH2之式（I)化合物。 流程4

式（la’）化合物亦可產生其中Y對應於氧原子或硫原子且 R9表示NHS02R14基團之式（I)化合物。 根據流程5，在此情況下將式（la')化合物以式Br-A-NPgH 之鹵化衍生物烷基化以便獲得其中Z已變為Y-A-NPgH(Pg 為胺官能保護基，例如第三丁氧基羰基）之式（Ia5')化合 物。保護基Pg之其他實例列於「Protective Group in Organic Synthesis」，Green等人，第4版，John Wiley & Sons, Inc.，New York, 2007 中。 式（I)化合物（其中y-a-r9對應於y-a-nhso2r14)係藉由使 139864.doc -28- 200951121 胺去保護、隨後與式ciso2r14之烷基磺醯氣反應而獲得。 流程5

以其中 r6對應於 y-a-nr12r13、y-a-co2h、y-a-conh2 或Y-A-NS02R14之式（I)化合物之製備為例，對式（la)化合 物應用上述反應流程3、4及5。 酸（Ila)及（Ila')以與酸（II)相同之方式、根據反應流程1製 備。 為製備其中Z對應於Y-H之式（Ila)或（Ila’）之酸，使其中Z 經Y-CH3置換之式（Ila)或（Ila')之酸與ΒΒγ3在諸如二氣曱烷 之溶劑中及-20°C與〇°C之間之溫度下反應。 式HNRiR2之胺已知或藉由已知方法（例如J. Med. Chem.， 7，1964, 619-622 中或 J· Org. Chem.，55，1990, 4207-4209 中 所述方法）製備。 本發明標的亦為式（II)化合物及其官能衍生物式（Ila)。 在式（II)及（Ila)之此等化合物中，尤其引人注目之彼等化 合物為對應於下式之式（lib)之彼等化合物： 139864.doc •29· 200951121

其中 -χ表示經基、i原子、（Ci_C4m氧基或 ； -且^、^鳴鳴及‘如針對式⑽合物所 定義。 因此，為製備本發明之式⑴化合物，將式⑽)化合物特 別以式hnRir2之胺（其中m2如針對式⑴化合物所定 處理。 【實施方式】 以下實例描述本發明之一些化合物之製備。此等實例不 具限制性且僅說明本發明。所例示之化合物蝙號可回頭參 看下文表格中所給出之彼等編號’此表格說明本發明之一 些化合物之化學結構及物理性質。 在實例中，使用以下縮寫：

EtOAc :乙酸乙酯 NH4OAc :乙酸銨 DCM :二氯曱烷 DIPEA :二異丙基乙基胺 DMF : Ν,Ν-二甲基甲醯胺 HBTU :六氟磷酸Ν-[Ν-(二曱基胺基）-旧-1，2,3_三〇坐幷 139864.doc •30- 200951121 [4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-曱基曱銨N-氧化物] HOBt : 1-羥基苯并三唑 HPLC :高壓液相層析 MeOH :曱醇 含氨甲醇：7 N NH3於MeOH中之溶液

PyBOP :六氟磷酸苯并三唑-1-基侧氧基參(N-吡咯啶基）鱗 ’ AT :周圍溫度

Mp :熔點 Φ TFA :三氟乙酸 THF :四氫。夫喃 UPLC :超效液相層析 記錄DMSO-d6中、在200 MHz或250 MHz下之核磁共振 波譜。使用以下縮寫解釋波譜：s :單峰，d :雙峰，t :三 重峰，q:四重峰，qui:五重峰，up:未解析峰，bs:寬 單峰，dd :兩組雙重峰。 藉由LC/UV/MS聯合法（液相層析/UV偵測/質譜）分析本 發明化合物。量測特徵分子峰（MH+)及以分鐘（min)計之滯 留時間（tr)。 • 藉由HPLC-UV-MS或UPLC-UV-MS(液相層析-UV偵測及 .質譜偵測）聯合法分析化合物。 分析條件如下： 條件 A(HPLC): 使用管柱：對稱 C18(5〇x2_l mm ; 3.5 μηι) 溶離劑A :水中之0.005%三氟乙酸（TFA)，pH值約3.1 139864.doc -31 - 200951121 溶離劑B :乙腈中之0.005% TFA。 梯度： 時間(min) % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 管柱溫度：30°C ;流動速率：每分鐘0.4毫升。 偵測：λ=210 nm-220 nm 條件 B(HPLC): 使用 XTerra MS C18 管柱（5〇χ2·1 mm ; 3.5 μηι) 溶離劑A : pH值約7之10 mM NH4OAc 溶離劑B :乙腈 梯度： 時間(min) % A %B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 管柱溫度：30°C ;流動速率：每分鐘0.4毫升。 僧測：λ=220 nm 條件 C(UPLC): 使用八。911^丫8£11(：18管柱（5(^2.1111111;1.7 4111) 139864.doc -32- 200951121 溶離劑入：水中之0.005%丁？八(？11值約3.1)/乙腈（97/3) 溶離劑B:乙腈中之0.035%TFA。 梯度： 時間(min) % A %B 0 100 0 2.3 5 95 2.9 5 95 3 100 0 3.5 100 0

