TW200848424A - Cyclic peptide melanocortin receptor ligands - Google Patents
Cyclic peptide melanocortin receptor ligands Download PDFInfo
- Publication number
- TW200848424A TW200848424A TW097122036A TW97122036A TW200848424A TW 200848424 A TW200848424 A TW 200848424A TW 097122036 A TW097122036 A TW 097122036A TW 97122036 A TW97122036 A TW 97122036A TW 200848424 A TW200848424 A TW 200848424A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cys
- arg
- receptor
- trp
- phe
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
- C07K14/685—Alpha-melanotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
200848424 九、發明說明: 發明所屬_之 鹽、使用此等肽治療哺乳動物的 用醫藥組合物。 本毛月疋針對一種或多種黑素皮質素受體 (melan⑽nin receptor,MC_R)之配位體的肽及其醫藥容許 方法以及含有這些肽的有 先前技術 黑素皮質素I個調節肽族’透過對激素原阿黑皮素原 (pr〇-〇Pi〇melanocortin,簡稱 p〇Mc;長度為 i3i 個胺基 酸)進行轉譯後處理而形成。P〇MC被處理成三類激素: 黑素皮貝素、促月上腺皮質激素(adren〇c〇rtic〇tr〇pin hormone)和各種内啡肽(end〇rphin)(例如,促脂解素 (lipotropin) ) ( Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 5 1:287-317,(1996) ; Cone et al·,Ann· Ν·Υ· Acad· Sci·, 31:342-363, (1993))〇 黑素皮質素廣泛存在於正常人體的各種不同組織内,包 括大腦、腎上腺、皮膚、睾丸、脾臟、腎臟、卵巢、肺臟、 曱狀腺、肝臟、結腸、小腸和騰臟(Tatro,J. B. et al., Endocrinol. 121:1900-1907 (1987) ; Mountjoy,K. G· et al·, Science 257:1248-1251 (1992) ; Chhajlani, V. et al.5 FEBS Lett. 309:417-420 (1992) ; Gantz, I. et al. J. Biol. Chem. 268:8246-8250 (1993)以及 Gantz,I. et al·,J. Biol· Chem· 268:15174-15179 (1993)) 〇 5 200848424 細 黑素皮質素肽已被表明具有各種生理活性’包括控制行 為和記憶、影響神經營養和退熱特性,以及影響免疫系統 的調節。除了大家已經熟知的對腎上腺皮質功能(促腎上 腺皮質激素,簡稱ACTH )和黑素細胞(黑素細胞刺激素, melanocyte stimulating hormone,簡稱 MSH)的作用外, 黑素皮質素還被證明可控制心血管系統、鎮痛、調節體溫, 以及釋放其他神經體液介質,包括泌乳素(prolactin)、黃體 生成素(luteinizing hormone)和生物胺(biogenic amine) (De Wied3 D. et al.? Methods Achiev. Exp. Pathol. 15:167-199 (1991) ; De Wied5 D. et al.5 Physiol. Rev. 62:977-1059 (1982); Guber, K.A. et al.5 Am. J. Physiol. 2 5 7. R6 81-R694 (1989) , Walker J.M. et al.5 Science 210:1247-1249 (1980) ; Murphy,Μ. T. et al·,Science 221:192-193 (1983) ; Ellerkmann,E· et al·,Endocrinol. 130:133-138 (1992)以及 Versteeg,D. H. G. et al·,Life Sci. 38:835-840 (1986))。 V. 還已表明,黑素皮質素的結合部位分佈在許多不同的組 織類型中,包括淚腺和下頜下腺、胰臟、脂肪、膀胱、十 二指腸、脾臟、大腦、性腺組織以及惡性黑素腫瘤。迄今 已辨識出五種黑素皮質素受體(MC-R), 此包括黑素細 胞特異性受體(MC1-R)、腎上腺皮質特異性aCTH受體 (MC2-R)、黑素皮質素(MC3_R)、黑素皮質素(MC4_r) 和黑素皮質素-5受體(MC5_r)。所有黑素皮質素受體均可 對肽激素類黑素細胞刺激素(MSH)做出反應(c〇ne,RD· 6 200848424 m 氣 et al·,Ann· N.Y. Acad· Sci·,680:342-363 (1993) ; Cone,R· D et al·,Recent Prog. Horm. Res·,5 1:287-3 18 (1996))。 在本技術領域中,MC1 -R還被稱為黑素細胞刺激素受 體(Melanocyte Stimulating Hormone Receptor, MSH-R). 促黑激素受體(Melanotropin Receptor)或黑素皮質素-1受 體,是一種315個胺基酸的跨膜蛋白,屬於g—蛋白輕合 受體族。MC1-R同時是MSH和ACTH的受體。MC1-R的 活性由活化腺苷酸環化酶的G-蛋白介導。MCI-R受體存在 於黑素細胞、腎上腺皮質組織以及各種其他組織中,如腎 上腺、白細胞、肺臟、淋巴結、卵巢、睾丸、垂體、胎盤、 脾臟和子宮。MC2-R也被稱為促腎上腺皮質激素受體 (ACTH-R),是一種297個胺基酸的跨膜蛋白,存在於黑素 細胞和腎上腺皮質組織中。MC2-R可介導ACTH的促腎 上腺皮質作用。在人體中,MC3_R是一種36〇個胺基酸的 蛋白質,存在於腦組織中;在小鼠和大鼠中,MC3-R是 , 一種323個胺基酸的蛋白質。MC4-R是一種332個胺基 酸的跨膜蛋白,它也表現在大腦、胎盤和腸道組織中。 MC5-R是一種325個胺基酸的跨膜蛋白,它表現在腎上 腺、胃、肺臟和脾臟中,也以非常低的水準表現在大腦中。 MC5-R也會表現在三層腎上腺皮質中,主要表現在產生醛 固酮(aldosterone)的球狀帶細胞中。 但是,這五種已知的黑素皮質素受體的功能卻各不相 同。例如,MC1-R是一種g -蛋白耦合受體,可調節在 對(X-MSH (一種強效MC1-R激動劑)做出反應時的色 7 200848424 • 素沉著° MC1_R受體的激動導致黑素細胞的刺激,而黑素 細胞可產生真黑素(eumelanin),並增加羅患皮膚癌的風 險。MC1-R的激動還可具有神經學作用。MC2_R活性的刺 激可能造成腎上腺組織癌。最近的藥理學確認已證實,中 樞MC4-R*體是所報導的黑素皮質素激動劑和拮抗劑分 別降低食慾和促進食慾作用的主要介質。尚不知Mc3_r 和MC5-R的激動作用。 ^ 將黑素皮質素(MC-R)受體作為設計新療法以治療諸如 肥胖症和惡病質等體重疾病的目標一直受到極大關注。遺 傳學和藥理學證據均指明應將中樞MC4_R受體作為主要 目標(Giraudo,S· Q· et al·,Brain Res,809:302-306 (1998); Farooqi, I. S. et al.? NE J Med.? 348:1085-1095 (2003) ; MacNeil, D. J. et al.? Eu. J. Pharm.5 44:141-157 (2002) ; MacNeil, D. J. et al.5 Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002) ; Kask,A· et al·,NeuroReport,10:707-711 (1999))。 k 目前在受體選擇性激動劑和拮抗劑方面所取得的進展證明 了黑素皮質素受體(尤其是MC4-R )活化的治療潛力。 可活化一種或多種黑素皮質素受體的激動劑、拮抗劑或 其他配位化合物可有助於治療需要該等受體或具有該等風 險之受藥者的多種適應症,包括急性和慢性炎性疾病,如 全身炎症(美國專利編號6,613,874 ; Catania,A. et al·, Pharm· Rev·,56:1-29 (2004))、炎性腸道疾病(美國專利編 號 6,713,487 ; Catania,A· et al·,Pharm. Rev·,56:1-29 (2004) )、腦部炎症(。&131^,八.6{&1.,?11&1:111.1^〃.,56:卜29 8 200848424 (2004))、敗血症(美國專利編號6,613,874 ;美國專利編號 6.713.487 ; Catania,A. et al_,Pharm. Rev·,56:1-29 (2004)) 以及敗血性休克(美國專利編號6,613,874 ; Catania,A. et al·,Pharm· Rev·,56:1-29 (2004));因自身免疫因素而罹患 的疾病,如類風濕性關節炎(美國專利編號6,713,487 ; Catania,A. et al·,Pharm· Rev.,56:1-29 (2004))、痛風性關 節炎(Catania,A. et al·,Pharm· Rev·,56:1-29 (2004); Getting, S · J. et al·,Curr. Opin. Investig. Drugs, 2:1064-1069 (2001))以及多發性硬化症(美國專利編號 6.713.487 );伴隨有體重增加的代謝疾病和病症,如肥胖症 (美國專利編號6,613,874;美國專利編號6,600,015;Fehm, H. L. et al.5 J. Clin. Endo. & Metab.? 86:1144-1 148 (2001); Hansen,M. J· et al.,Brain Res·,1039:137-145 (2005); Ye,Z. et al” Peptides,26:2017-2025 (2005) ; Farooqi,I. S. et al·, NE J Med., 348:1085-1095 (2003) ; MacNeil, D. J. et al.? Eu. J· Pharm·,44:141-157 (2002) ; MacNeil,D. J. et al·,Eu· J· Pharm·,450:93-109 (2002) ; Kask,A. et al·,NeuroReport, 10:707-711 (1999) ; Schwartz, M. W.? J. Clin. Invest., 108:963-964 (2001) ; Gura,T·,Science,287:1738-1740 (2000) ; Raffin-Sanson, M. L·,Eu. J. Endo·,144:207-208 (2001) ; Hamilton, B. S. et al., Obesity Res. 10:182-187 (2002) )、餵食障礙(美國專利編號6,720,324 ; Fehm,H· L· et al·,J. Clin. Endo· & Metab·,86:1144-1148 (2001); Pontillo, J. et al·, Bioorganic & Med. Chem. Ltrs·, 9 200848424 15:2541-2546 (2005))以及普瑞德-威利症候群 (Prader-Willi syndrome)(GE,Υ· et al·,Brain Research, 95 7:42-45 (2002));伴隨有體重減輕的代謝疾病和病症,如 厭食症(美國專利編號 6,613,874; Wisse,B· R. et al.,Endo., 142:3292-3301 (2001))、貪食症(美國專利編號 6,720,324 )、愛滋病消瘦症(Marsilje,Τ· Η· et al.,Bioorg. Med· Chem. Lett·,14:3721-3725 (2004) ; Markison,S. et al·,
Endocrinology,146:2766-2773 (2005))、惡病質(美國專利 編號 6,613,874 ; Lechan,R. Μ· et al·,Endo·,142:3 288_3 291 (2001) ,Pontillo,J. et al·,Bioorganic & Med. Chem. Ltrs·, 15:2541-2546 (2005))、癌症惡病質(美國專利編號 6,639,123 )以及虛弱老年人的消瘦(美國專利編號 6,63 9,123 );糖尿病(美國專利編號6,713,487 )以及糖尿 病學相關的病症和糖尿病併發症,如視網膜病變(美國專 利編號6,525,019 );腫瘤增生(美國專利編號6,713,487 ), 如皮膚癌(Sturm, R.A·,Melanoma Res·,12:405-416
(2002) ; Bastiens,Μ· Τ· et al·,Am· J· Hum· Genet·, 68:884-894 (2001))和攝護腺癌(Luscombe,C. J. et al·, British J· Cancer,85:1504-15 09 (2001));生殖或性病症, 如女性的子宮内膜異位症(美國專利編號6,7 13,487 )和子 宮出血(美國專利編號6,613,874 )、性功能障礙(美國專 利編號 6,720,324 ; Van der Ploeg,L. Η· T· et al·,PNAS, 99:1 1381-1 1386 (2002) ; Molinoff, P. B. et al.? Ann. N.Y. Acad. Sci·,994:96-102 (2003) ; Hopps,C. V. et al·,BJU 10 200848424
International,92:534-538 (2003))、勃起功能障礙(美國專 利編號 6,613,874 ; Diamond, L. E. et al·, Urology, 65:755-759 (2005) ; Wessells, H. et al·,Int. J. Impotence Res·,12:S74_S79 (2000) ; Andersson,K,E. et al·,Int. J· Impotence Res., 14:S82-S92 (2002) ; Bertolini, A. et. al.? Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, NY, p 247-257 (1975) ; Wessells, H. et al.5
Neuroscience, 1 18:755-762 (2003) ; Wessells, H. et al.? Urology,56:641-646 (2000) ; Shadiack,A. M. et al.,Society for Neuroscience Abstract, (2003) ; Wessells, H. et al., J. Urology,160:389-393 (1998) ; Rosen, R. C. et al.5 Int. J. Impotence Res·,16:135-142 (2004) ; Wessells,H. et al., Peptides,26:1972-1977 (2005))和女性性反應減退(美國 專利編號 6,713,487 ; Fourcroy,J. L·,Drugs,63:1445-1457 (2003));由治療或機體損傷造成的疾病或病症,如器官移 植排斥反應(美國專利編號6,713,487 ; Catania,A. et al·, Pharm· Rev·,56:1·29 (2004))、缺血再灌注損傷(]\4丨〇11丨,(^· et al·,Eu. J· Pharm·,477:227-234 (2003) ; Catania,A. et al·, Pharm. Rev·, 56:1_29 (2004))、治療脊髓損傷和加速傷口癒 合(Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003) ; Sharma H.S.5 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1053: 407-421 (2005);美國專利編號6,525,019 )以及由化療、放療、暫 時或永久不能動(Harris, R. B. et al·,Physiol. Behav·, 73:599-608 (2001))或透析造成的體重減輕;心血管疾病或 11 200848424 病症,如出血性休克(Catania,A. et al·,Pharm. Rev., 56:1-29 (2004))、心因性休克(美國專利編號6,6 13,874 )、 低血容量性休克(美國專利編號6,613,874 )、心血管障礙 (美國專利編號6,613,874 )和心因性惡病質(Markison,S. et al·,Endocrinology,146:2766-2773 (2005));肺部疾病或 病症,如急性呼吸窘迫症候群(美國專利編號6,35〇,43〇 ;
