TW200827332A - Aryldihydronnaphthalenes as Akt inhibitor for cancer prevention and treatment, and a process for producing same - Google Patents

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200827332 九、發明說明： c發明所屬^^技術領域3 發明領域 本發明涉及一類新穎的芳基二氫萘類木脂素衍生物， 5 該類化合物是一類抑制一種或幾種絲氨酸/蘇氨酸激酶的 異型即Akt活性的化合物。本發明還涉及了含有該類化合物 的藥用成分和用該類化合物通過抑制Akt活性通路從而治 療腫瘤的方法。 I：先前技術：！ 10 發明背景 木脂素(Lignan)是一類由二分子苯丙素衍生物(C6-C3) 聚合而成的化合物。木脂素來源豐富，目前已有200多種化 合物，近年來還發現有三聚物及四聚物。 由於具有新穎結構的木脂素相繼被發現，木脂素又可 15 以分爲木脂素類(lignans)和新木脂素類(neolignans)。凡是由 C6-C3單元側鏈上b-碳原子相互連接生成的木脂素稱爲木 脂素類，而由其他位置連接生成的木脂素稱爲新木脂素 類。近年的分類定義又將由γ -碳原子氧化型苯丙素生成的 木脂素稱爲木脂素類（由桂皮酸或桂皮醛、桂皮醇二種單體 20 組成）；而由7_碳原子非氧化型苯丙素生成的木脂素稱爲新 木脂素類。 從分子結構上還可將木脂素分爲12類··（一）二芳基丁烷 類（dibenzylbutanes)、（二）二芳基丁 内酯類 (dibenzyltyrolactones)、（三）芳基萘類（arylnaphthalenes)、（四） 5 200827332 四氫 ϋ夫喃類（tetrahydrofurans)、（五） 雙四氫呋喃類 (furofurans)、(六）聯苯環辛稀類（dibenzocyclooctenes)、（七） 苯耕σ夫喃類（benzofurans) 、（八）雙環辛烷類 (bicyclo[3,2，l]octanes)、（九）苯駢二氧六環類、（十）螺二烯 5 酮類（spirodienones)、（H —)聯苯類（biphenylenes)、（十二） 倍半木脂素(sesquilignans)和二木脂素(dilignans) 。其中二氫芳基萘類具有如下(II)結構。

A.S.CHAVLA等人(PHYTOCHEMISTRY ν〇1·31· No· 12. 10 pp 4378-4379，1992)從黃莉種子(VitexnegundoL)中提取得 到一個具有如下(III)結構的化合物，其中R是Η或Ac。但僅 公開了該化合物的提取和結構。

1 Η ^ Ac (III)

Masateru Ono 等 人（Journal of Natural 15 Product，2004,67,2073-2075)從黃荊子中分離得到7個木脂素 6 200827332 其結構如下(IV) ’並進行了抗氧 類化合物，其中2個爲芳基二氫萘類化合物， 式。該文獻中公開了化合物的提取和結構 化活性的研究。

1：R1=H,R2=0CH3 2:R1=0CH3,R2=H ㈤ 已知木脂素中鬼臼類（芳基四氫萘内脂木脂素）具有抗 腫瘤活性。例如歐洲專利申請EP0711767公開了如下結構的 化合物(V):

其中，Ar是3，4，5-三烷氧基苯基，或4·羥基·3，5_ 1〇二烷氧基苯基；X是氧，硫或氮原子，或烯基(如=CH_)或炔 基(如三CH-) ; Y是氫原子或烷基、烯基、環烷基、芳基、 每基、烧氧基、氨基、單烧基取代氨基、雙烧基取代氨基、 環烧基取代的氨基、芳氨基、醯基、羧基、烷氧羰基、芳 氧羰基。虛線表示有一雙鍵在7，8位或8，8,位。 鬼臼類木月曰素疋目前研究最活躍的一類木脂素。其中 7 15 200827332 有一些已經批准進入臨床抗腫瘤治療，例如依託泊甙 (Etoposide ’ VP_16)和替尼泊戒(Tenip0Side，VM-26)。已有 的結構活性關係顯示，在保持鬼臼毒素反式内酯環、C2構 型不變和4'-去曱基的條件下，C4爲有效的修飾位點（lssell 5 BF ’ et al ’ Etoposide [Vp-16] Current Status And New Development [M]· Academic Press : New York，1984)。 目前瞭解到腫瘤細胞通過自身的調節而減少細胞凋亡 • 在癌症發病機理和治療失敗兩個方面起著重要的作用。的 ^ 確，在導致細胞生存或凋亡的信號轉導通路中，腫瘤細胞 10往往顯不多種改變。在哺乳動物中基於磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)/Akt的途徑傳遞極爲重要的細胞存活信號，通過應用 Akt抑制劑來下調磷酸肌醇3_激酶(pi3K)活性將大大降低了 各種類型實體瘤治療的财藥風險。

Akt是促細胞存活腫瘤蛋白。該腫瘤蛋白引起了研究者 15的咼度關注，是由於它在調節細胞增殖和生存方面的重要 作用。在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、卵巢 癌和結腸癌等許多惡性腫瘤中該蛋白被異常的活化。增強 m作用與他莫西分财藥，藥物和放射治療耐受及細胞 狀科㈣。已表明Akt啟動和過度表達與癌細胞不斷的 20入4又和表出血苔生成吕號被切相關，與前列腺癌和乳腺癌 治療中療效不顯著有關。該致癌基因可能是抑制腫瘤藥物 耐藥和腫瘤入侵的最重要的乾點，鳩抑_可作爲腫瘤治 療的輔藥或治療藥物應用。

