JP2010120929A - 三環性アリール化合物を含有する医薬 - Google Patents
三環性アリール化合物を含有する医薬 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低HDL血症等の高脂血症および/または動脈硬化症の予防および/または治療に有用な医薬の提供。
【解決手段】下記の一般式(1)
(式中、R1はC1〜C6アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基等;R2a及びR2bは、水素原子、ハロゲノ基等;環Aはベンゼン環又は芳香族複素環;R3a及びR3bは、水素原子、ハロゲノ基等;Xは、CH2、O、S等;R4aは、水素原子等;R4bは、カルボキシ基、カルボキシC1〜C6アルキル基等を示す。)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【選択図】なし
【解決手段】下記の一般式(1)
(式中、R1はC1〜C6アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基等;R2a及びR2bは、水素原子、ハロゲノ基等;環Aはベンゼン環又は芳香族複素環;R3a及びR3bは、水素原子、ハロゲノ基等;Xは、CH2、O、S等;R4aは、水素原子等;R4bは、カルボキシ基、カルボキシC1〜C6アルキル基等を示す。)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【選択図】なし
Description
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、経口投与も可能な新規な化合物又はそれを有効成分として含有する高コレステロール血症、高脂血症及び/又は動脈硬化症の予防及び/又は治療薬に関する。
近年、食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、動脈硬化症、これを原因とする虚血性心疾患及び虚血性脳疾患が増加している。動脈硬化症における最大の危険因子として、高コレステロール血症が挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬物の投与が有効である。コレステロールの低下においては、ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑えることが好ましく、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのがよい。したがって、ステロールの生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが好ましく、スクアレン合成酵素を阻害する化合物としては、例えば特許文献1〜4等に記載の化合物が知られているが、これらは十分な阻害作用を有するものとは言い難い。
スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有する新規な化合物を含有する医薬を提供することが課題である。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式(1)で表される新規な三環性アリール化合物を含有する医薬が優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有することを新たに見出し、本発明を完成した。
[式中、R1は、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示し;
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ基を示し;
環Aは、ベンゼン環又は芳香族複素環(ここで、この芳香族複素環は5又は6員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1又は2個含む。)を示し;
R3a及びR3bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC2〜C6アルケニル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、ハロゲノC2〜C6アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基、C2〜C6アルカノイルアミノ基、(C2〜C6アルカノイルアミノ)C1〜C6アルキル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)C1〜C6アルキル基又はフェニル基を示し;
Xは、CH2、O、S、S(=O)又はS(O)2を示し;
R4aは、
1)XがCH2の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
2)Xが、O、S、S(=O)又はS(O)2の場合は、水素原子を示し;
R4bは、
カルボキシ基、
ヒドロキシC1〜C6アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基を示すか(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)、
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ基を示し;
環Aは、ベンゼン環又は芳香族複素環(ここで、この芳香族複素環は5又は6員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1又は2個含む。)を示し;
R3a及びR3bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC2〜C6アルケニル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、ハロゲノC2〜C6アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基、C2〜C6アルカノイルアミノ基、(C2〜C6アルカノイルアミノ)C1〜C6アルキル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)C1〜C6アルキル基又はフェニル基を示し;
Xは、CH2、O、S、S(=O)又はS(O)2を示し;
R4aは、
1)XがCH2の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
2)Xが、O、S、S(=O)又はS(O)2の場合は、水素原子を示し;
R4bは、
カルボキシ基、
ヒドロキシC1〜C6アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基を示すか(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)、
又は、次式(2)
で表される基(基中、Yは、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基を示し;
部分構造の環B
で表される基(基中、Yは、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基を示し;
部分構造の環B
R5は、カルボキシ基、
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、
カルボキシC1〜C6アルコキシ基、
カルボキシC1〜C6アルキルチオ基、
(カルボキシC1〜C6アルキルチオ)C1〜C6アルキル基又は
(カルボキシC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基を示し(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルボキシC1〜C6アルコキシ基又はハロゲノC1〜C6アルコキシ基を示す(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)。)を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬を提供するものである。
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、
カルボキシC1〜C6アルコキシ基、
カルボキシC1〜C6アルキルチオ基、
(カルボキシC1〜C6アルキルチオ)C1〜C6アルキル基又は
(カルボキシC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基を示し(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルボキシC1〜C6アルコキシ基又はハロゲノC1〜C6アルコキシ基を示す(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)。)を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は、下記の2〜22を提供するものである。
2.一般式(1)中の環Aが、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環である、前記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
3.一般式(1)中の環Aが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
4.一般式(1)中のR1が、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基である、前記1〜3のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
5.一般式(1)中のR1が、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基及びC1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜2個有していてもよいフェニル基である、前記1〜3のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
6.一般式(1)中のR2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基又はハロゲノC1〜C6アルキル基である、前記1〜5のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
7.一般式(1)中のR2aがハロゲノ基であり、R2bが水素原子である、前記1〜5のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
8.一般式(1)中のR3aが、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であり、R3bが水素原子である、前記1〜7のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
9.一般式(1)中のR4aが水素原子である、前記1〜8のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
10.一般式(1)中のR4bが、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基である(ただし、このカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)、前記1〜9のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
2.一般式(1)中の環Aが、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環である、前記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
3.一般式(1)中の環Aが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
4.一般式(1)中のR1が、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基である、前記1〜3のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
5.一般式(1)中のR1が、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基及びC1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜2個有していてもよいフェニル基である、前記1〜3のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
6.一般式(1)中のR2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基又はハロゲノC1〜C6アルキル基である、前記1〜5のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
7.一般式(1)中のR2aがハロゲノ基であり、R2bが水素原子である、前記1〜5のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
8.一般式(1)中のR3aが、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であり、R3bが水素原子である、前記1〜7のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
9.一般式(1)中のR4aが水素原子である、前記1〜8のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
10.一般式(1)中のR4bが、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基である(ただし、このカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)、前記1〜9のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
11.一般式(1)中のR4bが、次式(2)
で表される基(基中、Y、部分構造の環B、R5およびR6は前記1と同じものを示す。)である、前記1〜9のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
で表される基(基中、Y、部分構造の環B、R5およびR6は前記1と同じものを示す。)である、前記1〜9のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
12.式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6が水素原子である;前記11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
13.式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6が水素原子である;前記11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
14.一般式(1)中のXがCH2、O又はSである、前記1〜13のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
15.一般式(1)中のXがOである、前記1〜13のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
16.2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
からなる群より選択される、前記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
17.高コレステロール血症、高脂血症及び/又は動脈硬化症の予防及び/又は治療薬である、前記1〜16のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
18.さらに、薬学上許容される担体を含有する前記1〜17のいずれか1に記載の医薬。
部分構造の環Bが、飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6が水素原子である;前記11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
13.式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6が水素原子である;前記11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
14.一般式(1)中のXがCH2、O又はSである、前記1〜13のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
15.一般式(1)中のXがOである、前記1〜13のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
16.2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
からなる群より選択される、前記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
17.高コレステロール血症、高脂血症及び/又は動脈硬化症の予防及び/又は治療薬である、前記1〜16のいずれか1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
18.さらに、薬学上許容される担体を含有する前記1〜17のいずれか1に記載の医薬。
後述の実施例、試験例で明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防、治療用の医薬として有用である。
以下、本発明の式(1)で表される化合物における各置換基について説明する。
<R1について>
R1は、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示す。以下、R1について説明する。
<R1について>
R1は、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示す。以下、R1について説明する。
フェニル基又はピリジル基は置換基を1〜3個有することもあり、これら置換基につき、以下に説明する。
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等を挙げることができる。
C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基等におけるC1〜C6とは、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状又は環状を意味し、その他の基も同様である。より具体的には、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状又は炭素数3〜6の環状である。
C1〜C6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、1−メチル−n−プロピル基、2−メチル−n−プロピル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1−メチル−n−ブチル基、2−メチル−n−ブチル基、3−メチル−n−ブチル基、1,1−ジメチル−n−プロピル基、2,2−ジメチル−n−プロピル基、1,2−ジメチル−n−プロピル基、1−エチル−n−プロピル基、n−ヘキシル基、1−メチル−n−ペンチル基、2−メチル−n−ペンチル基、3−メチル−n−ペンチル基、4−メチル−n−ペンチル基、1,1−ジメチル−n−ブチル基、2,2−ジメチル−n−ブチル基、3,3−ジメチル−n−ブチル基、1,2−ジメチル−n−ブチル基、1,3−ジメチル−n−ブチル基、2,3−ジメチル−n−ブチル基、1−エチル−n−ブチル基、2−エチル−n−ブチル基、1−(イソプロピル)−n−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
ハロゲノC1〜C6アルキル基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等のハロゲノ基1〜5個がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が2個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノC1〜C6アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、(1,1−ジフルオロ)エチル基、(1,2−ジフルオロ)エチル基、(2,2,2−トリフルオロ)エチル基、(1,1,2,2−テトラフルオロ)エチル基、(1,1,2,2,2−ペンタフルオロ)エチル基、1−フルオロ−n−プロピル基、1,1−ジフルオロ−n−プロピル基、2,2−ジフルオロ−n−プロピル基、3−フルオロ−n−プロピル基、(3,3,3−トリフルオロ)−n−プロピル基、4−フルオロ−n−ブチル基、(4,4,4−トリフルオロ)−n−ブチル基、5−フルオロ−n−ペンチル基、(5,5,5−トリフルオロ)−n−ペンチル基、6−フルオロ−n−ヘキシル基、(6,6,6−トリフルオロ)−n−ヘキシル基、2−フルオロシクロプロピル基、2−フルオロシクロブチル基等を挙げることができる。
C2〜C6アルケニル基としては、例えば、エテニル基、1−プロペン−1−イル基、2−プロペン−1−イル基、1−ブテン−1−イル基、2−ブテン−1−イル基、3−ブテン−1−イル基等を挙げることができる。
C1〜C6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、1−メチル−n−プロポキシ基、2−メチル−n−プロポキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、1−メチル−n−ブトキシ基、2−メチル−n−ブトキシ基、3−メチル−n−ブトキシ基、1,1−ジメチル−n−プロポキシ基、2,2−ジメチル−n−プロポキシ基、1,2−ジメチル−n−プロポキシ基、1−エチル−n−プロポキシ基、n−ヘキシルオキシ基、1−メチル−n−ペンチルオキシ基、2−メチル−n−ペンチルオキシ基、3−メチル−n−ペンチルオキシ基、4−メチル−n−ペンチルオキシ基、1,1−ジメチル−n−ブトキシ基、2,2−ジメチル−n−ブトキシ基、3,3−ジメチル−n−ブトキシ基、1,2−ジメチル−n−ブトキシ基、1,3−ジメチル−n−ブトキシ基、2,3−ジメチル−n−ブトキシ基、1−エチル−n−ブトキシ基、2−エチル−n−ブトキシ基、1−(イソプロピル)−n−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
ハロゲノC1〜C6アルコキシ基は、ハロゲノ基1〜5個がC1〜C6アルコキシ基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が2個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノC1〜C6アルコキシ基の具体例としては、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、1−フルオロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、(1,1−ジフルオロ)エトキシ基、(1,2−ジフルオロ)エトキシ基、(2,2,2−トリフルオロ)エトキシ基、(1,1,2,2−テトラフルオロ)エトキシ基、(1,1,2,2,2−ペンタフルオロ)エトキシ基、1−フルオロ−n−プロポキシ基、1,1−ジフルオロ−n−プロポキシ基、2,2−ジフルオロ−n−プロポキシ基、3−フルオロ−n−プロポキシ基、(3,3,3−トリフルオロ)−n−プロポキシ基、(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ)−n−プロポキシ基、4−フルオロ−n−ブトキシ基、(4,4,4−トリフルオロ)−n−ブトキシ基、5−フルオロ−n−ペンチルオキシ基、(5,5,5−トリフルオロ)−n−ペンチルオキシ基、6−フルオロ−n−ヘキシルオキシ基、(6,6,6−トリフルオロ)−n−ヘキシルオキシ基、2−フルオロシクロプロポキシ基、2−フルオロシクロブトキシ基等を挙げることができる。
アルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基におけるC1〜C6アルキレンジオキシ基は、−O−C1〜C6アルキレン−O−で示される二価の基を意味する。ここでC1〜C6アルキレンは、1〜5個のメチレン鎖からなるアルキレン基を意味する。C1〜C6アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を挙げることができる。アルキレン部分における置換基としては、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基等を挙げることができ、置換基の数は1〜5個であり、各置換基の種類は同一又は異なっていてもよい。
R1としては、置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基が好ましく、置換基を1〜2個有していてもよいフェニル基が更に好ましい。ここで置換基としては、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基が好ましく;ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基及びC1〜C6アルコキシ基がより好ましく、C1〜C6アルコキシ基がさらに好ましい。
R1としてさらに好ましくは、2,3−ジヒドロキシフェニル基、2,3−ジC1〜C6アルコキシフェニル基、3−C1〜C6アルコキシ−2−C1〜C6アルキルフェニル基、3−C1〜C6アルコキシ−2−ハロゲノフェニル基、2−C1〜C6アルコキシ−3−ハロゲノフェニル基、2,3−ジハロゲロフェニル基等が挙げられる。2,3−ジC1〜C6アルコキシフェニル基としては、2,3−ジメトキシフェニル基、2−エトキシ−3−メトキシフェニル基、3−エトキシ−2−メトキシフェニル基が好ましい。3−C1〜C6アルコキシ−2−C1〜C6アルキルフェニル基としては、3−メトキシ−2−メチルフェニル基、2−エチル−3−メトキシフェニル基、3−エトキシ−2−メチルフェニル基が好ましい。3−C1〜C6アルコキシ−2−ハロゲノフェニル基としては、2−クロロ−3−メトキシフェニル基、2−クロロ−3−エトキシフェニル基、2−ブロモ−3−メトキシフェニル基、2−ブロモ−3−エトキシフェニル基が好ましい。2−C1〜C6アルコキシ−3−ハロゲノフェニル基としては、3−クロロ−2−メトキシフェニル基、3−クロロ−2−エトキシフェニル基、3−ブロモ−2−メトキシフェニル基が好ましい。2,3−ジハロゲロフェニル基としては、2,3−ジクロロフェニル基が好ましい。
<R2a及びR2bについて>
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ基を示す。以下、R2a及びR2bについて説明する。
<R2a及びR2bについて>
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ基を示す。以下、R2a及びR2bについて説明する。
R2a及びR2bにおいて、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基は、R1の説明で記載したものと同じものを意味する。
ヒドロキシC1〜C6アルキル基は、水酸基1〜3個がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシ−n−プロピル基、2,3−ジヒドロキシ−n−プロピル基等を挙げることができる。
ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基は、水酸基1〜3個がC1〜C6アルコキシ基に置換したものを意味し、例えば、2−ヒドロキシエトキシ基、2−ヒドロキシ−n−プロポキシ基、3−ヒドロキシ−n−プロポキシ基、2,3−ジヒドロキシ−n−プロポキシ基、2−ヒドロキシシクロプロピル基、2−ヒドロキシシクロブチル基等を挙げることができる。
C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、C1〜C6アルコキシ基がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、イソプロポキシシメチル基、1−メトキシエチル基、1−エトキシエチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−(n−プロポキシ)エチル基、2−イソプロポキシエチル基、2−(n−ブトキシ)エチル基、2−(tert−ブトキシ)エチル基、2−(n−ペンチルオキシ)エチル基、2−(n−ヘキシルオキシ)エチル基、3−メトキシ−n−プロピル基、2−メトキシ−2−メチルエチル基、4−メトキシ−n−ブチル基、2−メトキシ−2,2−ジメチルエチル基、2−エチル−2−メトキシエチル基、3−メトキシ−3−メチル−n−プロピル基、5−メトキシ−n−ペンチル基、6−メトキシ−n−ヘキシル基、2−メトキシシクロプロピル基、2−メトキシシクロブチル基等を挙げることができる。
C1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ基は、C1〜C6アルコキシ基がC1〜C6アルコキシ基に置換したものを意味し、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−(n−プロポキシ)エトキシ基、2−イソプロポキシエトキシ基、2−(n−ブトキシ)エトキシ基、2−(tert−ブトキシ)エトキシ基、2−(n−ペンチルオキシ)エトキシ基、2−(n−ヘキシルオキシ)エトキシ基、3−メトキシ−n−プロポキシ基、2−メトキシ−2−メチルエトキシ基、4−メトキシ−n−ブトキシ基、2−メトキシ−2,2−ジメチルエトキシ基、2−エチル−2−メトキシエトキシ基、3−メトキシ−3−メチル−n−プロポキシ基、5−メトキシ−n−ペンチルオキシ基、6−メトキシ−n−ヘキシルオキシ基、2−メトキシシクロプロポキシ基、2−メトキシシクロブトキシ基等を挙げることができる。
R2a及びR2bとしては、R2a及びR2bが同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基又はハロゲノC1〜C6アルキル基であることが好ましく、R2aがハロゲノ基でありR2bが水素原子であることが更に好ましい。ここでハロゲノ基としては、フルオロ基及びクロロ基が好ましい。
<環Aについて>
環Aは、ベンゼン環又は芳香族複素環(ここで、この芳香族複素環は5又は6員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1又は2個含む。)を示す。以下、環Aについて説明する。
<環Aについて>
環Aは、ベンゼン環又は芳香族複素環(ここで、この芳香族複素環は5又は6員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1又は2個含む。)を示す。以下、環Aについて説明する。
5又は6員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1又は2個含む芳香族複素環としては、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環を挙げることができる。
環Aとしては、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環が好ましく、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環がより好ましく、ベンゼン環及びピリジン環がさらに好ましく、ベンゼン環が特に好ましい。
<R3a及びR3bについて>
R3a及びR3bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC2〜C6アルケニル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、ハロゲノC2〜C6アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基、C2〜C6アルカノイルアミノ基、(C2〜C6アルカノイルアミノ)C1〜C6アルキル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)C1〜C6アルキル基又はフェニル基を示す。以下、R3a及びR3bについて説明する。
<R3a及びR3bについて>
R3a及びR3bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC2〜C6アルケニル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、ハロゲノC2〜C6アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基、C2〜C6アルカノイルアミノ基、(C2〜C6アルカノイルアミノ)C1〜C6アルキル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)C1〜C6アルキル基又はフェニル基を示す。以下、R3a及びR3bについて説明する。
ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基は、R1、R2a又はR2bの説明で記載したものと同じものを意味する。
C2〜C6アルキニル基としては、例えば、エチニル基、1−プロピン−1−イル基、2−プロピン−1−イル基等を挙げることができる。
ハロゲノC2〜C6アルケニル基は、ハロゲノ基1〜5個がC2〜C6アルケニル基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が2個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノC2〜C6アルケニル基の具体例としては、例えば、2,2−ジフルオロ−1−エテニル基、1,2−ジフルオロ−1−エテニル基、2,2−ジクロロ−1−エテニル基、1,2−ジクロロ−1−エテニル基、3,3−ジクロロ−2−プロペン−1−イル基等を挙げることができる。
C2〜C6アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ピバロイル基等を挙げることができる。
(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基は、ハロゲノ基1〜5個がC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が2個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基としては、例えば、(フルオロメトキシ)メチル基、(ジフルオロメトキシ)メチル基、(トリフルオロメトキシ)メチル基、(2−フルオロエトキシ)メチル基、(2−クロロエトキシ)メチル基、(2−ブロモエトキシ) メチル基、[1−(2,2,2−トリフルオロ)エトキシ]メチル基、[1−(1,1,2,2−テトラフルオロ)エトキシ]メチル基、[1−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロ)エトキシ]メチル基、[1−(3,3,3−トリフルオロ)−n−プロポキシ]メチル基、[1−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ)−n−プロポキシ]メチル基、(4−フルオロ−n−ブトキシ)メチル基、[1−(4,4,4−トリフルオロ)−n−ブトキシ]メチル基、1−(5−フルオロ−n−ペンチルオキシ)メチル基、[1−(5,5,5−トリフルオロ)−n−ペンチルオキシ]メチル基、1−(6−フルオロ−n−ヘキシルオキシ)メチル基、[1−(6,6,6−トリフルオロ)−n−ヘキシルオキシ]メチル基等を挙げることができる。
ハロゲノC2〜C6アルカノイル基は、ハロゲノ基1〜5個がC2〜C6アルカノイル基に置換したものを意味し、例えば、フルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フルオロプロピオニル基、トリフルオロプロピオニル基等を挙げることができる。
モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基は、同一又は異なったC1〜C6アルキル基がカルバモイル基の窒素原子に1個又は2個置換したものを意味し、例えば、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
C2〜C6アルカノイルアミノ基は、C2〜C6アルカノイル基がアミノ基に置換したものを意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等を挙げることができる。
(C2〜C6アルカノイルアミノ)C1〜C6アルキル基は、C2〜C6アルカノイルアミノ基がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、例えば、(アセチルアミノ)メチル基、(プロピオニルアミノ)メチル基、2−(アセチルアミノ)エチル基等を挙げることができる。
(C2〜C6アルカノイルオキシ)C1〜C6アルキル基は、C2〜C6アルカノイルオキシ基がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、例えば、(アセトキシ)メチル基、(プロピオニルオキシ)メチル基等を挙げることができる。
R3a及びR3bとしては、R3a及びR3bが同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であることが好ましい。R3a及びR3bのより好ましい態様としては、R3aが水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であり、R3bが水素原子であるもの;さらに好ましい態様としては、R3a及びR3bがいずれも水素原子であるものを挙げることができる。
<Xについて>
Xは、CH2、O、S、S(=O)又はS(O)2を示す。
Xとしては、CH2、O及びSが好ましく;Oがより好ましい。
Xは、CH2、O、S、S(=O)又はS(O)2を示す。
Xとしては、CH2、O及びSが好ましく;Oがより好ましい。
<R4aについて>
R4aは、
1)XがCH2の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
2)Xが、O、S、S(=O)又はS(O)2の場合は、水素原子を示す。
R4aとしては、水素原子が好ましい。
R4aは、
1)XがCH2の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
2)Xが、O、S、S(=O)又はS(O)2の場合は、水素原子を示す。
R4aとしては、水素原子が好ましい。
<R4bについて>
R4bは、
カルボキシ基、
ヒドロキシC1〜C6アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基を示すか、
R4bは、
カルボキシ基、
ヒドロキシC1〜C6アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基を示すか、
又は、次式(2)
で表される基(基中、Yは、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基を示し;
で表される基(基中、Yは、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基を示し;
R5は、カルボキシ基、
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、
カルボキシC1〜C6アルコキシ基、
カルボキシC1〜C6アルキルチオ基、
(カルボキシC1〜C6アルキルチオ)C1〜C6アルキル基又は
(カルボキシC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基を示し;
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルボキシC1〜C6アルコキシ基又はハロゲノC1〜C6アルコキシ基を示す。)を示す。
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、
カルボキシC1〜C6アルコキシ基、
カルボキシC1〜C6アルキルチオ基、
(カルボキシC1〜C6アルキルチオ)C1〜C6アルキル基又は
(カルボキシC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基を示し;
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルボキシC1〜C6アルコキシ基又はハロゲノC1〜C6アルコキシ基を示す。)を示す。
以下、R4bについて説明する。
ヒドロキシC1〜C6アルキル基はR2a及びR2bの説明で記載したものと同じものを意味する。
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、(カルボキシ)クロロメチル基、(カルボキシ)フルオロメチル基、1−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−2,2,2−トリフルオロエチル基、1−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、1−カルボキシ−3,3,3−トリフルオロ−n−プロピル基、1−カルボキシ−3−ヒドロキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−3,3,3−トリフルオロ−n−プロピル基、3−カルボキシ−n−プロピル基、3−カルボキシ−3,3−ジフルオロ−n−プロピル基、3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−n−プロピル基、4−カルボキシ−n−ブチル基、2−カルボキシ−n−ブチル基、3−カルボキシ−n−ブチル基、4−カルボキシ−4,4−ジメチル−n−ブチル基、5−カルボキシ−n−ペンチル基、6−カルボキシ−n−ヘキシル基等を挙げることができる。
水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基としては、例えば、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フルオロメチレン基、ジフルオロメチレン基、エチレン基、モノヒドロキシエチレン基、モノフルオロエチレン基、ジフルオロエチレン基、テトラフルオロエチレン基、トリメチレン基、モノヒドロキシトリメチレン基、モノフルオロトリメチレン基、ジフルオロトリメチレン基、プロピレン基、モノヒドロキシプロピレン基、モノフルオロプロピレン基、エチルエチレン基、(2,2,2−トリフルオロエチル)エチレン基等を挙げることができる。
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基としては、メチレンカルボニル基、(モノヒドロキシメチレン)カルボニル基、(モノフルオロメチレン)カルボニル基、(ジフルオロメチレン)カルボニル基、エチレンカルボニル基、(モノヒドロキシエチレン)カルボニル基、(モノフルオロエチレン)カルボニル基、(ジフルオロエチレン)カルボニル基、(トリフルオロエチレン)カルボニル基、トリメチレンカルボニル基、(モノヒドロキシトリメチレン)カルボニル基、(モノフルオロトリメチレン)カルボニル基、(ジフルオロトリメチレン)カルボニル基、プロピレンカルボニル基、(モノヒドロキシプロピレン)カルボニル基、(モノフルオロプロピレン)カルボニル基、(ジフルオロプロピレン)カルボニル基、(トリフルオロプロピレン)カルボニル基、エチルエチレンカルボニル基、(2,2,2−トリフルオロエチル)エチレンカルボニル基等を挙げることができる。
飽和若しくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素としては、例えば、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環等を挙げることができる。
飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、[1,2,3]オキサジアゾール環、[1,2,4]オキサジアゾール環、[1,3,4]オキサジアゾール環、[1,2,3]チアジアゾール環、[1,2,4]チアジアゾール環、[1,3,4]チアジアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環等を挙げることができる。
カルボキシC1〜C6アルコキシ基は、カルボキシ基がC1〜C6アルコキシ基に置換したものを意味し、例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基等を挙げることができる。
カルボキシC1〜C6アルキルチオ基は、カルボキシC1〜C6アルキル基と硫黄原子で形成される基を意味し、例えば、カルボキシメチルチオ基、2−カルボキシエチルチオ基、2−カルボキシメチルチオ基等を挙げることができる。
(カルボキシC1〜C6アルキルチオ)C1〜C6アルキル基は、カルボキシC1〜C6アルキルチオ基がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、例えば、(カルボキシメチルチオ)メチル基、(2−カルボキシエチルチオ)メチル基、2−(カルボキシメチルチオ)エチル基等を挙げることができる。
(カルボキシC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基は、カルボキシC1〜C6アルコキシ基がC1〜C6アルキル基に置換したものを意味し、例えば、(カルボキシメトキシ)メチル基、(2−カルボキシエトキシ)メチル基、2−(カルボキシメトキシ)エチル基等を挙げることができる。
R4bにおけるこれらカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。エステル化又はアミド化とは、カルボキシ基がC2〜C7アルコキシカルボニル基、C7〜C15アリールオキシカルボニル基、C8〜C16アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基などにエステル化又はアミド化されることを意味する。ここで、C2〜C7アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等を挙げることができる。C7〜C15アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等を挙げることができる。C8〜C16アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基としては、R3a及びR3bの説明で例示したものが挙げられる。
以下、R4bの好ましい態様について説明する。
R4bがヒドロキシC1〜C6アルキル基である場合、R4bとしてはヒドロキシエチル基が好ましい。
R4bがアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基である場合、R4bとしては、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基及び3−カルボキシ−n−プロピル基が好ましい。ここでR4bにおけるカルボキシ基がエステル化またはアミド化されている場合、R4bとしては、メトキシカルボニルメチル基及びエトキシカルボニルメチル基が好ましく、エトキシカルボニルメチル基がさらに好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、Yが水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基である場合、Yとしては、メチレン基、エチレン基及びトリメチレン基が好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、Yがアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基である場合、Yとしては、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基及びトリメチレンカルボニル基が好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、部分構造の環Bが飽和若しくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素である場合、部分構造の環Bとしては、ベンゼン環及びシクロヘキサン環が好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、部分構造の環Bが飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環基である場合、部分構造の環Bとしては、ピペリジン環、ピペラジン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環及びピラジン環が好ましく、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環及びテトラゾール環がさらに好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、R5がアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基である場合、R5としては、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基及び3−カルボキシ−n−プロピル基が好ましく、カルボキシメチル基がさらに好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、R5がカルボキシC1〜C6アルコキシ基である場合、R5としては、カルボキシメトキシ基、1−カルボキシエトキシ基、2−カルボキシエトキシ基、1−カルボキシ−n−プロポキシ基、2−カルボキシ−n−プロポキシ基及び3−カルボキシ−n−プロポキシ基が好ましく、カルボキシメトキシ基がさらに好ましい。
R4bが式(2)で表される基であり、R5がカルボキシC1〜C6アルキルチオ基である場合、R5としては、カルボキシメチルチオ基、1−カルボキシエチルチオ基、2−カルボキシエチルチオ基、1−カルボキシ−n−プロピルチオ基、2−カルボキシ−n−プロピルチオ基及び3−カルボキシ−n−プロピルチオ基が好ましい。
一般式(1)中のR4bとしては、以下の(i)〜(iv)のものが好ましい。
(i)R4bが、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基であるもの。
(ii)R4bが、 次式(2)
(iii)R4bが、式(2)で表される基であって、式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個を有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり;
R6が水素原子であるもの。
部分構造の環Bが、飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり;
R6が水素原子であるもの。