Catania,A· et al·,Pharm. Rev·,56:1-29 (2004))、慢性阻塞 性肺病(美國專利編號6,713,487 )、氣喘(美國專利編號 6,713,487 )和肺部纖維化;增強免疫耐受性(LUger,τ· A. et al·,Pathobiology,67:3 18-321 (1999))和對抗對免疫系統的 攻擊,如與某些過敏(美國專利編號6,713,487 )或器官移 植排斥反應(美國專利編號6,713,487 ; Catania,A. et al·, Pharm· Rev·,56··1-29 (2004))相關的攻擊;治療皮膚疾病 和病症,如乾癣(美國專利編號6,713,487 )、皮膚色素沉 著耗竭(美國專利編號 6,713,487 ; Ye,Z. et al·,Peptides, 26:2017-2025 (2005))、痊瘡(Hatta,Ν· et al·,J· Invest· Dermatol·,116:564-570 (2001) ; Bohm,M. et al·,J. Invest· Dermatol·,118:533_539 (2002))、蟹足腫形成(美國專利編 號 6,525,019 )和皮膚癌(Sturm,R.A·,Melanoma Res·, 12:405-416 (2002) ; Bastiens,Μ· T. et al·,Am· J· Hum. Genet·,68:8 84-894 (2001));行為、中樞神經系統或神經元 病症和障礙,如焦慮(美國專利編號6,720,324 ; Pontillo, J. et al·,Bioorganic & Med. Chem. Ltrs.5 15:2541-2546 (2005))、抑鬱(Chaki,S. et al·,Peptides,26:1952-1964 12 200848424 (2005),Bednarek,Μ· A· et al·,Expert Opinion Ther. Patents, 14:327-3 3 6 (2004);美國專利編號6,720,324 )、記憶體和記 憶功能障礙(美國專利編號6,613,874; Voisey,J. et al·,Curr·
Drug Targets,4:586_597 (2003))、調節痛覺(美國專利編號 6,613,874,Bertolini,A. et al·,J. Endocrinol· Invest., 4.241-251 (1981) ; Vrinten,D· et al·,J. Neuroscience, 20:813 1-8137 (2000))和治療神經性疼痛(Pontii1〇5 j· et al·,
Bioorganic & Med. Chem. Ltrs·,15:2541-2546 (2005));與 飲酒、酒精;監用和/或_酒相關的病症和疾病(w〇 05/060985 ; Navarro, M. et al.? Alcohol Clin. Exp. Res., 29:949-957 (2005));以及腎臟病症或疾病,如腎病性惡病 質(Markison, S · et al·,Endocrinology, 146:2766-2773 (20〇5))或尿鈉排泄(美國專利編號6,613,874 )的治療。 活化一種或多種黑素皮質素受體的配位化合物可有助 於調節需要該等受體之受藥者的多種正常化或體内平衡活 動’包括甲狀腺素的釋放(美國專利編號6,613,8 74 )、醛 固酮的合成和釋放(美國專利編號6,613,874 )、體溫(美 國專利編號6,613,874 )、血壓(美國專利編號6,613,874 )、 心率(美國專利編號6,613,874 )、血管張力(美國專利編 號6,613,874)、腦部血流量(美國專利編號6,613,874)、血 糖水準(美國專利編號6,6135874 )、骨代謝、骨形成或發 育(Dumont,L· M. et al·,Peptides,26:1929-1935 (2005))、 印巢重量(美國專利編號6,613,874 )、胎盤發育(美國專 利編號6,613,874 )、泌乳素和FSH分泌(美國專利編號 13 200848424 6.613.874 )、宮内胎兒發育(美國專利編號6,613,874 )、分 娩(美國專利編號6,613,874 )、精子發生(美國專利編號 6.613.874 )、皮脂和費洛蒙(pher〇m〇ne)的分泌(美國專利 編號6,613,874 )、神經保護(美國專利編號6,639,123)和 神經發育(美國專利編號6,613,874 ),以及調節動機(美 國專利編號6,613,874 )、學習(美國專利編號6,613,874 ) 和其他行為(美國專利編號6,613,874 )。 因此’本發明的一個目標是為黑素皮質素受體提供比天 然黑素皮質素受體配位體具有更大穩定性和黑素皮質素受 體選擇性的配位體。 發明内衮 一方面,本發明是針對一種依據結構式⑴的化合物: (R'R^.A^A^cCA^A'-A'-A^A^A^A^A9)^10^1 其中: A疋方香族胺基酸 A1 是 Acc、HN_(CH2)m_C(0)、L-或 D-胺基酸; A 疋 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp 或 Glu ; A 是 Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-胺基酸; A4 是 His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi 或 (X1、X2、X3、X4、x5)Phe ; A5 是 D-Phe、D-l-Na卜 D-2-Nal、D-Trp、D_Ba卜 D^X1、 X2、X3、x4、X5)phe、L-phe 或 D_(Et)Tyr ; 200848424 A6 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(〇); A7 是 Trp、1-Na卜 2-Nal、Ba卜 Bip、D-Trp、D-l-Nal、 D-2-Na卜 D-Bal 或 D-Bip ; A 是 Gly、D-Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Apn、 Ahx、Aha、HN-(CH2)s_C(0)或被删除; A9 是 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、
Dap、Orn 或 Lys ; A10是Acc、HN-(CH2)t_C(〇)、L-或D-胺基酸或被刪除; R1 是-OH 或-NH2 ; R和R3在每次出現時均分別獨立地選自以下基團·· Η、(CVCw)烷基、(CrCw)異烷基、(Ci-C^o)醯基、(C2-C30) 烯基、(C2-C3〇)炔基、芳基(cvCw)烷基、芳基(Ci-Cw)醯基、 取代的(cvcw)烷基、取代的(c^Cso)異烷基、取代的(Cl_C3()) 醯基、取代的(C^Cso)烯基、取代的(C2-C3〇)炔基、取代的 芳基(Ci-Cso)烷基以及取代的芳基(Cl_C3())醯基; R4 * R5在每次出現時均分別獨立地為Η、(c^c^o)燒 基、(Ci-Cw)異烷基、((^-(:4〇)醯基、(C2_C4〇)烯基、(c2-C40) 炔基、芳基(cvcw)烷基、芳基((^-〇:4〇)醯基、取代的(Ci-C4〇) 烧基、取代的(CVC4。)異烧基、取代的(CfCUo)醯基、取代 的(C2_C4〇)烯基、取代的(C2_C40)快基、取代的芳基(Ci_c4〇) 烷基、取代的芳基(C^c^)醯基、(C^C^G)烷基磺醯基或 -C(NH)_NH2 ; m在母a出現時分別獨立地為1、2、3、4、5、6或7; 15 200848424 η在母次出現時分別獨立地為1、2、3、4或5 ; s在每次出現時分別獨立地為1、2、3、4、5、6或7 ; t在每次出現時分別獨立地為1、2、3、4、5、6或7 ; X、X、X、X4和X5在每次出現時均分別獨立地為Η、 F、Cl、Br、I、(Cmg)烧基、取代的(cliQ)烧基、(C2-10)稀 基、取代的(c2_10)烯基、(C2-1G)炔基、取代的炔基、 芳基、取代的芳基、OH、NH2、N02或CN ; 前提是 (I) ·當R4是(CVC40)醯基、芳基(C^-Cw)醯基、取代的 (CrCw)醯基、取代的芳基(CVC40)醯基、((^_(:4〇)烷基磺醯 基或-C(NH)_NH2 時,R5 則是 Η 或(CVC40)烷基、(C「C4〇) 異烧基、(C2-C4〇)稀基、(C2-C4〇)炔基、芳基(CVC40)炫基、 取代的(CVC40)院基、取代的(CVC40)異烧基、取代的(C2-C40) 烯基、取代的(C2-C4G)炔基或取代的芳基(Cl_c4())烷基; (II) .當R2是(Ci-Cso)醯基、芳基(Ci-Cw)醯基、取代的 (CVC30)醯基或取代的芳基(C^-Cw)醯基時,R3則是Η、 %: (C 1-C3〇)烧基、(C 1-C30)異院基、(C2-C30)烯基、(C2-C30) 炔基、芳基(CrCso)烷基、取代的(CVC30)烷基、取代的 (C1-C30)異烧基、取代的(C2-C30)稀基、取代的(C2-C30)快基 或取代的芳基(Ci-Cso)烷基; (III).當 A2 是 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen 或 D-Pen 時,A9 貝ij 是 C;ys、D_Cys、hdys、D_hC!ys、Pen 或 D_Pen ; (IV).當 A2 是 Asp 或 Glu 時,A9 則是 Dab、Dap、
Orn 或 Lys ; 16 200848424 、 (V).當A8是Ala或Gly時,A1則不是Nle ;或其醫藥 容許鹽。 上述結構式的一組首選化合物為 A0 是 1-Nal、2-Nal、His、Pff、Phe、Trp 或 Tyr ; A1 是 Arg ; A2 是 Cys ; A3 是 D-Ala ; A4 是 His ; A5 是 D-Phe ; A6 是 Arg ; A7 是 Trp ; A8被刪除; A9是Cys ;且 A1()被刪除; 或其醫藥容許鹽。 上述化合物組的一組首選化合物為R2和R3分別獨立地 為Η或醯基,且R’是NH2或其醫藥容許鹽。 上述化合物組的更佳化合物是結構式如下的化合物:
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) Ac-2-Nal-Arg-c(Cys_D_Ala_His-D-Phe-Arg-Trp_Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 17 200848424 H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2) Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); 或其醫藥容許鹽。 上述化合物組的首選化合物為其結構式是: Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1)的化合物或其醫藥容許鹽。 上述化合物組的更佳化合物為其結構式是··
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1)的化合物或其醫藥容許鹽。 結構式(I)的其他更佳化合物是本份公開資料下面的範 例部分中特別列舉的每種化合物或其醫藥容許鹽。 另一方面,本發明提供了含有有效量的如上文所定義之 結構式(I)的化合物的醫藥組合物,或其醫藥容許鹽,以及 醫藥容許載體或稀釋劑。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽的, 以及醫樂谷+載體或稀釋劑’其中的化合物為選擇性專素 皮質素-4受體激動劑。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,其中的化合物為選擇性黑素皮 質素4受體激動劑,具有以下特徵的功能活性:EC5G對人 黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素丨受體、人 黑素皮質素3受體和人黑素皮質素5受體的選擇性至少高 18 200848424 1 5倍。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及西藥谷許載體或稀釋劑,其中的化合物為選擇性黑素皮 質素4受體激動劑,具有以下特徵的功能活性:EC?。對人 黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素3受體的選 擇性至少高17倍;EC^對人黑素皮質素4受體的選擇性比 對人黑素皮質素3受體的選擇性至少高90倍;Ec5()時人 黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素$受體的選 擇性至少高200倍;或EC5〇對人黑素皮質素4受體的選擇 性比對人黑素皮質素5受體的選擇性至少高3〇〇〇倍。 另一方面’本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所疋義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥谷許載體或稀釋劑,有助於治療急性或慢性炎性疾 病或病症,如全身炎症、炎性腸道疾病、腦部炎症、敗血 症和敗血性休克。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療因自身免疫因素而 罹患的疾病或病症,如類風濕性關節炎、痛風性關節炎和 多發性硬化症。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療伴隨有體重增加的 19 200848424 V 代謝疾病或病症,如肥胖症、儘食障礙和普瑞德-威利症候 群。再一方面,治療的疾病或病症是肥胖症。再另一方面, 治療的疾病或病症是餵食障礙。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於減少攝食和/或減輕體 重。在一個較佳實施例中,本發明提供了一種醫藥組合物 其含有有效量的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫 藥容許鹽,以及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於減少攝食 和/或減輕體重,其有效成分為以下化合物中的一種或多 種:Ac-Tyr-Arg_c(Cys_D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO· 1) ; Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) ; Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) ; Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQ ID NO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); % H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2); Ac_His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D_Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO. 1)。 在另一較佳實施例中,本發明提供了一種醫藥組合物其 含有有效量的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥 容許鹽,以及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於減少攝食和 / 或減輕體重 ,其有效 成分為 Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1)。在另一較佳實施例中,本發明提供了一種 20 200848424 、 醫藥組合物其含有有效量的如上文所定義之結構式(i)的化 合物或其醫藥容許鹽,以及醫藥容許載體或稀釋劑,有助 於減少攝食和/或減輕體重,其有效成分為 Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO. 1)。在另一較佳實施例中,本發明提供了一種 醫藥組合物其含有有效量的如上文所定義之結構式(I)的化 合物或其醫藥容許鹽,以及醫藥容許載體或稀釋劑,有助 於減少攝食和/或減輕體重,其有效成分為 Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 和
