TW200920380A - Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders - Google Patents

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TW200920380A TW097135778A TW97135778A TW200920380A TW 200920380 A TW200920380 A TW 200920380A TW 097135778 A TW097135778 A TW 097135778A TW 97135778 A TW97135778 A TW 97135778A TW 200920380 A TW200920380 A TW 200920380A
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Description

200920380 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於治療免疫發炎失調之治療試劑。 【先前技術】 在第—階段臨床發展卜，胺_ 赞展上脫虱皮醇（prednisolone)和 雙嘧啶氨醇（dipyridam。] Μ & a & , am〇le;的組合為治療免疫發炎失調 的口服組合藥物之候選者。複方藥物包含兩種化合物係設 計成透過多種路徑進㈣同作用來提供治療效果，以達成 只投予相同劑量的任一單獨成分所無法達成的效果。脫氫 皮醇（prednisolone)和雙嘧啶氨醇（dipyridam〇ie)的組 合係設計為用來選擇性地增強脫氫皮醇（prednis〇i〇ne) 中某些元素的抗發炎效果和免疫調節活性，且不會複製類 固醇的副作用。 適當的配方是使複方藥物發揮最大治療效果的必要 條件。 【發明内容】 本發明提供投予雙嘧啶氨醇（dipyridam〇le)和皮質 類固醇（corticosteroid)的方法、組成物和套組。此種組 合可用於免疫發炎失調的治療。 因此’在第一個方面’本發明之特徵為提供對一需要 的個體治療免疫發炎失調的方法，（i)在時間為h時對此 個體投予皮質類固醇（corticosteroid)的第一劑；和（u) 在時間Td之後的3到8小時，對此個體投予皮質類固醇 (corticosteroid)的第二劑’在此第一次對第二次的劑量 1084-10012-PF 5 200920380 比例為1 · 5-2. 5 : 1。在某些實施例中，第一次和第二次的 劑量比例為 2·1’！、2· 2:1、2.3:1、2.4:1 或甚至達 2.5:1。在另外一 些實施例中，以單位劑量配方投予的第一劑包含從丨到1〇 mg ’依需要可為1到8 mg、1到5 mg、1. 25到3 mg，1. 4 到2. 3 mg的脫氫皮醇（prednis〇1〇ne)，或其他等量、等 效數量的皮質類固醇（c〇rtic〇ster〇id);以單位劑量配方 投予的第二劑包含〇· 5到5 mg，依需要可為〇. 5到4呢、 〇· 5 到 3 mg、〇· 5 到 2 mg、〇. 75 到 2 mg、〇. 7〇 到 h 2 邺 或〇. 75到1.25 mg的脫氫皮醇（prednis〇1〇ne)，或其他 等量、等效數量的皮質類固醇（cortic〇s1：er〇id)。在另一 些貫施例中，單位劑量配方内第一劑的投予為包含1. 5、 1·6、1·7、1.8、1.9 或 2.0mg 的脫氫皮醇（prednis〇丨〇ne)， 或其他等量、等效數量的皮質類固醇（C〇:r1:ic〇steDic〇 ; 單位劑量配方内第二劑的投予為包含〇. 7、〇. 8、〇. 9或丄〔 mg的脫氫皮醇（prednisolone) ’或其他等量、等效數量的 皮質類固醇（c〇rtiCoster〇id)。在某些實施例中，皮質類 固醇（corticosteroid)係配製為立即釋放。此方法可進_ 步包含以單位劑量形式對投予此個體雙嘴π定氨醇 (dipyridamole) ’ 例如 40 到 200 mg、4η $,ι 1 到 i 80 mg、π 到 200 mg、50 到 200 mg、70 到 200 mg、9〇 到 2〇〇 呢 4y ' 6 ’丄一… 一w 的雙嘧啶氨 (dipyridamole)。在某些實施例中’以單位劑量形式投 此個體 180 mg、120 mg、90 mg、60 mg 式 κ 呂甄45 mg的雙 1084-10012-PF 6 200920380 β定氨醇（dipyridamole)。 在本發明的一相關方面為提供單位劑量形式的藥學 組合物，包含（i)】到1〇 mg，依需要可為工到8即、} 到 5 mg、1.25 到 3 mg、1.4 到 2.3 mg 或 1>5 到 2. 5 mg 的脫氫皮醇（prednisolone)，或其他等量、等效數量的皮 質類固醇（corticosteroid);和（ii)4〇 到 2〇〇 峠、4〇 到 180 mg、45 到 20 0 mg、50 到 2〇〇 mg、7〇 到 2〇〇 叩、9〇 到200 mg、90到180 mg、120到18〇 mg的雙嘧啶氨醇 (dipyridamole)。在某些實施例中，藥學組合物包含 ^^、1·7、1_8、1.9 或 2.0 mg 的脫氫皮醇 (prednisolone)，或其他等量、等效數量的皮質類固醇 (corticosteroid);和（ii)l8〇 mg、120 mg、90 mg、60 mg 或45 mg的雙密咬氨醇（dipyridamole)。例如，此藥學組 合物包含（i)l. 8 mg的脫氫皮醇（prednisol〇ne)，或其他 等量 '等效數量的皮質類固醇（c〇rtic〇ster〇id);和
(ii) 180 mg’ 90 mg 或 45 mg 的雙喷唆氣醇（dipyridamole)。 本發明另外的特色為提供單位劑量形式的藥學組合 物’包含（i) 0. 5到5 mg，依需要可為〇. 5到4 mg、0. 5 到 2 mg、0. 75 到 2 mg、〇· 70 到 1. 2 mg 或 0_ 75 到 1. 25 mg 的脫氫皮醇（prednisolone)，或其他等量、等效數量的皮 質類固醇（corticoster〇id);和（i i)4〇 到 2〇0 呢、40 到 180 mg 、 45 到 200 mg 、 5〇 到 200 mg 、 70 到 200 mg 、 90 到20 0 mg、40到180 mg、i2〇到180 mg的雙嘧啶氨醇 (dipyridamole)。在某些實施例中，藥學組合物包含（i) 1084-10012-PF 7 200920380 0.7' 0.8、0.9 或 l.Omg 的脫氮皮醇（prednis〇i〇ne)，或 其他等量〜等效數量的皮質類固醇^忖丨⑶以打以^:和 (ii) 180 mg、120 mg、90 mg、60 mg 或 45 mg 的雙癌啶 氨醇（dipyridamole)。例如’此藥學組合物包含（i) 〇. 9 mg 的脫氫皮醇（prednisolone)，或其他等量、等效數量的皮 質類固醇（corticosteroid);和（ii)i8〇 mg，90 mg 或 45 mg的雙嘧啶氨醇（dipyridamole)。 在上述的一實施例中，皮質類固醇（corticoster〇id) 和雙嘧啶氨醇（d i pyr i damo 1 e)係皆配製為立即釋放。在上 述的其他實施例中’雙嘧啶氨醇（dipyridamole)為配製成 一勻相顆粒（homogeneous bead);在上述更其他的實施例 中，皮質類固醇（corticosteroid)為配製在一塗佈的糖膜 (non-parei1 bead)上。 本發明提供單位劑量形式的藥學組合物，包含雙啦咬 氣醇（dipyridamole)的勻相顆粒（homogeneous bead)。在 某些實施例中’此單位劑量形式包含從40到200 mg、40 到 180 mg、45 到 200 mg、50 到 200 mg、70 到 200 mg、 90到20 0 mg、90到180 mg、120到180 mg的雙嘧啶氨醇 (d i p y r i d a in ο 1 e)。在其他實施例中’此單位劑量形式包含 18.0 mg、.1 2 0 mg、_9 0 mg、6 0 mg 和 4 5 mg 的雙。密咬氨醇 (dipyridamole) ° 在其他方面’本發明提供一套組，包含（i)本發明的 一第一藥學組合物包含脫氫皮醇（prednis〇1〇ne)或其他 等量、等效數量的皮質類固醇（corticosteroid)，和雙嗜 1084-10012-PF 8 200920380 疋氛％ (dipyridamole) ; (ii)本發明的一第二藥學組合 物包含脫氫皮醇（prednis〇1〇ne)或其他等 皮質類固㈣⑷，和雙^/^ (dipyridaffi〇ie);和（iii)在第一藥學組合物之後的3到8 小時投予第二藥學組合物的使用說明。在某些實施例中， 此套組包含在第一藥學組合物之後的3到8、3到7、3到 6、4到8、4到7、和4到6小時投予第二藥學組合物的 使用說明在其他實施例中，此套組包含在醒來時投予第一 藥學組合物。在更其他的實施例中，此套組包含投予第一 和第二藥學組合物來治療一免疫發炎疾病的使用說明。 在相關方面’此發明提供一套組，包含（i)單位劑量 配方内的一第一藥學組合物包含從1到1 〇 mg，依需可要 為 1 到 8 mg、1 到 5 mg、1. 25 到 3 mg、1. 4 到 2. 3 mg 或 1.5到2_ 5 mg的脫虱皮醇（prednisolone)，或其他等量 專效數量的皮質類固醇（corticosteroid);和（ii)單位 劑量配方内的一第二藥學組合物包含從〇. 5到4 mg、〇 5 到 3 mg、0· 5 到 2 mg、0. 75 到 2 mg、〇. 70 到 1.2 mg 咬 〇·75到1.25 mg的脫氳皮醇（prednisolone)，或其他等 量、等效數量的皮質類固醇（corticosteroid);和（j^i) 在第一藥學組合物之後的3到8小時投予第二藥學組合物 的使用說明。在某些實施例中’此第一藥學組合物包含 i.5、1.6、1.7、1_8、1.9 或 2.0 mg 的脫氫皮醇 (prednisolone)，或其他等量、等效數量的皮質類固醇 (corticosteroid);和第二藥學組合物包含 〇.7、〇.8、〇 g
