TW200911839A

TW200911839A - New cyclic peptide compounds

Info

Publication number: TW200911839A
Application number: TW097115946A
Authority: TW
Inventors: Toshio Yamanaka; Hidenori Ohki; Junya Ishida; Ayako Toda; Yu Harayama; Takuya Makino; Shigeki Kunikawa; Hiroaki Mizuno; Hiroaki Ohtake
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2007-05-02
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2009-03-16
Also published as: EP2455098A1; AU2008250254B2; EP2150269B1; MX2009011512A; US8603975B2; JP5459545B2; CN101687012A; RU2436795C2; ES2396170T3; JP2010526024A; EP2150269A1; KR20100017547A; RU2009144538A; IL201485A0; WO2008139986A1; CA2684557A1; US20100120672A1; AU2008250254A1; BRPI0810203A2

Description

200911839 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明是有關一種對C型肝炎病毒（以下彳 )複製子的RNA複製具有抑制活性的新穎環狀或其鹽類。詳言之，本發明是關於一種新穎的肽其鹽類，其製備方法，含有該新穎環狀肽化合物的藥學組成物，以及用於預防性及/或治療性處動物C型肝炎的方法。【先前技術】全世界的HCV帶原者人數估計約170百萬 % )，日本則有大約1.5百萬人。即使在使用干下稱爲IFN)與ribavirin (Virazole)而作爲處種選擇的組合治療中，其對所有類型HCV的有' %，而對於在日本發現得特別多的抗IFN病毒 lb )的有效性則只有15至20%。另一方面，組有副作用。因此，利用現有的處置方法難以完全毒。如果慢性肝炎無法完全治癒，則肝炎會發展 (cirrhosis hepatitis ) ( 3 0 % )或肝細 hepatocellular carcinoma ) ( 25 % ) ° 在歐洲和型肝炎已經是肝臟移植的主要指徵。不過，即使肝臟裡，仍常發生HCV再度發生的情形。基於，社會上極需要有一些在有效性與安全性兩方面、抗病毒效果較高、且能夠抑制C型肝炎的新藥 g 爲 HCV 肽化合物化合物或或其鹽類置人類或人（約3 擾素（以置上第一 &性是4 0 (基因型合治療常擺脫該病成肝硬化胞癌（美國，C 在移植的這些理由有所改良劑。 -5- 200911839 WO 2 00 7/0498 03 (其公開日比本申請案的優先權日爲晚）提出一種對於H C V的RN A複製具有抑制活性的新穎環狀狀化合物或其鹽類。 HCV是一種具有正鏈RN A作爲基因的病毒，依該基因的鹼基序列分析而分類於Flaviviridae中。根據第4版的 Fields Virology ( D. Knipe 等人，P h i 1 a d e 1 p h i a, Lippincott Williams & Wilkins 2001, 1127-1161 )，雖然 HCV的存在早在1 970年代就已經預料到，但要發現HCV 則很困難，HCV有許多年被稱爲非人非b型肝炎病毒。 1989 年，根據 Choo Q-L 等人在 Science 244，359-362 ( 1 989 )的報告，此病毒的部份基因是從遭感染的實驗室動物的血清無性繁殖而來，其cDNA序列已經鑑別出來並加以證實，該病毒因而被稱爲「HCV」。【發明內容】環孢素 A是用來作爲器官移植的免疫抑制劑。M. Thali 等人在 Nature 3 72，3 63 -3 65 ( 1 994 )中指出，環孢素A藉由抑制環孢素A與形成第1型人類免疫不全病毒 (HIV-1 )之蛋白質的病毒顆粒之間的相互作用而具有抗 HIV活性。再者，K. Inoue等人在第6屆C型肝炎與相關病毒國際硏討會（6th International Symposium on Hepatitis C and Related Virus, 3-6 June (2000) Bethesda， MD, USA )中指出環孢素A具有抗HCV活性。不過，到目前並沒有其他團體提出報告支持此項發現。 -6 - 200911839 M. Berenguer 等人在 J. Hepatol 3 2, 673 -6 84 ( 2000 ) 中則指出，臨床利用環孢素A作爲免疫抑制劑造成HCV 在移植患者身上增殖（multiply)。因此’由於以上所述理由’需要一種在例如活性、血中的過渡（transition in blood)、選擇性（selectivity) 、以及副作用等方面與環孢素A相較下有所改良的抗c 型肝炎藥劑。本發明標的環狀肽化合物是新化合物，可用以下、、甬@ (I )表示：

(I) 其中 R1與R2獨立爲氫、低烷基、-0-(低烷基）、 '冲-(低烷基）、-S-(低烷基）、芳基、或雜芳基； R3 爲（1 ) -OH 或-S02Ph ; (2)雜環基，其可具有一或多個適當的取代_ (3 ) -NR8R9，其中R8與R9獨立爲氫、低 -7- &基、雜 200911839 環基或醯基，其欠〜谷可具有一或多個適當的取代或者R8與R 之雜環基，此當的取代基；連同與其相接的氮原子代表含N 之雜環基可具有一或多個適 (4 ) -OC ( Ο ) -NR^nu /R1 ^ ^ ，其中RlQ與R11獨立爲氫、低烷基、環（低 )烷基、芳基、或雜環基，其各可具有一或冬如> 夕個適當的取代基；或者R1()與 ^ R/、其相接之氮原子代表含1^ 之雜環基’其可道一、胥一或多個適當的取代 (5 ) -0-R12，其中 Rl2 1t 基’ "、、'低fcnc基或方基，其各可里有一或多個適當的取代基；或各I、 (6) SR g中R3爲低烷基、醯基、或雜環基，其各可具有一或多個適當的取代基； R4爲氫或低烷基； R5爲低烷基； R6爲氫、低烷基或低烯基，其各可具有一或多個適當的取代基； R7爲氫或低烷基；且代表單鍵或雙鍵；或其鹽類。標的化合物（I )的較佳實施態樣爲以下所述者。 1 )通式（I)化合物， -8- 200911839 其中 R4爲氫或甲基； R5爲甲基或乙基；且 R7爲氫、甲基、或乙基；或其鹽類。 2) 如以上1 )之化合物，其中 R4爲氫；且 R7爲氫；或其鹽類。 3) 如以上1 )至2 )之化合物，其中 R1爲甲基；且 R2爲氫；或其鹽類。 4) 如以上1 )至3 )之化合物，其中 =部份爲雙鍵；或其鹽類。 5) 如以上1 )至4 )之化合物，其中 R6爲氫或低烷基，該低烷基可具有一或多個適當的取代基；或其鹽類。 -9- 200911839 標的化合物（I)的更佳實施態樣爲以下陳、+ π述者。 a )通式（I )的化合物，其中 R 1爲甲基， R2爲氫； R4爲氫； R5爲甲基或乙基； R7爲氫；且 =部份爲雙鍵；或其鹽類。 b )如以上a)之化合物，其中 R6 爲-CH2OH、-CH2OMe、-CHzOEt、 -CH20C(0)Me、或-CH2Ph: 或其鹽類。 c)如以上b)之化合物，其中 R3爲（1)雜環基，其可具有一或多個適當的取代基； (2 ) -NR8R9 ’其中R8與R9獨立爲氫；或爲低烷基或醯基，其各可具有一或多個適當的取代基；或者R8與R9連同與其相接之氮原子代表含N之雜環基，其可具有一或多 -10- 200911839 (3 或其鹽類。個適當的取代基； )-OCCCO-NRWr11，其中 R1G 與 R11 獨立爲氫；或爲低烷基、環（低）烷基、芳基、或雜環基，其各可具有一或多個適當的取代基；或者R1()與R11連同與其相接之氮原子代表含N之雜環基，其可具有一或多個適當的取代基；本發明之化合物（I)或其鹽類可用以下反應示意圖方法1-6中所示方法來製備。本發明中的起始化合物或其鹽類可用例如以下反應示意圖方法A-Η中所示方法來製備。 -11 - 200911839

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或其鹽類 (Id)或其鹽類

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方法 D

方法 E

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方法 F

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或其鹽類

或其鹽類 -19- 200911839

或其鹽類

或其鹽類 20- 200911839

(xix) 或其鹽類 2)去除保護基

Ri ^R2 1)把經過保護的胺基酸導入

(X) 或其鹽類其中

Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及 R13係如以上所定義者；且 L爲離去基； R6a係與以上所定義之R6相同，但氫除外； R7a係與以上所定義之R7相同，但氫除外； P 1爲羥基保護基；且 P2爲胺基保護基。以下就標的化合物與起始化合物的製備方法加以說明方法1 化合物（la )或其鹽類可由化合物（II )或其鹽類與化合物（III )或其鹽類反應而製得。此反應通常在習用溶劑如四氫呋喃、二愕烷、甲苯、 -21 - 200911839 二氯甲烷、I，2-二氯乙烷、氯仿、N,N_:甲基甲醯胺、 N，N -二甲基乙酸胺之中進行，或是在任何其他對此反應沒有不良影響的有機溶劑中進行，或是在前述溶劑之混合物中進行。此反應（尤其是化合物（η)及/或（111)爲鹽類型態時）通常是在有無機鹼或有機鹼的情況下進行。適當的無機驗可爲驗金屬[如鈉或鉀]、鹼金屬氫氧化物[如氫氧化鈉或氫氧化鉀]、驗金屬碳酸氫鹽[如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀]、鹼金屬碳酸鹽[如碳酸鈉或碳酸鉀]、鹼土金屬碳酸鹽[如碳酸鈣或碳酸鎂]、鹼金屬氫化物[如氫化鈉或氫化鉀]等等。適當的有機鹼可爲三（低）烷基胺[如三乙基胺或Ν，Ν-二異丙基乙基胺]、溴化烷基鎂[如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂]、烷基鋰[如甲基鋰或丁基鋰]、二異丙基胺化鋰、/、甲基一石夕胺化鋰（lithium hexamethyldisilazido) 等等。反應溫度並不特別重要，而反應通常是在冷卻至加溫之下進行。方法2 化合物（Ic )或其鹽類可藉由使化合物（lb )或其鹽類進行還原反應而製得。適當的還原反應方法是催化性氫化反應。要用在此催化性氫化反應的適當觸媒爲習用者，如鉑觸媒（例如鉛板、海綿狀鉑、鉑黑、膠態舶、氧化鉑、鉛 -22- 200911839 線等等）、鈀觸媒（例如海綿狀鈀、鈀黑、氧化鈀、載於碳上的鈀、載於碳上的氫氧化鈀、膠態鈀、載於硫酸鋇上的鈀、載於碳酸鋇上的鈀等等）等等。氫化反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二of烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。方法3 化合物（Id )或其鹽類可藉由使化合物（IV )或其鹽類與化合物（V )或其鹽類進行還原性胺化反應而製得。此反應通常在有還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉等之下進行。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二嚯烷、甲苯、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑 ’或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。 -23- 200911839 方法4 化合物（Ie )或其鹽類可藉由使化合物（VI )或其鹽類與化合物（V11 )或其鹽類進行反應而製得。 l爲離去基，其例子包括鹵素、選擇性（〇Pti〇nally )被一或多個鹵素取代的烷磺醯基、芳基磺醯基等等。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二噚烷、甲苯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。方法5 化合物（If)或其鹽類可藉由使化合物（VIII)或其鹽類進行還原反應而製得。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二嚀烷、甲苯、二氯甲烷、 I，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。 -24- 200911839 方法6 化合物（Ig )可藉由使化合物（IX )進行去除保護基之反應而製得。此反應是按照習用方法如水解、還原等等來進行。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二D碧烷、甲苯 '二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺’或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。方法7 此環化反應是藉化合物（X )或其鹽類的醯胺化反應來進行。此反應以在有縮合劑的情況下進行爲較佳，而縮合劑的例子包括二亞胺甲烷（carbodiimide )(例如Ν,Ν’-二異丙基二亞胺甲烷、Ν，Ν’-二環己基二亞胺甲烷、1-[3-( 二甲胺基）丙基]-3 -乙基二亞胺甲烷等等）、二苯基亞膦酿疊氮（diphenylphosphinic azido)、二苯基膦醯氯（ d i ph e n y 1 p h 〇 s p h ο n i c chloride)等等 ° 本發明此反應通常是在有添加劑如N -羥基苯並三唑 (HOBt) 、1-羥基-7-吖苯並三唑（HOAt)、雙（2-酮基-3-〇|唑啶基）亞膦醯氯（1^3(2-(^〇-3-(^&2〇17(1丨1171) -25- 200911839 phosphinic chloride)等等的情況下進行。此反應也可在有有機鹼或無機鹼的情況下進行’該有機鹼或無機鹼的例子如鹼金屬碳酸氫鹽、三（低）烷基胺、吡啶、N -(低）烷基味啉、N，N -二（低）烷基苄基胺等等。此反應通常在習用溶劑如水、丙酮、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二嚀烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N -二甲基甲醯胺’或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並無限制，該反應通常在冷卻至加熱的情況下進行。

方法A 標的化合物（11 )或其鹽類可藉由使化合物（1 h )或其鹽類與化合物（XI)或其鹽類反應而製得。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇等等）、丙酮、二嘌烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、吡啶，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑之中進行。這些習用溶劑也可和水混合使用。此反應也可在有無機鹼或有機鹼的情況下進行，該無機鹼或有機鹼的例子如鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀等等）、鹼金屬碳酸氫鹽、三（低）烷基胺、吡啶、Ν-(低）烷基-味啉、Ν，Ν-二（低）烷基乙基胺（如Ν,Ν-二異丙基乙 -26- 200911839 基胺等等）、Ν,Ν-二（低）烷基苄基胺等等。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加熱的情況下進行。方法Β 化合物（IV )或其鹽類可藉由使化合物（Π )進行氧化反應而製得。此反應通常在習用溶劑如四氫呋喃、二η碧烷、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、 Ν，Ν-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。

方法C 化合物（VI)或其鹽類可藉由使化合物（Π )或其鹽類接受離去基的導入反應而製得。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二Df烷、甲苯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。 -27- 200911839

方法D 化合物（VIII )或其鹽類可藉由化合物（VI )或其鹽類與化合物（XII)或其鹽類的反應而製得。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二D碧烷、甲苯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺，或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要，該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。

方法E 化合物（IXa)或其鹽類可藉由使化合物（Ij)或其鹽類進行羥基保護的反應而製得。此反應通常在習用溶劑如四氫呋喃、二喝烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、 N，N -一甲基乙醯胺’或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物之中進行。反應溫度並不特別重要’該反應通常在冷卻至加溫的情況下進行。

方法F 化合物（IXb )或其鹽類可藉由使化合物（IXa)或其 -28- 200911839 鹽類進行烷基化反應而製得。此反應通常在習用溶劑如四氫肤喃、二乙醚、二異丙基醚、環戊基甲基醚、或其他反應造成不良影響的有機溶劑，或其混合物方法中所用的鹼如二異丙基胺化鋰、六甲基六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、胺、2,2,4,4-四甲基哌啶鋰鹽、正丁基鋰、N- 〇反應溫度並不特別重要，該反應通常在情況下進行。

方法G 化合物（IXC )或其鹽類可藉由使化合!^ 鹽類進行烷基化反應而製得。此反應可在溶劑如水、磷酸鹽緩衝$ buffer)、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二二氯乙烷、甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、甲級丁醇、戊醇、乙醚、二嚯烷、四氫呋喃、其他任何不會對該反應造成不良影響的有機較佳者是在極性強的溶劑裡進行。在這些溶性的溶劑可與水混合使用。此反應以在有鹼的情況下進行爲較佳， :無機鹼，如鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸酸氫鹽、鹼金屬氫化物（如氫化鈉等等）；噚烷、甲苯、任何不會對該之中進行。此二矽胺化鋰、化鈉、胺化鋰甲基苯胺化鋰冷卻至加溫的 g (IXd)或其菱（phosphate 氯甲院、1,2 -醇、乙醇、二二甲亞楓、或溶劑中進行，劑之中，親水該鹼的例子爲鹽、鹼金屬碳有機驗，如三 -29- 200911839 烷基胺等等。反應溫度並不特別重要，此反應通常在周圍溫度下，在加溫或加熱下進行。此反應以在有以下物質的情況下進行爲較佳：鹼金屬鹵化物（如碘化鈉、換化鉀等等）、驗金屬硫氰酸鹽（如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等等）、偶氮二羧酸二（低）烷酯（如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等等）等等。方法Η 化合物（X )或其鹽類可由化合物（Ik )或其鹽類藉以下方法製得。 a)重組(rearrangement ) 此反應是化合物（Ik )的重組。此反應通常在有酸（如三氟乙酸、硫酸、甲烷磺酸等等）的情況下進行。此反應通常在習用溶劑如水、丙酮、醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二嚀烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑、或其混合物之中進行。反應溫度並無限制，通常是在冷卻至加熱下進行。由於受質（substrate)之故，本發明此反應可在溫和條件下（如溫和的酸（對甲苯磺酸）與溫和的溫度（周圍溫度至加溫））進行，以得到選擇性（selectively )進行 -30- 200911839 了重組反應的化合物。 b)胺基保護此反應是胺基部份的保護，該胺基部份是因重組反應所產生。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二of烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑、或其混合物之中進行。反應溫度並無限制，通常是在冷卻至加熱下進行。 c )水解此水解以在有鹼或酸的情況下進行爲較佳。該鹼包括無機鹼與有機鹼，如鹼金屬（如鈉、鉀等等）、鹼土金屬 (如鎂、鈣等等）'鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺（如三甲基胺等等）、聯胺、甲耻啶、1,5-二吖雙環[4_3.0]壬-5-烯、1,8-二吖雙環[5.4_0] 十一-7 -烯等等）；該酸包括有機酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等等）、無機酸（如氫溴酸、硫酸、氫氯酸等等）、以及Lewis酸（如三溴化硼、氯化鋁、三氯化鈦等等）。此反應通常在習用溶劑如水、醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二嚯烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿' N，N-二甲基甲醯胺、或其他任何不會對該反應造成不 -31 - 200911839 良影響的有機溶劑、或其混合物之中進行。也可以使用液態的鹼或酸作爲溶劑。反應溫度並無限制’通常是在冷卻至加熱下進行。 d )與（XV )反應此反應是化合物（XIV )或其鹽類與化合物（XV )或其鹽類的醯胺化反應，因此，此反應可依前述方法7的相同方式進行，所以要用的試劑與反應條件（例如溶劑、反應溫度等等）可參考方法7中所述者。 e)羥基的保護此反應通常在習用溶劑如水、乙腈、丙酮、醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二嘆院' 甲本、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N_二甲基甲醯胺、或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑、或其混合物之中進行。反應溫度並無限制’通常是在冷卻至加熱下進行。 f) Edman降解方法此反應通常在習用溶劑如水、乙腈、丙酮、醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等等）、四氫呋喃、二D碧烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N_二甲基甲酿胺、或其他任何不會對該反應造成不良影響的有機溶劑、或其混合物之中進行。 -32- 200911839 反應溫度並無限制，通常是在冷卻至加熱下進行。且此反應進行兩次。此反應可藉文獻中所敘述的類似方式進行，例如M. K_ Eberle 等人在 J. Org. Chem_ 59, 7249-7258 (1994)中所述者。 g )與（XIX )的反應此反應是化合物（XIX)或其鹽類與化合物（XVII) 或其鹽類的醯胺化反應，因此，此反應可依前述d)的相同方式進行，所以要用的試劑與反應條件（例如溶劑、反應溫度等等）可參考d)中所述者。 h )去除保護基此反應是依習用方法如水解、還原等等來進行。更具體而言，標的化合物可藉本申請案之實施例中所敘述的方法或類似方法製得。以上述方法1 - 6與A - Η所得到的化合物可以習用方法單離及純化’例如粉碎、再結晶、管柱層析、高效能液相層析、再沈殺、以及脫礦化（demineralized)樹脂管柱層析。標的化合物（I)的適當鹽類爲習用藥學上可接受且無毒性的鹽類，可爲與鹼或酸的加成鹽。例如，與無機鹼所形成的鹽類（如鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽’如鈣鹽、鎂鹽等；銨鹽）、與有機鹼所形成的鹽類（ -33- 200911839 如有機胺鹽’例如三乙基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、 n’，n’_二苄基乙二胺鹽等）、無機酸加成鹽（如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等）、有機羧酸或磺酸加成鹽 (如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等）、與鹼性或酸性胺基酸（如精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等）的鹽類等等。本說明書的以上及以下之說明中，對於要涵蓋在本發明範圍之各種定義的適當例子與解說則詳述如下。「低」一詞除非另有指明’否則係指具有1至6個（較佳爲1至4個）原子的基。「低院基」與「低烷基」部份的適當例子可包括具有 1至ό個碳原子之直鏈或分支者，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、四級戊基、新戊基、己基、異己基等等。「環（低）烷基」的適當例子可包括具有3至6個碳原子的環狀院基’如環丙基、環丁基、環戊基、及環己基等等。「低嫌基」的適當例子可包括具有2至6個碳原子的直鏈或分支者，如乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基、異丙烯基、1-丁燃基或2 -丁烯基或3_ 丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、二級丁烯基、戊烯基、三級戊烯基、新戊烯基、己稀基、異己稀基等等。 -34- 200911839 「環（低）烯基」的適當例子可包括具有3至6個碳原子的環稀基，如環丙嫌基、環丁烯基、環戊稀基、及環己烯基等等。「芳基」與「芳基」部份的適當例子可包括：苯基，其可被低烷基所取代（例如苯基、来基、萌基等）：萘基 ;蒽基；四氫萘基；茚基；四氫茚基等等。「鹵素」的適當例子意指氟、氯、溴、和碘。文中所用「雜環基」是指雜芳基和雜環烷基，且換言之’ 「雜環基」的適當例子可爲含有至少一個雜原子（如氮原子、氧原子、或硫原子）之飽和或不飽和的單環或多環者。例如，其可包括：含有1至4個氮原子的不飽和3至8員（較佳爲5或 6員）雜單環基，例如吡略基、吡咯琳基、咪唑基、吡嗤基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、三唑基（例如411-1,2,4-三唑基、111-1，2,3-三唑基、2^ 1，2，3 _三哇基等）、四卩坐基（例如1 H _四哩基、2 Η -四唑基等）' Π丫呼基（azepinyl)等；含有1至4個氮原子之飽和3至8員（較佳爲5或6 貝）的雜單環基’例如[^阮基（azjridinyl)、四氮卩f唉基（azetidinyl )、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌畊基、2，5 -甲橋呢U并基、六氫卩丫呼基等；含有1至4個碳原子的不飽和稠合雜環基’例如吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲jj并基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯並三唑基、四氫喹啉基、四氫 -35- 200911839 吲哗基、二氫咪唑並吡畊基異喹啉基、四氫吲哚基等；含有1或2個氧原子及丨至3個氮原子之不飽和3至 8員（較佳爲5或6員）雜單環基，例如嚀唑基、異嚀唑基、π号一 Π坐基（例如1，2，4 -嚀二唑基、1，3，4 _ D萼二哩基、 1，2,5_〇1二唑基等）等等；含有1或2個氧原子及丨至3個氮原子之飽和3至8 貝（較k爲5或6員）雜單環基，例如味啉基、斯德酮基 (sydnony1)等； a有1或2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和稠合雜環基’例如苯並唑基、苯並嘌二唑基、二氫吡啶並嘴畊基等；含有1或2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3至 8員（較佳爲5或6員）雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、_ 一 D坐基（例如1，2，3 -噻二哗基、1 ,2,4 -噻二哩基、 1，3,4 -噻—唑基、ι，2,5-噻二唑基等）、二氫噻拼基等；含有1或2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至8 員（較佳爲5或6員）雜單環基，例如四氫噻唑基等；含有1或2個硫原子的不飽和3至8員（較佳爲5或 6員）雜單環基，例如噻吩基、二氫二噻環己二嫌基（ dihydrodithiinyl)、二氫聯噻吩基（dihydrodithienyl)等含有1或2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和稠合雜環基’例如苯並噻Π坐基、苯並噻二哗基、咪π坐並噻二口坐 -36- 200911839 基、二氫噻唑並吡啶基等；含有氧原子之不飽和3至8員（較佳爲5或6員）雜單環基，例如肤喃基等；含有1或2個氧原子之飽和3至8員（較佳爲5或6 員）雜單環基，例如環氧乙烷基（oxiranyl ) 、：1 , 3 -二嘌陳基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等；含有氧原子及1或2個硫原子之不飽和3至8員（較佳爲5或6員）雜單環基，例如二氫of噻環己二烯基（ d i h y d r ο ο X a t h i i n y 1 )等；含有1或2個硫原子之不飽和稠合雜環基，例如苯並噻吩基、苯並二噻環己二嫌基（benzodithiinyl)等；含有氧原子及1或2個硫原子之不飽和稠合雜環基，例如苯並嘴噻環己二稀基（benzoxathiinyl)等；含有1至3個氮原子之飽和稠合雜單環基，例如四氫吡啶並吡咯啶基等；及其他基等等。適當的「雜芳基」可指以上所述之中雜環基具有芳族環系統者。適當的「含N之雜環基」可指以上所述之中雜環基含有至少一個氮原子於其構成環之原子者，如吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、味啉基、噻唑基、of唑基等等。「適當（的）取代基」的適當例子可包括羥基、低烷基、-(低烷基）-Ο -(低烷基）、-S (= Ο) 2 -(低烷基）、 -C( = 〇)NH2 '環（低）烷基、-0-(低烷基）、鹵素、胺基 -37- 200911839 、芳基、雜環基'芳基（低）烷基、醯基等等，其各可再具有一或多個適當取代基。「醯基」的適當例子可包括低烷醯基 '低烯醯基、環 (低）烯基羰基、芳醯基、雜環羰基（ heterocycliccarbonyl )、雜環（低）烷醯基、雜環（低）烯醯基、低烷基亞磺醯基、低烯基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜環亞磺醯基、低烷基磺醯基、低烯基磺醯基、芳基磺醯基、雜環磺醯基、羧基、經保護之羧基等等。前述「低烷醯基」的適當例子可爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、己醯基等等〇適當的前述「低烯醯基」可爲丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、桂皮醯基等等。適當的前述「芳醯基」可爲苄醯基、萌甲醯基、萘甲醯基等等。前述「經保護之羧基」的適當例子可爲： i )酯化的羧基，其中適當的酯化的羧基可包括-0-( 低烷基）-羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等）、芳基- 0-(低烷基）-羰基（如苄氧基羰基、苯乙基氧羰基、2-苯基丙氧基裁基、4 -苯基丁氧基幾基、4 -苯基戊氧基鑛基、 1,3-二苯基己氧基羰基等）等等； ii )醯胺化的羧基，其中適當的醯胺化的羧基可包括 -38- 200911839 胺甲醯基、N-(低）烷基胺甲醯基（例如N_甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-異丙基胺甲酿基、N-丁基胺甲醯基、N-戊基胺甲醯基、N-己基胺甲醯基等）、N，N-二（低）院基胺甲醯基[例如 N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基、N_ 甲基-N-乙基胺甲醯基、N，N-二丙基胺甲酿基、 N，N-二（三級丁基）胺甲醯基、N-戊基_N_己基胺甲醯基等]、N-低烷基-N-芳（低）烷基胺甲酸_ ( 例如N-甲基-N-苄基胺甲醯基等）等等。前述雜環羰基、雜環（低）烷醯基、雜環（低馬釀基、雜環亞磺醯基、及雜環磺醯基中的「雜環」部份可包括被上述雜環基取代的羰基，如味啉基羰基、哌啶基簾基、哌畊基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡咯啶基幾基、吡畊基羰基、菸鹼醯基、異菸鹼醯基、呋喃甲醯基、噻吩甲醯基等等。 V. Lohmann 等人在 Science 2 8 5, 1 1 0- 1 1 3 ( 1 999 ) 之報導指出，其製備出內部導入了次基因組HCV RNA分子的人類肝腫瘤細胞株（Huh-7 )，並且發現次基因組 HCV RNA在該等細胞中以高速複製。次基因組HCV RNA 在這些細胞株裡的複製機制被認爲與全長HCV RNA基因組在感染HCV之肝細胞中的複製極爲類似。因此，本發明用來評估化合物（I )抑制RNA複製之活性的方法乃是根據該利用內部已導入了次基因組HCV RNA之Huh-7細胞的細胞分析方法。 -39- 200911839 爲顯示本發明化合物（I )或其鹽類的實用性（ usefulness )，將本案代表性化合物的藥理試驗實例提供如下。試驗實例 HCV複製子報告子分析試驗化合物對HCV複製子複製的抑制活性是透過對螢光素酶（luciferase)的活性加以定量來評估，螢光素酶是Yokota等人在EMBO J 4: 602-608 ( 2003)中所報導之複製子系統裡所編碼的一種報告子基因產物。此種酶分析是依Steady-Glo (商標）螢光素酶分析系統（Promega )的技術手冊來進行。此複製子分析是用Lohmann等人在 Science 28 5: 1 1 0 ( 1 999 )所報導的改良方法進行的，其細節詳述如下。 1 )將藥劑加入細胞中把置於含 5%胎牛血清之 D-MEM介質裡的 6xl〇3 HCV複製子細胞種入96-孔微滴定盤（Corning Inc.)的各個孔中，讓細胞在5% C02中、於37°C下溫育16小時之後，添加試驗化合物。 2)螢光素酶分析步驟再經過兩天的培養之後’移除培養介質，將2 5 " 1之 Glo Lysis緩衝液加入各孔裡，並溫育5分鐘。讓溶胞作 -40- 200911839 用（卜以3)發生，把25//1的31“(^-0丨〇(商標）分析試劑加入各孔。在溫育5分鐘之後，以亮度計Mithras LB940 ( BERTHOLD TECHNOLOGIES GmbH & Co.KG)依製造廠商的指示測量發光情形。試驗結果以在各種化合物濃度下處理過的複製子細胞的螢光素酶活性計算各化合物的EC5〇値’其爲相對於對照組（無藥組，僅含dm SO )顯現出50%酶活性程度的化合物濃度 -41 - 200911839 試驗化合物：實施例編號的標的化合物 HCV複製子複製抑制活性： EC5〇 (pg/ml) 1 0.15 8 0.16 10 0.18 36 0.09 39 0.12 84 0.053 102 0.053 一- 124 0.056 125 0.06 130 0.031 145 0.022 ---- 151 0 035 _ 176 0.032 183 0.08 186 0 03 _ 191 —·· 0.023 203 〇 026 221 0 039 228 0 046 232 ------ 0.074 —. 235 ~ — · 0.039 — 249 0 07 264 '----- 0.11 從上述試驗實例的結果可知，本發明之化合物（I) 或其鹽類具有抗C型肝炎病毒活性。有些本發明化合物在人類血清（而非胎牛血清）中也顯現出HCV複製子複製抑制活性。此外，有些本發明化合物顯現出較佳的藥物動力學變 -42- 200911839 化(pharmacokinetic profile ) ° 本發明中含有化合物（I)或其鹽類作爲活性成分的抗HCV藥劑可以藥學製劑的型式使用，例如呈固體、半固體、或液體的型式，混以適合於下列途徑的有機或無機載體或賦形劑：口服；舌下；經頰；經鼻；經呼吸（ respiratory);非經腸（皮內（intracutaneous)、器官內 (intraorgan)、皮下、皮內（intradermal)、肌內、關節內、中央靜脈、肝靜脈、周邊靜脈、淋巴、心血管、動脈、眼部（包括眼周注射或眼周靜脈內滴注）：靜脈內滴注入眼球、眼球結構或眼球層；耳部（包括耳道、乳頭狀室、外耳道及內耳道、鼓膜（drum membrane)、鼓膜（ tympanum)、內耳（包括螺旋耳蝸神經節、迷路等）；腸；直腸；陰道/鞘（膜）；輸尿管；以及膀胱之投與。至於子宮內及圍產期適應疾病，以非經腸投與爲較佳，因爲投與是在以下所述者之中進行：母體血管或空腔（ vacancies )，如母體器官（包括子宮、子宮頸、及陰道） ;胚胎（fetal embryo )、胎兒、新生兒、和組合組織（ combination tissue);以及羊膜、臍帶、臍動脈與勝靜脈 ;胎盤等。視各個患者的狀況而改變這些途徑的使用。化合物（I)或其鹽類可獨立作爲治療藥劑投與，或者可作爲處方藥裡的一部份。本發明之「抗HCV藥劑」可以藥學製劑的型式例如呈固體、半固體、或液體的型式 ’混合至少一種或一些適當的有機或無機載體或賦形劑、或其他藥理治療藥劑來使用。該活性成分可與例如一般藥 -43- 200911839 理可接受且無毒性之載體混配而呈固體型式，如粒劑（ granules)、錠劑、九劑（pellets) 、口含旋（troches) 、膠囊、或栓劑；乳劑（creams);軟膏；氣溶膠：用於吹入（insufflation )之粉末；呈液體型式，如溶液、乳化液、或懸浮液以供注射；經口攝取（oral ingestion );眼用滴劑；及其他任何適於使用的型式。而且必要時，可在上述製劑中包含輔助性物質，如安定劑、增稠劑、濕潤劑、硬化劑、及著色劑；香味劑（Perfumes )或緩衝劑；或其他任何常用的添加劑。化合物（I )或其藥學上可接受的鹽類在藥學組成物中的含量爲對疾病的進程與狀況足以產生所要的抗C型肝炎效果者。合倂使用IFN及/或ribavirin與化合物（I )或其鹽類能有效對抗C型肝炎。爲了將此組成物施用於人類’較佳係以靜脈內、肌內、經肺、口服、眼用滴劑投與或吹入的方式施用。雖然化合物（I )治療有效量的劑量視待處置個別患者的年紀與狀況而定，於治療或預防人類C型肝炎時’通常給與的每日劑量在靜脈內投與時爲每kg體重給與0.001 _400 mg的化合物（I )，在肌內投與時爲每k g體重給與0 ·1 -2 0 m g 的化合物（I)，在口服時爲每kg體重給與0·5-5〇 mg的化合物（I )。不過’爲了達到治療效果’這些劑量可能需要超過其限値。對於本發明單一單位劑量而言’組成物中所含脂肽化 -44 - 200911839 合物（I)或其藥學上可接受之鹽類的量爲01至400 mg ’較佳爲1至200 mg’更佳爲5至1〇〇 mg，具體者如5 、10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70 、 75 、 80 、 85 、 90 、 95 、及 100 mg 。本發明可包括一種製品（^卜卜manufacture), 其包括包裝材料、以及裝在該包裝材料內之以上所示化合物（I)，其中該化合物（I)可有效預防或治療C型肝炎 ’且其中該包裝材料含有標籤或書面資料指出該化合物（ I)可用於或應用於預防或治療C型肝炎。本發明可包括一種商用包裝品（commercial package )’其包括含有以上所示化合物（I )之藥學組成物以及與其相關的書面資料，其中該書面資料指出化合物（I ) 可用於或應用於預防或治療C型肝炎。化合物（I)或其鹽類可包括一或多種立體異構物，如光學異構物和幾何異構物（因不對稱碳原子與雙鍵），而所有這些異構物及其混合物均包含在本發明的範圍內。化合物（I )或其鹽類可包括溶劑合物（例如水合物、乙醇合物等等）。化合物（I )或其鹽類可包括結晶型與非結晶型。化合物（I)或其鹽類可包括前藥型式。本文中所引用的專利說明書與文獻悉以參照方式倂入本說明書中。以下所提供的製備例與實施例其目的是用來說明本發明；本發明並不限於這些製備例和實施例。 -45- 200911839 下列實施例1至2 6 5中所用的起始化合物以及所得到的標的化合物會在以下提到。在本說明書以上及以下說明（包括表格）中製備例、實旆例與化學式裡所用的縮寫、符號、與用語具有以下意義。 CH2C12 二氯甲烷 CHC13 氯仿 B 0 C2 0 二碳酸二（三級丁酯） DIPE A N，N-二異丙基乙基胺 DM AP N，N-二甲胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 Et2〇乙醚 EtI 碘乙烷 EtO Ac 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Ex 實施例編號 H2〇水 HC1 氫氯酸 HOAt 1 -羥基-7 -吖苯並三唑 KH2P〇4 磷酸氫鉀

