TW200836718A - Method of treatment of obesity using low doses and dose-escalation - Google Patents

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200836718 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明大體而言係有關用於肥胖症或相關的飲食障礙 5及/或降低的食物消耗量的療法，其係利用低用量的MTP抑 制劑’選擇性地接著用量逐步上升以及選擇性地接著體重 維持/管理或再訓練階段。

t先前技術：J 發明背景 10 肥胖症是一件公共衛生關心的課題，因為其之上升的 盛行率以及關聯的健康風險。並且，肥胖症可以經由受限 的移動性和降低的身體耐力以及經由社會 '學校和工作的 歧視而影響一個人或動物的生活品質。 微粒體三酸甘油脂轉移蛋白（MTP)以及/或Apo B分泌 15的抑制劑於降低哺乳動物體内的食物的攝取（歐洲專利申 請案公開號：1 099 438 A2)、降低小腸脂肪吸收(歐洲專利 申請案公開號：1 099 439 A2)以及用於治療肥胖症和關聯 的疾病上是有用的。參見，舉例而言，PCT專利申請案公 開號：WO 03/002533、WO 2005/046644 和 Wo 20 2005/080373，以及US 6,066, 653。 然而，WO 2005/087234已經報導MTP的抑制劑之使用 能造成副作用，舉例而言：肝毒性。 本發明人亦已經發現MTP抑制劑德洛它+ (dirlotapide)(於WO 03/002533揭示的）當依據慣用的治療攝 5 200836718 生法予以投藥時可能造成嘔吐。 據WO 20〇5/〇97131報導在8週的連續期間之ap〇B分 泌/MTP抑制劑的投藥導致起始的體重下降，然而，其在3 週之後變成水平。ap〇B分泌/MTP抑制劑之持續的投藥不 5 會導致體重進一步的下降。WO 2005/097131報告間歇的給 藥攝生法能克服體重下降變水平的問題。 因此’於發展有效而沒有與已知的治療關聯的副作用 之用於治療肥胖症或相關的飲食障礙及/或降低食物消耗 量的方法存在一需求。 10 【^^明内^§1】 發明概要 本發明提供一種治療一個罹患肥胖症或相關的飲食障 礙之個體及/或降低食物消耗量的方法，該方法包含投藥至 該個體一MTP抑制劑之起始量，其對於改善該肥胖症或障 15礙係有效的，然而足夠低以降低與該Μτρ抑制劑的投藥關 聯之副作用，選擇性地接著該Μτρ抑制劑之至少一種階梯 式的、逐步上升用量之投藥。 立本發明亦提供-種治療-個罹患肥胖症或相關的飲食 障礙之個體及/或降低食物隸量的方法，該方法包含投藥 ⑺^該個體-MTP抑·之起始量，其對於改善該肥胖症或 &礙係有效的，然而足夠低崎低與該Μτρ抑制劑的投藥 關聯之副作用，選擇性地接著該Μτρ抑制劑之至少一種階 梯式的、逐步上升用量之投藥以及，選擇性地接著一體 重維持/管理或再訓練階段。 200836718 5 10 15 —本發明亦提供— Μτρ抑制劑於—藥品的製造之用途， w藥口口係用於/σ療—個罹患肥胖症或相關的飲食障礙之個 體及/或降低食物消歸，其” Μτρ__起始量對於 改善肥胖症或相關的障礙係有效的，然而足夠低以降低與 ^抑制^的技藥關聯之副作用，選擇性地接著該ΜΤΡ ，制d之至ν種階梯式的、逐步上升用量之投藥以及， 選擇性地，接著i重維持/管理或再訓練階段。 立本發明亦提供一種治療一個羅患肥胖症或相關的飲食 P早礙之個體及/或降低食物消耗量的方法，該方法包含投藥 /们體MTP抑制劑之一起始的低用量，接著該Μτρ抑 fU之至少一種階梯式的、逐步上升用量之投藥，其中該 起始的低劑量對於改善肥胖症或障礙係有效的，然而足夠 -、爷低與4ΜΤρ抑制劑的慣用劑量之投藥關聯之副作 用，以及其中該起始的低劑量減少與該ΜΤΡ抑制劑之階梯 式的、逐步上升用量關聯的投藥之該等副作用以及，選擇 性地，接著一體重維持/管理或再訓練階段。 本發明亦提供-種於-個罹患肥胖症或相關的飲食障 Τ之個體體内增加體重減少的速率之方法，該方法包含投 f至該個體一 Μτρ抑制劑之起始量，其對於改善肥胖症或 2〇障礙係有效的，然而足夠低以降低與該ΜΤΡ#_的投藥 關聯之副作用，選擇性地接著該Μτρ抑制劑之至少一種階 梯式的、逐步上升用量之投藥以及，選擇性地，接著一體 重維持/管理或再訓練階段。 本發明進一步提供一種用於於需要其之個體體内抑制 200836718 MTP的方法，i 该方法包含投藥至該個體一量的馗邛抑制 八人有政於抑制MTP，然而足夠低以降低與該Μτρ抑 制劑的投藥關聯之副作用，選擇性地接著該MTP抑制劑之 至夕種P自梯式的、逐步上升用量之投藥以及，選擇性地， 5接著一體重維持/管理或再訓練階段。 本务月亦提供治療一個罹患肥胖症或相關的飲食障礙 之個體及/或降低食物消耗量的方法，該方法包含以降低與 孩MTP抑制劑的投藥關聯的嘔吐之劑量的一抑制劑投 藥至该個體，選擇性地接著該MTP抑制劑之至少一種階梯 1〇式的、逐步上升用量之投藥以及，選擇性地，接著一體重 維持/管理或再訓練階段。 本發明進一步提供一種治療一個罹患肥胖症或相關的 飲食障礙之個體及/或降低食物消耗量的方法，或者一種用 於於需要抑制MTP之個體體内抑制1411>的方法，該方法包 15含投藥至該個體一量的一MTP抑制劑，其對於改善肥胖症 或障礙係有效的，或者對於抑制MTP係有效的，然而足夠 低以降低與該MTP抑制劑的投藥關聯之副作用，以及其中 該投藥係組合以至少一種額外的藥學劑，舉例而言：另一 抗肥胖劑，選擇性地接著該MTP抑制劑之至少一種階梯式 20的、逐步上升用量之投藥以及，選擇性地，接著一體重維 持/管理或再訓練階段。 亦提供一種於一個體體内體重控制的方法，該方法包 含投藥至該個體一有效的控制體重的量之Μτρ抑制劑，其 係足夠低以降低與該MTP抑制劑的投藥關聯之副作用，選 200836718 擇性地接著該Μ T P抑制劑之至少一 务 1自秭式的、逐步上升 用量之投藥以及’選擇性地，接著—體重維持/管理或再訓 練階段。㊅MTP抑制劑可以單獨使用或者組合以至少一種 額外的藥學劑，較佳地一抗肥胖劑。 ^ 立本發明亦提供一種治療一個罹患肥胖症或相關的飲食 &礙之個體及/或降低食物祕量的方法，該方法包含投藥 至該個體於0.025至〇.3〇 mg/kg/天的範圍内之_起始量的 MTP抑制劑，選擇性地接著該體抑制劑之至少一種:梯 10 式的、逐步上升用量之投藥以及，選擇性地，接著一體重 維持/管理或再訓練階段。 本發明的一個另外的態樣有關一種藥學套組，其係供 用於一消費者於肥胖症或相關的飲食障礙之治療或預防以 及/或降低食物消耗量，或是於需要其之個體體内用於抑制 Μτρ。該套組包含至少2組的包含一種MTP抑制劑之藥 15 學劑量單位；以及(b)說明一種使用該劑量形式的方法之用 兒明’以治療或預防肥胖症或相關的飲食障礙及/或降低 的食物消耗量，或是於需要其之個體體内用於抑制MTP。 本發明的另一個實施例係有關一種藥學套組，其包 j:(a) —種第一藥學組成物，其包含至少2組的含有一 MTP 2〇 抑制劑之藥學劑量單位，（b) —種包含一第二化合物之第二 藥學組成物，其係有用於肥胖症或相關的飲食障礙之治療 或預防以及/或降低食物消耗量，或是用於於需要其之一個 體體内抑制MTP ;以及 (C) 一用於容納該第一與第二組成物之容器。 200836718 於一些實施例中，MTP抑制劑係德洛它平((s)-N-{2-[苯 甲基（甲基）胺]-2-氧-1-苯乙基卜卜甲基-5_[4，-三氟甲 基][1，1、聯苯]-2-甲醯胺基]-1H-吲哚-2-曱醯胺 ((S)-N- {2- [benzyl(methyl)amino] -2-OXO-1 -phenylethyl} -1 -m 5 ethyU-l^’-trifluoromethylHUr-biphenyllJ-carboxamidoH H-indole-2-carboxamide)) 〇 圖式簡單說明