1084-10012-PF 200920380 或1.0 mg的脫氫皮醇（prednisol one)，或其他等量、等 效數量的皮質類固醇（corticosteroid)。在某些實施例 中，皮質類固醇（corticosteroid)係配製為立即釋放。而 無論第一藥學組合物和第二藥學組合物都可進一步包含 雙 °密咬氨醇（dipyridamole) ’ 例如 40 到 200 mg、40 到 180 mg、45 到 200 mg、50 到 200 mg、70 到 200 mg、90 到 200 mg、40到180 mg、120到180 mg。在某些實施例中，無 論第一藥學組合物和第二藥學組合物都包含18〇 mg、12〇 赇、9〇1^、60呢和4511^的雙嘧啶氨醇（(1][1)71^(^111〇1〇。 在某些實施例中’本發明的套組包含投予第一藥學組 合物和第二藥學組合物來治療一免疫發炎疾病的使用說 明。 在上述所有的方法、組合物和套組中，皮質類固醇 (corticosteroid)擇自脫氫皮醇（prednis〇i 〇ne)、脫氫可 體松（predni sone)、布地奈得（budesoni de)、甲基脫氫皮 醇（methylprednisolone)、氟替卡松（Fluticasone)、倍 它美松（betamethasone)和地夫可特（def lazac〇rt)，但不 以此為限。 在上述所有方法和套組中，可在此個體剛醒來時（例 如時間為T°時）投予皮質類固醇（corticosteroid)的第一 劑，當投予此個體第二劑時，舉例來說是在時間L之後 的3到8、3到7、4到8、4到7或4到6小時。 ^療是代表投予一個藥學組合物以達到預防（和 /或）醫療的目的。用來“疾病預防”是代表治療一未生病 1084-10012-PF 10 200920380 的個體 <巨可月巨受影響，或在其他的風險下而得到—特別 的疾病。“治療疾病” m台療，，是代表給予—已經 遭受疾病的個體治療、改善或控制此個體的情況。因此， 在這些申請專利範圍和實施例中，治療代表的是給予一個 體預防或醫療的目的。 免疫發炎失調’’ 一詞包含各種症狀，包含自體免疫 疾病、、增瘦型皮膚疾病及發炎性皮膚炎。免疫發炎疾病為 因發炎過程、免疫系統失去週期及非所欲的細胞增殖造成 健康組織損傷。免疫發炎疾病為例如痤瘡、急性呼吸不足 症狀艾迪森氏症（Add ison s disease)、過敏性鼻炎、 過敏性眼内發炎疾病、ANCA—相關小血管血管炎、關節僵 硬脊椎炎、關節炎、氣喘、動脈硬化、異位性皮膚炎、自 體免疫肝炎、自體免疫敗血性貧血、自體免疫肝炎、貝 雪氏疾病（Behcet， s disease)、貝爾氏麻痺（BeU， s
Palsy)、類天皰瘡、腦性缺血、慢性阻塞肺疾病、肝硬化、 口卡氏症候（Cogan，s syndrome)、接觸性皮膚炎、⑶pD、 克隆氏症（Crohn，s disease)、克虛氏症候（CusMng，s syndrome)、皮膚肌肉炎、糖尿病、圓盤狀紅斑性狼瘡、 嗜酸性粒鈿胞性筋膜炎、多節紅斑、鱗片狀皮膚炎、纖維 肌痛、局部腎絲球體硬化、局部分節性腎絲球體硬化、 巨細胞關節炎、痛風、痛風性關節炎、移楂者與供體者排 斥疾病、手濕疹、漢諾一絲貢連紫斑（Hen〇ch〜Sch〇nlein purpura)、孕期疱疹、多毛症、原發性角質鞏膜炎、原發 性肺纖維化、原發性血小板紫斑、免疫血小板紫斑發炎性 1084-10012-PF 11 200920380 結腸或胃腸疾病、發炎性皮膚炎、扁平苔癬、腎炎狼瘡、 淋巴性支氣管炎、斑狀濕疹、多發性硬化、重肌無力症、 肌炎、非特異性纖維化肺病、骨關節炎、胰臟炎、孕期天 皰療（pemphigoid gestation is)、尋常天皰療（pemphigus vulgar 1 s)、牙周炎、多動脈炎結節、多肌痛風濕症、陰 囊播癢、搔癢炎/發炎、牛皮癣、牛皮癖性關節炎、肺部 組織胞聚炎、風濕性關節炎、復發性多軟骨炎、肉狀瘤 病引起的玫瑰紅斑、硬皮症引起的玫瑰紅斑、斯威氏症候 (Sweet’ s syndrome)引起的玫瑰紅斑、紅斑性狼瘡引起 的玫瑰紅斑、蓴麻疹引起的玫瑰紅斑、帶狀疱疹相關疼痛 引起的玫瑰紅斑、肉狀瘤、硬皮病、結狀腎絲球硬化症、 敗血性休克症候、網球肩或黏液囊炎、卓格林氏症候 (Sjogren, s syndrome)、絲蒂爾氏病（Stin，s disease)、中風導致腦細胞死亡、斯威氏症（Sweet，s disease)、紅斑性狼瘡、全身性硬化、隆康氏關節炎 (Takayasu’ s arteritis)、顳關節炎、毒性表皮壞死、 移植排斥及移植排斥相關疾病、肺結核、第1型糖尿病、 潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、及韋格那腎絲球炎 (Wegener' s granulomatosis) ° 皮質類固醇係指任何天然產生或合成的類固醇 荷爾蒙’可由膽固醇衍生出來並依靠氫化的環戊烷多氫菲 環 系 統 （hydrogenated cyclopentanoperhydrophenanthrene ring system)鑑 定。天然產生的皮質醇通常由腎上腺皮質（adrenal c〇rtex) 1084-10012-PF 12 200920380 所製造。合成的皮質類固醇可能會被鹵化。產生活性所需 要的官能基包含一在Δ4的雙鍵、一在第3碳上的酮基和 一在第20碳上的酮基。皮質類固醇可含有類皮質掩 (glucocorticoid) 和 / 或 礦物性 皮質素 (m i nera 1 cor t i co i d)的活性。在較佳的實施例中，此皮質 類固醇可以為氟氫可體松（fludrocortisone)或脫氫皮醇 (prednisolone)。皮質類固醇舉例如下：11 — a，17 — α ,21 —三經基娠一4 —稀—3,20 —二酮（11 — alpha, 17 — alpha, 21 — trihydroxypregn — 4 — ene — 3, 20 — dione); 11 — ^,16 — ¢2,17,21 —四餐基娘一4 一 稀一3,20 —二酉同 (11 — beta, 16— alpha, 17, 21 — tetrahydroxypregn — 4 — ene—3,20 — dione) ; 11 — yS ,16 _ a , 17,21 —四經基振一 1，4 —二稀一3, 20 —二酮 dione( 11 — beta, 1 6 — alpha, 17,.21 — tetrahydroxypregn — 1,4— diene —3,20 — dione); 11— /5,17— (2 ,21—三經基 _6— J —甲基振 -4 —烯-3, 20 —二酮（ll — beta，17—alpha，21 — trihydroxy — 6 — alpha — methylpregn — 4 — ene — 3, 20 — dione) ; 11-去氩皮質酮（11-dehydrocorticosterone); 11 —去氧皮質醇（11 — deoxycortisol) ; 11—經基_1，4 — androstadiene — 3， 17 — :_(ll—hydroxy—l，4— androstadiene — 3, 17 — dione);睪丸硬留酮（Π — ketotestosterone) ; 14 —經基雄固一4 —稀一3, 6，17 —三 酮（14—hydroxyandrost—4—ene—3,6，17—trione); 15, 17 — 二羥基黃體 固 酮 （15, 17 — 1084-10012-PF 13 200920380 dihydroxyprogesterone) ; 16 —曱基氫化皮質銅（16 — methy lhydrocort i sone) ; 1 7, 21 —二經基一1 6 — α:—甲 基娘一1,4,9(11)—三稀一3，20 —二嗣（17,21 — dihydroxy — 16 — alpha — methylpregna — 1, 4,9(11)— triene—3,2 0—dione); 17— α:—羥基娠一 4 —烯一3,20 —二酮（17 — alpha — hydroxypregn — 4 — ene — 3, 20 — dione) ; 17 — α —經基孕烯醇酮（17 — alpha — hydroxypregnenolone) ; 17 —經基—16 — /3 —甲基一5 — β —娘一9(11)—稀一3，20 —二嗣（17 _ hydroxy — 16 — beta — methyl — 5 — beta — pregn — 9(11)— ene — 3,2 0 — dione); 17 —羧基一4, 6, 8(14) —娠炫三烯一3, 20 —二酮 (17 — hydroxy — 4,6,8(14) — pregnatriene — 3,20 — dione) ; 17 —經基娘烧一 4，9(11) —二稀一3,20_ 二嗣 (17 — hydroxypregna — 4,9(11) — diene — 3,20 — d i one) ； 18 — 羥基 皮質酮 （18 — hydroxycorticosterone) ; 18 —經基皮質酮（18 — hydroxycortisone) ； 18 —氧皮質醇 （18 — oxocortisol) ; 21— 已酿氧孕稀醇酮（21 — acetoxypregnenolone) ; 21 —去氧酸固酮 （21 — deoxyal dosterone) ； 21 —去氧皮質酮（21 — deoxycortisone) ; 2 —去氧蜆皮激素 （2 — deoxyecdysone) ; 2 —甲基皮質酮（2 — methylcortisone) ; 3 —去氫蜆皮激素 （3 — dehydroecdysone) ; 4 —娠稀一17 — α，20 —々，21—三醇 1084-10012-PF 14 200920380 —3, 11—二酮(4 — pregnene — 17 — alpha, 20 — beta, 21 —triol — 3，11 — dione) ; 6，17,20 —三經基娠一4一稀一3 —酮(6, 17, 20 — trihydroxypregn— 4— ene — 3 — one) ； 6 —alpha—hydroxycortisol(6 — 經基皮質醇）；6 — α —氟潑尼松龍（6 — alpha — fluoroprednisolone) ; 6 — α —曱基潑尼松龍（6 — alpha—methyl.prednisolone) ; 6 —α:—甲基潑尼松龍 21—醋酸酯（6—&1卩1!3 — methylprednisolone 21 — acetate) ; 6 — α —甲基潑尼松 龍 21 —半號珀酸鈉鹽（6 — alpha — methylprednisolone 21 — hemisuccinate sodium salt); 6 — —經基皮質醇 (6 — beta — hydroxy cor t i sol) ; 6 — a ,9 — <2 —二 l潑尼 松龍 21 —醋酸醋 1 7 — 丁酸醋（6—81口11&，9—&19113 — difluoroprednisolone 21 — acetate 17— butyrate) ； 6 —經基皮質酮（6 — hydroxycorticosterone) ; 6 —經基地 塞米松 （6 —hydroxydexamethasone); 6—經基潑尼松龍 (6 - hydroxyprednisolone) ; 9 —氟皮質酮（9 -f luorocortisone);阿氣米松二丙酸鹽（alclometasone dipropionate);酸固酮（aldosterone);阿爾孕酮 (algestone); 阿法德摩（alphaderm); 阿馬地酮 (amadinone);安西奈德（amcinonide);阿那孕酮 (anagestone);雄烯二酮（androstenedione);醋酸阿奈 可 他（anecortave acetate); 倍 氯米松 (beclomethasone);二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate);倍他米松 1 7 —戊酸鹽（betamethasone 1 7 1084-10012-PF 15 200920380 —valerate);倍他米松醋酸納（betamethasone sodium acetate);倍他米松碟酸鈉（betamethasone sodium phosphate);倍他米松戊酸鹽（betamethasone valerate);勃拉睪酮（bolasterone);布地奈德 (budesonide);卡普睪酮（calusterone);氯地孕酮 (chlormadinone);氣潑尼松（chloroprednisone);醋酸 氯潑尼松（chloroprednisone acetate);膽固醇 (cholesterol);環索奈德（ciclesonide);氯倍他索 (clobetasol);丙酸氯倍他索（clobetasol propionate); 可洛貝他松（clobetasone);氯可托龍（clocortolone); 特戊酸氯可托龍（clocortolone pivalate);氯孕酮 (clogestone);氣潑尼醇（cloprednol);皮質酮 (cort i costerone);皮質醇（cort i so 1);醋酸皮質醇 (cortisol acetate) ; 丁酸皮質醇（cortisol butyrate); 環戊丙酸皮質醇（cortisol cypionate);辛酸皮質醇 (cortisol octanoate);皮質醇碟酸納（cortisol sodium phosphate);皮質醇破珀酸納（cortisol sodium succinate);戊酸皮質醇（cortisol valerate);皮質酮 (cortisone);醋酸皮質酮（cortisone acetate);可的伐 0坐（cortivazol);可托多松（cortodoxone);達 土羅龍 (daturaolone);地氟可特（deflazacort) ; 21 —去氧皮 質醇（21 — deoxycortisol)、 去氫表雄酯 _ (dehydroepiandrosterone);地馬孕酮（delmadinone); 去氧皮質酮（deoxycorticosterone); 地潑羅酮
1084-10012-PF 16 200920380 (deprodone);地西龍 （descinolone);地奈德 (desonide);去經米松(desoximethasone)；地沙芬 (dexaf en);地塞米松（dexamethasone);地塞米松 21 — 醋酸鹽（dexamethasone 21 —acetate);地塞米松醋酸鹽 (dexamethasone acetate)； 地塞米松 磷 酸 鹽 (dexamethasone sodium phosphate) ； 二 氯 松 (d i ch1 or i sone); 二氣拉松（diflorasone)；- 二氟拉松 二 醋酸鹽(di florasone diacetate)； 二 氟 可 龍 (di f1ucorto1 one) ;二氟< 潑尼酯（difluprednate) ;二 氫 苦瓜苦素（dihydroelatericin a)；多 潑 尼 酯 (domoprednate)； 多倍他索（doxibetasol); 蛻皮激 素 (ecdy sone) '» 蜆 皮甾酮（ecdysterone); 艾摩 索 龍 (emoxolone);恩甲經松（endrysone);甘草次酸 (enoxolone);氟札可特 （fluazacort);氟新龍 (flucinolone);氟氯奈德（flucloronide);氟氫可體松 (fludrocortisone)； 氟氫可體松醋酸鹽 (fludrocortisone acetate)；氟孕 W ( f 1 ugestone);雙 就美松（flumethasone);特戊酸雙氣美松（flumethasone pivalate);二氟米松（flumoxonide);氟尼縮松 (flunisolide);氟欣諾隆（fluocinolone);丙酿I 氟欣諾 隆（fluocinolone acetoni de);醋酸氟氳鬆 (fluocinonide); 丁基 I可丁（fluocortin butyl); 9 — 氟皮質酮 （9 — fluorocortisone); 氟可龍 (f luocortolone) ； 氟 經基雄 稀二酮 1084-10012-PF 17 200920380 (fluorohydroxyandrostenedione) ; 氟米龍 (fluorometholone);福托容醋酸鹽（fluorometholone acetate);氟曱睪酮（fluoxymesterone);醋酸氟培龍 (fluperoloneacetate);氟潑尼定（fluprednidene);氟 潑尼定 （f luprednisolone)； 氟 氫縮松 (flurandrenol.ide);版替卡松（fluticasone);敗替卡松 丙酸酉旨（fluticasone propionate); 曱醯勃龍 / , (formebolone);福美斯坦（formestane);福莫可他 (formocorta1);孕諾 _ (gestonorone);葛來德尼 (glyderinine);哈西奈德（halcinonide);丙酯烏倍他索 (halobetasol propionate)；鹵米松（halometasone);鹵 潑尼松（halopredone);鹵孕酮（haloprogesterone)；氫 可他酯（hydrocortamate);環戊丙酸氫化皮質酮 (hydrocort i osone cypionate) ; 氫化 皮質酮 (hydrocortisone) ; 1 化皮質酮 21 — 丁酸鹽 v ; (hydrocortisone 21 — butyrate);醋丙氫化皮質酮 (hydrocortisone aceponate);醋酸氫化皮質 _ (hydrocortisone acetate) ; 丁丙氫化皮質 _ (hydrocortisone buteprate) ; 丁 酸氫化皮質酮 (hydrocortisone butyrate);環戊丙酸氩化皮質酮 (hydrocortisone cypionate);半琥珀酸氫化皮質酮 (hydrocort i sone hemi succinate);氫化皮質酮 (hydrocortisone probutate);氫化皮質嗣填酸納 (hydrocortisone sodium phosphate);氫化皮質酮琥珀 1084-10012-PF 18 200920380 酸納（hydrocortisone sodium succinate);戊酸氫化皮 質酮（hydrocortisone valerate);經基黃體固酮 (hydroxyprogesterone);牛膝甾酮（inokosterone)；異 氟潑尼龍（isoflupredone);醋酸異氟潑尼龍 (i sof 1 upredone acetate )；異潑尼定（i sopredni dene)； 氯替潑諾（loteprednol etabonate)；甲氯松 (meclorisone);美可多龍（mecortolon);美屈孕酮 (medrogestone)；甲經孕酮（medroxyprogesterone);甲 經松（medrysone);甲地孕_(megestrol);醋酸曱地孕酮 (megestro 1 acetate)；美侖孕酮（me 1 engestrol );甲潑 尼松（meprednisone);美雄酉旨酮（methandrostenolone); 曱潑尼龍（mei:hylprednisolone);醋丙甲潑尼龍 (methylprednisolone aceponate);醋酸醋丙甲潑尼龍 (methylprednisolone acetate);半琥珀酸曱潑尼龍 (methylpredni sol one hemi succinate);曱潑尼龍琥珀酸 鈉（methylprednisolone sodium succinate);甲基睪丸 素（methyliiestosterone);美曲勃龍（metribolone);莫 米松（mometasone);糠酸莫米松（mometasone furoate); 單水糠酸莫米松（mometasone furoate monohydrate);尼 松（nisone); 諾美孕酮（nomegestrol); 諾孕美特 (norgestomet);諾乙烯酮（norvinisterone);經甲睪酮 (oxymesterone)；帕拉米松（paramethasone);醋酸帕拉 米松(paramethasone acetate) ; 坡 那甾酮 (ponasterone)；潑尼卡酉旨（prednicarbate)；潑尼索酯 1084-10012-PF 19 200920380 (prednisolamate);潑尼松龍（prednisolone);潑尼松 龍 21 —二乙胺基醋酸鹽（prednis〇i〇ne 21 — diethylaminoacetate);潑尼松龍 21 -半琥珀酸鹽 (prednisolone 21 — hemisuccinate);醋酸潑尼松龍 (prednisolone acetate);法呢酸潑尼松龍（prednis〇1〇ne farnesylate);半琥珀酸潑尼松龍（prednis〇1〇ne hemisuccinate)、潑尼松龍一21(0 — D —葡萄糖醛酸 戒）（prednisolone — 21(beta — D — glucuronide));間硫 苯酸潑尼松龍（prednisolone metasulphobenzoate);潑 尼松龍磷·酸納（prednisolone sodium phosphate);司替 潑尼松龍（prednisoldne steaglate);潑尼松龍醋酸特丁 酯（prednisolone tebutate)；四氫鄰苯二曱酸潑尼松龍 (prednisolone tetrahydrophtha1 ate) ; 潑尼松 (prednisone);皮質激素（prednival);潑尼立定 (prednylidene);孕浠醇酮（pregnenolone);普西奈德 (procinonide);曲洛奈德（tralonide);黃體固酮 (progesterone);普美孕酮（promegestone);漏產甾酮 (rhapontisterone);利美索龍（rimexolone);羅昔勃龍 (roxibolone)；紅甾酮（rubrosterone) ’，st i zophy 11 i η ； 替可的松（tixocortol);托普雄酯酮 （topterone);曲安 西龍（triamcinolone);丙酮曲安西龍（triamcinolone acetonide);丙酿I曲安西龍21 —棕櫊酸鹽（triamcinolone acetonide 21 —palmitate);苯曲安奈德（triamcinolone benetonide);二醋酸曲安西龍（triamcinolone