MeCN 乙腈 Mel 碘甲烷 MeOH 甲醇 46- 200911839 M g S 0 4 無水硫酸鎂 NaH 氫化鈉

NaHC03 碳酸氫鈉 NaOH 氫氧化鈉 PPh3 三苯基膦 Pd/C 鈀載於碳上 Prep 製備例編號 TEA 三乙基胺 THF 四氫呋喃 WSC 1- ( 3-二甲胺基丙基）_3_乙基二亞胺甲烷 Ac 乙醯基 Bn 苄基 B o c 三級丁氧基羰基 nBu 正丁基 jBu 異丁基 lBu 三級丁基 Cy. 環 Et 乙基 F m o c 9H-莽-9-基甲氧基羰基 Hex 己基 H e x e 己烯基 Imi 咪唑基 Me 甲基 Μ o r 味啉基 -47- 200911839 P e n t e 戊烯基 Ph 苯基 Pip 哌淀基 Pipa 哌阱基 (Ργ 異丙基 nPr 丙基 Py Π 比卩定基 Pyr 吡唑基 aq . 含水的 sat. 飽和的 Prep. 製備例編號 MS 質譜數據製備例1

化合物（A)或其鹽類可依WO 2006/〇54801中所述方法從化合物（B )或其鹽類製得（化合物（A )或其鹽類與一種酶，該酶可藉由將一種屬於Lentz ea sp.屬之微生物的製酶株（寄存編號F E RM B P - 1 0 0 7 9 )加以醱酵而獲得 )。而化合物（B )或其鹽類則可依例如日本特開平 5-27 1 267 所敘述之方法藉由真菌（Stachybotrys chartarum No. 1 93 92:寄存編號 FERM BP-3 3 64 )的醱酵而製得。這兩種微生物均已寄存在 the International Patent Organism Depositary (IPOD) National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, AIS T -48- 200911839

Tsukuba Central 6, 1-1, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, IBARAKI, 3 05 - 8 5 66，JAPAN。

製備例2 在一由化合物（A) ( 500 mg)於 CH2C12(25 ml) 中所形成的溶液裡，添加氯甲酸4 -硝基苯醋（98 mg)和 N-甲基味啉（89 y 1 )。混合物經過攪拌一夜之後，再把三部份氯甲酸4·硝基苯酯（98 mg)及N -甲基味啉（89 # 1 )以1小時的間隔加入。起始化合物消耗之後，混合物以EtOAc稀釋、用1 N HC1水溶液及NaHC03水溶液洗過、以M g S 〇4乾燥、及濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（正己烷：EtOAc = l : 4 ’ 然後 Ch2C12 : MeOH = 9 : 1 )而得到3 0 m g的標的次要化合物（製備例2 - B )與4 3 8 mg -49- 200911839 的標的主要化合物（製備例2-A )。次要化合物 MS ： 1 5 64.5 1 主要化合物 MS: 1 3 99.25 製備例3 在一由（311,511)-1-苄基-3,5-二甲基哌阱（81 於 CH2C12 ( 20 ml )和 1 N NaOH ( 8 ml )中所形成裡添加B〇c20 ( 86 5 mg )，並於室溫下將此混合物小時。把有機相分離出來，以Mg S04乾燥，並濃餘物以矽膠進行層析（正己烷：EtO Ac = 9 : 1 )而 2R,6R) -4_苄基-2,6-二甲基-1-哌畊羧酸三級丁 11 mg )。 NMR ： 1.29 ( 6H，d，J = 6.4Hz) ，1.46 ( 9H， 2.10-2.60 ( 4H，m) ，3.30-4.10 ( 4H，m) ，7_10 5H，m )。 MS ： 3 05.4 製備例4 利用10% Pd/C ( 5 0%潮濕；180 mg)使製備標的化合物（9 3 0 m g )的M e Ο H溶液進行氫化2小〇 mg ) 的溶液 '攪拌3 縮。殘得到（ i ( 930 s )， -7.40 ( 例3之時。將 -50- 200911839 混合物過濾，並濃縮濾液。在該濃縮殘餘物ί 10 ml)和MeOH(2 ml)中所形成的溶液裡{ %甲醛水溶液（0.2 ml)和三乙醯氧基硼氫化 )，再令混合物於室溫下攪拌1小時。反應以溶液中止，並以 CH2C12萃取二次。萃取液 MgS04乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析 EtOAc = 8:1 至 0 : 1 00 )而得到（2R,6R ) 基-1-哌畊羧酸三級丁酯（460 mg )。 NMR : 1.32 ( 6H，d，J = 6_5Hz ) > 1.49 ( 2.10-2.60 ( 7H，m) ，3.89 ( 2H，m)。 MS ： 229.3 製備例5 在一由製備例4之標的化合物（44 0 mg ) 5 m 1 )中所形成的溶液裡，逐滴加入4 N氯化 (5 ml )溶液，在室溫下將此混合物攪拌一夜末經過收集之後，用CH2C12洗過，並真空乾 3R，5R) -1，3,5-三甲基哌阱二鹽酸鹽（ 375 mg) NMR ( DMSO-de ) : 1.00-1.70 ( 6H > m) ’ s ) > 2.80-4.20 ( 6H> m) ，9.83 ( 1H’ brs: 1 H，b r s )。 MS (自由態）：129.4 製備例6 令 CH2C12 ( &序添加3 7 .鈉（1 · 9 4 g NaHC03 水合併後，以 (正己烷： -2,4,6-三甲 9H ’ s)， n EtOAc ( 氫的E t O A c 。產生的粉燥而得到（〇，2.77 ( 3H )> 10.20 ( -51 - 200911839 在~由2,6-順-二甲基哌畊（3£)於<^2<312(151111 )中所形成的溶液裡’於冰冷卻下，添加T E A ( 3 · 7 m 1 ) 和B o c 2 Ο ( 5.7 3 g)，並讓該混合物在此溫度下攪拌2小時。接著用Η 2 0處理’以c H 2 C12萃取三次；萃取液合倂後用M g S Ο 4乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（ CH2C12 :丙酮 =1:1至2:3)而得到順-3,5-二甲基-1- 哌畊羧酸三級丁酯（5 ·4 7 g )。 NMR ： 1.06 ( 6H，d > J = 6.2Hz) ’ 1_46 ( 9H，s) > 2.20-4.30 ( 6H，m )。製備例7 在一由製備例6之標的化合物（5.43 g)於CH2C12 ( 5 5 m 1 )中所形成的溶液裡，依序添加苄醛（3 . 〇 9 m 1 )和二乙醯氧基硼氫化鈉（16.11 g)，讓混合物在室溫下攪拌一夜。接著用飽和NaHC〇3水溶液處理，以CH2C12萃取二次。萃取液合倂後以MgS〇4乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（正己烷：Et0Ac = 19 ·_ 1至4 : 1 )而得到順-4-节基-3,5-二甲基-1-哌畊羧酸三級丁酯（7_30 g) 〇 NMR: 1.08 (6H，d，J = 4.5Hz) ，1.44(9H，s)， 2.3 0-3.00 ( 4H > m) - 3.70-4.10 ( 4H > m ) > 7.10-7.60 ( 5 H，m )。 MS'. 3 0 5.4 -52- 200911839 製備例8 在一由製備例7之標的化合物（7.2 5 g)於 25 ml)中所形成的溶液裡，逐滴添加4 n鹽酸 (25 ml )溶液，讓混合物在室溫下攪拌—夜。後’以MeOH共同蒸發，並用丙酮粉碎（tritur£ 得粉末經過收集之後，用丙酮洗過，經真空乾: 順-1 -苄基-2,6 -二甲基哌畊二鹽酸鹽（4.4 8 g )。 NMR ( DMSO-d6 ) ： 1.20-4.8 0 ( 1 4H - m ) 7.80 ( 5H . m )。 MS (自由態）：205.3 製備例9 在一由製備例8之標的化合物（1.89 g )於 20 ml )和MeOH ( 5 ml )的混合溶劑中所形成的依序添加DIPEA ( 4.75 ml ) 、3 5%甲醛水溶液（和三乙醯氧基硼氫化鈉（4_34 g )，讓混合物在拌2小時。混合物以飽和NaHC03水溶液鹼化 CH2C12萃取四次。萃取液合倂後以MgS04乾燥殘餘物以矽膠進行層析（CH2C12 : MeOH = 97.5 得到順-1-苄基- 2,4,6-三甲基•哌畊（0.98 g )。 NMR: 1.04 (6H，d - J = 6.0Hz ) ，1 .80-2.90 )，3.83(2H，s) - 7.10-7.50 ( 5H > m)。 MS ： 219.4

EtOAc ( 的 EtO Ac 將它濃縮 11 e )。所燥而得到 > 7.30- CH2C12 ( 溶液裡， 0.6 ml) 室溫下攪之後，用並濃縮， :2.5 )而 (9H，m -53- 200911839 製備例10 使用10% Pd/C(50%潮濕）’讓一由製備例9之標的化合物（9 4 0 m g )於M e Ο Η中所形成的溶液進行氫化2 小時。把混合物過濾並濃縮後’將殘餘物溶於dCh中，以4 N鹽酸的EtOAc ( 4 ml )溶液處理並濃縮而得到順-1，3，5 -三甲基哌畊二鹽酸鹽（8 7 0 m g )。 NMR ( DMS0-d6 ' δ) ： 1.32 ( 6H ’ d，J = 6.5Hz) ，2.79(3H，s) ，2.80-4.40 (6H，m)。 M S (自由態）：1 2 9 · 4 製備例n 在一由4-硝基毗唑（2.0 g )於DMF中所形成的溶液液裡’於冰冷卻之下，添加NaH (濃度60 %的油中分散液）。在相同溫度下攪拌1 〇分鐘後，添加2-溴乙基甲基醚（2.00 ml )和Nal ( 2.92 g )。接著讓該混合物在室溫下攪拌3小時’以磷酸鹽緩衝溶液（pH = 7 )中止反應後 ’用EtOAc進行萃取。萃取液用h2〇和鹽水洗過，再經 MgS〇4乾燥及真空蒸發。殘餘物以矽膠管柱層析法純化而得到1- ( 2-甲氧基乙基）_4_硝基-1H_吡唑（215 g )。 NMR : 3.36 ( 3H，s)，3.75 ( 3H，t，J = 2.5Hz)， 4.32 ( 3H，t，J = 2.5Hz ) ’ 8.07 ( 1H，s ) ，8.23 ( 1H，s 製備例12 -54- 200911839 依製備例1 1的類似方式製備4-[2- ( 4-硝基-1H-吡唑-1 -基）乙基]味琳。 NMR : 2.40-2.55 ( 4H > m ) ，2 _ 8 2 ( 2H，t，J = 6 · OHz )’ 3.60-3.80 ( 4H，m ) ，4.26 ( 2H，t，J = 6.0Hz )， 8.06 ( 1 H，s ) ，8.27 ( 1H，s )。製備例1 3 使用 20% Pd/C ( 50% 潮濕；1 _ 1 g )，在 3 atm 氫氣氛、50度之下，令一由製備例11之標的化合物（2.14 g )於MeOH和THF中所形成的溶液進行氬化1 .5小時，然後將混合物加以撾濾。把B〇c2〇 ( 2.87 g)加入濾液中並在室溫下攪拌2小時，將溶劑蒸發，而殘餘物則以矽膠進行層析而得到[1 - ( 2 -甲氧基乙基）-1 H -吡唑· 4 -基]胺基甲酸三級丁酯（2.97g)。 NMR: 1.50 ( 9H - s ) ，3.33 (3H，s ) ’ 3.72 ( 2H >

t，J = 5.3Hz ) ，4.22 ( 2H ’ t ’ J = 5,3Hz ) ’ 6.10-6.40 ( 1H ,br ) ，7.35(1H’s) ，7.69(lH’br-s)。製備例1 4 依製備例1 3的類似方式製備{ 1 - [ 2 - ( 4 -味啉基）乙基 ]-1 Η -吡唑-4 -基}-胺基甲酸三級丁酯。 NMR : 1 . 5 0 ( 9 Η ’ s ) ’ 2 · 4 0 -2 · 5 5 ( 4Η ’ m ) > 2.81 (2H，t，J = 6 _ 8 Hz ) ’ 3.6 5-3.75 ( 4H，m ) ’ 4.19 ( 2H ’ t，J = 6.8 Hz ) ，6_25 ( 1H’ br-s) '7.32(lH>s) >7.69 -55-

200911839 (1H，製備例15 在一由製備例13之標的化合物（1.33 g)於所形成的溶液裡，於冰冷卻之下添加NaH (濃度油中分散液；2U mg)。在相同溫度下攪伴10分，逐滴添加Mel ( 0.45 ml )。接著，讓混合物在室拌3小時，用磷酸鹽緩衝溶液（p Η = 7 )中止反應 EtOAc進行萃取。萃取液用七0和鹽水洗過 MgS04乾燥，及真空蒸發。殘餘物以矽膠管柱層析純化而得到[1 - ( 2 -甲氧基乙基）-1 Η -吡唑-4 -基]甲甲酸三級丁酯（2 · 9 8 g )。 NMR: 1.52( 9H，s) ，3.21 (3H，s) > 3.34 s) ’ 3.73 ( 2 H , t，J= 5.4 Η z ) ’ 4.23 ( 2 Η 1 t，J = i ，7.44 ( 1H，br-s ) .7.5 0-8.00 ( 1 H，br )。製備例16 依製備例1 5的類似方式製備甲基{ 1 - [ 2 - ( 4 -味乙基]-1H-毗唑-4-基}胺基甲酸三級丁酯。 NMR : 1.52 ( 9H ’ s ) ，2.45 -2.5 5 ( 4H，m ) (2H，t，J = 6_8Hz ) ’ 3.21 ( 3H ’ s) ，3.65-3.75 m ) ’ 4.20 ( 2H，t，J = 6.8Hz ) ’ 7.4 1 ( 1H，s ) 7.95 ( 1H > br) 〇 DMF中 60%的鐘之後溫下攪，並以後，以法進行基胺基 (3H， 5.4Hz ) 啉基） -2.82 (4H， 5 7.45- -56- 200911839 製備例1 7 在一由製備例15之標的化合物（1.18 g)在Me Ο Η 中所形成的溶液裡，逐滴添加4 Ν鹽酸的二嚀烷溶液，並讓此混合物在室溫下攪拌2小時。把溶劑蒸發後，殘餘物以 Et20來粉碎（triturate )。把固體加以收集，並以 Et20洗過，然後真空乾燥而得到1- ( 2-甲氧基乙基）-N-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽。 NMR ( DMSO-d6 ) ： 2.83 ( 3H，s) ，3.22 ( 3H，s ) ’ 3.67 ( 2H，t，J = 5.2Hz) ，4_28 ( 2H，t，J = 5.2Hz )， 5.80-6.3 0 ( 3 H > br ) ，7_69(lH，s) ，8_08(lH，s)。製備例1 8 依製備例17的類似方式製備N-甲基-l-[2-(4-味啉基）乙基]-1H-吡唑-4-胺三鹽酸鹽。 NMR: 2_84(3H，s) ，2.95-3.50 (8H，m) ，3.57 (2H，t，J = 6.8Hz ) ，4.68 ( 2H，t，J = 6.8Hz ) ，7.80 ( lH，s) ，8.24(lH，s) ，ll_0-12_0(4H，br)。製備例1 9 依製備例1 5的類似方式製備乙基（1 -甲基-1 H-吡唑-4-基）胺基甲酸三級丁酯。 NMR ： 1 . 1 8 ( 3Η > t > J = 7. 1Hz ) ，1.50 (9H，s)， 3.62 ( 2H > q > J = 7. 1 Hz ) ，3.86(3H，s) ，7_37(lH，s )，7.3 7-7.90 ( 1 H，br)。 -57- 200911839 製備例2 0 依製備例1 7的類似方式製備Ν-乙基-1 -甲基-1 Η-吡唑-4-胺二鹽酸鹽。 NMR ( DMSO-de ) : 1.23 ( 3H > t > J = 7.2Hz ) - 3.20 (2H，q，J = 7.2Hz) ，3.86 ( 3H，s) ，7_65 ( 1H，s)， 8.06 ( 1 H，s ) ，8.30-9.00 ( 2H，br )。製備例2 1 在一由化合物（A) (3.0 g)與DIPEA (3 ml)於 CH2C12中所形成的溶液裡添加三級丁基二甲基氯矽烷（ 1.6 g )，並讓此混合物在室溫下攪拌2天。混合物以 EtOAc稀釋、用水洗三次並用鹽水洗之、經MgS04乾燥、及濃縮。殘餘物以砂膠進行層析（C Η 2 C12 :丙酮 =1 : 1 )而得到3.2 8 g的標的化合物。 MS ： 1 348.8 8 製備例2 2 在一·由製備例2 1之標的化合物（3.27 g )於吡陡（

3 1 m 1 )中所形成的溶液裡添加乙酸酐（2 2 · 9 m 1 )和 DMAP ( 148 mg) ’並讓此混合物在室溫下攪拌一夜。混合物用水稀釋，以EtOAc萃取。有機相經水洗兩次後加以濃縮，把殘餘物溶於MeOH ( 40 ml )裡，以1 N之Η(：1 (1 5 ml )加以處理。於攪拌4小時之後，以水稀釋混A -58- 200911839 物，並用CH2C12萃取兩次。萃取液合倂後，以MgS04加以乾燥’然後濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（C H 2 C 12 :丙酮 =1 : 1 )而得到2.9 1 g之標的化合物。 MS： 1318.62 製備例23 在一由製備例22之標的化合物（ 720 mg)以及乙酸錯二聚物（rhodium acetate dimer’ 241 mg)於 CH2C12( 1 4 ml )中所形成的溶液裡，逐滴添加重氮基乙酸乙酯（ 2 87 // 1 )。分兩次、以2小時的間隔，再把乙酸铑二聚物 (120 mg )和重氮基乙酸乙酯（145 // 1 )加入。起始化合物消耗完之後，將混合物過濾，並濃縮濾液。殘餘物以矽膠進行層析（CH2C12 :丙酮 =1 : 1 )而得到601 mg的標的化合物。 MS ： 1 404.54 製備例24 在一由製備例23之標的化合物（76 mg )於Me0H ( 8 ml )中所形成的溶液裡，添加1 N NaOH水溶液（4 ml )，在5〇°C下攪拌此混合物2小時。混合物經1 N HC1 酸化後’以CH2C12萃取三次。萃取液合倂後，以MgS〇4 乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（CH2C12 : MeOH = 9 : 1 )而得到3 9 mg的標的化合物。 MS ： 1 2 92.7 3 -59- 200911839 製備例25 在一由製備例24之標的化合物（230 mg)與TEA ( 5 0 // 1 )於THF ( 1 0 ml )中所形成的溶液裡添加氯甲酸異丁酯（3 5 // 1 )，並讓此混合物在室溫下攪拌〇 · 5小時。混合物經過過濾之後，把硼氫化鈉（20 mg )分數次加入濾液裡。在攪拌1小時之後，混合物以1 N HC1酸化，再以C Η2 C12萃取三次，萃取液合倂之後用M g S Ο 4加以乾燥，然後濃縮。令殘餘物進行ODS純化，而得到85 mg的標的化合物。 MS ： 1 278.5 3 製備例26 依製備例2的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 443.1 5 製備例2 7 在一由製備例2 5之標的化合物（8 2 m g )於吡啶（3 ml )中所形成的溶液裡添加4-甲基苯磺醯氯（60 mg ), 並讓混合物在室溫下攪拌一夜。以水中止反應後，用 EtOAc進行萃取。有機相以1 N HC1洗兩次、NaHC03水溶液洗兩次，經MgS04乾燥、及濃縮而得到83 mg標的粗產物，其在不經進一步純化下用於下一個步驟。 MS ： 1 432.07 -60- 200911839 製備例28 在一由化合物（A) ( 1.0 g)、氯化Ν,Ν,Ν,Ν-四丁基銨（45 mg)與 2,2,6,6 -四甲基-1-峨卩定基氧基自由基（ TEMPO ； 25 mg )於 C H 2 C12 ( 1 0 m 1 )和 N a H C Ο 3 ( 0.5 Μ )與碳酸鉀（0.05 Μ)的混合水溶液（10 ml )中所形成的兩相溶液裡，分數次添加N-氯丁二醯亞胺（162 mg ) 。讓混合物在室溫下攪拌一夜之後，分兩次以2小時的間隔把氯化 Ν,Ν,Ν，Ν·四丁基銨（18 mg) 、TEMPO (25 mg )和N-氯丁二醯亞胺（160 mg )加入。在起始化合物消耗完之後，以CH2C12對混合物萃取兩次，萃取液合倂後經MgS04乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（CH2C12 :丙酮 =4 : 1至2 : 3 )而得到86 mg的標的化合物。 MS ： 1 23 2.3 1 製備例29 依實施例43的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1247.25 製備例3 0 在一由化合物（A ) ( 1 · 2 3 g )於吡啶（8 m 1 )中所形成的溶液裡添加對甲苯磺醯氯（76〇 mg )，讓反應混合物在室溫下攪拌4小時之後，用E t Ο A c和冰水稀釋該混合物。以6 N HC1處理此溶液，再將有機相分離。經 -61 - 200911839