Akt是在PI3K祕裏魏化後被啟動。ρΐ3κ使膜肌醇麟 8 200827332 酸脂磷酸化，産生第二信使磷脂醯-肌醇3，4,5-三磷酸鹽， 該信使與Akt的PH區域結合。Akt活化的現有模型爲上游激 酶誘導膜磷酸肌醇3，-磷酸化，即Akt調節位點磷酸化使Akt 結合到膜而啟動。 5 抑制Akt活化和活性的可通過抑制劑如LY294002和渥 曼青黴素抑制PI3K活性來獲得。然而，抑制pi3K不僅會影 響Akt而且還會影響其他ph區域包含的信號分子。這些信號 分子依賴於Pdtlns(3,4,5)-P3，如酪氨酸激酶的Tec家族。此 外’已發現Akt可被生長信號所啟動，該型號不依賴於pI3K。 10 另外，Akt活性可通過阻斷上游激酶PDK1的活性而被 抑制。化合物UCN-01時已被報導的PDK1抑制劑。抑制 PDK1將會導致多種蛋白激酶的抑制，這些蛋白激酶的活性 取決於PDIQ，如非典型的PKC異型，SGK和S6激酶。Akt 的小分子抑制劑在治療腫瘤方面是有用的，尤其是那些抑 15 制啟動Akt·的小分子化合物。與化學治療藥物的合用，Akt 抑制劑也是有用的。 本發明的目的之一是提供新穎的化合物作爲Akt抑制 劑。 本發明的另一目的是提供包含Akt抑制劑的新穎化合 20 物的製劑。 本發明的目的疋^供給予Akt抑制劑治療癌症的方法。 【發明内容】 發明概要 本發明提供3 0個具有A k t抑制活性的化合物。本發明還 9 200827332 &供了具有抑制活性的化合物及通過給癌症病人服用這些 化合物而降低Akt活性抑制的方法。 圖式簡單說明 本發明的特色及優勢之處將在以下細節描述中得到體 5 現，優先以附圖的形式表示。 第1圖表示通過修飾VB-1而産生各類化合物的合成方 法。合成路線a : VB-1與鹵代烷烴反應。合成路線b ·· VB]、 醋酸酐和醋酸鈉的混合物在水浴條件下攪拌過夜，再用乙 酸乙酯萃取。合成路線c:用Tollens試劑氧化VB-：l。合成路 10線d ·· VB-1與γ-羥基三丁酸反應。合成路線e ••第一步，通 過回/瓜二笨基碗和鹵代石壤生成四價的烧基磷鹽；第二 步，將四價的烷基磷鹽轉化爲磷葉立德；第三步磷葉立德 與VB_1反應。合成路線f:將乂…溶於無水乙醇，加入伯胺， 攪拌並加熱混合物至反應完全。通過酸洗除去過量的胺， is樣品用柱色譜(層析法)或者製備TLC(薄層法)純化得到產物。 第2圖表示VB_2對植入小鼠的c〇cl腫瘤細胞 (Balb/c-nu)的抑制作用。 第3圖表示化合物VB_1*VB_2對人乳腺癌細胞中'Μ 活化的抑制作用 20 帛4®表示VB·1對人乳腺癌細胞的誘導>周亡作用。 較佳實施例之詳細說明 本發明提供具有如下結構通式的芳基二氫萘類木脂素 衍生物： ' 200827332

其中，X爲C=0、C=s、ON、亞甲基(_CH2-)或烯基 (一OCH-) ; Y爲氫原子、羥基、氨基、烷基或沒有Y基團；

Ri、R2分別爲氫原子、烷基、烯基、葡萄糖基、葡萄糖醛 5酸基、醯基或芳基；R3爲氫原子或葡萄糖基；r4爲甲氧基 或氫原子，R5爲曱氧基或氫原子；母核中三位和四位的氫 爲(3R，4S)。 該化合物可以從黃荊（Vitex negundo L·)子中用乙醇提 取。用40%乙醇溶液提取，濃縮後用聚醯胺拌樣，通過聚 10醯胺柱層析，乙醇-水混合溶液進行梯度洗脫(依次爲乙醇： 水=10 · 90，25 : 75，40 : 60，60 : 40，95 : 5)，濃縮25% 乙醇洗脫邛刀後，再次用大孔樹脂柱層析，以乙醇或水飽 和的乙酸乙酯溶液洗脫。將洗脫液濃縮後，通過葡聚糖凝 膠柱，甲醇洗脫。將洗脫溶液合並且濃縮，放置析晶，過 15 濾後結晶得到。 通過上述方法可以從黃荊子中提取6_羥基_4·(4-羥基 3·甲氧基苯基)3_經甲基冬甲氧基_3，4_二氯(3r，4s)_2省基 萘(化合物1)、6-羥基-4-(4-羥基_3_甲氧基苯基)3_葡萄糖基 氧甲基-7-甲氧基_3 ’ 4_二氫(3R，4S)_2邊基萘(化合物2)和卜 20毯基-4，(4’基_3_甲氧基苯基)3_經甲基_5_甲氧基_3,4_二氬 11 200827332 (3R，4S)-2-盤基萘(化合物3)。

將上述得到的化合物丨給禁食的大鼠灌胃給藥，每間隔 24小時收集大鼠的尿液和糞便，加甲醇備用。糞便經甲醇 提取過濾，濃縮液用AB_8大孔吸附樹脂吸附，以乙醇水溶 5液分別洗脫。30%乙醇部分經葡聚糖凝膠柱水洗，分離得 到上述化合物的代謝産物。本發明實施例中公開了 6_羥基 -4·(4-羥基-3-曱氧基苯基)3-羥曱基甲氧基_3，扣二氫 (3R,4S)-2-羥甲基萘(化合物句；6_羥基_4_(4_葡萄糖醛酸基 -3-甲氧基苯基)3,甲基1甲氧基小4二氫(3r，4s)_2遵基 秦(化合物5)。這些産物與上述從黃荆子中提取得到的化合 物均爲芳基二氫萘類木脂素衍生物。 另外，從化合物1還可以合成得到其他衍生物。 15 20 本發明實施例中具體公開了 6-經基-4-(4,基士甲知 基苯基)3·”基-7_甲氧基_3，4•二氫(3R，4S)切基蔡: 合物1;6·録邻姻_3_甲氧基苯基)3•葡萄糖基氧甲基 7-甲氧基-3 ’ 4_二氫(3R，4S)謂基萘(化合物幻；㈣二 邻經基_3·甲氧基苯基)3_經甲基-5-甲氧基·3，4_二 (R，4S)-2·酸基奈(化合物3);卜減邻. ι 基'甲氧基…—-經甲基 )，6-祕_4·(4_葡萄糖駿酸基3-甲氧基苯基乂經甲其7 甲氧基_3 ’ 4_二氫(3R，4S)切基萘(化合物5) ; 6_甲^基 ^)韻歸(化合蛛6_電邻.繼·3-甲氧 土本維經甲基-7-甲氧基_3,4_二氫(3R轉2_链基萘(化 12 200827332 合物7) ; 6-丁酸酯-4-(4_丁酸酯_3_甲氧基苯基)3_丁酸酯_7_ 甲氧基-3，4-二氫（3R，4S)_孓醛基萘（化合物8) ; 6_乙酸酯 _4·(4-乙酸酯甲氧基苯基乙酸酯·>甲氧基_3，4_二氫 (3R，4S)-2_醛基萘(化合物9)。 5 實驗表明’本發明提供的化合物對COC1細胞、 SMMC-7721細胞、MCF-7細胞、HT-29細胞均具有抑制作用。 需要特別強調的是雖然該類化合物已是具有明確作用 的抑制劑’但是本發明在不考慮作用機制的條件下闡述該 類化合物的治療作用或對其抑制作用的進一步研究。該類 10化合物具有以下作用··抑制細胞增殖；抗腫瘤；抑制血管 生成；抑制血管生成細胞或腫瘤細胞增殖；抑制惡性腫瘤； 促細胞凋亡等等。 本發明中用於治療腫瘤的化合物不涉及其作用機制。 該類化合物可以治療各種實實質性器官癌，其中包括結腸 15癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、腎癌、肺 癌、睾丸癌、皮膚癌、胃癌、卵巢癌、子宮癌、腦癌、血 癌、淋巴癌等。同時，本發明所述的化合物可以治療由於 PTEN功能低下或Akt.啟動所導致的癌症，其中包括腦癌、 乳腺癌、骨癌、支氣管癌、宮頸癌、成膠質細胞瘤、血癌、 20 肝癌、霍奇金病、腎瘤、白血病、胍肉瘤、淋巴瘤、神經 膠質瘤、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、腎上腺細胞 瘤、軟組織瘤。 本發明提出，用本發明提供的化合物可以用於製備抗 腫瘤的藥物。 13 200827332 實施例1 6-羥基-4-(4_羥基-3-甲氧基苯基）3_羥曱基甲氧基 -3，4-二氫(3R，4S)-2·酸基萘(化合物1)的製備。

