TW200932238A - Novel pyridazine derivatives - Google Patents
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Description
200932238 - 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於—播如_ & 、種新穎的嗒阱衍生物,其係作為具 有殺微生物活性(特別I菊_吉结=、 V行W疋殺真菌活性)的活性成份。本發明亦 有關於此等活性成份的製備, 衣W 怍為製備此等活性成份的中 間體的新賴新環衍生物,此等新賴中間體的製備,一種包 括至少-種新穎活性成份的農化組合物,此等組合物的製 ❹ 備’以及活性份或組合物在農業 社展蒹或園藝中使用為控制或防 止植物受植物病原微生物,較佳為真菌,感染的用途。 除此之外,本發明亦關於此等新顆D比啡衍生物作為生 物生長調節劑(PGRS)之用途。 再者,本發明亦關於-種可改良植物的包括新^比啡 衍生物的組合物,其方法在後文中被稱為,,植物健康”。 或醫藥組合物 【先前技術】 芳基或雜芳基位於位置4和位置5的特定塔啡衍生物 已在例如 WO 2〇〇5/121104 ’ w〇 2〇〇6/〇〇ii75,w〇 2〇〇7/066601和W0 2007/080720中被建議用於控制破壞植 物的真菌。然而,該等製備物在所有農業需求的作用上並 不令人滿意。令人驚訝的是,已經發現式丨化合物之新穎殺 真菌劑具有高水平的生物活性。 ’ 【發明内容】 本發明另外關於此等新穎吼啡衍生物在治療癌症的用 途以及-種包括至少-此等化合物作為活性成份的殺真菌 ❹ 4 200932238 本發明提供一種式i化合物:
R* (ί) 〇 Rl係為甲基,乙基或異丙基; R2係為氣,氟’羥基或C C 2烷氧基; r3係為氫,氯,氟,甲氧基或Ci_c3烷基; 、 r4係為氣,氟或溴;以及 R5係為氫,氟或甲氧基; 、w 或其農化上可使用鹽形式; 其先決條件為當W為甲基,R2為氣且R3為氣時,則 R4或R5不為氟。 〇 【實施方式】 上文或下文所提到的吡啶基可含有一或多個相同或不 相同的取代基。取代基的實例為:鹵素,烷基,齒烧基, 環烷基,環烷基烷基’烯基,_烯基,環烯基,炔基,画 炔基’炫基氧基,鹵烧基氧基,環燒氧基,烯基氧基,鹵 稀基氧基’块基氧基’函稀基氧基,烧基硫基,幽烧基硫 基’環烷基硫基,烯基硫基,炔基硫基,烷基羰基,鹵烷 基無·基,壤烧基幾基’稀基幾基,快基幾_基,烧氧基烧基, 氰基’硝基,羥基,氫硫基,胺基,烷基胺基,二烷基胺 5 200932238 基。視需要經取代的吡啶_3_基或喹啉_2_基的典型實例包括 6-氣吡啶-3-基,6_溴吡啶基,6_甲基吡啶_3基,6 (三氟 甲基)-吡啶-3-基,6-甲氧基〇比啶-3-基,6·(三氟曱氧基)、他 啶-3-基,5,6-二氯吡啶_3_基,5,6_二曱基吡啶_3-基,喹啉j 基,4-氯喹啉_2_基,4_甲基喹啉_2_基,4_甲氧基喹啉I基 画素係為氣’氣’ Jr臭或蛾。 以上或往後所述烷基基團可為直鏈或支鏈。 烷基在其本身或為其他取代基的一部分時,視所提到 Ο 的碳原子數目而定,例如為甲基,乙基’丙基,丁基,戊 基,己基和其異構物,例如異丙基,異丁基,二級丁基, 二級-丁基’異戊基或三級_戊基。 .· 画院基可包含一或多個相同或不相同的鹵素原子,以 - 及例如代表 CH2C1,CHC12, CC13, CH2F,CHF2, CF3, CF3CU2, ch3cf2,cf3cf2 或 CC13CC12。 環烷基在其本身或為其他取代基的一部分時,視所提 到的碳原子數目而定,例如為環丙基,環丁基,環戊基或 譬環己基。 烯基在其本身或為其他取代基的一部分時,視所提到 的碳原子數目而定,例如為烯基,烯丙基,卜丙烯基,丁烯 -2-基,丁烯-3-基,戊烯·^基,戊烯_3_基,己烯基或4_ 甲基-3-戊烯基。 炔基在其本身或為其他取代基的一部分時’視所提到 的碳原子數目而定,例如為乙炔基,丙炔_丨_基,丙炔_2_基, 丁炔-1-基,丁炔-2-基,丨_甲基_2_ 丁炔基,己炔基或^ 6 200932238 乙基-2-丁炔基。 式I化合物存在-或多個可能非對稱碳原子意味著該 化合物可能發生光學異構性’表示對映異構性或非對映異 構性。由於存在可能的脂肪族c=c雙鍵,幾何異構性,表 不可能發生順式-反式(E)-(Z)異谌M , 兵構性。由於限制對單鍵的
轉,亦可能發生阻轉異構物。式I 八1欲包括所有該等可能的異 構形式以及其混合物。本發明青 ^ "3蒽欲包括式ί化合物的所有缔
專可能異構形式以及其混合物。 成 在每一種情況下,本發明的 Λ I化〇物係為自由態形 或為農化上可使用的鹽形式。 飞 根據本發明的式I化合物 ^口物的較佳次基團為該等 物,其中 σ
Rl為甲基或乙基; R2為氯,氟或甲氧基; R3為氫,氯或氟; R4為氣或氟;以及 R5為氫或甲氧基。 阱; 較佳的個別化合物為: 氣-4-(2 -氣-6 -氣-笨基) (6-氣比啶-3-基曱基· 嗒 4-(6 -氨-〇比唉-3 -基)-6 -甲氧 笨 I、 J &甲氧基-3-甲基-5-(2,4,6-三氟 基)-»荅啡; 氣- 5-(6 -氯-D比唆-3-基)·6_ 乙基-4-(2,4,6-三氟-笨基) 7 200932238 嗒啡; 3-氣-5-(5,6-二氣-吡啶-3-基)-6-曱基-4-(2,4,6-三氟-苯 基)-嗒畊; 3- 氣-5-(6-氣_0比咬-3 -基)-4-(2,6-二氣-4-甲氧基-苯 基)_6·甲基-嗒明:; 3_氣-5-(6-氯比啶-3-基)-6-異丙基-4-(2,4,6-三氟-苯 基)-嗒啡;以及 4- (6-氣比啶-3-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧 ® 基_3_甲基荅啡。 特佳的個別化合物為: 3-氣-4-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(6-氣-吼啶-3-基)-6-甲基-嗒 - 畊; , 4-(6-氣-吡啶-3-基)_6_甲氧基-3-甲基-5-(2,4,6-三氟-苯 基)·塔啡; 3-氣-5-(6-氣-吡啶-3-基)-6-乙基-4-(2,4,6-三氟-苯基)-嗒啡;以及 ❹ 3-氣-5-(5,6-二氣-吡啶-3·基)_6_甲基-4-(2,4,6_三氟-苯 基)-°荅啡。 芳基或雜芳基位於位置4和位置5的特定嗒啡衍生物 已在例如 WO 2005/121104,WO 2006/001175,WO 2007/066601和WO 2007/080720中被建議用於控制破壞植 物的真菌。然而,該等製備物在所有農業需求的作用上並 不令人滿意。令人驚訝的是,已經發現式丨化合物之新穎殺 真菌劑具有高水平的生物活性。 200932238 式1_2化合物,其中R1,r3,R4和R5具有如 A i所定 義者’可得自於以甲醇和鹼或與甲氧化鈉使式L1化合物(其 中R1’ R3’ 1^和R5具有式I所定義者)進行轉型。
