TW200840571A - Piperidine derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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200840571 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於六氫吡啶衍生物，包含該等六氫吡咬衍生 物之組合物，及使用該等六氫吡啶衍生物治療或預防患者 之疼痛、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖耐受性異常 (IGT)或空腹葡萄糖異常（I]FG)之方法。 【先前技術】 糖尿病係指由多個病因因素引起之疾病過程且特徵為血 ® 漿葡萄糖之含量升高，或空腹狀態時或在口服葡萄糖耐受 性試驗期間投與葡萄糖後血糖過多。持久或不受控制之金 糖過多與增加且早發之發病率及死亡率相關。異常葡萄糖 穩態與脂質、脂蛋白及脂蛋白元代謝之變化及其他代謝性 及血液動力學疾病相關。因而，糖尿病患者處於大血管及 微血管併發症之高危險中，該等併發症包括冠心病、中 風、周邊血官疾病、高血壓、腎病變、神經病及視網膜 病。因此，葡萄糖穩態、脂質代謝及高血壓之治療性控制 ® 對於糖尿病之臨床控制及治療至關重要。 存在兩種普遍認可之糖尿病形式。在丨型糖尿病或胰島 素依賴性糖尿病（insulin_dependent diabetes meUit則， IDDM)中，患者產生極少胰島素或不產生胰島素，胰島素 為調節葡萄糖利用之激素。在2型糖尿病或非騰島素依賴 性糖尿病（noninsulin dependent diabetes mellitus，NIDDM) 中，患者常常具有與非糖尿病個體相比相同或甚至升高之 企漿胰島素含量；然而，此等患者已發展對於胰島素對主 129243.doc 200840571 =胰島素敏感性組織（肌肉、肝及脂肪組織）中葡萄糖及脂 貝代謝之刺激效應的抗性，且血漿胰島素含量在升高時不 足以克服顯著的騰島素抗性。 理胰島素抗性與胰島素受體之數目減少無關，而與未充分 島素後受體結合缺陷（p0st_inSUlin reCept〇r # defect)相關。此對胰島素反應性之抗性導致肌肉 一萄糖吸收、氧化及存儲之胰島素活化不足，及脂肪組 Λ中月曰肪刀解及肝中葡萄糖產生及分泌之騰島素抑制不充 分。 許多年大體上未曾變化之2型糖尿病之可用治療具有公 認之偈限性。雖然身體鍛煉及減少飲食卡路里之攝取可顯 $改善糖尿病病狀，但由於根深蒂固之岐生活方式及過 里艮物肩耗，尤其含有高飽和脂肪量之食物而使得此治療 之順應性極弱。藉由投與刺激騰腺[β]-細胞分泌較多胰島 素之磺醯脲（例如甲苯磺丁脲（t〇lbutamide)及格列吡嗪 • (gliP1Zlde))或美格替耐（meglitinide)，及/或當續醯脲或美 ^曰耐無放日寸藉由注射胰島素來增加胰島素之血漿含量可 導致胰島素濃度足夠高以刺激極具騰島素抗性之組織。然 而’血漿葡萄糖之危險低含量可由投與騰島素或騰島素促 泌素（績醯脲或美格替耐）引起，且可由於具有甚至更高之 血水騰島素而生騰島素抗性程度增力口。雙脈為可增加騰 島素敏感性且達成血糖過多之程度回落的另一種藥 劑。然而’此等藥劑可誘發乳酸性酸中毒…惡心及腹渴。 格列酮（gmazone)(亦即5·苯甲基嗟唾烧_2,4_二嗣）為已證 129243.doc 200840571 明適用於治療2型糖尿病之另—種化合物。在2型糖尿病之 -干動物模型中此等藥劑增加肌肉、肝及脂肪組織中之胰 ’島素敏感性，從而導致葡萄糖之高血漿含量部分或完全回 洛而不發生低血糖症。目前銷售之格列_為過氧化體增殖 物活化受體（per〇xisome pr〇liferat〇r activated rece咖， PPAR)、主要為ΡΡΑΚ·γ亞型之促效劑。通常咸信之 促效作用引起用格列酮觀察到之胰島素敏感性之改良。測 試用於治療II型糖尿病之新穎ppAR促效劑為^、丫或§亞型 之促效劑’或其組合，且在多數情況下在化學上不同於格 列酮（亦即，其不為噻唑烷二酮）。已在一些用諸如曲格列 酮（tr〇glitazone)之格列酮藥物治療的患者中注意到嚴重副 作用（例如肝毒性）。 治療該疾病之其他方法目前正在研究中。新生物化學方 法包括用α.葡糖㈣抑制劑（例如阿卡波糖㈤咖叫)及蛋 白質酪胺酸磷酸酶-1B (protein tyr〇sine ρ1ι〇___ΐΒ， PTP-1B)抑制劑治療。 亦正在研究作為二肽基肽酶·IV (dipeptidyl peptidase_ IV ’ DPP-IV)酶之抑制劑之化合物作為可適用於治療糖尿 病且尤其2型糖尿病之藥物。 儘管關於治療糖尿病之認識體系變寬，但此項技術中仍 需要安全概況增加及/或功效改良之適用於治療糖尿病及 相關代谢疾病之小分子藥物。本發明解決彼需要。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供式⑴化合物： 129243.doc 200840571

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中··

R為芳基、雜芳基、雜環烷基、烷基、環烷基或烷基芳 基’其中每一者可視情況經1至4個取代基取代，該等取代 基相同或不同，且獨立地選自鹵基、-ΟΉ、_〇-烷基、鹵烷 基 〇CF3、-NW、笨基、-no2、-co2r4、-CON(R4)2 -S(0)mN(R )2&_cn，或 Rjx共同形成：

或

X為-c(o)-、_c⑽r3)_、_c(nnr4r5)、

OR3

N II , -c-CH R20 或 OR R20N I II *CH一C- 3 R2為五員或六員雜关其 方基，其中六貝雜芳基含有1或2個氮 衣原子，且其餘裱原子為 且五貝布隹方基含有1或2個選 自虱、氧及硫之雜環原子， ，、餘％原子為碳；且里中不 員或六員雜芳基可視情況 ’、 *上 個取代基取代，該等取茯 基相同或不同，且獨立地 巧、自鹵基、-OH、焓其、n❸ 基、齒烷基、-〇CF3、_NR4 5、 " 1 一 本基、-N02、_c〇2R4、 129243.doc 200840571 -CON(R4)2、_CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2>^_CN ; R3為氫 '烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、 鹵烷基、-CH2CF3、_(CH2)e-C(〇)N(R4)2、_(CH2)e_c(〇)〇R4 或-(CH2)e-C(0)R3()，其中芳基、雜芳基或雜環烷基或者芳 基烷基之芳基部分可視情況經〗至3個取代基取代，該等取 代基相同或不同’且獨立地選自鹵基、、_〇cf3、_ 烷基、-CN、-N(R45)2、-C〇2R45 及 _C(〇)N(R45)2 ; R每次出現時獨立地為氫、烷基、芳基或烷基芳基，其 中芳基或烷基芳基之芳基部分可視情況經丨至3個取代基取 代，該等取代基相同或不同，且獨立地選自_基、鹵烷 基、-OCF3、-OH、-N(R45)2、-C02R45、·〇(0)Ν(Κ45)2及 -CN ; R5為氫、烷基、-C(〇)R4、_C(0)2R4或-C(0)N(R4)2，或 R4及R5連同其所連接之氮原子一起連接形成五員或六員雜 環烷基； R6為烷基、芳基、烷基芳基、鹵基、_〇H、 基）、ii 烷基、_〇CF3、-nr4r5、苯基、_n〇2、_c〇2R4、 -CON(R4)2或-CN ; R12為烷基、-OH、_〇-烷基或-F ; R為烧基、-OH、-〇-烧基或; R2G每次出現時獨立地為-H4Cl-c6烷基； R3()為雜環烷基； R45每次出現時獨立地為H、烷基、烷基芳基或芳基，其 中芳基或烧基芳基之芳基部分可視情況經i至3個取代基取 129243.doc 200840571 代，該等取代基相同或不同，曰扼

+ U 且獨立地選自鹵烷基、-OH 、鹵基、烧基、-N〇2及-CN ; M1及M2各自獨立地為ch ' CF或N ; Y 為-ch2-、-c(0)-、-C(N〇R20)K(Sh; z為伸烷基； a為0、1或2 ; b為Ο、1或2 ; c為Ο、1或2 ;

e為在0至5範圍内之整數. m為1或2 ; η為卜2或3’因此當M1為氮時，η為2或3;且 、2或3，因此當Μ2為氮時，ρ為2或3。 在另㉟樣中’本發明提供—種治療患者之疼痛、糖尿 病、糖尿病併發症、葡萄糖耐受性異常或空腹㈣糖異常 (各為病狀"）之方法，其包含向該患者投與有效 多種式（I)化合物。 ^ =態樣中，本發明提供包含一或多種式⑴化合物、 療劑及醫藥學上可接受之载劑的組合物， -或多種式⑴化合物及該另—種治療劑之量；二 者之病狀有效。 巧對/Π療患 【實施方式】 除非另有扼不’否則如上文所使用，且貫穿本揭干荦的 下列術語應理解為具有下列意義： 揭不案的 ’’患者”為人類或非人類哺乳動物。在一實施例中，患者 I29243.doc -1!- 200840571 為人類。在m例中，患者為非人類哺乳動物，包括 (但不限於)猴子、狗、狒狒、恆河猴、小鼠、大鼠、馬、 1 苗或兔子。在另一實施例中，患者為伴信動物，包括(但 不限於）狗、貓、兔子、馬或雪貂。 本 仕 灵施例中，患者 為狗。在另一實施例中，患者為貓。 如本文所使用，術語”肥胖〃係指 日思者超重且具有25或更 大之體重指數（body mass index，Β , ^ 丄 βΜΙ)。在一實施例中， 肥胖患者具有25或更大之βμι。在另一每—/ 任另一實施例中，肥胖患 者具有25至30之BMI。在另一實妳也丨士 只苑例中，肥胖患者具有大 於30之BMI。在又一實施例中 肥胖患者具有大於40之 BMI 〇 如本文所使用，術語"葡萄糖耐受性異常"定義為如使用 75 g 口服葡萄糖耐受性試驗所量測具有14〇㈣儿至州 者在2小時後具有中間升高之葡 葡萄糖耐受性異常之病狀期間 mg/dL (7·8 mm〇mil.〇 mm〇1)的兩小時葡萄糖含量。當患

糖尿病之含量。 萄糖含量時，認為其處於 ’其中該含量小於限定2型 如本文所使用，術語|，空腹葡萄糖異常"定義為1〇〇 叫/扎至125 mg/dL之空腹血糖含量；正常空腹葡萄糖值低 於 100 mg/dL。 如本文所使用，術語"有效量”係指式⑴化合物及/或另 一種治療劑或其組合物之量，當向罹患病狀之患者投與 時’該量有效產生所需治療、改善、抑制或預防作用。在 本發明之組合療法中’有效量可指各個別藥劑或作為整體 129243.doc -12- 200840571 之組合，其中所投與之所有藥劑之量一起有效，但其中該 組合之組份藥劑可能個別地不以有效量存在。 如本文所使用，術語，，烧基”係指可為直鏈或支鏈且含有 約1至約20個碳原子之脂族烴基。在一實施例中，烷基含 有約1至約12個碳原子。在另一實施例中，烷基含有約1至 約6個碳原子。烷基之非限制性實例包括曱基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、 正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷 基可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基 取代，各取代基獨立地選自由下列各基團組成之群··鹵 基、烧基、芳基、環烷基、氰基、_〇H、_〇_烷基' _伸烷 基-0-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基）、_N(烷基）2、 -NH(環烷基）、-〇-C(0>烷基、芳基、_〇 c(〇卜環 烷基、-C(0)0H及-C(0)0-烷基。在一實施例中，烷基未經 取代。在另一實施例中，烷基為直鏈基團。在另一實施例 中，烧基為支鏈基團。 如本文所使用’術語"伸烷基"係指一個烷基氫原子已經 一鍵置換的如上文所定義之烧基。伸烧基之非限制性實例 包括-ch2·、-ch2ch2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-ch(ch3)ch2ch2-及-ch2ch(ch3)ch2—在一實施例 中，伸烧基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸燒 基為支鏈基團。在另一實施例中，伸烷基為直鏈基團。 如本文所使用，術語”芳基"係指包含約6至約14個碳原 子之芳族單環或多環系統。在一實施例中，芳基含有約6 129243.doc -13- 200840571 至約ίο個碳原子。芳基可視情況經一或多個可相同或不同 且如下文所定義之’’環系統取代基"取代。說明性芳基之非 限制性實例包括苯基及萘基◊在一實施例中，芳基=嶝取 代。在另一實施例中，芳基為苯基。 如本文所使用，術語"烷基芳基”係指連接於如上文所定 義之烧基的如上文所定義之芳基，其中燒基芳基經由其芳 基部分與分子之其餘部分鍵結。 如本文所使用，術語，，芳基烷基"係指連接於如上文所定 鲁^之烧基的如上文所定義之芳基’其中芳基院基經由其炫 基部分與分子之其餘部分鍵結。在一實施例中，芳基烷基 為苯曱基。 & 如本文所使用，術語”環烷基”係指包含約3至約ι〇個環 碳原子之非芳族單環或多環碳環系統。在一實施例中，環 烷基含有約5至約10個環碳原子。在另一實施例中，環烷 基含有約5至約7個環原子。說明性單環環烷基之非限制性 馨實例包括環丙基、環丁基、環戊基、#己基、環庚基及環 辛基。說明性多環環烷基之非限制性實例包括丨_十氫萘 基、降宿基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相 同或不同且如下文所定義之"環系統取代基，，取代。在一實 施例中，環烧基未經取代。 如本文所使用，術語”鹵基”係指_F、_Cb _阶或q。 如本文所使用，術語”鹵烷基”係指一或多個烷基氫原子 已獨立地經-F、-Cl、-Br或-I置換的如上文所定義之烷 基。鹵烧基之非限制性說明性實例包括_CH2f、-CHF2、 129243.doc -14- 200840571 -CF3、-ch2chf2、_ch2chf3、-CC13、-CHC12、-CH2C1 及-ch2chci3。 如本文所使用，術語”雜芳基”係指包含約5至約14個環 原子之芳族單環或多環系統，其中i至4個環原子獨立地為 〇 N或s且其餘環原子為碳原子。在一實施例中，雜芳基 具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環^ 團且具有5或6個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相 同或不同且如下文所定義之”環系統取代基”取代。雜芳基 可經由環碳原子或環氮原子連接且雜芳基之任何環氮原子 可視h況氧化為相應N_氧化物。該術語"雜芳基，，亦涵蓋已 與苯環稠合之如上文所定義之雜芳基。說明性雜芳基之非 限制性實例包括吸咬基（例如2“㈣基、3_吼。定基或4“比咬 基）、吡啶基N-氧化物（例如2-咄啶基N•氧化物、3_吡啶基 N-氧化物或4-吡啶基N-氧化物）、吡嗪基、呋喃基、噻吩 土 山疋基、〇比σ疋酮（包括N-經取代之〇比σ定酮）、異σ惡口坐 基異塞唾基…惡唾基“塞哇基“比嗤基“夫。丫基…比略 基比坐基、二唑基、丨，2,4-噻二唑基、σ比嗪基、噠嗪 基、喹喏啉基、酞嗪基、羥基吲哚基(。—州、咪唑并 [l，2-a]吼啶基、咪唑并塞唑基、苯并呋吖基、吲哚 基、氮雜Μ基（azaindolyl)、苯并㈣基、苯并嗟吩基、 啥啉基、味唑基、噻吩并咄啶基、喧唑啉基、噻吩并：咬 基、料H定基、^并㈣基、異料基、苯并氮雜 引味基、1，2,4-二嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語” 雜芳基”亦指部分飽和之雜芳基部分，諸如四氫異㈣ 129243.doc -15- 200840571 土四氫土啉基及其類似基團。在一實施例中，雜芳基具 有5至7個ί衣原子。在另一實施例中，雜芳基具有$或6個環 原子。在另一實施例中，雜芳基具有5個環原j。在又一 只鈿例中，雜芳基具有6個環原子。 如本文所使用，術語，，雜環烷基，，係指包含3至約1〇個環 原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中丨至4個環原子獨 立地為〇、S或N且其餘環原子為碳原子。在一實施例中， 雜環烷基具有約5至約10個環原子。在另一實施例中，雜 環烷基具有5或6個環原子。環系統中不存在相鄰之氧及/ 或硫原子。雜環烷基環中之任何-NH基團可能以受保護的 形式存在，諸如·Ν(Β〇(〇、_N(CBz)、_N(T〇s)基團及其類似 基團，孩專受保護之雜環烧基視為本發明之部分。雜環燒 基可視炀况經一或多個可相同或不同且如下文所定義之” 裱系統取代基”取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化 為相應N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。說明性單環 _ 雜環烧基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯啶基、 六鼠°比唤基、嗎琳基、硫代嗎琳基、嗟嗤σ定基、1，4·二氧 雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯及 其類似基團。雜環炫基之環碳原子可官能化為羰基。該雜 環烷基之說明性實例為吡咯啶酮基··

129243.doc -16· 200840571 當符號®存在於環内時指干戸也 7 W ^日不％非稠合碳原子之一者經氮 原子置換。舉例而言’在如下結構中：

6員環中存在符號®指示氮月工a 虱原子位於β員環之4個非稠合位 置’亦即下文所示之位置卜2、3或4之一者處： 3

術語”經取代"意謂指定原子上之一或多個氮經自所述基 團之選擇置換’其限制條件為不超過在現有情況下指定原 子之正常價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或 變體之組合只有當該等組合產生穩定化合物時才允許。 "穩定化合物"或"穩定結構"意謂足夠穩固以經受得住自反 應混合物分離至有用純度及調配為有效治療劑之化合物。 如本文所使用，術語"環系統取代基”係指連接於芳族或 非芳族環系統之取代基’其例如置換該環系統上之可用 氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由下列 各基團組成之群：⑬基、烯基、块基、若基、雜芳基、芳 基烧基、縣芳基、㈣基絲、雜芳基烯基、雜芳基块 基、烷基雜芳基、-ΟΗ、羥基烷基、_〇_烷基、-伸烷基七_ 129243.doc 17 200840571 ^ 务基、芳烧氧基、醯基、芳醯基、_基、石肖 基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰 基、烧基續酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基硫 基芳基；^基、雜芳基硫基、芳烧基硫基、雜芳基烧基硫 基、環烷基、雜環基、-0-C(0)_烷基、-0-C(0)_芳基、-〇- C(O)環烧基-C(=n_CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)_ 蘭（烧基）、YlY2N-、YAN-烧基-、YlY2NC(〇)_ 及

YiY2NSCV ’其中γι及I可相同或不同且獨立地選自由 氮烧基芳基、環烷基及芳基烷基組成之群。”環系統 取代基”亦可意謂同時置換環系統上之兩個相鄰碳原子上 之兩個可用氫（每一碳上一個Η)的單一部分。該部分之實 例為形成諸如下列各基圈之部分之亞甲基二氧基、伸乙基 二氧基、-C(CH3)2·及其類似基團··

假設本文之正文、流程、實例及表袼中具有不飽和價， 的任何原子具有足以滿足該等價態之氫原子數目。 如本文關於治療或預防患者之病狀所使用，術語，，一 ^ 多種式（I)化合物”意謂向患者投與至少_種式⑴化合物 在-實施例中，短語’，-或多種”係指一種柳^ 另一實施例中，短語或多種"係指兩種式⑴化合物。 如本㈣使用’術^昔布㈣叫”係、指作為⑽-2酶乂 抑制劑之藥劑。昔布可抑制⑽]及吻领，或可 129243.doc 200840571 性抑制COX-2酶。 當將化合物中之官能基稱為”受保護”時，此意謂該基團 呈經修飾形式以當化合物經歷反應時阻止受保護位點處之 不而要之副反應。合適之保護基將由一般熟習此項技術者 以及參考諸如τ· W. Greene等人，Μ 办w心…（1991)，WUey，New Y〇rk之標準教科書來 識別。 當任何變體（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或式⑴ 中出現不止一次時，其每次出現時之定義與其在所有其他 出現時之定義無關。 如本文所使用，術語’’組合物”意欲涵蓋包含指定量之指 疋成份的產物’以及直接或間接由該等指定量之指定成份 之組合產生的任何產物。 本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋在本文中。前 藥之討論在T_ Higuchi 及 V· Stella，the A.C.S· Symp osium Series之/Vo-drwgs 似 Wove/ (1987) 14， 及 M Dri/g Dehg% (1987) Edward B.

Roche 編，American Pharmaceutical Association and

Pergamon Press中提供。術語”前藥”意謂在活體内轉化以 產生式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合 物或溶劑合物的化合物（例如藥物前驅體）。該轉化可藉由 各種機制（例如藉由代謝或化學方法）發生，諸如經由在血 液中水解來達成。前藥用途之討論在T. Higuchi及W.