(iv)R4bが、式(2)で表される基であって、式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり;
R6が水素原子であるもの。
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり;
R6が水素原子であるもの。
一般式(1)中のR4bは、以下の(v)〜(vii)のものがより好ましい。
(v)R4bが、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基、3−カルボキシ−n−プロピル基、メトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基であるもの。
(vi)R4bが式(2)で表される基であって、式(2)中のYがメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基又はトリメチレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5がカルボキシ基、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基、3−カルボキシ−n−プロピル基、カルボキシメトキシ基、1−カルボキシエトキシ基、2−カルボキシエトキシ基、1−カルボキシ−n−プロポキシ基、2−カルボキシ−n−プロポキシ基、3−カルボキシ−n−プロポキシ基、カルボキシメチルチオ基、1−カルボキシエチルチオ基、2−カルボキシエチルチオ基、1−カルボキシ−n−プロピルチオ基、2−カルボキシ−n−プロピルチオ基又は3−カルボキシ−n−プロピルチオ基であり;
R6が水素原子であるもの。
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5がカルボキシ基、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基、3−カルボキシ−n−プロピル基、カルボキシメトキシ基、1−カルボキシエトキシ基、2−カルボキシエトキシ基、1−カルボキシ−n−プロポキシ基、2−カルボキシ−n−プロポキシ基、3−カルボキシ−n−プロポキシ基、カルボキシメチルチオ基、1−カルボキシエチルチオ基、2−カルボキシエチルチオ基、1−カルボキシ−n−プロピルチオ基、2−カルボキシ−n−プロピルチオ基又は3−カルボキシ−n−プロピルチオ基であり;
R6が水素原子であるもの。
(vii)R4bが、式(2)で表される基であって、式(2)中のYが、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基又はトリメチレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基、3−カルボキシ−n−プロピル基カルボキシメトキシ基、1−カルボキシエトキシ基、2−カルボキシエトキシ基、1−カルボキシ−n−プロポキシ基、2−カルボキシ−n−プロポキシ基又は3−カルボキシ−n−プロポキシ基であり;
R6が水素原子であるもの。
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、1−カルボキシ−n−プロピル基、2−カルボキシ−n−プロピル基、3−カルボキシ−n−プロピル基カルボキシメトキシ基、1−カルボキシエトキシ基、2−カルボキシエトキシ基、1−カルボキシ−n−プロポキシ基、2−カルボキシ−n−プロポキシ基又は3−カルボキシ−n−プロポキシ基であり;
R6が水素原子であるもの。
からなる群より選ばれるいずれか1つの化合物、その薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を挙げることができる。
さらに、一般式(1)の好ましいものとして、
R1が、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基及びC1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜2個有していてもよいフェニル基であり;
R2aが、フルオロ基又はクロロ基であり;
R2bが水素原子であり;
環Aが、ベンゼン環又はピリジン環であり、
R3aが、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であり;
R3bが水素原子であり;
Xが、CH2、O又はSであり;
R1が、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基及びC1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜2個有していてもよいフェニル基であり;
R2aが、フルオロ基又はクロロ基であり;
R2bが水素原子であり;
環Aが、ベンゼン環又はピリジン環であり、
R3aが、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であり;
R3bが水素原子であり;
Xが、CH2、O又はSであり;
(式中、R1a及びR1aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基又はC1〜C6アルコキシ基を示し;
R2aは、フルオロ基又はクロロ基を示し;
A1、A2、A3及びA4は、A1〜A4のいずれか1つが=CR3a−であり、残りの3つが=CH−で、そのうちの1つが−N=であってもよいことを示し;
Xは、CH2、O又はSを示し;
R3aは、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基を示し;
R4bは前記の(i)〜(vii)記載のいずれかの基を示す。)で表される化合物を挙げることができる。
R2aは、フルオロ基又はクロロ基を示し;
A1、A2、A3及びA4は、A1〜A4のいずれか1つが=CR3a−であり、残りの3つが=CH−で、そのうちの1つが−N=であってもよいことを示し;
Xは、CH2、O又はSを示し;
R3aは、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基を示し;
R4bは前記の(i)〜(vii)記載のいずれかの基を示す。)で表される化合物を挙げることができる。
さらに、以下の
2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド;
からなる群より選ばれるいずれか1つの化合物、その薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩が特に好ましい。
2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド;
からなる群より選ばれるいずれか1つの化合物、その薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩が特に好ましい。
本発明の一般式(1)で表される化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩;酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩;を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。また、一般式(1)で表される本発明化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−(2−フェニルエトキシ)アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機アミン塩;アルギニン塩等のアミノ酸塩;等を挙げることができる。
また、一般式(1)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式(1)で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはN−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN−オキシド体を含有する医薬も本発明の範囲に含まれる。
一般式(1)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、1H−テトラゾール−5−イル体、2H−テトラゾール−5−イル体等の互変異性体、又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物を含有する医薬は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物を含有する医薬をも包含するものである。
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物(1)に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(1)に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物(1)に変化される「薬理学的に許容されるプロドラッグ化合物」を含有する医薬も本発明に包含する。
上記の「薬学上許容されるプロドラッグ化合物」としては、化合物(1)にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等である)等を挙げることができ、化合物(1)に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。)等を挙げることができる。また、化合物(1)にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。)等が挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物(1)から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグとしては、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁〜198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(1)に変化するものも含まれる。
以下に、本発明の新規な三環性アリール化合物の製造方法について説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
本発明の新規な三環性アリール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬は、既知の一般的な化学反応の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な合成法を説明する。
なお、本発明の三環性アリール化合物を合成する際に、窒素原子、水酸基、カルボキシ基等の置換基を保護する必要がある場合には、必要な時に除去出来る一般的に知られている保護基により保護されていても良く、これらの保護基は必要な時に以下の一般的な化学的手法により除去できる。保護基の選択、保護基の導入及び除去条件等に関しては、例えばProtective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)等の総説書に記載の文献を参考にすることができる。
また、本発明の三環性アリール化合物を合成するために必要となる原料化合物は、市販又は一般的な合成法により得ることができる。
本発明の一般式(1)の化合物のうち、XがOである、式(1−1)で示される化合物(以下、化合物(1−1)と略す。)は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記に同じ。R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシメチル基、(トリC1〜C6アルキルシリル)オキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)メチル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、C1〜C6アルコキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、C1〜C6アルコキシベンジル基、(ジC1〜C6アルコキシ)ベンジル基又は2−フェニルエチル基を意味する。)
化合物5は、例えば「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)1980年、第45巻、p.4798−4801」などに開示の方法、又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
化合物5は、例えば「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)1980年、第45巻、p.4798−4801」などに開示の方法、又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
(式中、R1、R2a及びR2bは、前記のものと同じものを示す。)
化合物6は、化合物5をジアゾ化合物へ変換後、引き続いてジアゾ化合物をヨウ素或いはヨウ素イオンと反応させることにより製造できる。ジアゾ化合物は、例えば、1)塩酸或いは硫酸等の水溶液又は塩酸或いは硫酸等の水溶液とメタノール等との混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を作用させる方法、又は2)トリフルオロ酢酸等の有機酸存在下ベンゼン或いはクロロホルム等の有機溶媒中で亜硝酸 tert−ブチル或いはtert−ブチル チオ硝酸エステル等の亜硝酸或いはチオ硝酸エステルを用いる方法で、ジアゾニウム塩として調製することができる。例えば、化合物5に対して等量或いは大過剰の酸の存在下、亜硝酸塩、亜硝酸 tert−ブチル或いはtert−ブチル チオ硝酸エステル等を1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜5モルを−20℃から200℃、好ましくは0℃から100℃の反応温度にて作用させる。反応時間としては、1分から48時間、好ましくは5分から1時間である。次いで、調製したジアゾニウム塩をヨウ素或いはヨウ素イオンと反応させ、ヨウ化物へ変換する。通常化合物5を単離することなく、反応溶液中にヨウ素或いはヨウ化ナトリウム等の塩を化合物5に対し1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜10モルを−20℃から200℃、好ましくは0℃から100℃の反応温度にて作用させる。反応時間は1分から48時間、好ましくは5分から3時間である。
化合物6は、化合物5をジアゾ化合物へ変換後、引き続いてジアゾ化合物をヨウ素或いはヨウ素イオンと反応させることにより製造できる。ジアゾ化合物は、例えば、1)塩酸或いは硫酸等の水溶液又は塩酸或いは硫酸等の水溶液とメタノール等との混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を作用させる方法、又は2)トリフルオロ酢酸等の有機酸存在下ベンゼン或いはクロロホルム等の有機溶媒中で亜硝酸 tert−ブチル或いはtert−ブチル チオ硝酸エステル等の亜硝酸或いはチオ硝酸エステルを用いる方法で、ジアゾニウム塩として調製することができる。例えば、化合物5に対して等量或いは大過剰の酸の存在下、亜硝酸塩、亜硝酸 tert−ブチル或いはtert−ブチル チオ硝酸エステル等を1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜5モルを−20℃から200℃、好ましくは0℃から100℃の反応温度にて作用させる。反応時間としては、1分から48時間、好ましくは5分から1時間である。次いで、調製したジアゾニウム塩をヨウ素或いはヨウ素イオンと反応させ、ヨウ化物へ変換する。通常化合物5を単離することなく、反応溶液中にヨウ素或いはヨウ化ナトリウム等の塩を化合物5に対し1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜10モルを−20℃から200℃、好ましくは0℃から100℃の反応温度にて作用させる。反応時間は1分から48時間、好ましくは5分から3時間である。
化合物7は、化合物6より製造することができる。
[反応式2]
[反応式2]
(式中、R1、R2a及びR2bは、前記のものと同じものを示す。)
化合物7は、化合物6を酸化することにより製造できる。酸化反応の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒が挙げられる。酸化剤としては、二酸化マンガンが好ましい。酸化剤の使用量としては、化合物6に対して1モルないしは大過剰モル、好ましくは1〜10モルである。反応温度としては、−78℃から200℃、好ましくは0℃から反応溶媒の沸点の範囲である。反応時間は1分から72時間、好ましくは5分から24時間である。また、ジメチルスルホキシド中トリエチルアミン等の塩基存在下三酸化硫黄ピリジン錯体を用いた酸化反応、ジクロロメタン中トリエチルアミン等の塩基存在下オキザリルクロリド等を用いた酸化反応、テトラプロピルアンモニウムパールテネート及びN−メチルモルホリン−N−オキシドを用いた酸化反応等を用いても、化合物7を得ることができる。
化合物7は、化合物6を酸化することにより製造できる。酸化反応の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒が挙げられる。酸化剤としては、二酸化マンガンが好ましい。酸化剤の使用量としては、化合物6に対して1モルないしは大過剰モル、好ましくは1〜10モルである。反応温度としては、−78℃から200℃、好ましくは0℃から反応溶媒の沸点の範囲である。反応時間は1分から72時間、好ましくは5分から24時間である。また、ジメチルスルホキシド中トリエチルアミン等の塩基存在下三酸化硫黄ピリジン錯体を用いた酸化反応、ジクロロメタン中トリエチルアミン等の塩基存在下オキザリルクロリド等を用いた酸化反応、テトラプロピルアンモニウムパールテネート及びN−メチルモルホリン−N−オキシドを用いた酸化反応等を用いても、化合物7を得ることができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは、前記のものと同じものを示し、Mは、B(R10)2、Sn(R11)3、R10は、水酸基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基又は2つのR10で形成する置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基を示し、R11は、C1〜C6アルキル基を示す。)
化合物9は、パラジウム等の触媒及び塩或いは塩基の存在下、化合物7とホウ素試薬やスズ試薬を反応させることにより製造できる。例えば、化合物7をジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水のみ或いはこれらの溶媒の混合溶媒中、−78℃から200℃、好ましくは0℃から溶媒の沸点の範囲で、化合物7に対し、1ないしは過剰量、好ましくは1から5等量の2−ホルミルフェニルホウ酸、2−ホルミルフェニルトリメチルスタナン等を、0.0001から10等量好ましくは0.01から2等量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒やニッケル触媒と1等量或いは過剰量好ましくは1から10等量のフッ化セリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等の存在下に作用させる。反応時間は1分から60時間、好ましくは1時間から36時間である。
化合物9は、パラジウム等の触媒及び塩或いは塩基の存在下、化合物7とホウ素試薬やスズ試薬を反応させることにより製造できる。例えば、化合物7をジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水のみ或いはこれらの溶媒の混合溶媒中、−78℃から200℃、好ましくは0℃から溶媒の沸点の範囲で、化合物7に対し、1ないしは過剰量、好ましくは1から5等量の2−ホルミルフェニルホウ酸、2−ホルミルフェニルトリメチルスタナン等を、0.0001から10等量好ましくは0.01から2等量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒やニッケル触媒と1等量或いは過剰量好ましくは1から10等量のフッ化セリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等の存在下に作用させる。反応時間は1分から60時間、好ましくは1時間から36時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物10は、化合物9にホスホニリデン化合物を作用させるか、ホスホネートアニオンを作用させることにより製造することができる。例えば、化合物10は、化合物9に対してホスホニリデン化合物を不活性溶媒中で、0℃ないし溶媒の沸点、好ましくは20℃から130℃において作用させることにより製造できる。ホスホニリデン化合物としては、メチル トリフェニルホスホニリデンアセテート、エチル トリフェニルホスホニリデンアセテート、第3ブチル トリフェニルホスホニリデンアセテート、アリル トリフェニルホスホニリデンアセテート、ベンジル トリフェニルホスホニリデンアセテート等を挙げることができ、化合物9の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等の溶媒、及びそれらの混合物を挙げることができる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。また化合物9に対してホスホネート化合物から塩基を作用させて調製したホスホネートアニオンを不活性溶媒中で、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃から100℃において作用させることにより行われる。ホスホネート化合物としては、トリエチルホスホノアセテート、トリメチルホスホノアセテート、第3ブチルジエチルホスホノアセテート、第3ブチルジメチルホスホノアセテート、アリルジエチルホスホノアセテート、アリルジメチルホスホノアセテート、ベンジルジエチルホスホノアセテート、ベンジルジメチルホスホノアセテート等を挙げることができ、化合物9の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等の溶媒、又はそれらの混合物を挙げることができる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物10は、化合物9にホスホニリデン化合物を作用させるか、ホスホネートアニオンを作用させることにより製造することができる。例えば、化合物10は、化合物9に対してホスホニリデン化合物を不活性溶媒中で、0℃ないし溶媒の沸点、好ましくは20℃から130℃において作用させることにより製造できる。ホスホニリデン化合物としては、メチル トリフェニルホスホニリデンアセテート、エチル トリフェニルホスホニリデンアセテート、第3ブチル トリフェニルホスホニリデンアセテート、アリル トリフェニルホスホニリデンアセテート、ベンジル トリフェニルホスホニリデンアセテート等を挙げることができ、化合物9の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等の溶媒、及びそれらの混合物を挙げることができる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。また化合物9に対してホスホネート化合物から塩基を作用させて調製したホスホネートアニオンを不活性溶媒中で、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃から100℃において作用させることにより行われる。ホスホネート化合物としては、トリエチルホスホノアセテート、トリメチルホスホノアセテート、第3ブチルジエチルホスホノアセテート、第3ブチルジメチルホスホノアセテート、アリルジエチルホスホノアセテート、アリルジメチルホスホノアセテート、ベンジルジエチルホスホノアセテート、ベンジルジメチルホスホノアセテート等を挙げることができ、化合物9の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等の溶媒、又はそれらの混合物を挙げることができる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物11は、化合物10に還元剤を作用させることにより製造できる。例えば、化合物10を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃において還元剤と作用させることにより化合物11が製造できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物10の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物11は、化合物10に還元剤を作用させることにより製造できる。例えば、化合物10を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃において還元剤と作用させることにより化合物11が製造できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物10の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物12は、化合物11に塩基を作用させることにより製造することができる。例えば、化合物11を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノール等又はそれらの混合溶媒中で、−78℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃において化合物11に対して塩基作用させることにより行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、第三ブトキシカリウム等のアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等のアミン等を挙げることができ、化合物11の1モルに対して0.001ないしは過剰モル、好ましくは0.01から5モルを用いる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物12は、化合物11に塩基を作用させることにより製造することができる。例えば、化合物11を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノール等又はそれらの混合溶媒中で、−78℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃において化合物11に対して塩基作用させることにより行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、第三ブトキシカリウム等のアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等のアミン等を挙げることができ、化合物11の1モルに対して0.001ないしは過剰モル、好ましくは0.01から5モルを用いる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物13は、化合物12に還元剤を作用させることにより製造することができる。例えば、化合物12をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃において、還元剤を作用させることにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物12の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物13は、化合物12に還元剤を作用させることにより製造することができる。例えば、化合物12をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃において、還元剤を作用させることにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物12の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いる。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物14は、化合物13を、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から50℃においてメシル化剤と作用させることにより製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、使用量としては、化合物13の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物13に対して1モルないしは過剰モルの範囲、好ましくは1から10モルが挙げられる。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
化合物14は、化合物13を、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から50℃においてメシル化剤と作用させることにより製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、使用量としては、化合物13の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物13に対して1モルないしは過剰モルの範囲、好ましくは1から10モルが挙げられる。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物16は、化合物14を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から100℃において化合物15と処理することにより製造することができる。化合物15の使用量としては、化合物14の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物14に対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。本反応においては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から5等量を加えてもよい。反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
化合物16は、化合物14を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から100℃において化合物15と処理することにより製造することができる。化合物15の使用量としては、化合物14の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物14に対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。本反応においては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から5等量を加えてもよい。反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物16は、化合物13と化合物15とのミツノブ反応により製造することもできる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒を挙げることができる。ミツノブ反応に用いる試薬の使用量としては、化合物13の1モルに対して化合物15(テトラゾール酢酸エステル等の求核剤)、アゾジカルボン酸 ジエチル及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜3モルが挙げられる。反応の温度としては、−78℃から溶媒の沸点、好ましくは−50℃〜60℃である。
化合物16は、化合物13と化合物15とのミツノブ反応により製造することもできる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒を挙げることができる。ミツノブ反応に用いる試薬の使用量としては、化合物13の1モルに対して化合物15(テトラゾール酢酸エステル等の求核剤)、アゾジカルボン酸 ジエチル及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜3モルが挙げられる。反応の温度としては、−78℃から溶媒の沸点、好ましくは−50℃〜60℃である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物17は、化合物16のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。例えば、化合物16を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物16の1モルに対して1ないしは過剰モルを用い、0〜100℃の範囲、好ましくは0〜70℃で加水分解して化合物17を製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物16のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等を応用して化合物17が製造できる。
化合物17は、化合物16のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。例えば、化合物16を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物16の1モルに対して1ないしは過剰モルを用い、0〜100℃の範囲、好ましくは0〜70℃で加水分解して化合物17を製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物16のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等を応用して化合物17が製造できる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物18は、化合物12のエステルの種類によって異なるが、慣用加水分解で製造できる。例えば、化合物12を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物12の1モルに対して1ないしは過剰モルを用い、0〜100℃の範囲、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物12のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等を応用して化合物18が製造できる。
化合物18は、化合物12のエステルの種類によって異なるが、慣用加水分解で製造できる。例えば、化合物12を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物12の1モルに対して1ないしは過剰モルを用い、0〜100℃の範囲、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物12のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等を応用して化合物18が製造できる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R7及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物19は、化合物18とピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩とのアミド化(縮合反応)で製造できる。反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物が挙げられる。反応温度としては、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは0℃から50℃であり、アミド化の縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート及びこれらの同類物を挙げることができる。ピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩等の使用量としては、化合物18の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルであり、縮合剤の使用量としては、化合物18の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基を加えてもよい。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。反応時間としては、10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
化合物19は、化合物18とピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩とのアミド化(縮合反応)で製造できる。反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物が挙げられる。反応温度としては、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは0℃から50℃であり、アミド化の縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート及びこれらの同類物を挙げることができる。ピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩等の使用量としては、化合物18の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルであり、縮合剤の使用量としては、化合物18の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基を加えてもよい。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。反応時間としては、10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R7及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物20は、化合物19のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。例えば、化合物19を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物19の1モルに対して1ないしは過剰モル用いて、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物20は、化合物19のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等との酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法により製造できる。
化合物20は、化合物19のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。例えば、化合物19を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物19の1モルに対して1ないしは過剰モル用いて、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物20は、化合物19のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等との酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法により製造できる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物21は、化合物14を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒中、0℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは10℃から150℃で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム等のシアノ化剤を作用させて製造することができる。シアノ化剤の使用量としては、化合物14の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルであり、反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
化合物21は、化合物14を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒中、0℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは10℃から150℃で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム等のシアノ化剤を作用させて製造することができる。シアノ化剤の使用量としては、化合物14の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルであり、反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物22は、化合物21を加水分解して製造することができる。例えば、化合物22は、化合物21を溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、化合物21に対して1モル〜過剰モル、好ましくは1〜5モルの水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物を用い、0〜200℃、好ましくは0〜120℃で加水分解して製造することができる。
化合物22は、化合物21を加水分解して製造することができる。例えば、化合物22は、化合物21を溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、化合物21に対して1モル〜過剰モル、好ましくは1〜5モルの水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物を用い、0〜200℃、好ましくは0〜120℃で加水分解して製造することができる。
以下、化合物24の合成は化合物22より、化合物20の合成で用いた方法に準ずる方法で実施することができる。
本発明の一般式(1)の化合物のうち、XがSである、式(1−2)で示される化合物(以下、化合物(1−2))は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
[式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示し、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシメチル基、(トリC1〜C6アルキルシリル)オキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)メチル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、C1〜C6アルコキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、C1〜C6アルコキシベンジル基、(ジC1〜C6アルコキシ)ベンジル基又は2−フェニルエチル基を意味する。]
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記と同じものを示す。)
化合物25は、化合物11にローソン試薬(2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジフォスフェタン)或いは五硫化二リンを作用させて硫黄化を行った後、塩基と反応させることにより製造することができる。硫黄化の反応としては、例えば化合物11に、ローソン試薬或いは五硫化二リンをジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン等又はそれらの混合溶媒中で、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から200℃で処理して行うことができる。硫黄化の試薬としては、ローソン試薬或いは五硫化二リンを挙げることができるが、ローソン試薬が好ましく、使用量としては、化合物11の1モルに対して等モルないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは30分から10時間である。次いで、化合物25は、硫黄化によって得られたチオール体(或いはチオール体と閉環体の混合物)を、塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール等又はそれらの混合溶媒中で、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から150℃で処理して製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム及び、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及び第三ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の有機アミン等を挙げることができ、塩基の使用量としては、化合物11の1モルに対して0.001ないしは過剰モル、好ましくは0.01から5モルである。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物25は、化合物11にローソン試薬(2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジフォスフェタン)或いは五硫化二リンを作用させて硫黄化を行った後、塩基と反応させることにより製造することができる。硫黄化の反応としては、例えば化合物11に、ローソン試薬或いは五硫化二リンをジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン等又はそれらの混合溶媒中で、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から200℃で処理して行うことができる。硫黄化の試薬としては、ローソン試薬或いは五硫化二リンを挙げることができるが、ローソン試薬が好ましく、使用量としては、化合物11の1モルに対して等モルないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは30分から10時間である。次いで、化合物25は、硫黄化によって得られたチオール体(或いはチオール体と閉環体の混合物)を、塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール等又はそれらの混合溶媒中で、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から150℃で処理して製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム及び、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及び第三ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の有機アミン等を挙げることができ、塩基の使用量としては、化合物11の1モルに対して0.001ないしは過剰モル、好ましくは0.01から5モルである。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記と同じものを示す。)
化合物26は、化合物25を還元して製造することができる。化合物26は、例えば化合物25を還元剤の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で処理することによって製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、還元剤の使用量としては、化合物25の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物26は、化合物25を還元して製造することができる。化合物26は、例えば化合物25を還元剤の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で処理することによって製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、還元剤の使用量としては、化合物25の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記と同じものを示す。)
化合物27は、化合物26を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から50℃でメシル化剤と処理することにより製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、使用量としては、化合物26の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物26に対して1モルないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
化合物27は、化合物26を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から50℃でメシル化剤と処理することにより製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、使用量としては、化合物26の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物26に対して1モルないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記と同じものを示す。)
化合物28は、化合物27及び化合物15を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で処理することにより製造できる。化合物15の使用量としては化合物27の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等が好ましく、使用量としては、化合物27に対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。本反応においては、場合により、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から5等量を加えることができる。反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
化合物28は、化合物27及び化合物15を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で処理することにより製造できる。化合物15の使用量としては化合物27の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等が好ましく、使用量としては、化合物27に対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。本反応においては、場合により、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から5等量を加えることができる。反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記と同じものを示す。)
