TW200906412A

TW200906412A - Piperidine compounds and uses thereof

Info

Publication number: TW200906412A
Application number: TW097121574A
Authority: TW
Inventors: Gregory Basarab; Pamela Hill; Fei Zhou
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-06-12
Filing date: 2008-06-10
Publication date: 2009-02-16
Also published as: DK2158199T3; US20080312255A1; CN102648199A; MX2009013501A; IL202367A0; UY31141A1; PT2158199E; ES2354647T3; BRPI0812473A2; RU2010100352A; JP2010529184A; WO2008152418A1; AR066977A1; PE20090555A1; DE602008003575D1; EP2158199B1; EP2158199A1; SI2158199T1; SA08290357B1; PL2158199T3

Description

200906412 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於顯示抗細菌活含有苴作為活枓f之化&物、其製備方法、豆在製诰、裔用^ ，'、且合物、其作為藥物之用途及，'在“適用於治療諸、久物中之用途H ^ 道血動物之細菌感染的藥之况血動#”係_適用於治療諸如人類之，皿血動物的細菌感染之化合一 ,, ^ 物更特疋§之係關於此等化口物在I造適用於治療諸 ί ί. 之藥物中的用途。 _之“動物的細菌感染【先前技術】國際微生物學界持續表示對p + ί> ^ 負衣不對抗生素抗性進化可產生目前 p用之抗、，、田g ^對其無效之菌株的重大關注。—般而古，細菌性病原體可分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。一般遇為具有抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原體之有效活性的抗生素化a物具有廣譜活性。認為本發明之化合物有效對抗革蘭氏陽性病原體及某些革蘭氏陰性病原體。由於旦產生即難以治療且難以自醫院環境根除之抗性菌株的么展，因此革蘭氏陽性病原體（例如，葡萄球菌 (taphylococci)、腸道球菌（Enter〇c〇cci)、鏈球菌 (Streptococci)及分枝桿菌（myc〇bacteria))特別重要。此等菌株之實例為抗二曱氧苯青黴素（methiciuin)之金資兰鮝奢球磨〇_/zy/〇cocc⑽⑽⑽〇(MRSA)、抗二甲氧苯青黴素之凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS)、抗盤尼西林 (penicillin)之聲义鍵媒磨叩Mace 尸 μ 及多 131767.doc 200906412 重抗丨生真摩球磨（£WerococcW5· /aec/w所）。用於此等抗性革蘭氏陽性病原體之最後治療手段的較佳床有效抗生素為萬古黴素（vanc〇mycin)。萬古黴素為醣肽且與包括腎毒性之各種毒性相關。另外，且最為重要的疋，亦出現對萬古黴素及其他糖肽之抗細菌抗性。此抗性係以穩定速率提高，使得此等藥劑在革蘭氏陽性病原體治療中有效性愈來愈低。現亦出現由包括涊滅嗲盖岸磨 [H.influenzae、瓦卡他莫拉菌catarrhaUd铬定车犧久陰性菌株引起之對諸如用於治療上呼吸道感染之万-内醯胺、喹諾酮（quinol〇ne)及大環内酯類藥劑的抗性不斷增加。因此，為克服分布廣泛之多重抗藥性生物體的威脅，當月’J需要開發新穎抗生素，尤其具有新穎作用機制且/或含有新藥效基團之抗生素。去氧核糖核酸（DNA)旋轉酶為控制細胞中DNA拓撲態之拓撲異構酶π型家族之成員（Champoux，j. J ; 2⑼丨Ann

Rev· Bi〇Chem_ 70: 369_413)。„型拓撲異構酶使用來自三磷酸腺苷（ATP)水解之自由能以藉由在DNA中引入瞬間雙股斷裂、催化股鏈穿過斷裂處且使DNA再封來改變dna之拓撲結構。DNA旋轉酶在細菌中為必需且保守之酵素，且在拓撲異構酶之中因其將負性超螺旋引入DNA中之能力而具有獨特性。該酵素係由經”以及公少叻編碼之兩種次單元組成，從而形成Ml四聚複合物。旋轉酶之a次單元 (GyrA)涉及腦斷裂及再封，且含有在股鏈穿過期間形成 131767.doc 200906412 對DNA之瞬間共價鍵聯之保守酪胺酸殘基。B次單元 (GyrB)催化ATP水解且與A次單元相互作用以將來自水解之自由能轉變成能夠達成股鏈穿過及DNA再封之酵素變化。 ’、里在細菌中稱為拓撲異構酶IV之另一保守且必需之π型拓撲異構酶主要負責分離在複製中產生之鍵聯閉合環形細= *色體。此酵素與DNA旋轉酶緊密相關且具有自與GyrA 及GyrB同源之次單位形成的類似四聚結構。在不同細菌物 ( 種中旋轉酶與拓撲異構酶IV之間的總體序列-致性較高。因此，靶向細菌II型拓撲異構酶之化合物具有抑制細胞中兩個目標（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV)之潛能；現有之喹諾嗣抗細菌劑即係如此（Maxwell, A. 1997，Trends Microbiol. 5: 102-109)。 DNA旋轉酶為包括喹諾酮及香豆素之抗細菌劑的經充分確也之目；^。喹諾酮（例如環丙沙星（cipr〇fl〇xacin))為抑制酵素之DNA斷裂及再接活性且捕獲與DNA共價複合 f yrA ""人單位的廣譜抗細菌劑（Drlica，Κ·及X. Zhao, 1997 M_bi〇l· Molec. Bi〇1 Rev 61: 377_392)。此類抗細菌劑之成員亦抑制拓撲異構酶1¥且因此此等化合物之主要目標在物種中係變化的。儘管喹諾酮為成功之抗細菌劑，但由目標（DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV)突變產生之抗性在包括金只色葡萄球菌{S. aureus) Sl肺炎鏈球菌t荖干芏蜘後今日益成問題（HooPer，D· C·，2002, The Lancet Infectious

DiSeases 2: 53〇_538)。另外’作為化學類之喹諾酮具有毒 131767.doc 200906412 性副作用，包括關節病，使得其不適用於兒童（Lipsky, B, Α·及 Baker, C. A.，1999, Clin. Infect. Dis. 28·· 352-364)。另外’如藉由QTe間隔之延長所預知，心臟毒性之可能性已成為關於啥諾酮之毒性問題。存在若干已知與ATP競爭結合GyrB次單位之DNA旋轉酶的天然產物抑制劑（Maxwell, A.及Lawson, D.M. 2003 Curr· Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。香豆素為自鐽黴 #屬（汾repiomFuspp·)分離之天然產物，其實例為新生黴素（novobiocin)、氣新生黴素（ehl〇r〇biocin)及香豆黴素 Al(C〇Umermycin A1)。儘管此等化合物為DNA旋轉酶之有效抑制劑，但由於在真核生物中之毒性及在革蘭氏陰性細中之不良滲透，故其治療效用受限（MaXwell，A. 1997 Trends Microbiol. 5: 102-109)。靶向 GyrB次單位之另—天然產物類化合物為環n塞咬（CyCl〇thiaiidine)，其係自襄律貧趣薇苈（Sirepiomyces /山中分離（watanabe, j.等人 1994, J. 47: 32-36)。儘管對DNA旋轉酶存在有效活性，但環噻啶為僅對一些真細菌物種具有活性之不良抗細菌劑（Nakada，N，1993, 阳·㈣6.知e 37: 2656-2661)。在此項技術中已知靶向DNA旋轉酶及拓撲異構酶1¥之8 次單位的合成抑制劑。舉例而言，在專利申請案第w〇 99/351 55號中描述含香豆素之化合物，在專利申請案 02/060879中描述5,6-雙環雜芳族化合物，且在專利申請案 WO 01/52845(US 6,608,087)中描述吡唑化合物。 131767.doc 200906412

AstraZeneca亦已公開某些描述抗細菌化合物之申請案： WO 2005/026149、WO 2006/087544、WO 2006/087548、 WO 2006/087543、WO 2006/092599及 WO 2006/092608 ° 【發明内容】吾人已發現適用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV 之一類新穎化合物。根據本發明，提供式（I)化合物：

(I) R1為氣或氰基； R2為氫、氣或氰基； R3為氟、曱基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基及苄氧基； R4為氫或Cm烷基； A環為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自R6之基團取代；且其中若該雜環基含有-N =部分，則該氮可與曱基形成四元化合物； R5為碳上之取代基且係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、磺基、曱醯基、脲基、羥亞胺基甲基、羥基曱醯胺基、肼基羰基、 7V-羥基乙醯亞胺基、胺基（羥亞胺基）甲基、烷基、C2_4 131767.doc -10- 200906412 烯基、C2-4炔基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯基氧基、W-CCm烷基）胺基、A^W-CCw烷基）2胺基、（^-4烷醯基胺基、#-((^.4烷基）胺曱醯基、A^TV-CCw烷基）2胺曱醯基、 AKC"烷氧基）胺曱醯基、烷基）脲基、烧基）2脲基、烷基烷氧基）胺甲醯基、Cw 烧基S(0)a(其中3為〇至2)、Cl_4烷氧羰基、Cw烷氧羰基胺基、烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基、 c,_4烧基磺醯基胺基、Cl_4烷基磺醯基胺基羰基、

烧基）肼基羰基、烷基）2肼基羰基、碳環基汛乙或雜環基-R8-;其中R5可視情況在碳上經一或多個尺9取代’且其中若該雜環基含有_nh_部分，則該氮可視情況經選自R1Q之基團取代； η為 0、1、2或 3 ; R9係選自I#基、確基、氰基、羥基、胺基、缓基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci_4烷基、CM烯基、c24炔基、 Cw烷氧基、Cl·4烷醯基、Ci·4烷醯基氧基、沁（Ci_4烷基）胺基、^-(C^·4烷基）2胺基、Ci·4烷醯基胺基、沁烷基胺甲醯基W-(C,-4院基）2胺甲醯基、C"院基s(0)a(其中 a為0至2) Cl·4院氧羰基、院基）胺磺醯基u (Cm烧基）2胺伽基' j基伽基胺基、a•成氧幾基胺基、碳環基-R丨丨-或雜瑾其R〗2 . * 飞雜％基-R -，其中R9可視情況在經一或多個R13取代.使由— 代，且其中右该雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自R14之基團取代； R6、R、R14獨立地選自C-烷基、Cm烷醯基、C“烷 131767.doc 200906412 基石黃酿基、c,-4院氧幾基、胺曱酸基、落（c“烧基）胺甲酿基、awCi_4烧基）胺甲醯基、节基、节氧缓基、节酿基及苯基磺醯基；其中R6、尺^及…4可視情況獨立地在碳上經選自R20之基團取代； R、R、R及R12獨立地選自一直接鍵、-〇_、_n(r|5)_ 、-C(O)-、-N(R16)C(0)_ > -C(〇)N(R17)- ^ -S(〇)p. . -S02N(R18)-或-N(r19)S〇2-;其中R15、ri6、r17、ri8 及 r19 獨立地選自氫或CV4烧基，且卩為〇_2 ; R13及R2G獨立地選自_基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、曱氧基、乙氧基、2_ 二曱基矽烷基乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、沁甲基_1乙基胺基、乙醯胺基、7V-曱基胺甲醯基、乙基胺曱醯基、愚#_ 二曱基胺甲醯基、iV,7V-二乙基胺曱醯基、#_严差_矿乙基 fe：曱醯基、曱硫基、乙硫基、甲基亞石黃醯基、乙基亞績醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、曱基胺績醯基、iV-乙基胺續醯基、二甲基胺續醯基、二乙基胺磺醯基或，甲基_沁乙基胺磺醯基；或其醫藥學上可接受之鹽。在一替代性實施例中，本發明提供式（la)化合物： 131767.doc •12· 200906412

η

其中： R1為氯或氰基；

r2為氫、氯、氰基或曱基； R3為氟、甲基苄氧基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、歸丙氧基及 R4為氫或Cw烷基； A環為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有部分，則該氮可視情況經選自R6之基團取代；且其中若該雜環基含有_N =部分，則該氮可與甲基形成四元化合物；

R5為碳上之取代基且係選自鹵基、硝基、氰基、羥基' 胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥亞胺基曱基、ΛΓ-羥基甲醯胺基、肼基叛基、 iv-羥基乙醯亞胺基、胺基（羥亞胺基）甲基、Cl4烷基、c24 烯基、C2·4炔基、C1·4烧氧基、C1·4炫:酿基、C^4烧酿基氧基、烧基）胺基、Λ/Ά-Κυ烧基）2胺基、Ci.4烧酿基胺基、烷基）胺甲醯基、_4烷基）2胺曱醯基、 AKCw烷氧基）胺甲醯基、W-CCw烷基）脲基、Ar,AM_(Cl4 烷基）2脲基、烷基hAKCw烷氧基）胺甲醯基、Cm 131767.doc •13- 200906412 院基s(o)a(其中&為0至2)、Cl_4烷氧羰基、Cl_4烷氧幾基胺基、’(c〗·4烧基）胺績醯基、ma^c】.4姨;基h胺續醯基、 C!_4烷基磺醯基胺基、Cl_4烷基磺醯基胺基羰基、vycH 烧基）肼基羰基、A^KC,·4烷基）2肼基羰基、碳環基17_ 或雜環基-R8·;其中R5可視情況在碳上經一或多個…取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自R1G之基團取代； η 為 0、1、2 或 3 ;

R係選自齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cl_4烷基、C2·4烯基、c24炔基、

Cm烷氧基、Cl_4烷醯基、Ci_4烷醯基氧基、沁（Ci_4烷基）胺基、W-CCm烷基）2胺基、Cl4烷醯基胺基、烷基）胺甲醯基、AM(Cl_4烷基h胺曱醯基、Ci *烷基s(〇)a(其中 a為0至2)、cN4烷氧羰基、#_(Ci 4烷基）胺磺醯基、 (Cw烷基h胺磺醯基、Cl_4烷基磺醯基胺基、Ci_4烷氧羰基胺基、碳環基-RH-或雜環基其中r9可視情況在碳: 、&或夕個R取代，且其中若該雜環基含有·νη-部分’ 則該氮可視情況經選自之基團取代； R、R10及R14獨立地選自C浐其r ^ 、曰匕1-4況基、Ch燒醯基、C〗.4貌基石κ醯基、Cl_4烧氧幾基、胺甲酼其肽1r醞基、iv-(c丨_4烷基）胺曱醯基、W-(c,-4烷基）胺曱酿其、 τ醞基苄基、苄氧羰基、苄醯基及苯基磺醯基；其中R6、 10 R及汉14可視情況獨立地在碳上經選自R20之基團取代；上 R、R8、R"及 r12獨苟地選自一直接鍵、·0-、_N(R15)_ 131767.doc 200906412 、-C(o)-、-N(RI6)C(0)-、-C(0)N(R17)-、-S(〇V、-S02N(R18)-或_N(R19)S〇2-;其中R15、R】6、R17、Ri8及R19獨立地選自氫或Ci-4烧基，且p為0-2 ; R13及R2e獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、曱基、乙基、乙烯基、乙炔基、曱氧基、乙氧基、2-三甲基矽烷基乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、JV-甲基乙基胺基、乙醯胺基、7V-曱基胺曱醯基、AA-乙基胺曱醯基、；ν，γ_ 二曱基胺甲醯基、7V，7V-二乙基胺曱醯基、矿甲基乙基胺甲醯基、曱硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、沁曱基胺磺醯基、iV-乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、一乙基胺確醯基或；y_甲基乙基胺續酿基；或其醫藥學上可接受之鹽。在本說明書中，術語烷基包括直鏈及支鏈烷基。舉例而言，’’C,·4烷基”包括甲基、乙基 '丙基、異丙基及第三丁基。然而，對諸如丙基之個別烷基的提及係僅對於直鏈型特定而言。類似慣例適用於其他通用術語。當可選取代基係選自一或多種基團時，應瞭解此定義包括所有取代基均選自規定基團之—者或取代基選自規定基團之兩者或兩者以上。 "雜環基”為飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其含有4 - 1 2個原子，且中$小^m. ^ τ至/個原子係選自氮、硫或氧，除 131767.doc -15- 200906412 非另有s兄明，否則其可與碳或氮視情況經-C叫置換，且環硫原子 J-CH2-基團可 S-氧化物。在本明之'態樣中，：化以形成和或不飽和單環，其含有5或6個原子二^和、部分飽係選自氮、硫或氧，除非另有說明，個原子聯’ -CH2•基團可視情況經_c⑼_置換m兔或鼠鍵 ,乳化场W•氧化物。在本發明之另-態樣中，，，雜 ί衣基為不飽和、碳聯單環，1 … ^ ，、3有5或6個原子，Α中至少一個原子係選自氮、访七备 ^ ^ 自1硫或氧。術語”雜環基，，之實例及合

V 適涵義為Ν-嗎琳基、㈣基，定基、㈣、料基、比吐基、異售哇基、。引嗓基、啥琳基、嗟吩基、D苯并間二氧雜戊埽基、》塞二峻基、派嗪基、嗟心定基…比洛。定基、硫代嗎琳基…叫淋基、高旅噪基、3,5-二氧雜略咬 ^ '四氫派喃基…米嗤基、喊咬基、吼嗓基、建唤基、異坐基、N- f基吡咯基、4_π比啶酿j、l異喧諾酮、2·吼咯啶酮、4_噻唑啶酮、吡啶_赓氧化物及喹啉-沁氧化物。術雜環基之其他實例及合適涵義為w米唾基、1，2，4 -β惡二坐基、1,3,4·噁二唑基 '吡唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、本并塞°坐基、異。惡唾基、Β比喚基、哺π定基及嗟嗤基。碳％基"為含有3· 1 2個原子之飽和、部分飽和或不飽和單每·或雙環碳環；其中_CH2-基團可視情況經_C(〇)_置換。特定言之’’碳環基”為含有5或6個原子之單環或含有9或1 〇個原子之雙環。”碳環基，，之合適涵義包括環丙基、環丁基、1 -側氧基環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己 131767.doc -16- 200906412 烯基苯基、奈基、萘滿基（tetralinyl)、二氫茚基或1-側氧基二氫節基。"碳環基"之特定實例為苯基。 C丨·4烷醯基氧基”之實例為乙醯氧基。4烷氧羰基"之實例為甲氧魏美、7# 礼极暴乙氧叙基、正丁氧羰基及第三丁氧羰基Cl-4烷氧m基胺基"之實例為曱氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、正丁氧幾基胺基及第三丁氧幾基胺基。烧氧土之實例為甲氧基、乙氧基及丙氧基。"Cl 4烷醯基胺基" 〆之實例為甲酿胺基、乙醯胺基及丙酿胺基。^-4烧基 (〇)a( V、中a為〇至2)之實例為甲硫基、乙硫基、曱基亞磺酿基' 乙基亞績醯基、甲項醒基及乙基績醯基。”C】.4烧醯基之實例為丙醯基及乙醯基。"WjCm烷基）胺基"之實例為甲基胺基及乙基胺基。U_(Ci4院基）2胺基"之實例為一#甲基胺基、二_(7V_乙基）胺基及乙基_Λ^甲基胺基。 C2-4烯基’’之實例為乙烯基、烯丙基及1-丙烯基。” (：2-4炔基之實例為乙块基、i丙炔基及2_丙炔基。” [(Cm烧基） (胺磺醯基”之實例為沁（甲基）胺磺醯基及f (乙基）胺磺醯土 W (Cl·4烧基）2胺磺醯基”之實例為乂;V-(二甲基）胺項醯基及落（甲基）-沁（乙基）胺磺醯基。”沁（c】-4烷基）胺甲醯基”之實例為甲基胺基羰基及乙基胺基羰基。"wc"烷基）2胺甲Si基，’之實例為二甲基胺基縣及f基乙基胺基幾基。”沭（C,-4烷氧基）胺甲醯基"之實例為甲氧基胺基羰基及異丙氧基胺基幾基。”趴（Ci_4烷基）UCw烷氧基）胺甲醯基”之實例為趴甲基甲氧基胺基羰基及I甲基乙氧基胺土羰基。TV _(C丨4烧基）脲基”之實例為^^甲基脲基及V- 131767.doc -17- 200906412 異丙基脲基。"AT’AAyCw烷基h脲基"之實例為二曱基脲基及汊’-曱基異丙基脲基。烷基）肼基羰基" 之實例為甲基肼基羰基及ΛΓ_異丙基肼基羰基。"#,，#,_ (Cw烷基h肼基羰基”之實例為^二甲基肼基羰基及曱基-7V-異丙基肼基幾基。”c"烧基績酿基胺基"之實例為甲基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基及第三丁基磺醯基胺基。’’Cm烷基磺醯基胺基羰基”之實例為曱基磺醯基胺基羰基、異丙基磺醯基胺基羰基及第三丁基磺醯基胺基羰基。"C〗·4烷基磺醯基"之實例為甲基磺醯基異丙基磺醯基及第三丁基磺醯基。式（I)或式（la)化合物可形成穩定之酸式鹽或鹼式鹽，且在此等情況下投與呈鹽形式之化合物可為適當的，且可藉由諸如以下所述方法的習知方法製備醫藥學上可接受之鹽。合適之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氣酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及氫溴酸鹽。以磷酸及硫酸形成之鹽亦為合適的。在另一態樣中，合適鹽為鹼式鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；有機胺鹽，例如，三乙胺、嗎啉、…甲基哌。定、7V-乙基哌咬、普魯卡因（pr〇caine)、二节基胺U 二苄基乙胺、參-(2-羥乙基)胺、i曱基d—葡糖胺及諸如離胺酸之胺基酸的鹽。視帶電官能基之數目及陽離子或陰離子之價態而定，可存在一個以上陽離子或陰離子。在本發 131767.doc -18- 200906412 月之悲、樣中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 .、:、,、為便於在製備期間將鹽分離，可利用在所選溶劑中可冷性較小之鹽，而不論其是否為醫藥學上可接受的。 f

在本發明中應瞭解式（I)或式（la)之化合物或其鹽可且有 =變異構現象，且在本說明書中之化學式圖式可僅表示可成的互變異構形式中之—者。應瞭解本發明涵蓋抑制腦疋轉酶及/或拓撲異構酶IV之任何互變異構形式且不僅限 ::何-種在化學式圖式内所利用之互變異構形式。本說曰中之化學式圖式可僅表示可能的互變異構形式中之一瞭解本說明書涵蓋所繪製之化合物的所有可能之互 ''冓形式，而非僅僅已可能圖解地展示於形式。此同樣適用於化合物名稱。中之彼4 白的不對稱個在式⑴或式叫中所” 取代之化合物可含有額外不對稱及… 且只要涉及彼等額外不對稱取代之嫂旋^則其相應地可在彼等位置處以光學活性及外消代之t 離。應瞭解本發明在任何額外不對稱取代之及及W子處涵蓋任何外消旋、光學立體異構形式，或其混合物，其夕日曰型或酶及/或拓撲異構酶IV之特性。、 P制DNA旋轉兀甲沽性形式例如藉由經由再結晶技消來製備，自光學活性起始物質合成，藉由對 =酶:由分，藉由生物轉化’或藉由使用對掌性:定:= i31767.doc -19- 200906412 離。一些化合物可具有多態現象。應瞭解本發明涵蓋任何多晶形式或其混合物，該形式具有適用於抑制DNA旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV之特性。亦應瞭解式（I)或式（la)之某些化合物及其鹽可以溶劑合形式以及非溶劑合形式（諸如水合形式）存在。應瞭解本發明涵蓋抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之所有此等溶劑合形式。對於在本說明書中所提及之某些取代基及基團而言’遵照特定及合適涵義。適當時，根據在上文或下文中所揭示之定義及實施例中任一者，可使用此等涵義。為避免疑義，所述各物質表示本發明之特定及獨立態樣。 R1為氯。 R1為氰基。 R2為氫。 R2為氯。 R2為氛基。 R2為氫或氯。 R2'為氫。 R2'為氣。 R2’為氣基。 R2'為氫或氣。 R3為氟。 R3為甲基。 131767.doc -20· 200906412 r3為曱氧基。 R3為乙氧基。 R3為丙氧基。 R3為稀丙氧基。 r3為苄氧基。 R3為氟或甲氧基。 R為氣。尺4為Cw院基。 R4為氫' 甲基或乙基。 R為甲基或乙基。 R4為甲基。 R4為乙基。 Α ί衣為碳環基。 Α%為雜環基；其中若該雜環基含有·νη_部分可視情況經選自R6之基團取代…中若該雜，氣有==部分，則該氮可與甲基形成四元化合物；其^基含 R為。1_4烷基；其中R6可視情況在碳上經選 . 取代；且之基團 R20係選自甲氧基或2-三甲基矽烷基乙氧基。 A環為雜環基；其中若該雜環基含有部分，則該氮可視情況經選自…之基團取代；I其中若該雜環：含有-N=部分，則該氮可與甲基形成四元化合物；其中： …為心·4烷基；其中R6可視情況在碳上經選自r2Q之美取代；且 I3J767.doc 21 200906412 R 〇係選自曱氧基或乙氧基。 Α環為吡啶基、2Η·吡唑基、異噁唑基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、1，2,4-噁二唑基、苯并噻唑基、 1，2,4-二。坐基或噁二唑基’其中該咪唑基或I:心三唑基可視情況在氮上經選自R6之基團取代；且其中若該咪唑基可與曱基在-Ν =部分上形成四元化合物；則其中 R6為甲基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自r2〇之基團取代；且

R係選自曱氧基或2_三曱基矽烷基乙氧基。 A環為吡啶基、2H_吡唑基 '異噁唑基、基…塞嗤基、心基一二嗤基、笨并；： 1，2,4-二唑基或丨，3,4_噁二唑基，其中該咪唑基或I,、备三。坐基可視情況在氮上經選|r6之基團取代·，且其中若該妹唑基6可與甲基在-N=部分上形成四元化合物；則其中〆 R6為曱基或乙基；其中r6可視情況在碳上經選之基團取代；且 R係選自f氧基或乙氧基。 A環為W2·曱氧基乙基）_峻_ ，p m 二甲基矽烷基乙乳基甲基）咪唑-2-基、1彳甲氣美甲其軋丞甲基）咪唑-2-基、l，2,4- 噁二唑-5-基、噁二唑_2_ ，甲基咪唑-2-基、 1H-咪。坐-2-基、卜甲基味 ^ 2Η·吡唑-3-基、2-甲土，，4 _坐_3_基、2_ σ比咬基、笨并嗟唾基、異嗔基、…基、…基、…·基、…基或嘍唑-4-基。 131767.doc •22- 200906412 A環為1-(2-曱氧基乙基）咪唑_2_基。 A環為1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）咪唑美 A環為1-(甲氧基甲基）咪唑_2_基。 A環為1，2,4-°惡二唾_5_基。 A環為1，3,4-噁二唑-2-基。 A環為1,3-二曱基p米嗤_2_基。 A環為1H-咪唑-2-基。 A環為1-甲基咪唑-4-基。 A環為2 Η -D比唾-3 -基。 A環為2-甲基-1,2,4-三唾-3-基。 A環為2-吡啶基。 A環為苯并噻唑-2-基。 A環為異噁唑-5-基。 A環為°比嗪-2-基。 A環為嘧啶-2-基。 A環為嘧唆-4-基。 A環為噻唑-2-基。 A環為嘆嗤-4-基。 R5為碳上之取代基且係選自胺基、Cw烷基、Cw烷氧基、烷基）胺基或烷基）2胺基。 R5為碳上之取代基且係選自胺基、甲基、甲氧基、曱基胺基或二甲基胺基。 η為 0-2。 η為0。 131767.doc •23 - 200906412 η為1。 η為2 〇 Α環、R5及η在一起形成1Η-咪唑-2-基、2,6-雙（二曱基胺基）嘴咬-4-基、2-0比咬基、2Η-°比。坐-3-基、°密〇定-4-基、異噁唑-5-基、1-甲基咪唑-4-基、吡嗪-2-基、2-胺基噻唑-4-基、2-二甲基胺基噻唑-4-基、2-甲基胺基噻唑-4-基、1,3-二曱基咪唑-2-基、1,4,5-三甲基咪唑-2-基、4,6-二曱氧基嘧啶-2-基、3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基、苯并噻唑-2-基、 4-曱氧基嘧啶-2-基、嘧啶-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-(2-甲氧基乙基）咪唑-2-基、1-(甲氧基曱基）咪唑-2-基、1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基）咪唑-2-基、噻唑-2-基、2-甲基-1,2,4-三唑-3-基、5-曱基-1,3,4-噁二唑-2-基或1,3,4-噁二哇-2 -基。 A環、R5及η在一起形成R5及η在一起形成1H- °米。坐-2- 基。 Α環、R5及η在一起形成2,6-雙（二曱基胺基）嘧啶-4-基。 Α環、R5及η在一起形成2-吡啶基。 Α環、R5及η在一起形成2Η-吡唑-3-基。 Α環、R5及η在一起形成嘴π定-4-基。 Α環、R5及η在一起形成異噁唑-5-基。 Α環、R5及η在一起形成1-甲基咪唑-4-基。 Α環、R5及η在一起形成。比嗓-2-基。 Α環、R5及η在一起形成2-胺基噻唑-4-基。 Α環、R5及η在一起形成2-二曱基胺基噻唑-4-基。 131767.doc -24- 200906412 A環、R5及η在一起形成2_曱基胺基噻唑_4_基。 Α環、R5及η在一起形成—二甲基咪唑。 Α環、R5及η在一起形成1，4,5_三曱基咪唑_2_基。 Α環、R5及η在一起形成4,6-二曱氧基嘧啶_2_基。 Α環、R5及η在一起形成3_曱基心'々·噁二唑_5_基。 Α環、R5及η在一起形成苯并噻唑_2_基。 Α環、R5及η在一起形成4-甲氧基嘧啶_2_基。 Α環、R5及η在一起形成嘧咬_2_基。 Α環' R5及η在一起形成1_甲基咪唑_2_基。 Α環、R5及η在一起形成1-(2-甲氧基乙基）咪唑_2基。 A環、R5及η在一起形成1-(曱氧基甲基）咪唑_2_基。 Α環、R5及η在一起形成1-(2-三曱基矽烷基乙氧基曱基） °米D坐-2 -基。 A環、R5及η在一起形成塞嗤_2·基。 A環、R5及η在一起形成2-甲基-1，2,4-三唑-3-基。 Α環、R5及η在一起形成5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。 Α環、R5及η在一起形成1，3,4-°惡二嗤-2-基。因此，在本發明之另一態樣中提供式（I)之化合物（如上文所述），其中 R1為氣或氰基； R2為氫或氣； R3為氟或甲氧基； R4為氫或CN4烷基； A環為。比σ定基、2H_b比唑基、異噁唑基、咪σ坐基、吡唤 131767.doc -25- 200906412 基、噻唑基、嘧啶基、H4-噁二唑基、笨并噻唑基、 1，2,4-三唑基或^，‘噁二唑基’其中該咪唑基或1，2〆·三唾基可視情況在氮上經選自r6之基團取代；且其中若該味唑基可與甲基在_N =部分上形成四元化合物； ” R為甲基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自r2〇之基團取代； R20係選自曱氧基或2-三甲基矽烷基乙氧基； R5為碳上之取代基且係選自胺基、Ci 4烷基、Ci4烷氧基、#-(匸丨·4烷基）胺基或w_(Ci 4烷基）2胺基；且 η 為 0 _ 2，或其醫藥學上可接受之鹽。因此’在本發明之另一態樣中提供式（1)之化合物（如上文所述），其中： R1為氯或氰基； R2為氫或氣； R3為氟或甲氧基； R4為氫或Cm烧基； A環為吡啶基' 2H-吡唑基、異噁唑基、咪唑基、D比嘻基、噻唑基、嘧啶基、1，2,4-噁二唑基、苯并噻唑基、 1，2,4-三唑基或ι，3,4-噁二唑基，其中該咪唑基或ι，2,4-三唑基可視情況在氮上經選自R6之基團取代；且其中若該。米唑基可與甲基在-N =部分上形成四元化合物； R6為曱基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自R2〇之基團取代； I31767.doc -26- 200906412 r2Q係選自曱氧基或乙氧基； R5為碳上之取代基且係選自胺基、Cl_4烷基、Cl 4烷氧基、烷基）胺基或愚烙（(：1_4烷基）2胺基；且 η為 0-2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。因此’在本發明之另一態樣中提供式（I)之化合物（如上文所述），其中： R1為氣或氰基； \ '