第1圖提供給藥攝生法和一研究的體重減少時期認為 疋治療之非所欲的效力之最常發生的臨床的症候之發生率 10的總結’以評價德洛它平的商業配方之3種不同的給藥攝生 法於成年過重的狗（身體狀況計分(bcs)大於为之過度體重 的冶療上的領域功效和安全，與安慰劑相比(實施你⑴。 第2圖提供體重變化之平均累計的百分比的總結，其係 在實知例2的研究A*B的期間中以德洛它平或安慰劑治療 的狗之第〇天至各安排的视察時測量。 弟3圖k供自會 ^ 貫她例2的研究A和B的期間中以德洛它 平或安慰劑治療的於认々 b ^ 、句於各安排的視察時自之前的視察以來 測量的體重變化的平 C實施冷 1母週百分比之總結。 式】 20較佳實施例之詳細說明 人類的肥骅和過 義，甘你命仏 ^更通常係由身體質量指數（BMI)定 二。=，肪關聯以及作為某些疾病的風險之基 ^的體重除以公尺為單位的身高平方(kg/m2) 10 200836718 計算為BMI。過重典型地被定義為25-29.9 kg/m2的BMI，以 及肥胖典型地被定義為30 kg/m2或更高的BMI。狗和貓的肥 胖通常係由身體狀況計分(BCS)定義；於9分的等級内，肥 胖是>/= 8且過重是>/= 6(普瑞納）’或是於5分的等級内， 5 肥胖是>/= 5且過重是>/= 4(希爾思）。9分的普瑞納等級進 一步地於以下中討論：Laflamme，DP. Body Condition Scoring and Weight Maintenance. Proc. N. Am. Vet. Conf. Jan 16-21，1993· Orlando, FL pp 290-291 ; and Laflamme DP， Kealy RD. Schmidt，DA. Estimation of Body Fat by Body 10 Composition Score. J. Vet. Int. Med. 1994. vol 8, p 154。 包括在上文中以及在下文中之治療肥胖的參考資料也 應被採取以包括過重的個體之治療。 片語”藥學上可接受的”指出必須是與包含一配方之 其他的組成部分，以及/或以那種辦法治療的哺乳動物在化 15學上及/或毒物學上相容的物質或組成物。 片語"治療有效量”係意指一化合物的一量，其⑴治療 或預防特定的疾病、病況，或障礙，⑼減弱、改善，或 消除特㈣額、舰，蚊—❹個症狀或是⑽ 預防或延遲本文中說明的特定的疾病、病況，或障礙之一 20或多個症狀的開始（例如：降低食物的攝取或吃完食物的您 望）。 術語“個體，，或是“動物，，係意指人類以及動物界的全部 其他擁妹定機制之溫血成L_4_D: _ 動物、動物圏動物和食物來源動物動物)和鳥。伴侣動物的 11 200836718 一二、歹，疋全部的犬科動物種(例如：狗）、猶科動物種(例 如·猶)和馬科動物種；食物來源動物動物的—些實例是 牛、綿羊、家禽，和類似物。較佳地，動物係…甫 物。較佳地，魏動物係—人類、—伴料物或一食 物來源動物動物。更佳地’動物係—人類或係—犬科動物 或是貌科動物(例如：—隻m狗）。舉例而言，動物係 一犬科動物(例如：一隻狗）。 ' 10 療二者 術語”治療（treating)，，，”治療（treat)”，或是，，治療 (treatment)”包含預防的，亦即預防疾病的，以及減緩二治 於本發明的實施中，Μτρ抑制劑較佳地是小腸作用的 MTP抑制劑以及此等較佳地是小腸選擇性的。於本發明 中，術語“選擇性”係提及一化合物於第一種分析中之更大 的效用，相較於相同的化合物於第二種分析中的效用。於 15本發明以上的實施例中，第一種分析係關於化合物抑制小 腸脂肪吸收的能力以及第二種分析係關於化合物降低血清 二酸甘油脂的旎力。於一較佳實施例中，化合物抑制小腸 脂肪吸收的能力係藉由小腸脂肪吸收分析中之化合物的 EDM而測量’藉此化合物之更大的效用導致觀察到肪25之 20降低的絕對(數字的）數值。於另一較佳實施例中，化合物降 低血清三酸甘油脂的能力係藉由血清三酸甘油脂分析中之 化合物的EDM而測量。再次，一化合物於血清三酸甘油脂 降低分析中之更大的效用導致觀察到EDM之降低的絕對 (數字的）數值。要瞭解能夠測量一化合物於抑制小腸脂肪吸 12 200836718 =的有輕，或是能夠測量一化合物於降低血清三酸甘油 月曰$有效性之任何分析係被包含於本發明中。適合的分析 之貝例係於PCT公開案案號·· W0 03/002533中被提供。 、切的選雜可以藉由控祕勒抑糊的溶解度及 5 /或自劑量形式釋放的抑制劑或是藉由增加腸道内脂質（脂 肪）而達到，亦即伴隨食物投藥以及增加食物中飲食的脂 肪*曰加小腸的選擇性的另一個方法可以是Μτρ抑制劑的 快速代謝成為理論上會減少肝的暴露之不活化型。 申請人已經發現’與依據慣用的治療攝生法之ΜΤΡ抑 1〇制，的投藥關聯之副作用的顯著降低可以藉由以起始的低 劑篁之ΜΤΡ抑制劑的投藥，選擇性地接著以進一步的逐步 上升用量之投藥而達到。申請人已經發現，尤其於德洛它 平的情況下，起始的劑量的下降對於㈣抑制劑作為一抗 肥胖劑的全面的功效具有很少或沒有作用以及導致提高的 I5财党性模式。起始的低劑量的使用，選擇性但較佳地接著 進-步：逐步上升用量的投藥，導致較低且可接受的嘔 吐、腹篇、昏睡和食慾缺乏/無食慾之發生率和嚴重性，以 及也導致較少的病人中斷治療，亦即其改善病人依從。申 請人也已經發現起始的低劑量的使用接著進一步的逐步上 2〇升用量之投藥導致ΜΤΡ抑制劑的作為一抗肥胖劑之最佳的 功效。 相似於人類的許多的體重減少研究，於體重下降計 晝完成時飲食能量的吸收之移除限制之後，狗通常也已經 觀察到體重的回復。於取決於飲食的限制之體重下降的研 13 200836718 ^ ^复重里的傾向可以經由食量的控制和調整卡路5 门"收而避免或減到最小以符合個別的狗之維持要求以及 因此穩定體夤M 及 少主依據本發明要‘”，在體重減 5 10 <飯養他們的狗多少食物，在藥物中斷之前， ==植P抑她-㈣·輯設計來穩定 "、、體重減少時期的結束時達成的體重下降。申請 人已經發現此—體重維持/管理或再訓練階段的合併是^ 度成功的。—體重維持/管理或再訓練階段的合併因而是較 佳的。 供用於本發明之MTP抑制劑係為本技藝中已知的。 適合的MTP抑制劑包括揭示於以下的美國專利案號之化合 物：4,453,913; 4,473,425; 4,491，589; 4,540,458; 15

20 4,962,115; 5,521，186; 5,693,650; 5,739,135; 5,789，197; 5,849,751; 5,892，114; 5,929,075; 5,962,440; 6,025,378; 6,051，387; 6,066,653; 5,057,525; 5,595,872; 5,712,279; 5,747,505; 5,811,429; 5,883,099; 5,919,795; 5,929,091; 5,965,577; 6,034,098; 6,051，693; 6，114,341; 5，137,896; 5,646，162; 5,714,494; 5,750,783; 5,827,875; 5,883，109; 5,922,718; 5,935,984; 5,968,950; 6,034,115; 6,057,339; 6,121,283; 5,286,647; 5,684,014; 5,721，279; 5,760,246; 5,837,733; 5,885,983; 5,925,646; 5,952,498; 5,998,623; 6,051，229; 6,066,650; 6，191，157; 14 200836718 10 6,194,424; 6,197,798; 6,197,972; 6,200,971; 6,235,730; 6,235,770; 6,245,775; 6,255,330; 6,265,431; 6,281，228; 6,288,234; 6,329,360; 6,342,245; 6,369,075; 6,417,362; 6,451，802; 6,479,503; 6,492,365; 6,583，144; 6,617,325; 6,713,489; 6,720,351; 6,774,236; 6,777,414 ;與 6,878,724 ； US專 利公開號： 2002/028940; 2002/032238; 2002/055635; 2002/132806; 2002/147209; 2003/149073 2003/073836; 2003/105093; 2003/114442; 2003/0162788 ;2003/166590; 2003/166637; 2003/181714; 2004/009988; 2004/014971; 2004/024215; 2004/034028; 2004/044008; 2004/058903; 2004/102490; 2004/157866 ;與2005/234099 ; 15

