TW200836748A - Adenosine analogs and their use - Google Patents

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200836748 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於腺苷類似化合物領域，該等腺苷 類似物作用於P2Y受體（例如Ρ2Υ24Ρ2Υ2受體）且因此可用 於增強黏膜表面之黏液分泌，從而使得其適於治療或預防 與Ρ2Υ又體相關之疾病，例如與黏液分泌相關之病症，諸 如囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、眼睛乾澀、 雌性性功能障礙、哮喘、便秘、慢性特發性便秘、口腔乾 燥（口乾症）、齒齦病，及因癌症之輻射療法及化學療法所 引起之胃腸問題。 【先前技術】 P2Y2受體存在於身體黏膜表面（包括肺、眼、上氣管、 口陰道及月腸道）上及非黏膜表面（諸如視網膜色素上皮 (RPE))上。P2Y2受體在下呼吸道及消化道之上部中之完整 的黏膜纖毛清除機制中起協調作用。在治療上，此過程可 藉由局部傳遞可結合並活化該等受體的分子加以調控。 Ρ2Υ2受體存在於沿氣管排列之三種主要細胞類型（纖毛 上皮細胞、杯狀細胞及„型肺泡細胞）之每一者上。纖毛上 皮、、、田胞上之Ρ2Υ2^；體活化後，鹽及水自細胞中釋放，黏性 分泌物水化’且纖毛擺動頻率增大。杯狀細胞上ΜΙ受體 之活化可調節黏蛋白之釋放。且#11型肺心胞上之MY: ㈣活化時’可釋放界面活性物質’&而維持最小外周氣 官之表面張力且防止其塌縮。 經由叫調節劑活化肺及上氣管中黏膜水化作用及黏膜 126810.doc 200836748 纖毛清除作用，可為治療如囊腫性纖維化及上呼吸道病症 (包括如充血、壓迫及鼻塞之鼻症狀）之疾病提供良機。該 等上呼吸道病症包括鼻鼻竇炎、過敏性鼻炎及上呼吸道感 染’如感冒及流感。此外，增強肺中黏膜纖毛之清除作用 可谷許非侵入性收集肺之黏液樣本，此可有助於肺癌之診 斷。 f艾性阻基性肺病（C0PD)之特徵在於黏液分泌物滞留於 肺中，導致一段時間後產生進行性肺功能障礙。很多診斷 有COPD的患者患有稱為慢性支氣管炎（CB)之病症。囊腫 生纖維化及原發性纖毛運動困難（pCD)為具有與COPD類似 之L床概況之其他肺病實例。原發性纖毛運動困難或繼發 性纖毛運動困難導致所滞留之分泌物只能藉由咳漱清除。 大邛刀患有COPD之患者利用咳嗷來幫助清除因黏膜纖毛 清除作用受損導致滞留之分泌物。 特徵亦在於所滯留之黏性分泌物積聚之#冑炎為鼻旁寶 之炎症，其通常與上呼吸道感染相關。在美國，此病狀波 及很多人。 中耳炎（QM)a中耳之病毒感染或細菌感染，主要羅患 於一歲以下之兒里中。中耳炎通常係因上呼吸道感染經由 r因及耳咽官傳播至中耳内引起。經抗生素治療後，中耳 中積聚之抓體‘致聽覺党損及潛在語言及認知發展停滯。 中耳分泌物之清除率提高會減少或消除中耳炎之明顯繼發 症0 肺炎為與分泌物滯留相 關之呼吸系統疾病 每年有很多 126810.doc 200836748 人罹患此病’且此病為慢性病患者死亡之主要原因。在有 發生肺炎危險者中，喪失活動能力之患者一般具有高度發 生該疾病之危險。 有時在治療上需要增強排淚系統之排出，因為排淚系統 之功能異常會導致過度流淚(淚溢)、膿性黏液溢及/或復發 性淚囊炎。鼻淚管阻塞之當前療法主要為侵入性手術程 序，其並非所要的。可經由與使氣管上皮水化之彼等機制 類似之P2Y2及/或P2Y4嗓呤能受體介導之機制刺激副淚組 織分泌淚液。乾眼病為因角膜前淚膜異常（其特徵為眼淚 產生減少或淚膜蒸發增加）所產生之適應症以及所致眼表 面疾病之通稱。乾眼病之當前醫藥療法通常限於投與人: 淚液(鹽溶液)以使眼暫時性再水化。此療法一般僅提供短 期緩解作用，且需要頻繁給藥。 黏液分泌物通常經由黏膜纖毛清除（MCC)系統移除。 MCC依賴於以下三個組份之整合作用：收狀細胞及黏膜 下腺體分泌2)上皮細社之纖毛㈣推動黏液通過 内腔表面；及3)離子輸入内腔上皮細胞内及自内腔上皮细 胞輸出同時控制水流人黏液之流動。子宮、子宮頸及陰道 ，膜細胞之分泌功能亦對生殖道之功能及健康具有深遠影 響。舉例而言，子宮頸黏液之性質及數量在整個月經週期 期=變化且該等變化顯著地影響生育。在雌激素含量上升 t影響下’子宮頸黏液變稀薄’從而允許精子通過。在月 工，期後期，#孕酮含量增加時，黏液變稠厚且不利於精 子牙透《而關閉生育窗口。認為子宮頸黏液之該增稍為 126810.doc 200836748 單獨孕激素避孕劑之避孕作用之原始方式之一。 雌激素刺激產生具有經增加量之高分子量醣蛋白的稀薄 等張黏液。子宮頸黏液在週期中期含有98%之水而在其他 日守期含有90%之水。子宮頸黏液亦富含有金屬離子、酶（諸 如鹼性磷酸酶等）、可溶性蛋白質及鹽。子宮頸黏液之膠 體相έ有稱為黏蛋白的高分子量醣蛋白。黏蛋白微胞藉由 一&橋鍵父聯。雌激素及孕酮控制該等微胞之排列。該等 微胞排列影響黏液之流變特性。參見K〇ph〇等人， and electrolytes in human cervical mucus. Fertil. Steril. 1973; 24:499 506; Fordney-Settlage, D. A review of cervical mucus and sperm interactions in humans. Int. J.

Fertil· 1981; 26:161 169。 絕經後女性通常經歷萎縮性陰道炎或陰道乾燥。在陰道 萎細期間，陰道上皮厚度、水化作用、皺襞（褶皺）及血流 減少。萎縮性陰道炎之病因包括局部及全身存在之雌激素 之i減^、以及環i兄因素，諸如化學療法、抗組織胺、吸 煙、過度運動及陰道產品（亦即灌洗劑、除臭劑及香水）。 雌激素或激素替代療法可有效減輕陰道乾燥，但可能的 危險副作用包括具有較高發生率之乳癌、子宮内膜癌、血 减塊、噁心、乳房觸痛及頭痛。可利用之非處方產品包括 作為保濕劑之潤滑劑。該等產品中大部分為水，僅提供暫 時性緩解症狀之作用，且實際上對陰道組織無長期益處。 因此對作用於P2Y受體（例如Ρ2Υι或mi受體）且從而藉 由增強黏膜表面之黏液分泌提供治療益處之化合物存在需 126810.doc -10- 200836748 要。 【發明内容】 本發明提供用於調節黏膜表面（例如肺、喉、鼻竇、富 通道、耳道、眼及雌性生殖道之黏膜表面)黏液：：的： 穎組合物及方法。在-實施射，本發明提供作用於ρ2γ 受體之腺苷類似化合物及其作為醫藥劑之用途。更特定言 之，本發明提供腺苷類似化合物及其作為Ρ2γ受體（例2 Ρ2Υ2)之調節劑之用途。本發明進一步提供治療與ρ2γ受體 相關之疾病的新穎化合物及醫學方法，該等疾病例如與黏 液分泌相關之病症，諸如囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、便秘、慢性特發性便秘、口腔乾燥（口乾 症）、齒齦病及因癌症之輻射療法及化學療法所引起之胃 腸問題。 本發明之一態樣提供式工化合物： 9 ο ι|ρ-ν vj-z-n ο ,χ lY2j> ri (M+)1>4 -〇-p—U. (I) 包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混合 物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之鹽，其 中：

Ar係選自由以下基團組成之群：經取代或未經取代之芳 基、燒基、環烷基、芳基烷基或含有1-3個諸如〇、s及N 126810.doc -11 - 200836748 之雜原子之雜芳基或稠合雜芳基，其中該部分視需要經 以下基團中之一或多者取代：_基、羥基、烷基、烷氧 基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷 基胺基或一烷基胺基；其限制條件為，當X為0時，Ar既 不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為4_硝基苯基； X係選自由 〇、N、S、S(〇)、S(02)、N(R，）、_C(0)N(R，)-及-(CH^mX1-組成之群； X1為 ο ' S、s(0)、s(02)或N(R，）； W為H、烷基或芳烷基； Q係選自由Η ; OH ;低碳烷氧基；鹵基；單鹵甲基、二 鹵甲基或三_甲基；胺基；低碳烷基胺基；及低碳二烷基 胺基組成之群； ϋ及V獨立地選自由〇 ; NH ;低碳烷基胺基雙基；低碳 二烷基胺基雙基；亞甲基；及單_亞甲基或二鹵亞甲基組 成之群； Υι、Y2及Y3獨立地為〇、〇· ; s·;或經取代或未經取代 之低碳烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或環烷氧基； Z係選自由〇 ; NH ;低碳烷基胺基雙基；及低碳二烷基 胺基雙基組成之群； m及η獨立地為〇、1或2 ; W為Ρ或s，其限制條件為當w為s時，Υ3為Ο ;且Μ為Η 或成鹽陽離子，諸如Na+、Κ+或ΝΗ/。 本發明之另一態樣提供式IA化合物： 126810.doc -12- 200836748

(ΙΑ) 包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混合 物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之鹽，其 中··

Ar為芳基、烷基、環烷基、芳烷基或含有ι_4個諸如〇、 • S及N之雜原子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需要經 以下基團中之一或多者取代：齒基、羥基、烷基、烷氧 基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、亞 胺基、烧基胺基或二烷基胺基；其限制條件為，當1為〇 時，Ar既不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為仁硝基苯 基； X 為一鍵或選自由 〇、N、S、s(c〇、s(〇2)、 N(R’）、_C(0)N(R’）-及-(CH2)mxL組成之群； 參 X1為 〇、s、S(O)、s(02)或N(R，）； R·為H、烷基或芳烷基； Q係選自由以下基團組成之群：H ; 〇H ;低碳烷氧基； 齒基；單函甲基、二齒甲基或三4甲基；胺基；低碳烷基 胺基；及低碳二烷基胺基； U及V每次出現時各自獨立地表示〇 ; NH ;低碳烷基胺 基雙基；亞甲基；或單鹵亞甲基或二4亞曱基；

Yr Y2及Y3每次出現時各自獨立地表示〇、〇_; s_;或 126810.doc -13- 200836748 經取代或未經取代之低碳烧氧基、芳氧基、芳烷氧基或環 烷氧基； Z為Ο、NH或低碳烷基胺基雙基； m及η獨立地為0、1或2 ; W為Ρ或S，其限制條件為當W為S時，γ3為〇 ;且MaH 或成鹽陽離子（諸如Na+、K+或NH/)。 本發明之另一態樣提供式IIA化合物：

包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混合 物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之鹽，其 中·· A、D及E獨立地為N、C(R5)或CH ; F為 N或 C(R4); R!為Η、侧氧基、低碳烷氧基、低碳烷基胺基、低碳二 烧基胺基、亞胺基（=ΝΗ)、經低碳娱：基取代之亞胺基 (―NR)、低碳硫烧基、芳基、經取代或未經取代之低碳烧 基或經低碳烷基取代之芳基； R2不存在或係選自由低碳烷基、低碳烷氧基、經低碳烷 基取代之芳基、芳烷基及環烷基組成之群； 126810.doc -14- 200836748 R3及R4獨立地為Η、低被硫烧基、經取代之低破烧基或 未經取代之低碳烷基； R5為低碳院基、低碳院氧基、經低碳烧基取代之芳基、 芳烷基或環烷基；

Ar為方基、烧基、壞烧基、方基燒基或含有ι·4個諸如 〇、S及Ν之雜原子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需 要經以下基團中之一或多者取代：_基、羥基、烷基、烷 氧基、魏基、氰基、喊基、續酿胺基、績酸醋基、胺基、 统基胺基或二烷基胺基；其限制條件為當X為〇時，斛既 不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為4_硝基苯基； X 為一鍵或選自由 〇、N、S、S(O)、S(〇2)、 N(R’）、-C(0)N(R，)-及·(CHJmX1-組成之群； X 為 Ο、S、s(0)、S(〇2)或 N(R，）；

Rf為H、烷基或芳烷基； Q每次出現時獨立地表示H; 0H;低碳烷氧基；鹵基； 單鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基；胺基；低碳烷基胺基或 低碳二烷基胺基； U及V每次出現時各自獨立地表示〇;簡；低碳燒基胺 基雙基，亞甲基，·或單鹵亞甲基或二鹵亞甲基； I及Y3每次出現時各自獨立地表示0、〇_; S-;或經取 2或未經取代之低碳烷氧基、耗基、芳絲基或環燒氧 Μ為η或成鹽陽離子（諸如Na+、κ+或ΝΉ4+); ζ每-人出現時獨立地表示〇、ΝΗ*低碳烷基胺基雙基； 126810.doc -15- 200836748 m及η獨立地為〇、1或2 ;且 w為ρ或s，其限制條件為當Wgs時，1為〇 本發明之另一態樣提供式IIB化合物··

(MV4 αΐΒ) 包括其對映異構體 物、外消旋混合物、 形形式、溶劑合物、 中：

二：對映異構體、對映異構富集混合 河藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 代謝物及醫藥學上可接受之鹽，其

Ar為芳基、烷基、環烷基、芳基烷基或含有“個諸如 〇、S及N之雜原子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需 要經以下基團中之-或多者取代：齒基、經基、燒基、烧 氧基、羧基、氰基、硝基、續醯胺基、續酸酯基、胺基、 _烷基胺基或二烷基胺基；其限制條件為當义為〇時，^既 不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為‘硝基苯基； X 為一鍵或選自由 〇、N、S、S(0)、S(02)、 N(R’）、-C(0)N(R’）-及-(CH^X1-組成之群； X1為 Ο、S、S(0)、S(02)或 N(R，）； R’為H、烧基或芳烧基； Q每次出現時獨立地表示Η ; OH ;低碳烷氧基；鹵基； 單鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基；胺基；低碳烷基胺基或 126810.doc •16· 200836748 低碳二烷基胺基； u及v每-人出現時各自獨立地表示〇 ·，nh ;低碳烷基胺 基雙基，低碳二燒基胺基雙基m;或單函亞甲基或 二鹵亞甲基； 丫1為(：112 或 NH ; Y2及Y3每次出現時各自獨立地表示〇、〇· ; s·;或經取 代或未經取代之低碳烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或環烷氧 基； Μ為Η或成鹽陽離子（諸如Na+、κ+或nh4+); z每次出現時獨立地表示0、NH*低碳烷基胺基雙基； ni及η獨立地為〇、1或2 ; W為Ρ或S，其限制條件為當w為s時，丫3為〇。 本發明之另一態樣提供式ΙΙΙΑ化合物：

9 " H〇H—Ρ OHOHOH

包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混合 物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之鹽，其 中： V為苯基或啦啶基； \為0、NH、N(烷基）、-N(烷基）-C(0)-、_C(0)N(烷基）_ I26810.doc •17- 200836748 、-N(烧基）-CH2-、-CH2-N(烷基）-、-ch2n(烷基）-c(o)-或-C(0)N(烷基）^Η2_ ; R1每次出現時獨立地表示鹵基、羥基、烷基、烷氧基、 叛基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷基胺 基或二烷基胺基；且 t為0、1、2或 3。 本發明之另一態樣提供式IIIB化合物：

(ΠΙΒ) 包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混合 物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之鹽： 本發明之另一態樣提供式IV化合物：

包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混合 物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、非晶 形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之鹽，其 中： 126810.doc •18- 200836748

Ar為务基、烧基、環烧基、芳烧基或含有卜4個諸如〇、 S及Ν之雜原子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需要經 以下基團中之一或多者取代：鹵基、羥基、烷基、烷氧 基、魏基、氰基、硝基、磺醯胺基、績酸酯基、胺基、烧 基胺基或二烷基胺基；其限制條件為當X為〇時，Ar既不 為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為4_硝基苯基； X 為 Ο、N、s、S(o)、S(〇2)、N(R，）、·0(〇)Ν(ΙΙ，)- 或-(CH2)mX、； x1為 Ο、S、S(O)、s(02)或 N(R，）； R為H、院基或芳烧基·， Q每次出現時獨立地表示H ; 〇H ;低碳烷氧基；鹵基； 早_甲基、二鹵甲基或三齒甲基；胺基；低碳烷基胺基或 低碳二烷基胺基； ϋ及V每次出現時各自獨立地表示〇; NH;低碳院基胺 基雙基；低碳二烧基胺基雙基；i甲基·，或單i亞甲基或 二鹵亞甲基； I及Y3每次出現時各自獨立地表示〇、Ο·; S'或嫉取 代或未經取代之低碳院氧基、芳氧基、芳烧氧基或環烧氧 Μ為Η或成鹽陽離子（諸如Na+、 z每次出料、峨獄)基胺基雙基 m及η獨立地為〇、i或2 ;且 土 W為P或S其限制條件為當|為$時，^為〇。 在某一貝施例中’該化合物為以下化合物中之一者: 126810.doc -19- 200836748 、〇xy'.

HO OH 9 9 9 、、、、。个。个 ο々、ΟΗ

OH OH OH

化合物A

化合物B

NH 9 9 9 9 、〇UaA、'、士

HO OH

HO OH

化合物C 9 9 9 9

、XVa.(〇)、H、0个0个0个0 〇 \^ OH OH OH OH

H、 NT

NT

HO OH

HO

OH

化合物D 9 9 9 、乃0 介、、士 lit0

NH

HO OH

HO OH

化合物E 126810.doc -20- 200836748

HO OH

个。个。个。 OH OH OH

化合物F

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HO OH 9

化合物G

1 0 ft ft i?