Stella，the A.C.S· Symposium SeriestnPro-drugs as Novel -19· 129243.doc 200840571

Delivery Systems”，第 14期及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供。 舉例而言，若式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含 藉由用諸如下列各基團之基團置換酸基之氫原子所形成的 酯·（CVCs)烧基、（CVC!2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳 原子之(烧酸氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1 _甲基_ 1 _ (烧醢氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烧氧魏基氧基曱 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至1〇個碳原子之^ (N-(烧氧.基）胺基）乙基、3一 g大基、4 -巴豆酸内酯基、丁 内酯-4-基、二-N，N-(Ci-C2)烷基胺基（C2_C3)烷基（諸如卜二 曱基胺基乙基）、胺曱醢基-(C〗-C2)烧基、Ν，Ν-二（C「C2)烧 基胺曱醯基-(CVC2)烧基及N-六氫吼咬基_(c2-C3)院基、 吼洛咬基_(CVC3)烷基或N-嗎啉基（(VC3)烷基及其類似基 團。 類似地，若式（IM匕合物含有醇官能基，則可藉由用諸如 下列各基團之基團置換該醇基之氫原子來形成前藥··（C1 _ C6)烷醯氧基曱基、烷醯氧基）乙基、L曱基」· ((CVC6)烷醯氧基）乙基、（C^C6)烷氧羰基氧基曱基、Ν· (Ci-C：6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、（Ci_c6)烷醯基、① 胺基（C^C：4)烷醯基、芳基醯基及α_胺基醯基或心胺基醯基 129243.doc -20- 200840571 α-胺基酿基’其中各α·胺基醯基獨立地選自天然存在之l 胺基酸、P(0)(0H)2、-P(〇)(〇(Cl-C6)烷基）2或糖基（由移除 半縮醛形式之碳水化合物之-OH基團產生的基團）及其類似 基團。 若式（I)化合物併有胺官能基，則可藉由用諸如下列各基 團之基團置換該胺基中之氫原子來形成前藥：R_幾基、 RO·羰基、NRR’-羰基，其中R&R，各自獨立地為（Ci_Ci〇)烷 基、（q-C7)環烷基、苯甲基，或R_羰基為天然心胺基醯基 籲 或天然α·胺基醯基；-CCOH^CiCOOY1，其中γ】為H、（Ci_ CO烷基或苯甲基；-C(OY2)Y3，其中γ2為（Ci_C4)烷基且γ3 為（eve：6)烷基、羧基（Cl-C6)烷基、胺基（(Vc4)烷基或單-N^CVC6)烷基胺基烷基或二_N，N_(CVC6)烷基胺基烷基； _C(Y4)Y5，其中Y4為Η或甲基且γ5為單_n_(Ci-c6)烷基胺基 N-嗎啉基或二-N，N-(C「C6)烷基胺基N-嗎啉基、六氫吡啶· 1-基或吼咯啶-1-基；及其類似基團。 φ 一或多種本發明之化合物可以未溶劑化形式以及用諸如 水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑溶劑化的形 式存在，且預期本發明包含溶劑化及未溶劑化形式。，，溶 劑合物’’意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理 性締合。此物理性締合包含不同程度之離子及共價鍵結， 包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併 入結晶固體之晶格中時溶劑合物將能夠分離。"溶劑合物，, 涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。說明性溶劑合物之非限 制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽及其類似物。，，水合物”係溶 129243.doc -21 . 200840571 劑分子為h2o之溶劑合物。 一或多種本發明之化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶 Μ s物之製法係一般已知者。由此，舉例而言，μ· caira 等人 ’ J· Scz·.，93(3)，601-611 (2004)描述於 乙酸乙醋中以及由水製備抗真菌之氟康唑（fluc〇naz〇le)t /谷劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之 類似製法係由 E· c· van Tonder等人， mem.

5(Π ’ 第 12 篇（2004)及 A. L. Bingham 等人，

Com所⑽.，603-604 (2001)描述。典型的非限制性方法包含 於高於周圍溫度之溫度下將本發明之化合物溶解於所需量 之所而/合片彳（有機 >谷劑或水或其混合物）中，及將溶液以足 以形成晶體之速率冷卻，接著藉由標準方法分離該等晶 體。由諸如L R·光譜法之分析技術顯示呈溶劑合物（或水 合物）形式之晶體中溶劑（或水）的存在。 式⑴化合物可形成鹽，其亦在本發明之範嘴内。除非另 有才日不€則咸了解，本文所提及之式⑴化合物應理解為 亦包括其鹽。如本文所使用，術語"鹽"表示與無機酸及/或 有機酸形成之酸式鹽’以及與無機驗及/或有機驗形成之 驗式鹽。另外’當式⑴化合物含有諸如（但不限於）吼咬或 咪唑之鹼性部分及諸如(但不限於)羧酸之酸性部分時，可 形成兩性離子（"内鹽”)且其包括在如本文所 鹽”内。醫藥學上可接受（亦肋為主^ .^ 甘 ，、、、毋、生理學上可接受）之睹 他鹽亦適用。式⑴化合物之鹽可例如藉由使； (I)化合物與一定量（諸如等 稽田使式 專里）酸或鹼，於（諸如）使鹽沈澱 129243.doc -22. 200840571 之介質中或於水性介質中反應，接著進行冷凍乾燥來形 成。 酸加成鹽實例包括乙酸鹽 '抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯 磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及其類 似物。另外，通常認為適於由鹼性醫藥化合物形成醫藥學 上適用之鹽之酸論述於例如下列文獻：P. Stahl等人，

Camille G·(編輯）Handbook of Pharmaceutical Salts· Properties, Selection and Use, (2002) Zurich: Wiley-VCH ； S. Berge 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ί P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，77ze 尸〇/

(1996)，Academic Press，New York ;及

The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其網站上）。此等揭示内容係以引用的方式併入本文 中〇 鹼式鹽實例包括銨鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之鹼金屬 鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽，諸如二環己基胺、第 三丁基胺之與有機鹼（例如有機胺）形成之鹽，及與諸如精 胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基 團可用試劑四級化，該等試劑諸如低碳烷基i化物（例如 129243.doc -23- 200840571 甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷 基醋（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈 ώ化物（例如，癸基、月桂基及十八垸醯基氯化物、溴化 物及碘化物）、芳基烷基i化物（例如苯甲基及苯乙基溴化 物）及其他試劑。 所有该專酸式鹽及驗式鹽均應為在本發明之範缚内的醫 藥學上可接受之鹽，且出於本發明之目的，所有酸式鹽及 驗式鹽均應等同相應化合物之游離形式。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列基團： (1)藉由S曰化-OH基團所獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部 分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、 正丙基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，曱氧基 甲基）、芳基焼基（例如，苯甲基）、芳氧基烧基（例如，苯 乳基甲基）、芳基（例如，視情況經例如鹵基、C!·4烷基或 C“4院氧基或胺基取代之苯基）；⑺磺酸，諸如烧基㈣ 基或芳基烷基磺醯基（例如，甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酉旨 (例如，L-顯胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷麟酸醋；及⑺軍 磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由（例 如）cwM其反應性衍生物，或由m⑽基甘油 來醋化。 / 式⑴化合物及其鹽、溶劑合物、水合物、醋及前藥可以 其互變異構H(例如呈醯胺或亞義，或酮，醇 在。所有該等互變異構形式視㈣效物且成為本發^子 部分涵盖在本文中。 129243.doc •24· 200840571 非對映異構混合物可根據物理化學差異，藉由熟習此項 技術者所熟知之方法（諸如層析及/或分級結晶）分離為其個 別非對映異構體。可藉由與適當光學活性化合物（例如對 莩）·生助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯基氯 loride))反應’將對映異構混合物轉化為非對映異構混合 物，分離非對映異構體，及將個別非對映異構體轉化（例 如水解）為相應純對映異構體，來分離對映異構體。此

外，有些式⑴化合物可為限制構型異構體（例如經取代之 聯芳基）且視為本發明之部分。對映異構體亦可藉由使用 對掌性HPLC管柱來分離。 本發明化合物（包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水合 物S曰及剛藥以及所藥之鹽、溶劑合物及醋）之所有立體 異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物），諸如 可口各取代基上之不對稱碳而存在之彼等者，包括對映異 構形式（其甚至可在不存在不對稱碳之情況下存在）、外消 杈形式二限制構型異構體及非對映異構形式，均涵蓋在本 心月之|已可内，位置異構體（諸如心〇比咬基及3“比咬基）亦 然。（舉例而言，若式⑴化合物併有雙鍵或料，則順式 及反式以及混合物包含在本發明之範嘴内。X，舉例而 言’化合物之所有__料及亞胺_烯胺形式均包 明内。）。 十叔 本發明化合物之個別立體異構體可例如大體上不含其他 異構體，或可％ ^ f )外消旋體或混雜有所有其他立 體異構體或其他所選立體異構體。本發明之對掌性中心 129243.doc -25- 200840571 ，可具有如1 1974推薦所定義之S或R構型。預期術語 鹽、溶劑合物”、"s旨"、”前藥"及其類似術語之使用同 樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉 "構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之 鹽、溶劑合物、酯及前藥。

c、N、Q、、31P、32P、35S、18F及36ci。 本發明亦包含同位素標記之本發明化合物，其與本文所 述之彼等者或多個原子經具有不同於通常自然 界所見之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置 換可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氣、 人氮 '氧、填、就及氯之同位素，分別諸如2h、3h c 13 ，某些同位素標記之式⑴化合物（例如經七及！^標記之彼 ^者）適用於化合物及/或受質組織分配檢定中。氚化（亦即 3H)及碳14(亦即MC)同位素對於其製備簡易性及可偵測性 尤其較佳。此外，用諸如氘（亦即2H)之較重同位素取代可 由於較高代謝穩定性（例如，增加之活體内半衰期或降低 之劑量要求）而提供某些治療優勢且因此在一些情況下可 為較佳的。可通常使用類似於本文關於製備式⑴化合物所 揭不之彼等程序的合成化學程序，藉由用適當同位素襟記 之起始物質或試劑取代未經同位素標記之起始物質或試劑 來製備同位素標記之式（I)化合物。 式（I)化合物及式（I)化合物之鹽、溶劑合物、水合物、輻 及前藥之多晶型形式意欲包括在本發明中。 本發明之化合物可為組織胺札受體之配位體。在一實施 129243.doc -26- 200840571 例中，式（i)化合物為h3受體之拮抗劑。 本文使用下列縮寫且其.具有下列意義·· AcOH為乙酸；t-BOC為第三丁氧羰基；Ci/mmol為居里/毫莫耳 (curie/mmol)(比活性之量度）；m-CPBA為間氯過苯曱酸； CSA為樟腦磺酸；CBZ為羰基苯甲基氧基（-C(0)0CH2C6H5); DBU 為 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DBN 為 1，5-二氮 雜雙環[4.3_0]壬-5-烯；DCC為二環己基碳化二亞胺； Dibal-H為二異丁基氫化銨；DIPEA為N，N-二異丙基乙胺； DMAP為4-(二甲基胺基）吼啶；DEC為2-二乙基胺基氣乙烷 鹽酸鹽；DMF為N，N-二曱基甲醯胺；EDCI為1-(3-二曱基 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH 為乙醇；FMOC為9-苐基甲氧羰基；HOBT為1-羥基苯并三 唑；HPLC為高效液相層析；HRMS為高解析度質譜法；Ki 為受質/受體複合物之抑制常數；LAH-氫化鋰鋁；LDA為 二異丙基醯胺鋰；LRMS為低解析度質譜法；MeOH為甲 醇；NaBH(OAc)3為三乙醯氧基硼氫化鈉；NaBH4為硼氫化 鈉；NaBH3CN為氰基硼氫化鈉；NaHMDS為六甲基二矽基 胺基納；pA2 為-logEC5〇，如 J. Hey，Eur. J. Pharmacol·， (1995)，第294卷，329-33 5所定義；PCC為氯鉻酸吡錠； PyBOP為六氟磷酸苯并三唑-1 -基-氧基-參吡咯啶酮-鱗； TEMPO為2,2,6,6-四甲基小六氫吡啶基氧基，游離基； TFA為三氟乙酸；TMAD為Ν，Ν，Ν、Ν’·四甲基偶氮二甲醯 胺；TMEDA為四甲基乙二胺；Tr為三苯基曱基；Tris為參 (羥基甲基）胺基甲烷；且p-TsOH為對甲苯磺酸。 129243.doc -27- 200840571 式（ί)化合物 本發明提供具有下+ + ^ Α 〃，下式之化合物及其醫藥學上可 鹽 '㈣合物 ' 醋及前藥之用途及包含該等化合物及^ 藥子上可接又之鹽、溶劑合物、酯及前藥之組合物：

如上文關於式（I)化合物所定義。

X、Y、Z b、η及 p 在一實施例中，Ri為未經取代之芳基。 在另Λ施例中，R為經1至3個獨立地選自函基、炫基 或鹵院基之取代基取代之芳基。 在另一實施例中，R1為雜芳基。

在又κ施例中’ R為經1至3個獨立地選自鹵基、烷基 或ή烧基之取代基取代之雜芳某。 在另一實施例中，R1連同χ形成：

在一實施例中，R1為笨基。 在另-實施例中，R1為經Κ3個獨立地選自_C1或 -CF3之基團取代之苯基。 129243.doc -28- 200840571 在另—實施例巾，Rl為經支鏈烧基取代之苯基。 在又—貫施例中’ Rl為經直鏈烷基取代之苯基。 在又一實施例中，R1為經鹵烷基取代之苯基。 在一貫施例中，R】為五員或六員雜芳基。 在另一實施例中，R1為六員雜芳基環。 在另—實施例中，R1為吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑 基或吼啶基N-氧化物。 在一實施例中，R1為吡啶基。 在又一實施例中，R1為：

在另一實施例中，R1為經鹵基取代或烷基取代之雜芳基 取代的雜芳基。 在一實施例中，R1為鹵吼啶基或烷基噻唑基。 在另一實施例中，R1為：

在另一實施例中，為：

CH

〇 在另一實施例中，R1為： I29243.doc -29- 200840571

〇〜N 其中R6為氟且c為1。 在一實施例中，X為-C(NOR3)-。 在另一實施例中，X為-C(NO(烷基））-。 在另一實施例中，X為-C(NOCH3)-。 在又一實施例中，X為-C(O)-。 在一實施例中，M1為CH。 在另一實施例中，M1為N。

在一實施例中，M2為CH。 在另一實施例中，M2為CF。 在另一實施例中，M2為N。 在另一實施例中，M1及M2各為CH。 在又一實施例中，M1及M2各為N。 在另一實施例中，M1為N且M2為CH。 在另一實施例中，M1為CH且M2為N。 在一實施例中，η為2。 在另一實施例中，a為0或1。 在另一實施例中，a為0。 在另一實施例中，b為0或1。 在又一實施例中，b為0。 在又一實施例中，c為0或1。 在另一實施例中，c為0。 在另一實施例中，c為1且R6為氟。 在一實施例中，e為1-5。 129243.doc -30- 200840571 在一實施例中，Y為-c(o)-。 在另一實施例中，Y為-CH2-。 在另一實施例中，Y為-c(s)-。 在一實施例中，ρ為2。 在一實施例中，烷基。 在另一實施例中，Z為-CH2-。 在另一實施例中，Z為-CH(CH3)-。 在一實施例中，R2為六員雜芳基。

在另一實施例中，R2為ϋ比啶基。 在另一實施例中，R2為。密σ定基。 在另一實施例中，R2為經-NR4R5取代之吡啶基。 在又一實施例中，R2為經-NR4R5取代之嘧啶基。 在又一實施例中，R2為經-NH2取代之吼唆基。 在另一實施例中，R2為經-NH2取代之嘧啶基。 在另一實施例中，R2為：

在另一實施例中，

在另一實施例中，R3為烷基 129243.doc -31 - 200840571 在另一實施例中，R3為甲基。 在一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中，R4為低碳烷基。 在另一實施例中，R4為曱基。 在一實施例中，R5為Η。 在另一實施例中，R5為低碳烷基。 在另一實施例中，R5為-C(0)R4。 在又一實施例中，R5為曱基。 在一實施例中，R12為烷基。 在另一實施例中，R12為鹵基。 在另一實施例中，R12為-OH。 在又一實施例中，R12為Η。 在又一實施例中，R12為-F。 在一實施例中，R13為烷基。 在另一實施例中，R13為鹵基。 在另一實施例中，R13為-ΟΗ。 在又一實施例中，R13為Η。 在又一實施例中，R13為-F。 在一實施例中，式（I)化合物具有式（la):

129243.doc -32- 200840571 其中R1、R2及R3如上文關於式（I)化合物所定義。 在一實施例中，R1為雜芳基。 在另一實施例中，R1為吡啶基。 在另一實施例中，R1為2-吼啶基。 在又一實施例中，R1為：

在一實施例中，R2為六員雜芳基。 在另一實施例中，R2為：

在另一實施例中，R3為Η或烷基。 在另一實施例中，R3為烷基。

在又一實施例中，R3為甲基。 在另一實施例中，R1為雜芳基且R2為六員雜芳基。 在另一實施例中，R1為雜芳基且R3為Η或烷基。 在一實施例中，R1為2-吼啶基或

在另一實施例中，R2為： 129243.doc •33- 200840571

且R3為烷基。 在另一實施例中，R1為2-吡啶基或 (R6)c

Wv

〇〜N R2為六員雜芳基，且R3為烷基。 在又一實施例中，R1為雜芳基，R2為：

，且R3為烷基。 nh2 在另一實施例中，R1為2-吡啶基或

(R6)c R2為：

且R3為烷基。 在又一實施例中，R1為2-吡啶基或 129243.doc -34· 200840571

，日· 甲 式⑴化合物之說明性實例見於下文實例，及&下文表卜2 及3中。 在-實施例中，式⑴化合物為化合物32或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 在另一實施例中，式⑴化合物為化合物54或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、g旨或前藥。 在另貫她例中，式⑴化合物為化合物55或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 在又一實施例中，式⑴化合物為化合物253a或其醫藥 _ 子上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 ” 在又灵^例中’式⑴化合物為化合物287或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 在另一實施例中，式⑴化合物為化合物320或其醫藥學 上了接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 在另 只施例中，式⑴化合物為化合物446或其醫藥學 上可接雙之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 在貝施例中，式（I)化合物呈經分離或純化之形式。 129243.doc -35- 200840571 在另一實施例中，對於式（i)化合物而言，變數r1、r2、 R12、R13、Μ1、Μ2、X、Υ、Z、a、b、η及 ρ係彼此獨立地 選擇。 製備式（I)化合物之方法 適用於製備式（I)化合物之方法在下文實例中陳述且概括 於流程1 - 6中。 流程1說明適用於製備式8及9之化合物之方法’該等化 合物為製備式（I)化合物之有用中間物。

流程1 ⑴

(2)

R1CN

(3) 4

1. 加工隸基 2. 去保護 (R12)ak/NH 9 其中R1、R12、X及a如上文關於式（I)化合物所定義，pg 為氮保護基（諸如BOC、CBz、FMOC、甲基或苯甲基)，且 Μ為 Li、MgCl、MgBr或 Mgl。 129243.doc -36- 200840571 可使式2之格林納試劑（Grignard reagent)與式^醛反應 以提供式3之羥基化合物，接著可將其氧化以提供式8化合 物或者，可使式2之格林納試劑與式4之腈反應，酸處理 後直接提供式8化合物。在另一替代程序中，可使式7之醯 胺與式6之有機金屬試劑反應以直接提供式8化合物。接著 可視h況進一步加工式8化合物之羰基以提供χ不為羰基之 化合物’之後可移除胺保護基以提供式9之中間化合物。 流程2說明適用於製備式12化合物之方法，該等化合物 為製備式（I)化合物之有用中間物。 流程2

其中R、R12、R13、X、γ、&及b如上文關於式⑴化合物 所定義，且PG為氮保護基（諸如b〇c、CBz、FMOC、甲基 或苯甲基）。 可使用有機合成技術中熟知之偶合方法使式9之胺與 為-OH、-C1或-OC(O)-烷基之式1〇化合物偶合以提供式u 化合物。接著可視情況進一步加工式n化合物之羰基以提 供丫不為羰基之化合物，之後可移除胺保護基以提供式12 之中間化合物。 流程3說明適用於製造式14化合物之方法，該等化合物 對應於式（I)化合物。 129243.doc -37- 200840571 流程3

,Χ R1

、R2 其中 R1、R2、RI2、r13、χ、γ、ζ (I)化合物所定義且E為-c(0)-或離去基 -1、-〇-甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。

可使用式13化合物使式12化合物之游離六氫吡啶氮原子 烷基化以提供式14之中間化合物。當E為羰基時，必須使 用諸如NaBH(〇Ac)之還原劑還原所形成之亞胺以提供式“ 化合物，其對應於式⑴化合物，其中2為亞甲基。或者， 當E為諸如鹵基、曱磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟曱碏 酸酯基之離去基時，化合物12及13可在三級胺鹼存在下反 應以直接提供式14化合物。

a及b如上文關於式 ’諸如-Cl、、 流程4說明適用於製造式16化合物之方法，該等化合物 對應於式（I)化合物，其中γ為肟。 流程4

其中Ri、R2、R3、R12、RU、χ、z、&及b如上文關於式 129243.doc -38- 200840571 (i)化合物所定義。 可使化合物15(其為式14化合物，其中¥為_〇(〇)_)與 I^NOR · HC1於諸如吡啶之鹼中反應，以提供式Μ化合 物，其對應於式⑴化合物，其中γ為肟。或者，可使式15 化合物與HAOR3. HC1在諸如Na0Ac之鹼存在下於醇溶劑 中反應，以提供式16化合物。 合成式（I)化合物之替代方法包含合成分子之兩半，接著 偶合兩個部分，亦即

A + B -► AB

C + D -► CD AB + CD -► ABCD 〇 在該種狀況下，AB片段（化合物9)之合成與上文所述相 同。CD片段（化合物18)之合成在下文流程5中陳述。 流程5

其中R2、R13及b如上文關於式（I)化合物所定義；R35為 甲基或乙基；E為離去基；且Μ為Li、Na或K。 可於諸如（1) EtOH或MeOH及水或（2) THF、水及甲醇之 混合溶劑中使用諸如LiOH或NaOH之鹼金屬鹼皂化式17化 合物（藉由使用上文關於合成化合物14所述之方法使式16 化合物與式13化合物反應來製備）以提供式18化合物。接 129243.doc -39- 200840571 著如上文所述，可使式18化合物與式9化合物組合，以提 供式14之中間化合物。接著合成方法之其餘步驟相同。 應注意可使用上文流程1-5中所述之方法以將提供式（I) 化合物之任何順序來製備式（I)化合物。儘管流程1 -4以線 性方式呈現式（I)化合物之合成，但熟習有機合成技術者將 顯而易見，上述方法亦可以彙集方式用於製備本發明之化 合物。