1084-10012-PF 20 200920380 aiacetate; 六 , , . . 丙 _ 曲安西龍 （triamcinolone hexacetonide) ; * « ^ ,, 、 丄 美孕 _ (trimegestone) ; 土 克甾酮 (turkesterone);以及渥曼青黴素（w〇rtinannin)。依需要 此皮質類固醇為I氫可體松（fludrocortisone)或脫氫皮 醇（predni sol one) 〇 有效數里係指在本發明的組合中，治療或預防— 免疫發炎的疾:病所需要一化合物的數量。此活性化合物的 有效數量用疋來實施在此發明中的醫藥治療或幫助在一 發炎疾病的變化’為依照病患的年齡、體重和平常健康情 況的狀/兄所給予。最後由此主治的内科醫生或獸醫來決定 適當的量和攝取劑量。這些數量稱為有效數量。 等量、等效數量”係指皮質類固醇的劑量，該劑量 對於病患能產生和脫氫皮醇（prednis〇1〇ne)所述之劑量 有相同的抗發炎效果。 “立即釋放”代表此治療的活性成分例如—皮質類 固醇’在投予後的兩小時内’配方中8〇 %、85 %、9〇 % 和95 %的成分被病患的血漿所吸收。一藥學組合物是否為 立即釋放可由測量此配方藥物動力學上所得的數據圖表 來判斷。 藥子上可接受的鹽類（pharmaceutically acceptable salt)”表示在合理的醫學判斷範圍内，適合 而沒有過度毒性、刺 同時其具有適當的效 藥學上可接受的鹽類 用來與人體組織與較低等動物接觸 激、過敏反應以及相似反應的鹽類， 盈 /風險比（benefit/riskraiiio)。
1084-10012-PF 200920380 為習知技術。該等鹽類可在本發明之化合物的最後分離與 純化期間同時製備’或個別地將適當的有機酸與自由鹼反 應而付。代表性的酸添加鹽類包含：乙酯（a c e t a t e)、天 門冬胺酸鹽（aspartate)、苯曱酸酯（benzoate)、檸檬酸 鹽（citrate)、二葡萄糖酸醋（digiuconate)、反丁烯二 酸酉日（fumarate)、匍萄庚糖酸（giuc〇heptonate)、甘油碟 酸鹽（glycerophosphate)、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚 酸鹽（heptonate)、己酸鹽（hexanoate)、溴化氫 (hydrobromide)、氣化氫（hydrochloride)、蛾化氫 (hydroiodide)、乳酸鹽（lactate)、蘋果酸鹽（malate)、 順丁烯一酸醋（malea.te)、丙二酸醋（malonate)、曱碍醯 酯（mesylate)、草酸鹽（oxalate)、填酸鹽（phosphate)、 琥珀酸鹽（succinate)、硫酸鹽（suifate)、酒石酸鹽 (tartrate)、硫氰酸鹽（thiocyanate)、戊酸鹽（valerate sal ts)以及類似物。代表性的鹼或鹼土鹽類包含：鈉離 子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子及其類似物，也包 含無毒性的銨離子（ammonium)、四級銨離子（quaternary ammonium)和胺陽離（amine cat ions)，包含但不只限制為： 鍵離子 （ammonium) 、 四曱基 敍離子 (tetramethylammonium) 、 四乙基 錄離子 (tetraethylammonium)、甲基胺（methylamine)、二甲基 胺（dime thy 1 amine)、三曱基胺（tri me thy lam ine)、三乙 基氨（triethylamine)、乙基胺（ethylamine)及其類似物。 “單位劑量形式（unit dosage form)”和”單位劑量 1084-10012-PF 22 200920380 配方（unit dosage formulation)”是指單一藥劑適合的 物理可分離單位’例如一藥丸（pi _11)、旋劑（tablet)、片 劑（caplet)、硬膠囊（hard capsule)和軟膠囊（soft capsule)，每單位包含已預先決定好的雙嘧啶氨醇 (dipyridamole)和 /或皮質類固醇（corticosteroid)之 量。 勻相顆粒（homogeneous bead)”是指一顆粒的配方 包含雙α密咬氨醇（dipyridamole)和其他藥學上可接受的 賦形劑（excipients)分散在顆粒中，例如稀釋劑 (di luents)和黏合劑（binders)。勻相顆粒（homogeneous bead)的準備會在下列實施例中描述。 塗佈（coated)”是指一顆粒配方包含一皮質類固 醇’例如像是脫氫皮醇（prednis〇i〇ne)，使用在載體的表 面像疋一糖膜的種子。塗佈顆粒（coated bead)的製備 會在下列實施例中描述。 本發明的特徵和優點、將會在接下來的描述、圖案和 申請專利範圍中顯現。 以下將更詳細地說明本發明。 【實施方式】 本發明提供單位劑量形式的藥學組合物，包含脫氫皮 醇和皮質類固醇。此組合物可用於免疫發炎失調的治 療。 皮質類固醇（Corticosteroids): 本發明的組合包含從選擇性皮質類固醇受體拮抗劑 1084-10012-pp 23 200920380 (selective glucocorticosteroid receptor agonists ， SEGRAs)分類中選擇的一皮質類固醇，包含但不只限制為： 11— α，17 — α，21—三經基娠一4 —烯一3，20- 二鲷（11 -alpha,17 - alpha,21 - trihydroxypregn - 4 - ene -3，20—dione); 11— ；S，16 — α，17，21—四經基娘一4 — 烯一3, 20 —二酮 （ll — beta，16—alpha，17,21 — tetrahydroxypregn — 4— ene— 3, 20— dione) ； 11-/5,16 -a , 17, 21 -四羥基娠一1, 4 -二烯一3, 20 —二酮 dione(ll - beta, 16— alpha, 17, 21 - tetrahydroxypregn — 1,4—diene — 3,20—dione); 11— /5，17 — a ,21—三 羥基一6 — α'—甲基娠一4 —烯一3, 20—二酮 （11 — beta,17 — alpha, 21 — trihydroxy — 6 — alpha — methylpregn—4—ene— 3,20—dione) ; 11-去氫皮質酮 (11 一 dehydrocorticosterone) ; 11 —去氧皮質醇（11 — deoxycortisol) ; 11—經基一1，4 — androstadiene — 3，17 —二酮（11 — hydroxy — 1, 4 — androstadiene — 3, 17 — dione);睪丸硬崔酮（11 — ketotestosterone); 14 —經基 雄固一 4 —稀一3,6, 17 —三酮（14 — hydroxyandrost — 4 —ene — 3, 6, 17 — triorie) ; 15, 17 —二經基黃體固 _ (15，17 — dihydroxyprogesterone) ; 16 —甲基氫化皮質酮 (16 — methylhydrocortisone) ; 17,21—二經基—16 — <2 _ 甲基娘一1,4,9(11) —三稀一 3,20 —二酮（17，.21_ dihydroxy — 16— alpha — methylpregna — 1,4,9(11)-triene — 3, 20 — dione) ! 17 — —經基振—4 —稀一 3，20 1084-10012-PF 24 200920380 —二 _ (17 — alpha — hydroxypregn — 4 — ene — 3, 20 — dione) ; 17 — a —羥基孕稀醇酮（17—&1?]1&- hydroxypregneno 1 one) i 17_ 羧基一16 — yS —甲基一5_ 冷一娠一9(11)—烯一3,20—二酮（17—117(11'〇叉7—16 — beta — methyl — 5 — beta — pregn— 9(11) - ene — 3, 20 — di one); 17—羥基一4, 6, 8(14)-娠烷三烯一3, 20 —二酮 (17 — hydroxy — 4,6,8(14) — pregnatriene — 3, 20 — dione) ; 17 — 經基娘炫4,9(11) _ 二稀一3，20 —二嗣 (17 — hydroxypregna — 4,9(11) — diene — 3,20 — dione) ; 18 — 經基 皮質酮 （18 — hydroxycoriiicosterone) ; 18 —經基皮質 _ (18 — hydroxycortisone) ; 18—氧皮質醇（18—oxocortisol); 21—已醯氧孕稀醇酮（21 — acetoxypregnenolone) ; 21 — 去氧醒固_ (21 — deoxyaldosterone) ; 21 —去氧皮質酮 (21 — deoxycortisone) ; 2 —去氧蜆皮激素（2 — deoxyecdysone) ； 2 -甲基皮質酮（2- methylcortisone) ； 3 —去氫蛻皮激素（3 — dehydroecdysone) ; 4 -娠烯-17 — α，20-θ，21—三醇 一 3，11—二酮（4—pregnene — 