TW200942242A - New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen - Google Patents

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200942242 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種向人類女性投與含有屈螺酮（DRSp)及 17β-雌二醇（E2)之醫藥組合物以用於避孕以及圍絕經期女 性之避孕及激素療法的新穎療程。 【先前技術】 已可用之含有屈螺酮的〇 C (口服避孕藥）為產品優思明 (Yasmin)、優思明樂（Yasminelle)及悅姿（Yaz)。 對於激素療法而言，已開發含有屈螺酮及17卜雌二醇之 產品安吉麗（Angeliq)。 標準避孕丸係以28天之週期進行投與，通常使用21天含 有助孕素加雌激素之活性藥丸，隨後為7天無激素或非活 性藥丸之時期（21+7療程）。最近，活性藥丸之投與已延長 至24天，僅4天無激素（24+4療程）。又，已開發延長療 程，其中連續投與活性藥丸多達3個月（84+7療程）。該延 長療程對於為方便起見或由於與月經及激素停藥相關之症 狀及病痛而希望降低停藥性出血之頻率的女性為—選擇。

合成助孕素屈螺酮具有極類似於孕酮之藥效學性質且其 與經典助孕素的不同之處在於其衍生自螺留内醋。屈螺酮 除其助孕活性外之主要作用為其抗搭固闕活性。基於屈螺 嗣之此等性質，在高血壓個體中觀察到鹽及水滞留減少及 降血壓作用。屈螺網對鹽皮質激素受體之親和力約為搭固 綱（天然存在之鹽皮質激素）之5倍。已開發屈螺酮與乙炔雜 醇（EE)組合用於可生育女性之避孕（每日投與3 mg DRSP 139091.doc 200942242 與2〇 Mg或30 EE之組合，21天及24天療程）。又，已開 發屈螺鋼與1 7·β雌二醇之若干連續組合用於絕經後女性之 激素療法。 圍絕經期標諸著女性身體開始轉變至絕經期之時段。圍 絕經期包括通向絕經期之幾年（約2至8年）加上最後經期後 之第一年。在此期間，卵巢功能衰退且身體雌激素含量下 降。對於大多數女性而言，此時段出現在35歲與5〇歲之

間。大多數圍絕經期女性經歷其月經週期之變化。當雌激 素含量開始下降時，月經週期之印泡期可能縮短，且由此 可使⑽週期自28-3 0天縮短至24-26天，從而導致較頻繁之 ^ 另方面 些女性開始具有較長週期，因為其並 不頻繁地排卵。此等變化可因個體而大不相同。另外，此 雌激素含量下降/波動可產生許多紊亂症狀：潮熱、陰道 乾燥度增加、睡眠問題、情緒起伏、類pMs症狀、性慾衝 動降低、乳房觸痛及許多其他病徵及症狀。 【發明内容】 本發明之-目的在於提供—種新穎刪聰藥丸療程及 可用作oc之醫藥組合產物。該產物將天然雌激素E2與合 成助孕素DRSP組合，#藥理學特徵與天然助孕素孕酮密 切相關，但與孕酮形成對比，其可有效地經由口服途徑達 成生物可用性。 本發明之-目的亦在於提供—種允許貫穿女性之完整月 經週期同時利用屈螺酮相關益處之療程。 本發明之另一目的在於提供—種每一 母ί又樂週期總雌二醇 139091.doc 200942242 負荷較低之療程。 EP 0 253 607已揭示包含以下各物之組合物的用途 選自以下各物之雌激素 0.075-1.50 mg 17β-雌二醇、 0.012-0.025 mg乙炔雌二醇及 0.025-0.050 mg雖醇曱醚； 及選自以下各物之孕激素 0.035-0.085 mg左炔諾孕酮、 0.015-0.060 mg 孕二烯 _、 0.035-0.085 mg脫氧孕烯、 0.035-0.085 mg 3-酮基脫氧孕烯及 〇· 10-0.30 mg快諾酮， 其係用於製造藉由以下方法向絕經前女性提供激素替代療 法及避孕之劑型：自月經週期之第丨天起，投與該劑型歷 寺3至26天，隨後2至5天不投與藥丸或投與空白藥丸，投 藥週期總共28天。 此組合物不欲用作較年輕女性之避孕藥。亦未提及屈螺 酮作為可能之孕激素組份。 在多段式雌激素/孕激素避孕療程之初始階段中使得雌 激素減少或消、而不似避孕功纟或週期控制之循序漸進 型雌激素避孕藥為EP ! 689 411 B1之標的物。 例不性較佳組合物之第一階段中雌激素（亦即乙炔雌二 醇）之日劑量為零或極低，亦即5 Μ乙炔雌二醇，而第二階 段及第三階段中之乙炔雌二醇的日用量相當高，亦即分別 13909丨.doc 200942242 為30 pg及35 pg乙炔雌二醇。 每一週期（24天投藥）乙炔雌二醇之總量為520 pg，而現 今之單一階段口服避孕藥悅姿（YAZ)每一投藥週期之乙块 雌二醇總量為480 pg(亦為每一投藥週期投與24天活性成 份）。 根據例示性較佳組合物，其中助孕素（亦即乙酸炔諾_ ) 之曰用量每天相同。