Ο 式1_1化合物(其中R1’ R3’ R4和R5具有式I所定義者) 可得自於使用氧氣化磷或亞磺醢氣使式1.3化合物(其中 R1,R3,R4和R5具有式I所定義者)進行轉型。
式1.3化合物(其中R1 ’ R3 ’ R4和R5具有式I所定義者) 可得自於使用肼衍生物例如肼水合物式II化合物(其中Ri, R3 ’ R4和R5具有式I所定義者)進行轉型。 9 200932238
式π化合物(其中^,“,^和^具有式工所定義者) 可得自於藉由與氧,空氣或3_氣過苯曱酸的氧化作用使式 ❹ ΗΪ化合物(其中R1,r3 ’ r4和R5具有式I所定義者)進行轉 型。
❹ 1 3 式III化合物(其中R ’ R ’ R4和R5具有式I所定義者) 可得自於以驗例如β比啶、二乙基胺、二異丙基乙基胺、丨,5_ 二氮雜二環[4.3.0]壬-5-婦或丨R _ A ’ ―氮雜二環[5.4.0]十一碳 -7-晞式使IV化合物(其中Rl ^ 土 ’汉和R5具有式I所定義 者)進行轉型。 10 200932238
R1,、0'、0 鹼
⑽ 式IV化合物(其中Rl,R2, R3, R4和R5具有式I所定 義者)可得自於以式VI化合物(其中R5係如式J化合物所定 〇 義者)以及鹼例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬烯或i,8_二氮雜二環[5 4 〇]十二碳 -7·烯使式V化合物(其中Ri,R2, r3,…和R5具有式I所 疋義且Hal為鹵素,較佳氣或溴者)進行轉型。
❹ 令人感到驚訝的是,頃發現該新穎的式〗化合物在實際 目的上具有非常有利的生物活性以保護植物對抗被真菌以 及細菌和病毒造成的疾病。 式I化合物可以未經改質的形式或者較佳與傳統上用 於此技藝中的調配物中所使用的載劑和佐劑一起使用。 因此,本發明亦關一種用於控制及保護對抗植物病原 微生物的組合物,其包括式I化合物和惰性載劑,以及關於 一種用於控制或預防有用植物受植物病原微生物感染的方 11 200932238 法,其中包括式I化合物和 物、其器官或其所在地。 隋性載劑的組合物被施 用於植 除此之外’本發明可被用於保護無生命材料不受真菌 攻擊’例如木材,壁紙和油漆。 …真菌 有關此點’它們可方便地 %知方式方至可乳化濃 '' β覆糊,可直接噴霧或稀釋溶液,稀釋乳液,可 Ο Ο 濕性粉末,可溶解粉末,塵劑,顆粒,以及包封在例如聚 合性物質内。組成物類型’應用方法如喷霧、霧化、撒粉、 政射塗佈或澆鑄係依據所欲達到之目的以及所在環境而 選擇。此等組成物亦可進一步含有辅劑,例如穩定劑,抗 發泡劑,黏度調節劑,黏合劑或增黏劑以及肥料、微營養 施體或得到特別效果的其他配方。 適當的載體和輔劑可為固體或液體且為有用於配方技 術之物質,例如天然或再生的礦物質、溶劑、分散劑、濕 潤劑、增黏劑,增稠劑,黏合劑或肥料。這些載體例如述 於 WO 97/33890。 式(I)化合物通常以組成物形式使用,並且係與其他化 合物同時地或依序地施加至農作物區域或欲處理的植物 上。這些其他化合物可例如為肥料或微營養施體或其他可 影響植物成長的配製物。它們亦可選自除草劑,植物生長 調整劑和殺蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺軟 體動物劑或數種此類配製物的混合物,如果需要時可共同 與其他載體、界面活性劑或習用於配方技藝之加強應用性 辅劑。 12 200932238 投與式i化合物或或包括式〗化合物作為活性成分和惰 性載劑的組合物的較佳的方法為投與至植物葉子,選擇頻 率及投與率將視被相對應病源感染的危險而定。然而,式】 化合物可經由土壤透過根部系統達到植物(系統作用),其係 藉由使液態調配物濕潤植物區域或將化合物以固體形式併 入植物區域,例如進入土壤,例如以顆粒(土壤投與)形式。 如果為農作物為水穀物,此類顆粒可被施用於淹水田。式t 化合物也可被投與種子(塗覆),其係藉由將種子或塊莖浸入 ® 殺真菌劑的液態組合物,或者以固態調配物予以塗覆。 調配物,亦即包括式!化合物和,視需要的固體或液體 佐劑,係根據習知方式加以製備,典型係藉由密切混合及/ ‘ 或研磨化合物與延展劑(例如溶劑或固體載劑)以及視需要 . 的表面活性化合物(界面活性劑)。 農化配製物通常含有式I化合物為由0.1至99重量% 且較佳由0·1至95重量%,固態或液態輔劑為由99.9至1 重量〇/〇且較佳由99.8至5重量%,及界面活性劑為由〇至 25重量%且較佳由0· 1至25重量%。 然而較佳為將商用產品配製成濃縮物,消費者通常是 使用稀釋配製物。 有利者為施用比率通常為每公頃由5g至2kg之活性成 分較佳為由1〇g至lkg a丄/ha,最佳為由2〇g至6〇〇g 當做為種子浸潤劑使用時,一般的劑量為每公斤種 子使用10mg至lg之活性物質。所欲作用的施用率可由實 驗決定。其係視例如作用型態,有用植物的發展階段以及 13 200932238 施用(位置,時間,施用方法)而定,且,由於此等參數之故, 變化範圍很廣。 本發明係關於一種控制或預防有用植物被植物病原微 生物感染的方法’其中式ϊ化合物以活性成份被施用於植 物、其器官或其所在地。根據本發明式I化合物的特徵為其 在低施用率的優異活性’其係對植物的耐受性佳以及對環 境係安全的。該化合物具有非常有用的治療性、預防性和 系統性性質以及用可於保護多種有用的植物。式I化合物可 用於抑制或破壞發生在有用植物的不同農作物的植物或植 物器官(例如果實、花、葉子,莖,塊莖或根)上的蟲害,而 同時亦保護稍後生長的該植物的器官抗例如植物病原微生 ' 物。 亦可t使用式I化合物作為敷料劑以用於治療植物繁 1料特別疋種子(果實、塊莖或顆粒)以及植物繁殖物(例 :稻)’用保護抗真菌感染以及發生在土壤中的抗植物病原
者才艮據本發明的式“匕合物可用於控制或在相關區 技術j例如在技㈣料的保護,&括木材和木材相關 技衡產品,於食儲存或衛生管理。 列植株種類月範圍可受到保護的有用植物典型包含下 高=:=(轉,大麥,裸麥,燕麥,米,玉米, 果和軟果⑶=(食用甜菜和飼用甜菜),·梨果,核 和黑每)二(豆扁 扁旦豌且,大豆);油性植物(油 200932238 菜’芬末,罌粟,橄欖,向曰葵,椰子,蓖麻油植物,可 可豆落花生),黃瓜植物(南瓜,黃瓜,错瓜);纖維植物(棉’ 亞麻’麻’黃麻);柑橘果實(柳橙,檸檬,柚子,橘子); 蔬菜(菠菜,萵苣,蘆筍,捲心菜,胡蘿蔔,洋蔥,蕃茄, 馬铃著’紅椒);樟科(酪梨,樟木,樟腦)或例如煙草,核 果,咖啡,茄子,甘蔗,茶,胡椒,藤,蛇麻草,香蕉和 天然橡膠的植物’以及園藝植物。 應理解“有用植物”及或,,目標農作物,,術語也包 © 括由於繁殖或基因工程的慣用方法而對像是溴苯腈 (bRomoxynii)之除草劑或除草劑類別(例如hppd抑制劑、 ALS抑制劑(例如說嘴續隆(pRimisuifuR〇n)、三氟丙續隆 (pRosulfuRon)和三氟啶磺隆(tRifloxysulfuRon))、EPSPS(5- - 烯醇丙酮醯R•莽草酸酯-3-磷酸鹽合成酶)抑制劑、Gs(谷胺 醯胺合成酶)抑制劑或PP0(原卟啉原·氧化酶))出現耐受性 的有用植物。