Ac_Trp_Arg-c(Cys-D-Ala_His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 〇 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於降低食慾而不危及體 重。另一方面,本發明提供了 一種醫藥組合物其含有有效 量的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽, 以及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於滅少食物消耗同時增 加體重。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療伴隨有體重減輕的 代谢疾病或病症,如厭食症、貪食症、愛滋病消痩症、惡 病質、癌症惡病質以及虛弱老年人的消瘦。再另一方面, 21 200848424 治療的疾病或病症是厭食症。再另一方面,治療的疾病或 病症疋貪食症。再另一方面,治療的疾病或病症是愛滋病 消瘦症或虛弱老年人的消痩。再另一方面,治療的疾病或 病症是惡病質或癌症惡病質。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療腫瘤性疾病或病 症,如皮膚癌和癌症惡病質。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療生殖或性病症,如 子宮内膜異位症、子宮出血,性功能障礙、勃起功能障礙 和女性性反應減退。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療由治療或機體損傷 造成的疾病或病症,如器官移植排斥反應、缺血再灌注損 傷 '創傷和脊髓損傷,以及由以下醫療程序造成的體重減 輕:化療、放療、暫時或永久不能動以及透析。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療心血管疾病或病 症’如出血性休克、心因性休克、低血容量性休克、心血 管障礙和心因性惡病質。 22 200848424 • 另一方面,本發明提供了一種醫藥’组合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療肺部疾病或病症, 如急性呼吸窘迫症候群、肺部纖維化、慢性阻塞性肺病和 氣喘。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於增強免疫耐受性和治療 過敏。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療皮膚疾病或病症, 如乾癖、皮膚色素沉著耗竭、痤瘡和蟹足腫形成。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 、 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療行為或中樞神經系 統或神經元疾病或病症,如焦慮、抑鬱、記憶功能障礙和 神經性疼痛。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於治療腎臟疾病或病症, 如腎病性惡病質和尿鈉排泄。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 23 200848424 ♦ 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於調節印巢重量、胎盤發 育、泌乳素分泌、FSH分泌、宮内胎兒發育、分娩、精子 發生、甲狀腺素釋放、醛固酮合成和釋放、體溫、血壓、 心率、血管張力、腦部血流量、血糖水準、皮脂分泌、費 洛蒙分泌、動機、學習和行為、痛覺、神經保護和神經發 育。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑,有助於調節骨代謝、骨形成和 骨發育。 另一方面,本發明提供了一種醫藥組合物其含有有效量 的如上文所定義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,以 及w藥容許載體或稀釋劑,有助於抑制飲酒、減少飲酒量、 療@凶酒或治療酒精溢用。另一方面,有助於抑制飲酒、 減少飲酒量、治療酗酒或治療酒精濫用之合成物的化合物 % 為選擇性黑素皮質素4受體激動劑。再另一方面,有助於 抑制飲酒之合成物的化合物為選擇性黑素皮質素4受體激 動劑’或其醫藥容許鹽,具有以下特徵的功能活性:ec5〇 對人黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素1受 體、人黑素皮質素3受體和人黑素皮質素5受體的選擇性 至 >、向15倍。另一方面,有助於抑制飲酒之合成物的化合 物為選擇性黑素皮質素4受體激動劑,或其醫藥容許鹽, 具有以下特徵的功能活性:EC5()對人黑素皮質素4受體的 選擇性比對人黑素皮質素3受體的選擇性至少高1 7倍; 24 200848424 ECw對人黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素3 受體的選擇性至少高90倍;EC5〇對人黑素皮質素4受體的 選擇性比對人黑素皮質素5受體的選擇性至少高2〇〇倍; 或ECw對人黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素 5受體的選擇性至少高3000倍。 另一方面,本發明提供了使用治療有效量的如上文所定 義之結構式(I)的黑素皮質素4受體激動劑化合物或其醫藥 , 谷井鹽’於製造有助於需要此等治療的受藥者抑制飲酒、 減少飲酒量、治療酗酒或治療酒精濫用的藥劑的用途。 另一方面,本發明提供了一種可在有這方面需要的受藥 者中引發黑素皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應的方法, 包括對此等受藥者給予有效量的如上文所定義之結構式⑴ 的化合物,或其醫藥容許鹽。 另一方面,本發明提供了一種可在有這方面需要的受藥 者中引發黑素皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應的方法, i 包括對此等受藥者給予有效量的如上文所定義之結構式⑴ 的化合物或其醫藥容許鹽,其中的化合物為選擇性黑素皮 質素4受體激動劑。 另一方面,本發明提供了一種可在有這方面需要的受藥 者中引發黑素皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應的方法, 包括對此等受藥者給予有效量的如上文所定義之結構式⑴ 的化合物或其醫藥容許鹽,其中的化合物為選擇性黑素皮 貝素4受體激動劑,具有以下特徵的功能活性:EC〗。對人 黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素丨受體、人 25 200848424 ' 黑素皮質素3受體和人黑素皮質素5受體的選擇性至少高 15倍。 另一方面,本發明提供了一種可在有這方面需要的受藥 者中引發黑素皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應的方法, 包括對此等受藥者給予有效量的如上文所定義之結構式⑴ 的化合物或其醫藥容許鹽,其中的化合物為選擇性黑素皮 質素4受體激動劑,具有以下特徵的功能活性:ECw對人 黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素3受體的選 擇性至少高17倍;ECw對人黑素皮質素4受體的選擇性比 對人黑素皮質素3受體的選擇性至少高90倍;EC5〇對人黑 素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素5受體的選擇 性至少咼200倍;或ECw對人黑素皮質素4受體的選擇性 比對人黑素皮質素5受體的選擇性至少高300〇倍。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 i 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療急性或慢性炎症或 病症(如全身炎症、炎性腸道疾病、腦部炎症、敗血症和 敗血性休克)的方法。 另一方面’本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療因自身免疫因素而 罹患的疾病或病症(如類風濕性關節炎、痛風性關節炎和 多發性硬化症)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 26 200848424 r • 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療伴隨有體重增加的 代謝疾病或病症(如肥胖症、餵食障礙和普瑞德-威利症候 群)的方法。上述方法的另一方面,治療的疾病或病症是 肥胖症。上述方法的另一方面,治療的疾病或病症是餵食 障礙。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而減少攝食和/或減輕體 重的方法。在一個較佳實施例中,本發明提供了透過給予 有效量的結構式(I)的化合物,或其醫藥容許鹽,引發黑素 皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應,從而減少攝食和/或 減輕體重的方法,其中的化合物為 Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);
Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2);
Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) ° 在另一較佳實施例中,本發明提供了透過給予有效量的 結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素受體 的激動劑或拮抗劑效應,從而減少攝食和/或減輕體重的 27 200848424 方法’其 中的化合物為 AC_2-Nal-Arg-C(CyS-D-Ala_His 心 pheArgTrpCys)_NH2 (SEQ ID NO· 1)。在另一較佳實施例中,本發明提供了透過 給予有效篁的結構式(I)的化合物,或其醫藥容許鹽,引發 黑素皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應,從而減少攝食和 /或減輕體重的方法,其中的化合物為
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala.His.D.Phe-Arg-Trp.Cys).NH2 (SEQ ID NO. 1)。在另一較佳實施例中,本發明提供了透過 給予有效量的結構式(I)的化合物的組合物或其醫藥容許 鹽,引發黑素皮質素受體的激動劑或拮抗劑效應,從而減 少攝食和/或減輕體重的方法,其中的化合物為
Ac-2-Nal_Arg_c(Cys_D_Ala-His_D,Phe-Arg-T,Cys)-NH2 (SEQ ID NO·响 Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO. 1) 〇 另一方面’本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,降低食慾而不危 及體重的方法。另一方面,本發明提供了透過給予有效量 的如上文所定義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,減 少食物消耗同時增加體重的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療伴隨有體重減輕的 代謝疾病或病症(如厭食症、貪食症、愛滋病消痩症、惡 病質、癌症惡病質和虛弱老年人的消瘦)的方法。另一方 面,上述方法用於治療厭食症。另一方面,上述方法用於 28 200848424 t * 治療貪食症。另一方面,上述方法用於治療愛滋病消瘦症 或虛弱老年人的消瘦。另一方面,上述方法用於治療惡病 質或癌症惡病質。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應’從而治療腫瘤性疾病或病症 (如皮膚癌和癌症惡病質)的方法。 , 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療生殖或性病症(如 子宮内膜異位症、子宮出血、性功能障礙、勃起功能障礙 和女性性反應減退)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應’從而治療由治療或機體損傷 | 造成的疾病或病症(如is官移植排斥反應、缺血再灌注損 傷、創傷和脊髓損傷,以及由以下醫療程序造成的體重減 輕:化療、放療、暫時或永久不能動以及透析)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應’從而治療心血管疾病或病症 (如出血性休克、心因性休克、低血容量性休克、心血管 障礙和心因性惡病質)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 29 200848424 氟 義之結構式⑴的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而洽療肺部疾病或病症(如 急性呼吸窘迫症候群、肺部纖維化、慢性阻塞性肺病和氣 喘)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而增強免疫耐受性或治療 過敏的方法。 另一方面’本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 文體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療皮膚疾病或病症(如 乾癣、皮膚色素沉著耗竭、痤瘡和蟹足腫形成)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應’從而治療行為或中樞神經系 I 統或神經元疾病或病症(如焦慮、抑鬱、記憶功能障礙和 神經性疼痛)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而治療腎臟疾病或病症(如 腎病性惡病質和尿鈉排泄)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而調節正常化或體内平衡 30 200848424 活動(如卵巢重量、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、 宮内胎兒發育、分娩、精子發生、甲狀腺素釋放、醛固酮 合成和釋放、體溫、血壓、心率、血管張力、腦部血流量、 血糖水準、皮脂分泌、費洛蒙分泌、動機、學習和行為、 痛覺、神經保護和神經發育)的方法。 另 方面’本發明挺供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 文體的激動劑或拮抗劑效應,從而調節正常化或體内平衡 活動(如骨代謝、骨形成和骨發育)的方法。 另一方面,本發明提供了透過給予有效量的如上文所定 義之結構式(I)的化合物或其醫藥容許鹽,引發黑素皮質素 受體的激動劑或拮抗劑效應,從而抑制飲酒、減少飲酒量、 /口療/酉或治療酒精〉監用的方法。上述方法的另一方面, 化合物為選擇性黑素皮質素4受體激動劑。上述方法的另 一方面,有助於抑制飲酒之合成物的化合物為選擇性黑素 皮質素4受體激動劑,或其醫藥容許鹽,具有以下特徵的 功能活性:ECw對人黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑 、人黑素皮質素3受體和人黑素皮質素