可用作較年輕女性之口服避孕藥的單一階段24+4療程例 如描述於PCT/EP94/04274及US RE37,564 E中。此專利之 技術方案1係關於一種用於口服避孕之組合產物，其包 含： (a) 23或24個劑量單位，各劑量單位含有選自大於2 〇mg 至6.0 mg 17β-雌二醇及〇 〇2 mg乙炔雌二醇之雌激 素，及選自1.5 mg至3.0 mg屈螺酮及1 mg至2 mg乙酸 環姓_之助孕素，及 ()刀别5或4個無活性成份安慰劑藥丸或顯示繼分別2 或24個劑篁單位之每日投與後分別$或4天不投與萎 丸或投與安慰劑藥丸之其他指示。 本發明之目的係由三段式醫藥組合產物達成，該產物方 八二個階段中包含24個連續日劑量單位，於該三段式產彩 中包含6至10個曰劍量單位，其中各階段中之名 ’==屈螺_的量相同且為j 5邮至3 〇 mg，且— ::之篁自第一階段中之各劑量單位中的1.0 mg 17β， 一酵增加至第三階段中之各劑量單財的2〇mgi7p_雖二 139091.doc 200942242 醇的量’且其中第二階段之各日劑量單位中之17β_雌二醇 的1大於l.〇mg且小於2 0mg ;及4個無活性成份之安慰劑 藥丸’或顯示繼24個劑量單位之每曰投與後4天不投與藥 丸或投與安慰劑藥丸的其他指示。 在本發明之一實施例中，各階段中之劑量單位含有3〇 mg屈螺酮。 在另一實施例中’第二階段中之劑量單位含有丨5 mg 17β-雌二醇。 根據本發明之一較佳實施例，三個階段各自具有8個曰 劑量單位。 本發明亦係關於一種含有上述組合產物之套組。 根據本發明，已發現該新穎給藥療程確保在DRSP/E2投 藥之每曰投與再次開始前之停藥性出血的可靠誘發。 新穎療程提供關於如總出企天數、出血強度、停藥性出 血時間長度等參數之可接受的出血概況。 本發明之療程的優勢可概括如下： 逐步增加之Ε2劑量使子宮内膜穩定，藉此實現良好的週 期控制（週期内出血及點狀出企之低發生率）。 ~在冶療週期結束時2.〇 mg之高Ε2劑量引起快速激素停 藥其轉而引起安全且可靠的立即停藥性出Α。此係重要 的，因為之後僅繼續4天之進一步治療。 在治療週期結束時，雌激素之主導性確保可靠的子宮内 :增生’料雌激素受體與助孕素受體兩者，且因此使子 呂内膜對助孕素作用敏感。 139091.doc 200942242 所投與之E2劑量足以 該療程之優勢將包括 '正常的生理學骨礦物密度。 之錯誤藥丸攝取的情況下跑至在歸因於持續高劑量之赚 /兄下維持避孕功效。 由E2替代乙块雖二 ^ ^ ’望提供顯耆益處。豆中之一&掛 诸如肝蛋白生物合成< 之為對 战之代謝參數的影響較小。 在本發明之另—眘 « - ^ . ，在各日劑量單位中除雌激素 ❹