HO OH

化合物H °Ol,

Os

9 9 9 I M'、〇m

HO OH

化合物J

N α八。、 、ο1ΐρ»

HO OH

化合物K 126810.doc -21 - 200836748

ff ff 9

化合物M

化合物P。 奉發明之另

供包含上述式中之一者之化合物與 醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合之醫藥組合物。 本發明之另-態樣提供本文中所述之化合物或組合物用 於預防或治療涉及P2Y受體之疾病的用途。 本發^之另-恶樣提供包含—或多種本文中所述之化合 物及醫藥學上可接受之载劑之組合物。 本發明之另—態樣提供藉由將治療有效量之本文中所述 ，:匕合物投與有此需要之受檢者來治療多種病狀之方法， ，'狀諸如·囊腫性纖維化、冑竇炎、中耳炎、呼吸器 相關肺炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、原發性纖毛 1268I0.doc -22- 200836748 運動困難、哮喘、支氣管擴張症、手術後肺不張、

Kartagener氏症候群、便秘、慢性特發性便秘、口腔乾燥 (口乾症）、口潰瘍、齒齦病、肌炎、胃食管逆流病、消化 性潰瘍、胃灼熱、食道炎、Sj〇rgen氏症候群、炎性腸病、 因癌症之輻射療法及化學療法所引起之胃腸問題。在某些 實施例中，該化合物係以醫藥組合物之形式投與，該醫藥 組合物包含與醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑混 合之該化合物。

本發明之另_態樣提供便秘治療方法，該方法包含將治 療有效量之本文中所述之化合物投與有此需要之受檢者。 在某些實施例中，受檢者為人類。 本發明之另一悲樣提供治療患者中與ρ2γ受體之表現或 活性相關之疾病的方法，該方法包含將治療有效量之本文 中所述之化合物投與該患者。 本發明之另__態樣提供調節ρ2γ受體活性之方法，該方 法包含將該受體暴露於本文中所述之化合物。 本發明之另一態樣提供供治療 口康用之上述式之化合物。 本發明之另一態樣提供上述式 户 I式之化合物用於製造供治療 Ρ2 Υ受體之表現或活性相 孭關之疾病用之藥物的用途。 【實施方式】 現將更詳述本發明之特徵 文及其他細卽。應瞭解本文中所 述之特定實施例以說明之太P - ^ ^ 万式展不且不對本發明構成限 制。本發明之主要特徵可用 * 、各種η化例中而不悖離本發 明之靶彆。所有份及百分 9以重1計，除非另有說明。 126810.doc •23- 200836748 若提供變數而不附隨定義，則以該變數之前述定義為準。 定義 為方便起見’將本說明書、實例及隨附申請專利範圍中 所使用之某些術語集中於此。 P2 Y叉體調節劑”或”ρ2 γ調節劑，，包括作用於ρ2 γ受體 (例如P2Y!、P2Y2、P2Y4或Ρ2γ6)之化合物，尤其主要對 Ρ2Υ2具有調節作用（增加或減少）的化合物。 冶療包括可使病狀、疾病、病症等改善的任何作用， 例如減輕、減少、調節或消除。 付號Π ’’指示連接點。 付唬指示該化學鍵可為單鍵或雙鍵。

、元基U括飽和脂族基團，例如直鏈燒基，諸如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸 „支鏈院基（例如異丙基、第三τ基及異丁基）；環烧基 (月曰.¼基）’如環丙基、環戊基、環己基、環庚基及環辛 基’ Ik低&院基取代之環⑥基；及經環烧基取代之烧基。 在一實施例中，脂環不包括橋接環。 :烷基”視需要亦可包括雜原子，亦即其中氧、氮、硫或 =原子置換-或多個烴主鏈碳原子，尤其該取代對所得化 口物之功效無不利影響時。 直鏈或支鏈烧基在其主鏈中可具有六個或少於六個碳原 例如對於直鏈為Ci_c6，對於支鏈wc6)，且更佳且 2=個或少於四個碳原子4佳我基在其環結構中且: -八個碳原子，且更佳在環結構中具有五或六個碳原 126810.doc -24- 200836748 子。’’Ci-C，包括含有一至六個碳原子的烷基。 π經取代之烷基"係指烴主鏈中之一或多個碳上的氫經取 代基置換的烷基部分。該等取代基可包括烷基、烯基、炔 基、鹵素、經基、烷基幾基氧基、芳基魏基氧基、烧氧基 羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基 羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺 基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦 酸基、氰基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氫硫基、烷 ® 硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根 基、胺續酿基、確酸胺基、頌基、三氣甲基、氰基、疊氮 基或雜環基。 術語’’芳基”為業内公認且包括可包含零至四個雜原子的 5員、6員及7員單環芳族基團以及具有至少一個芳族環的 共軛（亦即多環）系統。芳基之實例包含苯、苯基、甲苯基 及其類似基團。多環芳基包括三環及雙環系統，例如萘、 苯幷噁唑、苯幷二噁唑、苯幷噻唑、苯幷咪唑、苯幷噻 吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、喑啶、吲哚、苯幷 呋喃、嘌呤、苯幷呋喃、去氮嘌呤、吲哚嗪、萘滿及亞甲 二氧基苯基。芳族環可在一或多個環位置經以下基團取 代：例如ii素、疊氮基、烧基、芳烧基、稀基、炔基、環 烧基、經基、烧氧基、胺基、硝基、氫硫基、亞胺基、醯 胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、 醚、烧硫基、磺醢基、續醯胺基、目同、搭、自旨、雜環基、 芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或其類似基團。 126810.doc •25· 200836748 在環結構中具有雜原子的芳基亦可稱為’’芳基雜環’’、 ’·雜環”雜芳基’’或”雜芳族基”；例如吡咯、呋喃、噻 吩、°塞°坐、異嗟°坐、咪峻、三吐、四°坐、处°坐、σ惡吐、異 噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶。芳族環可在一或多個環 位置處經以下基團取代：例如i素、羥基、烷氧基、烷基 羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基 氧基、魏酸s旨基、烧基魏基、烧基胺基魏基、芳烧基胺基 羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰 基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷 酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基、醯胺基、脒 基、亞胺基、氫硫基、烧硫基、芳硫基、硫代魏酸酯基、 硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺 基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基 或芳族或雜芳族部分。 ”烷基芳基”或”芳烷基’’部分為經芳基取代之烷基（例如苯 基甲基（苄基））。 ”烯基’’包括在長度及可能取代上與上述烷基類似、但含 有至少一個雙鍵的不飽合脂族基團。舉例而言，術語”烯 基”包括直鏈稀基（例如乙稀基、丙浠基、丁婦基、戊婦 基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基）、支鏈 烯基、環烯基（諸如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環 庚烯基及環辛烯基）；經烷基或烯基取代之環烯基及經環 烷基或環稀基取代之烯基。 ’’烯基’’視需要亦可包括雜原子，亦即其中氧、氮、硫或 126810.doc -26- 200836748 磷原子置換一或多個烴主鏈碳原+，尤其該取 合物之功效無不利影響時。 于化 子Γ如1支料基在其主鏈巾可具有六個或少於六個碳原 1 /於直鏈為C2_C6 ’對於支鏈為C3_c6)。較佳環烯 結構中具有三至八個碳原子’且更佳在環結構中 ;=?個碳原子。術語，，C2-C6"包括含有二至六個碳原 、二取代之烯基係指其一或多個烴主鏈碳原子上之氫經 取代基置換的烯基部分。料取代基可包括院基、炔基、 鹵素、經基、烧基幾基氧基、芳基幾基氧基、烧氧基幾其 氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸醋基、烷基羰基、芳基： 基、烧氧基録、胺基Μ基、院基胺基㈣、二炫基胺基 幾基、烧硫基幾基、烧氧基、磷酸醋基、膦酸基、㈣酸 基、：基、胺基、醯胺基、月米基、亞胺基、氫硫基、烷硫 基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、 磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰 基、疊氮基或雜環基。 ，’炔基”包括在長度及可能取代上與上述烷基類似、但含 有至少一個三鍵的不飽合脂族基團。舉例而言，，，炔基，，包 括直鏈炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己 炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基）、支鏈炔基及 經環烧基或環稀基取代之炔基。 π烯基’’視需要亦可包括雜原子，亦即其中氧、氮、硫或 磷原子置換一或多個烴主鏈碳原子，尤其該取代對所得化 126810.doc -27- 200836748 合物之功效無不利影響時。 直鏈或支鏈炔基在其主鏈中可具有六個或少於六個碳原 子（例如對於直鏈為c2-c6，對於支鏈為c3-c6)。術語 ”c2-c6”包括含有二至六個碳原子的炔基。 π經取代之炔基”係指其一或多個烴主鏈碳原子上之氫經 取代基置換的炔基部分。該等取代基可包括烷基、炔基、 鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基 氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰 @ 基、烧氧基缓基、胺基魏基、烧基胺基幾基、二院基胺基 羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸 基、氮基、胺基（包括烧基胺基、二烧基胺基、芳基胺 基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酿胺基（包括烧基獄基 胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基、亞胺 基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯 基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝 基、三氟曱基、氰基、疊氮基或雜環基。 除非碳數目另有說明，否則π低碳烷基”包括如上定義、 但在其主鏈結構中具有一至十個、更佳一至六個碳原子的 烷基。’’低碳烯基”及”低碳炔基”具有相應的鏈長，例如2-5 個碳原子。 ”醯基’’包括含有醯基（ch3co-)或羰基的化合物及部分。 ”經取代之醯基n包括其中一或多個氫原子經以下基團置換 的ϋ基：例如烧基、炔基、_素、經基、烧基魏基氧基、 芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸 126810.doc -28- 200836748 酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷 基胺基戴基、二烧基胺基幾基、烧硫基幾基、烧氧基、碟 酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基（包括烷基胺 基、二烧基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺 基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯 基及脲基）、胨基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、 硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺 磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜 環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。 術語”側氧基”係指”〇=”取代基。舉例而言，環己酮為具 有側氧基的環己烧。 ”醯胺基”包括其中醯基部分與胺基鍵結的部分。舉例而 言，該術語包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基 及脲基。”烷基胺基”包括其中烷基部分與胺基鍵結的部 分；”二烷基胺基”、”芳基胺基”、”二芳基胺基”及”烷基芳 基胺基π係以類似方式命名。 ’’烷氧基烷基”包括其中烷氧基與烷基鍵結的部分；”烷 氧基芳基”、’’硫烷氧基芳基烷基胺基烷基”及”烷硫基 烷基”係以類似方式命名。 ’’烷氧基”包括與氧原子共價連接的烷基、烯基及炔基。 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、 丁氧基及戊氧基。”經取代之烷氧基”之實例包括齒化烷氧 基。經取代之烷氧基可包括烯基、炔基、鹵素、羥基、烷 基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰 126810.doc •29- 200836748 基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、 胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰 基、烧氧基、構酸s旨基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺 基、醯胺基、腓基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、 硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺 磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基或雜 環基取代基。經鹵素取代之烷氧基之實例包括氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氣 • 曱氧基。在一較佳實施例中，”烷氧基π為與氧原子共價連 接的烧基。 術語”雜環基”或”雜環基團”包括閉環結構，例如包括一 或多個雜原子的3員至10員環或4員至7員環。雜環基可為 飽和或不飽合基團且包括吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊 烧、旅咬、派嗪、嗎琳、内醋、内醯胺（諸如氮雜環丁酮 及吡咯啶酮）、磺内醯胺、磺内酯及其類似基團。 雜環可在一或多個位置處經如上所述之該等取代基取 ® 代，該等取代基例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、 烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧 基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基、醯胺 基、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸 酯基、硫酸酯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝 基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部 分。在一實施例中，雜環不包括橋接環。 126810.doc -30- 200836748 術語’’硫羰基’’或’’硫羧基’’包括含有經由雙鍵與硫原子連 接之碳原子的化合物及部分。 術語π醚π包括含有與二個不同碳原子或雜原子鍵結之氧 原子的化合物或部分。舉例而言，該術語包括’’烷氧基烷 基π，其係指烷基、烯基或炔基與共價鍵結於另一烷基之 氧原子共價鍵結。 術語”酯π包括含有與鍵結於羰基中之碳原子之氧原子結 合之碳原子或雜原子的化合物及部分。術語”酯’’包括烷氧 ® 基羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁 氧基戴基、戍氧基叛基等。烧基、稀基或快基定義如上。 術語’’硫醚’’包括含有與二個不同碳原子或雜原子鍵結之 硫原子的化合物及部分。硫醚之實例包括（但不限於）烷硫 基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語”烷硫基烷基”包 括其中烷基、烯基或炔基與鍵結於烷基之硫原子鍵結的化 合物。類似地，術語”烷硫基烯基”及’’烷硫基炔基”係指其 中烷基、烯基或炔基與共價鍵結於炔基之硫原子鍵結的化 @合物或部分。 術語”羥基’’或’’氫氧基’’為業内公認且係指-ΟΗ。 術語’’鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術語”全ii化”通常 係指其中所有氫均經鹵原子置換的部分。 術語’’胺’’及’’胺基”為業内公認且係指未經取代之胺與經 取代之胺，例如可由以下通式所表示之部分：

^51

126810.doc -31 - 52 53 200836748 其中R5〇、r51及r52各自獨立地表示氫、烷基、烯基、_ (CHdm-Ru，或者尺⑼及^^與其所連接之N原子一起形成在 裱結構中具有4至8個原子的雜環，表示芳基、環烷 基、環稀基、雜環或多環；且瓜為零或⑴範圍 數。 術語”亞胺基，，為業内公認且可由以下通式表示·· ΆΑΛ/ 其中Rw為Η、烷基、芳基或芳燒基。 "雜原子"包括除碳或氫以外的㈣元素之原子。雜原子 之實例包括氮、氧、硫及磷。 、 "至少部分芳族雙環m謂其中形成雙環之環中任一 環或兩個環為芳族的雙環系統。 應注意本發明之某些化合物之結構包括不對稱碳原子。 因此應瞭解由該不對稱性所形成之異構體(例如所有對映 異構體及非對映異構體)包括於本發明之範疇内，除非另 有說明。該等異構體可以大體純形式、藉由典型分離技術 及立體化學㈣合成技術獲得。此外，本巾請案中所論之 結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異 可包括E-或Z-幾何構型（在適當時）。 二 "接觸”係指使指定部分在活體外或活體㈣統中集搬在 -起。舉例而t，使P2Y受體與本文中所述之化合物^觸" 包括將該化合物投與具有Ρ2Υ受體之個體或患者（諸如人 類），以及例如將化合物引入含有包含ρ2γ受體之細胞或純 126810.doc -32- 200836748 化製劑的樣本中。 "選擇性’’意謂’與至少一種苴他為 彳里，、他叉體相比，或較佳地與 同類別(例如所有P2Y受體)中之所有其他受體相比，化： 物可以更高親和力或效力分別結合或抑制特定ρ2γ受體。 在一些實施例中，本發明之化合物對ρ2Υζ具有超過任何其 他Ρ2Υ受體之結合或抑制選擇性。選擇性可為至少約w 倍、至少約2G倍、至少約5G倍、至少約100倍、至少約200 倍、至少約500倍或至少約1〇〇〇倍。結合親和力及抑制效 力可根據此項技術中之常規方法量測。 如本文中所使用之”陰離子基團”係指在生理性pH值下荷 負電的基團。較佳陰離子基團包括羧酸根、硫酸根、磺酸 根、亞碩酸根、胺基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、 亞膦酸根或硫代磷酸根或其功能等效物。陰離子基團之 ”功能等效物”意欲包括生物電子等排體，例如羧酸根基團 之生物電子等排體。生物電子等排體包括典型生物電子等 排體等效物與非典型生物電子等排體等效物。典型及非典 型生物電子等排體為此項技術中所已知（參見例如 Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc·: San Diego，Calif·， 1992，第 19-23 頁）。 術語”雜環基團”意欲包括其中環中之一或多個原子為除 碳以外之元素（例如氮或氧或硫）的閉環結構。雜環基團可 為飽和或不飽和者且諸如吡咯及呋喃之雜環基團可具有芳 族特性。其包括稠合環結構，諸如喹琳及異喹琳。雜環基 126810.doc •33· 200836748 團之其他實例包括吡啶及嘌呤。雜環基團亦可在一或多個 組成原子處經以下基團取代：例如^、低碳炫基、低碳 稀基、低奴燒氧基、低碳烷硫基、低碳烷基胺基、低碳烷 基叛基“肖基、經基、_CF3、_CN或其類似基團。 如上所述’本發明提供式IA化合物：

Ar之一特定值為苯基。Ar之另一特定值為吡啶基。^之 另一特疋值為。Ar之另一特定值為 nh5

Ar之

另一特定值為 另一特定值為

Ar之另一特定值為

。Ar之

Ar基團視需要可經至多3個各自獨 立選自以下基團之基團取代：_基、羥基、烷基、燒氧 基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、續酸酯基、胺基、亞 胺基、烷基胺基及二烷基胺基；其限制條件為當1為〇 時，Ar既不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為心硝基苯 基。 X之一特定值為一鍵。X之另一特定值為〇。又之其他特 定值包括 N、S、S(O)、S(02)、N(R，)、_c(〇)n(r，）· 126810.doc -34- 200836748 或-(CHJmX1-;其中 X1 為 ο、S、S(0)、s(〇2)或 N(R);反， 為H、烧基或芳烷基；且m為0、1、2或3。 Q之一特定值為Η。Q之另一特定值為〇H。Q之其他特定 值包括甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、ΝΗρ N(H)Me、N(H)Et、（Me)2N或（Et)2N。 U之一特定值為〇。u之另一特定值為NH。之另一特定 值為曱基胺基雙基。U之另一特定值為乙基胺基雙基。 V之一特定值為〇。v之另一特定值為1^11。v之另一特定 值為甲基胺基雙基。V之另—特定值為乙基胺基雙基。 Υι、Y2及Y3之特定值為〇-及8-。Υι、γ2Αγ3之其他特定 值包括經取代或未經取代之甲氧基、乙氧基、三氟甲氧 基、苯氧基、苄氧基或環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或 裱己氧基，其中任一者可視需要經取代。 Z之一特定值為之另一特定值為NHcZ之另一特定 值為甲基胺基雙基。 η之―特^值為G。n之其他特定值包括1或2。 w之-特定值為Psts，其限制條件為當時，^為 Ο 〇 丄Vi

、 疋值a括K 式1A化合物之—特定群組為式IA.1化合物：

126810.doc -35- 200836748 式ΙΑ化合物之一特定群組為式lA-2化合物··

式IA化合物之一特定群組為式IA-3化合物：

(m+)2.4 如上所述’本發明之另一態樣提供式π A化合物：

Ar X (M+)cm R】之一特定值為Η。&之另一特定值為甲基。Ri之另一 特定值為乙基。I之另一特定值為NH。Ri之另一特定值 為N-甲基。Ri之另一特定值為nh2。 αίΑ) 0 I之一特定值為Η。&之另一特定值為甲基。或者，R2 可不存在。 R3之一特定值為Η。R3之另一特定值為甲基。R3之另一 特定值為乙基。 A、D及E之特定值為N*CH。此外，a、〇及£之一特定 值為N。F之一特定值為n。

126810.doc •36- 200836748 HH, 另一特定值為 Ο

Ν "W

Ar之另一特定值為‘ Η 〆

Ar之 另一特定值為

N 一特定值為 HH-i〇气|， vvw* \ ίΙ^κ^ Ar之另一特定值為3 Ν 。Ar之另

Ar基團可視需要經至多3個各自獨立

地選自以下基團之基團取代：鹵基、羥基、烷基、烷氧 基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、亞 胺基、烷基胺基及二烷基胺基；其限制條件為當X為〇 時，Ar既不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為4_硝基笨 基。 X之一特定值為一鍵。X之另一特定值為〇。又之其他特 定值包括 N、S、S(〇)、S(02)、N(R，）、_C(0)N(R’）· 或-(CH^X1-;其中Xi為〇、s、s(〇)、；及， 為H、烧基或芳烧基；且^為〇、i、2或3。 Q之一特定值為Η。Q之另一特定值為〇H。Q之其他特定 值包括甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、ΝΗρ N(H)Me、N(H)Et、（Me)2N4 (Et)2N。 ' U之一特定值為〇。xj之另一特定值為NH。口之另一特定 值為甲基胺基雙基。1；之另一特定值為乙基胺基雙基。疋 V之一特定值為〇。v之另一特定值為NH。v之另一特〜 值為甲基胺基雙基。V之另一特定值為乙基胺基雙基。 Y2及I之特定值為0-及S_。Y2及Y3之其他特定值Α包括她 取代或未經取代之甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、笨= 126810.doc •37- 200836748 基、苄氧基或環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 土或王袠已^ 基，其中任一者可視需要經取代。 氧 z之一特定值為〇。z之另一特定值為NH。 值為甲基胺基雙基。 疋 η之一特定值為〇。n之其他特定值包括丨或之。 w之一特定值為Ρ或s，其限制條件為當|為8時，t為 Μ之一特定值為Na+。Μ之其他特定值包括κ+&νη4+。 式ΙΙΑ化合物之一特定群組為式化合物：

126810.doc

H0 Q (IIA-1) 式ΠΑ化合物之一特定群組為式ΠΑ_2化合物：

式ΙΙΑ化合物之一特定群組為式ΠΑ_3化合物··

(IIA-3) -38- 0 200836748 式IIA化合物之一特定群組為式IIA-4化合物：

Q OH HO Q (ΙΙΑ-4)

式ΙΙΑ化合物之一特定群組為式ΙΙΑ-5化合物

Ar (M+)〇-4 (IIA-5) 式IIA化合物之一特定群組為式IIA_5a化合物：

U ά Q OH

Ar 0 :你; 式ΙΙΑ化合物之一特定群組為式ΙΙΑ-6化合物：

式IIA化合物之一特定群組為式IIA-7化合物： 126810.doc -39- 200836748

,，z人出現時獨立地表示_基、羥基、烷基、烷氧 基、竣基、备| TiL, «· 虱丞、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷 基胺基或二烷基胺基；且t為1、2或3。 式ΠΑ化合物之一特定群組為式IIA-7a化合物：

八中R6母次出現時獨立地表示鹵基、羥基、烧基、垸氧 基、烧基胺基或二烷基胺基；且〖為1或2。 式ΠΑ化合物之一特定群組為式πα_8化合物：

其中：

Ri為Η、側氧基、低碳烷氧基、低碳烷基胺基、低碳二 烷基胺基、亞胺基（=ΝΗ)、經低碳烷基取代之亞胺基 (=NR)、低石炭硫烷基、芳基、經取代或未經取代之低石炭烧 基或經低碳烷基取代之芳基； R2不存在或為低碳烧基、低碳烧氧基、經低碳烧基取代 126810.doc -40- 200836748 之芳基、芳烧基或環烧基； R6每次出現時獨立地表示鹵基、羥基、烷基、烷氧基、 緩基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷基胺 基或二烷基胺基；且 t為1、2或3。 式ΠΑ化合物之一特定群組為式ΠΑ-9化合物：