R2為氫或氣； R3為氟或甲氧基； r4為氫、曱基或乙基； AJ衣為1-(2-曱氧基乙基）咪唑_2_基、丨-^-三曱基矽烷基乙氧基甲基）味嗤_2_基、卜（甲氧基甲基）咪。坐_2基、惡一坐5-基、1，3,4_噁二唑_2基、I，〗·二甲基咪唑·2基、 1Η米坐-2-基、卜曱基0米唑_4_基、π·吼唑_3·基、2·甲基1’2,4 —唑_3_基、2_吡啶基、笨并噻唑-2_基、異噁坐土比秦2_基、嘧啶-2·基、嘧啶-4-基、噻唑-2-基或嗔唑-4-基；尺為石反上之取代基且係選自胺基、甲基、甲氧基、甲基胺基或一甲基胺基； η 為 0 - 2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。因此，在本發明$ s %以1 之另一態樣中提供式（1)之化合物（如上文所述），其中： 131767.doc -27- 200906412 R1及R2為氣； r3為曱氧基； R4為氫； A環為2-甲基三唑_3_基或嘧啶_2·基； η為〇 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。因此，在本發明之另一態樣中提供式（Ia)之化合物（如上文所述），其中： R為乳或氰基； R2為氫或氣； R3為氟或曱氧基； R4為氫或c】.4烷基；為吡啶基、2H_吡唑基、異噁唑基、咪唑基 '吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、^，仁噁二唑基、苯并噻唑基、 1，2’4 —哇基或惡二。坐基，其中該咪嗤基或丨，2,4_三唑基可視情況在氮上經選自R6之基團取代；且其中若該咪坐基了與甲基在-N =部分上形成四元化合物； ' R6為甲基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自R2〇之基團取代； R2e係選自甲氧基或2-三曱基矽烷基乙氧基； R5為碳上之取代基且係選自胺基、Cw烷基、Ci 4燒氧基、w-(c丨·4烷基）胺基或愚沁（(^_4烷基）2胺基；且 η為 0-2 ; 或其醫樂學上可接受之鹽。 131767.doc -28- 200906412 因此，在本發明之另一態樣中提供式（Ia)之化合物（如上文所述），其中： R1為氯或氰基； R2為氫或氣； R3為氟或甲氧基； R4為氫或(^·4烷基； A環為吡啶基、2H-吡唑基、異噁唑基、咪唑基、咣嗪基、噻唑基、嘧啶基' H4—噁二唑基、苯并噻唑基、 1，2,4-三唑基或i，3,4_噁二唑基，其中該咪唑基或三峻基可視情況在氮上經選自R6之基團取代；且其中若該味 °坐基可與甲基在-N =部分上形成四元化合物； R6為甲基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自r2〇之基團取代； R2G係選自曱氧基或乙氧基； R5為碳上之取代基且係選自胺基、Cl_4烷基、Cl.4烷氧基、’(C!-4烷基）胺基或#,#-((^4烷基）2胺基；且 II 為 0 - 2，或其醫藥學上可接受之鹽。因此’在本發明之另一態樣中提供式（Ia)之化合物（如上文所述），其中： R1為氣或氰基； R2’為氫或氯； R3為氟或曱氧基； R4為氫、曱基或乙基； I31767.doc •29· 200906412 A環為1-(2-甲毚发_，u、， r g A ^ 土基）咪唑-2-基、1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）口米崎,甘 Ώ , 坐_2-基、丨-(甲氧基甲基）咪唑-2-基、U2,4- -一吐 _ 5-基、1 3 4 5 ，，_%二唑-2-基、13-二甲基咪唑-2-基、 1H-咪唑-2-基、1田甘，甲基咪唑-4-基、2H-吡唑-3-基、2-曱基-1，2,4-三。坐土、2-吼。定基、苯并噻唑-2_基、異噁 0坐-5 -基、β比嗥_ ^ | "土、嘧啶_2_基、嘧啶-4-基、噻唑-2-基或嗟。坐-4-基；

( 炭之取代基且係選自胺基、甲基、曱氧基、曱基胺基或二曱基胺基； η為 0-2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。因此在本發明之另一態樣中提供式（⑷之化合物（如上文所述），其中： R1及R2'為氣； R3為曱氧基； R4為氫； A環為2-甲基_ι，2,4-三唑_3_基或嘧啶_2_基； η為0 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之特定化合物為實例之化合物，其每一者提供本發明之另一獨立態樣。在其他態樣中，本發明亦包含實例之任何兩種或兩種以上化合物。在本發明之一實施例中’提供式⑴或式（Ia)之化合物，在一替代實施例中，提供式（I)式（Ia)之化合物之醫藥學上 131767.doc •30- 200906412 可接受之鹽。戈其醫華: 本發明提供製傷式⑴或式⑽之化合物或其醫樂學上可接受之鹽的方法。因此’本發明亦提供可藉由如下方法製備的式⑴或式 (Ia)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽(除非另作說明，否則其中變數係如上所定義）：才法㈤使式（II)或式（ΙΓ)之化合物：

OH R1 R2'

OH 或其活化酸衍生物；與式（III)之化合物反應：或

(R5)n 131767.doc 31 200906412 才法W使式（IV)或式（IV1)之化合物： R1 R2

與式（V)之化合物反應：

才法C)對於其中R4為Cl4烷基之式（1)或式（Ia)之化合物；使式（1)或式（la)之化合物，其為式（VI)或式（VI，）之化合物： 131767.doc -32· 200906412

(R5)n

(VI，）與式（VII)之化合物反應： R4a-OH (VII) 其中尺“為心^烷基；或脫除才法义)對於其中R4為氫之式（I)或式（la)之化合物； (VIII)或（VIII’）化合物之保護基：

131767.doc -33- 200906412

(R5)n 其中Pg為甲酸保護基；且其後若必要，則：式（1)或式（la)之另 —化 ί"

G將式（I)或式（la)之化合物轉化為合物； ii)移除任何保護基；

Hi)形成醫藥學上可接受之鹽；及/或 iv)對掌性純化式或式（Ia)之化合物。、L為可置換基目。L之合適涵#包括鹵基（例如，氣及 /臭）、五氟本氧基及2，5 -側氧基η比略咬_ 1 _基氧臭。

Pg為甲酸保護基。下文定義Pg之合適涵義。以上反應之特定反應條件係如下。才法α)可在合適偶合試劑存在下將式（11)或式（11，）及式 (III)之化合物偶合在一起。可視情況在催化劑（諸如，二甲基胺基吡啶或4-吡咯啶幷吡啶）存在下，視情況在鹼（例如，二乙胺、吡啶或2,6_二_烷基_吡啶（諸如，2,6_二曱基吡啶或2,6-二-第三丁基吡啶））存在下，將此項技術中已知之標準肽偶合試劑用作合適偶合試劑，或例如羰基二咪唑及二環己基-碳化二亞胺。合適溶劑包括二曱基乙醯胺、二氣甲烷、笨、四氫呋喃及二甲基曱醯胺。偶合反應可合 131767.doc -34- 200906412 宜地在-40°C至40°C之範圍内的溫度下進行。合適的活化酸衍生物包括醯基鹵（例如，醯基氣）及活性酯（例如，五氟苯酯）。在此項技術中熟知此等類型化合物與胺之反應，舉例而言，其可在諸如上述彼等之鹼存在下且在諸如上述彼等之合適溶劑中反應。反應可合宜地在-40°C至40°C之範圍内的溫度下進行。可根據流衮/製備式（III)之化合物：

(ΠΙ) 流程1 其中PG為諸如下文所定義之彼等的氮保護基；且l為諸如上文所定義之彼等的可置換基團。式（II)或式（II，）之化合物為市售化合物或其在文獻中已知，或其係藉由在此項技術中已知之標準方法來製備。才法0)在抓至⑽力範圍内之溫度下將諸如二f基甲酿胺或N·甲基吼洛n定之合適溶劑中之式（Iv)或式（^)及式 (V)之化合物且視情況在諸如三 ^ 妝尺—旲丙胺之鹼存在下一起加熱。可根據流裡2製傷式（IV)之化合物： 131767.doc -35- 200906412

流程2 其中PG為諸如下文所定義之彼等的氮保護基。可藉由類似程序製備式（IV，）之化合物。可根據滋程3製備式（V)之化合物：

(R5)n NH2C(S)NH2

EtOH 加熱

(Vc) 流程3 其中FGI為NH2基團與所需"L”之官能基互變。才法c)使在諸如曱醇、乙醇或四氫呋喃之合適溶劑中之 131767.doc -36- 200906412 式（VI)或式（vr)及式（νπ)之化合物在諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鋇之鹼存在下在25。匚至100。(：之範圍内的㈤度下反應。 '皿可藉由本文所述之反應的合適修改來製備式或式 (VI，）之化合物以製造其中R4為氫之式⑴或式（ia)之化^ 物。 σ f

式(JII)之化合物為市售化合物或其在文獻中已知，或其係藉由在此項技術中已知之標準方法來製備。才法A下文描述合適脫除保護基條件。可藉由本文所述之反應的合適㈣來製備式（簡）或式 (VIII，）之化合物以製造式（1)或式（Ia)之化合物。用標準技術之一般有機形成醫藥學上可接受之鹽係在使化學工作者之技術範圍内。應瞭解在本發明化合物中各種環取代基中之某些可在上述方法之前或之後立即藉由標準隸取代反應引人或藉由習去S此基修飾而產生’且因而包括於本發明之方法態樣中。用以引人此等環取代基之試劑可為市售或藉由此項技術中已知之方法製得。將取代基引入環中可蔣1 1 j將式（I)或式（la)之一種化合物轉化為式（I)或式（la)之另一介八私 ^ 化》物。此等反應及修飾包括（例如）藉助於芳族取代反鹿u λ ^ , 代夂應？丨入取代基 '取代基還原、取代基烷基化、取代基氧化、取代基酯化、取代基醯胺化、雜芳環形成。在化學技術中熟知件。芳族取代反應之特定實例此等程序之試劑及反應條包括引入醇鹽、重氮化反 131767.doc • 37 - 200906412 應，接著引人硫醇基、醇基、_素基團。修飾之實例包括：將烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。熟練的有機化學工作者將能夠使用且改編上文參考文獻中所包含且參考之資訊，及其中隨附實例以及本文實例以獲得必需起始物質及產物。若並非市售，％用於諸如上述彼等之程序的必需起始物質可藉由選自標準有機化學技系ί類似於σ成結構上類似之已知化合物之技術或類似於上述程序或實例中所述程序之技術的程序來製造。應注意許多用於如上所述之合成方法的起始物質為市售且/或在科學文獻t經廣泛報導，或可使用科學文獻中報導之方法的修改版自市售化合物製得。關於反應條件及試劑之通用指導，請讀者進一步參看Jerry March之Advanced 01^^^ Chemistry，第 4版，由 J〇hnWiley&s〇ns出版，1992。亦應瞭解在本文提及之一些反應中，可能必需或需要保濩化合物中之任何敏感基團。熟習此項技術者已知必需或需要保護之情況，以及用於此保護之合適方法。可按照標準操作法使用習知保護基（有關說明請參見τ w.仏eem

Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) ° 經基之合適保護基實例為（例如）醯基，例如，烷醯基（諸如，乙醯基）、芳醯基（例如，苄醯基）；矽烷基，諸如，三曱基石夕烧基；或芳基甲&，例如节基。以上保護基之脫除保護基條件將必要地隨保護基之選擇而變。因此，舉例而言，諸如烷醯基或芳醯基之醯基可（例如）藉由用諸如鹼金 131767.doc -38- 200906412 2乳化物(例如’氫氧化链或氫氧化納)之合解來移除。或者，諸如三甲基㈣基之㈣基可(例如丁由氣化物或藉由含水酸來移除；或諸如节基之芳基甲基可 (例y在老如絶/碳之催化劑存在下藉由氯化作用來移除。胺基之σ適保護基為（例如）醯基，例如貌酿基（諸如，乙醯基）；烧氧鉛I,,, “基，例如甲氧幾基、…基或第三丁氧反土 ’方土甲錢基’例如节氧幾基；或芳酿基，例如节醯基。以上保護基之脫除保護基條件必要地隨保護基之選 =而變。因此，舉例而言，諸如烧醯基或烧氧幾基或芳醯土之醯基可（例如）藉由用諸如驗金屬氫氧化物（例如，氯氧化鐘或氫氧化鈉）之合適驗進行水解來移除。或者，諸如第二丁氧羰基之醯基可(例如)藉由用諸如氫氣酸、硫酸或 j酸或二虱乙酸之合適酸處理來移除，且諸如苄氧羰基之芳基甲氧氣基可（例如）藉由經諸如纪/碳之催化劑進行氯化或藉由用例如參（三敗乙酸）蝴之路易斯酸（Lewis acid)處理來移除第一胺基之合適替代性保護基為（例如）酞醯基，其可稭由以烷基胺（例如二甲基胺基丙胺或2-羥乙胺）或以肼處理來移除。羧基之合適保護基為（例如）酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由用諸如氫氧化鈉之鹼進行水解來移除，或例如第二丁基，其可例如藉由以例如有機酸（諸如三氟 -文）之S文處理來移除，或例如苄基，其可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑進行氫化來移除，或例如烯丙基，其可例如藉由使用諸如乙酸鈀之鈀催化劑來移除。 131767.d〇i -39- 200906412 保濩基可使用化學技術中熟知之習知技術在合成中之任 -合宜階段移除’或其可在稍後反應步驟或處理期間移除0 可藉由使用光學活性起始物質(例如藉由適當反應步驟之不對稱誘導而形成）進行以上程序中之一者，或藉由使用I準权序使外消旋形式之化合物或中間物拆分或藉由非對映異構體（當產生時）之層析分離來獲得本發明化合物之光學活性形式。酶促技術亦可適用於製備光學活性化合物及/或中間物。類似地，當需要本發明化合物之純區位異構體時，其可藉由使用純區位異構體作為起始物質進行以上程序中之一者’或藉由使用標準程序拆分區位異構體或中間物之混合物來獲得。酵素效能測試方法乂廣捧房（£".ci>i〇GyrB ATP酶抑制活性：可使用基於翻酸録/孔雀綠之構酸鹽偵測檢定（Lanzetta，P. A.，L. J. Alvarez， P. S. Reinach，及O. A. Candia, 1979，100: 95-97)測試化合物對乂靡岸# GyrB ATP酶活性之抑制。檢定可在多孔板中在30 μΐ含有以下各物之反應中進行：50 mM Hepes緩衝液 (pH 7.5)、75 mM乙酸銨、8.0 mM氯化鎂、0.5 mM 乙二胺四乙酸、5%甘油、1 mM 1,4-二硫-DL-蘇糖醇、200 nM牛血清白蛋白、1.6 pg/ml經剪切鮭魚精子DNA、400 pM乂麖 #^GyrA、400 pM乂靡#磨GyrB、250 μΜ ATP及二甲亞砜中之化合物。反應可以3 〇 μΐ鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑中 131767.doc -40- 200906412 止，該偵測試劑含有1.2 mM孔雀綠氫氯酸鹽、8.5 mM四水合钥酸敍及1 Μ氫氣酸。可在吸光度板讀取器中在650 nm下對板進行讀數，且使用含二曱亞砜（2%)之反應作為0%抑制及含EDTA(2.4 μΜ) 之反應作為1 00%抑制對照物來計算抑制百分比值。可自在1 0個不同化合物濃度存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能之I C 5 〇量測值。乂麇#苈拓撲異構酶IV ΑΤΡ酶抑制活性：可如上文為大腸桿菌GyrB所述來測試化合物對乂I#磨拓撲異構酶IV ΑΤΡ 酶活性之抑制，但30 μΐ反應含有以下各物：20 mM TRIS 緩衝液（pH 8)、50 mM乙酸銨、8 mM氯化鎂、5%甘油、5 mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、0.005% Brij-35、5 pg/ml經剪切鮭魚精子DNA、500 pM乂 I#磨ParC、500 pM乂靡舁苈 ParE、160 μΜ ATP及在二甲亞砜中之化合物。可自在10個不同化合物濃度存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能之IC5G量測值。在大體上類似於上述用於量測乂麖#蔚GyrB ATP酶及乂 I#磨拓撲異構酶IV ATP酶之抑制的檢定之檢定中測試本發明之化合物。一般而言，在一或兩個檢定中，本發明之化合物具有< 200 pg/ml之1C5〇值。金#杏磨#硪苈Gy rB ATP酶抑制活性：可使用基於鉬酸銨/孔雀綠之填酸鹽偵測檢定（Lanzetta, Ρ· A.，L. J. Alvarez, P. S. Reinach,及 O. A. Candia, 1979, 100: 95-97)測試化合物對金黃色葡萄球菌GyrB ATP酶活性之抑制。檢定可在多 131767.doc -41 - 200906412

孔板中在30 μΐ含有以下各物之反應中進行：50 mM Hepes 緩衝液（pH 7.5)、75 mM乙酸銨、8.0 mM氣化鎂、0.5 mM

ί 1-: 乙二胺四乙酸、5%甘油、1 ·〇 mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、 2〇0 nM牛血清白蛋白、！〇 μ§/η1ι經剪切鮭魚精子dna、 250 PM乂廣#磨GyrA、25〇 pM金旁芑衮奢球，磨GyrB、25〇 μΜ ATP及在二曱亞碾中之化合物。反應可以3〇…鉬酸銨/ 孔雀綠偵測試劑中止，該偵測試劑含有〗2 mM孔雀綠氫氯酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸銨及丨M氫氯酸。可在吸光度板讀取器中在650 nm下對板進行讀數，且可使用含二曱亞砜 (2%)之反應作為〇%抑制及含EDTA(2 4 μΜ)之反應作為 ⑽％抑制對照物來計算抑制百分比值。可自在1G個不同化合物濃度存在下進行之反應對各化合物測定化合物效能之I c 5 0量測值。在大體上類似於上述用於量測金資色系奢廣仰酶之抑制的檢定之檢定中測試本發明之化合物。將在（除非另作說明，㈣）丨_之化合物濃度下的^ 廣狗W叙抑制百分比揭示於下表中： “ 化合物編號抑制％ 1 99.2 2 101.0 —~ 3 98.6 4 97.7 5 99.4 6 99.9 7 97.1 131767.doc -42- 200906412 8 105.9 9 102.1 10 101.3 11 92.0 12 104.9 13 100.7 14 98.3 15 100.7 16 100.5 17 97.7 18 100.6 19 101.9 20 98.6 21 99.1 22 101.0 23 100.4 24 65.9 25 98.3 26 97.4 27 99.9 28 87.1 29 101.0 30 101.8 31 99.3 32 99.9 33 101.3 34 99.6 35 96.6

131767.doc -43 - 200906412 36 99.6 37 101.0 38 97.3 39 100.7 40 100.7 41 103.7 42 99.9 43 102.0 44 99.6 45 100.3 46 101.5 47 100.6 48 100.2 49 112.5 50 97.0 51 無可得數據 52 101.1 53 100.4 54 97.8 55 97.9 56 93.9 57 無可得數據 58 99.5 59 100.0 60 103.6 61 94.7 62 99.9 63 99.8 131767.doc -44 - 200906412 64 96.2 65 98.3 66 100.6 67 75.2 68 97.0 69 100.1 70 99.5 71 101.1 72 101.2 73 99.9 74 100.5 75 93.1 76 99.2 77 100.4 78 100.8 79 100.7 80 99.7 81 100.5 82 102.9 83 102.0 84 102.7 85 102.1 86 99.9 87 71.0 88 無可得數據 89 無可得數據 90 100.7 91 96.5 131767.doc -45 - 200906412 92 100.3 93 99.3 94 106.2 95 無可得數據 96 90.2 97 91.5 98 84.4 99 101.9 100 111.7 101 93.1 102 81.4 103 85.7 104 86.4 105 103.3 106 100.9 107 無可得數據 108 86.6 109 101.0 110 無可得數據 111 104.9 112 81.1 113 92.9 114 82.9 115 87.5 116 101.1 117 108.5 118 92.1 119 79.4 131767.doc -46- 200906412 120 103.5 121 103.2 122 102.9 123 103.5 124 103.7 125 103.4 126 無可得數據 127 無可得數據 128 無可得數據 129 無可得數據 130 無可得數據 131 無可得數據 132 無可得數據 133 無可得數據 134 無可得數據 135 無可得數據 136 無可得數據 137 無可得數據 138 無可得數據 139 無可得數據 140 無可得數據 141 116.0 142 無可得數據 143 98.8 144 113.9 145 112.6 146 115.9 131767.doc -47- 200906412 147 無可得數據 148 99.9 149 103.3 150 101.6 151 114.8 152 無可得數據 153 98.6 154 112.0 155 109.6 156 無可得數據 157 無可得數據 158 無可得數據 159 31.0 160 4.5 161 14.0* 162 無可得數據 163 無可得數據 164 無可得數據 165 無可得數據 166 無可得數據 167 無可得數據 168 無可得數據 169 無可得數據 170 無可得數據 171 無可得數據 172 無可得數據 173 無可得數據 131767.doc -48- 200906412 *注意：在5 μΜ之濃度下測試化合物。細菌易感性測試方法可藉由在液體培養基中之易感性測試來測試化合物之抗微生物活性。可將化合物溶解於二甲亞石風中且在易感性檢疋中以1 0-人一倍稀釋來測試。用於檢定中之生物體可在合適瓊脂培養基上生長隔夜，Β + > 且接者懸洋於適於生物體生長之液體培養基中。懸浮液可為W MeFadand且可進-步將 ί V.- 1〇個稀釋物中之1者製為相同液體培養基以製備_叫最終生物體懸浮液。可在適备你从τ 士。遇田條件下在37T：下將板培育24 hr，隨後讀數。可將最低拙生丨，，曲由 -抑制浪度（MIC)確定為能夠減少 80%或嶋以上生長之最低藥物濃度。在與上文相當之檢定中，举實例11對#芡鐽硪磨具有0 06

Kg/ml之 MIC。根據本發明之另一特徵，鈇供適用於藉由療法治療人體或動物體之方法的式（1)或彳 /式（Ia)之化合物或其醫藥學上可接X之鹽。吾人已發現本發明之仆入 π σ物抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓撰異構酶IV且因此關注装 . 其抗細囷作用。在本發明之一態樣中，本發明之化合物抑置抗细ft柞., '、、鹵DNA旋轉酶，且因此關注 "抗細囷作用。在本發明之— 制拓撲異構酶IV，且因并關〜、樣中，本發明之化合物抑 -態樣中，本發明之化合物心 ®作用。在本發明之 τν λ 土抑制DNA旋轉酶及拓撲異構酶 IV兩者’且因此關注其抗細菌作用。轉轉及拓撲異構酶預期本發明之化合物蔣、於治療細菌感染。在本發明 131767.doc •49· 200906412 二感㈣”細菌感染”係指婦科感染。在本發二=，”感染"或”細菌感染，，係指呼吸道感染 (τι)在本發明之一態樣中，值媸左广或細菌感染”係指性傳播疾病。在本發明之一態樣中，指尿道感染。在本發明之 '、田困戊杂係 .t r .., 樣中感染，，或"細菌感染" 二、炎之急性惡化(ACEB)。在本發明之-離、一摄感染·，或'細菌感染”係指急性中耳炎。在本發明之

一 T，”感染，，或”細菌感染"係指急性寶炎。在本發明 4木成、、、田邊感染"係指由抗藥性細菌引起之感乐。在本發明之一態樣中，" ” ^ 導管相關性膿毒病。在本發明i能5 、、田忍；、’’係指赞月之態樣中，"感染"或，，細係指軟下在本發明之—態樣中，"感染"或，，細困感染係指披衣菌。在本發明之一態樣中，，,感染”或”細函感铲係指由群居傳染之肺炎（CAp)。在本發明之—態樣 I感…戈細菌感染”係指複雜性皮膚及皮膚結構感 ^。在本發明之—態樣中，”感染”或"細®感染，，係指非複雜性皮膚及皮膚結構感染。在本發明之_態樣中，"感染" 或”細菌感染"係指心内膜炎。在本發明之一態樣中，”感染”或”細菌感染”係指發熱性嗜中性白血球減少症。在本發明之-態樣中’"感染"或”細菌感染”係指淋菌性子宮頸炎。在本發明之一態樣中，"感染"或”細菌感染，，係指淋菌性尿道炎。在本發明之—態樣中，”感染m感染”係指由醫院傳染之肺炎（HAP)。在本發明之—態樣中，”感染" 或”細菌感染"係指骨髓炎。在本發明之—態樣中，， I31767.doc •50- 200906412 或'’細菌感染”係指膿毒病。在本發明之一態樣中，”感染” 或”細菌感染"係指梅毒。 $ 在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染，，係指由邀受不喬摔磨（Jc/Miokcier Zm謂α心·）引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或”細菌感染”係指由溶立不彰痒磨引起之感染。在本發明之—離樣中，感染或”細菌感染”係指由赛斥不影择磨引起之感染。在本發明之一態樣中， "感染”或"細菌感染"係指由約武不參#磨（如._〇 w如引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染"或細ii感染係指由#代不愈岸磨（jckeio办acier &0所）引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染"或"細菌感染，，係指由雙道礙#產（BacieroWes h.Wws)引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染"或”細菌感染”係指由應涿癀斧苈 (eaeiero/Wa介叹/仏）引起之感染。在本發明之一態樣中， ”感染”或π細菌感染”係指由羊爹伯尤霍爾德磨 (5wrMo/An_a ce/3ac^a)引起之感染。在本發明之一態樣中’"感染"或”細菌感染"係指由空廣必捧磨 (Cam/?少/o6acier »«ζ·)引起之感染。在本發明之一態樣中’感染或’細函感染"係指由摩{破衣窗山·α ;?«⑽womie)引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染”或細函感染係指由摩腐破衣磨（C/j/awjv^/ct wrea/yi/cws)引起之感染。在本發明之一態樣中’ ”感染”或”細菌感染”係指由肺炎嗜衣體{Chlamydophila pneumoniae、's1\ 起_ t 故染。松 131767.doc 200906412 本發明之一態樣中，，，感染，,或”細菌感染，，係指由難辨穿孢禮窗（C7⑽^/汾vcz’/〇引起之感染。在本發明之一態樣中，’•感染”或”細菌感染”係指由扃廢#磨（細 <^rc?ge_)引起之感染。在本發明之一態樣中，，感染，，戋細菌感染係指由摩薄|岸磨（五价er〇hcier c/〇aCae)引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染"係指由#麖硪磨（五引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或”細菌感染”係指由糞腸球菌 (五《ierococcw·? /aeCz_wm)引起之感染。在本發明之—離樣中，"感染"或"細菌感染”係指由乂廢#磨引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染”或，，細菌感染"係指由#道洳德勿磨（Gar办ere//a νπζ·«β/&)引起之感染。在本發明之一能樣中，”感染”或”細菌感染”係指由韌潘减营盖舁磨 (//wm叩/n./w parah/hMue)引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染"係指由诸减营▲斧磨 (//⑽zV7wenzM)引起之感染。在本發明之—熊樣中，感染或細菌感染"係指由邊/7碳凝择磨外/〇叫引起之感染。在本發明之一態樣中， "感染••或"細菌感染"係指由#义尤雷·泠戌##(尺 PM謂⑽ΰ^)引起之感染。在本發明之一態樣中，，，咸染”或 ”㈣隹氣染儀、為由嗜肺軍團桿菌{Legi〇nelia 引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染"或”細菌感染m 係指由抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或"細菌感染”係指由對二甲 131767.doc -52· 200906412 乳苯青黴素易感之金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之心樣中，感染”或”細菌感染"係指由女勉真在窗心）引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或"細菌感染”係指由摩式摩旅武磨（杨^^ morgMh·)引起之感染。在本發明之一態樣中”感染，，或、、'田菌感柒係扣由戈及邀聲义（御p⑼所⑽引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染"或"細菌感染”係指由满病雙磺磨g〇”〇rr/2〇ea幻引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染"係指由抗盤尼西林之厣义鏈硪磨引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染，，或"細菌感染"係指由對盤尼西林易感之摩豸鏈磺磨引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染π或”細菌感染"係指由大消化鏈球議{Peptostreptococcus magnus、M良染。良本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染"係指由镄漭允鐽球磨（PepioWrepiococcw micros)引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染”係指由屑輿漭允鐽竣磨 a«<3ero6iMi)引起之感染。在本發明之一態樣中，''感染"或”細菌感染"係指由不庳潜廣破菌 {Peptostreptococcus c^acc/zaro/j^/cw*s)引起之感染。在本發明之一態樣中’ ”感染”或”細菌感染"係指由奢代漭允超球窗（Pepic^irepiococcws 引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染"係指由四標薄允趣球·磨 (户epiosirepiococcws引起之感染。在本發明之— 態樣中，"感染"或"細菌感染"係指由麿道漭允避壤磨 131767.doc -53 - 200906412 (Pep如的；W ⑽/⑷引起之感染。在本發明之一態樣中’ ”感染'’或'’細菌感染，，係指由奇异變形#磨（户—讓心引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染，，或細菌感染係才日由綠廣斧身⑽α)引起之感染。

在本發明之一態樣中，”感染，，或”細菌感染，，係指由抗喹諾酮之金#芑磨#硪磨引起之感染。在本發明之一態樣中，感染或細菌感染"係指由抗啥諾酮之表皮截者球磨 (沿叩/z_y/〇C〇CCW>s epWermh)引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染”或"細菌感染"係指由鑲寒汐代择窗 (*Sa/wo«e"a ί少p/π·)引起之感染。在本發明之一態樣中，，，咸染"或"細菌感染"係指由歡鑲苳汐代#磨（以/w〇 pr加外;π·)引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染”或 "細菌感染"係指由麖义汐代#磨（心/w〇„e//a⑼如山·山·〇引起之感染。在本發明之一態樣令，”感染"或”細菌感染"係為由鼠傷寒沙氏桿菌[Scilmonella typhimurium、μ起之良染。在本發明之一態樣中，”感染，，或，，細菌感染"係指由淼 #沙穿代磨（Sar加M marceaew)引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或"細菌感染”係指由金黃芑磨#硪遨引起之感染。在本發明之一態樣中’"感染，，或”細菌感染,,係才B由表皮劈考球惠引起之感染。在本發明之一態樣中， "感染"或"細菌感染”係指由屬丝劈瘅硪苈（《Μ/〇c〇a W 引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染„ 或”細菌感染”係指由扁麂鏈硪磨（iSVr卬i〇cc〇cwi 131767.doc •54- 200906412 引起之感^在本發明之—態樣中，,，感染”或”細菌感染” 係指由無乳鏈球菌引起之感染。在本發明之—態樣中，，’感染”或”細菌感染”係指由^凝求磨引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染'·或”細菌感染，，係指由餒卿求磨丨起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或"細菌威染|，总收丄^ 囷级木係指由嗲#穿穸舍軍應磨 (汾⑽Μ⑽⑽似wa/i〇p弓丨起之感染。在本發明之一態樣巾，”感染，，或|，細菌感染"係指由㈣原袭磨 (C/π叩/Mma狀扣纱…謂）引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染”或，，細菌感染”係指由抗萬古徽素之#廣_引起之感染。在本發明之—態樣中，”感染”或"細菌感染"係指由抗萬古黴素之結額引起之錢。在本發明之一熊樣中，"感染"或"細菌感染，，係指由抗萬古黴素之 ❸次磨引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或，，細菌感染’’係指由抗萬古黴素之表#㈣剌起之感染。 β在本發明之一態樣中，”感染"或，·細菌感染”係指由不動桿菌屬（Acinetobacter spp )引起之感染。在本發明之—態樣中，”感染”或”細菌感染”係指由擬桿菌屬⑺⑽⑽丨如 SPP.)引起之感染。在本發明之一態樣中，"感染"或"細菌感染”係指由伯克霍爾德菌屬（Burkholderia spp.)引起之感在本發明之一態樣中，”感染"或"細菌感染"係指由曲桿菌屬（campylobacter spp )引起之感染。在本發明之—態樣中，"感染，，或”細菌感係指由披衣菌屬（Ch—dia —·)引起之感染。在本發明之一態樣中’"感染，，或"細菌 131767.doc •55- 200906412 感染"係指由嗜衣體屬（Chlamydophila spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中’”感染”或”細菌感染”係指由芽孢梭菌屬（Clostridium Spp.)引起之感染。在本發明之—態樣中’ ”感染，，或"細菌感染"係指由腸桿菌屬伽…咖咖 SPP_)引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染"或"細菌感染係指由腸球菌屬（Enterococcus spp.)弓丨起之威染。在 f

本發明之一態樣中，”感染"或”細菌感染，，係指由埃希氏菌屬（Escherichia spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，感染”或”細菌感染，，係指由加德納菌屬（Gardnereiia spp ) 引起之感$。在本發明之一態樣巾，”感染，，或"細菌感染" 係指由嗜血桿菌屬（Haem〇philus spp )引起之感染。在本發明之一態樣中，，，感染"或”細菌感染"係指由螺旋桿菌屬 (Helicobacter spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中， "感染"或'，細®感染•，係指由克雷伯氏桿菌屬㈤心心 spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，”感染”或，，細菌感染”係指由退伍軍人桿菌屬（Legi〇neUa spp )引起之感染。在本發明之一態樣中’ W，，細菌感染”係指由莫拉菌屬（M〇raxelIa spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，感*或細菌感染”係指由摩根氏菌屬（M叫㈣以 SPP.)引起之感染。在本發明夕 „ v I明之一態樣中，"感染”或，，細菌感染”係指由支原體屬屬（yc〇Plasma spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，"咸举” 4、，, Λ 』 Α杂或細函感染”係指由奈瑟菌屬 (Neisseria spp.)引起之咸絍 .,^ ’、。在本毛明之一態樣中，"感染” 或細囷感染”係指由消介綠姑s / 匕鏈球菌屬（peptostreptococcus 131767.doc -56 - 200906412 SPP·)引起之感染。在本發明之一態樣中，"感感染”係指由變形桿菌屬（P她usspp.)引起之感染。在本發明之-態樣中’ ”感染”或”細菌感染”係指由假單胞菌屬 (Pseudomonas spp·)引起之感染。在本發明之—態樣中， ”感染”或 '細菌感染”係指由沙氏桿菌屬(salnl_l J —)引起之感染。在本發明之—態樣中感染"或，，細菌感染，，係指由沙雷氏g屬（Se⑽ia spp.)引起之感染。在本發明之一