5 黃荊（Vitex negundo L.)子用40%乙醇溶液提取三次，濃 縮後用30〜60目的聚醯胺拌樣，通過80〜1〇〇目聚醯胺柱層 析，乙醇-水混合溶液進行梯度洗脫(依次爲乙醇：水=10 : 90，25 : 75，40 : 60，60 : 40，95 : 5)，濃縮25%乙醇洗脫 部分後，再次用大孔樹脂柱層析，以40%乙醇洗脫。將洗 10 脫液濃縮後，通過Sephadex LH-20凝膠柱，40%甲醇溶液洗 脫。將40%甲醇洗脫溶液合並且濃縮，放置過夜析晶，過 濾後結晶經甲醇重結晶得到化合物1。波譜學數據如下： UV λ:χ0Η 腻357,255,209 ESI MS(m/z): 735[2M++Na]，356[M]+ 15 化合物 1 的 13C NMR(lOOMHz)和1H NMR(400 MHz)的數據 c l3C(d) 1ϋ(δ) 1 146.5 7.48(lH，s) 2 134.8 3 42.3 3.17(lH，d，J=4.0Hz) 4 42.3 4.41(lH，s) 5 116.9 6.75(lH，s) 14 200827332 6 149.4 7 146.5 8 112.2 7.13(lH，s) 9 123.2 10 133.0 11 191.8 9.49(lH，s) 12 60.9 3.44(lH，dd，J=4.4，10.4Hz，Ha) 3.10(lH，t，J=10.0Hz，Hb) 13 55.2 3.88(3H，s) V 136.1 2， 111.0 6.68(lH，d，J=2.4Hz) 3? 146.9 4， 144.6 5， 114.3 6.58(lH，d，J=8.4Hz) 61 119.3 6.29(lH，dd，J=2.0,8.8Hz) 7， 55.0 3.70(3H，s)

溶劑：丙酮 實施例2 6-經基-4-(4-經基-3·甲氧基苯基）3-經曱基-5_甲氧基 -3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(化合物3)的製備。

11

化合物3 黃荊(Vitex negundo L·)子用40%乙醇溶液提取三次，濃縮 後用30〜60目的聚醯胺拌樣，通過80〜100目聚醯胺柱層析，乙 醇·水混合溶液(依次爲曱醇··水=10 ·· 90，20 : 80，40 : 60， 60 : 40，95 : 5)進行梯度洗脫，濃縮25%乙醇部分後，再次用 15 200827332 60目㈣ϋ麟樣，獅〜卿目雜餘層析，水飽和的 夂乙5曰進行洗脫。乙酸乙酯洗脫部分通過Sephadex LH-20 /旋膠柱’甲醇—水混合溶液（甲醇的比例逐漸增加)梯度洗脫。 將40〇/〇曱醇溶液合並且濃縮，放置過夜析出固體，過濾後將 濾液拌樣經聚醯胺柱層析，氣仿-甲醇(60 ·· 1)進行洗脫，將主 成分合並且濃縮，放置過夜析晶，過濾後得到化合物3。 UV λ=Η nm:341，288,221 化合物 3 的 13C NMR( 100MHz)和1H NMR(400 MHz)的

數據。 C l3C(d) !Η(ά) 1 146.7 7.49(lH，s) 2 135.6 3 43.0 3.21(lH，ddd，J=0.8,4.4，10.0Hz) 4 37.4 4.95(lH，s) 5 146.7 6 153.9 8.87(lH，brs，6-OH) 7 115.6 6.92(lH，d，J=8.0Hz) 8 126.7 7.21(lH，d，J=8.4Hz) 9 125.2 10 133.6 11 192.4 9.51(lH,s) 12 61.7 3.48(lH，dd，J=4.4，10.4Hz，Ha) 3.03(lH，t，J=10.4Hz，Hb) 13 60.3 3.55(3H，s) Γ 136.0 T 111.6 6.73(lH，d，J=2.0Hz) V 147.6 4f 145.4 7.50(lH，brs，4，-OH) 5, 114.8 6.59(lH，d，J=8.0Hz) 6, 120.2 6.34(lH，dd，J=1.6,8.0Hz) Ύ 55.6 3.75(3H，s) 10 溶劑：丙酮 16 200827332 實施例3 6-羥基-4-(4-羥基-3-曱氧基苯基)3_葡萄糖基氧甲基_7_ 甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(化合物2)的製備。

