TW200904452A - New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination, product and kit for performing this regimen - Google Patents

Description

200904452 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係、關於-種投與包含屈螺嗣（DRSP)及17β•雖二醇 (Ε2)之醫藥組合物的新穎療程，其係用於人類女性避孕停 經且用於更年期婦女避孕及激素治療。 【先前技術】 現存含屈螺酮之0C(口服避孕藥）為Yasmi^Yaz。 已開發用於激素治療的包含屈螺酮和17卜雌二醇的 Angeliq ° 標準的避孕丸係以28天的周期投藥，—般21天投與含孕 激素與雌激素的活性丸，然後7天投與無激素或無活性丸 (21+7天療程）。如今活性丸的投與已延長至天與僅4天 的無激素（24+4天療程）。同時，延長的療程已被發展為連 續投與活性丸長達3個月（84 + 7天療程）。延長的療程對於 為方便起見或因與月經及激素撤減相關的症候群和不適而 希望減少退行性出血頻率的婦女為—種選擇。 所有這些療程皆具有用於啟動退行性出血的無激素周 期。但是’這種'無激素周期，事實上並不存在於婦女的生 理狀況中且事實上完全是人為的。同日寺，希望雌激素及， 或孕激素具有治療效果時’例如更年期及停經期後婦女藉 由雌激素緩解血管收縮症狀；高血壓前期（收縮袖套血壓 為120-U9 mmHg或舒張袖套血壓為8〇_89咖㈣及高血磨 期（收縮袖套血壓為> =14〇 _Hg或舒張袖套血麼>=9〇 贿Hg)婦女之BP下降效果和基於屈螺嗣的抗搭㈣性質的 130409.doc 200904452 保鉀效果，，無激素周期I不具備理論基礎。 素^累:具有與孕綱非常相似的藥力性質’與傳統的孕激 外广其為螺旋内酿的衍生物。屈螺酮除孕激素活性 質2要作用為抗”㈣性。基㈣屈㈣之此等性 二’㈣到降低之鹽和水滞留性，及高血塵婦女的血屡下 ^累㈣於鹽皮質激素受體的親和性約為駿留綱（天 块雌二1發用於孕齡婦女避孕的與乙 3 ; ( )，、·。5的屈螺酮(曰投與與2〇或30 _E結合的 二 物敫素治療的屈螺酮與叫雌二醇的多種連續組合 更年期劃㈣女身體開始轉變成停經期的一段期間。更 年’月包含到停經期的數车兩$、次 的 年-兩至八年-加上最後一次月經後 下^年°在這段期間1巢功能減退且身體雌激素水平 動爭生MO數婦女，該現象發生在35至5。歲閒。大多 =年期婦女經歷月經週期之變化。當雌激素水平開始下 ^ 期了月匕鈿紐，且將整個周期從28-30天 ."到Μ天，導致周期頻率更大。另-方面一婦 ^始具有更長的周期’因為他們未頻繁排即。該等變化 ⑲為不同。另外，雌激素水平的下降/波動會 ^ 7人不安的症狀.熱潮紅、陰道乾溫增強、睡眠 ^心㈣、㈣—^物、乳房服痛及 0午夕其他現象和症狀。 【發明内容】 130409.doc 200904452

本發明第一個目的為+ I 、 々捉供種冋時在整個婦女完全月錄 週期間及/或完全投藥週_ μ # f '' 韦mi利用與屈螺酮相關的療效， 另:方面藉以域保良好的周期控制（即可接收的出血模幻 及尤其是可靠地導人（人J1)退行性出4之療程。

