TW200820988A

TW200820988A - Radiofluorination

Info

Publication number: TW200820988A
Application number: TW096133834A
Authority: TW
Inventors: Ananth Srinivasan; Ulrich Klar; Lutz Lehmann; Ulrike Voigtmann; Timo Stellfeld; Aileen Hoehne; Linjing Mu; Simon Ametamey
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-10-02
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2008-05-16
Also published as: US20090035215A1; CO6180444A2; AU2007304508A1; PE20081173A1; BRPI0719956A2; CA2664700A1; JP2010505776A; WO2008040441A3; TN2009000100A1; WO2008040441A2; NO20091735L; CR10703A; UY30596A1; KR20090085599A; AR062795A1; SV2009003205A; PA8747601A1; MA30824B1; IL197817A0; MX2009003617A

Description

200820988 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於適合於用氟同位素，較佳18ρ標記，或已、、二氟同位素，較佳F標圮之新穎化合物，製備物之方法’包含該等化合物之組合物，包含該等化:物或、、且口物之套、組，及該等化合物、組合物或套組用於診斷成像’較佳正子發射斷層攝影法（pET)之用途。【先前技術】在腫瘤學、神經病學及心臟病學之領域中，分子成像可能比最習知方法更早用於偵測疾病進程或療效。在已開發為光學成像及MRI之若干種有前途的分子成像技術中，正子發射斷層攝影法（PET)因為其高敏感性及提供定量及動力學資料之能力而受到藥物開發之特別關注。在最近幾年中，已增加使用PET進行之活體内掃描。 PET為醫學及研究工具。其在臨床腫瘤學中頻繁用於腫瘤之醫學成像及癌轉移之搜尋，及用於特定彌漫性腦病（諸如引起各種類型之癡呆的腦病）之臨床診斷。由與生物分子穩定結合之放射性核種組成的放射性示蹤劑係用於病症之活體内成像。在設計用作診斷劑之有效放射性藥物示蹤劑時，重要的是藥物具有適當的活體内靶向及藥物動力學性質。 Fritzberg等人，J·胸。/.从仏，1992，33:394進一步陳述放射性核種化學及相關連接強調最佳化生物分子載劑之連接及標§己化學修飾的需要。因此，放射性核種之類型、生物 124847.doc 200820988 分子之類型及用於將其互相連接之方法可對放射性示蹤劑性質具有關鍵作用。用於PET掃描之放射性核種通常為具有短半衰期之同位素，諸如 nC(約 20 min)、13N(約 10 min)、(約 2 min)、 68Ga(約68 min)或18F(約110 min)。由於其半衰期短，因此必須於在傳遞時間上離PET掃描器不太遠之回旋加速器中製造放射性核種。將此等放射性核種併入具有將放射性核種傳遞至體内到達靶向位點（例如腫瘤）之功能的生物學活 _ 性化合物或生物分子中。正子發射同位素包括碳、氮及氧。此等同位素可置換其在目標化合物中之非放射性配對物以產生具有生物學功能且在化學上與用於PET成像之原始分子一致的示蹤劑。另' 一方面’ i8f為最習知標記同位素，此係由於其相對長之半衰期（109.6 min)允許製備診斷示蹤劑及隨後研究生物化學過程。另外，其低β+能量（635 keV)亦為有利的。籲 PET示蹤劑包括或經常包括受生物學關注之分子。開發用於PET之生物分子已多數欲用於在患者體内之特定靶向，例如FDG、FLT、L-DOPA、曱硫胺酸及脫氧胸苷。由於其特定用途，該等生物分子經常稱為”靶向劑”。肽係在許多生理學過程中起關鍵作用（包括起神經傳遞質、激素及抗生素作用）的生物分子。研究已顯示其在諸如神經科學、免疫學、藥理學及細胞生物學之領域中的重要性。一些肽可充當化學信使。其與靶細胞表面上之受體結合且將配位體之生物效應傳遞至靶組織。因此，該配位 124847.doc 200820988 體之特異性受體結合性質可藉由用放射性核種標記配位體而得以利用。理論上，配位體對於受體之高親合力有助於使放射性標記之配位體保留在受體表現組織中。然而，仍在研究何種肽可有效地經標記且該標記應在何種條件下進行。熟知配位體肽之受體特異性可在化學反應期間改變。因此，必須確定最佳肽構造。腫瘤過表現肽特異性結合之多種受體類型。Boennan等人，Seminar in Nuclear 似，2000 年 7 月，30, 人· ® 195-208提供腫瘤所涉及之與受體結合之肽的未盡舉清單，亦即，體抑素、腸血管活性肽（VIP)、與胃泌素釋放肽（GRP)受體結合之鈴蟾肽、胃泌素、縮膽囊素（CCK)及抑釣素。放射性核種與生物分子之連接係藉由多種方法進行，此使得放射性核種與生物分子之間存在或不存在連接子。因此，已知多種連接子。C. J· Smith等人，"及鲁 investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2： an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer (^//心”#以/.从^仏〇.,2003,3 0(2):101-9揭示放射性標記之鈴蟾肽，其中連接子為DOTA-X，其中X為碳繫鏈 (carbon tether)。然而，放射性標記177Lu(半衰期6.5天）並不與天然鈴蟾肽之生物半衰期匹配，此使得177Lu-DOTA-X-鈴蟾肽並非用於使腫瘤成像之適當放射性示蹤劑。 E· Garcia Garayoa 等人，"Chemical and biological 124847.doc 200820988 characterization of new Re (CO)3/["m Tc](CO)5 bombesin analogues.tf NucL Mei 2007:17-28揭示一種介於放射性核種[99mTc]與鈴蟾肽之間的間隔基，其中該間隔基為-p-Ala-p-Ala-及 3,6-二氧雜-8-胺基辛酸。E· Garcia Garayoa等人推斷不同間隔基並不對穩定性或對受體親合力具有顯著作用。上文所列之連接子已經設計而對特定類型之放射性核種具有特異性且確定放射性結合方法之類型及化學條件。近年來’已將肽與巨環螯合劑結合用於經64Cu、86 γ及 68Ga標記以用於pET應用。然而，該等放射性核種與活體内分解代謝相互作用，此導致不需要之生理效應及螯合劑連接。已公開使用不同前驅體或起始物質以獲得i8F^記之肽的夕種放射性氟化方法。由於肽之尺寸較小，因此用放射性^ §己之狀通常可達成較高的靶與本底之比率及快速血液清除率。因此，短壽命之正子發射斷層攝影法（ρΕτ)同位素為標記肽之潛在候選物。在許多正子發射核種中，氟_ 18似乎由於其有利的物理及核特徵而為標記生物活性肽之最仏候選物。用18f標記肽之主要缺點為UF標記劑之製備費力且費時。由於肽及與一級結構相關聯之若干官能基之複雜性質，1汴標記之肽並不能藉由直接氟化來製備。因 2，利用如下文所示之辅基緩解與製備18F標記之肽相關 ^的困難。文獻中已提出若干種該等輔基，包括N-丁二醯亞胺基盡#田從ρ β L J鼠本甲酸酯、間順丁烯二醯亞胺基-Ν_(對 124847.doc 200820988 [18F]氟苯甲基）-苯甲醯胺、N-(對[18F]氟苯基）順丁烯二醯亞胺及4-[18F]氟苯曱醯甲基溴化物。幾乎所有現在用於用 18F標記肽及蛋白質之方法均利用氟標記之合成纖維的活性酯。 LG—RM -^18F——RM-~► 18F—肽〇 =脂族、芳族或雜芳族、脂環族 18f—Q-RM =辅基 • RM==反應性部分基團 LG=可由18F置換之離去基 X=用於與RM反應之官能基

