TW200904403A - Tricyclic aryl compounds - Google Patents

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TW200904403A TW097115008A TW97115008A TW200904403A TW 200904403 A TW200904403 A TW 200904403A TW 097115008 A TW097115008 A TW 097115008A TW 97115008 A TW97115008 A TW 97115008A TW 200904403 A TW200904403 A TW 200904403A
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chloro
alkyl
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Kazuyuki Sugita
Masao Itoh
Masanori Ichikawa
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200904403 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有角鯊烯合成酶抑制作用、膽固醇合成 抑制作用，可經口投與之新穎化合物或以其爲有效成分含 有之高膽固醇血症、高脂血症及/或動脈硬化症之預防及/ 或治療藥。 【先前技術】 近年’隨食生活之歐美化或高年齡層之增加，而增加動 脈硬化症，以此爲原因之絶血性心疾病及絶血性腦疾病。 動脈硬化症中最大之危險因子，可爲高膽固醇血症，對此 之治療以投與降低血中膽固醇之藥物較有效。降低膽固醇 之中，以輔酶CoQlO、長醇（Dolichol)等不損及活體必須 成分之生合成而抑制膽固醇之生合成較佳，膽固醇生合成 途徑中，以比焦憐酸法呢酯（farnesyl pyrophosphate)爲下流 之酵素爲標的較佳。故以抑制有關固醇之生合成之初發酵 素之角鯊烯合成酶較佳，抑制角鯊烯合成酶之化合物已知 例如專利文獻1〜4等記載之化合物，但這些難謂具有充分 抑制作用。 【專利文獻1】國際公開小冊2005/0 1 2272 【專利文獻2】特開平2005 -68 1 38號公報 【專利文獻3】國際公開小冊2005/068472 【專利文獻4】國際公開小冊2008/003424 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 200904403 提供具有角黨嫌合成酶抑制作用、膽固醇合成抑制作用 之新穎化合物爲課題。 (解決課題之手段） 本發明者等致力硏究之結果’新發現式（1)新穎三環性芳 基化合物具有優異角鯊烯合成酶抑制作用、膽固醇合成抑 制作用，終於完成本發明。 即本發明爲提供： 1.如下式（1)化合物或其藥理容許鹽
[式中R1爲可有由鹵素、氰基、C1~C6烷基、虐C1〜C6烷 基、C2〜C6烯基、羥基、C1~C6烷氧基、齒C1〜C6烷氧基 及伸烷基部分可有取代基之C1~C6伸烷基氧基而成之群選 擇之取代基1~3個之苯基或π比陡基； R2a及R2b相同或相異爲氫原子、鹵素、硝基、氰基、 C1~C6烷基、鹵C1〜C6烷基、羥基、C1~C6烷氧基、鹵 C1-C6烷氧基、羥基ci~C6烷基、羥基C1~C6烷氧基、 C1-C6烷氧基C1〜C6烷基或C1~C6烷氧基C1〜C6烷氧基； 環A爲苯環或芳族雜環（此芳族雜環爲5或6員環、含有 由氮原子、氧原子及硫原子選擇之雜原子1或2個）； R3a及R3b相同或相異爲氫原子、鹵素、氰基、C1~C6烷基 200904403 、C2~C6烯基、C2〜C6炔基、鹵C1~C6烷基、鹵C2〜C6烯 基、C1~C6烷氧基、鹵Cl〜C6烷氧基、羥基C1~C6烷基、 C1~C6院氧基C1〜C6院基、（鹵ci~C6垸氧基）C1~C6垸基 、甲醯基' C2〜C6烷醯基、鹵C2~C6烷醯基、胺甲醯基、 單或二（C1~C6烷基）胺甲醯基、C2〜C6烷醯胺基、（C2〜C6 烷醯胺基）C1〜C6烷基、（C2~C6烷醯氧基）C1~C6烷基或苯 X 爲 CH2、0、S、S( = 0)或 s(0)2 ; R4a爲 1) X爲CH:時，爲氫原子或羥基， 2) X爲0、S、S( = 0)或S(0)2時，爲氫原子； η 羧基、 羥基C 1 ~ C 6烷基，或 伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之羧C1~C6烷基（但這 些基中羧基可被酯化或醯胺化）， 或如下式（2)基
(基中Y爲可有羥基及/或鹵素卜4個之C1〜C4伸烷基，或 伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之C1~C4伸烷羰基； 部分構造之環B
200904403 爲飽和或不飽和之5~6員之環狀烴，或飽和或不飽和之 4~7員之雜環； R5爲竣基、 伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之羧C1~C6烷基、 羧C1〜C6烷氧基、 羧C1〜C6烷硫基、 (羧C1~C6烷硫基）C1~C6烷基或 (羧C1〜C6烷氧基）C1~C6烷基（但這些基中羧基可酯化或醯 胺化）； R6爲氫原子、鹵素、C1〜C6烷基、鹵C1〜C6烷基、羧基、 羥基、C1~C6烷氧基、羧C1~C6烷氧基或鹵C1~C6烷氧基 (但這些基中羧基可酯化或醯胺化））]。 本發明更提供下述2〜22: 2. 前述1記載之化合物或其藥理容許鹽、式（1)中之環A爲 苯環、噻吩環、吡啶環、嗒畊環、嘧啶環或吡阱環。 3. 前述1記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1)中之環A爲 苯環或吡啶環。 4. 前述1〜3中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之R1爲可有由鹵素、氰基、C1〜C6烷基、鹵C1-C6烷基 、羥基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基及於伸烷基部分 可有取代基之C1〜C6伸烷基氧基而成之群選擇之取代基 1〜3個之苯基。 5 .前述1 ~ 3中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之R爲可有由齒素' C1〜C6院基、經基及ci~C6院氧基 200904403 而成之群選擇之取代基1〜2個之苯基。 6. 前述1~5中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之R2a及R2b爲相同或相異之氫原子、鹵素、氰基、 C1〜C6烷基或鹵C1〜C6烷基。 7. 前述1~5中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之R21爲鹵素，R2b爲氫原子。 8. 前述1~7中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之1^爲氫原子、鹵素、C1~C6烷基、鹵c卜C6烷基、 鹵C1〜C6院氧基、C1〜C6院氧基C1〜C6院基、（鹵C1~C6 院氧基）C1~C6垸基或鹵C2~C6焼酿基，r”爲氫原子。 9. 前述1~8中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之R4a爲氫原子。 1 0.則述1 ~ 9中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式 (1)中之R4b爲於伸烷基上可有羥基及/或鹵素丨〜4個之羧 C1~C6院基（但此竣基可被酯化或醯胺化）。 11.前述1〜9中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式 ; (1)中之R4b爲如下式（2)基
(基中Y、部分構造之環B、R5及R6同前述1者）。 12.前述11記載之化合物或其藥理容許鹽，式（2)中之γ爲 可有經基及/或鹵素1〜4個之C1-C4伸烷基、或於伸烷基 上可有羥基及/或鹵素1〜4個之C1-C4伸烷羰基； 部分構造之環B爲飽和或不飽和之4~7員之雜環； -10- 200904403 R5爲於羧基、伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之竣 C1~C6烷基、或羧C卜C6烷氧基（但這些基中羧基可被酯 化或醯胺化）； R6爲氫原子。 13. 前述11記載之化合物或其藥理容許鹽，式（2)中之γ爲 可有羥基及/或鹵素1〜4個之C1〜C4伸烷基，或於伸烷基 上可有羥基及/或鹵素1~4個之C1~C4伸烷羰基； 部分構造之環B爲哌H定環、啦哩環、噻哗環、[1，2,3]三哩 環、[1，2,4]三唑環或四唑環； R5爲於竣基、伸院基上可有經基及/或鹵素1~4個之竣 C1〜C6院基、或殘C1-C6院氧基（但這些基中殘基可被酯 化或醯胺化）； R6爲氫原子。 14. 前述1~13中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式 (1)中之X爲CH2、〇或S。 15. 前述1~13中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，式 (1)中之X爲0。 16. 前述丨記載之化合物或其藥理容許鹽，係由如下而成之 群選擇： 2-(2-{2-[(511，75)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]曙庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4 -四π坐-5-基）乙酸、2-(2-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[0,6] 噚庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基）乙酸、2-(1-{2-[9_ 氯- 7- (2,3 -二甲氧苯基）-5,7 -二氫二苯并[c，e]曙庚英_5_基]乙 -11 - 200904403 基卜111-1，2,4-三唑-3-基）乙酸、2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧 苯基）-5,7-二氫二苯并[(；，6]噚庚英-5-基]乙基}-111-1，2,4-三 哩-5-基）乙酸、2-[(5R，7S)-9 -氯-7- (2,3-—甲氧苯基）-5,7 -二 氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙酸、2-(l-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙醯基 }-4-哌啶基）乙酸、2-(2-丨2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氣[2]苯并曙庚英并[4,5-c]卩比Π定-5-基]乙基}-2Η-1,2,3,4 -四 唑-5-基）乙酸、2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[£：，叫噻庚英-5-基]乙酸、2-(2-{2-[(5尺，75)-9-氯-7-(2,3- —甲氣本基）-5,7 - 一·氯二苯并[c，e]唾庚央-5-基]乙基}_ 211-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸、3-(2-{[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基 )-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]甲基卜1,3-噻唑-5-基）丙 酸、3-(2-(2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]乙基}-l，3-噻唑-5-基）丙酸、2-(2-{2-[(5S，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-511-二苯并[3,(：] 環庚烯-5-基]乙基}-2Η-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸及2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-5H-二苯并[a，c] 環庚烯-5-基]乙基卜2Η·1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸。 17. —種醫藥，含有前述1-16中任一項記載之化合物或其 藥理容許鹽。 18. —種高膽固醇血症、高脂血症及/或動脈硬化症之預防 及/或治療藥’含有前述1~16中任一項記載之化合物或其 藥理容許鹽。 1 9 · 一種醫藥組成物’含有前述1 ~ 1 6中任一項記載之化合 -12- 200904403 物或其藥理容許鹽，及藥學容許之載體。 20. —種使用，其係使用前述1~16中任一項記載之化合物 或其藥理容許鹽製造醫藥。 21. 如前述20記載之使用，其中醫藥爲高膽固醇血症、高 脂血症及/或動脈硬化症之預防及/或治療藥。 22. —種高膽固醇血症、高脂血症及/或動脈硬化症之預防 及/或治療方法，其特徵爲投與有效量前述1〜16中任一項 記載之化合物或其藥理容許鹽。 (發明之效果） 由後述實施例、試驗例得知，本發明之化合物具有優異 角鯊烯合成酶抑制作用、膽固醇合成抑制作用，作爲高膽 固醇血症、高脂血症、動脈硬化症之預防、治療用之醫藥 有用。 (實施發明之最佳形態） 以下就本發明之式（1)化合物中各取代基說明。 <R'> R1爲可有由鹵素、氰基、Cl〜C6烷基、鹵Cl〜C6烷基、 C2~C6烯基、羥基、C1~C6烷氧基、鹵C1〜C6烷氧基及於 伸烷基部分可有取代基之C1~C6伸烷基氧基而成之群選擇 之取代基1 ~3個之苯基或吡啶基。以下更說明R1。 苯基或吡啶基可有取代基1〜3個，就這些取代基說明如 下。 鹵素可爲氟、氯、溴等。 C1~C6烷基、C1〜C6烷氧基等中C1~C6爲碳數1〜6之直 -13 - 200904403 鏈狀、分枝狀或環狀，其他基也同樣。更具體而言爲碳數 1~6之直鏈狀、分枝狀或碳數3〜6之環狀。 C1〜C6烷基可爲例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、1-甲基-正丙基、2-甲基-正丙基、第三丁基、正戊 基、1-甲基-正丁基、2-甲基·正丁基、3-甲基-正丁基、1,1-二甲基-正丙基、2,2-二甲基-正丙基、1,2·二甲基-正丙基 、1-乙基-正丙基、正己基、1-甲基-正戊基、2-甲基-正戊 基、3-甲基-正戊基、4-甲基-正戊基、1，1-二甲基-正丁基 、2,2-二甲基-正丁基、3,3-二甲基-正丁基、1,2-二甲基-正 丁基、1,3-二甲基-正丁基、2,3-二甲基-正丁基、1-乙基-正 丁基、2 -乙基-正丁基、1-(異丙基）-正丙基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基等。 鹵C1〜C6烷基爲有氟、氯、溴等之鹵素1〜5個於C1-C6 烷基取代者、鹵素有2個以上時，各鹵素之種類可相同或 不同。鹵C1~C6烷基可爲例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氯二氟甲基、1·氟乙基、2 -氟乙基、2 -氯乙基、2 -溴 乙基' (1，1-二氟）乙基、（1,2-二氟）乙基、（2,2,2-三氟）乙基 、（1，1，2,2-四氟）乙基、（1，1,2,2,2-五氟）乙基、1-氟-正丙基 、1,1-二氟-正丙基、2,2-二氟-正丙基、3-氟-正丙基、 (3,3,3-三氟）-正丙基、4-氟-正丁基' (4,4,4-三氟）-正丁基、 5 -氟-正戊基' (5,5,5 -三氟）-正戊基、6 -氣-正己基、（6,6,6-三氟）-正己基、2-氟環丙基、2-氟環丁基等。 C2~C6烯基可爲例如乙烯基、卜丙烯-1-基、2-丙烯-1·基 、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基等。 -14- 200904403
Cl〜C6烷氧基可爲例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、1-甲基-正丙氧基、2-甲基-正丙氧基 、第三丁氧基、正戊氧基、卜甲基-正丁氧基、2-甲基-正 丁氧基、3-甲基-正丁氧基、1，卜二甲基-正丙氧基、2,2-二 甲基-正丙氧基、1,2-二甲基-正丙氧基、1-乙基-正丙氧基 、正己氧基、1-甲基-正戊氧基、2-甲基-正戊氧基、3 -甲 基-正戊氧基、4-甲基-正戊氧基、M-二甲基-正丁氧基、 2,2-二甲基-正丁氧基、3,3-二甲基-正丁氧基、i，2-二甲基-正丁氧基、1,3-二甲基-正丁氧基、2,3-二甲基-正丁氧基、 1-乙基-正丁氧基、2-乙基-正丁氧基、1-(異丙基）_正丙氧 基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。 鹵C1~C6烷氧基爲可有鹵素丨~5個於C1〜C6烷氧基取代 者、鹵素爲2個以上時之各鹵素之種類可相同或不同。鹵 C1~C6烷氧基之具體例可爲例如氟甲氧基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、（1，1-二氟）乙氧基、（丨，2_二氟）乙氧基、（2,2,2-三氟）乙氧基、U，l，2,2-四氟）乙氧基、（1，1，2,2,2-五氟）乙氧 基、：!-氟-正丙氧基、1，卜二正丙氧基、2,2-二氟-正丙氧 基、3-氟-正丙氧基、（3,3,3-三氟）-正丙氧基、（2,2,3,3,3-五 氟）-正丙氧基、4-氟_-正丁氧基、（4,4,4-二氣）-正丁氧基、5_ 氟-正戊氧基、（5,5,5-三氟）-正戊氧基、6-氟-正己氧基、 (6,6,6-三氟）-正己氧基、2_氟環丙氧基、2·氟環丁氧基等。 於伸烷基部分可有取代基之C1〜C6伸烷基氧基中C1~C6 伸烷基氧基爲-Ο-Cl〜C6伸烷基-0-所示二價之基。於此 -15- 200904403
Cl〜C6伸烷基爲由ι~5個亞甲基鏈而成之伸烷基。ci〜C6 伸院基氧基可爲例如亞甲基氧基、伸乙基氧基等。伸院基 部分中取代基可爲鹵素、Cl~c 6烷基等，取代基之數爲 1~5個、各取代基之種類可相同或不同。 R1以可有取代基1~3個之苯基較佳，以有2個取代基 之苯基更較佳。於此取代基以鹵素、氰基、C1〜C6烷基、 鹵C1~C6烷基、羥基、C1~C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基及 伸烷基部分可有取代基之C1~C6伸烷基氧基較佳；以鹵素 、C1~C6烷基、羥基及C1~C6烷氧基更較佳，以ci~C6烷 氧基更較佳。 R1更宜爲2,3-二羥苯基、2,3-二C1-C6烷氧苯基、3-C1〜C6烷氧基-2-C1〜C6烷苯基、3-C1〜C6烷氧基-2-鹵苯基 、2-(：1~〇6烷氧基-3-鹵苯基、2,3-二鹵苯基等。2,3-二 C1~C6烷氧苯基以2,3 -二甲氧苯基、2 -乙氧基-3-甲氧苯基 、3-乙氧基-2-甲氧苯基較佳。3-C1〜C6烷氧基-2-C1〜C6烷 苯基以3 -甲氧基-2-甲苯基、2 -乙基-3-甲氧苯基、3 -乙氧 基-2 -甲苯基較佳。3-Cl~C6烷氧基-2-鹵苯基以2 -氯-3-甲 氧苯基、2 -氯-3-乙氧苯基、2 -溴-3-甲氧苯基、2 -溴-3-乙氧 苯基較佳。2-C1~C6烷氧基-3-鹵苯基以3-氯-2-甲氧苯基、 3-氯-2-乙氧苯基、3_溴_2_甲氧苯基較佳。2,3_二鹵苯基以 2,3-二氯苯基較佳。 <R2a 及 R2b> R2a及R2b相同或相異爲氫原子、鹵素、硝基、氰基、 C1〜C6烷基、鹵 ci〜C6烷基、羥基、C1〜C6烷氧基、鹵 -16- 200904403 C1~C6烷氧基、羥基C1~C6烷基、羥基C1〜C6烷氧基、 C1〜C6烷氧基C1~C6烷基或C1~C6烷氧基C1〜C6烷氧基。 以下就R2a及R2b說明。 R2a及R2b中，鹵素、C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、C1〜C6 烷氧基、鹵C1〜C6烷氧基爲同R1之說明之記載。 羥基C1〜C6烷基爲有羥基1〜3個於C1~C6烷基取代者， 例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、2-羥基-正丙基、2,3- 二羥基-正丙基等。 羥基C1〜C6烷氧基爲有羥基1〜3個於C1~C6烷氧基取代 者，例如2-羥基乙氧基、2-羥基-正丙氧基、3-羥基·正丙 氧基、2,3-二羥基-正丙氧基、2-羥基環丙基、2-羥基環丁 基等。 C1~C6烷氧基C1~C6烷基爲有C1~C6烷氧基於C1~C6烷 基取代者，例如甲氧甲基、乙氧甲基 '正丙氧甲基、異丙 氧甲基、1-甲氧乙基、1-乙氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧 乙基、2-(正丙氧基）乙基、2-異丙氧乙基、2-(正丁氧基）乙 基、2-(第三丁氧基）乙基、2-(正戊氧基）乙基、2-(正己氧 基）乙基、3-甲氧基-正丙基、2-甲氧基-2-甲基乙基、4-甲 氧基-正丁基、2-甲氧基-2,2-二甲基乙基、2-乙基-2-甲氧乙 基、3 -甲氧基-3-甲基-正丙基、5_甲氧基—正戊基、6_甲氧 基-正己基、2-甲氧基環丙基、2_甲氧基環丁基等。 C1~C6院氧基ci〜C6烷氧基爲有C1~C6烷氧基於C1~C6 院氧基取代者，例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、2_甲氧乙 氧基、2-乙氧乙氧基、2_(正丙氧基）乙氧基、2_異丙氧乙氧 -17- 200904403 基、2-(正丁氧基）乙氧基、2-(第三丁氧基）乙 戊氧基）乙氧基、2-(正己氧基）乙氧基、3_甲氧 、2 -甲氧基-2-甲基乙氧基、4 -甲氧基-正丁氧 基-2,2-二甲基乙氧基、2-乙基-2-甲氧乙氧基、 甲基-正丙氧基、5 -甲氧基·正戊氧基、6 -甲氧 、2 -甲氧基環丙氧基、2 -甲氧基環丁氧基等。 1122及R2bW 1123及R2b可相同或不同，而以董 、氰基、C1〜C6烷基或鹵C1~C6烷基較佳， R2 b爲氫原子更較佳。於此鹵素以氟及氯較佳。 〈環A> 環A爲苯環或芳族雜環（此芳族雜環爲5或e 由氮原子、氧原子及硫原子選擇之雜原子1或 就環A說明。 含有由5或6員環、氮原子、氧原子及硫頂 原子1或2個之芳族雜環可爲吡咯環、呋喃g 咪唑環、吡唑環、噚唑環、異Df唑環、噻唑辱 、吡啶環、嗒畊環、嘧啶環及吡畊環。 環A可爲苯環、噻吩環、吡啶環、嗒哄環、 阱環較佳，苯環、噻吩環、吡啶環更較佳， 更較佳，以苯環特佳。 <R3a 及 R3b> R3a及R3b相同或相異爲氫原子、鹵素、氰 基、C2〜C6烯基、C2~C6炔基、幽C1~C6烷 烯基、C1〜C6烷氧基、鹵C1~C6烷氧基、羥 氧基、2 -(正 基-正丙氧基 基、2-甲氧 3-甲氧基-3-基-正己氧基 I原子、鹵素 R2a爲鹵素而 >員環、含有 2個）。以下 {子選擇之雜 I、噻吩環、 I、異噻唑環 嘧啶環及吡 ε環及吡啶環 ^ 、 C1〜C6烷 S 、鹵C2〜C6 ^ C1〜C6烷基 -18 - 200904403 、Cl〜C6烷氧基C1~C6烷基、（鹵C1-C6烷氧基）C1〜C6烷 基、甲醯基、C2~C6烷醯基、鹵C2〜C6烷醯基、胺甲醯基 、單或二（C1~C6烷基）胺甲醯基、C2〜C6烷醯胺基、 (C2~C6烷醯胺基）C1-C6院基、（C2〜C6烷醯氧基）C1~C6烷 基或苯基。以下說明1132及R3b。 鹵素、C1~C6院基、C2~C6烯基、ci〜C6院氧基、C1~C6 烷氧基Cl〜C6烷基、鹵C1~C6烷基、鹵ci~C6烷氧基、 羥基C1~C6烷基爲同R1、R2a或R2b之說明之記載。 C2~C6炔基可爲例如乙炔基、1-丙炔-；ι_基、2-丙炔小基 等。 鹵C2〜C6烯基爲有國素1~5個於C2〜C6烯基取代者、鹵 素有2個以上時之各齒素之種類可相同或不同。鹵C2~C6 烯基之具體例可爲例如2,2-二氟-1-乙烯基、丨，2_二氟_丨_乙 烯基、2,2-二氯-1-乙烯基、1,2-二氯-1-乙烯基、3,3_二氯· 2 -丙嫌-1-基等。 C2~C6院醢基可爲例如乙醯基、丙酿基、丁醯基、特戊 醯基等。 (鹵C1~C6烷氧基）C1~C6烷基爲有鹵素丨〜5個於ci~C6 烷氧基Cl〜C6烷基取代者、鹵素有2個以上時之各鹵素之 種類可相同或不同。（鹵C1-C6烷氧基）C1〜C6烷基可爲例 如（氟甲氧基）甲基、（二氟甲氧基）甲基、（三氟甲氧基）甲基 、（2 -氟乙氧基）甲基、（2 -氯乙氧基）甲基、（2_溴乙氧基） 甲基、Π-(2,2,2-三氟）乙氧基]甲基、四氟）乙氧 基]甲基、[1-(1，1，2,2,2-五氟）乙氧基]甲基、[1_(3,3,3_三氟 -19- 200904403 )-正丙氧基]甲基、[l-(2,2,3,3,3-五氟）-正丙氧基]甲基、（4_ 氟-正丁氧基）甲基、[1-(4,4,4-三氟）-正丁氧基]甲基、丨_(5_ 氟-正戊氧基）甲基、[1-(5,5,5-三氟）-正戊氧基]甲基、ι_(6_ 氟-正己氧基）甲基、[1-(6,6,6-三氟）-正己氧基]甲基等。 鹵C2〜C6烷醯基爲有鹵素1~5個於C2〜C6烷醯基取代者 ，例如氟乙醯基、三氟乙醯基、氟丙醯基、三氟丙醯基等 〇 單或二（C1~C6烷基）胺甲醯基爲有相同或不同之C1〜C6 烷基於胺甲醯基之氮原子1個或2個取代者，例如甲胺甲 醯基、二甲胺甲醯基、N-乙基-N-甲胺甲醯基等。 C2~C6烷醯胺基爲C2~C6烷醯基於胺基取代者，例如乙 醯胺基、丙醯胺基、異丁醯胺基、特戊醯胺基等。 (C2-C6烷醯胺基）C1〜C6烷基爲C2-C6烷醯胺基於C1〜C6 院基取代者，例如（乙酸胺基）甲基、（丙酿胺基）甲基、2 -( 乙醯胺基）乙基等。 (C2~C6烷醯氧基）C1~C6烷基爲C2〜C6烷醯氧基於C1~C6 烷基取代者’例如（乙醯氧基）甲基、（丙醯氧基）甲基等。 R3a及R3b可爲R3a及R3b可相同或不同，以氫原子、鹵素 、C1〜C6烷基、C1~C6烷氧基C1-C6烷基、鹵C1~C6烷基 、鹵C1~C6烷氧基、（鹵C1~C6烷氧基）C1~C6烷基或鹵 C2~C6烷醯基較佳。R3a及R3b之較佳態樣爲爲氫原子 、鹵素、C1-C6院基、鹵C1〜C6焼基、鹵C1~C6垸氧基、 C1〜C6烷氧基C1~C6烷基、（鹵C1〜C6烷氧基）C1〜C6烷基 或園C2〜C6烷醯基、R3b爲氫原子者；更較佳態樣爲及 -20- 200904403 R3b皆爲氫原子者。 <X> X 爲 CH2、〇、s、S( = 〇）或 S(0)2。 X以CH2、0及s較佳；以0較佳。 <R“> R4a爲 1) X爲CH2時，爲氫原子或羥基、 2) X爲0、S、S( = 0)或S(0)2時，爲氫原子。 R4a以氫原子較佳。 <R4b> η 羧基、 羥基C1〜C6烷基、或 於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之羧C1〜C6院基、 或、如下式（2)基 |_y_Q；r6 (2) (基中Y爲可有羥基及/或鹵素1〜4個之C1〜C4伸院基、或 於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之C1-C4伸院锻基 »
部分構造之環B
爲飽和或不飽和之5~6員之環狀烴、或飽和或不飽和之 -21 - 200904403 4 ~ 7員之雜環； R5爲羧基、 於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之羧C1〜C6烷基、 羧C1~C6烷氧基、 羧C1-C6烷硫基、 (羧C1~C6烷硫基）C1~C6烷基或 (羧C1~C6烷氧基）C1~C6烷基； R6爲氫原子、鹵素、C1〜C6烷基、鹵C1-C6烷基、羧基 、羥基、C1~C6烷氧基、羧C1〜C6烷氧基或鹵C1~C6烷氧 基）。 以下說明R4b。 羥基C1〜C6烷基同R2a及R2b之說明之記載者。 於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之羧CI~C6烷基可 爲例如羧甲基、（羧基）氯甲基、（羧基）氟甲基、丨_羧乙基、 卜羧基-2,2,2-三氟乙基、1-羧基-2-羥乙基、2-羧乙基、1-羧基-正丙基、1-羧基-3,3,3-三氟·正丙基、1-羧基-3-羥基-正丙基' 2-羧基-3,3,3-三氟-正丙基、3-羧基-正丙基、3-羧 基·3,3·二氟-正丙基、3-羧基-3-羥基-正丙基、4-羧基-正丁 基、2-羧基-正丁基、3-羧基-正丁基、4-羧基-4,4-二甲基-正丁基、5-羧基·正戊基、6-羧基-正己基等。 可有羥基及/或鹵素1~4個之C1〜C4伸烷基可爲例如亞甲 基、羥基亞甲基、氟亞甲基、二氟亞甲基、伸乙基、單羥 基伸乙基、單氟伸乙基 '二氟伸乙基、四氟伸乙基、三亞 甲基、單羥基三亞甲基、單氟三亞甲基、二氟三亞甲基' -22- 200904403 伸丙基、單羥基伸丙基、單氟伸丙基、乙基伸乙基、 (2,2,2-三氟乙基）伸乙基等。 於伸烷基上可有羥基及/或鹵素個之C1〜C4伸烷羰基 可爲亞甲基羰基、（單羥基亞甲基）羰基、（單氟亞甲基）羰 基、（二氟亞甲基）羰基、伸乙基羰基、（單羥基伸乙基）羰 基、（單氟伸乙基）羰基、（二氟伸乙基）羰基、（三氟伸乙基） 羰基、三亞甲基羰基、（單羥基三亞甲基）羰基、（單氟三亞 甲基）羯基、（一氣二亞甲基）羯基、伸丙基類基、（單經基 伸丙基）羰基、（單氟伸丙基）羰基、（二氟伸丙基）羰基、（三 氟伸丙基）羰基、乙基伸乙基羰基、（2,2,2-三氟乙基）伸乙 基羰基等。 飽和或不飽和之5〜6員之環狀烴可爲例如環戊烷環、環 戊烯環、環己烷環、環己烯環、苯環等。 飽和或不飽和之4~7員之雜環可爲例如呋喃環、噻吩環 、吡咯環、噚唑環、異噚唑、噻唑環、異噻唑環、咪唑環 、吡唑環、[1，2,3]噚二唑環、[丨，2,4]噚二唑環、[丨，3,4]曙 二唑環、[1，2,3]噻二唑環、[1，2,4]噻二唑環、[1，3,4]噻二 唑環、[1,2,3]三唑環、[1，2,4]三唑環、四唑環、吡啶環、 嗒哄環、嘧啶環、吡阱環、吖丁啶環、吡咯啶環、哌啶環 、哌哄環等。 羧C1〜C6烷氧基爲可有羧基於C1~C6烷氧基取代者，例 如羧基甲氧基、羧乙氧基等。 羧C1~C6烷硫基爲由羧C1~C6烷基與硫原子形成之基， 例如羧甲硫基、2-羧乙硫基、2-羧甲硫基等。 -23- 200904403 (殘C1〜C6烷硫基）ci~C6烷基爲有羧Cl〜C6烷硫基於 C1〜C6烷基取代者，例如（竣甲硫基）甲基、（2-羧乙硫基）甲 基、2-(羧甲硫基）乙基等。 (竣C1~C6烷氧基）ci〜C6烷基爲有羧C1~C6烷氧基於 C1〜C6烷基取代者，例如（殘基甲氧基）甲基、（2_羧乙氧基） 甲基、2-(羧基甲氧基）乙基等。 R4b中這些羧基可爲酯化或醯胺化。酯化或醯胺化爲羧基 被C2〜C7烷氧羰基、C7~C15芳氧羰基、C8-C16芳烷氧羰 基、胺甲醯基、單或二（C1~C6烷基）胺甲醯基等酯化或醯 胺化。於此、C2〜C7烷氧羰基可爲甲氧羰基、乙氧基羰基 等。C7-C15芳氧羰基可爲苯氧羰基、萘氧羰基等。 C8〜C16芳烷氧羰基可爲苄氧羰基等。單或二（C1〜C6烷基） 胺甲醯基可爲R3a及R3b之說明例示者。 以下，R4b之較佳態樣說明。 R4b爲羥基C1〜C6烷基時，R4b以羥乙基較佳。 R4b爲於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之羧（M~C6 烷基時’ R4b以羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、1-羧基-正丙 基、2-羧基-正丙基及3-羧基-正丙基較佳。於此R4b中羧基 被酯化或醯胺化時，R4b以甲氧羰基甲基及乙氧基羰基甲 基較佳，乙氧基羰基甲基更較佳。 R4b爲式（2)基，Y爲可有經基及/或鹵素1〜4個之C1~C4 伸烷基時，Y以亞甲基、伸乙基及三亞甲基較佳。 R4b爲式（2)基，Y爲於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4 個之C1〜C 4伸烷羰基時，Y以亞甲基羰基、伸乙基羰基及 -24- 200904403 三亞甲基羰基較佳。 R4b爲式（2)基、部分構造之環B爲飽和或不飽和之5~6員 之環狀烴時，部分構造之環B以苯環及環己烷環較佳。 R4b爲式（2)基、部分構造之環B爲飽和或不飽和之4~7員 之雜環基時，部分構造之環B以哌啶環、哌哄環、吡咯環 、咪唑環、吡唑環、噚唑環、異噚唑環、噻唑環、異噻唑 環、[1，2,3]三唑環、[1,2,4]三唑環 '四唑環、吡啶環、嗒 哄環及吡阱環較佳，以哌啶環、吡唑環、噻唑環、[1,2，3] 三唑環、[1，2,4]三唑環及四唑環更較佳。 R4b爲式（2)基、R5爲於伸烷基上可有羥基及/或齒素1~4 個之羧C1~C6烷基時，R5以羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基 、1-羧基-正丙基、2-羧基-正丙基及3-羧基-正丙基較佳， 羧甲基更較佳。 R4b爲式（2)基、R5爲羧C1~C6烷氧基時，R5以羧基甲氧 基、1-羧乙氧基、2-羧乙氧基、1-羧基-正丙氧基、2-殘基-正丙氧基及3-羧基-正丙氧基較佳，羧基甲氧基更較佳。 R4b爲式（2)基、R5爲羧C1~C6烷硫基時，R5以羧甲硫基 、1-羧乙硫基、2-羧乙硫基、1-羧基-正丙硫基、2-殘基-正 丙硫基及3 -羧基-正丙硫基較佳。 式U)中之尺“以如下（i)〜（iv)較佳。 (i)R4b爲於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之殘Ci~C6 烷基者。 (11)尺41)爲如下式（2)基 -25 - 200904403