以慣用的繁殖法(突變技術)而對咪唑啉酮(例 ◎ 如甲氧咪草煙(imazamox))出現耐受性的農作物實例為c leaRfield®夏曰油菜(油菜(c anola))。以基因工程法而對除 草劑或除草劍類別出現耐受性的農作物實例包括以市售取 得以 RoimdupReady®、HeRC ulex®及 LibeRtyLink®為商標 的抗嘉磷塞(glyphosate)及抗固殺草(gluf〇sinate)2玉米品 種。 應理解“有用植物”及/或“目標農作物,,術語當然也 包括藉由使用能夠合成一或多種選擇性生效毒素(如已知例 如來自毒素生成細菌之毒素,尤其為那些内孢子形桿菌)的 15 200932238 重組體DNA技術而因此轉變的有用植物。 應理解“有用植物”及/或“目標農作“術語當然也包 括藉由使用能夠合成具有選擇性生效的抗致病原物質(如例 如所謂的致病原相關蛋白質”(PRPs,參考例如ΕΡ-Α-0 392 225))的重組體DNA技術而因此轉變的有用植物。例如 從 ΕΡ-Α-0 392 225、WO 95/33818 及 EP-A-O 353 191 已知 這些抗致病原物質及能夠合成這些抗致病原物質之轉基因 物質的實例。通常熟諳此技藝者已知生產這些轉基因植物 ® 之方法,並在例如上述的發表案中說明。 如本文所使用的有用植物的,’所在地”術語意指包含 有用植物生長的地方,有用植物的植物種苗繁殖的地方或 ' 將有用植物的植物種苗放入土壌中的地方。這種所在地的 ^ 實例為農作植物生長的場地。 式I之化合物為(例如)有效抵抗下列綱之植物病原真 菌:式I之化合物為(例如)有效抵抗下列綱之植物病原真 菌.不完全菌綱(Fungi imperfecti )(例如、鏈格孢屬 {Alternaria))、擔子菌綱山例如伏革菌屬 (Corticium s仰),苒攙菌屬(Cerat〇basidium),綠槐嵐屬 (Waitea SVV)、瓜七车菌慝(Thanatephorus spp)、立括綠 核菌屬(Rhizoctonia)、駝孢銹菌屬(Hemileia)、銹菌屬 (Puccinia)、層銹菌屬(phak〇ps〇Ra)、黑粉菌屬(仏⑴叫。)、 腥黑粉菌屬(Tilletia)),子囊菌綱(AscomyCetes)(例如專 星病菌屬(Venturia),小麥白粉病菌(Blumeria spp),白粉 病菌屬(Erysiphe)、又絲單囊殼屬(p〇d〇sphaera)、鉤絲 16 200932238 ❹ ❹ 殼屬(Uncinula )、鏈核盤菌屬(Monilinia)、核盤菌屬 (Sclerotinia spp.)、良痕病 Μ ( CoHetotrichum s:pp.)、晚 腐病菌(Glomerella spp)、鐮刀菌屬(Fusarium spp )、赤 黴菌spp)、雪黴葉枯病菌屬(Monographella SPP)、子囊真菌屬 i Phaeosphaeria spp )、球腔菌 (Mycosphaerella spp.)、尾胞屬(Cercospora )、大 麥條紋病菌spp)、嗓孢屬{ Rhynchosporium spp.)、稻痕病 Wi ( MagnapoRthe spp )、禾頂囊殼 (Gaeumannomyces spp) 、Ocu〖imacu!a 屬、鐵腐枝隔抱 (?/?/?·)、葡萄孢盤菌属少spp)、以及 卵菌綱(Oomycetes )(例如疫病菌屬(Phytophthora spp )、 腐霉菌屬(Pythium spp ),單轴黴屬(Plasmopara spp )、 霜黴菌(尸aowowora λ/?/?·)、假霜霉病菌(Pseudoperonospora spp)、盤梗黴屬(。已觀察到抗白粉病(例如, 葡萄鉤絲殼(«eea/or )),銹病(例如葉錄菌)和葉 斑病(例如,球腔菌屬(«5/7/7.))的傑出活性。 此外,式I之新穎化合物有效抗植物病原細菌和病毒(例如 抗黃翠胞菌屬(Xanthomonas spp.)、假單胞菌屬 (Pseudomonas spp.)、梨火疫病病菌(Erwinia amylovora ) 以及抗於草鎮嵌病毒(Tobacco mosaic virus) ) 〇 式I化合物一般係以殺真菌組合物的形式供使用以控 制或保護以對抗植物病原微生物,其包括作為活性成份的 至少一種式I化合物或至少一種較佳的個別化合物如以上 所述,其係為自由態形式或以農化上有用的鹽形式,以及 17 200932238 至少一種上述的佐劑。 用於控制或保護以對抗植物病原微生物的該殺真菌組 合物,其包括作為活性成份的至少一種式〗化合物或至少一 種較佳的個別化合物如以上所述,其係以自由態形式或以 農化上有用的鹽形式,以及至少一種上述的佐劑,該組合 物可與其他真菌劑混♦,而在某些情況下得到無法預期 的協乘活性。可混合的成份的特佳者為·· 比略類(azole) ’ 例如氧環唾(azac〇naz〇ie),ΒΑγ , © 比多農(bitertan〇l),溴克座(bromuconazole),環克座 (Cyproconazole) ’ 待克利(difen〇c〇naz〇ie),達克利 (diniconazole) ’ 依普座(epoxiconazole),芬克座 (fenbUCOnazole),氫喹唑(fluquinc〇naz〇le),護矽得 (flusilazole),護汰芬(flutriaf〇i),菲克利(hexac〇naz〇le), 依滅列(imazalil),易胺座(imibenconaz〇ie),種菌唾 (ipconazole),經菌 〇坐(metc〇naz〇ie),米可甫坦尼 (mycolobutanil),披扶座(pefURaz〇ate),平克座 ❹ (penconazole) ’ 丙硫菌嗤(prothioconazoie),比芬諾 (pyrifenox),撲克拉(prochi〇raz),普克利(pr〇pic〇naz〇le), 氮說吐(simeconazole),得克利(tebuconazole),四克利 (tetraconazole) ’ 二泰芬(triadimefon) ’ 三泰隆(triadimenol), 赛福座(triflumizole),環菌唑(triticonazole); 鳴咬基卡賓諾(Carbinole)類’例如痛咬醇(ancymidol), 芬瑞莫(fenarimol),尼瑞莫(nuarim〇i); 2-胺基鳴咬類,例如布瑞莫(bupirimate),二甲0^吩 18 200932238 (dimethirimol),依瑞莫(ethirimol); 嗎琳類,例如十二環嗎(dodemorph),芬波皮;丁 (fenpropidine),芬普福(fenpropimorph),史拜羅沙明 (spiroxamine),三得芬(tridemorph); 苯胺基,咬類,例如赛普洛(Cyprodinil),滅派林 (mepanipyrim),派美尼(pyrimethanil); n比洛類,例如拌種嘻(fenpiclonil),護汰寧(fludioxonil); 苯基醯胺類,例如苯達樂(benalaxyl),吱霜靈 O (furalaxyl),滅達樂(metalaxyl),R-滅達樂,甲0夫醯胺 (ofurace),歐殺斯(oxadixyl); 