Okarvi 等人，"Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals·" Eur· JL Nucl. Med·，2001 年 7 月，28(7):929-38提供用於PET中之18F標記之生物學活性肽的近期發展之綜述。

Zhang Xianzhong 等人，"18F-labeled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer·" J. Nucl. Med., 2006, 47(3):492-501係關於上文所詳述之2步驟方法。藉由在弱鹼性條件（pH 8.5)下使Lys3胺基及Aca胺基分別與N-丁二醯亞胺基-4-18F-氟苯曱酸酯（18F-SFB)偶合來用18F標記[Lys3]鈴蟾肽（[Lys3]BBN)及胺基己酸·鈴蟾肽（7· 14)(Aca_BBN(7-14))。不幸地，所獲得之 18F-FB-[Lys3]BBN 在代謝上相對不穩定，結果必須降低使用18f-fb-[Lys3]BBN之程度以得到腫瘤之可靠成像。 124847.doc -10- 200820988

Poethko Thorsten等人，"Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labeled RGD and octreotide analogs.” J· NucL Med·，2004年 5 月， 45(5):892-902係關於一種用於標記RGD及奥曲肽 (octreotide)類似物之2步驟方法。該方法揭示放射合成18F 標記之醛或酮及將18F標記之醛或酮與胺氧基官能化肽化學選擇性連接的步驟。

Poethko Thorsten等人，"First 18F-labeled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptorexpressing tumors using positron emission tomography.f, Clin. Cancer Res·，2004年 6 月，1，10(11):3593-606應用 2步驟方法合成具有適合於臨床常規體抑素-受體（sst)成像之最佳化藥物動力學之18F標記的碳水化合物化Tyr(3)-奥克許醇（octreotate)(TOCA)類似物。 WO 2003/080544 A1及 WO 2004/080492 A1係關於用於使用上文所示之2步驟方法診斷成像之生物活性肽的放射性氟化方法。由於18F標記之化合物的可用性以及由於用於標記生物分子之方法的開發，18F標記之化合物的重要性日益增加。已顯示一些經UF標記之化合物產生高品質之影像。另外，18F之較長壽命將允許較長成像時間且允許製備放射性示蹤劑批料用於眾多患者且將示蹤劑傳遞至其他機構，從而使得該技術可更廣泛地為臨床研究者使用。另外，已觀察到PET相機之開發及儀器在許多PET中心之可 124847.doc -11- 200820988 用性日益增加。因此，開發經18f標記之新示蹤劑日益重要。用於將18F併入較複雜生物分子（例如肽）中之若干方法係描述於下列參考文獻中：European J· Nucl. Med· Mol. Imaging, 2001, 28:929-938 ； European I. Nucl. Med. Mol. Imaging，2004，31:1182-1206; Bioconjugate Chem.，1991， 2:44-49 ; Bioconjugate Chem·，2003, 14:1253-1259 o 此等方法為間接方法。其需要至少一個兩步驟程序用於示蹤劑合成。因此，其為費時的，進而由於核衰變而降低 PET影像解析度。成功治療任何癌症之最關鍵態樣為早期偵測。同樣，正確診斷腫瘤及癌轉移至關重要。 18F標記之肽對於受體表現組織之定量活體内受體成像及使用PET量化受體狀態的常規應用因缺乏常規大規模合成18F標記之肽之適當放射性氟化方法而受限制。存在對於可快速進行而不損失受體與肽之親合力且產生正影像 (本底降低）之放射性氟化方法的明確需要，其中放射性示蹤劑為穩定的且顯示清除性質增強。一般而言，矽烷基氟化物之製備在此項技術中，尤其在由TBAF、HF或KF裂解三烷基矽烷基羥基保護基（此產生三烷基矽烷基氟化物）中得以充分瞭解。（Greene等人， ’’Protective Groups in Organic Synthesis"，第 3版，1999, Wiley VCH) 〇 S. McN. Sieburth等人，J. Org. Chem·，2005, 70, 75:5781· 124847.doc •12- 200820988 5789描述藉由使用HF將肽（如ACE抑制劑）中之矽-氧鍵轉化為氟化矽鍵，接著使用氫氧化鈉水解以避免在直接水解期間形成任何寡聚物。已知極少公開案描述基於梦之18F標記之示縱劑的製備：

Rosenthal等人，Int· J· Appl· Radiat. Isot·，1985，36 (4):3 18-3 19已公開關於矽烷基衍生物之18F標記的首次報導。藉由TMAF與氯三甲基矽烷於水性乙腈中之反應來製備18F-氟三甲基矽烷。迫使吸入氣體之大鼠顯示骨骼中廣泛吸收18F，此證明氟化物在活體内之快速釋放。 J. C. Walsh 等人，"Application of silicon-fluoride chemistry to fluorine-IB labeling agents for biomolecules: a preliminary note"，J. Labelled Cpd. Radiopharm·，1999, 42 增子丨J 1:S1-S3; J. Nuclear Medicine，增子丨JS，2000，41:1098 描述一種含有一個18F、兩個苯基及一個第三丁基與矽連接之具有足夠水解穩定性的PET典型化合物。基於此典型化合物，根據摘要，但根據吾人尚未公開之知識，計劃包括硫反應性或胺反應性基團用於隨後與靶向劑連接。然而，該間接方法需要至少兩個合成步驟，標記及與靶向劑結合以得到適用PET探針。

Choudhry等人在其壁報論文摘要中報導關於單步驟F-18 標記為 Si-18F衍生物（European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2006年9月，第 33卷’增刊（ΕΑΝΜ Athene 2006)，Ρ394，第 306頁）。 124847.doc -13- 200820988 結果表明就水解穩定性而言，二苯基-第三丁基-SiF衍生物優於三苯基-Si-F、苯基-二甲基-Si-F及第三丁基·二曱基-SiF。摘要之標題提出藉由此方法直接標記生物分子，但未在別處提供或給出實例。