性比對人黑素皮質素3受體的選擇性至少高 9〇 倍;EC50 素皮質素1受體、人黑素皮 受體的選擇性至少高15倍。 31 200848424 對人黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素5受體 的選擇性至少高200倍;《EC5。對人黑素皮質素4受體的 選擇性比對人黑素皮質素5受體的選擇性至少高3〇〇〇倍。 另方面,本發明提供了使用治療有效量的如上文所定 義之結構式(I)的黑素皮質素4受體激動劑或拮抗劑化合物 或其醫藥容許鹽,製造有助於治療以下疾病或病症的藥 :::急性和慢性炎性疾病’如全身炎症、炎性腸道疾病、 腦部炎症、敗血症和敗血性休克;因自身免疫因素而羅患 的疾病,如類風濕性關節炎、痛風性關節炎和多發性硬^ j :伴隨有體重增加的代謝疾病和失調,如肥胖症、餵食 P早礙和晋瑞德威利症候群;伴隨有體重減輕的代謝疾病和 失凋,如厭食症、貪食症、愛滋病消瘦症、惡病質、癌症 惡病質以及虛弱老年人的消痩;糖尿病以及糖尿病學相關 的病症和糖尿病併發症,如視網膜病變;腫瘤增生,如皮 膚癌和攝護腺癌;生殖或性病症,如女性子宮内膜異位症 和子宮出*、性功能障礙、勃起功能障礙和女性性反應減 退,由治療或機體損傷造成的疾病或病症,如器官移植排 斥反應、缺血再灌注損傷、脊髓損傷和創傷,以及由化療、 :療、暫時或永久不能動以及透析造成的體重減輕;心血 官疾病或病症’如出血性休克、心、因性休克、低血容量性 :克、心血管障礙和心因性惡病質;肺部疾病或病症,如 :性呼吸奢迫症候群、慢性阻塞性肺病、氣喘和肺部纖維 、,増㊣免疫耐受性和對抗對免疫系、统的攻_,如與某些 過敏或器官移植排斥反應相關的攻擊;皮膚疾病和病症的 32 200848424 治療,如乾癖、皮膚色素沉著耗竭、座瘡、蟹足腫形成和 皮膚癌;行為、中枢神經系統和神經元障礙,如焦慮、抑 f、記憶功能障礙和神經性疼痛;以及腎臟病症或疾病, 如腎病性惡病質和尿鈉排泄的治療。 另方面,本發明提供了使用治療有效量的如上文所定 義之結構式(I)的黑素皮質素4受體激動劑或拮抗劑化合物 或其醫樂容許鹽,製造有助於調節正常化或體内平衡活動 (如卵巢重:ff、胎盤發育、泌乳素分泌、fsh分泌、宮内 胎兒發育、分娩 '精子發生、甲狀腺素釋放、醛固酮合成 和釋放、體溫、血壓、心率、血管張力、腦部血流量、血 糠水準、皮脂分泌、費洛蒙分泌、動機、學f和行為、痛 覺、神經保護、神經發育、骨代謝、骨形成和骨發育)的 藥劑。 應當意識到,使用黑素皮質素受體處理正常生理和病理 生理過程的治療干預也在預期之中。 以下的說明、附加的申請專利範圍以及隨附的圖表將讓 本發明的更多目的、優勢和特徵變得顯而易見。 結構式(I)的化合物是至少一種黑素皮質素受體 (MC1-R、MC3-R、MC4-R 和 MC5-R)的配位體,因此在 下述體外測定中對其中一種選擇物進行了發揮配位體作用 之能力的测試。 文雇方式- 用於定義肽的命名規範是該領域中常用的,其中N端的 33 200848424 月女基基團出現在左邊,C姓ώΑ " ^ 、的羧基基團出現在右邊。如果 某胺基酸存在異構形式,除韭 降非另有明確說明,否則表示的 是該胺基酸的L型。除非另古& 呼、非另有特別定義,本文所用的所 技術和科學術語與本發明所屬 所屬領域内具有一般技能的人士 通常所理解的意思一致。同睥, ,本文所提及的所有出版物、 專利申請、專利和其他參考資料的 貝枓均透過引用方式納入本文。 命名規範和縮寫 符號 含意 Abu α-胺基丁酸 Ac 醯基 Acc 1-胺基-1-環(C3-C9)烷基羧酸 A3 c 1-胺基-1-環丙烷甲酸 A4c 1-胺基-1·環丁烷甲酸 A5c 1-胺基-1-環戊烷甲酸 A6c 1-胺基-1-環己烷甲酸 Aha 7-胺基庚酸 Ahx 6-胺基己酸 Aib α-胺基異丁酸 Ala或 Α丙胺酸 β-Ala β-丙胺酸 34 200848424 Αρη 5-胺基戊酸(HN-(CH2)4-C(0)
Arg或R精胺酸 hArg 高精胺酸
Asn或N天門冬醯胺 Asp或D天門冬胺酸 Bal 3-苯并噻吩丙胺酸
Bip 4,4’_聯苯基丙胺酸,由以下結構表示
CH2 —NH —CH—C—
Bpa 4-苯甲醯基苯丙胺酸 4-Br-Phe 4-溴-苯丙胺酸 Cha β-環己基丙胺酸 hCha 高環己基丙胺酸
Chg 環己基甘胺酸
Cys或C半胱胺酸 hCys 高半胱胺酸
Dab 2,4-二胺基丁酸
Dap 2,3-二胺基丙酸
Dip β,β-二苯基丙胺酸 35 200848424
Doc 8_胺基-3,6-二氧雜辛酸,結構如下: 2- Fua β-(2-咬喃基)-丙胺酸 Gaba 4_胺基丁酸
Gin或Q麩醯胺 Glu或E麩胺酸 Gly或G甘胺酸 His或Η組胺酸 3- Hyp 反-3-羥基-L-脯胺酸,即 (2S,3S)-3-羥基吡咯烷-2- 羧酸 4- Hyp 4-羥脯胺酸,即 (2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸 lie或I異白胺酸
Leu或L白胺酸 hLeu 高白胺酸 Lys或K離胺酸 M e t或Μ蛋胺酸 β-hMet β-高曱硫胺酸 1- Nal β_(1-萘基)丙胺酸: 2- Nal β-(2-萘基)丙胺酸 Nip 狐σ定甲酸
Nle 正白胺酸
Oic 八氫吲哚-2-羧酸
Orn 鳥胺酸 2-Pal β-(2-吡啶基)丙胺酸 36 200848424 3- Pal β-(3-吡啶基)丙胺酸 4- Pal β-(4-吡啶基)丙胺酸 Pen 盤尼西林胺
Pff (S)-五氟苯丙胺酸
Phe或F苯丙胺酸 hPhe 高苯丙胺酸
Pro或P脯胺酸 hPro 高脯胺酸
Ser或S絲胺酸
Tie 第三白胺酸
Taz β-(4-噻唑基)丙胺酸 2- Thi β-(2-噻吩基)丙胺酸 3- Thi β-(3-噻吩基)丙胺酸 Thr或Τ酥胺酸
Trp或W色胺酸 Tyr或Y酪胺酸 D-(Et)Tyr 結構如下:
Val或V纈胺酸 本文中使用的某些其他縮寫定義如下: Boc ·· 第三丁氧羰基 37 200848424
Bzl : DCM : DIC : DIEA : Dmab : DMAP : DMF DNP : Fm : Fmoc : For ' HBTU : cHex HOAT : HOBt : MBHA Mmt : NMP : O-tBu Pbf : PyBroP 苯甲基 二氯甲烷 N,N-二異丙基碳二亞胺 二異丙基乙胺 4-{N-(l-(4,4-二甲基-2,6-二氧亞環己基)-3-甲基 丁基)-胺基}苯曱基 4·(二甲胺基)吡啶 二甲基甲醯胺 2,4-二硝基苯 芴甲基 芴甲氧羰基 曱醯 2-(1Η-苯并三氮唑-1-基)_1,1,3,3_四甲基脲六氟磷 酸酯 環己基 氧-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四曱基脲六 氟磷酸酯 1-羥基-苯并三氮唑 4-甲基苯氫胺 4-甲氧基三苯甲基 N-甲基吡咯烷酮 氧-第三丁基 2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯 溴-三吨咯烷基-磷代六氟磷酸酯 38 200848424 tBu : 第三丁基 TIS : 三異丙基石夕燒 TOS · 甲苯石黃酸
Trt 三苯甲基 TFA : 三氟乙酸 TFFH ·四甲基氟代脲六氟磷酸酯 z : 苄氧羰基 除非另有說明,本份公開資料中除N端胺基酸外的所有 胺基酸縮寫(例如Ala)均代表_NH_c(RKR,)-C〇_結構, 其中R和R’分別獨立地為氫或胺基酸的支鏈(例如,在Ah 中,R = CH3,R’ = Η),或者尺和R,可結合起來形成環狀 系統。 對於N端胺基酸,縮寫代表以下結構:
R" R
〇 在 % Γ nh2」 這一名稱,例如
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1)中表示該肽的c端已被醯胺化。 Ac_Tyr_Arg_c(Cys_D-Ala_His_D-Phe-Arg_Trp_Cys) (SEQ ID NO. 1) 或者
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe·Arg-Trp-Cys)-OH (SEQ ID NO. 1)表示C端是自由酸。 c(Cys-Cys)-」或「-cyclo(Cys-Cys)-」表示以下結構 39 200848424
X
「-c(Cys-Pen)-」或「-cyclo(Cys-Pen)-」表示以下結構:
「·c(Asp-Lys)-」或「-cyclo(Asp_Lys)-」表示以下結構:
Γ醯基」是指R”-C(0)-,其中R”是η、烷基、取代的烷 基、異烧基、取代的異烧基、稀基、取代的烯基、芳基、 烧基芳基或取代的院基芳基’並且在特定實施例的通用結 構式中用「Ac」表示。 「烧基」是指含有一個或多個碳原子的烴基,其中多個碳 原子(如果存在)是透過單鍵結合的。烷基烴基可能是直 鏈,或可能含有一個或多個分支或環狀基團。 「經烧基」是指炫基基團’ /、中基的一個或多個氫原子
羥丁基、羥戊基、羥己基等等。 個或多個氫原子被以下 「取代的烧基」是指其烴基的— 200848424 基團中的一個或多個取代基所取代的烷基:鹵素(即氟、 氯、溴和碘)、_〇H、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、_n〇2 和 -Cl烧基’其中-Cl2〇烷基在每次出現時可分別獨立地被 下列基團中的一個或多個取代基有選擇地取代:鹵素、 -CF3、-OCH3、_0Cf3 和 _(ch2)0_20_COOH。在不同的實施例 中’存在1、2、3或4個取代基。-(CH2V20-COOH的存在 會導致烧基酸的產生。含有或由—(ChOgj-COOH組成的烷 基酸的非限制性範例包括2_降莰烷乙酸、第三丁酸、3_環 戊基丙酸等等。 術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。 異烧基」疋指其煙基的一個或多個碳原子被以下基團 的一個或多個取代的烷基:胺基、醯胺基、_〇_、_s_或毅 基。在不同的實施例中,存在1或2個雜原子。 「取代的異烷基」是指其烴基的一個或多個氫原子被以 下基團中的一個或多個取代基所取代的異烷基:_素(即 氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、_n〇2 和-Cwo烷基,其中-Cl,烷基在每次出現時可分別獨立地 被下列基團中的一個或多個取代基有選擇地取代:_素、 -CF3、_OCH3、_〇CF3 和-(Ch2)0 2〇_COOH。在不同的實施例 中,存在1、2、3或4個取代基。 Γ烯基」是指由兩個或兩個以上的碳原子組成的烴基,其 中存在一個或多個碳-碳雙鍵。烯基烴基可能是直鏈,或可 能含有一個或多個分支或環狀基團。 Γ取代的烯基」是指其中的一個或多個氫原子被以下基 41 200848424 圑中的-個或多個取代基所取代的烯基:鹵素(即氟、氯、 〆臭和碘)、韻、-CN、-SH、姻2、-NHCH3、-N〇2 和-Cu 烷基其中烷基在每次出現時可分別獨立地被下列基 團中的—個或多個取代基有選擇地取代:鹵素、_CF3、 3 〇CF3和_(CH2)〇-2〇-CO〇H。在不同的實施例中,存 在1、2、3或4個取代基。 「方基」是指至少被一個有共軛電子系統的環有選擇地 取代的芳香基,最多含有三個共輛或融合的環狀系統。芳 基包括後環芳基、雜環芳基和聯芳基。芳&最好是%或6_ 兀環。雜環芳基的原子最好是一個或多個硫、氧和/或氮。 芳基的非限制性範例包括苯基、丨_萘基、萘基、吲哚、 喹啉、2-咪唑、9-蒽等等。芳基取代基選自以下基團:—a心 烷基、-Cuo烷氧基、_素(即氟、氯、溴和碘)、_〇h、_cn、 SH、-贿2、-N〇2、以及被齒素…CF3、_〇cF3和 _(CH2)0_2〇-COOH取代的-Cl_2〇烷基。在不同的實施例中, 芳基含有〇、1、2、3或4個取代基。 「烷基芳基」是指一個「烷基」結合到一個「芳基」上。 術語「(C^-Cu)烴基部份」包括烷基、烯基和炔基,在 烯基和炔基的情況下,為C2-C12。 本文所使用的術語「正常化」功能或活動是指可能被視 為參與正常的身體功能或機體體内平衡的那些類型的功 能。此等功能包括但不限於影響體溫、血壓、心率、血管 張力、腦部血流量、血糖水準等等的活動和功能。 本文所使用的被視為對特定黑素皮質素受體具有「選 42 200848424 擇性」的化合物是具有以下特徼
%徵之功能活性的化合物· EC 對任何黑素皮質素受體的選 50 .^ 擇性比對任何其他黑素皮質辛 受體的選擇性至少高2倍、5件、立 ° 〇 仑、15 倍、17 倍、90 倍、200 倍、30〇〇 倍或 1〇,〇〇〇 倍, 是至更咼。例如,本發 明的選擇性黑素皮質素4受體激 篮激動劑具有以下特徵的功能 活性:ECw對人黑素皮質素4香 I 4又體的選擇性比對人黑素皮 貝素1受體、人黑素皮質辛, 京又體和人黑素皮質素5受體 的選擇性至少高15倍。又例 本毛明的選擇性黑素皮質 素4受體激動劑具有以下特徵的 竹做的功旎活性:EC5G對人黑素 皮貝素4受體的選擇性比對人里去出# τ八黑f皮質素3受體的選擇性 至少高1 7倍。 合成 本發明的肽可透過標準的固相肽合成方法製備。請參 見,如,Stewart,J.M.,et al.,Solid phase Synthesis (化似
Chemical Co·,2d ed· 1984)。上述通用結構式中的取代基 R2和R3可透過該領域中已知的標準方法與N端胺基酸的 自由胺結合。例如,烷基(如,(Ci_C3〇)烷基)可透過使用 還原燒化方法結合。羥烷基(如,(Ci-C3G)羥烷基)可透過 使用還原烧化方法結合,其中自由羥基由第三丁酯保護。 酿基(如COE1 )可透過耦合自由酸(如EkOOH)的方 法與N端胺基酸的自由胺結合,具體方法如下:將全部樹 脂與3摩爾當量自由酸和二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷中 混合一個小時。如果自由酸含有自由羥基,如尸羥苯基丙 43 200848424 ’ 酸,則耦合過程還要另加3摩爾當量的HOBt。 當R1是-NH2時’則肽的合成從與Rink Amide MBHA 樹脂耦合的Fmoc-胺基酸開始。如果R1是-〇11,則肽的合 成從與Wang樹脂耦合的Fmoc-胺基酸開始。 本發明中,在合成含有A6c和/或Aib的肽時,這些 殘基及緊隨其後殘基的耦合時間為2小時。 下面的範例描述了製造本發明的肽的合成方法,具有該 領域技能的人都知道這些方法。當然他們還知道其他方 法。這些範例僅用於說明,並非旨在以任何方式限制本發 明的範圍。 範例 Μ 1 :_H-Hjs-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)"NH9 (SEP ID NO ?) 該肽是透過在 ABI 433A型肽合成器(Appiie(j Biosystems®,Foster City,CA)上,在尺度為 1.0 毫摩爾時, 利用Fmoc的化學作用合成的。含有1350毫克的0.74毫摩 爾 /Rink Amide MBHA 樹脂(Novabiochem®,San Diego CA) 的反應谷Is被置於反應|§皿中。然後’用l〇毫升的Nmp 將樹脂處理15分鐘讓樹脂膨脹。生成該肽使用的是abi FastMoc 1.0®規程。每個週期由透過使用20%的呱啶進行N 端Fmoc解封閉和隨後廣泛NMP沖洗組成。接著,將預包 裝的1·〇毫摩爾藥筒的各種胺基酸溶解在0.45 Μ HOBT/HBTU中,並轉移至活化容器中。再溶解兩個1〇毫 摩爾藥筒的胺基酸’並轉移至活化容器中,共配製每個岸馬 合步驟所使用之胺基酸的3個當量。然後,將3毫升的2 Μ 44 200848424 DIPEA溶液注入活化容器中,共獲得6個當量。接著,將 該混合物注入樹脂中,並讓其混合15分鐘。清空反應容 器,並用NMP沖洗,然後進行第二個耦合步驟。在進行第 二個耦合步驟之後,再沖洗樹脂。每種胺基酸均以類似的 方式加倍耦合。在第一個Cys殘基以及隨後每個Arg殘基 的耦合步驟之後,用5毫升的溶液覆蓋樹脂以封閉任何未 醯化的樹脂部位,其中溶液由〇·5 Μ乙酸酐、0.13 μ DIPEA和0.01 Μ ΗΟΒΤ組成。使用以下胺基酸藥筒:
Fmoc-Cys(Trt)-OH ;週期 2 : Fmoc-Trp(Boc)-〇H ;週 1 3 : Fmoc-Arg(Pbf).〇H ;週期 4 : Fmoc-D-Phe-OH ; 歷-期 5 : Fmoc_His(Trt)_〇H;週期 6 : Fmoc-D-Ala_〇H ;