苯並咪唑類,例如免賴得(benomyl),貝芬替 (Carbendazim),p米菌威(debacarb),麥穗寧(fuberidazole), 腐絕(thiabendazole); 二缓酿亞胺,例如克氣得(Chlozolinate),二克氣得 (dichlozolinate),依普同(iprodione),米可諾玲 (myclozoline),撲滅寧(procymidone),免克寧(vinclozoline); ® 叛醯胺類,例如白克列(boscalid),萎鏽靈(Carboxin), 甲0夫醯苯胺(fenfuram),福多寧(flutolanil),滅普靈 (mepronil),嘉保信(oxycarboxin),況硫堤(penthiopytad), 赛氟滅(thifluzamide);胍類,例如克熱淨(guazatine),多寧 (dodine),伊米歐達丁(iminoctadine); 嗜球果傘素類(strobilurines),例如亞托敏 (azoxystrobin),謎菌胺(dimoxystRobin),浠厢菌醋 (enestroburin),氟,菌醋(fluoxastrobin),克收欣 19 200932238 (kresoxim-methyl),苯氧菌胺(metominostrobin),三氟敏 (trifloxystrobin),肟醚菌胺(orySastr〇bin),啶氧菌酯 (picoxystrobin),百克敏(pyraclostrobin)); 二硫胺基甲酸醋類,例如富爾邦(ferbam),鋅鐘乃浦 (mancozeb),錳乃浦(maneb),免得爛(metiram),甲基辞乃 浦(propineb),得恩地(thiram),鋅乃浦(zineb),福美鋅 (ziram),· N-鹵甲基硫四氫-鄰苯二甲醯亞胺類,例如四氣丹 © (caPtafo1),蓋普丹(captan),益發靈(dichlofluanid),氟氣菌 核利(fluoromides),福爾培(f〇ipet),甲基益發寧 (tolyfluanid); - 銅-化合物,例如波爾多(Bordeaux)混合物,氫氧化銅, 氯氧化銅,硫銅酸,氧化亞銅,代森錳鋼(mancopper),8_ 羥基喹啉-銅; ❹ 硝基盼_衍生物,例如白粉克(din〇cap),酞菌酯 (nitrothal-isopropyl); 有機-磷-衍生物,例如護拉松(edifenph〇s),異稻瘟淨 (iprobenphos),亞賜圃(is〇pr〇thi〇lane),米松(ph〇sdiphen), 白粉松(pyrazophos),脫克松(t〇lcl〇f〇s_methyl); 為習知且可由 W〇 05/21 104、WO 06/001 175 和 w〇 Ο··所述方法所製備的。荅啡-衍生*,例如3_氣_5_(4-氣-苯基)-6-甲基_4_(2,46_三氟苯基)塔啡式p ^3氣冬 甲基-5-對-甲苯基邻,4,6_三氟-苯基),式p2)以及% 氣·4-(3-氣-5-曱氧基,咬_2_基)_5_(4_氣·笨基)冬曱基塔 20 200932238 啡式P.3);
為習知且可由W〇98/46607所製備的三唑並嘧啶衍生 物例如5-氣-7-(4-甲基-哌啶-1-基)_6_(2,4,6-三氟-苯 基)-[1,2,4]三唑並[u-a]嘧啶(式T.1);
© 為習知且可由 WO04/035589 , WO06/37632 , W003/074491或W003070705製備的羧酿胺衍生物例如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫 -1,4-亞甲基(methano)-萘-5-基)-醯胺(式U.1),3-二氟甲基 -1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-二環丙基-2-基-苯基)-醯胺(式 U.2)或 N-(3’ ,4’ -二氣-5-氟·1,1,-聯苯-2-基)-3-(二氟甲 基)-1-甲基-111-0比<»坐-4-缓醢胺; 21 200932238
為習知的且可藉由WO 2004/016088所述製備的苯甲醯 胺衍生物,例如N{-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙 © 基}-2-三氟曱基苯甲醯胺,其亦為下示名稱為氟吡菌醯胺 (Huopyram)(式 V-1)
22 200932238 各種之其他類,例如艾西苯諾爾(acibenzolar)-S-曱基, 敵菌靈(anilazine),苯嘆菌胺(benthiavalicarb),保米黴素 (blasticidin-S),滅蜗猛(chinomethionate),二氯甲氧苯 (chloroneb),四氯異苯(chlorothalonil),喜佛分拿米 (cyflufenamid),克絕(cymoxanil),二氣萘酿(dichlone),達 滅淨(diclomezine),大克爛(dicloran),代艾索芬卡 (diethofencab),達滅芬(dimethomorph),氟嗎琳(flumorph), 腈硫醌(dithianon),艾沙伯辛(ethaboxam),依得利 〇 (etridiazole),凡殺(famoxadone),_ «>坐菌酮(fenamidone), 禾草靈(fenoxanil),三苯錫(fentin),富米綜(ferimzone) ’ 扶 吉胺(fluazinam),氟硫滅(flusulfamide),環醯菌胺 (fenhexamid),福賽得(fosetyl-aluminum),殺紋寧 (hymexazol),丙森鋅(iprovalicarb),赛座滅(cyazofarnid) ’ 嘉賜黴素(kasugamycin),滅速克(methasulfocarb),美沙芬 歐(metrafenone),尼可比芬(nicobifen),赛克隆 (pencycuron),熱必斯(phthalide),保粒黴素(polyoxins),撲 Ο w 殺熱(probenazole) ’ 伯朋諾卡(propanocarb) ’ 百快隆 (pyroquilon),快諾芬(quinoxyfen),五氣硝基苯 (quintozene),硫,嘆醯菌胺(tiadinil),咪峻啡(triazoxide), 三環吐,賽福寧(triforine),維利黴素(validamycin),羅醯 胺(zoxamide)和嘉麟塞。 本發明另一方面内容係關於包括至少一式I化合物或 至少一如以上所定義的較佳個別化合物的組合物或者包括 至少一式I化合物或至少一如以上所定義的較佳個別化合 23 200932238 物的殺真菌混合物的式工化合物或如以上所定義的較佳個 別化合物與如以上所述的其他殺真菌劑的混合,在控制或 預防植物、收獲食品作物或無生命材料被植物病原微生物 (較佳為真菌生物)感染的用途。 本發明另一方面内容係關於控制或預防作物植物、收 獲食品作物或無生命材料被植物病原、微生物或對人類有 /曰在傷害(特別是真菌生物)感染的方法其括施用作為活 性成份的<!