化合物2 5 黃荊（vitex negundo L·)子用40%乙醇溶液提取三次，濃 縮後用30〜60目的聚醯胺拌樣，通過80〜100目聚醯胺柱層 析，乙醇-水混合溶液進行梯度洗脫(依次爲乙醇：水=1〇 : 90 ’ 25 : 75，40 : 60，60 : 40，95 : 5)，濃縮25%乙醇部分 後，再次用大孔樹脂柱層析，以25%乙醇洗脫。將洗脫液 10 濃縮後，通過Sephadex LH-20凝膠柱，曱醇-水混合溶液梯 度洗脫(依次爲甲醇：水=10 : 90，20 : 80，40 : 60，60 : 40，95 : 5)，將20%甲醇溶液洗脫合並且濃縮，得到化合物2。 UV AlexOHnm:35992569210 ESI MS(m/z):1036[2M+]?518[M]+ 15 化合物2的 13C NMR(lOOMHz)和1H NMR(400 MHz)的數據 C 13C(5) Ιϋ(δ) 1 147.1 7.51(lH，s) 2 133.3 3 41.7 3.10(lH，m) 4 41.7 4.37(lH，s) 5 117.4 6.58(lH，s) 17 200827332

6 148.2 7 147.1 8 113.0 7.05(lH，s) 9 121.4 10 132.5 11 192.4 9.42(lH，s) 12 68.6 3.44(lH，dd，J=5.2，10.0Hz，Ha) 3.00(lH，t，J二 10.0Hz，Hb) 13 55.6 3.80(3H，s) Γ 135.6 T 111.7 6.60(lH，d，J=2.0Hz) V 147.1 4! 144.4 5! Π4.9 6.53(lH，d，J=8.0Hz) 6， 119.3 6.23(lH，dd，J=2.0,8.0Hz) 7， 55.6 3.65(3H，s) Γ’ 103.9 4.03(lH，d，J=8.0Hz) 2，， 73.3 3.21 (lH，m) 3，’ 76.1 3.60(lH，m) 4，， 69.8 3.18(lH，m) 5” 76.5 3.72(lH，m) 6’， 60.8 3.09(2H，m) 溶劑： DMSO

實施例4 6-羥基-4-(4-羥基-3-曱氧基苯基)3_羥甲基-7-甲氧基 -3，4-二氫(3R，4S)-2-羥曱基萘(化合物4)的製備。 5

化合物4 18 200827332 稱取化合物1 0.60g於研绰中，先加2mL甘油研細，再慢 慢加水做成混懸劑’最後稀釋到40mL，每次取2mL，相當於 30mg化合物1。給禁食的大鼠按每只30mg灌胃給藥，每天一 次，共計5天。每間隔24小時收集大鼠的尿液和糞便，加甲醇 5 備用。糞便經甲醇提取3次，過濾，濃縮液用AB-8大孔吸附樹 脂吸附，以水，10%，20%，30%乙醇分別洗脫。30%乙醇部 分經Sephadex LH-20凝膠柱水洗，分離得到化合物4(約30mg)。 UV AlexOHnm:358?283?226

化合物4的 13C NMR(lOOMHz)和1H NMR(400 MHz)的數據 c uC(d) 1^(δ) 1 121.2 6.34(lH，s) 2 137.0 3 46.0 2.40(lH，dd，J=4.8，10.4Hz) 4 42.6 4.02(lH，s) 5 117.0 6.52(lH，s) 6 145.3 8.79(lH，s，6-OH) 7 145.9 8 110.4 6.71(lH，s) 9 124.5 10 128.6 11 61.2 3.44(lH，m)，3.04(lH，m) 12 63.6 4.00(lH，dd，J=4.8，14.8Hz，Ha) 3.91(lH，dd，J=4.8，14.8Hz，Hb) 13 55.5 3.75(3H，s) Γ 136.7 2， 111.6 6.69(lH，d，J=2.0Hz) 3, 147.0 4， 144.5 8.60(lH，s，4’-OH) 5, 114.9 6.55(lH，d，J=8.0Hz) 6’ 119.5 6.35(lH，dd，J=2.0,8.0Hz) T 55.6 3.66(3H，s)

l〇 溶劑·· DMSO 19 200827332 實施例5 6-經基-4-(4-葡萄糖酸酸基-3-曱氧基苯基)3·輕甲基j甲氧 基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(化合物5)的製備。

5 稱取化合物1 〇.60g於研蛛中，先加2mL甘油研細，再 慢慢加水做成混懸劑，最後稀釋到40mL，每次取2mL，相 當於30mg化合物1。給禁食的大鼠按每只30mg灌胃給藥， 每天一次，共計5天。每間隔24小時收集大鼠的尿液和翼 便，加甲醇備用。尿液先醇沈，過濾，濃縮後用AB-8大孔 10 吸附樹脂吸附，以水，10%，20%EtOH分別洗脫。10%EtOH 部分經SephadexLH-20凝膠柱，水洗，以化合物5爲指標， 通過薄層色譜法，將相同流分合併，濃縮後，經反相C-18 柱水洗’分離得到化合物5(約19mg)。 UV 入1，麗357,320,255,205 15 化合物5的 13C NMR(lOOMHz)和1H NMR(400 MHz)的數據 c l3C(6) ιΗ(δ) 1 146.6 7_51(1H，s) 2 134.2 3 41.8 3.03(lH，dd，J=4.0，10.4 Hz) 4 41.8 4.31(1H，s) 5 117.3 6.68(1H,s) 20 200827332

6 149.7 7 146.6 8 113.2 7.13(lH，s) 9 122.5 10 132.3 11 192.2 9.46(lH，s) 12 60.5 3.30(2H，m) 13 55.6 3.82(3H，s) V 139.1 T 112.0 6.68(lH，s) 3, 148.8 4f 144.4 5， 115.5 6.82(lH，d，J=8.4Hz) 6, 118.8 6.21(lH，dd，J=2.0,8.4Hz) T 55.6 3.68(3H，s) Γ， 100.0 4.92(lH，d，J=7.2Hz) 2，， 72.8 3.22(lH，m) 3，， 75.9 3.22(lH，m) 4” 71.2 3.30(lH，m) 5Π 75.3 6’， 169.9 12.61(lH，brs，6’，-OH) 溶劑：DMSO 實施例6 6-甲氧基-4·(4_甲氧基-3-曱氧基苯基)3-羥甲基-7-甲氧 基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(化合物6)的製備 5

化合物6 21 200827332 稱取50mg化合物1溶於l.lmlNaOH溶液（12mg/ml)，加 入硫酸二甲酯41μ1，冰水浴下攪拌1〇 h。反應完畢後，通過 HW-C40凝膠柱，曱醇-水混合溶液梯度洗脫（甲醇的比例逐 漸增加），濃縮40%部分，得到化合物6(33mg)。 5 UV λ lexOHnm:353,285,252,232,213 化合物6的 13C NMR(lOOMHz)和1HNMR(400 MHz)的數據