Choudhry 等人在相應壁報論文中，對於含矽分子之F-18標記，僅提供曱氧基作為離去基。甲氧基之缺點在於前驅體（起始物質）不會容易地與F-1 8標記之分子或靶向劑分離：兩者之滞留時間過於類似而不能達成所需F-18產物之便利純化。可表明由烷氧基提供、包含一個以上碳原子、氫、羥基及芳烷氧基之彼等離去基更適於達成F-18標記及隨後所需F-18標記之產物與前驅體之成功分離。

Perrin等人，J· Am. Chem. Soc·，2005，127:13094-13095 及WO 2005/077967 A描述可將多個F原子與矽連接以將更多18F原子併入單一示蹤劑中。此增強所得產物中正子發射極之密度且在生理情況下以與18f衰變相等之速率穩定矽部分基團。但視併有之氟原子的數目而定’本發明之化合物可帶電或不帶電，此不可預測’從而產生產物之混合物0 最近，R· Schimnacher 等人，卞-—rHerzmg 丽

Peptiden mihilfe eines Org⑽0silicium_Flu〇hdaCCept〇rs，’， 124847.doc -14- 200820988 CTzem·, 2006, 118:6193-6197 已描述經由 18F-19F 同位素交換反應製備18F-有機氟矽烷。合成用於診斷神經内分泌腫瘤之18F-Tyr3 -奥克許醇衍生物。然而，經由同位素交換反應製備之此示蹤劑主要含有相應非放射性19f化合物，此產生具有相對低比活性之產物。使用其他離去基，接著有效分離非放射性前驅體將因此為較佳的。此外，M. Ushioda 等人，"Unique participation of unprotected inter nucleotidic phosphodiester residues on unexpected cleavage reaction of the Si-0 Bond of the diisopropylsilandiyl group used as a linker for the solid-phase synthesis of 5 f-terminal guanylated oligodeoxynucleotides”, //e/v· 2002，85:2930-45揭示脫氧核苷酸之乙氧基-二異丙基-石夕烧醇衍生物。近象，Coenen，”Fluorine-l8 Labelling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions; PET chemistry-the (iHWwg/oree in mo/ecw/ar Springer，2006(待出版）已公開描述18F標記之化學及技術態樣之評論文章：”以水溶液形式獲得[18F]氟化物[...]。由於陰離子之高電荷密度，其強烈地水合（△水合=506 kJ/mol)及鈍化以進行親核反應。[…]其極容易經質子化，形成氟化氫（EB=565 kJ/mol)，此則使其不可用於其他反應。因此，標記必須在非質子性但極性條件下進行。[...]然而，通常在雙極性非質子性溶劑中使用具有軟陽離子（Cs+、Rb+)之氟化物鹽進行用適當前驅體之親核放射性氟化作用，由此產生弱（易 124847.doc -15- 200820988 於分離）離子對及高親核性之，裸，[uF]氟化物。為達成進一步陰離子活化，如四烷基銨碳酸鹽（碳酸氫鹽）之相轉移催化劑（PtC)[.·.]或主要胺基聚鍵Krypt〇fix⑧2 2·2與碳酸卸或草酸鉀之組合[…]為最佳。[…]因為於雙極性非質子性溶劑中之敗化物亦展現強鹼性且通常反應介質為驗性 (co3、hco3 )，所以消去反應可與親核取代競爭。[…] -個問題為反應溶液之驗度。因此，舉例而言，當使用 [Kc=2.2.2]2C03/C204緩衝系統時，諸如苯丁 _安定藥之驗不穩定化合物僅可直接經18F標記。出於此等原因’將需要具有一種方法，其允許在添加酸時進行18F放射性標記；尤其允許驗不穩定化合物之ΐ8ρ放射性標記，其將得益於該方法。因此’本發明之一目標在於開發一種以僅一個而非兩個或兩個以上化學步驟以節省時間、成本及額外之放射性化合物純化步驟來18戰靶向劑(如肽)之實用及適度技術及提供獲得用於仙㈣瘤之基於受體特異性肽之放射性示縱劑的放射性氟化方法。【發明内容】在第一態樣中，本發明提供具有化學通式J之經矽取代才不化&物，其可以單步驟放射性標記程序用18F標

記°此等化合物為用於單步驟放射性標記，亦即放射性I 化之前驅體。在第二態樣中，本發明提供具有化學通式II之經氣化石夕取代之目標化合物’更佳為經氟同位素標記之化合物，其 124847.doc -16- 200820988 適合作為放射性示縱劑。在第三態樣中，本發明提供具有化學通式ΙΠ之經矽取代之基本組份’其適於製備具有化學通式〗之化合物。在第四怨樣中’本發明係關於一種用於產生如上文所定義之具有化學通式I之化合物的方法，更佳為一種放射性氟化該化合物之方法，其中使亦如上文所定義之具有化學通式III之化合物與具有化學通式Ιν之化合物反應。該方法產生具有化學通式II之化合物。 _ 在第五悲樣中，本發明係針對一種於適當反應條件下用 F放射性標記具有化學通式I及II〗中任一者之化合物以產生具有化學通式II之化合物的方法。該方法包含使具有化學通式I及III中任一者之化合物與氟化劑反應的步驟。在第六態樣中，本發明係關於一種包含具有化學通式工之化合物或以第五態樣之方法製備之化合物的組合物。在第七態樣中，本發明係關於一種使疾病成像之方法， φ 其包含將可偵測量之經標記之具有化學通式II的化合物引入患者體内。在第八態樣中，本發明係關於一種包含一含有預定量之具有化學通式I、II及III中任一者之化合物之小瓶的套組，其包括以第五態樣之方法製備之化合物，或第六態樣之組合物’以及可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑以製造 18f放射性標記之化合物。根據本發明之此態樣，該套組包含如上文所定義之18F放射性標記之化合物的任一者或包含其之組合物（例如呈粉末形式），及一含有用於製備兮 124847.doc •17- 200820988 化合物或組合物之生理學上可接受之溶液以投予動物（包括人類）的適當溶劑之容器。此外，根據本發明之此態樣，該套組包含如上文所揭示之具有化學通式〗之化合物以及以與具有化學通式1之化合物的混合物形式或獨立供應之可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑以製造具有化學通式II之化合物。在第九態樣中，本發明係針對一種經uF同位素標記、 ^ /、有化丰通式之化合物，其係用作藥劑，更佳係用作診斷成像劑且更佳係用作正子發射斷層攝影法之成像劑。在此態樣之另一變體中，本發明亦係關於更佳經同位素標記且具有化學通式π之氟化化合物，其係用於生物檢定及層析法鑑定。在第十態樣中，本發明係關於如上文所定義之任何氟化化合物或其前驅體的用途，其係用於診斷成像，尤其用於正子發射斷層攝影法或用於製造藥劑，更佳用於製造診斷 ^ 成像劑’敢佳用於使用該成像劑在輕位點處使組織成像。在第十一態樣中，本發明係關於具有化學通式1或„之化合物（包括以第五態樣之方法製備之化合物），或第六態樣之組合物或第八態樣之套組的用途，其係用於診斷成像，尤其用於正子發射斷層攝影法且最佳用於使腫瘤、發炎性疾病及/或神經退化性疾病（諸如多發性硬化症或阿兹海默氏病（Alzheimer’s disease))成像，或用於使血管生成相關疾病（諸如實體腫瘤之生長）及類風濕性關節炎成像。【實施方式】 124847.doc -18- 200820988 如下文本發明之描述中及中請專利範圍中所使用，術語 "烷基"單獨或作為另一基團之部分係指具有丨至汕個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戍基、異戊基、新戍基、庚基、己基、癸基。烷基亦可諸如經函素原子、羥基、 CrC4烷氧基或芳基（其亦可諸如經丨至3個鹵素原子取代）取代。烷基更佳為q_ClG烷基、Ci_C6烷基或。_〇4烷基。