化合物或如以上所定義的較佳個別化合物於 植物、植物器官或其所在地、種子或無生命材料的任何部 位。 控制或預防表示減少作物植物或無生命材料被植物病 原或腐壞微生物或對人類有潛在性傷害(特別是真菌生物) . 感染至被證實改良至某程度。 很令人驚訝的是,本發明的式j嗒啡化合物,特別是以 上敘述所示個別嗒阱化合物較佳,亦展現植物生長調節劑 ❿(PGR)活性。因此’本發明亦關於此等新穎的嗒畊衍生物作 為植物生長調節劑(PGR)的用途。 植物生長調節劑(PGR) —般係為意欲加速或阻緩生長 或成熟的任何物質或物質混合物;或者改變植物或其產物 的發展。 植物生長調節劑(PGR)影響植物的生長和差異性。 更特定而言,各種不同植物生長調節劑(pGR)可以,例 如減少植物高度,刺激種子發芽,減少開花,使葉子顏色 變暗,改變植物生長速率和改良結果實的時間和效率。 24 200932238 ❹ 例如,可能提到的這類有利特性為:有用植物之經改 良特徵,包括··發芽、農作物產量、蛋白質含量、發育更 多、種子發芽加速、改良的氮利用效率、改良的水利^效 率、改良的油含量及/或品質、改良的消化率、更快熟化、 改良的香味、改良的澱粉含量、更大發展的根系統(改良的 根生長)、改良的應力耐受力(例如抗旱、抗熱、抗鹽、抗光、 抗紫外線、抗水、抗冷)、減少乙烯(減少生產及/或抑制接 觉度)、較強的分蘗、增加植物高度、較大的葉片、較少的 基生葉死亡、較強的分蘗、較綠的葉片顏色、需要較少的 肥料、需要較少的種子、更多有生產力的分蘗、較早開花、 早期穀物成熟、較少的植物伏倒(verse乂倒伏)、增加枝條生 長、改良植物活力和早期萌芽。 有利的性質,其係特別得自於經處理的種子,例如為 經改良的發芽和田間種植、較佳的萌發勢,更均勻的田間 種植。 有利的性質、其係特別得自於葉部及/或溝中應用,例 如為改良的植物生長和植物發展,較佳生長,更多分蘗, 較綠的葉片顏色、較大的葉片、更多的生質、較佳的根、 經改良的應力耐受力的植物、更多的糧食產量更多的生 質收穫、改良的收穫品質(脂肪酸含量、代謝物、油等)、更 f銷售產物(例如經改良尺寸)、經改良方法(例如較長使用 壽命、較佳化合物萃取),經改良種子品質(於往後種子生產 的季節播種);或者任何其他為發明所屬領域中具有通常知 識者所熟習的優點。 25 200932238 因此本發明的目的為提供一種解決如以上所概述的問 題。 ° 本發明係關於保護植物的活性成份,其係為本發明的 式I嗒畊化合物,特別是以上敘述所述個別嗒畊化合物較 佳,以及具增進功效的混合物,以及關於改良植物健康的 方法’其係藉由將該化合物及混合物施用於植物或其所在 地。 式ϊ化合物的作用超過習知的殺真菌作用。根據本發明 ❹式I嗒啡化合物,特別是以上敘述所述個別嗒畊化合物為較 佳化合物,表現植物健康。 植物健康包括各種植物的改,其與有害真的控制沒有 . 關聯。 另一方面,本發明係關於一種組合物,其包括如以上 所疋義的至少一式I化合物或至少一較佳個別化合物及/或 至少一其醫藥上可接受鹽、至少一醫藥上可接受載劑及/或 _ 至少一醫藥上可接受稀釋劑β 在另一方面,本發明亦關於如以上所定義的式丨化合物 或較佳個別化合物,或其醫藥上可接受鹽在作為藥物的用 途。 在又另一方面,本發明亦關於如以上所定義的式Ζ化合 物或較佳個別化合物,或其醫藥上可接受鹽,其係用於治 療癌症。 在又另一方面,本發明亦關於如以上所定義的式χ化合 物或較佳個別化合物,或其醫藥上可接受鹽在用於製備用 26 200932238 於治療癌症的藥物的用途。 特別方面’本發明亦關於一種治療需要的患病的 癌症的方法’丨包括對該病患投與有效治療該癌症的如以 上所定義的式I化合物或較佳個別化合物。 發月進步提供殺真菌或醫藥組合物,其包括如以 上所定義的式I化合物或較佳個別化合物,及/或其農業上 或醫藥上可接受鹽及合適的載劑。 、 Ο σ適的醫藥上可接受載劑如以下所述。 據本發月的式1 °荅啡化合物’特別是以如以上所述的 個別嗒畊化合物較佳’及/或其醫藥上可接受鹽適合用於治 3抑制或控制瘤細胞的生長及/或繁殖及與其有關聯的疾 - 據上所述,該化合物係適合用於癌症治療溫血脊椎動 物,例如哺乳動物和鳥類,特別是人類,但也包括其他哺 礼動物,特別是有用和家養動物,例如狗、描 動物(牛、羊、,¥ 努 ❹ 野牛等)’馬和鳥類,例如難、火雞, 鴨,鵝,珍珠雞和類似者。 根據本發明^ i ^荅^:化合物,特別是如以上敘述所 車乂佳者的個別°荅啡化合物,及/或其醫藥上可接受鹽,係適 合用於以下器皆^ 55目的癌症或癌腫疾病的治療:肺臟,乳房, 攝護腺’皮膚(黑色素瘤),腎臟,膀胱,口,咽喉,食 f月’卵巢’胰臟,肝和腦。除了根據本發明式j嗒 合物,特为丨β 疋如以上敘述所述為較佳者的個別嗒啡化合 物及/或其醫藥上可接受鹽,根據本發明醫藥組合物包括 27 200932238 至少視需要的合適栽劑。 醫藥上可接受的”係表示在健全的醫療判斷範圍 内’適合用於與人類和動物的組織接觸沒有過度的毒性、 刺激、過敏反應’或其化問題或併發症,在合理利益/危險 比率内的化合物、材料、組合物及/或劑型。 合適的載劑為例如溶劑,載劑,賦型劑,結合劑和用 常於醫藥調配物的類似物’其以範例方式為個別投與型態 而記載於下文中。 本文中所用的“醫藥上可接受的載劑,,意指醫藥上可 接受材料,組合物或載媒,例如液體或固體填料,稀釋劑, 賦型劑,溶劑或包封材料,涉及自一器官或身體一部分含 帶或運輸目標劑至另一器官或身體—部分。每一含帶者就 與調配物的其他成份係相容的且不對病患造成傷害的意義 上而言係必須可接受的。可作為醫藥上可接受的載劑的一 些材料實例包括: 糖類,例如乳糖,葡萄糖和蔗糖; 激粉,例如玉米澱粉和馬鈴薯搬粉; 纖維素及其衍生物,例如叛基甲基纖維素納,乙基纖 維素和纖維素乙酸酯; 粉末狀黃芪膠; 麥芽; 明膠; 滑石; 賦型劑,例如可可油和栓劑蠟; 28 200932238 油類’例如椰子油,棉 撖揽油,玉米油和大豆油; 二醇類,例如丙二醇; 花子油,紅花籽油,芝麻油, 多醇例如甘油,山梨糖醇,甘露醇和聚乙二醇 醋類’例如油酸乙醋和月桂酸乙酿; 環脂;緩衝劑’例如氫氧化鎂和氫氧化銘; 海藻酸; 無熱原水; ❹ 等滲透鹽水; 林氏溶液(RingeR,s s〇lution); 乙醇; 磷酸鹽緩衝液溶液;和 使用於醫藥調配物中的其他非毒性可相容物質。 根據本發明式I嗒畊化合物,特別是如以上敘述所述為 較佳者的個別嗒畊化合物(活性化合物)可以習知方式被投 與,例如口服,靜脈,肌肉或皮下方式。 對口服投與而言,活性化合物可與例如惰性稀釋劑或 與可食用載劑混合;其可被埋入硬質或軟質明膠膠囊,可 被壓縮入錠劑或其可直接與食物/入料混合。 活性化合物可與賦型劑混合且以不能消化的錠劑、口 含錠劑、含錠劑、藥丸、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿和類 似物。 此類製備物應該含有至少0.1%活性化合物。 製備物的組合物當然可以變化。 29 200932238 通常包括自2至60%重量的活性化合物,其係以被討 °音的製備物(劑型單位)的總重為基準。 