R 1b 、N'Rla

Ο Q ΟΗ P-ο 〇· _Ρ 一 Ο !Ι ο

其中：

Rla不存在或為Η或烷基；

Rib為Η或烷基； R2不存在或為低碳烷基、低碳烷氧基、經低碳烷基取代 之芳基、芳烧基或環烧基； R6母次出現時獨立地表示鹵基、羥基、烧基、烧氧基、 叛基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷基胺 基或二烷基胺基；且 t為1、2或3。 式ΠΑ化合物之一特定群組為式ΠΑ_1〇化合物：

HO OH HO OH (ΙΙΑ-10) 126810.doc •41- 200836748 其中：

Ru不存在或為Η或Cle5烷基；

Rib為Η或Cw燒基； R2不存在或烷基； I每次出現時獨立地表*Cl·5烷基或Cw烷氧基；且 t為1或2。 如上所述，本發明之另一態樣提供式ΠΒ化合物：

一特定值為吼咬基。Ar之 八『之一特定值為苯基。Ar之另

一特定值為苯基。Ar之另一特定值為吡啶基。 定值為

ψ2 Ar之另一特定值為4

Ar之另一特 〇 Ar之另一 H、〆 Ν Ν 特定值為丄 。Ar之另一特定值為ι 。Ar之另一^ 气 j，H 特疋值為 一 °Ar基團可視需要經至多3個各自獨立 地選自以下基團中之基團取代：鹵基、羥基、烷基、燒氧 基、觀基、氰基、硝基、續醯胺基、續酸酯基、胺基、亞 胺基、烧基胺基及一烧基胺基；其限制條件為當X為〇

126810.doc -42- 200836748 時，Ar既不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為4_硝基苯 X之一特定值為一鍵。X之另一特定值為0。χ之其他特 定值包括 N、S、S(O)、S(02)、N(R，）、·〇(0)Ν(Κ，）-及-(CH2)mX、；其中 χι 為 〇、s、S(O)、S(02)或 N(R，）； R， 為H、烷基或芳烷基；且m為〇、1、2或3。 Q之一特定值為Η。Q之另一特定值為oh。q之其他特定 值包括甲氧基、乙氧基、氟、氯、三氟甲基、NH2、 N(H)Me、N(H)Et、（Me)2N或（Et)2N。 u之一特定值為O。u之另一特定值為NH。u之另一特定 值為甲基胺基雙基。u之另一特定值為乙基胺基雙基。 v之一特定值為〇。V之另一特定值為NH。V之另一特定 值為甲基胺基雙基。V之另一特定值為乙基胺基。 Y2及Y3之特定值為〇-及8-。I及I之其他特定值包括經 取代或未經取代之甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧 基、苄氧基或環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧 基’其中任一者可視需要經取代。 γι之一特定值為NH。Yi之一特定值為ch2。 Z之—特定值為Ο。Z之另一特定值為NH。Z之另一特定 值為甲基胺基雙基。 n之一特定值為0。η之其他特定值包括丨或2。 W之一特定值為Ρ或S，其限制條件為當臂為^時，^為 Ο。 M之一特定值為Na+。Μ之其他特定值包括k+&NH4+。 126810.doc •43 - 200836748

式IIB化合物之一特定群組為式IIB-l化合物：

式IIB化合物之另一特定群組為式IIB-2化合物：

式IIB化合物之另一特定群組為式IIB-3化合物：

式IIB化合物之另一特定群組為式IIB-4化合物：

如上所述，本發明之另一態樣提供式IIIA化合物： 126810.doc -44- 200836748

© ，❹ 之一特定值為苯基，《之另一特定值為吡啶基。 X!之一特定值為一鍵。另一特定值為Ο。X之其他 特定值包括NH、N(烷基）、-N(烷基）-C(0)-、-C(0)N(烷

基）-、-N(烧基）-CH2-、-CH2-N(烧基）-、-CH2N(烧 基）-C(0)-或-C(0)N(烷基）-CH2-。 R’之一特定值為氟。R’之另一特定值為甲氧基。R，之另 一特定值為硝基。t之一特定值為1或2。 如上所述，本發明之另一態樣提供式IV化合物：

Ar之一特定值為苯基。Ar之另一特定值為吡啶基。沿之

Ar之另一特定值為

。Ar之 另一特定值為 另一特定值為 另一特定值為

Ari另一特定值為

。Ar之

Ar基團可視需要經至多3個各自獨 126810.doc -45- 200836748 立地選自以下基團中之基團取代：_基、羥基、烷基、烷 氧基、叛基、氰基、硝基、磺醯胺基、績酸自旨基、胺基、 亞胺基、烷基胺基及二烷基胺基；其限制條件為當χ為〇 時，Ar既不為未經取代之苯基、苯胺基，亦不為心硝基苯 X之一特定值為一鍵。χ之另一特定值為〇。χ之其他特 定值包括 Ν、S、S(〇)、S(02)、N(R，)、_c(〇)n(r,) 及-(CHJmX1-;其中 χ、〇、s、s(〇)、s(〇2)或 n(r，^ r 為H、烧基或芳烧基；且^為❻、i、2或3。 Q之一特定值為Η。Q之另一特定值為〇H。Q之其他特定 值包括甲氧基、乙氧基、氟、氣、三氟甲基、n%、 N(H)Me、N(H)Et、（Me)2N 或（Et)2N。 U之一特定值為〇。另一付夂徂钓以过。耵之另一 值為甲基胺基雙基。U之另一特定值為乙基胺基雙基

V之一特定值為0。v之另一特定值為NH。ν之另一特〜 值為甲基胺基雙基。另一特定值為乙基胺基雙基。、疋 1及\之特定值為〇-及S·。丫2及1之其他特定值土 取代^未經取代之甲氧基、乙氧基、三氣f氧基、笨= 基、节氧基或環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己= 基，其中任一者可視需要經取代。 虱 之特疋值為〇cZ之另一特定值為nh。s 值為甲基絲雙基。 之另一特定 n之一特定值為〇。n之其他特定值包括1或2。 W之一特定值為Ρ或S，其限制條件為當臂為s時， ' 丫3為 126810.doc -46 - 200836748 〇。 Μ之一特定值為Na+。Μ之其他特定值包括Κ+及ΝΗ/。 式IV化合物之一特定群組為式Ιν_丨化合物：

式iv化合物之另一特定群組為式IV-2化合物··

式IV化合物之另一特定群組為式IV_3化合物：

式1 V化合物之另一特定群組為式IV-4化合物：

Ar

Ο HD OH ο.

(叫4 (IV4> 0 本發明提供作為Ρ2Υ2嘌呤能受體之選擇性促效劑的化合 126810.doc -47- 200836748 合:預期適用於治療慢性阻塞性肺病，諸 如u生支乳官炎、PCD及囊腫性纖維化 治療有發生肺炎危險之 、才預』適用於 化人物田1 , 移動心者。此外’本文中所述之 化“勿口其-般能夠清除所滯留之黏 擺動頻率而預期適用於鼻f炎 勿且似纖毛 、+、+儿人^ 畀貝人及T耳火之治療。本文中所 述之化合物亦預期適用 用於促使有肺癌、肺炎及其他感染性 疾病危險之患者咳ψ、戍、六# 1 Μ 亥出痰液樣本用於診斷目的。本文中所述

:化t物亦可用於治療哮喘且可藉由增強黏性分泌物自肺 中之4除來增強運動員之表現；且可用於傷口癒合。 黏蛋2為黏膜組織之杯狀及非杯狀上皮細胞所分泌或所 表現的南分子量醣唇白。孝 蛋白黏蛋白可形成黏液，一種高度水 化的凝膠。預期本文中所述之化合物可調節黏蛋白或黏液 產生。對黏液分泌之影響包括：例如，黏蛋白(例如硫黏 (omucin)及/或唾液酸黏蛋白（siai〇mucin))之數量 及類生黏性變化、氫離子阻滯、疏水性、麟脂含量變 化糖基化及硫酸化、巨分子組裝、表面張力、黏附性、 傳輸特性、彈性模數、張力特性、剛性係數、回彈係數、 黏液成絲、精子穿透性質、稠度、細胞狀結構、嚴樣變及 了颌似丨生貝。黏膜表面可為肺表面、鼻竇、鼻通道、耳 道眼喉或生殖道（例如雌性生殖道）。 本發明提供作為選擇性Ρ2γ2促效劑之化合物，且因此該 等化合物預期適用於治療罹患諸如慢性支氣管炎、急性支 氣&火、k性支氣管炎之急劇惡化、PCD、囊腫性纖維化 之fe性阻塞性肺病之哺乳動物，以及預防因不移動所引起 126810.doc -48- 200836748 之肺炎。若纖毛受損或缺乏，則本文中所述之化合物可增 強亥U除作用。本文中所述之化合物因其能夠清除所滞 邊之钻液刀’必物且刺激纖毛擺動頻率而預期適用於治療条 性及慢性鼻寶炎及中耳炎。該等化合物可藉由增強分泌： 清除而適用作在暴露於吸人之生物戰劑之前或之後之保 護。其亦可用於藉由在獲得影像之前自肺中清除分泌物來 增強肺成像效果。 本文中所述之化合物及方法可改變局部生殖系統之組成 性分泌物及刺激性分泌物，包括陰道、子宮頸、子宮、輸 卵管、前庭大腺或前庭腺及尿道之彼等分泌物。因此本文 中所述之方法及組合物預期可影響存在於生殖系統中之黏 液基因之功能，該等基因包括（但不限於）控制子宮頸、子 呂及月IJ庭大腺及具有黏;^分泌細胞之生殖系统中其他部分 中之黏液產生的基因。下生殖道之鱗狀上皮及子宮頸之上 皮細胞可藉由本文中所述之方法治療。包括影響或改變黏 液基因、黏液分泌細胞及影響生殖系統之所有上述腺體之 分泌性黏蛋白及細胞表面黏蛋白之性f的細胞之分泌作用 的方法。 在-實施例中，該方法増強陰道或子宮頸上皮細胞中黏 液之分泌。在另-實施例中，該方法涉及活化陰道或子宮 頸細胞中之Ρ2Υ^Ρ2Υ1受體。該等方法可預防或治療哺乳 動物之陰道乾燥或維持或増強哺乳動物之陰道黏液之正常 保護功能。 本發明亦提供包含腺苷類似化合物之醫藥組合物及該等 126810.doc -49- 200836748 化合物及組合物用於預防或治療涉及ρ2γ受體之疾病的用 途。 本發明進一步提供包含本文中所述之腺苷類似化合物及 醫藥學上可接受之載劑的組合物。 本發明進一步提供調節Ρ2γ活性之方法，其包含使ρ2γ 受體與本文中所述之化合物接觸。 本發明進一步提供治療患者中與ρ2γ受體之表現或活性 相關之疾病的方法’其包含將治療有效量之本文中所述之 化合物投與該患者。 本叙明進一步提供治療便秘之方法，其包含將治療有效 篁之本文中所述之化合物投與有此需要之受檢者。一般認 為便秘為其中糞便長時間#留於腸中1迫使患者經歷將其 自腸中排出之困難的病狀。便秘通常因一系列排便機制因 各種原因受阻所導致。在某些情況下，便秘併發諸如腹 痛、腹脹、腰痛、頭痛及厭食之症狀。在某些實施例中， 便秘與腸易激症候群相關。在某些實施例中，便秘為慢性 便秘。多種病狀及藥物治療可與慢性便秘有關，例如原發 性或特發性便秘大致可分成慢通過型便秘（亦即結腸無力） ^不協同型排便（亦即肛門痙攣、排出阻塞、骨盆底功能 障礙、骨盆底協同失調、排便功能障礙)。患有慢通過型 便秘之患者的生理異常可包括餐後結腸運動功能異常、自 主功能障礙’及結腸腸嗜絡細胞及叫丨間質細胞之數量減 少。不協同型排便可因腹部肌肉組織、肛門直腸及骨盆底 肌肉組織不能協調而引起。一實例為恥骨直腸肌協同失 I26810.doc -50- 200836748 調，其中恥骨直腸肌懸帶未能鬆馳或反常地收縮拉緊。此 阻礙應先於糞便正常通過之肛門直腸角之伸直。諸如直腸 膨出較大、直腸套疊及阻塞性乙狀結腸膨出之結構異常亦 可導致便秘。k性便秘亦可為藥物治療、内分泌病症及神 經病症之結果。舉例而言，諸如鴉片劑、精神藥物、抗驚 厥藥、抗膽鹼能藥、多巴胺能藥、鈣離子通道阻斷劑、膽 汁酸結合劑、非類固醇消炎藥及補充劑（亦即鈣及鐵）之藥 物治療引發k性便秘發作。諸如糖尿病、甲狀腺功能低 下、曱狀旁腺功能亢進及嗜鉻細胞瘤之内分泌病症類似地 引起慢性便秘發作。此外，慢性便秘可連同系統性神經病 症（例如糖尿病性神經病、帕金森氏病（Parkins〇n，s disease) 及Shy-Drager症候群）與外傷性神經病症（例如脊索病變）一 起存在。因此，涵蓋藉由投與治療有效量之本文中所述之 化合物治療上述病狀或慢性便秘、功能性便秘、慢性功能 性便秘或IBS-C之方法。 φ 本發明進一步提供用於治療之本文中所述之化合物。 本發明進一步提供本文中所述之化合物用於製造供治療 與P2Y受體之表現或活性相關之疾病用之藥物的用途。 本發明化合物對P2Y功能具有促效活性之能力可使用適 當篩檢法（例如高產量檢定法）測定。舉例而言，藥劑可以 活體外“疋測試’該活體外檢定諸如細胞内約移動、ip工 累積、黏蛋白分泌、纖毛擺動頻率及短路電流迴路檢定。 化合物之效力亦可藉由離體檢定評估，該等離體檢定諸如 短路電流、氣離子分泌及流體分泌檢定（其中使用上皮製 126810.doc -51 - 200836748 劑）。對於拮抗活性，可使用相同的活體外檢定。 本文中所述之式I化合物及其組合物適用於調節my受體 活性，尤其P2Y2活性。因此，本文中所述之化合物預期可 增強哺乳動物P2Y受體（例如人類P2Y2受體）之至少一種功 能或特徵。化合物增強該功能之能力可以結合檢定（例如 配位體結合或啟動子結合檢定）及/或細胞反應功能（黏液分 ?必或纖毛擺動頻率）證明。 ，，前藥”包括經活體内轉化以產生上述式之化合物或該化 合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合 物。該轉化可藉由多種機制發生，諸如經由在血液中水 解。舉例而言，若上述式之化合物或該化合物之醫藥學上 可接又之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥 了包3藉由用諸如以下基團置換酸基團中之氫原子所形成 之酉曰·（CVC8)烧基、（CVCi2)烧醯氧基甲基、具有4至9個 石反原子之1 -(烷醯氧基）乙基、具有5至丨〇個碳原子之丨_甲 基-1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧 基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具 有5至8個碳原子之卜甲基·丨_(烷氧基羰氧基）乙基、具有3 至9個碳原子之N_(烷氧基羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳 原子之1-(N-(烷氧基羰基）胺基）乙基、3_酞基、4_巴豆酸内 酿基、γ-丁内酯-4-基、二-N.NKCi-CO烷基胺基（C2-C3)烷 基（諸如β-二甲基胺基乙基）、胺甲醯*_(Ci-C2)烷基、N，N_ 二（CrC2)烷基胺甲醯基-(CrCD烷基及哌啶基_(c2-C3)烷 基、。比咯啶基-((VC3)烷基或嗎啉基（c2_C3)烷基。 126810.doc -52· 200836748 頒似地，右本文中所述之化合物含有醇官能基，則前藥 可藉由用諸如以下基團置換醇基團中之氫原子而形成： (CVC,)烷醯氧基甲基' 烷醯氧基）乙基、1•甲 基·i-UCi-C6)烷醯氧基）乙基（Ci_C6)烷氧基羰氧基甲基、

Ne(CVC6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、（CVC6)烷醯 基、α-胺基（Cl_C4)烷醯基、芳基醯基及心胺基醯基或心胺 基醯基胺基醯基（其中各心胺基醯基係獨立地選自天然 # 存在之 L-胺基酸）、P(〇)(〇H)2、_p(〇)(〇(Ci_C6)烷基）2 或糠 基（該基團由移除碳水化合物之半縮醛形式中之羥基所產 生）。 若本文中所述之化合物併有胺官能基，則前藥可藉由用 諸如以下基團置換胺基中之氫原子而形成：R•羰基、r〇_ 羰基或NRR，-羰基，其中R&R，各自獨立地為烷 基、（c^c：7)環烷基或苄基，或R_羰基為天然α_胺基醯基或 天然α·胺基醯基-天然01•胺基醯基，或_c(〇h)c(〇)〇y1(其 Φ 中Y為Η、（CVC6)烧基或节基）、_c(〇y2)y3(其中γ2為 (CkC4)烷基且Υ3為（cvc6)烷基、羧基（Cl-C6)烷基、胺基 (CVC4)烷基或單·NdCi-c：6)烷基胺基烷基或二-N，n_(Ci_C6) 烷基胺基烷基）、_c(y4)y5(其中γ44Η*甲基且丫5為 單-N^CVC6)烷基胺基或二-N，N-(Cl-C6)烷基胺基、嗎啉 基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基）。 上述式之化合物可含有不對稱中心或對掌性中心，且因 此可以不同立體異構形式存在。希望上述式之化合物之立 體異構形式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明 126810.doc -53 - 200836748 之部分。此外’本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構 體。舉例而言，若上述式之化合物併有雙鍵或稠環，則並 順式與反式形式以及混合物涵蓋於本發明之範_内。〃