化合物28は、化合物26と化合物15とのミツノブ反応でも製造することができる。化合物28は、例えば化合物26を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物26の1モルに対して化合物15(テトラゾール酢酸エステル等の求核剤)、アゾジカルボン酸ジエチル、及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜3モルを、−78℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−50℃〜60℃で作用させて製造することができる。
化合物28は、化合物26と化合物15とのミツノブ反応でも製造することができる。化合物28は、例えば化合物26を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物26の1モルに対して化合物15(テトラゾール酢酸エステル等の求核剤)、アゾジカルボン酸ジエチル、及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜3モルを、−78℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−50℃〜60℃で作用させて製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記と同じものを示す。)
化合物29は、化合物28のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物29は、例えば、化合物28を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物28の1モルに対して1ないしは過剰モルを用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造することができる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物29は、化合物28のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物29は、化合物28のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物29は、例えば、化合物28を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物28の1モルに対して1ないしは過剰モルを用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造することができる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物29は、化合物28のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5及びAは前記と同じものを示す。)
化合物30は、化合物25のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物30は、例えば、化合物25を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物25の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造することができる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物30は、化合物25のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物30は、化合物25のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物30は、例えば、化合物25を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物25の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造することができる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物30は、化合物25のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R7及びAは前記と同じものを示す。)
化合物31は、化合物30とピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩のアミド化(縮合)で製造できる。化合物31は、例えば、化合物30を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは0℃から50℃において、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等の縮合剤及びこれらの同類物の存在下、ピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩等を、化合物30の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いてアミド化して製造することができる。縮合剤の使用量としては、化合物30の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。アミド化では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基の存在下に行ってもよく、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよい。反応時間としては、10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
化合物31は、化合物30とピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩のアミド化(縮合)で製造できる。化合物31は、例えば、化合物30を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは0℃から50℃において、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等の縮合剤及びこれらの同類物の存在下、ピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩等を、化合物30の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いてアミド化して製造することができる。縮合剤の使用量としては、化合物30の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。アミド化では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基の存在下に行ってもよく、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよい。反応時間としては、10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R7及びAは前記と同じものを示す。)
化合物32の合成は、化合物31のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物32は、例えば、化合物31を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物31の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。また、化合物32は、化合物31のエステルの種類により、パラジウム−炭素等の触媒の存在下での接触還元、トリフルオロ酢酸、塩酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物32の合成は、化合物31のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物32は、例えば、化合物31を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物31の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。また、化合物32は、化合物31のエステルの種類により、パラジウム−炭素等の触媒の存在下での接触還元、トリフルオロ酢酸、塩酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記と同じものを示す。)
化合物33は、化合物27を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒中、0℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは10℃から150℃で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム等のシアノ化剤を作用させて製造できる。シアノ化剤の使用量としては、化合物27の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
化合物33は、化合物27を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒中、0℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは10℃から150℃で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム等のシアノ化剤を作用させて製造できる。シアノ化剤の使用量としては、化合物27の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、1分から240時間、好ましくは10分から60時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記と同じものを示す。)
化合物34は、エステルの種類によって異なるが、化合物33を加水分解して製造できる。化合物34は、例えば、化合物33を溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、化合物33に対して1モル〜過剰モル、好ましくは1〜5モルの水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物を用い、0〜200℃、好ましくは0〜120℃で加水分解して製造することができる。
化合物34は、エステルの種類によって異なるが、化合物33を加水分解して製造できる。化合物34は、例えば、化合物33を溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、化合物33に対して1モル〜過剰モル、好ましくは1〜5モルの水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物を用い、0〜200℃、好ましくは0〜120℃で加水分解して製造することができる。
以下、化合物36の合成は化合物34より、化合物32の合成で用いた方法に準ずる方法で実施することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記と同じものを示す。)
化合物37は、化合物29及び5−アミノ−4−オキソペンタン酸エステル又はその塩等をアミド化(縮合)して製造できる。化合物37は、化合物29を、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは0℃から50℃で、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下5−アミノ−4−オキソペンタン酸エステル又はその塩等を処理して製造できる。縮合剤の使用量としては、化合物29の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルをである。上記のアミド化反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基を用いてもよく、塩基の量としては、触媒量或いは過剰量を用いることができる。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよく、使用量としては触媒量から過剰量を使用することができる。反応時間は10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
化合物37は、化合物29及び5−アミノ−4−オキソペンタン酸エステル又はその塩等をアミド化(縮合)して製造できる。化合物37は、化合物29を、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは0℃から50℃で、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下5−アミノ−4−オキソペンタン酸エステル又はその塩等を処理して製造できる。縮合剤の使用量としては、化合物29の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルをである。上記のアミド化反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基を用いてもよく、塩基の量としては、触媒量或いは過剰量を用いることができる。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよく、使用量としては触媒量から過剰量を使用することができる。反応時間は10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記と同じものを示す。)
化合物38は、化合物37を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等又はそれらの混合溶媒中、−10℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは0℃から150℃において、五硫化二リン、ローソン試薬等を作用させる環化反応で製造することができる。五硫化二リン、ローソン試薬等の使用量としては、化合物37の1モルに対して0.5ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
化合物38は、化合物37を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等又はそれらの混合溶媒中、−10℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは0℃から150℃において、五硫化二リン、ローソン試薬等を作用させる環化反応で製造することができる。五硫化二リン、ローソン試薬等の使用量としては、化合物37の1モルに対して0.5ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記と同じものを示す。)
化合物39は、エステルの種類によって異なるが、化合物38を加水分解して製造することができる。化合物39は、例えば化合物38を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物38の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。化合物39は、化合物38のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物39は、エステルの種類によって異なるが、化合物38を加水分解して製造することができる。化合物39は、例えば化合物38を溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物38の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。化合物39は、化合物38のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
以下、化合物42の合成は化合物34より、化合物39の合成で用いた方法に準ずる方法で実施することができる。
本発明の一般式(1)の化合物のうち、XがCH2である、式(1−3)で示される化合物(以下、化合物(1−3))は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示し、R6、R8及びR9は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシメチル基、(トリC1〜C6アルキルシリル)オキシC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)メチル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、C1〜C6アルコキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、C1〜C6アルコキシベンジル基、(ジC1〜C6アルコキシ)ベンジル基又は2−フェニルエチル基を意味する。)
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示し、Mは、B(R10)2、Sn(R11)3、R10は、水酸基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基又は2つのR10で形成する置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基を示し、R11は、C1〜C6アルキル基を示す。)
化合物44は、化合物7にパラジウム等の金属触媒の存在下、化合物43(ホウ素試薬やスズ試薬)と処理することによって製造することができる。化合物44は、化合物7を、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水単独、或いはこれらの溶媒の混合溶媒中、化合物7に対して1ないしは過剰量、好ましくは1から5等量の2−ホルミルフェニルホウ酸、2−ホルミルフェニルトリメチルスタナン等と、0.0001から10等量、好ましくは0.01から2等量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒やニッケル触媒、1等量或いは過剰量、好ましくは1から10等量のフッ化セリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等の存在下、−78℃から200℃、好ましくは0℃から溶媒の沸点の範囲で処理することによって製造することができる。反応時間は1分から60時間、好ましくは1時間から36時間である。
化合物44は、化合物7にパラジウム等の金属触媒の存在下、化合物43(ホウ素試薬やスズ試薬)と処理することによって製造することができる。化合物44は、化合物7を、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水単独、或いはこれらの溶媒の混合溶媒中、化合物7に対して1ないしは過剰量、好ましくは1から5等量の2−ホルミルフェニルホウ酸、2−ホルミルフェニルトリメチルスタナン等と、0.0001から10等量、好ましくは0.01から2等量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒やニッケル触媒、1等量或いは過剰量、好ましくは1から10等量のフッ化セリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等の存在下、−78℃から200℃、好ましくは0℃から溶媒の沸点の範囲で処理することによって製造することができる。反応時間は1分から60時間、好ましくは1時間から36時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物45は、化合物44を塩基の存在下に環化して製造することができる。化合物45は、例えば化合物44を、塩基の存在下に、不活性溶媒中で、−200℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−78℃から50℃で処理して製造できる。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物44の1モルに対して0.01ないしは過剰モル、好ましくは0.5から5モルである。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒、及びそれらの混合物が好ましい。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物45は、化合物44を塩基の存在下に環化して製造することができる。化合物45は、例えば化合物44を、塩基の存在下に、不活性溶媒中で、−200℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−78℃から50℃で処理して製造できる。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物44の1モルに対して0.01ないしは過剰モル、好ましくは0.5から5モルである。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒、及びそれらの混合物が好ましい。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物46は、化合物45に塩基の存在下にメシル化剤を作用させる、脱離反応で製造することができる。化合物46は、例えば化合物45を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から50℃でメシル化剤と処理する脱離反応で製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤が好ましく、使用量としては、化合物45の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−センが好ましく、使用量としては、化合物45に対して1モルないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
化合物46は、化合物45に塩基の存在下にメシル化剤を作用させる、脱離反応で製造することができる。化合物46は、例えば化合物45を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から50℃でメシル化剤と処理する脱離反応で製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤が好ましく、使用量としては、化合物45の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−センが好ましく、使用量としては、化合物45に対して1モルないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物47は、化合物46を還元(接触還元)して製造できる。化合物47は、例えば化合物46を、金属触媒の存在下に、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合溶媒中、溶媒が凝固しない温度から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から100℃で接触還元して製造することができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウムアルミナ、ルテニウム炭素、イリジウム炭素、ラネーニッケル、リンドラー触媒及びこれら触媒の活性を低下させたもの等を挙げることができる。金属触媒の使用量としては、化合物46の1モルに対して0.0001ないしは過剰モル、好ましくは0.001から5モルである。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物47は、化合物46を還元(接触還元)して製造できる。化合物47は、例えば化合物46を、金属触媒の存在下に、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合溶媒中、溶媒が凝固しない温度から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から100℃で接触還元して製造することができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウムアルミナ、ルテニウム炭素、イリジウム炭素、ラネーニッケル、リンドラー触媒及びこれら触媒の活性を低下させたもの等を挙げることができる。金属触媒の使用量としては、化合物46の1モルに対して0.0001ないしは過剰モル、好ましくは0.001から5モルである。反応時間は5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物48は、化合物47にエノラートアニオンを作用させる、増炭反応によって製造することができる。化合物48は、例えば化合物47に対して酢酸エステルエノラートアニオンを不活性溶媒中で、−200℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−78℃から50℃で作用させることにより製造することができる。酢酸エステルエノラートアニオンの使用量としては、化合物47に対して1ないし過剰モル、好ましくは1から100モルである。このとき、エノラートに対して必要に応じ、触媒量ないし過剰量、好ましくは1から200モルの無水塩化セリウム、ジルコノセンジクロリド等を添加してもよい。酢酸エステルから酢酸エステルエノラートアニオンを生成させるための塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム等を挙げることができる。酢酸エステルエノラートアニオンの使用量としては、化合物47の1モルに対して0.01ないしは過剰モル、好ましくは0.5から5モルである。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒、及びそれらの混合物が好ましい。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物48は、化合物47にエノラートアニオンを作用させる、増炭反応によって製造することができる。化合物48は、例えば化合物47に対して酢酸エステルエノラートアニオンを不活性溶媒中で、−200℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−78℃から50℃で作用させることにより製造することができる。酢酸エステルエノラートアニオンの使用量としては、化合物47に対して1ないし過剰モル、好ましくは1から100モルである。このとき、エノラートに対して必要に応じ、触媒量ないし過剰量、好ましくは1から200モルの無水塩化セリウム、ジルコノセンジクロリド等を添加してもよい。酢酸エステルから酢酸エステルエノラートアニオンを生成させるための塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム等を挙げることができる。酢酸エステルエノラートアニオンの使用量としては、化合物47の1モルに対して0.01ないしは過剰モル、好ましくは0.5から5モルである。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒、及びそれらの混合物が好ましい。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物49は、化合物48を塩基の存在下にメシル化剤と処理する、脱離反応で製造することができる。化合物49は、例えば化合物48を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から50℃でメシル化剤と作用させることで製造できる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができる。メシル化剤の使用量としては、化合物48の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物48に対して1モルないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
化合物49は、化合物48を塩基の存在下にメシル化剤と処理する、脱離反応で製造することができる。化合物49は、例えば化合物48を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−20℃から50℃でメシル化剤と作用させることで製造できる。メシル化剤としては、メタンスルホニル クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができる。メシル化剤の使用量としては、化合物48の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物48に対して1モルないしは過剰モル、好ましくは1から10モルである。反応時間としては、1分から60時間、好ましくは10分から5時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物50は、化合物49を還元(接触還元)して製造できる。化合物50は、例えば化合物49を金属触媒の存在下、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合溶媒中、溶媒が凝固しない温度から反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で、接触還元して製造することができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウムアルミナ、ルテニウム炭素、イリジウム炭素、ラネーニッケル、リンドラー触媒及びこれら触媒の活性を低下させたもの等を挙げることができ、触媒の使用量としては、化合物49の1モルに対して0.0001ないしは過剰モル、好ましくは0.001から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物50は、化合物49を還元(接触還元)して製造できる。化合物50は、例えば化合物49を金属触媒の存在下、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合溶媒中、溶媒が凝固しない温度から反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で、接触還元して製造することができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウムアルミナ、ルテニウム炭素、イリジウム炭素、ラネーニッケル、リンドラー触媒及びこれら触媒の活性を低下させたもの等を挙げることができ、触媒の使用量としては、化合物49の1モルに対して0.0001ないしは過剰モル、好ましくは0.001から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物51は、化合物50を還元して製造できる。化合物51は、例えば化合物50及び還元剤を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で処理して製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等が好ましく、還元剤の使用量としては、化合物50の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
化合物51は、化合物50を還元して製造できる。化合物51は、例えば化合物50及び還元剤を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−78℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃から100℃で処理して製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等が好ましく、還元剤の使用量としては、化合物50の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。反応時間としては、5分から60時間、好ましくは10分から24時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物52は、化合物51を化合物15とミツノブ反応して製造できる。化合物52は、例えば化合物51を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物51の1モルに対してそれぞれ1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜3モルの、化合物15(テトラゾール酢酸エステル等の求核剤)、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンを、−78℃から溶媒の沸点、好ましくは−50℃〜60℃で処理して製造することができる。
化合物52は、化合物51を化合物15とミツノブ反応して製造できる。化合物52は、例えば化合物51を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物51の1モルに対してそれぞれ1モルないしは過剰モル、好ましくは1〜3モルの、化合物15(テトラゾール酢酸エステル等の求核剤)、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンを、−78℃から溶媒の沸点、好ましくは−50℃〜60℃で処理して製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物53は、エステルの種類によって異なるが、化合物52を加水分解して製造することができる。化合物53は、例えば化合物52を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物52の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。本工程では加水分解で化合物53を製造する工程を示したが、化合物52のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物53は、エステルの種類によって異なるが、化合物52を加水分解して製造することができる。化合物53は、例えば化合物52を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物52の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造できる。本工程では加水分解で化合物53を製造する工程を示したが、化合物52のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R9及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物54は、エステルの種類によって異なるが、化合物48を加水分解して製造できる。化合物54は、例えば化合物48を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物48の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造することができる。化合物54は、化合物48のエステルの種類によって、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物54は、エステルの種類によって異なるが、化合物48を加水分解して製造できる。化合物54は、例えば化合物48を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物48の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で加水分解して製造することができる。化合物54は、化合物48のエステルの種類によって、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物55は、化合物54及びピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩とのアミド化(縮合反応)で製造することができる。化合物55は、例えば化合物54を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは0℃から50℃の範囲で、N, N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、ピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩等を化合物54の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いて処理するアミド化で製造することができる。縮合剤の使用量としては、化合物54の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。また、本反応では必要により塩基を使用してもよく、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましい。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよい。反応時間としては、10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
化合物55は、化合物54及びピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩とのアミド化(縮合反応)で製造することができる。化合物55は、例えば化合物54を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−30℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは0℃から50℃の範囲で、N, N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、ピペリジン−4−酢酸エステル又はその塩等を化合物54の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルを用いて処理するアミド化で製造することができる。縮合剤の使用量としては、化合物54の1モルに対して1ないしは過剰モル、好ましくは1から5モルである。また、本反応では必要により塩基を使用してもよく、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンや4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等が好ましい。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド等のN−ヒドロキシ化合物若しくは4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよい。反応時間としては、10分から48時間、好ましくは30分から12時間である。
(式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8及びAは前記のものと同じものを示す。)
化合物56は、エステルの種類によって異なるが、化合物55を加水分解して製造できる。化合物56は、例えば化合物55を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物55の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で処理する、加水分解反応で製造することができる。化合物55のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
化合物56は、エステルの種類によって異なるが、化合物55を加水分解して製造できる。化合物56は、例えば化合物55を、溶媒(例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒)中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物55の1モルに対して1ないしは過剰モル用い、0〜100℃、好ましくは0〜70℃で処理する、加水分解反応で製造することができる。化合物55のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に限られるべきものではない。なお、上記のように製造された本発明化合物(1)は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物(1)又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
後記実施例に示したように、本発明の化合物を含有する医薬は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低HDL血症等の高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドローム等の予防及び/又は治療薬として有用である。すなわち、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、糖尿病合併症、膵障害、経皮的冠動脈形成術(PTCA)或いはステント留置後の再狭窄、腎炎、腎症等の予防及び/又は治療薬等の医薬として有用である。
一般式(1)で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合、患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、薬物の種類、薬物の投与量、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。通常、成人一日当たり0.1mg〜1gであり、0.5mg〜500mgが好ましいが、これに限定されるべきものではない。一日の投与量は、一日1回、または2〜4回程度に分割して投与してもよい。
一般式(1)で表される本発明化合物を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法で調製することができる。
一般式(1)で表される本発明化合物を主剤とする医薬組成物を哺乳動物(特にヒト)に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式(1)で表される本発明化合物を主剤とし、薬学的に許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学的に許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
一般式(1)で表される本発明化合物を主剤とする医薬組成物を哺乳動物(特にヒト)に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式(1)で表される本発明化合物を主剤とし、薬学的に許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学的に許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式(1)で表される本発明化合物を主剤とし、薬学的に許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学的に許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
上記の薬学的に許容される担体又は希釈剤に関する参考文献としては、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)」を挙げることができる。
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。また、薬学的に許容される賦形剤に関する参考文献としては、例えば「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition,(1994),Edited by A.Wade and P.J.Weller」を挙げることができる。
また、本発明の化合物は、アトルバスチンカルシウム水和物、イコサペント酸エチル、エラスターゼ、ガンマ−オリザノール、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、シンバスタチン、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、ニコモール、ニセリトロール、ピタバスタチンカルシウム、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、酪酸リボフラビン、ロスバスタチンカルシウム等の高脂血症用剤、アゼルニジピン、アテノロール、塩酸アモスラロール、アラセプリル、アラニジピン、塩酸イミダプリル、インダバミド、ウラジピル、エジドライ、マレイン酸エナラプリル、塩酸エホニジピン、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、カンデサルタンシレキセチル、塩酸キナプリル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、シラザプリル、シルニジピン、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、テルミサルタン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸トドララジン、トランドラプリル、トリパミド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニプラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、塩酸パルニジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ピンドロール、フェロジピン、ブドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベバントロール、ペリンドプリルエルブミン、硫酸ペンブトロール、マロン酸ブピンドロール、塩酸マニジピン、メチクラン、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム等の血圧降下剤、アカルボース、アセトヘキサミド、グリクラジド、グリブゾール、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、ナテグリニド、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸メトホルミン等の糖尿病用剤、アスピリン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、硫酸クロピドグレル等の抗血小板剤等から選ばれる1種又は2種以上の薬物と併用又は合剤としてもよい。
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。赤外スペクトル(IR)は、Hitachi 270−30 spectrometer又はHoriba FT−720(S.T.Japan Durascope(Diamond/KRS−5)を用い、KBr打錠法あるいはATR法で測定した。元素分析はPerkin−Elmer CHNS/O 2400(II)、MITSUBISHI CHEMICAL XS−100、或いはDIONEX DX−320にて測定を行った。質量(MS)分析はJEOL JMS−AX505W(EI,FAB,CI)、JEOL JMS−700(EI,FAB,FD,CI)、Agilent Thechnologies Agilent 1100 series LC/MSD、PE SCIEX API150EX(ESI)及びMicromass LCT(FAB)、或いはJMS−T100LP AccuTOF LC−plusを用いた。融点はYanagimoto micro融点測定器を用い、値は全て未補正である。核磁気共鳴スペクトル(NMR)はJEOL JNM−EX400を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトンNMR(1H−NMR)を意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、1H−NMRにおける多重度は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、およびbr s=broad singletを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、E−Merck社のKiesel−gel 60(particle size 0.060−0.200mm)を用いた。また、薄層クロマトグラフィー(TLC)のプレートはE−Merck社製のKieselgel60F254を使用した。
[実施例1] 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール
(工程1) (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール
(工程1) (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(1.21 g)を濃塩酸(10 ml)と水(5 ml)の混合溶媒に溶解した。この混合溶液に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(0.36 g)の水溶液(5 ml)を滴下し、そのまま5分間攪拌した。この氷冷下の反応溶液に、ヨウ化カリウム(6.84 g)の水溶液(20 ml)を滴下し、室温で50分間攪拌した。これにジクロロメタンと水を加えて分液操作を行い、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル = 8 : 1 - 4:1)で精製し、標題化合物(0.80 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(518 mg)のジクロロメタン溶液(13 ml)に、二酸化マンガン(1310 mg)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた有機溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(509 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 403 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.09-7.18 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 403 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.09-7.18 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz).