流程6展示適用於製備式（I)化合物之替代方法，其中X 為-C(=NOH)-或-C(=NO-烷基）-。 流程6

].H2NOR3· HCI NaOH, HOAc 甲苯，i-PrOH HCl(g) ^ 2‘自 MeOH，TBME， i-PrOH矣結晶

R2

NH *2 H2S04

NH -2HCI

其中R1、R2如上文關於式（I)化合物所定義，且R3為H或 烧基。 可使式i之溴甲基化合物在三乙基胺存在下反應以提供 129243.doc -40- 200840571 式ii之六氫咣啶化合物。接著可使用諸如Li〇H之鹼金屬氯 氧化物皂化式Π化合物之酯部分，以提供式ni之金屬缓酸 鹽化合物。 在單獨反應順序中，可使式iv化合物與烷氧基胺鹽酸鹽 反應以提供呈二鹽酸鹽形式之式v之肟化合物。接著可使 式V化合物與式iii化合物在4-乙基嗎啉及丙烷膦酸酐存在 下反應以提供式vi化合物，其對應於式⑴化合物，其中χ 為-C(=NOH)-或 _C(=NO-烷基）-。 實例 下列實例例示本發明化合物之說明性實例且不應理解為 限制本揭示案之範疇。在本發明之範疇内的替代機械路徑 及類似結構對於熟習此項技術者可顯而易見。 通用方法 用於製備所述化合物之起始物質及試劑可得自諸如 Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA)^Acros Organics Co· (New Jersey，USA)之商業供應商或使用熟習有機合成 技術者熟知之方法來製備。按原樣使用所有購得之溶劑及 武劑。使用裝備有Shimadzu SCL-10A LC管柱之Applied Bi〇SyStems ΑΡί]0〇 質譜儀執行 LCMS 分析：Altech 鉑 C18 3 μηι，33 mmx7 mm ID ;梯度流動：ο分鐘，；!〇% CH3CN ; 5 分鐘，95% CH3CN ; 7 分鐘，95% CH3CN ; 7.5 刀鐘，10/〇 CH3CN ; 9分鐘，停止。使用 §eiect0 Scientific

急驟石夕膠（32_63目）來執行急驟管柱層析。使用Analtech石夕 膠GF板執行分析及製備型TLC。使用裝備有cMralpak 〇D 129243 .doc •41 - 200840571 管柱（Chiral Technologies)之 Varian Prep Star 系統執行對掌 性HPLC。 實例1 中間化合物5A之合成 步驟1

向10·81 g (100 mmol) 2-胺基-4-甲基吡啶於250 ml第三 丁醇中之溶液中添加26.19 g (120 mmol) BOC酐。將反應 混合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮-乾燥，將其裝載於矽膠 上且進行急驟層析（30%己烷/CH2C12至0-2%丙酮/CH2C12)以 產生15.25 g (73.32 mmol ; 73%)呈白色固體之1A。 步驟2

1A 2A 經30 min向 1A (35.96 g，173 mmol)於THF (1.4 L)中之-78°C 溶液中分數份添加於己烷中之1.4 M BuLi溶液（272 mb 3 8 1 mmol)。接著使反應混合物升溫且於室溫下攪拌2 h， 導致形成橙色沈澱物。將混合物冷卻回_78°C，且使預先 129243. doc -42- 200840571 乾燥之氧氣（通過燥石膏管柱（Drierite column))鼓泡通過懸 浮液歷時6 h，同時將溫度維持於-78°C。在此時間内反應 混合物顏色變為黃色。接著於-78°C下用51.4 ml (700 mmol) Me2S，接著 22 ml (384 mmol) AcOH 中止反應。使 反應混合物升溫且於室溫下攪拌48 h。用水稀釋且用 EtOAc萃取，接著濃縮並進行急驟層析（0-15%丙酮/CH2C12) 以提供20.15 g (90 mmol ; 52%)呈淺黃色固體之醇2A。 步驟3

向 19.15 g (85.5 mmol)醇 2A 於 640 ml CH2C12 中之溶液中 添加 8·62 g (103 mmol) NaHC〇3及 444 mg (4.3 mmol) NaBr 之飽和水溶液。將反應混合物冷卻至0°C，且引入140 mg (0·90 mmol) TEMPO。用力攪拌後，經40 min分數份添加 122 ml 0.7 Μ (85.4 mmol)工業用漂白溶液（5.25% 於 NaOCl 中）。於0°C下再20 min後，用飽和Na2S203水溶液使反應混 合物中止反應且使其加溫至室溫。用水稀釋且用CH2C12萃 取，接著濃縮並進行急驟層析（30%己烷/CH2C12至0-2%丙 酮/CH2C12)以得到15.97 g (71·9 mmol ; 84%)呈灰白色固體 之酸3 A。 129243.doc -43- 200840571 步驟4 CH〇

3A

Η 4Α 向 11.87 g (5 3.5 mmol)醛 3 Α於 3 70 ml CH2C12 中之溶液中 添加9.07 ml (58.8 mmol)異六氫煙酸乙酯，接著添加四滴 AcOH。接著將反應混合物於室溫下攪拌40 min，之後引 入22·68 g (107 mmol) NaBH (OAc)3。將反應混合物於室溫 下攪拌隔夜，用飽和NaHC03水溶液中和，用水稀釋且用 CH2C12萃取。濃縮且進行急驟層析（於MeOH/CH2Cl2中之0-4%飽和NH3)提供19.09 mg (52.6 mmol ; 98%)呈灰白色固 體之4A。 步驟5

4A 5A 向 1·57 g (4.33 mmol)酯 4A 於 10 ml THF-水-甲醇之 3:1:1 混合物中之溶液中添加0.125 g (5.21 mmol) LiOH。將反應 混合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮且曝露於高真空中以獲得 129243.doc -44- 200840571 1.5 9 g呈淺黃色固體之粗酸5 A，不經純化即力口 實例2 中間化合物7A之合成

將化合物 6A (42 mmol)、NBS (126 mmol)及 Bz202 (4,2 mmol)於CC14 (400 ml)中之溶液於80°C下回流5 h，冷卻且 於室溫下攪拌隔夜。將反應過濾且濃縮，且藉由急驟管柱 (30% EtOAc/己烷）純化殘餘物以獲得所需化合物7A (3.1 g，23%) 〇 實例3

中間化合物11A之合成 步驟1

129243.doc -45· 200840571 於 〇°C 下向 8A (10 g，79.4 mmol)及 DMAP (〇·〇29 g，〇24 mmol)於二氯甲烧（ISO mL)中之溶液中逐滴添加歐醯二氯 (16.1 g，79·4 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。 攪拌隔夜後，將反應物用飽和NaHC03水溶液、水洗條， 乾燥且濃縮以提供呈黃色固體之化合物9A (20 g， 99·8%)，不經進一步純化即加以使用。 步驟2

以類似於實例2所述之方式，將化合物从（2〇 g，π mmol)轉化為化合物ι〇Α。

步驟3

10A 11A mmol)及肼（0·5 Μ於乙醇中，5 溫下攪拌隔夜。將反應物用水 將化合物10A (0.5 g，j 5 niL ’ 2·5 mmol)組合且於室 129243.doc **46. 200840571 稀釋且用二氣甲烷萃取。將有機層乾無’濃縮且於急驟管 柱上純化（於乙酸乙酯中之3 %甲醇）殘餘物以提供化合物 11A (0.2 g，66%)。 實例4 中間化合物15A之合成 步驟1

將化合物 / s “ mmol) 溶解於二氣曱院中且於室溫下擾拌i h”添加Na(〇Ac)姻 (5,4 g，25.6 mmol)且將混合物於室溫下攪拌5匕。將反應 物用飽和Na則3水溶液洗條，乾燥且濃縮，且藉由㈣ 管柱（於乙酸乙醋中之2%甲醇）純化殘餘物。獲得化 14A (4.5 g，99%) 〇 步驟2

以類似於實例1步驟5中所述之 g，1 ·4 mmol)轉化為化合物工，將化合物14A (〇·35 SA (0·31 g，100%)。 I29243.doc -47. 200840571 實例5化合物23之合成 步驟1

向 2,4-二氟苯曱醛（16A，28.1 mmol)於 THF (10 ml)中之 溶液中添加格林納試劑17A (1.33 Μ於THF中，30 ml)，且 將混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應物用飽和NH4C1 (150 ml)中止反應，用EtOAc (100 ml)萃取三次，乾燥，過濾且 濃縮。急驟層析（20% MeOH/EtOAc)產生所需化合物18A (1.8 g，27%)。 步驟2

18A

、ch3 將化合物 18A (1.6 g，6·7 mmol)、Η2ΝΗΟΗ·Ηα (0.95 g，6·7 mmol)及σ比唆（10 mL)組合且加熱至60°C隔夜。於真 空下移除吡啶且用二氣甲烷及飽和NaHC03水溶液處理殘 餘物。將有機層分離，乾燥且濃縮，且藉由急驟層析純化 129243.doc -48- 200840571 殘餘物以提供化合物19A (1.4 g，82%)。 步驟3

向 NaH (0.41 g，ΐ〇·2 mmol)於THF (10 ml)中之懸浮液中 • 緩慢逐滴添加19A (1.3 g，5.11 mm〇i)於DMF (5 ml)中之溶 液且將反應物於70〜75。(：下攪拌隔夜。將混合物用^1〇八0萃 取兩次且用H2〇 (30 ml)萃取三次，用MgS〇4乾燥且濃縮以 提供粗20A (1·〇4 g，87%)，不經進一步純化即加以使用。 步驟4

於〇 C下向化合物20 A (4.3 mmol)於二氯乙烷（2〇 ml)中之 溶液中添加氣甲酸2-氯乙酯（6·2 mm〇i)及三乙基胺（7·2 mmol)且將反應物於室溫下擾摔隔夜。蒸發溶劑，將叫〇 添加至殘餘物中，且藉由過濾移除未反應之起始物質。濃 縮濾液且將殘餘物再溶解於㈣財且回流％論。移除 甲醇產生產物21 (0.3 g)，不經進一步純化即加以使用。 129243.doc -49- 200840571 步驟5

向化合物 21 (1.64 mmol)、化合物 5A (1.64 mmol)及 PyBOP (1.64 mmol)之混合物中添加 DIPEA (4·92 mmol)及 CH2C12 (10 ml)，且將反應物於室温下擾拌過週末。添加 飽和NaHC03 (100 ml)且將反應物用CH2C12 (100 ml)萃取兩 次，用固體MgS04乾燥，濃縮且進行急驟層析（70% EtOAc/己烧)以提供化合物22 (1.04 mmol，64%)。 步驟6

將化合物 22 (0.2 g，0.37 mmol)溶解於 CF3C02H (3 mL) 及二氯曱烷（3 mL)中且於室溫下攪拌隔夜。藉由蒸發移除 溶劑，添加飽和NaHC03水溶液且用二氣曱烷萃取混合 物。將有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，且藉由急驟層 析純化殘餘物以提供化合物23 (0.11 g，68%)。 129243.doc -50- 200840571 實例6 化合物32及33之合成 步驟1

於 4°C 下用 Boc20 (93 g，426 mmol)處理 24 (50 g，387 mmol)及三乙基胺（110 mL)於二噁烷（400 mL)中之溶液。 移除冷卻浴且使溶液加溫至室溫。2 1 h後，於真空下使體 積減少三分之二。將殘餘物傾入乙酸乙酯（250 mL)及水 (250 mL)中。添加飽和NaHC03水溶液（250 mL)且分離有機 相並丟棄。用10% HC1酸化水相且用乙酸乙酯萃取。將合 併之有機相用水、鹽水洗滌，且乾燥（Na2S04)，且濃縮以 提供呈白色粉末之25 (82 g，94%)。 步驟2

於 4°C 下向化合物 25 (40 g，175 mmol)於 DMF (250 mL) 中之溶液中添加N，0-二曱基-羥胺鹽酸鹽（34 g)、EDCI (44 g，0.228 mol)、HOBT (2.4 g)及 DIPEA (120 mL)。使反應 物加溫至室溫且攪拌隔夜。接著將反應物於真空中濃縮至 一半體積且將其傾於1:1乙酸乙酯：水中。分離有機層且 129243.doc -51 - 200840571 再用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用飽和NH4C1水 溶液、飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌，且乾燥。濃 縮產生呈淡黃色油狀物之26 (46.7 g，99%)。 步驟3

於-78°C 下經 15 min 向 2-溴吡啶（17.6 mL，0.184 mol)於 THF (600 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (115 mL於己烷 中之1·6 Μ溶液，0.184 mol)。於此溫度下再攪拌30 min 後，經15 min逐滴添加 26 (25 g，91.9 mmol)於 THF (5 00 mL)中之溶液。將反應物自冷卻浴移出且將其置於油浴中 並加熱至60°C歷時1.5 h。接著將反應物冷卻至4°C，用乙 醚（500 mL)稀釋，且用飽和NaHC03水溶液處理（約5 mL)。 將混合物轉移至厄倫美氏瓶（Erlenmeyer flask)中且再用乙 醚（700 mL)稀釋。再添加飽和NaHC03水溶液，接著添加 固體NaHC03。使混合物濾過固體NaHC03塞且於真空中濃 縮。急驟管柱層析（於己烷中之0-20%乙酸乙酯）產生呈黃 色油狀物之化合物27 (16.85 g，63%)。 步驟4

•HC1 129243.doc -52- 200840571 用二噁烷中之4 M HCl (50 mL)處理 27 (3.3 g，11·4 mmol)於甲醇（50 mL)中之溶液且於室溫下攪拌1.5 h。於真 空中移除溶劑產生呈褐色粉末之28 (3 g，100%)。 步驟5

向化合物5A (17.4 g，50 mmol)、化合物 28 (11 g，42 mmol)及二異丙基乙基胺（34.6 mL，199 mmol)於 DMF (125 mL)中之懸浮液中添加 HOBT (7.83 g，58 mmol)、EDC (18.54 g，96.7 mmol)及4A分子篩。將混合物於室溫下攪 拌 40 h，用二氯曱烷（600 mL)及 0.5 N NaOH (400 mL)稀釋 且過濾。再用0.5 N NaOH及二氯甲烷充分洗滌沈澱物。將 合併之有機相濃縮且於矽膠上進行層析兩次（1:1己烷：二 氯甲烷至於二氯甲烷中之甲醇中之6%飽和NH3)以產生呈 褐色固體之29 (22.3 g)，將其按原樣用於下一步驟中。 129243.doc -53 - 200840571 步驟6

nh2 30 將29 (22.3 g，44 mmol)於二氯曱烷（120 mL)及三氟乙酸 (60 mL)中之溶液於室溫下攪拌7 h。將反應物濃縮，曝露 於高真空歷時3 h，溶解於甲笨中並濃縮且接著再次曝露 於高真空。不經進一步純化即將由此獲得之粗棕色油狀物 用於下一步驟中。 步驟7

將化合物30 (17.9 g，44 mmol)溶解於°比咬（420 mL)中， 用 H2N0CH3*HC1 (21.78 g，264 mmol)處理且加熱至 90°C 歷 時14 h。接著濃縮反應物且將殘餘物溶解於二氯甲烷（500 129243.doc -54- 200840571 mL)與2 N NaOH (5 00 mL)之混合物中。分離有機相且再用 二氯甲烷（300 mL)萃取水相。將有機相乾燥且濃縮，且於 Si02上對殘餘物進行層析（於CH2C12中之0-13% NH3/MeOH) 以產生黃色固體（9.26 g)。對來自管柱之混合溶離份進行 再層析以提供另外3.23 g所需物質。總產量12.49 g (經最 後兩個步驟，65%產率）。 步驟8 /〇ch3

使用 Chiralcel AD 管柱（20 mm><500 mm)(溶離劑：75:25 己烧：異丙醇加〇·5% N，N-二乙基胺；流速：50 mL/min ; 於254 nM下UV偵測）將於乙醇（15 mL)中之化合物31 (1 g) 分離為純異構體以提供化合物32 (0.6 g)及化合物33 (0.4 g) 〇 對於 32 及 33 [M+H]+ 437 ° 實例7 化合物41之合成 129243.doc -55- 200840571 步驟1

向34 (2.4 g，13.5 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加 化合物35 (26 mL 1_3 Μ溶液）且將反應物於室溫下攪拌隔 夜。接著添加2 N HC1直至ρΗ<2且於減壓下移除THF。藉 由添加1 N NaOH中和pH值且用於EtOAc中之5% MeOH萃 取水相。將有機相乾燥，濃縮，且對殘餘物進行層析（於

EtOAc 中之 20% MeOH)以提供 36 (1.03 g，28%)。 步驟2

向 36 (1.03 g，3·78 mmol)於 1，2-二氯乙烷（30 mL)中之溶 液中添加氯甲酸1-氣乙酯（〇·76 mL，7·6 mmol)且將反應物 於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑且用乙醚洗滌殘餘 物。藉由過濾移除固體殘餘物且藉由蒸發移除乙醚以提供 油狀物，將其溶解於MeOH (15 mL)中且加熱至回流歷時 2 h。移除溶劑產生37 (1.4 g)，不經進一步純化即將其用 於下一步驟中。 129243.doc -56- 200840571 步驟3

將化合物37 (〇·98 g，3.78 mmol)、N-Boc異旅咬酸（〇·87 g，3.78 mmol)、DEC (1·11 g，5·7 mmol)、HOBT (0.68 g，4·91 mmol)及 DIPEA (3 mL)組合於 CH2C12 (40 mL)中且 於室溫下攪拌隔夜。接著將反應物用CH2C12稀釋且用飽和 NaHC03水溶液洗滌。將有機層乾燥，濃縮且對殘餘物進 行層析（於EtOAc中之10〇/〇己烷）以提供38 (1·61 g，91%)。 步驟4

用二噁烷中之1 N HC1 (5.2 mL)處理於CH2C12 (15 mL)中 之化合物38 (1.61 g，3.43 mmol)且於室溫下攪拌隔夜。於 真空中移除溶劑以提供39 (1.65 g)，不經進一步純化即加 以使用。 129243.doc 57- 200840571 步驟5

將化合物 39 (1.65 g，4.01 mmol)、7 (1_29 g，4.07 mmol)及Et3N (1.7 mL)組合於DMF (40 mL)中且於室溫下攪; 拌隔夜。將反應物溶解於EtOAc中且用水洗滌4次。將有機 層乾燥且濃縮，且藉由層析（於EtOAc中之5% MeOH)純化 殘餘物以提供40 (0.6 g，47%)。 步驟6

129243.doc -58- 200840571 用 H^NOMe . HC1 (0·092 g，1.08 mmol)處理 40 (0.31 g， 0.5 1 mmol)於吼咬（5 mL)中之溶液且加熱至60°C隔夜。將 反應物用於CH2C12中之10% MeOH稀釋，用飽和NaHC03水 溶液洗滌，乾燥且濃縮，且藉由層析（於EtOAc中之10-15% MeOH)純化殘餘物以提供41 (0.09 g)。 實例8 化合物45之合成 步驟1

HC1

以類似於實例7步驟3-4中所述之方式，將化合物42轉化 為化合物43。 步驟2

向 43 (2·3 g，6.3 mmol)於 CH2C12(60 mL)中之溶液中添 加4A分子篩及4-甲醯基σ比咬（0.68 mL，6.9 mmol)且將混合 物於室溫下攪拌3 h。接著添加Na(OAc)3BH (2.7 g，12·7 mmol)且將反應物攪拌1 h。藉由添加NH4C1，接著添加飽 和NaHC03水溶液使反應中止。接著用EtOAc萃取反應混合 129243.doc -59- 200840571 物且將合併之有機層乾燥並濃縮以提供殘餘物，將其層 析（於EtOAc中之20% MeOH)。獲得化合物44 (2.3 g， 87%) 〇 步驟3

以類似於實例7步驟6中所述之方式，將化合物44轉化 化合物45。 ' 實例9 化合物50之合成

步驟1

以類似於實例8步驟2中所述之方式，將化合物46 (113 g，6 mmol)轉化為化合物 47 (1·7 g，100%)。 129243.doc -60 - 200840571 步驟2 ^OXf — 47

•HCI 48 以類似於實例7步騍4 Φ ήί*、+、七山 V鄉4中所述之方式，將化合物47 (1 g，6.13mm〇1)轉化為化合物 48(i9g，1〇〇%)。 步驟3

Η〇Χ!ί •HCI 48 v 49 向化合物48 (0,57 g，2 mm〇1)與化合物42 (〇52 g 2 匪〇”於CH2C1 (2〇 mL)中之混合物中添加Et3N (195 mL) 且將反應物冷卻至.。添加三光氣(0.2 g)且將反應物

於-40C下攪拌2 h且於室溫下攪拌48 h。接著用i N

NaOH、鹽水洗滌反應物，且乾燥有機層。濃縮產生殘餘 物，藉由官桎層析（於EtOAc中之1〇% MeOH)純化該殘餘物 以扼供49(〇.i4g，55%)。 步驟4

129243.doc -61 - 200840571 g，0.21 mmol)轉化為化合物50。 實例10 化合物54、55、56及57A之合成 步驟1

以類似於實例7步驟3-4中所述之方式，將化合物28 (2.6 g，9·9 mmol)轉化為化合物 51 (1 · 1 g)。 步驟2

以類似於實例7步驟5中所述之方式，使化合物51 (1.1 g，2.94 mmol)與化合物 11 (0.59 g，2.94 mmol)反應以提供 化合物 52 (0.53 g)。 步驟3