C 13C(5) 1ιΆ{δ) 1 146.6 7.49(lH，s) 2 136.1 3 43.2 3.22(lH，ddd，J=0.8,4.0，10.0Hz) 4 43.2 4.54(lH，s) 5 113.9 6.92(lH，s) 6 152.4 7 148.9 8 112.8 7.15(lH，s) 9 124.7 10 133.0 11 192.3 9.53(lH，s) 12 61.8 3.14(lH，m)，3.52(lH，m) 13 55.7 3.86(3H?s) 14 55.8 3.83(3H，s) Γ 138.0 2f 112.2 6.70(lH，d，J=2.0Hz) 3f 149.7 4, 148.4 5， 112.2 6.71(lH，d,J=8.0Hz) 6f 119.7 6.39(lH，dd，J=2.0,8.0Hz) T 55.6 3.69(3H，s) 8' 55.6 3.69(3H，s) 溶劑：丙酮 22 200827332 實施例7 6-曱氧基-4-(4-經基-3-曱氧基苯基)3-經曱基-7-甲氧基 -3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(化合物7)的製備。

5 將50mg化合物1溶於5ml丙酉同中，加入K2C〇3 40mg， 加熱回流，加入硫酸二甲酯26μ1，反應2h後蒸出丙酮，用 乙酸乙酯溶解，拌樣上LH-20凝膠柱，石油醚-乙酸乙酯梯 度洗脫（乙酸乙酯的比例逐漸增加），以化合物7爲指標，進 行薄層色譜，合併相同的流份，得到化合物7(16mg)。

10 化合物7的 13C NMR( 100MHz)和1H NMR(400 MHz)的數據 c UC(6) 1ϋ(δ) 1 146.5 7.48(lH，s) 2 136.8 3 43.3 3.21(lH，dd，J=4.4，10.0Hz) 4 43.3 4.51(lH,s) 5 113.9 6.90(lH，s) 6 152.4 7 148.9 8 112.7 7.13(lH，s) 9 124.3 10 133.1 11 192.2 9.53(lH，s) 12 61.8 3.50(2H，m) 23 200827332 13 55.7 3.86(3H，s) 14 55.7 3.83(3H,s) V 136.8 2丨 111.5 6.69(lH，d，J=2.0Hz) 3' 147,6 4， 145.4 7.32(lH，brs) 5’ 115.0 6.60(lH，d，J=8.0Hz) 6’ 120.1 6.32(lH，dd，J=2.0,8.( 7， 55.7 3.72(3H，s) 溶劑_·丙酮 實施例8

6-丁酸酯-4-(4-丁酸酯-3-甲氧基苯基)3-丁酸酯-7-甲氧 基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(化合物8)的製備。

5 u 化合物8 將2ml正丁酸放入5〇ml圓底燒瓶中，隨後加入i〇mi氣化 亞颯，加熱回流攪拌5h後，將未反應的氯化亞砜由水浴加 熱蒸出。加反應得到的丁醯氯用已乾燥的四氫呋喃稀釋。 取50mg化合物1投入5〇ml圓底燒瓶，30分鐘内滴加1ml丁醯 10 氯四氫呋喃溶液。攪拌加熱反應，6h後停止反應。反應液 通過HW-CUo凝膠柱，氯仿洗脫，得到化合物8。 實施例9 6-乙酸酯-4-(4·乙酸酯-3-曱氧基苯基)3-乙酸酯-7-甲氧 24 200827332 基-3，4-二氫(3R，4S)-2-酸基萘(化合物9)的製備。

將50mg化合物1投入50ml圓底燒瓶，加入5ml醋酸 酐’加熱到135〜145攝氏度，回流反應lh。加入i〇mi水後， 5用乙酸乙酯萃取，濃縮後用氯仿溶解，HW-C40凝膠柱，氣 仿洗脫，得到化合物9。 實施例10 本發明提供的VB系列化合物對相關腫瘤細胞生長的 抑制作用。 10 C0C1細胞、SMMC-7721細胞、MCF-7細胞和HT-29細 胞均購於中國典型培養物保藏中心，用含1〇0/〇小牛血清 RPMI1640培養液常規傳代，置於37°c，5%c〇2培養箱培 養’取對數生長期細胞進行實驗。

細胞抑制率測定用MTT比色法。製備細胞懸液，調節 15濃度爲HUx105個/ml ;接種於96孔塑膠培養板，每孔 180μ1 ’培養2小時，分別加入不同樣品2〇μ1每孔。培養48 小時，加入ΜΤΤ液(5mg/ml)2〇4/孔，繼續培養6小時，1000 轉/分鐘離心5分鐘後吸除各孔培養液，加入1〇〇μ1/孔 DMSO，立即用49〇ηη^長測定。吸光度⑷用IR(%)=(1_A 25 200827332 藥物處理組均值/A溶媒對照組）χ100%計算細胞增殖抑制 率。IC50用孫氏改良寇氏綜合計算法。 本發明提供的化合物，對不同的腫瘤細胞株的半數抑制 濃度(IC5G值)如下表所示： 5 表1 MTT法测定本發明提供的化合物對COC1細胞增殖抑制率

樣品 濃度（// g/ml) 抑制率（％) IC5〇( β g/ml) 化合物1 0.4 27.1 化合物1 0.5 42.7 化合物1 0.6 48.1 0.63 化合物1 0.8 65.9 化合物1 1.0 66.9 化合物4 0.5 38.79 化合物4 5.0 40.23 化合物4 50.0 40.59 化合物5 0.5 14.30 化合物5 5.0 28.71 371.23 化合物5 50.0 35.19 化合物3 0.5 39.87 化合物3 5.0 34.11 化合物3 50.0 39.51 化合物7 0.5 14.30 化合物7 5.0 27.63 53.21 化合物7 50.0 49.95 化合物6 0.5 36.99 化合物6 5.0 45.63 11.07 化合物6 50.0 57.07 表2 MTT法測定本發明提供的化合物對SMMC-7721細胞 _增殖抑制率 樣品 濃度（// g/ml) 抑制率（％) 化合物1 1.00 20.1 化合物1 10.00 22.3 26 200827332 表3 MTT法測定具有本發明提供的化合物對MCF-7細胞增____殖抑制率