PCT專利公開號：WO 96/262205; WO 98/016526; WO 98/031366; W099/55313; WO 00/005201; WO WO 01/000189; WO WO 01/014355; WO WO 01/074817; WO WO 02/014277; WO WO 04/017969 ;與 01/000183; WO 01/000184; 01/005767; 01/021604; 20 01/077077; 02/081460; WO 01/012601; WO 01/053260; WO 02/014276; WO 02/083658; W005/080373 ;以及 曰本專利公開號：JP2002-212179(14212179);以及 JP2002-220345(14220345) ° 15 200836718 關於apo-B/MTP抑制劑的一回顧，參見，Williams，S.J. and J.D· Best，Expert Opjn Ther Patents, 13(4)，479-488 (2003)。關於可以被用來鑑定有效的MTP抑制劑之方法，參 見，Chang，G·，等人，“Microsomal triglyceride transfer 5 protein (MTP) inhibitors: Discovery of clinically active inhibitors using high-throughput screening and parallel synthesis paradigms，” Current Opinion in Drug Discovery & Development, 5(4)，562-570 (2002)。全部以上的專利、專利 申請案和參考資料係被併入本文中以作為參考資料。 10 供用於本發明中之較佳的小腸作用的MTP抑制劑包括 德洛它平（(S)-N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧-1-苯乙 基}-1_甲基_5_[4’_三氟甲基][1，1’_聯苯]-2-甲醯胺基)-1Η-吲 哚-2-甲醯胺）和1-甲基-5_[(4’-三氟甲基-聯苯_2_羰基）_ 胺]-1H-叫卜朵-2-魏酸(胺甲驢基·苯基-甲基)-胺，其等均可使 15 用於美國專利案號：6,720,351中說明的方法製備；（s)-2-[(4，-三氟甲基-聯苯-2_魏基)-胺]-0奎°林-6-竣酸(戊基胺甲醯基-苯 基-甲基)胺，（S)-2-[(4’_第三丁基_聯苯_2省基)_胺]-唆淋_6· 羧酸{[(4-氟-苯甲基）-甲基-胺甲醯基]-苯基-甲基}_胺、 (S)-2-[(4’_第三丁基-聯苯-2-幾基)_胺]-σ金琳魏酸[(4—氟_ 2〇 苯甲基胺甲醯基)-苯基·甲基l·胺，和（S)-2-[(4，-異丙氧基-聯 苯-2-魏基)-胺]-嗜琳-6-魏酸{[(4-貌-笨甲基)_曱基-胺曱醯 基]-苯基-曱基}-胺’其等均可以如於U.S·公開案案號： 2005/0234099 中說明的方式製備 ； ㈠-4-(4-(4-(4-1^(25^47^)-2-(4-氯苯基)-2_[[(4-甲基-47/-l，2,4- 16 200836718 三唑！基)磺醯基]甲基-1,3-二哼烷基]甲氧基]苯基]六氫 吡啩-1_基]苯基]-2-(17^)-1-甲基丙基]·2,4-二氫-_3//-l，2,4-三 唑-3-i同（亦知道為米曲他匹德(Mitratapide)或R103757)，其 可以如於美國專利案號：5,521，186和5,929,075中說明的方 5 式製備；英普他派(implitapide) (BAY 13-9952)，其可以如 於美國專利案號：6,265,431中說明的方式製備；以及 R256918其具有以下結構：

且可以如於美國專利案號：6,878,724中說明的方式製 10備。最佳的係德洛它平、米曲他匹德、（S)-2_[(4，-三氟甲基-聯苯_2-魏基)-胺]-唆琳_6_魏酸（戊基胺甲酸基-苯基-甲基)-胺、（S)-2-[(4f-第三丁基-聯苯_2_羰基)-胺]喳啉各羧酸{[(4-氟-苯甲基)-甲基_胺甲醯基]_苯基-甲基}-胺、（S)-2-[(4，_第三 丁基-聯苯-2-羰基)-胺]_喳啉·6_羧酸[(4--氟_苯甲基胺甲酿 15 基)-苯基-甲基]-胺、（s)-2-[(4，-異丙氣基-聯苯-2-幾基)-胺卜 喳琳-6-羧酸{[(4-氟-笨曱基)·甲基-胺甲醯基]-苯基-甲基卜 胺或是R256918。 於一較佳實施例中，供用於本發明的方法中之MTP抑 制劑係化合物德洛它平。 17 200836718 於一些實施例中，本方法進一步包含至少一種額外的 藥學劑的投藥。適合的額外的藥學劑包括其他的抗肥胖 劑’舉例而言·大麻驗-1 (CB-1)拮抗劑(舉例而言：利莫那 班(rimonabant))、11 β-羥類固醇去氫酶_ 1 (第1型11 p_HSD)抑 5制劑、胜肽YY(pYY)和PYY激動劑（舉例而言：pyy3_364 類似物或其之衍生物）、MCR-4激動劑、縮膽囊素-A(CCK-A) 激動劑、單胺再吸收抑制劑（舉例而言：西布曲明 (sibutramine))、類交感神經作用劑、β3腎上腺素受體激動 劑、多巴胺受體激動劑(舉例而言：溴隱亭(bromocriptine))、 10 黑色素細胞-刺激激素受體類似物、5HT2c受體激動劑、黑 色素凝集激素拮抗劑、瘦體素(leptin) (OB蛋白）、瘦體素類 似物、瘦體素受體激動劑、加拉寧(galanin)拮抗劑、脂肪酶 抑制劑（舉例而言：四氫利普他丁 (tetrahydrolipstatin)，亦即 奥列司他(orlistat))、降食慾劑(舉例而言：蛙皮素(bombesin) 激動劑）、神經肽-Y受體拮抗劑（例如：NPY Y5受體拮抗 劑）、擬曱狀腺素劑、脫氫異雄固酮或其之類似物、糖皮質 激素受體激動劑或拮抗劑、食慾激素(orexin)受體拮抗劑、 類胰高血糖激素胜肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子(舉 例而言：AxokineTM，可得自於Regeneron Pharmaceuticals， 20 Inc·，Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati，OH)、人類豚鼠相關蛋白（AGRP)抑制劑、葛瑞 林(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反向激動 劑、神經調節素(neuromedin )U受體激動劑，和類似物。 其他的適合的藥學劑包括脂質調節化合物，其等包括 18 200836718 HMG CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、依扎替泊 (ezetimide)、鮫鯊烯合成酶抑制劑、非諾貝特(行^比）、膽 酸結合劑(bile add sequestrants)、史他汀(statins)、普羅布 考(probucol)和衍生物、菸鹼酸、菸鹼酸衍生物、ppAR以 5激動劑、PpAR加馬（(Y)gamma)激動劑、噻唑烷二酮 (thiazolidinedione)，以及膽固醇酯轉移蛋白（CETp)抑制劑。 其他的適合的額外的藥學劑包括··降LDL_膽固醇劑、 降三酸甘油脂劑、HMG_CoA還原酶抑制劑、HMG_c〇A合 成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表現的一抑制劑、一鮫 10魚烯合成酶抑制劑、一鯊烯(squaline)環氧酶抑制劑、一鯊 烯環化酶抑制劑、-組合的黛:烯環氧酶/環化酶抑制劑、膽 固醇合成抑制劑、一膽固醇吸收抑制劑（舉例而言ZedaTM (依澤替#貝（ezetimibe)))、CETP抑制劑、ppAR調節劑或是 其他的降膽固醇劑(舉例而言：非諾貝特）、離子交換樹脂、 15抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸結合劑。於本發明的組合態 樣的實施上有用的其他的藥學劑包括膽酸再吸收抑制劑、 迴腸膽酸運輸子抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓劑（舉例而 吕· Norvasc®)、利尿劑、大蒜萃取製備物、膽酸結合劑、 抗生素、抗糖尿病齊j，以及抗發炎劑，舉例而言：阿斯匹 2〇靈或者，較佳地，抑制環氧化酶_2(^2)比抑制環氧化酶 l(Cox 1)至更大的程度之抗發炎劑，舉例而言：塞來考昔 (celecoxib)(美國專利案號：5,466,823)、伐地考昔 (valdecoxib)(^ 1 #t !#,： 5,633,272^ Ψό^(parecoxib)