129243.doc -62- 200840571 g，1.26 mmol)轉化為化合物 53 (0.48 g)。 步驟4

54

55 h3c〇、

56

57A 以類似於實例6步驟8中所述之方式，可使用Chiralcel AD管柱（75:25己烷：EtOAc加0.5% Et2NH)獲得化合物53之 4種非對映異構體。兩種較快溶離之化合物（54及55)為E-肟 129243.doc •63 - 200840571 異構體且較慢溶離之化合物（56及57A)為Z-躬Γ異構體。 異構體A 54 0.12 g 異構體B 55 0.11 g 異構體c 56 0.08 g 異構體D 57A 0.06 g 實例11 化合物59之合成 步驟1 ,〇j〇NXr — 广 N^|PYNHBoc Et〇Yt^* II 〇 4A 0 〇H 57 於-25°C 下用（i-Pr)2NH (0.69 g，6.8 mmol)處理 n-BuLi (4.2 mL於己烷中之1.6 Μ溶液）於THF (25 mL)中之溶液。

將反應物於〇°C下攪拌1 h且接著冷卻至-70°C。逐滴添加於 THF (5 mL)中之化合物4A (0·82 g，2.26 mmol)且將反應物 於-70°C下攪拌2 h且於-50°C下攪拌2 h。將反應物再冷卻 至-70°C且添加於THF (5 mL)中之（lS)-( + )-(10-樟腦磺醯基） 噁吖丙啶（1.04 g，4.52 mmol)。將反應物於-70°C下攪拌 2 h且緩慢加溫至室溫隔夜。藉由添加飽和nh4c1水溶液使 反應物中止反應且用Et0Ac萃取。將有機層乾燥且濃縮， 且藉由管柱層析（1:1己烷：EtOAc)純化殘餘物以提供57 (0.44 g，5 1%) 〇 129243.doc •64· 200840571 步驟2

NHBoc -v

NHBoc 以類似於實例1步驟5中所述之方式，將化合物57 (0.42 g，1 · 1 mmol)轉化為化合物 58 (0.4 g)。 步驟3

以類似於實例6步驟5-8中所述之方式，將化合物58 (0.25 g，0·7 mmol)轉化為化合物59 (0.1 g)。 實例12 化合物65之合成 步驟1

於-78°C 下依序用 TMEDA (11.8 g，101.4 mmol)及 s-BuLi (5 8.5 mL於己烧中之1·3 Μ溶液，76 mmol)處理化合物 60(10 g，50.7 mmol)於乙&$(150 mL)中之溶液且將反應物 129243.doc -65- 200840571 於此溫度下攪拌6 h。接著添加純CH3S04CH3 (12.8 g， 101.4 mmol)且使反應物緩慢加溫至室溫隔夜。添加飽和 NaCl水溶液且分離有機層。用乙醚萃取水層三次且將合併 之有機層乾燥，濃縮，且對殘餘物進行層析（於己烧中之 5% EtOAc)以提供 61 (8.0 g，75%)。 步驟2

於 0°C 下用 BH3 · THF (45.4 mL於 THF 中之 1.0 Μ溶液， 45.4 mmol)逐滴處理 61 (8 g，37.9 mmol)於丁HF (40 mL)中 之溶液且使反應物緩慢加溫至室溫隔夜。將反應物再冷卻 至 0DC，添加 EtOH (13 mL)、pH=7緩衝劑（25 mL)及 H20: (25 mL)，且使反應物於室溫下攪拌隔夜。接著於真空中 移除溶劑且將殘餘物傾入水及CH2C12中。添加10% NaOH 水溶液（10 mL)且分離有機層。再用CH2C12萃取水層且將 合併之有機層乾燥並濃縮。對殘餘物進行層析（於己烷中 之40% EtOAc)以提供 62 (3 g)。 步驟3

129243.doc -66- 200840571 將 62 (2·8 g，12.2 mmol)於 EtOAc (30 mL)及 NaBr (1.26 g，0· 12 mmol)於飽和NaHC03水溶液（30 mL)中之溶液冷卻 至 0°C 且用 TEMPO (0.02 g，0·12 mmol)處理。15 min.後， 添加NaOCl (17·44 mL)且將混合物攪拌3 h。添加飽和 Na2S203水溶液且藉由添加1 N HC1將pH值調至5-6。用 EtOAc萃取混合物且將有機層乾燥並濃縮。對殘餘物進行 層析（於己烷中之10-20% EtOAc)以提供化合物63 (2.1 g， 76%)。 步驟4

63 64 向 PCC (0·95 g，4.4 mmol)於 CH2C12 (5 mL)中之冷（0°c) 懸浮液中逐滴添加63 (0.5 g，2.2 mmol)之溶液。且將混合 物於室溫下攪拌隔夜。再添加PCC(1當量）且將混合物加熱 至回流歷時2 h。將反應物冷卻，濾過矽藻土，且濃縮以 提供粗64 (1.5 g)，不經進一步純化即加以使用。 步驟5 w 'ch3 Boc

,ΟΗ 64 129243.doc -67- 200840571 以類似於實例5步驟5、實例7步驟4、實例1步驟4及實例 6步驟6及7中所述之方式，將64 (0_73 g，3 mmol)轉化為65 (0_1 g)。 實例13 化合物70之合成 步驟1 MMe2 ho2c"^co2h

ί

OHC^^CHO 66 如 Collect· Czec/2. C/zem. Comm· 1961，26，305 1 中所述由 丙二酸及POCl3-DMF來製備二醛66。 步驟2 CH〇

NH2 67 /NMe2

OHC

X

^^CHO

66 向 900 mg (7·1 mmol)二酸 66 與 678 mg (7·1 mmol)鹽酸脈 於20 mL無水乙醇中之混合物中添加483 mg (7·1 mmol)乙 醇鈉。將反應混合物於90°C下加熱12 h，冷卻至室溫，濃 縮乾燥，將其裝載於矽膠上且進行急驟層析（0-10% MeOH/20-30% 丙酮 /CH2C12)以產生 355 mg (2.9 mmol ； 41%)呈淺黃色固體之67。 129243.doc -68- 200840571 步驟3

67 68 向 166 mg (1.35 mmol)胺基 σ 密咬 67、17 mg (0.14 mmol) DMAP 及 418 pL (3.00 mmol)Et3N 於 10 mL THF 中之混合物 中添加589 mg (2.7 mmol)(BOC)2〇。將混合物於室溫下檀 拌5 h，濃縮乾燥，將其裝載於矽膠上且進行急驟層析（1 -3% 丙酮/CH2C12)以產生 117 mg (0.36 mmol ; 27%)呈澄清油 狀物之6 8。 步驟4

68 69 向 117 mg (0.3 6 mmol)· 68於 7 mL CH2CI2 中之溶液中添 加67 pL (0.43 mmol)異六氫煙酸乙醋及5 pL乙酸。30 min 後，引入153 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3。將混合物於室 溫下攪拌隔夜，用CH2C12稀釋，用NaHC03水溶液洗滌， 乾燥且濃縮，且對粗殘餘物進行急驟層析（於 MeOH/CH2Cl2 中之 0-4% 飽和 NH3)以產生 133 mg (0.29 129243.doc -69- 200840571 mmol ; 81%)呈白色薄膜狀之69。 步驟5

n(boc)2 69

向酯69於5 mL THF-水-甲醇之3:1:1混合物中之溶液中添 加11 mg (0.44 mmol) LiOH。將反應混合物於室溫下授拌 隔夜，濃縮至乾且曝露於高真空以獲得134 mg呈淺黃色固 體之粗酸70，不經純化即加以使用。 實例14 化合物74之合成 步驟1

經 10 min 向 2.36 g (11.4 mmol)曱基吡啶 1A於 70 mL THF 中之-78°C溶液中分數份添加16.3 mL於己烷中之1·4 Μ BuLi溶液（22.8 mmol)。接著使反應混合物升溫且接著於室 溫下攪拌2 h，導致形成橙色沈澱物。將混合物冷卻回- 129243.doc -70- 200840571 78。〇，且使氧化乙烯鼓泡通過溶液1 min，接著攪拌$ min。將此兩步驟順序重複八次。接著使混合物加溫至_ 50 C，於彼溫度下攪拌40 min，用1.34 mL· (23 mmol)

AcOH中止反應且使其加溫至室溫。用水稀釋，接著用 EtOAc萃取，濃縮有機相，且對粗殘餘物進行急驟層析 (10-15% 丙酮/Ch2C12)以產生 1·50 g (5.95 mmol ; 53%)呈白 色固體之71。 步驟2

Η 向 628 μΐ (7·2 mmol)草醯氣於 20 mL CH2Cl2 中之-6〇r 溶 液中逐滴添加1.03 mL(14.5 mmol) DMSO。將混合物於巧5。(： φ 下攪拌15 min後，經15 min之時間引入1.50 g (5.95 mm〇l) 醇於20mLCH2C12中之溶液。添加完成後，將混合物於_ 55°C 下攪拌 30 min，接著添加 4·18 mL (3〇〇 mm〇1) Et3N 且 再攪拌1 5 mm。接著將反應混合物加温至室溫且用水稀 釋。用CHei2萃取，接著濃縮有機相且進行急驟層析ου% 丙酮/CH2C12) 以產生 1·00 g (4 〇〇 龍〇1 ; 67%) 呈灰白色 固體之72。 129243.doc -71 - 200840571 步驟3

CHO

Η 72

73 向1.00 g (4.0 mmol)醛72於25 mL CH2C12中之溶液中添 加617 μί (4.8 mmol)異六氫煙酸乙酯，接著添加一滴 AcOH。接著將反應混合物於室溫下擾拌40 min，之後引 入1.70 g (8.0 mmol) NaBH (OAc)3。將反應混合物於室溫 下攪拌隔夜，用飽和NaHC03水溶液中和，用水稀釋且用 CH2C12萃取。濃縮及急驟層析（於MeOH/CH2Cl2中之0-4% 飽和NH3)提供1.41 g (3.6 mmol ; 90%)呈白色固體之73。 步驟4

73 74 向 534 mg (1.47 mmol)酯 73於 4 mL THF-水-甲醇之 3:1:1 混合物中之溶液中添加60 rug (2.50 mmol) LiOH。將反應 混合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾且曝露於高真空以獲 129243.doc -72- 200840571 得540 mg呈白色固體之粗酸74，不經純化即加以使用。 實例15 化合物75之合成

將7 0轉化為 以類似於實例6步驟5、6及7中所述之方式 75 ° 實例16

化合物76之合成

將化合物74 以類似於貫例6步驟5、6及7中所述之方彳 轉化為76。 ^ 實例17 化合物80之合成 129243.doc -73- 200840571 步驟1

向 77 (0.73 g，3·82 mmol)於 CH2C12 (10 mL)中之溶液中 添加（C0C1)2 (0.41 mL，4.58 mmol)，接著添加 DMF (0.1 mL)且將反應物於40°C下維持3 h。接著濃縮反應物以提供 棕色固體，將其溶解於CH2C12 (10 mL)中。添加N，0-二甲 基-羥胺鹽酸鹽（0.56 g，5.73 mmol)及 DIPEA (1.33 mL)且 將反應物於室溫下攪拌隔夜。藉由添加飽和NaHC03水溶 液使反應物中止反應且用EtOAc萃取。將合併之有機層乾 燥且濃縮，且藉由層析純化殘餘物以提供78 (3.2 g， 84%) ° 步驟2

以類似於實例5步驟1及4中所述之方式，將78 (0.57 g， 2.41 mmol)轉化為 79 (0·59 g)。 I29243.doc -74- 200840571 步驟3

，將 79 (0.38 以類似於實例6步驟5、6及7中所述之方式 g，149 mmol)轉化為 8 ❶（〇 24 g)。 實例18 化合物83之合成 步驟1

之方式，將81 (0.36 g，0.53 式合成）轉化為82 (0.34 g， 以類似於實例6步驟7中所述 mm〇1;以與化合物30相同之方 63%) 〇 129243.doc -75. 200840571

步驟2

向 82 (0.115 g，0.25 mmol)於 DMF (4 mL)中之溶液中添 加NaH(於礦物油中之60%分散液，0.03 g，0·76 mmol)。 於室溫下 5 h後，添加 CF3CH20S02CF3 (0.069 g，0.3 mmol) 且將反應物於室溫下攪拌隔夜。將反應物用EtOAc稀釋且 用水萃取3次以移除DMF。將有機層乾燥且濃縮以提供殘 餘物，藉由層析（於EtOAc中之10% MeOH/NH3)純化該殘餘 物以提供 83 (0.08 g，30%)。

實例19 化合物88之合成 步驟1

84 85 經 5 min向 17 (0·21 mol，100 ml THF，-10°C)之溶液中 添加84 (0.14 mol)且反應混合物變得極為黏稠。再添加 129243.doc -76- 200840571 THF (100 ml)且經約2·5小時將黃色懸浮液自-10°C加溫至 l〇°C。藉由添加100 ml飽和NH4C1及100 ml h20使反應中 止。用EtOAc (3 00 ml)萃取一次且用CH2C12 (150 ml)萃取 八次。用固體MgS04乾燥並過濾。濃縮且進行急驟矽膠層 析（3 至 10% MeOH(NH3)/CH2Cl2)以獲得 85 (11 g，產率： 38%) 〇 步驟2

向85 (9.2 g)與Mn〇2 (42 g)之混合物中添加2〇〇 ml CHWh，且將混合物於室溫下攪拌隔夜。再添加Mn〇2 (2〇 g)且將反應物再攪拌24小時。濾出Μη02且將反應物濃縮並 進行急驟矽膠層析（5%及10% Me〇H(NH3)/CH2Cl2)以提供 86 (3.1 g，產率：33%)。 步驟3

以類似於實例7步驟2中所述之方式，將⑽（31 g)轉化為 87 (2·0 g，產率：68%)。 129243.doc •77· 200840571 步驟4 〇

87

2HCI

以類似於實例7步驟3、4、5及6中所述之方式’將87轉 化為88。

步驟1 實例20 化合物92之合成

於〇°C下向化合物89於CH^Ch (20 ml)中之溶液中添加功

CPBA (0·54 g)且將反應物於〇它下攪拌25 min且接著於室 溫下擾拌2小時。添加40% NH4OH (12 ml)且將混合物攪拌 30 min。分離水層且用CH2Cl2 (1〇 ml)萃取。乾燥 (MgSCU)，過濾且於真空中濃縮。急驟層析（5%

MeOH(NH3)/CH2Cl2)產生 90 (〇,67 g，80%)。 步驟2

•TFA 129243.doc -78- 200840571 於-l〇°C下向90 (0.65 g)於CH2C12(6 ml)中之溶液中添加 TFA (6 ml)且將反應物自_1(rc至〇〇c攪拌丨小時。濃縮且與 曱苯（20 ml)—起共沸兩次，並濃縮至乾以獲得呈膠質油狀 物之91，其按原樣使用。 步驟3

以類似於實例7步驟5及6中所述之方式，將91轉化為 92 ° 實例21 化合物99之合成 步驟1

於- 50°C 下向 93 (5.17 g，22·7 mmol)於 THF (100 mL)中之 溶液中逐滴添加s-BuU (38·4 mL於己烷中之1.3 Μ溶液， 49.9 mmol)。於-40°C下丨.5 h後，將反應物再冷卻至-50°C 129243.doc -79- 200840571 且添加於THF (20 mL)中之 94 (4.84 g，22·7 mmol)。於-50°C下2.75 h後，添加冰乙酸，接著添加飽和NH4C1水溶 液。將混合物加溫至室溫且分離各層。用EtOAc萃取水 層。將合併之有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以提供殘 餘物，藉由急驟管柱層析（於CH2C12中之1%至3% MeOH/NH3)來純化該殘餘物以提供95 (6.35 g，63%)。 步驟2

95 96 以類似於實例12步驟3中所述之方式，將95 (5·34 g， 12·11 mmol)轉化為 96 (4.71 g，75%)。 步驟3

以類似於實例6步驟4中所述之方式，將96 (3.7 g，8.43 mmol)轉化為97 (3·08 g，>100%)，將其按原樣用於下一步 驟中。 129243.doc -80- 200840571 步驟4

•HCI

•HCI

將化合物97 (0·7 g，2.25 mmol)、H2NOCH，HCl (0.94 g，11.23 mmol)及NaOAc (1.47 g，17.97 mmol)組合於 1-戊 醇（20 mL)及水（2 mL)中且加熱至回流歷時2天。將反應物 冷卻至室温且添加0.5 N NaOH。於真空中移除EtOH，再 添加水（15 mL)，且用於CH2C12中之10% EtOH萃取反應物 (180 ML總體積）。將合併之有機萃取物乾燥且濃縮以提供 98 (0.55 g，92%)。 步驟5

以類似於實例6步驟5、6及7中所述之方式，將98轉化為 99 〇 實例22 化合物104之合成 129243.doc -81 - 200840571 步驟1

根據 J. Org. Chem.t1968, 33(6)，2388 製備

在 0·5 g 10% w/w彼始木炭（platinum-on-charcoal)存在下 將2·2 g (9·5 mmol) 100於75 mL冰乙酸中之溶液氫化5 h。 過濾反應混合物以移除催化劑且藉由於減壓下蒸發來濃縮 濾液以產生固體殘餘物，將其用0.5 N NaOH鹼化且用二氯 曱烷（CH2C12)萃取。將二氣甲烷萃取物用無水MgS04乾燥 且濃縮。藉由急驟層析，用於CH2C12中之10-30% 7 N NH3-MeOH溶離來純化殘餘物以提供0.82§101(111?158-163〇C)。LCMS m/z 240 (M+H)。 步驟2 〇

5A

將 0.12 g (0.52 mmol) 101、0.2 g (0.52 mmol) 5A、0.67 129243.doc -82- 200840571 g (〇·5 mmol)水合羥基苯并三唑（11〇以）及〇 u g (〇57 mmol) 1-(3-二甲基胺基丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (DEC)於7 mL無水二甲基甲醯胺（DMF)中之混合物於周圍 溫度下攪拌18 h。用水稀釋混合物且過濾所得沈澱物以產 生 0.26 g呈白色固體之1〇2 (mp U(M15〇c)。[CMS 557 (M+H)。 步驟3

於-70°C 下向 0·34 g (2.7 mmol)草醯氯於 3 mL無水 CH2C12 中之經攪:拌溶液中添加於2 mL CH2C12中之〇·44 g (5·7 mmol)無水甲基亞颯。於-7(rc下攪拌ι〇分鐘後，將反應混 合物添加至 10 mL CH2C12 中之 1·2 g (2·15 mmol) 102 中。將 授拌之此合物於·70 C下保持0_5 h，與1 ·8 mL (13 mmol)三 乙基胺混合，且接著使其自然加溫至周圍溫度。將混合物 用水稀釋且用CHeh萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用 無水MgS〇4乾燥且濃縮以產生118 g呈玻璃狀之1〇3。 LCMS m/z 555 (M+H) 〇 129243.doc -83- 200840571 步驟4

將 〇·8 g (1.44 mmol) 1〇3 及 〇·6 g (72 mm〇1)甲氧基胺鹽 酸鹽於40 mL乙醇及40 mL吡啶中之溶液於回流下加熱18 h。 _ 辰、細混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯/乙鱗中並用水洗 條。將有機溶液用無水MgS〇4乾燥且濃縮為〇·65 g黏性殘 餘物，將其溶解於8 mL三氟乙酸及8 mL CH2C12中且於周 圍温度下攪拌18 h。濃縮溶液且將殘餘物用1 n NaHC03鹼 化並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用無水 MgSCU乾燥且濃縮為膠質狀殘餘物。藉由用於CH2Cl2中之 5-8% 7 N NH3-MeOH的急驟層析來純化此殘餘物產生0.151 g呈膠狀物之104，LCMS m/z 484 (M+H)及0.146 g呈玻璃 129243. doc -84· 200840571 狀之 105，LCMS m/z 556 (mH+)。 將0·056 g 104之游離鹼於乙酸乙酯中之溶液與〇·〇4 g順 丁烯二酸於乙酸乙酯中之溶液混合產生沈澱物，藉由過滤 將其分離以提供0·06 g 104之二順丁烯二酸鹽（mp 1 55-160〇C) 〇 實例23 化合物111之合成 Φ 步驟1

J. Med. Chem.,1976, 19, 360

107

以類似於實例22步驟1中所述之方式還原2.4 g (10 mmol) 106以提供 1·5 g呈半固體之 1〇7。LCMS m/z 240 (M+H)。

Boc-NH 以類似於實例22步驟2中所述之方式將丨.5 g (6·31 mmol) 107與3偶合以提供3 g呈固體之108 (mp ^4-106^:)。LCMS m/z 557 (M+H)。 129243.doc -85 - 200840571 步驟3

以類似於實例22步驟3中所述之方式氧化1.17 g (2.1 mmol) 108 以提供 0.7 g 呈玻璃狀之 109。LCMS m/z 557 (M+H)。 步驟4

129243.doc -86- 200840571 以與實例22步驟4中所述相同之方式使0.32 g (0.58 mmol) 109與0.6 g (7·2 mmol)甲氧基胺鹽酸鹽反應以提供 0.065 g 呈膠狀物之 110，LCMS m/z 484 (M+H);及 0.12 g 呈玻璃狀之 111，LCMS m/z 556 (M+H)。 實例24 化合物117之合成 步驟1

丄 Med. Chem·，1994, 37(16),2537 將 18 g (74 mmol) 112、7·2 g (74 mmol) Ν，0·二甲基羥胺 鹽酸鹽、19.4g(15 mmol) Ν，Ν-二異丙基乙基胺、1.1 g(8 mmol) HOBt及 14·2 g (74 mmol) DEC於 80 mL無水 DMF 中 之混合物於周圍溫度下攪拌1 8 h。將混合物用水稀釋且用 乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用1% NaHC03及鹽水洗滌， 用無水MgS04乾燥且濃縮以提供15.5 g呈油狀物之113。 LCMS m/z 287 (M+H) 〇 步驟2

129243.doc 87- 200840571

於-78°C下向2.9 g (18 mmol) 2-溴吡啶於30 mL無水THF 中之經攪拌溶液中逐滴添加7.5]11[]1-3111^於己烧中之2.5 Μ溶液歷時〇·5 h。於·78°〇下攪拌1 h後，將反應混合物添 加至5.1 g (17.8 mmol) 113於15 mL THF中之溶液中。使混 合物於周圍溫度下攪拌48 h，與飽和NH4C1水溶液混合且 用乙驗萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用無水^^8〇4乾 餘且濃縮以產生5.7 g呈油狀物之114。LCMS m/z 305 (M+H) 〇 步驟3