窒素雰囲気下で、(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (670 mg)の1,2-ジメトキシエタン−メタノール混合溶液(8 ml - 8 ml)に、2-ホルミルフェニルホウ酸(299 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23 mg)、フッ化セシウム(759 mg)を加え、70℃で14時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を減圧下で留去し、標題化合物(527 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 381 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.86 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 9.86 (1H, d, J = 0.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 381 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.86 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 9.86 (1H, d, J = 0.7 Hz).
窒素雰囲気下で4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド(521 mg)のトルエン溶液(13 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(901 mg)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル = 4 : 1)で精製し、標題化合物(551 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78-6.82 (1H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.46-7.59 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78-6.82 (1H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.46-7.59 (4H, m).
エチル (E)-3-[4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2-プロペノエート(551 mg)のエタノール溶液(12 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(92.5 mg)を加え、0℃で3時間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム(46.2 mg)を加え、0℃で3時間攪拌した。M/15リン酸緩衝溶液を加えて中和した後、酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(553 mg)をアトロプ異性体混合物として得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M+-OH), 475(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (3H, m), 2.56-2.59 and 2.66-2.69 (1H, m), 3.31 and 3.35 (3H, s), 3.76 and 3.80 (3H, s), 4.12 and 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.69-5.71 and 5.76-5.80 (1H, m), 5.98 (0.5H, d, J = 15.7 Hz), 6.29-6.33 (0.5H, m), 6.38 (0.5H, d, J = 15.7 Hz), 6.69-6.74 (0.5H, m), 6.74-6.86 (2H, m), 6.94-7.13 (3H, m), 7.21-7.55 and 7.59-7.62 (3H, m), 7.67-7.72 and 7.74-7.76 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 435 (M+-OH), 475(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (3H, m), 2.56-2.59 and 2.66-2.69 (1H, m), 3.31 and 3.35 (3H, s), 3.76 and 3.80 (3H, s), 4.12 and 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.69-5.71 and 5.76-5.80 (1H, m), 5.98 (0.5H, d, J = 15.7 Hz), 6.29-6.33 (0.5H, m), 6.38 (0.5H, d, J = 15.7 Hz), 6.69-6.74 (0.5H, m), 6.74-6.86 (2H, m), 6.94-7.13 (3H, m), 7.21-7.55 and 7.59-7.62 (3H, m), 7.67-7.72 and 7.74-7.76 (1H, m).
エチル (E)-3-{4'-クロロ-2'-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエート (598 mg)のエタノール溶液(13 ml)に、炭酸カリウム(730 mg)を加え、室温で95時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(へキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 )により精製し、標題化合物(454 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (1.2H, t, J = 7.2 Hz, cis), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz, trans), 2.20-2.35(0.4H, m, cis), 2.45-2.65(0.4H, m, cis), 3.01 (1H, dd, J = 14.8, 5.5 Hz, trans), 3.19 (1H, dd, J = 14.7, 8.8 Hz, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.42 (1H, s, cis), 3.83 (1H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 4.04-4.22 (2.8H, m), 4.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz, trans), 5.43(0.4H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.90-5.95(0.4H, m, cis), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.83-6.90 (0.4H, m, cis), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, trans), 7.05-7.12 (0.4H, m, cis), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.27-7.30 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.45-7.61 (5.2H, m).
MS (ESI) m/z: 435 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (1.2H, t, J = 7.2 Hz, cis), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz, trans), 2.20-2.35(0.4H, m, cis), 2.45-2.65(0.4H, m, cis), 3.01 (1H, dd, J = 14.8, 5.5 Hz, trans), 3.19 (1H, dd, J = 14.7, 8.8 Hz, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.42 (1H, s, cis), 3.83 (1H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 4.04-4.22 (2.8H, m), 4.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz, trans), 5.43(0.4H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.90-5.95(0.4H, m, cis), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.83-6.90 (0.4H, m, cis), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, trans), 7.05-7.12 (0.4H, m, cis), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.27-7.30 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.45-7.61 (5.2H, m).
エチル2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート(452 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 ml)を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(82 mg)を加え、0℃まで昇温しながら30分間攪拌した。反応溶液に0℃で1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(83 μl)と蒸留水(166 μl)、ジエチルエーテル(5.0 ml)を加え、室温で5分間攪拌した。これをセライト545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をヘキサン−ジエチルエーテルより固化した。これを減圧下で乾燥し、標題化合物(389 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.22 (1H, m, trans), 2.33-2.38 (0.8H, m, cis), 2.50-2.61 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.44 (1.2H, s, cis), 3.68-3.77 (0.8H, m, cis), 3.83 (1.2H, s), 3.84 (3H, s), 3.92-4.03 (2H, m, trans), 4.43-4.50 (1H, m, trans), 5.16-5.23 (0.4H, m, cis), 5.57 and 5.98 (1H, s), 6.73-7.23 (5H, m), 7.27-7.64 (9H, m).
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.22 (1H, m, trans), 2.33-2.38 (0.8H, m, cis), 2.50-2.61 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.44 (1.2H, s, cis), 3.68-3.77 (0.8H, m, cis), 3.83 (1.2H, s), 3.84 (3H, s), 3.92-4.03 (2H, m, trans), 4.43-4.50 (1H, m, trans), 5.16-5.23 (0.4H, m, cis), 5.57 and 5.98 (1H, s), 6.73-7.23 (5H, m), 7.27-7.64 (9H, m).
[実施例2] 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック アシッド
(工程1) エチル1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
(工程1) エチル1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
[実施例1]の(工程7)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (52 mg)のジクロロメタン溶液(2.6 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(1.2 mg)、トリエチルアミン(26.5 μl)、メタンスルホニルクロライド(11.8 μl)を加え、氷冷下3時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチルメタンスルホネートの粗製生物を得た。エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(18.8 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.6 ml)に、氷冷下で水素化ナトリウム(5.8 mg)を加え、室温で45分間攪拌した。この溶液に氷冷下で先の粗製生物を加え、穏やかに昇温した後40℃で4時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、標題化合物(57 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.36 (4.2H, m, cis and trans), 1.89-2.06 (0.8H, m, cis), 2.49-2.85 (2H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 4.12-4.24 (1.4H, m), 4.24-4.31 (2.8H, m), 4.32-4.44 (0.8H, m, cis), 4.51-4.61 (1H, m, trans), 4.81-4.92 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.72-7.02 (2H, m), 7.09-7.26 (2H, m), 7.30-7.61 (10H, m), 7.77-7.90 (2.8H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.36 (4.2H, m, cis and trans), 1.89-2.06 (0.8H, m, cis), 2.49-2.85 (2H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 4.12-4.24 (1.4H, m), 4.24-4.31 (2.8H, m), 4.32-4.44 (0.8H, m, cis), 4.51-4.61 (1H, m, trans), 4.81-4.92 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.72-7.02 (2H, m), 7.09-7.26 (2H, m), 7.30-7.61 (10H, m), 7.77-7.90 (2.8H, m).
エチル1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート (50 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(38.9 mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。更に1規定水酸化ナトリウム水溶液(376 μl)を三回に渡って加え、60-80℃で合せて28.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (47.4 mg, cis : trans = 0.4 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 505 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.04 (0.8H, m, cis), 2.50-2.61 (1H, m, trans), 2.71-2.83 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 4.07-4.30 (1.8H, m, cis and trans), 4.38-4.47 (1H, m, trans), 4.54-4.62 (1H, m, trans), 4.81-4.92 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.75-6.77 (1H, m, trans), 6.79-6.84 (0.4H, m, cis), 6.89-6.93 (0.4H, m, cis), 6.94-6.98 (1H, m. trans), 7.10-7.17 (0.8H, m, cis), 7.20-7.30 (2H, m, trans), 7.31-7.61 (8.4H, m, cis and trans), 7.83 (0.4H, s, cis), 7.90 (1H, s, trans), 7.91 (0.4H, s, cis), 7.95 (1H, s, trans).
元素分析値 C28H25ClN2O5.0.25H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 66.72; H, 5.50; N, 5.28.
実測値: C, 66.59; H, 5.50; N, 5.12.
MS (ESI) m/z: 505 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.04 (0.8H, m, cis), 2.50-2.61 (1H, m, trans), 2.71-2.83 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 4.07-4.30 (1.8H, m, cis and trans), 4.38-4.47 (1H, m, trans), 4.54-4.62 (1H, m, trans), 4.81-4.92 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.75-6.77 (1H, m, trans), 6.79-6.84 (0.4H, m, cis), 6.89-6.93 (0.4H, m, cis), 6.94-6.98 (1H, m. trans), 7.10-7.17 (0.8H, m, cis), 7.20-7.30 (2H, m, trans), 7.31-7.61 (8.4H, m, cis and trans), 7.83 (0.4H, s, cis), 7.90 (1H, s, trans), 7.91 (0.4H, s, cis), 7.95 (1H, s, trans).
元素分析値 C28H25ClN2O5.0.25H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 66.72; H, 5.50; N, 5.28.
実測値: C, 66.59; H, 5.50; N, 5.12.
[実施例3] 3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイック アシッド
(工程1) 3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパンニトリル
(工程1) 3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパンニトリル
[実施例1]の(工程7)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-yl]-1-エタノール (161 mg)のジクロロメタン溶液(4.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(3.7 mg)、トリエチルアミン(109 μl)、メタンスルホニルクロライド(45.3 μl)を加え、氷冷下3時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチルメタンスルホネートの粗製生物を得た。これをジメチルスルホキシド溶液(4.0 ml)とし、シアン化ナトリウム(95.7 mg)を加え、室温で5時間攪拌し、更に40℃で13時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジエチルエーテルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物(151 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.88 (0.8H, m, cis), 2.25-2.49 (1.8H, m), 2.54-2.68 (2.0H, m), 2.71-2.84 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.83 (1H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 4.23-4.33 (1H, m, trans), 5.01-5.10 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.92 (0.4H, s, cis), 6.72-6.81 (1.4H, m), 6.90-6.97 (1.4H, m), 7.09-7.68 (11.2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.88 (0.8H, m, cis), 2.25-2.49 (1.8H, m), 2.54-2.68 (2.0H, m), 2.71-2.84 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.83 (1H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 4.23-4.33 (1H, m, trans), 5.01-5.10 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.92 (0.4H, s, cis), 6.72-6.81 (1.4H, m), 6.90-6.97 (1.4H, m), 7.09-7.68 (11.2H, m).
3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパンニトリル (144 mg)の2-プロパノール−メタノール混合溶液(3.0 ml - 3.0 ml)に5規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0 ml)を加え、7.5時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液に15%クエン酸水溶液、ジクロロメタンを加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (151 mg, cis : trans = 0.4 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+-OH), 461(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.88 (0.8H, m, cis), 2.26-2.42 (1.8H, m), 2.51-2.65 (1.4H, m), 2.75-2.86 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 4.19-4.26 (1H, m, trans), 4.95-5.05 (0.4H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.70-6.83 (1.4H, m), 6.87-6.96 (1.4H, m), 7.06-7.65 (11.2H, m).
元素分析値 C25H23ClO5.0.25 n-へキサンとして
計算値: C, 69.13; H, 5.80.
実測値: C, 68.97; H, 5.85.
MS (ESI) m/z: 421 (M+-OH), 461(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.88 (0.8H, m, cis), 2.26-2.42 (1.8H, m), 2.51-2.65 (1.4H, m), 2.75-2.86 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 4.19-4.26 (1H, m, trans), 4.95-5.05 (0.4H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.70-6.83 (1.4H, m), 6.87-6.96 (1.4H, m), 7.06-7.65 (11.2H, m).
元素分析値 C25H23ClO5.0.25 n-へキサンとして
計算値: C, 69.13; H, 5.80.
実測値: C, 68.97; H, 5.85.
[実施例4] 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
(工程1) エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート及び エチルに-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
(工程1) エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート及び エチルに-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
[実施例1]の(工程7)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(207 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(4.8 mg)、トリエチルアミン(140 μl)、メタンスルホニルクロライド(58.4 μl)を加え、氷冷下2.5時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)とした。これにエチル(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(102 mg)、炭酸カリウム(208 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(186 mg)を加え、室温で17.5時間攪拌した後40℃で24時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、より極性の低いエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(135 mg)および、より極性の高いエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(101 mg)を得た。
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m, cis and trans), 2.03-2.21 (0.8H, m, cis), 2.63-2.75 (1H, m, trans), 2.88-2.99 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.90-3.96 (2.8H, m), 4.15-4.23 (2.8H, m), 4.25-4.30 (1.0H, m, trans), 4.51-4.76 (0.8H, m, cis), 4.81-4.91 (1H, m, trans), 4.99-5.08 (1.4H, m), 5.57 (1H, s, trans), 5.95 (0.4H, s, cis), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.76-6.94 (0.4H, m, cis), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, trans), 7.08-7.18 (0.4H, m, cis), 7.19-7.31 (2H, m), 7.35-7.66 (8.2H, m).
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート)
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m), 1.90-2.11 (0.8H, m, cis), 2.54-2.71 (1H, m, trans), 2.79-2.92 (1H, m, trans), 2.88 (1.2H, s, cis), 2.96 (3H, s, trans), 3.35 (2H, s, trans), 3.42 (0.8H, s, cis), 3.81-3.87 (4.2H, m), 3.90-4.04 (1.4H, m), 4.13-4.25 (2.8H, m), 4.32-4.51 (0.4H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 4.85-4.93 (0.4H, m), 5.56 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.77-7.01 (1.8H, m), 7.09-7.31 (2H, m), 7.37-7.65 (8.2H, m), 8.02 (1H, s, trans).
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m, cis and trans), 2.03-2.21 (0.8H, m, cis), 2.63-2.75 (1H, m, trans), 2.88-2.99 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.90-3.96 (2.8H, m), 4.15-4.23 (2.8H, m), 4.25-4.30 (1.0H, m, trans), 4.51-4.76 (0.8H, m, cis), 4.81-4.91 (1H, m, trans), 4.99-5.08 (1.4H, m), 5.57 (1H, s, trans), 5.95 (0.4H, s, cis), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.76-6.94 (0.4H, m, cis), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, trans), 7.08-7.18 (0.4H, m, cis), 7.19-7.31 (2H, m), 7.35-7.66 (8.2H, m).
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート)
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m), 1.90-2.11 (0.8H, m, cis), 2.54-2.71 (1H, m, trans), 2.79-2.92 (1H, m, trans), 2.88 (1.2H, s, cis), 2.96 (3H, s, trans), 3.35 (2H, s, trans), 3.42 (0.8H, s, cis), 3.81-3.87 (4.2H, m), 3.90-4.04 (1.4H, m), 4.13-4.25 (2.8H, m), 4.32-4.51 (0.4H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 4.85-4.93 (0.4H, m), 5.56 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.77-7.01 (1.8H, m), 7.09-7.31 (2H, m), 7.37-7.65 (8.2H, m), 8.02 (1H, s, trans).
(工程2) 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(132 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(266 mg)を加え、80℃で3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (146 mg, cis : trans = 0.33 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.24 (0.8H, m, cis), 2.63-2.74 (1H, m, trans), 2.88-3.01 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.96-4.00 (2.8H, m), 4.20-4.31 (1H, m, trans), 4.55-4.75 (0.8H, m, cis), 4.85-4.94 (1H, m, trans), 4.98-5.09 (1.4H, m, trans), 5.57 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.72-7.02 (2.8H, m), 7.19-7.31 (1.4H, m), 7.34-7.65 (9.8H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.0.25H2O.0.25n-ヘキサンとして
計算値: C, 62.58; H, 5.34; N, 10.24.
実測値: C, 62.68; H, 5.19; N, 10.26.
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.24 (0.8H, m, cis), 2.63-2.74 (1H, m, trans), 2.88-3.01 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.96-4.00 (2.8H, m), 4.20-4.31 (1H, m, trans), 4.55-4.75 (0.8H, m, cis), 4.85-4.94 (1H, m, trans), 4.98-5.09 (1.4H, m, trans), 5.57 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.72-7.02 (2.8H, m), 7.19-7.31 (1.4H, m), 7.34-7.65 (9.8H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.0.25H2O.0.25n-ヘキサンとして
計算値: C, 62.58; H, 5.34; N, 10.24.
実測値: C, 62.68; H, 5.19; N, 10.26.
[実施例5] 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
[実施例4]の(工程1)で製造したエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(97 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(196 mg)を加え、80℃で3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (99 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57-2.98 (2H, m), 3.35 and 3.42 (3H, s, trans and cis), 3.83 and 3.85 (3H, s, cis and trans), 3.89-4.10 (2H, m), 4.13-4.93 (3H, m), 5.56(0.7H, s, trans) and 5.93 (0.3H, s, cis), 6.74-6.84 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.31-7.07 (2H, m), 7.64-7.38 (6H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.0.5H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 61.55; H, 5.13; N, 10.40.