(美國專利案號· 5,932,598)、地拉考昔(deraeQxib)(CASRN 19 200836718 169590 41_4)、羅非昔布（rofecoxib)((CAS RN 162011 90-7)、依托考昔（etoricoxib) (CAS RN 202409 33 4)、羅美昔布（lumiracoxib) (CAS RN 220991 孤8)或是卡洛芬(carpr〇fen)(CAS RN 53716-49-7) 〇 5 其他適合的額外的藥學劑包括作用為降低血漿膽固醇 位準之天然存在的物質。此等天然存在的原料通常被稱為 營養食品，以及包括，舉例而言，大蒜萃取液、仙人掌 植物萃取液以及於驗酸。 額外的藥學劑之劑量大體而言係取決於一些因素，包 10括被治療的個體之健康，所欲的治療程度，若有的話，協 力的治療之本質和種類，以及治療的頻率和所欲的功效之 本質。一般而言，額外的藥學劑之劑量範圍係落在每天個 體的每公斤體重大約0.001 mg至大約贈mg的範圍内較 佳地每天個體的每公斤體重大約mg至大約10 mg。然 15而，也可以要求於一般的劑量範圍内之一些變化性，取決 於被治療的個體之年齡和重量、預期的投藥途後、被投藥 之特定的抗肥胖劑，和類似物。一特定的病人之劑量範圍 和且最佳的劑量的決定亦落在由本揭示得到利益的技藝中 具有通常技術的一個人之能力内。 20 於一些實施例中，MTP抑制劑係以逐步上升用量予以 投藥。於一些實施例中，逐步上升用量包含至少一起始第 -劑量位準和-第二劑量位準。於—些實施例中，逐步上 fh用量包含至少n量位準、—第二劑量位準以及— 第三劑量位準。於一些實施例中，逐步上升用量進一步包 20 200836718 含一第四劑量位準。於一些實施例中，逐步上升用量包含 至少一第一劑量位準、一第二劑量位準、一第三劑量位準、 一第四劑量位準以及一第五劑量位準。於一些實施例中， 預期有第六和進一步的劑量位準。 5 原始劑量位準可以增加10 %、20%、25%、50%、100% 或300%以產生下一個劑量位準。當原始劑量位準以1〇0%增 加時，下一個劑量位準是原始劑量位準的雙倍。當原始劑 量位準以300%增加時，下一個劑量位準是原始劑量位準的 四倍。於一些實施例中，原始劑量位準增加25%、50%或 10 1〇〇%。較佳地，原始劑量位準增加50%或100%，舉例而言 100%。 較佳地，第一劑量位準係於〇·〇25至0.30 mg/kg/天的範 圍内，舉例而言於0.025至0.10 mg/kg/天的範圍内，舉例而 言：大約0·05或是〇·1〇 mg/kg/天，較佳地大約〇.〇5 mg/kg/ 15 天。 較佳地，第二劑量位準係大於第一的1〇〇%，舉例而言 於0.005至0.6 mg/kg/天的範圍内，或是舉例而言於〇 〇5至〇 2 mg/kg/天的範圍内，舉例而言：大約〇.1〇或〇2 mg/kg/天， 較佳地大約0.10 mg/kg/天。 20 較佳地，第三劑量位準係大於該第二劑量位準的 100% ’舉例而言於0.10至1.2 mg/kg/天的範圍内，或是舉例 而言於0· 10至0.4 mg/kg/天的範圍内，舉例而言大約〇·2或是 0.4 mg/kg/天，較佳地大約〇.2 mg/kg/天。 較佳地，第四劑量位準係大於該第三劑量位準的 21 200836718 50%，舉例而言於0.15至0.9 mg/kg/天的範圍内，或是舉例 而言於0.15至0.6 mg/kg/天的範圍内，舉例而言大約〇·3或〇.6 mg/kg/天，較佳地大約0.3 mg/kg/天。 較佳地，第四劑量位準之後增加50%以產生第五、 5 第六以及其後的劑量位準。 當MTP抑制劑係德洛它平時，較佳地第一劑量位準 係於0.025至0.10 mg/kg/天的範圍内，舉例而言大約〇·〇5或 是0.10 mg/kg/天，較佳地大約〇·〇5 mg/kg/天。較佳地，第 二劑量位準係大於第一的100%，舉例而言於〇.〇5至〇.2 10 mg/kg/天的範圍内，舉例而言大約〇_ι〇或〇·2 mg/kg/天，較 佳地大約0.10 mg/kg/天。較佳地，第三劑量位準係大於第 二劑量位準的100%，舉例而言於0.10至0.4 mg/kg/天的範圍 内，舉例而言大約0.2或0.4 mg/kg/天，較佳地大約0.2 mg/kg/ 天。較佳地，第四劑量位準係大於第三劑量位準的50%， 15 舉例而言於〇· 15至0.6 mg/kg/天的範圍内，舉例而言大約0.3 或0.6 mg/kg/天，較佳地大約〇·3 mg/kg/天。較佳地，第四 劑量位準之後增加50%以產生第五、第六以及其後的劑量 位準。於一些實施例中，各劑量位準係被投藥至個體大約i 至4週，舉例而言，劑量位準可以在1週、2週，或是每月 2〇 之後增加。舉例而言，第一劑量位準，例如：0.05 mg/kg/ 天，可以被投藥歷時大約14天，以及接而第二劑量位準， 例如：0.01 mg/kg/天，可以被投藥歷時大約14天，以及接 而第三劑量位準，例如：0.2 mg/kg/天，可以被投藥歷時大 約1個月’隨後的劑量係以，舉例而言，每月一次的間隔增 22 200836718 加。 舉例而言，當MTP抑制劑是德洛它平且個體是一隻 狗時，起始劑量可以是0.05 mg/kg/天。在2週的治療之後， 起始劑量可以加倍到0.10 mg/kg/天歷時2週。在起始4週的 5 治療之後，狗可以每月一次稱重以及可以依據以下的指導 方針每月一次進行劑量調整。在各個月的治療結束，決定 體重減少的百分比。設若自之前每月一次的稱重之體重減 少已經大於或等於每個月3%的體重（相當於每天0.1%的 體重）；劑量可以維持在相同的。設若自之前每月一次的稱 10 重之體重減少已經少於每個月3%的體重；劑量可以增加 而不適應狗目前的體重。第一次需要有條件的增加，劑量 可以增加100%(加倍的）。於隨後需要的有條件的增加，劑 量可以增加50%多至產物的1 mg/kg當前的體重之最大的 劑量。此等調整可以持續直到治療的開始時設定的目標重 15 量達到為止。 於自之前每月一次的稱重之體重減少已經大於或等 於每個月12%的情況下，劑量可以降低25%。 在體重減少治療的6個月之後，可以預期大約18至 20%之平均體重減少。 20 起始的“體重減少”階段可以持續幾個月，舉例而言 大約4個月（亦即大約16週)至6個月，或是舉例而言，大約112 至196天，或是可以持續直到達到標的體重減低為止，或是 可以持續直到達到特定的身體狀況計分(BCS)為止，舉例而 言5的BCS。 23 200836718 10 15 體重維持/管理或再訓練階段可以持續歷時幾個 月’舉例而言大約3個月（亦即大約12週)或者，舉例而言， 天在再.川練p白段的期間，設若病人各別地自體重維持/ 管。理再訓練階段失去或得社多重量（舉例而言，多於 5%)’劑量可以減少，舉例而言5〇%，或是增加 100%。 石 如上所述，當達到所欲的重量時，體重維持/管 =訓練階段可以f抓在體重維持/管理或再訓練階段的期 錢立食物録的最佳位準以及需要的體能活動。 劑的投㈣物01物續MTP抑制 的重量之體能活動為I以及需要穩定體重在所欲 狗時，當Μτρ㈣毅德洛它平且個體是一隻 可:如=體重維持/管理或再訓練階段的㈣之劑量調整 第一劑量調整 重減少時期的最後—個月的每週失去大 於或等於1%的體重， 20 同 J重’劑量應該減少50%。 設若狗減去介於 /〇之間，劑ΐ應該維持在相 設若狗增加重量 隨後的劑量抑 “應該增加5〇% 定的重量 於隨後的月^八… 量。 〃 ’⑼量應該增加或減少25%以維持固 24 200836718 設若狗在體重減少時期的終了時係落在體重的-5% 至+5%之内’劑量應保持不變。 a右狗減去大於5%的體重，那麼劑量應該減少 25%。 5 *狗纟加大於5%的體重，那麼劑量應該增加 25%。基於狗切的體重，應該不超過丨mg/kg的每日劑量。 田藥物中斷時’提供的食物每日量和體能活動應該 如在體重、准持/嘗理或再訓練階段的期間建立的一般繼續。 於-些實施例中，額外的藥學活性劑係依據傳統的治 10療攝生法予以投藥。於一些實施例中，額外的藥學活性劑 係以逐步上升用量予以投藥。 本文中使用的術語“降低與MTP抑制劑的投藥關聯之 副作用或相似物係提及由於依據傳統的治療攝生法投藥 MTP抑制劑所發生之—或多個非所欲的副作用之改良或排 15除，舉例而言以較高的起始劑量而沒有用量逐步上升。此 等副作用包括嘔吐(emesis)(嘔吐(vomiting))、腹瀉、昏睡、 無良I、和艮愁缺乏’舉例而言：m區吐（emesis)( 口區吐 (vomiting))、腹瀉和昏睡以及特別包括嘔吐。 本發明亦有關一種供一消費者使用的藥學套組，其係 20於肥胖症或相關的飲食障礙之治療或預防以及/或降低食 物消耗量，或是於需要其之個體體内抑制MTP。於一些實 施例中，套組包含(a)含有一MTP抑制劑之至少2組的藥學 劑量單位，其中第一劑量位準係於0.025至0.30 mg/kg/天的 範圍内，舉例而言於0.025至0.10 mg/kg/天的範圍内，舉例 25 200836718 而言：大約0.05或0.10 mg/kg/天，較佳地大約0.05 mg/kg/ 天；以及第二劑量位準係於0.005至0.6 mg/kg/天的範圍内， 或是舉例而言於0.05至0.2 mg/kg/天的範圍内，舉例而言： 大約0.10或0.2 mg/kg/天，較佳地大約0.10 mg/kg/天；以及 5 (b)使用之用法說明。 依據本發明的治療方法，MTP抑制劑和任何額外的藥 學劑（本文中提及為一“組合”)係被投藥至需要此治療的一 個體體内，較佳地以一藥學組成物的形式。於本發明的組 合態樣中，MTP抑制劑和另一藥學劑(例如：另一抗肥胖劑，） 10 可以分別地或是於一包含2者之藥學組成物内予以投藥。當 MTP抑制劑和任何其他的藥學劑之組合一起投藥時，此投 藥在時間上可以是相繼或是同步的。同步的投藥藥物組合 大體而言係較佳的。關於相繼的投藥，製劑可以以任何的 順序予以投藥。大體而言此投藥是口腔係較佳的。此投藥 15 是口腔且同步的是尤其佳的。當MTP抑制劑和額外的藥學 劑係相繼地投藥時，各個之投藥可以藉由相同或不同的方 法。 依據本發明的方法，MTP抑制劑或是一組合較佳地係 以一藥學組成物的的形式予以投藥。製劑的投藥可以是分 20 別地或是與任何慣用的口的、直腸的、經皮的、非經腸的（例 如：靜脈内的、肌肉内的或皮下的）、腦池内的、陰道内的、 腹膜内的、局部的（例如：粉末、軟膏、乳霜、喷霧或藥水）、 頰的或鼻的劑量形式（例如：喷霧、滴劑或吸藥）一起。 MTP抑制劑或組合能單獨被投藥，但是大體而言係 26 200836718 以與一或多個適合的藥學的賦形劑、佐劑、稀釋劑或載劑， 其等係本技藝中已知的且係關於預期的投藥途徑和標準的 藥學實務來選擇，之摻合物的方式予以投藥。MTp抑制劑 或組合可以被配方以提供即時式_、延遲式_、修飾式_、持 5續式…脈衝式-或控制式-釋放劑量形式，其係取決於所欲 的投藥途徑和釋放模式的明確性，相稱於治療的需要。 藥學組成物以大體而言組成物的大約1 %至 大約75%、80%、85%、90%或甚至95%(以重量計）的範圍内 之一里包含一種MTP抑制劑或一組合，通常於大約1 %、2% 10或3%至大約50%、60%或70%的範圍内，更頻繁係於大約 1%、2%或3%到少於50%，舉例而言：大約25%、30%或35% 的範圍内。 製備特定量的活性化合物之各種藥學組成物的方係熟 悉此藝者知道的。舉例而言，參^Remington: The Practice nf 15 Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins. Baltimore ΜΠ| 20th ed· 2000。 適合的配方之實例係進一步如於，舉例而言：W〇 03/002533、WO 2005/046644和 W02005/080373 中說明的。 用於口服的投藥之液體劑量形式包括藥學上可接受的 20 乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑，以及酏劑。除MTP抑制劑 或組合之外，液體劑量形式可以含有本技藝通常使用的惰 性稀釋劑，舉例而言：水或其他的溶劑、溶解劑和乳化劑， 如舉例而言：乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱 醇、苯甲酸苯甲酯(benzyl benzoate)、丙二醇、1，3-丁二醇、 27 200836718 二甲基甲醯胺、油（例如：棉花子油、落花生油、玉米胚芽 油、橄欖油、篦麻油、芝麻油，和類似物）、Miglyol®(可得 自於CONDEA Vista Co” Cranford，NJ·)、甘油（glycerol)、四 氫咬喃甲基醇、聚乙二醇以及脫水山梨醇脂肪酸酯，或是 5 此等物質的混合物，和類似物。 除了此等惰性稀釋劑之外，組成物也可以包括賦形 劑’舉例而曰·濶濕劑、乳化和懸浮劑、增甜劑、調味劑， 以及芳香劑。 MTP抑制劑或組合之口服的液體形式包括溶液，其中 10活性化合物係完全溶解的。溶劑之實例包括全部的適合口 服投藥之藥學上有前例可循的溶劑，特別是本發明的化合 物於其中顯示出良好的溶解度之那些溶劑，例如：聚乙二 醇、聚丙二醇、食用油以及甘油基_和甘油酯_為主的系統。 甘油基-和甘油酯-為主的系統可以包括，舉例而言，以下商 15標名的產品（與對應的學名藥）：CaptexTM 355 EP (甘油三辛 酸酯/癸酸酯，來自 Abitec，Columbus OH)、Crodamol™ GTC/C(中鏈三酸甘油脂，來自Croda，Cowick Hall，UK)或 Labrafac™ CC(中鏈三酸甘油脂，來自 Gattefosse)、Captex™ 500P (三乙酸甘油酯（glyceryl triacetate)，亦即三乙酸甘油酉旨 20 (triacetin)，來自 Abitec)、Capmul™ MCM(中鏈單和二甘油 酯，來自Abitec)、MigyolTM 812 (辛/癸酸三甘油酯，來自 Condea，Cranford NJ)、Migyol™ 829 (辛/癸/琥珀酸三甘油 酯，來自Condea)、MigyolTM 840(丙二醇二辛酸/二癸酸酯 (propylene glycol dicaprylate/dicaprate)，來自 Condea)、 28 200836718