EtOAc萃取後，把合併的有機相用水和鹽水洗過。該溶液以MgSCU乾燥並真空濃縮，殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 : 9至1 : 1 )而得到1 · 0 9 g的標的化合物〇 ESI(M + H2〇)+ : 1 405.50。製備例31 在室溫下，將一由製備例30之標的化合物（2.93 g )於DMF (30 ml)中所形成的混合物，用咪唑（718 mg )和2.0M三級丁基二甲基氯矽烷的甲苯溶液（4.22 ml ) 加以處理4小時。反應混合物用EtO Ac和己烷的1 /1溶劑混合物稀釋，並用水和鹽水洗過。萃取液用M g S 0 4乾燥、真空濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 : 9至3 : 7 )而得到9 9 6 m g的標的次要化合物（製備例 3 1-B )和1 .87 g的標的主要化合物（製備例3 )。次要化合物 MS ： 1 3 66.5 5. 主要化合物 ESI(M + H20)+ : 1519.60 製備例3 2

把由製備例3 1之標的次要化合物（1 〇〇 mg )於DMF -62- 200911839 (1.4 ml )中所形成的混合物，用苯硫酚（丨丨#丨）和碳酸紳（20 mg )在室溫下處理12小時。反應混合物用Et0Ac 稀釋並以水和鹽水洗過，萃取液以MgS04乾燥再真空濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己垸=1: 9至3: 7 )而得到93 · 8 mg的標的化合物。 MS ： 1 440.63 製備例33 把由製備例3 2之標的化合物（1 4 4 m g )於C Η 2 C 12 ( 2 m 1 )中所形成的混合物，用間氯過苄酸（5 2 m g )在〇°C處理1小時。反應混合物用Et0Ac稀釋及飽和亞硫酸鈉、N a H C Ο 3、水、和鹽水洗過。萃取液用M g S Ο 4力以乾燥並真空濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 :9至4 : 6 )而得到64.1 mg的標的化合物。 MS ： 1 472.48 ° 製備例34 把由實施例49之標的化合物（468 mg )於EtOH ( 9 ml )中所形成的混合物，以2·6 Μ乙氧化鈉/ EtOH ( 29 "1)在室溫下處理30分鐘。在用乙酸處理之後，將混合物濃縮，殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 : 9至4 5 : 5 5 )而得到3 5 4 ra g的標的化合物。 MS ： 1 2 5 0.22 ° -63- 200911839 製備例3 5 把由製備例3 1之的標的主要化合物（2 2 5 m g )於 DMF(4.5 ml)中所形成的混合物，以2,4-二氟酚（43//1 )和NaH ( 12 mg)於室溫下處理12小時。反應混合物用 EtOAc稀釋、以水和鹽水洗過。萃取液以MgS04加以乾燥並真空濃縮，殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 :9至4 0 : 6 0 )而得到1 2 9 m g的標的化合物。 MS ： 1 460.66 製備例3 6 把由製備例30之標的化合物（2.77 8 g )於DMF ( 20 ml )中所形成的混合物，以疊氮化四丁基銨（ terabutylammonium azide，1.71 g)在 60°C 下處理 1 小時。反應混合物以EtOAc稀釋，並用水和鹽水洗過。萃取液以Mg S04乾燥並真空濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 : 9至1 : 1 )而得到2 · 24 9 g的標的化合物。 MS ： 1 25 9.47 製備例37 在由製備例36之標的化合物（2.08 g)和2,6-二甲吡啶（8 93 /z 1 )於CH2C12 ( 30 ml )中所形成的混合物裡，於0 °C下添加三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽烷酯（ 1.17 ml )。反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘之後’用 -64- 200911839

EtOAc和己烷稀釋，且以水和鹽水洗過。萃取液經MgS04 乾燥並真空濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：己烷=1 :9至3 : 7 )而得到1 .3 9 g的標的化合物。 MS ： 1 3 73.64 製備例38 把由製備例3 7之標的化合物（1 2 0 m g )於甲苯（1.2 ml )中所形成的混合物，用苄醛（18 // 1 )和PPh3 ( 34 mg )在1 〇 0 °C下處理1 . 5小時。在〇 ° C下，將反應混合物倒入硼氫化鈉（1 8 mg )的EtOH ( 1.2 ml )溶液中’於室溫下攪拌3 0分鐘之後，混合物以乙酸（1 〇〇 β 1 )處理’並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（MeOH : CH2C12 ( 0.2% TEA) =2: 98至10: 90)而得到57 mg之標的化合物。 MS ： 1 437.74 製備例3 9 把由製備例3 6之標的化合物（1 ·2 6 g )於甲苯（5 ml )和EtOH (5 ml)中所形成的混合物’用PPh3 (390 mg )在90 °C下處理2小時。將混合物濃縮’殘餘物以矽膠進行層析（MeOH: CH2C12(0.2% TEA) =2: 98 至 10: 9 0 )而得到1 . 0 3 g的標的化合物° MS ： 1 23 3.85 製備例40 -65 - 200911839 使用10% Pd/C ( 50%潮濕；0.78 g)，令由製備例 36之標的化合物（0.93 g)在MeOH( 10 ml)中所形成的溶液在氫氣氛下氫化2小時後，過濾混合物。將溶劑加以蒸發，殘餘物以矽膠進行層析（MeOH: CH2Cl2(〇.2% TEA ) =2 : 98至8 : 92 )而得到標的化合物。 MS ： 1 23 5.86 ° 製備例4 1 在一由製備例30之標的化合物（800 mg)於丙酮（ 40 ml )之中所形成溶液裡添加Nal ( 432 mg )，讓混合物於60°C下攪拌6小時。俟冷卻到室溫之後，用水中止反應，並以 EtOAc進行萃取。有機相以 5% NaHC03水溶液洗兩次，經MgS04乾燥、及濃縮而得到750 mg的標的粗產物，其於未經進一步純化下用於下一個步驟。 MS ： 1 344.46 製備例42 在一由4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}_3,6_二氫吡啶-1 (2H)-羧酸三級丁酯（610 mg)於1,2-二甲氧基乙烷（1 5 ml )中所形成的溶液裡，添加3 -噻吩基刪酸（3-thienylboronic acid，353 mg)、肆（三苯基膦）銷（1〇6 rag )、以及2Μ碳酸鉋水溶液（2 · 7 m 1 )，並讓此混合物在氮氣氛下迴流2小時。於真空中去除溶劑後’殘餘物以 EtOAc進行萃取。萃取液用鹽水洗過，經Mg S04乾燥、 -66 - 200911839 及真空 EtO Ac (2H ) 2H，b )，6 _ ，7.41 製備例在三級丁 )之中 )溶液除溶劑 12 0 m ^ 化下用 'H (2H， 7.39 ( (1H，製備例在形成的濃縮。所得殘餘物以矽膠管柱進行純化（正己烷： =80 : 20 )而得到4- ( 3-噻吩基）-3,6-二氫吡啶-丄 •殘酸三級丁醋（ 350 mg)，呈無色油狀物。 :NMR ( DMS0-d6，ό ) : 1.42 ( 9Η，s) ，2.43 ( •-s ) ，3.5 1 ( 2H，t，J = 5.6Hz ) ，3.97 ( 2H，br-s 17 ( 1H，br-s) ，7.34 ( 1H，dd，J = 5.2，1.4Hz) (1H，br-s ) ，7.5 1 ( 1H，dd，J = 5.2，3_0Hz )。 43 —由 4- (3 -噻吩基）-3,6 -二氣卩比Π定-1( 2H)-竣酸酯（170 mg)於 EtOAc(l_7 ml)和水（〇_〇85 mi 所形成的溶液裡，添加4 N鹽酸的EtO Ac ( 1.7 ml ’並讓此混合物在室溫下攪拌1小時。於真空中去而得到4- (3 -噻吩基）-1，2,3,6 -四氫吡π定鹽酸鹽（ :)，呈暗灰色粉末。此所得粗產物在未經進一步純於下一個反應。 NMR ( DMS0-d6 > δ) ： 2.66 ( 2H - br-s) > 3.27 br-s) ’ 3·71 ( 2H ’ br-s) ，6.20 ( 1H，br-s)， 1H，dd，J = 5.0，1.4Hz ) ，7.54 ( 1H，m) ，7.56 dd’ J=5_0’ 2.8Hz) ，9.12 ( 1H’ br-s)。 44 —由1-甲基-1H-咪唑（2 g )於THF ( 15 ml )中所 ί谷液裡’於冰浴冷卻下緩慢添加1 . 5 9 Μ正丁基鋰 -67- 200911839 的正己烷溶液（1 8.4 m 1 )，並讓此混合物在室溫η 小時。將4-酮基哌啶-1-羧酸三級丁酯（5.8 g )之 1 5 ml )溶液加入該反應混合物中，讓此混合物在攪拌2小時。反應混合物以EtO Ac萃取，用鹽水再經Mg S04乾燥。於真空中去除溶劑，而殘餘物管柱進行純化（C H C13 : M e Ο Η = 9 5 : 5至9 0 : 1 ( 到 4 -羥基-4 - ( 1 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基）哌啶-1 -羧酸酯（4.02 g)，呈淺黃色粉末。 1H NMR ( DMSO-de ' δ ) ： 1.40 ( 9H - s )， 2H，d，J=13.6Hz ) ，1 . 8 8 - 1 . 9 8 ( 2 H > m ) >3.23 br-s) ，3.63-3.66 (2H，m) ，3.77( 3H，s) ，5.

，s) ，6 · 71 ( 1H，d，1 · 1 Hz ) 1 7.02 ( 1H J= 1 . 1 Hz )。製備例45 在一由 4-羥基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）哌酸三級丁酯（3 00 mg )於DMF ( 3 ml )中所形成的 ’於冰浴冷卻下添加N a Η (濃度6 0 %的礦物油中 ;77 mg)及Mel(120//1) ’並讓此混合物在室拌2小時。反應混合物以EtO Ac進行萃取，用水洗過’再經M g S 04乾燥。於真空中去除溶劑，而以砂膨管柱進行純化（正己院：EtOAc = 50: 50 EtOAc)而得到4 -甲氧基-4- ( 1-甲基-1H -咪哩-2_ Π定-1 -殘酸三級丁酯（1 8 2 m g )’呈無色油狀物。 ^攪拌3 THF ( 室溫下洗過，以矽膠 >)而得三級丁 1.79( (2H， 40 ( 1H > d ' 啶-1 -羧溶液裡分散液溫下攪和鹽水殘餘物至僅爲基）哌 -68- 200911839

NMR : 1.46 ( 9H，s ) ，2· 1 1 ( 4H 3H，s) ，3.22-3.29 ( 2H，m ) ，3.82 ( 3.89 ( 2H > m ) ，6.8 6 ( 1 H，d，J = 1 _ 2 H z ，J=1 .2Hz )。製備例4 6 在一由 4-甲氧基-4- ( 1 -甲基-1 H-咪羧酸三級丁酯（182 mg )於EtOAc ( 0.7 ml )所形成的溶液裡，添加4N鹽酸的溶液，並讓此混合物在室溫下攪拌2小闲溶劑而得到 4-甲氧基-4- ( 1-甲基-1H-咪鹽酸鹽（1 2 2 m g )，呈無色粉末。所得« 步純化下用於下一個反應。 1 Η N M R ( D M S 0 - d 6，<5 ) : 1 _ 4 6 ( 2.45 ( 4H > m ) ，2.98-3.10 (2H，m)， 3_26 ( 2H，d，J=1 3Hz ) ’ 7.01 ( 1H， 7.83 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，9.35 ( 1H，，b r - s ) ° 製備例47 在一由4 -經基-4- ( 1-甲基-1H -咪哩酸三級丁酯（800 mg)於 CH2C12 ( 8 m 液裡，在冰浴冷卻下添加甲烷磺醯氯（（ (1.6 ml)，並讓此混合物在室溫下9 br-d ) ， 3.02 ( 3 Η > s ) ，3.79- )’ 6.95 ( 1H，d 唑-2 -基）哌啶-j _ 'm 1 )和水（〇 · 0 9 EtOAc ( 0.7 ml ) ί。於真空中去除唑-2-基）哌啶二 Ϊ產物在未經進一 9Η，s ) ，2.39- 3_〇7 (3Η，s)， d，J = 2.〇Hz )， brs ) ，9.53 ( 1Η -2 -基）哌啶-1 -羧 1 )中所形成的溶 ).44 ml)及 TEA I拌4小時。用 -69- 200911839

NaHC03水溶液中止反應，以EtOAc進行萃取。有機相以鹽水洗過，經MgS04乾燥’於真空中去除溶劑，其殘餘物以矽膠管柱進行純化（CHC13 : MeOH = 95 : 5至90 : 10)而得到 4-(1-甲基-11^咪嗖-2-基）-3,6-二氫啦症-1 (2H)-羧酸三級丁酯（398 mg)，呈無色油狀物。

