TW200906397A - Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets - Google Patents

Description

200906397 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備普拉克素（pramipexole)二氫氯化 物錠劑之方法。具體言之，本發明係關於一種製備普拉克 素二氫氣化物鍵劑之方法，其中該錠劑表現了增強的儲存 安定性。 【先前技術】 普拉克素為一種已知的多巴胺D2受體激動劑。其結構不 Ο 同於自麥角中得到的藥物，例如溴麥角隱亭（bromocriptine) 或培高利特（pergolide)。其獨特之藥理性在於其為完全激 動劑且對多巴胺焚體之多巴胺D2系列具有受體選擇性。普 拉克素最早揭示於美國專利第4,731，374、4,843,〇86及

上丄1.33。化學式如下： 常用的鹽/溶合物形式為 (分子式為 c1gh2/12N3〇s ; 素二氫氣化物單水合物為白 熔點範圍在296。(：至301^1 :、、普拉克素二氫氣化物單水合物 ’相對分子量為302.27)。普拉克 白色至米白的無味、晶體粉末。 且會發生分解 之間，且會發生分解。普拉克素 1302I7.doc 200906397 為具有一個手性中心的手性化合物。自合成方法，由該合 成過程中一種中間體進行手性再結晶法，得到純（s)•對映 結構体。 普拉克素二氫氯化物單水合物為一種高度可溶的化合 物。水溶解度大於2〇 mg/mL且在pH 2至pH 7.4間的緩衝媒 介中之溶解度一般大於10 mg/mL。普拉克素二氫氯化物單 水合物不吸水，具有高度的晶體屬性。礙碎後，未改變其 晶體構型（單水合物）。普拉克素之固態非常穩定，但在溶 液中則對光敏感。 1997年美國首先批准了普拉克素速釋（IR)錠劑，隨後幾 年則在歐洲聯盟（EU)、瑞士、加拿大、及南美和東歐、近 東及亞洲的一些城市核准上市。 EU及美國表明普拉克素IR錠劑可結合左多巴（Lev〇d〇pa) 用於治療早期帕金森氏病及已發展之帕金森氏病的病徵及 症狀。美國已知該產品商標名為MIRApEχ⑧。其指示該 錠劑一天服用三次。 2005年在美國出售的（文中的市場包裝/產品指"調配物商 品"）普拉克素二氫氯化物卩水合物鍵劑的生産方法使該錠 劑具有相當穩定的貨架保存壽命’其中在儲存18月後，該 錠劑中仍保留所標註活性成份平均含量的約95%。但是， 仍希望發展一種在長期儲存下仍可能近於零降解的產品。 本發明係關於-種製備普拉克素二氫氯化物單水合物錠 劑之方法，其中該錠劑表現了增強的儲存安定性。 【發明内容】 130217.doc 200906397 對於本揭不内容及水^ 明夕曰μ 一 久不知明之目的，文中的術語"普拉克 素二氫氣化物’’指普拉克素二氫氣化物及其醫藥上可接受 的溶合物/!1 ’特別包含普拉克素二氫氣化物鹽單水合 物〇 根據本發明，提供_·種生産普拉克素：氫氣化物鍵劑之 方法，其中該錠劑表現了增強的儲存安定性。 進vk仏了帛製備普拉克素二氣氣化物旋劑之方 法，其中該方法包括調配包含顆粒内層壓錠成份、普拉克 素二氫氣化物、黏合劑及顆粒外層壓錠劑的錠劑。該方法 包含以下步驟：篩分顆粒内層壓錠成份形成基本上大小一 致的顆粒内層壓錠成份顆粒，形成包含基本上大小一致的 顆粒内層壓錠成份、普拉克素二氫氯化物及黏合劑的預混 合料’由Μ混合料製成顆粒，及乾燥上述製成顆粒的預 混合料至最終水分含量為約h5%至約2 5%，形成乾燥的預 混合料，將顆粒外層壓錠劑與乾燥的預混合料混合形成最 終的混合物’且壓製該最終混合物形成錠劑。 更進一步提供一種製備普拉克素二氫氣化物錠劑之方 法，該錠劑包含顆粒内層壓錠成份、普拉克素二氫氣化 物、黏合劑懸浮液及顆粒外層壓錠劑，其中該方法的至少 一部分在密閉系統中進行且包含以下步驟： (a) 篩分顆粒内層壓錠成份形成基本上大小一致的顆粒 内層壓錠成份顆粒， (b) 在製粒機-混合器中混合該顆粒内層壓錠成份顆粒， (c) 將普拉克素二氫氯化物溶解在水中，形成普拉克素 130217.doc 200906397 一氫氯化物的水溶液，且將該普拉克素二氫氯化物溶液加 入製粒機-混合器中的顆粒内層壓錠成份的顆粒中， (d) 製備黏合劑懸浮液，且將該黏合劑懸浮液加入混合 器中， (e) 在製粒機-混合器中混合顆粒内層壓錠成份顆粒、普 拉克素二氫氯化物溶液及黏合劑懸浮液，形成預混合料， (f) 由上述預混合料製成顆粒，形成製成顆粒的預混合 料， (g) 乾燥上述製成顆粒的預混合料至最終水分含量為約 1.5%至約 2.5%， (h) 混合步驟（g)的上述製成顆粒的預混合料與顆粒外層 壓錠劑且混合形成最終混合物， (1)使用壓錠機壓製最終混合物形成錠劑。 根據上述方法製得的錠劑相對於市面上之調配物商品表 現了增強的儲存安定性。 本發明的進一步態樣係涉及包含普拉克素二氫氣化物的 醫藥鍵劑調配物，λ中在儲存條件坑及相對濕度6〇%下 儲存18個月Μ呆留在鍵劑中的普拉克素二氫氯化物的平均 含量至少為標註含量的約97〇/〇。 "本發明#另一態樣係涉及一種用》生産包含普拉克素二 m物的醫藥錠劑調配物之方法，其中在儲存條件饥 及相對濕度6G%下儲存24個月，#留在錠劑中的普拉克素 二氫氣化物的平均含量至少為標註含量的約且亦較佳 為至少約97%。 130217.doc 200906397 的另：態樣係涉及一種用於生產包含普拉克素二 I相對配物之m中在館存條件25°c 、，、〜x6G%下儲存18個g，存在於錠劑中的總降解物 之平均含量小於約1.0¾。 文中使用的術語，’平均含量，，為所測定存在於特定產品樣 本的指U物（活性成份或降解物）含量，然後取產品樣本 的平均值計算得到。 Ο 術語'’產品樣本••包含21片裝瓶、90片裝瓶及錠劑的泡罩 包裝。 本發明的這些及其他特徵、益處及優點將由以下揭示内 容中了解。 【實施方式】 根據本發明’可製備相對於已知的調配物商品表現了增 強的儲存安疋性的普拉克素二氫氣化物錠劑。此點對醫藥