___7_:_ Fmoc_Cys(Tn)-OH ; it R
Fmoc-Arg(Pbf)-〇H ;週期 9 : Fmoc-His(Trt)-〇H。在最後 一個耗合週期之後,用nmp沖洗樹脂,之後進行標準的N 端Fmoc解封閉,並再次用NMP沖洗,然後再進行二氯甲 烷沖洗。 大約一半樹脂(〇 · 5毫摩爾)被激發。透過用2 〇毫升 的試劑處理將肽從樹脂中脫離保護並與之分開,該試劑由 5%的三異丙基矽烷(TIS)、2%的水、5% (w/v)的二硫蘇糖 醇(DTT)和88%的三氟乙酸(TFa)組成,且混合3.5小時。 濾液收集成冷乙醚。透過離心機收集沉澱物,並將其溶解 在5%的乙酸水溶液中。向該溶液中滴入〇·5 μ碘/甲醇, 同時用力攪拌’直到觀察到淺黃色。之後,再用力擾拌溶 液10分鐘。在不斷混合的情況下,透過加入1〇 Μ硫代 45 200848424 • 硫酸鈉抑制過多的碘,直到混合液變成無色。在配備了 C1 8 柱的製備級HPLC上對該肽溶液進行純化。對純化的產品 進行純度分析(99.9%)。使用電噴霧電離質譜法測定質量 (1212.4 Da)。合成出來的肽隨後被低壓凍乾。獲得227毫 克的純化產品(產出率3 7% )。 Μ_ΙΔ__Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-CysVNH9 (SEP ID NO. n 該肽是透過在ABI 433A型肽合成器(Applied Biosystems®; Foster City,CA)上,在尺度為 u 毫摩爾時, 利用Fmoc的化學作用合成的。約ι35〇毫克的〇·74毫摩爾 /Rink Amide ΜΒΗΑ 樹脂(Novabiochem®,San Diego, CA)被 置於反應容器中。為了使樹脂膨脹,用1 〇毫升的NMP處 理15刀鐘。生成該肽使用的是ABi FastMoc 1.0®規程。每 個週期由透過使用20%的呱啶進行n端Fmoc解封閉和隨 後的NMP沖洗組成。將丨·〇毫摩爾藥筒的各種胺基酸溶解 k 在0.45M HOBT/HBTU中,並轉移至活化容器中。再溶解 兩個1·〇毫摩爾藥筒的胺基酸,並轉移至活化容器中,每 個耦合步驟共配製3個當量的胺基酸。將約3毫升的2 M DIPEA /谷液注入活化容器中,這樣容器中就有了 $個當量。 接著,將所得到的混合物注入樹脂中,並讓其混合丨5分 鐘。在開始第二個耦合步驟之前,清空反應容器,並用NMP 沖洗。在進行第二個耦合步驟之後,再沖洗樹脂。每種胺 基酸均以類似的方式加倍耦合。在第一個Cys殘基以及隨 後每個Arg殘基的耦合步驟之後,用5毫升的溶液覆蓋樹 46 200848424 脂以封閉任何未醯化的樹脂部位,該溶液由0.5 Μ乙酸 酐、0.13 MDIPEA和〇_〇1 ΜΗΟΒΤ組成。使用以下胺基酸 藥筒;週期 1 : Fmoc-Cys(Trt)-OH ;週期 2 :
Fmoc-Trp(Boc)-〇H ;週期 3 : Fmoc-Arg(Pbf)-〇H ; 4 :
Fmoc-D-Phe-OH ;週期 5 ·· Fmoc-His(Trt)-OH ; 期石·· Fmoc-D-Ala-OH ;週期 7 : Fmoc-Cys(Trt)-OH ; :
Fmoc-Afg(Pbf)-〇H ;週期 9 : Fmoc-2Nal-OH。在最後一 個耦合週期之後,用NMP沖洗樹脂,之後進行標準的N端 Fmoc解封閉,並再次用NMP沖洗,然後使用上述標準覆 蓋規程在N端進行乙醯化。 大約五分之一的樹脂(〇·16毫摩爾)被激發。透過用 20亳升以下試劑處理將肽從樹脂中脫離保護並與之分開: 5%的三異丙基矽烷(TIS)、2%的水、5% (w/v)的二硫蘇糖 醇(DTT)和8 8%的三氟乙酸(TFA),且混合3.5小時。濾液 收集成冷乙_,並用離心機收集所產生的沉澱物。粗製品 k 溶解在5%的乙酸溶液中。滴入約〇·5 M碘/曱醇,同時用 力授拌’直到觀察到淺黃色。之後,再攪拌溶液1〇分鐘。 在不斷攪拌的情況下,透過加入1 ·〇 Μ硫代硫酸鈉抑制過 多的礙,直到混合液變成無色。在配備了 C18柱的製備級 HPLC上對該肽溶液進行純化。用HPLC對純化的產品進行 純度分析(99.9%)。使用電喷霧電離質譜法測量質量 (1314.5 da)。經純化的肽隨後被低壓凍乾。約收集到62毫 克純化產品,表示產出率為29%。 可根據上述適當程序製造以下範例化合物: 47 200848424
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s)-NH2 (SEQ ID NO. 1),
Ac - 1 -Nal-Arg-c(Cy s-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1),
Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1),
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1),
Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1),和
Ac-Hi s-Arg-c(Cys-D - Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1)。 本發明的其他肽均可由具有該領域一般技能的人員,按 與上文一般公開以及/或與上述範例中具體公開的合成程 序類似的程序製備,如表 1中描述的化合物一樣。 48 200848424 表 1 -所選擇實施例的分子量和純度 化合物 計算的分子量 實驗得出的 分子量 純度 Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 1280.5 1280.6 98.0 Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Ph e-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO. 1) 1314.56 1314.5 99.9 Ac_ 1 -Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Ph e-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO. 1) 1314.56 1314.5 99.9 Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 1264.5 1264.4 98.9 Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 1303.54 1303.3 98.8 Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 1354.45 1354.3 99.9 H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-A rg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2) 1212.43 1212.4 99.9 Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 1254.47 1254.4 99.9 體外研究 可以並已經根據以下程序對本發明的化合物作為一種 或多種黑素皮質素受體的配位體之活度進行了測試。具有 該領域技能的人知道,與此處所描述之程序類似的程序可 用於分析本發明之化合物與黑素皮質素受體分子的結合活 性。 49 200848424 放射性配位體結合測定 用於體外受體結合測定的細胞膜是從穩定表現 hMC-R受體亞型1、3、4或5的轉基因CH0_K1細胞中獲 得的。在pH值為7.4的冰預冷的50 mM Tris-HCl中將表 現期望 hMC-R受體類型的CHO-K1細胞進行聲處理 (Branson⑧,Danbury,CT)(設置7,約30秒),然後在大約 4°C以3 9,000 g離心10分鐘。在相同的緩衝液中重懸沉澱 物,並在大約4°C以50,000 g離心10分鐘。將含有細胞膜 的經沖洗之沉澱物貯藏於約-80°C的環境中。 在 聚丙浠 96 孔板 中進行 [125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)a-MSH ([125I]-NDP-a-MSH) (Amersham Biosciences®,Piscataway,NJ)結合的競爭性抑 制。按照上述方法製備的細胞膜(1-10微克蛋白質/孔) 被置於含有0.2%的牛血清白蛋白(BSA)、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2和0·1毫克/毫升枯草桿菌素,pH值為7.4的50 mM Tris-HCl中,在約37°C培養約90-120分鐘,其中測試 化合物和0.1-0.3 nM [125I]-NDP-a-MSH的濃度不斷增加。 透過使用 Packard Filtermate® 採集機(MUlipore®, Danvers,ΜΑ),透過用〇·ι % (w/v)聚乙烯亞胺(pEI)預泡的 GF/C 玻璃纖維濾板(Unifilter®,Meriden, CT),結合的 [INDPiMSH配位體經過濾作用與游離 [125I]-NDP-cx-MSH 分離開。在約 〇_4〇c 溫度用 ρΗ 7·4 的 50
mM Tris_HCl將過濾器沖洗三次,然後用packard T〇pc〇unt(D 50 200848424 • 閃爍計數器(GMI,Inc· ®,Ramsey,MN)分析放射性。透過電 腦輔助非線性回歸分析法對結合資料進行分析(XL fit; IDBS®,Burlington,ΜΑ) 〇 使用上面討論的測定方法對一些選擇的較佳實施例進 行了測試,表2所列為得出的結合常數(抑制常數Ki,單 位 nM ) 〇 表 2-所選擇化合物之放射性配位體結合測定資料 化合物 抑制常數 hMCl- R 抑制常數 hMC3- R 抑制常數 hMC4 -R 抑制常數 hMC5- R Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 8.53 21.2 3.72 714 Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Ph e-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 6.09 34.9 2.02 864 Ac-1 -Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Ph e-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 6.27 36.4 1.53 888 Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 1.48 14.8 2.34 491 Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 4.7 42 2.25 1470 Ac-PfF-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 0.323 1.33 1.95 786 環狀AMP生物測定 51 200848424 透過電化學發光(ECL)測定法(Meso Scale Discovery ®, Gaithersburg,MD)(以下簡稱「MSD))對細胞内環狀AMP (cAMP)水準進行了測定。在RMPI 1640㊣測定缓衝液(RMPI 1640緩衝液含有 0.5 mM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)和 0.2%的蛋白質混合物(MSD阻滯劑A))中懸浮穩定表現 hMC受體亞型的CHO-K1細胞。在含有集成碳電極且塗有 抗cAMP抗體的384孔Multi-Array⑧板(MSD)中,以約7,000 個細胞/孔的密度分配穩定表現hMC受體亞型1、3、4或 5的轉基因CHO-K1細胞。加入濃度不斷增加的測試化合 物,然後將細胞在37°C左右培養約40分鐘。在培養之後, 加入含有0.2%的蛋白質混合物和2.5 nM以 TAGtm釕標 記的cAMP (MSD)細胞溶解缓衝液(含有MgCl2和Triton X-100®的HEPES緩衝鹽溶液,ph值為7.3),然後將細胞 在室溫中培養約90分鐘。在第二個培養週期結束時,加入 讀數緩衝液(含有ECL共反應劑和TritonX-100的Tris緩 衝溶液,pH值為7.8),細胞溶解物中的cAMP水準立即用 Sector Imager 6000 閱讀器⑧(MSD)透過ECL檢測測定出 來。使用電腦輔助非線性回歸分析法(XL Ht; IDBS)對資料 進行分析,並將其報告成EC5G值或Kb值。 EC5G表示獲得50%的最大反應響應所需的激動劑化合 物的濃度,例如,使用上述測定方法測定的50%的cAMP 最高水準。Kb值表示拮抗劑的效力,使用Schild分析法測 定。總之,激動劑的濃度-響應曲線是在拮抗劑濃度不斷增 加的情況下獲得的。Kb值是激動劑在濃度-反應曲線中產 52 200848424 * 生2倍位移的拮抗劑濃度。其計算方法是將Schild曲線圖 上的線條外推至y轴上的零點。 使用上面討論的生物測定方法對一組選擇的化合物進 行了測試,表3所列為得出的測試結果。 表 3-所選擇化合物的cAMP生物測定資料 化合物 ec5〇 hMCl- R EC5〇 hMC3- R ec5〇 hMC4- R ECs〇 hMC5- R Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Ar g-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 6.42 2.39 0.194 1540 Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 9.66 6.11 0.275 1730 Ac-1 -Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 8.67 4.21 0.363 1320 Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Ar g-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Ar g-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 5.78 3.95 0.219 2580 Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Ar g-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) 體内研究 可以並已經根據以下程序對本發明的化合物對攝食和 /或體重的作用進行了測試。具有該領域技能的人知道, 53 200848424 與此處所描述之程序類似的程序可用於分析本發明之化合 物對攝食和/或體重的作用。 體内研究中測試的活化黑素皮質素受體的配位化合物 如下(表4) ·· 表 4 配位體代碼 結構 化合物A Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO. 1) 化合物B Ac-1 ",Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO. 1) 化合物C Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO. 1) 化合物D Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQIDNO. 1) 短期餵食試驗(禁食) 將SpragUe Dawley雄性大鼠(250克)分別關在單獨的 籠子内’並保持12:12小時的明亮與黑暗時間比例條件。 在開始試驗之前1 8小時内,大鼠被禁食,但可隨意飲水。 在〇日守間時,給大鼠皮下(sc)注射選擇的化合物,劑量為 500或1〇〇奈摩爾/千克體重,或注射賦形劑,並提供食 物。在注射後丨、2、3、4、5和6小時時,對各大鼠的食 物消耗量進行測量。圖1A和1B所示為得出的所選擇的本 發明化合物的資料。 54 200848424 短期傲食試驗(不禁食) 將Sprague Dawiey雄性大鼠(25〇克)分別關在單獨 的籠子内,並保持12:12小時的明亮與黑暗時間比例條 件。在整個試驗期間,大鼠可隨意進食和飲水。在〇時間 時,給大鼠皮下注射化合物,劑量為5〇 〇或1〇〇奈摩爾/ 千克體重,或注射賦形劑。在注射後i、2、3、4、5和6小 4 %,對各大鼠的食物消耗量進行測量。 長期飯食試驗 將spragueDawle}^#性大鼠(25〇克)分別關在單獨的 1子内,並保持12:12小時的明亮與黑暗時間比例條件, 可隨意進食和飲水。每天給大鼠皮下注射3次(約在〇8〇〇 時、1200時和1600時)各種劑量的化合物,或注射賦形 剤,持續注射7天。每天測量一次各大鼠的體重和食物消 耗量。圖2A和2B、圖3A和3B以及圖4Λ和4B所示為得 出的所選擇的發明化合物的資料。 本發明的肽可以以醫藥容許鹽的形式提供。這些鹽的 範例包括但不限於與下列酸形成的鹽:有機酸(例如,乙 酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、 笨甲酸、甲磺酸、甲苯績酸或雙羥萘酸)、無機酸(例如, 鹽酸、硫酸或磷酸)以及聚合酸(例如,丹寧酸、魏甲基 55 200848424 纖隹素*扎酉夂、聚經基乙酸、或聚乳酸-經基乙酸的共聚 物)。本發明之肽的鹽化合物的—個典型製作方法在該領域 内是眾所週知的,可以透過標準的鹽置換方法得到。相應 地,本發明中之肽的TFA鹽(透過使用製備級肌c和用 含有TFA的緩衝溶液沖提進行的肽純化產生的鹽)可 以轉變成另一種鹽,你丨丨如7 . ^例如乙酸鹽,方法是將肽溶解在少量 的0 · 2 5 Ν乙酸水溶液φ。斗士