:H NMR ( DMSO-de > 5 ) ： 1.3 6- 1.4 5 ( 2H ^ m)， 1.42 ( 9H > s ) ’ 3.50 ( 2H ’ d ’ J = 5.6Hz ) ，3.67 ( 3H，s )，3.98 -4.04 ( 2H，m ) ，6 · 0 5 ( 1H ’ br-s ) ，6.85 ( 1H ，d，J=1.0Hz) ，7_10(lH’d’J=l_0Hz)。製備例48 在一由4-(1-甲基-1H -咪唑-2-基）-3,6 -二氫吡啶-1 (2H)-羧酸三級丁酯（ 398 mg)於MeOH(4.0ml)中所形成的溶液中添加5% Pd/C (潮濕；4〇 mg)，並讓此混合物在室溫且氫氣氛（1 atm )下攪拌7小時。以矽藻土去除Pd/C之後，真空濃縮濾液，所得殘餘物以矽膠管柱進行純化（正己烷：EtOAc = 8 0 : 20至僅爲EtOAc )而得到4 - ( 1 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基）哌啶-1 -羧酸三級丁酯（1 3 2 mg )，呈無色油狀物。 'H NMR ( DMSO-de ^ δ ) 1·41 ( 9Η，s) ，1.53( 2H，m) ，1_75 ( 2H，dd，J=13.4，2.8Hz) ，2.8 6-2.97 ( 3H，m) ，3_58(3H，s) ，3.98(2H，d，J=13.3Hz)， 6.72 ( 1H，d，J=1,2Hz ) > 6.97 ( 1H - d，J= 1 ,2Hz )。 -70- 200911839 製備例49 在一由 4 - ( 1 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基）哌啶-1 -羧酸三級丁酯（132 mg)於EtOAc( 1.3 ml)中所形成的溶液裡添加4N鹽酸的EtOAc ( 1 .3 ml )溶液，並讓此混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中去除溶劑而得到4- ( 1 -甲基-1H -咪唑-2-基）哌啶二鹽酸鹽（108 mg)，呈無色粉末。所得粗產物在未經進一步純化下用於下一個反應° 'H NMR ( DMS0-d6 > 5 ) ： 2.07-2.11 ( 4H - m) > 2.96-3.09 ( 2H，m)，3.37(2H，d，J=12.7Hz)’3.52-3.62 ( 1 Η > m ) ，3.85 ( 3Η，s) ，7.5 8 ( 1 Η ’ d，J = 2 0 Η z )，7_66 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，9 · 3 1 ( 1H，br-s ) ' 9.58 (1H，br-s ) ，14.82 ( 1H，br-s )。製備例5 0 將四氫吖唉-3-羧酸（2.0 g )溶於THF ( 20 ml )與水 (1 0 ml )的混合溶劑裡，在使用冰冷卻浴下以1 N N aOH 調整該混合物的pH値爲9。把B〇C20加入該混合物中，攪拌1 .5小時同時維持pH = 9。用0.5 N HC1使整體呈酸性，以EtOAc進行萃取，而萃取液以水和鹽水洗過，並用M g S Ο 4加以乾燥。在減壓下濃縮而得到1 -(三級丁氧基羰基）四氫吖唉-3-羧酸（2.7g)。 ESI(M + Na)+ : 224.2 製備例51 -71 - 200911839 在一由1-(三級丁氧基羰基）四氫吖唉-3-羧酸（2.0 g )於THF ( 30 ml )中所形成的溶液裡，在使用冰冷卻浴下添加硼烷-二甲基硫醚複合物（4.0 ml; 10.0 Μ硼烷），讓混合物在室溫下攪拌8小時。在使用冰冷卻浴下，將 1 N HCI( 10 ml)逐滴加入該混合物中，於減壓下去除 THF。所有殘餘物以EtOAc進行萃取，萃取液用鹽水洗過，並以MgS04乾燥之。在減壓下濃縮而得到3-(羥甲基 )四氫吖唉-1 -羧酸三級丁酯（1.6 g )。 ESI(M + Na)+ ： 210.4 製備例5 2 在一由3_ (羥甲基）四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯（1.0 g)於DMF (20 ml)中所形成的溶液裡’在氮氣氛下添加 NaH ( 23 5 mg ;濃度60%的油中懸浮液），並讓此混合物在室溫下攪拌30分鐘。把Me11^665"1)加入該混合物中，攪拌整個混合物2小時。接著將水加入混合物中，並用EtOAc對整個混合物進行萃取’萃取液以水和鹽水洗過，再以M g S Ο 4乾燥之。在減壓下濃縮所得到的殘餘物以矽膠層析法純化’用正己烷：Et0Ac = 5 : 1沖提而得到3-(甲氧基甲基）四氫吖唉·1_羧酸三級丁酯（I.04 g) 〇 MS : 202.0 8 製備例5 3 -72 - 200911839 在使用冰冷卻浴下’將3 -(甲氧基甲基）四氫[]丫唉_ 1 -羧酸三級丁酯溶於4 N鹽酸/ EtOAc ( 1 3 ml ),並讓整個混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮而得到3 _ (甲氧基甲基）四氫吖唉鹽酸鹽（5 59 mg )。 MS ： 102.2 製備例54 在一由（2R) -1-胺基丙烷-2-醇（1_2 g)及二碳酸二 (三級丁酯）（3_7 g)於THF(24 ml)中所形成的攪拌混合物裡添加TEA (3.3 ml)，並讓整體攪拌一夜。把水加入該混合物中，用檸檬酸使整體呈酸性。以EtOAc進行萃取，萃取液用水、NaHC〇3、水和鹽水洗過，再經 M g S 0 4乾燥。在減壓下濃縮而得到[(2 R ) - 2 -羥丙基]胺基甲酸三級丁酯（2.7 g )。 ESI(M + Na)+ ： 198.2 製備例5 5 在一由[(2R ) -2-羥丙基]胺基甲酸三級丁酯（2.7 g )於 CH2C12 ( 41 ml )中所形成的溶液裡，添加 Ν,Ν,Ν’，Ν，-四甲基萘-1,8-二胺（3.63 g)以及四氟硼酸三甲基詳（trimethyloxonium tetrafluoroborate ’ 2.51 g ) ’ 並讓整體在室溫下攪拌3小時。把水加入混合物裡’用 EtO Ac對整體進行萃取，萃取液用水和鹽水洗過後以 MgS04乾燥。在減壓下濃縮而得到[(2R) ·2_甲氧基丙基 -73- 200911839 ]胺基甲酸三級丁酯（2_73 g )。 ESI (M + Na)+ ： 212.4 製備例56 在一由[(2R ) -2-甲氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯（ 2 · 72 g )於DMF ( 41 ml )中所形成的溶液裡，在氮氣氛下加入NaH ( 8 62 mg ;濃度6 0 %的油中懸浮液），並讓此混合物在室溫下攪拌30分鐘。把Mel ( 1 .79 ml )加入混合物中，在相同溫度下將整體攪拌3小時。加水，以 EtOAc對整體進行萃取，萃取液用水和鹽水洗過，再經 MgS04乾燥。在減壓下濃縮而得殘餘油狀物，其以矽膠管柱純化，用EtOAc :正己烷 =1 : 5沖提而得到[(2R)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸三級丁酯（1.94 g)。 ESI (M + Na)+ ： 226.3 製備例5 7 在室溫下，把由[(2R) -2 -甲氧基丙基]甲基胺基甲酸三級丁酯（1.93 g)以及4 N鹽酸於EtOAc (4.75 ml) 中所形成的混合物攪拌3小時。在減壓下去除溶劑而得到 (2R) -2-甲氧基-N-甲基丙烷-卜胺鹽酸鹽（1.35g)。 MS ： 104.3 製備例5 8 依製備例54的類似方式製備[(2S ) -2-羥丙基]胺基 -74- 200911839 甲酸三級丁酯。 ESI (M + Na)+ ： 198.2 製備例5 9 依製備例55的類似方式製備[(2S ) -2-甲氧基丙基] 胺基甲酸三級丁酯。 ESI (M + Na)+ ： 212.4 製備例6 0 依製備例56的類似方式製備[(2S ) -2-甲氧基丙基] 甲基胺基甲酸三級丁酯。 ESI (M + Na)+ ： 226.3 製備例6 1 依製備例57的類似方式製備（2S) -2-甲氧基-N-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽。 MS ： 104.3 製備例62 在一由二異丙基胺（88 ml )於THF ( 65 0 ml )中所形成的攪拌溶液裡，於-60 °C且氮氣氛下添加正丁基鋰（ 23 8 ml ; 2.64 Μ於己烷裡），將混合物攪拌3 0分鐘且回溫到-1 0 °C。把混合物再次冷卻到-60°C ，將置於THF ( 100 ml )中的4-苄基味啉-3-酮加入混合物裡，在相同溫 -75- 200911839 度下將整體攪拌30分鐘。在一處於氮氣氛、_6〇t；下由氯碳酸乙酯（60 ml )於THF ( 5〇 ml )中所形成的攪拌溶液裡，添加相同溫度的上述混合物，並讓整體在_ 4 〇下攪拌30分鐘。混合物以pH 7緩衝液中止反應，用EtOAc 對整體進行萃取’萃取液以水和鹽水洗過後，用M g S 04 乾燥。在減壓下濃縮而得到殘餘油狀物，其以矽膠管柱純化，用EtOAc :正己烷 =1: 4_1: 3沖提而得到4_苄基_ 3-酮基味啉-2,2-二羧酸二乙酯（25.〇§)。 ESI (M + Na)+ : 3 5 8.1 製備例63 在一由鋁氫化鋰（8.49 g)於THF (500 ml)中所形成的攪拌懸浮液裡，在使用冰冷卻浴下添加4 -苄基-3 -酮基味啉-2,2-二羧酸二乙酯（25 g )，讓混合物在室溫下攪拌1小時。接著使整體升溫至651：(內溫），並將它攪拌2小時。以冰冷卻浴冷卻，將水（8.5 ml )逐滴加入該混合物中，令其攪拌1 5分鐘。把4 N N aOH ( 8.5 ml )加入該混合物裡，並攪拌15分鐘，然後再度加水（25 ·5 ml )於該混合物裡，並在室溫下攪拌1小時。濾掉白色沈澱物，而將濾液在減壓下濃縮，把殘餘物溶於二異丙基醚中，經粉碎（triturate )而產生白色固體’其以過濾方式收集而得到（4-苄基味啉-2,2-二基）二甲醇（1〇·3 g) ° ESI (M + Na)+ ： 260.2 -76- 200911839 製備例64 在一由（4 -苄基味啉-2,2 -二基）二甲醇（1〇·3 g)於 DMF ( 1 03 ml )中所形成的攪拌溶液裡，在使用冰冷卻浴下添加NaH(3.82 g;濃度60%的油中懸浮液）。讓混合物回到室溫，並攪拌2 0分鐘。再度使用冰冷卻浴使整體冷卻到l〇°C (內溫），再將Mel ( 6.09 ml )逐滴加入混合物裡。攪拌混合物45分鐘，以pH 7緩衝液中止反應。用EtOAc對整體進行萃取，萃取液用1 N HC1(100 ml) 洗過，以NaHC03水溶液使水性層呈鹼性，用EtOAc進行萃取，萃取液以水和鹽水洗過，再經MgS04乾燥。在減壓下濃縮而得到殘餘油狀物（1 〇 . 1 g )，其以矽膠層析法純化，用正己烷：EtOAc = 20 : 1 4 : 1沖提而得到4- 苄基-2,2-雙（甲氧基甲基）味啉（6.88 g)。 MS ： 266.4 製備例65 在一由4 -卞基-2,2_雙（甲氧基甲基）味U林（6 g)和濃HC1(2.41 ml)於MeOH(60 ml)中所形成的溶液裡，添加20%氫氧化鈀（載於木炭上）（l_2g)，讓整個混合物在室溫及氫氣（2 · 0 atm )下攪拌2小時。把觸媒濾掉後，在減壓下濃縮濾液而得到2,2-雙（甲氧基甲基）味啉鹽酸鹽（3_6 g)。得到的HC1鹽以CH2C12稀釋並用 lN-NaOH洗過。在減壓下濃縮有機相而得到自由態產物，以其兩於下一個反應。 -77- 200911839 MS ： 176.2 製備例66 在—由4- (2 -羥基乙基）-4-(羥甲基）哌啶三級丁酯（5 0 0 m g )於D M F ( 5 m 1 )中所形成的，於冰浴冷卻下添加NaH (濃度60%的油中懸浮$ mg)和Mel(600/zl)，並讓混合物在周圍溫度下小時。反應混合物以 EtOAc萃取，用鹽水洗過 MgS04乾燥。於真空中去除溶齊ί而得到4- ( 2-甲氧 )-4-(甲氧基甲基）哌啶-1-羧酸三級丁酯（460 呈白色粉末。所得粗產物在未經進一步純化下用於反應。 ESI (M + Na)+ ： 3 10.3. 製備例67 在一由4- (2 -甲氧基乙基）-4-(甲氧基甲基’ 1-羧酸三級丁酯（400 mg)於EtOAc(7 ml)中所溶液裡，在冰浴冷卻下添加1 N H C1 ( 7 m 1 )，並物在周圍溫度下攪拌3小時。反應混合物經真空濃到4- (2 -甲氧基乙基）-4-(甲氧基甲基）哌陡鹽 260 mg) ’呈白色粉末。所得到粗產物在未經進一下用於下一個反應。 NMR : 1.5 0- 1.74 ( 4H ’ m ) ，2.49 ( 4H , J=1.8Hz) ’ 2.90-3 _07 ( 3H ’ m ) ，3.20 ( 2H，s) 1-羧酸溶液裡 t ' 185 攪拌2 ，並以基乙基 ng )，下一個 I哌Π定- 形成的讓混合縮而得酸鹽（步純化 5th，，3,21 -78- 200911839 (3H，s) ，3.26(3H，s) ，3.34(2H，t，J = 6.8Hz)， 8.73 ( 1H，brs )。 MS : 1 88.4。製備例68 依製備例66的類似方式製備4-甲氧基-4- ( 3-甲氧基丙基）哌啶-1 -羧酸三級丁酯。 NMR ： 1 .3 2- 1 .42 ( 2H > m ) ，1.45 ( 9H，s) ，1_47- 1.64 ( 2H，m) ，1.69-1.77 ( 2H，m) ，2.98-3.11 ( 2H， m ) ，3_14(3H，s) ，3.33(3H，s) ，3.38(2H，t， J = 6.0Hz ) ，3,68-3.8 5 ( 2H，m )。 ESI(M + Na)+ ： 3 10.3 製備例69 依製備例67的類似方式製備4-甲氧基-4- ( 3-甲氧基丙基）哌啶鹽酸鹽。 NMR ( DMSO-d6 > δ ) ： 1.37-1.51 ( 2 Η > m )， 1.53-1.68 ( 2H，m) ，1.78-1.89 ( 2H，m) ，2.78-2.93 ( 2H，m) ，2.98-3.11 (2H，m) ，3_05(3H，s) > 3.22 ( 3H，s) ，3.31(2H，t，J = 5.5Hz) ，8_90(2H，br-s)。 MS ： 18 8.4 製備例7〇在一由哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯（2.57 g) -79- 200911839 於THF ( 26 ml )中所形成的溶液裡，於_70°c下添加〇.5 Μ雙（三甲基矽烷基）胺化鉀的甲苯（24.0 ml )溶液。於15分鐘之後’把氯甲基甲基醚（1.2 ml)加入，並在〇 °C下攪拌2小時。加水，以EtOAc萃取，有機相用水和鹽水洗過，經Mg S04乾燥，在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠管柱進行純化而得到4-(甲氧基甲基）哌啶-1，4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯（2.05 g)，呈油狀物。 NMR ： 1.27 ( 3H > t，J = 7.2Hz) ，1_46 ( 9H，s)， 2.04-2.13 ( 2H，m) ，2.88-3.03 ( 2H，m) ，3.30 ( 3H， s ) ，3.38 ( 3H，s) ，3.79-3.91 ( 2H，m ) ，4.20 ( 2H， q，J = 7.2 Hz )。 ESI(M + Na)+ ： 3 24.2 製備例7 1 在一由4-(甲氧基甲基）哌啶-1,4 -二羧酸1-三級丁酯4-乙酯（2.05 g)於甲苯（21 ml)中所形成的溶液裡，於〇°C下添加 0.99 Μ氫化二異丁基銘（diisobutyl aluminum hydride)的甲苯（16.5 ml)溶液，令其在室溫下攪拌2小時。加水，以EtO Ac萃取。有機相用水和鹽水洗過，以Mg S04乾燥，蒸發。殘餘物以矽膠管柱進行純化而得到4_ (羥甲基）-4-(甲氧基甲基）哌啶-1-羧酸三級丁酯（0.9 5 g )，呈油狀物。 NMR ： 1 .26- 1 .5 7 ( 4H > m ) ，1.45 ( 9H，s) - 2.20-2.90 ( 1H，br ) ，3 · 2 7 - 3.3 6 ( 2 Η，m ) ，3.36 ( 3H，s ) -80- 200911839 ，3.37(3H，s) ，3.40-3.55 (2H，m) ，3.61(2H，s) o ESI(M + Na)+ ： 28 2.3 製備例72 依製備例66的類似方式製備4,4-雙（甲氧基甲基）哌啶-1 -羧酸三級丁酯。 NMR : 1.42- 1.49 ( 4H，m ) ，1.45 ( 9H，s) ，3.26 (4H，s) ，3.33(6H，s) ，3.35-3.41 (4H，m)。 ESI(M + Na)+ ： 296.4 製備例73 依製備例67的類似方式製備4,4-雙（甲氧基甲基）嚒D定鹽酸鹽。 *H NMR ( DMSO-d6 > δ ) ： 1.59 (4Η，t > J = 6 ,ΟΗζ ) ，2.95-3.06 (4H，m) ，3_22(4H，s) ，3_26(6H，s) ，8.87 ( 2H，br-s )。 MS ： 174.4 製備例74 在一由[(2R ) -2,3-二羥丙基]胺基甲酸三級丁酯（ 1.05 g )於CH2C12 ( 21 ml )中所形成的溶液裡，添加 N，N,N’，N’-四甲基萘-1,8-二胺（4.12 g )和分子篩 3A( 2-89 g)。在冰冷卻下，分數次添加四氟硼酸三甲基鋅（ -81 - 200911839 2.84 g)，在室溫下攪拌一夜。添加飽和NaHC〇3水溶液，把不溶的物質濾掉，濾液以EtOAc進行萃取。有機相用10%硫酸氫鉀洗兩次、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗過，再經]^§304乾燥、過濾、蒸發。含有[(211)-2,3-二甲氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯的粗製殘餘物在未經進一步純化下用於下一個步驟。 N M R : 1 . 4 5 ( 9 Η，s ) ，3 _ 1 5 - 3.4 8 ( 6 Η ’ m ) ，3.37 (3H’s) ，3.43(3H，s) - 4.70-5.00 ( 1 H - br)。製備例75 依製備例66的類似方式製備[(2r) -2,3-二甲氧基丙基]甲基胺基甲酸三級丁酯。 NMR: 1.46( 9H’ s) ’ 2.92( 3H，s)，3.22-3.61 ( 5H’m) ，3.37(3H，s) ，3_48(3H，s)。製備例76 依製備例ό 7的類似方式製備（2 r ) - 2，3 -二甲氧基_ N-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽。 Ή NMR ( DMS0-d6 - 5 ) ： 2.52 ( 3H > s) > 2.87- 3_〇8 ( 2H ’ m) ’ 3.28 ( 3H，s)，3 3 6 ( 3 H，s)，3.42 (2H，dd ’ J=10.6，4·4Ηζ) , 3.47 ( 2H , dd，J=l〇.6， 4.6Hz)，3.68-3.74 ( 1 H，m)，8.69 ( 1H，br-s)，9.19 (1H，br-s)。 MS ： 134.4 -82- 200911839 製備例77 依製備例74的類似方式製備[(2S ) -2,3-二甲氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯。 NMR : 1.45 ( 9H，s ) ，3 · 1 5 - 3 · 4 8 ( 6 Η，m ) > 3.3 7 (3H，s) ，3.43(3H，s) ，4.70-5.00 (lH，br)。製備例7 8 依製備例66的類似方式製備[(2S ) -2,3-二甲氧基丙基]甲基胺基甲酸三級丁酯。 NMR ： 1.46 (9H，s ) ，2_92(3H，s ) ，3.22-3.6 1 ( 5H，m) ，3.37(3H，s) ，3.48(3H，s)。製備例79 依製備例67的類似方式製備（2S ) -2,3-二甲氧基-N-甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽。 1H NMR ( DMSO-d6，5 ) : 2.52 ( 3H，s) ，2.87- 3.08 ( 2H，m) ，3.28 ( 3H，s) ，3.36 ( 3H，s) ，3.42 (2H，dd，J=1 0.6，4.4Hz) ，3.47 ( 2H，dd，J=10.6， 4.6Hz ) ，3.68 -3.74 ( 1 H > m ) ，8.70 ( 1H，br-s) ，9.20 (1 H > br-s)。 MS ： 134.4 製備例80 83- 200911839 在一由化合物（A ) ( 12_4 g )於THF ( 60 ml )中所形成的溶液裡添加4 -甲基苯磺酸單水合物（i〇.5 g)，並讓此混合物在5 5 °C下攪拌2 2小時。在冰浴冷卻下將1 N Na〇H加入混合物中並中和，添加b〇C2〇 ( 10_8 g)。在冰浴冷卻下’以1 N N a 〇 η將混合物的ρη値調整到8，讓混合物在周圍溫度下攪拌5小時。將所得混合物真空濃縮，並以Et0Ac進行萃取’有機相用鹽水洗過，再經硫酸錶乾燥。於真空中去除溶劑，殘餘物以矽膠管柱進行純化（丙酮··正己院=5 0 : 5 0 )而得到標的化合物（7.7 g )，呈非晶形粉末。 MS ： 1 3 3 4.5 9 製備例81 在一由製備例8 0之標的化合物（7.7 g )於M e Ο Η ( 1 10 ml )中所形成的溶液裡，於冰浴冷卻下添加1 ν NaOH ( 57 ml )。在周圍溫度下攪拌4小時之後，溶液以 1 N HC1酸化至pH = 6_8，經真空濃縮去除MeOH，以 E t Ο A c進行萃取。有機層以鹽水洗過，經μ g S Ο 4乾燥，並真空濃縮而得到標的化合物（6.4 g ),呈非晶形粉末。所得粗產物在未經進一步純化下用於下一個反應。 MS ： 1 3 5 2.74 製備例82 在一由製備例81的標的化合物（6.4 g )於CH2Cl2 ( -84- 200911839 1 2 0 m 1 )中所形成的溶液裡，於冰浴冷卻下添加L -蘇胺酸甲醋鹽酸鹽（1.5 g) > HO At ( 1.5 g )、以及 WSC(1.7 ml )，並讓混合物在周圍溫度下攪拌7小時。所得混合物用5%檸檬酸和鹽水洗過’以MgS〇4乾燥，於真空中去除溶劑，殘餘物以砂膠管柱進行純化（丙酮：CH2C12 = 50 :5 0 )而得到標的化合物（6 · 5 g )，呈非晶形粉末。 MS ： 1 467.63 製備例8 3 在一由製備例82之標的化合物（6.5 g )於CH2C12 ( 1 20 ml )中所形成的溶液裡，在冰浴冷卻下添加柯林鹼（ collidine，6 ml)和乙醯氯（1.6 ml)，並讓混合物在周圍溫度下攪拌3 . 5小時。所得混合物以〇 · 5 N H C 1和鹽水洗過，用Mg S04乾燥，於真空中去除溶劑，殘餘物以矽膠管柱進行純化（MeOH ·· CH2C12 = 4 : 96 )而得到標的化合物（5 · 6 g )，呈非晶形粉末。 MS ： 1 5 09.7 1 - 製備例8 4 在一由製備例83之標的化合物（5.5 g )於CH2C12 ( 6 0 ml )中所形成的溶液裡，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸 (14 ml )，並讓混合物在冰浴冷卻下攪拌2.5小時。所得混合物在冰浴冷卻下用碳酸鉀水溶液中和，及真空濃縮。在殘餘溶液裡添加飽和NaHC03水溶液以調整爲PH = 8 -85- 200911839 。混合物以EtOAc進行萃取，有機相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗過，以Mg S04乾燥，於真空中去除溶劑而得到呈固體的標的化合物（5.6 g )。所得粗產物在未經進一步純化下用於下一個反應。 MS ： 1409.64 製備例85 在一由製備例84之標的化合物（5_5 g)於EtOAc( 7 0 m 1 )中所形成的溶液裡，在周圍溫度下添加含有異氰硫基苯（isothiocyanatobenzene，94〇ν 1)和 DIPEA ( 2.0 ml )的溶液。於相同溫度下攪拌3小時之後’把Ν,Ν-二甲胺基丙基胺（1 .24 ml )加入該溶液裡。讓該溶液攪拌〇 . 5小時，以0.5 N H C 1、N a H C Ο 3水溶液、和鹽水洗過，以MgS04乾燥，並真空濃縮而得到呈固體的標的化合物 (5.5 g )。所得粗產物在未經進一步純化下用於下一個反應。 MS : 1 544.95 製備例8 6 在冰浴冷卻下，把1 N H C1 ( 1 8 m 1 )加入溶在M e C N (30 ml )裡的製備例85之標的化合物（2.8 g )裡。於 3〇°C下攪拌2小時之後，該溶液以1 N NaOH ( 19 ml)加以中和’真空濃縮以去除MeCN，以EtO Ac ( 1 50 ml )進 fr萃取。有機相以N a H C Ο 3水溶液和鹽水洗過’經M g S Ο4 -86- 200911839 乾燥，並真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱進行純化（MeOH :CH2C12 = 1〇: 90)而得到標的化合物（2.1 g)，呈非晶形粉末。 MS·· 1 3 0 8.42 製備例87 依製備例8 5的類似方式製備標的化合物。 MS : 1 443.62 製備例8 8 依製備例8 6的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 23 7.5 8 製備例89 在一由製備例88之標的化合物（ 670 mg)於CH2C12 (1 5 m 1 )中所形成的溶液裡，於冰浴冷卻下添加（2 R )-2-{[(9H -苐-9 -基甲氧基）羰基](甲基）胺基}丙酸（265 mg) 、1-經基- 7-D丫苯並三 D坐（221 mg)、以及 WSC(194 ^ 1 )，並讓混合物在5。C下攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮’殘餘物以EtOAc進行萃取，有機相以1 n HC1 、飽和NaHC〇3水溶液、及鹽水洗過，經MgS〇4乾燥，於真空中去除溶劑，殘餘物以矽膠管柱進行純化（丙酮 :己烷 =45 : 5 5 )而得到標的化合物（5 74 mg )，呈非晶形粉末。 -87 - 200911839 MS ： 1 544.5 7 製備例9 0 在一由製備例89之標的化合物（ 574 mg)於二锷烷 (6 m 1 )中所形成的溶液裡，在周圍溫度下添加1 n氫氧化鋰（1 _ 5 ml )，並讓混合物攪拌2小時。將5 %檸檬酸水溶液加入該反應混合物裡以調整到P Η = 5。用E t Ο A c對該溶液進行萃取，有機相以鹽水洗過，用MgS04加以乾燥，於真空中去除溶劑而得到呈固體的標的化合物（2 0 0 mg)。所得粗產物在未經進一步純化下用於下一個反應 MS ： 1 266.60 製備例91 在一由製備例90之標的化合物（178 mg)於CH2C12 (1 4 1 ml )中所形成的溶液裡，在冰浴冷卻下添加1 _羥基-7-吖苯並三唑（23 mg)和，並讓混合物在周圍溫度下攪拌1 5小時。反應混合物以〇. 5 N H C1、飽和NaHC03水溶液 '及鹽水洗過，用MgS04加以乾燥。於真空中去除溶劑，殘餘物以矽膠管柱進行純化（丙酮 :C H2 C12 = 5 0 : 5 0 )而得到標的化合物（1 〇 2 m g )，呈非晶形粉末。 MS ： 1 248.59 停留時間：5.4分鐘 -88- 200911839 (HPLC，管柱：Shiseido UG120 C1 8，100mmx4.6 mm ID，沖提液：60% MeCN/H2〇，流速：l.〇 ml/minute 製備例92 在一由製備例91之標的化合物（102 mg )於CH2C12 (5 ml )中所形成的溶液裡，在冰浴冷卻下添加氯甲酸4_ 硝基苯酯（1 3 1 mg )和N-甲基味啉（72 // 1 )。混合物在室溫下攪拌一夜之後，以EtOAc稀釋，用1 N HC1和 NaHC〇3水溶液洗過，經MgS〇4乾燥及濃縮。於真空中去除溶劑’殘餘物以矽膠管柱進行純化（丙酮：CH2C12 =50 :5 0 )而得到標的化合物（9 7 m g )，呈非晶形粉末。 MS ： 14 13.34 製備例9 3 製備標的化合物依製備例2 8的類似方式 MS ： 1 246.99 製備例9 4 依製備例2 8的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 27 7.0 1 製備例9 5 依製備例1 1 9的類似方式製備標的化合物。其於未經 -89- 200911839 進一步純化下用於下一個步驟。 MS ： 1 490.48 製備例96 依製備例1 2 1的類似方式製備標的化合物。與以下所述另一合成方法（製備例1 54 )所合成3位置組態（configurati〇n)證實爲（R)之可靠（authentic )試樣的HPLC圖譜相較下，此化合物3位置的組態測得爲（R) ° NMR ·· 0.70 ( 3H ’ d，j = 6.8Hz) ’ 0.81 ( 3H，d， j = 6.5Hz) 5 0.83 ( 3H - d , j = 6 5Hz) > 0.84-0.92 ( 9H - ’ 0.92- 1.0 8 ( 8H，，112 ( 6H，t Hke，J = 6 6Hz )，1.20-1.48 C10H’m)，148165 (3H，m)，166( 3H , d > J = 5.2Hz ) ’ 1 .67-2.40 ( 23H，m ) > 2.43 ( 1 H > d ,j = 4.9Hz) ’ 2.91 ( 3H ’ s)，3.00 ( 3H，s)，3.03 ( 3H，s) ’3_07(3H’s) , 3 〇8 ( 3h - s ) > 3.22 ( 3H > s ^ , 3.3 5 - 3.45 ( 2H - m) , 3 45.3 55 ( 2H > m ) > 3.73 ( lH，m) ’ 4.0 5 -4.4 0 ( 2h，m) ，4.52 ( 1H，t-like， j = 7.〇Hz) 5 4.70 ( 1H . t-like > J = 7.0Hz) > 4.70-4.90 ( 2H ’ m) ’ 4.90- 5.02 ( 2H，m)，5.02-5.12 ( 3H，m)， 5l2-5.58(3H，m) ，565(1H，d，J = 31Hz) ，669 ( lH ’ d，J = 8.0Hz) ’ 6.89 ( ih，d，J = 7.5Hz)，7.00 ( 1H ，d , j = 9.〇Hz) ’ 7.73 ( 1H，d，J = 9 〇Hz)，9 〇3 ( 1H， d , j = 9_2Hz ) ° -90- 200911839 MS ： 1 262.3 0 停留時間：5.9分鐘 (純度 94% ; HPLC，管柱：Shiseido UG120 C18 100mmx4.6 mm ID，沖提液：60% MeCN/H2〇 ’ 流速：1.0 ml/minute) 製備例97 依製備例2的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 427.37 製備例9 8 在一由 N，N-二異丙基胺（〇·96 ml)於 THF ( 15 ml) 中所形成的溶液裡，在_20°C下逐滴添加丨_5 Μ正丁基鋰的己烷（4.6 ml )溶液’並讓混合物在相同溫度下攪拌5 分鐘。在冷卻到-7 8 °C之後’把起始化合物（1 · 0 g )的 THF ( 1 0 ml )溶液於1 〇分鐘期間逐滴加入該混合物裡，並讓整體攪拌1 5分鐘。在所得黃色溶液中，於相同溫度下分數次添加烯丙基碘（〇·63 ml ) ’並使混合物逐漸升溫到5 °C。在51攪拌5分鐘之後’用水中止反應，以 E10 A c進行萃取。有機相以M § S 0 4乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（己烷/丙酮=7/3 )而得到0.52 g的標的中間物，呈起始化合物的混合物。將此粗產物溶於 M e Ο Η ( 1 5 m 1 )裡，以1 N HC1水溶液（7 m 1 )處理。於室溫下攪拌2小時之後’混合物以水稀釋，用CH2C12萃 -91 - 200911839 取三次。萃取液合倂後經Mg S 04乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（CH2CI2/丙酮 =1/1)而得到116 mg的標的化合物。 MS ： 1 274.32 停留時間·· 6.2分鐘 (純度：95% ; HPLC，管柱：ShiseidoUG120C18， 100mmx4.6 mm ID ’ 沖提液 60% MeCN/H2〇流速：1 ·〇 ml/minute ) 製備例99 依製備例2的 MS : 1 43 9.9 1 類似方式製備標的化合物製備例1 〇〇依製備例8 9 MS : 1 49 8.9 的類似方式製備標的化合物製備例1 〇 1 依製備例9 0 MS ： 1 3 42.7 的類似方式製備標的化合物製備例1 0 2 依製備例9 1的類似方式製備標的化1合物。 MS ： 1 324.7 -92- 200911839 製備例103 依製備例92的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 48 9.8 製備例104 依製備例8 9的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 466.9 製備例1 〇 5 依製備例90的類似方式製備標的化合物。 MS ： 13 10.7 製備例106 依製備例9 1的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 292.7 製備例107 依製備例92的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 45 7.8 製備例1 〇 8 在一由製備例1 1 9之標的化合物（5 0 0 m g )於吡啶（ 1 0 ml )中所形成的溶液裡逐滴添加乙酸酐（1 5 8 // 1 )， -93- 200911839 並讓混合物在室溫下攪拌一夜。混合物以水稀釋、用 EtOAc萃取。有機相用水洗兩次，以MgS04乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（己烷/丙酮 =7/3 )而得到 1 16 mg的標的化合物。 MS ： 1 5 3 5.0 1 製備例1 〇 9 依製備例1 2 1的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 306.79 製備例1 1 〇依製備例2的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1471.84 製備例1 11 依製備例1 1 9的類似方式製備標的化合物（使用碘乙烷而非聚甲醛）。 MS ： 15 19.70 製備例112 依製備例1 2 1的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1291.74 製備例1 1 3 -94- 200911839 依製備例2的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 4 5 6.64 製備例1 1 4 依製備例3 0的類似方式製備標的化合物 MS ： 1401.46 製備例115 依製備例3 6的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 2 72.45 製備例1 1 6 在一由製備例1 1 5之標的化合物於THF ( 1 5 所形成的溶液裡，添加水（0.2 ml)和PPh3( 326 在7 0°C下加熱此混合物2小時。混合物經過冷g 、和與甲苯共同蒸發（coevaporate)。殘餘物以互層析（CH2Cl2/MeOH = 10/0 至 4/1)而得到 461 的化合物。 MS ： 1 247.8 4 ml )中 mg )，、濃縮膠進行 [lg的標製備例117 在一由製備例1 1 6之標的化合物（46 mg )於 1 0 m 1 )中所形成的溶液裡’添加乙醛（0.1 m 1 ) 混合物在室溫下攪拌0.5小時。混合物於真空弓

Et〇H ( 並讓# 濃縮％ -95- 200911839 1/1 〇體積之後，用EtOH ( 5 ml )加以稀釋。把硼氫 (1 0 m g )分數次加入混合物裡，在室溫下攪拌〇 . 5 。以NaHC03水溶液中止反應，再以CH2C12萃取六萃取液合倂後經MgS04乾燥及濃縮而得到3 3 mg的化合物’其於未經進一步純化下用於下一個步驟。 MS ： 1 275.83 製備例118 在一由化合物（A) (10.0 g)和1H -咪唑（5.5 於DMF ( 1 00 ml )中所形成的溶液裡，於室溫下添加丁基二甲基氯矽烷（9.8 g )。於室溫下攪拌2 1小時，把反應混合物倒入EtOAc和水的混合物裡。有機續用鹽水洗和M g S 04乾燥。溶劑以真空蒸發，殘餘矽膠管柱層析法進行純化，用己烷和丙酮（1 〇〇 : 〇 — 5 〇 )的混合物沖提。把沖提出來之含有所要產物的部以收集’並真空蒸發而得到標的化合物（1 1 . 5 g )，色非晶形物質。製備例1 1 9 在一由N，N-二異丙基胺（4.8 ml)於THF(100 中所形成的溶液裡，在-2 0 °C下逐滴添加1 . 5 Μ正丁的己烷（4.8 ml )溶液，並在相同溫度下將該混合物 5分鐘。在冷卻到-78 °C之後，把製備例1 1 8標的化 (5.0 g)的THF ( 20 ml)溶液在1〇分鐘期間逐滴加化鈉小時次。標的 g ) 三級之後層連物以 50 ：份加 a 4nr 壬撕基鋰攪拌合物入該 -96- 200911839 混合物裡並將整體攪拌1 5分鐘。在相同溫度下把聚甲醛 (6 1 6 mg )分數次加入所得黃色溶液裡，並讓混合物逐漸升溫至室溫。於室溫下攪拌1 · 5小時之後，用水中止反應，以EtOAc進行萃取。有機相以MgS04乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（己烷/丙酮 =7/3 )而得到2.20 g的標的化合物，呈對應雙羥甲基化之化合物的混合物，其於未經進一步純化下用於下一個步驟。 MS ： 1 492.3 9 停留時間：6.8分鐘 (純度：60% ； HPLC，管柱：YMC-C8AS-202’ 1 50mmx4.6 mm ID，沖提液：100% MeCN > 流速：1·〇 ml/minute) 製備例120 在一由製備例 1 1 9之標的化合物（1 〇 1 · 7 g )於 CH2C12 ( 2.03 1 )中所形成的溶液裡，添力口 N，N，N’，N’-四甲基蔡-1,8-二胺（87_6 g)和分子飾3A(55 g)。在冰冷卻下，把四氟硼酸三甲基鋅（5 0 · 4 g )分批加入其中。讓它在室溫下攪拌5小時，把不溶物質濾掉後，將飽和 NaHC03水溶液加入濾液中，將CH2C12蒸發掉。殘餘物以 EtOAc萃取，有機相以5%檸檬酸水溶液（二次）、飽和 NaHC03 7jc溶液、及鹽水洗過，經MgS04乾燥，過濾，及蒸發。殘餘物以矽膠管柱進行純化（CH2C12/丙酮=僅 CH2C12至7 0/3 0 )而得到標的化合物（5 1 .8 g )’呈白色 -97- 200911839 粉末。 MS ： 1 5 07.00 製備例1 2 1 在一由製備例120之標的化合物（5.9 g)於MeOH( 59 ml )中所形成的溶液裡添加1 N HC1 ( 29.5 ml ) ’並讓此混合物在室溫下攪拌5小時。於真空去除甲醇之後’ 以CH2C12對殘餘物進行萃取。萃取液用鹽水洗過，以 MgS 〇4乾燥，並真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱進行純化（ CH2C12 :丙酮=僅CH2C12至5 0 : 5 0 )而得到標的化合物（3 · 5 g )，呈白色粉末。與以下所述另一合成方法（製備例1 5 8 )所合成3位置組態證實爲（R)之可靠（authentic)試樣的HpLc圖譜相較下，此化合物3 位置的組態測得爲（R )。 NMR : 0.70 ( 3H ，d，J =6.7 H z ) ，λ 7 U.7s ( 1H，t， J = 5.6Hz ) ，0.81 ( 6H ，d，J = 6·4ΗΖ)，〇.”（ 3H，d，卜6.8Hz ) ，0.89 ( 3H ，d，J =6.8 H Z ) ， r> η Λ ϋ-90 ( 3H，d，卜7.0Hz ) ，0.93 ( 3H ，d，J = 6.2HZ)，〇,94 ( 3H，d， J = 6.4Hz ) ，0.97-1.03 (9H ’ m )，( 3H，d， J = 6.8 H z ) ，1 · 1 2 ( 3H， d，J = 7_〇HZ)，126C3H, s)， 1.30-1.36 ( 5 Η，m )， 1.52-1. 65(2H，^ ' 1.66C3H- d ’ J = 5.5Hz) ，1.7 0-2 _ 1 5 ( 4 Η，m ) > 2 ι 5 )’ 2.44 ( 1 Η 1 d ’ J = 4.8Hz ) ，2.63 ( 2 H > 、 5'2.22 ( 6H，m s) > 2.91 ( 3H，s ) ’ 3.01 ( 3H，s ) ，3.06 ( 3H，s )，， 3-08 ( 3H > s -98 - 200911839 )，3.09(3H，s) ，3.17(3H，s) ，3.37(6H，s)， 3.44-3.51 ( 1H，m) ，3.55 ( 1H，dd ’ J = 6_4 ’ 9.8Hz)， 3.5 9-3.63 ( 1 H，m) ，3_75 ( 2H，s) ，4.17-4.31 ( 2H， m ) ，4 · 52 ( 1 H，dd，J = 7 0，9 · 0Hz ) ，4.7 0 ( t H，6 · 9 ) ，4.75-4.89 ( 2H，m ) ，4.9 1 - 5 · 0 3 ( 3 H，m ) - 5.08 ( 1H ，dd，J = 5.0，10‘lHz ) ，5 .1 5 ( 1 H，dd，J = 4.2，1 1 · 8 H z )，5.27-5.5 6 ( 4H，m ) ，5.65 ( 1H - d，J = 3.2Hz )， 6.76 ( 1H，d，J = 7.7Hz ) ，6.86 ( 1H，d，J = 7.7Hz )， 7.00 ( 1H，d，J = 9.2Hz ) ，7.67 ( 1H，d ’ J = 9.2Hz )， 8.92 ( 1H，d，J = 9.4Hz )。 MS ： 1 27 8.63 停留時間：5.0分鐘 (HPLC，管柱：Shiseido UG120 C18， 100mmx4.6 mm ID，沖提液：60% MeCN/H2〇，流速：1·〇 ml/minute) 製備例122 在一由製備例119之標的化合物（13.5 g)於MeCN ( 270 ml)中所形成的攪拌溶液裡，添加DMAP( 9.94 g )和氯硫碳酸〇- ( 4-氟苯酯）（0- ( 4-fluorophenyl ) chlorothiocarbonate，7.76 g)，並讓混合物攪拌 4 小時。減壓去除溶劑’殘餘物以EtOAc稀釋’用1 N HC1、水、NaHC03水溶液、和鹽水洗過，以MgS 04乾燥。在減壓下濃縮所得到的殘餘物以矽膠管柱層析法純化，用丙酮 -99- 200911839 /CH2C12 = 0/ 1 00— 50/50沖提而得到標的化合物（6·04 g MS ： 1 647.1 6 製備例123 依製備例92的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1413.34 製備例124 依製備例92的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 443.87 · 製備例125 在一由化合物（A )( 20 g )於1,2-二甲氧基乙烷（ 2 00 ml )中所形成的溶液裡，添加4-甲基苯磺酸（7· 7 g )，並讓混合物在5 0 t下攪拌1 4小時。在冰浴冷卻下，於該混合物裡添加1 N NaO Η並中和之，添加二碳酸二（三級丁酯）（8 · 8 g )。在冰浴冷卻下，用1 N N a Ο Η將混合物的pH値調整爲8。讓混合物在周圍溫度攪拌2.5小時，所得混合物經真空濃縮、以EtOAc進行萃取。有機相用飽和碳酸鈉水溶液、〇 · 1 N H C1、和鹽水洗過，並以硫酸鈉乾燥。於真空中去除溶劑而得到標的化合物（1 2.2 g )，呈棕色泡沬體。所得粗產物在未經進一步純化下用於下一個反應。 -100- 200911839 MS ： 1 3 34.7 製備例1 2 6 在一由製備例125之標的化合物（5.1 g)於Me〇H( 5 0 m 1 )中所形成的溶液裡，添加甲氧化鈉（1 _ 2 4 g )的 MeOH ( 50 ml )溶液，並讓混合物攪拌14小時。把lG% 檸檬酸水溶液加入混合物中，用EtOAc進行萃取。有機相以鹽水洗過 '再經硫酸鈉乾燥，於真空中去除溶劑而得到棕色泡沫體。所得粗產物以矽膠層析法純化（cH2(：12 :丙酮 =6 0 : 4 0 )而得到標的化合物（5.2 3 g )。 MS ： 1 3 66.7 製備例1 2 7 在一由製備例126之標的化合物（6.3 g)於CH2C12 (6 4 m 1 )中所形成的溶液裡，添加2，4，6 -三甲基吡啶（ 1 .2 4 g )和乙醯氯（0.5 m 1 )，讓混合物攪拌1 4小時。混合物以C H2 C12稀釋，用1 〇 %檸檬酸水溶液和鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，於真空中去除溶劑而得到標的化合物（ 6.28 g )。 MS ： 1 408.70 製備例128 在冰浴冷卻下，將10%三氟乙酸的CH2C12 ( 63 ml ) 溶液溶入製備例127標的化合物（6·28 g)的（^2(：12溶液 200911839 裡。在相同溫度下攪拌2小時之後，於反應溶液中添加1 M NaHCCh水溶液至pH 8。反應混合物以cHC13進行萃取，有機層用飽和NaHCCh水溶液和鹽水洗過，經MgS04 乾燥’並真空濃縮而得到標的化合物（5.6 5g )。 MS： 1 3 08.69 製備例129 在一由製備例1 2 8之標的化合物（3 g )於M e C N ( 4 5 ml )中所形成的溶液裡，在周圍溫度下添加異氰硫基苯（ 0.41 ml) ’以DIPEA( 0.12 ml)使混合物的pH値增爲 7-5。讓反應混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時，把N，N-二甲基丙烷二胺（0_19 ml)加入所得溶液裡並攪拌5分鐘，然後添加1 N HC1 ( 45 ml )並讓混合物在30°C下攪拌2小時。所得混合物以碳酸鈉溶液（3.8 g於h20 100 ml中）中和，並真空濃縮。殘餘溶液的pH値以飽和 NaHC03水溶液調整爲8，用EtOAc對該溶液進行萃取。有機相以飽和NaHC03水溶液和鹽水洗過，經硫酸鈉乾燥，於真空中去除溶劑而得到標的化合物（1 . 8 2 g)。 MS ： 1 207.5 8 製備例130 在一由製備例129之標的化合物（1.58 g)於MeCN (23 ml )中所形成的溶液裡，於周圍溫度下添加異氰硫基苯（0.23 ml)，並以二異丙基乙基胺（0.068 ml )將混 -102- 200911839 合物的pH値增爲7.5。讓反應混合物在周圍溫度下攪拌 1 · 5小時。把Ν ,Ν -二甲基丙烷二胺（0 · 3 3 ml )加入所得溶液裡且攪拌5分鐘，然後添加1 N HC1 ( 23 ml )，於30 °C下攪拌2小時。所得混合物以碳酸鈉溶液（3 · 8 g於 H20 100 ml中）中和，並真空濃縮。用飽和NaHC03水溶液將殘餘溶液的pH値調爲8，再以EtOAc對該溶液進行萃取。有機相以飽和NaHC03水溶液和鹽水洗過，經硫酸鈉乾燥，於真空中去除溶劑而得到標的化合物（1 . 1 g ) ，呈淺黃色泡沬體。 MS ： 1136.5 製備例13 1 在製備例1 3 0標的化合物（3 9 0 m g )的溶液裡，於冰浴冷卻下添加N-(三級丁氧基羰基）-N_乙基-D_丙胺酸 (149 mg)、雙（2-酮基-3-D碧唑啶基）亞膦醯氯（262 mg )、及二異丙基乙基胺（3 5 8 # 1 )。讓混合物在周圍溫度下攪拌1 3小時’以EtO Ac進行萃取，有機相以1 0 %檸檬酸水溶液、飽和NaHC03水溶液、及鹽水洗過，再經硫酸鈉乾燥。於真空中去除溶劑，在冰浴冷卻下將殘餘物溶於三氟乙酸的CH2C12 ( 5.7 ml )溶液裡。於相同溫度下攪拌2小時之後’把i μ N aH C 0 3水溶液加入反應溶液裡至pH 8。反應混合物以CHC13 ( 50 ml )進行萃取，有機層用飽和N a H C 0 3水溶液和鹽水洗過，經μ g S 0 4乾燥，及真空濃縮而得到標的化合物（〇.38g)。 -103- 200911839 MS ： 1 23 5.6 製備例1 3 2 在製備例1 3 1標的化合物（1 〇 6 m g )的溶液裡，於冰浴冷卻下添加1 -羥基-7 -吖苯並三唑（2 3 mg ) 、N-(三級丁氧基羰基）-L-蘇胺醯基-N-乙基-D-丙胺酸（37.6mg) 、六氟磷酸0-(7-吖苯並三唑-1-基）-N，N，N’，N，-四甲基脲鹽（〇- ( 7-AzabenzotriazoI-l-yl) -Ν,Ν,Ν’，Ν’-tetramethyluronium hexafluorophosphate，65 mg) 、及二異丙基乙基胺（276 /z 1 )。讓混合物在周圍溫度下攪拌！ 3 小時，以EtOAc進行萃取。有機相用10%檸檬酸水溶液、飽和N a H C 0 3水溶液、及鹽水洗過，用硫酸鈉乾燥。於真空中去除溶劑，殘餘物以製備性薄層層析法純化（ CHC13: MeOH = 90: 10)而得到標的化合物（〇.l3g)。 MS ： 1 43 6.86 製備例133 在冰浴冷卻下，將10%三氟乙酸的CH2C12(2.6 ml )溶液溶入製備例132標的化合物（130 mg )的CH2C12 溶液裡。於相同溫度下攪拌2小時，把1 M NaHC03水溶液加入反應溶液裡直到pH 8。反應混合物以CHC13 ( 50 ml )進行萃取，有機層用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗過，經MgS04乾燥並於真空中濃縮。在周圍溫度下，把1 N NaOH(0_015 ml)加入置於THF(1.5 ml)裡的殘餘物中 -104- 200911839 ’讓混合物攪拌2小時。於反應混合物中添加〗〇 %檸檬酸水溶液以調整至pH = 4。以EtOAc對該溶液進行萃取，有機相以鹽水洗過’再用硫酸鈉乾燥。於真空中去除溶劑 ’用Et2〇將殘餘物粉碎（triturate )而得到標的化合物（ 0.1 g)。 MS ： 1 2 8 0.7 製備例1 3 4 在一由製備例133之標的化合物（100 mg )於 CH2C12 (80 ml )中所形成的溶液裡，於冰浴冷卻下添加 1-經基-7-卩丫苯並三哩（21 mg)和WSC (30 mg)，並讓混合物在5 °C下攪拌1 3小時。將反應混合物真空濃縮，殘餘物以EtOAc進行萃取，有機相以水、10%檸檬酸水溶液、飽和NaHC03水溶液、及鹽水洗過，再經硫酸鈉乾燥。於真空中去除溶劑，殘餘物以製備性薄層層析法（ CHC13 : MeOH = 95 : 5 )純化而得至IJ標的化合物（46 mg )° MS ： 1 262.66 製備例135 在一由製備例134之標的化合物（46 mg)於CH2C12 (1 ml )中所形成的溶液裡，添加氯甲酸4-硝基苯酯（14 m g )和N -甲基味啉（9 " 1 ) ’讓混合物攪拌一夜。起始化合物消耗完之後，混合物以Et0Ac稀釋’用1 N HCI水 -105- 200911839 溶液和NaHC03水溶液洗過，經MgS04乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（己烷/EtOAc = 1/4 然後 CH2Cl2/MeOH = 9/1 )而得到標的化合物（50 mg )。 MS ： 1 42 7.2 製備例1 3 6 連續依製備例92然後實施例74的類似方式製備標的化合物’其於未經進一步純化下用於下一個步驟。製備例1 3 7 依製備例8 1的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 47 8.5 1 製備例1 3 8 依製備例8 2的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 5 93.65 製備例139 連續依製備例84然後製備例8 5的類似方式製備標的化合物。