根據本發明式Ϊ嗒畊化合物,特別是如以上敘述所述為 車父佳者的個別嗒畊化合物,包括自10至1000毫克活性化 合物/ 口服劑型單位。 錠劑,含錠劑,藥丸和類似者可進一步包括以下成份: 結合劑,例如胺黃樹膠,阿拉伯膠,玉米澱粉或明膠,賦 型劑,例如磷酸二鈣,崩解劑,例如玉米澱粉,馬铃薯澱 粉,海藻酸和類似物,助流劑,例如硬脂酸鎂,甜化劑, 例如蔗糖,乳糖或糖精,及/或風味劑,例如薄荷,香草和 類似物。 膠囊可進一步包括液體載劑。 亦可以使用改質劑型單位的性質的其他物質。 例如,錠劑、藥丸和膠囊可被塗覆蟲膠、糖或其混合 物。 ❹ 除了活性化合物以外,糖漿或乳液亦可包括糖(或其他 甜化劑),甲基-或丙基對羥基笨甲酸酯作為防腐劑,著劑劑 及/或風味劑。 活性化合物製備物的成份在所使用的數量上當然可為 醫藥上純的且非毒性。 再者,活性化合物可被調配成為具有釋控活性化合物 的製備物,例如延遲釋出的製備物。 活性化合物亦可經腸或腹腔内投與。 可使用合適的濕潤劑例如羥基丙基纖維素以水製備活 30 200932238 性化合物或其鹽的溶液或懸浮液。 亦可以使用甘油,液體聚乙二醇和其混合物於油中製 備分散液。 經常者’此等製備物可進一步包括防腐劑以預防微生 物的生長。 意欲用於注射的製備物包括消毒水溶液和分散液以及 用於製備消毒溶液和分散液消毒粉末。 製備物必須充分為液體以供注射。 〃在製備以及儲存條件之下必須為穩定且必須受保護 以對抗微生物的汙染。 本發明式I嗒阱化合物, 載劑可為溶劑或分散液介質,例如水,乙醇,多元醇(例 油丙—醇或液體聚乙二醇),其混合物及/或植物油。 適合用於非經口投與的本發明的醫藥組合物包括根據 個別嗒阱化合物,併用一或多 〇 从士.斗—., 透水性或非水性溶液,分散液 ’分散液, 懸浮液或乳化液,或消毒
特別疋如以上敘述所述為較佳者的 一或多種醫藥上可接受的消毒等滲 31 200932238 需顆粒尺寸以及藉由使用界面活性劑加以維持。此等組合 物亦可包括佐劑例如防腐劑,„劑,乳化和分㈣: 預防微生物作用可藉由包括各種抗菌劑和其他抗真菌劑例 如對包基苯甲酸醋、氣丁醇、齡山梨酸和類似物得以確保。 其亦可以欲意包括等滲透劑,例如糖類,氣化鈉,以及類 似者於組合物中。除此之外’藉由包括可延遲吸收的試劑 例如單硬脂酸鋁而達成可注射醫藥形式的延長吸收。 ❹ 本發明醫藥組合物可藉由任何合適的方式被投與,包 括口服,非經口,局部,經皮或經直腸。該醫藥組合物當 然係藉由適合每-投與路徑的形成給予。例如該醫藥組 合物係以錠劑或膠囊形式被投與,其係藉由注射吸入, 眼液’軟膏,,藉由注射、輸入或吸入而投與;藉由 乳液或軟膏而局部投與;以及藉由栓劑行直腸投與。以局 部或非經口投與較佳。 以下非限制實施例係更詳細地例示以上所述發明。 級例1 :本實施例例示製備3-氣-M2-氣-6-氟·苯基)_5_(6· 氯-吡啶_3_基)-6-甲基-嗒啡(化合物編j a Μ) a)製備2-溴-i_(6-氯-吡啶_3_基)丙·酮 在氮氣大氣之下及室溫之下’將漠(45 4克)緩慢加入 1-(6-氣咐啶-3-基)_丙小鋼(48 2克),〇 4毫升氫漠酸(於乙 酸中的33%溶液)和250毫升乙酸的混合物中。接著,將混 合物緩慢地加熱至80。(:。反應混合物在8(rc被攪拌3〇分 鐘,期間形成黃色懸浮液,然、後被冷卻至阶且經過滤。 32 200932238 固體殘留物被三級-丁基甲醚沖洗而製得淺黃色固體的2_溴 -1-(6-氯-吡啶_3·基)_丙酮溴酸鹽。對此中間物在8〇〇毫 升三級-丁基甲醚中的懸浮液加入4〇〇毫升的飽和碳酸氫鈉 溶液’此反應混合物經攪拌丨5分鐘。分離各相,有機層經 鹽水沖洗,經硫酸鈉乾燥以及在減壓之下濃縮而製得為油 的2-溴-1-(6-氣-吡啶-3-基)-丙-1_酮。 b) 製備3-(2-氯-6-氟-苯基)_4_(6-氣比唆_3_基)_5_羥基 -5-曱基夫鳴-2-_ (化合物編號II.a.” ❹ Ο 將三乙胺(1.0克)緩慢地加入2-溴-丨气^氣―吡啶_3_基)_ 丙-1-酮(2.5克)’ 2-氣-6-氟苯基乙酸(1 9克)於5〇毫升乙腈 中的溶液中,此溶液在室溫之下經攪拌16小時。接著,在 冷郃之下緩慢地加入1,8-二氮雜二環[5 4 〇]十一 ·?_烯 (函,3.4克)’另外持續授拌2小時。然後將空氣通入 反應混合& 3小時。將反應混合物倒入氣化銨水溶液,以 乙酸乙醋萃取此混合物。經合併的有機層經鹽水沖洗經 硫酸鈉乾燥以及在減壓之下經蒸發。殘留物於矽膠之上經 層析純化(使用庚烧/乙酸乙S旨為2: i的混合物作沖提液)而 製得呈白色發泡體的3-(2_氣_6_氟-苯基)·4_⑷氣_〇比咬小 基)-5-幾基-5-甲基-5H “夫喃_2_酮(化合物編號u c) 製備4-(2-氯-6-氣·苯基)_5_(6jK3_基Μ·甲基 -:211-°荅明:-3-酮(化合物編號1&〇1) 將塔啡水合物02克)加入3_(2_氣_6_氣苯基)邻氣· 吼咬小基)_54基_5_?基卻_以_2__(化合物編號 n.a.!,80克)在彻毫升卜丁醇的溶液中此混合物被加 33 200932238 熱7小時至120°C。接著,將混合物倒入4〇〇毫升的三級_ 丁基甲喊。所得混合物被攪拌3〇分鐘,然後被冷卻至 且經過據。固體殘留物經三級·丁基甲醚沖洗而製得無色固 體的4-(2-氣-6-氟-苯基>5_(6_氣_吡啶_3_基)·6_曱基_211_嗒 啡_3·酮(化合物編號I a 〇1)。 d)製備4-(2-氣-6-氟·苯基)_5_(6_氣_„比啶_3-基)-6-甲基 -2H-塔畊_3_酮(化合物編號j a 〇卜57克)和ι6〇毫升磷醯氣 的混合物在11 〇。(:被加熱1小時。在冷卻之後,反應混合物 〇 在減壓之下被蒸發。殘留物被乙酸乙酯和水吸收且分離各 相。有機層經水和鹽水沖洗,經硫酸鈉乾燥以及在減壓之 下蒸發。殘留物於甲苯中再結晶而製得灰棕色結晶的3_氯 ' _4_(2_氯-6_氟·苯基)-5-(6-氣-吡啶-3-基)-6-甲基-嗒哄(化合 物編I.a.02) ’熔點為166至167°C。 宜施例2 :本實施例例示製備4-(6-氣-吡啶·3·基)-6·甲氧基 甲基_5_(2,4,6-三氟·苯基)嗒畊(化合物編Ia ^ 3-氣-5_(6-氣-°比啶-3-基)-6-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-嗒 啡(化合物編I.a.ll,700毫克),甲氧化鈉(於曱醇中的30〇/〇 溶液’ 750毫克)和1〇毫升甲醇的混合物被加熱6小時至6〇 C。接著’反應混合物經冷卻,經水稀釋且經乙酸乙酯萃 取。經合併的有機層經水和鹽水沖洗,經硫酸鈉乾燥以及 在減壓之下經蒸發。殘留物於矽膠之上經層析純化(使用庚 烧/乙酸乙酯為3:1的混合物作沖提液)而製得4-(6-氣-吡啶 _3-基)-6-甲氧基-3-甲基-5-(2,4,6-三氟-苯基)嗒畊(化合物編 I.a.12),熔點為 123 至 124。(:。 34 200932238 以下的表1和2例示本發明個別式I化合物和式II化 合物的實例。 