非對映異構混合物可基於其物理化學差異、藉由孰習此 項技術者熟知之方法(諸如藉由層析法及/或分步結晶、^分 離為其個別非對映異構體。對映異構體可如下加以分離： 藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌 性醇或M〇sher氏酸氯化物)反應而將對映異構混合物轉化 為非對映異構混合物’分離非對映異構體且將個別非對映 異構體轉化（例如水解）為相應純對映異構體。對映里構體 亦可藉由使用對掌性HPLC管柱加以分離。 /、 上述式之化合物可以非溶劑化形式及具有醫藥學上可接 受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似溶劑)之溶劑化形式存 在，且希望本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。 本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物/其盘本文 中所述之彼等物相同’除—❹個原子經具有與通常存在 於自然界巾之原子量或質量衫同之原子量或質量數的原 子置換以外。可併人本蘇明#人仏+ _ 牙尽^明化合物内之同位素之實例包括 氫：氮、氧、麟、氟及氯之同位素，諸如分別 ^、％、％、15Ν、18〇、17〇、3ΐρ32ρ、Ά 及 36C1。某些經同位素標記之上述式化合物(例如經士及， 標記者）適用於化合物及/或受質組織分布檢定中。氣化（亦 即3H)同位素及碳14(亦即"〇同位素因其易於製備及^貞 測性而尤其較佳H料如罐即211)之較重同位素 126810.doc -54- 200836748 取代可得到因較高代謝穩定性所產生之某些治療優勢（例 如活體内半衰期延長或劑量需求減少），且因此在一些情 況下可為較佳。經同位素標記之上述化合物通常可採用與 下文中之流程及/或實例中所揭示之彼等程序類似之程 序、藉由用經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試 劑而製備。預期適於與本發明之化合物組合使用的抗病毒 劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTI)、非核苦逆 _轉錄酶抑制劑（NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥 物。適當NRTI之實例包括疊氮胸苷（zid〇vudine ; AZT); 去羥肌苷（didanosine);紮西他濱（zalcitabine);司他夫定 (stavudine) ’ 拉米夫定（iamivucjine);阿巴卡韋 (abacavir);阿德福韋（adefovir)及洛德腺苷（1〇den〇sine) 〇 適畜NNRTI通常包括奈韋拉平（nevirapine);德拉維拉丁 (delaviradine) ’·希寧（efavirenz);及（+)_ 四環香豆素 A 及 B((+)-calan〇lide a及B)。適當蛋白酶抑制劑包括利托那韋 φ (nt〇navir);節地那韋（indinavir);奈弗那韋（nelfnavir); 安普那韋（amprenavk);及拉西那韋（lasinavir)。其他抗病 毒劑包括羥基脲（hydroxyUrea)、病毒唑⑺bavirin)、IL_2、 IL-12及五氟西地（pentafuside)。 個體”、"患者”或”受檢者”可互換使用且包括任何動 物，包括哺礼動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、 兔、犬、“、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為 人類。本文中所述之化合物可投與哺乳動物，諸如人類， 但亦可投與其他哺乳動物，諸如需要獸醫學治療之動物， 1268l〇.doc -55- 200836748 例如馴養動物（例如犬、貓及類似動物）、農畜（例如牛、綿 羊、豬、馬及類似動物）及實驗動物（例如大鼠、小鼠、豚 鼠及類似動物）。希望以本文中所述之方法治療的哺乳動 物為需要調節P2Y受體活性之哺乳動物。，，調節”包括拮抗 作用（例如抑制）、促效作用、部分拮抗作用或部分促 用。 哺礼動物之治療包括調節黏液含量以增強或消除哺乳動 物之黏液產生。在一些實施例中’該治療包括緩解或消除 哺乳動物之囊黯纖維化、肺炎、陰道乾㈣慢性阻塞性 肺病（諸如慢性支氣管炎或原發性纖毛運動困難）之症狀。 因此治療可包括緩解或消除—種以上與哺乳動物之黏液分 泌相關之問題。 術語，，治療有效量，，意謂由研究者、獸醫、醫師或其他臨 床醫師尋求之該化合物弓丨發組織、系統、動物或人類之生 物或西子反應之1。本文中所述之化合物可以治療有效量 投與以治療疾病。或者’化合物之治療有效量為達成所要 治療作用及/或預防作用所需的量。 適於與本文中所述之化合物組合使用的醫藥劑包括緩解 疾病症狀或具有藉由不同於經由P2Y受體介導之機制之療 效的藥劑。 、、' B療法（或共同療法”）包括投與本文中所述之ρ2γ調 卽劑及作為預定特定治療方案之部分的至少一種第二藥劑 以由該等治療劑之共同作用提供有益效應。組合之有益效 應包括（但不限於）治療劑之組合所產生之藥物動力學或藥 126810.doc -56 - 200836748 双竽共同作用。該等治療劑之 (通常為盤八# 本 又桌通吊在限定時間 定）内進行。希望M 次數週’此視所選組合而 (仁並非總是希望）”組 # 作為偶然且隨咅產 廢法了涵盍投與 卜刀的㈣治療劑中之兩種 菜之 涵蓋以依序方…裡飞兩種以上。希望"組合療法，， 係在不同時各種治療劑 療劑或該等少::==:_治 藉由將具有各治療劑之固二/寺技樂例如可 療劑中之每一者以，膜舂早一膠囊或對於該等治 成…囊、單膠囊形式投與受檢者來達 各’口療劑之依序投藥咬 — 當途徑實現，該等適當途同時投樂可藉由任何適 脈内途徑、肌肉内、 (不限於)經口途徑、靜 療卹y Μ及經由黏膜組織直接吸收。該等治 療片丨]可猎由相同狳怀 選組合中之第-、Λ 同途徑投與。舉例而言，所 中…/ 劑可藉由靜脈内注射投與，而該組合 ” 。療劑可經口投與。或者，舉例而言，所有户療 治療劑之順序嚴^ 由靜脈内注射投與。投與 貝斤嚴袼而言並非關鍵。 ”組合療法，丨涵蓋谁丰扣社 法⑼如手術或二一:、與其他生物活性成分及非藥物療 組合療法進一 /包二二投與如上所述之治療劑。在 適當的時間進行，只要可由治療劑與非藥物治療組 舍Λ· ± a乍用達成有盈效應。舉例而言，在適當情況下， 虽㈣將非藥物治療自投與治療劑移除大概數曰或甚至數 126810.doc -57- 200836748 週時，仍可達成有益效應。 二文中所述之化合物與其他藥理活性劑可同時、 投與患者。應瞭解’當使用組合時，本文中所述之腺 苷類似化合物與其他藥理活 " ^ ^ 沁了處於冋一醫藥學上可接 又之载劑中且因此可同時 搔 殺蘿^丨^ ^仅，、其可處於同時服用之獨立 _柰載悧（諸如習知經口劑型）中。 骗丨、/聰a ^ 竹σσ組合包括將化合 物以獨立劑型提供且依序

本文中所述之化合物可以裎徂 k供最佳醫樂功效之劑量投與 二需要：患者(動物及人類)。應瞭解，用於任何特定應 用所茜之劑量將因患者而異，不僅依據所選敎化合㈣ 組合物’而且依據投藥途徑、所治療病狀之性質、患者之 年齡及狀況、其次患者依循之同時期之藥物治療或特殊飲 食及熟習此項技術者應瞭解之其他因t，其中適當劑量最 終由主診醫師裁定。 本文中所述之化合物可以每日約G G1至約丨⑽毫克範圍 :之劑量水準投與患者。如本文中所使用，術語"單位劑 量”或”單位給藥量"係指含有經計算可產生所要治療功效 之預疋1之本文中所述化合物的實體離散單元。待投與之 給藥量可減者之身體特冑、患者症肖大之嚴重程度及投與 藥物所用之方式而變。給定患者之特定劑量通常由主治醫 師之判斷確定。亦應注意，本發明化合物可以持續釋放 型、控制释放型及延遲釋放型調配物使用，該等調配物形 式亦為一般技術者所熟知。 本文中所述組合物之每日劑量亦可變化。該等每日劑量 126810.doc -58- 200836748 範圍可為例如約0·001毫克/曰至約50毫克/曰、約0.01亳克/ 曰至約25毫克/曰、約〇」毫克/曰至約12毫克/曰、約〇1毫 克/曰至約8毫克/曰、約oj毫克/曰至約4毫克/曰及約〇1毫 克/日至約2毫克/日之本文中所述之至少一種肽或化合物。 對於呼吸病症之治療，可使用約ΙΟ-7 Μ至約ίο·1 μ、較 佳105至10·3 Μ之濃度水準或約丨“⑽mg之劑量。對於眼 用及鼻買用途，可使用〇」至1〇〇%之濃度。可與載劑物質 組合以製備單一劑型之活性成分的量將視所治療主體及特 疋投藥方式而變。然而應瞭解，用於任何特定患者之特定 劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括特定化合物之 /舌I*生、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時 間、投藥途徑，及吸收、分布、新陳代謝及排泄之速率| 組合中所用之藥物，及經歷治療之特定疾病之類型及嚴重 程度。

對於陰道内投藥，料劑可如此項技術巾所已知加以調 配以便可直接施用於陰道區域。主要適於陰道施用之形式 採用例如以下形式：乳狀物、凝膠、分散液、微乳液：稠 :至較高或較低程度之洗劑、浸潰塾、軟膏、氣溶膠調配 物（例如㈣㈣發泡體）、乳膏、膏劑、料、噴霧叫及 乳溶膠。或者，組合物可調配為黏性聚合物(諸如聚丙烯 酸酯或丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物）之部分。 本發明之組合物及組合療法可與多種/藥賦形劑組合投 與，該等賦形劑包括如本文中所述 膠囊調配物。 %疋刺、載劑及/或 126810.doc -59- 200836748 本發明之水性組合物包含溶於或分散於醫藥學上可接為 之載劑或水性介質中之有效量之活性化合物。 又 ”醫藥學上或藥理學上可接受”包括當視需要投與動物或 人類時不產生不利、過敏或其他不當反應的分子實體及缒 合物。"醫藥學上可接受之载劑，，包括任何及所有溶劑、： 散介質、塗料、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑 及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途二 此項技術中所熟知。除非任何f知介f或藥劑與活性成八 不相容’否則可預期其在治療性組合物中之用^亦可： 補充活性成分併入組合物中。 、 對於人類投藥，製劑應滿足如舰生物學標準部㈣A 〇ff1Ce of Biologies standard)所要求之無菌性致熱性一 般安全性及純度標準。 本發明醫藥組合物可以含有作為活性成分之本文中所述 之一或多種化合物與適於外部、經腸或非經腸施用之有機 或無機載劑或賦形劑之混合物的醫藥製劑形式（例如呈固 體、半固體或液體形式）使用。活性成分可與例如用於錠 劑、顆粒、膠t、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何盆他 適用形式的醫藥學上可接受之常用無毒載劑混配。可使用 之載劑為水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖 醇、澱粉糊 '三石夕酸鎂、滑石粉、玉米澱粉、角蛋白、膠 體二氧化梦、馬鈴薯澱粉、尿素及其他適用於製造製劑: 呈固體'半固體或液體形式的載劑，且此外可使用助劑、 穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。活性客體化合物可以足 126810.doc -60- 200836748 =疾病之過程或狀態產生所要效應之量包括於醫藥組合 對於固體組合物(諸如錠劑)之製備，將主要活性成分盥 W樂載劑（例如習知製錠成分，諸如玉米殿粉、乳糖、 糖、山梨糖醇、滑石扒 庶 樹膠）及其他醫雖絲$罢卞丨、丐或 (例如水)混合，以形成含有本發明 化&物或其醫藥學上可接主 又之無f鹽之均質混合物的固I# ==Γ當稱該等預調配組合物為均質時，其意謂 :=τ分散於整個組合物中，以便組合物可易“ = 效的單位劑型，諸如旋劑、丸劑及膠囊。接著 將此固體預調配組合物 展按者 活性成八^、+、 有1至約500 mg本發明 /古f生成刀的上述_刑 g ,t -Τ Λ-- 、 背丨里。该新穎組合物之鍵劑或 # ^ 八方式化配以棱供具有延長作用之優 點的劑型。舉例而t，於兔丨j 釦劑或丸劑可包含内層劑量及外層 劑Ϊ，後者呈覆芸私义土， θ 覆揽於别者上之包膜形式。兩種組分可由用 於阻止在胃中崩解且容 延遲釋放之腸衣層分隔。心物Γ整傳入十二指腸内或 衣：該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲朦、：： 烷醇及乙酸纖維素之物質之混合物。 口投藥或注射投藥之可併有本發明組合物之液體 ^式包括水溶液、經適當調味之糖衆、水性或油性懸浮液 二具有可接受之油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生 油）之乳液或具有適於靜脈内使用之增溶劑或乳化劑之乳 液’以及馳劑及麵々，較— 、醫樂媒劑。適用於水性懸浮液之分散 126810.doc -61 - 200836748 劑或懸浮劑包括合成膠及天歸，諸如黃蓍膠、阿拉伯 膠、褐藻酸鹽、葡聚糖、叛甲基纖維素納、甲基纖維素、 聚乙烯ϋ比咯啶酮或明膠。 適於吸入或吹入之組合物包括處於醫藥學上可接受之水 性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉 ，。液體或固體組合物可含有如上所述之適當的醫藥學上 I接受之賦形劑。組合物較佳藉由經口途徑或經鼻啤吸途 又與Μ達成局部或全身性效應。可藉由使用惰性氣體將 處於醫藥學上可接受之無菌溶劑中之組合物霧化。霧 化溶液可自噴霧裝置直接呼吸，或可將喷霧裝置與面罩、 塞條或間歇性正壓呼吸機附接。溶液、懸浮液或粉末組合 物可自以適當方式傳遞調配物之裝置中、較佳經口或經鼻 投與。 對於治療上述臨床病狀及疾病，本文中所述之化合物可 以3有f藥學上可接受之習知無毒載劑、佐劑及媒劑之單 φ位剤里调配物、經口、局部、非經腸、藉由吸入喷霧劑或 經直腸投與。如本文中所使用之術語非經腸包括皮下注 射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸液技術。 热習此項技術者根據本揭示内容將獲知含有本文中所述 之組合物或活性組分或成分之水性組合物之製備。通常， 該等組合物可製備為可注射劑（液體溶液或懸浮液）；亦可 製備為適用於在注射之前添加液體以製成溶液或懸浮液的 固體形式；且該等製劑亦可經乳化。 適於可注射使用之醫藥形式包括：無菌水溶液或分散 126810.doc -62· 200836748 液；包括芝麻油、花生油式 由$丙二醇水溶液的調配物；及用 於臨時製備無菌可注射溶谅 ▲、 町，奋夜或分散液的無菌粉末。在所有 '下4 $式必須無菌且必須為流體以便易於注射。豈 ΐ製造及儲存條件下必須穩m須防止微生物（諸如細 菌及真菌）之污染作用。 呈游離驗或藥理學上可垃、·〇 、 子 j接文之鹽形式之活性化合物之溶 液可於與界面活性劑（諸‘ ^ (省如搜丙基纖維素）適當混合之水中 製備亦可於甘油、液體聚乙二醇及其混合物及油中製備 刀散液。在-般儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑 以防止微生物生長。 預期本文中所述之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽之形 式。醫藥學上可接受之鹽包括與無機酸或有機酸所形成之 -文加成I名等無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硼酸、磷 酸、硫酸或磷酸，該等有機酸諸如乙酸、草酸、酒石酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、捧樣酸、丁二酸、甲石黃酸、爲 桃I 丁一 I、笨曱酸、抗壞血酸、甲烧石黃酸、α_酮基戊 二酸、（X-甘油麟酸、葡肖糖小碟酸及其類似物。與游離羧 基形成之鹽亦可衍生自無機鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化 斜、氫氧化銨、氫氧化飼、氫氧化鎭或氫氧化鐵；及有機 鹼’諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、f魯卡因(procai叫 及其類似鹼。醫藥學上可接受之鹽之其他實例包括本發明 化合物之四級衍生物，諸如經化合物1冴季銨化之化合 物，其中Rx為Cw烷基、苯基_Ci_6烷基或7環烷基，且τ 為對應於酸之陰離子的基團。Rx之適當實例包括曱基、乙 126810.doc -63- 200836748 基及正丙基及異丙基；及节基及苯乙基。丁之適當實例包 括ό基命j如氯基、溴基或蛾基。然而醫藥學上可接受之 鹽之其他實例亦包括内鹽’諸如Ν·氧化物。本發明涵蓋本 文中所述化合物之醫藥學上可接受之鹽，諸如(但不限… 驗金屬鹽’諸如納鹽或鉀鹽；驗土金屬鹽，諸如镁鹽或每 皿，錳疏，或銨鹽或四烷基銨鹽，亦即Ν 里 炫幻。醫藥學上可接受之鹽具有親本化合物：所要為生： 活性。在-較佳情況下，醫藥學上可接受之鹽不具有實質 上的不當毒理學效應。本發明之鹽涵蓋可含有單—陽離子 或混合陽離子之單陽離子、雙陽離子、三陽離子及四陽離 子。 本發明之治療性或藥理性組合物—般包含溶於或分散於 醫藥學上可接受之介質中之有效量之組合療法組分。醫筚 學上可接受之介質或載劑包括任何及所有溶劑、分散介 質、包衣料、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及 其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途已為 此項技術中所熟知。補充性活性成分亦可併人本發明之治 療性組合物中。 熟習此項技術者根據本揭示内容可獲知醫藥組合物或藥 理組合物之製備。通常’該等，且合物可製備為可注射劑 (液體溶液或懸浮液適合在注射之前溶解或懸浮於液體 中之固體形式·’錠劑或其他適於經口投藥之賴；限時釋 放膠囊；或當前所使用之任何其他形式，包括乳膏、洗 劑、漱口劑、吸入劑及其類似形式。 126810.doc -64 - 200836748 無菌可注射溶液可如下製備：將活性化合物以所需量併 入視需要具有以上列舉之多種其他成分之適當溶劑；里繼 而過濾'滅菌。通常，分散液可如下製備：將多種無菌活性 成分併入含有基本分散介質及所需以上列舉之彼等其他成 分的無菌媒劑中。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末 之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及柬乾技術，該=技 術由經預先無菌過濾之溶液產生活性成分與任何其他所 成分之粉末。 亦涵蓋用於直接注射之更濃或高度濃縮溶液之製備，其 中預想使用DMS0作為溶劑以形成極其快速之渗透，從= 將高濃度活性劑傳遞至小區域内。 調配後，將溶液以與劑量f周配物才目m式且以諸如治 療上有效之里投與。調配物易於以多種劑型（諸如上述可 注射溶液之類型）投與，但亦可使用藥物釋放膠囊及其類 似劑型。 •，對於以水溶液（例如）非經腸投藥，必要時溶液應經適當 緩衝且首先用足里鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑具有等張 性。該等特定水溶液尤其適於靜脈内、肌肉内、皮下及腹 膜内投藥。就此而言，熟習此項技術者根據本揭示内容可 獲知可使用之無菌水性介質。 除經調配以便非經腸投藥（諸如靜脈内或肌肉内注射）之 化合物外，其他醫藥學上可接受之形式包括（例如）適於經 口投藥之錠劑或其他固體；脂質體調配物；限時釋放膠 囊；及當前所使用之其他任何形式，包括乳膏劑。 126810.doc •65- 200836748 /卜科醫師、内科醫師或護理卫作人員使用無菌調配物 "基於鹽水之洗液）清潔手術現場之特定表面亦特別適 用。本發明之治療性調配物亦可以漱口劑形式 菌試劑一起復配。 〃 4，吸入劑形式。本發明之治療性調配物亦可以諸如 乳貧劑及洗劑之適於局部投藥之形式製備。 〜用於該溶液中之防腐劑包括氣化笨甲烴銨、氣化苄乙氧 φ銨、虱丁醇、硫柳汞及其類似物。適當緩衝劑包括呈足以 使PH值維持在約pH 6與pH 8之間且較佳維持在約7與 PH 7.5之間之量的硼酸、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、硼酸鈉及 蝴酸鉀、碳酸鈉及碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸二氫鈉及其類似 物。適當張力劑為葡聚糖40、葡聚糖7〇、右旋糖、甘油、 氯化鉀、丙二醇、氣化鈉及其類似物，以使得眼用溶液中 之氣化鈉當量在0.9加或減〇.2%之範圍内。適當抗氧化劑 及穩定劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫 φ脲及其類似物。適當濕潤劑及澄清劑包括聚山梨醇酯80、 聚山梨醇酯20、泊洛沙姆282(p〇l〇xamer 282)及泰洛沙泊 (tyloxapol)。適當增黏劑包括葡聚糖4〇、葡聚糖7〇、明 膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羊毛脂、 甲基纖維素、石蠟脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯。比咯 啶酮、羧甲基纖維素及其類似物。 調配後’治療劑可以與劑量調配物相容之方式且以諸如 藥理學上有效之量投與。調配物易於以多種劑型（諸如上 述可注射溶液類型）投與，但亦可使用藥物釋放膠囊及其 126810.d〇c •66- 200836748 類似劑型。 在本上下文中，待投與之活性成分之量及组合物之體積 ，待治療之主體動物而定。投藥所需之活性化合物之準確 置視執業醫師之判斷而定且因各個體而異。 通常使用分散活性化合物所需之最小體積之組合物。適 2的投藥方案亦可變化，但通常為初始投與化合物且監測 、:果，且接著以其他間隔時間給與其他控制劑量。舉例而 。對於非經腸投藥’製備經適當緩且必 性之水溶液且用於靜脈内、肌肉内、皮下或甚至2 = 樂。可將一個劑量溶於i ml等張性Na_液中且添加至 咖⑹次表皮鬆懈流體中或在所提出之輸液部位處注射 (:見例如及咖·〜户⑽心^，第15版， 第1〇35-1〇38頁及第 1570_158〇頁）。 在某些實施例中，活性化合物可經口投與。涵蓋對消化 酶之蛋，質水解作用通常具有抗性或已呈現抗性之藥劑。 ^。等化口物包括經化學設計或修飾之藥劑；右旋肽； ㈣中之肽及脂質體調配物以避免肽酶及脂 酶降解。 一載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙 、醇及液體聚乙：醇及其類似物）、其適當混合物及植物 油的命劑或分散介f。適當流動性例如可藉由使用包衣料 (諸如卵磷脂）、維持所需粒徑（在分散液之情況下）及使用 界面活性劑來維持。防止微生物之作用可藉由多種抗菌劑 及抗真菌劑（例如對經基苯甲酸醋、氯丁醇、苯齡、山梨 126810.doc -67- 200836748 酸、硫柳呆及其類似物 ^ ER )建成。在很多情況下，較#勺& 寺張劑，例如糖或紊 权仏包括 由在組合物中使二=注射組合物之延長吸收可藉 達成。 遲吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來 適於其他投荦