Labrafil™ M1944CS(油醯基聚乙二醇-6甘油酯（〇le〇yl mactOgol-6 glycerides)，來自 Gattef〇sse)、Pece〇1TM (單油酸 甘油酯，來自Gattefosse)以及Maisine™ 35-1(單油酸甘油 酯，來自Gattefosse)。特別有興趣的是中鏈（大約C8sCi〇) 5三酸甘油脂油。此等溶劑頻繁地組成組成物之主要的部 分，亦即，大於大約50%，通常大於大約8〇%，舉例而言： 大約95%或99%。佐劑和添加劑也可以被包括於溶劑，主要 地如風味掩飾劑、適口性和調味劑、抗氧化劑、安定劑、 構造和黏性調節劑以及助溶劑。 10 除MTP抑制劑或組合之外，懸浮液可以進一步包含載 劑，舉例而言：懸浮劑，例如：乙氧化異十八醇(eth〇xylated isostearyl alcohols)、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯、 微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膠狀 黏土、洋菜，以及黃蓍膠，或是此等物質的混合物，和類 15 似物。 便利地，關於投藥至非人類動物，Μτρ抑制劑（或組合） 能於飲用水内傳送，藉此化合物的治療劑量與每日的水供 應一起被攝取。化合物能直接地計量供給飲用水，較佳地 以液體、水溶性濃縮物的形式(舉例而言··水溶性鹽的水溶 20 液）。 便利地，MTP抑制劑（或組合)也能本身直接地添加至飼 料’或是以動物飼料補給品的形式。 本發明具有數種有利的獸醫的特徵。對於希望增加精 瘦及/或削減寵物動物之不要的脂肪之擁有寵物的人或獸 29 200836718 -。’杨明提供可以完成此希望的手段 食用牛和_飼麵㈣，本發_枝之使用產=二 肉類工業更高的售價之精痩的動物。 產生博付 本發明的實施例係藉由以下的實例予以閣釋。 要瞭解到本發明的實施例不被限制至此等㈣ 節’因其之其他的變化按照本揭示對於本技藝中呈=常 技術的-個人是已知或明顯的。 實施例 實施例1 10配方··每毫升組成物—德洛它平·· 5mg 中鏈三酸甘油脂油多至lmL 有來自德國、西班牙、法國和英國之％位研究人員之 多中心獸醫的病人研究被進行以評價德洛它平的商業配方 之不同的給藥攝生法於成年過重的狗（身體狀況計分(BCS) 15大於5)之過度的體重的治療之功效和安全，與安慰劑相比 (關於更多細節，參見 J. GOSSELLIN, J. MCKELVIE J. SHERINGTON，J. A· WREN，J. S. EAGLESON，T. G. ROWAN & S. J. SUNDERLAND (2007); An evaluation of dirlotapide to reduce body weight of client-owned dogs in 20 two placebo-controlled clinical studies in Europe; Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Volume 30 (si), 73-80，其被併入本文中以作為參考資料。請注意到此文件 說明最終選擇的給藥攝生法，反之以下的本研究要查明各 30 200836718 種的給藥攝生法）。病人以2:1比率隨機地分配至德洛它平或 是安慰劑治療。其等也取決於其等之登記日期而分配至3種 給藥攝生法的其中一種。在登記視察以及自開始直到本研 究的結束為止的大概每28天（最遲第308天視察），每隻狗被 5身體檢查、稱重以及評價身體狀況。關於各病人，研究期 間被分成連續3階段：“體重減少時期，，，自第〇天延長直到 病人達到5分的BCS之第一次安排的視察為止或是最遲第 H6天視察，接著目標在穩定體重之84天的“再訓練階 段’’，然後接著28天的“治療後階段”，在治療後階段的期 1〇間，病人不接受任何的治療。在體重減少與再訓練階段的 期間’以研究人員處方的每天一次劑量之德洛它平或安慰 劑治療病人’以及在進餐時間由飼主投藥。介於3個相繼測 試的給藥攝生法之間的不同只是在待投藥的開始的每曰的 劑1，自研究開始直到第一指定的調整為止：攝生法丨為⑴之 I5 mg/kg，攝生法2為〇」mg/kg，以及攝生法^〇 〇5mg/kg在2 週之後加倍至0.1 mg/kg之起始體重。在體重減少時期的各 次視察’評估體重減少的百分比以及於體重減少不夠（調整 之則每週少於1%)的事例中必須要增加的劑量（大體而言係 100/。）。在再訓練階段的期間，劑量各別地被減少5〇%或者 20疋增加1〇〇% ’設若自再訓練階段的開始，病人失去或是 增加太多重量（多於5%)。一旦發生食物攝取嚴重的下降或 疋丨仅疑的桌口口不良反應（SUSpected Adverse Drug Events) (SADE)日寸’在研究期間的任何時候也可以減少劑量（大體而 口係）限制表大允許的待投藥的劑量為1 mg/kg的當前 31 200836718 的體重。 本研九屺錄總計255隻動物（84隻安慰劑和171隻德 洛它平）（給藥攝生法1、2和3各別地是7：1、98和86)。與安 慰劑相比，在體重減少時期德洛它平治療各別地於攝生法 5 1、2和3導致顯著的（P $ 〇 〇〇〇2)平均每週體重減少〇 9〇%、 0·66/〇和〇.76〇/0，以及在體重減少的治療7個月（28週)之後， 介於攝生法之間的可比較的總平均體重減少（攝生法1、2和 3各別地是20·3%、18·6%和20·9 %)。於一些動物體内，德 洛它平治療誘導非所欲的消化臨床症候（嘔吐和腹瀉），以及 10昏睡和食慾缺乏/無食慾，具有持續10個月研究期間的發生 率’其等係藉由降低開始劑量0.2 mg/kg至〇·〇5 mg/kg而實質 地減少。於整個研究期間因非所欲的臨床的症候而退出的 動物的數目自第一攝生法中之31.9。/。減少到第三給藥攝生 法中的10.5%。在研究期間呕吐至少一次之動物百分比係自 15第一至最後的攝生法由72%減少至42%。第三給藥攝生法 (0·05 mg/kg的開始劑量）因而似乎是精選的攝生法，因其提 供如其他的攝生法之相同的功效但是導致提高的财受性模 式。於3種給藥攝生法中，平均劑量在體重減少時期平穩且 同樣地增加，伴隨個別的動物之間的高變化性。於第三給 2〇藥攝生法中的體重減少時期之第168天，德洛它平的劑量平 均上是0.53 mg/kg起始體重（自開始的大概1〇倍增加）以及 範圍落在0.10 mg/kg至0.93 mg/kg起始體重之内。 以0.05 mg/kg的開始劑量投藥且在治療的2週之後加倍 劑里的德洛它平係如同其他的給藥攝生法一樣有效，在28 32 200836718 週的體重減少治療之後導致2〇·9%的體重減少，以及在12 週的/Q療之後，僅僅10.5的總體經歷少於5%的體重減 >。後者的給藥攝生法也是安全的，像是其他的攝生法， 但更佳的耐受，導致較少且可接受的發生率和嘔吐的嚴重 5性、腹离、昏睡、與食慾缺乏/無食慾（遲於治療的第一個28 天、各症候大約10%的治療的病人或是更少的每月發生 率）。其也導致較少的病人中斷治療（只有1〇·5 %的治療的族 群)。 Ν 表1提供在體重減少時期的各次安排的視察之自研究 10開始體重變化的總百分比之總結；表2提供在體重減少時期 的各次安排的視察之以mL/kg和以mg/kg之指定的劑量的總 結；以及第1圖提供體重減少時期之給藥攝生法和治療最常 lx生的經確S忍為非所欲的作用之臨床症候的發生率之總 結。 15 實施例2 配方：組成物每毫升-德洛它平：5mg 中鏈三酸甘油脂油多至lmL 於北美的2個多中心的臨床研究中之狗的肥胖症之管 理中評估德洛它平（關於更多細節，參見J. A.WREN，A. A. 20 RAMUDO, S. L. CAMPBELL，V· L· KING，J· S. EAGLESON， J. GOSSELLIN，S· J· SUNDERLAND (2007); Efficacy and safety of dirlotapide in the management of obese dogs evaluated in two placebo-controlled, masked clinical studies in North America; Journal of Veterinary Pharmacology and 33 200836718