樣品 濃度（# g/ml) 抑制率（％) IC5〇(// g/ml) 化合物1 0.1 6.4 化合物1 0.3 9.1 化合物1 1.0 12.7 57.97 化合物1 3.0 13.8 化合物1 10.0 41.1 化合物2 0.1 10.6 化合物2 0.3 11.3 化合物2 1.0 14.0 9262.02 化合物2 3.0 18.5 化合物2 10.0 13.8 化合物3 0.1 10.6 化合物3 0.3 15.8 化合物3 1.0 17.6 226.22 化合物3 3.0 26,4 化合物3 10.0 28.7 化合物5 0.1 13,6 化合物5 0.3 22.0 化合物5 1.0 23.2 471.33 化合物5 3.0 13.6 化合物5 10.0 30.4 化合物4 0.1 19.7 化合物4 0.3 15.6 化合物4 1.0 12.3 化合物4 3.0 13.2 化合物4 10.0 24.0 化合物6 0.1 10.9 化合物6 0.3 19.9 化合物6 1.0 22.8 11.16 化合物6 3.0 41.2 化合物6 10.0 46.4 27 200827332 表4 MTT法測定具有本發明提供的化合物對ητ·29細胞增 殖抑制率 樣品 濃度（// g/ml) 抑制率（％) 化合物1 1.00 22.1 化合物1 10.00 32.3 實施例11 ' VB-2在體腫瘤治療模型試驗結果：接種人卵巢癌細胞 5 (CoCl)的 Balb/c-nu 小鼠 馨實驗设计·人卵巢癌細胞(c〇ci)購於中國典型培養物 保藏中心’用含10%小牛血清RpMI164〇培養液每2 3天傳代 一次。取對數生長期細胞進行實驗。 首先用DMSO溶解VB-2，然後用生理鹽水稀釋至 - 10 0.5mg/ml，腹腔給藥〇.imi/1〇g(1〇mg/kg)。選擇24只5周齡， 12-14g雌性Balb/c-nu小鼠。每只小鼠背部接種2χ1〇6個c〇cl細 胞。當接種的腫瘤達到預定體積，即11〇〇-2〇〇〇mm3(約三十天） 後，按照腫瘤體積和體重將小鼠均勻分爲6組，每組4只。丨，3， 9 5組爲對照組(生理鹽水，〇.lmi/i〇g) ; 2，4，ό組爲VB-2治療組 15 (VB-2 10mg/kg),母隔一天給藥一次，共次。每隔4天稱量腫 瘤的長度和寬度’按照以下公式計算腫瘤體積v=LxW2X〇_52。 最後一次給藥後48h，測量腫瘤體積，處死所有小鼠，切除腫 瘤並稱量。腫瘤生長抑制率(％) = (1 — A/B) x丨〇〇%(A=VB-2的平 均腫瘤體積，B=對照組平均腫瘤體積）。腫瘤重量抑制率(％)= 20 (1 一 C/D) xl00%(C=VB-2組平均腫瘤重量，D=對照組平均腫瘤 重量）。腫瘤體積和重量均可用i±s表示。統計分析(〇ne Way ANOVA)用 Spss windows 1〇·〇 軟體處理，用 student，s t檢驗分 28 200827332 析配對比較，Ρ<0·05具有統計學差異。 表5初始腫瘤體積（i±s，η=4) 組號 藥物 劑量 (mg/kg) 體積(mm3) 腫瘤生長 抑制率（％) 1 NS — 158511285 一 2 VB-2 5 1543±1466 — F=0.12, Ρ=1·0 表5顯示在給藥之前，對照組和VB-2組的腫瘤體積無差 5 異。所選小鼠符合給藥標準。

表6第5天腫瘤體積（i±s，n=4) 組號 藥物 劑量 (mg/kg) 體積(mm3) 腫瘤生長 抑制率(％) 1 NS — 2756土1672 一 2 VB-2 5 254211718 7.8 F=0.062， P=0.997 表7第10天腫瘤體積（i±s，n=4) 組號 藥物 劑量 (mg/kg) 體積(mm3) 腫瘤生長 抑制率（％) 1 NS 一 6360土2691 一 2 VB-2 5 2131±1207* 66.5 F=2.035?P=0.122 *p<0.05 vs Control (NS) 10 表7表明給藥10天後，VB-2的腫瘤體積較對照組腫瘤體 積小，抑制率爲66.5%。 表8第15天腫瘤體積（i±s，n=4) 組號 藥物 劑量 (mg/kg) 體積(mm3) 腫瘤生長 抑制率(％) 1 NS — 10156±5163 — 2 VB-2 5 3600±1755* 64.5 F=2.889, P=0.044 *p<0.05 比對照組(NS). 29 200827332 表8表明給藥15天後VB_2的腫瘤體積較對照組腫瘤體 積小，抑制率爲64·5%(ρ<〇·〇5) 表9弟20天腫瘤體積（[土s，η=4) 组號 藥物 劑量 (mg/kg) 體積(mm3) 腫瘤生長 抑制率(％) 1 NS — 13874土5652 2 VB-2 5 4495+2087** 55.7 F=3.725，Ρ=0·017 *P<0.05，**p<0.01vsControl(NS) 5 表9表示給藥2〇天後VB-2的腫瘤體積較對照組腫瘤體 積小，抑制率爲55.7 %(p<0.〇5)。 弟2圖說明VB-2能顯著抑制Baib/c-nu接種的人印巢癌 細胞的生長。 實施例12 1〇 化合物VB-1、VB-2抑制乳腺癌細胞中Akt的活性 實驗設計：人乳腺癌細胞株MDA-MB-435，給予化合 物VB-1、VB-2以下劑量：0, 0.5 μΜ，4 μΜ，and 8 μΜ，培養 12小時。人乳腺癌細胞株。收集對照細胞和給藥細胞，並 分離總的細胞蛋白。平均蛋白量(45 pg)用於Western blot分 15 析’該分析運用特異性抗體結合磷酸化的Akt和非磷酸化的 Akt 〇 結果··見表3，化合物VB-1、VB-2通過抑制Akt填酸化 而發揮對Akt活性呈劑量依賴的抑制。然而，兩個化合物對 總的非磷酸化的Akt的水平沒影響。從而表明這些化合物不 20 影響Akt蛋白的穩定性。化合物VB-1、VB-2在劑量爲4 μΜ 時顯著的阻斷Akt的磷酸化；在劑量爲8μΜ時，化合物VB-1 完全阻斷Akt活性。 30 200827332 實施例13 化合物VB-1對MDA-MB-435人乳腺癌細胞死亡的誘導 實驗設計··人乳腺癌細胞MDA-MB-435用5% FCS的 DMEM培養液培養。對細胞給予vb- 1以下劑量培養三天：2 5 μΜ，4 和10 μΜ。收集對照組和實驗組細胞並用訄了丁法 測定。 結果··如第4圖所示，VB-1抑制細胞生長成劑量依賴 性。當劑量爲10 μΜ時抑制率達到了 5〇%以上。空白組的細 胞增殖率爲100%，設定爲對照組。其他的抑制率值以與對 10照組的比例來表達。每條柱狀物的誤差用平均值土三倍樣品 量的SD。統計學分析後，VB4在劑量爲4 and 8 111]^時1)值小 於0.005。