_ ^ 八之其他調配物包括栓劑。對於4入W 吕’傳統黏合南丨另香卞丨 ；王背J而 ^ 载背可包括例如聚烧二醇戋甘、法-献 該等栓劑可由含有〇 醉次甘油二酯； 成分的混合物形成。. 、較佳1%-2%範圍内之活性 糖二二配物包括常用賦形劑’諸如醫藥級甘露糖醇、乳 1:二二：鎂、糖精納、纖維素、碳酸鎂及其類似 …&物採用溶液、懸浮液、錠劑 持續釋放型，調配物或散劑之形式。 膠囊、 在某些確定之實施例中’經口醫藥組合物包含惰性稀釋 二：了及收可食用載劑，或其可包封於硬殼或軟殼 ，中’或其可壓製成錠劑，或其可直接併人膳食之食物 中。對於經口治瘁性将銥二丄 又柰而吕，活性化合物可併有賦形劑 且以可攝入鍵劑、經頰錠劑、口含錠、膠囊、醜劑、縣浮 液、糖聚、糯米紙囊劑及其類似形式之形式使用。該等电 合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。該等組合物及 製劑之百分比當然可變仆曰丨、，w ▲ 田、』I化且以早位劑型之重量計可方便地 介於約2重量％至約75重量％之間或較佳介於約25重量％, 重量％之間。該等治療適用組合物中活性化合物之量應為 可獲得適當給藥量之量。 錠劑、口含錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下各 126810.doc -68- 200836748

判“’，啫如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠; 資:、’ ί如鱗酸二約；崩解劑，諸如玉米殺粉、馬龄薯 :…褐澡酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；且可 味劑，諸如薦糖、乳糖或糖精，或調味劑，諸如胡 '”何、冬青油或櫻桃調料。當單位劑型為膠囊時 ί有上述類型之物質外，亦可含有液體載劑。多種其他： 貝可以包衣料形式存在或存在以便以其他方式㈣單位劑 型之實體形式。舉例而言’錠劑、丸劑或勝囊可用蟲膠、 糖或，者包衣。馳劑之糖漿可含有活性化合物、作為甜味 劑之蔗糖、作為防腐狀對㈣苯甲酸甲自旨及㈣基苯甲 酸丙醋、染料及調味料，諸如櫻桃或橙調味料。 本發明亦㈣地提供供消費者❹之套組。該等套組包 括適當劑型（諸如上述彼等劑型）及描述該等劑型之使用方 法的說明書。說明書指導消費者或醫務人員根據熟習此項 技術者已知之投藥方式投與該劑型。該等套組有利地經封 裝且以單個或多個套組單元出售。 由於本發明具有關於用可單獨投與之活性成分之組合治 療本文中所述之疾病/病狀之態冑，因此本發明亦係關於 將獨立醫藥組合物以套組形式組合。該套組包含兩種獨立 醫藥組合物：本文中所述之料類似化合物及如上所述之 第二藥劑。該套組包含—容器（例如分開之瓶或分開之箱 袋）。該套組通常包含對投與獨立組分之指導。當獨立組 分較佳以不同劑型投與（例如經口及非經腸）、以不同給藥 間隔時間投與或處方醫師欲對組合中之個別組分進行滴定 126810.doc -69- 200836748 時，該套組形式尤其有利。 〇套、、且之貝例為所謂的發泡包裝。發泡包裝已為包事 業所熟知且正廣泛用於醫藥單位劑型（錠劑、膠囊及其類 似劑型）之封裝。發泡包裝通常由覆有較佳為透明塑料材 料之名之相對硬材料薄片組成。在封裝過程中，在該塑 料V自中形成凹部。該等凹部具有待填充之錠劑或膠囊之尺 寸及形狀。接下來，將該等鍵劑或膠囊置放於該等凹部中

將該相對較硬材料之薄片在相對於凹部形成方向之箱 面、抵向該塑料箔而密封。因此，該等錠劑或膠囊即宓封 於介於該塑料箱與該薄片之間的凹部中。較佳地，該；片 立又係使其可藉由對凹部手動施壓（由此在該薄片中之 凹部位置處形成開口 )而將錠劑或膠囊自發泡包裝中移 除。接著可經由該開口而移除該錠劑或膠囊。 上可肖b而要提供記憶辅助物，例如呈錠劑或膠囊旁 之編號形式，其中該等編 y 劑或膠囊之日期^ 中應攝取所指定鍵 之日曆，例如如下，，第一週· 曰 卞片上 、闺· θ 砑.生期一、星期二…等；第二 週·生期一、星期二 望π 、 ，一...專。記憶輔助物之其他變化形式 應可輕易明瞭。”每曰劑量, 錠劑或膠囊或若干丸物：為待於“曰期服用的單個 …广右干丸^或膠囊。此外，第-化合物之每曰 — 飞聆曩組成，而第二化合物之每日劑量 J由右干錠劑或膠囊組成， 反應出此點。 且反之亦然。記憶輔助物應可 本文 令所述之化合物 之製備方法在 以下合成流程中說 1268l0.doc 200836748 明 制 合 備 。以下流程係為說明本發明之目的而 本發明之料或精#。關於化合物@非用於限 物可詩本發明且可獲自商業多種ArXH化 。預期X可為諸如氧或氮之雜原子。…獻程序製 流程1

$na4 ArXH ™——

nh3

P〇Cb“HNBii3>2H2P2〇7

^ O 〇 〇 X' η/Λη OH 0H OH

H 流程2

咪唑，2,2’.二硫吡啶，P(Ph)3 DMF, RT, 2 h

流程3

磷酸三甲酯 > POCI3( D°Ct4.5h

OH ATP-咪口坐 MnCl》HjO, pH 7·0 m*.隔夜

126810.doc -71 - 200836748

流程4

HO

NH ίΓ 〇 g ft " .〇八〇个。个。个〇个< /~\ 〇H OH OH OH

HO OH 實例 藉由參考以下實例更易理解現正一般性描述之本發明， 所包括之邊等實例僅用於說明本發明之某些態樣及實施例 之目的而不希望限制本發明。 化學試劑及一般方法： 所有化學試劑係購自Sigma-Aldrich，除非另有說明。 離子交換層析： 將粗產物溶於500 mL水中。將溶液之pH值調節至75， 且施加於Q瓊脂糖速流管柱（Q Sepharose Fast fl〇w c〇lmnn)(500x25，柱床體積240 mL)中，且使用50 mM碳酸 氫三乙基銨（TEAB)(pH 8.0)至 2 Μ ΤΕΑΒ(ΡΗ 8·〇)之梯度（94 伤溶離伤，各20 mL)溶離。彙集含有產物之溶離份且蒸發 至乾燥。將過量緩衝劑藉由與5〇 mL甲醇一起蒸發（4次）來 126810.doc -72- 200836748 移除。殘餘物藉由製備型hplc層析純化。 製備型逆相（RP)HPLC層析： 將經離子交換純化之產物溶於2 mL水中，施加於 PRONTOSIL 管柱（120-5-C18-AQ，5 μηι，25〇 χ 2〇)中且以 60分鐘内100% 〇·1 Μ乙酸三乙基銨（ρΗ 7.0)至3 0% 〇_1 Μ乙 酸三乙基銨（pH 7.0)/70%乙腈之梯度、15 mL/min流速溶 離。彙集含有產物之溶離份且蒸發至乾燥。將過量緩衝劑 藉由與50 mL水一起蒸發（4次）來移除。 鈉鹽之製備： 製備型HPLC之後’將核苷酸之三乙基銨鹽溶於1 mL至3 mL甲醇中。將溶液用於丙酮中之1 μ NaC104(l mL)處理。 添加丙酮（20 mL)且將所得固體過濾且在真空中乾燥。 實例1 製備焦磷酸三-(正丁基）_錢： 將二磷酸四鈉十水合物（2.23 g，5 mmol)溶於水（50 mL) 中’且將溶液施加於呈吡錠形式之Dowex 50WX8(100 mL) 之管柱中，且將管柱用300 mL·水-甲醇（1:1)洗滌。將洗出 液直接滴入二正丁基胺（2 38 mL，10 mmol)於曱醇中之經 冷伸（冰水）且經攪拌之溶液中。將溶液蒸發至乾燥且經由 油泵、與甲醇且最後與無水DMF(30 mL)—起蒸發兩次。 實例2 製備扣甲氧基苯基（三-0-乙醯基-<x，p-D-呋喃核糖苷）

126810.doc -73- 200836748 將1，2,3,5-四-Ο-乙醯基-β-D-吱喃核糖（2.2 g，7 mmol)於 CH2C12(30 mL)中之溶液在 〇°c 下用於 3 mL ch2C12*2 SnCl4(850 pL，7 mmol)處理。15分鐘後，添加經乾燥之4_ 甲氧基苯酚（1 g，8 mmol)，且將懸浮液於超音波浴中處理 約1分鐘直至混合物變為均質為止。接著將混合物在〇〇c下 攪拌10分鐘。移除冷卻浴且讓溶液歷經4〇分鐘達到室溫。 再繼續擾拌1小時。將反應混合物傾入NaHCO3(40 mL， 〇°C)飽和溶液中且用CHC13(2x50 mL)萃取。將組合之有機 萃取物（白色乳液）與乙醇（3 X 1 〇〇 mL) —起共同蒸發至乾 燥。將黃色殘餘物懸浮於CHCh中且施加於矽膠管柱中。 用（：沉13也0則弟度（98:2至90:10)溶離且蒸發適當溶離份， 得到呈黃色油狀之標題化合物之變旋異構混合物（丨.丨g， 2.9 mmol，41%)。 實例3 製備4-甲氧基苯基_p-D_呋喃核糖苷

將4-甲氧基苯基（三乙醯基-a，j3_D_呋喃核糖苷）〇 g， 2·65 mmol)溶於20 mL甲醇中且用NH3(25%，5 mL)水溶液 處理。在室溫下24小時後，將溶液與水（2x50 mL)及乙醇 (2x50 mL)—起共同蒸發。將所得黃色油溶於2〇 mL甲笨_ 甲醇（4:1)中且施加於矽膠管柱中且將產物用甲苯-曱醇 (4:1)溶離。蒸發產物溶離份，得到呈白色固體狀之心甲氧 126810.doc -74- 200836748 基笨基-〇1，0-〇-呋喃核糖苷（51〇11^)。此物質在經丁1^(：分析 時呈現為單點。將α及β變旋異構體藉由製備型Rp — HPLC分 離且得到380 mg(l .48 mmol，560/〇)4 -甲氧基苯基_p_D•吱喃 核糖苷及95 mg(0.37 mmol)4-甲氧基苯基-a-D_呋喃核糖 苷。MS (ESI): m/z 279·2 (M+23)+。 實例4 製備4 -曱氧基苯基_p_D-e夫喊核糖芽-5’-單麟酸醋

HO 〇M 將4-甲氧基苯基夫喃核糖苷（890 mg，3.47 mmol) 在氬氣氛下溶於1 8 mL磷酸三曱酯中。將溶液冷卻至， 且10分鐘後小心添加412 μΕ(4·52 mmol)氧氣化磷。4.5小 時後，歷經10分鐘在真空中移除過量P〇Cl3。將初始所形 成之二氯磷酸鹽中間物之殘餘溶液藉由在〇。〇下添加3〇 之1 Μ碳酸氫三乙基銨緩衝液（ρΗ 7.5)來中止。藉由離子交 換層析純化，得到呈三乙基銨鹽形式之標題產物（〇.8 mmol，24%)，其無需進一步純化便可隨後用於下一步驟 中。MS (ES) m/z 335 〇 實例5 製備4-甲氧基苯基-p-D-呋喃核糖苷·5，_三磷酸酯（化合物

HO OH 126810.doc •75- 200836748 方法A : 將4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5，-單磷酸三乙基銨鹽 (0.8 mmol)溶於曱醇（20 mL)中且用三正丁基胺（850 μΐ^， 2.4 mmol)處理。將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶於曱醇中 且再蒸發兩次。隨後，使用油泵、用無水DMF( 15 mL)重 複此程序三次。將殘餘物溶於12 mL無水DMF中，且接著 添加N，N’-羰基二咪唑（CDI)(1.3 g，8 mmol)，且將混合物 在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加無水甲醇（526 μί，13 ® mmol)使過量CDI降解後，添加於無水DMF(10 mL)中之焦 磷酸三正丁基銨鹽（5 ·5 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪 拌且藉由HPLC監測反應進度。4天後，將反應混合物稀釋 至2000 mL，且將pH值調節至7.5。藉由離子交換層析純 化，得到呈三乙基銨鹽形式之標題產物，其隨後以其鈉鹽 形式（180 mg，0.32 mmo卜 40%)沈澱。MS (ES): m/z 495 [M-H]% 598 [M+C6H15N]+。 方法B : 將4 -甲氧基苯基- 17南核糖苦（0.258 g’ 1.0 mmol)在 氬氣氛下溶於5 mL磷酸三甲酯中。將溶液冷卻至0°C且添 加0.4 mL之2,6-二甲基吡啶。10分鐘後，小心添加0.2 mL(2.2 mmol)氧氯化填。1小時後，歷經10分鐘在真空中 移除過量P0C13。接著將二氯磷酸鹽中間物之殘餘溶液用 焦磷酸三（正丁基）銨（5 mL，5 mmol)於DMF中之新製備1 Μ溶液處理。2分鐘後，藉由添加50 mL之0.25 Μ碳酸氫三 乙基銨緩衝液（pH 7.5)中止反應。藉由離子交換層析純 126810.doc -76- 200836748 化，得到呈三乙基銨鹽形式之粗產物（1 34 mg)，隨後將其 藉由RP HPLC純化且以其鈉鹽形式（55 mg，〇 〇9 mm〇1， 9.8%)沈澱。4 NMR (D20): δ 7·10 (d，2H)，6.95(d，2H)， 5.55 (s，1H)，4.50 (m，1H)，4.35 (m，1H)，4.25 (m，1H)， 4.05-4.20 (m，2H)，3.80 (s，3H); MS (ESI): m/z 495.4(M+， 負離子模式）。 實例6 製備腺苷_5’_咪唑磷酸酯

OH

HO OH

將腺苷-5’-單磷酸酯（6 mm〇1)溶於甲醇與水之混合物 (100 mL)中，且用三正丁基胺（72mL，3〇瓜㈤心）處理所得 溶液。將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶於甲醇中且再蒸發 兩次。隨後，使用油泵、用無mL)重複此程序 兩次。將殘餘物溶於30 mL無水DMF中且接著添加咪唑 (4.1 g，60 mmol)、2,2匕二硫吡啶（1〇 6 g，48 _叫及三苯 基膦（12.6 g，48 mm〇l)。將溶液在室溫下攪拌2小時。接 著將其用於丙酮（30 mL)中之i M高氯酸鈉溶液（1〇❿“處 理。獲得呈白色沈澱物狀之腺苷_5，-咪唑磷酸酯之鈉鹽， 將其藉由離心收集，用丙酮(5x3〇 mL)洗》條，且接著在乾 燥器中乾燥。該產物（2·25 g，5·3 mm〇b 88%)無需進一步 純化便可用於下一步驟。 / 126810.doc -77- 200836748 實例7 製備腺苷-5，-咪唑三填酸酯

將腺音-5’-三石粦酸鈉鹽（18.1 mmol)溶於水（40 mL)中。將 所得溶液施加於呈其吡錠形式之Dowex 50WX8(200 mL)管 泰柱中’且用水-甲醇混合物（1:1，5〇〇 mL)溶離。將溶離液 直接逐滴添加至三正丁基胺（37.7 mL，158·4 mm〇l)K100 mL甲醇中之經冷卻（冰水）且經攪拌之溶液中。將溶液蒸發 至乾燥且使用油泵、用甲醇並最後用無水DMF(200 mL)再 蒸發兩次。將殘餘物溶於200 mL無水DMF中，且接著添加 嗦嗤（12.2 g，180 mm〇i)、2,2，_ 二硫吡啶（3ΐ·6 g，144 mm〇1)及二苯基膦（37·7 g，144 mmol)。將溶液在室溫下擾 摔4小時且接著將其用1〇〇 mL之於丙酮（30 mL)中之1 Μ高 _氯^納溶液處理。獲得呈白色沈澱物狀之腺苷-5，-咪唑三 磷酸酯之鈉鹽，將其藉由離心收集，用丙酮（5x200 mL)洗 務’且接著在乾燥器中乾燥。該標題產物（1〇.5 g，17 4 mmol ’ 96°/〇)無需進一步純化便可用於下一步驟。 實例8

製備化合物B

126810.doc -78- 200836748 方法A : 將 MnCl2x2H20(688 mg，4·25 mm〇1)添加至甲氧基苯 基-β-D-呋喃核糖苷巧’-三磷酸鈉鹽（478 mg，〇·85 mm〇1)於 水（3 mL)中之溶液中。將所得溶液緩慢添加至腺苦彳，-咪 唑磷酸酯（1.8 g ’ 4.25 mmol)於〇·2 M N_乙基嗎啉hci緩衝 液（pH 7.0 ·，7 ml)中之溶液中。將懸浮液（pH 4 5)用2 M HC1小心地處理直至沈丨殿完全溶解（ρΗ 2·8)。將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜且接著將混合物用丨“維爾烯醇 攀（·_1)溶液處理直至懸浮液變得透明。隨後，用水將其 稀釋至2000 mL，將ΡΗ值調節至7 5且將溶液施加於離子交 換層析管柱中。組合含有產物的溶離份且分離呈三乙基銨 孤形式之私題產物（335 mg，〇·28 mmol，33%)，其無需進 步純化便可用於下一步驟。Ms (Es)所& 824 [M_H]-。 方法B : 將肛甲氧基苯基呋喃核糖苷_5，·單磷酸鈉鹽（2 61 鲁mm。”’合於水（3 mL)中且接著添加施⑶心出叩26㊁， U將所得〉谷液緩慢添加至腺苷-5，-咪唾三磷酸酯 (U g，7.8職〇1)於〇2 M N•乙基嗎啉⑽緩衝液（pH 7 〇 ; 7吨中之〆谷液中。將懸浮液（ΡΗ 4·5)用2 M HC1溶液小心 地=直至沈殿物幾乎完全溶解（ρΗ 2〇)。將反應混合物 在至/服下攪拌隔仗。接著將其用丨Μ維爾烯醇溶液處理直 至沿’予液變彳于透明。隨後用水將其稀釋至2000 mL且將ΡΗ 凋節至7·5。將所得溶液施加於離子交換層析管柱中。彙 集3有產物的溶離份且分離呈三乙基銨鹽形式之產物⑴6 126810.doc -79- 200836748 mg，0· 11 mmol，4%) ’其無需進一步純化便可下_步驟 MS (ES) m/z 824 [Μ-ΗΓ 0 實例9

製備化合物C

將呈其三乙基銨鹽形式之化合物B(335 mg，〇.28坑如 溶於曱醇（5 mL)中且用三正丁基胺（2 mL，8 4 mm m〇i)處 理。將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶於甲醇中且再 竹Q發兩 次。使用油泵、用無水DMF(20 mL)重複此程戽二a ™ ^式以 上。接著將殘餘物溶於12 mL無水DMF中且添加峨甲燒（5〇 mL，8 03 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將溶 劑蒸發至乾燥。將殘餘物溶於水（250 mL)中，且用i “碳 酸氫三乙基銨（pH 11·〇)將溶液pH值由1.2調節至7·5。藉由 離子交換層析純化，得到呈三乙基銨鹽形式之產物（1 〇5 mg，12.6%)及起始未甲基化化合物（24〇 mg)。隨後將產物 藉由RP HPLC純化且以其鈉鹽形式（32 mg，0.035 mmo卜 12.6%)沈殿。MS (ES): m/z 838 [M-H]·，941 [M+C6H15N] +， 1042 [M+2 x C6H15N]+。 實例10 製備1_曱基_腺苷單罐酸旨 126810.doc 200836748

NH

將腺皆5 -單碟酸納鹽（1〇 g，μ·?麗溶於水（5〇叫 中將所付/谷液施加於呈吡錠形式之Dowex 50WX8管柱 (200 mL)中。隨後，將管柱用6〇〇以水_甲醇（L」）洗務。 將洗出液直接收集於三正丁基胺（17·6紅，741匪川於 • f醇中之經攪拌之冷溶液中。將溶劑蒸發至乾燥，再溶於 甲醇中且再蒸發兩次。使用油泵、用無水dmf(7g〇叫重 複此耘序兩次以上。將殘餘物溶於7〇〇 mL無水dmF中。接 著添加碘曱烷（50 mL，803 mmol)且將反應混合物在室溫 下攪拌20小時。將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶於水 (1000 mL)中且用1 Μ碳酸氫三乙基鈹（pH i i ·〇)將溶液^^值 由1.2調節至7.5。藉由離子交換層析純化，得到呈鈉鹽形 式之產物（2.1 g，23%)，且其無需進一步純化便可用於下 _ 一步驟：MS (ES) m/z 362 [M+H] +，360 [M+Na]+。 實例11 製備1·曱基腺苷_5，_咪唑磷酸酯