(基中Υ、部分構造之環B、R5及R6同前述）者。 (iii) R4b爲式（2)基、式（2)中之Y爲可有羥基及/或鹵素 1~4個之C1-C4伸烷基、或於伸烷基上可有羥基及/或齒素 1~4個之C1~C4伸烷羰基； 部分構造之環B爲飽和或不飽和之4〜7員之雜環； R5爲羧基，於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之羧 C1~C6烷基、或羧C1〜C6烷氧基； R6爲氫原子者。 (iv) R4b爲式（2)基、式（2)中之Y爲可有羥基及/或鹵素1〜4 個之C1~C4伸烷基、或於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4 個之C1〜C4伸烷羰基； 部分構造之環B爲哌啶環、吡唑環、噻唑環、[1，2,3]三唑 環、[1，2,4]三唑環或四唑環； R5爲羧基，於伸烷基上可有羥基及/或鹵素丨~4個之羧 C1~C6烷基、或羧C1~C6烷氧基； R6爲氫原子者。 式（1)中之尺“以如下（v)~(vii)者較佳。 (v) R4b爲羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、卜羧基-正丙基、 2-羧基·正丙基、3-羧基-正丙基、甲氧羰基甲基或乙氧基 羰基甲基者。 (vi) R4b爲式（2)基、式（2)中之Y爲亞甲基、伸乙基、三亞 甲基、亞甲基羰基、伸乙基羰基或三亞甲基羰基； -26- 200904403 部分構造之環B爲哌啶環、吡唑環、噻唑環、[1，2,3]三唑 環、[1，2,4]三唑環或四唑環： R5爲羧基、羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、卜羧基-正丙基 、2-羧基-正丙基、3-羧基-正丙基、羧基甲氧基、1-羧乙氧 基、2-羧乙氧基、1-羧基-正丙氧基、2-羧基-正丙氧基' 3-羧基-正丙氧基、羧甲硫基、1-羧乙硫基、2-羧乙硫基、1-羧基·正丙硫基、2-羧基-正丙硫基或3-羧基-正丙硫基； R6爲氫原子者。 (vii)R4b爲式（2)基、式（2)中之Y爲亞甲基、伸乙基、三 亞甲基、亞甲基羰基、伸乙基羰基或三亞甲基羰基； 部分構造之環B爲哌啶環、吡唑環、噻唑環、[1，2,3]三唑 環、[1，2,4]三唑環或四唑環； R5爲羧基、羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、卜羧基-正丙基 、2-羧基-正丙基、3-羧基-正丙基羧基甲氧基、1-羧乙氧基 、2-羧乙氧基、1-羧基-正丙氧基、2-羧基-正丙氧基或3- 羧基-正丙氧基； R6爲氫原子者。 式（1)之較佳化合物爲由如下（Ι-la) ~(卜22 a)而成之群選擇 之任一化合物、其藥理容許酯或彼等之藥理容許鹽 -27- 200904403
(1 - 2 a) (1 - 3 a)
(1 一 5 a)
(1 - 7 a)
(1 — 8 a) -28- 200904403
-29- 200904403
式（1)之更佳者爲： R1爲可有由鹵素、C1~C6烷基、羥基及C1-C6烷氧基而成 之群選擇之取代基1~2個之苯基； R2a爲氟或氯； R2b爲氫原子； 環A爲苯環或吡啶環、 尺“爲氫原子、鹵素、C1~C6烷基、C1〜C6烷氧基C1~C6烷 基、鹵C1~C6烷基、鹵C1~C6烷氧基、（鹵C1〜C6烷氧基 -30- 200904403 )C1~C6烷基或鹵C2〜C6烷醯基； R3b爲氫原子；
(式中1112及Rla相同或相異爲氫原子、鹵素、C1~C6烷基 、羥基或C1~C6烷氧基； R2a爲氟或氯； A' ' A2 ' A3 S. A4爲A1〜A4中任一爲= CR3a-、其他3個爲 = CH-、其中之1個可爲- N=; X 爲 CH2、◦或 S ; 尺“爲氫原子、鹵素、C1~C6烷基、Cl〜C6烷氧基Cl〜C6烷 基、鹵C1~C6烷基、鹵C1〜C6烷氧基、（鹵C1~C6烷氧基 )C1〜C6烷基或鹵C2~C6烷醯基； R4b爲前述（i)〜（vii)記載之任一基）。 上述式（1)化合物以下述（1 -b)絶對配位之化合物較佳 -31 - 200904403
(l-b) (式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、環 A 及 X 同前述 )； 以如下式（1 - c)絶對配位之化合物更佳
(式中 Rla、Rlb、：R2a、R4b、Α1、Λ2、Λ3、A4 及 X 同前述）。 更以如下而成之群選擇之任一化合物、其藥理容許酯或 彼等之藥理容許鹽特佳： 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]曙庚英-5-基]乙基卜2H-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[^] 噚庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸、2-(1-{2-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]曙庚英-5-基]乙 基}-1Η-1，2,4-三唑-3-基）乙酸、2-U-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧 苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,4-三 唑-5-基）乙酸、2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 -32- 200904403 氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙酸、2-(l-{2-[(5R，7S)-9-氯 (2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙醯基 }-4-哌啶基）乙酸、2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫[2]苯并曙庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四 唑-5-基）乙酸、2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙酸、2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯.7_ (2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙基卜 2H-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸、3-(2-{[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基 )-5,7 -二氫二苯并[c，e]噻庚英-5 -基]甲基}-1，3 -噻唑-5-基）丙 酸、3-(2-(2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯幷 [c,e]噻庚英-5-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基）丙酸、2-(2-{2· [(53,73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-511-二苯并[£1，^ 環庚烯-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸及2-(2-丨2_ [(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-511-二苯并[&,(;] 環庚烯-5-基]乙基丨-2H-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸。 本發明之式（1)化合物有胺基等鹼性基時，可依所望而作 成醫藥容許鹽。如此鹽可爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫漠 酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽 、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸 鹽等低烷磺酸鹽；苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽； 乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸 鹽 '天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，以氫鹵酸鹽及有機酸鹽較佳 。若式（1)本發明化合物有羧基等酸性基時，一般可形成鹼 -33 - 200904403 加成鹽。醫樂谷許鹽可爲例如納鹽、绅鹽、鋰鹽等鹼金屬 鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽等無機鹽；二节胺 鹽、嗎啉鹽、苯甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N_甲基葡糖胺 鹽、一乙fl女鹽、二乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、 N，N’ -二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N_苄基_N(2•苯基 乙氧基）胺鹽、哌哄鹽、四甲基銨鹽、參（經甲基）胺基甲院 鹽等有機胺鹽；精胺酸鹽等胺基酸鹽等。 本發明之式（1)化合物或其藥理容許鹽有時以自由體或溶 劑合物存在。溶劑合物只要爲醫藥容許則無特限、具體而 言，以水合物、乙醇合物等較佳。若式（1)本發明化合物中 有氮原子存在時，可成爲N-氧化物體，這些溶劑合物及 N-氧化物體也包含於本發明之範圍。 式U )本發明化合物或其藥理容許鹽依取代基之種類或組 合而以順體，反體等幾何異構物、1H-四唑-5-基體、2H-四 唑-5-基體等互變異構物、或d體、1體等光學異構物等各 種異構物存在，本發明之化合物若無特定時，也包含彼等 全部異構物、立體異構物及任意比率之這些異構物及立體 異構物混合物。 本發明也包含於活體内生理條件下由酵素或胃酸等反應 而變換爲本發明之醫藥組成物之有效成分化合物（1)之化合 物’即由酵素引起氧化、還原 '加水分解等使化合物（1)變 化之化合物或由胃酸等引起加水分解等使化合物（1)變化之 「藥理學容許之前藥化合物」也包含於本發明。 上述「藥學容許之前藥化合物」，若於化合物（1)有胺基 -34- 200904403 存在時，其胺基被醯基化、烷基化、磷酸化之化合物（例如 其胺基被二十醯基化、丙胺醯基化、戊胺羰基化、（5-甲 基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基）甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡 咯甲基化、特戊醯氧甲基化、第三丁基化之化合物等）等， 若於化合物（1)有羥基存在時，其羥基被醯基化、烷基化、 磷酸化、硼酸化之化合物（例如其羥基被乙醯基化、十六醯 基化、丙醯基化、特戊醯基化、丁二醯基化、富馬醯基化 、丙胺醯基化、二甲胺甲基羰基化之化合物等）等。若於化 合物（1)有羧基存在時，其羧基被酯化、醯胺化之化合物（ 例如其羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺甲酯化 、特戊醯氧甲酯化、乙氧基羰氧乙酯化、醯胺化或甲基醯 胺化之化合物等）等。 本發明之化合物之前藥可依公知之方法由化合物（1)製造 。本發明之化合物之前藥包括如廣川書店1 990年刊「醫 藥品之開發」第7卷分子設計163頁〜198頁記載生理條件 變化爲化合物（1)者。 以下說明本發明之新穎三環性芳基化合物之製法，但不 受此方法限定。 本發明之新穎三環性芳基化合物或其藥理容許鹽可依既 知之一般化學反應之組合來製造，以下說明代表性合成法 〇 合成本發明之三環性芳基化合物時，若氮原子、羥基、 羧基等取代基有保護之必要時，可以必要時能去除之一般 已知保護基來保護，這些保護基必要時可由以下一般化學 -35- 200904403 手法去除。保護基之選擇、保護基之導入及去除條件等， 可參考例如 Protective Groups in Organic Synthesis(T.W. Greene and P.G.M. Wuts，John Wiley & Sons,Inc.，New York, 1991)等總說書記載之文獻。 合成本發明之三環性芳基化合物所需原料化合物爲市售 或由一般合成法而得。 本發明之式（1)之化合物中，X爲〇之式（1-1)化合物（以下 稱化合物（1-1))可例如依下述反應式製造。
-36- 200904403
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述。R5、R6、R7、Rs 及R9相同或相異爲Cl〜C6烷基、C1~C6烷氧甲基、（三 C1~C6烷基矽烷基）氧C1~C6烷基、鹵Cl〜C6烷基、C2~C6 烯基、（C2〜C6烷醯氧基）甲基、苯基、鹵苯基、Cl〜C6烷 氧苯基、苄基、鹵苄基、C1~C6烷氧基苄基、（二C1~C6 烷氧基）苄基或2 -苯基乙基） 化合物 5 可依例如「Journal of Organic Chemistry 1980 年 ，第45卷，p.47 98-4801」等方法，或仿其方法製造。 化合物6可由化合物5來製造。 [反應式1]
(式中R1、R2a及R2b同前述）。 -37- 200904403 化合物6可將化合物5變換爲重氮基化合物後，重氮基 化合物與碘或碘離子反應來製造。重氮基化合物爲例如υ 鹽酸或硫酸等水溶液或鹽酸或硫酸等水溶液與甲醇等混合 溶劑中與亞硝酸鈉等亞硝酸鹽作用之方法、或2)於三氟 乙酸等有機酸之存在下苯或氯仿等有機溶劑中用亞硝酸 第三丁酯或硫代硝酸第三丁酯等亞硝酸或硫代硝酸酯之 方法，作成重氮基陽離子鹽調製。例如對化合物5爲等 量或大過剩酸之存在下，將亞硝酸鹽、亞硝酸第三丁酯 或硫代硝酸第三丁酯等爲1莫耳~過剩莫耳，宜1~5莫耳 於-20°C ~200°C，宜0°C〜100°C之反應溫度作用。反應時間 可爲1分〜48小時，宜5分小時。次將調製之重氮基陽 離子鹽與碘或碘離子反應，而變換爲碘化物。通常化合物 5不單離，於反應溶液中將碘或碘化鈉等鹽對化合物5用 1莫耳〜過剩莫耳’宜 1~10莫耳於-20°C〜200°C ’宜 0°C〜100°C之反應溫度作用。反應時間爲1分-48小時，宜 5分〜3小時。 化合物7可由化合物6來製造。 [反應式2]
(式中R1、R2a及R2b同前述） 化合物7可將化合物6氧化來製造。氧化反應之反應 溶劑可爲二氯甲院、氯仿、苯、四氫呋喃等惰性溶劑 -38- 200904403 。氧化劑以二氧化錳較佳。氧化劑之使用量可爲對化 合物6爲1莫耳~大過剩莫耳，宜1〜1〇莫耳。反應溫度 可爲-78°C〜200°C，宜0°C〜反應溶劑之沸點之範圍。反應 時間爲1分~72小時，宜5分〜24小時。也可依於二甲亞 颯中三乙胺等鹼之存在下用三氧化硫吡啶錯合物之氧化反 應，於二氯甲烷中三乙胺等鹼之存在下用草醯氯等氧化反 應，用四丙基十六酸銨及N-甲基嗎啉-N-氧化物之氧化反 應等，也可得化合物7。 化合物9可由化合物7來製造。 [反應式3 ]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述，Μ 爲 B(R1D)2、 、R1。爲羥基、ci~C6烷基、C1~C6烷氧基或由2 個R111形成之可有取代基之C1~C6伸烷基氧基、R11爲 C1~C6烷基） 化合物9爲可於鈀等觸媒及鹽或鹼之存在下，將化合物7 與硼試藥或錫試藥反應來製造。例如將化合物7於二甲氧 乙院、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、二噚烷、二甲基 甲醯胺 '乙腈、苯 '甲苯、水單獨或這些溶劑之混合溶劑 中’於-78°C ~200°C ’宜〇t ~溶劑之沸點之範圍，對化合 物7用1~過剩量，宜^等量之2-甲醯苯基硼酸、2-甲醯 苯基三甲基錫烷等’ 〇.0〇〇1~丨〇等量宜〇.〇1〜2等量之肆三 -39- 200904403 本膦銷等鈀觸媒或鎳觸媒與1等量或過剩量宜等量 之氟化姉、氟化鉀、氟化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氯化鋰 、三乙胺等之存在下作用。反應時間爲1分〜60小時，宜 1小時〜3 6小時。 化合物1 〇可由化合物9來製造。 [反應式4]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5 及 A 同前述） 化合物10可將化合物9與亞膦基化合物作用、或與膦酸 酯陰離子作用來製造。例如化合物1 〇對化合物9將亞膦 基化合物於惰性溶劑中，〇°C〜溶劑之沸點，宜 20°C〜130°C中作用來製造。亞膦基化合物可爲乙酸三苯基 亞膦甲酯、乙酸三苯基亞膦乙酯、乙酸三苯基亞膦第三丁 酯、乙酸三苯基亞膦烯丙酯、乙酸三苯基亞膦苄酯等，對 化合物9每莫耳用1 ~過剩莫耳，宜1〜5莫耳。惰性溶劑 可爲甲苯、苯、二氯乙烷、四氫呋喃' 二曙烷、乙酸乙酯 等溶劑、及彼等混合物。反應時間爲5分~60小時’宜10 分〜24小時。又對化合物9由膦酸酯化合物與鹼作用來調 製之膦酸酯陰離子於惰性溶劑中，於-7 8°C ~反應溶劑之沸 點，宜-20°C ~ 1 0(TC中作用來施行。膦酸酯化合物可爲膦醯 乙酸三乙酯、膦醯乙酸三甲酯、膦醯乙酸第三丁基二乙酯 -40- 200904403 、膦醯乙酸第三丁基二甲酯、膦醯乙酸烯丙基二乙酯、膦 醯乙酸烯丙基二甲酯、膦醯乙酸苄基二乙酯、膦醯乙酸苄 基二甲酯等，對化合物9每莫耳用1〜過剩莫耳，宜1〜5莫 耳。惰性溶劑可爲甲苯、苯、二氯乙烷、四氫呋喃、二噚 烷、乙酸乙酯等溶劑、或彼等混合物。反應時間爲5分 〜60小時，宜1〇分~24小時。 化合物1 1可由化合物1 〇來製造。 [反應式5]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5 及 A 同前述） 化合物1 1可於化合物1 〇與還原劑作用來製造。例如將 化合物10於甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、二噚烷、二 氯甲烷、甲苯等或彼等混合溶劑中，於-78。(：〜溶劑之沸點 ’宜-20°C〜100°C中與還原劑作用來製造化合物11。還原 劑可爲氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁 、硼烷二甲基硫錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物等，對化合 物10每莫耳用1〜過剩莫耳’宜丨~5莫耳。反應時間爲5 分〜60小時，宜1〇分〜24小時。 化合物12可由化合物11來製造。 [反應式6] -41 - 200904403
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、尺5及 A 同前述） 化合物1 2可於化合物1 1與鹼作用來製造。例如將化合 物11於二氯甲院、二氯乙院、四氫咲喃、乙酸、二噚院 、甲苯、甲醇、乙醇等或彼等混合溶劑中’於~溶劑 之沸點’宜-2 0 °C ~ 1 〇 〇 °C中對化合物11與驗作用來施行。 鹼可爲碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等 烷氧化物、三乙胺、二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉或4 -二甲 胺基吡啶、1，8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯等胺等，對化 合物11每莫耳用0.001〜過剩莫耳，宜0.01〜5莫耳。反應 時間爲5分〜60小時’宜10分〜24小時。 化合物1 3可由化合物1 2來製造。 [反應式7]
(式中R1、R: 化合物1 3可於化合物1 2與還原劑作用來製造。例如將 化合物12於甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、二噚烷、二 氯甲烷、甲苯等’或彼等混合溶劑中，於-78 °C ~溶劑之沸 點，宜-2(TC〜l〇〇°C中，與還原劑作用來施行。還原劑可爲 -42- 200904403 氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼烷 二甲基硫錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物等，對化合物12 每莫耳用1~過剩莫耳，宜1〜5莫耳。反應時間爲5分〜60 小時，宜10分〜24小時。 化合物14可由化合物13來製造。 [反應式8]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述） 化合物1 4爲將化合物1 3於鹼之存在下，於對反應無不 良影響之溶劑，例如二曙烷、四氫呋喃、二氯乙烷、氯仿 、二氯甲院、甲苯、苯、乙酸乙酯等或彼等混合溶劑中， 於-7 8 °C〜反應溶劑之沸點之範圍，宜-2 0 °C ~ 5 0 °C中與甲磺 醯基化劑作用來製造。甲磺醯基化劑可爲甲磺醯氯、甲磺 酸酐等甲磺醯基化劑、使用量可爲對化合物13每莫耳用 1〜過剩莫耳，宜1〜5莫耳。鹼以三乙胺、二異丙基乙胺、 N-甲基嗎啉、4-二甲胺基吡啶及1,8-二吖雙環[5,4,0]十一 碳_7_烯等較佳，鹼之使用量可爲對化合物13用1莫耳〜過 剩莫耳之範圍，宜1〜1 〇莫耳。反應時間可爲1分〜60小時 ，宜10分~ 5小時。 化合物1 6可由化合物1 4來製造。 [反應式9] -43- 200904403
化合物16爲將化合物丨4於鹼之存在下，對反應無不良 影響之溶劑，例如二噚烷、四氫呋喃、二氯乙烷、氯仿、 二氯甲烷、甲苯、苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碾、乙腈等 ，或彼等混合溶劑中，於-78°C〜反應溶劑之沸點之範圍， 宜-20°C〜100°C中以化合物15處理來製造。化合物15之使 用量可爲對化合物14每莫耳用1〜過剩莫耳，宜1〜5莫耳 。鹼以碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁醇鉀等較佳，鹼之使用量 可爲對化合物14用1〜過剩莫耳，宜1〜1〇莫耳。本反應中 爲也可於碘化四丁基銨、碘化鉀等碘化物加觸媒量~過剩 量，宜觸媒量〜5等量。反應時間可爲1分〜240小時，宜 10分〜60小時。 化合物1 6可由化合物1 3來製造。 [反應式10]
化合物16可由化合物13與化合物15之光延反應來製造 。反應溶劑可爲例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙 腈、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、甲苯等惰性溶劑。光 -44 - 200904403 延反應所用試藥之使用量可爲對化合物13每莫耳、化合 物15(四哩乙酸酯等親核劑）、偶氮二羧酸二乙酯及三苯 膦各用1莫耳〜過剩莫耳，宜1〜3莫耳。反應之溫度可 爲-78°C~溶劑之沸點，宜-5〇。(：〜60。(：。 化合物17可由化合物16來製造。 [反應式11]
化合物1 7乃依化合物1 6之酯之種類而異，可依慣用之 加水分解來製造。例如將化合物1 6於溶劑（例如甲醇、乙 醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合溶 劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉、 碳酸鉀等碳酸鹽對化合物16每莫耳用1~過剩莫耳，於 0〜100°C之範圍，宜0〜70°C加水分解來製造化合物17。於 此，雖將本工程以加水分解反應說明，但其他也可依化合 物16之酯之種類而應用於鈀-碳等觸媒之存在下施行接觸 還原，以三氟乙酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化反應 之方法等來製造化合物Π。 化合物1 8可由化合物1 2來製造。 [反應式12] -45- 200904403
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5 及 A 同前述） 化合物1 8爲化合物1 2之酯之種類而異，依慣用加水分 解來製造。例如將化合物1 2於溶劑（例如甲醇、乙醇等醇 系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合溶劑）中， 將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉、碳酸鉀 等碳酸鹽，對化合物12每莫耳用1〜過剩莫耳’於〇〜100°c 之範圍，宜0〜70°c加水分解來製造。於此，雖將本工程以 加水分解反應說明，但其他也可依化合物1 2之酯之種類 而應用於鈀-碳等觸媒之存在下施行接觸還原’以三氟乙酸 等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化反應之方法等來製造化 合物18。 化合物1 9可由化合物1 8來製造。 [反應式13]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R7 及 A 同前述） 化合物19可由化合物18與哌啶-4 -乙酸酯或其鹽之醯胺 化（縮合反應）來製造。反應溶劑可爲例如苯、甲苯、二甲 苯、乙醚、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二噚烷、四氫呋 -46- 200904403 喃、二甲亞楓、二甲基甲醯胺等惰性溶劑或彼等混合物。 反應溫度可爲-3 0 °c〜反應所用溶劑之沸點之範圍，宜 (TC~5(TC、醯胺化之縮合劑可爲N，N-二環己基碳化二亞胺 、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、氰基磷酸二乙 酯、苯并三唑氧基·參[吡咯啶]-鱗六氟磷酸鹽、2-(1Η-苯并 三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基尿陽離子四氟硼酸鹽及這些同類 物。哌啶-4-乙酸酯或其鹽等使用量可爲對化合物1 8每莫 耳用1〜過剩莫耳’宜1 ~5莫耳、縮合劑之使用量可爲對化 合物18每莫耳用1〜過剩莫耳，宜1〜5莫耳。又必要時可 加三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、4-二甲胺基吡啶 ' 1，8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯等鹼。更可將1-羥基苯 并三唑、N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺等N-羥基化 合物或4-硝酚、2,4-二硝酚、2,4,5-三氯酚、五氯酚等酚化 合物作爲反應促進劑添加。反應時間可爲10分〜48小時， 宜3 0分~ 1 2小時。 化合物20可由化合物19來製造。 [反應式1 4 ]
化合物20可依化合物1 9之酯之種類而異，可依慣用之 加水分解來製造。例如將化合物1 9於溶劑（例如甲醇、乙 醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合溶 -47- 200904403 劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉、 碳酸鉀等碳酸鹽對化合物19每莫耳用1〜過剩莫耳用，於 0〜100°C，宜 0〜70°C加水分解來製造。於此，雖將本工程 以加水分解反應說明，但其他化合物20也可依化合物19 之酯之種類而應用於鈀-碳等觸媒之存在下施行接觸還原， 以三氟乙酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化反應之方法 等來製造化合物1 8。 化合物21可由化合物14來製造。 [反應式15]
化合物2 1可將化合物14於對反應無不良影響之溶劑， 例如二噚烷、四氫呋喃、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲 苯、苯、二甲基甲醯胺、二甲亞楓、乙腈等或彼等混合溶 劑中，於 o°c ~反應所用溶劑之沸點之範圍，宜 10°C ~150°C，與氰化鈉、氰化鉀、氰化銨等氰基化劑作用 來製造。氰基化劑之使用量可爲對化合物14每莫耳用 過剩莫耳，宜1~5莫耳' 反應時間可爲1分〜240小時，宜 1 0分〜6 0小時。 化合物22可由化合物2 1來製造。 [反應式16] -48- 1 1200904403
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述） 化合物2 2可將化合物21加水分解來製造。例如化合物 22可將化合物2 1於溶劑（例如甲醇、乙醇、異丙醇等醇系 溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合溶劑）中，對 化合物2 1用1莫耳~過剩莫耳，宜1〜5莫耳之氫氧化鈉、 氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鉋等金屬氫氧化物，於 0〜200°C，宜〇~120°C加水分解來製造。 以下化合物24之合成可由化合物22，仿化合物20之合 成之方法實施。 本發明之式（1)之化合物中，X爲S之式（1-2)化合物（以下 稱化合物（1-2))可例如依下述反應式製造。
(1-2) -49- 200904403
[式中 R1、R2a' R2b、R3a、尺36及 A 同前述，R4、R5、R6、R7 、R8、R9及R1()相同或相異爲Cl〜C6烷基、Cl〜C6烷氧甲 -50- 200904403 基、（三Cl〜C6烷基矽烷基）氧基C1~C6烷基、鹵C1〜C6院 基、C2~C6烯基、（C2〜C6烷醯氧基）甲基、苯基、鹵苯基 、C1-C6烷氧苯基、苄基、鹵苄基、C1~C6烷氧基节基、（ 二C1~C6烷氧基）苄基或2-苯基乙基] 化合物25可由化合物1 I來製造。 [反應式17]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5 及 A 同前述者） 化合物25可將化合物11與羅宋試藥（2,4-雙-(4-甲氧苯 基）-2,4-二硫基-1，3,2,4 -二噻二磷丁環）或五硫化二磷作用 來硫化後，與鹼反應來製造。硫化之反應可爲例如化合物 11與羅宋試藥或五硫化二磷於二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、四氫呋喃、乙醚、二噚烷、二甲氧乙烷、甲苯等或彼 等混合溶劑中，-78 °C ~反應所用溶劑之沸點之範圍，宜 於-20°C ~200°C來處理。硫化之試藥可爲羅宋試藥或五硫化 二磷’以羅宋試藥較佳，使用量可爲對化合物n每莫耳 用等莫耳〜過剩莫耳，宜丨莫耳。反應時間可爲5分~60 小時’宜30分〜1〇小時。次化合物25可將硫化所得硫醇體 (或與硫醇體之閉環體之混合物）於鹼之存在下，於二氯甲烷 、二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、二噚烷、二甲氧乙烷、甲 苯 '甲醇 '乙醇等或彼等混合溶劑中，於_7rc ~反應所用溶 劑之沸點’宜於-201 ~15(TC處理來製造。鹼可爲碳酸鉀 -51 - 200904403 及碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽、甲醇鈉、乙醇鈉及第三丁醇鉀 等鹼金屬烷氧化物、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎咐 、4-二甲胺基吡啶及1，8-二吖雙環[5,4,〇]十一碳_7_稀等有 機胺等，鹼之使用量可爲對化合物11每莫耳用〇.〇〇丨~過 剩莫耳，宜〇, 〇 1〜5莫耳。反應時間爲5分〜6 0小時，宜1 〇 分〜24小時。 化合物26可由化合物25來製造。 [反應式18]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b ' R5 及 A 同前述者） 化合物26可將化合物25還原來製造。化合物26可例如 將化合物25於還原劑之存在下，於甲醇、乙醇、四氫呋 喃、乙醚、二曙院、二氯甲院、甲苯等，或彼等混合溶劑 中’ -78°C〜反應所用溶劑之沸點，宜於-20°C〜l〇(TC處理來 製造。還原劑可爲氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋰鋁、氫化 二異丁基銘、硼院二甲基硫錯合物、硼院四氫呋喃錯合物 等’還原劑之使用量可爲對化合物25每莫耳用1〜過剩莫 耳，宜1~5莫耳。反應時間爲5分〜60小時，宜1〇分~24 小時。 化合物27可由化合物26來製造。 [反應式19] -52- 1 200904403