17 — .alpha，20—beta，21 —triol — 3, 11 一 dione) ; 6, 17, 20 —三羥基娠一4 —烯一3 —酮(6, 17, 20 — tri hydroxy pregn — 4 — ene — 3 — one)； 6 —al pha — hydroxycort i so 1 (6 — a —經基皮質醇）；6 — a — It 潑尼松龍（6 — alpha - fluoroprednisolone) ; 6 — α _ 曱基潑尼松龍（6—alpha—methylprednisolone) ; 6 1084-10012-PF 25 200920380 -α —曱基潑尼松龍 21 —醋酸酯（6 — alpha — methyl predni so lone 21 — acetate) ; 6— α —甲基潑尼松 龍 21—半琥珀酸鈉鹽（6 - alpha - methyl prednisol〇ne 21 — hemi succ inate sodium salt); 6 —冷一經基皮質醇 (6 — beta—hydroxycortisol) ; 6 — a，9 — a —二氟潑尼 松龍 21—醋酸酯 17- 丁酸酯（6— alpha，9— alpha-di f luoropredni solone 21 — acetate 17— butyrate) ; 6 —經基皮質酮（6 — hydroxy cor ti cos ter one) ; 6 —經基地 塞米松（6—hydroxydexamethasone) ; 6 —經基潑尼松龍（6 —hydroxypredni sol one) ； 9 —氟皮質酮（9 — f luorocortisone);阿氣米松二丙酸鹽（alclometasone dipropionate);酿固酮（aldosterone);阿爾孕鋼 (algestone);阿法德摩（alphaderm);阿馬地酮 (amadinone);安西奈德（amcinonide);阿那孕酮 (anagestone);雄烯二酮（androstenedione);醋酸阿奈 可他 (anecortave acetate) ； 倍 氯米松 (beclomethasone);二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate);倍他米松 17 —戊酸鹽（betamethasone 17 —valerate);倍他米松酷酸鋼（betamethasone sodium acetate);倍他米松填酸納（betamethasone sodium phosphate);倍他米松戊酸鹽（betamethasone valerate);勃拉睪酮（bolasterone);布地奈德 (budesonide);卡普睪酮（caiusterone);氯地孕酮 (chlormadinone);氯潑尼松（chloroprednisone);醋酸 1084-10012-PF 26 200920380 氯潑尼松（chloroprednisone acetate);膽固醇 (cholesterol);環索奈德（ciclesonide);氯倍他索 (clobetasol);丙酸氯倍他索（clobetas〇1 propionate); 可洛貝他松（clobetasone);氯可托龍（clocortolone); 特戊酸氣可托龍（clocortolone pivalate);氯孕酮 (clogestone);氯潑尼醇（cloprednol);皮質酮 (corticosterone);皮質醇（cor t i so 1);醋酸皮質醇 (cortisol acetate) ; 丁酸皮質醇（cortisol butyrate); 環戊丙酸皮質醇（cortisol cypionate);辛酸皮質醇 (cortisol octanoate);皮質醇磷酸鈉（cortisol sodium phosphate);皮質醇號 j白酸納（cortisol s.odium succinate);戊酸皮質醇（corti sol valerate);皮質酮 (cortisone);酷酸皮質 g同（cortisone acetate);可的伐 唑（cortivazol);可托多松（cortodoxone);達 土羅龍 (daturaolone);地氟可特（deflazacort) ; 21—去氧皮 質醇（21 — deoxycortisol)、 去氫表雄酯酮 (dehydroepiandrosterone)；地馬孕酮（delmadinone); 去氧皮質酮（deoxycorticosterone); 地潑羅酮 (deprodone)；地西龍（descinolone);地奈德 (desonide)；去羥米松（desoximethasone);地沙芬 ((^又&!611);地塞米松（(16又311161：]13 8 0116);地塞米松21—醋 酸鹽（dexamethasone 21 - acetate);地塞米松醋酸鹽 (dexamethasone acetate)；地塞米松碟酸鹽 (dexamethasone sodium phosphate) ； 二氯松 1084-10012-PF 2Ί 200920380 (dichlorisone)；二氟拉松（di f 1 orasone)；二氟拉松二 醋酸鹽（diflorasone diacetate)；二氣可龍 (di f lucortolone);二氟潑尼酯（di fluprednate);二氫 苦瓜苦素（dihydroelatericin a)；多潑尼醋 (domoprednate);多倍他索（doxibetasol);蜆皮激素 (ecdysone);蜆皮甾酮（ecdysterone);艾摩索龍 (emoxolone);恩曱經松（endrysone);甘草次酸 (enoxolone);敗扎可特 （fluazacort);氟新龍 (flucinolone);氟氯奈德（flucloronide);氟氫可體松 (fludrocortisone)； 氟氫可體松 醋酸鹽 (fludrocortisone acetate)；氟孕酮（f 1 ugestone);雙 氟美松（f lumethasone);特戊酸雙氟美松（f lumethasone pivalate);二氟米松（flumoxonide);氟尼縮松 (flunisolide);氟欣諾隆（fluocinolone);丙酮氟欣諾 隆（fluocinolone acetonide);醋酸氟輕鬆 (fluocinonide); 丁基氟可丁（fluocortin butyl); 9 — 氟皮質酮 （9 — fluorocortisone); 氟可龍 (f luocortolone) ; 氟 經基雄 稀二酮 (fluorohydroxyandrostenedi one) ； 氟米龍 (fluorometholone);福托容醋酸鹽（fluorometholone acetate);氟甲睪酮（fluoxymesterone);醋酸氟培龍 (fluperolone acetate);氟潑尼定（fluprednidene);氟 潑尼定 （f luprednisolone) ； 氟 氫縮松 (flurandrenolide);氟替卡松（fluticasone); II 替卡松 1084-10012-PF 28 200920380 丙酸酯（fluticasone propionate)；甲醯勃龍 (formebolone);福美斯坦（formestane);福莫可他 (formocortal);孕諸酮（gestonorone);葛來德尼 (glyderinine);哈西奈德（halcinonide);丙酯烏倍他索 (halobetasol propionate) i 鹵米松（halometasone);鹵 潑尼松（halopredone) ; ii 孕酮（haloprogesterone);氫 可他酯（hydrocortamate);環戊丙酸氳化皮質酮 (hydrocortiosone cypionate); 氫化 皮質酮 (hydrocortisone); 氳化皮質酮 21 — 丁酸鹽 (hydrocortisone 21 — butyrate);醋丙氫化皮質酮 (hydrocortisone aceponate);醋酸氳化皮質酮 (hydrocortisone acetate) 丁 丙氫化皮質酮 (hydrocortisone buteprate) ; 丁 酸氫化皮質酮 (hydrocortisone butyrate);環戊丙酸氫化皮質酮 (hydrocortisone cypionate);半玻珀酸氫化皮質酮 (hydrocortisone hemisuccinate); 氫化皮質酮 (hydrocortisone probutate);氫化皮質酮碟酸納 (hydrocortisone sodium phosphate)；氫化皮質酮號珀 酸鈉（hydrocortisone sodium succinate);戊酸氫化皮 質酮（hydrocortisone valerate);經基黃體固酮 (hydroxyprogesterone);牛膝甾酮（inokosterone)；異 氟潑尼龍（isoflupredone); 醋酸異氟潑尼龍 (i sof 1 upredone acetate);異潑尼定（i soprednidene)； 氯替潑諾（loteprednol etabonate);曱氯松 1084-10012-PF 29 200920380 (meclorisone);美可多龍（mecortolon);美屈孕酮 (medrogestone)；甲經孕酮（medroxyprogesterone);甲 經松（medrysone);甲地孕酮（megestrol);醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate)；美侖孕酮（me 1 engestro 1)；甲潑 尼松（mepredni sone)；美雄酉旨酮（methandrostenol one); 曱潑尼龍（methylprednisolone);醋丙甲潑尼龍 (methylprednisolone aceponate);酷酸醋丙甲潑尼龍 (methylprednisolone acetate);半破珀酸曱潑尼龍 (methylprednisolone hemisuccinate);甲潑尼龍琥珀酸 鈉（methylprednisolone sodium succinate)；甲基睪丸 素（methyltestosterone);美曲勃龍（metribolone);莫 米松（nionietasone);糠酸莫米松（mometasone furoate); 單水糠酸莫米松（mometasone f uroate monohydrate)；尼 松（nisone);諾美孕酮（nomegestrol);諾孕美特 (norgestomet);諾乙烯酮（norvinisterone);羥曱睪酮 (oxyiesterone)；帕拉米松（paramethasone);醋酸帕拉 米松(paramethasone acetate) ； 坡 那甾酮 (ponasterone);潑尼卡酯（prednicarbate);潑尼索酯 (prednisolamate);潑尼松龍（prednisolone);潑尼松 龍 21 —二乙胺基醋酸鹽（prednisolone 21 — diethylaminoacetate);潑尼松龍 21 -半琥珀酸鹽 (prednisolone 21 - hemi succinate)；醋酸潑尼松龍 (prednisolone acetate);法呢酸潑尼松龍（prednisolone farnesyiate);半琥珀酸潑尼松龍（prednisol〇ne 1084-10012-PF 30 200920380 hemisuccinate)、潑尼松龍一21(点一D —葡萄糖酸酸 甙）（prednisolone — 21 (beta — D — glucuronide));間硫 苯酸潑尼松龍（prednisolone metasulphobenzoate);潑 尼松龍碟酸納（predni so 1 one sodium phosphate)；司替 潑尼松龍（prednisoldne steaglate);潑尼松龍醋酸特丁 酯（prednisolone tebutate);四氫鄰苯二甲酸潑尼松龍 (prednisolone tetrahydrophtha1 ate) ; 潑尼松 (prednisone);皮質激素（prednival);潑尼立定 (prednylidene);孕稀醇 W (pregnenolone);普西奈德 (procinonide);曲洛奈德（tralonide);黃體固酮 (progesterone)；普美孕酮（promegestone);漏蘆甾酮 (rhapontisterone);利美索龍（rimexolone);羅昔勃龍 (roxibolone);紅㉟酮（rubrosterone) ; stizophyllin ; 替可的松（tixocortol);托普雄酯酮 （topterone);曲安 西龍（triamcinolone);丙酮曲安西龍（triamcinolone acetonide)，丙酮曲安西龍21 —棕櫊酸鹽（triamcinolone acetonide 21 —palmitate);苯曲安奈德（triamcinolone benetonide)，二醋酸曲安西龍（triamcin〇i〇ne diacetate)，六丙詷曲安西龍（triamcin〇i〇ne hexacetonide);曲美孕酉同（trimegestone) ; 土 克甾酮 (turkesterone);以及渥曼青黴素（wortmannin)。 各種類固醇/疾病組合的標準建議劑量提供在表1如 下： 1084-10012-PF 31 200920380 表1 :標準建議的皮質類固醇劑量 症狀 路徑 藥物 劑量 排程 牛皮癬 口服 脫氫皮醇(prednisolone) 7.5-60 mg 每曰或分成每曰兩 次(divided b. i. d) 口服 脫氫可體松(predni sone) 7.5-60 mg 每曰或分成每曰兩 次（divided b. i· d) 氣喘 吸入 二丙酸倍氯米松(bee 1 omethasone dipropionate) 42 jug/每嗜 每曰兩次/ 一次嗔 4-8下 吸入 布地奈得（budesonide) 200 ug/ 吸入量 每日兩次/一次1 -2 吸入量 吸入 氟尼縮松（flunisolide) 250 a g/ 每噴 每曰兩次/一次噴 2-4下 吸入 氟替卡松丙酸酯（fluticasone propionate) 44 、 110 或 220//g/每噴 每曰兩次/一次喷 2-4下 吸入 丙酮曲安西龍（triamcinolone acetonide) 100/zg/ 每噴 每曰兩次/一次喷 2-4下 C0PD 口服 脫氫皮醇(prednisolone) 30-40 mg 每曰 克隆氏症 (Crohn’ s disease) 口服 布地奈得(budesoni de) 9 mg 每曰 潰瘍性大腸炎 口服 脫氫可體松(predn i sone) 40-60 mg 每曰 口服 氫化皮質酮(hy drocor t i sone) 300 mg(IV) 每曰 口服 曱基脫氫皮醇 (methy1predn i so1one) 40-60 mg 每曰 類風濕性關節炎 口服 脫氫皮醇(prednisolone) 10 mg 每曰 其他皮質類固醇標準建議劑量可參考：Merck Manua 1 of Diagnosis & Therapy (17th ED. MH Beers et a 1., Merck & Co.)和 Physician' s Desk Reference 2003(57th Ed. Medical Economics Staff et a 1. Medical Economics Co.，2002)。在一個實施例中，投予皮質類固 醇之劑量和脫氫皮醇的劑量相等，如此處所定義。例如， 32
1084-10012-PF 200920380 一低劑量的一皮質類固醇可被認為是和一低劑量的脫氫 皮醇等量。 臨床劑量的等量效力（equivalent p〇tency)是已知 的。等量皮質類固醇劑量的相關資訊可以在British
National Formulary (BNF)，37 March 1 999，找到。 BNF的規範包含在表2如下。更精確地說表2提供了 相當於5 mg的脫氫皮醇和相當於lmg的脫氫皮醇的皮質 類固醇之劑量’在本發明即依照此表來投予。 表2 :相對於脫氫皮醇的等量劑量 藥物 相對於1 mg的 相對於1 mg的 脫氫皮醇 脫氫皮醇 倍他米松（betamethasone) _ 750 150 tig 醋酸可體松(cortisone acetate) 2 5 mg 5 mg 地夫可特（deflazacort) 6 mg 1. 2 mg 地塞米松（dexamethasone) 750 ug 150 /zg 氫化可體松(hydrocortisone) 20 mg 4 mg 曱基潑尼松(methyl prednisone) 4 mg 0. 8 mg 曲安西龍（triamcinolone) 4 mR 0. 8 mg 目刖可從（BNF 37 March 1 999)得知臨床劑量相等於 曲安西龍（triamcinolone)、氟替卡松（fluticas〇ne)和布 地奈德（budesonide)的劑量，大致上和鼻腔投予相同 (110/zg、l〇〇#g 和 200#g)。 二到多種的皮質類固醇可投予在相同的治療法中，或 存在於相同的套組或單位劑量配方中。 配方：
1084-10012-PF 200920380 本發明的組合可選擇性地以一藥學上可接受的鹽類 來投予，像是常用在藥學產業上的無毒性酸性添加鹽類或 金屬錯合物。酸性添加鹽的例子包含：醋酸（acetic acid)、乳酸（lactic acid)、巴母酸（pamoic acid)、馬 來酸（maleic acid)、檸檬酸（citric aicd)、抗壞血酸 (ascorbic acid)、苯甲酸（benzoic acid)、棕櫚酸 (pamiltic acid)、軟木酸（suberic acid)、水楊酸 (salicylic acid)、酒石酸（tartaric acid)、甲基確酸 (methanesulfonic acid)、甲苯績酸（toluenesulfonic acid)或三氟醋酸（tri f luroacetic acid)及其類似物；高 分子酸包含：單寧酸（tannic acid)、羧甲基纖維素 (carboxymethyl cellulose)等類似物；和無機酸包含：鹽 酸、氫溴酸、硫酸、礙酸及其類似物。金屬錯合物包含像 鋅和鐵及其類似物。 用於口服的配方包含片錠含有活性成分和無毒性藥 學上可接受的賦形劑，在gras名單較佳。這些賦形劑可 能為像是惰性的稀釋物或填充物例如蔗糖（sucrose)和山 梨醇（sorbUol) '潤滑劑、助溶劑（glidants)和抗黏著劑 (antiadhesives)例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、矽 石（silicas)、氫化的蔬菜油或滑石Ualc)。 用以口服的配方可也以像可嚼食的錠劑、錠劑、片劑 和膠囊（硬明膠膠囊的活性成分和一硬的稀釋物混合，軟 明膠膠囊的活性成分和水或油性介質混合）。 本發明的配方包含稀釋劑例如乳醣 1084-10012-PF 34 200920380 monohydrate)、纖維素（cellulose)、甘油單硬脂酸酯 (glyceryl monostearate)和 / 或磷酸氫鈣（dibasic calcium phosphate)等和黏合劑例如聚乙烯吼洛院酮 (polyvinylpyrrolidone)、海美洛斯（hypromeii〇se)、蔗 糖（sucrose)、關華豆膠（Guar Gum)和/或澱粉。任何已習 知技術的稀釋物或黏合劑都可用在此發明的方法、組合物 和套組中。 套組： 本發明的獨立的或是單獨的配方劑可包裝在一起，或 疋獨立地做為一套組。此套組包含但不限於：兩種藥丸、 某丸和樂粕，裝在小瓶子中的拾劑（suppository)和液體 和兩種局部用乳霜等。此套組包含可選擇的成分來援助對 於投予病患的單位劑量，像是瓶裝的粉末形式調配物、注 射用針筒、定# IV傳遞系統、吸入器等。此外，此單位 劑量套組可包含組合物的製備和投予的使用說明。 該套組可製成供一個病患使用的一單一使用單位劑 量供特疋病患使用的多樣使用形式（連續劑量或在治療 過程中可改變個別化合物的效力）；或該套組可包含適用 於多種病患的多種劑量（“大量包裝（bulk packaging))。該套組之組成成分可用紙盒、罩板包裝 (blister packs)、瓶子、管子以及相似物包裝。套組也 應該u 3用來對投予藥學組合物的任何指示和/或描述治 療劑量的使用說明。更詳細的套組描述在下列實施例中。 下列λ施例的提出，用以提供此技術領域具有通常知
1084-10012-PF 35 200920380 識者來完整地揭霖知p ^ 珣路和插述如何產生、 中的方法和化合物，1作和汗估在本發明 圖早純作為本發明的_松 非用以限制本發明的範圍。 發月的不靶，而 藥物產品.· 雙嘴咬氨料職㈣為配製相 缩 準大小為的膠囊。製造六個不同 縮:-標 r"錐： 時投予且為所允許的劑量 了二雙广氨醇和脫氯皮醇的劑量在每 二雙氨醇加上1δ°-脫氫皮醇。是以能塞= 準大小為〇的膠囊的最大量為基準並且已顯： 患有風濕性關節炎（rheumatoid arth 、 ^ , s’ KA)和骨關節 犬（osteoarthritis, 0A)的個體有效。亦 I · *( r q 寶上 D~db π mg雙嘧啶氨醇加上200 mg脫氫皮醇和下午一點時/ 雙t定氨醇加上1QG mg脫氫皮醇。此強度標示在表 表3:雙嘧啶氨醇和脫氫皮醇在膠囊中的合吾 0. 9 rag —------- 0. 9 mg 0. 9 mg 投藥時間 早上8點 脫氫皮醇含量/膠糞 氨醇含量