甲生成的洛液用於半製備級HPLC 柱(zorbax®,Santa Clara,CA,3〇〇 SB,c_8)。使用以下方法 對該柱進行沖提:⑴〇·1Ν乙㈣水溶液沖提Q5小時;⑺ 0.25 N乙酸水溶液沖提G.5小時;以及⑺以*毫升/分鐘 的流速進行線性梯度(2G%至刚%的溶液B,持續3〇分鐘 以上)沖提(溶液A是0.25 N乙酸水溶液;溶液B是〇 Μ N的乙酸與比例為80j0的乙腈/水的混合液)。收集並低 壓凍乾含有肽的部份。 熟悉該領域技能的人眾所週知,具有黑素皮質素受體 (MC-R)激動劑或拮抗劑活性之肽的已知和潛在用途是各種 各樣和眾多的,因此,基於引發激動劑效應目的而給予本 發明之化合物可產生與使用黑素皮質素本身一樣的效應。 相應地,本發明包括於其範圍内至少一種結構式⑴的化 合物(作為有效成分)與醫藥容許載體組成的醫藥組合物。 本發明之合成物的有效成分的劑量可能不同,但有效成 分的量必須是可以達到適當劑型的量。選擇的劑量取決於 欲達到的療效、給藥途徑以及治療持續時間。一般來說, 本發明的物質之活性的有效劑量應在lxl〇-7至200毫克/ 56 200848424 千克體重/天的範圍内,最好是在lxl0_4至ι〇〇毫克/千 克體重/天的範圍内,可單劑給藥或分成多劑。 本發明的化合物可口服、經非腸道(例如,肌肉内、腹 膜内、靜脈内或皮下注射’或植入)、鼻、陰道、直腸、舌 下或局部途徑給藥,並可與醫藥容許載體一起配方,以提 供適合各種給藥途徑的劑型。 ,口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、藥丸、粉末和顆 粒。在此等固體劑型中,活性化合物中至少掺合了 一種醫 藥料惰性载體,如薦糖、乳糖或殺粉。此㈣㈣可包 括除這些惰性稀釋劑以外的其他物質,例如,像硬脂酸鎖 Γ樣的潤滑劑。若為膠囊、片劑和藥丸,劑型還可包括緩 衝劑。片劑和藥丸還可用腸溶衣製備。 、、口服給藥的液體劑型包括醫藥容許乳劑、溶液、懸浮 液:糖漿劑、含有該領域中常用惰性稀釋劑的馳劑(如水)。 除這些惰性稀釋劑之外,合成物還可包括佐劑,如潤渴劑、 乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。 依據本發明的非腸道給藥製劑包括無菌水溶液或非水 〉谷液:懸浮液或乳劑。非水溶液的溶劑或賦形劑的範例有 丙一醇承乙一醇、植物油(如撖欖油和玉米油)、凝膠以 可注射的有機醋(如油酸乙醋)。這些劑型還可包括佐 '防腐y ,間濕劑、乳化劑和分散劑。這些製劑可透 如透過細菌遽器的過滤程序、向合成 物中加入減菌劑、昭 “、、射0成物,或加熱合成物。這些製劑 ^可衣成無菌的固體合成物,可在臨用之前溶解於無菌水 57 200848424 或一些其他可注射的無菌介質中。 直腸或陰道給藥的合成物最好是可能含有除 之外的賦形劑(可可脂或栓劑壞)的检劑。 坆物質 鼻或舌下給藥的合成物也是用該領域熟知的 劑製備的。 ^準賦形 此外,本發明的化合物可在緩釋合成物中給藥,、 下專利和專利申請中描述的那些化合物。美如从 5 _專利編號 ,672,659說明了含有生物活性試劑和聚酯的緩釋人、 物。美國專利編號5,595,760說明了含有能變成膠狀的^成 居性試劑的緩釋合成物。美國專利編號&、扣 丄呪明了含 有生物活性試劑和殼聚糖的聚合缓釋合成物。美國專利編 號5,916,883說明了含有生物活性試劑和環狀糊精的緩釋 合成物。上述專利和申請的說明均透過引用方式納入本文。 I式簡單說明 圖1A·在給予各種濃度的化合物A之後,大鼠中平均攝 食量與只給予賦形劑的累積差異。 圖1B.在給予各種濃度的化合物A之後,大鼠中平均體 重與只給予賦形劑的累積差異。 圖2A.在給予各種濃度的化合物B之後,大鼠中平均攝 食量與只給予賦形劑的累積差異。 圖2B·在給予各種濃度的化合物B之後,大鼠中平均體 重與只給予賦形劑的累積差異。 圖3Α·在給予各種濃度的化合物C之後,大鼠中平均攝 58 200848424 食量與只給予賦形劑的累積差異。 圖3B·在給予各種濃度的化合物c之後,大鼠中平均體 重與只給予賦形劑的累積差異。 圖4A·在給予各種濃度的化合物D之後,大鼠中平均攝 食量與只給予賦形劑的累積差異。 圖4B•在給予各種濃度的化合物D之後,大鼠中平均體 重與只給予賦形劑的累積差異。 圖5 A ·在給予選擇的化合物之後,大鼠中平均攝食量 與只給予賦形劑的累積差異。 圖5B •在給予選擇的化合物之後,大鼠中平均體重盘〇 給予賦形劑的累積差異。 59
Claims (1)
- 200848424 擎 十、申請專利範圍: 1 · 一種依據結構式(I)的化合物, 其中: AG是芳香族胺基酸; A1 是 Acc、HN-(CH2)m-C(0)、L-或 D-胺基酸; A2 是 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp 或 Glu ; A3 是 Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-胺基酸; A4 是 His、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi 或 (X、X2、χ3、X4、X5)phe ; A5 是 D-Phe、D-l-Na卜 D-2-Na卜 D-Trp、D-Ba卜 D-CX1、 X2、X3、X4、X5)phe、L-Phe 或 D_(Et)Tyr ; A 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(0); A 是 Trp、l-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-l-Nal、 D-2-Nal、D-Bal 或 D-Bip ; A 是 Gly、D-Ala、Acc、Ala、β-Ala、Gaba、Αρη、 Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(0)或被刪除; A9 是 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、 Dap、Orn 或 Lys ; A10是Acc、HN-(CH2)「C(0)、L-或D-胺基酸或被刪除; R1 是-OH 或-NH2 R2和R3在每次出現時均分別獨立地為H、((:1-(:3())烷 200848424 ψ 基、(CVC30)異烷基、(CVC30)醯基、(C2_C3G)烯基、(cvC3〇) 炔基、芳基(eve”)烷基、芳基(Ci_C3G)醯基、取代的(c「C3〇) 烷基、取代的異烷基、取代的(Ci-C3G)醯基、取代 的(c2-c3〇)烯基、取代的(cvc3())炔基、取代的芳基(Ci-C30) 烷基或取代的芳基(C^Cso)醯基; R4和R5在每次出現時均分別獨立地為Η、(Ci_c4Q)烷 基、(CVC40)異燒基、(CVC40)醯基、(C2_C4〇)烯基、(C2-C40) 炔基、芳基(CVCW烷基、芳基(Cl-C4())醯基、取代的(c「c4〇) 烧基、取代的(cvcw)異烷基、取代的(Cl-C4())醯基、取代 的(CVCw)烯基、取代的(C2_C4〇)炔基、取代的芳基(Ci-C4〇) 烧基、取代的芳基(CVC40)醯基、(CVCUo)烷基磺醯基或 -C(NH)-NH2 ; m在每次出現時分別獨立地為1、2、3、4、5、6或7 ; n在每次出現時分別獨立地為1、2、3、4或5 ; s在每次出現時分別獨立地為1、2、3、4、5、6或7 ; 1 t在每次出現時分別獨立地為1、2、3、4、5、6或7 ; 以及 X1 ' X2、X3、X4和χ5在每次出現時均分別獨立地為H、 F Cl Br I、(c11〇)烧基、取代的(ci i〇)烧基、(C2_10)烯 基、取代的(c2_1G)烯基、(C2ig)炔基、取代的(C21G)炔基、 芳基、取代的芳基、OH、NH2、N02、或CN ; 前提是 ⑴·當R4是(Ci-Cw)醯基、芳基(Cl_C4())醯基、取代的 (Cl-C4〇)酿基、取代的芳基(CVC40)醯基、(CVCw)烷基磺醯 61 200848424 基或-C(NH)-NH2 時,R5 則是 Η 或(CVC4G)烷基、(Cl_C4〇) 異烧基、(C2-C4G)烯基、(C2-C4())炔基、芳基(CVC40)烷基、 取代的(CVC40)烷基、取代的(CfC^o)異烷基、取代的(c2_c4()) 烯基、取代的(C1-C2〇)炔基或取代的芳基(Cl_c4G)烷基; (II)·當R2是(Ci-C3〇)Si基、芳基醯基、取代的 (C1-C30)醯基或取代的芳基(C^-Csg)驢基時,R3則是H、 (C^Cso)烷基、(CVC30)異烷基、(C2_c30)烯基、(c2-c30)块 基、芳基(Ci-C^o)烷基、取代的(CVC30)烷基、取代的(CrCM 異娱i基、取代的(C1-C3〇)稀基、取代的(C2-C3〇)快基或取代 的芳基(CVC30)烷基; (III)·當 A2 是 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen 或 D-Pen 時,A9 貝ij 是 Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen 或 D-Pen ; (IV) .當 A1 是 Asp 或 Glu 時,A9 則是 Dab、Dap、 〇rn或Lys ;以及 (V) ·當A8是Ala或Gly時,A1則不是Nle ; 或其醫藥容許鹽。 62 1 如申請專利範圍第1項的化合物,其中: A0 是 l-Nal、2-Nal、His、Pff、phe、Trp、Tyr ; 是 Arg ; A1 是 Cys ; A3 是 D_Ala ; 2 A5 是 D_Phe ; 3 A2 是 His ; 200848424 A6 是 Arg ; A7 是 Trp ; A8被删除; A9是Cys ;且 A1()被刪除; 或其醫藥容許鹽。 3 ·如申請專利範圍第2項的化合物,其中: R2和R3在每次出現時均分別獨立地為Η或醯基;且 R,是 ΝΗ2 ; 或其醫藥容許鹽。 4.如申請專利範圍第3項的化合物,其中的化合物是: Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO. 1); Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His_Arg-c(Cys-D-Ala_His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO· 2);或 Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); 或其醫藥容許鹽。 63 200848424 5 ·如申請專利範圍第3項的化合物,其中的化合物是: Ac_2_Nal_Arg-c(Cys-D_Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH 2 (SEQ ID NO. 1); 或其醫藥容許鹽。 6.如申請專利範圍第3項的化合物,其中的化合物是: Ac-Trp-Arg-c(Cy s-D-A1 a-His-D-Phe-Arg-Trp-Cy s)-NH2 (SEQ ID NO. 1); 或其醫藥容許鹽。 7· —種醫藥組合物,其含有治療有效量的如申請專利 範圍第1至6項中任何一項的化合物或其醫藥容許鹽,以 及醫藥容許載體或稀釋劑。 8·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其中的化合物 為選擇性黑素皮質素4受體激動劑,或其醫藥容許鹽。 9·如申請專利範圍第8項的醫藥組合物,其中的化合物 為選擇性黑素皮質素4受體激動劑,或其醫藥容許鹽,具 有以下特徵的功能活性:EC5G對人黑素皮質素4受體的選 擇性比對人黑素皮質素丨受體、人黑素皮質素3受體和人 黑素皮質素5受體的選擇性至少高1 5倍。 64 200848424 ι〇·如申請專利範圍第9項的醫藥魬合物,其中黑素皮質 音4受體激動劑的功能活性特徵如下:ec50對人黑素皮質 音4受體的選擇性比對人黑素皮質素3受體的選擇性至少 高1 7倍。 11 ·如申請專利範圍第9項的罄鱸▲ ^ 貝的酉樂組合物,其中黑素皮質 音4受體激動劑的功能活性特徵 吁做如下:EC5〇對人黑素皮質 素4受體的選擇性比對人黑辛虔 高90倍 f反貝素3受體的選擇性至少 12.如申請專利範圍第9項的 > -樂、、、且合物,其中黑素皮質 素4受體激動劑的功能活性特徵如 各J〜 EC50對人黑素皮質 素4文體的選擇性比對人黑素 ^ 反負素5受體的選擇性至少 间2 ϋ 0倍。 U·如申請專利範圍第9項的醫 素4受體激動劑的功能活性特徵如:.合物,其中黑素皮質 素4受體的選擇性比對人黑素皮質:5EC5°對人黑素皮質 高3_倍。 皮貝素5受體的選擇性至少 14·如申請專利範圍第7 急性w、 合物’其有助於治療 -丨又火丨生疾病或病症,其中 、 炎症、& 、f λ a 、決病或病症選自全身 x性躲道疾病、腦部炎症、敗血Λ # 敗血症和敗血性休克。 65 200848424 15.如申請專利範圍第7項的 m ώ Λ ^ 、7酉杲、、且合物,其有助於治療 口自身免疫因素而罹患的疾病或病症,其中 、 選自類風濕性關節炎、痛風性 火 ^ ’丙症 屌風性關即炎和多發性硬化症。 16·如申請專利範圍第7項的醫藥組合 隨有體重增加的代謝疾病或 t 内瓜八干的疾病或病症選自 肥胖症、餵食障礙和普瑞德_威利症候群。 17·如申請專利範圍第16 是肥胖症。 、的…。物,其中治療的 18.如申請專利範圍第16項的醫藥組合物,其中治療的 是餵食障礙。 19·如申印專利範圍第 貝的西樂組合物,其有助於減少 攝食。 其有助於減輕 其有助於減少 20.如申請專利範圍第7項的醫藥組合物 體重。 21 ·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物 攝食和減輕體重。 22·如申請專利範圍第 19項的醫藥組合物 其有助於減 66 200848424 少攝食,其中的化合物從下列化合物中選擇: Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO· 2);以及 Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO· 1);或 其醫藥容許鹽。 23 _如申請專利範圍第22項的醫藥組合物,其有助於減 少攝食 , 其 中的化 合物為 Ac-2_Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg,Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);或 其醫藥容許鹽。 24.如申請專利範圍第22項的醫藥組合物,其有助於減 少 攝食, 其 中的化 合物為 Ac_Trp_Arg-c(Cys_D-Ala_His-D-Phe-Arg_Trp-Cys)_NH2 (SEQ ED NO. 1);或 其醫藥容許鹽。 25·如申請專利範圍第20項的醫藥組合物,其有助於 減輕體重,其中的化合物從下列化合物中選擇: Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); 67 200848424 ^c-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); ^c-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His-Arg-c(Cys-D_Ala-His_D-Phe,Arg-Trp-Cys)_NH2 (SEQ ID NO· 2);以及 ^^His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phc-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) \ ^ 或其醫藥容許鹽。 