Therapeutics 30 (sl)，81-89，其被併入本文中以作為參考資 料）。總計335隻各種品種的肥胖的狗以2:1比率隨機地分配 至德洛它平或是安慰劑。德洛它平係以〇·〇5 mg/kg的起始劑 量每天一次予以口服地投藥至狗，在14天之後劑量增加至 5 〇·1(研究B)或是0.2 mg/kg(研究A)，以及接而以28天的間 隔、依據個別的體重減少予以調整。每28天檢查且稱重 狗，以及記錄身體狀況計分(BCSs)。研究A有連續3階段： 體重減少（16週，第〇-112天）；體重管理（12週）；以及治療 後(8週）。研究B只有體重減少時期。 10 測試材料 德洛它平（Slentrol™; Pfizer Animal Health，New York， NY，USA)係以帶有油載體之含有5 mg德洛它平/mL的商業 配方予以投藥。對照的狗接受食物級的玉米油。由外觀和 包裝無法區別治療。計算劑量以提供各治療以起始體重為 15 基準之等體積，以及在隨後每月一次的間隔基於體重減少 反應而各別地調整劑量體積。 動物 研究中記錄的狗是成年的（年齡12個月或是更大)雄性 和雌性’二者均未受損傷且閹割的。記錄的狗必須是過胖 20的且具有8或更大的身體狀況計分(BCS)。 程序 在第一次治療之前的7天内，檢查且稱重每隻狗，以 及收集血液和尿液的樣品以決定記錄的適當性。記錄動物 資訊和醫療經歷，包括附隨的藥物，以及評價BCS。每隻 34 200836718 狗的研究期間開始於第〇天^與__始以 德洛它平 或安慰劑治療的那天。治療是由飼主在家投藥。 研九八係1含連績3階段：自第G天至第112天（I6週)之 起始的體重減少時期，接著體重管理（I2週)以及治療後期間 5 (8週）；在此最後時期的期間，在中斷治療之後監測體重。 在管理階段的期間，病人係以被調整以維持體重減少時期 的、、、口束日守達到的體重之土5%的劑量之德洛它平或安慰劑繼 續的/ 口療。在體重減少時期的終了⑻12天)還沒失去足夠 的體重(每週最小量0·5%，相當於整個階段8⑹的狗便結束 10本研九以及不進入管理階段。研究Β僅由16週（至第112天) 的體重減少日才期構成。在各研究從頭到尾以28天的間隔執 打檢查視察，替狗稱重且評價BCS。在體重減少時期的終 了 ’要求飼主評價在治療期間是否他們的狗的體能活動位 準有變化。 I5 除治療前的樣本之外，也收集各研究時期的終了和研 究完成（研究Α中的治療後階段的結束以及研究β中的體重 滅少時期的結束）之血液樣品。分析樣品之例行的血液數值 和血清化學’其包括主要器官功能和脂質測量（高密度脂蛋 白、膽固醇，和三酸甘油脂濃度）的評價。 20劑量調整 全部的狗接受0.05 mg/kg的起始劑量之德洛它平或是 〇·〇1 mL/kg安慰劑之均等物。在第一個14天之後，劑量自 動地於研究B中被增加至0.1 mg/kg -依照標示的建議-或 是於研究A中至〇·2 mg/kg，以起始體重為基準。在研究期 35 200836718 間之前以及在研究期間校正刻度的精確性至0.1 kg，以及在 稱重量各動物之前證實校正。之後，劑量體積的調整係藉 由在各評價視察之個體的體重變化百分比對體重變化標的 百分比之比較予以決定。

5 研究A 在體重減少的期間之各個每月一次的視察，第一次調 整之劑量體積增加50%以及之後增加25%，設若自之前的視 察以來每週體重減少是<1%。在第一次安排的體重管理視 察的期間，設若自之前的視察以來，狗已經增加重量的話， 10 劑量體積增加50%，以及設若自先前的視察以來每週體重 減少是1%或是更多，劑量體積降低50%。於隨後的視察， 設若自管理階段的開始之重量增加或是減少是>5%，劑量 體積各別地增加或是減少25%。劑量體積在體重管理階段 的期間只能增加50%—次。