【圖式簡單說明J 第1圖表示通過修飾VB-1而産生各類化合物的合成方 15法。合成路線a : VB-1與鹵代烷烴反應。合成路線b ·· vn、

醋酸酐和醋酸鈉的混合物在水浴條件下攪拌過夜，再用乙 酸乙酯萃取。合成路線c :用Tolleng^劑氧化VB_卜合成路 線d ·· VB-1與γ-羥基三丁酸反應。合成路線e ··第一步，通 過回流三苯基構和鹵代石蝶生成四價的烷基碟鹽；第二 20步，將四價的烷基磷鹽轉化爲磷葉立德；第三步2葉立德 與VB-i反應、。合成路線f:將VB]溶於無水乙醇，加入伯胺: 擾拌並加熱混合物至反應完全。姻酸洗除去過量的胺， 樣品用柱色譜(層#法)或者製備TLC(薄層法)純化得到産物。 31 200827332 第2圖表示VB-2對植入小鼠的CoCl腫瘤細胞 (Balb/c-im)的抑制作用。 第3圖表示化合物VB-1和VB_2對人乳腺癌細胞中Akt 活化的抑制作用 5 第4圖表示VB-1對人乳腺癌細胞的誘導凋亡作用。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 200827332 十、申請專利範圍： 1. 一種具有如下結構通式的芳基二氫萘類木脂素衍生物：

   其中，X爲00、OS、ON、亞甲基(-CH2-)或烯 基(-OCH-) ; Y爲氫原子、羥基、氨基、烷基或沒有Y 基團；I、R2分別爲氫原子、烷基、烯基、葡萄糖基、 葡萄糖醛酸基、醯基或芳基；R3爲羥基、葡萄糖基或芳 基；IU爲甲氧基或氫原子；爲甲氧基或氫原子；母核 中三位和四位的構型爲（3R，4S)。 其中，烷基包括1〜3個碳原子，如曱基，乙基，丙 基。烯基包括2〜4個碳原子，如乙烯基，丙烯基，丁烯 基醯基包括2〜4個碳原子，如乙醯基，丙醯基，丁醯基。 2.如申請專利範圍第1項所述的芳基二氫萘類木脂素衍生 物，其特徵在於優選下列化合物：6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)3-葡萄糖基氧甲基-7-甲氧基-3，4-二氫 (3R,4S)-2-醛基萘(VB-3) ; 6-羥基-4-(4-葡萄糖醛酸基-3-甲氧基苯基)3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛 基萘(VB-5) ; 6,7-二甲氧基-4·(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲基·3,4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(VB-7);6-羥基-4-(4,5-二羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥曱基-7-甲氧基-3,4-二氫 33 200827332 (3R，4S)-2-醛基萘；6-羥基-4·(3,4-二甲氧基苯基)-3-羥甲 基-5-甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘；6-羥基-4-(3-甲乳基-4-匍萄糖酸基苯基)-2,3-二經甲基-7-甲氧基-3 ’ 4-二氮(3R，4S)-2-酸基奈，6-丁乳基-4-(4-丁氧基-3-甲氧 基苯基)-3-丁氧i基甲基-7-甲氧基-3 ’ 4-二鼠(3R，4S)-2-酸 基萘(VB-8) ; 5-甲氧基-6-乙醯氧基-4-(4-乙醯氧基-3-甲 氧基苯基)-3-乙醯氧基甲基-3，4-二氫（3R，4S)-2-醛基 奈，6-經基-4-(4-經基-3-甲氧基苯基)-3-¾甲基-7-甲乳基 -3 ’ 4-二氮奈-2-肪，6-¾基-4-(4-¾基-3-甲氧基苯基)-3_ 經曱基-7-甲乳基-2-氣基-3 ’ 4-二鼠奈；6-經基-4-(4-^ 基-3 -甲氧基苯基)-3-經甲基-7-甲氧基-2-笨乙基亞胺甲 基-3，4-二鼠奈，6-經基-4-(4-¾基-3-甲氧基苯基)-3-經 甲基-7 -甲氧基-3 ’ 4-二氣-2 -奈甲酸，6-¾基-4-(4-¾基-3_ 甲氧基苯基)-3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫-2-萘甲酸甲 酉旨，6-¾基-4-(4-匍萄糖基-3 -曱乳基苯基)-3-經甲基-7_ 甲乳基’ 4-二氮-2-奈甲酸，6-經基-4-(4-¾基-3_甲氧 基苯基)-3-¾甲基-7-甲氧基-3，4-二氮奈-2,3-内酉旨；6_ 控基-4-(4-¾基-3 -曱氧基苯基)-3-經甲基-7-甲乳基-3 ’ 4_ 二鼠奈-2,3-内酿胺，5-甲氧基-6-經基-4-(4-經基-3-甲氧 基苯基)-3,4-二鼠奈_2,3-内酿胺，5-甲乳基-6-¾基-4-(4· 羥基-3-甲氧基苯基)-3,4-二氫萘-2,3-内酯；6-羥基-4-(4_ 經基-3-甲氧基苯基)-5_甲氧基-3’4-二氮-2-秦甲酸；6_ 經基-4-(4 -匍甸糖基-3-甲氧基苯基)-5 -甲氧基-3 ’ 4-二氯 -2-奈甲酸，6-¾基-4-(4-經基-3-曱乳基苯基)-3-¾甲基 34 200827332 -5 -甲乳基-3 ’ 4-二鼠-2-秦甲酸曱醋，6-經基-4-(4-^基-3-甲氧基苯基)-3-經甲基-5_甲氧基-3 ’ 4·二氯秦-2-將；6_ 經基-4-(4-¾基-3 -甲氧基苯基)-3-¾甲基-5_曱氧基-2-氛 基-3 ’ 4-二鼠奈，6-經基-4-(4-經基-3-甲氧基苯基)-3·經 甲基-5-甲氧基-2-苯乙基亞胺甲基-3，4-二氫萘；6-羥基 -4-(4,5-二經基-3 -甲氧基苯基)-3 -經甲基-5 -甲氧基-3,4· 二氫(3R，4S)-2-醛基萘。 3. 如申請專利範圍第1或2項所述的化合物，其特徵在於是 從牡荊子中提取的，或該提取物的動物代謝産物中提取 的。 4. 一種用於治療癌症的組成物，含有式(I)所示的化合物或 其鹽，