化合物2 7可將化合物2 6於鹼之存在下，於對反應無 不良影響之溶劑、二噚烷、四氫呋喃、二氯乙烷、氯 仿、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙酯等或彼等混合溶 劑中，-7 8 °C ~反應所用溶劑之沸點，宜於_ 2 〇。(： ~ 5 0 °C以甲 磺醯基化劑處理來製造。甲磺醯基化劑可爲甲磺醯氯、甲 磺酸酐等甲磺醯基化劑，使用量可爲對化合物26每莫耳 用1~過剩莫耳’宜1〜5莫耳。鹼以三乙胺、二異丙基乙胺 、N-甲基嗎啉或4-二甲胺基吡啶、ΐ，8·二吖雙環[5,4,0]十 一碳-7-烯等較佳。鹼之使用量可爲對化合物26用1莫耳〜 過剩莫耳，宜1〜10莫耳。反應時間可爲1分~60小時，宜 10分〜5小時。 化合物28可由化合物27來製造。 [反應式20]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6 及 A 同前述者） 化合物28可將化合物27及化合物15於鹼之存在下，對 反應無不良影響之溶劑’即二噚烷、四氫呋喃、二氯乙烷 -53- 200904403 、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碾 、乙腈等，或彼等混合溶劑中，於-78 °C ~反應所用溶劑之 沸點，宜於-20T： ~10(TC處理來製造。化合物15之使用量 爲對化合物27每莫耳可用過剩莫耳’宜1〜5莫耳。鹼 以碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁醇鉀等較佳，使用量爲對化合 物27用1~過剩莫耳，宜1~1〇莫耳。本反應中有時可將碘 化四丁基銨、碘化鉀等碘化物加觸媒量〜過剩量，宜觸媒 量~5等量。反應時間可爲1分〜240小時，宜10分〜60小 時。 化合物28可由化合物26來製造。 [反應式21]
化合物28也可由化合物26和化合物15之光延反應來 製造。化合物2 8可例如將化合物2 6於二氯甲烷、二氯 乙烷、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯 、甲苯等惰性溶劑中，對化合物2 6每莫耳用化合物1 5 ( 四唑乙酸酯等親核劑）、偶氮二羧酸二乙酯、及三苯膦各 用1莫耳〜過剩莫耳’宜1〜3莫耳’於-78。(3~溶劑之沸點 之範圍，宜-50°C~60°C作用來製造。 化合物29可由化合物28來製造。 [反應式22] -54- 200904403
化合物29乃依化合物28之酯之種類而異，可依慣用之 加水分解來製造。化合物29可例如將化合物28於溶劑（例 如甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或 彼等混合溶劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物 或碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽，對化合物28每莫耳用1~過 剩莫耳，於0〜100°C，宜0~70°C加水分解來製造。於此， 雖將本工程以加水分解反應說明，但化合物29其他也可 依化合物2 8之酯之種類而應用於鈀-碳等觸媒之存在下施 行接觸還原，以三氟乙酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基 化反應之方法等來製造化合物29。 化合物30可由化合物25來製造。 [反應式2 3 ]
化合物30乃依化合物25之酯之種類而異，可依慣用之 加水分解來製造。化合物30可例如將化合物25於溶劑（例 如甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或 -55- 200904403 彼等混合溶劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物 或碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽對化合物25每莫耳用1~過剩 莫耳，於0~100°C，宜0〜70°C加水分解來製造。於此，雖 將本工程以加水分解反應說明，但化合物30其他也可依 化合物25之酯之種類而應用於鈀-碳等觸媒之存在下施行 接觸還原，以三氟乙酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化 反應之方法等來製造化合物30。 化合物3 1可由化合物30來製造。 [反應式24] -1
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R7 及 A 同前述者） 化合物31可將化合物30與哌啶-4-乙酸酯或其鹽之醯胺 化（縮合）來製造。化合物3 1可例如將化合物30於苯、甲 苯、二甲苯、乙醚、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二卩号烷 、四氫呋喃、二甲亞楓、二甲基甲醯胺等惰性溶劑或彼等 混合物中，於-3(TC ~反應所用溶劑之沸點之範圍，宜於 0°C~50°C中，於N，N-二環己基碳化二亞胺、1-乙基- 3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑氧 基-參[吡咯啶]-鱗六氟磷酸鹽、或2-(1Η-苯并三唑-卜基）_ 1，1，3,3-四甲基尿陽離子四氟硼酸鹽等縮合劑及這些同類物 之存在下，將哌啶-4-乙酸酯或其鹽等對化合物30每莫耳 用1~過剩莫耳，宜1~5莫耳來醯胺化製造。縮合劑之使用 量可爲對化合物30每莫耳用1~過剩莫耳，宜1〜5莫耳。 -56- 200904403 醯胺化也可於三乙胺、二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉或4 -二 甲胺基吡啶、1，8-二吖雙環[5,4,〇]十一碳·7_烯等鹼之存在 下施行、也可將1-羥基苯并三唑、Ν -羥基丁二醯亞胺、Ν-羥基酞醯亞胺等Ν-羥基化合物或4-硝酚、2,4-二硝酚、 2，4，5 -三氯酚、五氯酚等酚化合物作爲反應促進劑添加。 反應時間可爲10分〜48小時，宜30分〜12小時。 化合物32可由化合物31來製造。 [反應式25]
化合物32之合成乃依化合物31之酯之種類而異，可依 慣用之加水分解來製造。化合物3 2可例如將化合物31於 溶劑（例如甲醇、乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、 水、或彼等混合溶劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫 氧化物或碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽對化合物31每莫耳用 1~過剩莫耳，於〇〜l〇〇°C，宜〇〜70°C加水分解來製造。又 化合物32也可依化合物31之酯之種類而應用於鈀-碳等觸 媒之存在下施行接觸還原，以鹽酸等酸處理，用鈀觸媒之 脫烯丙基化反應之方法等來製造化合物32。 化合物33可由化合物27來製造。 [反應式26] -57- 200904403
(式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b及A同前述者） 化合物3 3可將化合物2 7於對反應無不良影響之溶齊ij， 例如二卩萼院、四氫呋喃、二氯乙院、氯仿、二氯甲院、甲 苯、苯、二甲基甲醯胺、二甲亞颯、乙腈等或彼等混合溶 劑中，於 〇°C ~反應所用溶劑之沸點之範圍，宜於 1 0°C〜1 50°C，與氰化鈉、氰化鉀、氰化銨等氰基化劑作用 來製造。氰基化劑之使用量可爲對化合物27每莫耳用！ ~ 過剩莫耳，宜1〜5莫耳。反應時間可爲1分〜240小時，宜 1 0分~ 6 0小時。 化合物34可由化合物33來製造。 [反應式27]
(式中R1 ' R2a、R2b、R3a、R3b及A同前述者） 化合物34乃依酯之種類而異，可由化合物33加水分解 來製造。化合物34可例如將化合物3 3於溶劑（例如甲醇、 乙醇、異丙醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或 彼等混合溶劑）中，對化合物33用1莫耳〜過剩莫耳，宜 1〜5莫耳之氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化絶等 -58- 200904403 金屬氫氧化物，於0〜20(TC，宜〇~12(TC加水分解來製造。 以下’化合物3 6之合成可由化合物3 4，可仿化合物3 2 之合成之方法實施。 化合物37可由化合物29來製造。 [反應式2 8 ]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9 及 A 同前述者） 化合物37可將化合物29及5-胺基-4-氧戊烷酸酯或其鹽 等醯胺化（縮合）來製造。化合物37可將化合物29於例如 苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、 二噚烷、四氫呋喃、二甲亞砸、二甲基甲醯胺等惰性溶劑 或彼等混合物中，於-30°C〜反應所用溶劑之沸點之範圍， 宜0°C〜50°C，於N，N-二環己基碳化二亞胺、卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯、苯并三唑氧 基-參[吡略啶]-鍈六氟磷酸鹽、或2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基尿陽離子四氟硼酸鹽等縮合劑之存在下以5-胺基-4-氧戊烷酸酯或其鹽等處理來製造。縮合劑之使用量 可爲對化合物29每莫耳用1~過剩莫耳，宜1〜5莫耳。上 述醯胺化反應可用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或 4-二甲胺基吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯等鹼、 鹼之量可爲觸媒量或過剩量。更也可以1-羥基苯并三唑、 N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺等N-羥基化合物或4_ -59- 200904403 硝酚、2,4-二硝酚、2,4,5-三氯酚、五氯酚等酚化合物作爲 反應促進劑添加 '使用量爲觸媒量~過剩量。反應時間爲 1 0分〜4 8小時，宜3 0分〜1 2小時。 化合物38可由化合物37來製造。 [反應式29]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9 及 A 同前述者） 化合物3 8可將化合物37於對反應無不良影響之溶劑， 即二噚烷、四氫呋喃、乙醚、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷 、甲苯、苯等或彼等混合溶劑中，於-1 〇°C〜反應所用溶劑 之沸點之範圍，宜〇°C〜150°C中，與五硫化二磷、羅宋試 藥等作用之環化反應來製造。五硫化二磷、羅宋試藥等使 用量可爲對化合物37每莫耳用0.5~過剩莫耳，宜1〜5莫 耳。反應時間可爲5分~ 6 0小時，宜1 0分〜5小時。 化合物39可由化合物38來製造。 [反應式30]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9 及 A 同前述者） 化合物39乃依酯之種類而異，可將化合物38加水分解 來製造。化合物39可例如將化合物38於溶劑（例如甲醇、 -60- 200904403 乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合 溶劑）中’將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉 、碳酸鉀等碳酸鹽，對化合物38每莫耳用1〜過剩莫耳， 於0~100°c，宜〇~7(TC加水分解來製造。化合物39也可依 化合物38之酯之種類而應用於鈀-碳等觸媒之存在下施行 接觸還原’以三氟乙酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化 反應之方法等來製造。 以下’化合物42之合成可由化合物34，仿化合物39之 合成之方法實施。 本發明之式（1)之化合物中，X爲CH2之式（1-3)化合物（以 下稱化合物（1 - 3))可例如依下述反應式製造。
-61 - 200904403
.OH
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述，R6、R8 及 R9 相 同或相異爲C1~C6烷基、C1~C6烷氧甲基、（三Cl〜C6烷 基矽烷基）氧基C1~C6烷基、鹵C1~C6烷基、C2~C6烯基 、（C2~C6烷醯氧基）甲基、苯基、鹵苯基、C卜C6烷氧苯 基、苄基、鹵苄基、C1-C6烷氧基苄基、（二C1~C6烷氧 基）苄基或2-苯基乙基） -62- 200904403 化合物44可由化合物7來製造。 [反應式31]
SrUR11);、R1。爲羥基、C1〜C6烷基、C1〜C6烷氧基或由2 個R111形成之可有取代基之C1〜C6伸烷基氧基、R11爲 C1〜C6烷基） 化合物44可將化合物7於鈀等金屬觸媒之存在下，以化 合物43(硼試藥或錫試藥）處理來製造。化合物44可將化 合物7於二甲氧乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、 二噚烷、二甲基甲醯胺、乙腈、苯、甲苯、水單獨、或這 些溶劑之混合溶劑中，對化合物7於1 ~過剩量，宜1〜5等 量之2-甲醯苯基硼酸、2-甲醯苯基三甲基錫烷等，和 0.0001~10等量，宜0.01~2等量之肆三苯膦鈀等鈀觸媒或 鎳觸媒、1等量或過剩量，宜1~1〇等量之氟化姉、氟化鉀 、氟化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氯化鋰、三乙胺等之存在 下，於-78°C〜200°C，宜0°C〜溶劑之沸點之範圍處理來製 造。反應時間爲1分~ 6 0小時，宜1小時〜3 6小時。 化合物45可由化合物44來製造。 [反應式32] -63 - 200904403
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述） 化合物45可將化合物44於鹼之存在下環化來製造。化 合物45可將例如化合物44於鹼之存在下，惰性溶劑中’ 於-200°C.〜反應所用溶劑之沸點，宜於-78°C~50°C處理來製 造。鹼可爲六甲基二矽氮化鋰、六甲基二矽氮化鉀、六甲 基二矽氮化鈉、二異丙醯胺鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉 、第三丁醇鉀、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一碳·7-烯等較佳。 鹼之使用量可爲對化合物44每莫耳用〇.〇1 ~過剩莫耳，宜 0.5-5莫耳。惰性溶劑以甲苯、苯、四氫呋喃、二噚烷、 乙醚等溶劑、及彼等混合物較佳。反應時間可爲5分〜60 小時，宜10分〜24小時。 化合物46可由化合物45來製造。 [反應式33] ^ OH (Ά
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、1^及 Α 同前述） 化合物46可將化合物45於鹼之存在下與甲磺醯基化劑 作用之脫離反應來製造。化合物46可例如將化合物45於 鹼之存在下，對反應無不良影響之溶劑、二嗜院、四氫呋 -64 - 200904403 喃、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙酯等 或彼等混合溶劑中，於-7 8 °C ~反應所用溶劑之沸點之範圍 ，宜-20°C〜50°C以甲磺醯基化劑處理之脫離反應來製造。 甲磺醯基化劑以甲磺醯氯、甲磺酸酐等甲磺醯基化劑較佳 ，使用量可爲對化合物45每莫耳用1~過剩莫耳，宜1~5 莫耳。鹼以三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、4-二甲 胺基吡啶、1，8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯較佳，使用量 可爲對化合物45用1莫耳〜過剩莫耳，宜1~10莫耳。反 應時間可爲1分〜6 0小時，宜1 0分〜5小時。 化合物47可由化合物46來製造。 [反應式34]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b 及 A 同前述） 化合物47可將化合物46還原（接觸還原）來製造。化合物 47可例如將化合物46於金屬觸媒之存在下，於乙酸乙酯 、四氫肤喃、乙醚、二噚烷、二甲氧乙烷、甲苯、甲醇、 乙醇、水等或彼等混合溶劑中，於溶劑不凝固之溫度~反 應所用溶劑之沸點之範圍’宜於_ 2 〇 °c ~ 1 〇 〇。(：接觸還原來製 造。金屬觸媒可爲鈀碳、氧化鉑、铑氧化鋁、釕碳、銥碳 、阮來鎳、林德拉觸媒及這些觸媒之活性降低者等。金屬 觸媒之使用量可爲對化合物46每莫耳用〇 〇〇〇1〜過剩莫耳 -65- 200904403 ，宜0.001〜5莫耳。反應時間爲5分〜60小時，宜10分〜24 小時。 化合物48可由化合物47來製造。 [反應式35]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9 及 A 同前述） 化合物48可將化合物47與烯醇化物陰離子作用之增碳 反應來製造。化合物48可例如對化合物47將乙酸酯烯醇 化物陰離子於惰性溶劑中，於-200°C ~反應所用溶劑之沸點 之範圍，宜-78 °C〜50°C作用來製造。乙酸酯烯醇化物陰離 子之使用量可爲對化合物47用1〜過剩莫耳，宜1〜100莫 耳。此時，對烯醇化物依依必要而可添加觸媒量〜過剩量 ，宜1〜200莫耳之無水氯化鈽、二氯化二茂锆等》由乙酸 酯生成乙酸酯烯醇化物陰離子之鹼可爲六甲基二矽氮化鋰 、六甲基二矽氮化鉀、六甲基二矽氮化鈉、二異丙醯胺鋰 、氫化鈉等。乙酸酯烯醇化物陰離子之使用量可爲對化合 物47每莫耳用0.01~過剩莫耳，宜0.5~5莫耳。惰性溶劑 以甲苯、苯、四氫呋喃、二噚烷、乙醚等溶劑、及彼等混 合物較佳。反應時間可爲5分〜60小時，宜10分~24小時 化合物49可由化合物48來製造。 -66- 200904403 [反應式36]
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9 及 A 同前述） 化合物4 9可將化合物4 8於鹼之存在下以甲磺醯基化劑 處理之脫離反應來製造。化合物49可將例如化合物48於 鹼之存在下，於對反應無不良影響之溶劑、二噚烷、四氫 呋喃、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙酯 等或彼等混合溶劑中，於-78°C〜反應所用溶劑之沸點之範 圍，宜於-20°C〜50°C與甲磺醯基化劑作用來製造。甲磺醯 基化劑可爲甲磺醯氯、甲磺酸酐等甲磺醯基化劑。甲磺醯 基化劑之使用量可爲對化合物48每莫耳用1 ~過剩莫耳’ 宜1〜5莫耳。鹼以三乙胺 '二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉々 4-二甲胺基吡啶、1，8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7·烯等較佳 ，鹼之使用量可爲對化合物48用1莫耳〜過剩莫耳’宜 1 ~ 1 0莫耳。反應時間可爲1分~ 6 0小時，宜1 〇分~ 5小時 〇 化合物50可由化合物49來製造。 [反應式3 7 ]
-67- 200904403 (式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9 及 A 同前述） 化合物50可將化合物49還原（接觸還原）來製造。化合物 50可例如化合物49將於金屬觸媒之存在下，於乙酸乙酯 、四氫呋喃、乙醚、二噚烷、二甲氧乙烷、甲苯、甲醇、 乙醇、水等或彼等混合溶劑中，於於溶劑不凝固之溫度〜 反應所用溶劑之沸點，宜於-20°C〜100°C接觸還原來製造。 金屬觸媒可爲鈀碳、氧化鉑、鍺氧化鋁、釕碳 '銥碳、阮 來鎳、林德拉觸媒及這些觸媒之活性降低者等，觸媒之使 用量可爲對化合物49每莫耳用0.0001~過剩莫耳，宜 0.00卜5莫耳。反應時間可爲5分~60小時，宜10分~24小 時。 化合物51可由化合物50來製造。 [反應式38]
化合物51可將化合物50還原來製造。化合物5 1可例如 將化合物50及還原劑於甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、 二噚烷、二氯甲烷、甲苯等或彼等混合溶劑中，於-78°C〜 反應所用溶劑之沸點，宜於-20°C〜100°C處理來製造。還原 劑以氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、 硼烷二甲基硫錯合物、硼烷四氫呋喃錯合物等較佳，還原 劑之使用量可爲對化合物50每莫耳用1〜過剩莫耳，宜 -68 - 200904403 1〜5莫耳。反應時間可爲5分〜60小時，宜10分〜24小時 化合物52可由化合物51來製造。 [反應式39]
化合物52可將化合物51與化合物15之光延反應來製 造。化合物5 2可例如將化合物51於二氯甲烷、二氯乙 烷、四氫呋喃、乙腈、Ν,Ν -二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、 甲苯等惰性溶劑中，對化合物5 1每莫耳各用1莫耳~過 剩莫耳，宜1〜3莫耳之化合物15(四唑乙酸酯等親核劑） 、和偶氮二羧酸二乙酯及三苯膦’於_78°C〜溶劑之沸點 ，宜於- 50°C〜60°C處理來製造。 化合物53可由化合物52來製造。 [反應式40]
(式中 R〗、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及 A 同即述） 化合物53依醋之種類而異’可將化合物52加水分解來 製造。化合物53可例如將化合物52 ’於溶劑（例如甲醇、 -69- 200904403 乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合 溶劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉 、碳酸鉀等碳酸鹽，對化合物52每莫耳用1~過剩莫耳， 於0〜100°C，宜於〇~70°C加水分解來製造。本工程例示以 加水分解製造化合物53之工程，但依化合物52之酯之種 類 '也可用鈀-碳等觸媒之接觸還原、三氟乙酸等酸處理， 用鈀觸媒之脫烯丙基化反應也可製造。 化合物54可由化合物48來製造。 [反應式41]
化合物54依酯之種類而異，可將化合物48加水分解來 製造。化合物5 4可例如將化合物4 8於溶劑（例如甲醇、乙 醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合溶 劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉、 碳酸鉀等碳酸鹽對化合物48每莫耳用1〜過剩莫耳，於 0〜100°C，宜於0~7(TC加水分解來製造。化合物54可依化 合物48之酯之種類，用鈀-碳等觸媒之接觸還原、三氟乙 酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化反應也可製造。 化合物5 5可由化合物5 4來製造。 [反應式4 2 ] -70- 200904403
(式中 R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8 及 A 同前述） 化合物55可將化合物54及哌啶-4-乙酸酯或其鹽之酿胺 化（縮合反應）來製造。化合物55可例如將化合物54於苯 、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二 噚烷、四氫呋喃、二甲亞颯、二甲基甲醯胺等惰性溶劑或 彼等混合物中，於-30t〜反應所用溶劑之沸點’宜 0。(：~50。(：之範圍，於义屮二環己基碳化二亞胺、卜乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、氰基磷酸二乙酯、苯并三 唑氧基-參[吡咯啶]-鱗六氟磷酸鹽、或2-(lH-苯并三哩-1-基）-1，1，3,3-四甲基尿陽離子四氟硼酸鹽等縮合劑之存在下 ，將哌啶-4-乙酸酯或其鹽等對化合物54每莫耳用1〜過剩 莫耳，宜1~5莫耳處理而醯胺化來製造。縮合劑之使用量 可爲對化合物54每莫耳用1〜過剩莫耳，宜1〜5莫耳。又 於本反應必要時也可用鹼、鹼以三乙胺、二異丙基乙胺、 N-甲基嗎啉或4-二甲胺基吡啶、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一 碳-7-烯等較佳。更可將1-羥基苯并三唑、N-羥基丁二醯亞 胺、N-羥基駄醯亞胺等N-羥基化合物或4-硝酚、2,4-二硝 酚、2,4,5-三氯酚、五氯酚等酚化合物作爲反應促進劑添 加。反應時間可爲10分~48小時，宜30分〜12小時。 化合物56可由化合物55來製造。 -71 - 200904403 [反應式43]
化合物56依酯之種類而異，可由化合物55加水分解來 製造。化合物56可例如將化合物55於溶劑（例如甲醇、乙 醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、水、或彼等混合溶 劑）中，將氫氧化鈉、氫氧化鋰等金屬氫氧化物或碳酸鈉、 碳酸鉀等碳酸鹽對化合物55每莫耳用1〜過剩莫耳，於 〇〜100°C，宜0~70°C處理之加水分解反應來製造。依化合 物55之酯之種類、也可用鈀-碳等觸媒之接觸還原、三氟 乙酸等酸處理，用鈀觸媒之脫烯丙基化反應來製造。 本發明之化合物之製法不受上述方法限定。如上述製造 之本發明化合物（1)可依公知之方法，例如萃取、沈澱、分 劃層析、分別結晶化、再結晶等來單離、精製。又本發明 化合物之鹽可予以通常之造鹽反應而誘導爲所望之鹽。 本發明化合物（1)或製造之中間體有不對稱碳時，有光學 異構物之存在。這些光學異構物可依與適切之鹽再結晶之 分別再結晶（鹽分割）或柱層析等常法、單離、精製爲各異 構物。由消旋體分割光學異構物之方法可參考文獻爲 J.Jacques 等 > 「Enantiomers,Racemates and Resolution,John
Wiley And Sons,Inc.」。 如後述實施例所示、本發明之化合物呈示角鯊烯合成酶 -72- 200904403 抑制作用、膽固醇合成抑制作用、作爲包含人等哺乳動导勿 之高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、低HDL血症等高脂 血症、動脈硬化症、代謝症候群等預防及/或治療藥等醫藥 有用。即可作爲動脈硬化、絶血性疾病、心肌梗塞、狹心、 症、心臟衰竭、動脈瘤、腦動脈硬化、腦中風、一過性腦 絶血發作、腦梗塞、末梢動脈硬化症、間歇性跛行、血栓 症、高血壓症、骨質疏鬆症、糖尿病、糖尿病倂發症、胰 障礙、經皮冠狀動脈形成術（PTC A)或支架留置後之再狹窄 、腎炎、腎症等預防及/或治療藥等醫藥。 式（1)本發明之化合物或其藥理容許鹽作爲醫藥使用時， 患者之投與量可依患者之性別、年齡、症狀、藥物之種類 、藥物之投與量、投與方法、投與回數、投與時期等而適 宜検討、來決定適當之投與量。通常以成人每日O.lmg〜lg 、0.5mg〜5OOmg較佳，但不受此限定。一日之投與量也可 分割爲一曰1回、或2~4回之程度投與。 含有式（1)本發明化合物之醫藥組成物可依投與法而選擇 適當製劑’可依通常使用之各種製劑之調製法調製。 以式（1)本發明化合物爲主劑之醫藥組成物投與哺乳動物（ 尤其人）時’可全身或局部經口或非經口投與。 經口用之醫藥之形態可爲錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠 囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。這些形態 之醫藥通常以式（1)本發明化合物爲主劑，與作爲藥學容許 添加物之稀釋劑、賦形劑或載體混合之醫藥組成物來調製 。醫藥組成物之調製，由作爲藥學容許稀釋劑、賦形劑或 -73- 200904403 載體、或彼等加上任意之適切藥學容許結合劑、崩壞劑、 滑澤劑、膨潤劑、膨潤補助劑、被覆劑，可塑劑、安定劑 、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、助溶劑、懸浮化劑、乳化 劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、濕潤劑等依必要而適宜選 擇使用，依常法施行。 非經口用之醫藥之形態可爲注射劑、軟膏劑、凝膠劑、 霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑 、點鼻劑、座劑、吸入劑等。這些形態之醫藥通常以式u) 本發明化合物爲主劑，與作爲藥學容許之添加物之稀釋劑 '賦形劑或載體混合之醫藥組成物而調製。醫藥組成物之 調製作爲藥學容許之稀釋劑、賦形劑或載體、或除彼等之 外，可用由任意適切之藥學容許之安定化劑、防腐劑、助 溶劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、 中和劑、助溶劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑 、緩衝化劑、增粘劑、濕潤劑、充塡劑、吸收促進劑、懸 浮化劑、結合劑等應必要而適宜選擇，依常法施行。 有關上述藥學容許之載體或稀釋劑之參考文獻可爲例如 「Remington’ s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co_(A_R.Gennaro edit.1 9 85 )」。 賦形劑可爲結晶纖維素、粉末纖維素、玉米澱粉、馬鈴 薯澱粉、二氧化矽、沈降碳酸鈣、磷酸酐氫鈣、氧化鎂、 乳酸鈣、矽酸鈣、合成水矽石、乳糖、白糖、甘露糖醇、 赤藻糖醇、繭糖、葡萄糖、果糖等。有關藥學容許之賦形 劑之參考文獻可爲例如 「Handbook of Pharmaceutical -74- 200904403