=㈣重要’因其使得醫藥製造商可以生産儲存期更長 之θ拉克素_氫氣化物錠劑，因而較不需要擔憂該產品是 2超過使用期限及是否需要處理的問題。反之此點使 :藥房及最終消費者得以因監測產品效力及因產品過期而 而補充市場需求的相關需要成本降低而受益。 根據本發明已發現，在普拉克素二氫氣化物錠劑生産過 程中控制某些參數時，所得錠劑表現了增強的妓性。具 =。之，控制顆粒内層壓錠成份粒度至基本上相當一致、 製備及使用黏合_浮液'在密閉系統中進行該方法及在 /成錠齊】如控制該產品的水分含量，即可產生相對於已知 130217.doc •10· 200906397 的調配物I有非㈣想的增強的儲存安定性的普拉克素二 氫氣化物旋劑。 根據上it纟發明之普拉克素二氣氣化物鍵劑包含顆粒 内層壓錠成伤、普拉克素二氫氣化物、黏合劑及顆粒外層 壓錠劑。本發明法包含篩分顆㈣層験成份形成基 本上大小一致的顆粒内層壓錠成份顆粒，形成包含大小一 致的顆粒内層壓錠成份、普拉克素二氫氣化物及黏合劑的 預混合料’由該㈣合料製成顆減乾燥域製成顆粒的 預混合料至最終水分含量（95。〇下乾燥失重（L〇D))為約 1.5%至約2.5%，形成乾燥的預混合料，混合顆粒外層壓錠 劑與、、’i乾燥的預混合物，形成最終混合物且壓製該最終混 合物為錠劑。 更具體言之，本發明方法之一實施例基本上為圖丨中所 示。圖1所示之方法係涉及一種製備包含顆粒内層壓錠成 伤曰拉克素一氲氣化物、黏合劑及顆粒外層壓錠劑的普 拉克素二氫氯化物錠劑之方法，其中該方法至少一部分在 役閉系統中進行。該方法包含以下步驟： (a) 篩分顆粒内層壓錠成份，形成基本上大小一致的顆 粒内層壓錠成份顆粒， (b) 在製粒機-混合器中混合該顆粒内層壓錠成份顆粒， (c) 將普拉克素二氫氯化物溶解在水中，形成普拉克素 二氯氣化物的水溶液且將該普拉克素二氫氯化物溶液加入 製粒機-混合器中的顆粒内層壓錠成份的顆粒中， (d) 製備黏合劑懸浮液且將該黏合劑懸浮液加入製粒機_ 130217.doc 200906397 混合器中， (e) 在製粒機-混合器中混合顆粒内層壓錠成份顆粒、普 拉克素二氫氣化物溶液及黏合劑懸浮液’形成預混合料， (f) 由上述預混合料製成顆粒’形成製成顆粒的預混合 料， (g) 乾燥上述製成顆粒的預混合料至最終水分含量為約 1.5%至約 2.5%， (h) 混合步驟（g)的上述製成顆粒的預混合料與顆粒外層 〇 壓錠劑且混合形成最終混合物， (i) 使用壓錠機壓製該最終混合物為錠劑。 根據圖1之方法，篩分步驟（a)可使用傳統的顆粒篩分裝 置完成，例如製粒研磨機（comill)。最初，篩分顆粒内層 粒子’使其基本上具有一致性。 更具體言之，篩分顆粒， 使其在加入製粒機-混合器前先穿過14 mm篩網。 自步驟（a)中得到的經篩分的顆粒内層壓錠成份再轉移至 高剪切製粒機-混合器中且混合在一起。 拉克素一氫氯化物的水溶液。然德沐知』 。混合後，製得普