如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "環烷基"單獨或作為另一基團之部分係指具有3至2〇個碳原子之烷基的單環或雙環鏈，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。環烧基更佳M”Cig環燒基M5_c8 環烷基，最佳為c6環烷基。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "雜環烷基"單獨或作為另一基團之部分係指具有環烷基之 5至14個單環或雙環原子；且含有碳原子及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子的基團。雜環烷基更佳為C3_Ci()雜環烷基、C5-cs雜環烷基或C5_Ci4雜環烷基，最佳為匕雜環烷基。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "芳烷基"係指經芳基取代之烷基，諸如苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、苯基丁基及二苯基乙基。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所棱用，術語 ”芳氧基"係指具有氧之芳基’該基團經由氧與核連接，其 124847.doc •19- 200820988 實例為苯氧基。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "烯基”及”快基"類似地如對於烷基所定義，但分別含有至少一個碳-碳雙鍵或參鍵。更佳為CrG烯基及c2-C6炔基。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語非分支鏈或分支鏈低碳烷基”應具有下列意義：經取代或未經取代、直鏈或分支鏈單價或二價基團，其大體上由碳及氫組成，不包含不飽和度且具有一至八個碳原子，例如 (但不限於）甲基、乙基、正丙基、正戊基、u-二甲基乙基（弟二丁基）、正庚基及其類似基團。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "芳烯基（aralkenyl)”係指與如上所定義之烯基偶合的芳= 結構（芳基）。 ' 如下文本發明之描述中及巾請專利範圍中所使用，術語 "烧氧基、芳氧基及料氧基"分別係指由氧原子鍵聯之^ 籲基、芳基及芳烯基，其中烧基、芳基及芳烯基部分係如上所定義。如下文本發明之描述中及t請專利範圍中所使用，術語方基”早獨或作為另一基團之部分係指在環部分中含有6 至12個碳原子，較佳在環部分中含有6至1〇個碳之單環或雙環芳族基，諸如苯基、萘基或四氫萘基。如下文本發明之描述中及中請專利範圍中所使用，術語 "雜芳基"單獨或作為另一基團之部分係指具有5至14個環原子；在環狀陣列中共用6、1〇或14個兀電子；且含有碳原 124847.doc 200820988 子及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子之基團。雜芳基之實例為：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、咬烯基、咄基、啡噁噻畊基（phenoxythiinyl)、2H·吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3Η-吲哚基、吲哚基、，唾基、嗓呤基、4Η-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、哈啶基、喹唑啉基、4啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、味唾基、籲咔啉基、啡啶基、吖啶基、呸啶基、啡啉基、啡嗪基、異噻唑基、啡嘍嗪基、異噁唑基、呋吖基及啡噁嗪基。無論何時使用術語"經取代"，意欲表示以使用”經取代" 之表述指出之原子上的一或多個氫經來自所指之群的選擇置換，其限制條件為不超過所指原子之正常價數，且該取代產生化學穩定化合物，亦即足夠穩固以經受得住自反應混合物分離至適用純度，並調配成醫藥組合物之化合物。 • 取代基可選自_素原子、羥基、CrC4烷氧基或c0_Ci2芳基 (其亦可諸如經1至3個鹵素原子取代)。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "氟同位素"（F)係指氟原子元素之所有同位素。銳同位= (F)係^自放射性或非放射性同位素。放射性氟同位素係選自18F。非放射性"冷"氟同位素係選自i9F。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "前藥”意謂任何共價鍵結之化合物，其釋放活性母體”藥 124847.doc 200820988 如該正文通篇所使用之術語”前藥，，意謂藥理學上可接受之衍生物，諸如酯、醯胺及磷酸酯，以致該衍生物之所得活體内生物轉化產物為如式（I)化合物中所定義之活性藥物。通常因此合併描述前藥之Goodman及Gilman之參考文獻（The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics，第 8版， McGraw睛HiM，Int·編 1992，"Biotransformation of Drugs，，，第13 -1 5頁）。本發明之化合物的前藥係藉由以如下方式修飾存在於該化合物中之官能基來製備：以常規操作或活體内裂解該等修飾從而得到母體化合物。本發明之化合物的前藥包括其中例如羥基（諸如不對稱碳原子上之羥基）或胺基與任何基團鍵結之彼等化合物，當將前藥投予患者時，該基團裂解以分別形成游離羥基或游離胺基。

兩藥之典型實例描述於（例如）W〇 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793 及 WO 99/33792中，所有該等專利均以引用的方式併入本文中。前藥之特徵為水溶解性優良、生物可用性增加且在活體内谷易代謝成活性抑制劑。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "胺基酸序列”及"肽"在本文中定義為可藉由至少兩個胺基酸之（聚）縮合獲得之聚醯胺。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "胺基酸"意謂包含至少一個胺基及至少一個羧基，但在分子内無肽鍵之任何分子。換言之，胺基酸為具有羧酸官能基及較佳在其α位具有至少-個游離氫之胺氮，但在分子 124847.doc -22- 200820988 結構内無醯胺鍵之分子。因此，在N末端具有游離胺基及在C末端具有游離竣基之二狀並不視作上文定義中之單’’胺基酸"。兩個相鄰胺基酸殘基之間自該縮合獲得的醯胺鍵係定義為’’肽鍵’’。如本文所使用之醯胺鍵意謂具有如下結構之任何共價鍵 I ! -C(=0)-NH-CH 或 HC-HN-(0=)C-