此膠囊中組合物的量提供在表4和表ς油. 衣5，弟一個表提 供3種藥劑強度的組合物含量，其中含、> 八τ 3 u. 9 mg脫氫皮醇 1084-10012-PF 36 200920380 和各種含量的雙嘧啶氨醇。第二個表提供含1.8 mg脫氫 皮醇的3種藥劑強度的組合物含量。 表4 :含0. 9 mg脫氫皮醇的藥物產品劑量組成
每膠囊含量 成分 功能 標準 0.9/45 mg 0.9/90 mg 0.9/180 mg 乾燥微細化的脫氫皮醇 活性 USP/EP 0. 90 mg 0. 90 mg 0. 90 mg 雙。密咬氨醇 活性 USP/EP/BP 45. 00 mg 90. 00 mg 180.00 mg 微結晶纖維素(Celphere Cp-708) 脫氫皮醇 載體 USP/EP 87. 03 mg 87. 03 mg 87. 03 mg 微結晶纖維素 (Avicel PH 102) 稀釋劑 USP/NF/EP 11. 30 mg 22. 54 mg 45.10 mg 聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon 30) 黏著劑 USP/EP 3. 29 mg 5. 99 mg 11. 39 mg 預糊化澱粉 (Pregelatinized starch) 稀釋劑， 黏著劑 USP 11. 30 mg 22.54 mg 45.10 mg 純水b 造粒劑 USP QS QS QS b在製造過程中移除 縮寫：EP= Eupropean Pharmacopeia; NF= National Formulary; QS=足夠量；USP= United States Pharmacopeia 1084-10012-PF 37 200920380 表5 :含1. 8 mg脫氫皮醇的藥物產品劑量組成
每膠囊含量 成分 功能 標準 1.8/45 mg 1.8/90 mg 1.8/180 mg 乾燥微細化的脫氫 皮醇 活性 USP/EP 1. 80 mg 1.80 mg 1. 80 mg 雙嘧啶氨醇 活性 USP/EP/BP 45. 00 mg 90. 00 mg 180.00 mg 微結晶纖維素 (Celphere Cp-708) 脫氫皮醇 載體 USP/EP 87. 03 mg 87. 03 mg 87. 03 mg 微結晶纖維素 (Avicel PH 102) 稀釋劑 USP/NF/EP 11.30 mg 22. 54 mg 45.10 mg 聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon 30) 黏著劑 USP/EP 3. 87 mg 6. 57 mg 11.97 mg 預糊化澱粉 (Pregelatinized starch) 稀釋劑， 黏著劑 USP 11.30 mg 22. 54 mg 45.10 mg 純水b 造粒劑 USP QS QS QS b在製造過程中移除 縮寫：EP= Eupropean Pharmacopeia; NF= National Formulary; QS=足夠量；USP= United States Pharmacopeia 製造過程： 本發明組合物配方之製造過程包含3個製造步驟然後 進行包裝：脫氳皮醇顆粒的製造、雙嘧啶氨醇顆粒的製造 和膠囊的製造及包裝。 脫氫皮醇顆粒製造過程： 此脫氫皮醇顆粒是由塗佈脫氫皮醇在糖膜種子上製 造而來。此過程詳細的描述如下並表示在圖1中。使用一 Li ghtni nJ 混合器將PVP (Kol 1 i don 30 )溶解在純水中。 1084-10012-PF 38 200920380 然後將脫氫皮醇加入到PVP和水組成的溶液中並且混合至 形成均勻的懸浮物。MCC (Celphere CP-708 )的糖膜種子 裝填於一流體床塗佈機的碗中並且預先用流體將床的溫 度調成4 0 - 5 0 °C。將此脫氫皮醇懸浮物以大約1 0 0 g / m i η 的速度喷灑上此已用流體預調節過的糖膜種子，來確保不 會因為過濕而造成顆粒的結塊。要注意確保維持適當的喷 灑速度已預防脫氫皮醇乾掉。維持入口的空氣溫度在 6 0-70 °C來維持此產品床的溫度在40-5 0 °C。直到喷灑過 程完畢後，將裝載脫氩皮醇的顆粒以小於2 %的濕度乾 燥。將此乾燥的顆粒排出並用一 #20網目的篩網去除結塊 物。此過濾後的顆粒儲存在室溫25 °C (15到30 °C )的纖 維板桶内並以聚乙烯袋做雙内襯。此脫氫皮醇顆粒經效力 (試驗）分析，以判斷製造膠囊適合的填充重量。表6整理 了脫氫皮醇膠囊的組成物含量。 表6 :脫氫皮醇膠囊的組成物：
成分 功能 標準 0. 9 mg 1. 8 mg 乾燥微細化的脫氫皮醇 活性 USP/EP 0. 9 mg 1. 80 mg 微結晶纖維素 (Celphere Cp-708) 脫氫皮醇 載體 USP/NF/EP 87. 03 mg 87. 03 mg 聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon 30) 黏著劑 USP/EP 0. 585 mg 1.17 mg 純水b 造粒劑 USP QS QS b在製造過程中移除 縮寫：EP= Eupropean Pharmacopeia; NF= National Formulary; QS=足夠量；USP= United States Pharmacopeia 1084-10012-PF 39 200920380 雙嘧啶氨醇顆粒製造過程： 此雙哺咬氨醇顆粒是由壓出—團球 (Extriision-Spheronization)所製成。此雙嘧啶氨醇顆粒 的製造過程將詳細的描述如下並表示在圖2中。雙嘧啶氨 醇在一.# 20的網眼篩網（mesh screen)上擺動研磨出合適 的顆粒，並傳輸到高剪切率顆粒機（high granulator)中。將MCC、預糊化澱粉和pvp加入擺動研磨 機中並洗掉任何殘存的雙切氨醇。此經研磨後的材料轉 移至高剪切率顆粒機的碗中乾混合5分鐘。對濕的樣品做 乾混合的目的只為收集資訊。然後用純水做為造粒劑並以 1 20 0 g/min的速度噴灑，將此乾燥的雙嘧啶氨醇混合物 潤濕造粒直至成麵糊狀。將樣品由此濕的成分移除做為判 斷用。大約在800 r_p』的轉速下將此雙嘧啶氨醇麵糊物 ㈣塊通過-mm的㈣網並使之成圓球狀約7分鐘 直至圓型的顆粒形成。將此濕的顆粒放入6〇的烤箱中 烘乾並使其潮濕的成分降至i，4 %以下。此乾燥的顆粒儲 存在纖維板桶内並以聚乙蝉塑膠袋做雙内襯。此雙喷咬氨 ㈣粒經效力（試驗）分析，以判斷製造膠囊適合的填充重 量。表7整理了雙嘧啶氨醇膠囊的組成物含量。 1084^10012—pp 40 200920380 表7 :雙嘧啶氨醇膠囊的組成物：
每膠囊含量 成分 功能 標準 45 mg 90 mg 180 mg 雙。密咬氨醇 活性 USP/EP/BP 45 mg 90 mg 180 mg 微結晶纖維素 (Avicel PH 102) 稀釋劑 USP/NF/EP 11. 30 mg 22. 54 mg 45.10 mg 預糊化澱粉 (Pregelatinized starch) 稀釋劑， 黏著劑 USP 11. 30 mg 22.54 mg 45.10 mg 聚乙烯吡咯烷酮 (Kollidon 30) 黏著劑 USP/EP 2. 7 mg 5. 40 rag 10. 80 mg 微結晶纖維素(Ce 1 phere Cp-708) 脫氫皮醇 載體 USP/NF/EP 100 mg - - 純水b 造粒劑 USP QS QS QS b在製造過程中移除 縮寫：EP= Eupropean Pharmacopeia; NF= National Formulary; QS=足夠量；USP= United States Pharmacopeia 膠囊製造過程： 此膠囊製造過程描述如下並表示於圖3中。每個膠囊 的填充物重量是基於脫氫皮醇和雙嘧啶氨醇顆粒的百分 之重量/重量效力值來計算。秤重膠囊所需每種型態的顆 粒之數量並伴隨著空膠囊加入到Bosch GKF 400密封器 中。脫氫皮醇和雙嘧啶氨醇的顆粒被裝進大小為‘ 的灰 /灰膠囊中。在密封的過程中，以預定的間隔時作檢查， 以檢示膠囊的填充重量變動和膠囊適當密封。機器被調整 成可發現在和已建立的填充重量有任何誤差。經填充後的 膠囊儲存在25 °C室溫（15到30 °C )的纖維板桶内並以聚 乙烯塑膠袋做雙内襯。最後測試膠囊的活性成分的特性、 脫氫皮醇和雙嘧啶氨醇的效力、成分一致性、溶解度、相 1084—10012—PF 41 200920380 關物質的存在及數量和釋放前的生物負擔（bi。 包裝： 雙喷咬氨醇/脫氫皮醇膠囊為用一 Uhlman包裝機包裝 在膜泡包裝(blister pack)中。大的膠囊放置在_咖 包裝機的托.盤上用液體填飽膜泡凹洞。封裝層放置在每條 含5㈣囊的帶上並做加熱密封。此密封帶在過程的開 始、結尾和過程中每30分鐘為間隔檢查正確密封、忽略 的凹洞，並將鑑定為良好的放置在一標示的保存容器内。 此保存容器儲存在倉庫内等待二次封裝。 其他實施例： 雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非 乂限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者， 在不脫離本發明之精神和範圍内’當可作任意之更動與潤 飾因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界 定者為準。 【圖式簡單說明】 第1圖為製造脫氫皮醇（prednisolone)顆粒的流程 圖。 第2圖為製造雙嘧11定氨醇（(1丨1^1_1(1&111〇16)顆粒的流程 圖。 第3圖為脫氫皮醇（predni sol one)/雙0密咬氨醇 (dipyHdam〇le)膠囊製造過程的流程圖。 【主要元件符號說明】 叙 1084-10012-ρρ 42

Claims (1)