表1 ·’根攄本發明式I的個別化合物 化合物 編號 R1 R6 R2 01 ch3 2-氯-6-氟-苯基 OH 02 ch3 2-氯-6-氟-苯基 C1 03 ch3 2-氯_6_氟-苯基 〇ch3 04 CH2CH3 2-氯-6-氟-苯基 OH 05 CH2CH3 2 -氯-6-氣-苯基 Cl 06 CH2CH3 2-氯-6-氟-苯基 〇CH3 07 CH(CH3)2 2 -氣-6-氣-苯基 OH 08 CH(CH3)2 2 -氯-6-氣-苯基 Cl 09 CH(CH3)2 2 -氯-6-氣-苯基 OCH3 10 ch3 2,4,6-三氟-苯基 OH 11 ch3 2,4,6-三氟-苯基 Cl 12 ch3 2,4,6-三氟-苯基 〇CH3 13 CH2CH3 2,4,6-二氟-苯基 OH 14 CH2CH3 2,4,6-三氟·苯基 Cl 15 CH2CH3 2,4,6-三氟-苯基 〇CH3 16 CH(CH3)2 2,4,6-三氟-苯基 OH 17 CH(CH3) 2,4,6-三氟-苯基 Cl 18 CH(CH3)2 2,4,6-三氟-苯基 〇CH3 35 200932238 19 ch3 2,6-二氟-4-甲氧基-苯基 OH 20 ch3 2,6-二氟-4-甲氧基-苯基 C1 21 ch3 2,6-二氟-4-甲氧基-苯基 och3 22 ch2ch3 2,6-二說-4-甲氧基-苯基 OH 23 CH2CH3 2,6_二說-4-甲氧基-苯基 Cl 24 ch2ch3 2,6-二氟-4-甲氧基-苯基 OCH3 25 CH(CH3)2 2,6-二氟-4-曱氧基-苯基 OH 26 CH(CH3)2 2,6-二氟-4-甲氧基-苯基 Cl 27 CH(CH3)2 2,6-二氟-4-曱氧基-苯基 〇CH3
如以上所述,表1提供27個特定的式(I)化合物。此等 化合物的結構實例如以下式(I.a)至(I.g)(其中R^R2和R6 如表1所定義者)所示。 a)式(I.a):
0(
R6 Μ R3 b)式(I.b): 36 200932238
C)式(I.c):
d)式(I.d):
e)式(I.e): 37 200932238
f)式(i.f):
g)式(i.g):
38 200932238 表2 :根據本發明式II的個別化合物 化合物 編號 R1 R6 1 ch3 2-氯-6-氣-苯基 2 ch2ch3 2 -氯-6-氣-苯基 3 CH(CH3)2 2-氯_6-氟4_苯基 4 ch3 2,4,6_二氟-苯基 5 CH2CH3 2,4,6·三氟-苯基 6 ch(ch3)2 2,4,6-三氟-苯基 7 ch3 2,6-二氟-4-甲氧基-苯基 8 ch2ch3 2,6-二氟-4-曱氧基-苯基 9 CH(CH3)2 2,6-二氟-4-曱氧基-苯基 如以上所述,表2提供9個特定的式(II)化合物。此等 化合物的結構實例如以下式(II.a)至(II.g)(其中R1和R6如表 Q 2所定義者)所示。 a)式(II.a): or
r6 (ll.a) ο 39 200932238 b)式(Il.b):
c)式(II.c):
d)式(Il.d):
40 200932238 e)式(Il.e):
41 (110) 0 200932238 表3顯不表丨及2化合物的選定熔點溫度為攝氏。 足上二^ 1及2合物的搲點 物編號 溶點(°C ) ——___I.a.〇2 166-167 ——___L.a-12 123-124 --- I.a. 14 1 9Λ ___I.a.20 148-149 --I.a.17 146-149 ——_J.g.ll 185-188
以製 式⑴ 備’其巾’除非另有陳述,每一個變數的定義如以」 化合物的定義。 生物實施例
作用) 在喷灑室中以經調配之試驗化合物處理將4週大之蕃 祐植物cv. Roter Gnom。在施用之後二天,藉由將孢子懸浮 液喷灑在試驗植物上而接種於蕃茄植物。在22。(:/18。(:及 95%相對濕度的溫室中歷經4天的培育期之後,評估發病 率 〇 此試驗中200ppm根據本發明的化合物I.a.02,Ia.12, I.a. 14和I.a.2〇在此試驗中抑制至少80%真菌感染,而在相 42 200932238 同條件下,未經處理的控制組植物被植物病原真菌感染者 超過80%。 -灰微函(Botryotinia fucke 1 iana) ( c/wpyga、/蕃益 / 頂 歧(抗蕃茄的灰黴菌作用) 在喷灑室中以經調配之試驗化合物處理4週大之蕃莊 植物cv. Roter Gnom。在施用之後二天,藉由將孢子懸浮液 喷灑在試驗植物上而接種於蕃茄植物。在2(rc及95%相對 濕度的溫室中歷經3天的培育期之後,評估發病率。 此試驗中200ppm根據本發明的化合物][a 〇2和j a 12 在此試驗中抑制至少80%真菌感染,而在相同條件下,未 經處理的控制組植物被植物病原真菌感染者超過8 〇 %。
小麥的褐錄病(办0从” )作用、 在喷麗至中以經調配之試驗化合物處理1週大之小麥 植物cv. ARina。在施用之後一天’藉由將孢子懸浮液(1χ1〇 夏孢子/毫升)噴灑在試驗植物上而接種於小麥植物。在 20°C及95%相對濕度下歷經!天的培育期之後,將植物保 存在20°C 18°C (曰/夜)及60%相對濕度下之溫室中1〇天。在 接種之後1 1天評估發病率。 此試驗中200PPm根據本發明的化合物I a 〇2,
La.12 ’ I_a_14和I.a.20在此試驗中抑制至少8〇%真菌感染, 而在相同條件下,未經處理的控制組植物被植物病原真菌 感染者超過80%。
43 200932238 . 通J方/ (抗稻瘟病作用、 在喷灑至中以經調配之試驗化合物處理3週大之稻来 植物Koshihikari。在施用之後二天,藉由將孢子懸浮液 (lxlO5分生孢子/毫升)喷灑在試驗植物上而接種於稻米植 物。在2(TC及95%相對濕度下歷經6天的培育期之後,評 估發病率。 此試驗中200ppm根據本發明的化合物I a 〇2, I.a.14’ I_a.20和I.g.u在此試驗中抑制至少8〇%真菌感染, 〇 而在相同條件下,未經處理的控制組植物被植物病原真菌 感染者超過80%。 ^ΛΜ病菌(Pvrenophom teren、( he—wpnriurr·, /預防f抗大來的絪鉉病作用) - 在噴灑室中以經調配之試驗化合物處理1週大之大麥 植物cv. Regina。在施用之後二天,藉由將孢子懸浮液 (2·6χ1〇4分生孢子/毫升)喷灑在試驗植物上而接種於大麥 ❹植物。在20°C及95%相對濕度的溫室中歷經4天的培育期 之後’評估發病率。 此試驗中20〇ppm根據本發明的化合物I a 〇2, La.l2 ’ I.a.i4和I.a.2〇在此試驗中抑制至少8〇%真菌感染, 而在相同條件下,未經處理的控制組植物被植物病原真菌 感染者超過80%。
在喷灑室中以調配之試驗化合物處理2週大之小麥植 44 200932238 物Cv. Riband。在施用之後一天,藉由將孢子懸浮液〇〇δ 分生孢子/毫升)喷灑在試驗植物上而接種於小麥植物。在 22 C/2KC及95%相對濕度下歷經一天的培育期之後,將植 物保存在22°C/2ir及70〇/。相對濕度之溫室中。在接種之後 16至1 8天評估發病率。 此試驗中200Ppm根據本發明的化合物Ia〇2 ia i4 和I.a.20在此試驗中抑制至少8〇%真菌感染,而在相同條件 下,未經處理的控制組植物被植物病原真菌感染者超過