Ms : 1 629.09 製備例1 4 0 連續依製備例86然後製備例85的類似方式製備標的 -106- 200911839 化合物。 MS ： 1 52 8.1 3 製備例141 依製備例8 6的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 322.04 製備例142 依製備例8 9的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 62 8.88 製備例143 依製備例9 0的類似方式製備標的化合物，其於未經進一步純化下用於下一個步驟（使用NaOH而非氫氧化鋰製備例144 依製備例8 9的類似方式製備標的化合物。 ESI MS (M + 2H + )/2 ： 822.1 0 製備例1 4 5 依製備例90的類似方式製備標的化合物（使用 N a Ο Η而非氫氧化鋰）。 MS ： 1 40 7.02 -107- 200911839 製備例146 在一由製備例1 1 8之標的化合物（5 · 0 g )和M e I ( 4 2 6 // 1 )於D M F ( 1 0 0 m 1 )所形成的溶液裡，在冰冷卻下添加N a Η ( 2 7 3 m g )。在冰冷卻下攪拌3小時之後，把反應混合物倒入EtO Ac和水的混合物裡。有機層連續經鹽水洗滌和M g S 0 4乾燥；然後在真空中蒸發溶劑，殘餘物以矽膠管柱層析法進行純化，用己烷和EtOAc的混合物 (1 00 : 0— 50 : 5 0 )沖提。把沖提出來之含有所要產物的部份加以收集’並真空蒸發而得到標的化合物（4 2 3 1 ，呈無色非晶形物質。 MS ： 1 477.09 製備例147 依製備例1 1 9的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 5 07.1 0 製備例148 式製備標的化合物依製備例1 2 0的類似方 MS ： 1 5 3 8.27 製備例依製備例1 2 1的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1292.99 -108 - 200911839 製備例150 依製備例9 2的類似方式製備標的合物。 MS ： 1 457.99 製備例15 1 依製備例8 9的類似方式製備標的合物。 MS： 1 43 7.07 製備例1 5 2 依製備例1 5 7的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 3 3 6.78 製備例1 5 3 依製備例9 0的類似方式製備標的 MS ： 1 2 8 0.82 合物。製備例1 5 4 依製備例9 1的類似方式製備標的# MS ： 1262.27 停留時間：5 · 9 分鐘 (HPLC，管柱：Shi seido U G 1 2 0 C 100mmx4.6 mm ID,沖提液：60% :合物。 18， MeCN/H20 ， -109- 200911839 製備例155 依製備例89的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 45 2.90 製備例1 5 6 CH2C12 乙酸（混合物 ch2ci2 得到標在一由製備例1 5 5之標的化合物（4 6 m g )於 (1.6 ml )中所形成的溶液裡，在下添加三参〇-4 ml)，並讓混合物在相同溫度下攪拌3小時| 以水稀釋，用NaHC03水溶液調整到pH = 9，以萃取三次。萃取液合倂後以MgS04乾燥並濃縮的化合物（3 1 m g )。 MS ： 1 3 5 2.82 製備例1 5 7 依製備例90的類似方式製備標的化合物。 MS ： 1 296.29 製備例1 5 8 依製備例9 1的類似方式製備標的化合物 MS ： 1 2 7 8.29 停留時間：5.0分鐘 (HPLC ’ 管柱：Shiseido UG120 C18 ’ 100mmx4.6 mm ID，沖提液：60% MeCN/H2 -110- 200911839 流速：1.0 ml/minute) 【實施方式】實施例1 在一由製備例2之標的主要化合物（5〇 mg)於 (1 ml )中所形成的溶液裡添加味啉（丨6 # 1 )，並合物在室溫下攪拌一夜。將混合物進行〇 D s純化而 3 5 m g的標的化合物。實施例1 2 在一由製備例2之標的主要化合物（50 mg)於 (2 m 1 )中所形成的溶液裡添加N _乙基甲基胺（i 5 ，並讓此混合物在室溫下攪拌1小時。以NaHC03水中止反應，用EtOAc進行萃取。有機相以NaHC03水洗兩次，用M g S 0 4乾燥後濃縮。殘餘物以矽膠進行 (CH2Cl2/MeOH = 95/5 至 90/10)而得到 46 mg 的標合物。實施例1 8 在一由製備例2之標的主要化合物（50 mg)於 (0.4 ml )中所形成的溶液裡，添加5，6,7,8 -四氫咪 [l，2-a]吡阱二鹽酸鹽（21 mg)和 DIPEA(31/zl)，混合物在室溫下攪拌一夜。將混合物進行0 D S純化到3 3 m g的標的化合物。 DMF 讓混得到 DMF β 1) 溶液溶液層析的化 DMF 唑並並讓而得 -111 - 200911839 實施例2 1 在一由實施例40之標的化合物（其結構不於表3 ) ( 379 mg)於EtOAc中所形成的溶液裡’逐滴添加4 N 鹽酸的二d碧院溶液，並讓此混合物在室溫下攪拌1 · 5小時。混合物以N a H C 0 3水溶液鹼化，用C H 2 C12萃取三次。萃取液合倂後以M g S 0 4乾燥並濃縮。令殘餘物進行◦ D S 純化而得到92 mg的標的化合物實施例2 2 在一由實施例41之標的化合物（73 mg)於DMF(3 m 1 )中所形成的溶液裡，依序添加（二甲胺基）乙酸（2 0 mg )、六氟磷酸0-(7 -吖苯並三唑- ：! -基）_n，n，N’，N’-四甲基脲鹽（31 mg)、和DIPEA(30//1)，並讓此混合物在室溫下攪拌1小時。混合物以EtOAc稀釋、用H2〇洗三次、經M g S 0 4乾燥、及濃縮。殘餘物以矽膠進行層析 (CH2Cl2/MeOH = 100/0 至 9 5/5 )而得到 57 mg 的標的化合物。實施例3 4 在一由實施例1 3之標的化合物（其結構示於表1 ) (184 mg)於 CH2CI2(8 ml)與 MeOH(2 ml)的混合溶劑中所形成的溶液裡，依序添加3 5 %甲酸水溶液（9 0 // 1 )和三乙醯氧基硼氫化鈉（85 mg ) ’並讓此混合物在室 -112- 200911839 溫下攪拌2.5小時。混合物以飽和NaHC03水溶液鹼化，用CH2C12萃取三次。萃取液合倂後用MgS04乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（CH2C12 : MeOH = 1〇〇 : 〇至 9 0 : 1 〇 )而得到1 8 〇 mg的標的化合物。實施例4 3 在一由製備例28之標的化合物（3 8 mg )和味啉（1 〇 # 1 )於CH2C12中所形成的溶液裡，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3 0 m g )，並讓此混合物在室溫下攪拌3小時。以 NaHC03 7jc溶液中止反應，用CH2C12萃取三次。萃取液合倂後，用M g S 04乾燥，並濃縮。令殘餘物進行〇 D S純化而得到2 0 m g的標的化合物。實施例4 4 在室溫下，把由製備例32之標的化合物（90 mg)於 Et〇H(l_8 ml)中所形成的混合物’用1 N HCl(600yL )處理1 2小時。將反應混合物真空濃縮’殘餘物以矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1 : 9至1 ·· 1 )而得到5 5 _8 m g 的標的化合物。實施例4 5 在室溫下，把由製備例3 5之標的化合物（1 2 5 m g ) 於EtOH(2.1 ml)中所形成的混合物’用6 N HC1(700 # 1 )處理〗2小時。將反應混合物真空濃縮’殘餘物以 -113- 200911839 矽膠進行層析（丙酮：正己烷=1: 9至1: 1)而得 m g的標的化合物。實施例4 6 在室溫下，把由製備例3 8之標的化合物（5 7 MeOH ( 2. 1 ml )中所形成的混合物，用6 N HC1 ( )處理3 0分鐘。將反應混合物倒入〇 °C之硼氫化 mg )的 EtOH ( 1.2 ml )溶液裡。把 TEA ( 200 // 1 混合物中，將溶液濃縮。殘餘物以矽膠進行層析：CH2Cl2(〇.2% TEA ) =0 · 100 至 1:9)而得到的標的化合物° 實施例47 在室溫下，把由製備例3 3之標的化合物（64 Et〇H ( 1 .8 ml )中所形成的混合物，用1 N HC1 ( )處理1 2小時。在以TEA ( 1 0 0 μ 1 )處理過後’ 物濃縮。殘餘物以製備性HPLC ( MeCN :水=40 2 5 : 75 )純化而得到44.5 mg的標的化合物。實施例4 8 在室溫下，把由製備例30之標的化合物（69· 於DMF ( 1 .0 ml )中所形成的混合物’用1，2,3-噻硫醇化納（sodium l，2,3-thiadiazole-5-thiolate)( )處理12小時。在以乙酸（1 0 /z 1 )處理過後’將到1 07 mg )於 0.7 ml 鈉（18 1)加入 (MeOH 46 mg mg )於 600 β 1 將混合 :60至 4 mg ) 二唑-5 -:27 mg 混合物 -114- 200911839 濃縮。殘餘物以製備性HPLC純化（CapcellPak ϋ(3 MeCN/水 =2/8至7/3 )而得到53.7 mg的標的化合物。實施例4 9 在室溫下，把由製備例3 0之標的化合物（694 mg ) 於D M F ( 1 0 m 1 )中所形成的混合物，用硫苄酸（2 0 7 m g )和碳酸鉀（207 mg)處理12小時。在以乙酸（70^1) 處理過後，將混合物濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（丙酮 :正己烷 =1 : 9至45 : 55 )而得到607 mg的標的化合物。實施例5 0 在室溫下，把由實施例4 9之標的化合物（6 8 m g )於 Et0H ( 1 .3 ml )中所形成的混合物，用2.6 Μ乙氧化鈉的 Et〇H ( 29/ζ 1)溶液處理30分鐘。把苄基溴（18/ζ 1)加入該溶液中，於攪拌1小時之後，以乙酸（1 〇 " 1 )處理該混合物。把混合物濃縮，殘餘物以矽膠進行層析（丙酮 :正己烷 =1 · 9至45 : 5 5 )而得到59.8 mg的標的化合物。實施例5 1 在由製備例34之標的化合物（64 mg)於CH2C12 ( 0.5 ml)中所形成的混合物裡，於（TC下添加1.0 Μ二甲胺基吡啶/ CH2C12 ( 100 // 1 )以及1·〇 Μ氯甲酸4-硝基 -115- 200911839 苯酯的CH2CI2(100yl)溶液。於〇°C下攪拌30分鐘之後，以味啉（4 4以1 )在室溫下處理該混合物3 0分鐘。把乙酸（3 0 // 1 )加入該混合物中，將溶液濃縮。殘餘物以製備性 HPLC 純化（CapcellPak UG ; MeCN/ 水=2/8 至 7 / 3 )而得到3 6.3 m g的標的化合物。實施例5 4 在一由製備例39之標的化合物（37 mg) 、4-甲氧基苄酸（23 mg)、及1 -羥基苯並三唑（24 mg )於N-甲基吡咯啶酮（〇_6 ml )中所形成的溶液裡，添加DIPEA ( 21 /z 1 )和乙基WSC鹽酸鹽（29 mg)，並讓此混合物在室溫下攪拌4小時。混合物以EtOAc稀釋，用水和鹽水洗過，經Mg S04乾燥，及濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（ MeOH ： CH2C12 ( 0.2% TEA) = 2: 98 至 8: 92)而得到 3 6 m g的標的化合物。實施例64 在一由製備例22之標的化合物（200 mg)於MeCN (5 ml )中所形成的溶液裡，於0 °C下依序添加（三甲基矽烷基）重氮甲烷（濃度2_0 Μ於己烷中；0.2 ml)以及 42%四氟硼酸水溶液（22 // 1 )。在相同溫度下，以20分鐘的間隔，分六次再添加（三甲基矽烷基）重氮甲烷（濃度2.0 Μ於己烷中；0.2 ml )以及42%四氟硼酸水溶液（ 22 // 1 )。經攪拌6小時之後，以飽和NaHC03水溶液中 -116- 200911839 止反應，用EtOAc進行萃取。萃取液以水洗三次’經 M g S Ο 4乾燥’並濃縮。在殘餘物的M e Ο Η懸浮液裡添加1 N NaOH水溶液（5 ml )。於室溫下攪拌一夜之後’混合物以CH2C12萃取三次’萃取液合倂後以MgS〇4乾燥’並濃縮。令殘餘物進行ODS純化而得到22 mg的標的化合物。實施例66 在一由製備例27之標的化合物（42 mg)於DMF ( 3 m 1 )中所形成的溶液裡添加味啉（1 3 # 1 )，並讓混合物在60 °C下攪拌6小時。以水中止反應，用EtOAc進行萃取。萃取液以水洗兩次，經MgS04乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠進行層析（CH2C12:丙酮 =2: 3至〇: 1〇〇)而得到2 3 m g的標的化合物。實施例67 在一由製備例41之標的化合物（50 mg)於DMSO( 2 m 1 )中所形成的溶液裡，添加製備例6 5的標的化合物 (23 mg )，並讓混合物在40 °C下攪拌12小時。以水中止反應’用 EtOAc進行萃取。萃取液以水洗兩次’經 MgS04乾燥，並濃縮。殘餘物以逆相製備性HPLC純化（ YMC Pack pro C8 ； MeCN:水=75: 25)而得至!l 40 mg 的標的化合物。 -117- 200911839 實施例74 在一由製備例92之標的化合物（20 mg)於THF( 0.5 ml )中所形成的溶液裡，添加（2-甲氧基乙基）甲基胺（5 # L)，並讓此混合物在室溫下攪拌3小時。以碳酸鉀水溶液中止反應，用EtOAc進行萃取。有機相以 NaHCCh水溶液洗過，經MgSCU乾燥並濃縮。殘餘物以砂膠管柱進行純化（CH2C12 ··丙酮 =75 : 25至60 : 40 )而得到標的化合物（1 8 m g )，呈白色粉末。實施例8 0 在一由實施例78之標的化合物（32 mg)於MeOH ( 5 ml )中所形成的溶液裡，添加甲氧化鈉（2 mg )，並讓此混合物在室溫下攪拌1小時。混合物以水稀釋，用 CH2C12萃取三次，萃取液合倂後以MgS04乾燥，並濃縮而得到標的化合物（2 7 m g )。實施例8 2 在一由製備例1 2 4之標的化合物（3 0 m g )於D M F ( 1 m 1 )中所形成的溶液裡添加味啉（2 0 # 1 )，並讓此混合物在室溫下攬拌0.5小時。令混合物進行ODS管柱層析純化而得到1 8 m g的標的化合物。實施例9 8 在一由製備例92之標的化合物（42 mg)於DMF( -118 - 200911839 1.0 ml)中所形成的溶液裡，添加（3R，5S ) -3,5-二甲基味啉鹽酸鹽（9〇mg) 、DIPEA(16〇/il)，並讓此混合物在室溫下攪拌3小時。以碳酸鉀水溶液中止反應，用 EtOAc進行萃取。有機相以 NaHC03 7]C溶液洗過，經 MgS04乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析法進行純化（ CH2C12 :丙酮 =75 : 25至60 : 40 )而得到標的化合物（ 7 mg)，呈白色粉末。實施例1 〇 2 使用10% Pd/C ( 5 0%潮濕；5 mg ),令實施例76 之標的化合物（15 rag )於MeOH ( 1 ml )中所形成的溶液在室溫下氫化5小時。把混合物過濾後，蒸發濾液而得到標的化合物（1 〇 m g )，呈白色粉末。實施例2 0 4 將一由1，丨，1，3,3,3·六甲基- 2-(三甲基矽烷基）三矽院（75 5 mg )於甲苯（20 ml )中所形成的溶液加熱到 Qtrc，在攪拌下’逐滴添加由製備例122之標的化合物 (1.0 g)與α，〇： ’-偶氮雙異丁腈（99.7 mg)於甲苯（1〇 m 1 )中所形成的混合物。將整體於相同溫度下擾拌1小時後，冷卻至室溫。於減壓下去除溶劑，然後把殘餘物溶於 Me〇H (10 ml) ’再添加1 N H C1 ( 4 _ 2 5 m丨）。讓混合物在室溫下攪泮一夜’用NaHC〇3水溶液把整體調爲鹼性，用萃取（三次）。萃取液合倂後，以MgS〇4乾燥 -119- 200911839 ’並減壓濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析法純化，用丙酮： CH2C12 = 〇 : 100至5 0 : 5 0沖提，而得到標的化合物（ 360 mg)。與以上所述另一合成方法（製備例9 1 )所合成3位置組態證實爲（R)之可靠（authentic)試樣的HPLC圖譜相較下，此化合物3位置的組態測得爲（R )。實施例2 0 5 在一由實施例204之標的化合物（150 mg)、分子筛 3入（粉末，0.3 g)、以及Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基萘-1,8-二胺 (103 mg )於CH2C12 ( 10 ml )中所形成的溶液裡，在0 °C下分數次添加四氟硼酸三甲基詳（35 mg)，並讓混合物在相同溫度下攪拌1 · 5小時。以NaHC〇3水溶液中止反應，用EtOAc進行萃取，有機萃取液以1 N HC1水溶液洗過，經MgS04乾燥，並濃縮。令殘餘物進行ODS純化而得到3 2 m g的標的主要化合物（實施例2 0 5 - A )以及7 m g 的標的次要化合物（實施例2 0 5 - B )。實施例2 0 7 在一由製備例1 1 7之標的化合物（4 6 m g )於T H F ( 5 m 1 )和飽和N a H C Ο 3水溶液（1 m 1 )的混合溶劑中所形成的溶液裡，添加氯碳酸異丙酯（〗5 // 1 )，並讓此混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物以水稀釋，用CH2C12萃取三次。萃取液合倂後經MgS04乾燥並濃縮。令殘餘物進 -120- 200911839 行ODS純化而得到1 8 mg的標的化合物。實施例2 1 0 在一由製備例117之標的化合物（50 mg)於CH2CI2 中所形成的溶液裡，添加D IP E A ( 1 0 〇 β 1 )和二甲基胺基甲醯氯（dimethylcarbamic chloride，50//1)，並讓混合物在室溫下攪拌一夜。混合物以水稀釋，用Et〇Ac進行萃取。萃取液合倂後，用Mg S 04加以乾燥並濃縮。令殘餘物進行ODS純化而得到1 8 mg的標的化合物。實施例2 3 3 在一由製備例135之標的化合物（50 mg)於DMF ( 1 ml )中所形成的溶液裡，添加味啉（3 0 # 1 )，並讓混合物在室溫下攪拌一夜。以碳酸鉀水溶液中止反應，用 EtOAc進行萃取，有機相以NaHCCh水溶液洗過，經 Mg SCU乾燥，並濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析法進行純化 (C H2 C12 :丙酮=7 5 : 2 5至6 0 : 4 0 )而得到檩的化合物 C 13 mg)，呈白色粉末。實施例238 使用20% Pd/C ( 50%潮濕；20 mg )，把一由實施例21之標的化合物（其結構示於表2 ) ( 1 1 1 m g )於

MeOH中所形成的溶液’在室溫下氫化1 .5小時。將混合物過濾後，濃縮濾液。殘餘物以矽膠進行層析（c H 2 c丨2 : -121 - 200911839

MeOH = 97: 3至90: 10)而得到108 mg的標的化合物實施例259 使用10% Pd/C (50%潮濕；20 mg)，把一由實施例227之標的化合物（38 mg)於MeOH中所形成的溶液，在室溫下氫化1 · 5小時。將混合物過濾後，濃縮濾液。把殘餘物溶於C Η2 C12 ’以M g S Ο4乾燥，經過濾及濃縮而得到3 5 mg的標的化合物。實施例化合物的結構、數據[物理數據；M S : ESI(M + H)+ (除非另有指明）；NMR : iH-NMR數據的高峰5 ( ppm )(以氯仿-d作爲溶劑進行測量（除非另有指明），利用（CH^Si爲內部參考）]與Syn[製造方法（編號意指對應於該製造的實施例編號）]係列於以下表格中。至於製備例2、21〜41、及80-158之化合物的結構也列於以下表格裡。 -122- 200911839 表1

Ex Syn E 1 一 4-Mor- 2 1 (Me) 2N- (CH2) 2-NH- 3 1 4_Mor-（CH2) 2~~NH- 4 1 4-Mor- (CH2) 2-N (Me)- 5 1 (4-Py) _CH2_NH- 6 1 [4-(2-Py)-1-Pipa]- 7 1 Me〇-(CH2)2-N(Me〉- 8 1 (4-Me-l-Pipa)- 9 12 CF3-CH2-NH- 10 12 [Me〇-(CH2)2]2N- 11 12 [(2R,6S)-2,6- (Me) 2-4-Mor]- 12 - Et-N(Me)- 13 1 [(Et) 2N- (CH2) 2] 2N- 14 1 {4-[Et-S(0)2] -l-Pipa}- 15 1 {4-[(4-Mor)-C(0)-CH2] -1-Pipa}- 16 1 Me〇—/ 〇 17 1 (2-Py)-(CH2)2-N(Me)- 18 — C〇 . -123 - 200911839 19 18 <;χτ 20 12 (4-Boc-l-Pipa)- 21 - 1-Pipa- 22 - {4- [ (Me) 2N-CH2-C (0) ] -l-Pipa}- 23 1 CT/ 24 18 [(3S,5S)-3,5- (Me)2-4-Mor]- 25 18 [(3R,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]- 26 12 Q-j 〇—f 27 12 〇"^Cn- 28 18 [3,3-(Me)2-4-Mor]- 29 1 Nc^ Me—N F.t 30 18 [(3R,5R)-3,5- (Me)2-4-Mor]- 31 1 Me〇飞 Cl / 32 18 [(2R,6R)-2,4,(Me)3_1-Pipa]- 33 12 [(3Rr 5S)-3,5 - (Me)2-1-Pipa]- 34 - [(3R,5S)-3,4,5-(Me)3-l-Pipa]- 35 18 [(2R,6S)-2,4,6-(Me)3-1-Pipa]- 36 1 Mr 37 1 (4-Py)-M(Me)- 38 1 (2-Py)-N(Me)- 39 1 (3-Py)-N(Me)- 40 1 (l-Me-4-Pyr)-CH2-N(Me)- 41 1 Ph-N (Me)- 42 1 a. t: -124 - 200911839