130217.doc -12. 200906397 内層成份及普拉克素二氫氯化物的製粒機-混合器中，進 而形成預混合料。 然後製粒该預混合料。再將製成顆粒的預混合料轉移至 流化床並乾燥至最終水分含量（95°C下乾燥失重（l〇d))為 約1.5%至約2.5%。水分含量藉由濕度分析器測量，例如 Mettler Toledo濕度分析器。乾燥之製成顆粒之混合物再穿 過具有1.4 mm篩網的礦碎機轉移至料斗中。 顆粒外層壓錠劑成份再穿過具有L4 mm篩網大小的製粒 研磨機進入料斗中。然後添加顆粒外層成份加入包含普拉 克素二氫氣化物及顆粒内層成份的已乾燥之製成顆粒之混 合物中，形成在滾筒中混合的最終混合物。在滾筒中大約 2〇〇轉數後，測量該最終混合物的一致性。一旦達到樣品 一致性（對於全部的10個樣本，10個樣本的平均值為標註 含量的9(M丨0%且RSD不多於5.〇%)，然後將最終混合物分 配至壓錠機中，例如Fette壓錠機，型號為2〇9(^或2〇卯π 單轉，該錠劑經壓製至所需大小以達到所需劑量。 對於普拉克素二氫氣化物錠劑的錠劑劑量一致性的可接 受的標準已說明於USP<905>。 上述方法較佳在密閉系統中進行。明確言之，一旦初始 成份加入系統中（顆粒内層壓錠成份、普拉克素二氫氣化 物、黏合劑及顆粒外層壓錠劑），在實際中盡可能避免曝 露於大氣中。因此’該系統之設計在於連接系統組件，以 儘可能降低曝露於系統外的大氣中之程度，以減小成份曝 露於大氣條件下。此舉係用以減少曝露於例如會負面影塑 130217.doc -13- 200906397 最終產品所需安定性的過量大氣濕度及光的機會。 /艮據本發明另一態樣，顆粒内層壓錠成份、普拉克素二 氫氯化物、及黏合劑懸浮液在加工前至少分爲兩批欠。一 旦加工至製粒預混合料階段，合併獨立批次，然後在調配 為最終混合物如與顆粒外層壓鍵劑調配。 顆粒内層壓錠成份包含甘露醇_D usp、膠態二氧化矽 NF、聚維酮（K25)USP、玉米澱粉NF及純化水。卯。 本發明之方法中使用的甘露醇_D為β含量不超過1〇%的 甘露醇的修飾物。 本發明之顆粒外層壓錠劑包含膠態二氧化矽NF、玉米 澱粉NF及硬酯酸鎂NF。 關於顆粒内層壓錠成份及顆粒外層壓錠劑成份，以下 表格顯示了在每個錠劑中錠劑成份的較佳含量，以占每 批總用量的百分比表示及API含量（普拉克素二氫氯化 物）： 〇 成份 %每份 甘露醇-D 50-60 玉米澱粉 35-45 膠態二氧化矽 1-3 聚維酮 1-3 硬酯酸鎂 1-3 API *氺 API含量係根據所需錠劑強度而定。 130217.doc • 14- 200906397 錠劑強度為〇·125 mg至1.5 mg之間，一般強度為0.125 mg、0.25 mg、0.50 mg、0.75 mg、1 mg及 1.5 mg。 以下表格出示0.75 mg根據本發明錠劑的調配物實例： 表2 強度0.75 mg 活性成份(API) mg/鍵劑 普拉克素二氫氯化物 0.750 顆粒内層壓錠成份 甘露醇-DUSP 183.0 膠態二氧化矽NF 1.8 聚維酮(K25)NF 3.45 玉米澱粉NF 92.7 水，純化NF QS 顆粒外層成份 膠態二氧化矽NF 1.8 玉米澱粉NF 27.0 硬酯酸鎂NF 4.5 理論總重 315 mg 使用本發明之方法製造本發明之普拉克素二氫氯化物錠 劑所認識到的益處包含增強的儲存安定性。這種增強的儲 存安定性包含（但不一定限於）增強貨架保存壽命及減少降 解物。 根據本發明方法製備的普拉克素二氫氯化物錠劑所增強 貨架保存壽命表現在該錠劑保留高百分比活性成份之能力 上。 尤其，根據本發明方法製備的普拉克素二氫氯化物錠劑 在儲存條件25°C及相對濕度60%下儲存1 8個月，保留在錠 130217.doc -15- 200906397 劑中的普拉克辛—备备 約抓。如圖二平均含量至少為標註含量的 ㈣月且^ 據本發明製備的錠劑經倚存長達 θ 個月，甚至在36個月時，其中活性成份含 篁可保留達標註含量的95%以上。該過程很重要， 2延長貨架保存壽命且製造商、銷售商及/或藥劑師所 :子的未使用產品不必因過期而被製造商頻繁 為消費者節省成本。