Z預防(抗葡萄的白粉病的作用 在喷灑室中以調配之試驗化合物處理5週大之葡萄苗 株cv· GUtedele在施用之後一天,藉由搖動被上述葡萄: 粉病感染之植物而接種於葡萄植物。在14/1〇小時(光⑷ ❹ 之光狀況下於抑/饥及鳩相對濕度歷經7天的培育曰期 之後,評估發病率。 此試驗中20〇ppm根據本發明的化合物j &〇2,〖』η, I’a.14和l.g.U在此試驗中抑制至少8〇%真菌感染而在相 同條件下’未經處理的控制組植物被植物病 超過80%。 永考 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益 *、、、 45
Claims (1)
- 200932238 • 七、申請專利範圍: 1. 一種式I化合物,R6 0) 其中 R1係為甲基,乙基或異丙基; R2係為氯,氟,羥基或C ^ C 2烷氧基; R3係為氫,氯,氟,甲氧基或Ci-Cs烷基; R4係為氯,氟或溴;以及 R5係為氫,氟或甲氧基; 或其農化上可使用鹽形式; 其先決條件為當R1為甲基,R2為氯且R3為氫時,則 R4或R5不為氟。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 R1為甲基或乙基; R2為氯,氟或甲氧基; R3為氫,氣或氟; R4為氯或氟;以及 R5為氫或甲氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自 3 -氯-4-(2 -氯-6-氣-苯基)-5-(6 -氯-D比咬-3-基)-6 -甲基-〇荅 46 200932238 • 畊; 4-(6 -氯-α比咬-3-基)-6-甲氧基-3-甲基- 5- (2,4,6-二氣-苯 基)-嗒畊; 3 -風i-5-(6 -風-D比 σ定-3-基)-6 -乙基-4-(2,4,6-二氣-苯基)_ 嗒啡; 3 -氯- 5- (5,6-二氯-π比咬-3-基)-6 -曱基-4-(2,4,6-三氣-苯 基)-嗒啡; 3- 氯-5-(6-氣-吡啶-3-基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯 ❹ 基)-6 -甲基-塔啡; 3 -乳- 5- (6 -風-。比°定-3 -基)-6 -異丙基-4-(2,4,6-二氣-苯 基)-嗒啡;以及 4- (6-氣-Β比咬-3-基)-5-(2,6 -二乱-4-曱氧基苯基)-6-曱氧 基-3-曱基-嗒啡。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物,其係選自 3- 乳-4-(2-乳-6-乱-苯基)-5-(6 -風j -Dtb咬-3-基)-6 -甲基-〇荅 啡; 4- (6 -氯-π比咬-3-基)-6-甲氧基-3-甲基- 5- (2,4,6-二氣-苯 基)-嗒啡; 3 -亂- 5- (6 -乳比咬-3-基)-6 -乙基-4-(2,4,6-二氣-苯基)· 嗒啡;以及 3 -氯-5- (5,6 -二氯-0比咬-3 -基)-6-甲基- 4- (2,4,6-二氣-苯 基)-嗒啡。 5. —種製備式1.2化合物的方法, 47 200932238其中,其中R1,R3,R4和R5具有如式I化合物所定義 者,其包括使式1.1化合物其中R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,與甲 醇和驗或與甲氧化納反應。 6.—種製備式1.1化合物的方法, ❹其中,R1,R3,R4和R5具有如式I化合物所定義者, 其包括使式1.3化合物 48 200932238 Cl其中,R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,與 氧氯化磷或亞磺醯氣反應。 7.—種製備式1.3化合物的方法,其中,R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,其 包括使式II化合物其中,R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,與 肼衍生物反應。 8.—種製備式II化合物的方法, 49 200932238 Cfill) 其中,R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,其 包括使式III化合物其中,R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,與 氧,空氣或3-氯過苯甲酸反應。 9.一種製備式III化合物的方法,其中,R1,R3,R4和R5具有式I化合物所定義者,其 包括使IV化合物 50 200932238’ R4和R 5目士 具有式1化合物所定義者, 其中,Ri,R_: 驗進行反應。 、〜σ w π疋義者,與 10. —種用於控制或< X你S蔓對抗植物病 物,其包括作為活性成份的5 , '、倣生物的組合 〇 _ 的至少一根據申請專利銘m银 至4項中任一項的化人札^ 丁月寻利範圍第i π幻化合物,其係為自由離 可使用的鹽形式,以及、 "式或為農化上 久主少一佐劑0 11. 根據申請專利範園坌 j靶圍第丨〇項的組合物,其包括i ,卜 、 額外的殺真菌活性化厶骗 # /、匕栝至V — ° ,"較佳係選自由以下組成之群 組:η比略類,峰咬就上_ · 群 類_基卡賓諾(carbinole)類,2_胺基錢類, 嗎啉類,苯胺嘧啶,吡叹 _ 洛類,苯基醯胺類,苯並咪唑類, 一缓酿亞胺,竣酿胺翻,邊 貝唁球果傘素類(strobilurines),二 硫胺基甲酸醋類, 〇 -齒甲基硫四氳-鄰苯二甲醯亞胺類, 銅-化合物,硝基酚_衍生物, 丁王物有機-磷-付生物,塔啡,三唾 嘧啶類、羧醯胺類或苯甲醯胺。 12.-種根據申請專利範圍第!至4項中任一項化合物 於控制或預防植物、收獲食品作物、種子或無生命材料被 植物病原微生物感染的用途。 13'種控制或預防作物植物、收獲食品作物或無生命 材料被植物病原或腐壞微生物或對人類有潛在性傷害的微 生物感染的方法’其包括施用作為活性成份的根據申請專 51 200932238 . ' 職圍第1至4項中任一項化合物於植物、植物器官或其 所在地、種子或無生命材料的任何部位。 14. 根據申請專利範圍第13項的方法,其中植物病原微 生物係為真菌生物。 15. —種組合物,其包括至少一根據申請專利範圍第工 至4項中任一項的化合物及/或至少一其醫藥上可接受鹽、 至少一醫藥上可接受載劑及/或至少一醫藥上可接受稀釋 劑。 ❹ 16·—種作為藥物的根據巾請專利範圍第1至4項中任 一項的化合物或其醫藥上可接受鹽。 7.種用於治療癌症的根據申請專利範圍第工至4項 , 中任項的化合物或其醫藥上可接受鹽。 ' 18.-種根據申請專利範圍第【至4項中任一項的化合 =!醫藥上可接受鹽的用途,其係用於製備用於治療癌 症的樂物。 ❹ 八、圖式: (無) 52
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