Ex Syn A 43 - 4-Mor- 44 - Ph-S- 45 - { [2,4-(F)2]-Ph}-〇- 46 - Bn-NH- 47 - Ph-S (〇）2- 48 49 - Ph-C(〇）-S- 50 - Bn_S - 51 - Mor-C (0)-S- 52 51 (l-Me-4-Pipa)-C(0)-S- 53 51 MeO- (CH2)2-N (Me) -C (0) -S- 54 - (4-MeO-Ph)-C(0)-NH- 55 54 (3-MeO-Ph)-C(0)-NH- 56 54 [4- (Me)2N-Ph]-C(0)-NH- 57 50 [4-(Et)2N-Ph]-C(〇）-CH2-S- 58 50 (3-Me〇-Ph)-CH2-S- 59 50 [4-(Ac-NH)-Ph]-CH2-S- 60 51 {4-[4-Mor-C(0)-CH2] —l~Pipa}-C(0)-S- 62 54 [4-(4-Mor)-Ph]-C(0)-NH- 63 43 (3-Py)-CH2-N(Me)- 64 - MeO- 65 1 4-Mor-C (0) -0- (CH2) 2-〇- 66 — 4一M〇r— (CH2) 2—〇一 67 - [2,2— (MeO-CH2) 2] ~4 —Mor— 68 67 [(2R) — 2— (Me〇一CH2) ] ·*4_Μ〇ιγ一 69 67 1-Pip- 70 67 Bn-N(Me)- 71 67 MeO- (CH2) 2-N (Me)- 72 67 [MeO- (CH2) 2]2N- -125- 200911839

Ex Syn E R 73 204 (4-Me-Pipa)- ""Mr 74 — MeO-(CH2)2-N(Me)- 75 74 (4-Py)-N(Me)- 76 7 4 4-Mor- *"Me ΊΊ 98 (l-Me-4-Py)-N(Me)- 7 8 82 (4—Me—1-Pipa)- '"CH^OAc 79 82 4-Mor- ，"CH?〇Ac 80 一 (4~ΜθΊ~Ρίρ3)" 81 80 4-Mor- ""CHpOH 82 - 4-Mor- •"'CHpOMe 83 82 (4-Me-l-Pipa)- …丨CH?〇Me 84 82 MeO- (CH2) 2-N (Me)- •"'CH9OMe 85 82 (Me)2N- •*"CH9OMe 86 74 [(2R,6S)-2,6- (Me)2-4-Mor]- 87 74 [MeO- (CH2)2]2N- "'Me 88 98 4-Mor-(CH2)2-N (Me)- 89 74 Me〇-(CH2)2-Pipa •"'Me 90 82 4-Mor- 91 82 (4-Me-l-Pipa)- •"Rt 92 82 MeO- (CH2) 2-N (Me)- 93 82 (Me) 2N- 94 82 4-Mor- ""CH7CH=CH9 95 82 (4-Me-l-Pipa)- .…ch?ch=ch9 96 98 [(3R,5S)-3,4,5- (Me)3-l-Pipa]- •"'Me 97 98 [(2R,6S)-2,4,6- (Me)3-l-Pipa]- 丨丨 98 - [(3R,5S)-3,5- (Me)2—4-Mor]- "'Me 99 98 [(3R,5R)-3,5- (Me)2-4-Mor]- 丨 Mr 100 98 [(3S,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]- ""Ma 101 98 [(2R,6S)-2,4,6- (Me)3-l-Pipa]- ""Mr -126 - 200911839 103 7 4 差向異構物混合物 ""Me 104 74 X/ ""Me 105 98 [4-nBu-4-MeO-l-Pip]- ""Mr 106 98 Me差向異構物混合物 ."丨Me 107 98 (4-MeO-l-Pip)- "•Mr 108 98 {4 — fΜθΟ— (CH2) 2—〇] -1 - Pip} ~ "•Mr 109 98 C '"Me 110 98 {4- [MeO- (CH2)3]-4-MeO-l-Pip}- …丨Me 111 82 Λ V-c U ) •_"Me 112 98 (4-MeO-4-Me-l-Pip)- •"'Mr 113 233 (4-Me-l-Pipa)- .‘"Rn 114 233 4-Mor- Me 、 "111 ^ OMr 115 82 4-Mor- …CH?〇Et 116 82 MeO-(CH2)2-N(Me)- "*CH7OEt 117 98 [(2R) —2-（Me〇-CH2) -4_Mor]- •"Me 118 7 4 广 ct •M|Me 119 98 .0 "Me 120 98 {4— [Me〇一（CH2) 2] —4_ (Me〇_CH2) -1 — Pip} — •MINie 121 98 [4-(l-Me-lH-5-Pyr)-1-Pip]- "Mr 122 98 [3 —（Me〇一CH2) —4—M〇r]— •miM^ 123 98 [4A 4 - (Me〇-CH2) 2-1-Pip] ~ •"Me 124 98. (4-EtO-4-Me-l-Pip)- "'Me 125 98 [(2R) -2- (MeO-CH2) -4-Mor]- ,,lfCH7OMe 126 98 ，H|Me 127 98 ‘HlCH2〇Me 128 98 [4-(l-Me-lH-5-Pyr)-1-Pip]- ，…CH?〇Me 129 98 MeO—<^N— ，"丨CH2〇Me 130 82 sCT ,MMe 131 82 [4,4-(F)2-l-Pip]- -127 - 200911839 132 98 (4-Et-4-MeO-l-Pip)- ，m,Mr 133 98 [(2S)-2-(MeO-CH2) -4-Mor]- l,,CH2〇Me 134 98 MeOH2C-^(^N— ,,llCH2〇Me 135 98 Mex>— MeO v •…CH2〇Me 136 98 [(3S,5S)—3,5 — (Μθ)2rf4 —Mor]— …丨CH?〇Me 137 98 [2,2 - (Me)2-4-Mor]- "'Me 138 98 [2,2- (MeO-CH2) 2-4-Mor]- _uIMr 139 98 (4-CF3-1-Pip)- .丨llMe 140 82 O， ",lCH2〇Me 141 98 ""Me 142 98 ",丨 Me 143 98 *M|Me 144 98 ' ilT ,,llCH2〇Me 145 98 CF3-CH2-N (Me)- •-"Mr 146 98 MeOH.C er •"Me 147 98 { (2R)-2-[(1-Pip)-CH2] -1-Pip}- l"CH?OMe 148 98 { (2S)-2-[ (1-Pip)-CH2]-1-Pip}- •，MCH?OMe 149 98 [(2R)-2-(MeO-CH2) -1-Pip]- 丨丨CH7〇Me 150 98 [(2S) -2- (MeO-CH2) -1-Pip] _ •…CH?〇Me 151 98 . MpO ",CH2〇Me 152 98 cn/ MrO ,,"CH2〇Me 153 98 Me〇H2C cn/ "'Me 154 98 [3-(Me〇-CH2) -1-Pip]- .,uCH?〇Me 155 82 CN~ ,，nCH2〇Me 156 98 |>-N— ",,CH2〇Me 157 98 MeOH〇C "l,CH2〇Me 158 98 MeOH2C c/ …丨CH2〇Me -128- 200911839 159 98 .，_，CH2〇Me 160 98 [4-(4-Py)-1-Pip]- '"CH^OMe 161 98 [4-(3-Py)-1-Pip]- ""CHpOMe 162 98 .…CH2〇Me 163 98 [4-MeO-4-(l-Me-lH-2-Imi)-1-Pip]- "'CH^OMe 164 98 rr ""CH2〇Me 165 98 (Me)2N- 166 98 [4-MeO-4-(l-Me-lH-2-Imi)-1-Pip]- illMe 167 98 MeO—<^N— •"Me 168 98 MeOH2C-^^N— •"'Me 169 98 ，MIMe 170 98 NH2-C(0)-CH2-N(Me)- ""Mr 171 98 MeO •MIMe 172 98 M^d •H,Me 173 98 cr ，丨丨Me 17 4 98 MeO-(CH2)3-N(Me)- •"Me 175 98 (MeO-CH2)2CH-N(Me)- •"'Mr 17 6 82 [4-(CH2=CH-CH2) -1-Pipa]- •"'Mr 177 82 差向異構物混合物 •"Me 178 82 MeO- (CH2)2-N (Et)- ,miMr 179 82 (J , N •"Me 180 98 [4-(l-Me-lH-2-Imi)_1-Pip]- •m|Mr 181 82 w ,μ'Μθ 182 82 c/ "Me -129- 200911839 183 98 厶N-y 差向異構物混合物 184 98 [(2S)-2-(MeO-CH2) -1-Pip]- 185 98 { (2S)-2-[ (1-Pip)-CH2]-1-Pip}- m,,Mr 186 98 Me〇八 OMg Me ，MIMe 187 98 MeO'^V^N^ OMp Me "'丨 Me 188 82 { 4 - [1 -Pip~* (CH2)2]-l-Pipa}- •"Mr 189 82 (Et)2N- (CH2)2-N(Me)- 190 82 {4-[ (Me)2N-(CH2)2]-l-Pipa}- ，MIMe 191 82 (4-1Pr-l-Pipa)- .u|Ma 192 82 [4-(l-Me-4-Pip)-1-Pipa]- ••"Me 193 82 (Me)2N-(CH2)3-N(Me)- •"'Me 194 82 { 4 —[EtO- (CH2)2 ] —1~ Pipa}— 195 82 {4-[ (Me)2N-(CH2)3]-l-Pipa}- _uiMa 196 98 OMr Μβ ，MIMe 197 98 1 Me OMr •"'Me 198 98 ""Me 199 98 MeO,,l< 1 M^O "'Me 200 98 Mf^d •"Me 201 98 MIICH2〇Me 202 98 ,"tCH2〇Me -130- 200911839

Ex Syn A R 204 - OH ."丨Ma 205-Ά - 〇Me .丨"Me 206 43 (Et)2N- •"'Mr 207 - ipr〇一C(〇）一N(Et)— …1Me 208 207 1Pr-C(0)-N(Et)- ，u,Me 209 207 4-Mor-C(0)-N(Et)- ""Me 210 二 (Me)2N-C(0)-N(Et)- 211 207 4-Mor-C(0)-NH- …丨 212 43 4-Mor- ，•丨 I， 213 43 1-Pip- "'Me 214 43 (4-Py-CH2) -N(Me)- ""Me 215 43 (nPr) 2N- •"'Me 216 43 cr ，MIMe 217 43 MeO- (CH2)2-N(Me)- 218 43 〇T/ "Me 219 43 [(2R) -2- (MeO-CH2) -4-Mor]- ‘‘"M 户 220 43 [(2S) -2- (MeO-CH2) -4-Mor]- •"'Mp. 221 43 [2,2- (MeO-CH2) 2-4-Mor]- 丨丨 222 43 [2,2 - (Me)2~4-Mor]- ""Me 223 43 sa ""Me 224 43 *M,Me 225 43 [(3S)-3-(MeO-CH2)-4-Mor]- 226 43 [(3R)-3-(MeO-CH2) -4-Mor]- "Me 227 43 [(2R) -2- (MeO-CH2) -4-Mor]- ，MCH?OMe 228 43 [2f 2~~ (MeO-CH2) 2~4—Mor] ~ "'CHpOMe 230 228 4-Mor- "'CH^OMe 231 43 [(3R)-3-(MeO-CH2) -4-Mor]- ,‘"CH?〇Me -131 - 200911839

Ex Syn A G J R 232 204 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- H Et .uiMa 233 - 4-Mor-C(0)-0- H Et "'Me 205-B - MeO- Me Me "Me

Ex Syn E 234 98 ◦ςτ 235 98 [(2R) —2~ (MeO—CH2) —4—Mor]— -132- 200911839

Ex Syn E 236 259 237 259 [(2R) -2- (MeO-CH2) -4-Mor]- 表 8

Me、

Ex Syn A R 61 54 (3-MeO-Ph)-C(0)-NH- -H 102 一 4-Mor-C(0)-0- 203 259 [(2R)-2-(MeO-CH2) -4-Mor]-C(0)-0- 229 259 [2 r 2 - (Me〇-CH2) 2-4 -Mor ]- ,,!lCH90Me 238 - MeO- (CH2) 2-N (Me) -C (0) -〇- -H 239 238 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- -H 240 238 {4-[4-Mor-C(0)-CH2]-1-Pipa}-C(0)-0- -H 241 54 [4- (Me) 2N-Ph] -C (0) -NH- -H -133- 200911839 242 238 [(4-Mor)-1-Pipa]-C(0)-0- -H 243 238 Et-N(Me)-C(0)-0- -H 244 238 CO人， -H 245 238 s Mr -H 246 238 〇 MeN\A Λ / N O _E£_ -H 247 238 [(2R, 6R)-2,4,6-(Me)3-l-Pipa]-C(0)-〇- -H 248 238 (4 —Py)_N(Μθ)—C(〇）一〇一 -H 249 238 (2-Py)-N(Me)-C(〇）-0- -H 250 238 (l-Me-4-Pyr)-CH2-N(Me)-C(0)-0- -H 251 238 Ph-N(Me)-C(0)-〇- -H 252 259 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- 253 259 4-Mor-C(0)-0- ""CHpOMe 254 259 MeO- (CH2) 2-N (Me) -C (0) -0- ,，η0Η?0Μθ 255 259 4-Mor-C(0)-0- • i H | γ- 256 259 (4-Me—1—Pipa)_C(〇）一〇一 •«ill l^p-p 25 7 259 Me N 人 0’ OMp Me •"'Me 258 259 /''N人〇〆 MeO'"< j MaD "Me 259 — [(2R)-2-(Me〇-CH2)-4-Mor]- 丨 CH?〇Me 260 259 [(2R) -2- (Me〇-CH2) -4-Mor]- ••"Me 261 259 [2,2—（Me〇一CH2) —M〇r ] 一 •"'Mr 262 259 4-Mor- ，hiMr 263* 259 4-Mor- 264 259 , 4-Mor- ""CHpOMe 265 259 [(3R)-3-(MeO-CH2) -4-Mor]- ""CHpOMe *Ex 2 63 爲HC1 鹽. -134- 200911839 表9

Ex 數據 1 NMR: 0.70 - 5.90 (113H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 9.1 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1346.74 2 MS: 1347.79 3 MS: 1389.60 4 MS: 1403.60 5 MS: 1367.63 6 MS: 1422.69 7 NMR: 0.70 - 5.90 (115H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 9.00 (1H, d, J = 9.6 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1348.78 8 NMR: 0.70 - 5.90 (116H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 9.2 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1361.00 9 MS: 1359.56 10 MS: 1394.98 11 MS: 1375.82 12 NMR: 0.70 - 5.90 (113H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.9 9 (1H, d, J = 8.8 Hz).(主要的構象異構物） MS: 1319.51 13 MS: 1475.73 14 ESI (M+H20)+: 1455.59 15 MS: 1473.64 16 ESI (M+H2〇)+： 1392.00 17 MS: 1396.61 18 MS: 1383.58 19 MS: 1400.42 20 ESI (M+H20)+: 1463.12 21 NMR: 0.60 - 5.90 (113H, m) , 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 9.3 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1346.11 22 MS: 1431.78 23 MS: 1386.95 24 MS: 1375.95 25 MS: 1375.95 26 MS: 1396.90 27 MS: 1402.88 28 MS: 1376.82 -135- 200911839 29 ESI (M+Na)+: 1408.0 30 MS: 1375.82 «内干 V + β Λ 32 MS: 1388.61 31 ESI (M+Na)+: 1437.8 33 MS: 1374.66 34 MS: 1388.67 35 MS: 1388.53 36 MS: 1492.9 37 MS: 1368.37 38 MS: 1368.91 39 MS: 1368.45 40 MS: 1385.51 41 MS: 1367.42 42 MS: 1374.50 4 3 NMR: 0.50 - 2.60 (67H, m) , 2.91 (3H, s), 2.97 s), 3.09 (3H, s), 3.15 (3H, s) , 3.17 (3H, s), (3H, s), 2.70 - 5.90 (28H, m) , 6.82 (1H, d, J ： Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.99 (1H, d, J ： Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.07 (1H, d, J : Hz).(主要的構象異構物） MS: 1303.95 ,2311 H 2 ··· 3 · 8 9 9 (3 44 NMR: 0.70-2.45 (69H, m) , 2.60-5.85 (18H, m), 2.73 (3H, s), 2.93 (3H, s) , 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.16 (3H, s) , 3.44 (3H, s) , 6.79 (1H, d, J=7.5Hz), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.94 (1H, d, J=9.1Hz) , 7.18- 7.32 (5H, m) , 7.68 (1H, d, J=9.1Hz), 8.67 (1H, d, J=9.6Hz).(主要的構象異構物） MS: 1326.59, ESI (M+H2〇）+: 1343.60 45 NMR: 0.75-2.70 (69H, m) , 2.75-5.80 (18H, m) , 2.95 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.17 (3H, s), 6.72-7.08 (6H, m) , 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.74 (1H, d, J-9.3Hz). (主要的構象異構物） MS: 1346.57 46 NMR: 0.70-2.60 (69H, m) , 2, (3H, s), 2.95 (3H, s) , 3.05 3.15 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7.05 7.34 (5H, m) , 7.66 (1H, d, J=9.1 Hz).(主要的構象異構物） MS: 1323.59 60-5.85 (20H, m), 2.91 (3H, s), 3.11 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.4 Hz), (1H, d, J=7.1 Hz), 7.31-J=9.1 Hz), 8.83 (1H, d, 47 NMR: 0.70-2.80 (69H, m) , 2 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.01 3.15 (3H, s), 3.17 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=7.4 Hz) , 7.04 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.08 (1H, d, (主要的構象異構物） MS: 1358.88 .80-5.85 (18H, m) , 2.91 (3H, s) , 3.12 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz), (1H, d, J=9.0 Hz), 7.57 d, J=7.5 Hz), 7.89 (2H, J=9.2Hz). 48 NMR: 0.70-2.80 (69H, m) , 2.80-5.85 (18H, m) , 2.91 -136- 200911839 (3H, s) , 2.97 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3. 15 (3H, s), 3.16 (3H ,s), 6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 6. 94 (1H, d, J=7.4Hz), 7.03 (1H, d, J=9.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9 0Hz), 8. 41 (lHf s)f 9.07 (1H, d, J=9. 1Hz).(主要的構象異構物） MS: 1334.88 49 NMR: 0.70-2.80 (69H, m), 2.80-5.80 (18H, m), 2.94 (3H, s) f 3.08 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.15 (3H, S), 3. 16 (3H, s), 3.44 (3H, s), 6.80-8.00 (6H, m), 8.66 (1H, d, J=9 · 1Hz ).(主要的構象異構物） MS: 1354.95 50 NMR: 0.70-2.45 (69H, ra) , 2.60-5.80 (20H, m), 2.73 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.60-8.60 (10H, m). (主要的構象異構物） MS: 1340.79 51 NMR: 0.70-2.45 (69H, m), 2.80-5.90 (26H, m), 2.91 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3 .07 (3H, s), 3.10 (3H, s) r 3.15 (3H, s), 3.17 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=8 .6 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.0 Hz), 7 66 (1H, d, J-9.1 Hz), 9.01 (1H, d, J=9.2 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1364.25 52 MS: 1376.23 53 MS: 1365.20 54 NMR: 0.70-2.45 (69H, m), 2.60-5.80 (18H, m), 2.92 (3H, s) , 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.16 (3H, s) , 3 · 85 (3H, s), 6.55-8.30 (3H, m) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.0 Hz1 / 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.94 (1H, d, J=9.2 Hz). (主要的構象異構物） MS 1367.09 55 MS 1367.02 56 MS 1380.12 57 MS 1439.16 58 MS 1370.14 59 MS 1397.13 60 MS 1489.00 61 NMR: 0.70-2.45 (73H, m), 2.70-5.80 (16H, m), 2.92 (3H, s) , 2.97 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s) / 3.16 (3H, s), 3.17 (3H, s) , 3 · 85 (3H, s), 6.70-8.20 (9H, m) , 9.20 (1H, d, J = 9.3 Hz). (主要的構象異構物） MS 1369.23 62 MS 1422.39 63 MS 1338.85 64 丄H NMR ( 吡啶 _d5, δ) :0.50 - 2.90 (67H, m), 2.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.32 (3H, S), 3.43 (3H, s), 3.65 (3H, s) , 4.24 (3H, s), 3. 00 - 7.00 (19H r m) r 7.62 (1H, d, J =6.9 Hz), 7.86 (1H, df J = -137- 200911839 6.7 9.0 6.0 MS: Hz), Hz), Hz). 1248. 7.91 (1H, d, J = 9.3 8.53 (1H, d, J = 9.4 (主要的構象異構物） 45 Hz), 8.44 Hz), 9.66 (1H, d, (1H, d, J = J = 65 NMR: 0.50 -2.60 (67H, m) , 2 · 91 (3H, s) ,2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3-15 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.70-6. 00 (32H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.2 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1391.‘ 20 66 NMR: 0.50 -2.80 (67H, m) , 2 · 91 (3H, s) , 2.96 (3H, S), 3.06 (3H, s), 3-09 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.90 - 5. 90 (32H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz) r 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.98 (1H, d, J = 9.2 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1347 . L6 67 NMR: 0.70-2.50 (67H, m) , 2.70-5.88 (30H, m), 2.92 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3. 11 (3H, S), 3.15 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3. 35 (3H, s) ,3.36 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6. 90 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=9. 0 Hz), 8.88 (1H, d, J= 9 · 2 H z) ·(主要的構象異構物） MS: 1391.80 68 MS: 1344.46 69 MS: 1301.( 58 70 MS: 1337.69 71 MS: 1305.72 72 MS: 1349.78 73 MS: 1374.84 74 MS: 1363.79 7 5 MS: 1382.76 76 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.7Hz) 0.72-1.07 (10H, m), 0.80 (3H, dr J = 6.4Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.86 (3H, dr J = 6.5Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8Hz)f 0.92 (3H, J = 6 6Hz), 0.95 (3, d, J = o.5Hz), 1.03 (3H, d, J = 6·8Ηζ), 1.10 (3H, dr j = e .5Hz), 1.12 (3H, d, J =7.0Hz), 1.33 (3H,d, J = 7.0Hz ,1.38 (3H, d, J =7. 5Hz), 1.45-2.48 (23H, m) f 1.65 (3H, d, J = 5.7Hz), 2 .91 (3H, s) , 2.97 (3H, s), 3. 34 (3H, S〉， 3.06 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3. 16 (3H, s) ,3.39-3.50 (4H, m), 3.56-3.80 (4H, m), 3·84—4·〇0 (2H, m), 4 .08- 4.32 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J =8.9 and 7.1Hz), 4.70 (1H, t, J =7.1Hz) ,4.76-5.62 (7H, m) , 5 · 06 (1H, dd, J = 10.0 and 5.1Hz) , 5.15 (2H, dd, J -11.2 and 4.3Hz)f 5 •67 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.3Hz)f 6 .84 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.96-7 . 04 (1H, m), 7.66 (1H, d, J — 9.0Hz), 8.76 (1H, d, J = 9.4Hz). (主要的構象異構物） -138 - 200911839 77J8_79 MS: MS: MS: ESI MS: 1346.74 1385.81 1432.85 (M+H20)+: 1390.84 1436.83 81 MS: 1377.81_ 82 NMR:~0.71 ~(3H, d, J = 6.8 Hz) ,~0.80"(6H, s, J = 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.88 - 1.05 (26H, m), 1.11 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.20 - 2.60 (27H, m), 2.9〇 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (3H, s) , 3.45 (4H, t-like), 3.64 (4H, t-like), 3.85 - 4.00 (2H, m), 4.05 -4.40 (2H, m) , 4.52 (1H, t-like, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.0 Hz), 4.70 - 4.90 (2H, m), 4.90 -5.05 (4H, m), 5.15 (1H, dd, J = 10.0, 5.3 Hz), 5.20 - 5.60 (3H, m), 5.65 (1H, d, J - 3.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.04 (1H, d, J = 9.3 Hz).(主要的構象異構物） 83 84 ESI (M+H20)+: 1408.35__ NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.81 ~(6H, d, J = 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 - 1.05 (26H, m) , 1.11 (6H, t, J = 7.7 Hz), 1.20 - 2.50 (31H, m) , 2.90 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40 - 3.54 (4H, m) , 3.54 - 3.70 (2H, m) , 3.75 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.10 -4.30 (2H, m) , 4.52 (1H, t-like, J = 8.5 Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.5 Hz), 4.76 - 4.85 (1H, m) , 4.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.90 - 5.10 (4H, m) , 5.16 (1H, dd, J = 10.0, 5.3 Hz), 5.20 - 5.60 (3H, m), 5.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 9.8 Hz). (主要的構象異構物) MS: 1404.35______ NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.81 ~(6H, d, J = 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 - 1.05 (26H, m) , 1.11 (6H, t, J = 7.7 Hz), 1.20 - 2.70 (26H, m) , 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.06 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.20 - 3.60 (10H, m), 3.76 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.10 - 4.30 (2H, m) , 4.52 (1H, t-like, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.0 Hz), 4.70 - 4.90 (2H, m) , 4.90 - 5.05 (4H, m), 5.16 (1H, dd, J = 10.0, 5.3 Hz), 5.20 - 5.60 (3H, m) , 5.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.19 (1H, d, J = 9.2 Hz). (主要的構象異構物) -139- 200911839 __MS: 1393.35 85 MS: 1349.34 86 NMR: 0.71 (3H r d, J = 6. 8Hz), 0.75-1. 15 (13H, m), 0.81 (3H, d, J =6.5Hz), 0.82 (3H, d, J =6.6Hz), 0.87 (3H, d, J =6.6Hz), 0.89 (3H, d, J =6.8Hz), 0.95 (6H, d, J =8.〇Hz), 0.99 (3H, d, J =6.0Hz)f 1.03 (3H, d, J =7.6Hz), 1.10 (3H, d/ J =6.5Hz), 1.12 (3H, d, J =7.0Hz), 1.17 (6H, d, J =6.3Hz), 1.27-1.64 (10H, m) , 1.66 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.69- 2·57 (13H, m), 2.91 (3H, s), 2·97 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.44-4.05 (8H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.9 and 7.0Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.1Hz), 4.74-5.03 (4H, m), 5.06 (1H, dd, J = 10.2 and 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.2 and 4.0Hz), 5.31-5.61 (2H, m), 5.37 (2H, d, J = 10.2Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.76 (1H, J =8.3Hz), 6.86 (1H, d, J = 7·6Ηζ), 6.99 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0Hz) , 8.87 (1H, d, J = 9.2Hz).(主要的構象異構物） MS: 1389.42 87 MS: 1407.43 88 89 9091 92* MS: MST MST MS : MS? 1418.44 1418.46 1375.37 1388.37 1377.39 93 94 95 MS: MS? MS: 1333.36 1387.41 1400.33 9697 MS: 1402.47 NMR: 0.71 (3H r d, J = 6. 8Hz), 0.72-1.37 (l〇H, m), 0.81 (3H, df J =6.5Hz), 0.82 (3H, d, J =6.5Hz), 0.87 (3H, df J =6.6Hz), 0.89 (3H, d, J =6.9Hz), 0. 92 (3H, df J =6.7Hz), 0.95 (6H, d, J =6.5Hz), 0.99 (3H, dr J =6.6Hz), 1.03 (3H, d, J =8.3Hz), 1.10 (3H, df J =6.5Hz), 1.12 (3H, J =6·9Hz), 1.33 (6H, df J =6.5Hz), 1.38 (3H, dr J =7.3Hz), 1.52- -2.51 (22H, m) f 1.66 (3H, d, J = 5.6Hz), 2.24 (3H, S), 2.90 (3H, s), 2. 98 (3H, s) ,3 • 04 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.07 (3H,s) ,3.17 (3H, s), 3.67-4.01 (6H, m), ‘ 4.05-4 •32 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J =8.8 and 7.0Hz), 4 .70 (1H, t, J = 7.1Hz) ,4.74-5 .02 (4H, m), 5.06 (1H, dd, J =10.2 and 53Hz), 5 • 15 (1H ,dd, J = 11.3 and 4.1Hz) ,5.22-5.58 (2H, m), 5.36 (2 r d, J = 10.2Hz), 5.67 (1H, dr J = 3.3Hz) r 6.76 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.1Hz), 9·11 (1H, d, J = 8.9Hz).(主要的構象異構物） MS: 1402.43_ 98 NMR:~~0.71 ~(3H,~~~J = ~6.8Hz) ,~~0.73-1.07~(10H,~~ίη[7 -140 - 200911839 0.81 (3H, dr J 6.4Hz) f 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz) f 0.87 (3H, d/ J = 6.7Hz), 0.89 (3H, d, J 6.8Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.96 (3H, d, J = 6 - 5Hz), 0.99 (3H, dr J = 6.6Hz), 1.03 (3H, d, J = 6·5Hz), 1.10 (3H, d, J = 6 - 5Hz)r 1.12 (3H, df J = 6.9Hz), 1.31 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.34 (3H, df J = 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.52-1.64 (4H, m), 1-66 (3H, d, J = 5 • 6Hz), 1.70-2.48 (13H, m), 2.90 (3H, s), 2. 98 (3H, s) f 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3 .07 (3H, s) ,3.17 (3H, S〉， 3 •50-3.60 (2H, m), 3.67-4 • 04 (6Hf m) ,4.16-4.33 (2H, m)f 4.52 (1H, dd, J = 5 .0 and 6.9Hz) ,4.70 (1H, t ,J 7.1Hz), 4.77-5.02 (4H, m), 5.06 (1H, dd, J = 10. 0 and 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J =11.3 and 4.0Hz), 5. 31- 5.59 (2H, m), 5.36 (2H, d, J = 10.2), 5.67 (1H, d, J 3 · 2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.91 (1H, d, J 7.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.64 (1H, d, J 8.9Hz), 9.14 (1H, d, J = 9. 2Hz).(主要的構象異構物） MS: 1389.45 99 NMR: 0.71 (3H r dr J = 6. 8Hz), 0.73-1. 07 (l〇H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.8 7 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.89 (3H, d, J 6.8Hz), 0.92 (3H, df J = 6.6Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.96 (3H, d, J 二 6.6Hz), 1.00 (3H, d/ J = 6·6Hz), 1.03 (3H, d, J - 8.0Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.31 (6H, d, J = 6·6Hz), 1.33 (3H, d, J 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.50-1.64 (4H, m), 1·66 (3H, d, J = 5 .6Hz), 1 .69-2.49 (13H, m), 2.90 (3H, s) , 2. 98 (3H, s) t 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3 .40-3.52 (2H, m), 3.62-3.98 (6H, m) , 4.10-4.32 (2H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 8 .8 and 7·OHz) r 4.70 (1H f t ,J = 7.1Hz), 4.73-5.02 (4H, m), 5.06 (1H, dd, J = 10. 0 and 5.3Hz), 5.15 (1H, dd, J =11.3 and 4.0Hz), 5. 30-5.59 (2H, m), 5.36 (2H, d,、 J =10.1Hz), 5-67 (1H, d, J - 3.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.64 (1H, d, J 9.0Hz), 9.12 (1H, d, J — 8. 5Hz).(主要的構象異構物） MS:: L389.43 100 NMR: 0.71 (3H t d, J = 6. 8Hz), 0.73-1. 07 (12H, m), 0.81 (3H, J = 6.4Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.87 (3H, dr J = 6.7Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.94 (3H, d, J = 6·6Hz), 1.10 (3H, dr J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.30 (6H, df J = 6.6Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz)r 1.37 (3H, d, ^ 7.4Hz; ,1.50-1.64 (4H, m), 1.66 (3H, d, J = 5,6Hz), 1 .69-2 .47 (20H, m) ,2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s) , 3 . D6 (6H, s) ,3.17 (3H, s), 3.41-3.52 (2H, m), 3.78-3.89 (4H, m), 3 .94 (2H, d, J =6. 0Hz) f 4,17 — Ϊ.31 (2Hf m) f 4 52 (1H, dd, J = 8.9 and 6.9Hz U 4 69 (1H, t, J = 7 .2Hz) 4 .76-5 .02 (5H, -141 - 200911839 m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.0 and 5.2Hz) , 5.15 (1H, dd, J = 11.2 and 4.0Hz), 5.35 (2H, d, J = 10.5Hz), 5.38-5.54 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.76 (1H, d, J =8.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.15 (1H, d, J = 9.2Hz).(主要的構象異構物） MS: 1389.47 101 MS: 1402.50 102 NMR: 0.71 (3H, d, J =6. 8Hz), 0· 79-1. 07 (14H, m), 0.80 (3H, d, 6.4Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz)r 0.90 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.48-2.49 (26H, m), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.42-3.48 (4H, m) , 3.59-3.74 (4H, m) , 3.90-3.99 (2H, m) , 4.18-4.29 (2H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 8.8 and 7.1Hz), 4.69 (1H, t, J = 7.1Hz), 4.77-5.02 (6H, m), 5.05 (1H, dd, J = 10.3 and 5.2Hz), 5.16 (1H, dd, J = 11.3 and 4.2Hz) , 5.35 (2H, d J = 10.3), 5.69 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.77 (1H, J = 8.2Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.1Hz), 9.23 (1H, d, 9.0Hz). (主要的構象異構物） MS: 1363.34 103 MS: 1400.78 104 MS: 1409.72 105 MS: 1445.63 106 MS: 1375.75 107 MS: 1389.49 108 MS: 1433.93 109 MS: 1415.79 110 MS: 1461.61 111 MS: 1417.99 112 MS: 1403.81 113 MS: 1449. 114 MS: 1404. 115 MS: 1421.68 116 MS: 1423.71 117 ESI (M+H2〇) ： 1421.70 118 MS: 1437.67 119 ESI (M+H20)+: 1431.66 120