15 研究B 在體重減少的期間之每月一次的視察，於第一次調整 劑量體積增加100%以及在之後的調整增加50%，設若自之 前的視察以來體重減少是每週<0.7%的話。 結果 20 2個研究中記錄總計335隻狗；分配224隻至德洛它平治 療以及111隻至安慰劑。在記錄和治療的狗之中，185隻德 洛它平治療的狗以及101隻安慰劑治療的狗完成研究。總 計，由於飼主不依從規則以及不正確的給藥，德洛它平治 療的16隻狗和以安慰劑治療的9隻狗退出研究。許多種的品 36 200836718 種被記錄；2個研究中最普遍的是拉不拉多尋回獵犬 (17.4-24.7%的記錄的狗），接著黃金獵犬(8·9—91%)，獵兔 犬(7.8%) ’以及臘腸狗（5.4—7.8%)。於任一研究中記錄的代 表至少5%的狗之其他的品種是美國可卡獵犬、德國牧羊 5 犬、挪威納(rottweiler)、謝德蘭牧羊犬(Shetland sheepdog)， 以及哈巴狗。 飲食 全面的，餵食狗兒廣大種類的商業上可得的飲食，在 種類（例如：各種牌子和風味），乾物百分比（乾燥的、半濕， 1〇和濕的），脂肪含量，以及蛋白含量方面。於研究A中，90.4% 的德洛它平治療的狗以及95·7%接受安慰劑的狗只餵食乾 狗糧’以及剩下的狗全部接受乾的和罐裝的食物的混合。 在研九八中以德洛它平和安慰劑治療的動物中，各別37〇/〇和 9%的動物係被提供幾種商業的飲食的一組合，然而其他的 15狗在本研究從頭到尾餵食單一的商業的飲食。 在研究期間不利的經驗 在研究期間沒有治療相關的死亡發生。在治療的7個月 的期間’ 一或多個與胃腸功能障礙關聯的臨床症候（嘔吐、 腹瀉、食慾缺乏，和昏睡)頻繁地於治療和對照的狗觀察到 2〇 (舉例而言’於多至48.1%的德洛它平治療的狗以及多至 •6 /〇的女慰劑治療的狗觀察到一或多個時刻的σ區吐）。此 等事件導致一些飼主選擇中斷參與研究(研究Β中5.9%的接 又德洛它平的狗以及1.1%的接受安慰劑的狗-標示給藥攝 生法’以及研究Α中14.8%的德洛它平治療的狗）。雖然於接 37 200836718 受德洛它平的狗體内此等臨床的症候之發生率大體而言係 高於接受安慰劑的狗之發生率，此解釋是混淆的，因為研 究A中多數安慰劑治療的狗比德洛它平治療的狗少接受治 療3個月。在研究A的體重減少時期（至第112天），44%的德 5 洛它平治療的狗和26%的安慰劑治療的狗記錄到嘔吐，然 而腹瀉發生於13%的德洛它平治療，與的安慰劑組相 比。鼓勵飼主報告研究期間全部的觀察，包括可能與治療 無關的那些。一般而言，此等臨床的症候，尤其嘔吐，在2 種治療的第1個月的期間均更頻繁地發生。在那個時間之 10 後，治療期間的其餘時間的發生率是減少的，除了在劑量 增加之後的幾天之外。全部受影響的狗，包括本研究中保 持治療的那些，於一或二天内太平無事地恢復，以及多數 沒有劑量或是任何的醫藥干預之改變。 體重減少時期 15 在第112天，自第0天之德洛它平的體重減少之平均累 計的百分比係顯著地大於安慰劑：於研究A中14.0%對3.0% (P = 0.0001)以及於研究B 中 11·8〇/〇對3.9% (P = 0.0001)(表 3 ’第2圖）。德洛它平之成功地失去至少丨3%的體重（已經 與具有骨關節炎的狗體内之健康利益關聯的一量）之狗的 20百分比也顯著地大於安慰劑的狗：研究A中50.0%對5.6% (Ρ = 0·0314)以及研究 B 中 39.1% 對 5·3〇/Ο(ρ = 〇·〇〇〇2)。於2 個研究中，德洛它平治療的動物之體重減少的速率（第3圖） 大體而言在治療的第一個月期間係最高的，以及速率係平 行於劑量增加而於以後的月份被維持。 38 200836718 管理階段(僅研究A) 於研究A中，德洛它平治療的狗之平均體重減少於管理 階段趨緩，但是狗仍舊失去重量（第112—196天每週 0.25-0.67%，與多至第112天的每週0.7-1%相比），以及雖然 5在體重減少時期的結束（第112天）時體重14%的累計的減少 於管理階段的結束（第196天）時已經再增加另一個5·3%(第2 和3圖），主要的體重減少發生在管理的第1個月期間 (3.0%)，在移除沒有以每週為基礎失去〇·5%的體重的狗 之後，以及接而於管理階段的接下來2個月以進一步劑量減 1〇少予以穩定。在最後一個月，在那個月的期間體重減少是 相對地安定在0.9%(第3圖）。多數安慰劑治療的狗在ιΐ2天 之後退出，由於缺乏功效(每週體重減少<〇.5%)，以及在整 個官理階段保持安慰劑治療的4隻狗是在體重減少時期的 結束時表現出顯著的體重減少的那些狗。此等4隻狗在體重 15官理的結束時表現出12.3%的平均累計的體重減少。 治療後階段(僅研究Α) 在治療後階段的期間，有輕微的重量增加，在第一與 第二個月的期間各別地有每週〇.48%和〇·24%之平均重量增 加，以及在研究完成前每週體重變化的速率的趨勢往零移 20動，指出體重管理似乎是相對穩定的（第3圖）。在治療後階 段的期間，事先以德洛它平予以治療的狗在治療後的第蹭 月的期間中有1.8%的平均重量增加，但是在治療後第2個月 的期間維持其等之重量(〇. 8 %的增加）。在治療後期間終了 月’J自第0天有16.7%的平均體重減少（第2圖）。4隻安慰劑治 39 200836718 療的狗當治療中斷時繼續減重，在治療後1個月達到l4〇% 之最大的體重減少。 給藥 關於研究A，劑量直接地被投藥至77%的德洛它平治療 5 的狗以及64%的安慰劑治療的狗的口中。剩下的動物是夢 著放置小量於動物的食物上予以給藥。在體重減少的期 間，全部的狗之德洛它平的劑量係自0.05 mg/kg增加至研究 A中的0.33mg/kg的平均劑量（範圍，0.14一〇.52mg/kg)以及 研究B中的〇.26mg/kg(範圍，〇·ΐΐ一〇.53mg/kg)(表4)。關於 10 2個研究，在體重減少的112天的期間中劑量的範圍是 0.045-0.53 mg/kg。在研究A的管理階段的期間，德洛它平 劑量減少至變化非常大的0.26 mg/kg的最終平均（範圍， 0.07—0.54 mg/kg)。 討論 15 發現德洛它平在缺乏飲食的限制的情況下於引起肥胖 的狗之體重減少是一貫有效的。在體重減少時期完成時， 接受德洛它平的狗顯著地(P = 0.0001)比那些接受安慰劑的 狗失去更多重量（研究A和B之第112天各別地是14.0%和 11.8%)。而且，於研究A中，自第〇天的平均體重減少在第 20 196天是19·3°/❾以及在治療後階段的終了時是16.7%。另外， 超過112天時顯著地更多德洛它平治療的狗比接受安慰劑 的狗達到至少13°/❻的體重之體重減少（391一5〇 〇%對 5.3-5.6%)。於有髖關節骨關節炎繼發性後肢跋之過重的狗 中，至少11-12%的體重下降具有實質改善的臨床症候。超 40 200836718 過50%的德洛它平的狗在4個月體重減少時期的期間顯示 出BCS的改善（至少一個種類）。 相似於人類的許多的體重減少研究之結果，狗於體重 下降計晝完成時飲食能量的吸收之移除限制之後也通常已 5經觀察到體重的回復。於取決於飲食的限制之體重下降的 研究中，回復重量的傾向可以經由食量的控制和調整卡路 里的吸收而避免或減到最小以符合個別的狗之維持要求以 及因此穩定體重。關於飼主於當前的研究中要‘學習，餵養他 們的狗夕少食物，在藥物中斷之前，伴隨降低劑量的德洛 10它平之一治療期間已經被設計來穩定體重以維持體重減少 時期的結束時達成的體重下降。雖然在管理時期之平均體 重減少是持續的，在管理的第1個月的期間記錄之平均的體 重下降被那些回應治療沒有顯示出足夠的體重減少的狗之 退出所人為地影響（亦即，在16週失去<8%的起始體重之德 15 洛它平治療的狗）。在管理的第3個月，平均劑量自〇·33減少 至0.26 mg/kg以及體重是相對穩定的，具有大概1%的平均 減少，適當地落在所允許的±5%之體重變化。因此，管理 的技巧是高度成功的，以及在治療後2個月之後只有觀察到 最小的重量回復。研究A中關於德洛它平的治療後階段之平 20 均重量增加在治療後第一個月係比第二個月更高（各別地 是1.8%和0.8%的增加）。在治療後第一個月的終了時之體重 測量使得飼主得以進一步調整提供給那些增加重量的狗之 食物的量。此暗示雖然發生一些重量增加，於自第0天接受 德洛它平的狗體内之16.7%的平均體重減少可能維持一段 41 200836718 更長得多的期間、伴隨最小的進一步的重量增加，但有條 件是要繼續新式的餵育以及行使攝生法。因在德洛它平治 療的期間大概10%的脂肪卡路里可以自排泄物排出，也可 能當中斷德洛它平時，穩定體重之假養食物的量可能稍微 5過高地估計狗的卡路里之需要，說明在德洛它平中斷之後 維持獸醫的監督之重要性。 於本研究中，發現德洛它平於臨床的使用上是安全 的。然而，於2種治療中記錄到狗有一些嘔吐、腹瀉、昏睡， 和食慾缺乏，以及於德洛它平治療的狗之頻率更高。此等 10觀察，尤其嘔吐和食慾缺乏，通常在第1個月的期間内最普 遍的且隨著繼續的治療傾向減少，雖然於全部的治療階段 中均觀察到低發生率的嘔吐和昏睡。雖然儘管繼續德洛它 平治療多數的臨床的症候會解除，已經發現此作用能藉著 降低劑量之起始治療而降低以使得狗適應該藥物。因此， 15於此等研究中，德洛它平的劑量係以0.05 mg/kg的低起始劑 量開始以及隨後遞增地增加以達到每隻狗產生體重減少之 最佳的劑量，以及接而被調整以維持體重減少。並且，於 研究B中，依照標不的建議第一次遞增的增加是到 0.1mg/kg(以及對比於研究A中的增加至〇2mg/kg )，且發 20現如此會進一步使喂吐減到最小。在治療期間 ，記錄到的 平均劑量具有廣的標準偏差和大範圍的劑量體積，證實個 別的滴定之必要以及可能影響體重減少的速率之個別的飲 食、運動位準，或是代谢之差異的校正。因此，在本研究 的的期間’調整德洛它平的劑量以維持體重減少以及發現 42 200836718 此給藥策略是成功的。 表3提供2個研究中在112天的體重減少期間以德洛它 平或安慰劑治療的狗之體重變化的平均百分比的總結[以 及95%信賴區間（CI)];表4提供於2個研究的各期間的終了 5 時投藥至狗的德洛它平和安慰劑之平均劑量的總結；第2圖 提供在研究A和B的期間以德洛它平或安慰劑治療的狗之 體重變化的平均累計百分比的總結，其等係自第〇天至各安 排的視察測量的；以及第3圖提供在研究A和B的期間以德 洛它平或安慰劑治療的狗在各安排的視察時自之前的視察 10 以來測量之體重變化的平均每週百分比之總結。 15 20 43 200836718