Excipients, 2nd Edition,(1 994),Edited by A .Wade and P .J .Weller j 。 本發明之化合物爲可作成與由阿多路巴史達汀 (Atorvastatin)惩水合物、二十五酸乙酯、彈性蛋白酶、γ 米糠醇、克力諾貝特（Clinofibrate)、氯貝特（chlofibrate)、 colestmide、膽固酪胺（Cholestyramine)、辛巴史達汀 (Simvastatin)、大豆固醇、葡聚糖硫酸鈉_硫、尼可莫爾（ Nicomol )、百脂喜妥 （Niceritrol )、比大巴史達汀 (Pitavastatin)|i§、苯貝特（phenofibrate)、普拉巴史達汀 (Pravastatin)鈉、氟巴史達汀（Fluvastatin)鈉' 丙丁酌 (Probucol)、节貝特（Bezafibrate)、聚嫌磷脂醯膽驗（ polyenephosphatidylcholine )、酪酸核黃素、羅斯巴史達汀 (Rosvastatin)|i§等高脂血症用劑、阿折地平（Azelnidipine)、 阿替洛爾（Atenolol)、鹽酸氨磺洛爾（Amosulalol) 、Alacepril、 阿拉地平（Aranidipine)、鹽酸咪達普利（imidapril)、D引達帕胺（ Indapamide) 、Urapidil、edidry、馬來酸 enalapril、鹽酸依福地 平（Efonidipine)、安脈思 Olmetec、卡屈嗪（Cadralazine)、卡托普 利（Captopril)、鹽酸 Carteolol、Carvedilol、Candesartan Cilexetil、 鹽酸Quinapri卜乙酸胍苄、鹽酸關法辛（quanfacine)、鹽 酸 clonidine、西拉普利（Cilazapril)、西路地平（Cilnidipine)、鹽酸 Celiprolol、鹽酸 Tilisolol、鹽酸 Temocapril、鹽酸地拉普利 (Delapril)、Telmisertan、甲擴酸 Doxazocine、鹽酸 Todralazine '群多普利（Trandolapril)、曲帕胺（TriPamide) 、Nadolol、鹽酸 尼卡地平（nicardipine)、尼非地平（nifedipine) 、Nipradilol、尼巴 -75- 200904403 地平（nilvadipine) 、valsartan、鹽酸巴尼地平（Barnidipine)、鹽 酸 Hydralazine、氫氯 Thiazides、pindolol、非洛地平（Felodipine) 、Budralazine、鹽酸 Bunazosin、鹽酸 Bunitrolol 布尼洛爾、鹽 酸 prazosin、Furosemide、鹽酸普萘洛爾（Propranolol)、鹽酸 betaxolol、鹽酸 benazepril、鹽酸貝凡洛爾（Bevantolol )、 Perindopril Erbumine、硫酸戊 丁心安（penbutolol)、丙二酸波 口引洛爾（Bopindolol)、鹽酸馬尼地平（Manidipine)、美替克侖（ Meticrane)、酒石酸美托洛爾（metoprolol)、鹽酸拉貝洛爾 (Labetalol)、賴諾普利（Lisinopril).、洛沙坦（Losartan)鉀等血 壓降下劑；Acarbose、醋擴己脲 （Acetohexamide)、格列齊 特（Gliclazide)、格列丁哩（glybuzole)、格列美（Glimepiride ) ' Chlorpropamide、甲苯磺丁 （Tolbutamide) 、（Nateglinide).、鹽 酸匹歐克力達宗、Voglibose、Michglinide鈣水合物、鹽酸 Metformin (甲福明）等糖尿病用劑；阿司匹林、鹽酸 Ticlopidine 、 西洛他唑（Cilostazol)、硫酸氯吡多（Clopidogrel)等抗血小板劑 等選擇之1種或2種以上之藥物之倂用或合劑。 本發明也包含以投與本發明化合物或其藥理容許鹽爲特 徵之前述疾病之防止方法及/或治療方法。 本發明更包含用以製造前述醫藥之本發明化合物或其藥 理容許鹽之使用。 【實施方式】 (實施例） 次舉實施例詳細說明本發明，但本發明不受此限定。紅 外線譜（IR)爲用日立270-30分光計或堀場FT-720(S.T.日 -76- 200904403 本 Durascope(Diamond/KRS-5)，以 KBr 打錠法或 ATR 法測 定。元素分析以Perkin-Elmer CHNS/0 2400(11)、三菱化學 XS-100、或 DIONEX DX-320 測定。質量（MS)分析用 JEOL JMS-AX505W(EI，FAB，CI)、JEOL JMS-700(EI，FAB，FD，CI)、 Agilent 科技公司 Agilent 1 100 系歹!J LC/MSD、PE SCIEX API150EX(ESI)及 Micromass LCT(FAB)、或 JMS-T100LP AccuTOF LC-plus。熔點用柳本微熔點測定器、値全未補正 。核磁共振譜（NMR)用JEOL JNM-EX400測定，若無特別 表示時乃指質子NMR^H-NMR)、内部標準使用四甲基矽烷 。'H-NMR中多重度爲s =單重線、d =雙重線、t =三重線、 q=四重線、m=多重線、及br s =寛單重線。柱層析使用之 矽膠爲E-默克公司之Kiesel-gel 60(粒徑0.060-0.200mm)。 薄層層析（TLC)之板使用E -默克公司製之Kieselgel60F254。 [實施例1] 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]曙庚英-5-基]-1-乙醇 (工程1) (5-氯-2-碘苯基）（2,3-二甲氧苯基）甲醇
將（2-胺基-5-氯苯基）（2,3-二甲氧苯基）甲醇（1.21 g)溶解於 濃鹽酸（10 ml)和水（5 ml)之混合溶劑。於此混合溶液冰冷 下滴下亞硝酸鈉（0.36 g)之水溶液（5 ml)，就此攪拌5分.。 於此冰冷下之反應溶液滴下碘化鉀（6.84 g)之水溶液（20 ml) ，於室溫攪拌50分。加此二氯甲烷與水來分液操作，有 -77- 200904403 機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以矽膠柱層析（己 烷：乙酸乙酯8:1 - 4:1)精製，得標題化合物（0.80 g)。 Ή-NMR (CDCh) (5 : 2.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz). (工程2) (5-氯-2-碘苯基）（2,3-二甲氧苯基）甲酮
於（5-氯-2-碘苯基）（2,3-二甲氧苯基）甲醇（518 mg)之二氯甲 烷溶液（13 ml)加二氧化錳（1310 mg)，於50°C攪拌4小時。 反應溶液以矽藻土 545過濾，以二氯甲烷洗淨。減壓蒸除 有機溶劑，得標題化合物（509 mg)。 MS (ESI) m/z: 403 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 3.58 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.09-7.18 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz). (工程3) 4'-氯-2’-(2,3-二甲氧苄醯基）[1，1'-聯苯基]-2-甲醛
於氮大氣下，（5-氯-2-碘苯基）（2,3-二甲氧苯基）甲酮 （670 -78- 200904403 mg)之1，2 -一甲氧乙院-甲醇混合溶液（8 ml - 8 ml)，加2 -甲 酿苯基硼酸（299 mg)、肆（三苯膦）鈀（0)(23 mg)、氟化鉋 (759 mg)，於70 °C攪拌14小時。於反應溶液加乙酸乙酯， 以矽藻土 545過濾，以乙酸乙酯洗淨。所得溶液減壓蒸發 ，得標題化合物（527 mg)。 MS (ESI) m/z: 381 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.86 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.42-7.47 ( 1 H, m), 7.51 (1H, dd, 1 = 8.3, 2.2 Hz), 7.59 (1H，d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H，dd, J = 7.6, 1.5 Hz)’ 9.86 (1H，d，J = 0.7 Hz). (工程4) (E)-3-[4 -氯-2 •(2,3-二甲氧节醢基）[1，1，-聯苯 基]-2-基]-2-丙烯酸乙酯
於氮大氣下41-氯- 2'-(2,3 -二甲氧苄醯基聯苯基卜2_甲 醛（521 mg)之甲苯溶液（13 ml)’力口（乙氧羰基亞甲基）三苯 膦（901 mg)，於80°C攪拌12小時。減壓蒸除溶劑，所得殘 留物以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=4:1)精製，得標題化合 物（5 5 1 m g)。 'H-NMR (CDCh) (5 ·· 1.28 (3H，t，J = 7.1 Hz)，3.58 (3H，s), 3.80 (3H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.1 Hz), 6.26 (1H, d, J=15.9 -79- 200904403
Hz), 6.7 8-6.82 ( 1 H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.23 -7.28 (2H, m), 7.46-7.59 (4H, m). (工程5) (E)-3-{4’ -氯-2’ -[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基 ][1,1’ -聯苯基]-2-基}-2-丙烯酸乙酯
於（E)-3-[4’ -氯-2’ -(2,3-二甲氧苄醯基）[1，1’ -聯苯基]-2- 基]-2-丙烯酸乙酯（551 mg)之乙醇溶液（12 ml)加氫化硼鈉 (9 2.5 mg)，於（TC攪拌3小時。更添加氫化硼鈉（46.2 mg) ，於0°C攪拌3小時。加M/15磷酸緩衝溶液來中和後，加 乙酸乙酯來分液操作。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，得標題化合物（5 5 3 mg)，變旋異構物混合物 〇 MS (ESI) m/z: 435 (M + -OH), 475(M + + Na). 'H-NMR (CDCh) (5 : 1.21-1.31 (3H, m)，2.5 6-2.59 及2.66-2.69 (1H，m)，3.31 及 3.35 (3H，s)，3.76 及 3.80 (3H，s)， 4.12 及 4.20 (2H, q，J = 7.4 Hz)，5.69-5.71 及 5.7 6-5.80 ( 1 H， m), 5.98 (0.5H, d, J=15.7 Hz), 6.29-6.3 3 (0.5H, m), 6.38 (0.5H, d, J=15.7 Hz), 6.69-6.74 (0.5H, m), 6.74-6.86 (2H, m), 6.94-7.13 (3H, m), 7.21-7.55 及 7.5 9-7.62 (3H, m)，7.67-7.72 及 7.74-7.76 ( 1 H，m). (工程 6) 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(^] -80- 200904403 噚庚英-5-基]乙酸乙酯
於（E)-3-{4，-氯-2’ -[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基- 聯苯基]-2-基}-2-丙烯酸乙酯（59 8 mg)之乙醇溶液（13 ml) 加碳酸鉀（730 mg)，於室溫攪拌95小時。減壓蒸除溶劑後 ，加蒸餾水和二氯甲烷，施行分液操作。所得有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’所胃 殘留物以薄層層析（己烷：乙酸乙酯=5:1 )精製，得標題化合 物（4 5 4 m g，順：反=0.4: 1)。 MS (ESI) m/z: 435 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) δ : 1.18 (1.2H, t, 1 = 1.2 Hz,順），1·25 (3H’ t，J = 7.1 Hz，反），2·20-2·35(0·4Η，m，順），2·45-2·65(0.4Η， m，順），3.01 (1H，dd，J = 14.8，5.5 Hz，反），3.19 (1H，dd’ 】二14.7，8.8 1^，反），3.36(311，5，反），3.42(111，3，順）， 3.83 (1H，s，順），3_83 (3H，s，反），4.04-4.22 (2.8H，m)， 4.77 (1H，dd，J = 8.8，5.4 Hz,反），5.43(0.4H, m，順），5.52 (1H, s,反），5.90-5.95 (0.4H，m，順），6 · 7 1 (1 H，d, J = 2 · 〇 H z， 反），6.83.6.90 (0.4H，m，順），6.92 (1H，dd，J = 8.1，1 ·5 Hz’ 反），7.05-7.12 (0.4H，m，順），7·16 (1H, t，J = Hz，反）， 7.27-7.30 (2H, m), 7.35 -7.43 (3H, m), 7.45-7.61 (5.2H, m). (工程7) 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e] -81 - 200904403 噚庚英-5-基]-1-乙醇
將2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(：，6]曙庚英-5-基]乙酸乙酯（452 mg)之四氫呋喃溶液（5.0 ml)冷卻爲 〇°C，加氫化鋁鋰（82 mg) ’邊昇溫至〇°c邊攪拌30分。於 反應溶液0°C加1 mol/1氫氧化鈉水溶液（83 /zl)和蒸餾水 (166 "1)、乙醚（5.0 ml)’於室溫攪拌5分。將此以矽藻土 5 45過濾，以乙醚充分洗淨。合倂濾液，減壓濃縮，所得 殘留物由己烷-乙醚固化。將此減壓乾燥，得標題化合物 (3 89 mg，順：反=0.4 : 1)。 MS (ESI) m/z: 411 (M + H) + . 'H-NMR (CDCh) (5 : 2.11-2.22 (1H, m,反），2.33-2.38 (0.8H，m，順），2.50-2.61 (1H，m,反），3.36 (3H，s,反）， 3.44 (1.2H, s,順），3.68-3.77 (0.8H, m,順），3.8 3 (1 · 2H，s)， 3.84 (3H，s)，3.92-4.03 (2H，m，反），4.43 -4.50 (1 H，m，反）， 5.16-5.23 (0.4H，m，順），5.57 及 5_98 (1H, s)，6.73-7.23 (5H, m), 7.27 -7.64 (9H, m).
[實施例2]1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c,e]噚庚英-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4-羧酸 (工程1)1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯 -82- 200904403
於[實施例1]之（工程7)製造之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7·二氫二苯并[c,e]噚庚英-5-基]-1 -乙醇（52 mg)之二氯甲 烷溶液（2.6 ml)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽（1.2 mg)、三乙胺 (2 6.5 # 1)、甲磺醯氯（1 1 · 8 // 1)，於冰冷下攪拌3小時。加 蒸餾水’施行分液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-[9-氯-7-(2,3-二 甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5_基]甲磺酸乙酯之 粗製生物。於1H-吡唑-4-羧酸乙酯（18.8 mg)之Ν,Ν-二甲 基甲醯胺溶液（1.6 ml)，於冰冷下加氫化鈉（5.8 mg)，於室 溫攪拌45分。此溶液於冰冷下加先前之粗製生物、緩和 昇溫後’於40°C攪拌4小時。加蒸餾水和乙酸乙酯，施行 分液操作。所得有機層以蒸餾水和飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以薄層矽膠層析（ 二氯甲烷：甲醇=20 : 1)精製，得標題化合物（57 mg)。 j-NMR (CDCh) 5: 1.30- 1.36 (4.2H，m，順及反），1.89-2·06 (0.8H，m，順），2.49-2.85 (2H，m,反），3.36 (3H，s，反 ),3.43 (1.2H, s,順），3.84 (1.2H，s，順），3.8 5 (3 Η，s，反）， 4.12-4.24 (1.4H, m), 4.24-4.31 (2.8H, m), 4.32-4.44 (0.8H, m，順），4.51-4.61 (1H，m,反），4.81-4.92 (0.4H, m,順）， 5.55 (1H，s，反），5 93 (〇 4H，s，順），6.72-7.02 (2H, m)， -83 - 200904403 7.09-7.26 (2H, m), 7.30-7.61 (10H, m), 7.77-7.90 (2.8H, m). (工程2)1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]乙基}-lH -吡唑-4-羧酸
於l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(；,幻11§庚 英-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（50 mg)之四氫呋喃-甲 醇-水混合溶液（2.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)加碳酸鉀（38.9 mg) ’於60°C攪拌3小時。更將IN氫氧化鈉水溶液（376 // 1)分 三次添加’於60-80 °C合倂而攪拌28.5小時。減壓蒸除溶 劑’於殘渣加二氯甲烷和1 0%檸檬酸水溶液，施行分液操 作。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓蒸除溶劑。殘渣由二氯甲烷和己烷固化，得檩題化合物 (47.4 mg，順：反=0.4 : 1)。 MS (ESI) m/z: 505 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.94-2.04 (0.8H, m,順），2.50-2.61 (1H，m，反），2.71-2.83 (1H，m，反），3 · 3 5 (3H，s，反），3.42 (1.2H, s,順），3.84 (1.2H, s,順），3.85 (3H，s,反），4.07_ 4.30 (1.8H, m,順及反），4 · 3 8-4.4 7 ( 1 H，m，反），4.54.4.62 (111，111，反），4.8卜4.92(0.41^111，順），5.55(1；9,5，反）， 5.93 (0.4H, s,順），6.75-6.77 (1H, m,反），6.79-6.84 (0.4H, m，順），6.89-6.93 (0.4H，m,順），6.94-6.98 (1H，m.反）， -84- 200904403 7.10-7.17 (0.8H，m，順），7.20-7.30 (2H，m，反），7.31-7.61 (8.4H，m，順及反），7.83 (0.4H，s，順），7.90 (1H，s，反）， 7.91 (0.4H，s，順），7.95 (1H，s，反）. 元素分析値作爲C28H25C1N2〇5.0.25H2〇.0.25正己烷 計算値：C, 66.72; Η, 5.50 ； Ν, 5.28. 實測値：C, 66.59 ; Η, 5.50 ； Ν, 5.12.
[實施例3] 3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c,e]噚庚英-5-基]丙酸 (工程1) 3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e] 噚庚英-5-基]丙腈
於[實施例1]之（工程7)製造之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]曙庚英-5-基M-乙醇（161 mg)之二氣 甲烷溶液（4.0 ml)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽（3.7 mg)、三乙 胺（109从1)、甲磺醯氯（45.3 // 1)、冰冷下攪拌3小時。加 蒸餾水，施行分液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨’ 以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2-[9-氯-7-(2,3-二 甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噚庚英-5-基]甲磺酸乙酯之 粗製生物。此作成二甲亞颯溶液（4.0 ml)，加氰化鈉（95.7 mg)，於室溫攪拌5小時，更於40°C攪拌13小時。於反應 溶液加蒸餾水和乙醚，施行分液操作。所得有機層以蒸餾 -85- 200904403 水和飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑 ，得標題化合物（151 mg，順：反=0.4 : 1)。 iH-NMR (CDCh) 5 : 1.58- 1.88 (0.8H，m，順），2.25-2.49 (1.8H, m), 2.54-2.68 (2.OH, m), 2.71-2.84 (1H, m,反），3.35 (3H，s，反），3.42 (1.2H，s，順），3.83 (1H, s，順），3.84 (3H，s，反），4.23-4.33 (1H, m，反），5.01-5.10 (0.4H，m，順 )，5.55 (1H，s，反），5.92 (0.4H，s,順），6.72-6.81 (1.4H， m), 6.90-6.97 (1.4H, m), 7.09-7.68 ( 1 1.2H, m). (工程2) 3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e] 噚庚英-5-基]丙酸
於3-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]丙腈 (144 mg)之2-丙醇-甲醇混合溶液（3.0 ml - 3.0 ml)加5N氫氧化鈉水溶液（3.0 ml)，加熱回流下攪拌7.5小 時。於反應溶液加1 5 %檸檬酸水溶液、二氯甲烷來施行分 液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以二氯甲烷和己烷固化，得標 題化合物（1 5 1 m g,順：反=0.4 : 1)。 MS (ESI) m/z: 421 (M + -OH), 461(M + + Na). Ή-NMR (CDCb) : 1.61-1.88 (0.8H, m,順），2.26-2.42 (1.8H, m), 2.51-2.65 (1.4H, m), 2.75 -2.8 6 ( 1 H, m,反），3.35 -86- 200904403 (3H，s，反），3.43 (1.2H，s,順），3.82 (1.2H，s，順），3.83 UH，s，反），4.19-4.26 (lH,m，反），4.95 -5.05 (〇.4H，m，順 )，5.54 (1H, s，反），5.94 (〇·4Η，s，順），6.70-6.83 (1.4H， m), 6.87-6.96 ( 1.4H, m), 7.06-7.65 ( 1 1.2H, m). 元素分析値C25H23Cl〇5.0.25正己烷 5十算値：C, 69.13 ; Η, 5.80. 實測値：C，68.97 ; Η, 5.85 [實施例 4] 2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫二 苯并[c，e]噚庚英-5_基]乙基四唑-5-基）乙酸 (工程 1) 2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]乙基丨_2H-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯及 2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(：，6]噚庚 英-5-基]乙基卜1Η」1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯
於[實施例1]之（工程7)製造之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5，7-二氫二苯并[c,e]噚庚英-5_基]-1-乙醇（207 mg)之二氯甲 烷溶液（5.0 ml)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽（4,8 mg)、三乙胺 (140 1)、甲磺醯氯（58.4 μ 1)，於冰冷下攪拌2.5小時。 加蒸餾水，施行分液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物作成 Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（5.0 ml)。加此（1Η-四唑-5-基）乙酸 -87- 200904403 乙酯（102 mg)、碳酸鉀（208 mg)、碘化四丁基錢（186 mg)， 於室溫攪拌1 7 · 5小時後，於40 °C攪拌24小時。加蒸餾水 和乙酸乙酯’施行分液操作。所得有機層以蒸餾水和飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘 澄以薄層砂膠層析（二氯甲院：甲醇=20: 1)精製，得極性 較低之2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙醋 (135 mg)及極性較高之2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-—氨一苯并[c，e]曙庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4-四哩- 5-基）乙酸乙酯（101 mg)。 之-^-^-^-氯-了-^^-二甲氧苯基丨一^-二氫二苯并丨^^曙庚 英-5-基]乙基丨-2H-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 549 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) δ : 1.22-1.28 (4.2H, m,順及反），2.03- 2.21 (0.8H, m,順），2.63-2.75 (1H，m,反），2.88-2.99 (lH， m，反）’ 3_36 (3H，s，反），3 · 8 4 (1 · 2H，s，順），3 · 8 5 (3 H, s， 反），3.90-3.96 (2.8H，m)，4.15-4.23 (2.8H，m)，4.25-4.30 (1.0H, m,反），4.51-4.76 (0.8H，m,順），4.81-4.91 (m, m， 反），4.99-5.08 ( 1.4H, m), 5.57 (1H，s，反），5.95 (〇,4H，s， 順），6.75 (1H，d，J = 2.0 Hz，反），6.76-6.94 (0.4H，m，順）， 6.95 (1H，dd，J = 8.1，1.5 Hz，反），7.08-7.18 (0.4H，m，順）， 7.19-7.31 (2H, m), 7.35-7.66 (8.2H, m). 2-(2-U-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]腭庚 英-5-基]乙基}-111，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯） -88- 200904403 MS (ESI) m/z: 549 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 0： 1.22-1.28 (4.2H, m), 1.90-2.11 (0.8H, m,順），2.54-2.71 (1H, m,反），2.79-2.92 (1H，m,反）， 2.88 (1_2H，s’ 順），2.96 (3H, s，反），3.35 (2H，s，反）， 3.42(0.81^5，順），3.8卜3.87(4.2}1，111),3.90-4.04 (1.411， m), 4.13-4.25 (2.8H, m), 4.32-4.51 (0.4H, m), 4.54-4.68 ( 1 H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 4.85-4.93 (0.4H, m), 5.56 (1H, s,反 ),5.94 (0.4H, s,順），6·76 (1H，d, J = 2.0 Hz,反），6.77-7.01 (1.8H, m), 7.09-7.31 (2H, m), 7.37-7.65 (8.2H, m), 8.02 (1H, s,反）. (工程2)2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]乙基}-2H-l，2,3,4-四唑-5-基）乙酸
於2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫二苯并[^] 噚庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4 -四唑-5-基）乙酸乙酯（132 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液（2 〇 ml - 1.0 ml - 2.0 ml) 加碳酸鉀（2 6 6 m g)，於8 0 °C攪拌3.5小時。減壓蒸除溶劑 ，於殘瘡加二氯甲焼和1 〇 %檸檬酸水溶液來施行分液操作 。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 蒸除溶劑。殘渣以二氯甲烷和己烷固化，得標題化合物 (146 mg,順：反=0.33: 1)。 -89- 200904403 MS (ESI) m/z: 521 (M + + H). H-NMR (CDC13) (5: 2.(H-2.24 (0.8H，m，順），2.63-2.74 (1H, m,反），2.88-3.01 (1H, m，反），3.3 6 (3 H，s，反），3.43 (1.2H，s，順），3.84 (1.2H，s，順），3,85 (3H，s，反），3.96· 4.00 (2.8H, m), 4.20-4.31 (1H, m,反），4 · 5 5 -4 ·7 5 (0.8H, m， 順），4.85-4.94 (1 H，m，反），4.98-5.09 ( 1.4H，m，反），5.57 (1H, s，反），5.94 (0.4H，s，順），6.72-7.02 (2.811，111)，7.19-7.31 (1.4H, m), 7.34-7.65 (9.8H, m). 元素分析値 C27H25C1N4〇5.0.25H2〇.〇.25 正己烷 計算値：C, 62.5 8 ; Η, 5.34 ； N, 10.24. 實測値：C，6 2.6 8 ; Η, 5.19 ； N, 10.26.
[實施例 5] 2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫二 苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基}-2Η-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸
於[實施例4]之（工程1)製造之2-(2-丨2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧 苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基MhujJ-四唑-5 -基）乙酸乙酯（9 7 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液 (2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)加碳酸鉀（196 mg)，於 80。(3 攪样 3 · 5小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣加一氯甲院和1 5 %声樣 酸水溶液而施行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸納乾燥’減壓蒸除溶劑。殘澄以二氯甲jj完和|己 -90- 200904403 烷固化，得標題化合物（99 mg)。 MS (ESI) m/z: 521 (M + + H). 'H-NMR (CDC13) δ : 2.57-2.98 (2H，m)，3.35 及 3.42 (3H，s， 反及順），3.83 及 3.85 (3H，s,順及反），3.89-4.10 (2H，m)， 4.13-4,93 (3H，m)，5.56(0·7Η，s，反）及 5.93 (0.3H, s，順）， 6.74-6.84 ( 1 H, m), 6.90-7.00 ( 1 H, m), 7.31-7.07 (2H, m), 7.64-7.3 8 (6H, m). 元素分析値 C27H25C1N4〇5.0.5H2〇.0.1正己烷 計算値：C, 61.55 ; Η, 5.13 ； N, 10.40. 實測値：C, 6 1. 5 7 ; Η, 5.26 ； N, 10.07.