本發明另-個目的為提供—種新賴屈螺酮/17 ·ρ雌二醇 (IDRSP/E2)丸療程，其可在較年輕婦女中作為〇c，且亦欲 用於上述的更年_女族群，以提供在人线—階段所需 的仍必需的避孕及治療停經症狀和周期控制/不規則出 J&L 〇 該產品與天然雌激素Ε2及合成孕激素DRSp結合，該合 成孕激素DRSP藥理性質與天然孕激素孕酮關係密切但 與孕酮不同地，其由經口路徑可有效地為生物可利用。 EP 0 253 607已揭示了包含自以下選取的雌激素及孕激 素的組合物之用途， 雌激素選自： 0.075-1.50 mg 17β-雌二醇， 0.012-0.025 mg乙炔雌二醇，及 0.025-0.050 mg曱基炔雌醇； 孕激素選自： 0.035-0.085 mg左旋甲炔諾酮， 0.015-0.060 mg 孕二稀酮， 0.035-0.085 mg 去氧孕稀， 0.03 5-0.085 mg 3-酮基去氧孕烯，及 0.1 0-0.3 0 mg 块諾嗣 130409.doc 200904452 其係用於生產用於提供停經前婦女激素補充療法及避孕之 劑型’對於總共28天的投藥期，投藥該劑型23至26天，在 月經週期的第一天開始投藥，然後為2至5天的無丸或空 丸0 該組合物未打算作為較年輕婦女的避孕藥。同時未提及 屈螺酮作為可能的孕激素組份。 上述的 24+4 療程在 PCT/EP94/04274 及 US RE37,564E 中 〇

描述。本發明請求項丨提及一種用於口服避孕的組合物， «亥，、且〇物包含（a)23或24劑量單位，每個單位包含自>2.〇至 6.0 mg的17-β雌一醇和〇〇2 mg乙快雌二醇選取的雌激素； 及自2.5至3.0 mg的屈螺酮和丨至2 mg的醋酸環丙孕酮選取 的孕激素，及（b) 5或4的無活性成份的安慰丸或其他標誌 物以刀別達到日投藥為23或24劑量單位，然後為分別5或4 天的無丸或安慰丸。 【實施方式】 廣義上本發明目的可經一種醫藥組合產物達到