26.如申請專利範圍第21項的醫藥組合物,其有助於 減少攝食和減輕體重,其中的化合物從下列化合物中選 擇· Ac-Tyr-Arg_c(Cys-D-Ala-His_D_Phe-Arg-Trp-Cys)_NH2 (SEQ ID NO. 1) ; Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) ; Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1) ; Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); ^ Ac-Irp-Ar^-c(Cys-D"Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His-Arg-c(Cys_D_Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2);以及 Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);或 其醫藥容許鹽。 27·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 伴隨有體重減輕的代謝疾病或病症,其中的疾病或病症選 自厭食症、貪食症、愛滋病消瘦症、惡病質、癌症惡病質 68 200848424 和虛弱老年人的消瘦。 28·如申請專利範圍第27項的醫藥組合物,其有助於治 療厭食症。 29·如申請專利範圍第27項的醫藥組合物,其有助於治 療貪食症。 30·如申睛專利範圍第27項的醫藥組合物,其有助於治 療愛滋病消瘦症或虛弱老年人的消瘦。 3 1 ·如申請專利範圍第27項的醫藥組合物,其有助於治 療惡病質或癌症惡病質。 32·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 腫瘤性疾病或病症,其中的疾病或病症選自皮膚癌和癌症 惡病質。 申明專利範圍弟7項的醫藥組合物,其有助於治療 生殖或性病症,其中的疾病或病症選自子宮内膜異位症、 子呂出血、性功能障礙、勃起功能障礙和女性性反應減退。 34.如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治 由治療或機體損傷造成的疾病或病症,其中的疾病或病 69 200848424 選自器官移植排斥反應、缺血再灌注損傷、創傷和脊魏損 傷、以及由以下醫療程序造成的體重減輕:化療、放療、 暫時或永久不能動以及透析。 3 5 ·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 心血官疾病或病症,其中的疾病或病症選自出血性休克、 心因性休克、低血容量性休克、心血管障礙和心因性惡病 質。 36. 如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 肺部疾病或病症,其中的疾病或病症選自急性呼吸窘迫症 候群、肺部纖維化、慢性阻塞性肺病和氣喘。 37. 如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 疾病或病症,其中的疾病或病症選自增強的免疫耐受性和 過敏。 3 8 ·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 皮膚疾病或病症,其中的疾病或病症選自乾癖、皮膚色素 沉著耗竭、痤瘡和蟹足腫形成。 3 9 ·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 于為或中樞神經糸統或神經元疾病或病症,其中的疾病或 病症選自焦慮、抑鬱、記憶功能障礙和神經性疼痛。 200848424 4〇·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於治療 月臟疾病或病症,其中的疾病或病症選自腎病性惡病質和 尿納排泄。 41·如申請專利範圍第7項的醫藥組合物,其有助於調節 印巢重里、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、宮内胎兒 毛月、分娩、精子發生、甲狀腺素釋放、醛固酮合成和釋 放體/皿、血壓、心帛、血管張力、腦部血流量、血糖水 準、皮脂分泌、費洛蒙分泌、動機、學習和行為、痛覺、 神經保護和神經發育。 42.如申請專利範圍第7 骨代謝、骨形成和骨發育。 項的醫藥組合物,其有助於調 節 43·如申請專利範 飲酒、減少飲酒量、 圍第7項的醫藥組合物,其有助於抑制 治療酗酒或治療酒精濫用。 44.如申請專利範圍第43 制飲酒,其中的醫藥組合物 4受體激動劑。 項的醫藥組合物,其有助於抑 的化合物為選擇性黑素皮質素 其有助於減 性黑素皮質 一 -·▼ r j π叫酋辨組^ 少飲酒量’其中的醫藥組合物的化合物/ 71 200848424 素4受體激動劑。 46.如申請專利範圍第43項的醫藥組合物,其有助 ^ ^ ^ ^ ^ ,一 Ό初,吴有助於% 療酿酒,其中的醫藥組合物的 1 , 扪化口物為選擇性黑素皮質, 4受體激動劑。 組合物,其有助於治 I物為選擇性黑素皮 47.如申請專利範圍第43項的醫藥 療酒精濫用,其中的醫藥組合物的化 質素4受體激動劑。 48. 如申請專利範圍第44項的醫藥組合物,其有助於抑 制飲酒,#中的醫藥組合物的化合物為具有以下功能活性 扣徵的k擇I·生黑素皮質素4受體激動劑:Ε。。對人黑素皮 質素4受體的選擇性比對人黑素皮質纟i受體、人黑素皮 質素3受體和人黑素皮質素5受體的選擇性至少高15倍。 49. 如申請專利範圍第48項的醫藥組合物其有助於抑 制飲酒,其中的醫藥組合物的化合物為具有以下功能活性 特徵的選擇性黑素皮質素4受體激動劑·· EC5g對人黑素皮 質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素3受體的選擇性至 少高17倍。 50. 如申請專利範圍第48項的醫藥纟且合物,其有助於抑 制飲涵’其中的醫藥組合物的化合物為具有以下功能活性 72 200848424 特徵的選擇性黑素皮質素4受體激動劑:EC5G對人黑素皮 質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素3受體的選擇性至 少高90倍。 5 1 ·如申凊專利範圍第48項的醫藥組合物,其有助於抑 制I人酒’其中的醫藥組合物的化合物為具有以下功能活性 特徵的選擇性黑素皮質素4受體激動劑:EC5g對人黑素皮 質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素5受體的選擇性至 少高200倍。 52·如申請專利範圍第48項的醫藥組合物,其有助於抑 制飲酒,其中的醫藥組合物的化合物為具有以下功能活性 特徵的選擇性黑素皮質素4受體激動劑:EC5e對人黑素皮 質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素5受體的選擇性至 少高3000倍。 5 3.種使用治療有效量的如申請專利範圍第丨項至第6 項中任何一項的黑素皮質素4受體激動劑或其醫藥容許鹽 於製造對在需要此等治療的受藥者中抑制飲酒有用的藥劑 的用途。 54.種使用治療有效量的如申請專利範圍第丨項至第6 項中任何一項的黑素皮質素4受體激動劑或其醫藥容許鹽 ;製k對在需要此等治療的受藥者中減少飲酒量有用的藥 73 200848424 劑的用途。 55. 一種使用治療有效量的如申請專利範圍第丄項至第6 項中任何-項的黑素皮質素4受體激動劑或其醫藥容許鹽 於製造對在需要此等治療的受藥者中治療_酒有用的藥劑 的用途。 56. —種使用治療有效量的如申請專利範圍第丨項至第6 項中任何-項的黑素皮質素4受體激動劑或其醫藥容許鹽 於製造對在需要此等治療的受藥者中治療酒精濫用有用: 藥劑的用途。 57. —種在有這方面需要的受藥者中引發來自黑素皮質 素受體的一激動劑或拮抗劑效應的方法,包括對此等受藥 者給予治療有效量的如申請專利範圍第丨項至第6項中任 何一項的化合物或其醫藥容許鹽。 58·如申請專利範圍第57項的方法,其中的化合物為選 擇性黑素皮質素4受體激動劑。 5 9 ·如申請專利範圍第5 8項的方法,其中的化合物為具 有以下功能活性特徵的選擇性黑素皮質素4受體激動劑: ECw對人黑素皮質素4受體的選擇性比對人黑素皮質素丄 受體、人黑素皮質素3受體和人黑素皮質素5受體的選擇 74 200848424 p- 性至少高1 5倍。 60·如申請專利範圍第Μ工s μ +丄 ☆、 弟9員的方法,其中黑素皮質素4 受體激動劑的功能活性特徵如· 寸倣如下· EC5〇對人黑素皮質素4 受體的選擇性比對人黑辛古皙 京皮貝素3受體的選擇性至少高17 倍0 受 受 倍 61 ·如申請專利範圍第59塌沾士、各 ^ 士 項的方法,其中黑素皮質素4 體激動劑的功能活性特徵如· 幵做如下· EC5〇對人黑素皮質素4 體的選擇性比對人黑辛古皙参/ 畜皮貝素3受體的選擇性至少高90 62.如申請專利範圍第59項的 受體激動劑的功能活性特徵如下 受體的選擇性比對人黑素皮質素 200 倍。 方法,其中黑素皮質素 :ec5G對人黑素皮質素 5受體的選擇性至少 4 4 南 受 63·如申請專利範圍第59項的方法 體激動劑的功能活性特徵如下:EC ,其中黑素皮質素4 50對人黑素皮質素4 受體的選擇性比對人黑素皮質素 3000 倍。 受體的選擇性至少高 64· —種治療急性或悍极火 又11九性疾病或病症的方法,其係透 過引發來自如申請專利笳囹 乾圍弟57項的黑素皮質素受體的 75 200848424 一激動劑或拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病症選自全 身炎症、炎性腸道疾病、腦部炎症、敗血症和敗血性休克。 65. —種治療因自身免疫因素而罹患的疾病或病症的方 法,其係透過引發來自如申請專利範圍第57項的黑素皮質 素受體的一激動劑或拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病 症選自類風濕性關節炎、痛風性關節炎和多發性硬化症。 66· —種治療伴隨有體重增加的代謝疾病或病症的方 法’其係透過引發來自如申請專利範圍第57項的黑素皮質 素受體的一激動劑或拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病 症選自肥胖症、餵食障礙和普瑞德-威利症候群。 67·如申請專利範圍第66項的方法,其中治療的是肥胖 症0 68·如申請專利範圍第66項的方法,其中治療的是餵食 障礙。 69. -種如申言青專利範圍帛57項的減少攝食的方法。 70. -種如申請專利範圍第57項的減輕體重的方法。 71. -種減少攝食和減輕體重的方法,其係透過引發來自 76 200848424 如申請專利範圍第57項的黑素皮質素受體的一激動劑或 拮抗劑效應而達成。 72. —種減少攝食的方法,其係透過引發來自如申請專利 範圍第69項的黑素皮質素受體的一激動劑或拮抗劑效應 而達成,其中的化合物從下列化合物中選出: Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe_Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ IDNO. 2);以及 Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D_Phe_Arg-Trp_Cys)-NH2 (SEQ ID NO· 1);或 其醫藥容許鹽。 73·如申請專利範圍第72項的方法,其中的化合物為 Ac-2-Nal-Arg-c(CyS-D-Ala-His-D-Phe-Arg - Trp-Cys) - ΝΗ2 (SEQ ID NO· 1);或其醫藥容許鹽。 74.如申請專利範圍第72項的方法,其中的化合物為 Ac-Trp-Arg-c(CyS-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)_NH2 (SEQ ID NO· 1);或其醫藥容許鹽。 77 200848424 75· —種減輕體重的方法,其係透過引發來自如申請專利 範圍第70項的黑素皮質素受體的一激動劑或拮抗劑效應 而達成,其中的化合物從下列化合物中選擇: Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His_Arg-c(Cys-D_Ala-His,D-Phe-Arg-Trp,Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2);以及 Ac-His_Arg-c(Cys-D_Ala-His-D-Phe_Arg_Trp-Cys)_NH2 (SEQIDNO. 1);或 其醫藥容許鹽。 76. 如申請專利範圍第75項的方法,其中的化合物為 Ac-2-Nal-Arg-c(Cy s-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);或其醫藥容許鹽。 77. 如申請專利範圍第75項的方法,其中的化合物為 Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO· 1);或其醫藥容許鹽。 78. —種減少攝食和減輕體重的方法,其係透過引發來自 如申請專利範圍第71項的黑素皮質素受體的一激動劑或 拮抗劑效應而達成,其中的化合物從下列化合物中選擇: 78 200848424 Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg"Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1); H-His_Arg-c(Cys_D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 2);以及 AoHis-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe_Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NCX 1);或 其醫藥容許鹽。 79.如申請專利範圍第78項的方法,其中的化合物為 Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);或其醫藥容許鹽。 8 0 ·如申請專利挑圍弟7 8項的方法’其中的化合物為 Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO. 1);或其醫藥容許鹽。 8 1 · —種治療伴隨有體重減輕的代謝疾病或病症的方 法,其係透過引發來自如申請專利範圍第57項的黑素皮質 素受體的激動劑或拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病症 選自厭食症、貪食症、愛滋病消痩症、惡病質、癌症惡病 質和虛弱老年人的消瘦。 79 200848424 82如申請專利範圍第81項的方法,其中治療的是厭食 症。 83·如申請專利範圍第81項的方法,其中治療的是貪食 症。 84.如申請專利範圍第81項的方法,其中治療的是愛滋 病消痩症或虛弱老年人的消瘦。 85·如申請專利範圍第81項的方法,其中治療的是惡病 質或癌症惡病質。 86· —種治療腫瘤性疾病或病症的方法,其係透過引發來 自如申請專利範圍第57項的黑素皮質素受體的一激動劑 或拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病症選自皮膚癌和癌 症惡病質。 8 7 · —種治療生殖或性病症的方法,其係透過引發來自如 申請專利範圍第27項的黑素皮質素受體的一激動劑或拮 抗劑效應而達成,其中的疾病或病症選自子宮内膜異位 症、子宮出血、性功能障礙、勃起功能障礙和女性性反應 減退。 8 8.種治療由治療或機體損傷造成的疾病或病症的方 200848424 法,其係透過引發來自如申請專利範圍第57項的黑素皮質 素受體的一激動劑或拮抗劑效應而達成,其中的疾病或= 症選自器官移植排斥反應、缺血再灌注損傷、創傷和脊髓 損傷、以及由以下醫療程序造成的體重減輕:化療、放療、 暫時或永久不能動以及透析。 89.—種治療心血管疾病或病症的方法,其係透過引發來 自如申請專利範圍第57項的黑素皮質素受體一激動劑或 拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病症選自出血性休克、 心因性休克、低血容量性休克、心血管障礙和心因性惡病 質。 90· —種治療肺部疾病或病症的方法,其係透過引發來自 如申請專利範圍第57項的黑素皮質素受體的一激動劑或 结抗劑效應而達成’其中的疾病或病症急性呼吸窘迫症候 群、肺部纖維化、慢性阻塞性肺病和氣喘。 