[實施例6]2-(1-{3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 苯并[c，e]噚庚英-5-基]丙醯基}-4-哌啶基）乙酸 (工程 1) 2-(1-(3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噚庚英-5-基]丙醯基}-4-哌啶基）乙酸乙酯
於[實施例3]之化合物3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c,e]噚庚英-5-基]丙酸（112 mg)之二氯甲烷溶液 (5.0 ml)，加 2-(4-哌啶基）乙酸乙酯（52 mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（73 mg)、1-羥基苯并三 唑一水合物（19.5 mg)，於室溫攪拌4小時。於反應溶液加 蒸餾水和二氯甲烷，施行萃取操作。所得有機層以飽和食 -91 - 200904403 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’所得殘留 物以薄層層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)精製’得標題化合物 (103 mg,順：反=0.4: 1)。 MS (ESI) m/z ： 592 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) ά : 0.98- 1.20 (2.8H, m), 1.23-1.31 (4.2H, m), 1.64- 1.83 (3.2H, m), 1.92-2.06 ( 1.4H, m), 2.16-2.32 (3H, m)，2.34-2.61 (5.2H，m)，2.68-2.84 ( 1 H，m，反），2.87-3.10 (0.8H, m,順），3.35 (3H, s，反），3.42 (1.2H，s，順），3.82 (1.2H, s,順），3·84 (3H, s,反），3.85-3.98 ( 1.411，111)，4.09-4.23 (2.8H, m), 4.4 8-4.65 ( 1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m,順 )，5.52 (1H, s,反），5.93 (0.4H，s，順），6.70-6.81 (1.4H, m), 6.87-6.96 ( 1.4H, m), 7.08-7.63 ( 1 1.2H, m). (工程2)2-(1-{3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]丙醯基}-4-哌啶基）乙酸
於 2-(1-( 3-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e] 噚庚英-5-基]丙醯基}-4-哌啶基）乙酸乙酯（1〇〇 mg)之四氫 呋喃-甲醇-水混合溶液（2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)加碳酸鉀 (140 mg)，於7(TC攪拌5小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣加 二氯甲烷和15%檸檬酸水溶液施行分液操作。所得有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’ -92- 200904403 所得殘留物以薄層層析（氯仿：甲醇=10:1)精製，得標題化合 物（8 2 m g，順：反=0.4 : 1)。 MS (ESI) m/z ： 564(M + + H). 'H-NMR (CDCh) δ : 0.94- 1.23 (2.8H, m), 1.64- 1.85 (4.2H, m), 1.91-2.07 (1.4H, m), 2.18-2.61 (8.2H, m), 2.68-2.85 ( 1H, m), 2.86-3.09 (0.8H, m), 3.35 (3H, s,反），3.42 (1.2H，s， 順），3.48-3.67 (0.4H, m，順），3 . 8 2 (1 · 2H, s，順），3.83 (3H， s，反），3.86-4.02 (0.8H, m，順），4.15-4.23 (1H，m,反）， 4.48-4.66 ( 1.4H，m)，4.94-5.05 (0.4H，m)，5.52 (1H，s，反）， 5.93 (0.4H，s，順），6.68-6.82 ( 1.4H, m), 6.96-6.87 ( 1.4H， m), 7.63 -7.08 ( 1 1.2H, m). 元素分析値 C32H34C1N〇6.0.5H2〇.0.25正己院 計算値：C， 67.67 ； H, 6.53 ； N, 2.36 實測値：C, 67.91 ； H, 6.53 ； N, 1.99 [實施例7]2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫 二苯并[c，e]噚庚英-5-基]-1-乙醇（7-a)、 2- [(5 S，7 S)-9 -氯-7- (2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噚庚英-5-基]-1-乙醇 (7-b)、及 2-[(5S,7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 苯并[c，e]曙庚英-5-基]-1-乙醇（7-c)
-93 - 200904403 5.7- 二氫二苯并[〇，6]噚庚英-5-基]-1-乙醇（1.68 2)’用裝著 CHIRALPAK〇D(内徑5cm x 50cm)之高速液體層析（Shimazu HPLC CR7Aplus，SCL-8A, FCV-100B，20% 2-丙醇-正己烷溶 劑，流速30 ml/miη) ’施行光學分割。由以保持時間45分 爲峰之劃份得2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c，e]曙庚英-5-基]-1-乙醇（a)(510 mg)，由以保持 時間52分爲峰之劃份得2-[(5S，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯 基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]-1-乙醇（b)(235 mg)、 及由以保持時間66分爲峰之劃份得2-[(5S,7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噚庚英-5-基]-1-乙醇 (c) (4 1 9 mg)。 [實施例 8] 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基） 乙酸（8-a)、及 2-(2-{2-[(5R，7S)- 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）- 5.7- 二氫二苯并[〇^]曙庚英-5-基]乙基}-111-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸（8-b) (工程 1) 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氨一苯并[c，e]t%庚央-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4 -四11坐-5-基）乙 酸乙酯、及 2-(l-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基}-lH-l,2,3,4-四唑-5-基） 乙酸乙酯 -94- 200904403
於[實施例1]之（工程7)製造之2-[(5尺，75)-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]-1-乙醇 （543 mg)之二氯甲烷溶液（15.0 ml)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽 (12.7 mg)、三乙胺（553 # 1)、甲磺醯氯（154 # 1)，於冰冷下 攪拌1小時。於反應溶液加蒸餾水和二氯甲烷，施行分液 操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑，所得殘留物作成Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液 (15_0 ml)。加此（1Η-四唑-5-基）乙酸乙酯（269 mg)、碳酸鉀 (5 49 mg)、碘化四丁基銨（489 mg)，邊由室溫昇溫至70°C 邊攪拌22.5小時。於反應溶液加蒸餾水與乙酸乙酯，施行 分液操作。所得有機層以蒸餾水和飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以柱層析（己烷 :乙酸乙酯=3:1)精製，得極性較低之2-(2-{2-[(5尺，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基 }-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯（359 mg)及極性較高之2-(1-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]曙庚英-5-基]乙基卜1Η·1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 (262 mg)。 2-(2-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 ^4]曙庚英-5-基]乙基}-211-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 -95- 200904403 MS (ESI) m/z: 549 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) (5 : 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.74 ( 1 H, m), 2.88-3.00 ( 1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 (1H, dd, J=10.4, 3.1 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 4.99-5.08 ( 1 H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35 -7.62 (7H, m). 2-(1-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 匕，6]噚庚英-5-基]乙基}-1：«-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 549 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) ά : 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.69 ( 1 H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 4.11-4.23 (3H, m), 4.5 5 -4.64 ( 1 H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.40 ( 1 H, m), 7.40-7.61 (6H, m). (工程2&)2-(2-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基丨-2H-1，2,3,4-四唑-5-基）乙 酸（8-a)
於 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 -96- 200904403 并[c,e]噚庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 (354 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液（3.0 ml - 3.0 ml - 3.0 ml)加碳酸鉀（5 3 5 mg) ’於8(TC攪拌2.5小時。減壓蒸除溶 劑，於殘留物加二氯甲烷和1 5 %檸檬酸水溶液來施行分液 操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑’以薄層層析精製，由二氯甲院和己院固 化，得標題化合物 （3 3 5 mg)。 MS (ESI) m/z: 521 (M + + H). Ή-NMR (CDCb) <5 : 2.52-2.63 (1H, m), 2.77-2.90 (1 H, m), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m), 4.64-4.79 (1 H, m), 4.87-4.99 ( 1 H, m), 5.52 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.87 -6.92 ( 1 H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.27-7.5 5 (7H, m). 元素分析値 C27H25C1N4〇5.1.0H2〇.0.2CH2C12.0.2 正己院 計算値：C, 59.68; Η, 5.29; N, 9.73. 實測値：C, 60.00; Η, 5.10; N, 9.45. (工程 2b) 2-(2-{2-[(5R，7S)- 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c，e]噚庚英·5-基]乙基ΗΗ-1，2,3,4-四哩-5-基）乙 酸（8-b)
於 2-(l-{2-[(5R,7S)- 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）·5,7·二氫一苯 -97- 200904403 并[c，e]卩等庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基）乙酸乙酯 (250 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液（2.0 ml - 2.0 ml - 2.0 ml)加碳酸鉀（196 mg)，於80°C攪拌4小時。減壓蒸除溶劑 ，於殘留物加二氯甲烷和15%檸檬酸水溶液來施行分液操 作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除溶劑，殘留物以薄層層析精製’由二氯甲烷和己 烷固化，得標題化合物 （149 mg)。 MS (ESI) m/z: 521 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) (5 : 2.18-2.82 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.44- 3.55 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.10-4.32 (2H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.65-6.68 ( 1 H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.02-7.13 (1H, m), 7.45-7.19 (7H, m). 元素分析値 C27H25C1N4〇5.1.5H2〇.0.2氣仿·〇_1正己太兀 計算値：C, 57.52 ; Η, 5.14 ； Ν, 9.65. 實測値：C, 57.51; Η, 4.87 ； Ν, 9.64.
[實施例 9] 2-(1-(2-[9-氯-7-(2，3·二甲氧苯基）-5，7-二氫二 苯并[〇^]噚庚英-5-基]乙基}-111-1，2,4-三唑-3-基）乙酸（9-3) 、及 2-U-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c,e]噚庚英-5-基]乙基丨-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙酸（9-b) (工程 1) 2-U-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氣二苯 并[c，e]嗶庚英-5-基]乙基卜1H-1，2,4-三唑-3-基）乙酸乙酯及 2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[^：，6]聘庚 英-5-基]乙基}-1Η-1，2,4-三唑-5-基）乙酸乙酯 -98- 200904403
於[實施例1]之（工程7)製造之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5，7-二氫二苯并[c，e]曙庚英-5-基]-1 _乙醇（181 mg)之二氯 甲烷溶液（5.0 ml)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽（4.2 mg)、三乙 胺（1 8 5 v 1 )、甲磺醯氯（5 1.2 v 1 )、冰冷下攪拌1 .5小時。 於反應溶液加蒸餾水和二氯甲烷來施行分液操作。所得有 機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑，所得殘留物作成N，N-二甲基甲醯胺溶液（5.0 ml)。加 此 2-(111-1，2,4-三唑-3-基）乙酸乙酯（89 11^)、碳酸鉀（183 mg)、撕化四丁基錢（163 mg)，於70 °C攪拌15小時。加蒸 餾水和乙酸乙酯，施行分液操作。所得有機層以蒸餾水和 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所 得殘渣以薄層矽膠層析（二氯甲烷：甲醇=20 : 1)精製，得 極性較低之2-(1-{2-[9 -氯-7-(2,3 -二甲氧苯基）-5,7 -二氫二 苯并[c，e]曙庚英-3-基]乙基}-1Η-1,2,4-三唑-3-基）乙酸乙酯 (96 mg,順：反=0.4 : 1)及極性較高之 2-(l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(：^]噚庚英-5-基]乙基}-1H-1,2,4-三唑-3-基）乙酸乙酯（76 mg，順：反=〇.3 : 1)。 2-(1_{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[^]腭庚 英-3-基]乙基丨-1H-1，2,4-三唑-3-基）乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 548 (M + + H). -99- 200904403 W-NMR (CDCh) 5·· 1.22- 1.28 (4.2H，m，順及反），1.89-2.02 (0.8H，m，順），2.50-2.60 ( 1 H，m，反），2 · 6 9 - 2 · 8 1 (1 H， m，反），3.36 (3H，s，反），3.43 (1.2H，s,順），3.74 (2H，s， 反），3.75 (0.8H，s，順），3.84-3.86 (4.2H，m,順及反），4.11-4.27 (4.6H，m)，4.34-4.43 ( 1 H，m，反），4.5 2-4.60 ( 1 H，m， 反），4.87-4.93 (0.4H，m，順），5.56 (1H，s)，5.93 (0.4H，s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz,反），6 · 7 8 - 6 · 8 1 (0.4 H，m，順），6.89- 7.01 (1.4H, m), 7.11-7.17 (0.4H, m,順），7.3 3 - 7 · 1 9 (2H，m， 反），7.35-7. 61 (8.4H，m)’ 7.88 (0.4H，s，順），7 · 9 9 (1H，s， 反）. 2-(l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(：，6]曙庚 英-5-基]乙基}-1Η-1,2,4-三唑-3-基）乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 548 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) (5 : 1.21-1.30 (3.9H, m,順及反），1.82- 2.05 (0.6H, m,順），2.53 -2.63 ( 1 H，m，反），2.69-2.81 (1H， m，反），3 . 3 5 (3 H, s，反），3.4 2 (1 H, s，順），3.7 1 - 3.9 1 (6.5H, m), 4.10-4.30 (3.9H, m), 4.3 3 -4.42 ( 1 H, m,反）’ 4.49-4.5 8 ( 1 H, m,反），4.82-4.93 (0.3H，.m，順），5.55 (1H， s,反），5.94 (0.3H，s,順），6.70-6.84 ( 1.3H，m，反），6.89- 7.01 (1.3H, m), 7.09-7.34 (2.6H, m), 7.3 6-7.60 (7.8H, m), 7.80-7.8 3 ( 1.3H, m). (工程23)2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[(^]曙庚英-5-基]乙基卜111-1,2,4-三唑-3-基）乙酸（9-&) -100- 200904403
於 2-(l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(：，6] (9-a) 噚庚英-3-基]乙基}_111，2,4_三唑-3-基）乙酸乙酯（9511^)之 四氫咲喃-甲醇-水混合溶液（1〇 ml - 2.0 ml - 1·〇 ml)加碳 酸鉀（143 mg) ’於80°c攪拌2 5小時。減壓蒸除溶劑，於 殘渣加二氯甲烷和1 〇 %檸檬酸水溶液而施行分液操作。有 機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除 溶劑。殘留物以薄層層析精製，得標題化合物（75 mg， 順：反=0.3 : 1)。 MS (ESI) m/z: 520 (M + + H). 'H-NMR (CDC13) (5: 1.84-1.98 (0.6H，m，順），2.35-2.79 (2H，m，反），3.32 (3H，s，反），3·37 (0.9H，s，順），3.53-3.69 (2.6H, m), 3.78-3.82 (3.9H, m), 3.99-4.31 (2.6H, m), 4.43-4.57 (1H，m,反），4.84-4.94 (0.3H，m，順），5.52 (1H, s，反），5.8 8 (0.3H，s，順），6.67-6.80 ( 1.3H，m)，6.83-6.92 (1.3H, m), 7.00-7.54 ( 1 0.4H, m), 8.12-8.40 (1.3H, m). 元素分析値 C28H26C1N3〇5.1.〇〇H2〇.0.2 氯仿 計算値：C, 60.28 ; Η, 5.06 ； N, 7.48. 實測値：C，60.1 1 ; Η, 4.93 ； N, 7.10. (工程 2b) 2-U-{2-[9-氯-7-(2,3.二甲氧苯基）-5,7·二氫二苯 并[c,e]卩等庚英·5-基]乙基三唑-5-基）乙酸（9-b) -101 - 200904403
(9-b) 於 2-(l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7_二氫二苯并[c，e] 曙庚英-5-基]乙基ΜΗ-υ〆·三唑·5•基）乙酸乙酯（75 mg)之 四氫咲喃-甲醇-水混合溶液（2.〇 ml - κ〇以-2〇 ml)加碳 酸紳（113 mg)，於801攪拌2.5小時。減壓蒸除溶劑，於 殘渣加二氯甲烷和1 〇%檸檬酸水溶液來施行分液操作。有 機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除 溶劑。殘留物以薄層層析精製，得標題化合物（63 mg， 順：反=0.3 : 1)。 MS (ESI) m/z: 520 (M + + H). ^-NMR (CDCh) δ : 2.08-2.48 (1.6H, m), 2.60-2.73 (1 H, m, 反），3.32 (3H，s，反），3.37 (0.9H, s，順），3.52-3.71 (2.6H， m)，3.79 (0.9H，s，順），3.80 (3H, s，反），3.92-4.09 (0.6H， m)，4.15-4.24 (2H，m，反），4.33-4.52 ( 1 H，m，反），4.82-4.91 (0.3H, m), 5.51 (1H, s,反），5.90 (0 · 3 H，s，順），6.68-7.23 (3.9H, m), 7.28-7.57 (9.1H, m), 7.75-7.61 (1.3H, m). 元素分析値 C28H26C1N3〇5.1.50H2〇.0.2 氯仿 計算値：C，59.33 ; Η, 5.16 ； N, 7.36. 實測値：C，59.09; Η, 4.80 ； N, 6.99.
[實施例10] 2-[9 -氯-7-(2,3 -二甲氧苯基）-5,7 -二氫二苯并 [c，e]卩等庚英-5-基]乙酸 -102- 200904403
於[實施例1]之（工程6)製造之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7 - — 一本并[c，e]卩亏庚央-5-基]乙酸乙醋（200 mg)之1,4· 二卩f烷溶液（8.0 ml)，於冰冷下加蒸餾水（2.0 ml)和濃鹽酸 (4.0 ml) ’於65°C攪拌12.5小時。反應溶液冷卻室溫後， 加乙酸乙酯而施行萃取操作。所得有機層以飽和食鹽水洗 淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物由己 烷-二氯甲烷固化。濾取所得固形成分而乾燥，得標題化合 物（1 8 8 m g)。 MS (ESI) m/z ： 425(M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 3.06-3.13 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d，J = 2.2 Hz), 6.92-6.96 ( 1 H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.39-7.63 (6H, m). 元素分析値 C24H2IC1F3〇5.1.0H2〇.0.1正己烷 計算値：C, 65.44 ; Η, 5.45. 實測値：C, 65.54 ; Η, 5.67.
[實施例 11]2-[(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫 二苯并[c,e]曙庚英-5-基]乙醯基}-4-哌啶基）氧基]乙酸 (工程 1) 2·[(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 苯并[c,e]噚庚英-5-基]乙醯基}-4-哌啶基）氧基]乙酸第三丁 -103 - 200904403 酯
於[實施例10]之化合物2-[9·氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c，e]曙庚英-5-基]乙酸 （180 mg)之二氯甲烷溶液 (18 ml)，加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (162 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（65 mg)、2-(4-哌啶基 氧基）乙酸第三丁酯（109 mg) ’於室溫攪拌4小時。於反應 溶液加蒸餾水來萃取操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以聚柱 層析（山善公司’卡匣B-L)和薄層層析精製，得標題化合 物（1 6 6 m g)。 MS (ESI) m/z ： 622 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) (5 : 1.48 (9H, s), 1.51-1.73 (3H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.85-2.97 (1 H, m)，3.30-3.50 (3H，m), 3 34 及 3.35 (3H，s)，3.57-3.69 (1H，m)，3.83 &3.84(3H，s)，3.85- 4.06 (3H, m), 4.79-4.86 (1 H, m)5 5.29-5.30 ( 1 H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.66-6.71 (ih, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.10-7.61 (8H, m). (工程 2) 2-[(l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7_二氫二苯 并[c,e]曙庚英-5-基]乙醯基}-4·哌啶基）氧基]乙酸 -104- 200904403
於 2-[(l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e] 噚庚英-5-基]乙醯基}-4-哌啶基）氧基]乙酸第三丁酯（131 mg)之二氯甲烷溶液（60.0 ml)，於冰冷下加三氟乙酸（6.0 ml)，於室溫攪拌5小時。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以薄 層層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)精製，由二氯甲烷-己烷固化 。濾取所得固形成分而乾燥，得標題化合物（1 1 9 mg)。 MS (ESI) m/z ： 566(M + + H). 'H-NMR (CDCls) 5 : 1.38- 1.74 (3H，m), 1.78-2.00 及2.13-2.29 (2H，m)，2.58-2.68 及 2.8 1-2.92 (1 H，m)，3.3 4 (3 H，s)， 3.35-3.44 (2H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.83 (3H, s), 4.03-4.17 (3H，m), 4.7 8-4.8 8 及 5.08-5.15 (1H, m)，5.54-5.5 8 及 5.8 8-5.92 ( 1H, m), 6.64-6.98 (2H, m), 7.04-7.63 (8H, m). 元素分析値 正己烷 計算値：C，65.03 ; Η, 5.94 ； Ν, 2.40. 實測値：C，64.82; Η, 6.09 ； Ν, 2.33.
[實施例 12] 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫 二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙酸 (工程 1) 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c,e]噚庚英-5-基]乙醛 -105 - 200904403
於[實施例7]製造之化合物（a)、2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二 甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噚庚英-5-基]-卜乙醇 （3 02 mg)和三乙胺（614 /z 1)之二甲亞颯溶液（6.0 ml)，於室溫徐 徐加三氧化硫吡啶錯合物（3 5 8 mg)、攪拌0.5小時。於反 應溶液加蒸餾水和乙酸乙酯，施行分液操作。所得有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 所得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標 題化合物（226 mg)。 MS (ESI) m/z: 409 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) δ : 2.94-3.02 (1 H, m), 3.25 - 3.3 5 ( 1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83-4.92 ( 1 H, m), 5.55 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.28 ( 1 H, m), 7.3 6-7.64 (6H, m), 9.93-9.95 (1 H, m). (工程2)2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]曙庚英-5-基]乙酸 -106- 200904403
於 2-[(5R,7S)-9-氯-7-(2,3·二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]曙庚央-5-基]乙醒（220 mg)、無水磷酸二氣鈉（65 mg)、 2-甲基-2-丁烯（257 // 1)之第三丁醇-水混合溶液（4.0 ml - 1.0 ml)、冰冷下加亞氯酸鈉（80%, 122 mg)之水溶液（2.0 ml)
’就此攪拌1 5分。加1 N鹽酸使反應溶液作成弱酸性（PH 4)，加乙酸乙酯和蒸餾水來分液操作。所得有機層以飽和 食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，以薄層 層析（二氯甲烷：甲醇=20: 1)精製，得標題化合物（151 mg) 〇 MS (ESI) m/z: 425 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) ¢5 : 3.07-3.14 (1H, m), 3.20-3.28 ( 1 H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 5.58 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93-6.97 ( 1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 ( 1 H, m), 7.40-7.63 (6H, m). 元素分析値 C24H2iC1〇5.0.5H2〇.0.25正己烷 計算値：C, 67.25; Η, 5.64. 實測値：C, 67.43 ; Η, 5.54.
[實施例 13] 2-(l-{2-[(5R,7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]曙庚英-5-基]乙醯基}-4-哌啶基）乙酸 (工程 1) 2-(1-〖2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2，3-二甲氧苯基）-5,7- -107- 200904403 二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙醯基}-4-哌啶基）乙酸第三 丁酯
於[實施例12]之化合物2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基 )-5,7-二氫二苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙酸（1〇〇 mg)之二氯甲 烷溶液（7·0 ml)’加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（90 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（36 mg)、2-(4-哌 啶基）乙酸第三丁酯（61 mg)’於室溫攪拌15.5小時。於 反應溶液加二氯甲烷和蒸餾水來萃取操作。所得有機層以 飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所 得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題 化合物（1 4 2 m g)。 MS (ESI) m/z ： 606 (M + + H). 'H-NMR (CDCb) δ : 1.07 - 1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.81 (1H, m), 1.90-2.06 (1 H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.53-2.71 (1H, m), 2.85 -2.92 ( 1 H, m), 2.97-3.17 (1H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.01-4.15 (2H, m), 4.60-4.69 (1 H, m), 4.74-4.90 ( 1 H, m), 5.54. (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.65-6.71 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.5 9 (7H, m). (工程2)2-(卜{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 -108- 200904403 氫二苯并[c，e]B萼庚英-5_基]乙醯基卜4_哌啶基）乙酸
於2-(1-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫二苯 并[c，e]卩号庚英-5-基]乙醢基}-4 -哌D定基）乙酸第三丁醋（14〇 mg)之二氯甲烷溶液（6.0 ml)、冰冷下加三氟乙酸（15 ml) ，於室溫攪拌2.5小時。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以薄 層層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)精製，由二氯甲烷-己院固化 。濾取所得固形成分而乾燥，得標題化合物（127 mg)。 MS (ESI) m/z ·· 550(M + + H). 'H-NMR (CDCh) δ : 1.11-1.34 (2H, m), 1.40- 1.87 (3H, m), 1.96-2.35 (2H, m), 2.38-2.82 (1 H, m), 2.82-3.19 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.84 (3H, s), 3.99-4.15 (1H, m), 4.47-4.91 (2H, m), 5.51-5.61 (1H, m), 6.64-6.83 (1 H, m), 6.8 8-6.97 ( 1 H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.21-7.61 (7H, m) · 元素分析値 C31H32C1N〇6.〇.5H2〇.0.25正己烷 計算値·· C，67.23 ; Η, 6.34 ； N, 2.41. 實測値：C，67.29 ; Η, 6.27 ； N, 2.39.
[實施例14] 2-[(反）-9-氯-7-(3-甲氧基-2-甲苯基）-5,7-二氫 二苯并[c,e]噚庚英-5-基]乙酸 -109- 200904403 (工程1) (5-氯-2-碘苯基）（3-甲氧基-2-甲苯基）甲醇
將（2-胺基-5-氯苯基）（3-甲氧基-2-甲苯基）甲醇（283 mg)溶 解於由濃鹽酸、蒸餾水、丙酮而成之混合溶液（1.0 ml - 1.4 ml - 7.5 ml)。於此混合溶液冰冷下加亞硝酸鈉（ii2mg)， 就此攪拌5分。於此冰冷下之反應溶液加碘化鉀（3 2 1 m g) ，邊昇溫至室溫邊攪拌1 7小時。於反應溶液加亞硫酸氫 鈉飽和水溶液（8.0 ml)、乙酸乙酯來分液操作，有機層以飽 和硫代硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡 匣B-L)精製，得標題化合物（230 mg)。 MS (ESI) m/z: 371 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 ： 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.04-6.07 (1H, m), 6.75 -6.79 ( 1H, m), 6.83-6.87 ( 1 H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.38-7.40 ( 1H, m), 7.72-7.76 (1 H, m). (工程2) (5-氯-2-碘苯基）（3-甲氧基-2-甲苯基）甲酮
-110- 200904403 於（5-氯-2-碘苯基）（3-甲氧基-2-甲苯基）甲醇（225 mg)之二氯 甲焼溶液（12 ml)，加二氧化鐘（592 mg)，於65 °C攪拌12.5 小時。反應溶液以矽藻土 545過濾，以二氯甲烷洗淨。合 倂濾液而減壓蒸除溶劑，所得殘留物以聚柱層析（山善公司 ，卡匣B-L)精製，得標題化合物（185 mg)。 MS (ESI) m/z: 387 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) (5 : 1.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.74-6.80 (1H, m), 6.8 8-6.93 ( 1 H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m). (工程3) 4·-氯-2、（3-甲氧基-2-甲基苄醯基）[1，1_-聯苯基]- 2-甲醛
於氮大氣下’（5-氯-2-碘苯基）（3-甲氧基-2-甲苯基）甲酮 (175 mg)之1，2-二甲氧乙烷-甲醇混合溶液（5.0 ml - 5.0 ml)加2 -甲醯苯基硼酸（92 mg)、肆（三苯膦）鈀（〇)(i〇 mg)、 氟化絶（206 mg) ’於60°C攪拌16小時。反應溶液冷卻至室 溫’加乙酸乙酯和蒸餾水來分液操作。合倂有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘 留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題化合 物（163 mg)。 MS (ESI) m/z: 365 (M + + H). -Ill - 200904403 'H-NMR (CDCh) δ : 2.05 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.70 (1H, d, J二7.8 Hz), 6.79 (1H，d，J二8.0 Hz), 6.99 (1H，t, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.29 ( 1 H, m), 7.3 3 -7.3 8 ( 1 H, m), 7.42-7.47 ( 1 H, m), 7.52-7.57 ( 1 H, m), 7.63 -7.68 ( 1 H, m), 7.76-7.79 ( 1 H, m), 9.80-9.85 ( 1H, m). (工程 4) (E)-3-[4’.-氯-2’ -(2,3-二甲氧苄醯基）[1,1’ -聯 苯基]-2-基]-2-丙烯酸乙酯
於氮大氣下4’-氯-2'-(3-甲氧基-2-甲基苄醯基）[1，1_-聯苯基 ]-2-甲醛（157 mg)之甲苯溶液（4.5 ml)，加（乙氧羰基亞甲基） 三苯膦（225 mg)，加熱回流下攪拌13小時。減壓蒸除溶劑 ，所得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B -L)精製，得 標題化合物（1 8 5 m g)。 MS (ESI) m/z: 435 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 :1.25 -1.32 (3H, m), 2.07 (3H, s), 3.76 (3H， S), 4.17-4.24 (1H, m), 6.18-6.34 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.60-7.62 ( 1 H, m). (工程5) 2-[(反）-9-氯- 7-(3-甲氧基-2-甲苯基）-5,7-二氫二 苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙酸乙酯 -112- 200904403
於（Ε)·3-[4’ -氯-2’ -(2,3-二甲氧苄醯基）[1，1’ -聯苯基]-2- 基]-2-丙烯酸乙酯（180 mg)之甲醇溶液（8.0 ml)、0°C加氫化 硼鈉（3 1 mg)，於室溫攪拌3.5小時。更於0°C加氫化硼鈉 (3 1 mg)，於室溫攪拌3小時。減壓蒸除溶劑後，加飽和碳 酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯來施行分液操作。所得有機層以 無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得（E)-3-{4’-氯-2'-[羥基 (3-甲氧基-2-甲苯基）甲基][1，1'-聯苯基]-2-基}-2-丙烯酸乙 酯之粗製生物。此作成乙醇溶液（8.0 ml)，加碳酸鉀（113 m g )，於室溫攪拌1 4小時。將反應溶液減壓濃縮，加乙酸 乙酯和蒸餾水來分液操作。合倂有機層而以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以聚 柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題化合物（丨24 mg) 〇 MS (ESI) m/z: 437 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 1.24- 1.28 (3H, m), 1.63 (3H, s), 2.98-3.05 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.14-4.23 (2H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.66-6.67 ( 1 H, m), 6.83-6.87 ( 1 H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.36-7.61 (6H, m). (工程6) 2-[(反）-9 -氣- 7- (3 -甲氧基-2-甲苯基）-5,7 -二氫二 苯并[c，e]曙庚英-5-基]乙酸 -113 - 200904403
於 2-[(反）-9-氯-7-(3-甲氧基-2-甲苯基）-5,7-二氫二苯幷 [c，e]〇f庚英-5-基]乙酸乙酯（1〇9 mg)之1，4-二噚烷溶液（4.〇 ml)、冰冷下加蒸餾水（2.0 ml)和濃鹽酸（2.0 ml)，於60T：攪 拌丨9小時。反應溶液冷卻至室溫後，加乙酸乙酯來萃取 操作。所得有機層以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以薄層層析精製， 得標題化合物（102 mg) MS (ESI) m/z ： 409(M + + H). 'H-NMR (CDCb) δ : 1.63 (3H, s), 3.07-3.15 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.74-4.79 ( 1 H, m), 5.35 (1H, s), 6.67-6.70 ( 1H, m), 6.83 -6.88 ( 1 H, m), 7.23 -7.34 (2H, m)? 7.377.61 (6H, m). 元素分析値 C24H21CIO4. 計算値：C, 70.50 ; Η, 5.18. 實測値：C，70.37 ; Η, 5.46.