將 3.15 g (10.4 mmol) 114 及 3.47 g (41.6 mmol)甲氧基胺 鹽酸鹽於30 mL乙醇及30 mL吡啶中之溶液於回流下加熱1 8 h。濃縮混合物且將殘餘物溶解於乙醚中並用水洗滌。將 有機溶液用無水MgSCU乾燥且濃縮以提供2.5 g呈油狀物之 115。LCMS m/z 334 (M+H)。 步驟4 〇ch3

將 2·4 g (7.2 mmol) 22於 20 mL CH2C12及 20 mL三敦乙酸 129243.doc -88- 200840571 :中之溶液於周圍溫度下攪拌1 h。濃縮溶液。用飽和 NaHC03水溶液鹼化殘餘物並且用CH2C12萃取。將有機萃 取物用鹽水洗滌，用無水MgS04乾燥且濃縮以提供1.41 g 呈玻璃狀之23。LCMS m/z 234 (M+H)。 步驟5

〇ch3

117

將 0.466 g (2 mmol) 116、0·517 g (2.2 mmol) 5A、0.276

g (2 mmol) HOBt及 0·46 g (2.4 mmol) DEC於 20 mL無水 DMF中之混合物於周圍溫度下攪拌1 8 h。藉由於減壓下於 25-45°C之浴溫下蒸發來濃縮混合物且用於CH2C12中之4% (7 N NH3/CH3OH)對殘餘物進行層析以產生0.48 g漿液，將 其溶解於15 mL EtAc-EtOH (3:1 v)中且與0.26 g順丁烯二 酸於10 mL EtAc-EtOH (1:1)中之溶液混合。過濾所得沈澱 物以產生〇·35 g 117之順丁烯二酸鹽（mp 160-163°C)。 LCMS m/z 451 (M+H)。 實例25 化合物121之合成 步驟1

1A N,

-CH N-

II

HN NH—Boc η^η CH,

Boc 129243.doc -89- 118 200840571 於-78°C 下向 4.16 g (20 mmol) 1A於 80 mL無水 THF 中之 經攪拌溶液中逐滴添加17!111^!1-；6111^於己烷中之2.5 1^溶液 歷時25分鐘。自-78°C至室溫攪拌1 h後，將反應混合物添 加至6 g (22 mmol) 26於1 00 mL無水THF中之溶液中且於室 溫下保持1 8 h。將混合物與飽和NH4C1水溶液混合且用 EtAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用無水MgS04乾燥 且濃縮以產生 6.1 g 118 (mp 146-149°C)。LCMS m/z 420 (M+H)。 步驟2

cooc2h5 將 3.71 g (8·8 mmol) 118 及 3·7 g (44 mmol)甲氧基胺鹽酸 鹽於40 mL吡啶及40 mL乙醇中之溶液於回流下加熱2天。 濃縮混合物且將殘餘物溶解於CH2C12中並用飽和NaCl水溶 液洗滌。將有機溶液用無水MgS04乾燥且濃縮以提供2.6 g 呈玻璃狀之 119。LCMS m/z 421 (M+H)。 129243.doc -90- 200840571 步驟3

Hv >-ch2 〇CH3 NM3 c〇〇c2h5 119 in yCH3 ——^ Η3^Η3

將0.9 8(2.14 111111〇1)119於10 1111^0：112(：12及10 1111^三氟乙 酸中之溶液於周圍溫度下攪拌2 h。濃縮溶液。將殘餘物 溶解於CH2C12中，用飽和NaHC03及鹽水洗滌，用無水

MgS04乾燥且濃縮為固體殘餘物，將其用CH3CN濕磨且過 濾以產生 〇·29 g 120 (mp 200_205°C)。LCMS m/z 321 (M+H)。 步驟4

以與實例24步驟5中所述相同之方式將0·1 g (0·31 mmol) 120與0·83 g (0.35) 5A偶合以產生0·12 g 121之順丁烯二酸 鹽（mp 170-173°C)。LCMS m/z 538 (M+H)。 實例26 化合物123之合成 129243.doc -91 - 200840571 步驟1

使用貝例6步驟7中所述之方法，將化合物122 (〇·26 g 41_〇1)轉化為化合物123_8§，40%)。

實例27 化合物128之合成 步驟1 h3c

ch3 〇 124 ·►

ch3 125 於〇°C下向LAH (0.83 g，22 mmol)於乙醚（20 mL)中之懸 • 浮液中逐滴添加於THF (15 mL)中之124 (3.2 g，17.5 mmol)。將反應物於〇t：下攪拌i.5 h，且藉由添加水（〇·8 mL)、20% NaOH水溶液（〇·8 mL)及水（2.4 mL)使其中止反 應。將混合物攪拌15 min且過濾並用CH2C12洗滌濾餅。濃 縮濾液以提供油狀物，將其溶解於乙醚（3〇 mL)中且用鹽 水洗條並乾燥（MgS04)。過濾、及於真空中濃縮產生J25 (2 5 g)，不經進一步純化即加以使用。 129243.doc -92- 200840571 步驟2

使用實例22步驟3及實例1步驟4、5及6中所述之方法， 將化合物I25轉化為化合物126。 步驟4

合物127 〇 將化合物126轉化為 化 129243.doc •93- 2U084U571 步驟5

使用實例6步驟7中 合物128。 夂方法，將化合物I27轉化為化 遵循與上文所述之實例中基本上相同之程序由表1最後 一行中之化合物製備表1(第一行）中之化合物。在表1中 "C m p d _ Ν ο ·π表不’*化合物編號 表1

129243.doc -94- 200840571

203 X^yCro 0 531.1 •HC! 204 Γ 0 499.1 •HCI 205 \ i/cv〇〇 0 497.1 •HCI 206 〇X) 1 0 517.1 •HCI 207 ? 0 549.1 C^/Oh •HCI 208 0 599.1 •HCI 129243.doc -95- 200840571

209 1 //a/ro 0 568.1 •HCI 210 Cl ί 0 565.1 •HCI 211 Ji/cvd 0 483 •HCI 212 / 〇 nh2 484.1 c^〇H •HCI 213 0 NH2 583.1 •HCI 214 〇y〇 0 552.1 XrViH •HCI 215 f3 c//ovo^ o nh2 471 C^Oh •Ha 129243.doc •96- 200840571

129243.doc 97- 200840571

224 0 470 c^〇H •HCI 225 Γ3 〇 ^ 470 •HCI 226 ^ F 0 504 227 。//〇為 0 . 484 c^/Oh •HCI 228 0 472 Fir 229 / 1 Λ^γΟΟ^ 0 486 方H。 230 ρ f 士 0 β F 572 V cf3 129243.doc -98- 200840571

231 F F 0 505 ^0Η 232 F 452 方H。 233 ο， o nh2 518 貪 234 0 450 u 235 O NHj 442 /O OHC 236 ?H (/α/τχ^ O NH2 423 (TH。 N 237 OH o^tyxpN 0 423 H3。、又广Ί CH3 L^NBoc 129243.doc -99- 200840571 238 (Λνχςι 0 NH2 436 •HCI 239 〇 nh2 451 240 f/0H (/〇Υ〇^ 0 NH2 423 H3c、又。 CH3 L^NBoc 241 〇 Nh^ 423 CH3 L^NBoc 244 0 435 C，^ CI’、N 245 ^ F 〇 519 ,ci/〇H 246 i 0 NH2 451 Λ 247 ^cvcor 〇 421 c6o I29243.doc -100 - 200840571 248

NH2 438 σΝ ί 249

ο 452

250

487 251

ci〇2S、^\^cnXT 543 252 253 254

501 457 471

CN

CN 129243.doc -101 - 200840571

255 0 叫 465 256 ο νη2 465 j〇 257 'joVvOXi 0 422 H3C〇i7 258 0 406 259 Ο Ν 455 c^/Oh •HCI 260 ? .^ΟγΟ^ Ο % 484 •HCI 261 ο 443 fAcho 262 ΑγΟ% 〇 440 criy〇H •HCI 129243.doc -102- 200840571

263 0 441 •HCI 264 jAvxa 〇 427 •HCI 265 i/OvCrO 〇 427 •HCI 266 0-CH3 1 0 h^N nh2 518 •HCI 267 〇 490 XrVx •HCI 268 CH3 0 455 crx/〇H •HCI 269 ch3 0、 fX/o/Xi 0 439 Fj〇Xa •HQ 270 HO、 (ZcvTO 0 407 (/〇H •Ha 271 Γ (λντο O 421 •hq 129243.doc -103 - 200840571

• 272 .OH 0 407 •HO 273 c/j^cvoxi 0 455 •HCI 275 /OH ^ycvcro O 425 Fi/a •ho 278 HO, ^vCTO O 425 Fiyia •ho 279 r/〇 ΑγΟΓΟ 0 439 Fj〇Ia •ho 280 <PH3 Ο NH2 470 •HCI 281 h3c) aj^xvxo 0 469 c^/Oh •HCI 282 疒3 0 504 Cl ，k^CH〇 cXT 129243.doc •104- 200840571 實例28 化合物287之製備

步驟1

nh2 285 向1.00 g (8.13 mmol)。密咬酸67(實例13之步驟2)於40 ml CH2C12中之溶液中添加1.36 mL (10.58 mmol)異六氫煙酸 乙酯及2滴乙酸。將混合物於室溫下攪拌40 min，之後添 加2.58 g (12·17 mmol) NaBH(OAc)3。接著將反應混合物於 室溫下攪拌20 h，用NaOH水溶液稀釋(將pH值調整至11)且 用CH2C12萃取。將有機相乾燥且濃縮，且對殘餘物進行急 驟層析（於MeOH/CH2Cl2中之4-8%約3 N NH3)以產生1.55 g (5.87 mmol ; 72%)呈淺黃色固體之胺285。 步驟2

co2h

n r NH N 129243.doc -105 - 286 200840571 向 3·83 g (14.51 mmol)酯 285於 60 ml THF-Me0H-H20之 3.1.1/吧合物中之溶液中添加122 g (29.02 mmol)單水合 LiOH。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，濃縮，且於高 真空下乾燥殘餘物以產生3.84 g呈黃色固體之粗酸286鋰 鹽。物質可直接使用或可藉由通過矽膠塞，用於Me〇H中 之約3 N NH3溶離來純化。 步驟3 ^OMe

向 3·32 g (14.05 mmol)酸 286與 4.07 g (14·05 mmol) 4- [(E)-(甲氧基亞胺基>2-吡啶基曱基]六氫吼啶二鹽酸鹽（參 見下文化合物447)於40 mL DMF中之混合物中添加8·94 mL φ (70·25 mm〇1) 4_ 乙基嗎啉及 14·〇 mL (23·52 mmol) 1-丙烷膦 酸環酐於乙酸乙酯中之50 wt· %溶液。將反應混合物於 50 C下攪拌4.5 h，接著於室溫下攪拌14 h。濃縮混合物， 接著曝露於咼真空中歷時24 h以移除殘餘DMF。使殘餘物 在NaOH水溶液與CHzCh之間分溶，將有機相分離，乾燥 且?辰細，且對殘餘物進行急驟層析（於Me〇H/CH2C12中之5_ 15%約3 N丽3)以產生4·60 g (1〇51随〇1 ; 75%)呈淺褐色 泡沐之醯胺287。MS 438 (M+1)。 實例29 129243.doc -106 - 200840571 化合物296之製備 步驟1 參考文獻·· J· Chm·，1966, 3, 252。

將3,4吼淀-二曱醯亞胺288 (10〇 g; 67.5 mmol)溶解於 162 g 10% NaOH水溶液中且將溶液於冰-鹽浴中冷卻至7。〇 之内部溫度。逐滴添加溴（3.6 ml ; 7〇 mmol)。添加後，將 溶液於80-85°C之浴溫下加熱45分鐘。接著將黃色溶液冷 卻至37°C之内部溫度，接著逐滴添加17 m丨冰乙酸達5.5之 pH值。將所得混合物於冷凍器中保存隔夜。將所形成之固 體過濾且用5 ml水及5 ml曱醇洗滌。反應產生6.35 g產物 289，熔點為 280_285°C(分解）。

步驟2

將固體化合物289 (9.5公克；69毫莫耳）分三份等分試樣 小心地添加至氫化鋰鋁（9,5公克；250毫莫耳）於200 ml無 水四氫呋喃中之漿液中。將所得熱混合物於室溫下攪拌兩 天。於冰浴中冷卻後，藉由極小心地順次逐滴添加1 〇 ml 129243.doc -107- 200840571 水，接著10 ml 15% NaOH水溶液，接著30 ml水使反應中 止。使所得固體濾過矽藻土墊且用THF洗滌若干次。蒸發 溶劑後獲得之油狀物在靜置後凝固。藉由使用5% MeOH(NH3)/EtOAc作為溶離劑的矽膠急驟層析來純化反應 混合物，產生 6.21 (72%)化合物 290。LC-MS: m/z=125 (M+1) 〇 步驟3

於室溫下在良好攪拌下將二氧化錳（29公克；334毫莫 耳）一次性添加至3-胺基-4-羥基曱基吡啶290 (5.0公克； 40.3毫莫耳）於500 ml氣仿中之懸浮液中。兩天後，使固體 濾過矽藻土墊且用氯仿洗滌。使用減壓移除溶劑產生4.2 公克（85%)呈黃色固體之化合物291。 步驟4

291 H COOEt

129243.doc -108- 292 200840571 將異六氫煙酸乙6旨（12.5公克；79·5毫莫耳）及3胺基吼咬 4_甲酸291 公克；27·3毫莫耳）之無水二氯甲烧（4〇〇 _溶液於室温下檀拌-小時，接著添加60公克活性3Α分 子筛。將混合物再攪拌90分鐘，接著於室溫下—次性添加 20厶克(96.4 t莫耳)二乙醯氧基硼氫化納。授拌三天後， 使固體遽過珍藻土塾且用二氯甲烧洗務。將溶液與ι〇〇 Μ 飽和碳酸氫鈉水溶液—起授拌15分鐘，接著將其與水層分 離。再用飽和碳酸氫納水溶液，接著用鹽水將有機層洗蘇 兩次’且用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後，藉由使用 EtOAc .己烷.Me〇H(NH3)作為溶離劑的矽膠急驟層析來 純化所得油狀物。程序產生U公克（94%)化合物29卜 FAB-MS: m/z=264 (M+1)。 步驟5

COOEt

292 COOLi

:[(3胺基-4- °比咬基）甲基]六氫〇比咬甲酸乙g| 292 (4·75公克；18.04毫莫耳）於室溫下與於75 mi甲醇中之丨^ 么克（36¾莫耳）單水合氫氧化鋰一起攪拌24小時。使用減 壓移除溶劑產生呈白色固體之化合物293。 129243. doc -109- 200840571 步驟6 COOLi

293

將4-(2-吼啶基獄基）六氫吡啶28(實例6中之步驟4)(0.3公 φ 克；丨·58毫莫耳）、^[(3-胺基-4-咣啶基）甲基]六氫吡啶 曱酸鐘293 (0.34公克；1.4毫莫耳）、DEC(0.38公克；2.0毫 莫耳）及HOBT(0.27公克；2.0毫莫耳）於室溫下於1〇 mi無水 DMF中攪拌兩天。用50 ml 〇·5 N NaOH水溶液使反應中 止，接耆用一氣曱烧％取溶液。將合併之萃取物用鹽水洗 條且用無水硫酸鈉乾燥。藉由使用Et〇Ac :己烧： MeOH(NH3)(50:45:5)作為溶離劑的矽膠急驟層析來分離產 物 295。產量：〇·27 公克（47%)。FAB-MS: m/z=408 • (M+1)。 步驟7

將1-[[[1-[(3·胺基-4-nb啶基）甲基]-4-六氫吼啶基]羰基]-4-(2-吡啶基羰基）六氫吡啶295 (0.196公克；0.48毫莫耳）及 129243.doc -110- 200840571 曱乳基胺鹽酸鹽(0·401公克；4 8毫莫耳)於化下於7〇。。之 〜/並下於6·〇 ml無水吡啶中加熱24小時。使用減壓移除吡 啶後，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理殘餘物。用二氯甲烷萃 取所得心合物若干次。將合併之萃取物用鹽水洗滌且用無 水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠製備型薄層層析來純化反應混合 物。用EtOAc:己烷：MeOH(NH3)(6〇:35:5)溶離板且用 10% MeOH(NH3)/EtOAc 萃取產物 296。產量：0·15 公克 (71%)。FAB-MS: m/z=437 (Μ+1)。 實例30 化合物301之製備 步驟1

NBOC 298 於 4C 下用 Et3N (4 mL，13 mmol)及 BOC2O (2.8 g，13 mmol)處理 297 (1 g，10 mmol)於 1··1 水-二噁院（50 mL)中之 混合物且使其加溫至20°C歷時一天。接著於真空中移除溶 劑。將殘餘物溶解於1:1水-乙酸乙酯中且丟棄有機層。將 水層用1 N HC1水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取三次。將合 併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，且濃縮以產 生呈白色固體之298 (1.8 g，90%)。 I29243.doc -111 - 200840571 步驟2

將 298 (1.8 g，9 mmol)、N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（2.6 g， 27 mmol)、EDCI (5 g，27 mmol)、HOBt (0·1 g，1 mmol) 及 DIPEA (12.5 mL，72 mmol)於 DMF (3 0 mL)中之混合物 φ 於20°C下攪拌隔夜。接著將反應物於真空中濃縮至一半體 積，傾於水上，且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相 用飽和NH4C1水溶液、飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，且濃縮以產生呈澄清油狀物之299 (2.1 g，98%)。 步驟3

於- 78°C 下經 15 min 向 2-漠 °比 σ定（1 ·2 mL，12 mmol)於 THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (8 mL於己烧中之1 ·6 Μ溶液，12 mmol)。於-78°C下再攪拌30 min後，緩慢添加 299 (1 g，4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。接著將反應 物加熱至6〇°C歷時1 h。冷卻至20°C後，將反應物用乙醚稀 釋，用飽和Na2S04水溶液中止反應，且用固體Na2S04乾 燥。使混合物濾過固體Na2S04塞且於真空中濃縮。急驟管 129243.doc -112- 200840571 柱層析（0-20%乙酸乙酯-己烷）產生呈黃色油狀物之 300(0.12 g，11%)。 步驟4 〇

按照類似於實例6之步驟4至7之彼等程序的程序，獲得 化合物 301。MS 409 (M+1)。 按照類似於上述實例中所述之彼等程序的程序，製備表 2中之化合物。 表2

129243.doc -113- 200840571

305 Ck 〇 叫 505 306 XV〇n1〇X^ °x 471 307 Γ ^pr\)N n^N 〇 nh2 426 308 O^O^CTC^ 〇 408 309 Γ oVy^ 〇 nh2 442 310 0 437 311 i N〆 NH2 (Λνοοά 0 437 129243.doc -114- 200840571

312 458 313 402 314 487 315 .0jCV°nX〇^- 0 438 316 0\ 467 317 P^〇\>jDinH2 OH ο 424 129243.doc 115- 200840571

318 ο νη2 451 319 Γ ο νη2 430 320 /0 O^cvcnp ο νη2 523 321 Ν、？ 453 322 rN 453 323 (^τ〇ΝΐχχαΝΗ2 1 0 410 324 c/cv^ 〇 νη2 413 129243.doc -116- 200840571

325 1 r °χ 439 326 ΝΗ? ， ο νη2 466 327 0^ΧγΟ J〇-NH2 Ν 453 328 。/pvc/cux Ν /i 453 329 1? OH C^vCnp 0 1ih2 424 330 、cp (^vxcr 0 453 331 Ni 0 438 129243.doc -117- 200840571

332 488 333 k N 0 nh2 437 334 Ni 0 nh2 437 335 〇^ΛχαΝΗ2 1 479 336 CpH 〇 nh2 452 337 〇 nh2 466 129243.doc -118- 200840571

338 Ni (Λνχφ 0 nh2 438 339 o/Zcox N 465 340 s 465 341 〇ι/Λ^χΗ2 N 1 0 "o 513 342 Γ mX/cvco? o nh2 452 129243.doc 119- 200840571

343 〇v〇nX〇^ N 1 V 0 550 344 cvc/oxx N i 6 499 345 〇 1 451 346 0 1 451 347 0 1 451 I29243.doc •120- 200840571

348 ςςχΛχιχ ο 1 451 349 〇y〇nX〇nj9 Ν 〇\ 〇\ 452 350 0 1 455 351 i、N ο νη2 455 352 0 422 353 0 422 354 0 O^CyXCr 0 492 129243.doc -121 - 200840571

355 Γ C^vO^ ο νη2 438 356 Γ ο νη2 437 357 iVvcrxr 0 424 358 ρ;^ρ^〇ΛχαΝΗ2 CI 0 510 359 ι1 〇\ 539 360 ο_ Ni CrT)Nj〇^ ο νη2 453 361 0 409 129243.doc 122- 200840571

362 l4 0\ 438 363 〇 426 364 οςο^ο 我 0 422 365 οςο^ο我 0 s 483 366 N 人 483 367 cqcAcox 0 V 497 129243.doc 123 - 200840571

368 厂 nh2 465 369 0 nh2 479 370 〇 nh2 479 371 nh2 493 372 Vn^o nh2 564 129243.doc 124- 200840571

373 0 ό 517 374 ςςο^χι. Ν V 0 568 375 cc^cAcux ο 426 376 οςοΛχιχ ί 0 1 455 377 ϊ1 0 1 456 378 ςςι/οχτ 〇\ 452 129243.doc -125- 200840571