从 --------- 錄 W 樂組：產物具有至少21天連續日劑量單位，每個日劑量單 =包含2.0 mg至3.〇 mg之屈螺酮及} 〇至2 〇邮之口卜雖二 ::10至20 ·17α-乙炔雌二醇，隨後為包含與連續日劑 I早位相同或較少含量的屈螺酮的間斷日劑量單位 在每次間斷日#丨晉星Μ & κ , 八 劑里早位剧至少-天不投與屈螺酮。 本發明亦關於-種包含上述組合產物的套組。 投了實施例中’在每次間斷曰劑量單位前-天不 130409.doc 200904452 在本發明另一實施例中’在至少一次間斷曰劑量單位前 兩天不投與屈螺酮。 在本發明又一實施例中，在—次間斷曰劑量單位前至少 一天不投與屈螺酮。 在根據本發明的進一步實施例中，該療程提供23天的口 服曰劑量單位及在28天月經週期的第25和27天投與的間斷 曰劑量單仅。 但是本發明另一實施例提供24天的口服曰劑量單位及在 28天月經週期的第26和28天投與的間斷日劑量單位。 在根據本發明的更進一步實施例中，該療程提供24天的 口服日劑量單位及在28天月經週期的第27天投與的間斷日 劑量單位。 根據本發明的新穎療程為在至少2丨天的未間斷日投藥期 間包含曰劑量單位2.0 mg至3.0 mg之屈螺酮及ίο至2.0 mg ’較佳為1.5 0 mg之ΐ7β-雌二醇或1〇至2〇 之乙炔雌二 醇’及此後每個第二天或此後每個第三天間斷性投藥的劑 直單位中，或此後第三天的第一次間斷劑量單位中及第一 次間斷劑量單位後第二天的第二次間斷劑量單位中，或此 後第二天的第一次間斷劑量單位中及第一次間斷劑量單位 後第三天的第二次間斷劑量單位中包含相同或較少含量屈 螺酮，以完成28天周期。 根據本發明’已發現這種新穎劑量療程出乎意料的確保 在未間斷曰投藥DRSP/E2之投藥再次發生前，可靠出現退 行性出也。令人驚異的是因為在原本無激素周期期間投與 130409.doc -10- 200904452 一些屈螺酮。認為"關/開M階段（22-28天，較佳 本無激素(無丸)期間，在孕 5’在原 而可靠地誘發退行性出企。 巢抑制， 該等新賴療法針對其參數如出血總天數、出血 、 行/·生出血長度等提供—種可接受的出血模式。収 斷％間斷性投與的相同或較少含量的屈螺剩的新^ 保證在投藥的整個期間充分保留屈螺㈣療效，而^ 性減少或中斷屈螺酮特有的療效。 、 s斷 投與的E2劑量足夠維持正常的生理骨礦物密度。預期以 E2代替乙快雌二醇提供明顯的療效。#中之—為減小對代 謝芩數的影響，如肝蛋白生物合成。 在本發明的另—態樣巾，日難單位包含作為雌激素的 1〇至20叫，較佳為15 ng的ΐ7α_乙炔雌二醇。 、 天連續日劑量單位組成的本發明療程及醫藥組 :物有些部分可為單相，即在其每個劑量單位中各包含同 等a I的17β-雌二醇及屈螺酮或該等部分可為多相，即 17β-雌二醇及/或屈螺酮含量可梯度變化。 在本心明療程及醫藥組合物的-實施例中，1 7β-雌二醇 3里自第一階段的1〇 mgl7p_雌二醇梯度增加至第二階段 的1.5 mgl7P-雌二醇至第三階段的2 〇 mgi邛-雌二醇。在 每個連續劑置單位中屈螺酮之含量保持不變。3.0 mg屈螺 酮較佳。 在24天連續曰劑量單位的情況下，每個階段各具有6至 10且較佳為8天的日劑量單位。 130409.doc 200904452 因此，在治療周期期間，每次連續劑量單位D吨固定 含量屈螺嗣與遞增的17β_雌二醇劑量結合得到高度印巢抑 制（相當於ΥΑΖ)且中和雖二醇受體的減量調節。 另-實施例提供欲梯度增加17β.雌二醇及梯度減少屈螺 剩含量，自1,0叫之叩雌二醇開始至15叫之叩雕二 醇至2·〇_7β-雌項，而按相同次序，屈螺綱含量自3〇 mg屈螺酮減少至2.5 mg屈螺酮至2 〇 mg屈螺_。 在又-24天連續日劑量單位情況下，每個階段具有仏 10且較佳為8天的曰劑量單位。 曰在單相，雌二醇及屈螺酮情況下’每劑量單位為曰劑 量3.0 mg之屈螺酮較佳。 在另-實施例中，間斷劑量單位包含相對於療法的連續及 不間斷部分(1天至至少21天)的日劑量單位較少的屈螺酮。 在該實施例中，例如間斷劑量單位包含1Qmg屈螺嗣。 在本發明更進-步實施例中，每日劑量單位中除雖激素 及屈螺料，間斷劑量單位中除雌激素外及無任何屈螺綱 的剩餘日單位中，均可句合滸益_ _ 平1 τ ^ J匕3四虱葉酸。包含雌激素及/或 孕激素和5-曱基-(6S)-四氫葉酸的醫藥組合物在以引用的 方式併入本文中的WO 2006/120035中被描述。 W〇 2006/120035揭示了口服避孕藥，耗該口服避孕藥 能預防葉酸不足引起的疾病，但無法同時掩蓋維生素βΐ2 不足引起的症狀。個別投藥療程確保服用本發明醫藥組合 物之消費者在中斷後—段時間仍可確實受到保護，以防止 因葉酸不足引起的失調或畸形，特別是防止神經管缺陷。 • 12零 130409.doc 200904452 以上兩者亦應用於使用者中亞甲基四氫葉酸還原酶的同型或 雜合的多型現象，該酶對人體的葉酸的利用率產生負面影^ 且因此對其預防神經管缺陷的生物活性產生負面影響。s 添加5-曱基-(6S)-四氫葉酸至本發明之醫藥組合物中發 揮如在WO 2006/120035中之相同目的。

本發明形式之5-甲基_(6S)·四氫葉酸意指游離酸形式和 醫藥上可接受的鹽及5-曱基_(6S)·四氳葉酸的修 阶氨基-概7,8_终4•氧叫娜^^ 基]苯曱醯基]-L-谷氨酸）。 醫藥上可接受的鹽指藥物學及製藥學上可接受的。該等 藥物學及製藥學上可接受的鹽可為鹼金屬或鹼土金屬鹽， 較佳為納、卸、鎮或約鹽。約鹽最佳。 的鹽實例之使用含量，根據本發明最佳為5_甲基_(6s)_ 四氫葉酸（甲基葉酸），其在〇.1JL1() mg之間，較佳為以至 i mg之間，最佳為451叫（相當於4〇〇吨葉酸或416叫5_甲 基-(6S)-四氫葉酸（曱基葉酸））。 ΕΡ 1 044975中揭示夕么士日收从_ t 句之、，，σ日日修飾體較佳為5-甲基_(6S)_四 氫葉酸的修飾體。 例如Μ下方案中說明兩組較佳療程（視需要將甲基葉 酸包含於該等療程中）。