管柱溫度：40°C ;流動速率：每分鐘1毫升。 偵測：λ=220 nm 條件 D(UPLC): 使用 Acquity BEH C18 管柱（5〇χ2·1 mm ; 1.7 μηι) 溶離劑A :水中之0.005% TFA(pH值約3.1)/乙腈（97/3) 溶離劑B:乙腈中之0.035% TFA。 梯度： 時間(min) % A %B 0 100 0 4.8 5 95 6 5 95 6.1 100 0 6.6 100 0 管柱溫度：40°C ;流動速率：每分鐘1毫升。 4貞測：λ=220 nm 質譜分析條件： 139864.doc -33- 200951121 記錄正電噴霧模式（ESI)下之質譜以觀測所分析之化合 物之質子化所產生之離子（MH+)或與其他陽離子形成加合 物所產生之離子（諸如Na+、K+等）。 製備 製備1 : 4-(2,4-二氣苯基）-5-(4-羥基苯基）-1-甲基-1丑-咕咯-2-甲酸 乙酯 la) 2-(((4-曱基苯基）項醯基）胺基）戊-3-炔酸乙酯 在〇°C下，將2.5 g 2-胺基丁-3-炔酸懸浮於45 ml乙基 中。在此溫度下將L 8 ml亞硫醢氣逐滴滴入且接著將混合 物回流3小時。將溶液濃縮且將殘餘物在減壓下乾燥。將 後者、5.4 ml三乙胺依次溶解於60 ml乙腈中，且接著添加 4.6 g甲苯磺醯氣《將混合物在周圍溫度下攪拌丨9小時，且 接著在50C下再授拌一小時。濃縮後，將粗產物溶解於二 氣甲烧中且將有機相依次以KHS〇4及K2C〇3之飽和水溶液 洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，接著過濾且最後濃縮以便 獲得5.18 g預期化合物。 4 NMR, (200 ΜΗζ): δ (ppm): 1.13: t: 3H; 2.35: s: 3H; 2.45: m: 2H; 3.69-4.05: m: 3H; 7.35: d: 2H; 7.65: d: 2H; 8.4: d: 1H。 5 lb) 5-(4-甲氧基苯基）_2-(4-甲苯磺醯基磺醯基胺基）戊_4_ 炔酸乙酯 將40 g前述階段la)之化合物及31 7 g碘苯甲醚溶解於75〇 nd無水DMF中。添加24.41111三乙胺且接著使溶液在真空下 139864.doc -34- 200951121 脫氣30分鐘。將反應介質置於氮氣下，且接著添加6 3 g肆 (三苯基膦）鈀（〇)及3.6 g碘化亞銅。將混合物在周圍溫度 下、在氬氛圍下攪拌20小時。將反應粗產物濃縮且於二氣 甲烷中、藉由矽膠層析法純化。回收48 g化合物。 LC/MS (A): MH+=402} tr=9.92 min 會 lc) 5-(4-曱氧基苯基-4-碘-1_(4-甲苯磺醯基磺酿基）_2,3_二 氫-1〇比洛-2-曱酸乙g旨 在〇°C下’在26 g碳酸鉀存在下，將25.2 g獲於前述階段 ® lb)之化合物溶解於140 ml無水乙腈中。在此0。〇溫度下， 在攪拌下，以數小份添加48 g固體碘。使混合物恢復周圍 溫度歷時1 8小時。以硫代硫酸鈉溶液中止反應直止發生變 色’且將有機相以乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥、過濾且 濃縮後’獲得3 0 g預期化合物。 LC/MS (A): MH+=528, tr=10.57 min。 ld) 4-(2,4-二氣苯基）-5-(4-甲氧基苯基）_〗·曱苯磺醯基磺醯 參 基-2,3_二氫-1丑-0比略_2_曱酸乙g旨 在180 ml碳酸鈉溶液（2 N)存在下，將57 g獲於前述階段 lc)之化合物及24.7 g 2,4-二氣苯基蝴酸溶解於5〇〇 mi甲醇 與1600 ml曱苯之混合物中。使反應介質在氬氣下脫氣3〇 分鐘且接著添加17.5 g肆（三苯基膦）鈀（〇)。將溶液在惰性 氛圍下、在70°C下加熱6小時。冷卻後，將粗產物經由矽 藻土凝膠過濾且接著濃縮，且將有機相以乙酸乙酯萃取。 經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮後，將粗產物溶解於甲醇中且 將所獲沈澱物濾除。獲得49 g呈米色粉末形式之預期化合 139864.doc -35- 200951121 物。 LC/MS (A): MH+=546, tr=11.91 min le) 4-(2,4-二氣苯基）_5_(4_甲氧基苯基）_1付_。比洛_2曱酸 乙酯 將48.6 g獲於前述階段id)之化合物溶解於5〇〇如無水 N，N-二甲基曱醯胺中。接著添加26 8 ml DBU(1，8-二氮雜_ 雙環[5.4.0]十一烯）且將混合物在1〇〇它下加熱18小時。濃 縮後，將粗產物溶解於乙酸乙酯中且將有機相依次以1〇% HC1溶液及KHSO4飽和水溶液及NaC丨飽和水溶液洗滌。經 硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮後，將殘餘物自異丙醚中濕磨。 將後者濾除且回收30.6 g預期化合物。 LC/MS (A): MH+=390, tr=11.46 min lf) 4-(2,4-二氣苯基）_5_(4_甲氧基苯基甲基^吼咯_ . 2-甲酸乙酯 將15 g獲於刖述階段le)之化合物溶解於85 ml無水N，n_ 二甲基甲醯胺中。接著添加26.6 g ΚΚ〇3及〗2 m】碘甲烷且 使混合物在周圍溫度下攪拌4小時30分鐘。濃縮後，將粗 © 產物'奋解於乙酸乙酯中且將有機相以5% KHS04溶液洗 滌。經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮後，獲得155 g預期產 物。 LC/MS (A): MH+=404, tr=12.34 min g) (2’4_一氣本基）-5-(4-經基苯基）甲基0比哈_2_ 甲酸乙酯 將14.8 g獲於前述階段lf)之化合物溶解於75〇 ml無水二 139864.doc •36- 200951121 氣甲烷中。將溶液置於_5(rc下且接著逐滴添加26〇如 BBr3。使溫度恢復至_rc且持續授拌4小時。藉由添加冷 甲醇中止反應，隨後在周圍溫度下蒸發且與甲醇共蒸發: 將反應粗產物濃縮且於二氯甲烧中、藉由㈣層析法純 化。回收11.56 g預期化合物。 *H NMR, (200 MHz): δ (ppm): 1.29： t: 3H; 3.72: s： 3H-4-25: q： 2H; 6.75: d: 2H; 6.97-7.08: m： 4H; 7.25: dd: lH; 7.54: d: 1H; 9.70: bs: 1H。 Φ 製備2 : 4-(2,4-二氣苯基）_s•(心(3_羥基丙氧基）苯基甲基j丑呢 洛-2-甲酸 )(2’4 一氣本基）-5-(4-(3-經基丙氧基）苯基）·！_甲基_ I//-"比咯_2-甲酸乙酯 將〇·70 g獲於製備1之階段lg)之化合物溶解於9〇如無水 丙酮中，且接著溶解〇5〇 g KAO3，隨後溶解〇 37层3_溴_ φ 1_丙醇。使混合物回流20小時。將粗產物過濾且濃縮濾 反應粗產物以環己院/乙酸乙醋梯度（45 min内9/1至 6M)藉由矽膠層析法純化。獲得0.70 g所預期化合物。 LC/MS (〇： MH+=448, tr=2.02 min 21})4(2,4-二氣苯基）_5_(4(3_羥基丙氧基）苯基）1甲基_ 1"-°比咯_2·曱酸 將〇.70 g獲於前述階段2a)之酯溶解於15 ml曱醇中。依 次添加5 ml ho及0.44 g KOH且使混合物回流4小時。冷 部後，將介質以HC1水溶液（10%)酸化且接著將產物以 J39864.doc -37· 200951121

Et〇Ac萃取。將有機相經MgS〇4乾燥且接著過滤且濃縮。 將反應粗產物以二氯甲烧/甲醇梯度（2〇油内刪〇至 術4)、藉由㈣層析純化。獲得〇54 g預期化合物。 LC/MS (B): MH+=420, tr=7.〇i min 咕匪R，（200 ΜΗζ): δ (ppm): 184: qui: 2H; 3 % t: 2H; 3.73: s: 3H; 4.01： t: 2H; 4.52: bs； IH; 6.88_6.98: m; 3H； 7.03-7.14: m: 3H; 7.26: dd: 1H; 7.55: d: 1H; 12.36: bs:

1H 實例 實例1 : l-[4-(2,4-二氣苯基）_5_(4_(3_羥基丙氧基）苯基 甲基-1/T-nh咯-2-幾基】-4-苯基旅咬_4-甲酸胺 在0.28 g(0.37 ml)DIPEA存在下，將〇3〇 §獲於製備2之 阳^又2b)之化合物浴解於15 ml DMF中。接著添加0.34 g 4_ 苯基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽，隨後添加〇41 g HBTU及0.05 g HOBt。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時3〇分鐘。濃縮 後，將粗產物以二氣甲烷/曱醇梯度（4〇 min内99/1至 93/7)、經由矽膠層析。隨後使所得橙色殘餘物自扮〇心中 結晶，以便獲得〇 · 3 7 g白色產物。 !H NMR, (200 MHz): δ (ppm): 1.76-1.92: m: 4H; 2.52-2.60: m: 2H; 3.21-3.42: m: 2H; 3.47-3.59: m: 5H; 4.01-4.08: m, 2H; 4.11-4.25: m: 2H; 4.53: t: 1H; 6.52: s: 1H; 6.90: d: 2H, 7.05-7.13： m: 4H; 7.18-7.46: m: 7H; 7.54: d: 1H « 實例2 : Γ-[5-(4-(3-胺基丙氧基）苯基）_4_(2 4_二氣苯基）“_ 139864.doc -38- 200951121 甲基-1好-吡咯-2·羰基】【M，】聯哌啶基_4，·甲醢胺 2A) 4_(2,4-二氣笨基）-5-(4-羥基苯基）-1-甲基_1丑_〇比咯_2_ 甲酸 將8.9 g獲於製備！之階段lg)之酯溶解於22〇以Me〇H 中。依次添加55 ml HsO及7.7 g KOH且使混合物回流4小 時。冷卻後，將介質以HC1水溶液（10%)酸化且接著將產物 以EtOAc萃取。將有機相經MgS〇4乾燥，且接著過濾且濃 縮。獲得9.85 g預期化合物。 LC/MS (A): MH+=362, tr=8.91 min 2B) l'-[4-(2,4-二氣苯基）·5_(4_羥基苯基）曱基比咯_ 2-羰基]-[1，4·]聯娘咬基-4’-曱醯胺 在1〇 g(13.5 ml)DIPEA存在下，將9.3 g獲於前述階段2Α) 之羧酸溶解於500 ml DMF中且接著添加ι〇·9 g [ij，]聯哌 咬基-4'-曱醯胺，隨後添加14.6 g HBTU及1.7 g HOBt。將 混合物在周圍溫度下攪拌18小時。 違縮後，將粗產物以二氣甲烷/曱醇梯度（1〇〇/〇至 90/10)、經由矽膠層析。接著使所獲殘餘物自二氣甲烷中 沈澱，以便獲得8.88 g預期產物。 LC/MS (A): MH+=555, tr=6.69 min 2匸）（3-{4-[5-(4'-胺曱醯基-[1，4’]聯旅咬基-1'_羰基）_3-(2,4- 二氯苯基）-1-曱基-1//-。比咯-2-基]-苯氧基}丙基）胺基曱 酸第三丁酯 將0.44 g獲於前述階段2Β)之化合物、0.24 g 3-溴丙基胺 基曱酸第三丁酯、0.39 g CsC03及0.03 g Nal懸浮於13 ml 139864.doc -39- 200951121 乙腈中。將混合物在70°C下、在惰性氛圍下攪拌16小時。 將粗產物過濾且濃縮濾液。將反應粗產物以二氣甲烧/甲 醇梯度（20 min内100/0至98/2)、藉由矽膠層析純化。獲得 〇·5〇 g預期化合物。 LC/MS (A): MH+=712, tr=7.95 min 2D) 1 -[5-(4-(3-胺基丙氧基）苯基）_4_(2,4-二氣苯基）“_甲 基-1H-11比洛_2_羰基][1，4']聯派啶基_4'_甲醯胺 將0.48 g獲於前述階段2C)之化合物溶解於3…二氣甲烷 中且接著添加0.77 g(〇,5 ml)TFA。將混合物在周圍溫度下 攪拌18小時。將粗產物濃縮且與二氣甲烷共蒸發。將反應 粗產物以二氣甲烷/甲醇梯度（1〇〇/〇至8〇/2〇)、藉由矽膠層 析純化。接著將殘餘物溶解於最少量之二氣甲烷中且接著 添加氣代烴。接著將介質以乙醚稀釋且在周圍溫度下搜拌 1小時。過濾且以乙醚洗滌後，獲得〇 4〇 g預期化合物。 4 醒R, (200 ΜΗζ): δ (ppm): ! 22」41: m:吼 i 52_ 2.18: m: 8H; 2.61-2.93: m: 6H; 3.41-3.51: m: 5H; 4.00： t： 2H, 4.36-4.49: m: 2H; 6.51: s： 1H; 6.88: d: 2H; 7.05-7.13； m. 4H, 7.05-7.10： m： 3H； 7.26: dd: 1H; 7.51: d: 1H; 7.87- 7.95: bs: 3H; 8.15-8.30: 2 bs·· 2H。 實例3 · 1 -[4-(2,4_二氣苯基广5_(4 (3罗烧磺醢基胺基丙氣 基）苯基）-ι·甲基幾基】[14，】聯旅咬基_4,甲醯胺 將〇·39 g獲於實例2之階段2D)之化合物、〇 i29 g(〇 i8 ml) 一乙胺冷解於4 mi DCM中，且接著將〇〇8呂甲烷磺醯 氣緩慢溶解。將混合物在周圍溫度下授拌则、時。濃縮 I39864.doc •40· 200951121 後’將粗產物溶解於乙酸乙酯中且將有機相依次以丨〇〇/。 HC1溶液及NaCl飽和水溶液洗蘇。經硫酸鎂乾燥、過濾且 濃縮後’以二氯甲烷/甲醇梯度（100/0至95/5)、藉由妙膠層 析純化殘餘物。將後者過滤且回收0.32 g預期化合物。 NMR, (200 MHz): δ (ppm): 1.28-1.54: m: 6H; 1.66-1.99: m: 6H; 2.39-2.50: m: 2H; 2.89: s: 3H; 3.03-3.15： m： 2H; 3.37-3.53: m: 5H; 3.84-4.05: m: 4H; 6.50: s: 1H; 6.90： d: 2H; 7.02-7.14: m: 6H; 7.26: dd: 1H; 7.54: d: 1H。 實例4 : l，-[5-(4-胺甲醢基甲氧基苯基）_4_(2,4_二氣苯基）_ 1-甲基比略-2-幾基】【l，4f]聯旅咬基_4，_甲酿胺 4A) {4-[5-(4i-胺甲醯基-[1，4，]聯哌啶基]，-羰基）_3_(24_二 氣苯基）-1-甲基-1//-。比略-2-基]苯氧基}乙酸第三丁酯 將0.60 g獲於實例2之階段2Β)之化合物、〇.22 g K2c〇3、 〇· 42 g漠乙酸第二丁醋依次溶解於2〇 ml DMF中。使混合 物回流19小時。將粗產物過濾且濃縮濾液。將反應粗產物 以己烧/乙酸乙醋梯度（20 min中20/80至0/100)、藉由石夕 膠層析法純化。獲得0.72 g預期化合物。 LC/MS (A): MH+=669, tr=8.01 min 4B) {4-[5-(4’_胺甲醯基-[1，4，]聯哌啶基」，-羰基）-3_(2,4_二 氣苯基）-1-曱基-1//-吼咯_2_基]苯氧基丨乙酸 將0.72 g獲於前述階段4Α)之化合物溶解於15 ml二氣曱 烷中且接著添加8 g(5.4 ml)TFA。將反應介質在周圍溫度 下攪拌6小時。將混合物濃縮且與二氣甲烷共蒸發。將粗 產物溶解於乙酸乙酯中且接著將有機相依次以NaHC〇3飽 139864.doc •41· 200951121 和溶液、5。/。KHS〇4/K2S〇4溶液且接著以_飽和溶 滌 '經硫酸鎂乾燥、過滤且濃縮後，獲得〇·46 §預期化人 物。 α LC/MS (A): MH+=613, tr=6.73 min 4C) r-州·胺甲醯基曱氧基苯基）_4_(2,4_二氣苯基）小甲 基-1//-吡咯_2·羰基][1，4，]聯哌啶基_4，_曱醯胺 將0.46 g前述階段4B)之化合物溶解於15…dmf中且添 加0.13 g羰基二咪唑。在氮氛圍下持續攪拌丨小時且接著將 氨鼓入30 min。接著將混合物塞住且在周圍溫度下攪拌48 小時。濃縮後，將粗產物溶解於二氯▼烷中且將有機相以 NaCl之飽和水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮後， 以二氣曱烷/含氨甲醇梯度（100/0至96/4)、藉由矽膠層析純 化殘餘物。獲得0.39 g預期化合物。 ]H NMR, (250 MHz): δ (ppm): 1.23-1.50： m: 6H; 1.51-1.91: m: 4H; 2.34-2.42: m: 2H; 3.31-3.49: m: 5H; 3.79. 3.81: m, 2H; 4.38: s: 2H; 6.48: s: 1H; 6.89: d: 2H; 6.99- 7.11: m: 5H; 7.21: dd: 1H; 7.37: bs: 1H; 7.50: d: 1H。 實例5 : Γ-[4-(2,4-二氣苯基）-5-(4-(3-甲基胺基丙氧基）苯 基）-1-甲基-1好-吡咯-2-羰基】[1，4，]聯哌啶基-4，-甲醯胺 5Α) 1·-[5-(4-(3-氣丙氧基）苯基）-4-(2,4-二氣苯基）_丨_曱基_ 1//-吡咯_2_羰基][1,4']聯哌啶基-4，-甲醯胺 將1 g獲於實例2之階段2Β)之化合物溶解於30 ml無水 DMF中且接著添加〇.75 g k2C03，隨後添加0.85 g(0.53 ml) 1 -漠-3-氣丙烧。使混合物回流20小時。將粗產物過濾、 139864.doc -42- 200951121 且濃縮濾液。將反應粗產物以二氣甲烷/甲醇梯度（100/0至 95/5)、藉由矽膠層析法純化。獲得丨_1 g預期化合物。 LC/MS (A): MH+=633, tr=8.1〇 min 5B)Γ-[4-(2,4-二氣苯基）-5-(4-(3·峨丙氧基）苯基）_l_曱基_ lif-°比洛-2-幾基][1，4']聯娘咬基-4，-甲酿胺 將1.1 g前述階段5A)之化合物溶解於12 ml乙腈中且接著 添加1.9 g Nal。將混合物在75。(：下攪拌18小時。濃縮後， 將粗產物溶解於二氯甲烷中且將有機相以NaCl之飽和水溶 液洗滌。經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮後，獲得116 g預期 化合物。 LC/MS (A): MH+=723, tr=8.42 min 5C) 1·-[4-(2,4-二氯苯基）-5-(4-(3-甲基胺基丙氧基）苯基）_卜 甲基-1开-°比咯-2-羰基][1，4’]聯哌啶基_4'_甲醯胺 將〇·20 g獲於前述階段5Β)之化合物溶解於1〇 mi甲胺 (THF中之2 Μ溶液）中且接著將溶液塞住且在1〇5。匚下搜拌 20小時。濃縮後’將粗產物溶解於二氣甲院中且將有機相 以NaCl之飽和水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮 後，以二氣甲烷/含氨甲醇梯度（95/5至7〇/3〇)、藉由矽膠層 析純化殘餘物。獲得0.25 g預期化合物。 H]viMR，（2〇〇MHz):5(ppm):1.34-1.55:m:6H;l-68- 1.97: m: 6H; 2.26: s: 3H; 2.41-2.48: m: 4H; 2.57: t, 2H; 3.37-3.53: m: 5H; 3.84-4.04: m: 4H; 6.49: s: 1H; 6.89: d: 2H; 7.02-7.13: m: 5H; 7.26: dd: 1H; 7.54: d: 1H。 實例6 : l-[4-(2,4-二氣苯基）_5_[4_(3·羥基丙氧基）苯基】l 139864.doc •43 · 200951121 甲基_1Η·吼洛I幾基】-4_(3-氣节基胺基）旅咬-4-甲酸胺 此化合物由請g獲於製傷2之階段2B)之化合物起始、 根據類似於實织之程序之程序製備。在此情況下所使用 之反應物為4-(3-氟苄基胺基）哌啶_4_甲醯胺二鹽酸鹽。 以二氣甲烷/甲醇梯度(40 min内99/1至95/5)、藉由矽膠 層析法進行純化。獲得〇.U g預期產物。 / H NMR, (250 MHz)： δ (ppm): 1.68-1.95: m： 6H; 2 56-2.60: m: 1H; 3.52-3.68: m: 6H; 3.54: s: 3H; 3.89-3.97： m： 2H; 4.03: t: 2H; 4.54: t: 1H; 6.51: s： 1H; 6.92: d: 2H; 7.03- 7.14: m: 5H; 7.21-7.28: m: 3H; 7.33-7.41 m: 2H; 7 56. s. 1H。 ，. . · 實例7: 1-[5-(4·胺甲醢基甲氧基）苯基_4_(24二氣苯基卜i 甲基-1 Η-吼洛-2-幾基]-4-苯基旅咬_4_甲fift胺 7A) l’-[4-(2,4-二氯苯基）-5-(4-羥基苯基）-ΐ·甲基〇比咯_ 幾基]-4-苯基旅咬-4-甲酿胺 此化合物由0.4 g獲於階段2A)之化合物起始、根據類似 於實例2之階段2B)之程序來製備。所使用之反應物為‘苯 基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽。 以二氣甲烷/含氨甲酵梯度（100/0至90/10)、藉由石夕膠層 析法進行純化。獲得0.26 g預期產物。 NMR, (200 MHz): δ (ppm): 1.74-1.82: m： 2H; 2 50-2.60： m： 2H; 3.18-3.37: m: 2H; 3.45: s: 3H; 4.12-4.27： m· 2H, 6.51: s: 1H; 6.71: d: 2H; 6.94-7.12: m: 4H; 7.18-7 47. m： 7H; 7.53: d: 1H; 9.8: bs: 1H 〇 139864.doc 200951121 7B) l-[5-(4-胺甲醯基甲氧基）苯基-4-(2,4-二氯苯基）-1-甲 基-1H-吡咯-2-羰基]-4-苯基哌啶-4-甲酿胺 將0.25 g獲於前述階段7A)之化合物、0.065 g 2-氯乙醯 胺、0.13 g K2C03以及0.03 g Nal懸浮於9 ml丙酮中。將混 合物在50°C下、在惰性氛圍下攪拌1〇小時。添加0 043 g 2-氣乙醯胺後’將反應介質在50°c下攪拌60小時，接著向 反應介質中添加0.043 g 2-氯乙醯胺。 過/慮且濃縮後，將反應粗產物於庚烧/EtOAc/含氨甲醇 (40/60/10)之等度混合物中、藉由矽膠層析法純化。獲得 〇·15 g預期產物。 H NMR, (250 MHz): δ (ppm): 1.79-1.89: m: 2H; 2.50-2.57: m: 2H; 3.28-3.30: m: 2H; 3.52: s: 3H; 4.16-4.22: m, 2H; 4.43: s： 2H; 6.53: s: 1H; 6.94: d: 2H; 7.09-7.15： m: 4H; 7.22-7.28: m: 3H; 7.33-7.44·· m: 5H; 7.52-7.56·· m: 2H。 實例8 : l-[4_(2_氣苯基）_5_[4_(3羥基丙氧基）苯基卜甲基_ 1H-吡咯·2-羰基]_4-(4-氟节基胺基）哌啶_4_甲醢胺 此化合物由〇·30 g獲於製備2之階段2Β)之化合物起始、 根據與實例1程序相同之程序製備。在此情況下所使用之 反應物為4-(4-氟苄基胺基）旅咬曱酿胺二鹽酸鹽。 以—氣曱烷/曱醇梯度（在20 min内99/1至96/4)、藉由矽 膠層析法進行純化。獲得〇 27 g預期產物。 H NMR, (250 MHz): δ (ppm)： 1.64-1.94: m: 6H; 2.49-2.50. m： in； 3.49-3.70: m： 6H; 3.52: s: 3H; 3.90-4.〇5: m. 4H, 4.55： t： 1H; 6.49: s: 1H; 6.90： d: 2H; 7.06-7.24: m： 8H· 139864.doc .45- 200951121 7.39-7.48: m: 4H。 表1及2指示本發明之一些化合物之化學結構以及其物理 性質（藉由LC/UV/MS聯合法：液相層析/UV偵測/質譜分 析）。所列化合物係根據上述製備方法且尤其根據類似於 實例1至8中所述之彼等程序的程序製備。 表1