[實施例15] 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯幷 噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]-1-乙醇 (工程1) 4-(三甲基錫烷基）菸鹼甲醛 -114- 200904403
於三甲基乙二胺（2.18 ml)之四氫呋喃溶液（70 ml)、-78°C滴 下正丁基鋰（1.56 mol/l己烷溶液，9.87 ml)，就此攪拌15 分。於此溶液-78°C滴下菸鹼甲醛（1.50 g)，以30分緩和 昇溫至_45°C。於此反應溶液、-45°C將正丁基鋰（1.56 mol/1 己烷溶液，18.0 ml)滴下，於同溫攪拌3小時。此反應溶液 再冷卻至-78°C，加氯化（三甲基）錫（5.86 g)，邊昇溫至室 溫邊攪拌1小時。於反應溶液加飽和食鹽水和乙醚來分液 操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以矽膠柱層析（二氯甲烷：甲 醇=30 :1)精製，得標題化合物（1.84 g)。 'H-NMR (CDCh) δ : 0.32 (9Η, s), 7.5 8-7.74 ( 1 H, m), 8.69-8.74 (1H, m), 8.94-9.00 ( 1H, m), 10.11-10.08 (1H, m). (工程2) 4-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]菸鹼甲醛
於氮大氣下，[實施例1]之（工程2)製造之（5-氯-2-碘苯基 )(2,3-二甲氧苯基）甲酮（250 mg，0.62 mm 〇1)之 1,4-二噚院 溶液（6.0 ml)，加氧化銀（I) (216 g)、肆（三苯膦）鈀（0)(72 -115- 200904403 mg)、4-(三甲基錫烷基）菸鹼甲醛（218 mg)，於100 °C攪拌 14.5小時。反應溶液以矽藻土 545過濾，以乙酸乙酯洗淨 。將所得濾液減壓濃縮，得標題化合物（8 6 mg)。 MS (ESI) m/z: 382 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) (5 : 3.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.57-8.68 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.96 (1H, s). (工程3) ^)-3-{4-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-3- 吡啶基}-2-丙烯酸乙酯
於氮大氣下4-[4-氯- 2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]菸鹼甲醛 (808 mg)之甲苯溶液（21 ml)，加（乙氧羰基亞甲基）三苯膦 (1475 mg) ’於80°C攪拌9小時。減壓蒸除溶劑，所得殘留 物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題化合物 (956 mg)。 MS (ESI) m/z: 452 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 1.23- 1.37 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17-4.32 (3H, m), 6.35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), -116- 200904403 8.75-8.77 ( 1 H, m). (工程4) (E)-3-(4-{4-氯-2-[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基] 苯基}-3-吡啶基）-2-丙烯酸乙酯
於 （E)-3-{4-[4-氯- 2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-3-吡啶基卜 2-乙基丙烯酸乙酯（1.02 g)之乙醇溶液（15 ml)，加氫化硼 鈉（154 mg)，於0°C攪拌1.5小時。力□ M/15磷酸緩衝溶液 作成pH 7後，加乙酸乙酯來施行分液操作。所得有機層 以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物（780 mg)、變旋異構物混合物。 MS (ESI) m/z: 454 (M + + H). Ή-NMR (CDCb) (5 : 1.23 - 1.32 (3H, m), 2.62-2.69 ( 1 H, m), 3.36 及 3.38 (3H, s), 3.77 及 3.81 (3H, s), 4.05 -4.26 (2H, m), 5.65 -5.69 及 5.75-5.7 8 ( 1H, m), 6.08 及 6.45 (1H，d, J = 15.9 Hz), 6.37-6.41 (0.5H, m), 6.70-6.77 ( 1 H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.87 -6.94 ( 1H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.3 3 -7.37 ( 1 H, m), 7.40-7.55 ( 1.5H, m), 7.65-7.67 及 7.76-7.77 ( 1 H, m)，8.44 及 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.74-8.76 及 8.89-8.91 (1H, m)· (工程5) 2-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚 -117- 200904403 庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酸乙酯
於（E)-3-(4-{4-氯-2-[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基]苯基}-3-吡啶基）-2-丙烯酸乙酯（778 mg)之乙醇溶液（17 ml)，加碳 酸鉀（948 mg)，於80°C攪拌48小時。減壓蒸除溶劑後，加 蒸餾水和二氯甲烷來施行分液操作。所得有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留 物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題化合物 (3 5 6 m g，順：反=0.5 : 1)。 MS (ESI) m/z: 454 (M + + H). *H-NMR (CDCh) 5 : 1.20 (1.5H，t，J = 7.1 Hz，順），1.27 (3H， t，J = 7.1 Hz，反），2.31-2.38 (0.5H，m，順），2.56-2.65 (0_5H， m，順），3.07-3.14 (1H, m，反），3.21-3.29 (1H，m，反）， 3·39 (3H, s，反），3.46 (1.5H，s，順），3.83 (1.5H，s，順）， 3.84 (3H，s,反），4.06-4.12 (1H，m，順），4.13-4.26 (2H，m， 反），4.79-4.84 (1H，m，trasn)及 5.48-5.56 (0.5H，m,順）， 5.52 (1H，s，反）及 5.94 (0.5H, s，順），6.72-6.77 ( 1 H，m)， 6.87-6.96 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz, 反），7.25-7.28 (1H, m), 7.4 卜7.54 (4.5H, m), 8.60 (0.5H, s, 順）及 8.67 (1H, s,反），8.73 - 8.75 (0_5H，m,順）及 8.78- -118- 200904403 8.80 (1H, m,反）. (工程6) 2-[9 -氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫[2]苯并噚 庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]-1-乙醇
2-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5. c]吡啶-5-基]乙酸乙酯（355 mg)之四氫呋喃溶液（8.〇 m：1)冷 卻爲-2 0 °C ’加氫化鋁鋰（6 5 m g)，邊昇溫至-1 〇 °C邊攪拌1.5 小時。於反應溶液加1 mol/1氫氧化鈉水溶液（64.5 /zl)和 蒸餾水（129 g 1)、乙醚，於室溫攪拌15分。此以矽藻土 5 45過濾，以乙醚充分洗淨。將合倂濾液減壓濃縮，所得 殘留物由己烷-乙醚固化，得標題化合物（313 mg，順：反 =0.5 : 1)。 MS (ESI) m/z: 412 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.63- 1.73 (0.5H, m,順），1·79·1·88 (0.5H, m,順），2.21.2.32 (1H，m，反），2.54-2.69 ( 1 H，m， 反），3.40 (3H，s，反），3·48 (1_5H，s，順），3.7 2 - 3 · 8 1 (1 H，m， 順），3.84 (1.5H，s，順），3.85 (3H, s，反），3.96-4.04 (2H, m， 反），4.49-4.5 6 ( 1 H，m，反），5.27 - 5.3 2 (0 _ 5 H，m，順），5 · 5 6 (1H, s，反），5.97 (0.5H，s，順），6.78-6.80 ( 1 H，m’ 反）， 6.85 -6.8 8 (0_5H，m，順），6.90-6.93 (0_5H，m，順），6.94- 7.00 (1H，m，反），7.03-7.07 (0.5H，m 順），7.09-7.14 (〇.5H， -119- 200904403 m，順），7.21 (1H，t，J = 8.0 Hz，反），7.26-7.29 ( 1 H，m)， 7.38-7.57 (4.5H，m)，8.58 (0.5H，s，順），8.71 (0.5H，d， J = 5.1 Hz)及 8.79 (1H，d，J = 5_l Hz,反），8.78 (1H, s,反）. 元素分析値 C”H22ClN〇4 計算値：C，67.07 ; Η, 5.38 ； N, 3.40. 實測J 値：C， 69·99 ; Η, 5.45 ； Ν, 3.22.
[實施例 16] 1-{2-[9·氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯 并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4-羧酸 (工程1)卜（2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚 庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4·羧酸乙酯
於[實施例15]之（工程6)製造之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基 )-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]-1-乙醇 （11〇 mg)之二氯甲烷溶液（3.0 ml)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽（2.6 mg)、三乙胺（1 12 # 1)、甲磺醯氯（31 /z 1)，於冰冷下攪拌 2小時。加蒸餾水來施行分液操作。所得有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得2 - [ 9 -氯-7-(2,3·二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-c]吡 啶-5-基]甲磺酸乙酯之粗製生物。於1H-吡唑-4-羧酸乙酯 (46 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（3.0 mi)、冰冷下加氫化 -120- 200904403 鈉（純度55%，13 mg)，於室溫攪拌45分。於此溶液冰冷下 加先前之粗製生物和碘化四丁基銨（99 mg)，於室溫18小 時，更於70°C 2小時之攪拌後，加蒸餾水和乙酸乙酯來施 行分液操作。所得有機層以蒸餾水和飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以薄層矽膠層 析（二氯甲烷：甲醇=20 : 1)精製，得標題化合物（121 mg, 順：反=0.5 : 1)。 MS (ESI) m/z: 534 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.25- 1.36 (4.5H, m), 1.94-2.13 (1H, m, 順），2.60-2.70 (1H, m，反），2.78-2.90 (1H, m,反），3.39 (3H, s,反），3.47 (1.5H，s，順），3·85(1·5Η, s，順）及 3.86 (3H，s,反），4.14-4.34 (5H，m)，4.37-4.48 ( 1 H，m，反）， 4.5 3-4.63 ( 1 H, m，反），4.91-5.02 (0.5H，m,順），5.54 (1H， s，反），5.92 (0.5H，s，順），6.76-6.85 (1.5H，m)，6.92-7.01 (1.5H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.37 (2H, m), 7.39-7.57 (5H, m), 7.81 (0.5H, s), 7.84-7.92 (2.5H, m), 8.49 (0.5H, s), 8.69-8.74 (1.5H, m), 8.81-8.78 (0.5H, m). (工程2) l-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7·二氫[2]苯并噚 庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4-羧酸
卜{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并 200904403 [4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（119 mg)之四 氫呋喃-甲醇-水混合溶液（2.0 ml - 2.0 ml - 2.0 ml)加碳酸 鉀（246 mg) ’於70°C 4小時，於80°c 2小時之攪拌後，減 壓蒸除溶劑’加Μ/1 5磷酸緩衝溶液和氯仿來分液操作。 有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 除溶劑。所得殘留物以薄層層析精製，得標題化合物(52 m g，順：反=0.5 : 1)。 MS (ESI) m/z: 506 (M + + H). ’H-NMR (CDCh) 2.01-2.13 (1H，m，順），2.60-2.73 ( 1 H， m，反），2.77-2.93 (1 H, m，反），3.39 (3H，s，反），3.47 (1.5H, s,順），3.82-3.88(4.5H, m)，4.09-4.34 (2H, m)，4.37. 4.65 (2H，m)，4.92-5.02 (0.5H, m，順），5.54 (1H，s，反）， 5.92 (0.5H, s,順），6.78-6.86 ( 1.5H, m)，6.91-7.00 (ΐ·5Η, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.86-7.92 ( 1.5H, m), 8.07 (1H, s), 8.50-8.52 (0.5H, m), 8.70-8.72 (0.5H, m), 8.81-8.78 (2H, m). 元素分析値 C27H24C1N3〇5.1.5H2〇.0_75氯仿 計算値：C, 53.54; Η，4.49; N ,6.75. 實測値：C，5 3 · 5 1 ; Η, 4.17 ； N, 6.95.
[實施例 17]2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2] 苯并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基 )乙酸（17-a)、及 2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫 [2]苯并噚庚英并[4,5-c]吡陡-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4 -四哩. 5-基）乙酸（17-b) -122- 200904403 (工程1)2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7_二氫[2]苯 并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基四唑_5_基） 乙酸乙酯及氯-7_(2,3_二甲氧苯基）_5,7_二氫[2] 苯并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}_111_1，2,3,4_四唑_5_基 )乙酸乙酯
於[實施例15]之（工程6)製造之2_[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基 )-5,7 -二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5 -基]-1-乙醇 (140 mg)之二氯甲烷溶液（4.0 mi)、冰冷下加三甲胺鹽酸鹽 (3.2 mg)、三乙胺（142 /zl)、甲磺醯氯（39以1)、冰冷下攪 拌1.5小時。加蒸餾水來施行分液操作。所得有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得 殘留物作成N，N-二甲基甲醯胺溶液（4.0 ml)。於此加（1H-四唑-5 -基）乙酸乙酯（69 mg)、碳酸鉀（140 mg)、碘化四丁 基銨（125 mg)，於4(TC攪拌15小時。加蒸餾水和乙酸乙酯 來施行分液操作。所得有機層以蒸飽水和飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’所得殘渣以薄層層 析（二氯甲烷：甲醇=20 : 1)精製，得極性較低之2-(2-(2-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并曙庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基卜2H-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯（96 mg， 順：反=1: 1)及極性較高之2-(l-{2-[9 -氯- 7- (2,3 -二甲氧苯 -123 - 200904403 基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯（41 mg，順：反二0.5 : 1)。 2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英 并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 550 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 1.23 - 1.29 (6H, m), 2.15-2.23 (2H, m, 順），2.73 -2.83 ( 1 H, m,反），2.96-3.07 ( 1 H, m,反），3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.08-4.23 (4H, m), 4.27-4.33 ( 1 H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 4.88-4.97 (1 H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.34-7.57 (7H, m), 8.54 (1H, s), 8.71-8.75 (2H, m), 8.82-8.79 ( 1 H, m). 2-(M 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并卩号庚英 并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 550 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.23- 1.29 (4.5H, m), 1.96-2.19 (1H, m, 順），2.69-2.7 9 ( 1 H, m,反），2.89-3.02 (1H, m,反），3.39 (3H, s,反），3.46 (1.5H, s，順），3.85-3.87 (4.5H，m)，3.89-3.96 (1H, m，順），3.98-4.01 (2H，m,反），4.12-4.24 (3H， m)，4.26-4.32 (1H，m，反），4.37-4.55 (1H，m，順），4.59-4.68 (1H, m,反），4.7 2 - 4 · 8 0 (1 H, m,反），5.00-5.06 (0.5H， m，順），5.56 (1H, s，反），5.94 (0_5H，s，順），6.78-6.85 (1.5H, m), 6.93 -7.00 ( 1.5H, m), 7.06-7.26 (3H, m), 7.42-7.58 -124- 200904403 (5H, m), 8.01-8.03 (0.5H, m), 8.52 (0.5H, s), 8.71-8.75 (1.5H, m), 8.83-8.80 ( 1 H, m). (工程2&)2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7_二氫[2]苯 并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基丨-2H-1，2,3,4-四唑-5-基） 乙酸（17-a)
於2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并卩萼庚 英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙 酯（50 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液（0.5 ml - 0.5 ml -0.5 ml)加碳酸鉀（75 mg) ’於8(TC攪拌5小時。減壓蒸 除溶劑，於殘渣加甲醇和Amberlite IR-120B來攪拌、調整 爲pH 5。將此溶液過濾，以甲醇充分洗淨。將此濾液減壓 濃縮，所得殘留物以薄層層析精製後，二氯甲烷和己烷固 化，得標題化合物（47 mg，順：反=1 : 1)。 MS (ESI) m/z: 5 22 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 2.04-2.15 (2H，m，順），2.60-2.75 ( 1 H， m,反），2.81-2.95 (1H，m，反），3.36 (3H，s)，3·4 1 (3H，s)， 3.62-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 -4.80 (4H, m), 4.90-5.06 (2H, m), 5.50 (1H, s,反），5.86 (1H，s，順）， 6.72-6.80 (2H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.03-7.20 (3H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, s), 8.57-8.61 (1H, m), 8.66 -125 - 200904403 OH, s), 8.73-8.69 ( 1 H, m). 元素分析値 C26H“C1N5〇5.1.25H2〇.〇.25 氯仿 計算値：C, 54.90; Η, 4.69 ； N, 12.19. 實測値：C, 5 4 8 6 ; Η, 4.69 ； N, 1 1.89. (工程之幻之-^-^-^-氯-了-^^-二甲氧苯基卜夂了-二氫^] 苯并噚庚英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基丨-1H-1，2,3,4-四唑-5-基 )乙酸（17-b)
(17-b) 於2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚 英并[4,5-c]吡啶-5-基]乙基}-1Η-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙 酯（41 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液（0.5 ml - 0.5 ml -0.5 ml)加碳酸鉀（61 mg)，於80°C攪拌5小時。減壓蒸 除溶劑，於殘渣加甲醇和Amberlite IR-120B來攪拌、調整 爲pH 5。將此溶液過濾，以甲醇充分洗淨。將此濾液減壓 濃縮，所得殘留物以薄層層析精製後，由二氯甲烷和己烷 固化，得標題化合物（28 mg,順：反=0.5 : 1)。 MS (ESI) m/z: 522 (M + + H). ’H-NMR (CDCh) (5 : 2.27-2.37 ( 1 H，m，順），2.66-2.81 (1H， m，反），2.91-3.05 (1H, m,反），3.39 (3H, s,反），3.51 (1.5H, s，順），3.85 (1.5H，s，順），3.86 (3H，s，反），3.95-4·15 (3H，m)，4.36-4.74 (4H，m)，5.11-5.20 (0.5H，m，順）， -126- 200904403 5·50 (1H，s，反），6.15 (0.5H，s，順），6.82-6.84 ( 1 H，m)， 6.88-7.11 (3H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 ( 1 H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.60-7.68 ( 1.5H, m), 8.5 3 -8.74 (3H, m). 元素分析値 C26H“C1N5〇5.1.〇H2〇.〇.25 氯仿 計算値：C, 5 3.08 ; Η, 4.45 ； N, 11.68. 實測値：C，52.99 ; Η, 4.51 ； N, 11.55.
[實施例 18] 2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7_ 二氫[2] 苯并曙庚英并[4,5-b]吡啶·5-基]-1-乙醇（18-a)、及2-[(順）-9-氯-7-(2，3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并卩号庚英并[4,5-b] 吡啶-5-基]-1-乙醇（18-b) (工程1) 2 -吡啶甲醛
於2-吡啶基甲醇（5.11 g)之二氯甲烷溶液（50 ml)加二氧化 錳（2 3.9 5 g)，於室溫攪拌25小時。反應溶液以矽藻土 545 過濾，將二氯甲烷充分洗淨。所得濾液減壓濃縮，得標題 化合物（2.53 g)。 Ή-NMR (CDCh) (5 : 7.52-7.56 ( 1 H, m), 7.86-7.92 ( 1 H, m), 7.96-8.00 (1 H, m), 8.79-8.82 ( 1 H, m), 10.09-10.10 (1H, m). (工程2) 3-(三甲基錫烷基）-2-吡啶甲醛
於氮大氣下，三甲基乙二胺（2.23 ml)之四氫呋喃溶液（70 -127- 200904403 ml)，於-78°C滴下正丁基鋰（1 .56 mol/l己烷溶液，10.1 ml)，就此攪拌15分。於此溶液將2-吡啶甲醛 （1.53 g) 於-78°C滴下而攪拌15分。於-78°C滴下正丁基鋰（1.56 mol/己烷溶液，18.3 ml)，於同溫攪拌4.5小時。於此-78°C 反應溶液加氯化三甲基錫（5.99 g)，邊昇溫至0°C邊攪拌1 小時。於反應溶液加蒸餾水和乙酸乙酯來分液操作。所得 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除 溶劑，所得殘留物以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=8 :1)精製 ，得標題化合物（1.25 g)。 'H-NMR (CDCh) (5 : 0.22-0.39 (9H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.98-8.13 (1H, m), 8.73-8.78 ( 1H, m), 1 0.03- 10.09 ( 1H, m). (工程3) 3-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-2-吡啶甲醛
於氮大氣下，[實施例1]之（工程2)製造之（5-氯-2-碘苯基 )(2,3-二甲氧苯基）甲酮（3.34 g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液 (83.0 ml)，加氧化銀（I) (1_92 g)、二氯雙（三苯鱗）鈀 (11)(0.58 g)、3-(三甲基錫烷基）-2-吡啶甲醛（3.36 g) ’於 105°C攪拌15.5小時。反應溶液以矽藻土 545過濾，以乙 酸乙酯洗淨。將所得濾液減壓濃縮，得標題化合物（2.40 g) 〇 MS (ESI) m/z: 382 (M + + H). -128- 200904403 *H-NMR (CDC1 3) δ : 3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.87 (1H, dd, ] = ΊΛ, 2.2 Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.72 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.69-8.72 (1H, m), 9.98 (1H, s). (工程4) (E)-3-{3-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-2-吡 啶基}-2-丙烯酸乙酯
於氮大氣下3-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-2-吡啶甲 醛（436 mg)之甲苯溶液（21 ml)，加（乙氧羰基亞甲基）三苯 膦（796 mg)，於80°C攪拌14.5小時。減壓蒸除溶劑，所得 殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題化 合物（4 7 1 m g)。 MS (ESI) m/z: 45 2 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 :1.26 -1.3 1 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.17-4.25 (2H, m), 6.81-6.86 (1H, m), 6.91-6.99 (3H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.47-8.52 (1H, m). (工程5) (E)-3-(3-{4-氯-2-[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基] 苯基}-2-吡啶基）-2-丙烯酸乙酯 200904403
於（^)-3-{3-[4-氯-2-(2,3-一甲氧千醯基）苯基]_2-卩比11定基}-2 -丙稀酸乙酯（1.88 g)之乙醇-四氫呋喃混合溶液（2〇 mi - 30 m 1)、〇 °C加氫化硼鈉（3 1 0 m g)，於〇 °c攪拌4小時。加 Μ/1 5磷酸緩衝溶液作成pH 8後，減壓下使溶劑濃縮，加 氯仿和蒸餾水來施行分液操作。所得有機層以無水硫酸鈉 乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以聚柱層析（山善公司， 卡匣B-L)精製，得標題化合物（1.57 g)。 MS (ESI) m/z: 454 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.22-1.31 (3H, m), 2.5 8-2.65 ( 1 H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 5.68-5.72 ( 1 H, m), 6.33-6.37 (0.5H, m), 6.68-6.75 (1.5H, m), 6.7 8-6.85 ( 1 H, m), 6.93-7.16 (3H, m), 7.21-7.50 (2H, m), 7.62-7. 77 (2H, m), 8.58-S.63 (1H, m). (工程 6) 2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5，7-二氫[2] 苯并噚庚英并[4,5-b]吡啶-5-基]乙酸乙酯及2-[(順）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-b]吡啶- 5-乙醯基]乙酸乙酯 -130- 200904403
於氮大氣下，（E)-3-(3-{4-氯-2-[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲 基]苯基}-2-吡啶基）-2-丙烯酸乙酯（1.57 g)之乙醇溶液（2.0 ml)加碳酸鉀（1.91 g)，於45°C攪拌22小時。減壓蒸除溶劑 後，加蒸餾水和二氯甲烷來施行分液操作。所得有機層以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所 得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B -L)精製，得極性 較低之2-[(反）-9 -氯- 7- (2，3 -二甲氧苯基）-5,7 -二氫[2]苯并 曙庚英并[4,5-b]吡啶-5-基]乙酸乙酯（969 mg)、和極性較高 之2-[(順）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚 英并[4,5-b]吡啶-5-乙醯基]乙酸乙酯（23 8 mg)。 2-[(反）-9·氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英 并[4,5-b]U比Π定-5-基]乙酸乙醋 MS (ESI) m/z: 454 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 ： 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.36-3.42 ( 1 H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.20 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.75 -6.77 (0.5H, m), 6.91-6.96 (1.5H, m), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.66-8.69 (1 H, m). 2-[(順）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英 -131 - 200904403 并[4,5-b]吡啶-5-基]乙酸乙酯 MS (ESI) m/z: 454 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) (5 : 1.20- 1.26 (3H, m), 2.92-3.00 ( 1 H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 6.75-6.79 (1 H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.80-7.84 ( 1 H, m), 8.52-8.55 ( 1 H, m). (工程 7a) 2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯 并噚庚英并[4,5-b]吡啶-5-基M-乙醇（18-a)
將2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚 英并[4,5-b]吡啶-5-基]乙酸乙酯（90 mg)之四氫呋喃溶液（2.0 ml)冷卻爲_30°C，加氫化鋁鋰（16.4 mg)，邊昇溫至-1 0°C邊 攪拌4小時。更添加氫化鋁鋰（8.2 mg)，邊緩和昇溫至 10°C邊攪拌1小時。於反應溶液加1 mol/1氫氧化鈉水溶 液（1 6 1)和蒸餾水（3 2 /z 1)、乙醚，於室溫攪拌1 5分。此 以矽藻土 545過濾，以乙醚充分洗淨。合倂濾液而減壓濃 縮，所得殘留物以己烷-乙醚固化，得標題化合物（82 mg) 〇 Ή-NMR (CDCh) δ : 2.3 8-2.60 (2Η, m), 3.40 (3Η, s), 3.83-3.93 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.61-4.66 -132- 200904403 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.77-6.80 ( 1H, m), 6.92-6.98 ( 1 H, m), 7.17-7.23 (1H’ m), 7·30-7·38 (1H，m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.90-7.96 ( 1 H，m)，8.68-8.71 (iH，m).
元素分析値 CuHuClNCh.o.hf^O 計算値：C，66.34; H，5.45 ; n，3.36. 實測値：C，66.59 ; H，5.76 ; N，3.17. (工程 7b) 2-[(順）-9-氯-7-(2,3_ 二甲氧苯基）_5,7-二氫[2]苯 并Df庚央并[4,5-b]卩比陡-5-基]-i_乙醇（i8_b)
(18-b)
OH 將2-[(順）-9 -氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫[2]苯并 曙庚英并[4,5-b]耻卩定·5-基]乙酸乙酯（237 mg)之四氫呋 喃溶液（5_0 ml)冷卻爲，加氫化鋁鋰（43 mg)，邊 昇溫至-1 0 C邊攪拌1.5小時。於反應溶液加1 m ο 1 /1氫氧 化鈉水溶液（4 3 // 1)和蒸餾水（8 6 // 1)、乙醚，於室溫攪拌 5分。此以矽藻土 545過濾，以乙醚充分洗淨。合倂濾液 而減壓濃縮，所得殘留物以己烷-乙醚固化，得標題化合物 (204 mg)。 MS (ESI) m/z: 412 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) δ : 2.18-2.28 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.66-3.90 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.30-5.35 (1 H, m), 6.16 (1H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 6.97-7.03 (2H, m), -133 - 200904403 7.33-7.48 (3H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.5 6-8.5 9 ( 1 H, m). 元素分析値 C23H22C1N〇4.0.25H2〇 計算値：C, 66.34; H, 5.45 ； N, 3.36. 實測値：C, 66.67 ; H, 5.80; N, 3.12.
[實施例19]2-[(反）_9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2] 苯并噚庚英并[4,5-b]吡啶-5-基]-1-乙醇N-氧化物
於[實施例18]製造之化合物（18-a)、2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二 甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-b]吡啶-5-基]-1-乙醇（148 mg)之二氯甲烷溶液（3.5 ml)、室溫加3-氯過苯甲 酸（77%, 160 mg)、攪拌1.5小時。於反應溶液加亞硫酸氫 鈉飽和水溶液而攪拌30分，加碳酸氫鈉飽和水溶液和蒸餾 水、二氯甲烷來分液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，所得殘留物以薄 層層析（己烷：乙酸乙酯=4:1)精製，得標題化合物（68 mg)。 MS (ESI) m/z: 428 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) <5 : 2.06-2.17 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.45-3.56 ( 1 H, m), 3.59 (3H, s), 3.69-3.79 ( 1 H, m), 3.82 (3H, s), 4.24-4.43 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 6.93 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, -134- 200904403 m), 8.19-8.22 (1H, m). 元素分析値 C23H22C1N〇5.0.5H2〇 計算値：C，63.23; H, 5.31; N，3.21. 實測値：C, 63.13; H，5.56; N，3.04.
[實施例20] 2-[8-氯-6-(2,3-二甲氧苯基）-4,6-二氫噻吩并 [3，2-d] [2]苯并噚庚英-4-基]乙酸 (工程1) 2-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-3-噻吩甲醛
於氮大氣下，[實施例1]之（工程2)製造之（5_氯-2-碘苯基 )(2,3-二甲氧苯基）甲酮（891 mg)之1,2-二甲氧乙烷-甲醇混 合溶液（10 ml - 10 ml)，加3-甲醯基-2-噻吩基硼酸（345 mg) 、肆（二亞苄基丙酮）鈀（0)(30.4 mg)、三（第三丁基）膦（15 mg)、氟化鉋（1 〇〇9 mg)，於室溫攪拌1 7小時。反應溶液加 乙酸乙酯，以矽藻土 545過濾，以乙酸乙酯洗淨。合倂濾 液而減壓蒸除溶劑，所得殘留物以矽膠柱層析（己烷：乙酸 乙酯=8:1)精製，得標題化合物（413 mg)。 MS (ESI) m/z: 3 87 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) <5 : 3.55 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.88-7.00 (3H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.61 (1H, s). (工程2) (E)-3-{2-[4-氯- 2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-3-噻 -135 - 200904403 吩基}-2-丙烯酸乙酯
於氮大氣下2-[4-氯- 2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]-3-噻吩甲 醛（213 mg)之甲苯溶液（6.0 ml)，力[](乙氧羰基亞甲基）三苯 膦（2 8 8 m g )，加熱回流下攪拌6小時。減壓蒸除溶劑’所 得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題 化合物（2 4 1 m g)。 Ή-NMR (CDCh) (5 : 1.27- 1.32 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.17-4.24 (2H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.49-7.5 3 ( 1 H, m), 7.55 -7.5 7 ( 1 H, m). (工程3) (E)-3-(2-{4-氯-2-[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基]苯 基卜3-噻吩基）-2-丙烯酸乙酯
於^)-3-{2-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）苯基]_3-噻吩基}-2-丙烯酸乙酯（240 mg)之甲醇溶液（I] ml)、（TC加氫化硼鈉 -136- 200904403 (40 mg)，於室溫攪拌2小時。反應溶液減壓濃縮，加碳酸 氫鈉飽和水溶液、乙酸乙酯來施行分液操作。合倂有機層 而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑 ，所得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得 標題化合物（241 mg)，變旋異構物混合物。 MS (ESI) m/z: 441 (M + -OH), 481(M + + Na). 'H-NMR (CDCh) δ : 1.21-1.30 (3H, m), 2.58-2.68 ( 1 H, m), 3.43 及 3.45 (3H, s)，3.6 8-3.7 2 ( 1 H，m), 3.78 及 3.80 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 5.82-6.26 (2H, m), 6.55 -6.64 ( 1 H, m), 6.73-6.97 (2H, m), 7.15-7.36 (5H, m), 7.70-7.65 ( 1 H, m). (工程4) 2-[8-氯-6-(2,3-二甲氧苯基）-4,6-二氫噻吩并 [3,2-d] [2]苯并噚庚英-4-基]乙酸乙酯
於（E)-3-(2-{4-氯- 2-[(2,3-二甲氧苯基）（羥基）甲基]苯基卜3-噻吩基）-2-丙烯酸乙酯（278 mg)之乙醇溶液（6·〇 ml)加碳酸 鉀（1 09 mg)，於室溫攪拌8 8小時。減壓蒸除溶劑後，加蒸 餾水和乙酸乙酯來施行分液操作。所得有機層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物 以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題化合物（153 mg，順：反=1 : 1)。 MS (ESI) m/z: 45 9 (M + + H). -137- 200904403 H-NMR (CDCh) (5 _ 1.05-1.10 (3H，m，順），1.16-1.21 (3H， m，反），2.66-2.76 (2H，m)，2.93-3.09 (2H，m), 3.60 (3H，s)， 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.00-4.18 (4H, m), 5.31-5.36 (1H, m,反），5.66-5.72 ( 1 H，m，順），5.87 (1H, s)， 5.90 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90-7.00 (4H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m).