態樣中，”感染”或"細菌感染”係指由葡萄球菌屬 (staphylococcus spp·)引起之感染。在本發明之1媒士 "感染”或"細菌感染”係指由鍵球菌屬〜。=:二 :::::在本發明之一態樣中，，，感染"或"細菌感染"係 I曰由乍食早胞菌屬伽⑽邮⑽咖叫引起之感染。 ^本發明之樣中，，，感染"或"細菌感染"係指由腺浆菌屬（ureaplasmaspp.)引起之感染。在本發明之—態樣中， ”感染”或"細菌感染"係指由需氧菌引起之感染。：本發明广；態樣令，”感染"或"細菌感染，·係指由專崎菌 (obhgate anaer〇be)引起之感染。在本發明之—態 ”感染”或 '細菌感染”係指由兼性厭氧菌(fa:itative anaerobe)引起之感染。在本發明之—態樣中仇 ”細菌感染”係指由革蘭氏陽性細菌引起之感染。在本木明之一態樣中，丨，感染，，或”細菌感毕 " h 係指由革蘭氏陰性細菌引起之“。在本發明之一態樣中，”感染”或”細" 係指由革蘭氏可變細菌引起之感染。在本發明之一^ 中，”感染”或，，細菌感染，，係指由非典型性啤吸病原體;:起 131767.doc •57. 200906412 之感染。根據本發明之另-特徵，提供在需要此治療之溫血動物 (諸如人類）中產生抗細菌作用之方法，其包含向該動物投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明之另-特徵，提供在需要此治療之溫血動物 (諸如人類）中抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶以之方法，其包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式⑴或式（la)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。根據本發明之另一特徵，提供在需要此治療之溫血動物 (諸如人類)中治療細菌感染之方法，纟包含向該動物投與有效里之如上文所定義之式⑴或式（Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

根據本發明之另一特徵，提供在需要此治療之溫血動物 (諸如人類）中治療選自以下各者之細菌感染的方法··婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、尿道感染、慢性支氧b k之急性惡化（ACEB)、急性中耳炎、急性竇炎、由抗藥性細菌引起之感染、導管相關性膿毒病、軟下疳、披衣菌、由群居傳染之肺炎（CAP)、複雜性皮膚及皮膚結構感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性白血球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道 =、由醫院傳染之肺炎（HAP)、骨髓炎、膿毒病及/或梅母’該方法包含向該動物投與有效量之如上文所定義之式 (1)或式（la)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一特徵為式（I)或式（Ia)之化合物及其醫藥學 131767.doc -58- 200906412 其係用作藥物’該藥物適當地為抗細菌根據本發明之另— .^ 力態樣’提供式（I)或式da)之化合物或其w藥學上可接受之皿在製造用於在諸如人類之溫血動物產生抗細菌作用之藥物中的用途。

途。人因此，根據本發明之另一態樣，提供式⑴或式（Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於在諸如人類之溫血動物中治療細菌感染之藥物中的用途。因此，根據本發明之另一態樣，提供式（1)或式（Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於在諸如人類之溫血動物中治療選自以下各者之細菌感染的藥物中之用途： i. 上可接受之鹽劑。才艮據本發日月$ y At 另一態樣，提供式（1)或式（Ia)之化合物或其醫藥與μ 、 ° 觉之鹽在製造用於在諸如人類之溫血動物中抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之藥物中的用婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、尿道感染、忮性支氣管炎之急性惡化（ACEB)、急性中耳炎、急性竇 λ、由抗藥性細菌引起之感染、導管相關性膿毒病、軟下舟、披衣菌、由群居傳染之肺炎（CAP)、複雜性皮膚及皮膚結構感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性白血球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、由醫院傳染之肺炎（HAP)、骨髄炎、膿毒病及/或梅毒。根據本發明之另一態樣，提供式（1)或式（Ia)之化合物或 131767.doc 59- 200906412 其醫樂學上可接受之鹽，其係用於在諸如人類之溫血動物中產生抗細菌作用。根據本發明之另一態樣，提供式（I)或式（la)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其係用於在諸如人類之溫金動物中抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV。因此，根據本發明之另一態樣，提供式（1)或式（1昀之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於在諸如人類之溫血動物中治療細菌感染。因此，根據本發明之另一態樣，提供適用於在諸如人類之m· jk動物中治療選自以下各者之細菌感染的式（I)或式 (Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：婦科感染、呼吸道感染（RTI)、性傳播疾病、尿道感染、慢性支氣管炎之急性惡化(ACEB)、急性中耳炎、急性f炎、由抗藥性細菌引起之感染、導管相關性膿毒病、軟下疳、披衣菌、由群居傳染之肺炎（CAP)、複雜性皮膚及皮膚結構感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性白血球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、由醫院傳染之肺炎（HAP)、骨趙炎、膿毒病及/或梅毒。為將式（I)或式（la)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於包括人類之哺乳動物的治療性（包括預防性）治療，詳言之治療感染，其通常係根據標準醫藥實踐調配為醫藥組合物。因此，在另一態樣中，本發明提供包含式⑴或式（Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋 131767.doc _60· 200906412 劑或载劑的醫藥組合物。根據本發明之另一態所定義之式⑴^樂組合物，其包含如上弋（Ϊ)或式（la)之化合物或其醫藥以及醫藥學上可接受之叉之鹽類之溫血動物中產生抗細菌作用々係用於在諸如人根據本發明g ___ At 所定義之式(W 提供醫藥組合物，其包含如上以及Sr;，)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 f

類之溫血彡誠載劑，其相於在諸如人 IV0 中抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶根據本發明之另一能掸 13. μ m ^ , &樣，扣供醫樂組合物，其包含如上疋之式（I)或式（la)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其係用於在諸如：類之溫血動物中治療細菌感染。康本發明之另一態樣，提供醫藥組合物，其包含如上義之式（I)或式（la)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 U&f藥學±可接受之賦形劑或載劑’其係用於在諸如人類之概血動物中治療婦科感染、呼吸道感染（KTI)、性傳播疾病尿道感染、慢性支氣管炎之急性惡化（ACEB)、心1·生中耳炎、急性竇炎、由抗藥性細菌引起之感染、導管相關眭膿毒病、軟下疳、彼衣菌、由群居傳染之肺炎 (CAP)、複雜性皮膚及皮膚結構感染、非複雜性皮膚及皮膚結構感染、心内膜炎、發熱性嗜中性白血球減少症、淋菌性子宮頸炎、淋菌性尿道炎、由醫院傳染之肺炎 131767.doc •61 · 200906412 (HAP)、骨髓炎、膿毒病及/或梅毒。本發明之組合物可呈適於經口使用(例如口含劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、王叙劑、散劑或顆粒劑、糖漿或_)、局部使錢、膏、凝膠或水溶液或油性溶液或懸：如以乳會及：技屬,呈細粉狀散劑或液體氣溶膠)、藉由吹入投與(例如呈細粉狀散劑）或非經腸投與（例如呈用於靜脈内'皮 ί 下、肌肉内或肌肉内給藥之無菌水溶液或油性溶液或呈用於直腸給藥之栓劑）之形式。可藉由習知程序’使用在此項技術中熟知之習知醫藥賦形：獲得本發明之組合物。因此，意欲經口使用之組合物可3有（例如）一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。用於錢劑調配物#醫藥學上可接受之合適賦形劑包括 (例如）惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸妈’粒化劑及崩解劑，諸如，$米殿粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基笨曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未經塗佈或經塗佈以修改其崩解活性成份及活性成份於胃腸道内之後續吸收’或以改良其穩定性及/或外觀，在任一情況下，均使用此項技術中熟知之習知塗佈劑及程序。經口使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸約、填酸妈或高嶺土）混 131767.doc -62- 200906412 合；或呈軟明耀膠嚢形式 —、 ”中活性成份與水或油（諸如化生油、液體石蠟或橄欖油）混合。水性懸浮液—船冬古3 Δ , .有呈、，，田粉形式之活性成份連同一或多種心浮劑’諸如缓甲美纖絡主Λ 並磁羧τ基纖維素鈉1基纖維素、羥丙基尹 =維：、褐藻酸納、聚W黃㈣及阿拉，刀散劑或濕潤劑，諸如印磷脂，或氧化烯與脂肪酸物(例如，聚氧乙稀硬腊酸醋)，或氧化乙稀與長鏈月曰族酵之縮合產物（例如，十七伸乙基氧基十六醇），或 :化乙烯與何生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(諸拉聚氧乙烯山梨糖醇單油酸醋）’或氧化乙稀與長鍵脂、知之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)，或氧化 :稀與衍生自脂肪酸及己聽醇之偏酿的縮合產物(諸如， ^乙稀山梨糖醇單油酸醋），或氧化乙稀與衍生自脂肪 -夂及=聽醇肝之偏醋的縮合產物（例如，聚乙稀脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮一 y' 3 ’ 或多種防腐劑（諸如’對經基苯甲酸乙酯或對羥基笨甲 (諸如”人 ▲本甲酸丙酯）、抗氧化劑 (名如抗壞血酸）、著色劑、調味劑及/或甜味劑（諸如，蒋糖、糖精或阿斯巴甜糖）。 ’' 、、可，由將《舌性成份懸浮於植物油（諸如花生；由、撤欖油、之麻油或椰子油）或礦物油（諸如液體石枓縣、、Λ ★ 执^ 丫术调配油子液。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石壤或十六醇。可添加諸如上文所閣明之彼等的甜味劑，及 3劑以提供可口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸仇氧化劑來保存此等組合物。 131767.doc •63- 200906412 適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之粒劑一般合右、壬J4 士久土刀放放劑及顆成伤連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或夕種防腐劑。上文已提及之彼等例示合適分劑及懸浮劑。亦可存在額# i “、及著色劑。β❸卜物卜諸如物丨、調味劑本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液為諸如橄欖油或花生油之植物油，或 = 油，或此等物質中任音者”人〜夜體石蠟之礦物〜者之此5物。合適乳化劑可如)天然存在之膠(諸如阿拉伯膠或黃箸膠)、天然存在之磷脂（例如，大豆、_脂）、衍生自脂肪酸及己_奸之西t 或偏脂（例如，脫水山梨糖醇單油㈣）及該等偏❹氧^ ^烯之縮合產物，諸如聚氧乙稀脫水山梨糖醇單油酸醋。礼液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。糖裝及酏劑可以甜味劑(諸如，甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或嚴糖)來調配，且亦可含有緩和劑:、防腐劑、調味劑及/或著色劑。醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式，其可根據已知程序使用上述適當分散劑或濕潤劑及縣浮劑中一或多者來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒^ 經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丁二醇中之溶液。错由吸入投與之組合物可呈習知受壓氣溶膠形式，其經處置以分配呈含有細粉狀固體或液滴之氣溶膠形式的活性成份。可使用諸如揮發性氟代烴或煙之習知氣溶膠推進 131767.doc -64 - 200906412 d且合且地安置氣溶膠裝置以分配經計量之量的活性成份0 有關《周配物之其他資訊，請讀者參考C〇mprehensive

Medieinal Chemistry(Corwin Hansch;編輯委員會主任）， Pergamon press 199〇之第 5卷巾第 25 2章。 ί 與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份的量將必而視所治療主體及特定投藥途徑而變化。舉例而言，思欲向人類經口投與之調配物一般將含有（例如）〇 5 至2 g活性劑，其與適當且合宜量之賦形劑混配，其量可在總組合物之約5重量％至約98重量％之間變化。單位劑型一般將3有約1 mg至約5〇〇 mg之活性成份。有關投藥途徑及給藥方案之/、他資成’清讀者參考C〇mprehensive Me(jicinai Chemlstry(Corwin Hansch ;編輯委員會主任）

Press 1990之第5卷中第25.3章。如上所述，特定疾病病況之治療性或預防性治療所需之劑量大小將必需視治療主體、投藥途徑及所

重程度而變化。在本發明之一態樣中，採用在二範圍内之日劑量、然而，日劑量將必需視治療主體、特定投藥途徑及所治療疾病之嚴重程度而變化。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之從業醫師來確定。 H 除在治療醫學中之用途外，式⑴或式㈣之化合醫樂學上可接受之鹽亦可用作在實驗動物(諸如，r、狗、兔、猴、大氣及小鼠）中評估DNA旋轉酶及/或^里構酶JV之抑制劑作用的活體外及活體内測試系統之發展及 131767.doc -65- 200906412 標:：、:：藥理學工具，作為搜尋新穎治療劑八合物、過程、方法、用途及藥物二 =。所述之本發明化合物之替代性及特定實施例

本=所述之本發明化合物可適用作單獨療法，或除本發明化&物之外亦可包括-或多種其他物質及/或治療法。 ί

此聯合治療可藉由同時、相繼或分開投與個別治療組份來達成。當相繼或分開投藥時，延後投與之第二組份不應損失所組合之有利效用。合適種類及物質可選自以下各物中一或多者： i)其他抗細菌劑，例如大環内酯類，例如紅黴素 (erythromycin)、阿奇黴素（azithr〇myCin)或克拉黴素 (clarithromycin);喹諾酮類，例如環丙沙星（cipr〇fl〇xacin) 或左氧氟沙星（levofl〇xacin) ; β·内醯胺類，例如盤尼西林 (penicillin) ’例如阿莫西林（am〇xiciiiin)或略拉西林 (piperacillin) ’ 頭孢菌素（cephalosporin)，例如頭孢曲松 (ceftriaxone)或頭抱他n定（ceftazidime);碳青徽稀類 (carbapenem) ’例如美羅培南（meropenem)或亞胺培南 (imipenem)等；胺基糖苷類，例如建它黴素（gentamicin)或妥布黴素（tobramycin);或°惡嗤咬及/或 H)抗感染劑，例如抗真菌三。坐（例如）或兩性徽素 (amphotericin)；及/或 iii)生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/滲透 131767.doc -66 - 200906412 性增加蛋白質（BPI)產物；及/或 ^v )流出果抑制劑。因此，在本發明之另 , 合物，或其醫藥二提供式⑴或式⑽之化療劑：、子可接焚之鹽及選自以下各物之化學治細胞激素、殺細菌/滲透 f / 〇一或多種額外抗細菌劑；及/或 Η)一或多種抗感染劑；及/或出）生物蛋白治療齊卜例如抗體性增加蛋白質（ΒΡΙ)產物；及/或 iv)一或多種流出泵抑制劑。【實施方式】實例現說明本發明但不受限則其中： -限於以下實例，除非另作說明，否藉由在真工中旋轉蒸發來進行蒸發且除殘餘固體之後進行逐步處理程序；也慮移 ⑼一般在通常於18_2代範圍内之環境溫度下進行操 =且除非另有說明或除非熟f此項技術者將另外在惰性氣氛下工作，否則不排除空氣；㈣除非另作說明，否則將管柱層析(藉由急驟程序)用以純化化合物且在Merck Kieselgel石夕石（Art. 9385)上進行； (iv)產率僅供說明而給出且不必為最大可得產率； ⑺一般藉由NMR及質譜技術證實本發日月之最終產結構；提供質子核磁共振光譜且除非另作說明，否則—般 I31767.doc •67- 200906412 使用在300 MHz之％強下操作的Bruker drx_3⑻光譜儀以 DMSO-d』定。以百萬份來報導化學位移，來自四甲基石夕烷之低磁場作為内標(δ標度)且峰多重性係如此展示：s，單峰，d，雙重峰；AB4dd，兩個雙重峰，兩個三重峰dm’雙個多重峰；t，三重峰；爪，多重峰；心，寬； (V!) —般使用以電喷霧運作之平台光譜儀（由供應）’且適當時，收集陽離子資料或陰離子資料，或使用以大氣壓化學電離模式運作之配備有Sedex 75ELSD2 Agilent 1100系列LC/MSD，且適當時，收集陽離子資料或陰離子資料，從而獲得快速原子轟擊（FAB)質譜資料；質譜係以70電子伏特之電子能量、以化學電離（CI)模式使用直接暴露探針來運作；其中所示電離受電子撞擊（EI)、快速原子轟擊（FAB)或電噴霧（ES)影響；得到m/z值；一般而言，僅報導指示母體質量之離子； (vii) —般將各中間物純化為後續階段所需之標準且足夠詳細地加以表徵以證實指定結構為正確的；藉由高壓液相層析、薄層層析或NMR來評估純度，且適當時，藉由紅外光譜法（IR)、質譜或NMR光譜法來測定同一性； (vii)可使用以下縮寫：二曱基曱醯胺； SM為起始物質； DMSO為二曱亞砜； CDC13為氘化氣仿； MS為質譜； 131767.doc -68 - 200906412

EtOAc為乙酸乙酯； THF為四氫咬η南；

MeOH為曱醇； TFA為三氟乙酸；

EtOH為乙醇； DCM為二氣甲烷； HATU為六氟磷酸N-[(二曱基胺基）-lH，2,3_三唑幷 [4,5-b-]吡啶-1-基亞曱基]甲基曱銨N-氧化物； DIEA為二異丙基乙胺；且 (viii)以。C來表示溫度。實例1 2-((3S，4/〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1 丑-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3_甲氧基哌啶-1-基）-4-嘧啶-2-基-1,3-嘍唑甲酸

向 2-((35*，4i?)-4-{[(3,4-二氯·5_ 甲基吡咯 _2_ 基）羰基] 胺基}-3-甲氧基旅啶-1-基）_4_嘧啶基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯（實例43 ; 0.04 g，0.074 mmol)於MeOH中之懸浮液中添加虱氧化链（0· 11 ml ’ 0_22 mmol，2 N)。在微波中在1 〇〇。〇下將反應物加熱30 min。將粗反應物以水稀釋且以1 n HC1酸化。將所得沈殿過濾，以水洗滌，且乾燥（〇〇21 131767.doc •69- 200906412 g)。MS (ES) (M+H)+ :對於 C2〇H2〇C12N604S 為 511 ; nMR: 1·75 (m，2H)，2.17 (s，3H)，3.38 (s，3H), 4.04 (s，1H), 4.26 (m, 2H), 7.18 (d，1H)，7.63 (d，1H)，8.98 (s，1H)，12.15 (s， 1H)。實例2-42 藉由實例1中所述之程序自所示起始物質（SM)製備以下實例。實例化合物資料 SM 2 2-((33,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3·曱氧基哌啶-1-基)-4-嘧啶-4-基-1,3-D塞α坐-5-甲酸〇’ MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H20CI2N6O4S 為 511 NMR: 1.72 (m, 2H), 2.12 (s，3H)，3.27 (m, 3H)，3.33 (s，3H), 3.42 (s, lH),3.53(m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 8.21 (d, 1H)，9.07 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 12.10 (s, 1H) 實例81 3 2’-((38,4尺)-4-{[(3,4-二氣-5_甲基_ 1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}_3_甲氧基派唆-1-基 5’-曱酸、>° MS (ES) (M+H)+ :對於 Cl9Hl9Cl2N504S2為516 NMR: 1.72 (m, 2H), 2.12 (s, 3H),3.32(m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 12.21 (s, 1H) 實例44 131767.doc •70- 200906412 實例 —----— 化合物資料一^一^^ SM 4 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣 _5_ 甲美 1H-吡咯_2_基)羰基]胺基丨£_ 派咬-1-基)-4-»密咬-2-基-i，3^塞 °坐-5-甲酸 V〇 0 MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C19H17C12FN603S 為 499 NMR: 1.88 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.39 (m, 3H),4.91 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.00 (d, 2H), 12.11 (s, 1H), 15.08 (s, 1H) _____ 實例45 ----〜 __ 5 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5_ 甲基_ 1H-吡咯_2_基)獄基]胺基旅°定-1 -基)-4-嘴咬-4-基-1,3-嘆嗤-5-曱酸 >° MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H17C12FN603S 為 499 NMR: 1.83 (m, 2H), 2.13 (s, 3H),3.53 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 12.05 (s, 1H) 實例46 v..； 6 2’-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 1H-吡咯冬基)羰基]胺基卜3_氟 11 底啶-1-基)-2,4’-二-1，3-嗟唑-5'-曱酸 MS (ES) (M+H)+ :對於 C18H16C12FN503S2 為 504 NMR: 1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.92 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.15 (m, 2H), 12.13 (s, 1H) 實例47 131767.doc •71 - 200906412 實例化合物資料 SM 7 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基_ 1Η-σ比略_2-基)幾基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1 -基)-4-吡啶-2-基_ 1,3-°塞σ坐-5-甲酸 0’ MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H21CI2N5O4S 為 510 NMR: 1.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.40 (s, 5H),3.59 (s, 1H),4.04 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 12.17 (s, 1H) 實例48 8 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1Η-Π比B各·2_基)幾基]胺基}-3_氟哌啶-1-基)-4-η比啶-2-基-1，3_噻唑-5-曱酸 ^vO 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H18Cl2FN5O3S 為 498 NMR: 1.90 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (s, 1H),3.59 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) 實例49 9 4-[2,6-雙(二曱基胺基)响咬-4-基]-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-曱酸 a\/a 十、r 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 (：24氏。(：12凡048為597 NMR: 1.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H),3.09 (s5 12H),3.28 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.79 (m, lH),4.19(m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 12.09 (s, 1H) 實例50 131767.doc 72- 200906412 實例化合物資料 ·** i SM 10 4-[2,6-雙(二曱基胺基)嘧啶-4-基]_2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-lH-α比咯-2-基)幾基]胺基}-3-氟哌啶-l-基H，3-噻唑-5-甲酸 Cl Cl \N〆 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C23H27C12FN803S 為 585 NMR: 1.88 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.35 (s, 12H),3.51 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.89 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 12.12 (s，1H) 實例51 11 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯冬基)羰基]胺基}_3_甲氧基旅17定-1-基)-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 Cl Cl p〆〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H24C12N606S 為 571 NMR: 1.70 (m,2H), 2.12 (s, 3H),3.27 (s, 6H), 3.49 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.22 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 12.10 (s, 1H), 13.80 (s, 1H) 實例52 12 2-((38,4尺)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1Η-吡咯_2_基)羰基]胺基}_3_甲氧基哌啶-1-基)-4-吡嗪-2-基_ι,3-D塞哇-5-曱酸 Cl. CI 、y〇 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H20C12N6CX^511 NMR: 1.78 (m, 2H), 2.17 (s,3H), 3.33 (s, 3H),3.39(s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.27 (m, lH),7.15(d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 15.29 (s, 1H) 實例53 131767.doc -73- 200906412 實例化合物資料 SM 13 4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-。比洛_2-基)幾基]胺基}_3_甲氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲酸 α α MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C23H21CI2N5O4S2 為 566 NMR: 1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.35(m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.13(d, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.16 (s, 1H) 實例54 14 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-吡咯基)羰基]胺基}_3_甲氧基哌啶-1 -基)-4-吼嗪-2-基-1，3-°塞°坐-5-曱酸〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H17C12FN603S 為 499 NMR: 1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.36 (m, lH),3.59(dd, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.92 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) 實例55 15 4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-((38,4幻-4-{[(3,4-二氯-5-曱基_ 1H-吡咯基)羰基]胺基卜3_敗 °底咬-1-基)-1，3-嗟。坐-5-曱酸 sV〇 ο MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H18C12FN503SA554 NMR: 1.86 (m, 2H), 2.13 (s，3H)，3.28 (m, 1H)，3.59 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.89 (d, 1H), 7.23 (d5 1H), 7.58 (m, 2H), 8.08 (d,2H)，8.21 (d，1H), 8.83 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 12.05 (s,lH), 15.99 (s, 1H) 實例56 131767.doc -74- 200906412 實例化合物資料 SM 16 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1Η-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸根〇式、 °\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C25H34Cl2N605SSi 為 630 NMR: -0.13 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)，2.23 (s,3H)，3.43 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.04 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 12.27 (s, 1H) 實例57 17 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[1-(曱氧基曱基)-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸。取 \ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H24CI2N6O5S 為 543 NMR: 1.83 (m, 2H), 2.26 (s, 3H),3.34(S, 3H)，3.44 (m, 4H)，3.68 (m，1H)，4.02 (m，1H) 4.34 (m, 2H)，6.01 (s ’ 2H), 7.22 (d, 1H), 7.i2 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.22 (s, 1H) 實例58 18 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1 -基)-4-( 1H-咪唑-2-基)-1,3-0¾唾-5-甲酸 < 1 MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H20CI2N6O4S 為 499 NMR: 1.64 (m, 2H), 2.26 (s, 3H),3.48 4H),3.66 (m, 1H), 4>〇〇 (m, 1H), 4.32 (m, 2H) 4.54 (m, 1H), 7.25 (d ’ 1H), 7.41 (s, 2H), 12.25 (s, 1H) 實例86 ^^ 131767.doc -75- 200906412 實例化合物資料 SM 19 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-σ比p各·2·基)叛基]胺基}-3~氟略。定-1·基)-4-[1-(甲氧基甲基)-1Η-咪唑-2-基;μ，3-噻唑-5-甲酸， r MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H21Cl2FN6O4S 為 531 NMR: 1.73 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.44(m, 4H),3.71 (s, 3H),3.70 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (s，2H), 12.13 (s, 1H) 實例59 20 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基_ 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟 0辰σ定-1 ·基)-4-( 1H-咪唾-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 F'、 Ϊ MS (ES) (M+H)+ :對於 C18H,7C12FN603S 為 487 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.15-3.82 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.23-4.44 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 7.32 (d5 1H), 7.45 (s, 2H), 12.11 (s, 1H) 實例87 21 2-((38,411)-4_{[(3,4-二氣-5-甲基_ 1Η-吡咯_2_基)羰基]胺基}_3_甲氧基派咬-1-基)-4-(1-甲基米唑-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸 Cl M )~/ S-^\^〇H °; Ύ MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H22C12N6C^513 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.22 (s, 1H) 實例88 131767.doc -76- 200906412 實例化合物資料 SM 22 2- [5-羧基-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-。比咯-2-基博基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-基]-1,3-二曱基-1H-咪唑- 3- 鑌三氟乙酸鹽。、 ° MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H25CI2N6O4S 為 527 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 4.01 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 12.24 (s, 1H) 實例89 23 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2·基)羰基]胺基}-3-曱氧基σ底咬-1 -基)-4-( 1 比嗤-5-基)-1，3-°塞唑-5-甲酉曼 °\ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H2QC12N604S 為 499 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.62 (m, 1H),4.16 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.75 (s, 1H) 實例62 24 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基_ 1H-吡咯_2_基)羰基]胺基卜3-氟哌啶-1-基)-4-(1Η-吡唑-5-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 MS (ES) (M+H)+ :對於 C18H17C12FN603S 為 487 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 13.83 (s, 1H) 實例63 131767.doc -77- 200906412 實例化合物資料 SM 25 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基- 1Η·吡咯基)幾基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸 Cl >~f 〇* 丫 \ 〇 MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C22H26C12N6C^557 NMR: 1.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 12.22 (s, 1H) 實例64 ^-— 26 2-((3*S，4i〇-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1//-吡咯_2_基)幾基]胺基}-3-氟哌啶-1-基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1//-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸。令X? MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H23C12FN604S 為 545 NMR: 1.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H),3.22 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 5.01 (d, 1H),7.31 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 12.10 (s, 1H) 實例65 27 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基0底。定_1-基)-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 °\ ° MS (ES) (M+H)+ :對於 (：191121(：121^7048為514 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 4H), 3.61 (m，1H), 4.04 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 15.45, (s, 1H) 實例66 131767.doc ·78· 200906412 實例化合物資料 SM 28 2-((3 S，4R)_4- {[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-Π比17各-2-基)幾基]胺基}-3-氣哌啶-1 -基)-4-( 1 -甲基-1 Η-1，2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 Cl H )~/ S^^V-OH τ MS (ES) (M+H)+ :對於 Ci8Hi8Cl2FN7〇3Sg502 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.32-3.45 (m, 4H), 3.61 (dd, 1H), 4.11 (m, 4H), 4.32-4.51 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.13 (s, 1H) 實例67 29 2-((3S，4R)-4-{[(3-氯-4-氰基-5-曱基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-曱酸、 H 、w-N 办〜Λ'〉。\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H21CIN8O4S 為 505 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.72 (s, 1H), 15.42 (s, 1H) 實例80 30 2-((3S，4R)-4-{[(3-氣-4-氰基-5-曱基-1H-吡咯·2_基)幾基]胺基卜3_ 甲氧基0辰。定-1-基)·4-[1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻 °坐-5-甲酸 \ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C23H26C1N705S 為 549 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.95 (m5 1H), 4.33 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) 實例69 131767.doc 79- 200906412 實例化合物資料 SM 31 2-((3S，4R)-4-{[(4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸 Η 、κι』 °\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H22N8O4S 為 471 NMR: 1.57 (m, 1H), 1.83 (m, lH),2.34(s, 3H), 3.34 (m，4H), 3.62 (m, 1H),4.04 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.23-4.34 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 15.43 (s, 1H) 實例68 32 2-((3S,4R)_4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(1，4,5-三甲基-1Η-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸叱‘_.p妹 °\ ° MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H26CI2N6O4S 為 541 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.24 (s, 9H), 3.34 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 12.23 (s, 1H) ---_ 實例70 33 2’-胺基-2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-4,4’-二-1,3-噻唑-5-甲酸 rVNH2 °\ ° MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H20Cl2N6O4S2 為 529 NMR: 1.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.33 (m, 4H),3.51 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 12.15 (s, 1H) 實“〜~~ ~- 131767.doc -80 - 200906412 實例化合物資料 SM 34 2_((38，收)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-jH-吡咯_2_基)幾基]胺基卜3_曱氧基哌啶-1-基)-2，-(曱基胺基)· 4,4'-二-1，3-π塞。坐-5-曱酸 °\ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H22CI2N6O4S2 為 543 NMR: 1.78 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.22-3.44 (m, 4H), 3.51 (m, 1H),3.88 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.51 (m, 1H) 實例72 35 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-f-。比咯_2_基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-2·-(二甲基胺基)-4,4’_ 二-1，3-°塞 σ坐 _5·曱酸、 H / yy~<o /-λ °\ ο MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H24CI2N6O4S2 為 5 60 NMR: 1.75 (m, 2H), 2.21 (s, 3H),3.16(s, 6H), 3.28-3.43 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 12.21 (s, 1H) 實例73 36 21-胺基-2-((3 S ,4R)-4- {[(3,4-二氯-5_甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟派。定-1-基)-4,4'-二-1,3-噻唑-5-曱酸 Vi/ IVnh2 F ο MS (ES) (M+H)+ :對於 C18H17C12FN603S^519 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.15(d, 1H), 3.35(m, 4H), 3.86 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.91 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.64 (m, 2H) 實例74 _—--- 37 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)幾基]胺基}-3-氟哌啶-1 -基)-2’-(曱基胺基)-4,4’-二-l，3-n塞哇-5-曱酸 χν<0' νχΗ F 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H19CI2FN6O3 S2 為 5 3 3 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)S 2.92 (m, 3H), 3.32(m, 4H), 3.88 (m, 1H)，4.29 (m，2H)， 4.91 (d5 1H), 7.25-7.46 (m，2H) 實例75 -- 131767.doc -81 - 200906412 實例化合物資料 38 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟 0辰咬-1-基)-2’-(二曱基胺基)·4,4’· 二-1，3_噻唑-5-甲酸本..iHf F 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H21CI2FN6O3S2 為 547 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),3.14(s, 6H), 3.34 (m, 4H), 3.61 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 12.14 (s, 1H) 39 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}_3_氟 σ底σ定-1-基)-4-(1-甲基-11^-咪。坐_ 2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸 Cl η )~f S-^V^OH F o MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H19C12FN603S 為 501 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.23 (m, 4H),3.58(m, 1H), 4.10 (m, 4H), 4.42 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 12.14 (s, 1H) 40 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_ 吡咯·2_基)幾基]胺基}-3-甲氧基°底咬-1-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-i，3-噻唑-5-甲酸 - 1 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H22CI2N6O4S 為 513 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s5 3H), 3.41 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.18-4.41 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.27 (s, 1H) 實例77 131767.doc 82- 200906412 實例化合物資料 _____ SM ——, 41 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-Π比p各_2_基)幾基]胺基卜3-氟旅咬-1-基)-4-(1-曱基-1Η-σ米。坐_ 4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸。取 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C2lH23Cl2FN603S 為 502 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.57 (m，1H)，3.81 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25-4.41 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.79(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.13 (s, 1H) 實例78 42 2-((3<5,4；〇-4-{[(3,4-二氣_5_曱基_ 1付-吡咯_2_基)羰基]胺基卜3_甲氧基哌啶-1-基)-4-(4-甲 <基嘧咬-2-基)-1，3-嚷〇坐-5-甲酸 V/ I ^1><± < Ό —〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H22C12N605S 為 542 NMR: 1.78 (m, 2H), 2.19 (s,3H), 3.35 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.43 (m, 1H),7.08 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.17 (br, 1H) 實例82 實例43 2-((35>，4及）-4-{[(3,4-二氣_5_甲基_1好_吡咯_2_基）羰基]胺 Ο 基}-3-甲氧基旅咬-1-基）-4-嘴咬_2-基-1，3-雀也-5-甲酸乙酯