以下實例代表根據本發明製備普拉克素二氫氯化物單水 化物錠劑的方法之實例。 實例1 以下實例描述了製備〇·丨25 mg普拉克素二氫氣化物錠劑 的本發明之方法： 在600 L料斗中，加入以下成份使其通過配有丨4 網且設為900 RPM的製粒研磨機（型號194): 甘露醇D : 98.910 kg 膠態二氧化矽 NF (Aerosil 200) : 940 g 聚維酮，USP (Kollidon K-25) : 1.880 kg 玉米澱粉NF : 48.380 kg 加熱含17.609 kg純化水的夾套槽至75°C(±2°C)。在一獨 立槽中，將2.891 kg玉米澱粉NF加入3.0 kg純化水中，以 約3 00 RPM速度至少混合約2分鐘，因此形成糊狀物。然 後將該糊狀物加入槽内已加熱至75°C的水中，且以約300 RPM速度至少混合5分鐘，形成澱粉懸浮液。然後將該澱 粉懸浮液冷卻至約55°C (±5°C)。在一獨立槽中，將250 g普 130217.doc -16 - 200906397 拉克素二氫氣化物單水合物攪拌加入8.980 kg純化水中且 以約200 RPM至少混合2分鐘。然後在製粒機（PowRex VG-600)空氣進口溫度達到約85°C下加入經粉碎的甘露醇、膠 態二氧化矽、聚維酮、及玉米澱粉混合物且混合（主刀為 160 RPM/交叉螺紋為1760 RPM)約2分鐘。普拉克素溶液 再加入製粒機中且混合約1分鐘。含普拉克素的槽再經1.5 kg純化水沖洗且添加沖洗液至製粒機中並混合一分鐘。然 後將澱粉懸浮液加入製粒機中且混合約1分鐘。隨後提高 混合器速度（主刀為200 RPM/交叉螺紋為2460 RPM)且混合 該混合物三分鐘，在第二分鐘時粉碎。再將該混合物轉移 至Glatt流化床且乾燥至最終水分含量（LOD)為約1.5%至約 2.5 %。然後將該批通過約1.4 mm篩網大小的迴旋製粒研磨 機（glatt mill)加至獨立料斗中。重覆上述程序且製得同樣 的另一批並將其加入包含第一批的料斗中。 以下成份穿過具有1.4 mm篩網的製粒研磨機（型號194 Quadro)並進入包含先前製成顆粒的物料的料斗中： 膠態二氧化矽 NF (Aerosil 200) : 1.880 kg 玉米澱粉NF: 29.200 kg 硬脂酸鎂NF: 4.920 kg 然後將上述混合物置於滾筒中且以約7 RPM混合約200 轉形成最終混合物。再將該最終混合物在壓錠機上壓製且 形成具有適當劑量的普拉克素二氫氯化物鍵劑。 本發明不受限在文中描述的特定實施例的範圍内，該等 實施例意為本發明個別態樣的單一闡述，且功能等效的方 130217.doc 200906397 法及組分均在本發明範圍内。事實上，除了文中所示及闞 述部分’習此相關技藝之人士由前述說明及附錄之圖示即 可了解本發明的多種修飾法。該等修飾法仍屬於附錄之申 請專利範圍内。 【圖式簡單說明】 圖1為顯示一種根據本發明一態樣用於生產普拉克素二 氫氯化物錠劑之方法之流程圖。 圖2為根據本發明製備的錠劑的儲存安定性與調配物商 ' 品比較之圖示説明。