療法I 基葉甲酸 Ε2

DRSP

天數 激素治療 130409.doc 200904452

療法II 基葉甲酸 E2

DRSP 天數

MSB 激素治療 本發明亦提及該用於上述療程的醫藥組合產物。

在其最廣態樣中，本發明提供一種具有至少21天包含曰 劑置單位2.0 mg至3.0 mg屈螺酮及ι·〇 mg至2.〇 mg，較佳 為1.50 mg17p·雌二醇的連續曰劑量單位，隨後為包含與連 續日劑置單位相同或較少含量的屈螺酮的間斷日劑量單 位，其中在每次間斷曰劑量單位前一天不投與屈螺酮。 根據本發明，10至20 μ§，較佳為15 之17α-乙炔雌二 醇代替1.0至2.0 mg，較佳為15〇 雌二醇作為雌 激素包含於每日劑量單位中。 在療程中未攝入激素的若干天（即：第25及27天）裏，可 引入安慰錠劑，以提高婦女的服藥依從性且不遺忘每天服 用藥丸。 據本發明一實施例’在醫藥組合物亦包含5 -甲基_ (6S)四氫葉酸的情況下’每個無激素的"安慰劑”亦包含該 θ 土 （6S)-四氫葉酸且較佳係如日劑量單位的相同含 量。 4新穎療程及醫藥組合物與21/7或24/4療法比較，可產 峰3^ 山 茂' 可避孕效力的相當連續的屈螺酮血清水平。冬 17β-雌二随从* 田 -作為雌激素使用時，屈螺酮連續血清水平對於 組合物的告 、 J靠排卵抑制作用更加重要，因為其相對於目前 130409.doc -14- 200904452 作為口服避孕藥中的雌激素的炔雌醇較弱。 甚至更進-步，已知屈螺，的所有療效在完全投藥期間 可有效保留。在第一實例中該等療效為在治療刚加(經前 期須躁不安症）、痤瘡中的治療性及屈螺酮維持體重幾乎 不變的能力，因其抵消由雌激素引起的保水性的抗鹽皮質 素類作用。與其他包含17α-乙块雌的製備物㈣，屈螺_ 的另—些療&包含降低前高灰壓及高血塵婦女的企壓，其 維持骨質量密度（BMD)穩定的能力。 ^床研究中測試了該等療程對排印抑制及可接受退行性 出血的效果。藉由該等測試’新療法的排卵抑制效果在一 研究中進料估，在該研究令亦監測了療法的出血模式、 周期控制、及耐受性。 進行多巾心雙盲、隨機、平行組研究，評估年齡取 Μ歲健康女性志願者服用包含叩雌二醇（Ε2)及屈螺嗣 (DRSP)的口服避孕藥經過7個周期的不同療程的周期控制 及安全性。 評估以下4種不同治療及劑量療程，治療組八至〇。每組 治療約100名志願者。投藥途徑為口服。 治療Α/單DRSP 2Χ

第 1-24天：1.5 mg Ε2 + 3 mg DRSP

第25天：安慰劑 第 26天：3 mg DRSP 第27天：安慰劑 第 28天：3 mgDRSP 130409.doc -15- 200904452 處理B/單 DRSP lx 第 1-24天：1.5 mg E2 + 3 mg DRSP 第25天：安慰劑 第26天：安慰劑 第 27天：3 mg DRSP 第28天：安慰劑 處理C/三DRSP lx 第 1-8天：1 mg E2 + 3 mg DRSP 第 9-16天：1.5 mg E2 + 3 mg DRSP 第 17-24天：2 mg E2 + 3 mg DRSP 第25天：安慰劑 第26天：安慰劑 第 27天：3 mgDRSP 第28天：安慰劑 治療D/三 DRSP lx 第 1-8天：1 mg E2+3 mg DRSP 第 9-16天：1.5 mg E2+2.5 mg DRSP 第 17-24天：2 mg E2 + 2 mg DRSP 第25天：安慰劑 第26天：安慰劑 第 27天：2 mg DRSP 第28天：安慰劑 志願者（健康女性志願者，年齡18-35(包含）歲）經7個治 療周期治療，每個治療周期包含28天（總共196天），每天1 130409.doc -16- 200904452 錠劑。 效力變數 主要效力變數 •在2至7周期的周期内出血事件數（包含點狀出血） 次要效力變數 •在2至7周期的周期内出血天數（包含點狀出血） 在1至6周期期間退行性出血事件數 •-出血方式