0 在微波中在100°c下將3,4_二氣_Ν_[(35<，4⑺_3_曱氧基哌啶-4-基]-5-曱基-1//-吡咯_2_甲醯胺氫氣酸鹽（w〇 131767.doc -83- 200906412 2006087543，0.08 g，0.23 mmol)、2-氣-4-嘧啶 _2_基 _ l ,3-喧。坐_5_曱酸乙醋（中間物1 ’ 0.057 g’ 0.21 mmol)及固體破酸氫納（0.056 g，0.69 mmol)於DMF (3 ml)中之懸浮液加熱 30 min。LCMS表明起始物質轉化為產物。將粗反應混合物逐滴添加至pH 4之檸檬酸緩衝液中。過渡所得固體，將其以水洗滌，且乾燥（0.057 g)。MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H24C12N604S為 539 ; NMR: 0.092 (t，3H)，1.69 (m，2H), 2.12 (s, 3H), 3.31 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.91 (q, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 12.10 (s, 1H)。實例44-85 藉由實例43中所述之程序，自所示起始物質（SM)製備以下實例。實例化合物資料 SM 44 2’-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-"比咯-2-基)羰基]胺基}-3·曱氧基哌啶-1-基)-2,4，-二-1,3-噻唑-51-甲酸甲醋 CJ CI MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C20H21CI2N5O4S2 為 530 NMR: 1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.32 (m, 3H),3.38(s, 3H),3.57 (s, 1H),3.69 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) 3,4-二氯斗 [(3S，4R)-3-曱氧基旅°定-4-基]-5-甲基-1Η-β比11 各-2-曱醯胺氫氯酸鹽及中間物3 131767.doc -84- 200906412 實例化合物資料 SM 45 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌 I?定-1 -基)-4-嘴唆-2-基-1，3-嗟°坐-5_ 曱酸乙酯 ck α MS (ES) (M+H)+ :對於 c21h21ci2fn6o3s 為 527 NMR: 0.98 (t, 3H), 1.86 (m，2H)，2.18 (s， 3H), 3.57 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.88 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.86 (d, 2H), 12.10 (s, 1H) 3,4-二氣-N_ [(3S，4R)-3-氟略咬-4-基]-5-曱基-2- 曱醯胺氫氯酸鹽(WO 2006087543) 及中間物1 46 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氣哌 13定-1-基)-4-哺。定-4-基曱酸乙酉旨 Cl C! ^：：〇~Yr〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H21C12FN603S 為 527 NMR: 1.03 (t, 3H), 1.81 (m, 2H),2.12(s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.65 (m, 1H)，4_01 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.17(s, 1H), 12.04 (s, 1H) 3,4-二氣-1^]~ [(3S,4R)-3-氟派咬-4-基]-5-曱基- 曱醯胺氫氯酸鹽及中間物2 47 2，-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)数基]胺基}_3-氟哌 17定-1 -基)-2,4’-二-1，3-嘆"坐-5，-甲酸甲酯 a Cl 0 ^ MS (ES) (M+H)+ :對於 c19h18ci2fn5o3s2 為518 NMR: 1.82 (m,2H), 2.13 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 12.04 (s, 1H) 3,4-二氣4 [(3S,4R)-3-氟派咬-4-基]-5-甲基- 曱醯胺氫氯酸鹽及中間物3 131767.doc -85 - 200906412 實例化合物資料 SM 48 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5·曱基- MS (ES) (M+H)+ :對 3,4--一乳-N- 1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-曱氧於 c23h25ci2n5o4s 為 [(3S,4R)-3- 基娘。定-1 -基)-4-0比°定-2-基-1，3-°塞 538 甲氧基派D定- 唑-5-甲酸乙酯 NMR: 1.06 (t, 3H), 4-基]-5-甲 Cl Cl 1.76 (m, 2H),2.19(s, 基-1H-D比〇各- 3H), 3.29 (m, 2H), 2_曱醯胺氫八入ΐ Ον〆） 3.39 (s，4H), 3.56 (m, 氯酸鹽及中 0 Λ-Γ Ν 1H), 4.03 (q, 2H), 4.26 間物13 ν°χ (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 12.17 (s, 1H) 49 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基- MS (ES) (M+H)+ :對 3,4-二氯->^ 1Η-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-乳哌於 C22H22C12FN503S 為 [(3S,4R)-3- 口定-1 -基)-4-° 比。定-2-基-1，3-°塞嗤-5- 526 氟0底11 定-4- 曱酸乙酯 NMR: 1.07 (t, 3H), 基]-5-甲基- α α 1.87 (m, 2H), 2.19 (s, 1H-吡咯-2- ^ν::οΎν〇 3H), 3.32 (m, 2H), 曱醯胺氫氣 3.61 (m，1H)，4.04 (q, 酸鹽及中間 υ F Ν〆 2H), 4.35 (m, 2H), 物13 r°v_ 4.89 (d, 1H), 7.28 (d, υ 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.11 (s, 1H) 50 雙(二曱基胺基)哺啶斗基 _((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基_ f-0比洛基}幾基]胺基}-3-甲氧基0底°定-1-基)-1，3·。塞唑_5_甲酸酉旨 MS (ES) (M+H)+ :對於 C26H34CI2N8O4S 為 625 NMR: 1.13 (t, 3H), 3，4-—亂~N~ [(3S，4R)-3-甲氧基旅咬-4-基]-5-甲 1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 基-1Η-η比口各- CVvcl 3H),3.08 (s, 12H), 2_甲醯胺氫 3.32 (m, 3H), 3.95 (m, 氣酸鹽及中 ο Vi—' 1H), 4.13(q, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 12.16 (s, 1H) 間物4 131767.doc •86- 200906412 實例化合物資料 SM 51 4-[2,6-雙(二甲基胺基)嘧啶-4-基]- MS (ES) (M+H)+ :對 3,4-二氯善 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基- 於 C25H31C12FN803S 為 [(3S,4R)-3- 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌 613 氟旅咬-4- 定-1 -基)-塞吐-5-曱酸乙酯 NMR: 1.07 (t, 3H), 基]-5-曱基- \ 1.79 (m, 2H),2.13 (s, 比略^-2· CL Cl V-/ Ji 3H), 3.00 (s, 12H), 甲醯胺氫氣 3.27 (m, 1H), 3.48 (m, 酸鹽及中間 1H), 4.03 (q, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.83 (d. 1H), 6.03 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 12.05 (s, 1H) 物4 52 2-((3 S，4R)-4- {[(3，4-二氯-5-甲基- MS (ES) (M+H)+ :對 3,4-二氯-斗 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧於 C24H28C12N606S 為 [(3S，4R)-3- 基哌啶-1-基)-4-(4,6-二曱氧基嘧 599 曱氧基n底σ定- 啶-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 NMR: 0.96 (t, 3H), 4-基]-5-曱 1.70 (m,2H)，2.12 基-比唱^ w ? JT\ N N^\ (s,3H), 3.27 (s, 6H), 2-甲醯胺氫 \ 3.79 (m,6H), 3.95 (q, 氣酸鹽及中 2H), 4.22 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 12.10 (s, 1H) 間物5 53 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基- MS (ES) (M+H)+ :對 3,4-二氯-N- 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧於 C22H24C12N604S 為 [(3S,4R)-3- 基旅。定-1-基秦-2-基-1，3-σ塞 539 曱氧基哌啶- 唑-5-甲酸乙酯 NMR: 1.08 (t, 3H), 4-基]-5-曱 clv^cl 1.77 (m, 2H),2.19(s, 基-1Η-°比咯- \ 5 r- 3H), 3.33 (s, 3H), 3.39 2-曱醯胺氫 (s, 3H), 3.57(s, 1H), 氣酸鹽及中 4.06 (q, 2H), 4.11 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 12.16 (s, 1H) 間物6 131767.doc •87- 200906412 實例化合物資料 SM 54 4-(1，3-苯并嗟。坐-2-基)-2-((38,4尺)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-σ 比口各-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶基)-l，3-噻唑-5-甲酸乙酯〇 N^ MS (ES) (M+H)+ :對於 C25H25CI2N5O4S2 為 594 NMR: 1.17 (t, 3H), 1.78 (m,2H), 2.17 (s， 3H)，3.32 (s，3H)，3.41 (s，5H)，4.17(q,2H), 4.44 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.14(d, 1H), 12.15 (s, 1H) 3,4-二氯-N-[(3S，4R)-3-甲氧基°底啶-4-基]-5-曱基-1H-D比洛-2-曱醯胺氫氣酸鹽及中間物7 55 2-((3S，4R)-4-{ [(3,4-二氣-5-甲基- 1H-吼咯-2-基)羰基]胺基}·3_氟哌咬-1-基)-4-°比嗪-2-基-1，3-嘆唾-5- 甲酸乙酯 Cl\ α ^：〇^τζ) ο Ν~μ MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H21C12FN603S 為 527 NMR: 1.17 (t, 3H), 1.78 (m, 2H),2.17(s, 3H), 3.32 (s，3H)，3.41 (s, 5H), 4.17 (q, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.15 (s, 1H) 3,4-二氯-1^-[(3S，4R)-3-氟旅啶-4-基]-5-甲基-111-0比嘻-2-甲醯胺氫氣酸鹽及中間物6 56 4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-((3 S，4R)-4-{[(3,4-二氯 _5_ 甲基 _1H_ 吡洛 _2_ 基)基]胺基}·-3 -氣σ辰u定_ 1 _基)_ 1，3-嘆°坐-5-甲酸乙酯 Ο ^一 MS (ES) (M+H)+ :對於 C24H22CI2FN5O3S2 為582 NMR: 1.12 (t,3H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 12.04 (s, 1H) 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-氟旅咬-4-基]-5-甲基_ 111-°比略-2-甲醯胺氫氣酸鹽及中間物7 --— 131767.doc -88 - 200906412 實例化合物資料 SM 57 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯_2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1Η-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯 vi. αΛΌ_..〇ΛΧ^。、 MS (ES) (M+H)+ :對於 C26H36Cl2N605SSi 為643 中間物14及 3,4-二氣-1^-[(3S,4R)-3- 甲氧基略α定-4-基]-5-曱基-1Η-°比口各-2-曱酿胺氮氯酸鹽 58 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-0比p各_2_基)幾基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[1-(甲氧基曱基)-1H-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸曱酯 Vm° ^ "°Γλ> 〇\ MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H26CI2N6O5S 為 557 NMR: 1.81 (m,2H), 2.23 (s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 12.22 (s, 1H) 中間物15及 3,4-二氯-Ν-[(3S,4R)-3-甲氧基略咬-4-基]-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺氫氯酸鹽 59 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-各-2-基)幾基]胺基}-3-|(/辰啶-1-基)-4-[1-(甲氧基甲基)-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯 F 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 c21h23ci2fn6o4s 為 545 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),3.11 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.48 (m, 1H),3.61 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.33-4.46 (m, 1H), 5.04 (d, 1H)，5.18 (s，2H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 12.18 (s, 1H) 中間物15及 3,4-二氣-N-[(3S，4R)-3-氟哌啶-4-基]-5-曱基- 甲醯胺氫氯酸鹽 131767.doc -89 - 200906412 實例化合物資料 SM 60 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基- 1H-0比p各基)_炭基]胺基}_3_甲氧基娘°定-1 -基)-4-異。惡嗤-5-基-1，3-噻唑-5-曱酸甲酯 ’ °\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C20H21CI2N5O5S 為 514 NMR: 1.81 (m,2H), 2.22 (s, 3H), 3.32 (m, 4H)，3.59(m，1H), 3.77 (s，3H)，4.03 (m， 1H), 4.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 12.20 (s, 1H) 中間物59及 3,4-二氯-1^， [(3S,4R)-3-曱氧基派σ定-4-基]-5-曱基-1H-d比口各- 2-曱醯胺氫氣酸鹽 61 2-((3 S，4R)-4- {[(3，4-二氣-5 -曱基-1Η-Π比ρ各_2·基)幾基]胺基卜3-氟旅 5-曱酸曱酯本〆 Ύ MS (ES) (M+H)+ :對於 c19h18ci2fn5o4s 為 503 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H),3.85 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 12.18 (s, 1H) 中間物59及 3,4-二氯-N-[(3S,4R)-3-氣咬-4-基]-5-曱基- 甲醯胺氫氣酸鹽 62 2-((3 S,4R)-4- {[(3，4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基0底σ定-1-基)-4-(1H-d比唾-5-基)-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯 ^V.(Xx^ d ]f \ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 c2Gh22ci2n6o4s 為 513 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.34 (m, 4H),3.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 13.34 (s, 1H) 中間物60及 3,4-:^-Ν-[(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-曱基-1H-D比11 各-2-甲醯胺氫氯酸鹽 131767.doc ·90· 200906412 實例化合物資料 SM 63 2-((3S，4R)-4- {[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌咬-1 -基)-4-( 1 基)-1，3-口塞吐-5-曱酸曱酉旨 F 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C丨9h19ci2fn6o3s 為 501 NMR: 1.91 (m,2H), 2.22 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H),3.84 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 12.19 (s, 1H) 中間物60及 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-氟°辰啶-4-基]-5-曱基-1凡吡咯-2-甲醯胺氫氣酸鹽 64 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯_2·基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酉旨 <飞 MS (ES) (M+H)+ :對於(：23氏8(^2]^6058為 571 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 12.22 (s, 1H) 中間物8及 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1Η-π比洛-2-甲醯胺氫氯酸鹽 65 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基_ 1H-。比咯-2-基)幾基]胺基}_3_氟哌咬-1-基M-[l-(2-曱氧基乙基)_1H_ 咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸曱酿 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 c22h25ci2fn6o4s 為 559 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 4H), 3.52 (t, 2H), 3.48-3.86 (m, 5H), 4.02 (m, 3H), 4.22-4.52 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.28(m, 2H), 12.18 (s, 1H) 中間物8及 3,4-二氣_^-[(3S,4R)-3-氟°底啶-4-基]-5-甲基_ 1H-吡咯-2-甲醯胺氫氯酸鹽 131767.doc -91 · 200906412 實例化合物資料 SM 66 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯_2_基)幾基]胺基}_3_曱氧基》底口定-1 -基)-4-(卜曱基-11，2,4-三唾-5-基)-1,3-σ塞0坐-5-甲酸甲酯。取 °\ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 c2Gh23ci2n7o4s 為 528 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 4.01 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.23 (s, 1H) 中間物9及 3,4-二氣~1^-[(3S，4R)-3· 甲氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺氫氯酸鹽 67 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯：基)叛基]胺基卜3_氣哌 °定-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三 *»坐_ 5-基)-1，3-噻唑-5-曱酸甲酉旨 'V-n 〇 0 MS (ES) (M+H)+ :對 kc19h2〇ci2fn7o3s 為 516 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 4.02 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.18 (s, 1H) 中間物9及 3,4-:^-N-[(3S，4R)-3-氟旅咬-4-基]-5-曱基_ 1H-吡咯-2-甲醯胺氫氯酸鹽 68 2-((3S，4R)-4-{[(4-氰基-5-甲基- 1Η-°比略·2_基)幾基]胺基卜3_曱氧基0底°定]-基)冰(1-曱基-1Η-1，2,4-二σ坐-5-基)-l，3-嗟哇_5-曱酸曱酉旨 \ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H24N804S 為 485 NMR: 1.64 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 4.01 (m, 1H), 4.18-4.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.33 (s, 1H) 中間物65及中間物9 131767.doc -92- 200906412 實例化合物資料 SM 69 2-((3 S，4R)-4- {[(3-氯-4-氰基-5-甲 MS (ES) (M+H)+ :對中間物8及基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基旅°定-1-基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯 γν^° 。；飞於 c24h28cin7o5s 為 562 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.54 (m, 2H),3.59(m, 4H),3.91 (m, 1H), 4.01 (m，2H), 4.33 (m， 2H), 6.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 12.71 (s, 1H) 中間物64 70 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基- MS (ES) (M+H)+ :對中間物11及 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧於C23H28CI2N6O4S 為 3,4-二氯以- 基哌啶-1-基)-4-(1,4,5-三曱基-1H- 555 [(3S,4R)-3- 咪唑-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯 j NMR: 1.75 (m, 2H), 2.03 (s，3H), 2.15 (s, 曱氧基哌啶-4-基]-5-甲 3H),2.25 (s, 3H),3.35 基-1Η-°比咯- (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 2-曱醯胺氳。； ϊ 3.65 (s, 3H),4.01 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 12.23 (s, 1H) 氯酸鹽 71 2’-胺基-2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-二氯- MS (ES) (M+H)+ :對中間物55及 5-甲基-lpj-σ比略-2-基)_炭基]胺基] 於 c2〇h22ci2n6o4s^ 3,4-二氯-& 3-甲氧基哌啶-1 -基)-4,4'-二-1，3-噻 545 [(3S，4R)-3- °坐-5-甲酸甲酉旨 NMR: 1.75 (m, 2H), 甲氧基旅咬- 2.23 (s, 3H), 3.41 (m, 4-基]-5-甲 4H),3.57(m, 1H), 基-1H-吡咯- C,/\C| 〇 3.68 (s, 3H), 4.02 (m, 2-曱醯胺氫 cf 一 IT、 \ 〇 1H), 4.25 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 12.24 (s, 1H) 氯酸鹽 131767.doc 93- 200906412 實例化合物資料 SM 72 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基- 1H-吡咯_2_基)羰基]胺基卜3_甲氧基哌啶-1-基)-2·-(甲基胺基)_4,4，_ 二-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯 MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C21H24CI2N6O4S2 為 559 NMR: 1.74 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 3.34-3.48 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.91 (m, lH),4.18(m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 12.27 (s, 1H) 中間物56及 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-甲氧基旅17定-4_基]-5-曱基-1Η-η比洛_ 2-曱酿胺氫氣酸鹽 73 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基- 1Η·°比咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-2，-(二甲基胺基)_ 4,4'-二-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 °\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H26CI2N6O4S2 為 573 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.08 (s, 6H), 3.27-3.45 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H),3.89 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 12.24 (s, 1H) 中間物57及 3,4-二氯->1-[(3S，4R)-3-曱氧基哌啶-基]-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺氫氣酸鹽 74 2'-胺基-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-r基-lH-。比咯_2_基)羰基;|胺基}_ 3-氟旅咬-1-基)_4,4’_ 二-1,3-嗟唑_ 5-曱酸甲酯 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 c19h19ci2fn6o3s2 為533 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.46 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 12.10 (s, 1H) 中間物55及 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-氟°底咬-4-基]-5-曱基- 甲醯胺氫氯酸鹽 131767.doc -94- 200906412 實例化合物

資料 SM 75 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌。定-1-基)-2'-(甲基胺基)-4,4’-二-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯

MS (ES) (M+H)+ :對中間物56及於 C20H21Cl2FN6O3S2 為547 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.31 (m, 2H),5.02 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.29 (d, 1H),7.51 (m, 1H), 12.19 (s, 1H) 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-氟略D定-4-基]-5-曱基-1H- 曱醯胺氫氯酸鹽 76 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟哌 0定-1-基)-2'-(二曱基胺基)-4,4’-二-1甲酸甲西旨 MS (ES) (M+H)+ :對中間物57及

於 c21h23ci2fn6o3s2 為561 NMR: 1.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),3.03 (s, 6H), 3.34 (m, 4H), 3.57 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 12.10 (s, 1H) 3,4-二氣善 [(3S,4R)-3-氟0底咬-4-基]-5-甲基-111-吼洛-2-甲醯胺氫氣酸鹽 77 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-ΙΗ-咪唑-4-基)-1,3-°塞唑-5-曱酸乙酯 MS (ES) (M+H)+ :對中間物12及

於 C22H26C12N604S 為 541 NMR: 1.22 (t, 3H), 1.75 (m, 2H),2.23 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.48 (m, 1H),3.71 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.17-4.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.20 (s, 1H) 3,4-二氣-]^-[(3S，4R)-3· 甲氧基哌啶-4-基]-5-曱基-1Η-σ比口各- 2-甲醯胺氫氣酸鹽 I31767.doc •95· 200906412

實例化合物

資料 SM 78 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基· 1Η-°比洛_2·基)幾基]胺基}-3-氧〇底啶-1 -基)-4-( 1 -曱基-1Η-咪唑-4-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 MS (ES) (M+H)+ :對中間物12及

於 C2〗H23C12FN603S 為 529 NMR: 1.23 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.51 (m, 1H),3.69 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.13 (s, 1H) 3,4-二氣善 [(3S，4R)-3-氟哌啶-4-基]-5-曱基- 曱醯胺氫氯酸鹽 79 80 MS(ES)(M+H)+:對中間物1〇及於C20H21CI2FN6O3S為 3,4-二氣-N- 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-。比11各_2_基)幾基]胺基}_3_氟π辰啶-1 -基)-4-( 1 -曱基-1H-咪唑-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯

515 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 12.18 (s, 1H) [(3S，4R)-3-氟略咬-4-基]-5-曱基-11^吡咯-2- 甲醯胺氫氯酸鹽 2-((3S，4R)-4-{[(3-氣-4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯

MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H23C1N804S 為 519 NMR: 1.81 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.76 (s, 1H) 中間物64及中間物9 131767.doc -96· 200906412 實例化合物資料 SM 81 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基_ 1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-嘧啶-4-基_1，3_噻唑-5-甲酸乙酯〇、 MS (ES) (M+H)+ :對於 c22h24ci2n6o4s 為 539 NMR: 1.02 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H),3.50 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 4.22 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.66 (d, 1H),8.83 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.10 (s, 1H) 3,4-二氣-N-[(3S,4R)-3-曱氧基哌啶-4-基]-5-曱基-1Η-Π比哈-2-甲醯胺氫氣酸鹽及中間物2 82 2-((3^,4/〇-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1//·吡咯-2-基)羰基]胺基[3-甲氧基0辰咬-1-基)-4-(4_甲氧基嘧。定_2_ 基)-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯 -。 MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H24CI2N6O5S 為 556 3,4-二氣善 [(3^,4^)-3-+氧基。底。定_ 4-基]-5-曱基比鳴 2-曱醯胺氫氯酸鹽及中間物70 83 2-((3\4々-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-17/_°比咯基)幾基]胺基}-3-甲氧基0辰。定-1 -基)-4-( 1，3，4- °惡二嗤-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C2〇H22C12N605S 為 529 3,4-二氯-#-[(35,4^)-3-曱氧基旅咬-4-基]-5-曱基-1//·°比洛-2-甲醯胺氫氯酸鹽及中間物75 131767.doc -97- 200906412 ί v 實例 84 85 化合物 2-((344/^)-4-(((3,4-二氯-5-甲基-1//-吡咯_2·基)羰基]胺基卜3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(3-甲基_1，2,4-噁二唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯

資料 MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H24CI2N6O5S 為 544 NMR(CDC13)： 1.28 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.27 (br, 1H) SM 3,4-二氯-尽 [(35,4^)-3-曱氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1从°比0各-2-曱醯胺氫氣酸鹽及中間物78 2-((3iSV47?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-甲氧基略咬-1-基)-4-(5-甲基-1，3,4-°惡二唑-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯

MS (ES) (M+H)+ :對於 C21H24C12N605S 為 544 NMR(CDC13): 1.29 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.22 (d, 1H),3.30 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 9.25 (br, 1H) 3,4-二氯-尽 [(35,4^)-3-曱氧基e底咬-4-基]-5-甲基-l//-π比^J各-2-曱醯胺氫氣酸鹽及中間物79 實例86 2-((3S，4/〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1丑-吡咯-2-基）羰基】胺基}-3-甲氧基派咬-1-基）_4_(1丑-味嗤_2~基）-1，3_嘆嗤_5_甲酸甲酯

131767.doc •98- 200906412 在微波反應器中在12(TC下將2-((35,4^)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基卜3_甲氧基哌啶_丨基）_4_π_ (甲氧基甲基）-1 //-咪α坐_2-基]_ 1，3 -嗟嗤-5-甲酸甲酯（實例 58 ; 173 mg，0.31 mm〇l)於3 ml 8:1乙酸_水中之溶液加熱2 小時。移除溶劑且使殘餘物在NaHC03(水溶液）與EtOAc之間分溶。將EtOAc分離且以鹽水洗滌。乾燥（MgS〇4)且移除溶劑得到在矽膠（1〇0% Ei〇Ae，接著至KEt〇Ac中之2〇% MeOH進行梯度溶離）上經層析之固體。分離出固體狀產物 (78 mg) ° MS (ES) (M+H)+ :對於 C22H26C12N605S 為 513 ; NMR: 1.83 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 7.15 (m，3H)，7.41 (s，2H)，12.20 (s, 1H), 12.77 (s, 1H)。實例87 藉由與實例86類似之方法’自下表給出之起始物質（SM) 合成以下實例。實例化合物資料 SM 87 2-((3S，4/?)-4-{[(3,4-二氯 _5_ 甲基- 1杯°比π各基)羰基]胺基}-3-氟 0底〇定-1-基)-4_(1//_咪嗤_2_基)_ 1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 0 MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C19H19CI2FN6O3S 為 501 NMR: 1.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.46-3.73 (m, 2H), 3.81 (s，3H),4.11 (m, 1H), 4.26-4.53 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 12.16 (s5 1H), 12.74 (s，1H)。實例59 實例88及實例89 131767.doc -99- 200906412 2-((3$，4及）-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1丑_ β比洛2基）幾基]胺基}-3-甲氧基旅咬-1-基）-4-(1-甲基_ι丑·咪唾_2基）13嗟唑-5-甲酸甲酯及 4_二氣·5_ 甲基 _1/f吡略-2-基）叛基]胺基}-3-甲氧基旅咬·;1_基）_5_(曱氧叛基）_ι 3_ 嘆吃-4-基】-1，3-二甲基-1好-味嗓-3-鎮蛾化物

在微波反應器中在80°C下將28〇11^(0.55111111〇1)2-((315,4/?)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1好_吡咯_2-基）羰基]胺基}_ 3 -曱氧基旅咬-1-基）-4-(1//-咪嗤-2-基）_ι ,3_β塞唾_5_曱酸曱醋（實例 86)、46 mg(0.55 mmol)NaHC03及 35 μ1(0.56 mmol) 破代甲烷於3 ml CHsCN中之溶液加熱3〇 min。以飽*NaC1 水稀釋混合物’隨後將其以DCM萃取4次。乾燥（MgS〇4) 且浪縮萃取物，且在石夕勝（1 00% DCM，接著梯度溶離至於 DCM中之1 5% MeOH)上層析殘餘物以得到2種組份。第二溶離組份（75 mg)對應於第二標題化合物，ms (ES) (M+H):對於 C22H27C12N604S為 541 ; NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 4.01 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.87 (s, 2H)，12.20 (s，1H)。將第一溶離組份再次層析（1〇〇〇/〇 EtOAc，接著至20% MeOH於EtOAc中之梯度溶離）以得到2 種組份’第一溶離組份（7〇 mg)對應於起始物質(ES) 131767.doc -100· 200906412 (M+H) ·對於 C20H22Cl2N6O5S4513]且第二溶離組份（1〇3 mg)對應於第一標題化合物，Ms (ES) (M+H)+ :對於 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), C21H24C12N604S為 527;NMR: 1.81 3.44 (s，3H)，3.52 (s，3H)，3.62 (s，3H), 4.04 (m，1H)，4.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (d, ih), 7.25 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)。實例90 2-((35,4及）-4-{[(3,4-二氣-5-甲基_1开_吡咯_2_基）羰基】胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(5-甲基-i，3,4_噁二唑_2_基）-l，3_ 噻唑-5-甲酸

將 2-((35,470-4-^(3,4-二氯-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）-1，3-σ塞。坐-5-曱酸乙酉旨（實例85 ; 140 mg，0.26 mmol)溶解於 1，4-二噁烷/2 M NaOH(9 ml:3 ml)中，在室溫下將混合物攪拌3 hr，LC-MS展示反應完成。用乙醚（10 ml)洗滌反應混合物，收集水層且以2 M HC1溶液酸化至pH = 3。藉由過濾收集所得沈澱且以H20洗滌，在高真空下乾燥。獲得白色固體狀之所需產物（127 mg)。MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H20Cl2N6O5S為 516; NMR: 1.77 (m, 2H)，2.19 (s, 3H)， 131767.doc -101 - 200906412 2.58 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m，1H)，4.01 (m，叫，4.26 (q, 2H), 7.17 (d, 1H)，12.16 (s， !H), 13.29 (br, 1H) 〇實例91 根據為實例9〇所述之程序合成以下化合物。實例化合物 — 資料 SM 91 2-((3\4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//- °比〇各基)羰基]胺基}-3-曱氧基哌 D定-1-基)-4-(5-甲基-i，3,4-噁二唑-2-基)-1,3-°塞唾-5-甲酸 MS (ES) (M+H)+ :對於 C19H20CI2N6O5S為 516 NMR: 1.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.35 (br，1H)。實例84 實例92-108 根據為實例43所述之程序合成以下化合物。實例化合物資料 SM 92 2-((3 S，4R)-4-(3，4-二氯-5-甲基-1 Η- MS (ES):對於 3,4-二氯- 吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1- C20H23CI2N7O4S 為 N-[(3S,4R) 基)_4-( 1 -甲基-1 Η-1,2,3 -三唾-4-基） 529(MH+) -3-甲氧基噻唑-5-甲酸曱酯 !H-NMR: 1.77 (m, 2H); 旅咬-4-基]- CL 〇 U 2.19 (s, 3H);3.27(m, 5-甲基-1H- 2H);3.39(s, 3H); 11比哈-2-甲乂Λ/ 3.58(m, 1H); 3.72 (s, 醯胺氫氯 h ^ 〇t r^- 3H); 4.03(m, 1H); 4.12 酸鹽及中 (s, 3H); 4.29 (m, 2H); 7.18 (d，1H); 8.68 (s, 1H); 12.16 (s, 1H)。間物81 131767.doc •102- 200906412 實例化合物資料 SM 93 2_((3S，4R)-4-(3,4-二氯 _5_ 曱基 _1H_ 口比洛-2-曱醯胺基)-3-曱氧基哌啶基)_4_(3,5_二甲基°比嗪-2-基)嗟唑-5-甲酸曱酯 MS (ES):對於 C23H26CI2N6O4S 為 554(ΜίΤ) ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.3 l(s, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.58(s, 3H); 3.58 (m, 1H); 4.03(m, 1H); 4.29 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 12.16 (s, 1H)。 3,4-二氣-N-[(3S,4R) -3-曱氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1H-°比略-2-曱醯胺氫氯酸鹽及中間物82 94 2-((38,411)-4-(3,4-二氣_5-曱基_出- °比洛-2-曱醯胺基)-3·甲氧基哌啶小基)-4-(6-甲氧基》比啶基)嘆嗤-5_ 曱酸曱酯 MS (ES):對於 C23H25Cl2N505S 為 555CMH4) ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.30 (m, 1H);3.40 (s, 3H);3.40 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.63 (s, 3H); 3.81 (s, 3H);3.94 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 12.16 (s, 1H)。 3,4-二氯-N-[(3S,4R) -3-曱氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酿胺鼠氯酸鹽及中間物83 95 2-((3S，4R)_4-(3,4-二氣-5-曱基-1Η_ 吡咯-2_甲醯胺基)·3·甲氧基哌咬小基)-4-(4-甲氧基。比咬_2-基>^。坐曱酸乙g旨〇 \ MS (ES):對於 C24H27CI2N5O5S 為 569(ΜΡΓ) 'H-NMR: 1.27 (t, 3H); 1.97 (m, 2H);2.27 (s, 3H); 3.20-3.40 (m, 4H); 3.54 (s, 3H); 3.58 (m, 1H); 4.01( s5 3H); 4.25 (q, 2H); 4.31 (m, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 8.81 (s，1H); 9.35 (s, 1H)。 3,4-二氣_ N-[(3S，4R) -3-甲氧基哌啶-4-基]-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺氫氯酸鹽及中間物84 131767.doc -103 - 200906412 實例化合物資料 SM 96 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(5-甲基吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯 MS (ES):對於 C23H26C12N604S 為 ^-NMR: 1.10 (t, 3H); 1.77 (m, 2H);2.18(s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.38 (s, 3H); 3.39 (m, 3H); 3.56 (m, 1H); 4.06 (q, 2H); 4.29 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 12.14 (s, 1H)。 3,4-二氯-N-[(3S,4R) -3-曱氧基派。定-4-基]-5-曱基-1H-°比略-2-曱酿胺氮氯酸鹽及中間物85 97 2-((38,411)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1沁吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(3-氟吡啶-2-基)噻唑-5-曱酸乙酯 MS (ES):對於 c23h24ci2fn5o4s 為 557(ΜΗ") !H-NMR (CDC13)： 1.19 (t, 3H); 1.90 (m, 1H); 2.0 (m，1H); 2.27 (s， 3H);3.25(m, 2H); 3.46 (s, 3H);3.52(m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.53 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.61 (t, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.30 (s, 1H)。 3,4-二氣_ N-[(3S,4R) -3-曱氧基略定-4-基]-5-甲基-1Η-吼11 各-2-甲酿胺氮氣酸鹽及中間物86 98 2-((38,411)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1沁吡咯-2-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯 \ MS (ES):對於 C23H24FC12N504S 為 SSVCMH") ^-NMR (CDC13)： 1 77 (m, 2H); 2.08 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.33 (m, 2H);3.48 (m, 1H); 4.14 (s, 3H); 4.33 (q, 2H); 4.66 (m, 1H); 4.87 (m, 1H); 5.05 (m, 1H); 7.21 (d, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.78 (d, 1H); 9.0 (d, 1H); 9.42 (s, 1H)。 3,4-二風^ N-[(3S，4R) -3-氟/辰咬_ 4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺氫氯酸鹽及中間物84 131767.doc -104- 200906412 實例 99 化合物 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H· 吡咯-2-甲醯胺基)-3-氟哌啶_1_基)_ 4_(1-曱基-1H-1，2,3_ 三。坐-4-基)嗟。坐-5-曱酸甲酯

N— 資料 MS (ES):對於 C19H20CI2FN7O3 S 為 517(ΜΙΤ) !H-NMR: 1.87 (m, 2H); 2.18 (s, 3H);3.35(m, 2H);3.72 (s, 3H); 4.10 (s, 3H); 4.11 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 4.90-5.06 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 8.68 (s, 1H); 12.10 (s, 1H)。 SM 3,4-二氣-N-[(3S,4R) -3-氟旅咬-4-基]-5-甲基咯-2-甲醯胺氫氣酸鹽及中間物81 f s \ 100 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣 _5_ 甲基 4H- 0比σ各-：2-甲醯胺基以氟派咬小基)_ 4_(6_曱氧基《比啶_2-基)噻唑_5_甲酸甲酯