実測値: C, 61.57; H, 5.26; N, 10.07.
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57-2.98 (2H, m), 3.35 and 3.42 (3H, s, trans and cis), 3.83 and 3.85 (3H, s, cis and trans), 3.89-4.10 (2H, m), 4.13-4.93 (3H, m), 5.56(0.7H, s, trans) and 5.93 (0.3H, s, cis), 6.74-6.84 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.31-7.07 (2H, m), 7.64-7.38 (6H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.0.5H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 61.55; H, 5.13; N, 10.40.
実測値: C, 61.57; H, 5.26; N, 10.07.
[実施例6] 2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド
(工程1) エチル 2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセテート
(工程1) エチル 2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセテート
[実施例3]の化合物3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイック アシッド(112 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 ml)に、ethyl 2-(4-ピペリジニル)アセテート (52 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(73 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(19.5 mg)を加え室温で4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン: メタノール=20:1)で精製し、標題化合物(103 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z : 592 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.20 (2.8H, m), 1.23-1.31 (4.2H, m), 1.64-1.83 (3.2H, m), 1.92-2.06 (1.4H, m), 2.16-2.32 (3H, m), 2.34-2.61 (5.2H, m), 2.68-2.84 (1H, m, trans), 2.87-3.10 (0.8H, m, cis), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 3.85-3.98 (1.4H, m), 4.09-4.23 (2.8H, m), 4.48-4.65 (1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.70-6.81 (1.4H, m), 6.87-6.96 (1.4H, m), 7.08-7.63 (11.2H, m).
MS (ESI) m/z : 592 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.20 (2.8H, m), 1.23-1.31 (4.2H, m), 1.64-1.83 (3.2H, m), 1.92-2.06 (1.4H, m), 2.16-2.32 (3H, m), 2.34-2.61 (5.2H, m), 2.68-2.84 (1H, m, trans), 2.87-3.10 (0.8H, m, cis), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 3.85-3.98 (1.4H, m), 4.09-4.23 (2.8H, m), 4.48-4.65 (1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.70-6.81 (1.4H, m), 6.87-6.96 (1.4H, m), 7.08-7.63 (11.2H, m).
エチル2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセテート (100 mg) のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(140 mg)を加え、70℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(82 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z : 564(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.23 (2.8H, m), 1.64-1.85 (4.2H, m), 1.91-2.07 (1.4H, m), 2.18-2.61 (8.2H, m), 2.68-2.85 (1H, m), 2.86-3.09 (0.8H, m), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.48-3.67 (0.4H, m, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 3.86-4.02 (0.8H, m, cis), 4.15-4.23 (1H, m, trans), 4.48-4.66 (1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m), 5.52 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.68-6.82 (1.4H, m), 6.96-6.87 (1.4H, m), 7.63-7.08 (11.2H, m).
元素分析値 C32H34ClNO6.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.67; H, 6.53; N, 2.36.
実測値: C, 67.91; H, 6.53; N, 1.99.
MS (ESI) m/z : 564(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.23 (2.8H, m), 1.64-1.85 (4.2H, m), 1.91-2.07 (1.4H, m), 2.18-2.61 (8.2H, m), 2.68-2.85 (1H, m), 2.86-3.09 (0.8H, m), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.48-3.67 (0.4H, m, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 3.86-4.02 (0.8H, m, cis), 4.15-4.23 (1H, m, trans), 4.48-4.66 (1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m), 5.52 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.68-6.82 (1.4H, m), 6.96-6.87 (1.4H, m), 7.63-7.08 (11.2H, m).
元素分析値 C32H34ClNO6.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.67; H, 6.53; N, 2.36.
実測値: C, 67.91; H, 6.53; N, 1.99.
[実施例7] 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(7−a)、 2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(7−b)、及び 2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(7−c)
[実施例1]の(工程7)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(1.68 g)を、CHIRALPAK OD(内径5cm x 50cm)を装着した高速液体クロマトグラフィー(Shimazu HPLC CR7Aplus, SCL-8A, FCV-100B, 20% 2-プロパノール-n-へキサン溶媒, 流速30 ml/min)を用い、光学分割を行った。保持時間45分をピークとするフラクションより2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(a)(510 mg)、保持時間52分をピークとするフラクションより2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(b)(235 mg)、及び保持時間66分をピークとするフラクションより2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(c)(419 mg)を得た。
[実施例8] 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(8−a)、及び2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(8−b)
(工程1) エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート、及び エチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
(工程1) エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート、及び エチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
[実施例1]の(工程7)で製造した2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (543 mg)のジクロロメタン溶液(15.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(12.7 mg)、トリエチルアミン(553 μl)、メタンスルホニルクロライド(154 μl)を加え、氷冷下1時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15.0 ml)とした。これにエチル(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(269 mg)、炭酸カリウム(549 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(489 mg)を加え、室温から70℃まで昇温しながら22.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、より極性の低いエチル2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(359 mg)および、より極性の高いエチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(262 mg)を得た。
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.74 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.4, 3.1 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.62 (7H, m).
エチル2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 4.11-4.23 (3H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.40 (1H, m), 7.40-7.61 (6H, m).
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.74 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.4, 3.1 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.62 (7H, m).
エチル2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 4.11-4.23 (3H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.40 (1H, m), 7.40-7.61 (6H, m).
(工程2a) 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(8−a)
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (354 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(3.0 ml - 3.0 ml - 3.0 ml)に炭酸カリウム(535 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、薄層クロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとへキサンより固化する事で、標題化合物 (335 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52-2.63 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m), 4.64-4.79 (1H, m), 4.87-4.99 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.27-7.55 (7H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.1.0H2O.0.2CH2Cl2.0.2n-へキサンとして
計算値: C, 59.68; H, 5.29; N, 9.73.
実測値: C, 60.00; H, 5.10; N, 9.45.
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52-2.63 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m), 4.64-4.79 (1H, m), 4.87-4.99 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.27-7.55 (7H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.1.0H2O.0.2CH2Cl2.0.2n-へキサンとして
計算値: C, 59.68; H, 5.29; N, 9.73.
実測値: C, 60.00; H, 5.10; N, 9.45.
(工程2b) 2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(8−b)
エチル 2-(1-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(250 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 2.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(196 mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとへキサンより固化する事で、標題化合物 (149 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.82 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.10-4.32 (2H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.65-6.68 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.02-7.13 (1H, m), 7.45-7.19 (7H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.1.5H2O.0.2CHCl3.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 57.52; H, 5.14; N, 9.65.
実測値: C, 57.51; H, 4.87; N, 9.64.
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.82 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.10-4.32 (2H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.65-6.68 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.02-7.13 (1H, m), 7.45-7.19 (7H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O5.1.5H2O.0.2CHCl3.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 57.52; H, 5.14; N, 9.65.
実測値: C, 57.51; H, 4.87; N, 9.64.
[実施例9] 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド(9−a)、及び2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド(9−b)
(工程1) エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート 及び エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセテート
(工程1) エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート 及び エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセテート
[実施例1]の(工程7)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (181 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(4.2 mg)、トリエチルアミン(185 μl)、メタンスルホニルクロライド(51.2 μl)を加え、氷冷下1.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)とした。これにエチル2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート(89 mg)、炭酸カリウム(183 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(163 mg)を加え、70℃で15時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、より極性の低いエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート (96 mg, cis : trans = 0.4 : 1)および、より極性の高いエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート (76 mg, cis : trans = 0.3 : 1)を得た。
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 548 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m, cis and trans), 1.89-2.02 (0.8H, m, cis), 2.50-2.60 (1H, m, trans), 2.69-2.81 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.74 (2H, s, trans), 3.75 (0.8H, s, cis), 3.84-3.86 (4.2H, m, cis and trans), 4.11-4.27 (4.6H, m), 4.34-4.43 (1H, m, trans), 4.52-4.60 (1H, m, trans), 4.87-4.93 (0.4H, m, cis), 5.56 (1H, s), 5.93 (0.4H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.78-6.81 (0.4H, m, cis), 6.89-7.01 (1.4H, m), 7.11-7.17 (0.4H, m, cis), 7.33-7.19 (2H, m, trans), 7.35-7. 61 (8.4H, m), 7.88 (0.4H, s, cis), 7.99 (1H, s, trans).
エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 548 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (3.9H, m, cis and trans), 1.82-2.05 (0.6H, m, cis), 2.53-2.63 (1H, m, trans), 2.69-2.81 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1H, s, cis), 3.71-3.91 (6.5H, m), 4.10-4.30 (3.9H, m), 4.33-4.42 (1H, m, trans), 4.49-4.58 (1H, m, trans), 4.82-4.93 (0.3H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.94 (0.3H, s, cis), 6.70-6.84 (1.3H, m, trans), 6.89-7.01 (1.3H, m), 7.09-7.34 (2.6H, m), 7.36-7.60 (7.8H, m), 7.80-7.83 (1.3H, m).
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 548 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m, cis and trans), 1.89-2.02 (0.8H, m, cis), 2.50-2.60 (1H, m, trans), 2.69-2.81 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.74 (2H, s, trans), 3.75 (0.8H, s, cis), 3.84-3.86 (4.2H, m, cis and trans), 4.11-4.27 (4.6H, m), 4.34-4.43 (1H, m, trans), 4.52-4.60 (1H, m, trans), 4.87-4.93 (0.4H, m, cis), 5.56 (1H, s), 5.93 (0.4H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.78-6.81 (0.4H, m, cis), 6.89-7.01 (1.4H, m), 7.11-7.17 (0.4H, m, cis), 7.33-7.19 (2H, m, trans), 7.35-7. 61 (8.4H, m), 7.88 (0.4H, s, cis), 7.99 (1H, s, trans).
エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 548 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (3.9H, m, cis and trans), 1.82-2.05 (0.6H, m, cis), 2.53-2.63 (1H, m, trans), 2.69-2.81 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1H, s, cis), 3.71-3.91 (6.5H, m), 4.10-4.30 (3.9H, m), 4.33-4.42 (1H, m, trans), 4.49-4.58 (1H, m, trans), 4.82-4.93 (0.3H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.94 (0.3H, s, cis), 6.70-6.84 (1.3H, m, trans), 6.89-7.01 (1.3H, m), 7.09-7.34 (2.6H, m), 7.36-7.60 (7.8H, m), 7.80-7.83 (1.3H, m).
(工程2a) 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド(9−a)
エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート (95 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(1.0 ml - 2.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(143 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (75 mg, cis : trans = 0.3 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 520 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.98 (0.6H, m, cis), 2.35-2.79 (2H, m, trans), 3.32 (3H, s, trans), 3.37 (0.9H, s, cis), 3.53-3.69 (2.6H, m), 3.78-3.82 (3.9H, m), 3.99-4.31 (2.6H, m), 4.43-4.57 (1H, m, trans), 4.84-4.94 (0.3H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.88 (0.3H, s, cis), 6.67-6.80 (1.3H, m), 6.83-6.92 (1.3H, m), 7.00-7.54 (10.4H, m), 8.12-8.40 (1.3H, m).
元素分析値 C28H26ClN3O5.1.00H2O.0.2CHCl3として
計算値: C, 60.28; H, 5.06; N, 7.48.
実測値: C, 60.11; H, 4.93; N, 7.10.
MS (ESI) m/z: 520 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.98 (0.6H, m, cis), 2.35-2.79 (2H, m, trans), 3.32 (3H, s, trans), 3.37 (0.9H, s, cis), 3.53-3.69 (2.6H, m), 3.78-3.82 (3.9H, m), 3.99-4.31 (2.6H, m), 4.43-4.57 (1H, m, trans), 4.84-4.94 (0.3H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.88 (0.3H, s, cis), 6.67-6.80 (1.3H, m), 6.83-6.92 (1.3H, m), 7.00-7.54 (10.4H, m), 8.12-8.40 (1.3H, m).
元素分析値 C28H26ClN3O5.1.00H2O.0.2CHCl3として
計算値: C, 60.28; H, 5.06; N, 7.48.
実測値: C, 60.11; H, 4.93; N, 7.10.
(工程2b) 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド(9−b)
2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセテート (75 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(113 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (63 mg, cis : trans = 0.3 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 520 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.48 (1.6H, m), 2.60-2.73 (1H, m, trans), 3.32 (3H, s, trans), 3.37 (0.9H, s, cis), 3.52-3.71 (2.6H, m), 3.79 (0.9H, s, cis), 3.80 (3H, s, trans), 3.92-4.09 (0.6H, m), 4.15-4.24 (2H, m, trans), 4.33-4.52 (1H, m, trans), 4.82-4.91 (0.3H, m), 5.51 (1H, s, trans), 5.90 (0.3H, s, cis), 6.68-7.23 (3.9H, m), 7.28-7.57 (9.1H, m), 7.75-7.61 (1.3H, m).
元素分析値 C28H26ClN3O5.1.50H2O.0.2CHCl3として
計算値: C, 59.33; H, 5.16; N, 7.36.
実測値: C, 59.09; H, 4.80; N, 6.99.
MS (ESI) m/z: 520 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.48 (1.6H, m), 2.60-2.73 (1H, m, trans), 3.32 (3H, s, trans), 3.37 (0.9H, s, cis), 3.52-3.71 (2.6H, m), 3.79 (0.9H, s, cis), 3.80 (3H, s, trans), 3.92-4.09 (0.6H, m), 4.15-4.24 (2H, m, trans), 4.33-4.52 (1H, m, trans), 4.82-4.91 (0.3H, m), 5.51 (1H, s, trans), 5.90 (0.3H, s, cis), 6.68-7.23 (3.9H, m), 7.28-7.57 (9.1H, m), 7.75-7.61 (1.3H, m).
元素分析値 C28H26ClN3O5.1.50H2O.0.2CHCl3として
計算値: C, 59.33; H, 5.16; N, 7.36.
実測値: C, 59.09; H, 4.80; N, 6.99.
[実施例1]の(工程6)で製造したエチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート (200 mg)の1,4-ジオキサン溶液(8.0 ml)に、蒸留水(2.0 ml)と濃塩酸(4.0 ml)を氷冷下で加え、65℃で12.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をへキサン−ジクロロメタンより固化した。得られた固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(188 mg)を得た
MS (ESI) m/z : 425(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06-3.13 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92-6.96 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.39-7.63 (6H, m).
元素分析値 C24H21ClF3O5.1.0H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 65.44; H, 5.45.
実測値: C, 65.54; H, 5.67.
MS (ESI) m/z : 425(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06-3.13 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92-6.96 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.39-7.63 (6H, m).
元素分析値 C24H21ClF3O5.1.0H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 65.44; H, 5.45.
実測値: C, 65.54; H, 5.67.
[実施例11] 2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセティック アシッド
(工程1) tert-ブチル 2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート
(工程1) tert-ブチル 2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート
[実施例10]の化合物2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド (180 mg)のジクロロメタン溶液(18 ml)に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(162 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(65 mg)、tert-ブチル 2-(4-ピペリジニルオキシ)アセテート(109 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)と薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(166 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 622 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.51-1.73 (3H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.34 and 3.35 (3H, s), 3.57-3.69 (1H, m), 3.83 and 3.84 (3H, s), 3.85-4.06 (3H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.29-5.30 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.66-6.71 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.10-7.61 (8H, m).
MS (ESI) m/z : 622 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.51-1.73 (3H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.34 and 3.35 (3H, s), 3.57-3.69 (1H, m), 3.83 and 3.84 (3H, s), 3.85-4.06 (3H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.29-5.30 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.66-6.71 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.10-7.61 (8H, m).
tert-ブチル 2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート (131 mg) のジクロロメタン溶液(60.0 ml)に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(6.0 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、ジクロロメタン−へキサンより固化した。得られた固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(119 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.74 (3H, m), 1.78-2.00 and 2.13-2.29 (2H, m), 2.58-2.68 and 2.81-2.92 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.03-4.17 (3H, m), 4.78-4.88 and 5.08-5.15 (1H, m), 5.54-5.58 and 5.88-5.92 (1H, m), 6.64-6.98 (2H, m), 7.04-7.63 (8H, m).
元素分析値 C31H32ClN1O7.0.5H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 65.03; H, 5.94; N, 2.40.
実測値: C, 64.82; H, 6.09; N, 2.33.
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.74 (3H, m), 1.78-2.00 and 2.13-2.29 (2H, m), 2.58-2.68 and 2.81-2.92 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.03-4.17 (3H, m), 4.78-4.88 and 5.08-5.15 (1H, m), 5.54-5.58 and 5.88-5.92 (1H, m), 6.64-6.98 (2H, m), 7.04-7.63 (8H, m).
元素分析値 C31H32ClN1O7.0.5H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 65.03; H, 5.94; N, 2.40.
実測値: C, 64.82; H, 6.09; N, 2.33.
[実施例12] 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド
(工程1) 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセトアルデヒド
(工程1) 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセトアルデヒド
[実施例7]で製造した化合物(a)、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (302 mg)とトリエチルアミン(614 μl)のジメチルスルホキシド溶液(6.0 ml)に、室温で三酸化硫黄ピリジン錯体(358 mg)を少しずつ加え、0.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(226 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94-3.02 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36-7.64 (6H, m), 9.93-9.95 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 409 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94-3.02 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36-7.64 (6H, m), 9.93-9.95 (1H, m).
2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセトアルデヒド(220 mg)、無水リン酸に水素ナトリウム無水リン酸ニ水素ナトリウム(65 mg)、2-メチル-2-ブテン(257μl)のtert-ブタノール−水混合溶液(4.0 ml - 1.0 ml)に、氷冷下で亜塩素酸ナトリウム(80%, 122 mg)の水溶液(2.0 ml)を加え、そのまま15分間攪拌した。1規定塩酸を加えて反応溶液を弱酸性(pH 4)にし、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、標題化合物 (151 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 425 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.14 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 5.58 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40-7.63 (6H, m).
元素分析値 C24H21ClO5.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.25; H, 5.64.
実測値: C, 67.43; H, 5.54.
MS (ESI) m/z: 425 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.14 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 5.58 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40-7.63 (6H, m).
元素分析値 C24H21ClO5.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.25; H, 5.64.
実測値: C, 67.43; H, 5.54.
[実施例13] 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド
(工程1) tert-ブチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
(工程1) tert-ブチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
[実施例12]の化合物2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド(100 mg)のジクロロメタン溶液(7.0 ml)に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(90 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(36 mg)、tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート (61 mg)を加え、室温で15.5時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタンと蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(142 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 606 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.81 (1H, m), 1.90-2.06 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.53-2.71 (1H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 2.97-3.17 (1H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.01-4.15 (2H, m), 4.60-4.69 (1H, m), 4.74-4.90 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.65-6.71 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.59 (7H, m).
MS (ESI) m/z : 606 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.81 (1H, m), 1.90-2.06 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.53-2.71 (1H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 2.97-3.17 (1H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.01-4.15 (2H, m), 4.60-4.69 (1H, m), 4.74-4.90 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.65-6.71 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.59 (7H, m).
(工程2) 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド
tert-ブチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (140 mg) のジクロロメタン溶液(6.0 ml)に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5 ml)を加え、室温で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、ジクロロメタン−へキサンより固化した。得られた固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(127 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 550(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.34 (2H, m), 1.40-1.87 (3H, m), 1.96-2.35 (2H, m), 2.38-2.82 (1H, m), 2.82-3.19 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.99-4.15 (1H, m), 4.47-4.91 (2H, m), 5.51-5.61 (1H, m), 6.64-6.83 (1H, m), 6.88-6.97 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.21-7.61 (7H, m).
元素分析値 C31H32ClNO6.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.23; H, 6.34; N, 2.41.
実測値: C, 67.29; H, 6.27; N, 2.39.
MS (ESI) m/z : 550(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.34 (2H, m), 1.40-1.87 (3H, m), 1.96-2.35 (2H, m), 2.38-2.82 (1H, m), 2.82-3.19 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.99-4.15 (1H, m), 4.47-4.91 (2H, m), 5.51-5.61 (1H, m), 6.64-6.83 (1H, m), 6.88-6.97 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.21-7.61 (7H, m).
元素分析値 C31H32ClNO6.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.23; H, 6.34; N, 2.41.
実測値: C, 67.29; H, 6.27; N, 2.39.
[実施例14] 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド
(工程1) (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール
(工程1) (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール (283 mg)を濃塩酸、蒸留水、アセトンからなる混合溶液(1.0 ml - 1.4 ml - 7.5 ml)に溶解した。この混合溶液に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(112mg)を加え、そのまま5分間攪拌した。この氷冷下の反応溶液にヨウ化カリウム(321 mg)を加え、室温まで昇温しながら17時間攪拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(8.0 ml)、酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 371 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.04-6.07 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 371 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.04-6.07 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m).
(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール(225 mg)のジクロロメタン溶液(12 ml)に、二酸化マンガン(592 mg)を加え、65℃で12.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(185 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 387 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.74-6.80 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 387 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.74-6.80 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m).
窒素雰囲気下で、(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノン(175 mg)の1,2-ジメトキシエタン−メタノール混合溶液(5.0 ml - 5.0 ml)に、2-ホルミルフェニルホウ酸(92 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 mg)、フッ化セシウム(206 mg)を加え、60℃で16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(163 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 365 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 9.80-9.85 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 365 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 9.80-9.85 (1H, m).
窒素雰囲気下で4'-クロロ-2'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド(157 mg)のトルエン溶液(4.5 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(225 mg)を加え、加熱還流下で13時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(185 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.32 (3H, m), 2.07 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.17-4.24 (1H, m), 6.18-6.34 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.60-7.62 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 435 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.32 (3H, m), 2.07 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.17-4.24 (1H, m), 6.18-6.34 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.60-7.62 (1H, m).
エチル (E)-3-[4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2-プロペノエート(180 mg)のメタノール溶液(8.0 ml)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(31 mg)を加え、室温で3.5時間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム(31 mg)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、エチル(E)-3-{4'-クロロ-2'-[ヒドロキシ(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエートの粗製生物を得た。これをエタノール溶液(8.0 ml)とし、炭酸カリウム(113 mg)を加え、室温で14時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(124 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.28 (3H, m), 1.63 (3H, s), 2.98-3.05 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.14-4.23 (2H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.66-6.67 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.36-7.61 (6H, m).
MS (ESI) m/z: 437 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.28 (3H, m), 1.63 (3H, s), 2.98-3.05 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.14-4.23 (2H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.66-6.67 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.36-7.61 (6H, m).
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート(109 mg)の1,4-ジオキサン溶液(4.0 ml)に、蒸留水(2.0 ml)と濃塩酸(2.0 ml)を氷冷下で加え、60℃で19時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(102 mg)を得た
MS (ESI) m/z : 409(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 3.07-3.15 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.74-4.79 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.67-6.70 (1H, m), 6.83-6.88 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.377.61 (6H, m).
元素分析値 C24H21ClO4.として
計算値: C, 70.50; H, 5.18.
実測値: C, 70.37; H, 5.46.