   其中，X爲00、C=S、ON、亞甲基(-CH2_)或烯 基(-C=CH-) ; Y爲氫原子、羥基、氨基、烷基或沒有Y 基團；Ri、R2分別爲氫原子、烷基、烯基、葡萄糖基、 葡萄糖醛酸基、醯基或芳基；R3爲氫原子，葡萄糖基或 芳基；R4爲甲氧基或氫原子；R5爲甲氧基或氫原子；母 核中三位和四位的氫爲（3R，4S);其中，烷基包括1〜3個 35 200827332 碳原子，如甲基，乙基，丙基。稀基包括2〜4個碳原子， 如乙烯基，丙烯基，丁烯基醯基包括2〜4個碳原子，如 乙酿基，丙醯基，丁醯基。 5.如申請專利範圍第4項所述的組成物，其特徵在於所述 的化合物選自6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲 基-7-甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(VB-1) ; 6-羥基 -4-(4-¾基-3-曱氧基苯基)-3-¾甲基-5 -甲氧基_3 ’ 4-二氮 (3R，4S)-2-醛基萘(VB_2) ; 6,7-二曱氧基-4-(4_羥基-3-甲 氧基苯基)-2,3-二羥甲基-3，4-二氫萘(VB-6) ; 6·羥基 -4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2,3-二羥甲基-7-曱氧基-3，4-二氫萘(VB-4) ; 6-乙醯氧基-4-(4-乙醯氧基-3-甲氧基苯 基)-3-乙醯氧基甲基-7-甲氧基-6-羥基-4-(4-羥基·3-甲氧 基苯基)-3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘 (VB-9) ; 6-羥基-3-羥甲基-7-甲氧基-4-(4-羥基-3-甲氧基 苯基)· 6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-葡萄糖基氧 甲基-7-甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(VB-3) ; 6_ 羥基-3-羥甲基-7-甲氧基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-羥基-4-(4-葡萄糖醛酸基-3-曱氧基苯基)-3-羥曱基-7-甲 氧基_3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(VB-5) ; 6,7_二甲氧基 -4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥曱基-3，4-二氫(3H，4S)-2-醛基萘(VB-7) ; 6-羥基-4·(4,5-二羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲基·7·甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘；6-羥基 -4-(3,4-二甲氧基苯基)-3·羥甲基-5-曱氧基-3，4-二氫 (3R，4S)-2-醛基萘；6-羥基-4-(3-曱氧基-4-葡萄糖醛酸基 36 200827332 苯基)-2,3-二羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫萘；6-丁氧基 -4-(4-丁氧基-3-曱氧基苯基)-3-丁氧基甲基-7-甲氧基 -3，4-二氫(3R，4S)-2-醛基萘(VB-8) ; 5-甲氧基-6-乙醯氧 基-4-(4-乙酸氧基-3 -甲乳基苯基)-3 -乙酿氧i基甲基-3 ’ 4_ 二氫(3R，4S)-2-醛基萘；6-羥基-4-(4-羥基_3_甲氧基苯 基)-3-羥曱基-7-甲氧基-3，4-二氫(3R，4S)-2-肟-萘；6-經基-4-(4-¾基-3 -曱氧基苯基)-3-輕甲基-7-甲氧基-2-氮 基-3 ’ 4-二鼠奈，6-經基-4-(4-經基-3-甲氧基苯基)-3-¾ 甲基-7-甲氧基-2-苯乙基亞胺甲基-3，4-二氫萘；6-羥基 -4-(4-¾基-3-甲氧基苯基)-3-經甲基-7-曱氧基-3 ’ 4-二氮 -2-奈甲酸，6 -經基-4-(4-經基-3 -甲氧基苯基)·3-經甲基 -7-甲氧基·3 ’ 4-二氮-2-奈甲酸甲自旨，6-經基-4-(4-匍萄 糖基-3 -甲氧基苯基)-3-無甲基-7 -甲氧基-3 ’ 4-二氮-2-蔡 甲酸；6-羥基-4-(4-羥基-3-曱氧基苯基)-3-羥甲基-7_曱氧 基-3 ’ 4-二鼠奈-2,3-内醋，6-經基-4-(4-經基-3-曱氧基苯 基)-3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫萘-2,3-内醯胺；5-甲氧 基-6-經基-4-(4-經基-3-甲氧基苯基)-3,4-二氯蔡-2,3-内 醯胺；5-甲氧基-6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3,4-二 氫萘-2,3-内酯；6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基>5-甲氧 基-3 ’ 4-二氮-2-奈曱酸；6-罗！基-4-(4-匍萄糖基-3 -甲氧 基苯基)-5-曱氧基-3，4-二氮-2-奈甲酸，6-經基-4-(4-經 基-3 -甲氧基苯基)-3-經甲基-5 -甲氧基-3 ’ 4-二氮-2-蔡曱 酸甲酯；6-羥基_4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)·3·羥甲基-5-甲氧基-3 ’ 4-二氮奈-2-將，6-經基-4-(4-^基-3-甲氧基 37 200827332 苯基)-3-羥甲基-5-甲氧基-2-氰基-3，4-二氫萘；6-羥基 -4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥曱基-5-甲氧基-2-苯乙基 亞胺甲基-3 ’ 4-二氣奈，6-經基-4-(4,5-二^基-3-甲氧基 苯基)-3-羥甲基-5-曱氧基-3,4-二氫(3R，4S)_2-醛基萘。 6. —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第4項中的組 成物以及藥學上可用的適合載體。 7. 如申請專利範圍第4項所述的用於治療癌症組成物，其 特徵在於所述的腫瘤爲黑素瘤，肝癌，腎細胞癌，肺癌， 卵巢癌，前列腺癌，結腸癌，乳腺癌和胰腺癌。 8·如申請專利範圍第1或2項中的化合物或其鹽以及藥學 上可用的組成物作爲Akt抑制劑。 9. 如申請專利範圍第1或2項中的化合物或其鹽以及藥學 上可用的組成物作為抗癌劑。 10. 如申請專利範圍第1或2項中的化合物或其鹽以及藥學 上可用的組成物作爲Akt抑制劑或抗癌劑。

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