\ MS (ES):對於 C22H22C12FN504S 為 543(ΜίΤ) ^-NMR: 1.88 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 3.52 (m，1H); 3.64 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.03 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.90-5.06 (d, 1H); 6.85 (d，1H); 7.22 (d， 1H); 7.27 (d, 1H); 7.76 (t，1H); 12.11 (s, 1H)。 3,4-二氣-N-[(3S,4R) -3-氟旅咬-4-基]-5-甲基-1H-0比咯-2-甲醯胺氫氣酸鹽及中間物83 101

2^S,4R)-4-(3,4^X^r 吼略-2-甲酿胺基)-3_氣土 4-(6·甲氧基口比。定基) 曱酯 T

MS (ES):對於 C22H23C12FN603S 為 542(MH+) ^-NMR: 1.10 (t, 3H); 1.88 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.55 (s, 3H);3.31 (m, 2H); 3.52-4.04 ( dd, 1H); 4.08 (q, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.90-5.06 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 12.09 (s，1H)。 3,4-二氣-N-[(3S，4R) -3-氟派π定-4-基]-5-甲基-1Η-0比洛-2-甲醯胺氫氣酸鹽及中間物85 131767.doc 200906412

實例化合物資料 SM 102 2-((38,411)-4-(3,4-二氣-5-甲基_11^- "比口各-2-曱醯胺基)-3-氟η辰。定_ι·基)_ 4-(3-氟0比咬-2-基)嘆。坐-5-甲酸乙酯 MS (ES):對於 c22h21ci2f2n5o3s 為 545(MH") ^-NMRCDCb： 1.18 (t, 3H); 2.09 (m, 3H); 2.29 (s, 3H);3.31 (m, 1H); 3.50-3.71 (dd, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.53 (m, 1H); 4.83-4.99 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.51 (t, 1H); 8.54 (d, 1H); 10.01 (s，1H)。 3,4-二氯-N-[(3S,4R) 說旅咬-4-基]-5-甲基咯-2-甲醯胺氫氯酸鹽及中間物86 103 2-((3S,4R)-4-(4-氯-3·氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌 °定-1-基)-4-(1-甲基-1H_1，2,3-三0坐_ 4-基)噻唑-5_甲酸甲酯 °\ MS (ES):對於 C21H23C1N804S 為 520(ΜΗ") ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.21 (s, 3H);3.33(m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 4.03(m, 1H); 4.12 (s, 3H); 4.28 (m, 2H); 7.77 (d, 1H); 8.69 (s, 1H); 12.68 (s, 1H)。中間物119 及中間物 81 104 2-((3S,4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶_ 1 _基)-4-( 1 -曱基-1 Η-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-5-甲酸曱酯 °\ 严/ MS (ES):對於 C21H23CIN8O4S 為 520(MH") ^-NMR: 1.75 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.01 (s, 1H); 12.67 (s，1H)。 --- 中間物119 及中間物9 131767.doc -106·

----—I 200906412 實例化合物資料 SM 105 2-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(嘧啶-2-基)噻唑-5-曱酸乙酯 MS (ES):對於 C23H24C1N704S 為 531(ΜΗΓ) ^-NMR: 1.08 (t, 3H); 1.77 (m, 2H); 2.21 (s, 3H);3.33 (m, 2H); 3.35 (s，3H); 3.58 (m，1H); 4.10 (q, 2H); 4.28 (m, 2H); 7.76 (d, 1H); 8.71 (m, 1H); 8.67 (m, 1H); 8.84 (m, 1H); 12.68 (s, 1H)。中間物119 及中間物1 106 2-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(3-氟吡啶-2-基)噻唑-5-曱酸乙酯 MS (ES):對於 C24H24CEFN6O4S 為 548(ΜΗ^) ^-NMR: 1.03 (t, 3H); 1.75 (m, 2H);2.21 (s, 3H); 3.34 (s，3H); 3.36 (m, 2H); 3.56 (m, 1H); 4.02 (m, 3H); 4.26 (m, 2H); 7.56 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.46 (d, 1H); 12.68 (s, 1H)。中間物119 及中間物 86 107 2-((3S，4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(5-甲基吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯 MS (ES):對於 C24H26CIN7O4S 為 545(MH^) 中間物119 及中間物 85 131767.doc -107- 200906412 實例化合物資料 SM 108 2-((3S,4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1 -基)-4-( 1 -甲基-1H-咪唑-4-基）噻唑-5-甲酸乙酯 \ \ MS (ES):對於 c23h26cin7o4s 為 533(ΜίΤ) ^-NMR: 1.28 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 3.17 (m,2H); 3.33 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.29 (m, 3H); 7.77 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 12.72 (br, 1H)。中間物119 及中間物 12 實例 109-125 根據為實例1所述之程序合成以下化合物。實例化合物資料 SM 109 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1_ 基)-4-(1-曱基-1H-1，2,3-三唑-4-基)噻唑-5-曱酸 °\ 吟丨./ MS (ES):對於 C19H21CI2N7O4S 為 5\5(ΜΗ") ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s, 3H);3.27 (m, 2H); 3.39 (s, 3H); 3.58 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.15 (s, 3H); 4.29 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 12.17 (s, 1H); 14.15 (s，br，1H)。實例92 131767.doc -108- 200906412 實例化合物資料 SM 110 2-((3 S，4R)-4-(3,4-二氣-5 -甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(3,5-二甲基吼嗪-2-基)噻。坐-5-甲酸 MS (ES):對於 c22h24ci2n6o4s 為 540(ΜΗ") ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s，3H); 2.31 (s，3H); 2.46 (s, 3H); 3.27 (m, 2H);3.37(s, 3H);3.58(s, 3H);3.58(m, 1H); 4.03 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 12.16 (s, 1H)。實例93 111 2-((3 S,4R)-4-(3，4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醢胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸 MS (ES):對於 c22h23ci2n5o5s 為 541(MH+) ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s, 3H);3.30(m, 1H);3.40 (s,3H);3.40 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.27 (m, 2H); 4.40 (m, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.10 (t, 1H); 12.16 (s, 1H)。實例94 112 2-((3 S,4R)-4-(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(4-曱氧基吡啶-2-基)噻唑-5-曱酸 CL C! 〇 \ MS (ES):對於 c22h23ci2n5o5s 為 541(]^) ^-NMR: 1.79 (m, 2H); 2.19 (s, 3H);3.32(m, 2H); 3.40 (s，3H); 3.58 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.28 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 12.16 (s, 1H)。實例95 131767.doc -109- 200906412 實例化合物資料 SM 113 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣 _5_ 甲基 _1H_ °比0各-2-甲醯胺基)-3-甲氧基哌咬_ 1-基)-4-(5_曱基°比嗪_2_基)〇塞唾_5_ 曱酸也;〇兮。H N-^ MS (ES):對於 C21H22CI2N6O4S 為 526(1^) ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s,3H); 2.61 (s, 3H); 3.40 (s, 3H); 3.38 (m, 2H);3.59(m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 7.16 (d, 1H);8.68 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 12.14 (s, 1H); 15.75 (s，1H)。實例96 114 2-((35,411)-4-(3,4-二氯-5-曱基-出- 口比13各-2-甲酿胺基)-3·曱氧基派°定- 酸 MS (ES):對於 C21H20CI2FN5O4S 為 529(MH+) ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s, 3H);3.37(s, 3H); 3.40 (m, 2H); 3.56 (m, 1H);3.96 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.79 (t, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.16 (s，1H); 12.82 (br，1H)。實例97 115 吡咯-2-甲醯胺基)-3-氟哌啶小基)-4-(3-氟吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸 P 。\ MS (ES):對於 C21H20FCl2N5O4S 為 529(MH+) ^-NMR: 1.77 (m, 2H); 2.19 (s，3H); 3.40 (m， 2H); 3.37 (s,3H); 3.56 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.75 (t, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.16 (s，1H); 12.82 (br，1H)。實例98 131767.doc -110- 200906412 實例化合物資料 SM 116 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯 _5_ 甲基 _1H_ 0比口各-2-甲醯胺基)-3-氟b底咬基)_ 4_(1-甲基-11^-1，2,3-三。坐_4-基)0塞唑-5-甲酸 MS (ES):對於 C18¾ 8CI2FN7O3 S 為 503(^11^) !Η-ΝΜΚ: 1.88 (m, 2H); 2.19 (s，3H); 3.27 (m， 2H); 3.35 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 4.90〜5.06 (d，1H); 7.29 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 12.10 (s，1H)。實例99 117 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣_5-甲基-1H- °比咯-2-甲酿胺基)-3-ln底咬小基)-4_(6_甲氧基吡啶_2·基)噻唑-5-甲酸 MS (ES):對於 C21H20Cl2FN5O4S 為 529(ΜΙΤ) 實例100 *H-NMR: 1.88 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 3.50-3.71 (dd, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.14(m, 1H); 4.43 (m, 2H); 4.92-5.08 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.10 (t, 1H); 12.12 (s，1H)。 118 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣-5-甲基-1Η- °比洛-2-甲酿胺基)_3_氟0底„定小基)-4-(5-曱基《比嗪基)嗟嗤_5_甲酸 MS (ES):對於 C20H19CI2FN6O3 S 為實例101 ^-NMR: 1.89 (m, 2H); 2.20 (s, 3H);2.61 (s, 3H); 3.41 (m, 1H); 3.50-3.71 (dd, 1H); 4.11 (m, 1H); 4.43 (m, 2H); 4.92-5.08 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 8.68 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 12.10 (s, 1H); 15.64 (s, 1H)。 131767.doc • 111 - 200906412 實例化合物資料 SM 119 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣 _5-曱基 _ih_ °比咯-2-甲醯胺基)-3-氟旅啶_ι_基)_ 4-(3-氟°比咬-2-基)嗟唾_5-甲酸 MS (ES):對於 C20H17Cl2F2N5O3S 為 517(ΜΗ^ !Η-ΝΜΚ: 1.87 (m, 2H); 2.19 (s, 3H);3.29 (m, 1H); 3.50-3.71 (dd, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.89-5.05 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.76 (t, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.13 (s, 1H); 12.88 (br，1H)。實例102 120 2-((3S，4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌咬· 1-基)-4-(1-甲基-111_1，2,3-三峻· 4-基)噻唑-5-甲酸餐 p^;_ °\ nv MS (ES):對於 C20H21ClN8O4S 為 505(1^) !H-NMR: 1.74 (m, 2H); 2.21 (s，3H); 3.33 (m， 2H);3.50(s, 3H);3.58 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.15 (s, 3H); 4.28 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 13.03 (s, 1H); 14.20 (br，1H) 〇實例103 121 2-((3S，4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-甲基_ 1H-吡咯-2-曱醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1Η·1，2,4·三唑-5-基)噻唑-5-甲酸 \ ，n、n’ MS (ES):對於 C20H21ClN8O4S 為 506(]^) ^-NMR DMSO-D6 (DMSO-d6) δ: 1.77 (m, 2H); 2.21 (s，3H); 3.33 (m, 2H); 3.50 (s, 3H); 3.58 (m, 1H); 4.01 (m5 1H); 4.08 (s, 3H); 4.28 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 13.16 (s, 1H); 15.47 (br，1H)。實例104 131767.doc -112- 200906412 實例化合物資料 SM 122 2-((3S,4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基· 1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(嘧啶-2-基)噻唑-5-曱酸。乂〇 MS (ES):對於 c21h2〇cin7o4s 為 503(]^) ^-NMR: 1.76 (m, 2H); 2.20 (s, 3H);3.33 (m, 2H); 3.50 (s，3H); 3.60 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 7.94 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 12.30 (s，1H); 15.28 (br，1H)。實例105 123 2-((3S，4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌。定-1 -基)-4-(3-氟吼。定-2-基)°塞哇-5-曱酸餐:p令 MS (ES):對於 C22H20FClN6O4S 為 520(1^) ^-NMR: 1.75 (m, 2H); 2.21 (s，3H); 3.33 (m， 2H);3.36(s, 3H);3.58 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 7.54 (m, 1H); 7.78 (m, 2H); 8.46 (d, 1H); 12.76 (br, 1H)。實例106 124 2-((3S，4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-曱基· 1H-吡咯-2-曱醯胺基)-3-曱氧基哌啶-1-基)-4-(5-曱基吡嗪-2·基)噻唑-5-曱酸 MS (ES) ··對於 C22H22C1N704S 為 517(1^) ^-NMR: 1.75 (m, 2H); 2.21 (s，3H); 2.60 (s，3H); 3.33 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.50(m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 12.84 (s，1H); 15.77 (br, 1H)。實例107 131767.doc -113- 200906412 實例化合物資料 SM 125 2-((3S，4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基)-3-曱氧基哌咬-1-基)-4-(1-曱基·1Η· 口米σ坐-4-基）嗟°坐-5-甲酸 0 Κ Ι> \ MS (ES):對於 C21H22CIN7O4S 為 505(ΜΗ") ^-NMR: 1.75 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.58 (m, lH);3_82(s，3H); 3.98 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 12.76 (br，1H)。實例108 實例 126-140 根據為實例43所述之程序合成以下化合物。實例化合物資料 SM 126 氧基)-4_{[(3,4_ 二氯·5_甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}哌啶-1-基]-4-(1-曱基-1凡 1，2,4-三唑-5-基)_ι，3_噻唑_5_曱酸甲酯 CIV-/C, ° 0''^N^N N~n MS (ES): 604 (Μ+Η)。 ^NMR: 1.84 (m, 2H), 2.18 (s, 3H),3.34 (m, 3H), 3.72 (s, 6H), 4.38 (br s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (br s, 5H), 8.02 (s, 1H), 12.18 (s，1H)。中間物103 及中間物9 131767.doc -114- 200906412 實例化合物資料 SM 127 2-[(3S，4R)-3-(节氧基 Η·{[(3,4-二氣_5_甲基-1Η-吡咯-2_基)羰基]胺基}哌啶小基]斗[1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-曱酸甲酯 Cl\ Cl / o' si〇N ^NMR: 1.82 (brs, 2H), 2.17 (s，3H)，3.13 (s，3H)， 3.31 (m, lH),3.46(t, 3H), 3.61 (s,3H),3.82 (s, 1H), 3.97 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.28 (s, 5H), 12.09 (s, 2H) 〇中間物103 及中間物8 128 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4-{[(3,4-二氣-5_甲基-1H-吡咯-：2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基]·4_(3·氟吡啶_2_基)_ 1，3-°塞唑-5-甲酸乙酯 Cl、 /CI cy si〇： MS(ES): 632 (M+H); ^NMR: 1.15 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (s, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.48 (s, 1H)，12.18 (s，1H)。中間物103 及中間物 86 129 2-[(3S，4R)-3-(节氧基)·4-{[(3,4·二氣_5_曱基-1Η-吡咯-；2-基)羰基]胺基}Β辰咬-1 -基]-4十比〇秦-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 ’ ci、彳丨 ^nV^-Q cy TiiJ MS (ES): 615 (M+H); ^NMR: 1.15 (t, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (s, 5H), 8.65 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.16 (s，1H)。中間物103 及中間物6 131767.doc -115- 200906412 實例化合物資料 SM 130 2_[(3S，4R)_3_(节氧基)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基]-4-(1Η-四唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 CK /CI 8ίί ^NMR: 1.12 (t,3H), 1.85 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.34 (d, 1H),3.84 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 12.09 (s，1H)。中間物103 及中間物 112 131 2-[(3S，4R)-3-(节氧基)-4-{[(4-氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}哌啶-1 -基]-4-( 1 -甲基-1 Η-1，2,4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸曱酯〇ϊχ ^NMR: 1.68 (d, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.72 (m, 6H)，3.21 (s，2H)，4.26 (m，2H), 4.51 (d，1H), 4.68 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.21 (d, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.62(s，2H)。中間物104 及中間物9 132 2-[(3S，4R)-3-(节氧基 H-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基]-4-(1Η-四唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯〇〇'，。7一/飞 ^NMR: 1.12 (t, 3H), 1.85 (d, 2H),2.18(s, 3H), 3.34 (d, 1H),3.84 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 12.09 (s, 1H)。MS (ES): 571 (M+H) 〇中間物104 及中間物 112 131767.doc -116- 200906412 實例化合物資料 SM 133 2-[(3S，4R)-3-(f 氧基)-4-{[(4-氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}哌咬-l-基]-4·[1-(2-曱乳基乙基)-1Η_ 咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸曱酯 CI / Ο cM 'HNMR: 1.82 (brs, 2H), 2.17 (s, 3H),3.13(s, 3H), 3.31 (m，1H), 3.46 (t,3H), 3.61 (s, 3H),3.82 (s, 1H), 3.97 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 11.60 (s，1H) 〇中間物104 及中間物8 134 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4-{[(4-氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}哌啶-1 -基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 Ci\ , 入Fv_ ^NMRil.OS (t, 3H), I. 33 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)，2.19 (s，3H)，2.71 (s， 1H), 3.45 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.51 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.27 (d, 5H), 7.53 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (t, lH),8.51(s, 1H), II. 61 (s, 1H)。中間物104 及中間物 86 135 2-[(3S，4R)-3-(f 氧基)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吼咯-2-基)叛基]胺基}哌咬-1-基]-4-(°比唤-2-基)-1，3-°塞口坐_ 5-甲酸乙酯 Ν o?、Wyr) 0" >： !HNMR: 1.14 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.71 (s, 1H),3.42 (d, 2H), 3.80 (s, 1H), 4.15 (q, 2H),4.35 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.24 (d, 5H), 7.76 (d, 1H), 8.75 (t, 3H), 11.60 (s, 1H)。中間物104 及中間物6 131767.doc .117- 200906412 實例化合物資料 SM 136 2-[(3S，4R>3_(苄氧基)_4][(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基] 胺基}哌啶-1-基]-4·(1-甲基-1H-1，2,4-三。坐-5-基)-1，3-〇塞嗤-5-甲酸甲酯 CI / Λ又R ο" 5ίίΝ ^NMR: 1.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.85 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 7.19 (s, 3H), 7.28 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.58 & 1H)。中間物105 及中間物9 137 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)_4_{[(4·氣各氰基-5-甲基-1Η-。比咯-2·基)羰基] 胺基}略°定-1-基]-4-(11-1-四〇坐-5-基)-1，3-°塞。坐-5-曱酸乙酉旨 Ci\ CN °〇^ΝγΝ Ν-Ν cy H—y 】H NMR: 1.12 (t，3H)， 1.85 (d，2H), 2.18 (s，3H), 3.34 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H),4.73 (d, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.72 (d，1H)，12.09 (s，1H)。中間物105 及中間物 112 138 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4_{[(4_ 氣 _3_ 氰基-5-甲基-1Η-°比略-2-基)幾基] 胺基}哌啶-1-基]_4-[1-〇曱氧基乙基)-1H-咪σ坐-2-基]-1,3-嗟峻-5-曱酸甲酯 Cl\ /CN / 1 Jl R } 、丫「丨 < 'H NMR: 1.82 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H),3.13(s, 3H), 3.31 (m, lH),3.46(t, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.97 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 12.60 (s，1H)。中間物105 及中間物8 131767.doc •118· 200906412 實例化合物資料 SM 139 2-[(；3S，4R)-3-(苄氧基 H-{[(4_ 氯 _3_ 氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基] 胺基}旅°定-1 -基]·4·(3 -氟〇比咬-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 cs / !HNMR: 1.05 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 7.19 (s, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.60 (s，1H)。中間物105 及中間物 86 140 2-[(3S，4R)-3_(苄氧基)-4_{[(4_ 氣 _3_ 氰基-5-甲基-1H-。比咯-2-基)羰基] 胺基}派σ定-1-基]-4-(°比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 .N Cl\, / Λν、。 o〇、‘Wvr) cy si〇： *ΗΝΜΚ: 1.09 (t, 3H), 1.79 (d, 1H), 2.00 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.84 (br s, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 8.79 (m, 3H), 12.61 (s，1H)。中間物105 及中間物6 實例 141-155 根據為實例1所述之程序合成以下化合物。實例化合物資料 SM 141 2-[(3S，4R)_3_(f 氧基)冰{[(3,4_二氯·5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}派咬-1-基]-4-(1-甲基-1Η-1，2,4-三。坐-5-基)-1，3-嗟〇坐-5-曱酸 α、 α 〇 !H NMR 1 79 (m, 1H) 2.05 (m. 1H),2 21 (s, 3H), 3 55 (m, 1H), 3 81 (s, lH),4 13(s, 3H),4 38 (br s, 1H), 4 58 (d, 1H), 4 72 (d, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.97 (m, 1H), 8.31 (s, 1H)，12.96 (br s，1H)。實例126 131767.doc •119- 200906412 實例化合物資料 SM 142 2-[(3S，4R)-3-(f 氧基)-4-{[(3,4-二氣_5_甲基-1H-吡咯-2_基)羰基]胺基}派咬-1 -基]-4-( 1H-四嗤-5-基) 1，3-噻唑-5-甲酸 vC, 〇〇、ΊΝ Ν 巧 cy V， ^NMR^l.SS (d, 2H), 2.18 (s，3H), 3.34 (d，1H), 3.84 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.20-7.38 (m，5H), 12.09 (s，1H)。實例130 143 2-[(3S，4R)-3-(节氧基)-4-{[(3,4-二氣_5·甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺基}0底°定-1-基]-4·-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-咪。坐-2-基]-1,3-°塞嗤-5-曱酸 Cf、 Cl / Λ以P 》 !H NMR: 1.82 (brs, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.31 (m, 1H),3.46 (t,3H),3.61 (s, 3H), 3.82 (s, 1H),3.97 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.28 (s，5H)，12.09 (s，2H)。實例127 144 2-[(3S,4R)-3-(节氧基)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-D比洛-2-基)幾基]胺基}哌啶-1 -基]-4-(3-氟》比啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 cl ,α ^NMR: 1.81 (m, 2H), 2.19 (s，3H), 3.42 (m, 2H), 3.81 (s, 1H),3.95 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (s, 5H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.12 (s, 1H)，12.84 (brs, 1H)。實例128 131767.doc •120- 200906412 實例化合物資料 SM 145 2-[(3S，4R)-3-(节氧基)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]胺噻唑-5-曱酸 CL CI JHNMR: 1.82 (m, 2H), 2.18 (s,3H), 3.43 (m, 4H)，3.82 (s，1H)，4.38 (br s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 7.23 (s, 5H), 7.13 (m, 1H), 8.83 (d, 2H), 9.24 (s, 1H), 12.01 (s, 1H)。實例129 146 2-[(3S，4R)-3-(节氧基)-4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基)叛基]胺基}哌 σ定-1_ 基]-4·(1-甲基·1Η-1，2,4-5σ_^-5-基)·1，3-噻唑·5-甲酸 cy si〇H ^NMR: 1.72 (d, 1H), 2.10 (d, 1H),2.22 (s, 3H), 3.45 (d, 2H),3.84 (s, 1H), 4.16 (s, 3H),4.31 (br s, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.14 (d, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.65 (s，1H), 15.81 (s，1H)。實例131 147 2-[C3S，4R)-3-(节氧基)斗{[(4-氣-5-甲基-ΙΗ-*7比哈-2-基)幾基]胺基}娘口定小基]-4·(1Η-四嗤-5-基)-1，3-嗟 °坐-5-甲酸 cy si> ο !ΗΝΜΚ: 1.85 (d, 2H), 2.18 (s, 3H),3.34 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 12.09 (s，1H)。實例132 131767.doc • 121 - 200906412 實例化合物資料 SM 14$ 2-[(3S，4R)-3-(节氧基)-4-{[(4-氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}哌啶-1-基]-4-[l-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸 Cl\ 〇" /-OH !H NMR: 1.82 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.31 (m, lH),3.46(t, 3H),3.61 (s, 3H),3.82 (s, 1H),3.97 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 11.60 (s, 1H)。實例133 149 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4-{[(4-氯-5-甲基-1Η-吡咯_2_基)幾基]胺基}哌 0定-1-基]-4-(3-氣°比°定-2-基)_1，3-0塞峻-5·曱酸 cy si〇： 0 ^NMR: 1.67 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.79 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 12.82 (m, 1H)。實例134 150 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4-{[(4-氣-5-曱基-1H-D比0各-2-基)幾基]胺基底 °定-1 -基]-4-(°比嘻-2-基)-1，3-嗔唾-5-甲酸知〇 U 〇^'〇Η ^NMR: 1.72 (d, 2H), 2.21 (s, 3H),3.45 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (d, 5H), 7.72 (d, 1H), 8.81 (d, 2H), 9.41 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 15.39 (s, 1H)。實例135 131767.doc •122- 200906412 實例化合物資料 SM 151 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4-{[(4-氯-3-氰基_5_甲基-1H-吡咯基)羰基] 胺基}哌唆-1 -基]-4-( 1 -甲基-1H-1，2,4-三0坐-5-基)-1，3-嘆。坐-5-甲酸 U y〇H ^NMR: 1.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 5H), 7.95 (s，1H)。實例136 152 2-[(3S，4R)-H 苄氧基)-4_{[(4·氣-3-氰基-5-甲基-1Η-吡咯-2-基)羰基] 胺基}η辰°定-1-基]-4_(1Η-四。坐-5-基)-1，3-嘆哇-5-甲酸 Cl、 /CN sfr ^NMR: 1.85 (d, 2H), 2.18 (s, 3H),3.34(d, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.51 (d,lH), 4.73 (d, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.72 (d, 1H)，12.09 (s, 1H)。實例137 153 2-[(3S，4R)-3-(苄氧基)-4-{[(4 氯-3-氰基-5-曱基-1Η-°比咯-2-基)羰基] 胺基}哌啶-1-基]_4-[1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-：2-基]-1，3_噻唑_5-甲酸 a. ^cn / 、令C1 ? cy >ην !H NMR: 1.82 (brs, 2H), 2.17 (s, 3H),3.31 (m, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.97 (t, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 12.60 (s, 1H)。實例138 131767.doc -123- 200906412 實例化合物資料 SM 154 ，基}斗ί[(4-氣_3· 氰基-5-曱基-1Η-吡咯_2_基)魏某] 胺基}派咬-1-基]冰(3_氟吡咬_2_ 基)-1，3-嗟唾-5-甲酸 v^..0、 (/货 ^NMR: 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)，3.45 (m，2H)，3.81 (s，lH)，4.03(brs，1H), 4.32 (m，2H), 4.54 (d， 1H), 4.63 (d, 1H), 7.18 (d, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 12.73 (s, 1H)。實例139 155 氧基)·Μ[(‘氣-3-氰基-5-曱基-1Η-。比咯_2-基)銷其! 胺基}略。定-1 -基]_4·(η比唪_2_ «、 1,3-嗟唑-5-甲酸 ”幻- 〇>-〇H ^NMR: 1.84 (d, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 7.15 (s, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.87 (d, 2H), 9.25 (s, 1H)，12.97 (s，1H)。實例140 實例根 156-158 據為實例43所述之程序合居 ί以下化合物。實例 156 化合物 '~ ------ 資料 SM ^(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯 _5•甲基_ J1-吡咯_2_基)羰基]胺基}3-丙氧基旅咬-1-基] 基)-1’3-"塞唾_5-甲酸曱酉旨 Clwa ΛΧ：：〇ν〇. S 〇 \ *Η NMR (400 MHz, DMS0-d6): 0.81 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.79 (br s, 2H), 2.18 (s，3H)，3.44 (m, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.65 (s, 3H),3.71 (s, 3H), 3.91 (br s, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)，12.04 (s, 1H)。中間物115 及中間物9 ----- 131767.doc -124 200906412 實例化合物資料 ------1 SM 157 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5_曱基_ 1Η-Π比嘻_2_基)幾基]胺基丨_3_丙氧基旅咬-1 -基]-4-(3-氟°比咬-2-基)_ 1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 A Cl\_vcl 〇〇、 'HNMR(400MHz, DMSO-d6): 0.80 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.78 (br s, 2H),2.18(s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.64 (br s, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.29 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.45 (s, 1H;，12.14 (s，1H)。中間物115 及中間物 86 158 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯冰甲基· 1H-吡咯_2·基)羰基]胺基卜3_丙氧基哌啶-1-基]-4十比嗪-2-基)_丨3_读唑-5-曱酸乙酯 ’嘆 CInwc 丨广 Ντ^〇 ^NMR (400 MHz， DMSO-d6): 0.80 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.78 (br s, 2H), 2.18(s, 3H)，3.39 (m，5H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (br s, 2H), 7.11 (d, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。中間物115 及中間物6 實例 159-161 根據為實例1所述之程序合成以下化合物。實例化合物資料 SM 159 2-[(3^，4/?)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基_ 1//·吡咯_2·基)羰基]胺基卜3_丙氧今0底咬1 -基]-4·( 1 -甲基-1/7-1，2,4-三唑-5-基)-1，3-嘆唑_5·甲酸 CK__ CI 1 ^-〇H Ο ------ !ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-de): 0.81 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.79 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H),3.44 (m, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.65 (s, 3H),3.91 (br s, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.04 (s, 1H)。實例156 131767.doc •125- 200906412 實例化合物資料 SM 160 2-[(38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基哌啶-1-基;M-(3-氟吼啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 CL C1 Η ο〇.Ί1νυΆ i y〇H O 'HNMR(400MHz, DMSO-d6): 1.04 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.78 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H),3.37 (m, 2H),3.60 (t, 2H), 3.64 (br s, 1H), 4.29 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.45 (s, lHi 12.14 (s, 1H)。實例157 161 2-[(3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-丙氧基娘11定-1 -基]-4-(°比唤-2-基)-1，3·σ塞唾-5-曱酸 Cl' /CI 1 V〇H Ο !H NMR (400 MHz, DMSO-de): 1.04 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.78 (brs, 2H)，2.18 (s,3H), 3.39 (m, 5H), 4.25 (br s, 2H), 7.11 (d, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。實例158 實例162 2_{(38,41〇-4-[(4-氯-3-氰基-5-甲基-111-吡咯-2-羰基）-胺基】-3-氟-旅咬_1-基}-4-吼唤-2-基-嘆吐-5-甲酸乙酿

在10 mL圓底燒瓶中裝入於2 mL DMF中之4-氣-3-氰基-N-((3S，4R)-3-氟哌啶-4-基）-5-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺氫氣 131767.doc -126- 200906412 酸鹽（WO 2006/087543，107 mg，0.33 mmol)及 2-氣-4-(吡嗪-2-基）噻唑-5-甲酸乙酯（中間物116，90 mg，0.33 mmol) 且在室溫下授拌。向其中添加二異丙基乙胺（0.174 mL，1

mmol)且在60°C下將所得反應混合物授拌4小時。由LCMS 監測反應混合物’且LCMS概況展示在4小時之後反應完成。在真空中蒸發反應混合物且添加冰冷之水。超音波處理混合物且過濾固體沈澱且在高真空下將其乾燥以得到固體狀標題化合物（1 75 mg)。 MS (ES+):對於 C22H25ClN7〇3S 為 518 實例 163-167 以類似於實例162之方式，自舶上 ,,_ ^ ^ 、目所列起始物質及相應氯噻 σ坐製備以下化合物。使所得粗物暂土， . 卞祖初質未經一步純化便用於下一步驟。

131767.doc -127- 200906412 實例化合物 m/z (ES+) SM 164 2-{(3S，4R)-4-[(4-氯-3,5-二甲基-1Η-η 比口各_2 罗炭基)-胺基]_3_氟-!1底°定-1-基}-4-喷。定-4-基_11塞。坐_ 5-甲酸乙酯 507 中間物2及中間物117 對掌性 K 〇 F >〇 0 ) 165 166 2-{(3S，4R)-4-[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-。比略__2一幾基)-胺基]-3-曱氧基基-噻唑-5-曱酸乙酯 Cl CN 對掌性 Η 。 0 _」_ 2-{(3S，4R)-4-[(4-氣-3-氰基 _5·曱基 _1Η_Π 比咯羰基)胺基]_3_曱氧基-哌啶小基} 出-°比0坐-3-基)-〇塞〇坐-5-甲酸乙酿土 Cl WCN μ 531 中間物2及中間物119 533 中間物60及中間物119 Η ο 0'^Ν^ν^Ν^ 1 V〇 0 、— ----_ 131767.doc •128- 200906412 實例化合物 m/z (ES+) SM 167 2_{(3S，4R)-4_[(3,4-二氣-5-曱基各-2-幾基)-胺基]-3-曱氧基-旅淀-1-基}-4-(1·曱基·ιη_ °比峻-3-基)-^σ；^-5·曱酸乙醋 Cl CI 1 V〇乂/ l 542 中間物60及 3,4-二氯-5-曱基-1//-吡咯-2-曱酸 ((3S，4R)-3-曱氧基-旅啶-4-基)-醯胺（WO 2006087543) 實例168 2-{(38,411)-4-【（4-氱-3-氰基-5-甲基_111-吡咯-2-羰基）-胺基]-3 -氟-旅咬- l-基}-4-0比唤_2_基-嗟唾_5·甲酸