  1. 200920380 十、申請專利範圍： 1. 一種對於需要之個體治療免疫發炎失調的方法， 該方法包含： (i)在時間為τ。投予該個體一皮質類固酵 (corticosteroid)的第一劑；及 (11)在時間為Tfl之後的3_8小時投予該個體一皮質 類固醇（(：01'1；1<2〇討61'〇丨(1)的第二劑，其中該第一齊|丨對第 劑的比例為1. 5-2. 5:1。 〜 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該第 劑對第二劑的比例為2 :1。 3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該第〜 劑是以一單位劑量配方投予，該單位劑量配方包含從1 到2.3 mg的脫氫皮醇（prednis〇i〇ne)或其他等量、等丄 數量的皮質類固醇（corticosteroid)，及該第二劑是以 單位劑量配方投予，該單位劑量配方包含從〇 · 7到1 2 〇 的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、等效數量的皮質 類固醇（corticosteroid)。 、 4·如申请專利範圍第3項所述之方法，其中該第 劑是以一單位劑量配方投予，該單位劑量配方包含從丄 mg的脫氫皮醇（好6(}1113〇1〇116)或其他等量、等效數量的 質類固醇（corticosteroid)，及該第二劑是以一單位劑量 配方投予，該單位劑量配方包含從〇 9叩的脫氳皮醇 (prednisolone)或其他等量、等效數量的皮質類固醇 (corticosteroid) ° ' 1084-10012-PF 43 200920380 5·如申請專利範圍第1-4項任一項所述之方法，其 中該皮質類固醇（corticosteroid)擇自下列組成之族群. 脫氫皮醇（prednisolone)、脫氫可體松（prednisone)、布 地奈得 （budesonide)、 甲基脫氫皮醇 (methylpredni sol one)、氟替卡松（Fluticasone)、倍它 美松（betamethasone)和地夫可特（deflazacort)。 6. 如申請專利範圍第1-4項任一項所述之方法，其 中該第一劑是在該個體醒來時對其投予。 7. 如申請專利範圍第1-4項任一項所述之方法，其 中該第二劑是在時間為T。之後的4-6小時對該個體投予。 8·如申請專利範圍第1-4項任一項所述之方法，其 中該皮質類固醇（corticosteroid)係配製為立即釋放。 9.如申請專利範圍第1 —4項任一項所述之方法，更 包含以單位劑量形式對該個體投予雙嘧啶氨醇 (dipyridamole)。 10·如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該單位 劑s形式包含40-200 mg的雙0^咬義醇（dipyridamole)。 11. 如申請專利範圍第1〇項所述之方法，其中該單 位劑量形式包含180 mg的雙嘲咬氣醇（dipyridamole)。 12. 如申請專利範圍第1〇項所述之方法’其中該單 位劑量形式包含90 mg的雙嘧唆氨醇（dipyridamole)。 13 ·如申請專利範圍第1 〇項所述之方法，其中該單 位劑量形式包含45 mg的雙嘧啶氨醇（dipyridamole)。 14.如申請專利範圍第9 —14項任一項所述之方法， 1084-10012-PF 44 200920380 其中該雙嘧啶氨醇（dipyridamole)係配製為立即釋放。 15. —種單位劑量形式之藥學組合物，包含： (i) 1.4-2. 3 mg的脫氫皮醇（prednisol〇ne)或其他等 里、專效數量的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ii) 40-200 mg 的雙嘧啶氨醇（dipyridam〇le)。 16. 如申請專利範圍第15項所述之藥學組合物，包 含： (i) 1.8 rog的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、 等效數量的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ii) 180 mg 的雙嘧 °定氨醇（dipyridamole)。 17 ·如申請專利範圍第15項所述之藥學組合物，包 含： (i) 1.8 mg的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、 等效數量的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ii) 90 mg 的雙喷唆氨醇（dipyridamole)。 18. 如申請專利範圍第15項所述之藥學組合物，包 含： (i) 1.8 mg的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、 等效數量的皮質類固醇（corticosteroid);& (ii) 45 mg 的雙嘧咬氨醇（dipyridamole)。 19. 一種在單位劑量形式内的藥學組合物包含： (i) 0.70-1.20 mg 的脫氫皮醇（Prednisolone)或其他 等量、等效數量的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ii) 40-200 mg 的雙嘧啶氨醇（dipyridamole)。 1084-10012-PF 45 200920380 20.如申請專利範圍第1 9項所述之藥學組合物，包 含： (i) 0.9 mg的脫氫皮醇（prednis〇i〇ne)或其他等量、 專效數量的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ι〇 180 mg 的雙嘧啶氨醇（dipyridamole)。 21 ·如申請專利範圍第1 9項所述之藥學組合物，包 含： (〇0· 9 mg的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、 荨效數量的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ii) 90 mg 的雙 °密唆氨醇（dipyridamole)。 22. 如申請專利範圍第19項所述之藥學組合物，包 含： (i) 0. 9 mg的脫氫皮醇（predn i so 1 one)或其他等量、 專效數ϊ：的皮質類固醇（corticosteroid);及 (ii) 45 mg 的雙》密 β定氨醇（dipyridamole)。 23. 如申請專利範圍第15_22項任一項所述之藥學 組合物，其中該藥學組合物係配製為立即釋放。 24. 如申請任何在專利範圍第15_22項任一項所述 之藥學組合物’其中該皮質類固醇（corticosteroid)擇自 下列組成之族群：脫氫皮醇（prednisolone)、脫氫可體松 (prednisone)、布地奈得（budesonide)、甲基脫氫皮醇 (methylprednisolone)、氟替卡松（Fluticasone)、倍它 美松（16七&11^1：}1380116)和地夫可特（06；{4犯3001'1：)。 25. 如申請專利範圍第15_22項任一項所述之藥學 1084-10012-PF 46 200920380 組合物，其中該雙嘧啶氨醇（dipyridamole)的配方為勻相 顆粒（homogeaneous bead) ° 26.如申請專利範圍第15-22項任一項所述之藥學 組合物，其中該皮質類固醇（corticosteroid)的配方為塗 佈的糖膜（non-pareil bead)。 2 7 _ —種以單位劑量為形式的藥學組合物，包含雙嘧 σ疋氣醇（dipyridamole)的勻相顆粒（homogeaneous bead)。
    28. 如申請專利範圍第27項所述之藥學組合物，其 中該單位劑量形式包含從4〇到2〇〇 mg的雙嘧啶氨醇 (dipyridamole) ° 29. 如申請專利範圍第28項所述之藥學組合物，其 中該单位劑量形式句人 ^ 3 180 mg的雙嘧啶氨醇 (dipyridamole) ° 3 0 ·如申晴專利範圍第9 q话％、+、— 礼因第29項所述之藥學組合物，其 中該單位劑量形式句4 飞包含90 mg的雙嘧啶氨醇 (dipyridamole) ° 30項所述之藥學組合物，其 含45呢的雙嘧啶氨醇 31 ·如申請專利範圍第 中該單位劑量形式包 (dipyridamole)。 32. 一種套組，包含. )如申請專利範圍第㈣項任 一藥學組合物； $所述之一 !)如申請專利範圍第ΐ9 —22項任 二藥學組合物；及 厅述之一 1084-10012-PF 47 200920380 (iii)在該第一藥學組合物之後3-8小時投予該第 二藥學上的組合的使用說明。 33. 如申請專利範圍第32項所述之套組，包含在該 第一藥學組合物之後4-6小時投予該第二藥學組合物的使 用說明。 34. 如申請專利範圍第32項所述之套組，更包含在 醒來時投予該第一藥學組合物的使用說明。 3 5 如申請專利範圍第3 2項所述之套組，更包含對 於免疫發炎疾病之治療而投予該第一藥學上之組合物和 該第二藥學上之組合物的使用說明。 36. 一種套組，包含： (i)單位劑量配方内的一第一藥學組合物，包含從 1.4到2.3 mg的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、 等效數量的皮質類固醇（corticosteroid);和 (i i)單位劑量配方内的一第二藥學組合物，包含從 0. 7到1. 2 mg的脫氫皮醇（prednisolone)或其他等量、 等效數量的皮質類固醇（corti costeroid);和 (iii)在該第一藥學組合物之後3-8小時投予該第 二藥學上的組合之使用說明。 37·如申請專利範圍第36項所述之套組，其中該第 一藥學組合物包含1.8 mg的脫氫皮醇（prednisol one)或 其他等量、等效數量的皮質類固醇（cort i costeroid)，及 該第二樂學組合物包含1.8 mg的脫氫皮醇（prednisolone) 或其他等量、等效數量的皮質類固醇（corticosteroid)。 1084-10012-PF 48 200920380 38. 如申請專利範圍第36項所述之套组’其中該皮 質類固醇（corticosteroid)擇自下列組成之族群：脫鼠 皮醇（prednisolone)、脫氫可體松（prednisone)、布地奈 得（budesonide)、甲基脫氫皮醇（fflethylprednisolone)、 氟替卡松（Fluticasone)、倍它美松（betamethasone)和地 夫可特（deflazacort)。 39. 如申請專利範圍第％項所述之套組，包含在該 第-樂學組合物之後4_6小時投予該第二藥學組合物的使 用說明。 醒 40. 如申請專利範圍第 來時投予W —遂^述之套組，包含在 δΛ 樂予、上合物的使用說明。 41. 如申請專利範圍第兆項 發炎疾病之治療而投予該 興么a、、且’包含對於免疫 物的使用說明。 、干，、且〇物和該第二藥學組合 l〇84-i〇〇l2^pF 49
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