-出血/點狀出血天數 -出血天數（不包含點狀出血） -僅點狀出血天數 最大長度及 -出灰/點狀出金事件數（平均長度 長度範圍） -僅點狀出血事件數（平均長度、最大 範圍） 人贫度 周期控制 退行性出血 -具有/未具有退行性出血之志願者數 -退行性出血事件之長度 退行性出血事件之最大強度 t々亍性出血事件之開始 周期内出血（包含點狀出血） _具有/未具有周期内出企之志願者數 -周期内出血事件數及最大長度 130409.doc •17· 200904452 周期内出血天數 -周期内出血的最大強度 周』内出血(不包含點狀出血） 有/未具有周期内出血之志願者數 -周期内出血事件數及最大長度 、周期内出血天數 ”周期内出血之婦女(包含點狀出血）

广6周期期間具有至少一次周期内 者數 者數 八有至少一次周期内出血之志 具有周期内出血之婦女（不包含點狀出血） -在2-6周期期間具有至 者數 ，、另主夕-人周期内出血之志願 •在2-7周期期間具有至少 者數 —次周期内出血之志願 •治療主觀性評估 安全性變數 •初始發現及不利事件（AE) 安全性實驗測試（包含妊娠實驗） •生命跡象 •身體及婦科檢杳（包会别& (匕3礼房觸診、經陰道的超聲圖像 檢查[TVU]及細胞宮頸刮片）。 該等療法提供—種可接受的出血情況Μ好的心性。 130409.doc 200904452 經根據本發明的療法達到 ^ ^ 的排卵抑制在一隨機、替言的

床研究中評估。約50名志願 雙盲L 人1 箱，Λ nte ^成個治療組。該研究包 3 一人預》口療及3次治療周期。主 &八Μ < 4 要床終點在決定具有不 疋全排印抑制之志願者數。 /、有不 问细9十u Β 不70全排印抑制定義為在治療 周』2或3期間Hoogland數為Mai： ιίΠ、 、 隼)w 即）。如果PPS(符合方案 制。 、抑帝j ’則證明成功的排卵抑

C 所有的療程皆有效抑制排卵。 本發明之醫藥組合物可 讦垃心财人& 葆了接又醫樂實例與傳統醫藥 了接又媒介物、载體 和黏合劑、防腐劑、鞾定 :式。科及/或佐樂等配製為任意給定形式的單位劑量 技術界習用經口投藥的調配物，如 藥上可接受的载體，例如， 叔〇3 ¥ 膠、玉米殿粉或明脾m, v n㈣ 崩解刻心 #，賦形劑’例如磷酸氫鈣或纖維素，· 朋解刎，例如玉米澱粉或薄具 飞桑酉夂，潤⑺劑’例如硬脂酸鎂; 及或甜味糊味劑。當劑量單位形 上述類型物料外，其可包人 今^ 、^ 3液體载體，例如脂油。多種直 它物料可作為塗層在力+ e^ «存在或另用於修飾劑量單位的物理形 ^例如’鍵劑或膠囊可覆有蟲膠、糖或此兩種。糖漿或 清樂酒可包含作為載體的活性化合物、水、酒精等、可溶 性甘油、作為甜味劑的絲、作為防腐劑的射^酸〒 :及對經苯甲酸丙賴、染料及調味劑，例如櫻桃或柳橙。 虽作為懸子液口服時，該等組合物包含擴大體積的微晶纖 130409.doc -39- 200904452 、·隹素作為懸浮劑的藻酸或海藻酸納 '作a斑# 淨衆敗奶作為黏度增強劑的 纖維素、及技術中已知的甜味劑/調味劑。作為立刻 釋放錠劑，該等組合物包含微晶纖維素、鱗酸氫約、殺 粉、硬脂酸鎂和乳糖及/或其他技術中已知的賦形劑、黏 合劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。 屈，_可自商業途徑（例如自Bayer Schedng pharma AG))件到或經習用方法合成例如根據mi，奶及未 ^t^(Drugs of the Future )2000 > 25(12) - 1247-1256 t 所揭示之方法。 雖然根據本發明該劑量單位適於口服明顯較佳且所述曰 劑里指定用於口服，但是在本發明範圍内亦可經對於激素 、手有欵的其他途經投與日劑量，例如，經由經皮或透黏 膜途徑。 ^ 如果經非口途經投與劑量單位，日劑量的調整是必要 的。例如在將經皮投與的〇·〇5 mg可經經皮投與的Ε2粗略 的轉化為1 mg 口服Ε2的情況下，即Μ經經皮的利用率較口 服好約2〇倍。 口服及經皮投藥後DRSP的生物利用率大概是一樣的， 即經皮投藥的DRSP劑量與本説明書關於口服投藥中給出 的劑量約略相同。 130409.doc • 20·