將單水合氫乳化链（131 mg，5.48 mmol)於水（1 mL)中之溶液添加至2-((3S，4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酿胺基）-3 -氟u底咬-1-基）-4-( 比嗪-2-基）嗟嗤-5-曱酸乙酯 (實例 162 ’ 142 mg，0.27 mmol)於 THF(8 mL)及 MeOH(2 mL)中之攪拌溶液中，且在60°c下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物濃縮且溶解於水（5 mL)中。以6 N氫氣酸酸化溶液’且收集所形成之沈澱，將其以水洗滌且在高真空下乾燥（82 mg，61.1%)。 MS(ES+):對於 C2〇Hl7C1N7〇3a49〇 131767.doc -129- 200906412 H*NMR [DMSO-d6] δ : 1.85-1.95(m, 2H); 2.20(s, 3H); 3.50-3.60 (m, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.25-4.43 (m, 2H); 4.90-5.10 (d, 1H); 8.30(d, 1H); 8.9〇(d5 2H) ;9.30(s, 1H) ; 13.0(bs, 1H); 15.15(bs, 1H) » 實例 169-173 藉由與實例168類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下化合物。實例化合物 M/Z JH NMR (300 MHz) (δ) SM 169 2-[(3S，4/〇-4-{[(4-氯-3,5-二曱基-1//-吡咯_2_基)羰基]胺基}-3-氟哌啶-1-基]-4-°比0秦-2-基-1,3-0塞0坐-5-曱酸 pN對掌性 K 〇 f y〇 HO 479 H】NMR [DMSO-d6] δ: 1.80-1.95(m, 2H); 2.17(s, 3H); 2.2l(s, 3H); 3.35-3.42 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.25-4.47 (m, 2H); 4.90-5.05 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 8.85(d, 2H); 9.30 (s, 1H); 11.35 (bs, 1H); 15.10 (bs，1H)。實例 163 170 2-[(3S，4/〇-4-{[(4-氣-3,5-二甲基-1//- 。比略-2-基)魏基]胺基}·3-氣派咬小基]-4-嘧唆-4-基-1，3-嘆唑-5-甲酸對掌性 HO’ 479 H,NMR [DMSO-d6] δ : 1.79-1.91(m,2H); 2.15(d, 6H);3.35-3.42 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.25-4.47 (m, 2H); 4.85-5.05 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 8.25 (d, 2H) ; 9.10(d, 2H); 9.40 (s, 1H); 11.30(bs，1H)。實例 164 131767.doc -130- 200906412 實例 —-------- 化合物 Μ/Ζ !H NMR (300 MHz) (δ) SM 171 2-[(3*S,4/?)-4-{[(4-氯-3-氰基曱美_ li/-D比洛·2·基)幾基]胺基卜3_曱氧基哌咬-1-基]·4_嘧啶_4_基_1，3_嗟唑: 甲酸 Ν α\// 對掌性费Ρ好 ΗΟ 502 H*NMR [DMSO-d6] δ: 1.75-1.90 (m，2H); 2.20 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.60 (s, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.25-4.47 (m, 2H); 7.75(d, 1H); 8.30 (d, 2H); 9.15 (d, 1H); 9.35 (s, 1H) 12.65 (bs，1H)。實例 165 172 2-[(3*S，4i?)-4- {[(4-氯-3-氰基-5-曱基_ 17/-吡咯-2-基)羰基]胺基}_3_甲氧基娘咬-1_基]-4-(1-甲基-1//-。比哇基H，3-噻唑-5-甲酸 C，\.CN r=\對掌相 H 1 〇' sJV〇 ' HO 504 rfNMR [DMSO-d6] δ: 1.75-1.90 (m,2H); 2.20 (s, 3H); 3.35-3.50 (m, 5H); 3.60 (s, 1H); 3.90-4.0 (m, 4H); 4.25-4.45 (m, 2H); 6.85 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 12.75 (bs, 1H) ° 實例 166 173 2-[(3&4/?)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1汰吡咯-2-基)羰基]胺基}-3·甲氧基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1好比唑-3-基)一 1，3-噻唑-5-甲酸 CIW.ci p 對掌性 \ ΗΟ 513 H,NMR [DMSO-d6] δ: 1.75-1.85 (m,2H); 2.20 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.60 (s, 1H); 3.95-4.0 (m, 4H); 4.25-4.45 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 12.10 (bs, 1H); 15.0 (bs, 1H)。實例 167 製備起始物質中間物1 2-氣_4_变咬-2-基-1，3-嘆嗤-5-甲後乙醋 131767.doc -131 - 200906412

將2_胺基嘧啶-2-基_丨，3_嘍唑-5-甲酸乙酯（中間物23 ; 〇·55 g，2·2 mm〇1)懸浮於冰乙酸（2() ml)及濃 HC1(3〇 ml) 中°將溶液冷卻至〇°C且向其中逐滴添加亞硝酸鈉於水（15 ml)中之溶液。在〇〇c下攪拌i〇 min之後，將反應緩慢溫至至皿且授拌1小時。一旦藉由LCMS顯示完成’即逐滴添加尿素（0.25 g)於水（1〇如）中之溶液。在室溫下攪拌30 min 之後，在減壓下移除溶劑。以飽和NaHC03(水溶液）及 EtOAc分溶殘餘物。將其以Et〇Ac萃取（3次），以^^8〇4乾燥’且濃縮產生橙色油狀物（0.20 g)，其未經純化便使用。MS (ES) (M+H)+ :對於 C10H8ClN3O2S 為 270 中間物2-12 藉由中間物1中所述之程序自所示起始物質（SM)製備以下中間物。中間物化合物資料 SM 2 2-氣-4-嘴唆-4-基-1，3_°塞唑-5-曱酸乙酯 /τ~Ν (') Jl t /°〜/ o ------------— MS (ES) (M+H)+ :對於 C10H8ClN3O2S 為 271 NMR: 1.19 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.98 (d, 2H), 9.29 (s, 1H) 中間物24 --------- 131767.doc -132· 200906412 中間物化合物資料 SM 3 21-氣-2,4，-二-1，3-噻唑-5’-曱酸曱酯〇产N 〇 MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C8H5C1N202S2 為 261 NMR: 3.84 (s，3H)，8.02 (m, 2H) 中間物25 4 4-[2,6-雙(二曱基胺基)嘧啶-4-基]-2-氯-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 / 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C14H18C1N502S 為 356 NMR: 1.21 (t, 3H),3.08 (s, 3H),3.10(s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.45 (s, 1H) 中間物26 5 2-氣-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 fv。 N—/ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C12H12C1N304S 為 330 NMR: 1.14 (t, 3H),3.89 (s, 6H),4.21 (q, 2H), 6.37 (s, 1H) 中間物27 131767.doc -133- 200906412 ί 中間物化合物資料 SM 6 2-乳-4_°比嘻-2-基-1，3-σ塞唑-5-曱酸乙酯 _ρ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C10H8ClN3O2S 為 270 NMR: 1.16 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 8.76 (m, 2H), 9.03 (s, 1H) 中間物28 7 4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-氣-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 C13H9C1N202S2 為 325 NMR: 1.27 (t, 3H),4.34(q, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.08 (d, 1H)，8.22 (d, 1H)。中間物29 8 2-氣-4-[l-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 1 S\Q\ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 CnHuClNsC^S 為 302 NMR:3.34(s, 3H), 3.62 (m, 2H),3.81 (s, 3H), 4.22 (m, 2t4 7.24 (s, 2H)。中間物19 131767.doc -134- 200906412 中間物化合物資料 SM 9 2-氯-4-(1-曱基-1 Η-1,2,4-三唑-5-基)-1,3-噻。坐-5-甲酸曱酉旨 T s\〇\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C8H7C1N402S 為 259 NMR: 3.92 (s, 6H), 8.04 (s, 1H)。中間物20 10 2-氣-4-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-1，3-。塞嗤-5-曱酸甲酯 Λ 。丨-^/1 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C9H8C1N302S 為 258 NMR:3.73 (s, 3H),3.81(s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)。中間物16 11 2-氣-4-(1,4,5-三曱基-1H_ 咪唑-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸曱面旨 vi~ CI-K7 1 sAr〇\ 0 MS (ES) (M+H)+ :對於 CnH12ClN302S 為 286 NMR: 2.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H),3.34 (s, 3H),3.61 (s, 3H)，7.90 (s，2H)。中間物21 131767.doc -135- 200906412 中間物化合物資料 SM 12 2-氯-4-(1-甲基-1H-咪嗤-4-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 / £/> Cr]-- l sVi ο I MS (ES) (M+H)+ :對於 C10H1()ClN3O2S 為 272 NMR: 1.42 (t, 3H),3.81 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.21 (s，1H)。中間物22 中間物13 2 -氣- 4-®Λ咬-2-基-1，3-雀吐-5-甲酸乙醋

向2·側氧基-4-吡啶-2-基-2,3·二氫_ι，3-噻唑甲酸乙酯 (0.42 g，1.7 mmol)於純氧氣化磷（5 ml)中之溶液中添加吡啶且將反應加熱以回流。3小時之後，LCMS表明轉化完成。濃縮反應混合物以移除氧氣化磷。將殘餘物以水稀釋且以EtOAc萃取三次，以MgS〇4乾燥且濃縮至棕色油狀物 (0.35 g)。 MS (ES) (M+H)+ :對於；nmr: } 16 (t，3H)，4.21 (q，2H)，7·52 (dd，1H)，7.82 (d，1H), 7.96 (t 1H)，8_65 (d，1H)。 131767.doc -136- 200906412 中間物14 2-氣-4-(l-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜liy_咪唑基）-1，3-嘆唑-5-甲酸甲酯

在室溫下將第三丁腈（0.81 ml ’6.25 mmol)逐滴添加至 1·5 g(4.2 mmol)2-胺基-4-(1-{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基]曱基丨-ΙΗ-味嗤-2-基）-1，3-°塞唾-5-曱酸曱g旨（中間物17)及9〇〇 mg CnCl2於30 ml CH3CN中之混合物中。攪拌i小時之後，以NaHSOd水溶液）使混合物驟冷且將其以水稀釋，隨後以 EtOAc萃取兩次。將EtOAc萃取物以鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)且濃縮以得到油狀物，在石夕膠（1 〇〇% dcm，接著梯度溶離至於DCM中之90¾ EtOAc)上層析該油狀物以得到 800 mg固體：MS (ES) (M+H)+:對於 ci4H2〇N3〇3SSi 為 374 ;醒R: _0.13 (s，9H)，0.75 (m，2H)，3 32 (m，4H)，3 87 (s，3H)，5.32 〇, 2H)，6.04 (s，2H)。中間物15 藉由與中間物14類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。 131767.doc •137· 200906412 中間物化合物資料 SM 15 2-氯-4-[1-(曱氧基曱基)-1//-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 α~<’ X a γχ 0 MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C10H10CIN3O3S為 269 NMR: 3.22 (s, 3Η), 3.78 (s，3H)，5.35 (s, 2H)，7.32 (s，2H)。中間物18 中間物16 2-胺基-4-(1-甲基-1//咪嗅-2-基）-1,3-嗔嗤-5-甲酸甲酯

將ΛΓ-碘代丁二醢亞胺（9 3 g ’ 41 mm〇i)添加至7 52 g(41 mmol)3-(l -曱基_1//_咪。坐_2_基）_3_氧丙酸曱酯（中間物48)及 7_5 g Amberlyst-15樹脂於400 ml EtOAc中之混合物中，接著在室溫下授拌1小時°慮出樹脂且以EtOAe沖洗。自遽液移除溶劑且將殘餘物溶解於乙财。慮出不溶性物質且以額卜乙起冲&。自遽液移除溶劑，且將殘餘物溶解於細 Η中隧後添加4.7 g(62 mmol)硫脲。在回流下將 =合物加熱〗小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於Ναό;水 :液：。藉由過遽收集不溶性物質，且將其以水充分沖 …在真空中乾燥固體，得到451 g產物。ms (es) I3l767.doc -J38- 200906412 (M+H) ·對於 C9H10N4〇2S 為 239 ; NMR: 3·48 (s, 3H)，3 57 (S，3H)，6.90 (s，⑴），7.12 (s, 1H)，7.98 (s，2H)。中間物17-22 藉由與中間物16類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 17 2-胺基-4-( 1 - {[2-(三曱基矽烷基)乙氧基]曱基} -1H-咪唑-2- 基)-1，3 -噻唑-5 -甲酸曱酯 ! \丨，〇 A MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C14H22N403SSi 為 355 NMR:-0.14 (s，9H)，0.67 (m, 2H)，3.34 (m，2H), 3.62 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.35 (s, Hi), 7·95 (s, 2H)。 ——一中間物45 N、 H2N—^ i V-°\ ί ίί 0 18 2-胺基-4-[l-(曱氧基曱基)-1H-咪唑·2-基]-1，3-噻唑-5-曱 MS (ES) (M+H)+ :對於 C10H12N4O3S 為 269 _ 丨_一中間物46 酸甲酯、0， h2h—\ | s’ Υ0、〇 NMR:3.23 (s, 3H),3.71 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.44 (s, 2H) 〇 I31767.doc • 139- 200906412 ί 中間物化合物資料 SM 19 2-胺基-4-[1-(2-曱氧基乙基)_ 1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯 1 Ο Λ η h2n^ ] 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C„H14N403S 為 283 NMR: 3.22 (s，3H)，3.61 (m, 2H), 3.69 (s，3H), 4.32 (m, 2H), 7.91 (s, 2H), 8.41 (s, 2H)。中間物47 20 2-胺基-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯 η2ν-</ I 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C8H9N502S 為 240 NMR: 3.61 (s, 3H),3.71 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s，2H) 〇中間物44 21 2-胺基-4-(l，4,5-三曱基-m-咪唑-2-基)-l，3-噻唑-5-甲酸曱酯 H2N-~[ s\°\ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C9H1()N402S 為 267 NMR: 2.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.61 (s，3H)，7.89 (s, 2H)。中間物49 131767.doc -140- 200906412 令間物化合物資料 SM 22 2-胺基-4-( 1 -曱基-1H-咪唑-4-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯「A ί/> H2N™^f 1 vV〕 ο ! MS (ES) (M+H)+ :對於 CloHl2N402S為253 NMR: 1.15 (t, 3H),3.62 (s, 3H), 4.15(q, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。中間物43 中間物23 2-胺基-4-嗜咬-2-基-1，3-嗟峻-5-甲酸乙酯

在回流下將2 -埃-3 -側氧基-3 -哺咬-2 -基丙酸乙醋（中間物

、3〇，1.73 g ’ 5.4 mmol)及硫腺（〇·62 g，8· 1 mmol)於 Et〇H

中之懸浮液加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將反應濃縮。將殘餘物懸浮於水中且以飽和NazCOs水溶液鹼化。渡出所得沈澱且以EtOAc萃取濾液（3次）。以MgS〇4乾燥有機萃取物且將其濃縮至橙色油狀物（〇 55 g，41%)。MS (M+H)+ :對於 c1〇h1()N402S 為 251 ; NMR: 0.97 (t，3H), 3.95 (q, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.05 (d, 1H)。 131767.doc -141 - 200906412 中間物24-29 藉由中間物23中所述之程序以下中間物。所示起始物質（SM)製備中間物化合物資料

SM 24 2-胺基-4-°密。定-4-基-1 5-甲酸乙酯 f

MS (ES) (M+H)+ :對於 C10H10N4O2S 為 251 NMR: 1.08 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.86 (d, 1H),9.21 (s, 1H) 中間物31 25 2'-胺基-2,心二-1，3-噻唑-5'-甲酸甲酯

MS (ES) (M+H)+ :對於 C8H7N302S2 為 242 NMR: 3.67 (s, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.92 (s, 2H) 中間物32 131767.doc -142- 200906412 中間物化合物資料 SM 26 2-胺基-4-[2,6-雙(二曱基胺基）嘧啶-4-基]-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 / '~~~N 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C14H20N6O2S 為 337 NMR: 1.22 (t,3H), 3.19 (s, 12H), 4.21 (q, 2H), 6.75 (s, 1H), 8.21 (s, 2H) 中間物33 27 2-胺基-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 fv。户N \ 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C12H14N404SS311 NMR: 1.02 (t, 3H), 3.86 (s, 6H), 4.03 (q, 2H)， 6.27 (s，1H)，7.94 (s, 2H) 中間物34 28 2·胺基-4-σ比嘻-2-基-1，3-°塞。坐-5-曱酸乙酯〇戶Ν 〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 C10Hk)N4O2S 為 251 NMR: 1.07 (t, 3H), 4.04 (q, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.81 (s, 1H) 中間物35 131767.doc • 143 - 200906412 中間物化合物資料 SM ~~ 29 2-胺基-4-(1,3-苯并》塞唾-2-基)_ 1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 MS (ES) (M+H)+ :對於 C13H11N3O2S2 為 306 中間物36 )—-fsj NMR: 1.16(t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.06 (m, 3H), 8.12 (d, 1H) 〇 ---— 中間物30 2-碘-3-側氧基-3-嘧啶-2-基丙酸乙酯

向3-側氧基-3-嘧啶-2-基丙酸乙酯（中間物37 ; 1.19 g， 6，1 mmol)於EtOAc中之懸浮液中添加N-碘代丁二醯胺38 g ’ 6.1 mmol)及 Amberlyst-15樹脂（1.19 g)。在室溫下搜掉 3 0 min之後，LCMS展示所需產物與雙碘化產物之混合物。（注意：一旦結束即處理反應。過度反應時間導致分解）。過濾、反應混合物以移除Amberlyst-1 5樹脂。將淚液濃縮至橙色油狀物，接著將其懸浮於乙醚中。過濾所得沈殿且將其用乙醚洗滌。將濾液濃縮至橙色油狀物（173 Ο 89%)。MS (ES) (M+H)+ :對於 C9H9IN203 為 321 中間物31_36 131767.doc -144- 200906412 藉由中間物30中所述之程序，自所示起始物質（SM)製備以下中間物。中間物化合物資料 SM 31 2-块-3-側氧基-3-^σ定-4-基丙酸乙酯 0 〇 ίΝγ\^〇〜 N J ' MS (ES) (M+H)+ ：對於C9H9IN203為 321 NMR: 1.11 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.16(d, 1H), 9.42 (s, 1H) 中間物38 32 2-碘-3-側氧基-3-(1，3-噻唑-2-基）丙酸曱酯 MS (ES) (M+H)+ : 對於C7H6IN03S為 312 中間物50 33 3-[2,6-雙(二曱基胺基)嘧啶-4-基]- 2-織-3-氣丙酸乙酉旨 I 0 0 1 人 MS (ES) (M+H)+ ：對於 c13h19in4o3 為407 NMR: 1.19 (t, 3H), 3.06 (s, 6H),3.17 (s, 6H), 4.09 (q, 2H), 6.41 (s, 1H) 中間物39 34 3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-碘-3-氧丙酸乙酯 I 0 0 °γΝ^Α[Λ〇-\ 1 /〇 MS (ES) (M+H)+ ：對於 c„h13in2o5 為 381 中間物40 131767.doc -145 - 200906412 中間物化合物資料 SM 35 2-碘-3-側氧基酯〇 -3-吡嗪-2-基丙酸乙〇 MS (ES) (M+H)+ ：對於C9H9IN203為 321 中間物41 36 3-(1，3-苯弁嗟0坐-2·基)-2-蛾-3-氧丙酸乙酯 //〇 I ο MS (ES) (M+H)+ ：對於 c12h1qino3s 為376 中間物42 中間物37 3 -側氧基-3 -喊咬-2 -基丙酸乙醋

向 °密。定-2-曱酸（0.99 g，7.98 mmol)於無水 THF(20 ml)中之溶液中添加幾基二°米σ坐（1.55 g，9.57 mmol)且在回流下將懸浮液加熱2小時。接著將混合物冷卻至室溫且未經處理或純化便加以使用。在獨立燒瓶中，將丙二酸單乙酯 (0.94 ml，7.98 mmol)懸浮於無水THF(20 ml)中且冷卻至〇°C。逐滴添加溴化曱基鎂（5.32 ml，15.96 mmol，3.0 Μ於乙醚中）。在0°C下攪拌20 min之後，緩慢添加先前製備之 131767.doc -146- 200906412 粗咪唑化合物（imidazolide)溶液。接著在回流下將反應加熱隔仪。冷卻至室溫之後，以水稀釋反應混合物且以濃 HC1將其酸化至PH 5。以EtOAc萃取溶液（3次），將其以 MgS〇4乾燥且濃縮至黃色油狀物（1.19 g，77。/。）。NMR展示 :稀醇形式之2:1混合物。 MS (ES) (M+H)+ :對於 C9Hi〇N2〇3 為 195 ; NMR: 1.13-1.29 (t, 3H)，4.05-4.28 (q， 2H), 4.18 (S} 2H), 7.62-7.76 (t, 1H), 8.95-9.06 (d, 2H), 11.79 (s，4H)。中間物38-43 藉由中間物37中所述之程序，自所示起始物質（SM)製備以下中間物。

(q，2H，1/3) 6.34 (s, 1H 1/3)7.91 (d, 1H, 1/3)795 (d, 1H, 2/3) 9.04 (d, iH (s，1H，1/3) 9.43 (s，1H， 1/3) 9.15 (d, 1H, 2/3) 93〇

131767.doc -147- 200906412 中間物化合物資料 ~~~ SM 40 3-(4,6-二曱氧基喂咬_2_ 基)-3-氧丙酸乙雖〜V、又，、、 /0 -- ------ MS (ES) (Μ+Η)+ :對於 C„H14N205 為 255 4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酸 41 3-側氧基-3-。比嗪_2-基丙酸乙酯 --------- MS (ES) (M+H)+ :對於 C9H1()N203 為 195 NMR: 1.15 (t，3H)，4.11 (q， 2H)，4.18(s，2H)，8.82(s， 1H), 8.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H) -------- 吡嗪-2-甲酸 42 3-(1,3-苯并噻唑_2-基)_3_氧丙酸乙酯〇 MS (ES) (M+H)+ :對於 CuHnNC^S 為 250 NMR: 1.17 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.27 (m, 2H) 1，3-苯并噻唑-2-曱酸 43 3-(1-甲基-1H-咪唑_4_基)_ 3-氧丙酸乙酯 0 0 ° w NMR: 1.25 (t, 3H),3.72 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.18(q, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)。 1-甲基-1H-咪嗤-4-甲酸中間物44 3-(l-甲基-l/f-1,2,4-三哇·5_基）_3_氧丙酸甲酯 0

131767.doc 200906412 將NaH(7.84 g，1 96 mmol，油中之60%懸浮液）逐份添加至 6.18 g(34.5 mmol)l-(l-甲基-1//-1，2,4-三唑-5-基）乙酮 (Ohta, S·; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-3 1)於1 00 ml碳酸二甲酯中之溶液中。將混合物加熱至90°C 歷時2小時，形成稠漿料。冷卻至室溫之後，將混合物緩慢轉移至冰上之1 N HC1。以NaHC03使混合物之pH值達至約7，隨後以NaCl使其飽和，且以EtOAc萃取4次。將 f EtOAc乾燥（MgS04)且濃縮以得到油狀物，在矽膠（100% DCM，接著梯度溶離至於DCM中之50% EtOAc)上層析該油狀物。獲得油狀產物（5.3 g)。NMR: 3.78 (s，3H)，4.11 (s，2H), 4.22 (s，3H)，7.94 (s，1H)。中間物45-50 藉由與中間物44類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 45 3-側氧基-3-(1-{[2-(三曱基矽烷基)乙氧基]曱基}-1Η-咪唑-2-基)丙酸甲酯 \ · /^Ί —/~~Ν 1 / γΗ 〇 / MS (ES) (M-H)'：對於 C13H22N02Si 為 297 NMR:-0.14(s, 9H), 0.82 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.71 (s，1H)。中間物51 131767.doc -149- 200906412 中間物化合物資料 SM 46 3-[1-(曱氧基曱基)-1Η-咪唑-2-基]-3-氧丙酸曱酉旨 MS (ES) (M+H)+ ：對於c9h12n2o4為 213 NMR: 3.41 (s，3H)， 3.75 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (s, 1H)。中間物52 47 3-[l-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑-2-基]-3-氧丙酸甲酯 Ο〆 Ά MS (ES) (M+H)+ : 對於 C1()H14N204 為 227 NMR: 3.18 (s, 3H), 3.61 (m，5H), 4.07 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)。中間物53 48 3-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-3-氧丙酸曱酯 MS (ES) (M+H)+ ：對於C8H1QN2〇3為 183。 1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮 (Abarca-Gonzalez, B.; Jones, R. A.; Medio-Simon, M.; Quilez-Pardo, J.; Sepulveda-Arques, J.; Zaballos-Garcia, E. Synth. Comm. (1990), 20(3), 321-31)。 131767.doc -150- 200906412 中間物化合物資料 SM 49 3-側氧基-3-(1,4,5-三曱基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯 ^ 0 1 NMR: 2.21 (s, 6H), 3.72 (s，3H)，3.86 (s， 3H)，4.10(s，2H)。中間物54 50 3-側氧基-3-(1,3-噻唑-2-基）丙酸甲S旨 CVT 〇 u MS (ES) (M+H)+ ：對於c7h7no3s為 186 NMR: 3.65 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.29 (d, 1H) 1-(1,3 -噻唑-2-基)乙酮中間物51 1-(1-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基】甲基卜1开_咪唑_5·基）乙酮

將30 ml(75 mmol)之2_5 Μ正丁基鋰於己烷中之溶液緩慢添加至8.48 g(61.3 mmol)l-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基}-1Η-咪唑（1^8111^,8.凡；：《1^,8.;取经611,\¥· Ze". (1988)，29(28)，3411-14)於 200 ml 在乾冰-丙酮浴中冷卻之THF中的溶液中。授拌1小時之後，迅速添加8 ml(75 mmol)7V-甲氧基-Λ/'-曱基乙醯胺，且使溶液經 3 0 min溫至室溫。在以NH4C1水溶液中止反應之後，將混 131767.doc -151 - 200906412 合物以水稀釋且以EtOAc萃取兩次，將其以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮以得到油狀物，在矽膠（1 〇〇% DCM，接著梯度溶離至於DCM中之50% EtOAc)上層析該油狀物。以可流動油之形式獲得產物（8.5 g)°NMR: -0.13 (s，9H), 0.82 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.21 (s，1H), 7.72 (s，1H)。中間物52-54 藉由與中間物5 1類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 52 1-Π-(甲氧基曱基)-1H-味唑·2_基]乙酮 -cr NMR: 2.72 (s, 3Η), 3.35 (s, 3H),5.75 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) 〇 1-(甲氧基曱基)-lH-口米口坐(Manoham，T. S.; Brown, R. S. J. Org. Chem. (1989), 54(6), 1439-42)。 53 曱氧基乙基)_ 1H-咪唑，2_基]乙酮〇-/ MS (ES) (M+H)+ :對於 C8H12CN202為 169 NMR: 2.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H),3.71 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)。 1-(2-曱氧基乙基)-1Η-咪唑(WO 2003055876 Al) 54 1-(1,4,5-三曱基-1Η-咪唑-2-基）乙酮 ν<Νχ NMR: 2.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)，3.88 (s，3H)，3.34 (s, 3H), 3.71 (m, 2H)。 1，4,5-三甲基-111-咪唑 (US 6177575 Bl) 131767.doc -152· 200906412 中間物55 2’-胺基-2-氣-4,4’-二-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯

在回流下將770 mg(3.6 mmol)2-氣-4-(氣乙醯基）_1，3_噻 °坐-5-甲酸甲酯（中間物61)及270 mg(36 mmol)硫脲於2 ml MeOH中之溶液加熱9〇 min。移除溶劑，且將殘餘物溶解於水中且以Na2C〇3水溶液處理，收集沈澱之固體，將其以水洗滌且在真空中乾燥以得到67〇 mg產物：MS (ES) (M+H)+ :對於 c8H6C1N302S2 為 276 ; NMR (CDC13): 3.91 (s， 3H)，5.08 (s，2H)，7.28 (s，1H)。中間物56-57 藉由與中間物55類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 56 2-氣-2’-(甲基胺基)-4,4·-二-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 n_Vv_h MS (ES) (M+H)+ : 對於 c9h8cn3o2s2 為290 NMR(CDC13): 3.01 (d, 3H),3.35(s, 3H), 5.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.71 (s, 1H)。中間物61及甲基硫脲 131767.doc -153· 200906412 中間物化合物資料 SM 57 2-氯-2'-(二甲基胺基)-4,4'-二-1，3-嘍唑-5-甲酸曱酯〇 \\ II Q —" N>V/ MS (ES) (M+H)+ : 對於 C10H10CN3O2S^ 304 NMR(CDC13):3.11 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 7.43 (s, 1H)。中間物61及 τν,τν-二甲基硫脲中間物58 2-氣-4-[(2五)-3-(二曱基胺基）丙-2-烯醯基]-1,3-噻唑-5-甲睃甲酯

在微波反應器中在100°C下將1 g(4.55 mmol)4-乙酿基-2-氣-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯（WO 2006087543 A1)及0.61 ml(4.6 mmol)二曱基甲醯胺二甲基乙縮醛於4 ml甲苯中之溶液加熱3小時。移除溶劑且以水稀釋殘餘物，接著使其以NaC1 飽和。以EtOAc將溶液萃取3次，將其乾燥（MgS〇4)且濃縮。在矽膠（100°/。DCM，接著梯度溶離至於1)(：^中之5〇%

EtOAc)上層析殘餘物以得到48〇 ^^黏性油狀產物。nmr (CDC13): 2.88 (S, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.87 (s5 3H), 5.61 (d, 1H), 7.82 (s，1H)。 13I767.doc •154- 200906412 中間物59 2-氣-4-異嗔峻-5-基-1,3-咳唾-5-甲酸甲醋

在120(：下將1.18 111经(4.3 111111〇1)2-氯-4-[(2£：)-3-(二曱基胺 ( 基）丙-2-烯酿基]-l，3-噻唑_5甲酸甲酯（中間物58)及285 mg(4.1 mmol)氫氣酸羥胺於4 ml AcOH中之溶液加熱90 min。移除溶劑且使殘餘物在NaHC03水溶液與EtOAc之間分溶。分離EtOAc，將其以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮。在矽膠（1:1己烷/DCM接著梯度溶離至1〇〇% DCM)上層析殘餘物以得到450 mg固體狀產物。MS (ES) (M+H)+ :對於 C8H5CIN2O3S 為 245 ; NMR: 3.91 (s，3H), 7.17(s，1H) 8.26 (s，1H)。 ί 中間物60 2-氣-4-(1及-"比嗤_5-基）-1，3_嘆唾-5-甲酸甲酯

在 120°C 下將 700 mg(2.6 mmol)2-氣-4-[(2 五)-3-(二甲基胺 131767.doc -155- 200906412 基）丙-2-烯醯基]-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯（中間物58)及193 mg(2.8 mmol)氫氣化肼於4 ml AcOH中之溶液加熱1小時。移除溶劑且使殘餘物在NaHC03水溶液與EtOAc之間分溶。分離EtOAc，將其以鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)且濃縮。在矽膠（100% DCM，接著梯度溶離至1〇〇% EtOAc)上層析殘餘物以得到200 mg白色固體狀產物。NMR: 4.00 (s，3H)， 7.12 (s，1H)，7.73 (s, 1H)，13.04 (s，1H)。中間物61 2-氣-4-(氣乙酸基）-l，3-嘆吐-5-甲酸甲酯

在回流下將2.0 g(9.1 mmol)4-乙醯基_2-氯-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯（WO 2006087543 A1)及 6.3 g(18.2 mmol)二氯碘化三甲基 > 敍於50 ml 1，2-二氣乙烧及20 ml MeOH中之溶液加熱3小時。移除溶劑’且將殘餘物溶解於Et〇Ac中且以 NaHS〇3水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥（MgS04)且移除溶劑得到 2.3 g油狀物：MS (ES) (M+H)+:對於C7H5C12N03S為 222 ; NMR (CDC13): 3.91 (s，3H)，4.72 (s，2H)。中間物62 (3S，4/?)-4-{[(3 - 氣-4-IL基-5-甲基-1好·咐(略_2·基）叛基】胺基}-3-甲氧基哌啶-1·甲酸乙酯 131767.doc -156- 200906412

在室溫下攪拌503 mg(2.7 mmol)3-氯-4-氰基-5-甲基-l//_ 吼洛-2-甲酸（中間物68)、（3iS，4⑺_4_胺基_3_甲氧基哌啶·卜甲酸乙酯（551 mg，2.7 mmol)(WO 2006087543 Α1)、羥基苯并三嗤（0.358 mg，2.7 mmol)及甲基嗎琳（0.58 ml，3 mmol)於DCM(100 ml)中之溶液，隨後添加1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（〇,5 88 mg，3 mmol)。在室溫下攪拌4小時之後’以EtOAc稀釋粗反應混合物且將其以飽和碳酸納水溶液、水、1 N HC1、水及鹽水洗務。接著將有機部分以MgS04乾燥且濃縮。在矽膠（100% DCM，接著梯度溶離至100% EtOAc)上層析殘餘物，得到固體，將其以MeOH濕磨以得到5 15 mg固體狀產物：MS (ES) (M+H)+ :對於 C16H21C1N404 為 367 ; NMR: 1.23 (t， 3H), 1.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.67-3.04 (m, 2H), 3.34 (m，4H)，3.41 (m，1H)，3.76-4.33 (m，5H)，7.25 (d, 1H)， 12.73 (s，1H)。中間物63 藉由與中間物62類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。 131767.doc -157- 200906412 中間物化合物資料 SM 63 (35；4i?)-4- {[(4-氰基-5-甲基-1从。比咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基略°定-1-曱酸乙酉旨 N^N 0 d \ MS (ES) (M-H)_ :對於〇16托2乂〇4為333 NMR: 1.22 (t, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-3.14 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.79-4.33 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 12.21 (s，1H)。中間物69 及(3又4/?)-4-胺基-3-曱氧基哌啶-1-曱酸乙酯Cwo 200608754 3 A1) 中間物64 3-氣-4-氱基-iV_[(35：，4/〇-3-甲氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1丑-吼咯-2-甲醯胺