若吾人按照類似於上述實例中所述之彼等程序的程序， 則將使用表3中所列之起始物質獲得表3”結構”行中之化合 物。表3中之各化合物為肟異構體之混合物，如藉由肟氮 與OH或OCH3部分之間的^鍵所表示。在表3中，nCMPDn 代表’’化合物”。 表3 CMPD 結構 起始物質

129243.doc -126- 200840571

129243.doc -127- 200840571

392 Η气 fjcCcvc〇x 〇 方N 393 h3ccxn F3C^〇vCr(X cf3 o V cf3 394 h3C〇^n 〇 X^0H F3c 八 N 395 h3ccxn 〇 ^^CHO 396 H3C〇、 αΧΧΪ〇ν〇Ί 〇 方N 397 h3co—n 〇 u 398 H3CCLn 0 crCH0 399 h3ccxn cyxvm 〇 H3C^^CN u 129243.doc -128- 200840571

400 h3oxn J INANH2 〇 r0-CHO 401 h3co/N ^n^nh2 〇 c，Or〇N 402 C 丨丫、n:〇CH3 XJyU I人％ 〇 c，TXx〇N 403 h3ccxn co^pn 〇 CGCN 404 h3ccxn i/cvcrxx /S〇2 〇 (η30)2ν T7 405 n,〇CH3 K/OvCTiX 0 h3c^/NYCN 406 H舞N c'Otpvd 〇 C,XX ^^NHBoc 407 H3CO^N kNANH2 〇 ho2c^V^ 129243.doc -129- 200840571

408 N^|| N，〇CH3 hAAa〇vCT(X 0 BocHN^^CH3 409 H3C(Xn 〇 0 h lN、B〇C 410 HsCCXn (/ο/τχχ. ch3 0 0 H3CO、NJiy^ iH3 LN、B〇C 411 H3C(Xn 〇 〇 h3co、nA^ 6h3 ^^Boc 412 H舞N 〇 0 h3co.nA^ h LN、B0C 413 h3co—n 〇 〇 h3co、nA^ iH3 k/^B〇C 414 h3ccxn c^/m2 0 rrCH0 415 H3CCXn 0 0 H3CaN人广1 & LN、Boc 129243.doc -130- 200840571

416 h3co、 0 0 h3co、nA^ h LN、B0C 417 h3co“n oXvcox 〇 0 H3caN人广^ 心 ^n、boc 418 h3C〇^n (Λνχα, 〇 0 h3co、nA^ h LN、B0C 419 h3ccxn 0 0 H3C〇、N 人广1 h LN、B0C 420 n,〇CH3 介vd 〇 〇 h3co、nA^ iH3 Cn.b〇c 421 H3C0-N c/o/rcx 〇 cr 422 h3ccxn CO^GvCOX 〇 〇yH。 423 〇 0 h3co、nA^ iHs Ln、b〇c . 129243.doc -131 - 200840571

424 h3ccxn 0 0 h3co、nA^ 心 U、B0C 425 H3C U，〇CH3 〇 0 H3C〇、N 人广1 h LN、B0C 426 MeOw,^ 0 0 h3co、nA^ 心 LN、B0C 427 H舞N 〇 0 H3C0、n 人广1 iH3 ^BOC 428 h3ccxn O^vOH 〇 〇 H3C0、n 人广1 iH3 CN^B〇c 429 n,〇CH3 〇 〇 HsC0、n 人广^ iH3 ^^BOC 430 h3co.n αΝ/〇ν〇αχ 〇 a:r° 431 h3ccxn cCo/)^ 0 〇 H3caN人广1 h LN、B0C 129243.doc -132- 200840571 432 0 0 H3C〇、NJy^ ih3 LN、B〇C 433 〇 〇 H3〇〇^nA^ 心 LN、B0C 434 h3c〜〇1 ο^ν〇αχ 〇 0 h3c〇、n 人广^ & LN、Boc 435 CH3 Η3σ"^αΝ G^vCTtX 〇 0 H3C0、N 人广1 h k/N、Boc 436 OuN σ\νχαΗ2 〇 0 ^ Cn.b〇c 437 0」frV"i 广 〇 0 H3C0、n 人广1 iH3 ^N^B〇C 438 h3c H3C>_0X g\)v〇H 〇 0 H3C0、n 人广^ 心 Ln、B。。 129243.doc -133- 200840571

實例31 化合物446之製備 步驟1

Et02C

440

Et02C KBoc ,Ν、 'Boc 441 經1.0 h向LDA (23 3 mL，2.0 Μ於THF/庚烷/乙苯中， 0.466 mol)於THF (3 00 mL)中之溶液中逐滴添力口化合物440 (100 g，0.389 mol)於THF (約400 mL)中之溶液。將橙紅色 溶液於〇°C下攪拌30 min，且接著藉由套管將其轉移至預先 冷卻（〇°C)之N-氟苯磺醯亞胺（153 g，0.485 mol)於無水THF (約600 mL)中之溶液中。將反應混合物於0°C下攪拌30 min，且接著於室溫下攪拌1 8 h。將總溶劑體積降低至約 三分之一，且添加EtOAc(約1 L)。依次用水、0·1 N HC1水 溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌溶液。將有機層用 MgS04乾燥，過濾，且於減壓下濃縮以產生粗液體。藉由 急驟層析（6:1己烷-EtOAc)分離產生化合物441 (93.5 g， 87%) ° 129243.doc -134- 200840571 步驟2

441 442 以類似於實例6步驟4中所述之方式，將化合物441轉化 為化合物442。 步驟3

442

ΝΉ 鲁 HCI

Boc 以類似於實例1步驟4中所述之方式，將化合物442轉化 為化合物443。 步驟4

443 M 444 以類似於實例1步驟5中所述之方式，將化合物443轉化 為化合物444。 步驟5

129243.doc -135- 200840571 以類似於實例6步驟5中所述之方式，將化合物444轉化 為化合物445。 步驟6

以類似於實例6步驟6中所述之方式，將化合物445轉化 為化合物446。 在上述實例中，化合物4-[(E)_(甲氧基亞胺基）-2-吡啶基 曱基]六氫吡啶二鹽酸鹽：

可用於製備本發明之化合物，例如參見實例6及28。較 佳地，由下式化合物：

CA

CN 及由式449化合物製備化合物447 :

129243.doc -136- 449 200840571 R5()為烷基或芳基，f為0至4，R51為烷基，且Q為鹵基， 其中該等烧基、芳基及鹵基如上文所定義。 化合物447可藉由以下步驟由448及449製備： (a)將式449化合物轉化為其格林納形式（Grignard form)(449A) ··

(b)使式448化合物與449A化合物反應以獲得式450化 合物：

(c)使式450化合物與合適之式451的氯甲酸烷基酯反應 R31-0C0C1 以產生式452化合物··

(d)形成鹽（式453): 129243.doc •137- 200840571

•酸鹽 (e)使式453化合物與烷氧基胺（Nh2〇r5i)或其鹽酸鹽 反應以形成式454之两：

(f)藉由用強酸處理來異構化式454化合物且同時將 =轉化為备集E異構體之式454之所需酸鹽，其中該E異構 體以至少90:10比率而較之Z異構體佔優勢。當卜〇時，r5〗 為甲基，且在式454化合物中用於異構化之酸為HCi，最終 產物為式447化合物。 此製備可如下表示：

129243.doc -138- 200840571

•酸鹽 按照上述方法，可如下製備化合物447 :

(主要為E異構體） 化合物461轉化為447之反應主要產生高立體化學純度及 高產率之化合物447之E異構體。由苯基化合物之混合物藉 由酸催化進行異構化之反應係論述於T· Zsuzsanna等人， Hung. Magy. Km, Foly., 74(3) (1968), 116-1191^ ° 上述方法係以化合物449為起始物。在步驟1中，藉由與 鎂反應，使基-1-烷基六氫吼啶（或4-i基-1-芳基六氫 吡啶）轉化為其格林納類似物（449A)。通常於約-1 0°C至回 流之溫度下執行該反應。通常，適合此反應之烴溶劑為 如，例如：甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及其類似物，或 129243.doc -139- 200840571 上文所列之烴與如，例如：烷基醚、i，2_:甲氧基 乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二甲醚幻、 1，4-二噁烷、四氫呋喃及其類似物之醚的混合物。將溶液 冷卻至約-10°C至約1(TC且接著使其與合適之2_氰基吡啶 (448)反應，歷時約10_12〇分鐘。合適之氰基吡啶之實例 為1氰基°比啶、4_甲基-2-氰基吡啶、4-乙基-2-氰基吼啶、 4-苯基-2-氰基吡啶及其類似物。較佳為2_氰基吡啶及‘甲 基-2·氰基吡啶。通常相對於式4料化合物使用約卜々莫耳當 里5較佳約i-3莫耳當量且通常約15_2 5莫耳當量之格林 、、、内化a物。可藉由此項技術中熟知之程序，較佳於合適之 /谷知](例如四氫π夫喃或乙酸乙酯）中，如，例如：使用酸（例 如HC1)處理，來分離式45〇之產物。 接著在下一步驟中，使式45〇之產物與氣甲酸烷基酯反 應。合適之氯甲酸烷基酯為（例如）氯甲酸甲酯、氯甲酸乙 酯、氯甲酸丙酯及其類似物，較佳為氯甲酸甲酯或氯甲酸 乙酯。通常，適合此反應之烴溶劑為如，例如：甲苯、二 甲本氯本、一氣本及其類似物，或上文所列之烴與諸如 C5-Cu燒基鱗、l52_二甲氧基乙烷、12•二乙氧基乙烷、二 乙醇一甲_、1，4-二噁院、四氫呋喃及其類似物之醚的 混合物。通常於約25_1〇(rc，較佳約4〇_9〇。〇且通常約5〇_ 80°C下執行該反應，歷時約^小時。反應後，通常洗去 所產生之酸且可藉由有機溶劑萃取法分離式452之產物。 接著可藉由於周圍溫度與該溶劑之回流之間的溫度下通 常於溶劑中用諸如硫酸、鹽酸、三氟乙酸及其類似物之酸 129243.doc 200840571 =來將式452化合物轉化為其酸鹽。合適之溶劑包括 丄諸如甲苯、二甲苯、氯笨、二氯苯及其類似物。在式 452化口物中存在兩個氮原子，鹽通常具有2莫耳酸比！莫 耳化合物452。 、 可接著藉由使式453化合物與烷氧基胺（或其鹽酸鹽）通 常以水溶液形式反應來將其轉化為式454之烷基肟。合適 之烷氧基胺為(例如)甲氧基胺、乙氧基胺及其類似物。甲 氧基胺較佳。通常使用約丨莫耳當量至約4莫耳當量，較佳 $ 1莫耳當量至約3莫耳當量且通常約丨莫耳當量至約2莫耳 畜I之烷氧基胺（或其鹽酸鹽）。通常，藉由諸如乙酸、甲 酸及其類似物《其混合物之弱酸來催化反應。彳添加諸如 甲醇、乙醇、異丙醇、正了醇及其類似物或其混合物之共 溶劑。式454之產物在處理後為2與£異構體之混合物，可 使用諸如HPLC之此項技術中熟知之技術針對立體化學組 成來分析其比率。 於下文所述之反應條件下用強酸處理式454化合物將冗與 E異構體之混合物異構化為主要e異構體。通常，可將式 454化合物溶解於溶劑中，該溶劑諸如乙醇、甲醇、異丙 醇、正丁醇及其類似物；諸如甲基第三丁基醚、四氫呋喃 及其類似物之醚；諸如庚烧、己烷、甲苯及其類似物之 煙；諸如乙腈、苯甲腈及其類似物之腈，或該等溶劑之混 合物。接者於20C至100C範圍内之溫度下用諸如hci、 HBr、H2S〇4及其類似物之強酸處理已溶解之化合物，歷 時約1-20小時。通常使用約1莫耳當量至約8莫耳當量，較 129243.doc -141 - 200840571 ‘約1莫耳田里至約6莫耳當量且通常約2莫耳當量至約4莫 耳當量之酸。處理通常主要形成式454化合物之以構體之 酸鹽’當r51=甲基’ n=0且在454中酸鹽為籼時，其實際 上為式447化合物。 、

如熟習此項技術者所熟知，可藉由諸如過渡、再結晶、 溶劑萃取、蒸餾、沈澱、昇華及其類似技術之習知技術來 /刀離及純化上文所述之方法中各步驟之產物。可藉由諸如 薄層層析、nmr、hplc、熔點、質譜分析、元素分析及 其類似技術之熟習此項技術者所熟知之習知方法來分析產 物及/或檢查其純度。 實例32 豚鼠H3受體結合檢定 在此實驗中％受體之來源為自重4〇〇_6〇〇 g之動物獲得之 豚鼠大腦。用50 mM Tds (ΡΗ 7·5)之溶液使大腦組織均質 化。組織於均質化緩衝劑中之最終濃度為10% w/v。將組 織勻漿以l，000xg離心1〇分鐘以移除組織凝塊及碎片。接 著將所得上清液以5〇,〇〇〇Xg離心2〇分鐘以沈降膜，接著將 其於均質化緩衝劑中洗滌三次（各自以5〇,〇〇〇Xg離心2〇分 鐘）。將膜冷凍且存儲於_7〇cc下待用。 將所有待測試之化合物溶解於DMS〇中且接著稀釋於結 合緩衝劑（50 mM Tds，pH 7.5)中以致最終濃度為2 pg/mL，其中有〇」〇/〇 DMS〇。接著將膜添加（4〇〇叫蛋白 質）至反應管中。藉由添加3 nM [3H]R+甲基組織胺（8.8 Ci/mmol)或 3 ηΜ [3Η]Να-甲基組織胺（80 Ci/mmol)起始反 129243.doc •142- 200840571 應且於30°C下持續培養30分鐘。藉由過濾將已結合之配位 體與未結合之配位體分離，且藉由液體閃爍光譜法測定與 膜結合之放射性配位體之量。一式兩份執行所有培養且標 準誤差始終小於10%。連續稀釋抑制放射性配位體與受體 之特異性結合大於70%的化合物以測定Ki(nM)。 使用此方法，獲得所選式（I)化合物之下列資料： 化合物 44、45、49、75、76、83、88、99、104、110、 117、128、200、201、203-211、213、214、217、220-223、228、230-232、234、236、239-241、244-245、 249、25 0、252、254-267、274及 282具有在約 〇·3 nM至約 370 nM範圍内之Ki。 化合物 23、50、53、57A、59、92、212、215、218、 219 、 220 ' 224 、 226 、 227 、 229 、 233 、 235 、 238 ' 246 、 247 、 248 、 251 、 253 、 268-272 、 275 ' 278 、 279 ' 281及 287具有在約0·3 nM至約33 nM範圍内之Ki。 化合物 30、32、31、33、54、55、56、56A、225、 237、246A、253A、273及 280具有在約 0.83 nM至約 16 nM 範圍内之Ki。 實例33 人類H3受體結合檢定 用得自公共資料庫之引子藉由PCR自人類丘腦cDNA庫 選殖全長人類組織胺H3受體，且將其插入CMV啟動子驅動 之表現載體pcDNA-3.1 (Invitrogen)中。用H3受體質體轉染 HEK-293人類胚腎細胞（ATCC)且用G-418選擇穩定表現之 129243.doc •143- 200840571 細胞。於37°C下於具5% (：02之潮濕氣氛中使細胞於含有高 葡萄糖、25 mM Hepes、青黴素（penicillin)(i 〇〇 u/ml)、鏈 黴素（streptomycin)(l〇〇 pg/ml)、2 mM麵醯胺酸及 0.5 mg G-418/ml之杜爾貝科經改良伊格爾培養基（Dulbecc〇，s modified Eagle’s medium)/10%胎牛血清中生長。 對於膜製備而言，使用抽吸培養基，用5 ED ΤΑ/0.〇2%騰蛋白每/漢克氏平衡鹽溶液（Hank’s balanced salt solution)將其替換，接著於37°C下培養5至10分鐘來採 集細胞。將細胞傾析且於4°C下以1 000 xg離心1 〇分鐘，接 著將其再懸浮於50 mM Tds.HCl (ph 7.4)中且用Polytron(設 定為6之PT10尖頭）使其破裂30秒。接著將組織勻漿以looo xg離心十分鐘且將上清液傾析且以5〇，〇〇〇 Xg再離心十分 鐘。將所獲得之離心塊再懸浮於Tris緩衝劑中且以50,〇〇〇 xg再離心十分鐘。將膜以1毫克蛋白質/毫升Tris緩衝劑之 懸浮液形式存儲於-80°C下。 對於結合檢定而言，藉由Polytron使膜分散且將其於2〇〇 mL具有1 ηΜ [3Η]Ν-α-曱基組織胺及一定濃度之本發明化 合物（各一式兩份，相當於五個數量級範圍内之半數數量 級）之50 mM Tris.HCl (pH 7.4)中培養。在1〇_5 Μ硫丙味胺 (thioperamide)存在下測定非特異性結合。於3〇°C下培養30 分鐘後，使檢定混合物濾過0.3%聚伸乙基亞胺浸泡之gf/B 玻璃纖維過濾器，接著用緩衝劑沖洗三次，乾燥，用 Meltilex蠟閃爍體浸潰，且計數。使用非線性最小二乘曲 線擬合程式由擬合資料之曲線測定ICso值且使用Cheng及 129243.doc • 144- 200840571

Prusoff之方法測定Ki值。 使用此方法，測定化合物287具有25 ± 4 nM之Ki值 (n=4)〇 實例34

化合物446對糖尿病小鼠之葡萄糖含量的活體内效應 自Taconic Farm (Germantown, NY)購買五週齡之雄性 ICR小鼠且置放於含有45% (kcal)來自豬油之脂肪及0.12% (w/w)膽固醇之”西方飲食”處。餵食3週後，對小鼠注射一 次低劑量鏈脲黴素（strept〇zocin)(STZ，腹膜内（ip) 80 mg/kg)以誘發部分胰島素缺乏。接收STZ注射後兩週，大 夕數經STZ治療之小鼠發展2型糖尿病且顯示血糖過多、胰 島素抗性及葡萄糖不耐受。接著將糖尿病小鼠置於三組中 之一組：（1)未經治療之對照組；（2)用羅格列酮（食用5毫 克/公斤/天）治療之組；或（3)用化合物446(食用10毫克/公 斤/天）治療之組。將所有動物治療四週。如圓2中所說 明’用化合物446(食用1〇毫克/公斤/天）治療之小鼠相對於 對照小鼠及用羅格列酮（食用5毫克/公斤/天）治療之小鼠具 有顯著降低之非空腹葡萄糖及HbA 1C含量。 因此，化合物446(—種說明性式⑴化合物）有效治療患 者之糖尿病。 實例35 化合物44 6對糖尿病大鼠之葡萄糖含量的活趙内效應 使用A糖儀測試成年糖尿病Goto-Kakizaki大鼠（14週齡） 之非王腹葡萄糖含量。將葡萄糖含量介於130 mg/dl與370 129243.doc -145 - 200840571 mg/dl之間的大鼠隨機分為治療組（N=10)及對照組 (N= 1 0)。向治療組之動物之食物中投與10毫克/公斤/天劑 量之化合物446。一週治療後，經由尾部切口收集血液且 使用血糖儀量測非空腹葡萄糖含量。 如圖3中所說明，與未經治療之大鼠平均降低34 mg/dl之 非空腹葡萄糖含量相比，用化合物446治療之大鼠之非空 腹葡萄糖含量平均降低81 mg/dl。 因此，化合物446(—種說明性式（I)化合物）有效治療患 鲁 者之糖尿病。 實例36 化合物287對糖尿病大鼠之葡萄糖含量的活體内效應 自斷奶時起連續3個月對七十隻雄性DIO Sprague-Dawley大鼠餵食HFD (45% Kcal脂肪），且經腹膜内給與25 mg/kg鏈脲黴素（STZ)以誘發2型糖尿病（T2DM)。注射STZ 後，選擇四十四隻T2DM大鼠研究兩週（每組n=ll，體重介 於632與838 g之間，非空腹葡萄糖介於226 mg/dl與426 ^ mg/dl之間且HbAlc介於8 ·7%與10.9%之間）且使其隨意接取 預稱重之45%脂肪（kcal)HFD或化合物287 (1.4，2.9 mg/g於 HFD中）歷時兩週。每日監測體重、非空腹葡萄糖及食物 攝入。在兩週研究之前及之後分別藉由全身磁共振分析器 及Cholestech GDX分析器（Hayward，CA)監測身體組成及 HbAlc含量。注射STZ後兩週，STZ-DI0大鼠具有升高之 非空腹葡萄糖及HbAlc含量（非空腹葡萄糖介於226 mg/dl 與426 mg/dl之間；且HbAlc介於8.7%與10.9%之間）。低劑 129243.doc •146- 200840571 里STZ引起企漿胰島素含量降低48%，此不足以引起餵食 飼料之大鼠血糖過多。相反，當面臨由HFD誘發之胰〜素 抗性犄，此血漿胰島素含量誘發血糖過多。如圏4中所說 明，化合物287在兩週之研究期内引sHbAlc含量之劑量 依賴性降低。對照組ST乙m〇大鼠維持高於35〇叫/mh (+12 mg/dl)之非空腹葡萄糖含量，此導致在14天内 顯著增加0.96%。用化合物287 (68毫克/公斤/天，2 9 於hfd中）治療之STZ_DI0大鼠具有顯著降低之非空腹葡y 糖（-43 mg/dl)，此導致在兩週内册八卜含量降低〇6%。 因此，化合物加（一《明性式⑴化合物）有效^療患 者之糖尿病。 便用式（I)化合物之方法 式（I)化合物適用於治療或預防患者之病狀。 治療或預防疼痛之方法 式（I)化合物適用於治療或預防患者之疼痛。 因此，在-實施例中’本發明提供一種治療患者之疼痛 之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種式⑴化合 物。 σ 使用本發明方法可治療或可預防之疼痛的說明性實例勺 括（但不限於）急性疼痛、慢性㈣、神經痛、感覺接4 疼痛、皮膚疼痛、_體性疼痛、内臟疼痛m ^ 病性疼痛、癌痛（包括突發㈣痛）、由藥物療法（諸如癌^ =療法)引起之疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、 叢本性頭痛）、由關節炎引起之疼痛、 街相知引起之疼 129243.doc * 147- 200840571 物理療法或放射療法） 痛、牙痛或由醫學程序（諸如手術、 引起之疼痛。 在一實施例中，疼痛為神經痛。 在另一實施例中，疼痛為癌痛。 在另一實施例中，疼痛為頭痛。 在又一實施例中，疼痛為慢性疼痛。 在另一實施例中，疼痛為糖尿病性疼痛。