Claims (1)

1. 200904452 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合產物，該組合產物具有至少21天的連續日 劑量單位，每個日劑量單位包含2.0 mg至3.0 mg之屈螺 酮及10至2,〇 mg之17β-雌二醇，隨後為包含與連續曰劑 I早位相同或較少含量的屈螺酮的間斷日劑量單位，其 中在每_欠間斷曰劑量單位之前至少一天不投與屈螺酮。 2’如吻求項1之醫藥組合產物，其中在每次間斷日劑量單 位前一天不投與屈螺酮。

   3 ·如味求項丨之醫藥組合產物，其中在至少一次間斷曰劑 里單位别兩天不投與屈螺酿J。 4·如吻求項丨之醫藥組合產物，其中在一次間斷日劑量單 位前至少一天不投與屈螺酮。 5. 如吻求項1之醫藥組合產物，其中該組合產物具有天 連、服日劑1單位及兩次將在28天月經週期的第25和 27天投與的間斷曰劑量單位。 6. 如請求項1之醫藥組合產物，其中該組合產物具有以天 連續口服日劑量單位及兩次將在28天月經週期的第神 28天投與的間斷曰劑量單位。 7. 如請求項1之醫藥組合產物，其中該組合產物具有以天 連續口服日劑量單位及一次將在28天月經週期的第27天 投與的間斷日劑量單位。 8.如請求項1之醫藥組合產物 天的未間斷日投藥期間，該 mg之屈螺酮及1.0至2.0 mg ，其中該組合產物在至少21 曰劑量單位包含2.0 mg至3.0 1較佳為1_50 mg之ΐ7β_雌二 130409.doc 200904452 醇且間斷投與的劑量單位中包含相同或較少含量之屈 螺_ 〇 9.如明求項1之醫藥組合產物，其中該組合產物包含每個 曰丹I蕙單位為1 ·5 mg之17β-雌二醇。 如明求項1之醫藥組合產物，其中該組合產物具有23天 連續日劑量單位。 1 士明求項1 2 3之醫藥組合產物，其中該組合產物具有24天 連續曰劑量單位。

   2· 士二求項1之醫藥組合產物，其中連續日劑量單位每次 包含2.0 mg至3_0 mg之屈螺蜩。 13.如叫求項!之醫藥組合產物，纟中連續劑量單位每次包 含3.0 mg之屈螺_。 如叫求項1之醫藥組合產物’其中每次間斷劑量單位包 含少於3.0 mg之屈螺酮。 15·如請求項14之醫藥袓 未，，且《產物，其中每次間斷劑量單位 含0.5或2.0 mg之屈螺酿j。 1 6.如請求項丨至丨5中任— 員之醫藥組合產物，其中以1〇 2〇 pg之17α-乙炔雌二醇 王 代# 1，0至2.0 mg之17β-雌二醆你 為雌激素包含於曰劑量單位中 -作 130409.doc 1 7.如請求項1至1 6中任一 TS 員之醫藥組合產物，盆φ 單位中除雌激素及屈螺 劑量 ’、_1外另附加包含四氫荦 2 劑量皁位除屈螺酮外附 L某·夂間斷 附加包含四氫葉酸，且&任仿p 酮的剩餘日單位附加句人 …、仕何屈螺 3 四氫葉酸。 1 8.如請求項1 7之醫藥組合漆& 座物，其中每次劑量單位包含〇 200904452 至1 0 mg之甲基葉酸。 19. 如請求項18之醫藥組合產物，其中每次劑量單位包含0.4 至1.0 mg之曱基葉酸。 20. —種醫藥套組，該套組包含如請求項1至19中任一項之 醫藥組合產物。 130409.doc 200904452 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 130409.doc