曰==氫葉酸鹽，以及在無任何激素之其餘 :早位中3有四氣葉酸鹽。含有雌激素及/或助孕素以及5· 甲基-(6S)-四氫葉酸睫

揽之醫樂組合物描述於WO 〇6/1·35中，該案以Μ的方式併入本文中。 W〇 2〇〇6/12〇035揭示儘管能夠預防由葉酸缺乏引起之疾 病i_不會遮蔽維生素B"缺乏之症狀的口服避孕藥。各 別投藥療程確保本發明之㈣組合物的食用者在由葉酸缺 乏引起之病症或％形、尤其神經管缺陷停止後之—定時間 内亦可靠地 < 到保護。此等療程均亦適用於使用者體内亞 曱基四氫葉酸鹽還原酶之純合或雜合多態現象的情況，該 多態現象不利地影響葉酸為身體之可用性且由此不利地影 響其預防神經管缺陷之生物學活性。 將5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽添加至本發明之醫藥組合產 物中起到與WO 2006/120035中相同之目的。 對呈本發明之形式之5 -甲基-(6S)-四氫葉酸鹽的提及意 謂5-甲基-(6S)-四氫葉酸（N-[4-[[(2-胺基_1，4,5,6,7,8-六氫-4-側氧基-5-甲基-(6S)-喋啶基）甲基]胺基]苄醯基]_L-麩胺 酸）之游離酸形式及醫藥學上可接受之鹽及修飾型。 13909l.doc 200942242 醫藥學上可接文之鹽意欲為藥理學上及醫藥學上均可接 又的該等藥理學上及醫藥學上可接受之鹽可為驗金屬鹽 或鹼土金屬鹽’較佳為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。鈣鹽尤 為較佳。 例如5-f基-⑽,氫葉酸（美他弗林（_价仙)）之鈣鹽 (根據本發明尤為較佳）的所用量介於叫與1〇叫之間， 較佳為以叫至1 mg，尤其較佳為⑸相當於彻叫葉 酸或416 Mg 51基-叫四& #酸（美他弗林 (metafoiin)))。

EP 1044975中所揭示之結晶修飾型為較適用之5^基 (6S)-四氫葉酸鹽修部型。 本發明亦係指用於實行上述療程之醫藥組合產物。

安慰劑鍵射在料療程t在錢素攝取之日引入，其 目的在於增加女性順應性且不會忘記每日服用藥丸。、 根據本發明之一實施例，在該醫藥組合亦含有5_f & 叫四氫葉酸鹽之情況下’各無激素「安慰劑」亦含有土此 5-甲基-(6S)·四氫葉酸鹽且較佳所含之量與日劑 曰。 个相 在將單一階段DRSP治療與漸增之E2劑量組合的新 程及醫藥組合產物中，達成與悅姿相當之高印巢抑制。、 增之E 2劑量亦抵消治療週期中可能發生之雌激素受體 調0 貝穿完整投藥時期有效地維持屈螺酮之所有益處。在+ 種情況下，此等益處為在治療PMDD(經前不：弟 'J、粉 139091.doc -10- 200942242 刺之 >台療中的治療活性及屈螺酮由於其抵消雌激素之水滞 留之抗鹽皮質激素作用而使體重保持幾乎不變的能力。 其他屈螺_益處包括降低前期高血壓及高血壓女性之血 壓。 【實施方式】 在臨床研究中測試療程關於排卵抑制及可接受之停藥性 出血的作用。藉由此等研究，評估新穎療程之排卵抑制作 用。亦評估療程之出血模式、週期控制及耐受性。 在年齡介於18歲與35歲之間的健康女性志願者中經7個 週期進行多中心、雙盲、隨機、平行組研究，以評估含有 17β-雌一醇（E2)及屈螺酮（DRSP)之口服避孕藥的週期控制 及安全性。 根據以下療程治療約100位志願者。投藥途徑為口服。