MS (ESI) m/z : 409(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 3.07-3.15 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.74-4.79 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.67-6.70 (1H, m), 6.83-6.88 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.377.61 (6H, m).
元素分析値 C24H21ClO4.として
計算値: C, 70.50; H, 5.18.
実測値: C, 70.37; H, 5.46.
[実施例15] 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール
(工程1) 4-(トリメチルスタンニル)ニコチンアルデヒド
(工程1) 4-(トリメチルスタンニル)ニコチンアルデヒド
トリメチルエチレンジアミン(2.18 ml)のテトラヒドロフラン溶液(70 ml)に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/l へキサン溶液, 9.87 ml)を滴下し、そのまま15分間攪拌した。この溶液に、ニコチンアルデヒド (1.50 g)を-78℃で滴下し、-45℃まで緩やかに30分かけて昇温した。この反応溶液に、-45℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/l へキサン溶液, 18.0 ml)を滴下し、同温で3時間攪拌した。この反応溶液を再び-78℃まで冷却し、塩化(トリメチル)スズ(5.86 g)を加え、室温まで昇温しながら1時間攪拌した。飽和食塩水とジエチルエーテルを反応溶液に加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール = 30 :1)で精製し、標題化合物(1.84 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32 (9H, s), 7.58-7.74 (1H, m), 8.69-8.74 (1H, m), 8.94-9.00 (1H, m), 10.11-10.08 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32 (9H, s), 7.58-7.74 (1H, m), 8.69-8.74 (1H, m), 8.94-9.00 (1H, m), 10.11-10.08 (1H, m).
窒素雰囲気下で、[実施例1]の(工程2)で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (250 mg, 0.62 mm ol)の1,4-ジオキサン溶液(6.0 ml)に、酸化銀(I) (216 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、4-(トリメチルスタンニル)ニコチンアルデヒド(218 mg)を加え、100℃で14.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(86 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 382 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.57-8.68 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.96 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 382 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.57-8.68 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.96 (1H, s).
窒素雰囲気下で4-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]ニコチンアルデヒド (808 mg)のトルエン溶液(21 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1475 mg)を加え、80℃で9時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB-L)で精製し、標題化合物(956 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 452 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.37 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17-4.32 (3H, m), 6.35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 452 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.37 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17-4.32 (3H, m), 6.35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
エチル (E)-3-{4-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-ピリジニル}-2-エチルプロペノエート (1.02 g)のエタノール溶液(15 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(154 mg)を加え、0℃で1.5時間攪拌した。M/15リン酸緩衝溶液を加えてpH 7とした後、酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(780 mg)をアトロプ異性体混合物として得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (3H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 3.36 and 3.38 (3H, s), 3.77 and 3.81 (3H, s), 4.05-4.26 (2H, m), 5.65-5.69 and 5.75-5.78 (1H, m), 6.08 and 6.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.37-6.41 (0.5H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.40-7.55 (1.5H, m), 7.65-7.67 and 7.76-7.77 (1H, m), 8.44 and 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.74-8.76 and 8.89-8.91 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (3H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 3.36 and 3.38 (3H, s), 3.77 and 3.81 (3H, s), 4.05-4.26 (2H, m), 5.65-5.69 and 5.75-5.78 (1H, m), 6.08 and 6.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.37-6.41 (0.5H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.40-7.55 (1.5H, m), 7.65-7.67 and 7.76-7.77 (1H, m), 8.44 and 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.74-8.76 and 8.89-8.91 (1H, m).
エチル (E)-3-(4-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-3-ピリジニル)-2-プロペノエート (778 mg)のエタノール溶液(17 ml)に、炭酸カリウム(948 mg)を加え、80℃で48時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB-L)により精製し、標題化合物(356 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (1.5H, t, J = 7.1 Hz, cis), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, trans), 2.31-2.38 (0.5H, m, cis), 2.56-2.65 (0.5H, m, cis), 3.07-3.14 (1H, m, trans), 3.21-3.29 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.46 (1.5H, s, cis), 3.83 (1.5H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 4.06-4.12 (1H, m, cis), 4.13-4.26 (2H, m, trans), 4.79-4.84 (1H, m, trasn) and 5.48-5.56 (0.5H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans) and 5.94 (0.5H, s, cis), 6.72-6.77 (1H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41-7.54 (4.5H, m), 8.60 (0.5H, s, cis) and 8.67 (1H, s, trans), 8.73-8.75 (0.5H, m, cis) and 8.78-8.80 (1H, m, trans).
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (1.5H, t, J = 7.1 Hz, cis), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, trans), 2.31-2.38 (0.5H, m, cis), 2.56-2.65 (0.5H, m, cis), 3.07-3.14 (1H, m, trans), 3.21-3.29 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.46 (1.5H, s, cis), 3.83 (1.5H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 4.06-4.12 (1H, m, cis), 4.13-4.26 (2H, m, trans), 4.79-4.84 (1H, m, trasn) and 5.48-5.56 (0.5H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans) and 5.94 (0.5H, s, cis), 6.72-6.77 (1H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41-7.54 (4.5H, m), 8.60 (0.5H, s, cis) and 8.67 (1H, s, trans), 8.73-8.75 (0.5H, m, cis) and 8.78-8.80 (1H, m, trans).
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]アセテート (355 mg)のテトラヒドロフラン溶液(8.0 ml)を-20℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(65 mg)を加え、-10℃まで昇温しながら1.5時間攪拌した。反応溶液に1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(64.5 μl)と蒸留水(129 μl)、ジエチルエーテルを加え、室温で15分間攪拌した。これをセライト545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(313 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 412 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.73 (0.5H, m, cis), 1.79-1.88 (0.5H, m, cis), 2.21-2.32 (1H, m, trans), 2.54-2.69 (1H, m, trans), 3.40 (3H, s, trans), 3.48 (1.5H, s, cis), 3.72-3.81 (1H, m, cis), 3.84 (1.5H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.96-4.04 (2H, m, trans), 4.49-4.56 (1H, m, trans), 5.27-5.32 (0.5H, m, cis), 5.56 (1H, s, trans), 5.97 (0.5H, s, cis), 6.78-6.80 (1H, m, trans), 6.85-6.88 (0.5H, m, cis), 6.90-6.93 (0.5H, m, cis), 6.94-7.00 (1H, m, trans), 7.03-7.07 (0.5H, m cis), 7.09-7.14 (0.5H, m, cis), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.26-7.29 (1H, m), 7.38-7.57 (4.5H, m), 8.58 (0.5H, s, cis), 8.71 (0.5H, d, J = 5.1 Hz) and 8.79 (1H, d, J = 5.1 Hz, trans), 8.78 (1H, s, trans).
元素分析値 C23H22ClNO4として
計算値: C, 67.07; H, 5.38; N, 3.40.
実測値: C, 69.99; H, 5.45; N, 3.22.
MS (ESI) m/z: 412 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.73 (0.5H, m, cis), 1.79-1.88 (0.5H, m, cis), 2.21-2.32 (1H, m, trans), 2.54-2.69 (1H, m, trans), 3.40 (3H, s, trans), 3.48 (1.5H, s, cis), 3.72-3.81 (1H, m, cis), 3.84 (1.5H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.96-4.04 (2H, m, trans), 4.49-4.56 (1H, m, trans), 5.27-5.32 (0.5H, m, cis), 5.56 (1H, s, trans), 5.97 (0.5H, s, cis), 6.78-6.80 (1H, m, trans), 6.85-6.88 (0.5H, m, cis), 6.90-6.93 (0.5H, m, cis), 6.94-7.00 (1H, m, trans), 7.03-7.07 (0.5H, m cis), 7.09-7.14 (0.5H, m, cis), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.26-7.29 (1H, m), 7.38-7.57 (4.5H, m), 8.58 (0.5H, s, cis), 8.71 (0.5H, d, J = 5.1 Hz) and 8.79 (1H, d, J = 5.1 Hz, trans), 8.78 (1H, s, trans).
元素分析値 C23H22ClNO4として
計算値: C, 67.07; H, 5.38; N, 3.40.
実測値: C, 69.99; H, 5.45; N, 3.22.
[実施例16] 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック アシッド
(工程1) エチル 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
(工程1) エチル 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
[実施例15]の(工程6)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール (110 mg)のジクロロメタン溶液(3.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(2.6 mg)、トリエチルアミン(112 μl)、メタンスルホニルクロライド(31 μl)を加え、氷冷下2時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチルメタンスルホネートの粗製生物を得た。エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(46 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 ml)に、氷冷下で水素化ナトリウム(純度55%, 13 mg)を加え、室温で45分間攪拌した。この溶液に氷冷下で先の粗製生物とヨウ化テトラブチルアンモニウム(99 mg)を加え、室温で18時間、更に70℃で2時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、標題化合物(121 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 534 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.36 (4.5H, m), 1.94-2.13 (1H, m, cis), 2.60-2.70 (1H, m, trans), 2.78-2.90 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.47 (1.5H, s, cis), 3.85(1.5H, s, cis) and 3.86 (3H, s, trans), 4.14-4.34 (5H, m), 4.37-4.48 (1H, m, trans), 4.53-4.63 (1H, m, trans), 4.91-5.02 (0.5H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.92 (0.5H, s, cis), 6.76-6.85 (1.5H, m), 6.92-7.01 (1.5H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.37 (2H, m), 7.39-7.57 (5H, m), 7.81 (0.5H, s), 7.84-7.92 (2.5H, m), 8.49 (0.5H, s), 8.69-8.74 (1.5H, m), 8.81-8.78 (0.5H, m).
MS (ESI) m/z: 534 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.36 (4.5H, m), 1.94-2.13 (1H, m, cis), 2.60-2.70 (1H, m, trans), 2.78-2.90 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.47 (1.5H, s, cis), 3.85(1.5H, s, cis) and 3.86 (3H, s, trans), 4.14-4.34 (5H, m), 4.37-4.48 (1H, m, trans), 4.53-4.63 (1H, m, trans), 4.91-5.02 (0.5H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.92 (0.5H, s, cis), 6.76-6.85 (1.5H, m), 6.92-7.01 (1.5H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.37 (2H, m), 7.39-7.57 (5H, m), 7.81 (0.5H, s), 7.84-7.92 (2.5H, m), 8.49 (0.5H, s), 8.69-8.74 (1.5H, m), 8.81-8.78 (0.5H, m).
(工程2) 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック アシッド
エチル 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート (119 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 2.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(246 mg)を加え、70℃で4時間攪拌、80℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、M/15リン酸緩衝溶液とクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (52 mg, cis : trans = 0.5 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 506 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.13 (1H, m, cis), 2.60-2.73 (1H, m, trans), 2.77-2.93 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.47 (1.5H, s, cis), 3.82-3.88(4.5H, m), 4.09-4.34 (2H, m), 4.37-4.65 (2H, m), 4.92-5.02 (0.5H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.92 (0.5H, s, cis), 6.78-6.86 (1.5H, m), 6.91-7.00 (1.5H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.86-7.92 (1.5H, m), 8.07 (1H, s), 8.50-8.52 (0.5H, m), 8.70-8.72 (0.5H, m), 8.81-8.78 (2H, m).
元素分析値 C27H24ClN3O5.1.5H2O.0.75CHCl3として
計算値: C, 53.54; H, 4.49; N, 6.75.
実測値: C, 53.51; H, 4.17; N, 6.95.
MS (ESI) m/z: 506 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.13 (1H, m, cis), 2.60-2.73 (1H, m, trans), 2.77-2.93 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.47 (1.5H, s, cis), 3.82-3.88(4.5H, m), 4.09-4.34 (2H, m), 4.37-4.65 (2H, m), 4.92-5.02 (0.5H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.92 (0.5H, s, cis), 6.78-6.86 (1.5H, m), 6.91-7.00 (1.5H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.86-7.92 (1.5H, m), 8.07 (1H, s), 8.50-8.52 (0.5H, m), 8.70-8.72 (0.5H, m), 8.81-8.78 (2H, m).
元素分析値 C27H24ClN3O5.1.5H2O.0.75CHCl3として
計算値: C, 53.54; H, 4.49; N, 6.75.
実測値: C, 53.51; H, 4.17; N, 6.95.
[実施例17] 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(17−a)、及び2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(17−b)
(工程1) エチル 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート 及び エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
(工程1) エチル 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート 及び エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
[実施例15]の(工程6)で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール (140 mg)のジクロロメタン溶液(4.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(3.2 mg)、トリエチルアミン(142 μl)、メタンスルホニルクロライド(39 μl)を加え、氷冷下1.5時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)とした。これにエチル(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(69 mg)、炭酸カリウム(140 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(125 mg)を加え、40℃で15時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、より極性の低いエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (96 mg, cis : trans = 1 : 1)および、より極性の高いエチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (41 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 550 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (6H, m), 2.15-2.23 (2H, m, cis), 2.73-2.83 (1H, m, trans), 2.96-3.07 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.08-4.23 (4H, m), 4.27-4.33 (1H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 4.88-4.97 (1H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.34-7.57 (7H, m), 8.54 (1H, s), 8.71-8.75 (2H, m), 8.82-8.79 (1H, m).
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 550 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (4.5H, m), 1.96-2.19 (1H, m, cis), 2.69-2.79 (1H, m, trans), 2.89-3.02 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.46 (1.5H, s, cis), 3.85-3.87 (4.5H, m), 3.89-3.96 (1H, m, cis), 3.98-4.01 (2H, m, trans), 4.12-4.24 (3H, m), 4.26-4.32 (1H, m, trans), 4.37-4.55 (1H, m, cis), 4.59-4.68 (1H, m, trans), 4.72-4.80 (1H, m, trans), 5.00-5.06 (0.5H, m, cis), 5.56 (1H, s, trans), 5.94 (0.5H, s, cis), 6.78-6.85 (1.5H, m), 6.93-7.00 (1.5H, m), 7.06-7.26 (3H, m), 7.42-7.58 (5H, m), 8.01-8.03 (0.5H, m), 8.52 (0.5H, s), 8.71-8.75 (1.5H, m), 8.83-8.80 (1H, m).
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 550 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (6H, m), 2.15-2.23 (2H, m, cis), 2.73-2.83 (1H, m, trans), 2.96-3.07 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.08-4.23 (4H, m), 4.27-4.33 (1H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 4.88-4.97 (1H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.34-7.57 (7H, m), 8.54 (1H, s), 8.71-8.75 (2H, m), 8.82-8.79 (1H, m).
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 550 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (4.5H, m), 1.96-2.19 (1H, m, cis), 2.69-2.79 (1H, m, trans), 2.89-3.02 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.46 (1.5H, s, cis), 3.85-3.87 (4.5H, m), 3.89-3.96 (1H, m, cis), 3.98-4.01 (2H, m, trans), 4.12-4.24 (3H, m), 4.26-4.32 (1H, m, trans), 4.37-4.55 (1H, m, cis), 4.59-4.68 (1H, m, trans), 4.72-4.80 (1H, m, trans), 5.00-5.06 (0.5H, m, cis), 5.56 (1H, s, trans), 5.94 (0.5H, s, cis), 6.78-6.85 (1.5H, m), 6.93-7.00 (1.5H, m), 7.06-7.26 (3H, m), 7.42-7.58 (5H, m), 8.01-8.03 (0.5H, m), 8.52 (0.5H, s), 8.71-8.75 (1.5H, m), 8.83-8.80 (1H, m).
(工程2a) 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(17−a)
エチル 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (50 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(0.5 ml - 0.5 ml - 0.5 ml)に炭酸カリウム(75 mg)を加え、80℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールとAmberlite IR-120Bを加えて攪拌し、pH 5へと調整した。この溶液を濾過し、メタノールで充分に洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (47 mg, cis : trans = 1 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 522 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.15 (2H, m, cis), 2.60-2.75 (1H, m, trans), 2.81-2.95 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23-4.80 (4H, m), 4.90-5.06 (2H, m), 5.50 (1H, s, trans), 5.86 (1H, s, cis), 6.72-6.80 (2H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.03-7.20 (3H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, s), 8.57-8.61 (1H, m), 8.66 (1H, s), 8.73-8.69 (1H, m).
元素分析値 C26H24ClN5O5.1.25H2O.0.25CHCl3として
計算値: C, 54.90; H, 4.69; N, 12.19.
実測値: C, 54.86; H, 4.69; N, 11.89.
MS (ESI) m/z: 522 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.15 (2H, m, cis), 2.60-2.75 (1H, m, trans), 2.81-2.95 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23-4.80 (4H, m), 4.90-5.06 (2H, m), 5.50 (1H, s, trans), 5.86 (1H, s, cis), 6.72-6.80 (2H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.03-7.20 (3H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, s), 8.57-8.61 (1H, m), 8.66 (1H, s), 8.73-8.69 (1H, m).
元素分析値 C26H24ClN5O5.1.25H2O.0.25CHCl3として
計算値: C, 54.90; H, 4.69; N, 12.19.
実測値: C, 54.86; H, 4.69; N, 11.89.
(工程2b) 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(17−b)
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (41 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(0.5 ml - 0.5 ml - 0.5 ml)に炭酸カリウム(61 mg)を加え、80℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールとAmberlite IR-120Bを加えて攪拌し、pH 5へと調整した。この溶液を濾過し、メタノールで充分に洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (28 mg, cis : trans = 0.5 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 522 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27-2.37 (1H, m, cis), 2.66-2.81 (1H, m, trans), 2.91-3.05 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.51 (1.5H, s, cis), 3.85 (1.5H, s, cis), 3.86 (3H, s, trans), 3.95-4.15 (3H, m), 4.36-4.74 (4H, m), 5.11-5.20 (0.5H, m, cis), 5.50 (1H, s, trans), 6.15 (0.5H, s, cis), 6.82-6.84 (1H, m), 6.88-7.11 (3H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.60-7.68 (1.5H, m), 8.53-8.74 (3H, m).
元素分析値 C26H24ClN5O5.1.0H2O.0.25CHCl3として
計算値: C, 53.08; H, 4.45; N, 11.68.
実測値: C, 52.99; H, 4.51; N, 11.55.
MS (ESI) m/z: 522 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27-2.37 (1H, m, cis), 2.66-2.81 (1H, m, trans), 2.91-3.05 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.51 (1.5H, s, cis), 3.85 (1.5H, s, cis), 3.86 (3H, s, trans), 3.95-4.15 (3H, m), 4.36-4.74 (4H, m), 5.11-5.20 (0.5H, m, cis), 5.50 (1H, s, trans), 6.15 (0.5H, s, cis), 6.82-6.84 (1H, m), 6.88-7.11 (3H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.60-7.68 (1.5H, m), 8.53-8.74 (3H, m).
元素分析値 C26H24ClN5O5.1.0H2O.0.25CHCl3として
計算値: C, 53.08; H, 4.45; N, 11.68.
実測値: C, 52.99; H, 4.51; N, 11.55.
[実施例18] 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール(18−a)、及び2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール(18−b)
(工程1) 2-ピリジンカルボアルデヒド
(工程1) 2-ピリジンカルボアルデヒド
2-ピリジニルメタノール (5.11 g)のジクロロメタン溶液(50 ml)に、二酸化マンガン(23.95 g)を加え、室温で25時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジクロロメタンで充分洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.53 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.56 (1H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 8.79-8.82 (1H, m), 10.09-10.10 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.56 (1H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 8.79-8.82 (1H, m), 10.09-10.10 (1H, m).
窒素雰囲気下で、トリメチルエチレンジアミン(2.23 ml)のテトラヒドロフラン溶液(70 ml)に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/l へキサン溶液, 10.1 ml)を滴下し、そのまま15分間攪拌した。この溶液に、2-ピリジンカルボアルデヒド (1.53 g)を-78℃で滴下し、15分間攪拌した。-78℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/へキサン溶液, 18.3 ml)を滴下し、同温で4.5時間攪拌した。この-78℃の反応溶液に、塩化トリメチルスズ(5.99 g)を加え、0℃まで昇温しながら1時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチ = 8 :1)で精製し、標題化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22-0.39 (9H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.98-8.13 (1H, m), 8.73-8.78 (1H, m), 10.03-10.09 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22-0.39 (9H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.98-8.13 (1H, m), 8.73-8.78 (1H, m), 10.03-10.09 (1H, m).
窒素雰囲気下で、[実施例1]の(工程2)で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (3.34 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(83.0 ml)に、酸化銀(I) (1.92 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.58 g)、3-(トリメチルスタンニル)-2-ピリジンカルボアルデヒド(3.36 g)を加え、105℃で15.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.40 g)を得た。
MS (ESI) m/z: 382 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.72 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.69-8.72 (1H, m), 9.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 382 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.72 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.69-8.72 (1H, m), 9.98 (1H, s).
窒素雰囲気下で3-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2-ピリジンカルボアルデヒド(436 mg)のトルエン溶液(21 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(796 mg)を加え、80℃で14.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB-L)で精製し、標題化合物(471 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 452 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.31 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.17-4.25 (2H, m), 6.81-6.86 (1H, m), 6.91-6.99 (3H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.47-8.52 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 452 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.31 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.17-4.25 (2H, m), 6.81-6.86 (1H, m), 6.91-6.99 (3H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.47-8.52 (1H, m).
エチル (E)-3-{3-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2-ピリジニル}-2-プロペノエート(1.88 g)のエタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(20 ml - 30 ml)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(310 mg)を加え、0℃で4時間攪拌した。M/15リン酸緩衝溶液を加えてpH 8とした後、減圧下で溶媒を濃縮し、クロロホルムと蒸留水を加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(1.57 g)を得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.31 (3H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 5.68-5.72 (1H, m), 6.33-6.37 (0.5H, m), 6.68-6.75 (1.5H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 6.93-7.16 (3H, m), 7.21-7.50 (2H, m), 7.62-7. 77 (2H, m), 8.58-8.63 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.31 (3H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 5.68-5.72 (1H, m), 6.33-6.37 (0.5H, m), 6.68-6.75 (1.5H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 6.93-7.16 (3H, m), 7.21-7.50 (2H, m), 7.62-7. 77 (2H, m), 8.58-8.63 (1H, m).
(工程6) エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート 及び エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-アセテートイル]アセテート
窒素雰囲気下、エチル (E)-3-(3-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-2-ピリジニル)-2-プロペノエート(1.57 g)のエタノール溶液(2.0 ml)に、炭酸カリウム(1.91 g)を加え、45℃で22時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)により精製し、より極性の低いエチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート(969 mg)と、より極性の高いエチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-アセテートイル]アセテート(238 mg)を得た。
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.20 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.75-6.77 (0.5H, m), 6.91-6.96 (1.5H, m), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m).
エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.26 (3H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m).
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.20 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.75-6.77 (0.5H, m), 6.91-6.96 (1.5H, m), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m).
エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.26 (3H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m).
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート(90 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 ml)を-30℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(16.4 mg)を加え、-10℃まで昇温しながら4時間攪拌した。更に水素化アルミニウムリチウム(8.2 mg)を加え、10℃まで緩やかに昇温しながら1時間攪拌した。反応溶液に1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(16 μl)と蒸留水(32 μl)、ジエチルエーテルを加え、室温で15分間攪拌した。これをセライト
545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(82 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.60 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.68-8.71 (1H, m).