9 1 _ 一種治療選自增強的免疫对受性和過敏的疾病或病 症的方法,其係透過引發來自如申請專利範圍第57項的黑 素皮質素受體的一激動劑或拮抗劑效應而達成。 92· —種治療皮膚疾病或病症的方法,其係透過引發來自 如申請專利範圍第57項的黑素皮質素受體的一激動劑或 拮抗劑效應而達成,其中的疾病或病症選自乾癣、皮膚色 200848424 素沉著耗竭、痤瘡和蟹足腫形成。 93. —種治療行為或中樞神經系統或神經元疾病或病症 的方法’其係透過引發來自如申請專利範圍第57項的黑素 皮貝素觉體的一激動劑或拮抗劑效應而達成,其中的疾病 或病症選自焦慮、抑鬱、記憶功能障礙和神經性疼痛。 94. 一種治療腎臟疾病或病症的方法,其係透過引發來自 如申請專利範圍第57項的黑素皮質素受體的一激動劑或 拮抗劑效應,其中的疾病或病症選自腎病性惡病質和尿鈉 排液。 ,95·—種調節卵巢重量、胎盤發育、泌乳素分泌、“Η分 ‘、、呂内胎兒發育、分娩、精子發生、甲狀腺素釋放、醛 ::合成和釋放、冑溫、血壓、心率、血管張力、腦部血 〜里血糖水準、皮脂分泌、費洛蒙分泌、動機、學習和 :為、痛《、神經保護和神經發育的方法,其係透過引發 二申請專利範圍帛57項的黑素皮質素受體的一激動劑 4指抗劑效應而達成。 96· 一種調節骨代謝、骨形忐私古 引蘇十 月开乂成和月叙月的方法,其係透過 X來自如申請專利範圍第57 激動淼Ϊ 4 員的…、素皮貝素受體的一 動Μ或拮抗劑效應而達成。 82 200848424 97. —種抑制飲酒、減 iw酉1、治療酗酒或治 用的方法,其係透過弓I 展,酉精濫 X表自如申請專利範圍第 素皮質素受體的一激動劑 項的黑 …A拮抗劑效應而達成。 9 8 ·如申請專利範圍第 醫藥組合物的化合物為^ 97項的抑制飲酒的方法 擇性黑素皮質素4受體 ,其中的 激動劑。 97項的減少飲酒量的方法 為選擇性黑素皮質素4受 ’其中 體激動 99·如申請專利範圍第 的醫藥組合物的化合物 劑0 100·如申請專利範圍第 的醫藥組合物的化合物為^ 劑0 97項的治療酗酒的方法,其中 擇性黑素皮質素4受體激動 101. 如申請專利笳图楚 月号』轭圍弟97項的治療酒精濫用的方 法,其中的醫藥組合物的化合物為選擇性黑素皮質素4总 體激動劑。 、 102.如申請專利範圍第98項的抑制飲酒的方法i中 的醫藥組合物的化合物為具有以下功能活性特徵的選擇性 黑素皮質素4受體激動劑:%。對人黑素皮質素4受體的 選擇性比對人黑素皮質素i受體、人黑素皮質素3受體和 人黑素皮貝素5受體的選擇性至少高I?倍。 _ 83 200848424 素 素 103. 4受體 4受體 如申請專利範圍第102項 激動劑的功能活性特徵如 的選擇性比對人黑素皮質 的方法,其中黑素皮質 下·· EC5G對人黑素皮質 素3受體的選擇性至少 17倍。 104. 如申請專利範圍第 素 素 4受體激動劑的功能活性特徵如 4受體的選擇性比對人黑素皮質 90倍。 102項的方法,其中黑素皮質 下·· EC5G對人黑素皮質 素3受體的選擇性至少 方法,其中黑素皮質 :EC50對人黑素皮質 5受體的選擇性至少 105·如申請專利範圍第1〇2項的 素4受體激動劑的功能活性特徵如下 素4 體的選擇性比對人黑素皮質素 兩2 00倍。 1U0·如甲請專利 素4受體激動劑的功能活性特徵如下:%。對人黑素皮 素4受體的選擇性比對人g辛古皙去 、 一 …、京皮貝素5受體的選擇性至 局3 0〇〇倍。 107. -種使用治療有效量的如申請專利範圍第卜6項 容呼_於:的’、素皮貝素4受體激動劑或拮抗劑或其醫藥 4鹽於製造對治療以下疾病或病症有用的藥劑的用途, 84 200848424 該疾病或病症選自:全身炎症、炎性腸道疾病、腦部炎症、 敗血症、敗血性休克、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、 多發性硬化症、伴隨有體重增加的代謝疾病或病症、肥胖 症、餵食障礙、晋瑞德-威利症候群、伴隨有體重減輕的代 謝疾病或病症、厭食症、貪食症、愛滋病消瘦症、惡病質、 癌症惡病質、虛弱老年人的消瘦、皮膚癌、子宮内膜異位 症、子宮出血、性功能障礙、勃起功能障礙、女性性反應 減退、器官移植排斥反應、缺血再灌注損傷、創傷和脊趙 損傷、由化療、放療、暫時或永久不能動以及透析等醫療 耘序造成的體重減輕、出血性休克、心因性休克、低血容 量性休克、心血管障礙、心因性惡病質、急性呼吸窘迫症 候群、肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、氣喘、增強的免疫 耐X性、過敏、乾癖、皮膚色素沉著耗竭、痤瘡、蟹足腫 幵乂成焦慮、抑營、記憶功能障礙、神經性疼痛、腎病性 惡病質和尿鈉排泄。 1〇8· 一種使用治療有效量的如申請專利範圍第1-6項中 {何項的黑素皮質素4受體激動劑或拮抗劑或其醫藥容 許鹽於製造對調節以下方面有作用的藥劑的用途,其選自 卵巢重量、胎盤發育、泌乳素分泌、FSH分泌、宮内胎兒 &月、分娩、精子發生、甲狀腺素釋放、醛固酮合成和釋 放、體溫、血壓、心率、血管張力、腦部血流量、血糖水 、、隹 / 、皮脂分泌、費洛蒙分泌、動機、學習和行為、痛覺、 神經保護、神經發育、骨代謝、骨形成和骨發育。 85 200848424 序列表 <11〇>應用科學研究公司 <12〇>環肽黑素皮質素受體配位體 <130〉182P Yankwich 臨時申請案 <140> TW97122036 <141> 2008-06-13 <150> US 60/934724 <151> 2007-06-15 <160> 2 <17〇> Patentln 3.5 版 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉環肽黑素皮質素受體配位體 <220> <221> M〇D_RES <222〉 (1)7.(1) < 2 2 3 >經醯基(Ac)修飾的 <220〉 <221> MISC_FEATURE <222〉 (1).7(1) <223〉Xaa 是指 Tyr、B-(2-萘基)Ala (2-Nal)、β-(1_萘基)Ala (1-Nal)、Phe、Trp、(S)-五氟苯 Ala (Pff)、或His <220> <221〉域 <222> (3)..(9) <223〉環狀的 <22〇> <221> MISC_FEATURE <222〉 (4).7(4) <223> Xaa 是指 D-Ala <220> <221> MISC—FEATURE <222> (6).7(6) <223> Xaa 是指 D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (9)7.(9) <223〉醯胺化 200848424 <40〇> 1 Xaa Arg Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 2 200848424 <21〇> <211> <212> <213> 2 9 PRT 人工序列 <220> <223> 環肽黑素皮質素受體配位體 <22〇> <221> <222> <223> 域 (3)..(9) 環狀的 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (4).7(4) Xaa 是指 D-Ala <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (6).7(6) Xaa 是指 D-Phe <220> <221> <222> <223> MOD RES (9)7.(9) 醯胺化 <400> 2 His Arg Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5 3
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93472407P | 2007-06-15 | 2007-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200848424A true TW200848424A (en) | 2008-12-16 |
Family
ID=40156845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097122036A TW200848424A (en) | 2007-06-15 | 2008-06-13 | Cyclic peptide melanocortin receptor ligands |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100173834A1 (zh) |
EP (1) | EP2167112A4 (zh) |
AR (1) | AR066175A1 (zh) |
TW (1) | TW200848424A (zh) |
WO (1) | WO2008156677A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102548399A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-07-04 | 益普生制药股份有限公司 | 黑皮质素治疗血脂异常的用途 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2453328C2 (ru) * | 2007-11-05 | 2012-06-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину |
WO2009152079A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction |
EA020959B1 (ru) | 2009-06-08 | 2015-03-31 | Палатин Текнолоджиз, Инк. | Пептиды, специфичные к меланокортиновым рецепторам |
WO2010144341A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Palatin Technologies, Inc. | Lactam-bridged melanocortin receptor-specific peptides |
UY32690A (es) | 2009-06-08 | 2011-01-31 | Astrazeneca Ab | Péptidos específicos para receptores de melanocortina |
WO2011026015A2 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Gruber Kenneth A | Stabilized melanocortin ligands |
US20120226018A1 (en) * | 2009-11-16 | 2012-09-06 | Ipsen Pharma, S.A.S. | Process for the Synthesis of Ac-Arg-Cyclo(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 |
CA2781405A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin-1 receptor-specific linear peptides |
NZ599774A (en) * | 2009-11-23 | 2014-11-28 | Palatin Technologies Inc | Melanocortin-1 receptor-specific cyclic peptides |
BR112013027222B1 (pt) | 2011-06-14 | 2022-07-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Composição de liberação sustentada que contém peptídeos como ingrediente ativo |
HUE056948T2 (hu) | 2011-12-29 | 2022-04-28 | Rhythm Pharmaceuticals Inc | Melanokortin-4 receptorral összefüggõ rendellenességek kezelési módszere heterozigóta hordozókban |
JP6622690B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-12-18 | リズム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ペプチド組成物 |
PT2970389T (pt) | 2013-03-15 | 2020-10-21 | Rhythm Pharmaceuticals Inc | Composições farmacêuticas |
AU2019249255A1 (en) * | 2018-04-06 | 2020-11-05 | Alastair GARFIELD | Compositions for treating kidney disease |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002238106A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin metallopeptides for treatment of sexual dysfunction |
KR20060014444A (ko) * | 2003-06-19 | 2006-02-15 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 멜라노코르틴 수용체 4 (mc4) 작용제 및 그의 용도 |
EP2236151B1 (en) * | 2005-07-08 | 2012-05-23 | Ipsen Pharma | Melanocortin receptor ligands |
-
2008
- 2008-06-13 TW TW097122036A patent/TW200848424A/zh unknown
- 2008-06-13 WO PCT/US2008/007411 patent/WO2008156677A2/en active Application Filing
- 2008-06-13 AR ARP080102546A patent/AR066175A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-13 EP EP08768447A patent/EP2167112A4/en not_active Withdrawn
- 2008-06-13 US US12/664,695 patent/US20100173834A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102548399A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-07-04 | 益普生制药股份有限公司 | 黑皮质素治疗血脂异常的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2167112A2 (en) | 2010-03-31 |
AR066175A1 (es) | 2009-08-05 |
WO2008156677A2 (en) | 2008-12-24 |
WO2008156677A3 (en) | 2009-04-16 |
EP2167112A4 (en) | 2012-01-25 |
US20100173834A1 (en) | 2010-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5965520B2 (ja) | メラノコルチン受容体リガンド | |
TW200848424A (en) | Cyclic peptide melanocortin receptor ligands | |
US8349797B2 (en) | Ligands of melanocortin receptors | |
TWI364290B (en) | Melanocortin receptor ligands modifled with hydantoin |