將1_甲基-腺苷-5，-單磷酸鈉鹽（4 mmol)溶於水（5 mL) 126810.doc -81 - 200836748 中，將溶液施加於呈其吡錠形式之Dowex 50WX8(75 ml)管 柱中’且用水-甲醇混合物（1:1，15 〇 mL)溶離。將溶離液 以逐滴方式直接添加至三正丁基胺（2.38 mL，10 mmol)M 甲醇中之經冰冷卻、經攪拌之溶液中。將溶液蒸發至乾 燥，使用油泵、用甲醇且最後用無水DMF(30 mL)再蒸發 兩次。將殘餘物溶於25 mL無水DMF中，且接著添加咪唑 (2.45 g，36 mm〇1)、2,2，-二硫吡啶（7·9 g，36 mm〇1)及三苯 基膦（9.4 g，36 mmol)。將溶液在室溫下攪拌隔夜且接著 將其濃縮至10 mL。向此濃溶液中添加丙酮（5〇瓜丨）及於丙 酮（16 mL)中之！ M高氯酸鈉溶液。獲得呈白色沈澱物狀之 1-甲基腺苷-5L咪唑磷酸酯之鈉鹽（1·9 g，8〇%)，將其藉由 離心收集。將其用丙酮（3x5〇 mL)洗滌，在乾燥器中乾 燦’且無需進一步純化便可用於下一步驟。 實例12

製備化合物C、D及E

化合物c H0' "0H

HO OH

OH OH OH 〇H 化合物D

126810.doc -82- 200836748

NH 9 9 9 ,N、

OH HO jpy α .(°V'、〇,『、〇 个。个。

°\^ VJ OH OH 〇H

Wn r\Lj

化合物E 將 MnCl2x2H20(143 mg，0.89 mmol)及 0.2 Μ N-乙基嗎 啉HC1緩衝液（pH 7.0 ; 2 mL)添加至4-甲氧基苯基^一呋 喃核糖苷-5'-三磷酸鈉鹽（100 mg，〇 178 mm〇1)於水mL) 中之溶液中。用2 M NaOH溶液將反應混合物之pH值小心 •地由2.0調節至7·〇。將所得懸浮液添加至1-甲基腺苷_5，_咪 唑磷酸酯鈉鹽（1.2 g，2.7 mmol)中且在室溫下攪拌6天。接 著將反應混合物用1 Μ維爾烯醇溶液處理直至懸浮液變得 透明。卩通後’用水將其稀釋至2〇〇〇 mL，將pH值調節至7·5 且將溶液施加於離子交換層析管柱中。接著將所得粗產物 藉由RP HPLC純化且將含有產物的溶離份施加於具有碳酸 氫三乙基銨緩衝液的離子交換層析管柱中，以便經由Rp HPLC操作將乙酸二乙基銨緩衝鹽移除。產物以其納鹽形 鲁式沈殺。 化合物 C : (19 mg，0.022 mmol，12%) : i-NMR (D20): δ 3.59 (s，3Η，0-CH3)，3·65 (s，3Η，N1-CH3)，3·95·5·80(γπ， 10H，核糖），5·23 (s，1H，H-l”），5·95 (d，1H，Η·Γ)，6 65(d， 2H，芳族），6.75(d，2H，芳族），8.25(s，1H，雜環），8 45(s，

1H，雜環）；MS (ES): m/z 838 [M-H]\ 941 [M+C6H15N]+ 〇 化合物 D : (6.3 mg ’ 0.0069 mmol，3.8%) : b-NMR (D20):8 3.59 (s? 3H? 〇.CH3)? 3.65 (s? 3H? Nl-CHs), 3.95- 126810.doc -83 - 200836748 5.80(m，10H，核糖），5·23 (s，1H，HU 5.95 (d，1H，H-l’）， 6.65(d，2H，芳族），6.75(d，2H，芳族），8.25(s，’ 雜環）， 8.45(s，1H，雜環）；MS (ES): 838 [M-H]，941 [M+C6H15N]+。 化合物 E : (3·7 mg，0.0046 mmol，2.5%) : iH-NMR (D20): δ 2·90 (s，3H，N6-CH3)，3.59 (s，3H，〇-CH3)，3.95-5.80(m， l〇H，核糖），5·2〇 (s，1H，Η-Γ)，5.95 (d，1H，Η-Γ)，6.65(dd， 4H，芳族），8.2〇(s，m，雜環），8.45(s，1H，雜環）；MS (ES): w/z 758 [M-Η].，861 [M+C6H15N]+。 實例13 製備2-硝基苯乙酮腙 ·〇、，〇

將硝’基苯乙酮（12.28 g，0.074 mol)於乙醇（100 mL)中 φ 之溶液用水合肼（1 〇·24 g，〇·163 mol)及冰乙酸（4.2 mL， 〇·〇74 mol)處理，且將混合物在回流溫度下加熱3小時。接 著將溶劑在真空中蒸發。將殘餘物溶於三氣甲烷中且用水 萃取三次以移除過量水合肼。將有機層蒸發，得到產物 (11 g，0·0ό mol，81%) ’其無需進一步純化便可用於下一 步驟。 實例14

製備化合物F 126810.doc -84 - 200836748

將於15 mL乙醚中之2_硝基苯乙酮腙（62 7 ，〇.35 mmol)與活化Mn〇2(250 mg，2 88 mm〇1)一起在室溫下、在 黑暗中稅拌5分鐘。（此時起所有操作在黑暗中進行）。萨由 過濾移除Mn〇2，且將濾液添加至4·甲氧基笨基①-呋喃 核糖苷-5’-三磷酸三乙基銨鹽（25 mg，〇〇35 φ水中之經攪拌之溶液（PH 4·〇)中。將混合物在室溫下強力 攪拌且藉由分析型HPLC監測反應進度。19小時後，分離 水相，用乙醚（50 mL)洗滌兩次，且用水稀釋至25〇 mL。 接著用1 M NaOH將pH值調節至7.5且將溶液施加於離子交 換層析管柱中。隨後將含有產物的溶離份藉由Rp 層 析純化。產物以其鈉鹽形式（7 mg，〇 〇1 mm〇1，29%)沈 殿：W-NMR (D2〇): δ 1.35 (d5 3H) 3.55 (s，3H，-OCH3)， 3.80-3.95 (m，2H)，4·00 (m，1H)，4.1G (d，1H)，4.25 (m， Φ 1H)，5.35 (s，1H)，5·75 (m，1H)，6_70 (d，2H)，6.85 (d，2H)，

7·25 (t，1H)，7.55 (t，1H)，7.65 (m，1H)，7·8〇 (d，1H); MS (ES): m/z 644 [M-H]·，747 [M+C6H15N]+ 〇 實例15 製備（3R，4S，5R)-N-(3-氟苯基）-3,4-二經基_5_(經甲基）_n-甲 基四氫呋喃_2-甲醯胺

OH HO OH 126810.doc -85- 200836748 將（3尺，4以，5尺)-3,4-雙（苯甲醯氧基）_5_(笨甲醯氧基

混合物攪拌直至其完全溶解。向此透明溶液中添加2,2，_二 吡啶基二硫化物（L8 g，8 mm〇1)且將混合物在室溫下攪拌 2小時’其後添加3-氟甲基苯胺（〇·7 g，5·6麵〇1)，且 在室溫下持續攪拌16小時。將溶劑蒸發至乾燥，將殘餘物 溶於氯仿（150 ml)中，將溶液用（M M Na〇H溶液（l〇〇 mL) 洗滌兩次，用0·2 M HC1溶液（100 mL)洗滌兩次，用飽和 NaHC03溶液（1〇〇 mL)洗滌一次，且接著經由Na2S〇4乾 燥。將溶液蒸發至乾燥且將殘餘物再溶於甲醇_氨（7 M溶 液，250 mL)中。將溶液在室溫下攪拌16小時且蒸發至乾 综使用氣仿-甲醉（3 · 1)之混合物將粗產物藉由碎膠層析 純化且將適當溶離份蒸發’得到呈無色油狀之標題化合物 (0.5 g » 1.7 mmol ^ 42%) ： MS (ES) m/z 308 [M+Na] + , 284 [M-H]、 實例16 製備（(2R，3S，4R)-5-((3_氟苯基）（甲基）胺曱醯基）_3,‘二經 基四氫呋喃-2-基）甲基三磷酸（化合物G)

將（3R，4S，5R)-N-(3 _ 氟苯基）·3,4-二經基- 5-(經曱基甲 126810.doc -86- 200836748 基四氫呋喃-2-甲醯胺（N-(2,5-脫水-D-阿洛糖醯基）氟_N-甲基苯胺，〇·27 g，0.9 mmol)在氬氣氛下溶於5 mL磷酸三 甲酯十。將溶液冷卻至0°C且添加0.4 mL之2,6-二甲基α比 啶。10分鐘後，小心地添加0·15 mL(1.7 mmol)氧氣化鱗。 1小時後，歷經10分鐘在真空中移除過量p〇Ci3。接著將初 始所形成之二氣磷酸鹽中間物之殘餘溶液用焦磷酸三（正 丁基）銨（4.5 mL，4·5 mmol)於DMF中之新製備溶液處理。 2分鐘後’藉由添加50 mL之0·25 Μ碳酸氫三乙基銨緩衝液 (pH 7.5)中止反應。藉由離子交換層析純化，得到呈三乙 基銨鹽形式之粗產物（134 mg)，隨後將其藉由Rp HpLC純 化且其以其納鹽形式（120 mg，0.2 mmol，22%)沈殿：111_ NMR (D20): δ 3.27 (s，3H，N-CH3)，3.93-4.25 (br，m，4H， H-3，H-4，H-5’，H_5”），4.31(t，lH，H-2，），4.37(d，lH，H- 1，），7.20(br，m，3H’ 芳族），7.50(m，1H，芳族）；MS (ES) m/z 524 [Μ-ΗΓ。 實例17 製備（3R,4S,5R)-3,4·一經基經甲基）-N_(3-甲氧基苯基）_ N-甲基四氫呋喃-2-曱醯胺

將（311，411，5尺)-3,4-雙（苯甲醯氧基）_5-(苯甲醯氧基甲基） 四氫呋喃-2-曱酸（3,4,6-三-0-苯甲醯基-2,5-脫水_D_阿洛糖 126810.doc -87· 200836748 酸’ 2 g，4 mmol)在氬氣氛下溶於無水THF(40 mL)中。接 著添加三苯基膦（2.1 g，8 mmol)，且攪拌所得混合物直至 其完全溶解。隨後將2,2，-二吡啶基二硫化物〇8 g，8 mmol)添加至反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小 日T ’其後添加3-曱氧基-N-甲基苯胺（0.7 g，5.6 mmol)且在 室溫下持續攪拌1 6小時。將溶劑蒸發至乾燥，將殘餘物溶 於氯仿（150 ml)中，將溶液用〇.1 M NaOH溶液（1〇〇 mL)洗 滌兩次，用〇·2 M HC1溶液（100 mL)洗滌兩次，用飽和 NaHC03溶液（100 mL)洗滌一次，且乾燥（1^28〇4)。將溶液 蒸發至乾燥且將殘餘物溶於氨於曱醇（25〇 mL)中之7撾溶 液中。將 >谷液在室溫下撥摔16小時且蒸發至乾燥。將殘餘 物溶於氯仿中且施加於矽膠管柱中。用氣仿-甲醇（3:丨）之 混合物溶離且將適當溶離份蒸發，得到呈無色油狀之標題 化合物（0.51 g，1·7 mmol，42%) : MS (ES) m/z 399 [M+H+C6H15N] +，296 [M-H]、 實例18 製備（(2尺，38,411)-3,4-二羥基-5-((3-甲氧基苯基）（甲基）胺甲 醯基）四氫呋喃-2-基）甲基三磷酸（化合物Η)

將（3R，4S，5R)-3,4-二羥基-5·(羥甲基）-Ν-(3_曱氧基笨 基）-Ν-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺（Ν-(2,5-脫水-D-阿洛糖醯 126810.doc -88 - 200836748 基）-3-曱氧基，N_曱基苯胺，〇·256 g，〇·86咖〇1)在氬氣氛 下溶於4 mL填酸三甲_中。將溶液冷卻至旳且添加〇35 mL之2,6-二曱基吡啶。1〇分鐘後，小心地添加〇14 mL(1.55 mmol)氧氯化磷。持續攪拌丨小時，且接著在丨❹分 鐘内在真空中移除過量POCI3。接著將初始所形成之二氯 磷酸鹽中間物之殘餘溶液用焦磷酸三（正丁基）銨（5.3❿乙， 5.3 mmol)於DMF中之新製備溶液處理。2分鐘後，藉由添 加50 mL之0·25 Μ碳酸氫三乙基銨緩衝液（ρΗ 7·5)中止反 應。藉由離子父換層析純化，得到呈三乙基銨鹽形式之粗 產物（95 mg)，隨後將其藉由rP hPlc純化且以其鈉鹽形式 (52 mg，0·1 mmo卜 12%)沈澱：iH-NMR (d2〇): § 3 23 (s， 3H，N-CH3)，3.81(s，3H，〇、CH3)，3.95-4.20 (brm，4H，H-3’，H-4’，H-5’，H-5”），4.27 (t，1H，H-21)，4.33 (d，1H，H-l，）， 6.94(d，1H，芳族），6.96(s，1H，芳族），7 〇2(dd，1H，芳 族），7.40(t，1H，芳族）；MS (ES) m/z 536 [M-H]· 〇 實例19 製備（3尺，48,511)-3,4-二羥基-5-(羥甲基）-]\-(4-甲氧基苯基卜 N-甲基四氩呋喃-2-甲醯胺

將3,4,6-三-Ο-苯甲醯基_2,5-脫水-D·阿洛糖酸（2 g，4 mmol)在氬氣下溶於無水THF(40 mL)中，且將三笨基膦 126810.doc -89- 200836748 (2· 1 g，8 mmol)添加至混合物中。將所得混合物攪拌直至 三苯基膦$全溶解且隨後添加2,2,_二.比咬基二硫化物（18 g，8 mm〇1)。將混合物在室溫下攪拌2小時，其後添加心 甲氧基-N-甲基-苯胺（0.768 g，5_6 mm〇1)且在室溫下持續 攪拌16小時。將溶劑蒸發至乾燥，將殘餘物溶於氯仿（15〇 ml)中且用〇.1 M NaOH溶液（1〇〇 mL)洗滌兩次，用〇2 M HC1溶液（1〇〇 mL)洗滌兩次，用飽和NaHC〇3溶液（1〇〇 mL) 洗滌一次，且乾燥（NhSO4)。將溶劑蒸發至乾燥且將殘餘 物〉谷於甲醇（250 ml)中之7 Μ氨溶液中且在室溫下攪拌16小 時且接著蒸發至乾燥。將殘餘物溶於氯仿中且施加於矽膠 管柱中。用氣仿-甲醇（3:1)之混合物溶離且將適當溶離份 蒸發，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（〇 77 g，2 6 mmo卜 65%) : MS (ES) m/z 320 [M+Na]+ 〇 實例20 製備（2R，3S，4R)-2-(羥甲基）-5-(((4-甲氧基苯基）（曱基）胺 基）甲基）四氫呋喃-3,4_二醇

將N-(2,5-脫水-D-阿洛糖酿基）-4-甲氧基甲基_苯胺 (0·7 g，2·4 mmol)溶於無水THF(80 mL)中且將溶液冷卻至 0 C。1 〇分鐘後，在5至7分鐘期間内緩慢添加於thf中之氫 化鋁鋰溶液（9.6 mL，1 M)，且將所得混合物攪拌1小時。 使反應溫度由0°C緩慢升至室溫且再持續攪拌2小時。藉由 126810.doc -90- 200836748 HPLC監測反應進度且用水（300 mL)小心地中止反應且用i M HC1調節至pH 7.5。將固體藉由離心分離且將殘餘物用 (2x50 mL)洗滌。將組合之溶液在真空中蒸發且將殘餘物 用甲醇（100 mL)處理。將殘餘固體再次藉由過濾分離且將 濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由RP HPLC純化且將適當溶 離份蒸發，得到呈黃色油狀之標題化合物（170 mg，〇.6 mmo卜 25%) : MS (ES) m/z 284 [M+H] +，306 [M+Na]+ 〇 實例21 製備（(211，3 8,41〇-3,4-二羥基-5-(((4-甲氧基苯基）（甲基）胺 基）甲基）四氫呋喃-2_基）甲基三磷酸（化合物j)

OH 將（2R，3S，4R)-2-(羥曱基）-5-(((4-甲氧基苯基）（曱基）胺 基）曱基）四氫吱°南-3,4-一醇（50 mg，0· 1 8 mmol)在氬氣氛 下溶於3 mL磷酸三曱酯中。將溶液冷卻至〇〇c，且1〇分鐘 後小心地添加30 μ1(〇·3 mmol)氧氯化磷。i小時後，歷經1〇 分鐘在真空中移除過量P0C13。接著將初始所形成之二氯 磷酸鹽中間物之殘餘溶液用焦磷酸三（正丁基）銨（0.9， 〇·9 mmol)於DMF中之新製備溶液處理。2分鐘後，藉由添 加50 mL之〇·25 Μ碳酸氫三乙基銨缓衝液（ρΗ 7·5)中止反 應。藉由離子交換層析純化，得到呈三乙基銨鹽形式之粗 產物（100 mg)，隨後將其藉由Rp HPLC純化且以其鈉鹽形 126810.doc -91- 200836748 式沈殺（28 mg，〇·〇47 mmol，26%) : W-NMR (D20): δ 2.89 (s，3H，N-CH3)，3.70 (s，3H，0-CH3)，3.45-3.55 (br，m， 2H)，4·0-4·1 (br，m，5H)，4.28 (t，1H，Η·Γ)，6.97-7.05(br， 4H，芳族）；MS (ES) m/z 522 [M-H]·。 實例22 ((2R,3S，4R，5S)-3,4-二羥基-5-((吡啶-3-基胺基）甲基）四氫 呋喃-2-基）甲基三磷酸（化合物K)

標題化合物係根據關於實例21(化合物J)所述之程序製 備。111，^111(〇2〇).5 2.89(3,311，>^(：113)，3.70(8,311，〇- CH3)，3·35_3·55 (m，2H)，4.0-4.1 (m，4H)，4.15 (t，1H)，4.25 (t，1H)，6.95-7.10(br，m，2H ’ 芳族），7.90 (br S，1H)，8.25 (br S，1H); MS (ES) w/z 479.2 [M-H]·。 # 實例23 製備3_經基吼咬銀鹽

mg，jlu mmoi)tp 之溶 乙醇洗滌，且接著用乙 所有操作在黑暗通風櫥中執行。將硝酸銀（1·7 g，ι〇 mm〇1)溶於8 mL水中且添加至3_羥基吡啶（951 mg，ι〇 mmol)於20 mL氫氧化鈉水溶液（4〇〇 mg，l〇 mm〇1)中之 液中。將所得沈澱物過濾，用水、 126810.doc -92- 200836748

化合物（2·0 g，9.9 mmol，99°/〇)。 實例24 製備比咬基2,3,5_二-0-笨甲醯基夫味核糖苷

將2,3,5-二-0-笨甲醯基呋喃核糖醯氣（2·3 g，4.8

mmol)與甲苯（2x20 mL)共沸乾燥，再溶於2〇爪乙無水甲苯 中且添加至3-羥基吡啶銀鹽（1·95 g，9 55 mm〇1)於2〇〇 mL 甲苯中之經共沸乾燥（2x20 mL甲苯）懸浮液中且在氬氣下 回流48小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且將溶液真空蒸 發至乾燥。接著將殘餘物溶於曱苯（1〇〇 mL)中且藉由矽膠 •(開始用純曱苯、接著用甲苯-乙腈100:3之混合物且最後用 純甲醇溶離）層析純化以得到呈黑色膠狀之標題化合物 (0.92 g ’ 1·7 mmol，35%)。 實例25 製備3-吡啶基_p_D_呋喃核糖苷

A.， 126810.doc -93- 200836748 在壓力瓶（Sigma-Aldrich)中，將3-吡啶基2,3,5-三-〇-苯 甲醯基-β-D-咬喃核糖苷（0.92 g，1·7 mmol)溶於50 mL氨 (33%)水溶液中。將溶液在6(rc下攪拌2〇小時。將溶液蒸 發至乾燥。將殘餘物溶於8〇 mL氯仿-乙腈（3:1)中且施加於 石夕膠管柱中。用CHC13_CH3CN(3 :1)之混合物溶離且將適當 溶離份蒸發’得到粗產物（〇·3 g)，將其藉由製備型 RP-HPLC純化以得到標題化合物（〇 25 g，丨3 mm(^， 76〇/〇) : MS (ES) m/z 250 [M+Na]+。 鲁實例26 製備3-吡啶基_p-D-呋喃核糖苷_5，_三磷酸酯（化合物肘）