MS 1460.66 121

MS 1438.45 122

MS 1404.46 123

MS 1447.61 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz) 0·81 (3H, d, J = 6·5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.85-1.04 (26H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J - 6.9Hz), 1.16 -142 - 124 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7·0Ηζ), 1.33 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.26-2.14 (24H, m), 2.33-2.49 (4H, m) , 2.90 (3H, s) , 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.05 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.37 (2H, q, J = 13.9, 6.9Hz), 3.72-3.91 (6H, m), 4.20-4.29 (2H, m) , 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.78-5.01 (3H, m), 5.06 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.1Hz), 5.33-5.54 (3H, m) f 5.67 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.06 (1H, d, J = 8. 8Hz).(主要的構象異構物） MS: 1418.08 NMR: 0.71 (3H, d, J — 6.8 Hz), 0.75 (1H, t, J = =6.4 Hz), 0.80 (3H, d/ J = 6.5 Hz), 0.81 (3H, J = ^ 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.88 (3H, d, J = :7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J = :6.6 Hz), 0.93-0.97 (3H, m) , 0 . 97-1.03 (14H, m) / 1 • 10 (3H, 125 d, J = 6.8 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.7 Hz), 1.26 (1H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.38 (3H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.63 (3H, m), 1.66 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.69-2.18 (10H, m) , 2.22-2.44 (3H, m) , 2.60-2.86 (4H,

m) , 2.90 (3H, s) , 3.02 (3H, s) , 3.06 (3H, s) , 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.38 (6H, d, J = 3.2 Hz), 3.40-3.46 (1H, m) , 3.50-3.63 (3H, m), 3.76 (1H, t, J =9.5 Hz), 3.85-3.98 (6H, m), 4.12 (1H, q, J = 7.2

Hz) , 4.21 (1H, dd, J = 2.2, 6.5 Hz) , 4.28 (1H, dd, J =3.1, 10.4 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 7.0, 8.8 Hz), 4.69 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.74-4.83 (1H, m) , 4.83-4.89 (1H, m), 4.91-5.03 (4H, m), 5.08 (1H, dd, J = 5.2, 10.1 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 4.0, 11.4 Hz), 5.30-5.56 (4H, m) , 5.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.07 (1H, d, J = 9.4 Hz).(主要的構象異構物） __MS: 1435.92 126 MS; 1373.96 Ϊ27 MS: 1403.83 128 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.81 (6H, d, J = Hz) , 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = Hz), 0.90-0.97 (9H, m), 0.97-1.04 (11H, m), 1.10 d, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.34 d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.63 (5H, m), 1.66 (3H, d, 5.5 Hz), 1.70-2.10 (20H, m) , 2.21-2.42 (2H, m), (1H, d, J = 4.7 Hz), 2.69-2.79 (1H, m), 2.90 (3H, 3.05 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 6.5 7.3 (3H, (6H, J = 2.45 s), (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 6.8, 10.5 Hz), 3.61-3.66 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J = 9.1 Hz) f 3.84 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.15-4.34 (3H, m), 4.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.70 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.73- 4.89 (2H, m) , 4.90-5.03 (3H, m) , 5.08 (1H, dd, J = -143- 200911839 4.8, 9.6 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 4.1, 11.0 Hz), 5.30 (1H, s), 5.30-5.40 (1H, m) , 5.40-5.60 (1H, m) , 5.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.17 (1H, d, J = 9.4 Hz). (主要的構象異構物） __MS: 1471.03_ 129 NMR:~0.71 ~(3H, d,~J = 6.9 Hz) , 0.80~(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J = 8.0 Hz), 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 0.93 (3H, d, J = 5.4 Hz) , 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.97-1.04 (12H, m) , 1.10 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30-1.36 (3H, m) , 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.50-1.63 (3H, m), 1.66 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.86-1.98 (14H, m), 2.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.90 (3H, s), 3.02 (3H, s) , 3.05 (6H, s) , 3.06 (3H, s), 3.17 (3H, s) , 3.28 (3H, s) , 3.37 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 6.2, 9.7 Hz), 3.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 8_4, 9.5 Hz), 3.81-3.92 (3H, m) , 4.08-4.17 (3H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 7.0, 8.9 Hz), 4.69 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.86 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 5.00 (1H, dd, J = 6.4, 8.2 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 5.3, 10.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 4.0, 11.4 Hz), 5.30 (1H, s), 5.31-5.38 (2H, m), 5.39-5.56 (2H, m) , 5.65 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 9.4 Hz).(主要的構象異構物） __MS: 1392.07_ Ϊ30 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz) 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.85-1.04 (26H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz) , 1.33 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.54- 2.13 (18H, m) , 2.18-2.29 (6H, m) , 2.53-2.63 (5H, m), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s) , 3.04 (3H, s) , 3.06 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.68-3.77 (6H, m), 3.94 (2H, dd, J =6.4, 2.9Hz), 4.20-4.29 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.78-5.01 (3H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz) , 5.15 (1H, dd, J == 11.4, 4.1Hz), 5.33-5.54 (3H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.21 (1H, d, J = 9.3Hz). (主要的構象異構物) MS: 1378.81_ NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz) 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.85-1.04 (26H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz) , 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.54- 2.13 (22H, m) , 2.10-2.16 (4H, m) , 2.26-2.48 (3H, m), -144- 131 132 133 T34 Ϊ35 Ϊ36 2.90 (3Hf s), 2.98 (3H, s) , 3.04 (3H, s) , 3.06 (6H, s) , 3.17 (3H, s), 3.52-3.63 (6H, m), 3.94 (2H, dd, J =6.4, 2.9Hz), 4.20-4.29 (2H, m) , 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.78-5.01 (3H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.1Hz), 5.33-5.54 (3H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.0Hz)·, 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.21 (1H, d, J = 9.3Hz). (主要的構象異構物） MS: MS : MS: MS: MS: MS : 1396.01 1418.30 1436.74 1406.86 1406.59 1420.76 137 NMR: 0·71 (3H, d, J = 6.8Hz) 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.85-1.04 (26H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz) , 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.21 (6H, s), 1.33 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.54r2.13 (18H, m) , 2.26-2.43 (2H, m), 2.47- 2.62 (5H, m) , 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.22-3.25 (2H, m), 3.37-3.42 (3H, m) , 3.65-3.72 (3H, m), 3.94 (2H, dd, J =6.4, 2.9Hz), 4.20-4.29 (2H, m) , 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.78-5.01 (3H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.1Hz), 5.33-5.54 (3H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.16 (1H, d, J = 9.3Hz). 138 T39 Ϊ40Ϊ4Ϊ 142 143 ΊΑ4 (主要的構象異構物) MS: 1390.64 MS: 1450.54 MS: 1428.46 MS: 1408.51 MS: 1346.56 MS: 1394.60 MS: 1373.38 MS: 1404.74 145 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz) 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.85-1.04 (26H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.54- 2.51 (27H, m), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.04 (6H, s), 3.08 (3Hf s), 3.16 (3H, s) , 3.61-3.98 (4H, m) , 4.20-4.29 (2H, m) , 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.78-5.01 (3H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz)f 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.1Hz), 5.33-5.54 (3H, m), 5.67 (1H, d, -145 - 200911839 J = 3.1Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.88 (1H, d 7.5Hz), 6.99 (1H, br s) , 7.64 (1H, d, J = 8. 8.99 (1H, d, J = 8.8Hz).(主要的構象異構物） MS: 1388.48 r J = 3Hz), 146 MS: 1390.41 147 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 0.81 (6H, d, J = =6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.5 Hz) , 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.90-0.96 (9H, m) , 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J =6.4 Hz) , 1.02 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.10 (3H, d, J =6.7 Hz) , 1·12 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.33 (3H, dr J = 6.8 Hz), 1.38-1.62 (4H, m), 1-66 (3H, d, J =5 .6 Hz), 1.67-2.40 (37H, m), 2 .90 (3H, S), 3.03 (3H, s), 3.05 (6H, s), 3.07 (3H, S), 3.17 (3H, s)， 3.37 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 6.5, 9.7 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 6.1, 11.2 Hz), 3.70-3 .83 (2H, m), 3.84-Ξ .93 (1H, m) , 3.98 (1H, dd, J = 5 .8, 10.6 Hz), 4.17-4.35 (3H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 6.9, 9.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 2.0, 9.4 Hz), 4.90-5.04 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J = 5.2, 10.0 Hz) , 5.15 (1H, dd, J = 3.8, 11.5 Hz), 5.30-5.38 (3H, m), 5.39-5.55 (3H, m), 5.65 (1H, df J =3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J =9.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.25 (1H, d, J =9· 3 Hz).(主要的構象異構物） 148 NMR: 0.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0·81 (6H, d, J = =6.4 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 0.88 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6·7 Hz) , 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97-1.03 (12H, m), 1.10 (3H, d, J =6.6 Hz) , 1.12 (3H, d, J = 8.1 Hz), 1.26 (1H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1 .52—2.5 0 (40H m), 2.90 (3H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.05 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3 .55 (1H, dd, J = 6 • 3, 9.7 Hz), 3.59-3.68 (1H, m) , 3 .72- -3.82 (2H, m), 3.86-4.06 (3H, m) , 4.17-4.32 (3H, m), 4.52 (1H, dd, J =6 .9, 9.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.74- -4.82 (1H, m) , 4.86 (1H, dd, J = 1.7, 9.0 Hz), 4.89-4.98 (1H, m) , 5.00 (1H, dd, J = 6.5, 8.0 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 5.1, 9.9 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 4.2, 11.8 Hz), 5.28-5.56 (4Hf m) , 5.65 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6 .76 (1H, d, J = 8·2 H2)A 6.94 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7 .05 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 7.65 (1H r d, J = 9.2 Hz), 9.24 (1H, d, J = 9.3 Hz). (主要的構象異構物） 149 MS: 1434.69 150 MS: 1434.71 151 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.48-0.78 (20H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.88 (3H, d, J =6.9·Ηζ) , 0.92 (3H, d, J = 6,7Hz)f 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.10 (3H, d, J = 6 · 8Hz), 1.12 (3H, d/ J = 7.2Hz), 1.34 (3H, d, J = 6·8Hz), 2.17- -1.50 (17H, m) , 1.66 (3H, d, J = 5.6Hz), 2 !. 82- -146- 200911839 2.22 (5H, m) , 2.90 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (6H, s), 3.17 (3H, s) , 3.32 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.48-3.40 (4H, m), 3.55 (1H, ddf J = 9.6, 6.4Hz), 3.76 (1H, dd, J = 9.4, 8.6Hz), 3.99-3.83 (3H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.0Hz), 4.28 (1H, dd, J = 10.5, 3.1Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 7.0Hz), 4.69 (1H, t-like, J = 7.0Hz), 4.83-4.74 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 9.2, 2.0Hz), 5.04-4.91 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J = 10.1, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.5, 4.0Hz), 5.55-5.28 (4H, m), 5.65 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.2Hz), 7·01 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.19 (1H, d, J = 9.2Hz).(主要的構象異構物） 152 MS: 1406.56 NMR: 0.71 (3H ,d, J 二 6.8Hz), 0.78- -1. ,48 (20H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz) ,0.87 (3H, d, J =6.8Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0Hz) ,0.92 (3H, dr J =6.7Hz), 0. 94 (3H, d. J = 6.5Hz) ,1.10 (3H, J -6.7Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.2Hz) ,1.33 (3H, d, J =6.8Hz), 1.50- -2.17 (17H, m) r 1.66 * (3H, d, J : 5.5Hz), 2.22- 2.82 (5H, m), 2.90 (3H, s) , 3 · 02 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (6H, s), 3.16 (3H, s) ,3.32 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40-3,48 (4H, m) f 3 . 55 (1H r dd, J = 9.6, 6.4Hz), 3.76 (1H, dd, J = 9.5, 8.6Hz), 3.83-3.99 (3H, m) , 4.22 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.28 (1H, dd, J = 10.5, 3.2Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 7.0Hz), 4.70 (1H, t-like, J = 7.2Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 9.4, 2.2Hz), 4.91-5.04 (2H, m), 5.08 (1H, dd, J = 10.1, 5·2Ηζ), 5.15 (1H, dd, J = 11.5, 4.1Hz), 5.28-5.55 (4H, m), 5.65 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7Hz〉， 7.66 (1H, d, J = 9.1Hz), 9.17 (1H, d, J = 9.3Hz)(主要的構象異構物） 153 15i Ϊ55 156 Ϊ57~ Ϊ58 159 ΤβΟ Τβϊ Ϊ62 163 164 Γβ5 MS: 1406.50_ MS: 1390.24 — MS: 1434.22 — MS: 1462.29 — MS: 1376.22 一 MS: 1420.56 一 MS: 1420.28 ~ MS: 1464.97 — MS: 1466.96 ~ MS: 1467.10 一 MS: 1469.80 ~ MS: 1499.94 :1406.02 — NMR:~~0.71 ~(3H,~~~~J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz), 6.8Hz), 6.4Hz), 0 . 89 0.94 0.81 (3H, d, J = 0.84-1.07 (11H, m), (3H, d, J = 6.9Hz), (3H, d, J = 6.5Hz), -147 200911839 0.95 (3H, d, J = 6·8Ηζ), 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.37 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.48-1.69 (9H, m) , 1.69-2.16 (9H, m) , 2.22-2.72 (9H, m) , 2.90 (6H, s), 2.91 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.05 (3H, s) , 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.84-3.95 (2H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.6, 3.4Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz)f 4.76-5.02 (3H, m), 5.07 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.3, 4.1Hz), 5.33-5.51 (3H, m) , 5.66 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.93 (1H, br s). (主要的構象異構物） 166ΤβΤ 168

MS: MST MS? MST 1320.14 1470.10 1362.39 1362.39 171 169 MS: 1390.37 Ϊ70~"MS: 1363.40 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.78-2. 14 (34H, m), 0.81 (3H, d/ J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J =6.5Hz)r 0.87 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.89 (3H, d. J =6·8Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.95 (3H, d, J =6.4Hz)r 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J =7·0Hz), 1.33 (3H, df J = 6.9Hz), 1.38 (3H, d, J =7 _ 4Hz), 1.66 (3H, d, J = 5 .5Hz), 2.24-2. 48 (3H, m) f 2·91 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s) , 3.32 (3H, s) , 3.36-3.56 (5H, m), 3.80-3.98 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4. 28 (1H, dd, J = 10·3, 3.2Hz), 4·53 (1H, ddr J = 8· 9, 7.0Hz), 4.70 (1H, t, J = 6.9Hz), 4 .76-5 .02 (4H, m) ,5.07 (1H, dd, J = 10.1, 5.1Hz)f 5.15 (1H, dd, J = 11 •2, 4.0Hz), 5.28-5.58 (4H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3. 3Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.86 (1H, d, J = 7. 4Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.64 (1H, d, J = 8. 8Hz), 8.93 (1H, d, J = 9.6Hz). (主要的構象異構物) MS: 1393.05 172 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.78-2. 14 (34H, m), 0.81 (3H, dr J = 6.5Hz) ,0.82 (3H, d, J =6.5Hz), 0.87 (3H, df J = 6_6Hz) ,0.89 (3H, d, J =6.7Hz), 0.92 (3H, dr J = 6.7Hz) ,0.95 (3H, d, J =6·4Hz), 1.10 (3H, dr J = 6.4Hz) ,1.12 (3H, d, J =6.9Hz), 1.33 (3H, dr J = 6.8Hz) f 1.38 (3H, d, J =7.4Hz)r 1.66 (3H, d, J =5.4Hz), 2.24-2. 48 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.05 (3H, s) ,3. D5 (3H, s) , 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s) , 3.32 (3H, s) , 3.36-3.56 (5H, m) , 3.80-3.98 (3H, m) , 4.17-4.24 (1H, m) , 4.28 (1H, dd, J = 10.8, 3.3Hz), 4.48-4.57 (1H, m) , 4.70 (1H, t, -148- 200911839 J = 7.0Hz), 4.76-5.02 (4H, m) , 5.07 (1H, dd, J = 10.1, 5.1Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.2Hz), 5.28- 5.58 (4H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.76 (1H, d, J =8.4Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.95 (1H, d, J = 9.4 Hz).(主要的構象異構物） MS: 1376.09 173 MS: 1376.25 Ϊ74 NMR:~0.71 ~(W)~J = ~6.8Hz) ,~0.81 ~~~J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.84-1.07 (11H, m), 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.9Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) , 0.94 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.37 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.48-1.69 (9H, m) , 1.69-2.16 (11H, m) , 2.22-2.72 (7H, m) , 2.89 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (3Hr s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.26-3.50 (6H, m) , 3.31 (3H, s), 3.84-3.95 (2H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.6, 3.4Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.76-5.02 (3H, m) , 5.07 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz) , 5.15 (1H, dd, J = 11.3, 4.1Hz), 5.33-5.51 (3H, m), 5.66 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0Hz) , 7.63 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.06 (1H, d, J = 8.8Hz) . (for a major (主要的構象異構物） 17 5 176 MS: 1378.86. MS: 1408.11 NMR: 0.71 (3H r d/ J = 6.8Hz), 0.78 -2 · 54 (37H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz) ,0.82 (3H, d, J =6·5Hz), 0.87 (3H, dr J = 6.7Hz) ,0.89 (3H, d, J =6.8Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0Hz) ,0.95 (3H, d, J =6.5Hz)r 1.10 (3H, d, J = 6.4Hz), r 1.12 (3H, d, J =7.0Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz) ,1.38 (3H, d, J =7·4Hz), 1.66 (3H, d, J • = 5 • 5Hz), 2.86-3. 24 (3Rr m), 2·90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s) f 3.05 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.40-3.60 (4H, m) , 3.67-3.74 (1H, m) , 3.87-3.98 (3H, m) , 4.16-4.34 (2H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz) , 4.69 (1H, t, J = 7.0Hz), 4.76-5.02 (4H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.1, 5.2Hz), 5.11-5.28 (3H, m) , 5.29-5.57 (4H, m), 5.67 (1H, d, J =3.2Hz), 5.78-5.94 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 9·0Ηζ), 7.62 (1H, d, J = 9.2Hz), 9.15 (1H, d, J = 9.3Hz). (主要的構象異構物） 177 178 1Ί9 MS: MS: MS : NMR: 1399.92 1443.90 1378.16 ~0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.81 (3H, d, J = -149- 200911839 6.5Hz), 0_ ,82 (3H, d, J = 6.4Hz) r 0.84-1 .07 (11H, m), 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.89 (3H, d, J =6·9Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.94 (3H, df J =6.5Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.10 (3H, d, J =6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J =6·8Hz), 1.37 (3H, d, J =： /.4Hz), 1.48-1. 69 (9H, m), 1.69-2.16 (9H, m) , 2.22-2.72 (9H, m) , 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.07 (6H, s) , 3.17 (3H, s) , 3.60 (8H, s), 3.84-3.95 (2H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.6, 3.4Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.76- 5.02 (3H, m) , 5.07 (1H, dd, J (1H, d, J (1H, d, J (1H, d, J = =11.3, 3.3Hz) 7.4Hz) 8.9Hz), (1H, s), 9.16 (1H, d, J (主要的構象異構物） MS: 1439.34 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 4.1Hz), 5.33-5.51 (3H, m) , 5.66 6.76 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.93 7.01 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.62 7.89 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.15 9.1Hz). 180 MS: 1440.17 181 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.5Hz) , 0.82 (3H, d, J = 0.87 (3H, d, J = 6. 6Hz) 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) 0.95 (3H, d, J = 6.8Hz) 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz) 1.37 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.48-1.69 (9H, m), (9H, m) , 2.22-2.72 (9H, m) , 2.30 (6H, s), s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s) , 3.52 (4H, br s) , 3.82 (4H, br s), 3.84-3.95 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.6, 3.4Hz) , 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.76-5.02 (3H, m) , 5.07 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.3, 4.1Hz), 5.33-5.51 (3H, m) , 5.66 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.31 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.8Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.84-1.07 (11H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.69-2.16 2.91 (3H, 6.91 (1H, d, J 7.63 (1H, d, J (主要的構象異構物） MS: 1466.98 7.4Hz) , 7.01 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.0Hz) , 9.13 (1H, d, J = 9.2Hz). 182 MS: 1346.12 183 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.82 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.84-0.92 (12H, m) , 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97-1.01 (9H, m) , 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30- 1.40 (6H, m), 1.50-1.63 (3H, m), 1.66 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.70-2.44 (35H, m), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.04 (3H, s) , 3.06 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.34-3.44 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m) , 4.28 (1H, dd, J = 3.3, 10.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 7.0, 8.8 Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.76- -150- 200911839 4.91 (3H, m), 4.91-5.01 (1H, m) , 5 . 07 (1H, dd, J = 5.2, 10.0 Hz), 5.15 (1H, dd, J = :4.2, 11.6 Hz) , 5 • 28- 5.38 (2H, m), 5.38-5.58 (2H, m), 5.67 (1H, dr J = 3,4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8 .2 Hz), 6.94 (1H, dr J = Ί .6 Hz), Ί .03 (1H, d, J = 9 • 0 Hz), 7.65 (1H, d, J - 9.0 Hz), 9.23 (1H, d, J =9 · 6 Hz). 1841^5 186 (主要的構象異構物)__ MS: 1404.47 NMR:~0.71 ~(3H, d, J = 6.9 Hz) ,~0.81 ~(3H, d, J = 6.2 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.84-0.97 (18H, m), 0.97-1.01 (9H, m) , 1.03 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz) , 1.12 (3H, d, J = 6.5 Hz) , 1.25 (3H, 5), 1.33 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.52-2.34 (37H, m), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s) , 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.58-3.68 (2H, m) , 3.76-3.84 (1H, m), 3.88- 4.09 (3H, m) , 4.18-4.32 (3H, m) , 4.52 (1H, dd, J = 6.8, 9.0 Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.89-5.00 (3H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 5.2, 10.0 Hz), 5.15 (1H, dd, J - 4.3, 11.5 Hz), 5.32-5.42 (1H, m) , 5.42-5.54 (1H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.22 (1H, d, J = 9.5 Hz).(主要的構象異構物） NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.79-1. .05 (10H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz) , 0.82 (3H, d, J =6.5Hz)f 0.87 (3H, dr J = 6.8Hz), 0.89 (3H, d, J =6 _ 7Hz), 0.92 (3H, d, J = 6,7Hz), 0.95 (6H, d, J =6.6Hz), 1.10 (3H, d. J = 6.4Hz), 1,12 (3H, d, J =6.9Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.38 (3H, d, ,J =7·3Hz), 1.51-1.64 (4H( p m), 1.66 (3Hf d, J = 5.6Hz), 1·69-2.16 (10H ,m), 2.27-2.87 (7H, m) , 2. 90 (3H, s), 2.96 (3Hr s), 2.99 (3H, s) , 3.05 (3H, s) ,3.06 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.24-3.60 (6H, m) , 3.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.3Hz), 4_ .21 (1H, dd, J = 6.5, 1.9Hz), 4. 28 (1H, dd, J = 10.4, 3.1Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, r 7.0Hz), 4.70 (lHr t-like, J = 7.1Hz), 4.75- 5.04 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J =10.1, 5. 2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.0Hz), 5.30-5.58 (3H, r m) , 5.36 (2H, d, J = 10.4Hz), 5.67 (1H, d, J = 3. 1Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.94 (1H, J = 7 . 3Hz) , 7.01 (1H, dr J = 8.9Hz), 7.64 (1H, d, J = 9. 0Hz), 9.24 (1H, br-s).(主要的構象異構物) MS: 1408.16 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.7Hz) 6.4Hz) ,〇 82 (3H, d, J = 6.4Hz) 0.87 (3H, d, J = =6.9Hz), 0.89 0.92 (3H, d, J : =6.7Hz), 0.95 1.10 (3H, d, J = =6.5Hz), 1.12 1.33 (3H, d, J =6.7Hz)r 1.38 1.64-1.51 (4H, m) r 1.66 (3H, d, ,0.81 (3H, d, J = ,1.05-0.84 (10H, m), (3H, d, J = 6.7Hz), (6H, d, J = 6.5Hz), (3H, d, J = 6.9Hz), (3H, d, J = 7·4Ηζ), J = 5.5Hz), 2.16-1.69 187 200911839 (10H, m), 2.87-2.27 (7H, m) , 2.90 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (3H, s) , 3.43 (3H, s) , 3.59-3.26 (6H, m) , 3.98-3.84 (2H, m) , 4.25-4.17 (1H, m) , 4.28 (1H, dd, J = 10.5, 3.0Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.6, 7.1Hz), 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 5.03-4.76 (4H, m) , 5.07 (1H, dd, J = 10.1, 5.2Hz) , 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.0Hz), 5.59-5.31 (3H, m) , 5.36 (2H, d, J - 10.4Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.18 (1H, d, J = 9.3Hz). (主要的構象異構物） MS: 1408.16 188 MS: 1471.95 189 MS: 1404-80 190 MS: 1431.86 191 1NMR: 0.71 (3H, d, J = 6 .8Hz), 0.78-1. 48 (17H, m), 0.81 (3H, d. J =6.5Hz), 0.82 (3H, d, J =6.4Hz), 0.87 (3H, d, J =6,8Hz)f 0.92 (3H, dr J =6.7Hz), 0.94 (3H, d, J —6.8Hz), 0.95 (3H, d, J =6.5Hz), 1.05 (6H, J =6.6Hz), 1.10 (3H, df J =6.4Hz), 1.13 (3H, d, J =69Hz), 1.34 (3H, df J =6.9Hz)e 1.38 (3H, d, J =7·5Hz), 1.50-2.18 (13H, m) f 1.66 (3H, d, J = 5.6Hz), 2.24-2.78 (10H, m), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.05 (3H, s) , 3 .06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.42-3.54 (4H, m) , 3 1.70-3 .77 (1H, m) , 3.88-3.98 (2H, m), 4.18-4.33 (2H, m) , 4 .48-4.57 (1H, m) , 4.69 (1H, t, J = 7.1Hz), 4.76-5.04 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J = 10·1, 5.3Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.0Hz), 5.30 -5.56 (4H, m), 5.67 (1H, df J = 3.3Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.97 (1H, J = 7.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.64 (1H, df J = 9.0Hz), 9.29 (1H, d, J = 9.2Hz), (主要的構象異構物) MS 1402.85 192 MS 1457.92 193 MS 1390.87 194 MS 1432.84 195 MS 1445.95 6 9 : /- Λ f / «r 00 / uo / \—/ VIJ/ X.-/ «.-/ \—/ u- ,u一 Mzzzzz -31)3 NHHHHH1((S( 0.71 (3H, d, J =6.8 Hz) ,0.81 (3H, d, J : =6.5 0.82 (3H, dr J =6.5 Hz) ,0.87 (3H, d, J =6.7 0.90 (3H, J =4.2 Hz) ,0.93 (3H, d, J =4.8 0.95 (3H, dr J =6.5 Hz) ,0.99 (3H, d, J = =6.8 1.00 (3H, dr J =6.6 Hz) ,1.03 (3H, d, J =6.5 1.07-1.15 (9H, m) , 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), (3H, d, J = 7 •4 Hz), 1 .52-1.65 (2H, m), 1.66 d, J = 5 • 4 Hz), 1.70-2 .15 (8H, m), 2.15 -2.22 ,m), 2.24-2.42 (3H, m) , 2.90 (3H, s), 2.96 (3H, 2.99 (3H, s), 3 •04 (3H, s) , 3 · 0 6 ( 6H, s), 3.17 s), 3.29-3 .38 (4H, m), 3 .42-3.60 (1H, m), 3.84- -152- 197 198 199 201 202 203 3.97 (3H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 3.3, 10.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 6.6, 9.2 Hz), 4.70 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.78-4.90 (3H, m), 4.91-5.01 (1H, m), 5.06 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 4.1, 11.2 Hz), 5.5-5.4 (2H, m), 5.40-5.57 (1H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.25 (1H, d, J = 9.2 Hz)..(for a (主要的構象異構物） MS: 1378.46