化合物 -Y-A-R, -CONR1R2 Mp LC/MS ； tr ； (條件） 1(實例2) -0-(CH2)3-NH2 'Λ 0 么 νη2 245〇C MH+=612 tr=5.71 ㈧ 2 -O^CH^-CONHi 0 0 入 nh2 163〇C MH+-604 t 尸 6.69 ㈧ 3(實例3) -O^CH^i-NHSO^CHi 0 HP 〇^nh2 209〇C MH+=690 tr=7.08 (A) 139864.doc -46 200951121

化合物 -y-a-r9 -CONRlR2 Mp LC/MS ； tr ； (條件） 4(實例4) -0-CH2-CONH2 0 225〇C MH+=612 tr=6.50 (A) 5 -o-(ch2)3-nhcoch2oh 0 MH+=670 tr=6.63 (A) 6 -o-(ch2)3-oh 0 136〇C MH+=613 tr=22.3 (B) 7 -O-CCH^j-NSO^CHi cfF 224〇C MH+=726 tr=9.38 (A) 8(實例5) -0-(CH2)5-NHCH5 0 186〇C MH+=626 tr=5.78 ㈧ 9 -O^^N 巧 0 233〇C MH+=666 tr-5.94 (A) 1〇(實例1) -0-(CH2)3-0H nh2 121。。 MH+=605 tr=2.86 (C) 139864.doc 47- 200951121 化合物 -y-a-r9 -CONR1R2 Mp LC/MS ； tr ； (條件） 11(實例6) -0-(CH2)3-0H P 1導2 0 MH+=653 tr=2.34 (C) 12 -0-(CH2)2-〇H nh2 205〇C 13 -o-(ch2)2-oh 0 149〇C 14 -0-(CH2)3-C0NH2 o^f 〇 130°C MH+=680 Tr=8.84 (B) 15 -0-(CH2)i-C0NH2 -i qo 0人h2 143〇C MH+=633 tr=1.50 (C) 16(實例7) -o-ch2-conh2 0 qo 0 人 nh2 141°C 1^=605 tr=2.53 (D) 139864.doc •48- 200951121

化合物 -y-a-r9 -CONH Mp LC/MS ； tr ； (條件） 17 -o-ch2-conh2 Φ MH+=652 tr=1.16 (C) 18 -o-(ch2)2-oh 0 161°C MH+=626 tr=2.96 (D) 19 -0-(CH2)2-0H Φ tnC3v- 149〇C MH+=639 tr=8.99 (B)

139864.doc -49- 200951121 化合物 -Y-A^R^ -comiR2 Mp LC/MS MH+ ; Tr ； (條件） 21 -o-(ch2)2-oh Cl 188〇C MH+=592 tr=2.65 (D) 22 -0-(CH^-〇H 9 0 169〇C MH+=587 tr=1.85 (D) 23 -0-(CH2)r〇H φτ TNCV-u 0 123〇C MH+=605 tr=1.93 (D) 24 -0-(CH2)i-OH Φ 0 220〇C MH+=619 tr=2.03 (D) 25(實例8) -0-(CH2)3-0H 9 0 171°C MH+=601 tr=1.99 (D) 26 -0-(CH2)3-OH Cl u 0 176〇C MH+=606 tr=2.77 (D) 139864.doc •50- 200951121 化合物 ^Υ-Λ-R^ -CONR1R2 Μρ LC/MS MH+ ； Tr ； (條件） 27 -0-(CH2)j-0H 0 237〇C MH+=619 tr=2.04 (〇) 28 -0-(CH2)5-0H .φ 0 190°C Μ^όΐδ tr=1.78 (D) 29 -o-(ch2)3-oh 1導2 ο 175〇C MH+=618 tr=1.80 (〇) 在 M. Rinaldi-Carmona 等人（FEBS Letters, 1994，350, 240-244)所述之實驗條件下，式（I)化合物對大麻鹼031受 φ 體具有極佳活體外親和力（IC5e5xl(r7 M)。 如 M. Bouaboula等人，J. Biol· Chem·，1995, 270, 13973-13980 ; M. Rinaldi-Carmona 等人，J· Pharmacol. Exp. Ther·, 1996，278, 871-878 及 M. Bouaboula 等人，J. Biol. ’ Chem.，1997，272, 22330-22339中所述，藉由獲於腺苷酸 環化酶抑制模式之結果，於活體外測定式（I)化合物之拮抗 性質。 如下對式（I)化合物穿越血腦屏障（BBB)之弱穿透性進行 139864.doc -51 - 200951121 活體内評估： -量測（1):藉助於分析技術（LC-MS/MS)，在經靜脈内 或經口投與後，對小鼠腦樣本中之式（I)化合物（未變 化）進行定量。 (大腦中存在量/血漿中存在量）之比率小於0.2表示化 合物透入大腦中之弱穿透性。 -量測（2) ··如 M· Rinaldi-Carmona等人，FEBS Letters， 1994，350，240-244及 M. Rinaldi-Carmona 等人，Life