在微波反應器中在120°C下將（3*S，4i?)-4-{[(3-氯-4-氰基-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯（中間物 62 ; 578 mg，1.57 mmol)及 0.83 ml(15.6 mmol)50% NaOH於7 ml MeOH中之溶液加熱2小時。將混合物以水豨釋且以NaCl使其飽和，隨後以THF萃取5次。乾燥（MgS〇4)THF萃取物且濃縮以得到物質，將其以MeOH 濕磨以得到215 mg白色固體：MS (ES) (M+H)+ :對於 Ci3H17ClN4〇4 為 297 ; NMR: 1.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (dm, 2H), 2.91 (dm, 1H), 3.14 (dm, 1H), 3.37 (m, 4H), 131767.doc -158- 200906412 7.23 (d，1H)，7.71 (s，1H)。中間物65 三氟乙酸（3S，4R)-4-{[(4-氰基-5-甲基_1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -甲氧基旅咬鎮

在微波反應器中在120°C下將（35*，4/〇-4-{[(4-氰基-5-甲基-1/ί-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯（中間物 63 ; 340 mg，1.0 mmol)及 0.54 ml(10 mmol)500/〇 NaOH於5 ml MeOH中之溶液加熱2小時。以水稀釋混合物且以NaCl使其飽和’隨後將其以THF萃取5次。將THF萃取物乾燥（MgS04)且濃縮以得到物質，藉由逆相HPLC(l〇-20%梯度具有0.1 % TFA的於水中之乙腈）純化該物質以得到 200 mg 呈 TFA 鹽之產物：MS (ES) (M-Η)-:對於 C16H22N404為 261 ; NMR: 1·71 (m，1H)，2.04 (m，1H)，2.34 (s, 3H), 3.02-3.34 (m, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H)，8.78 (m, 1H), 12.21 (s, 1H)。中間物66 4-氰*基-5-曱基_1 0比洛-2-甲酸乙醋 131767.doc -159- 200906412

在冰水浴中冷卻3 · 13 g(20 mmol)5-甲基-1//-°比11各-2-曱酸乙酯（Curran，T.P.; Keaney, M.T· 乂 Org. Chem. (1996), 61(25)，9068-9069)及 4 ml DMF 於 60 ml乙腈中之溶液。添加異氰酸氯靖醯酯（2 ml ’ 23 mmol)，且將混合物擾拌隔夜，同時溫至室溫。再添加異氰酸氯磺醯酯（〇 4 ml，4.6 mm〇1)’且將混合物攪拌3小時。添加飽和Na2C〇3水溶液 (40 ml)且移除溶劑。將殘餘物溶解於水中且以i:i Et〇Ac_ 乙喊萃取2次’使各萃取物再以水洗務兩次且以鹽水洗務一次。乾燥（MgS⑹經合併有機層且移除溶劑以得到Μ § 白色固體：MS (ES) (M+H)+ :對於c Μ χτ 野於C9H丨為〇2為179; nmr: 1.32 (t，3H)，2.35 (s，3H)，4.17 (q 7

(s lH)。 A 中間物67 3-氣-4-氰基_5·甲基·吡咯_2甲酸乙

131767.doc •160· 200906412 在微波反應器中將i.72 g(11.5 mmol)4-氰基-5-甲基-If 11比洛-2-甲酸乙醋（中間物66)及丨53 g(11 5 min〇i);v_氣代丁 —酿亞胺於20 mi DMF中之溶液加熱至7〇〇c歷時丨小時。移除溶劑且將殘餘物以水稀釋且以乙醚萃取兩次，使各萃取物再以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一次。乾燥（MgS〇4)經合併有機層且移除溶劑。在矽膠（丨〇〇% DCM，接著梯度溶離至100% EtOAc)上層析殘餘物以得到79〇 mg固體狀產物： MS (ES) (M-Η)·:對於 C9h9C1N2〇2 為 211; NMR: 1.32 (t， 3H), 2.35 (s, 3H), 4.32 (q, 1H), 12.85 (s, 1H) ° 中間物68 3-氣-4-氰基_5_甲基e比嘻_2_甲酸

在微波反應器中在l〇(TC下將760 mg(3.6 mmol)3-氣-4-氰基-5-甲基-17/-吡咯_2_曱酸乙酯（中間物67)及3.6 ml(7.2 mmol)2 N LiOH於15 ml MeOH中之溶液加熱3小時。添加額外2 N LiOH(l.〇 mi)，在1〇〇。〇下將混合物加熱1小時。將混合物以水稀釋且以1 N HC1酸化，隨後以EtOAc萃取2 次。將EtOAc萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮以得到 610 mg固體：MS (ES) (M-Η)··•對於c7h5C1N2〇2 為 183 ; NMR: 2.31 (s, 3H)，12.72 (s，1H)，13.31 (s，1H)。 131767.doc -161 - 200906412 中間物69 4-氟基-5-甲基-1好-吡咯-2-甲酸

在微波反應器中在l〇〇C下將390 mg(2.6 mmol)4·氰基-5-曱基-1//-吡咯-2-曱酸乙酯（中間物66)及2.6 ml(7.2 mmol)2 N LiOH於1 5 ml MeOH中之溶液加熱3小時。添加額外2 N U〇H(0.5 ml)，且在100°C下將混合物加熱1小時。將混合物以水稀釋且以1 N HC1酸化，隨後以EtOAc萃取2次。將 EtOAc萃取物以鹽水洗滌’乾燥（MgS04)且濃縮以得到3 17 mg固體：MS (ES) (M+H)+ :對於c7H6N202為 151 ; NMR: 2.31 (s, 3H)，7.01 (s，1H)，12.47 (s，1H)，12.75 (s，1H)。中間物70 2-氯-4-(4-甲氣基喊咬-2-基）嗟嗅-5·甲酸甲酯

131767.doc •162 200906412 將2-胺基-4-(4-曱氧基嘧啶_2·基）噻唑·5_甲酸甲酯（中間物71 ; 100 mg，〇·38 mm〇1)懸浮於4 ml冰乙酸及6 w氫氣酸中，將溶液冷卻至〇°C且逐滴添加在3 ml H2〇中之亞硝酸鈉（78 mg，1.13 mm〇i)。在0艺下攪拌1〇 min之後，將其溫至室溫且攪拌30 min直至LC-MS展示無起始物質剩餘。逐滴添加尿素（50 mg)於2 ml H2〇中之溶液，攪拌2〇 min。接著在減壓下將溶液體積減至約7 ml，緩慢添加Na2C〇3飽和水溶液，同時攪拌以中和溶液。&Et〇Ac(1〇 mlx3)萃取所得液體，將經合併EtOAc層以飽和NaHC03溶液及鹽水洗蘇’經MgS〇4乾燥且濃縮為油狀物。接著藉由以己烧/ EtOAc溶離之管柱層析來純化該油狀物，得到油狀所需產物（75 mg)°MS (ES) (M+H)+:對於 C1()H8N303S 為 286; NMR (CDCI3). 3.81 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 8.53 (d，1H)。中間物71 2-胺基-4-(4-甲氧基嘧啶-2-基）雀峻-5_甲酸甲酿

將3-(4-曱氧基嘧啶-2-基）-3-氧丙酸甲酯（中間物72 ; 25〇 mg，1.19 mmol)溶解於 EtOAC(10 ml)中，添加 Amberlyst 131767.doc •163· 200906412 15離子父換樹脂（230 mg)及η-换代琥珀醯亞胺（282 mg， 1.19 mmol) ’且在室溫下將反應混合物攪拌丨小時。過滤混合物且以MeOH沖洗濾餅，將經合併濾液濃縮至乾燥。添加任一者且濾出所得沈澱’將濾液濃縮為油狀物且在高真空下乾燥。向其中添加粗硫脲（136 mg，1.78 mmol)及 MeOH(l〇.〇〇 mi) ’且將混合物回流丨5 hr，冷卻至室溫，且過濾黃色沈澱且將其以MeOH洗滌，以飽和Na2C〇3水溶液洗蘇濾餅，且保持為所需產物（奶白色固體），接著將遽液遭縮至乾燥且懸浮於飽和NazCO3溶液（1 〇 mi)中，藉由過濾收集所得沈澱。LC-MS展示兩種固體均為所需產物（97

mg)。MS (ES) (M+H)+ :對於C10H10N4O3S 為 267 ; NMR (CDC13): 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.95 (br, 2H), 8.62 (d，1H)。中間物72 3·(4-甲氧基嘧啶-2·基）-3-氧丙酸甲酯

將1-(4-甲氧基嘧啶-2-基）乙酮（中間物73 ; 462 ，3 〇4 mmol)溶解於碳酸二甲酯（20 237 35 mm〇1)t，且使反應混合物冷卻至(TC，添加氫化鈉（291 mg，12.i5 mmQl)， 131767.doc -164- 200906412 且在0 C下將混合物擔挑1 〇 · 初攪拌10 mln，將溫度升高至1〇〇r，回流1小時。將混合物冷卻至室溫且緩慢傾入冰冷i N HC1溶液（20 ml)中’授拌5 min，使阳值回至約7，且以以〇心萃取。將有機層以鹽水洗滌且經MgS〇4乾燥，濃縮為油狀物。層析法得到2種化合物之混合物。藉由以 DCM/Et〇Ac(1〇G〜3()%)溶離《管柱純化得到油狀所需產物 (250 mg)，其未經一步純化便繼續用於下一步驟。ms (ES)(M+H)+:對於〇9Ηι〇Ν2〇4δΛ211。中間物73 1-(4-甲氧基嘧啶-2-基）乙明

N

0 將2-峨-4-曱氧基喷咬（中間物74 ; 1>62 g，6.84 mmol)溶解於無水THF(20 ml)中，冷卻至-i(TC，添加i-prMgdp μ 於乙醚中’ 3.42 ml，6.84 mmol)，且在〇°c下將反應混合物攪拌1小時。添加iV-曱氧基-iV-甲基乙醯胺（776 mg，7.52 mmol);將混合物緩慢溫至室溫隔夜。添加水（1〇 ml)且以 DCM萃取反應混合物。將有機層經MgS04乾燥，濃縮且藉由管柱層析（己烧/EtO Ac，梯度）純化以得到黃色固體狀之所需產物（470 mg)。MS (ES) (M+H)+:對於C7H8N202 為 153 ； NMR (CDC13)： 2.77 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.89 (d, 1H)，8.62 (d, 2H)。 131767.doc -165- 200906412 中間物74 2-碘-4-甲氧基嘧啶

N

將2-氯-4-甲氧基嘧啶（1〇5 g，7 26 mni〇i)溶解於 DCM(20 ml)中，冷卻至_5它，逐滴添加碘化氫（55%，刊 ^ mmol) ’在下將混合物攪拌4小時，接著缓慢溫至室溫隔夜。將反應混合物冷卻至〇。〇且添加KAO3以將溶液中和至PH = 7 ’接著添加30%偏亞硫酸氫鈉。以DCM(2〇 mlx3) 萃取此混合物。將有機層以無水NajO4乾燥，濃縮以得到作為所需產物之白色固體（I.62 g)。MS (ES) (M+H)+ :對於 C5H5IN20為 237 ; NMR (CDC13): 4.00 (s，3H)，6.73 (d， ⑴)，8_13 (d, 1H)。中間物75 ( 2-氣-4-(1,3,4-噁二唑_2-基）噻唑-5-甲睃乙酯

在無水乙腈（1〇 ml)中混合2-氣-4-(2-甲醯肼羰基）噻唑-5-甲酸乙賴（中間物76 ; 220 mg，0.79 mmol)、三苯磷（416 131767.doc -166- 200906412 mg ’ 1.58 mmol)、四氣化碳（0.154 ml，1.58 mmol)及 DIEA(0.415 m卜2.3 8 mmol)，在室溫下攪拌隔夜，LC_MS 表明SM消失且所需產物物質及副產物出現。蒸發溶劑且藉由官柱層析（DCM/EtOAc)純化殘餘物，得到所需產物 (78 mg)。MS (ES) (M+H)+ :對於 C8H6C1N303S 為 260 ; NMR (CDC13): 1.36 (t，3H)，4.40 (q，2H)，8.59 (s，1H)。中間物76 2-氣-4-(2-甲醢肼羰基）噻唑-5-甲酸乙酯

在5 ml無水DCM中混合2-氣-4-(氣羰基）噻唑_5_甲酸乙酯 (中間物 77 ; 300 mg，1 · 1 8 mmol)及 2,6-二甲基 η比咬（0.206 ml ’ 1.77 mmol)，將其冷卻至〇°C ’添加甲醯肼（73.8 mg， 1 ·20 mmol) ’在〇°c下將反應混合物攪拌5 min且逐漸溫至室溫隔夜。移除溶劑且藉由以DCM/MeOH梯度溶離之管柱純化殘餘物。獲得黃色固體狀之產物（230 mg)。MS (ES) (M+H)+ :對於 c8h8C1N304S為 278 ; NMR (CDC13): 1.38 (t， 3H)，4.44 (q，2H)，8_24 (s，1H)，9.41 (br，1H), 11.68 (br， 1H) 〇中間物77 131767.doc -167- 200906412 2-氣-4-(氣羰基）噻唑_5曱酸乙酯

將2-氯-5-(乙氧幾基）嗟嗤·心甲酸（2 §，8 49 _〇⑽解於無水DCM(15 ml)中，、失Λ ， j τ ’添加乙二醯二氯（1131 g，8 91 mmol) ’且將混合物冷細 v部至0 C ’添加2滴DMF且在室溫下授拌反應混合物直至鼓.、由/古！_ ^ 政泡彳T止。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物隔夜，得到a辨业# + + 灯巧日日體狀所需產物（2 15 g)。nmr (CDC13): 1.35 (t，3H)，4.37 (q, 2H)。中間物78

2-氣_4-(3_甲基-1，2,4-噁二唑_5_基）噻唑_5甲酸乙酯

在5 ml無水DCM中混合2-氣-4-(氣羰基）噻唑_5_甲酸乙酯 (中間物77 ; 300 mg，1.18 mmol)及 2,6-二甲基吡啶（0.206 ml ’ 1.77 mmol)，將其冷卻至0°C ’添加（z)-N，-羥基乙醯亞胺酿胺（WO 200032565 ’ 91 mg ’ 1.18 mmol) ’ 在〇°C 下將 131767.doc .168- 200906412 反應混合物攪拌5 min，添加DMF(2 ml)以幫助SM之溶合作用’且使反應混合物逐漸溫至室溫隔夜。移除dcm且將剩餘溶液加熱至55°C且攪拌4天。LC-MS展示反應完成。將反應混合物以EtOAc(20 ml)稀釋，以水洗滌（1〇 mix3)，將有機相以鹽水洗滌且經MgS04乾燥，濃縮且藉由管柱層析（己院/EtOAc)純化以得到所需產物（黃色晶體，14〇 mg) ° MS (ES) (M+H)+ :對於 c9H8C1N303S 為 274 ; NMR (CDC13): 1.36 (t，3H)，2.55 (s，3H)，4.40 (q，2H)。中間物79 2-氣-4·(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）噻唑-5-甲酸乙酯

在無水乙腈（10 ml)中混合4-(2-乙醯肼羰基）-2-氣噻唑-5-曱酉文乙醋（中間物80; 264 mg，0.91 mmol)、三苯鱗（475 mg，1.81 mmol)、四氣化碳（0.176 ml，1·81 mmol)及二異丙基乙胺（0.484 ml，2.72 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著蒸發溶劑。藉由管柱層析（DCM/EtOAc)純化殘餘物以得到固體狀所需產物（211 mg)。MS (ES) (M+H)+ : 對於 C9H8C1N303S 為 274 ; NMR (CDC13): 1.37 (t, 3H), 2.67 (s，3H)，4.40 (q，2H)。 131767.doc -169· 200906412 中間物80 4-(2-乙醢肼羰基）_2-氯噻唑-5-甲酸乙酯

在5 ml無水DCM中混合2-氣-4-(氯羰基）噻唑_5-甲酸乙醋 (中間物 77 ; 300 mg，1.18 mmol)及 2,6-二曱基吡嘴（〇 2〇6 ml ’ 1.77 mmol)，將其冷卻至0°C，添加乙醯肼（97 mg， 1·18 mmol)，在〇°C下將反應混合物攪拌5 min且逐漸溫至室溫隔夜。移除溶劑且藉由以DCM/MeOH梯度溶離之管柱純化殘餘物。獲得黃色固體狀產物（264 mg)。MS (ES) (M+H):對於 c9Hi〇c1N3〇4S 為 274 ; N]v1r (CDC13): 1.39 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 8.55 (d, 1H), 11.66 (d, 1H)。中間物81-86 藉由與中間物1類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。 131767.doc -170- 200906412 中間物化合物資料 SM 81 2-氣-4-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基)-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯 MS (ES):對於 C8H7C1N402S 為 259(^) !H-NMR (CDC13) δ: 3.9 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 8.71 (s, 1H)。中間物87 82 2-氣-4-(3,5-二曱基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 MS (ES):對於 C„H1QC1N3〇2S 為 284(MH4') ^-NMR (CDCI3)： 2.43 (s, 3H); 2.57 (s, 3H);3.76 (s, 3H); 8.42 (s，1H)。中間物88 83 2-氣-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸曱酯 )—N tK MS (ES):對於為 285(MH") !H-NMR (CDCI3)： 3.85 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.85 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.73 (t, 1H)。中間物89 131767.doc 171 - 200906412 中間物化合物資料 SM $4 2-氯-4-(4-曱氧基吡啶_2_ 基)-1,3-售唾-5-甲酸乙酯 H3C^〇-Vs η 1 />- h3c^°YV^n MS (ES):對於 Ci2HiiClN2〇3S 為 299(ΜϊΤ) ^-NMR (CDC13): 1.32 (t, 3H);3.77 (s, 3H); 4.21 (q, 2H); 6.77 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 8.40 (d，1H)。中間物90 85 2-氣-4-(5-曱基n比唤_2-基)_ 1，3-噻唑-5-曱酸乙酯。女。' q MS (ES):對於 C11H10CIN3O2S 為 284(MH+) ^-NMR (CDCI3): 2.43 (s, 3H); 2.57 (s, 3H);3.76 (s, 3H); 8.42 (s，1H)。中間物91 86 2-氣-4-(3-氟。比啶-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 MS (ES):對於 CnHsClF^C^S 為 2S7(MFt) ^-NMR: 1.25 (t, 3H); 4.28 (q, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.62 (t，1H); 8.62 (d，1H)。中間物92 中間物87-92 藉由與中間物丨6類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)來合成以下中間物。 131767.doc -172- 200906412 中間物化合物資料 SM 87 2-胺基-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-噻唑-5-曱酸 2-曱酯 s If \\ ^ ° 广\ /N、' MS (ES):對於 C8H9N502S 為 240(MH^) ^-NMR (CDC13)： 3.80 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 8.16 (s, ll·^。中間物93 88 2-胺基-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯 N—、 MS (ES):對於 CuHnHtOsS 為 278(MHT) ^-NMR (CDCI3)： 2.49 (s, 3H); 2.59 (s, 3H);3.71 (s, 3H); 6.90 (br, 2H); 8.44 (s, 1H)。中間物94 89 2-胺基-4-(6-曱氧基°比。定-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 if。， \—N Ch\ MS (ES):對於 ChHuNsC^S 為 266(ΜΗ") ^-NMR (CDCI3)： 3.75 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 6.27 (br, 2H); 6.77 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7_63 (t, 1H)。中間物95 131767.doc -173 - 200906412 中間物化合物資料 SM 90 2-胺基-4-(4-曱氧基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯〇 \ MS (ES):對於 C12H13N303S 為 280(1^) !H-NMR (CDC13)： 1.20 (t, 3H); 3.87 (s，3H); 4.15 (q， 2H); 6.27 (br, 2H); 6.83 (dd, 1H); 7.33 (d, 1H); 8.47 (d，1H)。中間物96 91 2-胺基-4-(5-曱基。比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯 C) Η——ί MS (ES):對於 C„H12N402S 為 278(Mtf) ^-NMR (CDC13)： 1.30 (t, 3H); 1.57 (s, 2H); 2.65 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 8.55 (s, 1H); 8.91 (s, 1H)。中間物97 92 2-胺基-4-(3-氟吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯 P 八 /:-Ν MS (ES):對於 C uHiaFN302S 為 268(MH^) ^-NMR: 1.01 (t, 3H); 3.99 (q, 2H); 7.53 (dd, 1H); 7.77 (t, 1H); 7.95 (s, 2H); 8.44 (d，1H)。中間物98 中間物93-98 藉由與中間物44類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)來合成以下中間物。 131767.doc -174- 200906412 中間物化合物資料 SM 93 3- (1-曱基-1H-1,2,3-三唑- 4- 基)-3-氧丙酸曱酯 0 / 〇〆〇:: 一广\ ΝΆ MS (ES):對於 C7H9N303 為 184(MH^) ^-NMR (CDC13): 3.74 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.16 (s, 3H);8.10 (s，1H)。 1-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基）乙酮 Bull Soc Chim Belg [BSCBAG] 1991，100 (4),289-290 94 3-(3,5-二曱基吼嗪-2-基)-3-氧丙酸甲酯 0 °Λ-ν MS (ES):對於 C10H12N2O3 為 209(ΜΗ^) ^-NMR (CDCI3)： 2.55 (s, 3H); 2.81 (s, 3H);3.72 (s, 3H); 4.15 (s，2H); 8.48 (s，1H)。 1-(3,5-二曱基。比 °秦-2-基)乙闕 95 3-(6-曱氧基°比啶-2-基)-3-氧丙酸甲酯〇〇… V-N 〇-\ MS (ES):對於 C10H„NO4 為 210(MH") ^-NMR (CDCb)： 3.71 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.09 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.72 (t，1H)。 1- (6-曱氧基°比咬- 2- 基）乙酮 131767.doc -175- 200906412 中間物化合物資料 SM 96 3-(4-曱氧基吼啶-2-基)-3-氧丙酸乙酯。兮〇 \ MS (ES):對於 C11H13NO4 為 224(ΜΗ") 3-(4-曱氧基吡啶-2-基）乙酮 97 3-(5-曱基吼嗪-2-基)-3-氧丙酸乙酯〇 MS (ES):對於 C10H12N2O3 為 209(ΜΗ^) 1-(5-曱基吡嗪-2-基）乙酮 ° vN / s ^-NMR (CDCb)： 1.23 (t, 3H); 2.66 (s, 3H); 4.12 (s, 2H); 4.20 (q, 2H); 8.48 (s, 1H); 9.13 (s, 1H)。 \ / N \ 98 3-(3-氟吼啶-2-基)-3-氧丙酸乙酯〇 MS (ES):對於 C10H1()FNO3 為 212(ΜΗ^) 1-(3-氣0比°定-2-基）乙酮 ^-NMR: 1.15 (t, 3H); 3.99 (q, 2H); 4.10 (s, 2H); 7.45 (dd, 1H); 8.36 (t, 1H); 8.56 (d, 1H)。七中間物99 131767.doc -176- 200906412 (3S，4R)-4-胺基-3-(苄氧基）哌啶-1-甲酸乙酯藉由對掌性 HPLC(Chiralpak AD 5 x50 cm，2〇u，85% 己烷、15%乙醇：甲醇（1:1)、0.1%二乙胺）分離外消旋4_胺基-3-(苄氧基）哌啶-1-甲酸乙酯（WO 2006087543)以得到所需產物。中間物100-102 藉由與中間物62類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 100 (3又4?〇-3-(苄氧基)_4-{[(3,4-二氣-5-曱基-I//-»比哈-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-甲酸乙酯： c丨 α 卿〇 0 〇ΊΝ丫 α1。 MS (APCI): 454 (M+H) *ΗΝΜΚ:δ 1.22 (brs, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 4.09 (br s, 2H)，4.22 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.16 (s, 1H)。中間物99及3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-甲酸(WO 2006087543) 101 (3S，4R)-3-(节氧基)_4_{[(4-氣_5-甲基-1Η-°比略基)幾基]胺基}0底°定-1-甲酸乙酉旨 0 ο^νύ〇·^ cy 1 ^NMR: 1.19 (t, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.86(m，1H), 2.18 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 4.09 (q, 4H), 4.38 (m, 3H), 4.63 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.27 (d，5H)，7.64 (m，1H), 11.56 (s， 1H)。中間物99及4-氣-5-曱基-1H-吡咯-2-甲酸(WO 2006087543) 13J767.doc -177- 200906412 中間物化合物資料 SM 102 (3S，4R)-3-(节氧基)-4-{[(4- ^NMR: 1.21 (t, 中間物99及4-氯- 氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2- 3H), 1.61 (m, 1H), 3-氰基-5-甲基- 基)羰基]胺基}哌啶-1-甲酸乙酯 c / 〇〇ΌΎ〇ν 0"。 2.21 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 4.06 (m, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 7.29 (d, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 12.61 (s，1H)。 177-吡咯-2-甲酸中間物103-105 藉由與中間物64類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 103 N-[(3S，4R)-3-(苄氧基)哌啶-4-基]-3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 Cl、 /CI 〇〇、Ίνη 0" MS (APCI): 382 (M+H) !HNMR: 2.17 (s, 3H),2.58 (m,2H),2.88 (d, 1H), 3.18 (d, lH),3.58(s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.09 (brs, 1H), 12.09 (m，1H)。 HPLC: 96.39% 中間物100 131767.doc -178- 200906412 中間物化合物資料 SM 104 N-[(3S，4R)-3-(节氧基)〇底啶-4-基]-4-氯-5-曱基-1H-°比哈-2-甲醯胺 Vt：；〇h ^NMRil^Cm, 1Η), 1.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.94 (d, 2H),3.16 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.06 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.32 (dd, 5H),7.59(d, 1H), 11.62 (s，1H)。中間物101 105 Ν-ΙΧΜ，4!^)-3-^ 氧基)α底啶_4·基]斗氣-3-氰基-5-曱基-1Η-吡咯-2-甲醯胺 ΧΊΟ ο 〇Ίνη 0" ^NMR: 1.64 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 3.61 (s, 1H),3.27 (d, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.43 (d，2H), 7.54 (d，1H)。中間物102 中間物106 4-(苄氧基）-3-氧丁酸乙酯

OEt 將氫化鈉（145 g，6.06 mol)懸浮於四氫呋喃（3.0 L)中。將苄醇（328 g，3.03 mol)及 4-氯-3-氧丁酸乙酯（500 g，3.03 mol)添加至懸浮液中且在40°C下將反應混合物攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，以冰水驟冷且以乙酸乙酯萃取。將經合併有機層經無水硫酸納乾燥且在真空下濃縮以得到 500 g(69%)4_(苄氧基）-3-氧丁酸乙酯。 131767.doc -179- 200906412 Η 麵R (400 MHz，CDCl3): δ } 29 (t，3H)，3 53 (s，邶 4.22 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.60 (Sj 2H), 7.38 (m, 5H) 〇中間物107 胺基[(节氧基）甲基】-1，3-喧嗅_5_甲酸乙輯 (' 將4_(苄氧基氧丁酸乙酯（中間物10ό，100 g，〇 42 mol)溶解於乙酸乙醋（800 mL)中，添加ambeHyst i5離子交換樹脂（100 g)及N-碘-丁二醯亞胺（1〇4 4 g ’ 〇 47山❶丨）^ 在室溫下將反應混合物攪拌丨h。過濾反應混合物且以乙酸乙酯沖洗，且在減壓下濃縮經合併濾液。使所得殘餘物在乙酸乙酯與水（1:1)之間分溶，且將所得有機層經硫酸鈉乾燥且浪縮至乾以產生固體，在高真空下將其乾燥。向此殘餘物中添加硫脲（48·0 g，0.63 mol)及曱醇（500 mL)，且 ( 在回流下將反應混合物加熱5〇 mjn，冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將所得殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL)中且以乙酸乙酯萃取（5x3〇〇 mL)。將所得有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，添加乙醚，且將所得混合物攪拌2 h。藉由過濾收集所形成之固體，且以乙醚洗滌以產生白色固體狀2-胺基_4_[(苄氧基）甲基卜丨，、噻唑_5甲酸乙酯（25 g，20%)。 iH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (t，3H)，4.19 (q, 131767.doc •180- 200906412 2H), 4.51 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)j ? 8〇 2H)。中間物108 2-胺基-4-(輕甲基）-1，3-嗟唾-5-甲酸乙輯

《在室溫下向氯化紹（9,丨g，68.4mm〇1)之苯甲醚溶液中添加2-胺基-4-[(苄氧基）曱基]-1，3_噻唑_5_曱酸乙酯（中間物 1〇7, 2.0 g，6.84 mm〇1)且攪拌3 h。將反應混合物冷卻至 0 C且添加甲醇至反應混合物中，接著在真空下移除溶劑。將冰冷的水添加至所得殘餘物中且攪拌％ h。藉由= 濾收集所形成之固體，且以乙酸乙酯洗滌以獲得固體狀2_ 胺基_4_(羥甲基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯（〇 6 g，47%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.22 (ts 3Η), 4.14 (q ί - 2Η)，4.56 (s，2Η)，4.84 (s，1Η), 7.74 (s，2Η)。 ^ 中間物109 2-胺基-4-甲醯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酿

向2-胺基_4_(羥甲基）-丨，3-噻唑-5-甲酸乙酯（中間物1〇8 , 0 g，4.9 mmol)於四氫呋喃（50 mL)中之溶液中添加二氧 131767.doc -181 - 200906412 化錳（6_5 g，74.2 mmol)且在室溫下攪拌8 h。經由矽藻土床過渡反應混合物且將其以乙酸乙酯洗滌。在減壓了濃縮濾液以得到黃色固體狀之2-胺基-4-甲醯基嘆嗤_5_甲酸乙酯（0_7 g，70%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (t, 3Η), 4.28 (q, 2H)，8.01 (s，2H)，10.28 (s，1H)。中間物110 2-胺基-4-氱基-1，3_嘆唑-5-甲酸乙酯

CN η2ν^° 在室溫下向2-胺基-4-曱醯基-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯（中間物109 ’ 7.0 g ’ 35.1 mmol)於四氫咬喃（35 mL)中之溶液中添加氨水溶液（50 mL)及破（8.89 g，35.1 mmol)。將反應混合物攪拌5 h ’且藉由過濾收集所形成之固體，且將其以水洗滌以得到固體狀2-胺基-4-氰基·1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 (3.0 g，48%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 8.31 (s，2H)。中間物111 氣-4_氱基-1,3-嘆嗤_5_甲酸乙酯 131767.doc -182- 200906412

向2-胺基-4-氰基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯（中間物110 ’ 1·〇 g，5.5 mmol)於乙酸（3 mL)及HC1(10 mL)中之0C懸浮液中逐滴添加水（1 0 mL)中之亞硝酸鈉（1.05 g，1 5 · 1 mM)。在 0°c下攪拌10 min之後，使反應混合物溫至室溫且攪拌30 min。逐滴添加尿素（0.6 g’ 10.1 mmol)於水（5 mL)中之溶液，且將反應混合物攪拌1 〇 min。以固體碳酸鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物。以乙酸乙酯（5 x30 mL)萃取所得液體且將合併乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮為油狀物，藉由石夕膠管柱層析純化該油狀物以得到2-氣-4-氰基-1，3-噻唑_5_ 曱酸乙酯（0.6 g，60%)。 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.41 (t, 3H)，4.47 (q，2H)。中間物112 2-氣·4_(1Η-四唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯

向2-氣-4-氰基-l，3-噻唑-5-曱酸乙酯（中間物lu，8 〇 g ’ 37.1 mm〇l)於二噁烷（300 mL)中之溶液中添加疊氮基· 二甲基矽烷（21.2 g，185.1 mmol)及二甲基氧化錫（〇6 Ο 131767.doc -183 - 200906412 3.7 mmol) »將反應混合物加熱以回流歷時12 h且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化得到2-氣-4-(1Η-四唑_5_基）-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯（3.0 g，31%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 3Η), 4.27 (q, 2H) 中間物113 (3S，4R)-4-胺基-3-丙氧基哌啶-1-甲酸乙酯藉由對掌性 HPLC(Chiralpak AD 5x50 cm，20u，85% 己烷、15%乙醇：甲醇（1:1)、0.1%二乙胺）分離外消旋4-胺基-3-丙氧基哌啶-1-甲酸乙酯（WO 2006087543)以得到所需產物。中間物114 藉由與中間物62類似之方法，自下表給出之起始物質 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 114 (3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H- 0比洛_2_基)叛基]胺基}-3-丙氧基〇底啶-1-甲酸乙酯 Cl、 CI || I Η 人人 S 0 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.50-1.52 (m，4H)，2.18 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 3.29 (br s, 1H), 4.01-4.02 (q, 2H), 4.12-4.23 (m, 4H) 〇中間物113及乙基(3S，4R)-3,4-二氣-5-甲基-1H-° 比 ^-2-甲酸(WO 2006087543) 中間物115 藉由與中間物64類似之方法，自下表給出之起始物質 131767.doc -184- 200906412 (SM)合成以下中間物。中間物化合物資料 SM 115 3,4-二氣-5-甲基-N-[(3S,4R)-3-丙氧基°底咬-4-基]-1H-D比咯-2-曱醯胺 Cl\_/Cl 0 ο'Ίνη *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.51-1.52 (q, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.81-2.84 (m, 1H), 3.02-3.03 (d, 1H), 3.05-3.06 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.49 (q5 2H), 4.06 (br s, 1H), 7.05 (d，1H)。中間物114 中間物116 (3*S，4/〇-4-{[(4_氣-3,5-二甲基-1开-吡咯·2-基）羰基】胺基}-3-氟旅咬-1-甲酸第三丁酯