MS 1378.46 MS 1402.45 MS: 1405.98 200 NMR:. 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz) r 0- 81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0· 82 (3H, d, J = 6.4Hz) t 0.84-1 • 07 (11H, m), 0.87 (3H, dr J =6.6Hz) ,0.89 (3H, d, J =6.9Hz), 0.92 (3H, 山 J =6.6Hz) r 0.94 (3H, d. J =6.5Hz), 0.95 (3H, d, J =6.8Hz) r 1.10 (3H, d, J =6.5Hz), 1.12 (3H, d, J =6.9Hz) ,1.33 (3H, d, J =6.8Hz), 1.37 (3H, d, J - :7.4Hz), 1.48-1. 69 (9H, m), 1.69-2.16 (9H, m), 2.22-2.72 (9H, m) , 2.90 (3H, s) , 2.98 (3H, s) , 3.04 (3H, s) , 3.05 (3H, s), 3.06 (3H, s) , 3.19 (3H, s), 3.36 (6H, s) , 3.40-3.57 (4H, m) , 3.76-3.83 (2H, m) , 3.84-3.95 (2H, m) , 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.6, 3.4Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz) , 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.76- 5.02 (3H, m), 5.07 (1H, dd, J = 1 .0.2, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.3, 4,1Hz)r 5.33-5 .51 (3H, m), 5.66 (1H, df J = 3.3Hz) ,6.76 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.90 (1H, d, J = 7 · 5Hz) ,7·〇0 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.64 (1H, df J = 9 •〇Hz), 9.19 (1H, d, J =9. 6 Hz).( ；for a (主要的構象異構物） MS: 1406.00 MS: 1432.48 MS: 1420.45 NMR: 0.71 (3H ,d, J = 6.8Hz), 0.81 (3H, d. J = 6.5Hz), 0 • 81 (3H, df J =6.5Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0. 88-1 .03 (26H, m), 1.09' ，3H, d, J = 6. 6Hz), 1-12 (3H, dF J = 7.1Hz), 1.33 (3H, d, J = 6. 7Hz), 1.16-2.20 (21H ,m) 2.24-2.96 (5H, m) , 2 • 91 (3H ，s) r 3.03 (3H, S), 3.04 (3H, s) , 3.05 (6H, s), 3 .17 (3Hf s), 3.37 (3H, S), 3.38 (3H, s), 3.40-3 47 (2H, m), 3.47-3.70 (4H, m), 3.73-4.04 (7H, m) , 4 · 17-4 .29 (2H, m), 4.69 (1H, t-like, J =7.1Hz), 4.74-4 • 83 (1H ,m), 4.86 (1H, dd, J = 9.2, 2.0Hz), 4.91-5· 02 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J = 10.2 r 5.3Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.5, 4.0Hz), 5.31-5.39 (2H, m), 5.67 (1H, J = 3.2Hz), 6 • ΊΊ (1H, d, J =8.1Hz), 6.95 (1H, df J = 7.4Hz), 7·02 (1H, d, J =8.8Hz), 7.64 (1H, 山 J = 9.0Hz), 9 .27 (1H, d, J = 9.2Hz). -153- 200911839 (主要的構象異構物） MS: 1437.92 204 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.84-1.07 (11H, m), 0.87 (3H, d, J =6.6Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.9Hz), 0.92 (3H, d, J =6.6Hz), 0.94 (3H, d, J - 6.5Hz), 0.95 (3Hf d, J =6.8Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz)t 1.12 (3H, d, J =6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.37 (3H, d, J =7.4Hz), 1.48-1.69 (9H, m) ,1.69-2.16 (9H, m) , 2.22-2.72 (9H, m), 2 •90 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s) , 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.36-3 .53 (2H, m), 3.74 (1H, br-s), 4.21 (1H, dd, J = 6.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, dd, J =10 .6, 3.4Hz) 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 6.9Hz), 4.70 (1H, t-like, J =7.1Hz), 4.76-5.02 (3H, m) ,5.07 (1H, dd, J = 10.2, 5.2Hz), 5.15 (lUr dd, J =11 .3, 4.1Hz), 5.33-5.51 (3H, m), 5·66 (1H, d, J = 3 .3Hz) ,6.76 (1H, d, J =8.3Hz), 6.95 (1H, d, J =7.5Hz), 1. 03 (1H, d, J = 9.0Hz), 7. 〇5 (1H, d, J = 3.9Hz), 9.28 (lHf d, J = 9.3Hz). MS: 1248.80 停止時間:5.4分鐘 (HPLC,管柱 : Shiseido UG120 C18, 100mm x 4 . 6 mm ID, 沖提液： 60% MeCN/H20, 流速 :1.0 ml/minute) 205-A MS: 1261.58 205-B MS: 1275.59 206 MS： 1303.88 207 MS: 1361.91 208 MS： 1346.03 209 MS： 1389.17 210 MS: 1347.18 211 MS: 1361.08 212 NMR: 0.68 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.85 (3Hf d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz' ,0·90 -1·50 (24H, m), 1.50 -1.65 (3H, m), 1.66 (3H, d, J = 5.7 Hz)f 1.66- 2.20 (12H, m), 2.21-2.88 (20H, m) ,2. 9.0 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s) ,3.10 (3H, s) r 3.16 (3H, s), 3.35 - 3.70 (2H, m), 3.85 - 4.05 (4H, m), 4.06 -4.20 (2H, m) ,4.51 (1H, t-like, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H, t-like, J =7.2 Hz), 4.75-5.10 (5H, m) , 5.15 (1H, dd, J = 11 •4, 4.0 Hz), 5.20 - 5.60 (3H, m), 5.66 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7. 4 Hz), 7 .15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 9.22 (1H, d, J = 9.3 Hz).(主要的構象異構物） MS: 1317.82 213 MS: 1316.13 214 MS: 1352.99 215 MS: 1331.89 -154- 200911839 216 MS: 1329.80 217

MS 1319.96 218

MS 1330.06 219 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.80 (3H, d, J = Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 - 0.99 (8H, 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.1 1.21 - 1.51 (10H, m) , 1.51 - 1.65 (3H, m), 1.66 d, J = 5.6 Hz), 1.67 - 2.45 (31H, m), 2.46 (1H, =4.9 Hz), 2.56 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.69 (1H, =10.8 Hz), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, 3.05 (3H, 3.85 (1H, Hz), Hz), 6.76 6.97 9.23 MS : (3H, s), 3.06 (3H, s) s) , 3.36 - (1H, d, J = t-like, J = 4.78 - 5.10 5.20 - 5.60 (1H, d, J = (1H, d, J = (1H, d, J = 1362.05 3.25 - 3.35 (1H, m), 3.50 (1H, m) , 3.55 - 3.75 (4H, 10.4 Hz) , 4.15 - 4.40 (3H, m), 7.0 Hz), 4.71 (1H, t-like, J = (5H, m), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, (3H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3.2 8.2 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 7.2 8.8 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 8.8 9.3 Hz).(主要的構象異構物） 6.5 6.6 m), Hz), (3H, d, J d, J s), 3.35 m), 4.54 7.2 4.0 Hz), Hz), Hz), 220 MS: 1362.02 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.80 (3H, d, J = Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 - 0.97 (8H, 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.1 1.20 - 1.50 (10H, m), 1.50 - 1.65 (3H, m), 1.66 d, J = 5.6 Hz), 1.67 - 2.45 (30H, m) , 2.46 (1H, =4.9 Hz), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3-04 (3H, 3.06 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.35 s), 3.36 (3H, s), 3.40 - 3.90 (9H, m) , 4.15 - (2H, m), 4.55 (1H, t-like), 4.72 (1H, t, J = 7.2 4.80 - 5.10 (5H, m) , 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.0 5.20 - 5.60 (3H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), (1H, d, J = 9.0 Hz).(主要的構象異構物） MS: 1407.05 5 6 // ,J, ,o • · \)/ \—/ n\—/ ln-VJ- 66mz3 ,S3 · H ( d ( 4

Hz), Hz), 6.76 6.99 9.26 222 MS: 1346.04 223 NMR: 0.71 (3H, 2.7 Hz), 0.85 6.6 Hz), 0.91 m) , 1.10 (3H, Hz), 1.15 - 1 (3H, d, J =: 2.44 (2H, m), (8H, m), 2.91 d, J = 6.7 Hz), 0.81 (6H, dd, J = 6.5, (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J = (6H, t, J = 6.6 Hz), 0.95 - 1.08 (8H, d, J = 6.5 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.1 50 (10H, m) , 1.50 - 1.65 (3H, m) , 1.66 .6 Hz), 1.65 - 2.25 (19H, m) , 2.25 -2.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.50 - 2.75 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.10 - 4.30 (2H, m) , 4.54 (1H, t-like, J = 7.0 Hz), 4.73 (1H, t-like, J = 7.2 Hz), 4.75 - 5.13 (5H, m), 5.15 (1H, dd, -155- J = 11.4, 4.0 Hz), 5.20 - 5.60 (5H, m) , 5.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.08 (1H, d, J = 9.4 Hz). (主要的構象異構物） MS: 1333.96 224 MS: 1330.05 225 MS: 1362.08 226 MS: 1362.07 227 MS: 1392.07 228 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.7Hz) , 0.80 (3H, d, J = 6.5Hz) , 0.81 (3H, d, J = 6.6Hz) , 0.85 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.0Hz) , 0.92-0.97 (8H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.17-1.49 (10H, m) , 1.49-1.63 (3H, m), 1.66 (3H, d, J = 5.6Hz), 1.68-2.15 (12H, m), 2.19 (1H, d, J = 11.4Hz), 2.25-2.43 (12H, m), 2.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.91 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.07 (3H, s) , 3.17 (3H, s), 3.34 (3H, s) , 3.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.45-3.64 (6H, m) , 3.70-3.83 (3H, m) , 4.17-4.25 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 7.1Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.2Hz), 4.75-4.84 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 9.4, 2.4Hz), 4.91-5.03 (3H, m) , 5.09 (1H, dd, J = 10.2, 5.1Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.0Hz), 5.23-5.57 (3H, m), 5.65 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.96 (1H, d, J = 9.4Hz).(主要的構象異構物） MS: 1436.11 229 MS: 1438.14 230 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.81 (6H, d, J = 6.5Hz), 0.84-1.07 (17H, in), 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.16-1.49 (10H, m) , 1.49-1.63 (3H, m) , 1.66 (3H, d, J = 5.4Hz), 1.68-2.46 (25H, m), 2.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.90 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.05 (9H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (3H, s) , 3.52-3.80 (7H, m) , 4.18-4.31 (2H, m) , 4.53 (1H, dd, J = 8.9, 7.0Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.2Hz), 4.74-4.83 (1H, m) , 4.86 (1H, dd, J = 9.3, 2.1Hz), 4.91- 5.03 (3H, m) , 5.09 (1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 3.9Hz), 5.30-5.56 (3H, m) , 5.65 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 6；96 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.67 (1H, d, J = 9·0Ηζ), 9.26 (1H, d, J = 9.3Hz). (主要的構象異構物） MS: 1348.01 231 MS: 1392.15 232 NMR: 0.71 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.78-1.45 (43H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.12 (3H, d, J = 6. 8Hz), -156- 200911839 1.34 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.50-2.52 (23H, m), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s) , 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.20 m) , 3.92 (2H, d, J = 6.1Hz) (1H, dd, J = 8.6, 7.1Hz), 7.1Hz), 4.78 (1H, dd, J = (2H, m) , 5.03 (1H, dd, J = dd, J = 11.5, 4.2Hz) , 5.28-5 J = 3.3Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 8.9Hz), 9.32 (1H, d, J = (主要的構象異構物） MS: 1408.16, ESI (M+Na)+: 1392 (3H, s) , 3·43-3·54 (8H, 4.15-4.32 (2Hf m) 4.53 4.69 (1H, t-like, J = 14.4, 7.4Hz), 4.81-5.00 10.3, 5.0Hz) , 5·18 (1H, 57 (4H, m), 5.67 (1H, d, 7 · 1Hz) , 6.92 (1H, d, J = 9Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.3Hz). 233 234 235

MS 1374.7 MS 1417.88 NMR: 0.71 (3H / d, J = 6 .8Hz), 0 .78-1.04 (23H, m), 0.82 (3H, dr J = 6.4Hz), 0.82 (3H, d, J =6 _ 5Hz), 0.87 (3H, d/ J = 6.8Hz), 0.92 (3H, d, J =6.7Hz)f 1.10 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.17 (3H, d, J =6.5Hz)r 1.21 -2.86 (22H, m) , 1.43 (3H, d, J =7.3Hz), 2.92 (3H, s), 3.01 (3H, s) , 3 • 01 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.09 (3H, s) f 3.20 (3H, s), 3.22 (3H S), 3.34 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.40-3. 62 (6H, m), 3.72-4.02 (7H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 4.82-5.05 (3H, m), 4.85 (1H, dd, J = 9.2, 2.4Hz), 5. 07-5.18 (3H, m), 5.28-5.56 (3H, m), 5.31 (1H, d, J = 10.4Hz), 5. 38 (1H, dd, J = 12.2 ,3.2Hz), 5.63 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.88 (1H, d, J =8·6Hz) , 7 · 45 10.0Hz), 8.98 (主要的構象異構物） (1H, d, J = (1H, d, J .8Hz), 7.60 9.2Hz)· (1H, d, J

MS 1450.00 236

MS 1420.06 237

MS 1452.15 238

MS 1351.60 239 ESI (M+Na)+: 1384.9 240 MS: 1475.79 241 MS: 1382.26 242 ESI (M+Na)+: 1472.9 243 ESI (M+Na 厂：1343. 244 MS: 1388.97 245 ESI (M+Na)+: 1441.9 246 ESI (M+H2〇）+: 1404.88

MS 1390.75 248

MS 1370.57 249

MS 1370.80 250 251 252 25Y 254 MS ~MS "ms MS "ms 1388.69 1370.14 1376.75 1393.39 1395.41 -157- 200911839 255 MS: 1391.36 256 MS: 1404.36 257 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.79-1.05 (14H, m), 0.81 (3H, d, J = 6·5Ηζ), 0.82 (3H, d, J = 6·4Ηζ),0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.90 (3H, d, J = 6 · 7Hz) , 0 · 92 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.94 (3H, d, J = 6·6Ηζ), 1.03 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.38 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.51-1.69 (9H, m) , 1.69-2.16 (9H, m) , 2.26-2.65 (7H, m) , 2.91 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.05 (6H, s) , 3.06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.18-3.58 (6H, m) , 3.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.84-4.00 (2H, m) , 4.18-4.30 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J =8.8, 6.9Hz) , 4.70 (1H, t-like, J = 7.1Hz), 4.76-5.04 (4H, m) , 5.06 (1H, dd, J = 10.1, 5.2Hz), 5.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.0Hz), 5.35 (2H, d, J = 10.4Hz), 5.69 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.0Hz) , 9.31 (1H, d, J = 9.2Hz). (主要的構象異構物） MS: 1410.26 258 MS: 1408.28 259 MS: 1394.11 260 MS: 1364.09 261 MS: 1408.14 262 MS: 1320.00 263 MS: 1320.05 264 NMR: 0.71 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.84-1.07 (17H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.16-2.46 (45H, m) , 2.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.91 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.06 (9H, s), 3.17 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.52-3.87 (7H, m) , 4.18-4.29 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 7.0Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.2Hz), 4.74-4.84 (1H, m) , 4.87 (1H, dd, J = 9.4, 2.1Hz), 4.91-5.03 (3H, m) , 5.08 (1H, dd, J = 10.2, 5.1Hz), 5.15 (1H, dd, J - 11.5, 4.0Hz), 5.28-5.42 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 3.3Hz) , 6.77 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0Hz), 9.17 (1H, d, J = 9.2Hz).(主要的構象異構物） MS: 1350.09 265 MS: 1394.08 -158- 200911839

Prep A G 2-A (4—N〇2—Ph) —〇一〇(〇）一〇一 -H 2-B (4一 N〇2 — Ph) —〇一〇(〇）一〇一 -C (0) -0- (4-N02-Ph) 21 ^u-Si (Me) 2-0- -H 24 ho2c-ch2-o- -H 25 HO- (CH2)2-〇- -H 26 (4一N〇2—Ph) —〇_C (〇）一〇一（CH2) 2_〇一 -H 27 (4—Me — Ph) — S〇2—〇一（CH2) 2—〇— —H 29 Me-NH- -H 30 (4-Me-Ph)-S〇2~〇- -H 31-A (4-Me-Ph)-SO2-O- -Si(Me)2-tBu 31-B Cl- -Si (Me) 2-如 32 Ph-S- -Si(Me)2-tBu 33 Ph-S(〇）2- -Si(Me)2-tBu 34 HS- -H 35 [2f4-(F)2-Ph]-0- -Si(Me)2-tBu 36 n3- -H 37 n3- -Si (Me) 2-tBu 38 Ph-CH2-NH- -Si (Me) /Βία 39 H2N- -H 41 I- -H 118 tBu-Si (Me)2-O- -Si(Me)2-tBu -159- 200911839

Prep Ά 22 HO- 23 Et02C-CH2-0-

Prep R 28 -H 93 …丨Me 94 ._"CH?〇Me -160- 200911839

Prep A 40 H2N—

Prep A 80/125 HO 136 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- 200911839 表15

Me、

Prep A D Q 81 HO- -OH -Boc 82 HO- H 9 Me’vOH -Boc 83 Ac〇- -^OMe Me/-，/OH -Boc 84 Ac〇- /^OMe Me’"OH -H 85 AcO- z^OMe Me’"OH -C(S)-NH-Ph 126 HO- -OMe -Boc 127 AcO- -OMe -Boc 128 AcO- -OMe -H 137 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- -OH -Boc 138 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- H J /NV^〇Me -Boc 139 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- /SY^OMe -C(S)-NH-Ph -162 - 200911839 表16

Me'

Me Ο Bu Ο

Prep A D X 86 AcO- H J /NV^〇Me -C(O)-CH2-NH-Me 87 Ac〇- /^OMe II Me /A^N^/NHPh T s 88 AcO- /SV^OMe Μθ’νΟΗ -H 89 AcO- /^OMe Me’vOH Ο ,Λ i( Me ^VNvFmoc Me 90 HO- 〇 ^A^NHMe Me 100 AcO- Me’"OH S Me ^V^Boc Bn 101 HO- /V^OH Me’’/ΟΗ 〇 /U^NHMe In 104 AcO- ，V^〇Me Me’'，OH π Me >V%oc 105 HO- Η V ，Y^OH ΜΘ/，νΟΗ -163- 200911839 129 AcO- -OMe -C (〇）-CH2-NH-Me 130 AcO- -〇Me -H 131 AcO- -OMe Me^NHEt 132 AcO- -OMe NHBoc Ογ^γΜθ Me^NEt OH 133 HO- -OH nh2 Me^NEt OH 140 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-O- H J /NvY人 OMe Me/-，/OH m Me 丫 NHPh S 141 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- -H 142 (4—Me-1—Pipa)—C(〇）一〇一 Me/-//OH y Me ^ Fmoc Me 143 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- 〇 /^^NHMe Me 144 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- Me/-，/OH S Et ^^N、Fmoc Me 145 (4-Me-l-Pipa)-C(0)-0- 〇 ^A^NHEt Me 151 AcO- /^OMe Me’vOH ί Me N"Boc Et 152 AcO- /SY^OMe 〇 ^K^mvie It 153 HO- Me’'/ΟΗ 〇 It -164- 200911839

Prep A G R 91 HO- -H "'Me 92 (4-N02-Ph)-O-C(0)-0- -H .，"Mr 95 tBu-Si(Me)2-0- -Si(Me)2-tBu 96/154 HO- -H 97 (4—N〇2—Ph) —〇一〇（〇）一〇一 -H 98 HO- -H ch7-ch=ch9 99 (4-N02-Ph) -O-C (0) -0- -H -'-"0Η?-0Η=0Η9 102 HO- -H ，丨丨Rn 103 (4-N02-Ph) -O-C (0) -0- -H 丨1Rn 106 HO- -H Me V • '1 I 1 ^ OMr 107 (4—N〇2—Ph〉一〇一〇(〇）一〇一 -H Me 、 1 Μ 1 OMe 108 tBu—Si (Μθ) 2~〇— -Si(Me)2-tBu …1CH?〇Ac 109 HO- -H .…CH?〇Ac 110 (4-N02-Ph)-O-C(0)-0- -H ，…CH?〇Ac 111 ^u-Si (Me) 2-0- -Si(Me)2-tBu …丨CH?〇Et 112 HO- -H ""CHpOEt 113 (4-N02-Ph)-O-C(0)-0- -H …丨CH?〇Et -165- 200911839 114 (4-Me-Ph)-S02-0- -H 丨IMA 115 n3- -H •，MMe 116 h2n- -H "'Mr 117 Et-NH- -H 119 tBu—Si (Μθ)2~〇~ —Si(Me)2~tBu …丨CH?〇H 120 ^u-Si (Me) 2-0- -Si(Me)2-tBu _.，丨 CH?〇Me 121/158 HO- -H ，MICH?OMe 122 ^u-Si (Me) 2-0- -Si(Me)2-tBu ‘，、、、\。人。/(4-F-Ph) 123 (4-N02-Ph)-O-C(0)-0- -H •"Mp. 124 (4-N02-Ph) -O-C (0) -0- -H "llCH?OMe

Prep A 134~^ HO- 135 (4_N〇2_Ph) —〇_C (〇）_〇一 -166 - 200911839

Prep A G R 146 '"Bu-Si (Me) 2-0- -Si (M'e) 2-tBu -H 147 ^Bu-Si (Μθ) 2—〇— -Si(Me)2-tBu …丨CH?〇H 148 ^Bu-Si(Me)2_〇_ -Si(Me)2-tBu _u 丨 CH?〇Me 149 HO- -OH "'CH^OMe 150 (4-N02-Ph)-O-C(0)-0- -OH ，M1CH?OMe -167-

Claims

200911839 十、申請專利範圍 1 · 一種如以下通式（I)之環狀肽化合物

R4 - R6 (I) 其中 R1與R2獨立爲氫、低烷基、-0-(低烷基）、基）、-S -(低烷基）、芳基、或雜芳基； R3 爲（1 ) -OH 或-S02Ph ; (2) 雜環基，其可具有一或多個適當的 (3) -NR8R9，其中R8與R9獨立爲氫雜環基或醯基，其各可具有一或取代基；或者R8與R9連同與其相接的氮 N之雜環基，此含N之雜環基可個適當的取代基； (4) -OC(O) -NRMR11，其中 R10 與 F 、低烷基、環（低）烷基、芳基，其各可具有一或多個適當的取f -NH-(低烷 I取代基；、低烷基、多個適當的原子代表含具有一或多 .11獨立爲氫、或雜環基 :基； -168- 200911839 或者R1Q與R11連同與其相接之氮原子代表含N之雜環基，其可具有一或多個適當的取代基； (5) -Ο-R12，其中R12爲低烷基或芳基，其各可具有一或多個適當的取代基；或 (6) -S-R13，其中R13爲低烷基、醯基、或雜環基，其各可具有一或多個適當的取代基； R4爲氫或低院基； R 爲低院基； R6爲氫、低院基或低稀基，其各可具有一或多個適當的取代基； R7爲氫或低烷基；且代表單鍵或雙鍵；但S R爲-OH時’R6爲低院基或低稀基，其各可具有— 或多個適當的取代基，或其鹽類。 2_如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R4爲氫或甲基； R5爲甲基或乙基；且 R7爲氫、甲基、或乙基；或其鹽類。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物， -169- 200911839 其中 R4爲氫；且 R7爲氫；或其鹽類。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1爲甲基； R2爲氫；或其鹽類。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 =部份爲雙鍵；或其鹽類。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中 R6爲氫或低烷基，該低烷基可具有一或多個適當的取代基；或其鹽類。 7. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類作爲活性成分並混合藥學上可接受的載體或賦形劑。 8. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，係用於製造醫藥。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 -170- 200911839 受之鹽類，係作爲醫藥。 10.如申請專利範圍第7項之藥學組成物，係用於預防性及/或治療性處置人類或動物的C型肝炎。 200911839 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ri ^R2

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