[3,2- (工程 5) 2-[8-氯-6-(2,3-二甲氧苯基）_4,6 d][2]苯并噚庚英-4-基]乙酸
ml - 2.0 ml)加碳酸鉀（42 mg)，於65°C攪拌8.5小時。減壓 蒸除溶劑’於殘澄加一氯甲院和10%棒樣酸水溶液來施行 分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓蒸除溶劑。所得殘留物以薄層層析精製，得標題 化合物 （1 9 m g，順：反=1 : 1)。 MS (ESI) m/z: 431 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 2.70-2.86 (2H, m,順），3.01-3.09 (0.8H，m,反），3.58 (1.2H，s，反），3.65 (3H，s，順），3.87 (1.2H, s,反），3.90 (3H, s，順），5.10-5.22 (0.4H，m，反）， -138- 200904403 5.65-5.73 (1 H，m，順），5.86 (0.4H，s,反），5.94 (1H，s,順 )，6.54-6.5 8 ( 1 H, m，順），6.73-6.77 (0.4H, m,反），6.89-7.01 (2.8H, m), 7.07-7.18 (1.8H, m), 7.23-7.33 (2.4H, m), 7.35-7.41 (1.4H, m), 7.68-7.56 ( 1.4H, m). 元素分析値 C22H19C1〇5S_0.4H2〇‘0.2正己烷 計算値：C, 61.20 ; Η, 5.00. 實測値：C, 61.29 ; Η, 4.88.
[實施例21] 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c,e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯
於[實施例1]之（工程5)製造之（E)-3-{4^氯-2M(2,3-二甲 氧苯基）（羥基）甲基][1，1'_聯苯基]-2-基}-2-丙烯酸乙酯 (860 mg)之甲苯溶液（19.0 ml)加羅宋試藥（768 mg)，加熱回 流下攪拌1.5小時。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以矽膠柱 層析（己烷：乙酸乙酯=5:1)精製，得硫醇體與閉環體之混合 物。此混合物作成乙醇溶液（40.0 ml)，加碳酸鉀（7 87 mg) 而於室溫攪拌1.5小時。反應溶液以矽藻土 5 4 5過濾，以 乙醇洗淨。此濾液減壓濃縮，所得殘留物以砍膠柱層析（己 烷··二氯甲烷=1:1-0:1)精製’得標題化合物（59〇 mg，順： 反=0.5 : 1 ·0)。 MS (ESI) m/z: 469 (M + + H). 139- 200904403 H-NMR (CDCh) ά ： 1.09-1.18 (4.5H, m,順及反），2.24- 2.40 (1H，m，順），2.88-2.96 ( 1 H，m，反），3.09-3.17 (1H，m， 反），3.28 (3H，s，反），3.30 (0.5H，s，順），3.81 (4.5H，s), 3.94-4.14 (3.5H，m)，4.17-4.23 (1H，m，反），4.43-4.48 (0.5H，m，順），5.45 (0.5H，s，順），6.88-6.93 (2.5H，m)， 7.11-7.16 (1.5H, m), 7.22-7.53 ( 1 0H, m). 元素分析値C26H25Cl〇4S 計算値：C, 66.58 ; H, 5.37. 實測値：C, 6 6 · 6 0 ; H , 5.40.
[實施例 2 2] 2-[ (7 R)-9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚央-5-基]乙酸乙醋 S-氧化物（22-a)、2-[(5S，7R)-9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）—5,7-二氫二苯并[c，e]唾庚英-5-基] 乙酸乙酯 S-氧化物（22-b)、及 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯S-氧 化物（22-c)
將[實施例21]之化合物、2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯 (590 mg)，用裝著 CHIRALPAK AD(内徑 5 cm x 50 cm)之高速液體層析 (Shimazu HPLC CR7Aplus, SCL-8A, FCV-100B, 60% 2-丙醇-正己烷溶劑，流速20 ml/min)施行光學分割。由以保持時 -140- 200904403 間19分和22分爲峰之分離不充分之劃份得2-[(7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸 乙酯 S-氧化物（22-a)(244 mg)，由以保持時間66分爲峰之 劃份得 2-[(55,711)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯 S-氧化物（22-b)(100 mg)、及 由以保持時間139分爲峰之劃份得2-[(5R,7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7-二氫二苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯 S·氧化物（22-c)(116 mg)。 [實施例 23]2-[(711)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸 (工程 1) 2-[ (7 R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯
於[實施例22]製造之化合物（a)之2-[(7S)-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基）-5,7 -二氣二苯并[c,e]唾庚英-5-基]乙酸乙醋 S -氧 化物（228 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（10 ml)冰冷下加三 氯化磷（9 0 // 1)’就此攪拌1小時。反應溶液加乙酸乙醋來 稀釋後，加蒸餾水來分液操作。所得有機層以飽和食鹽水 洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以 矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=5:1)精製，得標題化合物（192 mg)。 -141 - 200904403 Ή-NMR (CDCh) (5 : 1.09-1.18 (4.5H, m), 2.25-2.39 ( 1H, m, 順），2.8 8-2.96 ( 1 H，m,反），3.09-3.17 (1H, m,反），3.28 (3H，s.反），3·30 (1.5H，s，順），3.81 (4.5H，s)，3.90-4.23 (4.5H，m)，4.43-4.48 (0.5H，m，順），5.23 (1H，s，反），5.45 (0.5H, s,順），6.85-6.98 (3.5H，m), 7.10-7.21 (1_5H, m), 7.22-7.63 ( 1 0H, m). (工程2) 2-[(7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]乙酸
於 2-[(7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噻 庚英-5-基]乙酸乙酯（192 mg)之甲醇-蒸餾水混合溶液（6.0 ml - 1.5 ml)加碳酸鉀（234 mg)，於70°C攪拌6小時。減 壓蒸除溶劑，於殘留物加二氯甲烷和15%檸檬酸水溶液來 施行分液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物由二氯甲烷和己院 固化而濾取，得標題化合物（Π8 mg，順：反1.〇)無 色非晶質固體。 MS (ESI) m/z: 441 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) ¢5 : 2.28-2.40 (0.8H，m，順），2.91-3.00 (1H, m,反），3.12-3.22 (1H，m,反），3 _ 2 8 (3 H, s，反），3.30 (1.2H, s,順），3.81 (3H，s,反），3 . 8 4 (1 · 2H, s,順），4.12- -142- 200904403 4.21 (1H，m，反），4.39-4.45 (0.4H，m，順），5.23 (1H，s，反 ),5.44 (0.4H, s,順），6.84-6.99 (3.2H，m)，7.07-7.63 (6.8H， m). 元素分析値 C24H2KICKS.0.25H2〇·0.25正己烷 計算値：C，65.58 ; H, 5.40. 實測値：C，65.65 ; H, 5.47.
[實施例 24] 2-[(5R,7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫 二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸 (工程 1) 2-[(5R，7S)-9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）巧，7-二氫二 苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯
於[實施例22]製造之化合物（c)之2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二 甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯S-氧化物（116 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（7.5 ml)、冰冷下 加三氯化磷（46 /z 1)，就此攪拌1小時。反應溶液加乙酸乙 酯來稀釋後，加蒸餾水來分液操作。所得有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留 物以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=5 :1)精製，得標題化合物 (95 mg)。 H-NMR (CDCb) δ : 1.15 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.85 -2.95 ( 1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.23 -143 - 200904403 (2H, m), 5.23 (1H, s), 6.85-6.98 (3H, m), 7.10-7.60 (7H, m). (工程 2) 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸
於 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]乙酸乙酯 （95 mg)之甲醇-蒸餾水混合 溶液（4.0 ml - 1.5 ml)加碳酸鉀（139 mg)，於60°C攪拌7 小時。減壓蒸除溶劑，於殘留物加二氯甲烷和1 5 %檸檬酸 水溶液來施行分液操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物由二氯甲 烷和己烷固化而濾取，得標題化合物（83 mg)。 MS (ESI) m/z: 441 (M + + H). Ή-NMR (CDCb) 5 : 2.93-3.01 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 5.24 (1H, s), 6.86-6.9 8 (3H, m), 7.11-7.62 (7H, m). 元素分析値 C24H21C1〇4S.0.5H2〇.0.25正己烷 計算値：C, 64.96; Η, 5.45. 實測値：C, 64.89 ; Η, 5.24.
[實施例 25] 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7- 二氫二苯并[C，e]噻庚英-5-基]乙基}-2H-l,2,3,4-四唑-5-基） 乙酸 -144- 200904403 (工程1)2-[(5尺，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚英-5-基]-1-乙醇
於[實施例24]之（工程1)製造之乙基 2-[(5尺，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸乙 酯 （148 mg)之四氫呋喃溶液（3.0 ml)、冰冷下加氫化鋁鋰 (13 mg)，就此攪拌1.5小時。滴下1N氫氧化鈉水溶液 (13 // 1)和蒸餾水（49 # 1)，於室溫攪拌10分。反應溶液以 矽藻土 545過濾，以乙醚洗淨。此濾液減壓濃縮，所得殘 留物以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=5:1)精製，得硫醇體與 閉環體之混合物。將此混合物作成乙醇溶液（40.0 ml)，加 碳酸鉀（7 87 mg)而於室溫攪拌1.5小時。反應溶液以矽藻 土 5 4 5過濾，以乙醇洗淨。此濾液減壓濃縮，所得殘留物 以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:1)精製，得標題化合物 (1 2 9 m g)。 Ή-NMR (CDCh) (5 : 2.22-2.43 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.09-4.17 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 -7.36 (4H, m), 7.39-7.52 (3H, m). (工程 2) 2-(2-{2-[(5R,7S)-9 -氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7- 二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙基}-2H-l，2,3，4-四唑-5-基） -145 - 200904403 乙酸乙酯
於 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]-1-乙醇 （128 mg)、三苯膦（158 mg，及乙 基 2-(2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯（73 mg)之甲苯溶液 (6.0 ml)、冰冷下滴下偶氮基二羧酸二乙酯（40%甲苯溶液、 27 3 // 1)，就此攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以 柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:1-1:1)精製，得標題化合物（118 mg)。 MS (ESI) m/z: 5 65 (M + + H). 'H-NMR (CDCh) 5 : 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 -2.8 8 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64-4.82 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.5 3 (7H, m). (工程3)2-(2-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙基}-2H-l，2,3,4-四唑-5-基）乙 酸 -146- 200904403
於 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c,e]噻庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4 -四唑-5-基）乙酸乙酯 (117 mg)之四氫呋喃-甲醇-水混合溶液（1.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)加碳酸鉀（86 mg)，於60°C攪拌4小時。減壓蒸除溶劑 ，於殘留物加乙醚和1 5 %檸檬酸水溶液來施行分液操作。 所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，所得殘留物由二氯甲烷和己烷來固化，得標題 化合物 （1 1 0 m g)。 MS (ESI) m/z: 537 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) δ : 2.63-2.89 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.70-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.65-4.85 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.23-7.54 (7H, m). 元素分析値 C27H25C1N4〇4.0.5H2〇.0.25正己烷 計算値·· C, 60.31 ; Η, 5.24 ； N, 9.87. 實測値：C, 60.10 ; Η, 5.21 ； N, 9.74.
[實施例26] 3-(2-{[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯 并[c，e]噻庚英-5-基]甲基}-1,3-噻唑-5-基）丙酸 (工程1) 5-({2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]乙醯基}胺基）-4-氧戊酸甲酯 -147- 200904403
於由[實施例21]之化合物誘導之2_[9 -氯-7_(2,3 -二甲氧苯 基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙酸（141 mg)之 N，N-二甲基甲醯胺溶液（4.0 ml)，力卩5-胺基-4-氧戊酸甲酯 鹽酸鹽（64 mg)、1-乙基- 3- (3 -二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（92 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（24 mg)及三乙胺 (49 μ )，於室溫攪拌8小時。於反應溶液加蒸餾水和乙酸 乙酯來萃取操作。所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以聚柱層析（山善 公司，卡匣B-L)和薄層層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)精製’ 得標題化合物（135 mg,順：反=0.2 : 1.0)。 MS (ESI) m/z ： 568 (M + + H). ’H-NMR (CDCh) (5: 2.13-2.27 (0.4H， m，順），2.58-2.74 (4.4H, m), 2.85-2.92 (1 H, m,反），3 · 0 1 - 3 · 1 9 (1 ‘ 2H，m)，3 · 2 8 (3H，s，反），3.31 (0.6H，s，順），3·68 (3H，s，反），3_70 (0.6H, s,順），3.81 (3H, s,反），3.83 (0.6H, s,順），4.03-4.06 (0.4H, m,順），4 · 1 0-4 · 1 3 (0·2H, m，順），4.1 5 _4.26 (3H，m，反），4.49-4.54 (0.2H，m，順），5.24 (1H，s，反）， 5.45 (0.2H, s,順），5.74-5.83 (0.2H, m,順），6.3 5-6 · 42 (1 H， m,反），6.85-7.94 (2.4H，m)，7.10-7.10 (1.2H，m)，7.25-7.52 (8.4H, m). -148 - 200904403 (工程2) 3-(2-( [9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]甲基卜1,3-噻唑-5-基）丙酸甲酯
於 5-({2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[〇:，6]噻 庚英-5-基]乙醯基丨胺基）-4-氧戊酸甲酯（133 mg)之甲苯溶液 (5.0 ml)，加羅宋試藥（284 mg)，於加熱回流下攪拌2小 時。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以矽膠柱層析（二氯甲烷： 甲醇=1 00:0- 100:1 )精製，得標題化合物（113 mg，順：反 =0_2 : 1.0)。 MS (ESI) m/z ： 566(M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 2.54-2.65 (2.4H, m,順及反），2.78-2.86 (0.2H, m,順），2 · 9 1 - 3 · 1 2 (2.6H, m)，3 · 2 8 (3 H，s，反）， 3.32 (0.6H，s，順），3.54-3.62 ( 1 H，m，反），3.67 (3H，s，反 )，3.67 (0.6H, s，順），3.74-3.79 ( 1 H, m,反），3.81 (3H，s, 反），3.82 (0.6H，s，順），4.14-4.19 (1H，m，反），4.37-4.42 (0.2H，m,順），5.25 (1H，s，反），5.51 (0.2H，s，順），6.84-6.96 (2.4H, m), 7.10-7.17 (1.2H, m), 7.20-7.39 (6H, m), 7.40-7.52 (3.6H, m). (工程 3) 3-(2-{[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]甲基}-l，3-噻唑-5-基）丙酸 -149- 200904403
於3-(2-〖[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻 庚英-5-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基）丙酸甲酯（i10 mg)之甲醇_ 水-四氫呋喃混合溶液（2.5 ml - 1.〇 ml - 1.0 ml)加碳酸鉀 (24 1 mg) ’於室溫攪拌1 1小時。減壓蒸除溶劑，於殘渣加 二氯甲烷和1 5 %檸檬酸水溶液來施行分液操作。所得有機 層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑 ’所得殘留物以薄層層析（氯仿：甲醇=20:1)後，由二氯甲 烷-己烷固化。濾取所得固形成分而以己烷洗淨後，減壓下 乾燥，得標題化合物（107 mg,順：反=0.2 : 1.0)。 MS (ESI) m/z '· 552(M + + H). *H-NMR (CDCh) <5 : 2.58-2.63 (0.4H，m，順），2.64-2.7 0 (2H, m,反），2.79-2.87 (0.2H, m,順），2.92-3.1 1 (2.6H，m), 3.28 (3H，s，反），3_32 (0.6H，s，順），3.54-3.63 (1H，m，反 ),3.69 - 3.8 5 ( 1 H, m,反），3.8 1 (3 H，s，反），3 · 8 1 (0.6H，s， 順），4.12-4.19 (1H，m，反），4.35-4.42 (0.2H, m，順），5.25 〇H, s,反），5.52 (0.2H，s，順），6.83-6.96 (2.411，111),7.08-7.54 (10.8H, m). 元素分析値 C”H26ClNChS2.0.1H2〇.0.1正己烷 計算値：C, 63.20; Η, 4.95; N, 2.49. 實測値：C, 63.04 ; Η, 5.20 ； N, 2.40. -150- 200904403 [實施例 27] 3-(2-(2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二 氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙基卜1，3-噻唑-5-基）丙酸 (工程1) 2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c,e]噻庚英-5-基]甲磺酸乙酯
於由[實施例21]之化合物誘導之2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]-1-乙醇 （401 mg)之二氯甲烷溶液（1〇.〇 mi)，於冰冷下加三乙胺（157 /M) 、甲磺醯氯（8 0 μ 1 )，就此攪拌2.5小時。於反應溶液加蒸 餾水和二氯甲烷來萃取操作。所得有機層以飽和食鹽水洗 淨’以無水硫酸納乾燥。減壓蒸除溶劑’得標題化合物 (475 mg)。 'H-NMR (CDCh) <5 ： 2.3 8-2.63 (2H, m), 2-88 (3H, s), 3.29 (3H’ s), 3.71-3.81 (1H, m), 3 82 (3H, s)，4.31-4.43 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H m) 7 (1H, m), 7.19- 7.54 (7H, m). (工手壬2)3-[(反）-9_氯_7_(2,3_二甲氧苯基）-5,7-一氫一本并 [c，e]噻庚英-5-基]丙月青 -151 - 200904403
N 於2-[(反）-9 -氣- 7- (2,3-·~•甲氧本基）-5,7 -一氮一·苯并[c,e]噻 庚英-5-基]甲磺酸乙酯（474 mg)之二甲亞砸溶液（10.〇 ml) 加氰化鈉（138 mg)，於60°C攪拌3.5小時。於反應溶液加 蒸餾水和乙醚，反復萃取操作。合倂有機層而以蒸餾水、 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所 得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標題 化合物（3 8 8 m g)。 MS (ESI) m/z · 43 6(M + + H). 'H-NMR (CDCh) (5 : 2.3 3 -2.62 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.69-3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.25 (1H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.11-7.55 (8H, m). (工程3) 3-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）_5,7_二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]丙酸
於3-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[ce]噻 庚英-5-基]丙腈（385 mg)之2-丙醇-甲醇混合溶液（丨〇〇 ml _ -152- 200904403 5.0 ml)加氫氧化鈉（459 mg)，加熱回流下攪拌15小時。將 反應溶液冷卻後，加飽和檸檬酸水溶液、二氯甲烷、蒸餾 水來施行分液操作。所得有機層以蒸餾水和飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得由二氯甲烷 和己烷固化，得標題化合物（402 mg)。 MS (ESI) m/z: 45 5 (M + + H). Ή-NMR (CDCh) (5 : 2.28-2.63 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.62-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.19-7.53 (7H, m). (工程 4) 5-({3-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 苯并[c，e]噻庚英-5-基]丙醯基}胺基）-4-氧戊酸甲酯
於3-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c,e]噻 庚英-5-基]丙酸（190 mg)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（5.0 ml) ，力卩5 -胺基-4 -氧戊酸甲酯鹽酸鹽（94 mg)、1-乙基- 3- (3 -二 甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（124 mg)、1-羥基苯并三唑 一水合物（33 mg)及三乙胺（7 8# 1) ’於室溫攪拌71小時。 於反應溶液加蒸餾水和乙酸乙酯來萃取操作。所得有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 所得殘留物以聚柱層析（山善公司，卡匣B-L)精製，得標 -153 - 200904403 題化合物（1 0 1 m g) ^ 'H-NMR (CDCh) 5 : 1.49- 1.74 (2H, m), 1.97-2.08 ( 1 H, m), 2.29-2.54 (3H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.60-3.67 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.21 (1H, brs), 6.84-6.93 (2H, m), 7.10-7.53 (8H, m). (工程 5) 3-(2-(2-[(反）-9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-5，7-二氫 二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基）丙酸甲酯
於 5-((3-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]丙醯基}胺基）-4-氧戊酸甲酯 （100 mg) 之甲苯溶液（3.0 ml)，加羅宋試藥 （208 mg)，加熱回流下 攪拌2.5小時。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以薄層層析（己 烷：乙酸乙酯=2:1)精製，得標題化合物（48 mg)。 MS (ESI) m/z ： 580(M + + H). Ή-NMR (CDCh) 5 : 2.39-2.67 (4H, m), 3.01-3.17 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.68-3.73 ( 1H, m), 3.69 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.84-6.96 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.54-7.21 (7H, m). (工程 6) 3-(2-(2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 -154- 200904403 苯并[c,e]噻庚英-5-基]乙基}·ΐ，3 -噻唑-5-基）丙酸
於 3-(2-{2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基）丙酸甲酯（45 mg) 之甲醇-水-四氫呋喃混合溶液（2.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)加 碳酸鉀（96 mg)，於室溫攪拌16.5小時。減壓蒸除溶劑， 於殘渣加二氯甲烷和1 5 %檸檬酸水溶液來施行分液操作。 所得有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，所得殘留物以薄層層析（氯仿：甲醇=20:1)後，由 二氯甲烷-己烷固化。濾取所得固形成分而以己烷洗淨，減 壓下乾燥，得標題化合物（42 mg)。 MS (ESI) m/z ： 566(M + + H). Ή-NMR (CDCh) δ : 2.64-2.70 (2H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.79-3.87 (1 H, m), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.10-7.53 (8H, m). 元素分析値 C3DH28C1N〇4S2.0.3H2〇.0.1正己烷 計算値：C ,63.35; Η, 5.21; N, 2.41. 實測値：C, 63.36; Η, 5.46 ： N, 2.14.