第 1-8天· 1 mg Ε2+3 mg DRSP 第 9-16天：1.5 mg E2+3 mg DRSP 第 17-24天：2 mg E2+3 mg DRSP 第25天：安慰劑 第26天：安慰劑 第27天：安慰劑 第28天：安慰劑 該等志願者（健康女性志願者，年齡為丨8_35歲，包括i 8 及35歲）經7個治療週期治療，各週期由28天組成（共1 天），每天1錠。 功效變數 139091.doc 200942242 主要功效變數 出血事件之數目（包括點狀出血） •在第2-7週期内週期内 次要功效變數 •在第2_7週期内週期内出血之天數（包括點狀出血） •在第1 -6週期内停藥性出血事件之數目 •-出血模式 -出血/點狀出血之天數 '出血之天數（不包括點狀出血） -僅點狀出血之天數

最大時指

時間長度及時間長度範圍

-僅點狀出血事件之數目、平均時間長度 度及時間長度範圍。 X 週期控制 停藥性出血 ~有/無停藥性出血之志願者數目 -停藥性出血事件之時間長度 -停藥性出血事件之最大強度 -停藥性出血事件之開始 週期内出血（包括點狀出血） '有/無週期内出血之志願者數目 週期内出血事件之數目及最大時間長度 週期内出血之天數 週期内出血事件之最大強度 139091.doc -12- 200942242 週期内出血（不包括點狀出血） -有/無週期内出血之志願者數目 -週期内出血事件之數目及最大時間長度 -週期内出a之天數 具有週期内出血（包括點狀出血）之女性 -在第2-6週期内具有至少一個週期内出血事件之志 願者數目

-在第2-7週期内具有至少一個週期内出血事件之志 願者數目 具有週期内出血（不包括點狀出血）之女性 -在第2-6週期内具有至少一個週期内出血事件之志 願者數目 -在第2-7週期内具有至少一個週期内出血事件之志 願者數目 •治療之主觀評估 安全性變數： •基礎測試結果及不良事件（AE) •安全性實驗室測試（包含妊娠測試） •生命徵象 •身體及婦科檢查（包含乳房觸診、經陰道超音波檢查 術[TVU]及細胞學子宮頸抹片）。 該療程提供可接受之出血概況及良好耐受性。 在隨機、雙盲臨床研究令評估由本發明 制排卵性。治療組中包括約50位志願者。 之療裎達成的抑 該研究包括1個 139091.doc -13. 200942242 預治療週期及3個治療週期。主要臨床終點為測定具有不 完全抑制排印之志願者數目。不完全抑制排卵之定義為在 第2或第3治療週期内Hoogland評分為6(排卵）。若pps(完成 汁玲療程集合）中顯示不完全抑制排卵者不到5%，則證 明成功抑制排卵。 該療程有效地抑制排卵。

本發明之醫藥組合可根據認可之醫藥規範針對任何特定 類型之單位劑型用習知醫藥學上可接受之媒劑、載劑、賦 形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑及/或佐劑等來 八、’、主口投與之調配物為此項技術所習知。舉例而古， =通常含有醫藥學上可接受之載劑，例如黏合劑，：如 箸膠、阿拉伯膠、玉求澱粉或明膠；賦形劑，諸如鱗酸 辦或纖維素；崩解劑，諸如玉米殿粉或海藻酸；潤滑劑 諸如硬脂酸錄.芬 為膠囊時^ 耗。#㈣單位形 …其中除以上類型之物質外，亦可含