Sciences, 1995，56，1941-1947 ; M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2004，310，905-914 中 所述’在經靜脈内投與（10 mg/kg)後，藉助於對[3H]_ 0?55940(€81激動劑）之離體結合性之測試來量測式（1) 化合物與小鼠腦中存在之CB〗受體的相互作用。 在10 mg/kg下，腦中[3H]-CP55940結合性之抑制百分 比小於50%表示透入腦中之弱穿透性。此百分比小於 40%較佳，且小於30%更佳。 -量測（3):如 Rinaldi-Carmona M.等人，JPET 2004 310，905-914中所述，在經靜脈内投藥後，量測式⑴ 化合物對CB!受體激動劑（CP55940)所誘發之低體溫效 應之阻斷效力。 在10 mg/kg下，CP55940效應之逆轉百分比小於5〇% 表示透入大腦中之弱穿透性。此百分比小於4〇%較 佳，且小於30%更佳。 如 M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. 丁her 139864.doc ·52· 200951121 20〇4, 310, 9〇5_914中所述，經口投與後，藉由量測通過胃 腸時對CB!受體激動劑（CP55940)所誘發之抑制效應之11 且斷 效力來證明小鼠體内本發明式（I)化合物與存在於外周之 CB丨受體之相互作用。在10 mg/kg下，CP55940效應之逆轉 百分比超過50%表示在外周之〇8丨受體之濃度下具有顯著 之拮抗能力。較佳地，逆轉百分比在70%與100%之間。 舉例而言，對表1及2之化合物第11號、第16號及第24號 及作為對照化合物之利莫那班（rimonabant)進行以下量 © 測。 比率: 腦中存在量/血 衆中存在量 [根據量測⑴， 以3 mg/kg靜脈 内投與] 以10 mg/kg靜脈 内投與、在腦水 準下之[3H]-CP55940結合之 抑制％ [根據量測(2)，存 在於腦中之CBj 受體] 以10 mg/kg靜脈 内投與之 CP55940之低體 溫效應之逆轉％ [根據量測(3)， 腦中存在之CB, 受趙] 以 10 mg/kg 經口 投與之CP55940 在胃腸通過時之 效應之逆轉％ [存在於外周之 CB!受艘] 對照物：利莫 那班 1.8 100% 100% 100% 化合物第號 — / 25% 64% / 化合物第16號 0.05 8% 3% 76% 化合物第24號 / 1% 20% 100% 式（I)化合物適合用作藥物。 因此，本發明之標的根據其另一態樣為用於人類或獸醫 學之藥物，該等藥物包含式（I)化合物或式（I)化合物與醫藥 學上可接受之酸之加成鹽。 因此，本發明化合物可用於治療或預防人類或動物（尤 其哺乳動物，包括但不限於狗、貓、馬、牛、綿羊）之涉 139864.doc •53· 200951121 及CB!大麻驗受體之疾病。 舉例而言而非限制，式⑴化合物適用作精神藥物，尤其 用於治療精神病症(包括焦慮症、抑鬱症、情感障礙、失 眠、譫妄病狀、強迫症、一般精神病、精神分裂症、過動 兒童之注意力不足過動症（ADHD))及用於治療與使用精神 藥物相關之病症（尤其在藥物溢用及/或藥物依賴（包括酒精 . 依賴及尼古丁依賴）之情況下）之精神藥物。 本發明之式⑴化合物可用作治療以下病症之藥物：偏頭 痛、壓力症、心身起因性疾病、恐慌發作、痛痛症、運動_ 失調（尤其運動障礙或帕金森氏病（Parkinws disease)、震 顏及肌張力障礙）。 本發明之式⑴化合物亦可用作治療記憶障礙認知病 症、尤其治療老年癡呆症及阿兹海默氏病（Alzheimer，s · disease)及治療注意力障礙或意識障礙之藥物。 此卜式（I)化σ物可用作治療局部缺血及顧腦外傷及治 療急性或慢性神經退化性疾病(包括舞蹈病、亨廷頓氏舞 蹈病（HUntington，s ch〇rea)及妥瑞氏症侯群（丁謝扣心 〇 syndrome))之神經保護劑。 本發月之式（I)化合物可用作治療疼痛（神經痛、急性外 周疼痛、發炎起因性得，14+ X ί·生疼痛、抗癌治療所誘發之疼痛） 之藥物。 - 本發明之式（I)化合物可作為人類或獸醫學之藥物用於預 防及^療代謝病症、食慾障礙、渴求症（對糖、破水化合 物、藥物、酒精或任何促進食慾之物質之渴求）及/或進食 139864.doc •54· 200951121 行為障礙，尤其用於治療肥胖症或貪食症以及用於治療η 型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病及用於治療血脂異常及 代謝症候群。因此，本發明之式⑴化合物用於治療肥胖症 及與肥胖症相關之風險，尤其心血管風險。 此外，本發明之式⑴化合物可作為藥物用於治療及預防 胃腸機能障礙或腹寫病症、潰瘍…區吐、膀胱及尿道病 症、酒精或非酒精起因性肝病（諸如慢性肝硬化、纖維 化、肝脂f沉著症或脂肪變性肝幻；以及时泌起因性 攀 病症、心血管病症、低血壓、動脈粥樣硬化、^性休 克、敗血性休克、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺 病、雷諾氏症候群（Raynaud、syndr〇me)、青光眼、生育障 . 礙、早產、中止姓娠、發炎現象、免疫系統疾病（尤a自 體免疫性及神經發炎性錢’諸如類風濕性㈣炎、反應 性關節炎、引起脫趙靭之疾病、多發性硬化症）、諸如腦 炎之傳染性及病毒性疾病、腦中風，以及作為藥物用於抗 φ 癌化學治療’用於治療格-巴二氏症候群（GuUlain_Barr6 syndrome)及用於治療骨骼疾病及骨質疏鬆症。 >此外’本發明之式⑴化合物可針對其保護作用用於對抗 藥物誘發之心臟中毒。 根據本發明’式⑴化合物特別適用於製備藥物供預防及 治療精神病症（尤其精神分裂症、注意力及意識障礙、過 動兒童之注意力不足過動症（ADHD))之用；供預防及治療 記憶力缺乏及認知病症、藥物依賴及戒斷（尤i酒精依 賴、尼古丁依賴、成酒及戒於）、急性或慢性神經退化疾 139864.doc •55· 200951121 病之用。 =本發明’式⑴化合物亦特別用於製備藥物供治療及 =下列病症之用：食愁病症、渴求症、代謝病症、肥胖 ^ ^ ,, 外血知異常、胃腸機能障 礙、發炎現象、免疫系統疾病、 古丁依賴。 精神病症、酒精依賴及尼 本發明根據其-態樣係關於式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽用於治療上述病症及疾病之用途。 本發明根據其另一態樣係關於包含作為活性成份之本發 明化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量之 至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽 以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 瓜 該等賦形劑係根據所要醫藥形式及投藥方式、自熟習該· 項技術者已知之常用賦形劑中選擇。 . 本發明之醫藥組合物可含有式⑴化合物以及一（或多）種 用於/α療上述病症及疾病之其他活性成份。 因此’本發明之標的亦為含有本發明之式⑴化合物與一 0 (或多）種選自以下治療劑類別中之一者之活性成份之組合 的醫藥組合物： 其他CBi大麻驗受體拮抗劑或cBt大麻驗受體別位調節 劑； -CB2大麻驗受體調節劑； -血管緊張素ΙΙΑΤι受體拮抗劑； -轉化酶抑制劑； 139864.doc -56· 200951121 -鈣拮抗劑； -利尿劑； -β·阻斷劑； -抗高脂血藥或抗高膽固醇藥； -抗糖尿病劑； -其他減肥劑或作用於代謝病症之藥劑； -尼古丁激動劑，部分尼古丁激動劑； -抗抑鬱劑、精神抑制劑、抗焦慮劑； ❿ -抗癌劑或抗增生劑； -類鴉片拮抗劑； 以及： -改善記憶力之藥劑； -可用於治療酒精中毒或戒斷症狀之藥劑； -可用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -非類固醇或類固醇消炎劑； -抗感染藥； -止痛劑； -平喘藥。 表述「血管緊張素II ΑΤ!受體拮抗劑」意欲意謂諸如以 下物之化合物：坎地沙坦西來替昔酯（candesartan cilexitil)、依普羅沙坦（eprosartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、氣沙坦鉀（losartan potassium)、奥美沙坦醋 (olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telmisartan)或纈沙坦 (valsartan) ’此等化合物本身可各自與諸如氫氯噻嗪 139864.doc -57- 200951121 (hydrochlorothiazide)之利尿劑組合。 術語「轉化酶抑制劑」意欲意謂諸如以下物之化合物： 阿拉普利（alacepril)、貝那普利（benazeprii)、卡托普利 (captopril)、西拉普利（cilazapril)、依那普利（enaiaprii)、 依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利（f〇sin〇prn)、咪達普利 (imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、莫西普利（moexipril)、 培哚普利（perindopril)、喹那普利（quinaprii)、雷米普利 (ramipril)、螺普利（spirapril)、替莫普利（tein〇capril)、群 多普利（trandolapril)或佐芬普利（zofenoprii)，此等化合物 本身可各自與諸如風氣嗔嘻或弓丨達帕胺（indapamide)之利 尿劑組合或與諸如胺氣地平（amlodipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、非洛地平（felodipine)或異搏定（verapamil)之 約拮抗劑組合。 術語「鈣拮抗劑」意欲意謂諸如以下物之化合物：胺氯 地平、阿雷地平（aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、苄 普地爾（bepridil)、西尼地平（cilnidipine)、地爾硫卓、鹽 酸乙醇依福地平（efonidipine hydrochloride ethanol)、法舒 地爾（fasudil)、非洛地平、伊拉地平（isradipine)、拉西地 平（lacidipine)、鹽酸樂卡地平（lercanidipine hydrochloride)、馬尼地平（manidipine)、鹽酸米貝地爾 (mibefradil hydrochloride)、尼卡地平（nicardipine)、石肖苯 地平（nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、特羅地林（terodiline)或異搏定。 