在100 mL圓底燒瓶中裝入於DCM(43.2 ml)中之4-氯-3,5-二曱基-1H-。比咯 _2-甲酸（WO 2006087543，1.5 g，8.64 _〇1)、HATU(3.94 g ’ 10.37 mmol)及 DIEA(3.32 ml， 19.01 mmol)以得到棕色溶液。向其中添加（3S,4R)_4_胺基_ 3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯（w〇 2〇〇6〇87543，1 886 g，8 64 mmol)且使混合物在室溫下攪拌隔夜。接著在真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於Me〇H(2 ml)中且添加水以使產物沈澱。過濾'由此所得之固體，將其以水接著以己烧洗滌，且在真空下乾燥以得到標題化合物（3 〇() g)。 131767.doc 185· 200906412 MS (ES+-55):對於 c13H17C1FN303 (M-55)為 318 中間物117 4-氣-ΛΜ(3&4^-3·氟蜋啶基】_3,5_二甲基]丑吡咯_2_甲醢胺 c>5~/"Ph

H 〇F f 在50 mL圓底燒瓶中裝入於4 n Ηα、二嚼烧（2〇〇6 ml ’ 8〇.25 匪〇1)中之（3S，4R)-M[(4-氣-3,5-二 f 基_汨_〇比嘻-2_ 基）幾基]胺基}-3-氟旅咬甲酸第三丁酿（中間物⑴，3 〇 g’ 8.02mm〇1)以得到黃色溶液，在5代下將其加熱65/。 TLC及LCMS指示反應完成。將反應混合物蒸發至乾且添加甲醇（15 ml)至殘餘物中，接著將混合物蒸發至乾。將水 (15 ml)添加至殘餘物中，且以14〇/〇 Na0H將混合物中和至約pH 7.0。在真空下乾燥沈澂之固體以得到4·氣 C. ; [(3lS，4i?)_3_氟派咬-4·基]-3,5-二曱基-1//-吡咯曱醯胺 (1.212 g)。 MS(ES+):對於 C12H丨7C1FN30為 274 中間物118 (3*5,4幻-4-{[(4-氣-3-氱基_5·甲基比咯_2_基）幾基】胺基}-3-甲氧基旅咬-l_曱酸乙醋 131767.doc -186- 200906412

在50 ml圓底燒瓶中，將4-氣-3-氰基-5-曱基-1Η_πΛρ各_2_ 曱酸（WO 2006087543，540 mg，2.93 mm〇1)溶解於 CH2C12(25 ml)及 DIEA(2.55 m卜 14.63 mmol)中，添加 H AT U( 1335 mg ’ 3.51 mmol)且授掉5分鐘，且接著逐份添 f 加（3S，4R)-4-胺基-3-甲氧基娘咬-1-曱酸乙酯（（JR)·?，？·二甲基_2_氧二環[2.2.1]庚-1-基）甲石黃酸酿（w〇 2006087543， 1271 mg，2.93 mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。反應進程係由LCMS監測’其表明在將反應混合物攪拌隔夜之後反應完成。將反應混合物以DCM稀釋且以水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到 (3<S，47〇-4-{[(4-氯.3-氰基-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3 -曱氧基哌啶-1-甲酸乙酯（1〇〇〇 mg)。 \ MS (ES+):對於Ci6h2iCin4〇4為 369 中間物119 4-氯-3-氱基-TV_【(3iy，4i?)_3-曱氧基哌啶-4-基]-5_曱基-1丑-吡咯-2-甲醯胺

131767.doc -187- 200906412 在250 mL圓底燒瓶中，將（3S,4R)-4-(4-氯-3-氰基、5_甲基-1//-吡咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯（中間物118，1 g ’ 2.71 mmol)溶解於EtOH(10 mL)中。接著添加 NaOH(10 Μ溶液）（1.084 g，27.11 mmol)且將反應混合物加熱至80°C歷時2天。由LCMS監測反應進程。在真空中蒸發反應混合物，添加冰冷的水（25 ml)，且將混合物以6 N HCl(pH 7)中和，經超音波處理，且過濾固體沈澱且將其在高真空下乾燥，得到淡褐色固體狀之產物（〇 65〇 g)。 MS(ES+):對於 c13H17C1N402 為 297 131767.doc •188-

Claims

200906412 十、申請專利範圍： 1. 一種式（la)之化合物：

(R5) η

R1為氣或氰基； R2為氫、氯、氰基或甲基； R3為氟、甲基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、烯某及苄氧基； Α R為氣或烧基； A環為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有部分’則該氮可視情況經選自R6之基團取代；且其中若該雜環基含有-Ν=部分’則該氮可與曱基形成四元化合物； R5為碳上之取代基且係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、磺基、曱醯基、脲基、羥亞胺基甲基、AT-羥基甲醯胺基、肼基幾基、iV-羥基乙醯亞胺基、胺基（羥亞胺基）甲基、CN4烷基、C2-4烯基、c2.4炔基、Cm烷氧基、C〗-4烷醯基、Cw 烷醯基氧基、烷基）胺基、烷基）2胺基、 Ci-4烷醯基胺基、4烷基）胺甲醯基、烷 131767.doc 200906412 基）2胺曱醯基、’(Ci·4烷氧基）胺甲醯基、^(心、烷基）脲基、烧基）2脲基、#-(CK4烷基）-^(Cm烷氧基）胺甲醯基、C〗-4院基S(0)a(其中a為〇至2)、c1-4烧氧獄基、C^·4烧氧羰基胺基、’(Ci·4烧基）胺續醯基、兄7V-(C!—4烧基）2胺確酿基、C!·4坑基績醯基胺基、cN4烧基石黃醯基胺基羰基、4燒基）肼基羰基、烷基）2肼基幾基、碳環基-R·7-或雜環基_R8_ ;其中R5可視情況在碳上經一或多個R9取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自rig之基團取代； η為0、1、2或 3 ; R9係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cl 4烷基、C2-4烯基、C2_4炔基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯基氧基、iV-CC^ 烧基）胺基、AM(CK4烷基）2胺基、cN4烷醯基胺基、 ’（Cw烷基）胺甲醯基、4烷基）2胺曱醯基、4 烷基S(0)a(其中3為0至2)、Ci *烷氧羰基、烷基）胺 %酿基、A^7V-(CN4烷基h胺磺醯基、Cm烷基磺醯基胺基、C,.4炫氧羰基胺基、碳環基雜環基_r12_ ;其中R9可視情況在碳上經一或多個R13取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自R〗4之基團取代； R、R及R"獨立地選自Cl 4烷基、CN4烷醯基、Cl 1-4 烷基磺醯基、Cm烷氧羰基、胺甲醯基、沁（Cm烷基）胺甲醯基、Miv_(Ci_4烷基）胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苄 J3l767.doc 200906412 醯基及苯基磺醯基；其中R6、R1Q及R14可視情況獨立地在碳上經選自R2G之基團取代； R7、R8、R11及R12獨立地選自一直接鍵、_〇_、_n(r15)_ 、-c(o)-、-n(r16)c(o)-、-c(o)n(r17)-、-s(o)p-、-so2n(r18)_ 或-N(R19)S02-;其中 R15、R16、R17、R18 及 R19 獨立地選自氫或Cw烧基，且p為0-2 ; R及R獨立地選自鹵基、石肖基、氰基、經基、三l 曱氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、曱基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、2-二曱基石夕烧基乙氧基、乙醯基、乙酿氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基曱基乙基胺基、乙醯胺基、曱基胺曱醯基、λτ_乙基胺甲醯基、二曱基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、曱基-沁乙基胺甲醯基、曱硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞續醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、曱氧羰基、乙氧幾基、iV-甲基胺磺醯基、#-乙基胺磺醯基、愚二甲基胺磺醯基、ΛΓ,ΑΓ-二乙基胺磺醯基或沁曱基-乙基胺磺醯基；或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項丨之化合物，其中a環為雜環基；其中若該雜環基含有-NH-部分，則該氮可視情況經選自R6之基團取代，且其中若s亥雜環基含有_N=部分，則該氮可與甲基形成四元化合物；其中： R為Cw烧基；其中R6可視情況在碳上經選自r2〇之基 131767.doc 200906412 團取代；且 r2Q係選自甲氧基或乙氧基。 3.如請求項2之化合物，其中A環為吡啶基、2H_吡唑基、異噁唑基、咪唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、^，心噁二唑基、苯并噻唑基、^，扣三唑基或u，4_噁二唑基，其中該咪唑基或1，2,4-三唑基可視情況在氮上經選自R6之基團取代·’且其中若該咪唑基可與甲基在_n=部分上形成四元化合物；其中 R6為甲基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自R2〇之基團取代；且 R2G係選自甲氧基或乙氧基。 4.如請求項3之化合物，A環為W2_曱氧基乙基）咪唑·2_ 基、1-(2-二甲基矽烷基乙氧基甲基）咪唑基、ι_(甲氧基甲基）咪嗤-2-基、U4-嚼二哇_5_基、m惡二唑_2_ 基、1，3-二甲基咪唑_2·基、1H_咪唑基、丨_甲基咪唑_4_基、2H_„比。坐_3_基、2_甲基· 啶基、苯并噻唑-2-基' 異噁唑-5-基、吡嗪_2_基、嘧啶_ 2-基、嘧啶-4-基、噻唑_2_基或噻唑_4_基。 5.如請求項4之化合物，其中A環為孓甲基-^ ‘三唑_% 基。 ’ 6. 如請求項4之化合物，其中A環為嘧啶基。如請求項1之化合物，其中A環為碳環基。 8. 9. 如前述請求項中任一項之化合物如請求項1至7中任一項之化合物，其中η為〇 © ’其中η為1、2或3且R5 131767.doc 200906412 係選自由胺基、N-甲基胺基、N，N_二曱基胺基、曱基及曱氧基組成之群。 10. 如請求項1至7中任一項之化合物’其中A環、115及11在一起形成1H-咪唑-2-基、2,6-雙（二甲基胺基）嘧啶_4_基、2_ 吡啶基、2H-吡唑-3-基、嘧啶基、異噁唑_5_基、丨_甲基咪唑-4-基、吡嗪-2-基、2-胺基噻唑_4_基、2_二甲基胺基噻唑-4-基、2-甲基胺基噻唑_4_基、丨，3_二甲基咪唑_2_ 基、1，4,5-三甲基咪唑_2_基、4,6_二甲氧基嘧啶·2_基、 3-甲基惡二嗤_5_基、苯并嘆嗤_2_基、4_甲氧基喷啶-2-基、嘧啶_2-基、1-甲基咪唑_2_基、卜(2甲氧基乙基）米坐_2_基、卜（甲氧基曱基）w糸哇-2-基、1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基）咪唑_2_基、噻唑_2_基、2_甲土，2’4 一坐 _3·基、5_ 甲基 '丨，3,4-噁二唑-2-基或 1,3,4· 噁二唑_2·基。 11. 如前述請求項中任-項之化合物，其中Rl為氣。 12. 如請求項⑴时任—項之化合物，其中R丨為氮基。 13·如前述請求項中任一項之化合物，其中及2,為氫。 14·如請求項112中任一項之化合物，其中r2.為氣。前述請求項中任—項之化合物，其中心選自氣、甲基二甲氧基、乙氧基、丙氧基、歸丙氧基及节氧基。 16.如4求項15之化合物，其中R3為甲氧基。基 17·如前述請求項中任—項之化合物，其·; r4為氫或“烧氫 18,如請求項17之化合物，其中…為 131767.doc 200906412 1 9 ·如請求項1之化合物，其中： r1為氣或氰基； R為氩或氣； r3為氟或甲氧基； R為氫或Cl.4烧基； A環為。比咬基、2Η-»比唾基、異喔嗤基、σ米唾基、D比唤基、°塞唑基、嘧啶基、1，2,4-噁二唑基、苯并噻唑基、 1，2,4-三唑基或^4-噁二唑基，其中該咪唑基或三唑基可視情況在氮上經選自R6之基團取代；且其中若兮米°坐基可與曱基在_N=部分上形成四元化合物； R6為甲基或乙基；其中R6可視情況在碳上經選自R2〇基團取代；之 R2G係選自甲氧基或乙氧基； R為碳上之取代基且係選自胺基、Ci 4烷基、 A 、-(Cm烷基）胺基或w_(c】4烷基胺基；且 η為〇,2 ;

或其醫藥學上可接受之鹽。 20.如請求項！之化合物，其中： R1為氣或氰基； R為氫或氣； R3為氟或甲氧基； r4為氫、甲基或乙基；甲基妙燒唑-2-基、 Α環為1-(2-甲氧基乙基）啼嗤_2_基、卜(: 基乙氧基甲基)咪唑_2_基、卜(甲氧基曱基 131767.doc 200906412 1,2,4-噁二唑-5-基、1，3,4-噁二唑-2-基、1，3-二甲基咪唑-2-基、1H-咪唑-2-基、1-曱基咪唑-4-基、2H-吼唑-3-基、2-甲基-1，2,4-三唑-3-基、2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、異°惡。坐-5-基、°比°秦-2-基、鳴咬-2-基、》密σ定-4-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基； R5為碳上之取代基且係選自胺基、曱基、甲氧基、甲基胺基或二甲基胺基； π 為 0 - 2， ί'· χ 或其醫藥學上可接受之鹽。 2 1.如請求項1之化合物，其中： R1及R2'為氯； R3為曱氧基； R4為氫； Α環為2-曱基-1,2,4-三唑-3-基或嘧啶-2-基； η為0 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 22. —種化合物，其係選自由以下各物組成之群： 2-((3*S，4i?)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-li/-吡咯-2-基）羰基] 胺基} - 3 -甲氧基旅。定-1 -基）-4 -嘴α定-2 -基-1，3 - °塞°坐-5 -曱酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1Η-吼咯-2-基）羰基] 胺基} -3-甲乳基旅咬-1 -基）-4 -嘴。定-4 -基-1，3-σ塞哇-5-曱酸； 2，-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1Η-吡咯-2-基）羰基] -7- 131767.doc 200906412 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-2,f-二-1，3-噻唑-5’-曱酸； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-嘧啶-2-基-1,3-噻唑-5 -甲酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-嘧啶-4-基-1,3-噻唑-5-曱酸； 2’-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-11^-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-2,4’-二-1,3-噻唑-5'-甲酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -甲氧基哌啶-1-基）-4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-5-曱酸； 2-((3 3,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-5-曱酸；雙（二甲基胺基）嘧啶-4-基]-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3 -曱氧基哌啶-1-基）-1,3-噻唑-5-甲酸；雙（二甲基胺基）嘧啶-4-基]-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H- «比咯-2-基）羰基]胺基}-3-氟哌啶-1-基）-1，3-噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基）-1，3-噻唑_5_甲酸； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1^1-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -甲氧基哌啶-1-基）-4-吡嗪-2-基-1,3-噻唑-5-曱酸； 131767.doc 200906412 4-(1，3-苯并噻唑-2-基）-2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5_甲基-1H-吡洛-2-基）羰基]胺基卜3_曱氧基派啶_i_基）_丨，3_噻嗤-5 -甲酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5 -甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-丨_基）_4-吡嗪_2-基-1,3-噻唑-5-曱酸； 4-(1，3-苯并噻唑-2_基）_2-((35,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-。比咯-2-基）羰基]胺基卜3-氟哌啶-1-基）_1，3_噻 1 唑-5-甲酸； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-1Η-咪唑_2_基）-l，3-噻唑-5-曱酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯 _5_ 甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-卜基）_4-[1-(曱氧基曱基）-iH-咪 °坐-2-基]-1，3-嗓嗤_5_曱酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯 _5_ 甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] ' , 胺基}-3 -曱氧基旅。定-1_基）_4-(1H-w米吐-2-基）-1，3-。塞。坐- 5-甲酸； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-丨_基(曱氧基甲基）·1Η_咪唑-2_ 基]-1，3 -D塞。坐-5-甲酸； 2-((3 5,41〇-4-{[(3,4_二氣_5-曱基_1^1-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -氟哌啶-i_基）_4_(ih-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5 -曱酸； 131767.doc -9· 200906412 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-[5-羧基-2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）幾基]胺基}_3-曱氧基'1底<1定-1-基）-1，3-'1塞。坐-4-基]-1，3-二曱基-1H-咪唑-3-鏽三氟乙酸鹽； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1 H-"比唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-(1Η-吡唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1：^。比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲乳基〇辰σ定-1 -基）-4-[1-(2-甲氧基乙基）-1Η - 0米唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((35,4/〇-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1/7-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-[1-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4_(1-甲基-1H-1，2,4_三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 131767.doc -10- 200906412 2-((3S,4R)-4-{[(3-氯-4-氰基-5-甲基-1Η-α比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((3 8,411)-4-{[(3-氯-4-氰基-5-甲基-111-。比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基0底σ定-1-基）-4-[1-(2-甲氣基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-{[(4-氰基-5-甲基-1H-"比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-甲酸； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-11^-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1,4,5-三曱基-1士咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2，-胺基-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-«比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4,4’-二-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-°比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-2’-(曱基胺基）-4,4’-二-1,3-噻唑-5-甲酸； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-2’-(二曱基胺基）-4,4’-二-1,3-噻唑-5 -曱酸； 2，-胺基-2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣-5 -曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4,4’-二-1,3-噻唑-5-曱酸； 131767.doc -11 - 200906412 2-((3 3,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -氣α底σ定-1-基）-2^(甲基胺基）-4,4'-二-l，3-σ塞π坐-5-曱酸； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-2'-(二甲基胺基）-4,4’-二-1,3-噻唑-5 -甲酸； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -氟哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5 -甲酸； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1，3-噻唑-5 -甲酸； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）-1,3-噻。坐-5 -曱酸； 2-((35,4/〇-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -曱氧基π底σ定-1-基）-4-(4-甲氧基σ密。定-2-基）-1,3-°塞。坐-5 -曱酸； 2-((35,4^)-4-(1:(3,4-二氣-5-曱基- li/-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-嘧啶-2-基-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯； 2’-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -甲氧基哌啶-1-基）-2,4’-二-1,3-噻唑-5'-曱酸甲酯； 131767.doc -12- 200906412 2-((3S，4R)-4-{[(3,4_ 二氣 _5_ 曱基·1Η·π 比咯 _2_ 基）幾基] 胺基}-3-氟哌啶小基）_4_鳴啶_2_基-U-嗟唑_5_甲酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-{[(3 木二氯 _5_ 曱基 _1Η〇比咯 _2_ 基）幾基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）_4_嘧啶噻唑_5_甲酸乙酯； 2'-((38,4尺)-4_{[(3,4_二氯_5_甲基_11^比嘻_2_基）幾基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基•噻唑_5,_甲酸甲酯； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4_二氯 _5_ 甲基 _m_吼咯 _2 基）幾基] 胺基}-3-甲氧基哌啶•基）_4_吡啶噻唑甲酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4_ 二氣 _5_ 曱基 _1H 吡咯 _2_基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶_1_基）_4_吡啶_2_基_丨，3_噻唑_5_甲酸乙酯； 4-[2,6-雙（二曱基胺基）嘧啶-4-基]-2-((3S，4R)-4-{[(3 4_ 二氯-5-甲基-1H-呲咯_2-基）羰基]胺基卜3_甲氧基哌啶基）-1，3-嗟吐-5-甲酸乙酯； 4-[2,6-雙（二甲基胺基）嘧啶_4_基卜2_g3S4R)_4][(3 4 二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}-3-氟哌。定q 基）-1，3-嘆唆-5-曱酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氣 _5_ 甲基-1H-吡咯-2-基）幾義] 胺基卜3_甲氧基哌啶-1-基）-4-(4,6-二曱氧基嘧变2 基）-1，3-σ塞。坐-5-甲酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4_二氯 _5-甲基 _1Η_吡咯 _2_基）羰久] 131767.doc -13 - 200906412 ，3-噻唑_5-甲酸胺基}_3-甲氧基旅咬-丨-基）_4_〇比唤_2-基乙酯； 4-(1,3 -苯并噻唑-2-基）-2-((3S，4R)-4-{[〇 4 _ 基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基卜3_甲氧基哌啶_i基）_ι弘噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-^a-5-f 胺基}-3-氟哌啶基）_4_吡嗪_2_基嘍唑_5_曱酸乙酯； f 4-(1，3-苯并噻唑 _2·基）_2-((3S，4R)_4_{[(3,4-二氣 _5·甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基卜3_氟哌啶小基η，％噻唑-5-甲酸乙酯； 2_((3S，4R)_4_{[(3,4-二氣 _5_ 曱基-1H-吡咯·2_基）艘基] 胺基卜3_甲氧基°辰。定-1.基）-4-(1-{[2-(三甲基石夕院基）乙氧基]甲基}-1Η-。米嗤_2_基-售。坐_5·甲酸曱酯·， 2 ((3S,4R) 4 {[(3,4_ 二氣 _5_ 甲基 _1Η_π比略 _2 基）幾基] 胺基}-3-甲氧基呢„定小基）_4 [卜（曱氧基曱基）ih_味唑_ 2-基]-1，3-嘆嗤-5-甲酸曱酯； 2_((3S，4R)-4_{[(3,4-二氣-5-曱基-1HH2-基）幾基] 胺基}H旅1基）-4-[1.(甲氧基甲基）-1Η-咪嗤-2-基]-1，3-嘆。坐-5-甲酸甲顆； 2-((3S,4R)-4-{rr-, UU’4-二氣-5_甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌哈疋、1-基）_4-異噁唑-5-基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-((3S，4R)-4_{[(3,4 氣-5·甲基-1 Η-0比洛-2-基）叛基] 131767.doc •14- 200906412 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-異噁唑-5-基-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯； 2-((3S，4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1Η-吡唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-(1Η-。比唑-5-基）-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-11^-。比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-[1-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸甲酯； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -氣旅。定-1-基）-4-[1-(2-甲乳基乙基坐- 2-基]-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1士吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基）-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-((3S,4R)-4-{[(4-氰基-5-曱基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-((3S,4R)-4-{[(3-氯-4-氰基-5-曱基-1H-。比咯-2-基）羰 131767.doc -15- 200906412 基]胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-[l-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1，4,5-三甲基-111-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2’-胺基-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-。比咯-2-基）幾基]胺基}-3 -甲氧基°辰咬-1-基）-4,4'-二-1,3-°塞。坐-5-曱酸甲酯； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-"比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-2'-(甲基胺基）-4,4'-二-1,3-噻 π坐-5 -甲酸曱S旨； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-11^吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -甲乳 -基）-2'-(二曱基胺基）-4,4'-二-1,3- 噻唑-5-甲酸曱酯； 2’-胺基-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吼咯-2-基）羰基]胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4,4’-二-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-2’-(甲基胺基）-4,4'-二-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -氣0辰咬-1-基）-2'-(二曱基胺基）-4,4'-二-1,3-°塞。坐-5 -甲酸甲自旨； 2-((3 8,411)-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基] 131767.doc -16- 200906412 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1,3-噻唑-5 -曱酸乙酯； 2-((38,41〇-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-11^吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-。比咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1,3-噻。坐-5 -曱酸曱酉旨； 2-((3S，4R)-4-{[(3-氣-4-氰基-5-曱基-1H-。比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸曱酯； 2-((38,411)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-嘧啶-4-基-1,3-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((35,4及）-4-{[(3,4-二氣-5-曱基-1//-。比咯-2-基）羰基] 胺基}-3 -甲氧基〇辰。定-1-基）-4-(4-甲氧基。密。定-2-基）-1，3-α塞唑-5 -甲酸甲酯； 2-((35>，4穴）-4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1,3,4-噁二唑-2-基）-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((35,4^)-4-^(3,4-二氯-5-甲基-17/-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基）-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((35,4/0-4-^(3,4-二氣-5-甲基-1//-吡咯-2-基）羰基] 131767.doc -17- 200906412 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3<S,4/〇-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-17/-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1//-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯； 2-((3S，4i〇-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1//-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-氟哌啶-1-基）-4-( 1/7-咪唑-2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸曱酯； 2-((3*S，4/〇-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-17/-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1//-咪唑-2-基）-1，3-噻唑-5 -曱酸甲酯； 2-[2-((35,4幻-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1//-。比咯-2-基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-1-基）-5-(曱氧羰基）-1，3-噻唑-4-基]-1,3-二曱基-l/ί-咪唑-3-鑌碘化物； 2-((35,4^)-4-{[(3，4-二氣-5-曱基-1//-吼咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-1，3-噻唑-5-曱酸； 2-((35<，4穴）-4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1//-吡咯-2-基）羰基] 胺基}-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）-1,3-噻唑-5-曱酸； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）噻唑-5 -甲酸甲酯； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 131767.doc -18 - 200906412 基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(3,5-二曱基吡嗪-2-基）噻唑-5-甲酸曱酯； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(6-甲氧基吼啶-2-基）噻唑-5-曱酸甲酯； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-吼咯-2-曱醢胺基）-3-甲氧基哌啶-1 -基）-4-(4-曱氧基吡啶-2-基）噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-曱氧基哌啶-1 -基）-4-(5-曱基吼嗪-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(4-曱氧基吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）噻唑-5 -曱酸甲酯； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3 -氟哌啶-1-基）-4-(6-曱氧基吡啶-2-基）噻唑-5 -曱酸甲酯； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺 131767.doc -19- 200906412 基）_3-亂旅。定-1 -基）-4-(6-甲氧基π比咬-2 -基）α塞。坐-5-甲酸曱酯； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1Η-吡咯-2-曱醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-氟哌啶-1 -基）-4-(4-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S,4R)-4-(4-氣-3-氰基-5 -曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）噻哇-5 -曱酸甲酯； 2-((3S，4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）噻唑-5 -曱酸甲酯； 2-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-。比咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(嘧啶-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-(4-氯-3-氰基-5 -曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1 -基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S，4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1 -基）-4-(5-甲基。比嗪-2-基）噻唑-5-曱酸乙酯； 2-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吼咯-2-曱醯胺 131767.doc -20- 200906412 基）-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）噻唑-5-甲酸乙酯； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3 -甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(6-曱氧基。比啶-2-基）噻哇-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-曱醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(4-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(5-甲基吡嗪-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-。比咯-2-甲醯胺基）-3 -氟哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1，2,3 -三唑-4-基）噻 131767.doc -21 - 200906412 。坐-5 -甲酸； 2-((3S,4R)-4-(3,4-二氣-5-曱基-1H-吼咯-2-曱醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(6-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(5-曱基吡嗪-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S，4R)-4-(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺基）-3-氟哌啶-1-基）-4-(4-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸； 2-((3S,4R)-4-(4-氣-3 -氰基-5 -曱基-1H-吼咯-2-甲醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(4-氣-3-氰基-5-曱基-1H-。比咯-2-曱醯胺基）-3 -甲氧基哌啶-1-基）-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(嘧啶-2-基）噻唑-5-甲酸； 2-((3S，4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(3-氟吡啶-2-基）噻唑-5-曱酸； 2-((3S，4R)-4-(4-氣-3 -氰基-5 -甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-甲氧基哌啶-1-基）-4-(5·曱基吡嗪-2-基）噻唑-5-曱 131767.doc -22- 200906412 酸； 2-((3S，4R)-4-(4-氯-3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺基）-3-曱氧基哌啶-1-基）-4-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）噻唑-5-甲酸； 2-{(3 8,411)-4-[(4-氣-3-氰基-5-甲基_111-吡咯-2-羰基）-胺基]-3-氟-哌啶-1-基}-4-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-{(3S，4R)-4-[(4-氣-3,5-二曱基-1H-吼咯-2-羰基）-胺基]-3-氟-哌啶-1-基}-4-吡嗪-2-基-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-{(3S,4R)-4-[(4-氯-3,5-二曱基-1H-吡咯-2-羰基）-胺基]-3-氟-哌啶-1-基}-4-嘧啶-4-基-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-{(3S，4R)-4-[(4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基）-胺基]-3-曱氧基-哌啶-l-基}-4-嘧啶-4-基-噻唑-5-曱酸乙酯； 2-{(3S，4R)-4-[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基）胺基]-3-曱氧基-哌啶- l-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-{(3S，4R)-4-[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-羰基）-胺基]-3-曱氧基-哌啶- l-基}-4-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-{(3S，4R)-4-[(4-氣-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基）-胺基]-3-氟-哌啶-1-基}-4-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸； 2-[(3&4/〇-4-{[(4-氯-3,5-二曱基-1//-。比咯-2-基）羰基] 胺基} - 3 -氣略淀-1 -基]-4 -。比σ秦-2 -基-1，3 -嗟。坐-5 -甲酸， 2-[(3S,4i〇-4-{[(4-氯-3,5-二曱基-1//-。比咯-2-基）羰基] 131767.doc -23 - 200906412 胺基}-3-氟哌啶-1-基]-4-嘧啶·噻唑_5_曱酸； 2-[(3S，4i?)-4-{[(4-氯-3-氰基 _5_ 甲基^吡咯 _2_基）羰基]胺基}-3-甲氧基哌啶-i_基μ4嘧啶—‘基-丨，％噻唑·5_甲酸； 2-[(3*S，4々-4-{[(4-氯-3-氰基_5_曱基吡咯_2_基）羰基]胺基}-3-曱氧基哌啶_丨_基]_4_(1甲基_1/f_D比唑_3_ 基）-1，3-°塞嗤-5·甲酸； 2-[(35,4々-4-{[(3,4-二氣_5_曱基_1//_吡咯_2_基）羰基] 胺基}-3-甲氧基哌啶_1_基甲基-丨丑^比唑·％基）-u — °塞吐-5 -甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 23. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 24. —種在需要此治療之溫血動物中抑制細菌dna旋轉酶及/ :細菌拓撲異構㈣之方法，其包含向該動物投與有效董之如明求項1至22中任—項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 25. —種在需要此治療, 口康I /胤血動物中產生抗菌作用之方法，其包含向該動物投盥右妫^上 J〜仅/、有效量之如請求項1至22中任—項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 26. —種在有此需要之溫勒初〒冶療細菌感染之方法，其包含向該動物投與有效署双$之如晴求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 131767.doc -24- 200906412 27.如請求項26之方法，其中該細菌感染係選自由以下感染組成之群：由群居傳染之肺炎、由醫院傳染之肺炎、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關性膿毒病、發熱性嗜中性白血球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染及由抗藥細菌引起之感染’該等抗藥細菌係諸如抗盤尼西林之肺炎鏈球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae)、抗二f氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌（methiciUin_ resistant Staphylococcus aureus)、抗二甲氧苯青黴素之表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)及抗萬古黴素之腸道球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci)。 28.如請求項24至27中任一項之方法，其中該溫血動物為人類。 29. —種如請求項！至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造適用於在溫血動物中產生抗囷作用之藥物。 30· —種如請求項1至22中任一一 ·,ν 产了* 卜- 接受之鹽的用途，其係用於製造適用於在溫▲動物制細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶Iv之藥物。 31. —種如請求項丨至22中任—項之化合接受之鹽的用途，A传用於淘、… …上可迓，、係用於製造適用於在溫血動物中、、Λ 療細菌感染之藥物。 /σ 32, 如請求項3 1 組成之群：之用途，其中該細菌感染係選自由以下感染由群居傳染之肺炎、由醫院傳染之肺炎、： 131767.doc -25- 200906412 膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、4管相關性膿毒病、發熱性嗜中性白血球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染、抗盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二曱氧笨青黴素之金黃色葡萄球菌、抗一甲氧苯月黴素之表皮葡萄球菌及抗萬古黴素之腸道球菌。 33. 如請求項29至32中任—項之用途，其中該溫血動物為人類。 34. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於在溫血動物中產生抗菌作用。 35·如請求項⑴〗中任一項之化合物，或其醫藥學上可接文之鹽，其適用於在溫血動物中抑制細菌dna旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV。士-月求項1至22中任一項之化合物’或其醫藥學上可接文之鹽，其適用於在溫血動物中治療細菌感染。 37.如請求項1至22中任一；[苜夕作人& L ^ 頁之化5物，或其醫藥學上可接受之鹽’其適用於治療由群居傳染之肺炎、由醫院傳染之肺犬、皮膚及皮膚結構感染、慢性支氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關性膿毒病:發I !嗜中性白血球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感、 :二:盤尼西林之肺炎鏈球菌、抗二甲氧苯青黴素之金直士^ ^甲乳本月黴素之表皮葡萄球菌或抗禹古礅素之腸道球菌。 38. -種製備如請求項i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 B1767.doc -26- 200906412 的方法，其包含：才法㈤使式（ΙΓ)之化合物： R1 R2, N Η (Π，) 或其活化酸衍生物；與式（III)之化合物反應： ί

或才法W使式（IV’）之化合物：

與式（V)之化合物反應： 131767.doc -27- 200906412

其中L為可置換基團；或才法~製備式（la)之化合物，其中R4為CN4烷基，其包含使式（la)之化合物，其為式（VI’）之化合物：

與式（VII)之化合物反應： R4a-OH (VII) 其中尺^為匸^烷基；或才法W製備式（la)之化合物，其中R4為氫；其包含脫除式（viir)化合物之保護基： 131767.doc -28- 200906412

(R5), 其中Pg為甲酸保護基；且其後若必要，則： i)將式（la)之化合物轉化為式（la)之另一化合物； / ii)移除任何保護基； \ iii) 形成醫藥學上可接受之鹽；及/或 iv) 對掌性純化該式（la)之化合物。 131767.doc 29- 200906412 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

131767.doc