[實施例28] 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥基-6,7-二氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-5-基]乙酸 (工程1) l-[4-氯-2-(2,3-二甲氧苄醯基）[1，1-聯苯基]-2-基]- -155 - 200904403 1-乙酮
將[實施例1]之（工程2)製造之（5-氯-2-碘苯基）（2,3 苯基）甲酮 （10.5 g)溶解於二甲氧乙烷 （200 ml)， 醯苯基硼酸 （5.13 g)、肆三苯膦鈀 （904 mg)、 (3.32 g)、水（50 ml)，於70°C攪拌15小時。減壓 劑，加水而以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥核 蒸除溶劑，以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）精製，精 合物7.8 1 g。 'H-NMR (CDCh) 5 : 2.3 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.9 6.9-7.0 (3H, m), 7.2 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.2-7.3 (1H, 7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m). (工程2) 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-7-羥基-6,7-二氫-并[a, c ]環庚-5 -酬 -二甲氧 加 2-乙 碳酸鈉 ^蒸除溶 ί，減壓 k標題化 (3H, s), m), 7.3- 5H-二苯 -156- 200904403
將1-[4’ -氯-2’ -(2,3-二甲氧苄醯基）[ΐ,Γ -聯苯基]-2-基]-1-乙酮（7.81£)溶解於四氫呋喃（1〇〇1111)，邊於-7 8。(：冷卻 邊滴下六甲基二矽氮化鋰（1Μ溶液，30 ml)，邊回復室溫 邊攪拌4.5小時。冰冷下，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸 乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑’以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）精製，得標題 化合物 6.72 g。 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 3.4 (3H, s), 3.5 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.7- 3.8 (4H, m), 3.9 (1H, d, J = 19.5 Hz), 6.5-6.5 (1H, m), 6.7- 6.7 (2H, m), 7.2-7.1 (1H, m), 7.3-7.2 (2H, m), 7.4-7.4 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m), 7.8 (1H, br s). (工程3) 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5H-二苯并[a, c]環庚烯-5-酮
-157- 200904403 將9 -氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-7-羥基-6,7-二氫-5H-二苯并 [a,c]環庚-5-酮（3.02 g)溶解於二氯甲院（40 ml)、冰冷下 加三乙胺（10.7 ml)、甲磺醯氯（4·74 ml)而攪拌7小時。 加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取’以無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑’以矽膠層析（己烷-乙酸乙酯）精製’得標 題化合物 2.64 g。 'H-NMR (CDCh) δ : 3.4 (3Η, s), 3.9 (3H, s), 6.7 (1H, s), 7.0-7.0 (2H, m), Ί .2-1Λ (2H, m), 7.4 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.6 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.7-7.7 (2H, m), 7.8 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz). (工程 4) 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-5H-二苯并[a,c] 環庚稀·5·酮
將9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5Η-二苯并[a，c]環庚烯酮 (2.52 g)溶解於乙酸乙酯（70 ml)，力卩5%铑-氧化鋁觸媒 (2.23 g)而於氫大氣下攪拌45小時。以矽藻土濾除觸媒後 ’減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙醋）精 製，得標題化合物1.53 g。 'H-NMR (CDCh) (5 ： 3.1-3.4 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.9 (3H s), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.9 (2H, t, J = g 5 -158- 200904403
Hz), 7.2 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3-7.3 (2H, m), 7.4 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.5-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (2H, m). (工程 5) 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥基-6,7-二氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯
將乙酸乙酯（7.10 ml)溶解於四氫呋喃（200 ml) ’於- 78°C 滴下六甲基二矽氮化鋰（1M溶液，60.6 ml)而攪拌1小時 。於反應液15 0 °C滴下減壓乾燥2小時之無水氯化姉 (19.9 g)之四氫呋喃（1〇〇 ml)懸浮液而攪拌40分。更滴下 9 -氯- 7- (2，3 -二甲氧苯基）-6,7 -二氫-5H -二苯并[a, c]環庚烯-5-酮（1.53 g)之四氫呋喃（100 ml)溶液，邊昇溫至-10°C邊 攪拌1 1小時。冰冷下加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯， 將不溶物以矽藻土濾除。將濾液以乙酸乙酯萃取而以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽 膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）精製，得標題化合物 4.32 g。 Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.2-1.3 (3H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.4 (1H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 4.7 (1H, s), 6.7 (1H, s), 6.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.0 (1H，d，J = 7.8 Hz), 7.1 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3 (2H, d, J=1.5 Hz), 7.4-7.4 (3H, m), -159- 200904403 7.8 (1H, t, J = 4.5 Hz). (工程 6) 2-[9 -氯- 7- (2,3 -二甲氧苯基）-5-羥基-6,7 -二氫- 5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙酸
將2-[9-氯- 7-(2，3-二甲氧苯基）-5-羥基- 6,7-二氫- 5H-二苯并 [a,c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯 （126 mg)懸浮於四氫呋喃-甲 醇-水之混合溶液（1: 1 : 2，8 ml)，加碳酸鉀 （149 mg)而於 7 0°C攪拌14小時。於冰冷下加1N鹽酸水溶液作成酸性後 ，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。加乙醚、己烷而濾取析出之固體， 得標題化合物 89.3 mg。 'H-NMR (CDCh) 5 : 2.32 (2H, dd, J = 29.54, 1 6.1 1 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 1 3.67, 5.62 Hz), 2.81 (1H, dd, 1 = 24.66, 1 1.23
Hz), 3.29 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.43 (1H, dd, 1=13.43, 5.37 Hz), 6.70 (1H, s), 6.8 8-6.93 ( 1 H, m), 6.99-7.04 ( 1 H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.37 -7.5 0 (3H, m), 7.86-7.80 ( 1 H, m). 元素分析値 c25h23ci〇5 計算値：C，68.41; H, 5.28 ； N, 0.00. 實測値：C，68.18; H, 5.29 ； N, 0.00. -160- 200904403 [實施例 29] 2-(2-〖2-[(5S，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-511-二苯并[&，(：]環庚_-5-基]乙基}-21^-1，2,3,4-四 唑-5-基）乙酸（29-a)、及 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基）-6,7-二氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基）乙酸（29-1?) (工程1) 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-5H-二苯并 [a ,c]環庚嫌-5-亞基]乙酸乙酯
將[實施例28]之化合物之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥 基-6,7-二氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯 （4.32 g) 溶解於二氯甲烷 （50 ml)，於冰冷下加三乙胺 （19.3 ml)、 甲磺醯氯 （7.14 ml)而攪拌17小時。更添加三乙胺 （19.3 ml)、甲磺醯氯 （7.14 ml)而攪拌5小時後，加飽和碳酸氫 鈉水而以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑，以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）精製，得檩題化合物 2 · 3 1 g ° (工程2) 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-5H-二苯并 [a，c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯 -161 - 200904403
將2-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-6，7-二氫_5H-二苯并[^^環 庚烯-5-亞基]乙酸乙酯（2.31 g)溶解於乙酸乙酯（8〇 ml)’ 加10%鈀碳觸媒（2.3 g)，於氫大氣下攪拌9小時。爐除觸 媒後，減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）精製 ，得標題化合物 1.1 0 g。 (工程 3) 2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-51^-二苯并 [a，c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯之異構物分離
將 2-[9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫- 5H-二苯并[a，c]環 庚烯-5-基]乙酸乙酯（1.10 g)用 CHIRALPAK AD (<p 5X50cm， 異丙醇：正己烷=1:4 50ml/min)來光學分割，於保持時間π 分得劃份1 (5 41 mg)，於保持時間25分得劃份2 (301 mg) 、保持時間43分得劃份3 (211 mg)。 劃份 2-[(71〇-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-5^1-二苯并[&，〇;] 環庚烯-5-基]乙酸乙酯 劃份 -162- 200904403 2-[(53,73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-511-二苯并 [a,c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯 'H-NMR (CDCh) <5 : 1.08 (3H, t, 1 = 1.20 Hz), 2.02 (2H, dq, J = 3 1.07, 7.85 Hz), 2.39 (1H, t, J=13.43 Hz), 2.64-2.74 ( 1 H, m), 3.27 (3H, s), 3.56 (1H, q, J = 8.22 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89-4.02 (2H, m), 4.44 (1H, dd, 1 = 13.31, 4.76 Hz), 6.72 (lH，s)，6_88(lH，d，J = 8.06Hz)，7.03(lH，d，J = 7.81Hz)， 7_14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.35-7.23 (4H, m), 7.36-7.44 (2H, m). 劃份3 2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-5；»-二苯并 [a,c]環庚烯-5-基]乙酸乙酯 Ή-NMR (CDCh) (5 : 1.19 (3H, t, J = 7.20 Hz), 1.90 (1H, td, J=12.21, 6.35 Hz), 2.65-2.74 (2H, m), 2.90 (1H, q, J = 7.57 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 1 2.33, 6.96 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.19-4.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=1.95 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.18, 1.34 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.59 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23 -7.34 (3H, m), 7.42-7.3 6 (3H, m). (工程4&)2-[(53,73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-59；-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]-1-乙醇 -163 - 200904403
將於（工程2)分離之 K^’7S)-9'氯-7-(2,3-二甲氧苯基）- 6,7- —•氯-5H-一本并[a。1環瞎條 c # ，]環庚嫌·5_基]乙酸乙酯（301 mg) 溶解於四氫呋喃（1 0 m 1 ),於冰Α | U 如冰冷下加氫化鋰鋁（33 mg) 而擾样5小時。於冰冷下加水（5 〇 #丨）、丨5 %氫氧化鈉水 溶液（5 0 /z 1)、水（150 # 1)來攪拌3小時。加無水硫酸 鎂來乾燥後’以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層 析（己烷-乙酸乙酯）精製，得標題化合物262 mg。 H-NMR (CDCh) δ ： 1.28-1.15 (1H, m), 1.42 (1 Η, dd, J二 1 4.04, 7.69 Ηζ)，2.39 (1Η，t, J = 13.31 Hz), 2.62-2.71 (1Η， m), 3.16-3.32 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.21-7.35 (4H, m), 7.38-7.44 (2H, m). (工程 4b) 2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-51 一·本并[a, c]環庚嫌-5-基]-i -乙醇
將（工程2)分離之2-[(5R,7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7- -164- 200904403
]乙酸乙酯 (211 mg)溶解 於四氫映喃（10 ，於冰冷下加氫化鋰鋁（23 mg)而攪 拌5小時。於冰冷下加水（50 β 1 )、I 5 %氫氧化鈉水溶液 (50 # 1)、水（15〇 # 1)而攪拌3小時。加無水硫酸鎂而乾 燥後，以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析（己 烷-乙酸乙酯）精製，得標題化合物154 mg。 Ή-NMR (CDCh) 5 : 1.29-1.18 (1H, m), 2.03 - 1.84 (2H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.77-2.60 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.16-4.23 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.24-7.35 (3 H, m), 7.37-7.44 (3H, m). (工程 5a) 2-(2-{2-[(5S，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6’7- — 氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙基}-2Η-1’2’3’4·四唑基 )乙酸乙酯
將（工程 4a)製造之 2-[(5S，7S)-9-氯 _7-(2’ 二氫-5H-二苯并[a,c]環庚嫌-5-基]-卜 二甲氧苯基）-6,7-(1 0 0 m g)溶解 於四氫呋喃（3 m 1 )，加四唑乙酸乙酉曰 (70.8 mg)、40 %偶氮基二竣酸二乙酿 時。更添加四唑乙酸乙酯（42.1贝8)、 (42.1 mg)、三苯膦 (134 Μ 1)而攪拌4小 二苯膦（70.8 mg)、 -165 - 200904403 40%偶氮基二羧酸二乙酯（134 v 1)而於擅梓14小時後’ 減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析（己烷酸乙1旨）精製’得標 題化合物100.5 mg無色油狀物。 Ή-NMR (CDCh) (5 : 1.26 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.58- 1.68 ( 1H, 、 ,〇n 〇 λλ /1 ττ 、 λ 〇 £ t τ = 1 3.4 3 Ηζ), 2.62-2.72 m), 1.89-2.00 ( 1Η, m), 2.36 (1Η, t, > (1H, m), 2.95 -3.05 (1 H, m), 3.27 (3H，s)’ 3·82 (3H’ s)，3.91 (2H，s)’ 4.17-4.07 (2H，m)，4.20 (2H，Q’ J = 7·08 Hz)，4.45 (1H，dd，J = 13.43，4.88 Hz)，6.72 (lH，S)’ 6·89 UH’ d’ J = 8.06 Hz)，7·02 (1H，d，J = 7.57 Hz)’ 7·08-7.18 (2H，m)’ 7.24-7.3 6 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m)· (工程 5b) 2-(2-{2-[(511，73)-9-氯-7-(2,3_一甲_本基）-6,7- 二氫-51{-二苯并[&,(：]環庚烯-5-基]乙綦}-211’2’3’4_四哩-5-基）乙酸乙酯
將（工程仆）製造之2-[(511，73)-9-氯-7_(2,3_—甲氧本基）-6,7-二氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]-卜乙醇U〇〇mg)浴 解於四氫呋喃（3 ml)，加四唑乙酸乙酯（42.1 mg)、二本 膦（70.8 mg)、40%偶氮基二羧酸二乙酯（134 ^1)而擾伴 4小時。更添加四唑乙酸乙酯（42.1 mg)、二本隣（70.8 mg)、40%偶氮基二羧酸二乙酯（134 A 1)而攪拌16小時後 ，減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙醋）精製’ ^ -166- 200904403 標題化合物（102.8 mg)。 'H-NMR (CDCh) ό ： 1.26 (3Η, t, J = 7.08 Hz), 1.89-2.01 (1H, m), 2.34-2.49 ( 1 H, m), 2.60-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.08 Hz), 4.53-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.30 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.41-7.46 (3H, m). (工程6&)2-(2-{2-[(53,73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二 氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙基}-2H-l,2,3,4-四唑-5-基 )乙酸（29-a)
將（工程53)製造之2-(2-{2-[(55,75)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯 基）-6,7-二氫- 5H-二苯并 U,c]環庚烯-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四D坐-5-基）乙酸乙醋（101 mg)懸浮於四氫咲喃-甲醇·水之 混合溶液（1: 1: 2, 20 ml)’加碳酸鉀（1〇2 mg)而於70 °C攪 拌1 8小時。於冰冷下加1 N鹽酸水溶液作成酸性後，以乙 酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥後’ 減壓蒸除溶劑。加乙酸乙酯、己院、減取析出之固體’得 標題化合物（80.1 mg) ° 'H-NMR (CDCh) δ : 1.70- 1.57 ( 1 Η, m), 1.87-2.00 ( 1 H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.18 Hz), 2.62-2.74 ( 1H, m), 2.93-3.08 ( 1 H, -167- 200904403 m)，3.27 (3H，s)，3.82 (3H，s)，3.96-4.01 (2H, m) 4 〇9-4 20 (2H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 6.70-6.76 (1H, m), 6 89 (1H d J = 7.57 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.07-7.13 (2H m) 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m). 元素分析値 C28H27ClN4〇4 計算値：C, 64.80 ; H, 5.24 ； N, 10.80. 實測値：C, 64.52; H, 5.32 : N, 10.68. (工程 6b) 2-(2-{2-[(5R，7S)-9-氣-7- (2,3'二甲氧苯基）_6 7_二 氫- 5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙基}-2H-l，2,3,4_四_.5-基 )乙酸（29-b)
將（工程5b)製造之乙基 2-(2-丨2-[(5尺，73)-9-氯_7_(2,3-二甲 氧苯基）-6,7 -二氫-5H-二苯并[a，c]環庚嫌-5-基]乙基}_21^-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸乙酯 U03 mg)懸浮於四氫咲喃-甲 醇-水之混合溶液（1: 1: 2，20 ml)，加碳酸鉀 （104 mg)而於 7 0°C攪拌1 8小時。冰冷下加1N鹽酸水溶液作成酸性後， 以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓蒸除溶劑。加乙酸乙酯、己烷、濾集析出之固體 ，得標題化合物（78.6 mg)。 Ή-NMR (CDCh) 5 ： 1.88-2.02 (1 H, m), 2.35-2.48 (1 H, m), 2.59-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), -168- 200904403 4.20 (1H, q, J = 6.10 Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 6.72-6.77 ( 1 H, m), 6.89 (1H, d, J-8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.46-7.40 (3H, m). 元素分析値 C28H27ClN4〇4 計算値：C, 64.80 ; H, 5.24 ； N, 10.80. 實測値：C，64.65 ; H, 5.31 ； N, 10,75.
[實施例30]2-(1-{2-[(5尺，71〇-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5- 羥基- 6,7 -二氫- 5H -二苯并[a，c]環庚烯基]乙醯基卜4_哌啶 基）乙酸（30-a)、及 2-(l-{2-[(5S，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯 基）-5-經基- 6,7 -一 Μ - 5H- —苯并[a，c]環庚稀_5·基]乙酿基ΙΑ-哌啶基 ）乙酸 （30-b) (工程 1) 2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥基-6,7-二 氫- 5H-二苯并[a,c]環庚烯-5-基]乙醯基卜4-哌啶基）乙酸乙 酯
將[實施例28]之化合物之2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥 基- 6,7 -二氫- 5H -二苯并[a,c]環庚烯-5-基]乙酸 （163 mg)溶 解於二氯甲烷（5 ml)，加哌啶-4-乙酸乙酯（95.3 mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（107 mg)、1-羥基苯并三唑1水合物（28.4 mg)，於室溫攪拌5小時。 加乙酸乙酯，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水 -169- 200904403 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析（ 己烷-乙酸乙酯）精製，得標題化合物1 18 mg。 Ή-NMR (CDCh) 5 : 0.39-1.12 (2H, m), 1.22- 1.29 (3H, m), 1.49- 1.7 2 (4H, m), 1.79- 1.97 ( 1 H, m), 2.10 (1H, q, J = 3.50 Hz), 2.15-2.21 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 2.51-2.68 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.89-3.03 ( 1H, m), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.13 (2H, ddd, J = 14.22, 7.14, 4.94 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 5.74, 1.8 3 Hz), 6.85-6.97 (2H, m), 6.98 -7.04 ( 1H, m), 7.14 (1H, td, J = 8.06, 2.20 Hz), 7.23-7.3 3 (2H, m), 7.3 5-7.48 (3H, m), 7.98 (1H, t, 1 = 6.23 Hz). 更將上述2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥基-6，7-二 氫- 5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙醯基卜4-哌啶基）乙酸乙 酯(220 mg)用 CHIRALPAK AD ( φ 5X50cm, 50% 異丙醇-正 己烷，50ml/min)來光學分割，於保持時間26分得劃份1 (107 mg)，於保持時間49分得劃份2 (105 mg)。 (工程2&)2-(1-{2-[(511，711)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥 基-6,7-二氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙醯基}-4-哌啶基 )乙酸（30-a)
將（工程 1)之劃份 1 之 2-(l-U-[(5R，7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧 苯基）-5-羥基-6,7-二氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-5-基]乙醯基 }-4-哌啶基）乙酸乙酯 （107 mg)懸浮於四氫呋喃-甲醇-水 -170- 200904403 之混合溶液（1: 1: 2，20 ml)，加碳酸鉀（94 mg)而於70 °C攪 拌1 3小時。於冰冷下加1N鹽酸水溶液作成酸性後，以乙 酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。加乙醚-己烷而濾取析出之固體，得標題化 合物 84 mg。 Ή-NMR (CDCh) δ : 1.23- 1.97 (6Η, m), 2.12-2.45 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J=13.79 Hz), 2.98 (1H, q, J = 13.75 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.39-4.49 (2H, m), 6.69-6.73 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 25.1 5, 1 6.60 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.24-7.49 (4H, m), 7.95-8.01 (1H, m). 元素分析値 C32H34ClN〇6 計算値：C, 68. 14 ; H, 6.08 ； N, 2.48. 實測値：C，68.15 ; H, 6.35 ； N, 2.33. (工程21〇2-(1-{2-[(53,73)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5-羥 基-6,7-二氫- 5H-二苯并[a，c]環庚烯-5-基]乙醯基}-4-哌啶基 )乙酸（30-b)
將（工程 1)之劃份 2 之 2-(l-{2-[(5R,7R)-9-氯-7-(2,3-二甲氧 苯基）-5-羥基- 6,7-二氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-5-基]乙醯基 }-4-哌啶基）乙酸乙酯（104mg)懸浮於四氫呋喃-甲醇-水之混 合溶液（1 : 1 : 2，20 ml)，加碳酸鉀（91 mg)而於70°C攪拌 1 3小時。於冰冷下加1N鹽酸水溶液作成酸性後，以乙酸 -171 - 200904403 乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓蒸除溶劑。加乙醚-己烷而瀘集析出之固體，得標題化合 物 8 2 m g。 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 2.00-0.39 (6H, m), 2.10-2.48 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J=13.67 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 29.66, 1 4.5 3 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.40-4.49 (2H, m), 6.69-6.76 (1 H, m), 6.82-7.07 (3H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.57 Hz), 7.23-7.58 (4H, m), 7.95-8.03 ( 1H, m). 兀素分析値 C32H34CINO6 計算値：C, 68.14; Η, 6.08 ； N, 2.48. 實測値：C, 68.17 ; Η, 6.30 ； N, 2.47.
[試驗例] 就本發明之化合物，將大鼠角鯊烯合成酶抑制作用及大 鼠肝臓膽固醇合成抑制作用，由如下示方法來確認。 1.大鼠角鯊烯合成酶抑制活性 (1)酵素源之調製
作爲酵素源，使用由大鼠肝臓調製之微粒體劃份。首先， 將8週齡之S D系雄性大鼠於戊基巴比妥鈉麻醉下開腹， 由下大動脈放血後，摘出肝臟。於摘出之肝臓加0.3M蔗 糖、ImM二硫蘇糖醇（DTT)、ImM乙二胺四乙酸鈉（EDTA) 、及各種蛋白酶抑制劑，於調整pH爲7.4之1 OmM磷酸緩 衝液之存在下來勻化，以2,000xg離心5分，以l〇,〇〇Oxg 離心15分後，作爲蛋白酶抑制劑添加苯基甲磺醯氟 (PMSF)、亮抑蛋白酶肽（Leupeptin)、及抑肽酶使其終濃 度各爲ImM、10 μ Μ、及5 /z g/mL。次將離心後之上清更 以 105,000xg離心 60分，所得沈渣懸浮於含有ImM -172- 200904403 DTT,lmM EDTA、及上述蛋白酶抑制劑之l〇mM磷酸緩衝 液（PH7.4)，將1 05,000xg離心30分之操作重複二次來洗淨 後，最後將所得沈渣作爲微粒體劃份用於酵素活性測定。 (2)角鯊烯合成酶抑制活性之測定 角黨烧合成酶活性之測定乃仿 Journal of Biological Chemistry 誌，第 267 卷，8628-8635 頁（1992 年）記載之 Schechter等之方法施行。即首先將溶解於水或二甲亞楓 (DMS0)之本發明之化合物加在含有5mM還原型菸鹼醯胺 腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH)、5mM 3-[(3-膽胺醯丙基）二 甲基氨絡]丙磺酸（(：11八？3)、1〇1111^氟化鉀、1〇11^氯化鎂 、10mM DTT、1 # M/mL NB-5 9 8(角鯊烯環氧酶抑制劑， Journal of Biological Chemistry 誌，第 2 6 5 卷，1 807 5 -1 80788 頁，1990 年）、50mM HEPES 緩衝液（pH7.4))、 3 0 # g/mL之大鼠肝臓微粒體劃份、及5/z M[3H]焦磷酸法 呢酯之酵素反應液（全量50 /z 1)，於37 °C反應20分（於預先 於37t保溫10分之酵素反應液加[3H]焦磷酸法呢酯而開始 酵素反應）。於此酵素反應液加1M EDTA(pH9.2)5 /z 1來停 止酵素反應，更添加0.5%角鯊烯-乙醇溶液5#1。由此取 出40/zl點染於薄層層析用塑膠片，以5%甲苯-95 %己烷展 開而乾燥後，置於碘蒸氣中來發色，鑑定角鯊烯之帶。將 此以剪刀剪取而投入小瓶，加aquas 〇1-2(美國新英格蘭核 硏究生産公司）1 〇mL ’以液體閃爍計測定放射活性。結果 如下表。角鯊烯合成酶抑制活性以抑制取入角鯊烯之放射 活性50%之濃度（IC5〇表示。 -173- 200904403 [表1] -1-------- IC5〇 (nM) 實施例4 4.3 實施例8 (化合物8-a) 0.86 實施例8 (化合物8-b) — 1.0 實施例1 2 2.5 實施例13 ~~ .— 4.4 實施例17 (化合物17-a) 8.6 實施例24 1.0 實施例25 0.9 實施例29 (化合物29-a) 0.45 實施例29 (化合物29-b) 0.35 實施例30 (化合物30-a) 120 實施例30 (化合物30-b) — — 1.2 由表1得知’本發明之化合物呈示優異角鯊烯合成酶抑制 作用。 2.大鼠單回投與肝臓膽固醇合成抑制作用 大鼠單回投與肝臓膽固醇合成抑制作用可依如下測定。 對本發明之化合物’使用即前加必要量之0.5%甲基纖維素 溶液後，加當莫耳之氫氧化鈉或碳酸氫鈉來溶解或懸浮。 於6週齡Wistar系雄性大鼠經口投與（3mg/kg)本發明之化 合物，對照群只投與0.5%甲基纖維素溶液。1小時後，腹 腔内投與以放射性同位元素14C標識之甲羥戊酸 (5 // Ci/5mL/kg)之生理食鹽水，其1小時後屠殺。採集肝 臓1 g，加1 5 %氫氧化鉀乙醇溶液5mL而放置1 5小時。於 75°C加熱2小時後’加水5mL及石油醚10mL來萃取。收 -174- 200904403 集石油醚層而乾固後，溶解於氯仿：丙酮=2:1之溶液50/z 1 ，以矽膠薄層層析（Art. 5748，甲苯：乙酸乙酯= 3:1)分離， 切取膽固醇之帶。投入小瓶而加aquaso卜2(派克生技公司 )1 OmL，以液體閃爍計測定放射活性，求出與對照群之比 ，算出肝臓膽固醇合成抑制活性（％)。 依上述方法測定之實施例化合物之活性如表2。 [表2] 肝臓膽固醇合成抑制活性 實施例8 (化合物8 - a ) 89 % 實施例1 6 45% 實施例2 4 46% 實施例3 0 (化合物3 0 - b ) 4 1 % 由表2得知，本發明之化合物呈示高肝臓膽固醇合成抑 制作用。 [製劑例] 用實施例之化合物（10mg)、膠性二氧化矽（0.2mg)、硬脂 酸鎂（5mg).、微結晶性纖維素（175mg)、澱粉（10mg)及乳糖 (9 9.8 mg)，依常法製造錠劑。所得錠劑可依必要而被覆。 [産業上之利用可能性] 本發明之化合物呈示角鯊烯合成酶抑制作用、膽固醇合 成抑制作用，故作爲包括人等哺乳動物之高膽固醇血症、 高三酸甘油酯血症、低HDL血症等高脂血症及/或動脈硬 化症之預防及/或治療藥等醫藥有用。 【圖式簡單說明】 挑。 【主要元件符號說明】 •frrr 挑0 -175-

Claims (1)

  1. 200904403 十、申請專利範圍： 1.一種如下式（υ化合物或其藥理容許鹽，
    (1) [式中 R1爲可有由鹵素、氰基、C1〜C 6烷基、鹵 C1〜C6烷基、C2〜C6烯基、羥基、C1〜C6烷氧基、鹵 C1-C6烷氧基及伸烷基部分可有取代基之C1〜C6伸烷基 氧基而成之群選擇之取代基1〜3個之苯基或吡啶基； R2a及R2b相同或相異爲氫原子、鹵素、硝基、氰基、 C1〜C6院基、鹵C1〜C6烷基、羥基、C1~C6烷氧基、鹵 C1〜C6烷氧基、羥基C1〜C6烷基、羥基C1~C6烷氧基 、C1〜C6烷氧基C1〜C6烷基或C1〜C6烷氧基C1~C6烷 氧基； 環A爲苯環或芳族雜環（此芳族雜環爲5或6員環、含 有由氮原子、氧原子及硫原子選擇之雜原子1或2個）； R3a及R3b相同或相異爲氫原子、鹵素、氰基、C1〜C6 烷基、C2〜C6烯基、C2〜C6炔基、鹵 C1〜C6烷基、鹵 C2-C6烯基、C1〜C6烷氧基、鹵 C1-C6烷氧基、羥基 C1~C6烷基、C1-C6烷氧基C1〜C6烷基、（鹵C1〜C6烷 氧基）C1~C6烷基、甲醯基、C2〜C6烷醯基、鹵C2〜C6 烷醯基、胺甲醯基、單或二（C1〜C6烷基）胺甲醯基、 -176- 200904403 C2~C6烷醯胺基、（C2〜C6烷醯胺基）C1~C6烷基、 (C2-C6烷醯氧基）C1~C6烷基或苯基； X 爲 C Η 2、〇、S、S (= Ο)或 S (Ο) 2 ; R4a爲 1) X爲CH2時，爲氫原子或羥基、 2) X爲0、S、S( = 0)或S(0)2時，爲氫原子； R4b爲 羧基、 羥基C1〜C6,烷基、或 伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之羧C1〜C6烷基（ 但這些基中羧基可被酯化或醯胺化）、 或如下式（2)基 (基中Y爲可有羥基及/或鹵素卜4個之C1〜C4伸烷基 、或伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之C1-C4伸烷 振$ * 部分構造之環B
    爲飽和或不飽和之5〜6員之環狀烴、或飽和或不飽和 之4〜7員之雜環； R5爲羧基、 伸烷基上可有羥基及/或鹵素1~4個之羧C1〜C6烷基 -177- 200904403 羧C1〜C6烷氧基、 羧C1~C6烷硫基、 (羧C1~C6烷硫基）C1〜C6烷基或 (羧C1~C6烷氧基）C1〜C6烷基（但這些基中羧基可酯化 或醯胺化）； R6爲氫原子、鹵素、C1〜C6烷基、鹵C1〜C6烷基、羧 基、羥基、C1〜C6烷氧基、羧C1〜C6烷氧基或鹵C1-C6 烷氧基（但這些基中羧基可酯化或醯胺化））]。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之環A爲苯環、噻吩環、吡啶環、嗒畊環、嘧啶環或 口比阱環。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，式（1) 中之環A爲苯環或吡啶環。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之R1爲可有由鹵素、氰基、C1~C6烷 基、鹵C1〜C6烷基、羥基、C1〜C6烷氧基 '鹵Ci〜C6 烷氧基及於伸烷基部分可有取代基之C 1〜C6伸烷基氧基 而成之群選擇之取代基1~3個之苯基。 5 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之R1爲可有由鹵素、C1~C6烷基、羥 基及C1〜C6烷氧基而成之群選擇之取代基1〜2個之苯基 〇 6 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 -178- 200904403 容許鹽，式（1)中之R2a& R2b爲同一或異之氫原子、齒 素、氰基、C1〜C6烷基或鹵C1~C6烷基。 7.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之R2a爲鹵素，R2b爲氫原子。 8 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之1132爲氫原子、鹵素、C1〜C6院基、 鹵 C1〜C6烷基、鹵 C1〜C6烷氧基、C1〜C6院氧基 C卜C6烷基、（鹵C1~C6烷氧基）C1〜C6烷基或鹵C2〜C6 烷醯基，R3b爲氫原子。 9 _如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之R4a爲氫原子。 1 0 ·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之R4b爲於伸烷基上可有羥基及/或鹵 素1〜4個之羧C1〜C6烷基。 1 1 .如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，式（1)中之1141)爲如下式（2)基
    (基中Y、部分構造之環B、R5及R6同如申請專利範 圍第1項者）。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之化合物或其藥理容許臨，式 (2)中之Y爲可有羥基及/或鹵素1〜4個之Cl〜C4伸院 基、或於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之C1~C4 伸烷羰基； -179- 200904403 部分構造之環B爲飽和或不飽和之4~7員之雜環； R5爲於羧基、伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之 羧C1-C6烷基、或羧C1-C6烷氧基（但這些基中羧基可 被酯化或醯胺化）； R6爲氫原子。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物或其藥理容許鹽，式 (2)中之Y爲可有羥基及/或鹵素1~4個之C1〜C4伸烷 基、或於伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之C1-C4 伸烷羰基； 部分構造之環B爲哌啶環、吡哩環、噻唑環、 [1，2,3]三唑環、[1,2,4]三唑環或四唑環； R5爲於羧基、伸烷基上可有羥基及/或鹵素1〜4個之 羧C1〜C6烷基、或羧C1~C6烷氧基（但這些基中羧基可 被酯化或醯胺化）： R6爲氫原子。 14.如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，式（1)中之X爲CH2、〇或S。 1 5 ·如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，式（1)中之X爲〇。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，係由 如下而成之群選擇： 2-(2-{2-[(511，78)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 苯并[c，e]噚庚英-5-基]乙基}-2H-l,2,3,4-四唑-5-基）乙酸 -180- 200904403 2-(2-{2-[(5R，7S)- 9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二 苯并[c,e]噚庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸 、2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]曙庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,4-三唑-3-基）乙酸、2-(1-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]Df 庚英-5-基]乙基}-1Η-1，2,4-三唑-5-基）乙酸、2-[(5R,7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噚庚英-5-基]乙酸、2-(l-{2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[C,e]〇f庚英-5-基]乙醯基}-4-哌啶基）乙酸、2-(2-{2-[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫[2]苯并噚庚英并[4,5-C]吡啶-5-基]乙基}-2H-l，2,3,4-四唑·5-基）乙酸、2-[(5R，7S)-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基）-5,7-二氫二苯并[c，e]噻庚英-5-基]乙酸、2-(2-{2-[(511，78)-9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并 [c，e]噻庚英-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸、3-(2-{[9-氯-7-(2,3-二甲氧苯基）-5,7-二氫二苯并[(；，6]噻庚 英-5-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基）丙酸、3-(2-(2-[(反）-9-氯-7-(2,3-二甲 氧苯基 ）-5,7-二氫 二苯并 [c，e] 唾庚英 -5-基]乙基}-1，3-噻唑-5-基）丙酸、2-(2-{2-[(5S，7S)-9-氯· 7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7-二氫-511-二苯并[3，(：]環庚烯-5-基]乙基}-2Η-1，2,3,4 -四唑-5-基）乙酸、及2-(2-(2-[(5R,7S)-9-氯- 7-(2,3-二甲氧苯基）-6,7_二氫- 5H-二苯并 U，c]環庚烯_5-基]乙基卜2H-1，2,3,4-四唑-5-基）乙酸。 1 7 . —種醫藥、含有如申請專利範圍第1至1 6項中任一項 -181 - 200904403 之化合物或其藥理容許鹽。 18·—種高膽固醇血症、高脂血症及/或動脈硬化症之預防 及/或治療藥，含有如申請專利範圍第1至16項中任一 項之化合物或其藥理容許鹽。 1 9 · 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1至1 6項中 任一項之化合物或其藥理容許鹽及藥學容許之載體。 2〇.—種使用’其係使用如申請專利範圍第1至1 6項中任 一項之化合物或其藥理容許鹽製造醫藥。 21_如申請專利範圍第20項之使用，其中醫藥爲高膽固醇 血症、高脂血症及/或動脈硬化症之預防及/或治療藥。 22·—種高膽固醇血症、高脂血症及/或動脈硬化症之預防 及/或治療方法’其特徵爲投與有效量如申請專利範圍 第1至16項中任一項之化合物或其藥理容許鹽。 -182- 200904403 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 〇 /WS
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2817350A2 (de) * 2012-02-22 2014-12-31 Merck Patent GmbH Polymere enthaltend dibenzocycloheptan-struktureinheiten
PT3277683T (pt) 2015-03-30 2022-06-28 Jubilant Biosys Ltd Derivados tricíclicos fundidos de 1-(ciclo)alquil piridina-2-ona úteis para o tratamento do cancro
RU2734959C2 (ru) 2015-09-09 2020-10-26 Джубилант Байосис Лимитед Трициклические конденсированные производные пиридин-2-она и их применение в качестве ингибиторов brd4

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965553A (en) * 1996-06-20 1999-10-12 Pfizer Inc. Squalene synthetase inhibitors
JPH11228576A (ja) * 1997-12-10 1999-08-24 Japan Tobacco Inc アポトーシス抑制剤
ATE349449T1 (de) * 2003-02-19 2007-01-15 Pfizer Für die therapie geeignete triazolverbindungen

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