139864.doc -58- 200951121 術語「β-阻斷劑」意欲意謂諸如以下物之化合物：醋丁 洛爾（acebutolol)、阿普洛爾（alprenolol)、胺續洛爾 (amosulalol)、阿羅洛爾（arotinolol)、阿替洛爾（atenolol)、 苯0夫洛爾（befunolol)、倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾 (bevantolol)、比索洛爾（bisoprolol)、波吲洛爾 (bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、布非洛爾 ’ （bufetolol)、布尼洛爾（bunitrolol) 、 丁 非洛爾 (butofilolol)、卡拉洛爾（carazolol)、卡替洛爾（carteolol)、 ❹ 卡維地洛（carvedilol)、氣拉洛爾（cloranolol)、依泮洛爾 (epanolol)、艾司洛爾（esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉 貝洛爾（labetalol)、蘭地洛爾（landiolol)、左布諾洛爾 (levobunolol)、左莫普洛爾（levomoprolol)、曱°弓丨洛爾 (mepindolol)、美替洛爾（metipranolol)、美托洛爾 (metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、奈必洛爾（nebivolol)、 硝苯洛爾（nifenalol)、尼普地洛（nipradilol)、氧稀洛爾 (oxprenolol)、噴布洛爾（penbutolol)、品多洛爾 (pindolol)、普萘洛爾（propranolol)、沙美特羅 (salmeterol)、索他洛爾（sotalol)、他林洛爾（talinolol)、特 •他洛爾（tertatolol)、替利洛爾（tilisolol)、嘆嗎洛爾 (timolol)、紮莫特羅（xamoterol)或希苯洛爾（xibenolol)。 術語「抗高脂血藥」或「抗高膽固醇藥」意欲意謂選自 下列各物之化合物：纖維酸酯，諸如氯貝丁酸鋁 (alufibrate)、苄氯貝特（beclobrate)、苯紮貝特 (bezaHbrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、克利貝特 139864.doc -59- 200951121 (clinofibrate)、氣貝丁醋（cloHbrate)、依託貝特（etofibrate) 或非諾貝特（fenoHbrate);抑制素（HMG-CoA還原酶抑制 劑），諸如阿托伐他汀（atorvastatin)、氣伐他鈉 (fluvastatin sodium)、洛伐他汀（lovastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、羅素他·;丁（rosuvastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)或諸如下列各基之化合物：阿昔莫司 (acipimox)、终酸銘（aluminium nicotinate)、阿紮膽醇 (azacosterol)、消膽胺（cholestyramine)、右旋甲狀腺素 (dextrothyroxine)、美格魯托（meglutol)、於酸戊四醇醋 (niceritrol)、尼可氣醋（nicoclonate)、於驗酸（nicotinic acid)、β-植物固醇（β-sitosterol)或硫地醇（tiadenol)。 術語「抗糖尿病劑」意欲意謂屬於以下類別中之一者之 化合物：磺醯基脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、噻唑啶二 酮、美替格林（metiglinides)(諸如醣祿（acarbose))、醋酸己 腺（acetohexamide)、胺續丁脲（carbutamide)、氣續丙腺 (chlorpropamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列波腺 (glibornuride)、格列齊特（gliclazide)、格列美腺 (glimepiride)、格列 °比。秦（glipizide)、格列啥 _ (gliquidone)、格列帕特（glisoxepide)、格列丁唾 (glybuzole)、 降糖嘴唆（glymidine)、 美他己脲 (metahexamide)、二甲雙胍（metformin)、米格列醇 (miglitol)、那格列奈（nateglinide) 、 α比格列綱 (pioglitazone)、瑞格列奈（repaglinide)、羅格列酮 (rosiglitazone)、妥拉石黃腺（tolazamide)、甲苯續丁腺 139864.doc -60- 200951121 (tolbutamide)、’曲格列酮（troglitazone)或伏格列波糖 (voglibose)以及騰島素及胰島素類似物。 表述「其他減肥劑或作用於代謝病症之藥劑」意欲意謂 諸如以下物之化合物：安非拉酮（amfepramone)、苯氟雷司 (benfluorex)、节非他明（benzphetamine)、茚達雷司 (indanorex)、麥辛 σ引 0朵（mazindole)、美芬雷司 • (mefenorex)、曱基安非他明（methamphetamine)、去甲偽麻 黃驗（D-norpseudoephedrine)、諾美婷（sibutramine)、托0比 參 醋（topiramate)、脂肪酶抑制劑（奥利司他（orlistat)、西替 利司他（cetilistat))、PPAR激動劑（過氧化體增殖劑活化受 體激動劑）、多巴胺激動劑、瘦素受體激動劑、血清素再 吸收抑制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、 MC4(黑素皮質激素4)受體激動劑、MCH(黑色素濃集激素） 受體拮抗劑、食慾素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、 11PHSD(11-P-羥基類固醇脫氫酶）抑制劑、DPP-IV(二肽基 肽酶IV)抑制劑、組織胺H3拮抗劑（或反向激動劑）、 CNTF(睫狀神經營養因子）衍生物、GHS(生長激素促泌素） 受體激動劑、胃内激素調節劑、二醯甘油醯基轉移酶 (DGAT)抑制劑、磷酸二酯酶（PDE)抑制劑、曱狀腺激素激 動劑、糖皮質激素受體拮抗劑、硬脂醯基-CoA-脫飽和酶 (SCD)抑制劑；磷酸鹽轉運、葡萄糖轉運、脂肪酸轉運或 二羧酸轉運調節劑、5HT2拮抗劑、5只八拮抗劑或鈴蟾素 激動劑。 術語「類鴉片拮抗劑」意欲意謂諸如納曲酮 139864.doc -61 · 200951121 (naltrexone)、納諾酮（naloxone)或納美芬（nalmefene)之化 合物。 表述「可用於治療酒精中毒及戒斷症狀之藥劑」意欲意 謂阿坎酸（acamprosate)、苯并二氮呼（benzodiazepines)、β-阻斷劑、可樂定（clonidine)或卡馬西平（carbamazepine)。 表述「可用於治療骨質疏鬆症之藥劑」意欲意謂（例如） 雙膦酸鹽，諸如依替膦酸鹽（etidronate)、氯屈膦酸鹽 (clodronate)、替魯膦酸鹽（tiludronate)或利塞膦酸鹽 (risedronate) 〇 根據本發明，亦可與具有抗高脂血、抗高膽固醇、抗糖 尿病或抗肥胖性質之其他化合物組合。更特定而言，可與 屬於以下類別中之一者之化合物組合： PTP 1 B(蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B)抑制劑、VPAC 2受體 激動劑、GLK調節劑、類視色素調節劑、糖原磷酸化酶 (HGLPa)抑制劑、升糖素拮抗劑、葡萄糖-6-磷酸抑制劑、 丙酮酸脫氫酶激酶（PKD)活化劑；RXR、FXR或LXR調節 劑；SGLT(鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白）抑制劑、CETP(膽固 醇酯轉運蛋白）抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環 氧酶抑制劑、甘油三酯合成抑制劑、LDL(低密度脂蛋白） 受體誘導劑、IBAT抑制劑、FBPase(果糖-1,6-雙磷酸酶）抑 制劑、CART(可卡因-安非他明（Cocaine-Amphetamine)調 控之轉錄物）調節劑及食慾素受體拮抗劑。 根據本發明之另一態樣，式（I)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽與所組合之其他活性成份可同時、分開或依時間順 139864.doc •62- 200951121 序投與。 術浯「同時使用」意欲意謂將含於同一醫藥形式内之本 發明組合物之化合物投與。 術語「分開使用」意欲意謂將各自含於單獨醫藥形式内 之本發明組合物之兩種化合物同時投與。 術語「依時間順序使用」意欲意謂將含於一種醫藥形式 内之本發明組合物之第一種化合物、含於單獨醫藥形式内 t本發明組合物之第二種化合物依序投與。在此情況下， ®投與本發明組合物之第-種化合物與投與本發明之該組合 物之第二種化合物之間所消逝之時間一般不超過24小時。 泣在經口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、區域、局 氣笞内鼻内、經皮或經直腸投與之本發明醫藥組合 物中，以上式⑴之活性成份或其可選鹽可以單位投藥形 式以與s知^藥賦形劑之混合物形式投與動物及人類來 預防或治療上述病症或疾病。 適當早位投藥形式包括：口服投藥形式，諸如錠劑、軟 或硬凝膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、 f内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；吸入投藥形式；局 4'經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；經直勝投藥 形式，及植入物。對於局部應用而f，本發明之化合物可 以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而s，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含以下組份： 50.0 mg 本發明之組合物： 139864.doc •63- 200951121 甘露醇： 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉： 6.0 mg 玉米j殿粉： 15.0 mg 經基丙基甲基纖維素： 2.25 mg 硬脂酸鎂： 3.0 mg 藉由口服投藥每天投與之活性成份劑量可達到0.0 1至 100 mg/kg(—或多次給藥），較佳0.02至50 mg/kg。 可能存在較高或較低劑量為適宜的特殊情況，該等劑量 不背離本發明之範疇。根據習慣性實務，各患者之適用劑 量由醫師根據投藥方法及該患者之體重及反應來確定。 本發明根據其另一態樣亦關於治療上述病狀之方法，其 包含將有效劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽 投與患者。 1 139864.doc 64·