:外：：脂肪油。多種其他物Μ呈包衣形式存在或用 經蟲膠、形態。舉例而言’錠劑或膠囊 作為載劑之：：糖毅或醜劑可含有活性化合物 甜味劑之Μ 2 物，作為溶解劑之甘油，作 、 作為防腐劑之對羥基苯甲酸尹一β 苯甲酸丙酯，毕料Hu 及對羥 懸浮液料、 桃味或橙子味之調味劑。當 "4 口投與時，此等組合物可含有用於賦 之被晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻醆納、= 139091.doc 14 200942242 度增強劑之甲基纖維素及此項技術中已知之甜味劑/調味 劑。作為立即釋放型錠劑時，此等組合物可含有微晶纖維 素'磷酸二@、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或此項技術中 已知之八他賦形劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。 較佳地才民據EP 1 257 280之教示及實例調配屈螺嗣及 雌二醇。#中所述之組合物中的屈螺_係呈微粉化形式或 允許在口服劑型攝取及崩解後立即釋放屈螺酮之另一形 式。又’較佳使雌二醇微粉化。 屈螺θ酮可自市售來源（例如，自Bayer pharma )獲得或可藉由習知方法合成，例如根據6，121，465 及乃⑼以心仏〜2000, 25 (12)，1247_1256中所揭示之 方法合成。 雖然根據本發明，㈣較佳地，劑量單位調適成經口投 與且給出供經口投與之規定日劑量，但藉由其他已知有效 用於激素避孕之途徑（例如經由經皮或經黏膜途徑）投與日 劑量亦在本發明之範圍内。 若藉由非經口途徑投與劑量單位，則可能需要調整日劑 量。舉例而t，在經皮投與之情況下，〇〇5叫經皮投與 之E2大致相當於i mg經口投與之，亦即與經口投與相 比’經皮投與後E2之可用性高約2〇倍。 經口及經皮投與後DRSP之生物可用性大致相同，亦即 欲經皮投與之刪P的劑量大致與本說明書中關於經口投 與所給出之劑量相同。 較佳醫藥組合產物係以每日劑量單位含有以下所示組成 139091.doc 200942242 之套組形式提供： 階段 天數 mg £2 mg DRSP I 8 1 3 II 8 1.5 3.0 III 8 2 3.0 安慰费I或無藥丸 - - - 劑量單位將由女性患者如下投與投與：以第一階段之第 一劑量單位開始，直至投藥週期之第24天第三階段之最後 劑量單位，隨後為4個無活性成份安慰劑藥丸或顯示繼24 個劑量單位之每曰投與投與後4天不投與投與藥丸之其他 指示。較佳地，劑量單位排列於發泡包裝中（例如下圖所 示）以幫助女性患者遵循投藥療程。

Cl = \ mg E2+3 mg DRSP ； C2=1.5 mg E2 + 3.0 mg DRSP ; C3=2 mg E2 + 3 mg DRSP ; P=安慰劑或無藥丸 139091.doc -16-

Claims (1)

1. 200942242 七、申請專利範圍： 1· 一種三段式醫藥組合產物，其於其三個階段中包含24個 連續曰劑量單位，於該三段式產物之各階段中包含6至 10個日劑量單位，其中各階段中之各日劑量中之屈螺酮 的量相同且為1.5 mg至3.0 mg，且17β-雌二醇之量自第

   一階段中之各劑量單位中的1 .〇 mg 17β-雌二醇增加至第 三階段中之各劑量單位中的2.0 mg 17β-雌二醇的量，且 其中第二階段之各日劑量單位中之17β-雌二醇的量大於 1.0 mg且小於2.0 mg;及4値無活性成份之安慰劑藥丸， 或指示繼該24個劑量單位之每日投與後4天不投與藥丸 或投與安慰劑藥丸的其他說明。 2.如請求項1之三段式醫藥組合產物，其中各階段中之劑 量單位含有3·〇 mg屈螺酮。 3.如請求項丨之三段式醫藥組合產物，其中該第二階段中 之劑量單位含有1.5 mg 17β -雌二醇。 如月求項1之二段式醫藥組合產物，其中該三個階段各 自具有8個曰劑量單位。 5.如味求項丨之醫藥組合產物，其中各劑量單位中含有 g至1〇 mg 5 -曱基-(6 S)-四氫葉酸鹽。 6·如°月求項5之醫藥組合產物’其中該5-曱基-(6S)-四氩葉 酸鹽為美他弗林（Metafolin)。 7· 2求項6之醫藥組合產物’纟巾各劑量單位令含有〇.4 mgil〇mg 美他弗林（Metaf〇lin)。 8. 一種醫藥套組 藥組合產物。 其含有如前述請求項丨至7中任一項之醫 139091.doc 200942242 四、指定代表圖： · (一)本案指定代表圖為：（無） (二)本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (無）

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