元素分析値 C23H22ClNO4.0.25H2Oとして
計算値: C, 66.34; H, 5.45; N, 3.36.
実測値: C, 66.59; H, 5.76; N, 3.17.
545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(82 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.60 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.68-8.71 (1H, m).
元素分析値 C23H22ClNO4.0.25H2Oとして
計算値: C, 66.34; H, 5.45; N, 3.36.
実測値: C, 66.59; H, 5.76; N, 3.17.
エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート(237 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 ml)を-15℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(43 mg)を加え、-10℃まで昇温しながら1.5時間攪拌した。反応溶液に1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(43 μl)と蒸留水(86 μl)、ジエチルエーテルを加え、室温で5分間攪拌した。これをセライト545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(204 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 412 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.28 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.66-3.90 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.30-5.35 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 7.33-7.48 (3H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.56-8.59 (1H, m).
元素分析値 C23H22ClNO4.0.25H2Oとして
計算値: C, 66.34; H, 5.45; N, 3.36.
実測値: C, 66.67; H, 5.80; N, 3.12.
MS (ESI) m/z: 412 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.28 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.66-3.90 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.30-5.35 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 7.33-7.48 (3H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.56-8.59 (1H, m).
元素分析値 C23H22ClNO4.0.25H2Oとして
計算値: C, 66.34; H, 5.45; N, 3.36.
実測値: C, 66.67; H, 5.80; N, 3.12.
[実施例19]で製造した化合物(a)、2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール(148 mg)のジクロロメタン溶液(3.5 ml)に、室温で3-クロロ過安息香酸(77%, 160 mg)を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて30分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と蒸留水、ジクロロメタンを加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(68 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 428 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.17 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.69-3.79 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.24-4.43 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 6.93 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m).
元素分析値 C23H22ClNO5.0.5H2Oとして
計算値: C, 63.23; H, 5.31; N, 3.21.
実測値: C, 63.13; H, 5.56; N, 3.04.
MS (ESI) m/z: 428 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.17 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.69-3.79 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.24-4.43 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 6.93 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m).
元素分析値 C23H22ClNO5.0.5H2Oとして
計算値: C, 63.23; H, 5.31; N, 3.21.
実測値: C, 63.13; H, 5.56; N, 3.04.
[実施例20] 2-[8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4,6-ジヒドロチエノ[3,2-d][2] ベンゾオキセピン-4-イル]アセティック アシッド
(工程1) 2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チオフェンカルボアルデヒド
(工程1) 2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チオフェンカルボアルデヒド
窒素雰囲気下で、[実施例1]の(工程2)で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン(891 mg)の1,2-ジメトキシエタン−メタノール混合溶液(10 ml - 10 ml)に、3-ホルミル-2-チエニルホウ酸(345 mg)、テトラキス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(30.4 mg)、トリ(tert-ブチル)ホスフィン(15 mg)、フッ化セシウム(1009 mg)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し、標題化合物(413 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 387 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.55 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.88-7.00 (3H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.61 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 387 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.55 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.88-7.00 (3H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.61 (1H, s).
窒素雰囲気下で2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チオフェンカルボアルデヒド(213 mg)のトルエン溶液(6.0 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(288 mg)を加え、加熱還流下で6時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(241 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.32 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.17-4.24 (2H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.32 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.17-4.24 (2H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m).
エチル (E)-3-{2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チエニル}-2-プロペノエート(240 mg)のメタノール溶液(12 ml)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(40 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(241 mg)をアトロプ異性体混合物として得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M+-OH), 481(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (3H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.43 and 3.45 (3H, s), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78 and 3.80 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 5.82-6.26 (2H, m), 6.55-6.64 (1H, m), 6.73-6.97 (2H, m), 7.15-7.36 (5H, m), 7.70-7.65 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 441 (M+-OH), 481(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (3H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.43 and 3.45 (3H, s), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78 and 3.80 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 5.82-6.26 (2H, m), 6.55-6.64 (1H, m), 6.73-6.97 (2H, m), 7.15-7.36 (5H, m), 7.70-7.65 (1H, m).
エチル(E)-3-(2-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-3-チエニル)-2-プロペノエート(278 mg)のエタノール溶液(6.0 ml)に、炭酸カリウム(109 mg)を加え、室温で88時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)により精製し、標題化合物(153 mg, cis : trans = 1 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 459 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.10 (3H, m, cis), 1.16-1.21 (3H, m, trans), 2.66-2.76 (2H, m), 2.93-3.09 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.00-4.18 (4H, m), 5.31-5.36 (1H, m, trans), 5.66-5.72 (1H, m, cis), 5.87 (1H, s), 5.90 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90-7.00 (4H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 459 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.10 (3H, m, cis), 1.16-1.21 (3H, m, trans), 2.66-2.76 (2H, m), 2.93-3.09 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.00-4.18 (4H, m), 5.31-5.36 (1H, m, trans), 5.66-5.72 (1H, m, cis), 5.87 (1H, s), 5.90 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90-7.00 (4H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m).
エチル 2-[8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4,6-ジヒドロチエノ[3,2-d][2] ベンゾオキセピン-4-イル]アセテート(23 mg)のメタノール−水混合溶液(4.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(42 mg)を加え、65℃で8.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (19 mg, cis : trans = 1 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 431 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70-2.86 (2H, m, cis), 3.01-3.09 (0.8H, m, trans), 3.58 (1.2H, s, trans), 3.65 (3H, s, cis), 3.87 (1.2H, s, trans), 3.90 (3H, s, cis), 5.10-5.22 (0.4H, m, trans), 5.65-5.73 (1H, m, cis), 5.86 (0.4H, s, trans), 5.94 (1H, s, cis), 6.54-6.58 (1H, m, cis), 6.73-6.77 (0.4H, m, trans), 6.89-7.01 (2.8H, m), 7.07-7.18 (1.8H, m), 7.23-7.33 (2.4H, m), 7.35-7.41 (1.4H, m), 7.68-7.56 (1.4H, m).
元素分析値 C22H19ClO5S・0.4H2O・0.2n-へキサンとして
計算値: C, 61.20; H, 5.00.
実測値: C, 61.29; H, 4.88.
MS (ESI) m/z: 431 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70-2.86 (2H, m, cis), 3.01-3.09 (0.8H, m, trans), 3.58 (1.2H, s, trans), 3.65 (3H, s, cis), 3.87 (1.2H, s, trans), 3.90 (3H, s, cis), 5.10-5.22 (0.4H, m, trans), 5.65-5.73 (1H, m, cis), 5.86 (0.4H, s, trans), 5.94 (1H, s, cis), 6.54-6.58 (1H, m, cis), 6.73-6.77 (0.4H, m, trans), 6.89-7.01 (2.8H, m), 7.07-7.18 (1.8H, m), 7.23-7.33 (2.4H, m), 7.35-7.41 (1.4H, m), 7.68-7.56 (1.4H, m).
元素分析値 C22H19ClO5S・0.4H2O・0.2n-へキサンとして
計算値: C, 61.20; H, 5.00.
実測値: C, 61.29; H, 4.88.
[実施例1]の(工程5)で製造したエチル(E)-3-{4'-クロロ-2'-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエート (860 mg)のトルエン溶液(19.0 ml)に、ローソン試薬(768 mg)を加え、加熱還流下で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られ残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、チオール体と閉環体の混合物を得た。この混合物をエタノール溶液(40.0 ml)とし、炭酸カリウム(787 mg)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:ジクロロメタン=1:1−0:1)で精製し、標題化合物(590 mg, cis : trans = 0.5 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z: 469 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (4.5H, m, cis and trans), 2.24-2.40 (1H, m, cis), 2.88-2.96 (1H, m, trans), 3.09-3.17 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s, trans), 3.30 (0.5H, s, cis), 3.81 (4.5H, s), 3.94-4.14 (3.5H, m), 4.17-4.23 (1H, m, trans), 4.43-4.48 (0.5H, m, cis), 5.45 (0.5H, s, cis), 6.88-6.93 (2.5H, m), 7.11-7.16 (1.5H, m), 7.22-7.53 (10H, m).
元素分析値 C26H25ClO4Sとして
計算値: C, 66.58; H, 5.37.
実測値: C, 66.60; H, 5.40.
MS (ESI) m/z: 469 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (4.5H, m, cis and trans), 2.24-2.40 (1H, m, cis), 2.88-2.96 (1H, m, trans), 3.09-3.17 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s, trans), 3.30 (0.5H, s, cis), 3.81 (4.5H, s), 3.94-4.14 (3.5H, m), 4.17-4.23 (1H, m, trans), 4.43-4.48 (0.5H, m, cis), 5.45 (0.5H, s, cis), 6.88-6.93 (2.5H, m), 7.11-7.16 (1.5H, m), 7.22-7.53 (10H, m).
元素分析値 C26H25ClO4Sとして
計算値: C, 66.58; H, 5.37.
実測値: C, 66.60; H, 5.40.
[実施例22] エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(22−a)、 エチル 2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(22−b)、及び エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(22−c)
[実施例21]の化合物、エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート (590 mg)を、CHIRALPAK AD(内径5 cm x 50 cm)を装着した高速液体クロマトグラフィー(Shimazu HPLC CR7Aplus, SCL-8A, FCV-100B, 60% 2-プロパノール-n-へキサン溶媒, 流速20 ml/min)を用い、光学分割を行った。保持時間19分と22分をピークとする分離不充分なフラクションよりエチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(22−a)(244 mg)、保持時間66分をピークとするフラクションよりエチル 2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(22−b) (100 mg)、及び保持時間139分をピークとするフラクションより、エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(22−c) (116 mg)を得た。
[実施例23] 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド
(工程1) エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
(工程1) エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
[実施例22]で製造した化合物(a)のエチル 2-[(7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(228 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、氷冷下で三塩化リン(90μl)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標題化合物(192 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (4.5H, m), 2.25-2.39 (1H, m, cis), 2.88-2.96 (1H, m, trans), 3.09-3.17 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s. trans), 3.30 (1.5H, s, cis), 3.81 (4.5H, s), 3.90-4.23 (4.5H, m), 4.43-4.48 (0.5H, m, cis), 5.23 (1H, s, trans), 5.45 (0.5H, s, cis), 6.85-6.98 (3.5H, m), 7.10-7.21 (1.5H, m), 7.22-7.63 (10H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (4.5H, m), 2.25-2.39 (1H, m, cis), 2.88-2.96 (1H, m, trans), 3.09-3.17 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s. trans), 3.30 (1.5H, s, cis), 3.81 (4.5H, s), 3.90-4.23 (4.5H, m), 4.43-4.48 (0.5H, m, cis), 5.23 (1H, s, trans), 5.45 (0.5H, s, cis), 6.85-6.98 (3.5H, m), 7.10-7.21 (1.5H, m), 7.22-7.63 (10H, m).
エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート (192 mg)のメタノール−蒸留水混合溶液(6.0 ml - 1.5 ml)に、炭酸カリウム(234 mg)を加え、70℃で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロロメタンとへキサンより固化して濾取することにより、標題化合物(178 mg, cis : trans = 0.4 : 1.0)を無色非晶質固体として得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.40 (0.8H, m, cis), 2.91-3.00 (1H, m, trans), 3.12-3.22 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s, trans), 3.30 (1.2H, s, cis), 3.81 (3H, s, trans), 3.84 (1.2H, s, cis), 4.12-4.21 (1H, m, trans), 4.39-4.45 (0.4H, m, cis), 5.23 (1H, s, trans), 5.44 (0.4H, s, cis), 6.84-6.99 (3.2H, m), 7.07-7.63 (6.8H, m).
元素分析値 C24H21ClO4S.0.25H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 65.58; H, 5.40.
実測値: C, 65.65; H, 5.47.
MS (ESI) m/z: 441 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.40 (0.8H, m, cis), 2.91-3.00 (1H, m, trans), 3.12-3.22 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s, trans), 3.30 (1.2H, s, cis), 3.81 (3H, s, trans), 3.84 (1.2H, s, cis), 4.12-4.21 (1H, m, trans), 4.39-4.45 (0.4H, m, cis), 5.23 (1H, s, trans), 5.44 (0.4H, s, cis), 6.84-6.99 (3.2H, m), 7.07-7.63 (6.8H, m).
元素分析値 C24H21ClO4S.0.25H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 65.58; H, 5.40.
実測値: C, 65.65; H, 5.47.
[実施例24] 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド
(工程1) エチル2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
(工程1) エチル2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
[実施例22]で製造した化合物(c)のエチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(116 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(7.5 ml)に、氷冷下で三塩化リン(46μl)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標題化合物(95 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 5.23 (1H, s), 6.85-6.98 (3H, m), 7.10-7.60 (7H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 5.23 (1H, s), 6.85-6.98 (3H, m), 7.10-7.60 (7H, m).
2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル] アセテート (95 mg)のメタノール−蒸留水混合溶液(4.0 ml - 1.5 ml)に、炭酸カリウム(139 mg)を加え、60℃で7時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロロメタンとへキサンより固化して濾取し、標題化合物(83 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-3.01 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 5.24 (1H, s), 6.86-6.98 (3H, m), 7.11-7.62 (7H, m).
元素分析値 C24H21ClO4S.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 64.96; H, 5.45.
実測値: C, 64.89; H, 5.24.
MS (ESI) m/z: 441 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-3.01 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 5.24 (1H, s), 6.86-6.98 (3H, m), 7.11-7.62 (7H, m).
元素分析値 C24H21ClO4S.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 64.96; H, 5.45.
実測値: C, 64.89; H, 5.24.
[実施例25] 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
(工程1) 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール
(工程1) 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール
[実施例24]の(工程1)で製造したエチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート (148 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml)に、氷冷下で水素化アルミニウムリチウム(13 mg)を加え、そのまま1.5時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液(13μl)と蒸留水(49μl)を滴下し、室温で10分間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られ残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、チオール体と閉環体の混合物を得た。このこん郷物をエタノール溶液(40.0 ml)とし、炭酸カリウム(787 mg)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(129 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22-2.43 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.09-4.17 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.39-7.52 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22-2.43 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.09-4.17 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.39-7.52 (3H, m).
(工程2) エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール (128 mg)、トリフェニルホスフィン(158 mg,及びエチル 2-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(73 mg)のトルエン溶液(6.0 ml)に、氷冷下でジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、273μl)を滴下し、そのまま2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=2:1−1:1)で精製し、標題化合物(118 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 565 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.88 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64-4.82 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.53 (7H, m).
MS (ESI) m/z: 565 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.88 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64-4.82 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.53 (7H, m).
(工程3) 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(117 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(1.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(86 mg)を加え、60℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロロメタンとへキサンより固化する事で、標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 537 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63-2.89 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.70-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.65-4.85 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.23-7.54 (7H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O4.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 60.31; H, 5.24; N, 9.87.
実測値: C, 60.10; H, 5.21; N, 9.74.
MS (ESI) m/z: 537 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63-2.89 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.70-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.65-4.85 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.23-7.54 (7H, m).
元素分析値 C27H25ClN4O4.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 60.31; H, 5.24; N, 9.87.
実測値: C, 60.10; H, 5.21; N, 9.74.
[実施例26] 3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド
(工程1) メチル 5-({2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート
(工程1) メチル 5-({2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート
[実施例21]の化合物から誘導した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド (141 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)に、メチル 5-アミノ-4-オキソペンタノエート塩酸塩(64 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(92 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(24 mg)及びトリエチルアミン(49μ)を加え室温で8時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)と薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン: メタノール=20:1)で精製し、標題化合物(135 mg, cis : trans = 0.2 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z : 568 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13-2.27 (0.4H, m, cis), 2.58-2.74 (4.4H, m), 2.85-2.92 (1H, m, trans), 3.01-3.19 (1.2H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.31 (0.6H, s, cis), 3.68 (3H, s, trans), 3.70 (0.6H, s, cis), 3.81 (3H, s, trans), 3.83 (0.6H, s, cis), 4.03-4.06 (0.4H, m, cis), 4.10-4.13 (0.2H, m, cis), 4.15-4.26 (3H, m, trans), 4.49-4.54 (0.2H, m, cis), 5.24 (1H, s, trans), 5.45 (0.2H, s, cis), 5.74-5.83 (0.2H, m, cis), 6.35-6.42 (1H, m, trans), 6.85-7.94 (2.4H, m), 7.10-7.10 (1.2H, m), 7.25-7.52 (8.4H, m).
MS (ESI) m/z : 568 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13-2.27 (0.4H, m, cis), 2.58-2.74 (4.4H, m), 2.85-2.92 (1H, m, trans), 3.01-3.19 (1.2H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.31 (0.6H, s, cis), 3.68 (3H, s, trans), 3.70 (0.6H, s, cis), 3.81 (3H, s, trans), 3.83 (0.6H, s, cis), 4.03-4.06 (0.4H, m, cis), 4.10-4.13 (0.2H, m, cis), 4.15-4.26 (3H, m, trans), 4.49-4.54 (0.2H, m, cis), 5.24 (1H, s, trans), 5.45 (0.2H, s, cis), 5.74-5.83 (0.2H, m, cis), 6.35-6.42 (1H, m, trans), 6.85-7.94 (2.4H, m), 7.10-7.10 (1.2H, m), 7.25-7.52 (8.4H, m).
メチル 5-({2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート(133 m) のトルエン溶液(5.0 ml)に、ローソン試薬 (284 mg)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0−100:1)で精製し、標題化合物(113 mg, cis : trans = 0.2 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54-2.65 (2.4H, m, cis and trans), 2.78-2.86 (0.2H, m, cis), 2.91-3.12 (2.6H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.32 (0.6H, s, cis), 3.54-3.62 (1H, m, trans), 3.67 (3H, s, trans), 3.67 (0.6H, s, cis), 3.74-3.79 (1H, m, trans), 3.81 (3H, s, trans), 3.82 (0.6H, s, cis), 4.14-4.19 (1H, m, trans), 4.37-4.42 (0.2H, m, cis), 5.25 (1H, s, trans), 5.51 (0.2H, s, cis), 6.84-6.96 (2.4H, m), 7.10-7.17 (1.2H, m), 7.20-7.39 (6H, m), 7.40-7.52 (3.6H, m).
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54-2.65 (2.4H, m, cis and trans), 2.78-2.86 (0.2H, m, cis), 2.91-3.12 (2.6H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.32 (0.6H, s, cis), 3.54-3.62 (1H, m, trans), 3.67 (3H, s, trans), 3.67 (0.6H, s, cis), 3.74-3.79 (1H, m, trans), 3.81 (3H, s, trans), 3.82 (0.6H, s, cis), 4.14-4.19 (1H, m, trans), 4.37-4.42 (0.2H, m, cis), 5.25 (1H, s, trans), 5.51 (0.2H, s, cis), 6.84-6.96 (2.4H, m), 7.10-7.17 (1.2H, m), 7.20-7.39 (6H, m), 7.40-7.52 (3.6H, m).
メチル 3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート(110 mg)のメタノール−水−テトラヒドロフラン混合溶液(2.5 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(241 mg)を加え、室温で11時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)に付した後、ジクロロメタン−へキサンより固化して。得られた固形成分を濾取してへキサンで洗浄したあと減圧下で乾燥し、標題化合物(107 mg, cis : trans = 0.2 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z : 552(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58-2.63 (0.4H, m, cis), 2.64-2.70 (2H, m, trans), 2.79-2.87 (0.2H, m, cis), 2.92-3.11 (2.6H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.32 (0.6H, s, cis), 3.54-3.63 (1H, m, trans), 3.69-3.85 (1H, m, trans), 3.81 (3H, s, trans), 3.81 (0.6H, s, cis), 4.12-4.19 (1H, m, trans), 4.35-4.42 (0.2H, m, cis), 5.25 (1H, s, trans), 5.52 (0.2H, s, cis), 6.83-6.96 (2.4H, m), 7.08-7.54 (10.8H, m).
元素分析値 C29H26ClNO4S2.0.1H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 63.20; H, 4.95; N, 2.49.
実測値: C, 63.04; H, 5.20; N, 2.40.
MS (ESI) m/z : 552(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58-2.63 (0.4H, m, cis), 2.64-2.70 (2H, m, trans), 2.79-2.87 (0.2H, m, cis), 2.92-3.11 (2.6H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.32 (0.6H, s, cis), 3.54-3.63 (1H, m, trans), 3.69-3.85 (1H, m, trans), 3.81 (3H, s, trans), 3.81 (0.6H, s, cis), 4.12-4.19 (1H, m, trans), 4.35-4.42 (0.2H, m, cis), 5.25 (1H, s, trans), 5.52 (0.2H, s, cis), 6.83-6.96 (2.4H, m), 7.08-7.54 (10.8H, m).
元素分析値 C29H26ClNO4S2.0.1H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 63.20; H, 4.95; N, 2.49.
実測値: C, 63.04; H, 5.20; N, 2.40.
[実施例27] 3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド
(工程1) 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチルメタンスルホネート
(工程1) 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチルメタンスルホネート
[実施例21]の化合物から誘導した2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール (401 mg)のジクロロメタン溶液(10.0 ml)に、氷冷下でトリエチルアミン(157μl)、メタンスルホニルクロライド(80μl)を加え、そのまま2.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物(475 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.63 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.31-4.43 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.54 (7H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.63 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.31-4.43 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.54 (7H, m).
2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチルメタンスルホネート(474 mg) のジメチルスルホキシド溶液(10.0 ml)に、シアン化ナトリウム(138 mg)を加え、60℃で3.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジエチルエーテルを加え、抽出操作を繰り返した。合わせた有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(388 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 436(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33-2.62 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.69-3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.25 (1H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.11-7.55 (8H, m).
MS (ESI) m/z : 436(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33-2.62 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.69-3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.25 (1H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.11-7.55 (8H, m).
3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパンニトリル(385 mg)の2-プロパノール−メタノール混合溶液(10.0 ml - 5.0 ml)に、水酸化ナトリウム(459 mg)を加え、15時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液を冷却後、飽和クエン酸水溶液、ジクロロメタン、蒸留水を加え分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られたをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (402 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 455 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.63 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.62-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.19-7.53 (7H, m).
MS (ESI) m/z: 455 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.63 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.62-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.19-7.53 (7H, m).
3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパノイック アシッド(190 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)に、メチル 5-アミノ-4-オキソペンタノエート塩酸塩(94 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(124 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(33 mg)及びトリエチルアミン(78μl)を加え室温で71時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(山善(株)、カートリッジB−L)で精製し、標題化合物(101 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.74 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.29-2.54 (3H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.60-3.67 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.21 (1H, brs), 6.84-6.93 (2H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.74 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.29-2.54 (3H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.60-3.67 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.21 (1H, brs), 6.84-6.93 (2H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
(工程5) メチル 3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート
メチル 5-({3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパノイル}アミノ)-4-オキソペンタノエート (100 mg) のトルエン溶液(3.0 ml)に、ローソン試薬 (208 mg)を加え、加熱還流下で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(48 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 580(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39-2.67 (4H, m), 3.01-3.17 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.68-3.73 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.84-6.96 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.54-7.21 (7H, m).
MS (ESI) m/z : 580(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39-2.67 (4H, m), 3.01-3.17 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.68-3.73 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.84-6.96 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.54-7.21 (7H, m).