Claims (1)

1. 200951121 七、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴之化合物：

   4 R5 N^^CON^Rj R10 (l)

   其中 Ri表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代之 (C 1 -C4)燒基； r2表示： 咼0底咬-1-基、π辰唆·卜基、η比洛唆_丨_基或〇丫丁咬_1_ 基’該等基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取 代基取代一或兩次：氟原子、（Cl_C4)烷基、（Ci_c4)烷氧 基、二氟甲基、-〇CF3、-CH20H或-CONH2及/或苯基， 該苯基未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取 代一或兩次：函原子、-CF3基團、甲氧基及/或三氟甲氧 基； 或胺基（Cl-C6)烷基，其未經取代或經各自獨立選自以 下各基之-或多個取代基取代：氟原子、經基、_C0NH2 基團及/或笨基，該苯基未經取代或經各自獨立選自以下 各基之取代基取代L欠：齒原子、·CF3基團、甲氧 139864.doc 200951121 基及/或三氟甲氧基； 或R1及R2與其所連接之氛原子一起組成： 哌嗪-1-基或M-二氮雜環庚烷_丨_基，該等基團未經取 代或經選自以下各基之取代基取代：苯基、笨并間二氧 雜環戊烯基、苯并間二氧雜環戊烯基甲基、四氫咬喃基 幾基、-CORii及/或-CH2CORn基團，該笨基自身未經取 代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多次： 鹵原子或（Ci-C4)燒基、三氟甲基、經基、（Ci_c4)燒氧基 及/或氰基； 或高哌啶-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶_丨_基或吖丁啶-卜 基，該等基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取 代基取代一或兩次： 氟原子或氰基、-CORu、-NR12R13、-NHCOR14、-CH2CORn、 -so2r14 及/或-S02NR12R13 基團； 及/或苯基或》比啶基，該等基團未經取代或經各自獨立 選自以下各基之取代基取代一或多次：鹵原子或（Ci_C4) 烷基、三氟甲基、羥基、（Cl_C4)烷氡基及/或氰基； 及/或节基’其未經取代或經各自獨立選自以下各基之 取代基取代一或多次··鹵原子或（Ci_c4)烷基、三氟甲 基、羥基、（CVC4)烷氧基及/或氰基； 及/或哌啶-1·基、吡咯啶_丨·基或吖丁啶i基，該等基 團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一 或多次：氟原子或（CVC4)烷基、（Cl_c4)烷氧基、羥基、 三氟甲基及/或〇cf3基團； 139864.doc • 2 - 200951121 及/或胺基苯基或胺基苄基’該等基團未經取代或經各 自獨立選自以下各基之取代基取代一或多次：自原子或 (C1-C4)院基、三氟甲基、經基、（Cl_C4)烧氧基及/或氮 基； 及/或胺基（C^-C：6)烷基，其未經取代或經各自獨立選自 以下各基之取代基取代一或多次：画原子、經基、 (CVC4)烷氧基及/或氰基；

   及/或胺基（C3-C7)環烧基，其未經取代或經各自獨立選 自以下各基之取代基取代一或多次·鹵原子經基、 (Ci-C4)烧基、（CVC4)烧氧基及/或氰基，該（Ci_c4)烧基 未經取代或經氟原子取代一或多次； R3、R4、R5、R6、r7、r8各自獨立表示氫原子、齒原 子、-CN' -S(0)nR14 或-0S02R14 基團；或（Ci_c6)烷基， 其未經取代或經氟原子取代一或多次；及/或…广匕）烷氧 基，其未經取代或經一或多個氟原子取代，其限制條件 為該兩個取代基R3及R6中之一者表示y_a_r9基團； γ表示直接鍵、氧原子或_s(0)n-、-〇8〇2_或_N(Ri8)_* 團； A表示（CrC4)伸烷基，其未經取代或經各自獨立選自 (C1-C3)烷基之取代基及/或經氟原子取代一或多次； R9表示-OR12、-CN、-C02H、NR12RI3、·ΟΟΝΙΙιΛ3、 -NR15c〇R12、_c〇NHNH2、_c〇NH〇H、_c〇nhs〇2Rm、 s(〇)nRi4 -S02NR12R13 > -NR18S〇2R144.NR15S02NR,2Ri3 或選自以下各者之芳族雜環： 139864.doc 200951121