治療或預防糖尿病之方法 式⑴化合物適用於治療或預防患者之糖尿病。因此，在 -實施例中，本發明提供一種治療患者之糖尿病之方法， 其包含向該患者投與#效量之_或多種式⑴化合物。 使用式⑴化合物可治療或可預防之糖尿病的實例包括 (但不限於刚尿病(胰島素依賴性糖尿病）、_糖尿病 (非胰島素依賴性糖尿病)、妊娠期糖尿病、由投與抗精神 病藥劑引起之糖尿病、由投與抗抑鬱劑引起之糖尿病、由 投與類固醇藥物引起之糖尿病、自體免疫性糖尿病、胰島 素病變（insunnopathy)、由騰腺疾病引起之糖尿病、與其 他内分泌疾病（諸如庫欣氏症候群（Cushing，s ^他叫、 肢端肥大症、嗜鉻細胞瘤、升糖素瘤、原發性多酸固嗣症 或生長抑素瘤）相關之糖尿病、A型胰島素抗性症候群、B 型胰島素抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、由_胞毒素 誘發之糖尿病及由藥物療法誘發之糖尿病（諸如由抗精神 病藥劑誘發之糖尿病）。 在一實施例中，糖尿病為][型糖尿病。 129243.doc -148- 200840571 在另一實施例中，糖尿病為„型糖尿病。 在另一實施例中，糖尿病為蛀娠期糖尿病。 治療或預防糖尿病併發症之方法 式（I)化合物適用於治療或預防患者之糖尿病併發症。因 此’在-實施例中，本發明提供—種治療患者之糖尿病併 發症之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種式⑴ 化合物。

使用式⑴化合物可治療或可預防之糖尿病併發症之實例 包括（但不限於）糖尿病性白内障、青光眼、視網膜病變、 神經病（諸如糖尿病性神經病變、多發性神經病變、單神 經病變、自發性神經病變、微量蛋白尿（mier〇aluminuria) 及進行性糖尿病性神經病）、腎病變、糖尿病性疼痛、足 壞疽、免疫併發血管炎vascuUtis)、全身 !·生、·工斑狼瘡(SLE)、動脈粥樣硬化性冠狀動脈病、周邊動 脈病' 非酮性南血糖高滲壓昏迷、足部潰瘍、關節問題、 皮膚或黏膜併發症（諸如感染、脛部斑點（shin sp〇t)、念珠 菌感染（_didal infeetion)或脂性漸進性壞死性糖尿病性 肥胖症（necrobiosis lipoidica⑴細“議^吻））、高脂 貝血症同血壓、胰島素抗性症候群、冠狀動脈病、真菌 感染、細菌感染及心肌病。 在5施例中’糖尿病併發症為神經病。 在另一實施例中，糖尿病併發症為視網膜病。 在另一實施例中，糖尿病併發症為腎病。 治療或預防葡萄糖耐受性異常之方法 129243.doc -149- 200840571 常 式（）口物適用於治療或預防患者之葡萄糖耐受性異 因在：實施例中，本發明提供一種治療患者之葡萄 糖财X #常之方法，其包含向該患者投與有效量之一或 多種式⑴化合物。 治療或預防空腹葡萄糖異常之方法 式（I)化合物適用於治療或預防患者之空腹㈣糖異常。 因此’在一實施例中’本發明提供-種治療患者之空腹 葡萄糖異常之方法5盆白八A # * + 股 八匕3向该患者投與有效量之一 種式⑴化合物。 組合療法 在一實施财，本發明提供治療患者之病狀之方法，該 方法包含向該患者投與-或多種式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、醋戍前 及則樂及至少一種不為式（I)化 合物之額外治療劑，其中所投 里 起有效治療或預防 病狀。 當向需要投藥之患者投與組合療法時，可以任何順序 (諸如依序、並行、—起1時及其類似順序）投與組合形 式之治療劑或包含該等治療劑之醫藥組合物或組合物。該 組合療法中之各種活性物之量可為不同量（不_量 或相同量（相同劑量之量）。 在一實施例中，在額外、;Λ底如w t 、 ° Μ ^揮其預防或治療作用之 時投與一或多種式（I)化合物，十+ 或在一或多種式（I)化合物發 揮其預防或治療作用之時投與額外治療劑。 129243.doc -150- 200840571 另 只苑例中，當將一或多種式⑴化合物及額外、Λ 悧用作治療病狀之 、卜治療 劑。 療法日守，以常用劑量投與該等藥 另$方也例中，當將一或多種式（I)化合物及額外 蜊用作治療病狀之單一 、卜>〇療 與該等藥劑。 一，以低於常用劑量之劑量投 在又一實施例中，一式夕 同作用且當將該等藥劑用=i(I)化合物與額外治療劑協 寸未d用作治療病狀之單_ 於常用劑量之劑量投與該等藥劑。 ’、…低 2實施財’ ―^種式⑴化合物及額 在於同-組合物中。在 U係存 浐蘿貫鈿例中，此組合物適合於經口 在另—實施例中，此組合物適合於靜脈内投举。 協门:戈1種式⑴化合物與額外治療劑可累積或協同作用。 :同組合可允許使用較低劑量之一或多種藥劑及 頻率投與組合療法之一或多 - H ^^ 次夕種樂劑。較低劑量或較低頻率 才又一一或多種藥劑可降低痒主 效。 -蜃去之t性而不降低療法之功 在一實施射，投與-或多種式⑴化合物及額外治療劑 可抑制病狀對此等藥劑之抗性。 、 在一實施例中，當治癍*水A k — 田/口廢患者之糖尿病、糖尿病併發症、 =萄糖耐受性異常或空腹葡萄糖異常時，其他治療劑係不 :式⑴化合物之抗糖尿病藥劑。在另一實施例中，當治療 之疼痛¥ #他冶療劑係、不為式（I)化合物之止痛劑。 在另-實施财，其他治療料適用於減少式⑴化合物 129243.doc -151 - 200840571 之任何可能副作用之藥劑 於)噪心、…頭痛、發二？：副作用包括(但不限 身疼痛及注射部位疼痛。冑睡、肌肉痛、腹《、全 效劑量 使用。在另一實施例中，其 m:其他治療制係《其已知之治療有 他治療劑係以其通常規定之劑 里使用。在另一營綠Αϊ ^ 、 r ，其他治療劑係以小於且 ^ 定之劑量或其已知之治療有效劑量使用。 …規 適用於治療糖尿病或糖尿病併發症之本發明方法之 尿病藥劑的實例包括碏驢 几 ^ 八脲，胰島素增敏劑；葡糖苷酶抑 制劑；胰島素促泌辛·肝$ .一 常，肝《萄糖排出量降低劑；抗肥胖藥 劑，“血壓藥劑；美格替耐；在活體内減緩或阻斷澱粉 及糖分解的藥劑；組織胺H3受體拮抗劑；抗高血壓藥劑， 鈉葡萄糖吸收轉運體2 (SGLT_2)抑制劑；增加胰島素產量 之肽；及騰島素或任何含有胰島素之組合物。 在一貫施例中，抗糖尿病藥劑為胰島素增敏劑。 胰島素增敏劑之非限制性實例包括ppAR活化劑，諸如 格列酮及噻唑烷二酮類藥劑，其包括羅格列酮、順丁烯二 酸羅格列S同（來自GlaxoSmithKline之AVANDIA™)、吡格列 _ (pioglitazone)、鹽酸咣格列酮（ACTOS™，來自 Takeda)、環格列酮（eigHtaz〇n勾及 MCC-555 (Mitstubishi Chemical Co·) '曲格列酮及恩格列酮（engiitazone);雙 脈，諸如苯乙雙脈（phenformin)、二甲雙脈（metformin)、 鹽酸二甲雙脈（諸如來自Bristol-Myers Squibb之格華止 (GLUCOPHAGE™))、具有優降糖（glyburide)之鹽酸二甲雙 129243.doc 152- 200840571 胍（諸如來自 Bristol-Myers Squibb之 GLUCOVANCE™)及丁 福明（buformin) ； DPP-IV抑制劑，諸如西他列汀 (sitagliptin)、薩昔列汀（saxagliptin)(JanuviaTM，Merck)、 德那列汀（denagliptin)、維格列；丁（vildagliptin)(GalvusTM， Novartis)、阿格列汀（alogliptin)、苯甲酸阿格列汀、ABT-279 及 ABT-341 (Abbott)、ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、BI_A 及 BI_B (Boehringer Ingelheim)、 SYR-322 (Takeda) 、MP-513 (Mitsubishi) 、DP-893 (Pfizer)、RO-0730699 (Roche)或西他列；丁 / 鹽酸二甲雙脈 之組合（Janumet™，Merck) ; PTP-1B抑制劑；及α-葡萄糖 激酶活化劑，諸如米格列醇（miglit〇l)、阿卡波糖及伏格列 波糖（voglibose)。 在一實施例中，抗糖尿病藥劑為DPP-IV抑制劑。 在另一實施例中，抗糖尿病藥劑為磺醯脲。 磺醯脲之非限制性實例包括格列吡嗪、曱苯磺丁脈、優 降糖（glybiidde)、格列美脲（glimepiride)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、醋酸己脲（acetohexamide)、格列胺脲 (gliamihde)、格列齊特（glidazide)、格列本脲 (glibenclamide)及妥拉石黃脲（t〇iazainide)。 在一實施例中，抗糖尿病藥劑為8(}1^_2抑制劑。 適用於本發明方法之s G LT_ 2抑制劑之非限制性實例包括 達帕格列淨（dapaglifl0Zin)及舍格列淨（serglif〗〇zin)、 AVE2268 (San〇fi-Aventis)及 T-1〇95 (丁繼^ 以如㈣ 〇 在另一實施例中，抗糖尿病藥劑為肝葡萄糖排出量降低 129243.doc -153 - 200840571 劑。 肝葡萄糖排出量降低劑之非限難實例格華止及格華止 XR 〇 在另-實施例中，抗糖尿病藥劑為組織胺&受體枯抗 劑0 組織胺Η;受體拮抗劑之非限制性實例包括下列化合物：

在一貫施例中，抗糖尿病藥劑為胰島素促泌素。 胰島素促泌素之非限制性實例包括GLP」、GW」模擬 物、艾生丁（exendin)、GIP、胰泌素（secretin)、格列吡 嗪、氣磺丙脲、那格列奈（nategiinide)、美格替耐、格列 本脲、瑞格列奈（repaglinide)及格列美脲。 適用於本發明方法之GLP-1模擬物之非限制性實例包括 貝塔-艾塞那肽（Byetta-Exanatide)、利戈魯泰 # (Liraglutinide)、CJC-1131 (ConjuChem)、艾塞那肽丨^ (Amylin)、BIM-5 1077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand

Pharmaceuticals)及國際公開案第WO 〇〇/〇7617號中所揭示 之化合物。 在另一實施例中，抗糖尿病藥劑為騰島素或含有胰島素 之製劑。 如本文所使用，術語”膜島素，，包括所有胰島素調配物， 包括騰島素之長效及短效形式。 129243.doc •154- 200840571 經口可投與之胰島素及含有胰島素之組合物之非限制性 貫例包括來自Autoimmune之AL_4〇l，及美國專利第 4,579,730 號；第 4,849,4〇5 ?虎；第 4,963,526 號；第 5,642,868 號；第 5,763,396 號；第 5,824,638 號；第 5,843,866號；第 6，153,632 號；第6，191，1()5號；及國際公 開案第WO 85/05029號中所揭示之組合物，該等專利之每 一者均係以引用的方式併入本文中。 在一貫施例中，抗糖尿病藥劑為抗肥胖藥劑。 適用於治療糖尿病之本發明方法中之抗肥胖藥劑的非限 制性實例包括5-HT2C促效劑，諸如氯卡色林（1〇rcaseHn); 神經肽Y拮抗劑；MCR4促效劑；MCH受體拮抗劑；蛋白

質激素’諸如瘦體素（ieptin)4脂聯素（adip〇nectin) ; aMP 激酶活化劑；及脂肪酶抑制劑，諸如羅氏鮮（〇rlistat)。不 認為食慾抑制劑在適用於本發明方法之抗肥胖藥劑之範轉 内。 在另一貫施例中，抗糖尿病藥劑為抗高血壓藥劑。 適用於治療糖尿病之本發明方法中之抗高血壓藥劑的非 限制性實例包括β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑（例如地爾硫卓 (diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、硝苯地平（nifedipine)、 氨氯地平（amlopidine)及麥貝氟瑞地爾（mybefradil》、ace 抑制劑（例如卡托普利（capt〇pril)、賴諾普利（lisin〇pril)、 依那普利（enalapril)、螺普利（spirapril)、瑟然普利 (ceranopril)、佐芬普利（zefenoprii)、福辛普利（f〇sin〇pril)、 西拉普利（cilazopril)及喧那普利（qUinaprii))、AT-1受體拮 129243.doc -155- 200840571 抗劑（例如洛沙坦（Iosartan)、 坦（valsartan))、腎素抑制劑及 :生坦(sitaxsentan))。 厄貝沙坦（irbesartan)及纈沙 内皮素受體抬抗劑（例如西他 在另-實施例中，抗糖尿病藥劑為美格替耐。 適用於治療糖尿病之本發明方法中之美格替耐的非限制 性實例包括瑞袼列奈及那格列奈。 只轭例中，抗糖尿病藥劑為在活體内減緩或阻斷 澱粉及糖分解之藥劑。

人在活體内減緩或阻斷㈣及糖分解且適用於本發明之組 口物及方去中之抗糖尿病藥劑的非限制性實例包括^葡糖 ㈣抑制劑及增加胰島素產量之某些肽^•葡料酶抑制 劑猎由延遲所攝取之碳水化合物之消化來幫助身體降低灰 糖由此V致進餐後血糖濃度較小升高。合適之心葡糖皆 酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格 列波糖（Camiglibose);如w〇 〇1/47528(以引用的方式併入 文中)中所揭不之某些多元胺；伏格列波糖。增加胰島 素產里之合適肽之非限制性實例包括安林肽 (細lintide)(CAS登記號咖84·88 7，來自Α_η);普蘭 林肽（pranUirnide)、艾生丁、如w〇嶋7617(以引用的方 式併入本文中）中所揭示之具有類升糖素肽_丨（GLp-〗）促效 活性之某些化合物。 適用於治療疼痛之本發明方法中之其他止痛劑的非限制 性實例包括乙醯胺苯酚、NSAID、鴉片劑(〇piate)或三環抗 抑鬱劑。 129243.doc -156· 200840571 在一貫施例中’其他止痛劑為乙醯胺苯酚或NS AID。 在另一實施例中，其他止痛劑為牙鳥片劑。 在另一實施例中，其他止痛劑為三環抗抑鬱劑。 適用於治療疼痛之本發明方法中之NSAIDS的非限制性 實例包括水楊酸鹽，諸如阿司匹林（aspirin)、阿莫西匹林 (amoxiprin)、貝諾_ (b⑽…咖）或二就苯水楊酸 (diflunisal) ’芳基院酸，諸如雙氯芬酸（dici〇fenac)、依託 度酸（et〇dolac)、吲哚美辛（indometacin)、酮咯酸 (ket〇r〇laC)、萘丁美酮（nabumetone)、舒林酸（sulindac)或 托美丁（tolmetin) ; 2-芳基丙酸（”洛芬（profen)”），諸如布洛 分（ibuprofen)、卡洛芬（carpr〇fen)、非諾洛芬 (fen〇profen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、洛索洛芬 (1〇xoprofen)、萘普生（naproxen)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)或舒洛芬（Suprofen);滅酸，諸如甲滅酸（mefenarnic acid)或曱氣滅酸（nieclofenamic acid);吼唾。定衍生物，諸 如苯基 丁氮酮（phenylbutazone)、阿紮丙酮（azapropazone)、 女乃近（metamizole)或每布宗（〇xyphenbutazone);昔布 (coxib) ’ 諸如塞内昔布（ceiec〇xib)、依託昔布（etoric〇xib)、 氣美昔布（lumiracoxib)或帕瑞昔布（parecoxii3);昔康 (oxicam)，諸如吡羅昔康（piroxicam)、氯諾昔康（1〇m〇xicam)、 美洛昔康（meloxicam)或替諾昔康（tenoxicam);磺醯苯胺 (sulfonanilide)，諸如尼美舒利（nimesulide)。 適用於治療疼痛之本發明方法中之鴉片劑的非限制性實 例包括苯胺基六氫吼啶（anilidopiperidine)、苯基六氫吼 129243.doc -157- 200840571

咬、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎。非（benzomorphane)衍生 物、奥列巴文（oripavine)衍生物及嗎啡烧（morphinane)衍生 物。鵪片劑之其他說明性實例包括嗎啡驗（morphine)、二 醋嗎啡（diamorphine)、海洛因（heroin)、丁丙諾啡 (buprenorphine)、地匹旅酮（dipipanone)、旅替咬（pethidine)、 右嗎拉胺（dextromoramide)、阿芬太尼（alfentanil)、芬太尼 (fentanyl)、瑞芬太尼（remifentanil)、美沙酮（methadone)、 可待因（codeine)、雙氫可待因（dihydrocodeine)、曲馬多 (tramadol)、戊。坐星（pentazocine)、凡可汀（vicodin)、經考 酉同（oxycodone)、氫可酮（hydrocodone)、普可特（percocet)、 普可丹（percodan)、諾可（norco)、地勞地脫（dilaudid)、達 凡可特（darvocet)或羅可特（lorcet)。 適用於治療疼痛之本發明方法中之三環抗抑鬱劑的非限 制性實例包括阿米替林（amitryptyline)、痛痙寧 (carbamazepine)、加巴噴丁（gabapentin)或普瑞巴林 (pregabalin) 〇 用於治療或預防病狀之本發明之組合療法中的其他藥劑 之劑量及給藥方案可由主治臨床醫師考慮以下情況來確 定：包裝插頁中之許可劑量及給藥方案；患者之年齡、性 別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型 及嚴重性。當組合投與時，可同時或依序投與式（I)化合物 及用於治療上文所列之疾病或病狀之其他藥劑。當以不同 給藥時程給與組合之組份，例如每日投與一種組份一次且 每六小時投與另一種組份一次時，或當較佳醫藥組合物不 129243.doc -158- 200840571 同，例如一者為錠劑且一者為膠囊時，此尤其適用。因 此’包含單獨劑型之套組為有利的。 通常，當以組合療法投與時，一或多種式⑴化合物及額 外治療劑之總每日劑量可在每天約〇1 mg至約2〇〇〇 mg之 靶圍内’但必需隨治療目標、患者及投藥途徑而變化。在 一實施例中，劑量為約0.2毫克/天至約1〇〇毫克/天，以單 次劑量或2-4次分劑量投與。在另一實施例中，劑量為約i 毛克/天至約500笔克/天，以單次劑量或2_4次分劑量投 與。在另一貫施例中，劑量為約i毫克/天至約2⑽毫克/ 天，以單次劑量或2-4次分劑量投與。在又一實施例中， 劑量為約1毫克/天至約100毫克/天，以#次劑量或2-4次分 劑置投與。在X-實施例中，齊】量為系W毫克/天至約⑼毫 克/天α單—人劑里或2_4次分劑量投與。在另一實施例 中’劑量為約1毫克/天至約20毫克/天，以單次劑量或2·4 次分劑量投與。 組合物及投藥 在貝加例中，本發明提供包含有效量之-或多種式（I) 化合物或其醫藥學±可接受之鹽、溶劑合物、自旨或前藥及 酉藥學上可接党之載劑的組合物。 、十於由本’又明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰 性、醫樂學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製 劑包括散m可分散難、膠囊、扁囊劑及栓劑。 散劑及錠劑可包含約跑約95%之活性成份。合適之固體 載劑在此項技術中p去 彳丨 已矣 例如石反酸鎂、硬脂酸鎂、滑石 129243.doc -159- 200840571 粉、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可以適合於經 口投藥之固體劑型使用。醫藥學上可接受之載劑之實例及 氣k各種組合物之方法可見於A· Gennaro(編），

Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18版，(1990)，

Mack Publishing Co，，Easton，PA 中。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，可 提及用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液，或添加甜味 劑及遮光劑的口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製劑亦 可包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固體， 其可與醫藥學上可接受之载劑（諸如惰性壓縮氣體，例如 氮氣）組合。 亦包括固體形式製劑，預期其可在使用之前立刻轉化為 供經口或非經腸投藥之液體形式製劑。該等液體形式包括 溶液、懸浮液及乳液。