I I 其中羰基係由一個分子提供且NH-基團係由待連接之另一分子提供。兩個相鄰胺基酸殘基之間自該縮聚獲得的醯胺鍵係定義為’’肽鍵"。視情況而言，聚醯胺主鏈之氮原子（上文以NH表示）可獨立地（例如）經_Cl_C6烷基、較佳經/出烷基化。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，胺基酸殘基係藉由與另一胺基酸形成肽鍵而自相應胺基酸獲如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，胺基酸序列可包含天然產生及/或合成/人工胺基酸殘基、蛋白型及/或非蛋白型胺基酸殘基。該等非蛋白型胺基酸殘基可進一步分類為（a)蛋白型胺基酸之高類似物、（b)蛋白型胺基酸殘基之β_高類似物及（c)其他非蛋白型胺基酸殘基。因此’胺基酸殘基係源自相應胺基酸，例如源自蛋白型胺基酸，亦即 Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gin、 Glu、Gly、His、ne、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、 124847.doc -23- 200820988

Thr、Trp、Tyr及 Val ;或非蛋白型胺基酸，諸如蛋白型胺基酸之高類似物，其中側鏈由亞甲基擴增，例如高丙胺酸（Hal)、高精胺酸（Har)、高半胱胺酸（Hey)、高麩醯胺酸（Hgl)、高組胺酸（Hhi)、高異白胺酸（Hil)、高白胺酸（Hie)、高離胺酸（Hly)、高甲硫胺酸（Hme)、高苯丙胺酸（Hph)、高脯胺酸（Hp〇、高絲胺酸（Hse)、高蘇胺酸 (Hth)、高色胺酸（Htr)、高酪胺酸（Hty)及高纈胺酸（Hva); 蛋白型胺基酸之β-高類似物，其中已將亞曱基插於α-碳與羧基之間，得到β-胺基酸，例如β-高丙胺酸（pHal)、β-高精胺酸（PHar)、β-高天冬胺酸（pHas)、β-高半胱胺酸 (PHcy)、β-高麩醯胺酸（pHgl)、β-高組胺酸（βΗΜ)、β-高異白胺酸（βΗίΙ)、β-高白胺酸（pHle)、β-高離胺酸（βΗΙγ)、β· 高甲硫胺酸（pHme)、β-高苯丙胺酸（pHph)、β-高脯胺酸 (PHpr)、β-高絲胺酸（pHse)、β-高蘇胺酸（pHth)、β-高色胺酸（pHtr)、β-高酪胺酸（pHty)及β-高纈胺酸（pHva); 其他非蛋白型胺基酸，例如α-胺基己二酸（Aad)、β-胺基己二酸（pAad)、α·胺基丁酸(Abu)、α-胺基異丁酸（Aib)、β-丙胺酸（βAla)、4-胺基丁酸（4-Abu)、5-胺基戊酸（5-Ava)、 6-胺基己酸（6-Ahx)、8-胺基辛酸（8_Aoc)、9-胺基壬酸（9· Anc)、10-胺基癸酸（10-Adc)、12-胺基十二烷酸（12-Ado)、 α-胺基辛二酸（Asu)、吖丁啶_2·羧酸（Aze)、β-環己基丙胺酸（Cha)、瓜胺酸（Cit)、脫氫丙胺酸（Dha)、γ_羧基麩胺酸 (Gla)、α-環己基甘胺酸（Chg)、炔丙基甘胺酸（Pra)、焦麩 124847.doc -24- 200820988 胺酸（Glp)、α-第三丁基甘胺酸（Tie)、4-苯甲醯基苯丙胺酸 (Bpa)、δ〜經基離胺酸（Hyl)、4-經基脯胺酸（Hyp)、別異白胺酸（alle)、羊毛硫胺酸（Lan)、（1-萘基）丙胺酸（m)、 (2-萘基）丙胺酸（2-Nal)、正白胺酸（犯6)、正顯胺酸（]^&)、鳥胺酸（Orn)、苯基甘胺駿（Phg)、派咬酸（pip)、肌胺酸 (Sar)、石西代半胱胺酸（Sec)、斯達江（Statine，Sta)、β·嗟吩基丙胺酸（Thi)、1，2,3,4-四氫異喹啉·3-羧酸（Tic)、別蘇胺酸（aThr)、嗟唑烧-4-羧酸（ΤΗζ)、γ-胺基丁酸（GABA)、異半胱胺酸（iso-Cys)、二胺基丙酸（〇?〇、2,4-二胺基丁酸 (Dab)、3,4_二胺基丁酸（YpDab)、聯苯丙胺酸（3丨卩）、在對位經-CVC6烧基、-鹵化物、-NH2、-C02H或Phe(4-R)(其中 R=_ci-C6烧基、-鹵化物、NH2或-C02H)取代之苯丙胺酸；肽核酸（PNA，參看 Ρ·Ε· Nielsen，Acc· Chem. Res” 32，624- 30); 或其N-烷基化類似物，諸如其N-甲基化類似物。環狀胺基酸可為蛋白型或非蛋白型，諸如Pro、Aze、 Glp、Hyp、Pip、Tic及 ΤΗζ 〇對於其他實例及詳述而言，可參考（例如）以引用的方式併入本文中之 J.H· Jones，J. PepizA SW.，2003, 9, 1-8。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ”非蛋白型胺基酸”及’’非蛋白型胺基酸殘基"亦包括蛋白型胺基酸之衍生物。舉例而言，蛋白型胺基酸殘基之侧鏈可經衍生化，藉此使該蛋白型胺基酸殘基變成"非蛋白型”。上述情況亦適用於終止胺基酸序列之蛋白型胺基酸殘基之 124847.doc -25- 200820988 C末端及/或N末端的衍生物。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，蛋白型胺基酸殘基係源自選自由以下胺基酸組成之群的蛋白型胺基酸··呈L·構型或D-構型之Ala、Arg、Asn、Asp、

Cys、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Lys、Met、Phe、

Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及 Val ; Thr及 lie 中之第二對掌中心可具有R·構型或S-構型。因此，舉例而言，可天然產生之胺基酸序列之任何轉譯後修飾（諸如烷基化）使相應經修飾之胺基酸殘基變成”非蛋白型"，儘管本質上該胺基酸殘基係併入蛋白質中。較佳地，經修飾之胺基酸係選自N_ 烧基化胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、羊毛硫胺酸、脫氫胺基酸及具有烷基化胍部分基團之胺基酸。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語肽模擬物”係關於與肽相關，但具有不同性質之分子。肽模擬物為經設計以模擬肽之小蛋白質樣鏈。其通常由修飾現有肽以改變分子性質而產生。舉例而言，其可由修飾以改變分子穩定性或生物活性而產生。此可在自現有肽開發類藥物化合物中起作用。此等修飾包括至不會天然產生之肽的改變。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ’’肽類似物”單獨係指在結構及/或功能方面類似天然產生之肽的合成或天然化合物。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ”無機酸或有機酸之鹽"、"無機酸"及"有機酸"分別係指礦 124847.doc -26- 200820988 物ι，包括（但不限於）：諸如碳酸、硝酸、磷酸、鹽酸、 5氯夂或& i或其酸式鹽（諸如硫酸氫卸）之酸；或係指適田有機i，其包括（但不限於）：諸如脂族酸、環脂族酸、芳族ι、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸之酸，其實例為甲駄、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖 I、乳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、反丁烯二酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波酸（embonic acid)、曱烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸及對胺基苯磺酸。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 "醫藥學上可接受之鹽，’係指以下無機酸及有機酸之鹽：諸如礦物酸，包括（但不限於）諸如碳酸、硝酸或硫酸之酸；或有機酸，包括（但不限於）諸如脂族酸、環脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸及磺酸之酸，其實例為甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、反丁浠二酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、曱磺酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波酸、曱烧石黃酸、乙烧石黃酸、苯磺酸、泛酸、甲苯石夤酸及對胺基苯續酸。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 n寡核苦酸n將具有下列意義··短序列之核苦酸，通常具有二十個或更少鹼基。實例為（但不限於）以下書中所命名及引用之分子·· Svenn Klussmann之 ”77ze