44 200836718 。荽淼sife举鉍^4^wit£H^qi

安排的視察之標稱天數 Max 0.186 0.163 0.166 0.83 0.79 0.82 Min 0.155 0.082 0.020 0.10 0.09 0.10 00 |平均| SD | L MM 0016I o·040 0.057 0.27 0.19 0.16 1 1 r 1 1 Max I n CO (O 寸 « 0.164 0.084 0.086 0.80 0.41 0.42 Min 0.080 0.040 0.020 0.05 0.05 0.10 Q CO 0.024 0.016 0.019 0.18 0.12 0.10 (Ο ΙΟ 平均| i m I tiara :4 1 1 1 [；-1 1 c CM 卜 CJ 〇> csj (D in Max 0.082 0.042 0.043 0.40 0.34 0.21 00 CM Min 0.040 0.020 0.020 0.10 0.02 0.10 Q CO 0.008 0.006 0.006 0.09 0.06 0.05 平均 I I 1 1 % 鞾 S: P 1 C c5 GO CNJ 5 Φ 寸 ΙΟ TRT T01 T01 T01 T02 T02 T02 攝生法 0.2 mg/kg 0.1 mg/kg 0.05 mg/kg 0.2 mg/kg | 0.1 mg/kg 0.05 mg/kg ] |劑量I E E E 03 E σ: E O) E

安排的視察之標稱天數 _i Max 0.181 0.187 0.343 0.85 0.87 0.93 Min 0.171 0.170 0.020 0.18 0.10 0.10 Q CO 0.007 0.009 0.161 0.28 0.26 0.29 168 平均 1 § ! 1 1 _3； 1 * ^ 1 m '•s ΊΙ, c CM CO CO 寸 T to 04 140 ^ < ΐ i Max 0.187 0.187 0.179 0.87 0.88 0.93 Min 0.179 0.175 0.020 0.18 0.09 0.10 O (fi ,i«« 。.〇〇6 _ 0.086 0.31 0.28 0.32 平均 i % 1 i I % C CSJ 寸 CO in 00 CsJ Max 0.187 0.187 0.196 0.91 0.82 0.93 Min 0.179 0.164 0.020 0.18 0.09 0.10 a CO 0.004 .-.-^4¾¾¾ 0.011 wm 0.30 0.24 0.26 112 m S； 獨丨 m o ^10 1 C m 对 00 〇〇 CO TRT T01 T01 T01 T02 T02 T02 攝生法 0.2 mg/kg 0.1 mg/kg 0.05 mg/kg 0.2 mg/kg 0.1 mg/kg 0.05 mg/kg 丨齊!* i i _E 03 E 03 σ E 45 200836718 表3·於2個研究中在112天的體重減少期間以德洛它平或安 慰劑治療的狗之體重變化的平均百分比[以及95%信賴區 間(CI)] ·、州·…............. , Λ" ··、*"*、· ,ν*ν··,«、··,·>·ν 自第0天至第112天之醴重變化的平均百分比 之最小平方(95% CI) … '、…-… ......... 研究A 研究Β i德洛它+ — 14.0 (—15.9 至 -11.8 (-13.0 至 平 -12.1)，万=41 ϊν....................................... -10.5), η = 141 安慰劑 —3.0(-5.9 至 一3.9 (-5.4 至 -〇·”，"= 18 -2.5), η = 14 .你.V 从™-‘· Λ •.免如叫 德洛它 ——―一一一一：..... 平對安1 ^ = 0.0001 尸=0.0001 慰劑 r…、·、.、'............................. 、〜和―,,叫..................—.......................................·™—咖 、V .、· .............................................................. 中不:¾具有不完整^料的數據的狗：

46 10 200836718 表4.於2個研究的各期間的終了時投藥至狗的德洛它平和 安慰劑之平均劑量 31 0.26±0.11 mL/kg 安慰劑 10.07 ± 0.02 0.03-0.10 0.05 士 0.01 0.07-0 • 54 0.01-0 • 11 I最後的體重減少劑量 最後的體重管理劑量 狗 狗 的 量土 SD劑量範圍數量士 SD 劑量 數 範圍 目 丨研究A I德洛它平 mg/kg ;41 |0·33 土 0.08 0.14-0.52 0.09 士 0.0210.02—0.13

0.11-0.53 mL/kg 118

研究B 德洛它平 mg/kg mL/kg 147丨0.26 士 0·51 10.05 士 0.10 _ 0.02-0.11 安慰劑 mL/kg 78 ;0·07 士 0.HK0.02—0.12U — — SD，標準偏差。 德洛它平的起始劑量是0.05 mg/kg，相當於德洛它平和安 慰劑之0.01 mL/kg的劑量體積。隨後的劑量體積係依據基 於體重變化標的之平均每週百分比的規則予以調整。所顯 示的實際劑量的數值係在各時間點基於當前的體重所計算 的0 47 200836718 【圖式簡單說明ι 第1圖提供給藥攝生法和一研究的體重減少時期認為 是治療之非所欲的效力之最常發生的臨床的症候之發生率 的總結，以評價德洛它平的商業配方之3種不同的給藥攝生 5 法於成年過重的狗（身體狀況計分(BCS)大於5)之過度體重 的治療上的領域功效和安全，與安慰劑相比（實施例1)。 第2圖提供體重變化之平均累計的百分比的總結，其係 在實施例2的研究A和B的期間中以德洛它平或安慰劑治療 的狗之第0天至各安排的視察時測量。 10 第3圖提供自實施例2的研究A和B的期間中以德洛它 平或安慰劑治療的狗於各安排的視察時自之前的視察以來 測量的體重變化的平均每週百分比之總結。 【主要元件符號說明】 無 15 20 48

Claims (1)

1. 200836718 十、申請專利範圍： L -種MTP抑制劑於一種用於治療一個羅患肥胖症或相 關的飲食障礙之個體及/或降低食物消耗量的藥品的製 5 造之用途，其中該藥品係被製造而用有效地改善該肥胖 5 症或障礙、然而足夠低以降低與該MTP抑制劑的投藥關 聯之副作用的MTP抑制劑之起始量予以投藥至該個 體，選擇性地接著該MTP抑制劑之至少一個階梯式的、 逐步上升用量之投藥以及，選擇性地，接著_體重維持 /管理或再訓練階段。 10 2.如申請專利範圍第旧之用途，其中賴^抑制劑的起 始量之投藥係接著該ΜΤΡ抑制劑之至少—個階梯式 的、逐步上升用量之投藥。 3·如申請專利範圍第旧之用途，其中該Μτρ抑制劑的起 始量之投藥係接著一體重維持/管理或再訓練階段。 15 4.如申請專利範圍第2項之用途，其中該ΜΤΡ抑制劑之至 少一個階梯式的、逐步上升用量之投藥係接著一體重維 持/管理或再訓練階段。 如申明專利範圍第3項之用途，其中被投藥之Μτρ抑制 劑的起始量係落在0·025至〇·3〇 mg/kg/天的範圍内。 •如申明專利範圍第4項之用途，其中被投藥2Μτρ抑制 aJ的起始里係落在〇 〇25至〇.3〇 mg/kg/天的範圍内。 7·如申请專利範圍第5項之用途，其中被投藥之MTP抑制 劑的起始量係大約〇 〇5 mg/kg/天。 8_如申請專利範圍第6項之用途，其中被投藥之MTP抑制 49 200836718 劑的起始量係大約0.05mg/kg/天。 9.如申請專利範圍第1-8項中任一項之用途，其中該等逐 步上升用量包含至少一第一劑量位準以及一第二劑量 位準。 5 10.如申請專利範圍第9項之用途，其中該第二劑量位準係 大於該第一劑量位準100%。 11. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該第二劑量位準係 大約 0.10 mg/kg/天。 12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該第二劑量位準係 10 大約 0.10 mg/kg/天。 13. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該等逐步上升用量 進一步包含一第三劑量位準。 14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該第三劑量位準係 大於該第二劑量位準100%。 15 15.如申請專利範圍第13項之用途，其中該等逐步上升用量 進一步包含一第四劑量位準。 16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該第四劑量位準係 大於該第三劑量位準50%。 17. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該第一劑量位準係 20 大約0.05 mg/kg/天，該第二劑量位準係大約0.10 mg/kg/ 天，以及該第三劑量位準係大約0.20 mg/kg/天。 18. 如申請專利範圍第1項之用途，其中與該MTP抑制劑的 投藥關聯的該等副作用包括嘔吐、腹瀉、昏睡、無食慾 以及食慾缺乏。 50 200836718 19.如申請專利範圍第1項之用途，其中該MTP抑制劑係選 自於以下構成的群組： 德洛它平（dirlotapide); 米曲他匹德（Mitratapide); 5 (S)-2-[(4’-二氣甲基-聯苯-2·魏基)-胺]-唆琳-6-竣酸（戍 基胺甲醯基-苯基-甲基)-胺； (S)-2-[(4’_第二丁基-聯苯_2-援基）-胺]-唆σ林-6-竣酸 {[(4-氣-苯甲基)-甲基-胺甲酿基]-苯基-甲基}-胺， (S)-2-[(4’_第二丁基-聯苯-2-被基）_胺]·奎琳-6-竣酸 10 [(4--氣-苯甲基胺甲酿基)-苯基-甲基]-胺， (S)_2-[(4f異丙氧基-聯苯_2_羰基）-胺]喳啉-6-羧酸 {[(4-氟-苯甲基)-甲基-胺甲醯基]-苯基-甲基}-胺；或是

   或是其之一藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 51