將3-吡啶基呋喃核糖苷（〇 97 g，〇 43 mm〇i)在氬氣 氛下溶於5 mL磷酸三曱酯中。將溶液冷卻至〇。〇且添加 0.17 mL之2,6-一甲基吡啶。1〇分鐘後，小心地添加7〇 ι KL(0.77 mmol)氧氯化磷。i小時後，歷經1〇分鐘在真空中 移除過里POCI3。接著將初始所形成之二氯磷酸鹽中間物 之殘餘溶液用焦磷酸三（正丁基）銨（21 mL，21 _〇1)於 麵中之新製備溶液處理。2分鐘後，藉由添加5〇 mL之 〇·25 Μ碳酸氫三乙基錢緩衝液（pH 7.5)中止反應。藉由離 子又換層析純化，得到呈三乙基銨鹽形式之粗產物（1⑽ mg)，隨後將其藉由Rp Ηριχ純化且以其鈉鹽形式⑼ 126810.doc -94- 200836748 mg，0·09 mmol，21%)沈澱·· W-NMR (D20): δ 4.07-4.14 (m，2H，Η·5，，Η-5Π)，4·30 (m，1H，H-41)，4.39 (m，1H，H_3 )， 4.55 (m，1H，H-2，），5.70 (br，s5 1H，Η-Γ)，7.45(m，1H ’ 芳 族），7_61(br，d，1H，芳族），8.23(br，s，1H，芳族），8.34(br， s，1H，芳族）；MS (ES) m/z 466 [M-H]·。

實例27 製備化合物N

將‘甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5·-三磷酸酯鈉鹽（131 mg，0·23 mmol)溶於水（0.5 mL)中且接著添加 MnCl2xH2〇(186 mg，1·15 mmol)。隨後添加假尿苷-5丨_咪 唾磷酸酯（442 mg，1.15 mmol)於0.2 Μ N·乙基嗎啉HC1缓 衝液（pH 7.0 ; 3 ml)中之溶液。用2 M NaOH溶液將所得懸 • 浮液之pH值小心地由2·0調節至6·0。將懸浮液在室溫下攪 拌3天。接著將反應混合物用1 μ維爾烯醇溶液處理直至懸 浮液變得透明。隨後將其稀釋至2000 mL，將pH值調節至 7 · 5 ’且使溶液通過離子交換層析管柱。隨後將含有產物 的溶離份藉由RP HPLC層析純化。標題產物以其鈉鹽形式 U2 mg，〇·〇13 mm〇i，6%)沈澱：i-NMR (D2〇): δ 3.65 (s， 3Η)，3·90·4·50 (m, 11Η)，5.34 (s，1Η)，6.80 (d，2Η)，6·90 (d，2H)，7·60 (s，1H); MS (ES): m/z 801 [M-H]+ 〇 126810.doc -95- 200836748 實例28 製備1·甲基-腺苷·5’·三磷酸酯（化合物〇

ΝΗ 9ζ)〇 HcyL。十。+。 °H 〇H OH

將腺苦-5-二碟酸醋鈉鹽（1〇叾，ΐ76 _〇ι)溶於水（5〇 mL)中。將，谷液施加於呈〇比錠形式之〇〇评以5〇wx8管柱 (200 mL)中。隨後，將管柱用6〇〇社水甲醇（1:1)洗務。 將洗出液直接捕集於三正丁基胺（37 7 mL，i58 4 mm〇i)於 甲醇中之經擾拌之冷溶液中。將溶液蒸發至乾燥，溶於甲 醇中且再蒸發兩次。接著，經由油栗、用無水dmf(7〇〇 mL)重複此程序重複兩次。將殘餘物溶於7〇〇 mL無水dmf 中。接著，添加埃甲烧（17.5mL，281mm〇1)且將反應混合 物在室溫下授拌20小時。將溶液蒸發至乾燥，將殘餘物溶 於水（謂mL)中且用i M碳酸氯三乙基敍（pH u 〇)將溶液 pH值由h2調節至7·5。以兩批5 _〇1進行離子交換層析純 化’得到呈三乙基銨鹽形式之粗產物。標題產物以其納鹽 形式（0.44 mmo卜 18%)沈澱：lH_NMR (〇2〇): δ 3 75 (s， 3H, N1-CH3), 4.00-4.20 (br m, 2H, H-5', H-5"), 4.24 (m, 1H, H-4·), 4.45 (m, 1H, H-3·), 4.65 (m, 1H, H-2'), 6 00 (/ 1H, Η-Γ), 8.35(s, 1Η^€), 8.5〇(δ5 Ms (ES) m/z 521·9 [M+H]+ 〇 實例29 126810.doc -96- 200836748 如下所述，使用用於P2Y2及其他P2Y受體活性檢定之活 體外IP1累積、細胞内鈣移動、黏液產生及纖毛擺動頻率 檢定、離體短路電流及流體傳輸檢定，可測試本文中所述 之化合物引發P2Y2受體活性之能力。 基於細胞之檢定： 細胞内鈣移動檢定及氣離子量測： 將來自胃腸道之上皮細胞或經轉染穩定表現Ρ2γ2之細胞 培養隔夜直至長滿。實驗前一天，將處於中對數期之細胞 用PBS-EDTA剝離且以2.5x10s個細胞/毫升再懸浮於無抗生 素之培養基中。接著將細胞（1〇〇 KL)分配於96孔板（Perkin Elmer，# 6005 182)中且將板於細胞培養恆溫箱中培育隔 夜。次日早晨，將培養基排乾且添加1〇〇 染料溶液（5 μΜ FluO-4 AM，2.5 mM 丙磺舒（probenicid)，i mg/mL 普 盧酸（Pluronic acid)，〇·1% BSA，135 mM NaC1，5 mM KC1，1.8 mM CaCl2，1 mM MgCl2，l〇 mM HEPES，5 6 mM葡萄糖，0.05%明膠，ρΗ7·4)。接著將板於細胞培養恆 溫箱中、在37。(：下培育。將培養基排乾且將板用緩 衝液A(2.5 mM丙磺舒，i叫/紅普盧酸，〇1% bSA， 0.05〇/〇^ m ^ 135 mM NaCl > 5 mM KC1 ^ 1.8 mM CaCl2 ^ 1 mM MgCh，10 mM HEPES，5 6 遍葡萄糖，pH 7 4)洗滌 兩次。將50 μΐ緩衝液A填充入孔中，且將板在室溫下、在 黑暗中培育20分鐘（對於腺苷三磷酸雙磷酸酶檢定，在此 步驟期間以10個單位/毫升之最終濃度添加腺苷三磷酸雙 磷酸酶）。將促效劑稀釋於緩衝液八中且用讀取機之注射系 126810.doc -97- 200836748 統（購自 Hamamatsu Photonics 之 FDSS6000)注射。在 180秒 内記錄螢光變化且藉由繪示配位體濃度比對信號/雜訊比 來形成劑量反應曲線。 ΙΡίΙ 積檢定（IP-〇ne HTRF套組） 將處於中對數期之細胞以PBS-EDTA收集，洗滌且以 2 X 105個細胞/毫升之濃度再懸浮於無抗生素之培養基中。 接著將細胞（200 pL或40.000個細胞）分配於96孔板 (Cellstar，Greiner，655083)中。將板於細胞培養怪溫箱 ® 中、在37°C下培育隔夜。次日早晨，將培養基移除且用50 pL連同IP-one套組（CisBio，621P1PEB)提供之稀釋於刺激 緩衝液中之促效劑置換。將板於細胞培養恆溫箱中、在 37°C下培育1小時。接著將25 μΐ稀釋於溶解缓衝液中之抗 體添加至各孔中。將25 μί稀釋於溶解緩衝液中之IPl-d2添 加至各孔中且將板在室溫下培育1小時。接著用Rubystar對 板讀數，且藉由繪示配位體濃度比對DeltaF比來形成劑量 反應曲線。 •黏液產生偵測檢定： 上皮標本之内腔表面分泌黏液之增加係藉由過碘酸及席 夫（PAS)試劑染色之增強來判定。P2Y2誘發之黏液分泌增 加亦藉由使用黏蛋白特異性抗體之ELISA檢定（酶聯免疫吸 附檢定）確認。或者，將原代氣管、支氣管或胃腸上皮細 胞培養於上皮生長培養基（Clonetics，CC-3170 BEGM bullet kit基本培養基，添加其他補充物）中。暴露於P2Y2 促效劑之後，藉由ELISA偵測黏蛋白產生。 126810.doc -98- 200836748 纖毛擺動頻率檢定： Ρ2Υ2促效劑對纖毛活動性之作用可使用Geary等人， 1995及Morse等人，2001所述之技術對個別人類具有纖毛 之鼻上皮細胞測定。簡言之，自經由北卡羅來納大學教堂

山分校（University of North Carolina at Chapel Hill)之囊腫 性纖維化/肺病研究及治療中心（Cystic Fibrosis/Pulmonary Research and Treatment Center)之組織培養中心研究所 (Tissue Culture Core Facility)獲得的人類鼻甲骨之蛋白酶 消化液中回收上皮細胞。將細胞以300,000個細胞/平方公 分之密度接種於12-mm Costar Transwell-Col細胞培養載體 中且在371下、在空氣氣氛（5% C02)下於補充有激素之培 養基（Gray等人，1996)中培育隔夜，其後沖洗掉非黏附細 胞，以露出淺層上皮之小外植體，其呈已附著於底層之有 纖毛細胞之小細胞團形式。該等標本在4日内使用。如先 前Morse等人，2001所述，將具有上皮外植體之Transwell-Col細胞培養載體安裝於倒置顯微鏡載物台上之腔室内， 使内腔過冷，且溫熱（攝氏35度）。對照過冷及漿膜浴溶液 為Krebs-Ringer碳酸氫鹽（KRB)，其具有以下組成：125 mM NaCl，5.2 mM KC1，1_2 mM MgCl2，1.2 mM CaCl2， 25 mM NaHC03，10 mM TES，5 mM 葡萄糖（pH 7.4，當用 5% C02充氣時）。外植天然纖毛細胞係使用Zeiss IM顯微 鏡（CarlZeissInc·，Thornwood，NY)及32倍物鏡、藉由相差 顯微技術檢視，且用Dage 72單色電荷耦合裝置視訊攝影 機（Dage-MTI，Michigan City，IN)監測影像。如先前Morse 126810.doc •99- 200836748 等人，2001所述，纖毛擺動頻率（CBF)係使用位於視訊監 視器螢幕上個別細胞之影像上之光感測器來測定，以谓測 纖毛擺動。在所有實驗中，將培養物用KRB過冷1.5小時加 以平衡。接著使各製劑經受兩次1 〇分鐘基線及促效劑刺激 時段’首先用可變濃度之促效劑化合物，接著用丨〇〇 μΜ UTP作為促效劑，每分鐘記錄數據以便測定CBF。3〇分鐘 KRB洗脫期將促效劑激發期與第二基線期分開。對各實驗 進行快速傅裏葉（Fourier)變換分析後，將所得cbf資料正 ®規化為各別平均基線。 結膜標本及短路電流Ise檢定： 用戊巴比妥鈉（pentobarbital sodium)溶液將指定兔無痛 處死。立即將包括眼瞼在内之眼沿上眼眶及下眼眶摘出。 僅使用剛解剖之標本，且此需要各實驗僅使用給定兔之一 隻眼。將眼球置於半球形露塞樹脂（Lucite)固持器上，其 中藉由真空將其適當緊固。接著將眼瞼撥起，引起結膜延 籲展’形成柱體。將眼瞼缝合於固持於操作器上之環狀固持 器上凋整固持器以使結膜維持圓柱形狀，上皮細胞覆蓋 於内部表面。用預溫熱（37°C)之Tyrode溶液填充結膜柱體 之内部，且將外部的結膜下組織及眼球外肌剪掉。接著自 眼角至角膜緣將結膜柱體垂直切開，繼而沿角膜緣切割 整個結膜柱體。此時，將由此所獲得之完整結膜（包括空 眼球及弓窿部分，加上仍附接於眼瞼之瞼結膜）置放於 37C、具有Tyr〇de溶液且經空氣_5% c〇2充氣的培養皿 中藉助於解剖顯微鏡，將瞼結膜與眼瞼剖離，得到成整 126810.doc •100- 200836748 塊刀離的疋整結膜。該等Isc量測係用Ussing系統[w〇Hd Precision lnstruments (wpi)，Saras〇ta，fl]進行。將所分離 之兔結膜上皮細胞標本夾緊於CHM2 |卩〗型腔室内。使用 系統中之熱夾套式玻璃提昇器，將溶液用空氣-5% c〇2鼓 /包且在37 C下維持。使用四電極wpi Dvc 1〇〇〇電壓-電流 鉗形表量測整個組織上之Isc。 流體傳輸檢定： 將所分離之兔結膜或胃腸上皮標本安裝於由兩個平坦露 塞樹脂環所組成之插入件中，其中一環具有不鏽鋼網袼以 支撐組織。將插入件夾在兩個熱夾套式流體填充室之間 (37°C)。將黏膜侧（頂部）腔室塞緊且經由窄管件與外部接 觸（以使蒸發最小）；除偵測器外，閉合漿膜（底部）腔室， 亦封閉以使蒸發最小。藉由使基質側腔室之體積保持恆定 來測定流體穿過標本之速率。藉由丨_3此之體積變化來起 動所使用之微電極接觸偵測器；為避免其堵塞，其電壓限 制於100 mV。在各循環中，奈米注射器電壓輸出與注射器 所注射或（抽出）之體積成比例；該電壓輸出以示波儀方式 吕己錄於筆型圖表記錄儀及電腦上。為起作用，該方法需要 藉由壓頭將組織施加於其支撐物上。此外，若彼壓頭為 1·5 cm出0,則可能在偵測器處產生毛細假像。因此腔室 及偵測斋之相對位置為使得結膜標本之流體靜壓差（黏膜 壓力減去基質壓力）為3·0 cm H2〇之位置。 某些化合物之EC5〇值如上所述經由IP1累積檢定（iPme HTRF套組）獲得。資料提供於下表中。 126810.doc -101 - 200836748

化合物 +++ (<500 ηΜ) ++ (500-1000 ηΜ) + (>1000 ηΜ) 化合物C X 化合物D X 化合物E X 化合物J X 化合物K X 化合物Μ X 化合物Ν X 化合物Ρ X 實例30

如下所述，測試本文中所述之化合物增強腸通過性且從 而治療便秘之能力。 口P刀I ·化合物C增強小鼠之腸通過性，量測為首次出現紅 色糞球料之時間 對小鼠量測化合物C對GI總通過性之作用，且與媒劑對 比，以便證明該化合物可增大胃腸（GI)通過速率。簡言 之’向小氣投與含有不可吸收性紅色染料（胭脂紅）之膳食 且監測3小時。收集鼠糞且記錄排便時間。將剛排鼠翼稱 重且之後再乾燥隔夜。將首次出現紅色糞便的時間用作總 GI通過時間之量度。將濕糞及乾糞之總重量用作之流體分 泌之量度。 讓雄性Balb/C小鼠在自由飲水下，空腹隔夜。接著讓其 用食及用水30分鐘。最後將其移至空塑料籠中，不提供人 126810.doc -102- 200836748 物或水。1小時後，用管飼針將0 5%曱基纖維素（重量比體 積w/v)於含有以下各物之水中之液體膳食飼餵各小鼠： 胭脂紅染料（w/v)以及5 mg/kg及50 mg/kg〇〇 mL/kg)劑量之 測試化合物。對照動物僅接受媒劑。將各動物於個別籠中 再羁留3小時。各鼠糞之排便時間記錄至最近5秒。將各鼠 糞置放於配衡小版中且將小瓶加蓋。將剛排鼠翼稱重且使 小瓶在37t：下去蓋保持隔夜。接著再次將鼠翼稱重。使用 學h測試（雙邊，不等方差）比較媒劑給藥動物與化合物 給樂動物之首次紅色糞便的平均時間。GG5或小於⑽之^ 值考量為具有統計顯著性。使用單因子an〇va(利用 Dunnett後測試）對剛排鼠糞、乾鼠糞之總重量及水含量進 行類似比較。0.05之P值考量為具有統計顯著性。 如圖1及圖2中所示，由於出現首次紅色翼球料之時間隨 劑量增加而縮短’因此化合物。以劑量依賴性方式增強以 ^如以上方案中所述，在3小時期間所產生之鼠 之總重量之檢查展示濕鼠糞及乾鼠糞以及水含量之劑量依 賴性增加。 j里^ 邛刀II ·化合物c增強小鼠之結腸通過性 為進-步探查化合物㈣胃腸(GI)通過性之作用之機 _門2個單獨實驗量測該化合物對胃、小腸及大腸通過 ¥間之作用。 胃滯留率及小腸通過性 ^雄/±Balb/C：小鼠在自由飲水了，空 移除30分鐘。醏絲脸々， 優者財水 蚯後將各小鼠灌服0·5%甲基 126810.doc 200836748 體積w/ν)及1 〇%玉米油（體積比體積v/v)於含有以下各物之 水中之液體膳食· 5-10 pCi之不可吸收性硫膠體放射性 標記物以及2 mg/kg與50 mg/kg(l〇 mL/kg)之間劑量的化合 物c或1〇〇叫/kg魯比前列酮（lubiprost〇ne)。將一組小鼠在 藉由經口灌服接受媒劑之前，用替加色羅（1〇〇 ^/kg)腹膜 内注射給藥。對照動物僅接受媒劑。給藥後3〇分鐘將動物 無痛處死且自胃下將其胃腸道切除。胃單獨計算。延展小 腸，且切成10個等尺寸塊，自胃至盲腸標記為丨至1〇。對 各小腸塊及胃計算放射性。根據GCyKixCiWdCi )計算 小腸之幾何中心（GC)，其中i為小腸段之標記〇至1〇)且q 為計算數字。GC為介於1與1〇之間之數字。愈接近1〇， 小腸通過愈快。胃滯留率係以所計算之總劑量之百分比形 式计异。使用學生t-測試對給藥組與媒劑組之間的GC滯留 率及胃滯留率進行比較。如圖3-5中所示，小於〇·〇5之p值 考量為具有統計顯著性。 大腸通過性 讓雄性Balb/C小鼠在自由飲水下，空腹隔夜。接著將水 和除3 0分鐘。隨後將各小鼠灌服〇 · 5 0/❶甲基纖維素（重量比 體積w/v)及10%玉米油（體積比體積v/v)於含有以下各物之 水中之液體膳食：5-10 μ(：ί之不可吸收性Tc_硫膠體放射性 才示圮物；5 mg/kg、1〇 mg/kg 及 50 mg/kg(10 mL/kg)劑量之 化合物C ;或100 pg/kg魯比前列酮。將一組小鼠在藉由經 口灌服接受媒劑之前’用替加色羅（1〇〇 pg/kg)腹膜内注射 給藥。對照動物僅接受媒劑。使動物在空籠中呆30分鐘， 126810.doc -104- 200836748 接著讓其隨意飲用食物及水。給藥後25小時，將其無痛 處死，且自胃下將其胃腸道切除。單獨計算胃及小腸。延 展大腸且切成3個等尺寸塊，自盲腸至直腸標記為丨至3。 單獨計算各部分。收集標記為4之鼠糞，稱重且計算。根 據計算胃腸道中之大腸/鼠糞部分之幾 何中心（GC)，其中i為大腸段之標記（1至4)且^為計算數 字。GC為介於1與4之間之數字。GC愈接近4，腸通過速度 愈快。各劑量組使用的小鼠數介於7與12之間。胃滯留率 係以所計算之總劑量之百分比形式計算。利用單因子 ANOVA測試及Dunnett後測試，在化合物給藥動物與媒劑 給藥動物之間就胃滯留率進行比較。使用類似統計方法， 在化合物給藥動物與媒劑給藥動物之間就Gc及鼠糞重量 進行比較。在所有情況下，小於〇.〇5之p值考量為具有統 计顯著性。 、，如圖6-圖9中所示，由於所計算之大腸幾何中心隨劑量 ❿曰加而柁加，因此化合物c以劑量依賴性方式增強GI通過 性。化合物C在10 mg/kg劑量及高於10 mg/kg之劑量下似 乎具有統計顯著效應。在5 mg/ky^量下所觀測到之效應 相田於用預先確認為有效之魯比前列酮劑量（〇· 1 及 ，加色羅劑量（〇·! mg/kg)所獲得之效應。觀測到相同的劑 I依賴性功效，以5爪以“劑量開始，總放射性％之劑量依 賴性增加百分比與用魯比前列酮及替加色羅所獲得之彼百 /刀比相等。由鼠糞之總重量得出類似結論。最後，與魯比 則列_ (其似乎導致胃排空之明顯遲滯）不同，化合物c似 126810.d〇c 200836748 乎在高達50 mg/kg之劑量下對胃滯留率幾乎無影響。 部分III:化合物C於大鼠腸液中之穩定性 化合物（例如化合物C)在胃腸（GI)道中之穩定性可藉由將 该化合物溶於大鼠⑺液中且藉*LC-MS方法評估所得混合 物之組成來判定。化合物之半衰期可藉由將資料擬合至指 數衰減模型來測定。 舉例而言，將化合物c以約1〇〇 μΜ溶於PBS中。大鼠腸 液（工腸及結腸）可獲自Bi〇reclamati〇n，— NY)。化合物c之穩定性亦可在低1>11值（]^=32 ; 〇ι m甘 胺酸緩衝液）下評估。將儲備溶液與大鼠腸液在37艺下培 月約30分鐘後再開始研究。約3〇分鐘後，將化合物c儲備 溶液之10 μΐ等分試樣添加至1〇〇吣腸液中。將混合物簡單 渦旋且立即取樣用於LC/MS分析（Chr〇masil C18，4·6χ5〇 mm ;溶劑a : 20 mM乙酸，0.025% v/v二甲基己基胺，用 氫氧化銨調節至ΡΗ=7.4，5% ν/ν甲醇；溶劑β ·· 70%甲 醇 ’ 30%溶劑 A ν/ν ; 0.8 mL/min ; 2% 至60% Β、接著60% 至95% B且再恢復至2%之梯度；在M_i或838·4 amu·下以 單離子方式電噴霧偵測）。可對混合物自動取樣且每隔5至 1 5分鐘分析一次。將層析圖譜積分，且就峰面積對時間作 圖，且擬合至單指數衰減曲線。穩定性可以半衰期t1/2(小 時）形式報導。 均等案 热習此項技術者僅利用常規實驗便可瞭解或能夠確定本 文中所述特定程序之諸多等效物。該等等效物視為屬於本 126810.doc 200836748 之範可内。可對本發明作出多種取代、變更及修改而 不恃離本發明之精神及料。其他態樣、優點及修改屬於 本^明之範疇内。整篇本申請案中所引用之全部參考文 獻、、所頒布之專利及所公開之專利中請案的内容以引用之 方式併入本文中以用於所有目的。彼等專利、申請案及其 他文件中之適當組成部分、過程及方法可選用 其實施例。 < 【圖式簡單說明】 圖1描繪里測雄性Balb/C小鼠之總胃腸通過時間（分鐘）之 檢定的結果。I亥圖說明出現第一次紅色鼠糞之時間與化合 =劑量之關係（對於制，N=18t小鼠；對於5劑 罝’如7隻小鼠；且對於5〇 mg/kg劑量，n=8隻小鼠）。 圖2描繪將一定劑量之化合物C投與雄性Ba丨b/C小鼠後3 J夺畺測鼠糞重量之檢定的結果。該圖說明，在給藥後3 J日守所產生之鼠糞總重量（濕重、乾重）及水含量與化合 物C之劑量的關係（對於媒劑，N=18隻動物，對於$ mg/kg 片丨J里，N-7隻動物；且對於5〇 mg/kg劑量，n=8隻動物）。 圖3描繪使用雄性Balb/C小鼠研究之結果。該圖描繪在 投與Te-硫膠體膳食後3〇分鐘，小鼠之小腸之幾何中心 (GC)。結果係針對腹膜内給與替加色羅（tegaser〇d)(0.1 mg/kg)之動物及經口給與魯比前列酮加bip⑺加以）（〇1 mg/kg)或化合物c(5〇 mg/kg)之動物。使用單因子an〇va 或學生t-測試未觀測到統計顯著性。 圖4描繪使用雄性Balb/C小鼠研究之結果。該圖描繪投 126810.doc -107- 200836748 與Tc-硫膠體膳食後30分鐘’小鼠之小腸部分之總重量。 結果係針對腹膜内給與替加色羅（〇.丨mg/kg)之動物及經口 給與魯比前列酮（0.1 mg/kg)或化合物c(50 mg/kg)之動物。 (**指示統計學顯著性，Ρ<0·05，單因子ANOVA，利用 Dunnett後測試（針對媒劑））。 圖5描繪投與Tc-硫膠體膳食後3〇分鐘，量測表示為雄性