(工程6) 3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド
メチル 3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート (45 mg)のメタノール−水−テトラヒドロフラン混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(96 mg)を加え、室温で16.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)に付した後、ジクロロメタン−へキサンより固化した。得られた固形成分を濾取してへキサンで洗浄し、減圧下で乾燥することで、標題化合物(42 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64-2.70 (2H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.79-3.87 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
元素分析値 C30H28ClNO4S2.0.3H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 63.35; H, 5.21; N, 2.41.
実測値: C, 63.36; H, 5.46; N, 2.14.
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64-2.70 (2H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.79-3.87 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
元素分析値 C30H28ClNO4S2.0.3H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 63.35; H, 5.21; N, 2.41.
実測値: C, 63.36; H, 5.46; N, 2.14.
[実施例28] 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセティック アシッド
(工程1) 1-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1-ビフェニル]-2-イル]-1-エタノン
(工程1) 1-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1-ビフェニル]-2-イル]-1-エタノン
[実施例1]の(工程2)で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (10.5 g)をジメトキシエタン (200 ml)に溶解させ、2-アセチルフェニルボロン酸 (5.13 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (904 mg)、炭酸ナトリウム (3.32 g)、水 (50 ml)を加え70℃で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製を行なって、標題化合物 7.81 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.3 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.2 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.3 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.2 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m).
1-[4’-クロロ-2’-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]-1-エタノン (7.81 g)をテトラヒドロフラン (100 ml)に溶解し、-78℃に冷却しながらリチウムヘキサメチルジシラジド (1M溶液, 30 ml)を滴下し、室温に戻しながら4.5時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 6.72 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.4 (3H, s), 3.5 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.7-3.8 (4H, m), 3.9 (1H, d, J = 19.5 Hz), 6.5-6.5 (1H, m), 6.7-6.7 (2H, m), 7.2-7.1 (1H, m), 7.3-7.2 (2H, m), 7.4-7.4 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m), 7.8 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.4 (3H, s), 3.5 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.7-3.8 (4H, m), 3.9 (1H, d, J = 19.5 Hz), 6.5-6.5 (1H, m), 6.7-6.7 (2H, m), 7.2-7.1 (1H, m), 7.3-7.2 (2H, m), 7.4-7.4 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m), 7.8 (1H, br s).
9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプタン-5-オン (3.02 g)をジクロロメタン (40 ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン (10.7 ml)、メタンスルホニルクロライド (4.74 ml)を加えて7時間撹拌した。飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物 2.64 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.4 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.7 (1H, s), 7.0-7.0 (2H, m), 7.2-7.1 (2H, m), 7.4 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 7.6 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.7-7.7 (2H, m), 7.8 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.4 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.7 (1H, s), 7.0-7.0 (2H, m), 7.2-7.1 (2H, m), 7.4 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 7.6 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.7-7.7 (2H, m), 7.8 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz).
9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-オン (2.52 g)を酢酸エチル (70 ml)に溶解し、5% ロジウム−アルミナ触媒 (2.23 g)を加えて水素雰囲気下45時間撹拌した。セライトろ過し触媒を除いた後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 1.53 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.1-3.4 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.9 (3H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.9 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.2 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3-7.3 (2H, m), 7.4 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.5-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.1-3.4 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.9 (3H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.9 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.2 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3-7.3 (2H, m), 7.4 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.5-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (2H, m).
酢酸エチル (7.10 ml)をテトラヒドロフラン (200 ml)に溶解し、-78℃でリチウムヘキサメチルジシラジド (1M溶液, 60.6 ml)を滴下し1時間撹拌した。反応液に150℃で2時間減圧乾燥させた無水セリウムクロライド (19.9 g)のテトラヒドロフラン (100 ml)懸濁液を滴下し40分間撹拌した。さらに9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-オン (1.53 g)のテトラヒドロフラン (100 ml)溶液を滴下して-10℃に昇温させながら11時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過することで除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物 4.32 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.4 (1H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 4.7 (1H, s), 6.7 (1H, s), 6.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.0 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.1 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.4-7.4 (3H, m), 7.8 (1H, t, J = 4.5 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.4 (1H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 4.7 (1H, s), 6.7 (1H, s), 6.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.0 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.1 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.4-7.4 (3H, m), 7.8 (1H, t, J = 4.5 Hz).
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (126 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 8 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (149 mg)を加えて70℃で14時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物 89.3 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (2H, dd, J= 29.54, 16.11 Hz), 2.50 (1H, dd, J= 13.67, 5.62 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 24.66, 11.23 Hz), 3.29 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 13.43, 5.37 Hz), 6.70 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.86-7.80 (1H, m).
元素分析値 C25H23ClO5として
計算値: C, 68.41; H, 5.28; N, 0.00.
実測値: C, 68.18; H, 5.29; N, 0.00.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (2H, dd, J= 29.54, 16.11 Hz), 2.50 (1H, dd, J= 13.67, 5.62 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 24.66, 11.23 Hz), 3.29 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 13.43, 5.37 Hz), 6.70 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.86-7.80 (1H, m).
元素分析値 C25H23ClO5として
計算値: C, 68.41; H, 5.28; N, 0.00.
実測値: C, 68.18; H, 5.29; N, 0.00.
[実施例29] 2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(29−a)、及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(29−b)
(工程1) エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イリデン]アセテート
(工程1) エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イリデン]アセテート
[実施例28]の化合物のエチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (4.32 g)をジクロロメタン (50 ml)に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン (19.3 ml)、メタンスルホニルクロライド (7.14 ml)を加え17時間撹拌した。さらにトリエチルアミン (19.3 ml)、メタンスルホニルクロライド (7.14 ml)を加え5時間撹拌した後に、飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 2.31 gを得た。
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イリデン]アセテート (2.31 g)を酢酸エチル (80 ml)に溶解し、10%パラジウムカーボン触媒 (2.3 g)を加えて、水素雰囲気下9時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 1.10 gを得た。
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (1.10 g)をCHIRALPAK AD (φ5X50cm,イソプロパノール:n-へキサン=1:4 50ml/min)を用いて光学分割を行ない、保持時間17分にフラクション1 (541 mg)、保持時間25分にフラクション2 (301 mg、保持時間43分にフラクション3 (211 mg)を得た。
フラクション1
エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
フラクション2
エチル2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J= 7.20 Hz), 2.02 (2H, dq, J = 31.07, 7.85 Hz), 2.39 (1H, t, J= 13.43 Hz), 2.64-2.74 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.56 (1H, q, J = 8.22 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89-4.02 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J = 13.31, 4.76 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.35-7.23 (4H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
フラクション3
エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J= 7.20 Hz), 1.90 (1H, td, J = 12.21, 6.35 Hz), 2.65-2.74 (2H, m), 2.90 (1H, q, J = 7.57 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 12.33, 6.96 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.19-4.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.18, 1.34 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.59 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.34 (3H, m), 7.42-7.36 (3H, m).
フラクション1
エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
フラクション2
エチル2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J= 7.20 Hz), 2.02 (2H, dq, J = 31.07, 7.85 Hz), 2.39 (1H, t, J= 13.43 Hz), 2.64-2.74 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.56 (1H, q, J = 8.22 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89-4.02 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J = 13.31, 4.76 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.35-7.23 (4H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
フラクション3
エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J= 7.20 Hz), 1.90 (1H, td, J = 12.21, 6.35 Hz), 2.65-2.74 (2H, m), 2.90 (1H, q, J = 7.57 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 12.33, 6.96 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.19-4.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.18, 1.34 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.59 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.34 (3H, m), 7.42-7.36 (3H, m).
(工程2)で分離したエチル 2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (301 mg)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (33 mg)を加え5時間撹拌した。氷冷下、水 (50 μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液 (50 μl)、水 (150 μl)を加え3時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 262 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.15 (1H, m), 1.42 (1H, dd, J = 14.04, 7.69 Hz), 2.39 (1H, t, J = 13.31 Hz), 2.62-2.71 (1H, m), 3.16-3.32 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.21-7.35 (4H, m), 7.38-7.44 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.15 (1H, m), 1.42 (1H, dd, J = 14.04, 7.69 Hz), 2.39 (1H, t, J = 13.31 Hz), 2.62-2.71 (1H, m), 3.16-3.32 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.21-7.35 (4H, m), 7.38-7.44 (2H, m).
(工程2)で分離したエチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (211 mg)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (23 mg)を加え5時間撹拌した。氷冷下、水 (50 μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液 (50 μl)、水 (150 μl)を加え3時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 154 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.18 (1H, m), 2.03-1.84 (2H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.77-2.60 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.16-4.23 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.18 (1H, m), 2.03-1.84 (2H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.77-2.60 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.16-4.23 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
(工程5a) エチル 2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
(工程4a)で製造した2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]-1-エタノール (100 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、テトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40% ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え、4時間撹拌した。さらにテトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40% ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え14時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物 100.5 mgを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.32 Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.43 Hz), 2.62-2.72 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.17-4.07 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 13.43, 4.88 Hz), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.32 Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.43 Hz), 2.62-2.72 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.17-4.07 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 13.43, 4.88 Hz), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m).
(工程5b) エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
(工程4b)で製造した2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]-1-エタノール (100 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、テトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40%ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え、4時間撹拌した。さらにテトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40%ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え16時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物(102.8 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.08 Hz), 1.89-2.01 (1H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 2.60-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.08 Hz), 4.53-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.30 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.41-7.46 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.08 Hz), 1.89-2.01 (1H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 2.60-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.08 Hz), 4.53-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.30 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.41-7.46 (3H, m).
(工程6a) 2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(29−a)
(工程5a)で製造したエチル 2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (101 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (102 mg)を加えて70℃で18時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル、ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物(80.1 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.57 (1H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.18 Hz), 2.62-2.74 (1H, m), 2.93-3.08 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.96-4.01 (2H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 6.70-6.76 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m).
元素分析値 C28H27ClN4O4として
計算値: C, 64.80; H, 5.24; N, 10.80.
実測値: C, 64.52; H, 5.32; N, 10.68.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.57 (1H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.18 Hz), 2.62-2.74 (1H, m), 2.93-3.08 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.96-4.01 (2H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 6.70-6.76 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m).
元素分析値 C28H27ClN4O4として
計算値: C, 64.80; H, 5.24; N, 10.80.
実測値: C, 64.52; H, 5.32; N, 10.68.
(工程6b) 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド(29−b)
(工程5b)で製造したエチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (103 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (104 mg)を加えて70℃で18時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル、ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物(78.6 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.02 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.59-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.20 (1H, q, J = 6.10 Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.46-7.40 (3H, m).
元素分析値 C28H27ClN4O4として
計算値: C, 64.80; H, 5.24; N, 10.80.
実測値: C, 64.65; H, 5.31; N, 10.75.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.02 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.59-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.20 (1H, q, J = 6.10 Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.46-7.40 (3H, m).
元素分析値 C28H27ClN4O4として
計算値: C, 64.80; H, 5.24; N, 10.80.
実測値: C, 64.65; H, 5.31; N, 10.75.
[実施例30]2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド(30−a)、及び2-(1-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド(30−b)
(工程1) エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
(工程1) エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
[実施例28]の化合物の2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセティック アシッド (163 mg)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、ピペリジン-4-酢酸エチルエステル (95.3 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (107 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (28.4 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物118 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.39-1.12 (2H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.49-1.72 (4H, m), 1.79-1.97 (1H, m), 2.10 (1H, q, J= 3.50 Hz), 2.15-2.21 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 2.51-2.68 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.13 (2H, ddd, J = 14.22, 7.14, 4.94 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 5.74, 1.83 Hz), 6.85-6.97 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.14 (1H, td, J= 8.06, 2.20 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 7.98 (1H, t, J = 6.23 Hz).
さらに、上記のエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (220 mg)をCHIRALPAK AD (φ5X50cm, 50%イソプロパノール-n-ヘキサン, 50ml/min)を用いて光学分割を行ない、保持時間26分にフラクション1 (107 mg)、保持時間49分にフラクション2 (105 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.39-1.12 (2H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.49-1.72 (4H, m), 1.79-1.97 (1H, m), 2.10 (1H, q, J= 3.50 Hz), 2.15-2.21 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 2.51-2.68 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.13 (2H, ddd, J = 14.22, 7.14, 4.94 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 5.74, 1.83 Hz), 6.85-6.97 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.14 (1H, td, J= 8.06, 2.20 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 7.98 (1H, t, J = 6.23 Hz).
さらに、上記のエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (220 mg)をCHIRALPAK AD (φ5X50cm, 50%イソプロパノール-n-ヘキサン, 50ml/min)を用いて光学分割を行ない、保持時間26分にフラクション1 (107 mg)、保持時間49分にフラクション2 (105 mg)を得た。
(工程2a) 2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド(30−a)
(工程1)のフラクション1の「エチル 2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (107 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (94 mg)を加えて70℃で13時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。エーテル−ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物 84 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.97 (6H, m), 2.12-2.45 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.79 Hz), 2.98 (1H, q, J = 13.75 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.39-4.49 (2H, m), 6.69-6.73 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 25.15, 16.60 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.24-7.49 (4H, m), 7.95-8.01 (1H, m).
元素分析値 C32H34ClNO6として
計算値: C, 68.14; H, 6.08; N, 2.48.
実測値: C, 68.15; H, 6.35; N, 2.33.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.97 (6H, m), 2.12-2.45 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.79 Hz), 2.98 (1H, q, J = 13.75 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.39-4.49 (2H, m), 6.69-6.73 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 25.15, 16.60 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.24-7.49 (4H, m), 7.95-8.01 (1H, m).
元素分析値 C32H34ClNO6として
計算値: C, 68.14; H, 6.08; N, 2.48.
実測値: C, 68.15; H, 6.35; N, 2.33.
(工程2b) 2-(1-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド(30−b)
(工程1)のフラクション2のエチル 2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (104mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (91 mg)を加えて70℃で13時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。エーテル−ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物 82 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-0.39 (6H, m), 2.10-2.48 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 29.66, 14.53 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.40-4.49 (2H, m), 6.69-6.76 (1H, m), 6.82-7.07 (3H, m), 7.14 (1H, t, J= 7.57 Hz), 7.23-7.58 (4H, m), 7.95-8.03 (1H, m).
元素分析値 C32H34ClNO6として
計算値: C, 68.14; H, 6.08; N, 2.48.
実測値: C, 68.17; H, 6.30; N, 2.47.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-0.39 (6H, m), 2.10-2.48 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 29.66, 14.53 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.40-4.49 (2H, m), 6.69-6.76 (1H, m), 6.82-7.07 (3H, m), 7.14 (1H, t, J= 7.57 Hz), 7.23-7.58 (4H, m), 7.95-8.03 (1H, m).
元素分析値 C32H34ClNO6として
計算値: C, 68.14; H, 6.08; N, 2.48.
実測値: C, 68.17; H, 6.30; N, 2.47.
[試験例]
本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用およびラット肝臓コレステロール合成阻害作用を、以下に示す方法により確認した。
1.ラットスクアレン合成酵素阻害活性
(1)酵素源の調製
酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、8週令のSD系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、0.3M スクロース、1mM ジチオスレイトール(DTT)、1mMエチレンジアミン四酢酸ナトリウム(EDTA)、および各種プロテアーゼ阻害剤を加え、pHを7.4に調整した10mM リン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、2,000×gで5分間、10,000×gで15分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)、ロイペプチン、およびアプロチニンをそれぞれ終濃度が1mM、10μM、および5μg/mLになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に105,000×gで60分間遠心分離し、得られた沈渣を、1mM DTT,1mM EDTA、および上記プロテアーゼ阻害剤を含む10mM リン酸緩衝液(pH7.4)に懸濁して105,000×gで30分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用およびラット肝臓コレステロール合成阻害作用を、以下に示す方法により確認した。
1.ラットスクアレン合成酵素阻害活性
(1)酵素源の調製
酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、8週令のSD系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、0.3M スクロース、1mM ジチオスレイトール(DTT)、1mMエチレンジアミン四酢酸ナトリウム(EDTA)、および各種プロテアーゼ阻害剤を加え、pHを7.4に調整した10mM リン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、2,000×gで5分間、10,000×gで15分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)、ロイペプチン、およびアプロチニンをそれぞれ終濃度が1mM、10μM、および5μg/mLになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に105,000×gで60分間遠心分離し、得られた沈渣を、1mM DTT,1mM EDTA、および上記プロテアーゼ阻害剤を含む10mM リン酸緩衝液(pH7.4)に懸濁して105,000×gで30分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
(2)スクアレン合成酵素阻害活性の測定
スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)誌、第267巻、8628−8635頁(1992年)に記載されているSchechterらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した本発明の化合物を、5mM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、5mM 3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホン酸(CHAPS)、10mMフッ化カリウム、10mM 塩化マグネシウム、10mM DTT、1μM/mL NB−598(スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第265巻、18075−180788頁、1990年)、50mM HEPES 緩衝液(pH7.4))、30μg/mLのラット肝臓ミクロソーム画分、および5μM[3H]ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液(全量50μl)に加え、37℃にて20分間反応させた(あらかじめ37℃に10分間インキュベートしておいた酵素反応液に[3H]ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた)。この酵素反応液に1M EDTA(pH9.2)を5μl加えて酵素反応を停止させ、さらに0.5%スクアレン−エタノール溶液を5μl加えた。ここから40μlを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、5%トルエン−95%ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−2(ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国)を10mL加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を50%阻害する濃度(IC50)で表わした。
スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)誌、第267巻、8628−8635頁(1992年)に記載されているSchechterらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した本発明の化合物を、5mM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、5mM 3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホン酸(CHAPS)、10mMフッ化カリウム、10mM 塩化マグネシウム、10mM DTT、1μM/mL NB−598(スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第265巻、18075−180788頁、1990年)、50mM HEPES 緩衝液(pH7.4))、30μg/mLのラット肝臓ミクロソーム画分、および5μM[3H]ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液(全量50μl)に加え、37℃にて20分間反応させた(あらかじめ37℃に10分間インキュベートしておいた酵素反応液に[3H]ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた)。この酵素反応液に1M EDTA(pH9.2)を5μl加えて酵素反応を停止させ、さらに0.5%スクアレン−エタノール溶液を5μl加えた。ここから40μlを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、5%トルエン−95%ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−2(ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国)を10mL加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を50%阻害する濃度(IC50)で表わした。
2.ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用
ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の0.5%メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。6週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与(3mg/kg)し、対照群には0.5%メチルセルロース溶液のみを投与した。1時間後に放射性同位元素14Cにて標識したメバロン酸(5μCi/5mL/kg)の生理食塩水を腹腔内投与し、その1時間後に屠殺した。肝臓1gを採取し、15%KOHエタノール溶液5mLを加え15時間放置した。ついで75℃で2時間加熱した後、水5mL及び石油エーテル10mLを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム:アセトン=2:1の溶液50μlに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Art.5748、トルエン:酢酸エチル=3:1)により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル−2(パッカード・バイオサイエンス・カンパニー)を10mL加え、液体シンチレ−ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性(%)を算出した。
上記方法により測定した実施例化合物の活性を表2に示した。
ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の0.5%メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。6週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与(3mg/kg)し、対照群には0.5%メチルセルロース溶液のみを投与した。1時間後に放射性同位元素14Cにて標識したメバロン酸(5μCi/5mL/kg)の生理食塩水を腹腔内投与し、その1時間後に屠殺した。肝臓1gを採取し、15%KOHエタノール溶液5mLを加え15時間放置した。ついで75℃で2時間加熱した後、水5mL及び石油エーテル10mLを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム:アセトン=2:1の溶液50μlに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Art.5748、トルエン:酢酸エチル=3:1)により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル−2(パッカード・バイオサイエンス・カンパニー)を10mL加え、液体シンチレ−ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性(%)を算出した。
上記方法により測定した実施例化合物の活性を表2に示した。
[製剤例]
実施例の化合物(10mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロース(175mg)、デンプン(10mg)及びラクトース(99.8mg)を用いて、常法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
実施例の化合物(10mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロース(175mg)、デンプン(10mg)及びラクトース(99.8mg)を用いて、常法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低HDL血症等の高脂血症および/または動脈硬化症の予防および/または治療薬等の医薬として有用である。
Claims (18)
- 下記の一般式(1)
[式中、R1は、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示し;
R2a及びR2bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ基を示し;
環Aは、ベンゼン環又は芳香族複素環(ここで、この芳香族複素環は5又は6員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1又は2個含む。)を示し;
R3a及びR3bは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC2〜C6アルケニル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基、ホルミル基、C2〜C6アルカノイル基、ハロゲノC2〜C6アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基、C2〜C6アルカノイルアミノ基、(C2〜C6アルカノイルアミノ)C1〜C6アルキル基、(C2〜C6アルカノイルオキシ)C1〜C6アルキル基又はフェニル基を示し;
Xは、CH2、O、S、S(=O)又はS(O)2を示し;
R4aは、
1)XがCH2の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
2)Xが、O、S、S(=O)又はS(O)2の場合は、水素原子を示し;
R4bは、
カルボキシ基、
ヒドロキシC1〜C6アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基を示すか(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)、
又は、次式(2)
で表される基(基中、Yは、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基を示し;
部分構造の環B
は、飽和若しくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素、又は飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環を示し;
R5は、カルボキシ基、
アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、
カルボキシC1〜C6アルコキシ基、
カルボキシC1〜C6アルキルチオ基、
(カルボキシC1〜C6アルキルチオ)C1〜C6アルキル基又は
(カルボキシC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基を示し(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、カルボキシ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルボキシC1〜C6アルコキシ基又はハロゲノC1〜C6アルコキシ基を示す(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。)。)を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。 - 一般式(1)中の環Aが、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中の環Aが、ベンゼン環又はピリジン環である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR1が、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいC1〜C6アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR1が、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、水酸基及びC1〜C6アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を1〜2個有していてもよいフェニル基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR2a及びR2bが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基又はハロゲノC1〜C6アルキル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR2aがハロゲノ基であり、R2bが水素原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR3aが、水素原子、ハロゲノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルキル基、ハロゲノC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、(ハロゲノC1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル基又はハロゲノC2〜C6アルカノイル基であり、R3bが水素原子である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR4aが水素原子である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のR4bが、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、飽和若しくは不飽和の4〜7員の複素環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6が水素原子である;請求項11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。 - 式(2)中のYが、水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいC1〜C4アルキレンカルボニル基であり;
部分構造の環Bが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、[1,2,3]トリアゾール環、[1,2,4]トリアゾール環又はテトラゾール環であり;
R5が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を1〜4個有していてもよいカルボキシC1〜C6アルキル基、又はカルボキシC1〜C6アルコキシ基であり(ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。);
R6が水素原子である;請求項11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。 - 一般式(1)中のXがCH2、O又はSである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 一般式(1)中のXがOである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
- 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック アシッド
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。 - 高コレステロール血症、高脂血症及び/又は動脈硬化症の予防及び/又は治療薬である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬。
- さらに、薬学上許容される担体を含有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬。
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JP2009242237A JP2010120929A (ja) | 2008-10-22 | 2009-10-21 | 三環性アリール化合物を含有する医薬 |
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