Functional oligonuclides and their application f\ Wiley- 124847.doc -27· 200820988 VCH，2006。該寡核苷酸之一實例為TTAl (J· Med·, 2006年，4月，47(4):668-78)。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ”適體”係指包含4至100個核苷酸之募核苷酸，其中至少兩個單核苷酸經由磷酸二酯鍵互相連接。該等適體具有與靶分子特異性結合之能力（參見例如，M Famulok，G Mayer， "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology' "Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunologyfr (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker編），Springer Verlag Heidelberg，1999，第 243 卷，123-136)。熟習此項技術者已知產生該等對特定靶分子具有特異性之適體的許多方式。WO 2001/09390 A中給出一實例，該專利之揭示内容因此以引用的方式併入。該等適體可包含經取代或未經取代之天然及非天然核苷酸。適體可使用（例如）自動合成器在活體外合成。本發明之適體可針對核酸酶降解而穩定化，例如藉由相對於嘧啶之核糖主鏈之2’-氟取代基及相對於嘌呤核酸中之2’·0·甲基取代基取代2’-ΟΗ基團來達成。另外，適體之3’端可藉由轉化 3’核苷酸以形成新5’-OH基團（與倒數第二個鹼基3’-3’鍵聯）而防止核酸外切酶降解。出於本發明之目的，術語”核苷酸"係指包含含氮鹼基、 5碳糖及一或多個磷酸酯基之分子。該鹼基之實例包含（但不限於）腺ϋ票呤、鳥ϋ票呤、胞嘴唆、尿嘴咬及胸腺嘴咬。亦包括非天然、經取代或未經取代之鹼基。5碳糖之實例 124847.doc -28· 200820988 亦包括其他天然如本發明中所使包含（但不限於）D-核糖及D-2-脫氧核糖。及非天然、經取代或未經取代之5碳糖。用之核苷酸可包含一至三個磷酸酯基。若如下文所給出之本發明之具有化學通式卜Η、戰 W的化合物中存在對掌中心或另—形式之異構中心，則該等異構體之所有形式（包括對喊g桃—# ^ 枯對映異構體及非對映異構體）意

欲為本文所涵蓋。含有對掌中心之化合物可以㈣旋混合物形式或以對映異構性富集混合物形式使用，或外消旋混合物可使用熟知技術分離且個別對映異構體可單獨使用。在化合物具有不飽和碳-碳雙鍵之情況下，順異構體及反異構體兩者皆在本發明之範疇内。在化合物可以互變異構形式（諸如酮-烯醇互變異構體）存在之情況下’預期各互變異構形式包括在本發明之範疇内，無論平衡存在或主要以一種形式存在。如下文本發明之描述中及申請專利範圍中所使用，術語 ”鹵素11係指F、Cl、Br及I。根據第一態樣，本發明係關於具有化學通式〗之新穎化合物： E-

X 其中 X表示適於氟化之離去基，其中X為與Si連接之一組原 124847.doc -29- 200820988 子或反應性部分基團’其可經l同位素置換，以提供化學及生物學穩定之鍵，其係選自包含氫及〇R3之群，予其中R表示氫、Ci-Cio烧基、C2-C,n烯其P 2 10炸基、C2-C1()炔基、若基、雜芳基或芳烷基； ^ R1及R2係獨立地選自包含氫基、芳基、雜芳基及芳烷基之群其中另外：直鏈或分支鏈<^<10烷

-B1-係選自包含-[CH2]m_D_[CH2]n A 之群，其中η及m獨立地為〇至5之任何整數， -D·表示一鍵、_S_、_〇_ 或-NR4 , 其中R4表示氫、Ci-Cio烷基、基，且芳基、雜芳基或芳烷 A表示烷基、未經取代或經取代之芳基經取代之雜芳基，且或未經取代或

E-ZMfi-表示選自包含以下基團之群的部 · c(，·、職、c(，·、阶。)_。·、Ec(二卿抓 ENR:S〇2-、es〇2_nr5_、E_〇_、E ⑻。、 ENR C(=0)视7…enr6 c(=〇)nr7、、、ENRk 卜 s)nr7_、E〇_c(=〇)〇 •、咖 EOC(=s)-〇_、E〇-c(=s)o-，其中上文診 -、示之長單鍵為z1與Y1之間的鍵，及人，明確顯

124847.doc -30- 200820988

其中上文該等式中所示之箭頭表示Z1與γ1之間的鍵，其中 ^…

R6及R7獨立地表示氫、直鏈或分支鏈^院基、芳基、雜芳基或芳烷基且 Ρ為1至3之任何整數，且其中Ε-Ζ1·為靶向劑基團且]^為生物分子；或表示Cl-Cl0烧基_、未經取代或經取代之_芳其_或未經取代或經取代之-雜芳基_ , 土 _Υ2_係選自包含以下基團之群：—鍵、介〇)_、_8〇2_ 、·㈣HCH2)d-、_s(哪、_c(哪c=c、介〇)_ iCH ] D.[CH2]n. . ^ _〇 c(=〇)_ 〇 r ' ' "〇_ ' '(S)P' ' -NRl2-C(=〇)- ^ -NR--C(=S)- 、-〇-c(=s)_、-Ci-cv環烷基…-烯經取代或經取代之-芳基·、未 -雜％烷基·、未基…芳燒基…雜芳炫基…:氧:或經…-雜芳烷氧基-NR”-S〇2-、·δ〇2_ΝΙ^… 土 -方巩基-、方 (哪邮 3·、捕.或 _〇.，·（=〇)服13·、视4 124847.doc -31 - 200820988 其中d為1至6之整數， m及η獨立地為〇至5之任何整數，表示一鍵、、-0-或-NR9-，其中R9表示氫、Cl_CiG烷基、芳基、雜芳基或芳烷基， P為1至3之整數， R及R12係獨立地選自包含氫、未經取代或經取代之直鏈或分支鏈Cl-Cl❹烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群且 I R表不氫、未經取代或經取代之直鏈或分支鏈烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中E-Z2-為靶向劑基團，其中e為生物分子且z2表示選自包合一鍵及間隔基之群的部分基團，其中該間隔基為天然或非天然胺基酸序列或非胺基酸基團；z2起生物分子與本發明化合物之其餘部分的連接作用。本發明進一步係關於具有化學通式I之化合物之醫藥學 φ 上可接受之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。更具體而言，根據本發明之第一態樣，在本發明之第一替代情形中，表示本發明之此第一態樣之化合物的化學通式I : R1