本發明之化合物亦可經皮傳遞。屮於μ 、 出於此目的，如此項技 術中所習知，經皮組合物可採用导丨春、 π孔用洗液、氣溶膠及/ 或乳液之形式且可包括在基質或儲集囊型經皮貼片中。 在一實施例中，式（I)化合物係經口投與。 在另一實施例中，式（I)化合物係非經腸投與。 在另-實施例中’式(I)化合物係經靜脈内投與 在-實施例中，醫㈣#!為單位劑型。在該形式中 劑再^為合適大小之含有適量活性組份（例如有效幻的單 位劑量，以達成所需目的。 129243.doc -160- 200840571 單位劑量製劑中活性化合物之量為約01至約2〇〇〇 mg。 其必需隨治療目標、患者及投藥途徑而變化。在一實施例 中’單位劑量為約0.2 mg至約1〇00 mg。在另一實施例 中’單位劑量為約1 mg至約500 mg。在另一實施例中，單 位劑量為約1毫克/天至約100毫克/天。在又一實施例中， 單位劑量為約！毫克至約50毫克。在又一實施例中，單位 劑量為約1毫克至約丨〇毫克。 斤用之貝際劏畺可視患者之要求及所治療病狀之嚴重性 而變化。特定情形之適當給藥方案之確定係在此項技術之 範圍内。為方便起見，視需要可將總每日劑量分成數份且 在一天之中分數份投與。 技與本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之量及 頻率將根據主治臨床醫師考慮諸如患者之年齡、病狀及體 型以及所治療症狀之嚴重性之因素所作的判斷來調節。用 於經口投藥之典型推薦每日給藥方案可在約工毫克/天至約 3〇〇宅克/天、較佳丨毫克/天至75毫克/天之範圍内以兩至 四次分劑量給與。 田本敖月包含至少一種式⑴化合物與另一種治療劑之組 合時’兩種活性組份可同時或依序共投與，或可投盘包含 醫藥學上可接受之載劑中之至少一種式⑴化合物及另—種 療d的單-醫藥組合物。該組合之組份可個別地投與或 以諸如膠囊、錠劑、散劑、扁囊劑、懸浮液、溶液:、;入 =、鼻噴霧等任何習知劑型共同投與。m療劑之^ 可由△開材料確定，且可在每劑約i毫克至約1 〇〇〇毫克 129243.doc 200840571 之範圍内。在-實施例中’當組合使用時，由於組合之 利作用’因此個別組份之劑量含量低於推薦之個別劑量。 在—實施例中，組合療法方案之組份係同時投盘， 以與醫藥學上可接受之載劑之單—組合物形式投與。 在另-實施例中’當組合療法方案之組份係單獨或依序 投與時，其可以各自含有醫藥學 干予上T接文之載劑之單獨組 合物之形式投與。 以諸如膠囊、錠劑、散 鼻贺務專任何習知劑

組合療法之組份可個別地投與或 刻、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑 型共同投與。 套組 、在一態樣中，本發明提供一種套組，其包含有效量之一 或多種式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之 :或多種式⑴化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物，及一定量之至少一種上文所列的額外治療劑， 其中組合之量有效治療或預防患者之病狀。 士當組合療法方案之組份係以一種以上組合物之形式投與 0寸，其可以套組形式提供，該套組包含單一包裝、一包含 醫藥學上可接受之載劑中之式⑴化合物的容器，及一或多 個早獨容器，其各自包含醫藥學上可接受之載劑中之一或 夕種額外/σ療劑，其中各組合物之活性組份係以使得組合 治療有效之量存在。 129243.doc -162 - 200840571 本發明不受意欲作為本發明之數個態樣之說明的實例中 所揭不之特定實施例限制，且功能相當之任何實施例均在 本發明之範疇内。實，際上，除本文中所示及所述之彼等修 改外之本發明的各種修改對於熟習此項技術者將顯而易見 且預期其在附加申請專利範圍之範轉内。 本文已引用許多參考文獻，其整個揭示内容係以引用的 方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1展示化合物446及羅格列酮對STZ誘發之2型糖尿病 小鼠之非空腹葡萄糖含量的影響。（)指示之實線表示對 照小鼠，（▼)指示之虛線表示用化合物446以1〇毫克/公斤/ 天療之小既，且（▲)指示之實線表示用羅格列酮以5毫克/ 公斤/天治療之小鼠。X軸指示時間（週）且）^軸指示非空腹葡 萄糖含量（mg/dl)。 圖2展示化合物446及羅袼列酮對STZ誘發之2型糖尿病 小鼠之HbAlC含量的影響。（)指示之實線表示對照小 鼠’（▼)指示之虛線表示用化合物446以10毫克/公斤/天户 療之小鼠，且（▲)指示之實線表示用羅袼列酮以5毫克/公 斤/天治療之小鼠。X軸指示時間（週）且y軸指示以糖基化蛋 白質％表示之HbAlC含量。 圓3展示化合物446對糖尿病之大鼠模型之血漿葡萄糖含 量的影響。最左邊條形圖表示未經治療之對照大氣且最右 邊條形圖表示用化合物446治療（食用1 〇毫克/公斤/天，仏 療一週）之大鼠。y軸表示測試動物之由治療引起之葡萄糖 129243.doc •163- 200840571 含量之變化百分數（mg/dl)。 圖4展示化合物287對糖尿病之大鼠模型之血漿HbAlc含 量的影響。最左邊條形圖表示未經治療之對照大鼠，中間 灰色條形圖表示用化合物287治療（食用35毫克/公斤/天， 治療兩週）之大鼠，且最右邊黑色條形圖表示用化合物287 治療（食用68毫克/公斤/天，治療兩週）之大鼠。y軸表示測 試動物之由治療引起之HbA1 c含量之變化百分數（mg/dl)。

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Claims (1)

1. 200840571 十、申請專利範圍： 1 · 一種治療患者之病狀的方法，其包含向該患者投與有效 量之一或多種如下式化合物··

   丫 ⑴ (R13)b ·Μν^Ν· R2 τ 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其 中： R1為芳基、雜芳基、雜環烷基、烷基、環烷基或烷基 芳基，其每一者可視情況經丨至4個取代基取代，該等取 代基相同或不同，且獨立地選自_基、_〇Η、·〇_烷基、 鹵院基、-〇CF3、-NR4R5、苯基、_N〇2、、 -CON(R4)2、S(0)mN(R2G)2&_CN，或 R1&X_ 起形成： Ί-或(Ί 0 〜Ν’ X為-C(O)-、-C(NOR3)-、-C(NNR4R5)、 OR3 N R20 Π ! —C一CH— OR0 或 r20n l IIc_ R為五貝或六貝雜芳基，其中 灰 /、甲^、貝雜方基含有1或2個 虱％原子，且其餘環原子為碳， 细嘴占，〆 儿五貝雜芳基含有1或2 们k自虱、虱及硫之雜環原子， /、餘％原子為碳；且 129243.doc 200840571 其中五員或六員雜芳基可視情況經1至3個取代基取代， 該等取代基相同或不同，且獨立地選自_基、_〇H、烷 基、_〇-烷基、i 烷基、-〇CF3、-NR4R5、苯基、、 -co2R4 , .CON(R4)2 ^ -CH2NR4R5 > -(N)C(NR4R5)2 及-CN ; R為氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、il 烷基、-CH2CF3、-(CH2)e-C(0)N(R4)2、-(CH2)e- C(〇)〇R4或-(CH2)e-C(0)R3〇，其中芳基、雜芳基或雜環 烧基或者芳基烷基之芳基部分可視情況經1至3個取代基 取代’ ό亥荨取代基相同或不同，且獨立地選自幽基、 -OH、-〇CF3、鹵烷基、-CN、-N(R45)2、_c〇2R45 及-c(o)n(r45)2 ; R4每次出現時獨立地為氫、烷基、芳基或烷基芳基， 其中芳基或烷基芳基之芳基部分可視情況經1至3個取代 基取代，該等取代基相同或不同，且獨立地選自_基、 鹵烷基、-OCF3、-OH、-N(R45)2、-C02R45、-C(0)N(R45)2 及-CN ; R5為氫、烷基、-C(0)R4、_C(0)2R4 或-C(〇)N(R4)2，或 R4及R5連同其所連接之氮原子一起連接形成五員或六員 雜環烷基； R6為烷基、芳基、烷基芳基、鹵基、·〇Η、-〇_(c「c6 烷基）、鹵烷基、-〇CF3、-nr4r5、苯基、-n〇2、_c〇2R4 、-con(r4)24-cn ; R12為烷基、-OH、-ο-烷基或-F ; I29243.doc -2 - 200840571 R13為烷基、-OH、·〇·烷基或-F ; R2G每次出現時獨立地為_H*Cl_c6烷基； R3()為雜環烷基； R45每次出現時獨立地為Η、烷基、烷基芳基戈芳 其中芳基或烧基芳基之芳基部分可視情況經1至3個a 、 基取代，該等取代基相同或不同，且立 &代 迷自鹵护 基、，0H、_基、烷基、-N02及-CN ; 疋 M1及M2各自獨立地為ch、CF或N ; 馨 Y為·ί：Η2·、-C(〇)-、-c(NOR2G)-或-C(S)-; z為伸烷基； a為0、1或2 ; b為0、1或2 ; c為0、1或2 ; e為在〇至5範圍内之整數； m為1或2 ; φ 11為1、2或3，因此當Μι為氮時，福2或3 ;且 P為1、2或3，因此當W為氮時，， 其中該病狀為糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖耐受性異 常或空腹葡萄糖異常。 〃 2_如請求項1之方法，其中該病狀為糖尿病。 3·如請求項2之方法，其中對於該式⑴化合物而言，…為 芳基或雜芳基，或R1連同X形成： 129243.doc 200840571

   、 方基或雜方基可視情況經鹵基、烧基或經取代烧基 取代。 4；如明求項3之方法，其中對於該式⑴化合物而言，R1為 苯基、

   (R6)d

   〇〜N 其中C為OSi，因此當〇為1時，則Μ為I，且其中苯基可 視情況且獨立地經-eh _F或三氟甲基中之一或多者取

   代0 5·如請求項6之方法，其中以為

   6. 如請求項2之方法，其中對於該式⑴化合物而言，又為 -C(N0R3l·，且R3為Η或烷基。 7. 如請求項6之方法，其中R、H、曱基或乙基。 8·如請求項7之方法，其中R3為曱基。 129243.doc 200840571 9·如請求項2之方法，其中對於 ⑴化合物 Μ2各自為CHe 。及 10, 如請求項2之方法，其中對於該式⑴化合物 ，a為〇或1 ; b為0或1 ; c為〇或}，因此當e為！护 ，、'、 么 Λ ^ 則 局國暴；e為在1至5範圍内之整數；且!)為2。 11. 如請求項2之方法，其中對於該式⑴化合物 c(o)_。 石、、、 12·如明求項2之方法，其中對於該式⑴化合物而言， ° Z為 ch3 —CH2— 或 一CH一。 13·如請求項2之方法，其中對於該式⑴化合物而言，2 六員雜芳基環。 為 14·如請求項13之方法，其中R2為吡啶基或嘧啶基。 I5.如請求項2之方法，其中R2為

   為 16·如請求項2之方法，其中

   nh2 17·如研求項2之方法，其中對於該式⑴化合物而言，汉、 或低妷烷基；R5為Η、CVC6烷基或-C(0)R4 ; R12為η 烧基、_〇I^_F ;且&13為Η、烧基、-OH或-F。 129243.doc 200840571 18.如請求項2之方法，其中該式（I)化合物為式（la)化合物：

   (la) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥， 其中R1、R2及R3如請求項1中所定義。 19. 如請求項18之方法，其中R1為芳基或雜芳基。 20. 如請求項19之方法，其中R1為苯基、吼啶基或

   2 1 ·如請求項20之方法，其中R1為吼啶基。 22. 如請求項18之方法，其中R2為6員雜芳基。 23. 如請求項22之方法，其中R2為吼啶基或嘧啶基。 24. 如請求項18之方法，其中R2為：

   25.如請求項18之方法，其中R2為：

   26.如請求項20之方法，其中R3為烷基。 129243.doc 200840571 27·如請求項26之方法，其中R3為甲基。 28·如請求項19之方法，其中R2為六員雜芳基且R3為烷基。 29·如請求項2之方法，其中該一或多種式⑴化合物係選

   129243.doc 200840571

   α

   129243.doc 200840571

   129243.doc -9- 200840571

   129243.doc 200840571

   129243.doc -11 - 200840571

   129243.doc -12- 200840571

   129243.doc -13 - 200840571

   129243.doc -14- 200840571 Ο

   129243.doc -15- 200840571

   〇 NH2，

   O NH2 129243.doc -16- 200840571

   I29243.doc 200840571

   I29243.doc -18- 200840571 Ο

   或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、輻或前藥。 30·如請求項29之方法，其中該式⑴化合物為 /〇CH3 N

   或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥。 31·如請求項29之方法，其中該式⑴化合物為

   或其面藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。

   32·如明求項2之方法，其進一步包含向該患者投與不為式 ⑴化σ物之另一抗糖尿病藥劑，其中該式⑴化合物及該 另一抗糖尿病藥劑之量可共同有效治療糖尿病。 如請求項32之方法， 醯脲、騰島素增敏劑 素、抗肥胖藥劑、美 有胰島素之組合物。 33· 34·如請求項33之方法 其中該另一抗糖尿病藥劑係選自石黃 、心葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌 袼替耐（meglitinide)、胰島素或含 其中該另一抗糖尿病藥劑為胰島素 I29243.doc -19- 200840571 增敏劑或磺醯脲。 35 ·如明求項34之方法，其中該胰島素增敏劑為ppAR活化劑 或DPP-IV抑制劑。 3如明求項33之方法’其中該另一抗糖尿病藥劑為抗肥胖 藥劑。 37.

   38. 39. 40. 41. 如睛求項36之方法，其中該抗肥胖藥劑係選自：神經狀 Y拮抗劑、職4促效劑、MCH受體抬抗劑、蛋白質激 素AMP滅轉活化劑及脂肪酶抑制劑。 如請求項36之方法，其中抗肥胖藥劑為羅氏鮮_、 瘦體素（leptin)或脂聯素（adip〇nectin)。 如請求項2之方法，其中該糖尿病為Γ型糖尿病。 如請求項2之方法’其中該糖尿病為η型糖尿病。 t請求項1之方法’其中所治療之病狀為糖尿病併發 42·如請求項41之方法，豆中 内产▲ μ 〃中讀尿病併發症為糖尿病性白 广月光眼、視網膜病變、神經病變、腎病變、足壞 :冠:發血管炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬: 也狀動脈病、周邊動脈病、非酮性古 迷、足部潰瘍或關節問題。 η糖向渗壓昏 4^請求項42之方法，其中該糖尿病併發 視網膜病變或腎病變。 种、、工病父、 44. Γί求項1之方法，其中所治療之病狀為葡萄糖耐受性 45. 如請41之Μ，其+所料萄糖異 129243.doc -20- 200840571 常。 46.:種治療患者之疼痛的方法，其包含向該患者投與有效 量之一或多種如下式化合物：

   或其醫藥學上可接受之鹽 中： 、溶劑合物、酯或前藥 ，其 R為方基、雜芳基、雜環烷基、烷基、環烷基或烷 基芳基’其每一者可視情況經丨至4個取代基取代，該 等取代基相同或不同，且獨立地選自鹵基、-0H、-0-烷基、S 烷基、-ocf3、-NR4r5、苯基、_n〇2、_c〇2r4 、-CON(R4)2、-S(0)mN(R2、及 _CN，或 R1 及 χ 一起形 成：

   或 X 為-C(O)-、-C(N〇R3)-、_C(NNR4R5) ·、 ORs 1 N II ^20 或 —c—CH一 OR3 r20n I II -CH—C一 ； R2為五員或六員雜芳基，其中六員雜芳基含有 個氮裱原子，且其餘環原子為碳，且五員雜芳基含有 129243.doc -21 - 200840571 1或2個選自氮、氧及硫之雜環料，且其餘環原子為 碳；且其中五員或六員雜芳基可視情況經丨至3個取代 基取代，該等取代基相同或不同’且獨立地選自齒 基、-OH、烷基、_〇·烷基、幽烷基、_〇Cf3、_nr4r5 、苯基、-no2、-CO#、_con(r4)2、_CH2Nr4r5、 -(N)C(NR4R5)A-CN ; R3為氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、鹵烷基、-CH2CF3、-(CH2)e-C(0)N(R4)2、-(CH2)e_ C(〇)〇R4或-(CH2)e-C(0)R3〇，其中芳基、雜芳基或雜 環烷基或者芳基烷基之芳基部分可視情況經丨至3個取 代基取代，該等取代基相同或不同，且獨立地選自鹵 基、-OH、-OCF3、_ 烷基、-CN、-N(R45)2、_c〇2R45 及-c(o)n(r45)2 ; R4每次出現時獨立地為氫、烧基、芳基或烷基芳 基’其中芳基或烧基芳基之芳基部分可視情況經1至3 個取代基取代，該等取代基相同或不同，且獨立地選 自鹵基、i 烧基、-〇CF3、-OH、-N(R45)2、-C02R45 、-C(0)N(R45)2及-CN ; R5為氫、烷基、-C(0)R4、-C(0)2R4或-C(0)N(R4)2， 或R4及R5連同其所連接之氮原子一起連接形成五員或 六貝雜壤烧基； R為烧基、务基、烧基芳基、鹵基、-OH'—o — d. C6烷基）、鹵烷基、-〇CF3、-NR4R5、苯基、_n〇2、 -C02R4、-CON(R4)2或-CN ; 129243.doc -22- 200840571 R12為烷基、-0H、_〇_烷基或-F ; R13為烷基、_〇H、·〇_烷基或; R每次出現時獨立地為_H4Ci_c6烷基； R3()為雜環烷基； R45每次出現時獨立地為Η、烷基、烷基芳基或芳 基’其中芳基或烷基芳基之芳基部分可視情況經1至3 個取代基取代，該等取代基相同或不同，且獨立地選 自鹵烷基、-OH、i基、烷基、-Ν〇2及-CN ; Μ1及Μ2各自獨立地為ch、CF或Ν ; Υ為-CH2-、-C(O)-、-C(NOR20)-或-C(s)-; z為伸炫基； a為0、1或2 ; b為Ο、1或2 ; c為Ο、1或2 ; e為在0至5範圍内之整數； m為1或2， η為1、2或3，因此當M1為氮時，η為2或3 ;且 ρ為1、2或3，因此當Μ2為氮時，？為2或3。 47·如請求項46之方法，其中該式⑴化合物為如請求項”之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前 藥。 48·如請求項47之方法，其中該式（I)化合物為 129243.doc -23- 200840571 /〇ch3 N

   〇 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥 49·如請求項47之方法，其中該式⑴化合物為

   或其西藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 5〇·如請求項46之方法，其進一步包含向該患者投與不為式 (I)化合物之另一止痛劑，其中該一或多種式⑴化合物及 該另一止痛劑之量可共同有效治療糖尿病。 51.如請求項50之方法，其中該另一止痛劑為乙醯胺苯酚、 NSAID、鴉片劑（opiate)或三環抗抑鬱劑。 52·如請求項51之方法，其中該NS AID為阿司匹林 (aspirin)、布洛芬（ibupr〇fen)、萘普生（napr〇xen)、塞内 昔布（celecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、氯美昔布 (lumiracoxib)或帕瑞昔布（parecoxib)。 53·如請求項5 1之方法，其中該鴉片劑為苯胺基六氫吼啶 (anilidopiperidine)、苯基六氫吡啶、二苯基丙基胺衍生 物、苯并嗎啡（benzomorphane)衍生物、奥列巴文 (oripavine)衍生物或嗎啡烧（morphinane)衍生物。 54·如請求項53之方法，其中該鴉片劑為嗎啡鹼 (morphine)、可待因（codeine)、經考酮（oxycodone)、氫 129243.doc -24- 200840571 可酉同（hydrocodone)、二醋嗎啡（diamorphine)、旅替咬 (pethidine)、凡可汀（vicodin)、普可特（percocet)、普可 丹（percodan)、諾可（norco)、地勞地脫（dilaudid)、達凡 可特（darvocet)、羅可特（l〇rcet)、戊唑星（pentaz〇cine)、 曲馬多（tramadol)或芬太尼（fentanyi) 〇 55· —種組合物，其包含如請求項1之化合物、不為式⑴化 合物之另一抗糖尿病藥劑及醫藥學上可接受之載劑。 56.如請求項55之組合物，其中該另一抗糖尿病藥劑係選自 磺醯脲、胰島素增敏劑、心葡糖苷酶抑制劑、胰島素促 泌素、抗肥胖藥劑、美格替耐、胰島素或含有胰島素之 組合物D 5 7 ·如請求項5 6之組合物 素增敏劑或磺醯脲。 58·如請求項57之組合物 劑或DPP-IV抑制劑。 59.如請求項55之組合物 胖藥劑。 其中該另一抗糖尿病藥劑為胰島 其中該胰島素增敏劑為PPAr活化 其中該另一抗糖尿病藥劑為抗肥 請求項59之組合物，其中該抗肥胖 OIL如 肽Y拮抗劑、職4促效劑、MCH受體结抗劑、蛋白質激 素、AMP激酶活化劑及脂肪酶抑制劑。 、 61.::求項60之組合物，其中抗肥胖藥劑為 素或脂聯素。 、飞沒篮 62, 一種組合物， 合物之另一止 其包含如請求項1之化合物、 痛劑及醫藥學上可接受之載劑 不為式（I)化 129243.doc -25 - 200840571 63. 64. 65. • 66. 67. 68. :請求項62之組合物，纟中該另一止痛劑為乙 、Nsaid、牙烏片劑或三環抗抑鬱劑。 如=求項63之組合物，其中該NSAID為水揚酸鹽、芳基 烷紋、洛芬（pr0fen)、滅酸、吡唑啶衍生物、昔: (e〇Xlb)、昔康（oxicam)或磺醯苯胺（sulfonaniUde)。 如晴求項64之組合物，其中該NSAID為阿司匹林、布各 芬、萘普生、塞内昔布、依託昔布、氯美昔布 2 布。 ％昔 如請求項63之組合物，其中該另一止痛劑為鴉片劑。 月求項6 6之組合物，其中該鵪片劑為苯胺基六氫口比 啶、笨基六氫吡啶、二苯基丙基胺衍生物 '苯并嗎啡衍 生物、奥列巴文衍生物或嗎啡烷衍生物。 如請求項67之組合物，其中該鵪片劑為嗎啡鹼、可待 因、餐考自同、氫可g同、二醋嗎啡、派替咬、凡可、、丁 並 可特、普可丹、諾可、地勞地脫、達凡可特、羅可特Y 戊°坐生、曲馬多或芬太尼。 129243.doc -26 -