   R10表示氫或（CVC4)烷基； Rn表示： (cvc4)烧基、笨基、¥基、（Ci_c4)燒氧基或（Ci_c3)伸 烷基-OJCrC3)烷基，該等基團未經取代或經各自獨立 選自以下各基之-或多個取代基取代：（C1_C4)烧氧基、 經基及/或氟原子； 三氣1曱基； 及/或-nr16r〗7基團； 〜及R13各自獨立表示氫原子或視情況經各自獨立選 自氟原子、-OH及/或偶4之—或多個取代基取代之 (CVC6)烷基； 或R〗2及R丨3與其所連接之氦 „ 虱原子—起組成4員至7員雜 環基’該雜環基可包含選 第二雜原子；3…原子、氧原子或硫原子-η表示〇、1或2 ; 烷：4表不未經取代或經-或多個氟原子取代之(CV。) 139864.doc 200951121 Rl5表示氫原子或（Cl-C4)烧基； R16及R17各自獨立表示： 氫原子； 及/或苄基，其未經取代或經各自獨立選自以下各基之 取代基取代一或多次：鹵原子或（Cl_C4)烷基、三氟甲 基、羥基、（q-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或（C^-C：6)烷基，其視情況經一或多個各自獨立選自 鹵原子、-OH及/或-OR"之取代基取代； Ru表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代之 (CVC4)烷基； Aik表不（C1 _C4)烧基； 或其鹽。 2. 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於γ表示氧原子；或 其鹽。 3. 如請求項丨之式⑴化合物，其特徵在於γ對應於直接鍵； 或其鹽。 4. 如喷求項1之式⑴化合物，其特徵在於γ表示_s(〇)n基 團；或其鹽。 5. 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於γ表示_〇(s〇2)基 團；或其鹽。 月求項1之式⑴化合物，其特徵在於Y表示-N(R18)-基 團；或其鹽。 7.如吻求項〖至6中任一項之化合物，其特徵在於該取代基 R6表示Y-A-R9基團且該取代基&表示氫原子、鹵原 139864.doc 200951121 子、-CN、-S(0)nR14或-OS02Ri4基團、未經取代或經ι 原子取代一或多次之（CrC6)烷基或未經取代或經一或多 個氟原子取代之（c】-c6)烷氧基；或其鹽。 8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其特徵在於該取代基 R3表示Y-A-R9基團，且取代基表示氫原子、齒原 子、_CN、-S(0)nRi4或_OS〇2r14基團、未經取代或經氟 原子取代一或多次之（C^C：6)烷基或未經取代或經一或多 個氟原子取代之（Cl_C6)烷氧基；或其鹽。 9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其特徵在於a表示未 經取代之（C丨-C4)伸烷基；或其鹽。 10. 如請求項1至6中任一項之化合物，其特徵在於心表 示-or12、-nr12r13、_CONRi2Ri3、_NRi5C〇Ri、c〇NHNH2 -CONHOH、-S(〇)nR14、_s〇2NR12R13、_NR18S02R14 或-nr15so2nr12r13基團；或其鹽。 11. 如請求項1至6中任一項之化合物，其特徵在於： 心表示氫原子或未經取代或經一或多個氟原子取代之 (CVC4)烷基； R】表不· 高哌啶基、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或吖丁啶-1-基，該等基團經各自獨立選自以下各基之取代基取代 一或兩次：氟原子、（C丨-C4)烷基、（CVC4)烷氧基、三 氣甲基、-〇CF3、_Ch2〇h或_c〇Nh2基團及/或苯基， 該苯基未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基 取代一或兩次：_原子、-CF3基團、曱氧基及/或三氟 139864.doc -6 - 200951121 曱氧基； 或胺基（C〗-C6)烷基，其經各自獨立選自以下各基之 或多個取代基取代.氟原子、羥基、_c〇NH2基團及 /或苯基，該苯基未經取代或經各自獨立選自以下各基 之取代基取代一或兩次：鹵原子、_cf3基團、甲氧基 及/或三氟甲氧基； 及其鹽β 12.如請求項丨丨之化合物，其特徵在於基團特定言之表示 尚哌啶-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶_丨_基或吖丁啶基， 該等基團經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或兩 次·氟原子、（CVC4)烷基、（Ci-CJ烷氧基、三氟甲 基、-OCF3、-CH2〇H或-CONH2基團及/或苯基，該苯基 未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或 兩次：鹵原子、-CF3基團、甲氧基及/或三氟甲氧基； 或其鹽。 13·如請求項1至6中任一項之化合物，其特徵在於： Ri及R2與其所連接之氮原子一起組成： 哌嗪-1-基或1，4-二氮雜環庚烷_丨_基，該等基團經選 自以下各基之取代基取代：苯基、苯并間二氧雜環戊 稀基、本并間一氧雜環戊烯基甲基、四氫Π夫喃基幾 基、-CORu及/或-CH2CORu基團，該苯基自身未經取 代或經各自獨立選自以下各基之取代基取代一或多 次：鹵原子、（CVC4)烷基、三氟甲基、羥基、（Ci_c4) 烷氧基及/或氰基； 139864.doc 200951121 或高哌啶·ι-基、哌啶_丨_基、吡咯啶基或吖丁啶- 1-基，該等基團經各自獨立選自以下各基之取代基取 代一或兩次： 氟原子或氰基、-CORn、-NR12R13、-NHCORm、 -CH2CORn、_s〇2R14及 /或-S〇2NRi2Ri3基團； 及/或苯基或"比啶基，該等基團未經取代或經各自 . 獨立選自以下各基之取代基取代一或多次：_原 子、（CVC4)烷基、三氟曱基、羥基、（Ci_c4)烷氧基 及/或氰基； ❿ 及/或节基，其經各自獨立選自以下各基之取代基 取代一或多次：鹵原子、（C1_C4)烷基、三氟曱基、 羥基、（CrCd烷氧基及/或氰基； 及/或哌啶-1-基、吡咯啶_丨_基或吖丁啶_丨基，該 - 等基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代 基取代一或多次：氟原子、（Cl_C4)烧基、（C1_C4)烷 氧基、羥基、三氟甲基及/或_〇CF3基團； 及/或胺基苯基或胺基节基，該等基團未經取代或 ◎ 各自獨立選自以下各基之取代基取代—或多次· 齒原子、（CVC4)烧基、三氣甲基、羥基、（C1_C4)烷 氧基及/或氰基； 及/或胺基（CrC：6)烷基，其未經取代或經各自獨 立選自以下各基之取代基取代—或多次：齒原子、 羥基、（C^Cd烷氧基及/或氰基； 及/或胺基（CrC7)環烷基，其未經取代或經各自 139864.doc 200951121 獨立選自以下各基之取代基取代一或多次：鹵原 子、羥基、（CVC4)烷基、（Cl_c4)烷氧基及/或氰 基，該（C^C：4)烷基未經取代或經氟原子取代一或多 次； 或其鹽。 14·如請求項13之化合物，其特徵在於： Ri及R2與其所連接之氮原子一起組成高略啶_丨_基、哌 啶-1-基、》比咯啶-1-基或吖丁啶·卜基，該等基團經各自 © 獨立選自以下各基之取代基取代一或兩次： 氟原子或氰基、-CORn、-NR12R13、_NHCOR14、 -CH2COR"、-S02R14及 /或-S〇2NR12R13基團； . 及/或苯基或°比啶基；該等基團未經取代或經各自獨 立選自以下各基之取代基取代一或多次：_原子、 (CVC4)烷基、三氟曱基、羥基、（Ci_C4)烷氧基及/或 氰基； 參及/或节基，其經各自獨立選自以下各基之取代基取 代一或多次：齒原子、（Cl_C4)烷基、三氟曱基、羥 基、（Ci-CJ烷氧基及氰基； 及/或哌啶-1-基、吡咯啶_丨_基或吖丁啶·丨_基，該等 基團未經取代或經各自獨立選自以下各基之取代基取 代-或多，：氟原子、(Cl-C4)烧基、((VC4)烧氧：、 羥基、三氟甲基及/或-OCF3基團； 及/或胺基苯基或胺基节基，該等基團未經取代或經 各自獨立選自以下各基之取代基取代—或多次.鹵原 139864.doc -9- 200951121 子、（C丨-C4)烷基、三氟甲基、羥基、（Ci_C4)烷氧基及/ 或氰基； 及/或胺基（C ! -C6)院基，其未經取代或經各自獨立 選自以下各基之取代基取代一或多次：_原子經 基、（G-C4)烷氧基及/或氰基； 及/或胺基（C3-C7)環烧基，其未經取代或經各自獨 . 立選自以下各基之取代基取代一或多次：齒原子、羥 基、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基及/或氰基，該（Ci_C4) 烷基未經取代或經氟原子取代一或多次； _ 或其鹽。 15. 如請求項1之化合物，其特徵在於該化合物選自由下列 各物組成之群： 1-[4-(2,4-二氣苯基）_5_[4_(3_羥基丙氧基）苯基]-i —曱 基-1H-吡咯-2-羰基]_4-(3-氟苄基胺基）哌啶_4_曱醯胺； · 1-[5-(4-胺曱醯基甲氧基）苯基_4 (2,4_二氯苯基卜卜甲 基-1H-。比u各_2_羰基]_4_笨基哌啶_4_曱醯胺； 卜[4-(2-氣苯基）_5_[4_(3_羥基丙氧基）苯基卜丨甲基_1H_ Θ 0比略-2-艘基]-4-(4_氟-苄基胺基）哌啶_4_甲醯胺； 及其鹽。 16. —種製備如請求項1至15中任一項之式⑴化合物之方 法’該方法之特徵在於將式之酸或此式（11)之酸之官 能衍生物： 139864.doc -10. 200951121

   其中 R3、R4、R5、r6、 中任一項所定義， 以式之胺處理 15中任一項所定義。 17.如請求項16之製備方法 生物：

   R7、Rs及R】·3如請求項1至10及15 ，其中心及尺2如請求項1及11至 ，其特徵在於將式（lib)之官能衍

   其中： X表不經基、齒原子、（Ci C4)烧氧基或节氧基； R3、R4、R:、u ^ K6、R7、尺8及R1()如請求項1至1〇及15 中任一項所定義， 以式HNRiR2之脸產ί田 處理’其中Ri及R2如請求項1及11至 14中任一項所定義。 18. —種式（lib)化合物： 139864.doc 200951121

   19. 20. 21. 22. 23. 其中： X表示羥基、鹵原子、（C^C：4)烷氧基或节氧美. 且R3、R4、r5、R6、r7、尺8及汉1()如針對如請求項丄至 10中任一項之式（I)化合物所定義。 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項丨至^中任—項 之式（I)化合物或該式（I)化合物與醫藥學上可接受之酸之 加成鹽。 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至15中 任一項之式（I)化合物或該式（I)化合物與醫藥學上可接受 之酸之加成鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑β 一種如請求項i至15中任一項之化合物之用途，係用於 製備供治療及/或預防精神病症、藥物依賴及戒斷、認知 病症、注意力及意識障礙及急性及慢性神經退化性疾病 之用之藥物。 —種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，係用於 製備供治療及/或預防代謝病症、食慾障礙、渴求症、肥 胖症、貪食症、糖尿病、代謝症候群及血脂異常之用之 藥物。 —種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，係用於 139864.doc 200951121 、 製備供治療及/或預防疼痛、神經痛、急性外周疼痛、發 乂起因性漫性疼痛及抗癌治療所誘發之疼痛之用之藥 物。 24· —種如请求項丨至15中任一項之化合物之用途係用於 製備供治療及/或預防胃腸機能障礙、嘔吐、腹瀉病症、 潰瘍及肝病之用之藥物。 25.種如明求項1至15中任一項之化合物之用途，係用於 製備供治療及/或預防發炎現象、免疫系統疾病、類風濕 > 性關節炎、引起脫髓鞘之疾病、多發性硬化症、骨骼疾 病及骨質疏鬆症之用之藥物。 種如叫求項1至15中任一項之化合物之用途，係用於 製備供治療及/或預防運動疾病及失調、尤其運動障礙或 帕金森氏病（Parkinson’s diseases)、老年癡呆症及阿茲海 默氏病（Alzheimer’s disease)之用之藥物。

   139864.doc •13· 200951121 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   139864.doc -4-