B—<>i一X R2 124847.doc -32- 200820988 具有以下意義： R1 ΙΑ E—ZLY 屮 CH士 D+CH土 R2 其中：

(在化學通式ΙΑ中：Ε對應於Ε，Ζ1對應於Ζι，2，γ1對废於 γ1’2，[CH2]m-D-[CH2；U-A對應於 Β1，2，R1對應於 Rl，r2 對應於R2且X對應於X) X、R1、R2、A、n、m、D及Ε-ZLY1具有與上式^相同之意義，且 E-Z1為把向劑基團且e為生物分子。因此，本發明亦係關於具有化學通式认之化合物之各別醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 ^ 在本發明之第-替代情形的另一較佳實施例中： Εβ-Υΐ·表示選自包含以下基團之群的部分基團：歷5- EC(=〇)-賺、舰5_s〇2·、es〇2nr5… 腿％(=0)视7_、enr6c(=s) nr7·、e〇 c㈣)〇、 E0C(=S)-0·、

124847.doc • 33 - 200820988

其中上文所示之箭頭表示z1與γ1之間的鍵，其中R5、R6及R7獨立地表示氫、基，且直鍵或分支鍵c tCio 烷 p可為1至3之任何整數。

更佳地，Ε-Ζ^Υ1表示選包含以下基團

之群的部分基

或選自包含以下基團之群的部分基團： ENR5-C(=0)-、EC(=0)-NR5_、ENR5-S02_、ES02-NR5- 、enr6c(=o)-nr7-、enr6c(=s)-nr7-、eo-c(=o)o-、 EOC(=S)-0·，其中R5、R6及R7獨立地表示氫、直鏈或分支鏈〇1-(：1()烧基，且口可為1至3之任何整數。 -BM系選自包含-[CH2]m-D-[CH2]n-A-之群，其中獨立地 η及m獨立地為0至5，更佳〇至3之任何整數， 124847.doc -34- 200820988 S-、-Ο-或-NR4-，其中R4表示氫， -D-表示一鍵更佳地為鍵或-〇-， -Α-為未經取代或經取代之芳基。 E為生物分子。較佳地，E為選自肽、肽模擬物、寡核普酸或小分子> 4 & ^，刀卞之生物分子。更佳地，E為肽。在本發明之另一較佳實施例中，生物分子係選自包含狀狀核擬物、小分子及募核苷酸之群。生物分子E視情

況與反應部分基團zl連接，反應部分基團以在生物分子與化&物之其餘部分之間起連接作用且可為（例如）-Nr，、_nr，· (CH2)n…-〇_(CH2)nH(CH2)n_，其中R，為氫或烷基且n 為1至6之整數。在本發明之一更佳實施例中，靶向劑基團匕/匕為_NR，_ 生物分子或-NR’_(CH2)n-生物分子，其中R，係選自包含氫及烧基之群，其中11為1至6。在本發明之一甚至更佳實施例中，靶向劑基團Ε·ζ、為 -NR’-肽或_NR，_(CH2)n-肽、·NR，·小分子或_NR，_(CH2)n_ 小分子、-NR，-寡核苷酸或-NR，-(CH2)n-寡核苷酸，其中化係選自包含氫及烷基之群，其中η為1至6。參見表2。此外，根據本發明之第二態樣，在本發明之第二替代情形中，表示本發明之此第二態樣之化合物的化學通式工： R1

Ε—Ζ2—Υ—Β—Si—X R2 124847.doc -35- 200820988 具有以下意義：

IB

Ε--Ζ2··Υ2—L—X (其為E—Y—B!—L〗一RG，其中E對應於e，Y對應於Z2，RG 對應於又且81—對應於Y2—L，且其中在化學通式IB中， E對應於E，Z2對應於Z2，Y2—L對應於Y^b^SUR1)^2)且X 對應於X)。 X、Z2、γ2、A、n、mAD具有與上式1中相同之意義，且其中： -A一 Si 為其中R1及R2係獨立地選自包含氫、分支鏈或直鏈Ci_Ci〇烷基、务基、雜芳基或芳烧基之群且 A表示燒基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基。在本發明之第二替代情形的另一較佳實施例中： Y為g爿b基或含有官能基的鏈，該官能基連接與_冗2-且係選自包含以下基團之群：―鍵…c(二〇)_、_S(V、名(二〇)_ (CH2)d-、_S0·、-C(=〇)-C^c、_c(==〇Hch丄、-S02-[CH2]m-D-[CH2]n-、-〇{(=〇)_、-NR1。-、-〇…_(s)p- 、-NR'C(=0)·、_NR'C(，、_〇 c(=s)、_c a 環烷基-、-nr13so2-、-so2nr13-、oc卜0)_NRi、、_nr12c(==〇) NR13·、_nh_NH-及-0-ΝΗ-， 124847.doc -36 - 200820988 其中d為1至6之整數， m及η獨立地為〇至5之任何整數； -D-表示一鍵、_s·、_〇_ 或 _nr9，其中R9表示氫、Cl-Cl。烧基、芳基、雜芳基或芳烧基， p為1至3之任何整數； π及r12係獨立地選自包含氫、未經取代或經取代之分支鏈3或直鏈CVC—基、芳基、雜芳基及芳烧基之群，且 R13表示氫、未經取代或經取代之直鏈或分支鏈（：1_〇：6烷基、芳基、環院基、雜環烧基、雜芳基、芳烧基或雜芳燒基。更佳地，-Υ2-為 C( = 〇HCH2]m_D_[CH2]n、s〇2 [cH2k· D_[CH2]n-，其中m及η獨立地為〇至5之任何整數， -D-表示一鍵、、_〇_ 或 _NR9，其中R9表*氫、Cl_Cl。縣、芳基、雜芳基。最佳地，-YM系選自包含-C(=0)_、之群。更佳地，Y2係選自包含_C( = 〇)_&_S〇2_之群。 -B -表示Ci-C!。烷基-、未經取代或經取代之_芳基-或未經取代或經取代之-雜芳基_。更佳地，-B2-表示Ci-Cu烷基-或未經取代或經取代之-芳基-〇在本發明之一較佳實施例中，-Z2-為包含二（2)裏二十 (20)個胺基酸殘基之胺基酸序列。 124847.doc -37- 200820988 在本發明之一更佳實施例中，-Z2-Ava、Lys(Me)2-p_ala、Lys(Me)2-ser、Arg-p-ala、Ser-Seir、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱胺酸、磺基丙胺酸、硫烷基半胱胺酸（S-S-烷基）或