J 130217.doc •18-

Claims (1)

1. 200906397 十、申請專利範圍： 1- 一種製備並4**主/ 曰祖見素（pramipexole)二氫氣化物錠劑之方 x k劑包含顆粒内層壓鍵成份、普拉克素二氫氣化 或“醫藥上可接受的鹽、黏合劑懸浮液及顆粒外層壓 鍵劑’其中該方法的至少—部分在密閉系統中進行且包 含以下步驟： ()篩刀顆粒内層壓錠成份形成大小一致的顆粒内層 壓錠成份顆粒， ) (b)在製粒機-混合器中混合該顆粒内層壓錠成份顆 粒， (c)將普拉克素二氫氣化物或其醫藥上可接受的鹽溶 解在水中，形成普拉克素二氫氣化物的水溶液，且將該 普拉克素二氫氣化物溶液加至製粒機·混合器中的顆粒内 層壓錠成份顆粒中， ⑷製備黏合劑m浮液且將該黏合劑料液加入製粒 機-混合器中， ^ (e)在製粒機-混合器中混合顆粒内層壓錠成份顆粒、 普拉克素二氫氣化物溶液及黏合劑懸浮液，形成預混合 料， 汁。 ⑴將該預混合料製成顆粒，形成製成顆粒的預混合 料， 。 (g)乾燥該製成顆粒的預混合料至最終水分含量為 1.5%至約 2.5%， Θ ⑻混合步驟(g)的該製成顆粒的預混合料與顆粒外層 130217.doc 200906397 壓鍵劑’且混合形成最終混合物， (〇使用壓錠機壓製該最終混合物成為錠劑。 2.如清求項1之方法，其中該方法步驟⑷至（g)係分成至少 ，個獨立批次進行，每個獨立批次使用總批次所需之總 量的。卩分，又其中在乾燥步驟（g)後合併該兩批次。 如°月求項1之方法’其中使用普拉克素二氫氣化物單水 合物鹽。 =明求項1之方法，其中步驟〇)的篩分方式係碾碎成 伤’使其穿過1.4 mm篩網。 如清求項1之方法，纟中經由流化床乾燥步驟（g)中製成 顆粒的預混合料。 如叫求項1之方法，其中該黏合劑懸浮液為包含玉米澱 粉的含水的懸浮液。 如吻求項1之方法，其中該顆粒内層壓錠成份包含甘露 醇-D、膠態二氧化石夕、聚維酮及玉米澱粉。 如咕求項1之方法，其中該顆粒外層壓錠劑包含膠態二 氧化發、澱粉及硬脂酸鎂。 9. 士叫求項7之方法，其中該甘露醇之p修飾物含量不超 過 10% 〇 130217.doc