Balb/C小鼠胃中所存留之總放射性之百分比之胃滯留量之 檢定的結果。結果係針對腹膜内給與替加色羅（〇1 mg/kg) 之動物及經口給與魯比前列酮（〇· 1 mg/kg)或化合物C(50 mg/kg)之動物。使用單因子AN0VA未發現統計顯著性，但 使用學生卜測試發現替加色羅與媒劑之間存在統計學顯著 性。 圖6描繪投與Tc-硫膠體膳食後2·5小時，量測雄性Balb/C 小鼠胃中所存留之總放射性之百分比的檢定的結果。結果 係針對腹膜内給與替加色羅（01 mg/kg)之動物及經口給與 魯比前列酮（0.1 mg/kg)或化合物c之動物。（**指示統計學 顯著性，Ρ<0·05，單因子AN0VA，利用Dunnett後測試（針 對媒劑））。 圖7描、％技與Tc-硫膠體膳食後2.5小時，量測雄性Baib/c 小鼠之大腸之幾何中心（GC)及鼠糞的檢定的結果。結果係 針對腹膜内給與替加色羅之動物及經口給與魯比前列_ (〇·1 mg/kg)或化合物c之動物。（**指示統計學顯著性， Ρ<0·05 ’單因子AN〇VA，利用Dunnett後測試（針對媒 劑）)。 ' 126810.doc -108 - 200836748 圖8描繪投與To硫膠體膳食後2_5小時，存在於雄性 Balb/C小鼠糞中之總放射性之百分比的檢定的結果。結果 係針對腹膜内給與替加色羅之動物及經口給與魯比前列酉同 (0·1 mg/kg)或化合物c之動物。（**指示統計學顯著性， Ρ<0·05，單因子AN0VA，利用Dunnett後測試（針對媒 劑））。 圖9描繪投與Tc-硫膠體膳食後2.5小時，量測雄性Balb/C 小鼠糞之總重量的檢定的結果。結果係針對腹膜内給與替 加色羅之動物及經口給與魯比前列酮（〇· 1 mg/kg)或化合物 C之動物。（**指示統計學顯著性，p<〇 〇5，單因子 AN0VA，利用Dunnett後測試（針對媒劑。

126810.doc -109-

Claims (1)

1. 200836748 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其具有式IA : (M+)14

   (ΙΑ) 包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混 合物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、 非晶形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之 鹽，其中： Ar為芳基、烧基、環烧基、芳烧基或含有ι_4個雜原 子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需要經以下基團 中之一或多者取代：齒基、羥基、烷基、烷氧基、魏 基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、亞胺 基、烧基胺基或一烧基胺基，其限制條件為，當X為Q 日守’ Ar既不為未經取代之本基、苯胺基，亦不為4·石肖其 苯基； X為一鍵或選自由 0、N、S、S(〇)、S(02)、n(R，）、 -C(0)N(R’）-及- (CHdmX1-組成之群； X1為 Ο、S、S(O)、S(02)或 N(R，）； R’為H、烷基或芳烷基； Q係選自由以下基團組成之群：Η ; OH ;低碳烧氧 基；鹵基，單·、二-或二_甲基；胺基；低碳烷基胺 基；及低碳二烷基胺基； 126810.doc 200836748 U及V母次出現時各自獨立地表 表不〇，NH ;低碳烷基胺 基雙基，亞甲基；或單-或二鹵亞甲基· Yl、y2ay3每次出現時各自獨立地表示〇、 或經取代或未經取代之低碳院氧基、芳氧基、芳烧氧基 或環烷氧基； Z為Ο、NH或低碳烷基胺基雙基； m及η獨立地為〇、1或2 ; W為Ρ或S，其限制條件為當|為8時，¥3為〇;且_ Η或成鹽陽離子。 2· —種化合物，其具有式IIA:

   包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混 φ 合物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、 非晶形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之 鹽，其中： A、D及Ε獨立地為Ν、C(R5)或CH ; F為 N或 C(R4); R!為Η、側氧基、低碳烷氧基、低碳烷基胺基、低碳 二烷基胺基、亞胺基（=ΝΗ)、經低碳烷基取代之亞胺基 (=NR)、低碳硫烷基、芳基、經取代或未經取代之低碳 126810.doc -2- 200836748 烷基或經低碳烷基取代之芳基； r2不存在或為選自由低碳烷基、低碳烷氧基、經低碳 烷基取代之芳基、芳烷基及環烷基組成之群； R3及R4獨立地為Η、低碳硫烷基、經取代之低碳烷基 或未經取代之低碳烧基； Rs為低碳烷基、低碳烷氧基、經低碳烷基取代之芳 基、芳烷基或環烷基； Ar為方基、烧基、ί哀烧基、芳基烧基或含有個雜 原子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需要經以下基 團中之一或多者取代：鹵基、羥基、烷基、烷氧基、羧 基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷基胺 基或二烧基胺基；其限制條件為，當X為〇時，Ar既不為 未經取代之苯基、苯胺基’亦不為肖基苯基； X為一鍵或選自由 0、N、S、S(〇)、S(02)、N(R，）、 -C(0)N(R，）_ 及-(CHJmX1-組成之群； X 為 Ο、S、S(O)、S(〇2)或 N(Rf); R’為H、烷基或芳烷基； Q每次出現時獨立地表示H; 〇Ii ;低碳烷氧基；齒 基，單-、二-或三鹵甲基；胺基；低碳烷基胺基或低碳 二烷基胺基； U及V每次出現時各自獨立地表示〇 ; NH ;低碳烷基胺 基雙基；亞甲基；或單-或二鹵亞甲基； Y2及Y3每次出現時各自獨立地表示〇、〇· ; s-;或經 取代或未經取代之低碳烧氧基、芳氧基、芳烧氧基或環 126810.doc 200836748 烧氧基， Μ為Η或成鹽陽離子； Ζ每次出現時獨立地表示Ο、ΝΗ或低碳烷基胺基雙 基； m及η獨立地為0、1或2 ;且 W為Ρ或S，其限制條件為當W為S時，Υ3為Ο。 3·如請求項2之化合物，其為式ΙΙΑ-1化合物：

   Q OH HO Q (ΠΑ-1) 〇 4·如請求項2之化合物，其為式ΙΙΑ-2化合物：

   5_如請求項2之化合物，其為式ΙΙΑ-3化合物 r广D V0、厂0τ〇ν3 ο Q OH r°rr°>〇yΥ2 v3 h HO Q Ar X (IIA-3) 6.如請求項2之化合物，其為式IIA-4化合物： 126810.doc 200836748

   7.如請求項2之化合物，其為式IIA-5化合物··

   (Ml (IIA-5) 8·如請求項2之化合物，其為式IIA-6化合物：

   9.如請求項2之化合物，其為式IIA-7化合物··

   其中R6每次出現時獨立地表示鹵基、羥基、烷基、烷 氧基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺 基、烷基胺基或二烷基胺基；且t為1、2或3。 10·如請求項2之化合物，其為式IIA-8化合物·· 126810.doc 200836748

   (IIA-8)， 其中： Ri為Η、側氧基、低碳垸氧基、低碳烧基胺基、低碳 二烷基胺基、亞胺基（=ΝΗ)、經低碳烷基取代之亞胺基 (=NR)、低碳硫烷基、芳基、經取代或未經取代之低碳 烷基或經低碳烷基取代之芳基； R2不存在或為低碳烷基、低碳烷氧基、經低碳烷基取 代之芳基、芳烷基或環烷基； R6母次出現時獨立地表不_基、經基、烧基、燒氧 基、叛基、氰基、頌基、績酿胺基、續酸g旨基、胺基、 烷基胺基或二烷基胺基；且 t為1、2或3。 11·如請求項2之化合物，其為式IIA-9化合物：

   (ΠΑ-9)， 其中： Rla不存在或為Η或烷基； R1 b為Η或烧基； 126810. doc -6 - 200836748 r2不存在或為低碳烷基、低碳烷氧基、經低碳烷基取 代之芳基、芳烷基或環烷基； R6每次出現時獨立地表示鹵基、經基、烧基、烧氧 基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、 烷基胺基或二烷基胺基；且 t為1、2或3。 12·如請求項2之化合物，其為式IIA-10化合物：

   其中： Rla不存在或為H4c1_5烷基； 為Η或為Cl5烷基； R2不存在或為Cle5烷基； R6每次出現時獨立地表示C!·5烷基或Cl_5烷氧基；且 t為1或2。 13· —種化合物，其具有式ΠΒ :

   (Μ^Ο.4 (ΙΙΒ)， 括/、對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混 126810.doc 200836748 合物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、 非晶形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之 鹽，其中： Ar為芳基、烷基、環烷基、芳基烷基或含有ι-4個雜 原子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需要經以下基 團中之一或多者取代··鹵基、羥基、烷基、烷氧基、羧 基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷基胺 基或二烷基胺基；其限制條件為，當X為〇時，Ar既不為 _ 未經取代之苯基、苯胺基，亦不為4-硝基苯基； X 為一鍵或選自由〇、N、S、S(〇)、S(02)、N(R，）、 •C(0)N(R’）·及-(CHJmX1·組成之群； X 為 Ο、S、S(O)、S(02)或 N(R’）； 11’為11、烷基或芳烷基； Q每次出現時獨立地表示Η ; OH ;低碳烷氧基；鹵 基，單-、二-或二鹵甲基；胺基；低碳烷基胺基或低碳 二烧基胺基； 籲 U&V每次出現時各自獨立地表示0 ;丽；低碳烧基胺 基雙基；低碳二烷基胺基雙基；亞甲基；或單_或二鹵亞 甲基； Y 為 CH2 或 NH ; Y2及Y3每次出現時各自獨立地表示〇、〇·; s、或經 取代或未經取代之低碳烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或環 炫氧基； Μ為Η或成鹽陽離子； 126810.doc 200836748 ΝΗ或低碳烷基胺基雙 z每次出現時獨立地表示〇 基； m及η獨立地為〇、1或2 ; WWW’其限制條件為當MS時，Υ3為0 14· 一種化合物，其具有式ΙΙΙΑ :

   (ΙΠΑ) 包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混 合物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、 非晶形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之 鹽，其中： 苯美m 為本基或吡啶基； -N(烧基）-C(0)-、-C(0)N(烷 又1為Ο、NH、N(烧基）

   基）-、-N(烷基）-CH2-、-CH2-N(烷基）_、-CH2N(烷 基）-C(O)-或·0(0)Ν(烷基）-CH2-; R*每次出現時獨立地表示鹵基、經基、烧基、烧氧 基、羧基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、 烷基胺基或二烷基胺基；且 t為0、1、2或 3。 15. —種化合物，其具有式ΠΙΒ : 126810.doc 200836748

   包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混 合物、外消旋混合物、前藥'結晶形式、非結晶形式、 非晶形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之 鹽。 • 16· -種化合物，其具有式IV :

   包括其對映異構體、非對映異構體、對映異構富集混 合物、外消旋混合物、前藥、結晶形式、非結晶形式、 非晶形形式、溶劑合物、代謝物及醫藥學上可接受之 ® 鹽，其中： Ar為芳基、烷基、環烷基、芳烷基或含有ΐβ4個雜原 子之雜芳基或稠合雜芳基，其每一者視需要經以下基團 中之一或多者取代：_基、羥基、烷基、烷氧基、羧 基、氰基、硝基、磺醯胺基、磺酸酯基、胺基、烷基胺 基或二烷基胺基；其限制條件為，當χ為〇時，Ar既不為 未經取代之笨基、笨胺基，亦不為4_硝，基苯基； X 為 Ο、N、S、S(O)、s(〇2)、n(R,)、-C(0)N(R，)_ I26810.doc •10- 200836748 或-(CHdmX1·; X1為 Ο、S、S(O)、s(02)或 N(R，）； R▼為H、烷基或芳烷基； Q每次出現時獨立地表示Η ; 〇H ;低碳院氧基；鹵 基；單i甲基、二鹵甲基或三函甲基；胺基；低碳烷基 胺基或低碳二烷基胺基； U及V每次出現時各自獨立地表示〇 ; nh ;低碳烷基胺 基雙基，低碳二烷基胺基雙基；亞甲基；或單鹵亞曱基 或二鹵亞甲基； Y2及Y3每次出現時各自獨立地表示〇、〇· ; s_ ;或經 取代或未經取代之低碳烧氧基、芳氧基、芳烧氧基或環 烧氧基； Μ為Η或成鹽陽離子； Ζ每次出現時獨立土士矣 地表不〇、或低碳烷基胺基雙 基； m及η獨立地為〇、丨或2 ;且 1 W為Ρ或S，其限制條件為當時，I為⑺ 1 7 · —種化合物，其伤由以 糸由以下各式中之一者表示： OH HO C 〇H 〇H〇^H〇H

   oup1ο V ο ✓ Η ΟΜΡ— ο 〆 ο /Η oupIο 〆 ο /Η oupIο

   126810.doc -11- 200836748

   NH 、〇Οα.0‘、、ϋ〇十0〜。）N OH OH OH OH Y / HO OH HO OH 〇^〇Ά、Μ、。个。旱。冬。 HO OH OH OH OH OH

   H、

   N HO OH NH

   、。伊A. HO OH O o I 0 OH OH OH

   °xx

   ?t 9 r m 〇mH HO OH 126810.doc

   、M；pKh〇h HO OH 9 -12- 200836748 〇Ά、、〇ϋ&〇Η HO 〇H HO OH

   JH \ J\ 丫 ΎγΝ^ν 卜。冬。冬。 〇H 〇H 〇H HO OH 或其醫藥學上可接受之鹽。 1 8 · —種化合物，盆传由

   /、係由Μ下各式中之一者表 物及醫藥學上可接受請求項1-18中任-項之 2 0 · —種治療橐滕α μ 縻曩腫性纖維化、鼻竇炎 肺炎、慢性支氣试* 中耳犬、呼吸器 動困難、哮喘性阻塞性肺病、原發性纖 Kartagener氏 支氧管擴張症、手術後肺不 126810.doc 群、便秘、慢性特發性便秘、D -13- 200836748 燥、口潰瘍、齒齦病、肌炎、胃食管逆流病、消化性、、主 瘍' 胃灼熱、食道炎、Sj〇rgen氏症候群、炎性腸二 癌症之輻射療法或化學療法所引起之胃冑問題的方：* 其包含將治療有效量之如請求項H8中任—項之化合物 投與有此需要之受檢者。 切 21. —種治療便秘之方法，其包含將治療有效量之如請求 1-18中任一項之化合物投與有此需要之受檢者。月/項 22. —種治療受檢者中與Ρ2γ受體之表現或活性相關之疾： 的方法’纟包含將治療有效量之如請求項⑷中任：病 之化合物投與有此需要之受檢者。 項 其中該受檢者為人類。 其包含使該受體暴露於 〇 其中該化合物為如請求 其中該化合物為如請衣 其中該化合物為如請求 其中該化合物為如請求 23·如清求項20-22中任一項之方法， 24· —種調節Ρ2Υ受體活性之方法， 如凊求項1 -18中任一項之化合物 25.如請求項20-24中任一項之方法， 項5、1 3或14之化合物。 26·如請求項20-24中任一項之方法， 項12之化合物。 27. 如請求項20-24中任一項之方法 項17之化合物。 28. 如請求項20-24中任一項之方法 項18之化合物。 29. —種如請求項卜18中任一項之化合物之用途，其係用於 製造供治療與Ρ2Υ受體之表現或活性相關之疾病用的= 物。 ’、 126810.doc -14- 200836748 30·如靖求項29之用途，盆中 化、鼻寶炎、中耳炎1吸Γ:病為便秘、囊壢性纖維 火 π 呼及态相關性肺炎、.障k 二反性阻塞性肺病、原發性纖毛運動困難1支氣管 氣官擴張症、手術後肺不張、—_氏症，、支 秘、慢性特發性便秘、口腔乾躁、氏2群、便 炎、胃今总-士产 丄 齒酿病、肌 月艮B疋流病、消化性潰癌、胃灼熱、食道炎、 咖抑氏症候群、炎性腸病或因癌症之_療法或化學 療法所引起之胃腸問題。 31·如請求項29或30之用途，其中該化合物為如請求項^之 化合物。

   126810.doc