其中k及1為0-4。在本發明之一甚至更佳實施例中，-Z2-為選自包含以下基團之群的非胺基酸部分基團： -C(=0)-(CH2)p-NH·，其中 p為 2至 10之整數， -C(=0)-(CH2-CH2-0)q-CH2-CH2-NH-，其中 q為〇至 5 之整數， •NH-環烷基-CO-，其中環烷基係選自C5_C8環烷基，更佳為〇6原子環烷基，及 -NH-雜環烷基-(CH2)v-CO-，其中雜環烷基係選自含有碳原子及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子，更佳}至2個雜原子，甚至更佳1個雜原子之CyC：8雜環烷基，且v為1至4之整數，更佳地v為1至2之整數。 E為生物分子。較佳地’ E為選自狀、肽模擬物、募核苷酸或小分子之生物分子。更佳地，E為肽。其他實施例適用於兩種替代情形：因此，在此特定實施例中，本發明亦係關於具有化學通式 IA或IB之化合物之各別醫藥學上可接受之無機酸或有機酸 124847.doc -38- 200820988 的鹽、水合物、… 设合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。在本發日月^^ 較佳實施例中，離去基X係選自由氫或〇R3組成之群，其中R3為氫、p L lLl_CH))烷基、CrC1G 烯基或 Cl-C1()炔基。更佳地，R3兔鈣。馬氧、C”c6烷基、Ci-CV烯基或Cl-C6炔基。更佳地，R3為勢。兩氧、c7-c1()烷基、C7-C1G烯基或C7-C1G炔基。甚至更佳地，R3兔ΛΤ t ^ R為虱或C!-C6烷基。隶佳地，當馬CrC：6烷基時，則烷基較佳為曱基或乙基。甚至最佳地，R3為氫。此外有利地，R1及R2獨立地為分支鏈c2-c5烷基。最仫地，R及R2為異丙基、第三丁基或異丁基。在本發月之較佳實施例中，A表示未經取代或經取代之芳基。在本發明之另_赫杜香# , t丄 ?乂仏實施例中，m及η可獨立地為0至3 之任何整數。在本發月之另-較佳實施例中，d表示一鍵或·〇_。在本發月之另-較佳實施例中、γ12_係選自包含七(=〇)_ 及-S〇2·"之群。 E為生物分子。生物公王物刀子E較佳係選自包含肽、肽模擬物、小分子及募核苷酸之群。如下文本發明m中及中請專利範圍中所使用，術語乾向片1 &生物为子"係針對使其所連接之放射性核種把向或v向生物系統中之特異性位點的化合物或部分基團。 124847.doc -39- 200820988 靶向劑或生物分子可為與哺.乳動物體内之靶位點結合或於該靶位點處積聚之任何化合物或化學實體，亦即，該化合物定位於該靶位點之程度高於其定位於周圍組織之程度。本發明之化合物適用於使多種癌症成像，該等癌症包括 (但不限於）：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌、淋巴及骨髓系之造血腫瘤、間葉細胞起源之腫瘤、中樞周圍神經系統之腫瘤、其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤（Karp〇si,s sarcoma) ° 最佳地’用途不僅用於使腫瘤成像，且亦用於使發炎性疾病及/或神經退化性疾病（諸如多發性硬化症或阿兹海默氏病）成像，或使血管生成相關疾病（諸如實體腫瘤之生長）及類風濕性關節炎成像。較佳地，靶向劑為肽或肽模擬物或寡核苷酸，尤其為具有使複合物靶向生物系統中之特異性位點之特異性的物質。有效靶向生物系統中之特定位點的較小有機分子亦可用作把向劑。有效靶向生物系統中之特定位點的小分子可用作生物分子E。小分子可為"小化學實體"。如此申請案中所使用，術語”小化學實體”將具有下列意義··小化學實體為具有 200至800或150至700，更佳200至700，更佳250至700，甚 124847.doc -40- 200820988 至更佳300至700，甚至更佳350至700且最佳400至700之分子質量的化合物。如本文所使用之小化學實體可進一步含有至少一個芳族或雜芳族環及/或亦可具有所偶合之第一胺及/或第二胺、硫醇或羥基’由此偶合化學通式1及11之化合物中含有矽烷基殘基的部分基圈。該等靶向部分基團在此項技術中已知，其製備方法亦在此項技術中已知。小分子可較佳地選自下列參考文獻中所述之彼等者：1>· L. Jager，M· A_ Korte，Μ· N· Lub-de Hooge，A· van Waarde， Κ· P. Koopmans，P. J. Perik及 E· G. E· de Vries，C㈣cer Jmagkg，（2005) 5，27-32 ; W· D. Heiss 及 K.Herholz， iVwc/· Mei，（2006) 47(2)，302-312 ;及 T· Higuchi 及 M· Schwaiger，Cwr. Car山·〇/·及叩.，（2006) 8(2)，131-138。更具體而言，小分子之實例在下文列出：名稱縮寫靶 18F-2b-曱氧羰基-3b-(4-氟苯基)貧菪烷 CFT DAT(多巴胺轉運體） 18F-氟乙基螺哌隆 (Fluoroethylspiperone) FESP D2(多巴胺2受體）、5- ht2 (5-羥基色胺受體） 18F-氣立必利(Faiiypride) D2(多巴胺2受體） 18F·阿坦色林(Altanserin) 5-HT2A受體 18F-6-脫氧-6氟納曲酮(6-deoxy_6_fluoronaltrexone， Cyclofoxy) 類鴉片受體 18F-CPFPX 腺苷A1受體巴馬司他(Batimastat) MMP 脂肪酸及類似物 124847.doc -41- 200820988

膽鹼類似物(代謝）鼠馬西尼(Flumazenil) 苯并二氮呼受體雷氯必利(Raclopride) D2受體二氫睾固酮及類似物 AR 他莫昔芬(Tamoxifen)及類似物脫氧葡萄糖胸苷增殖標記物·胸苷激酶 DOPA 苯并氮呼. Di拮抗劑 N-甲基螺哌隆及其衍生物多巴胺受體苯甲醯胺雷氣必利；苯甲醯胺衍生物，例如氟立必利、碘代苯甲醯胺；氣氮平 (clozapine)、啥的平 (quietapine) D2受體諾米芬辛(nomifensine)、經取代之可卡因(cocaine)類似物(例如茛菪烷類型之可卡因衍生物）、苯醋甲醋(methyl phenidate) DAT 2β-緩基甲氧基-3β-(4-破苯基）茛菪烷 CIT DAT CIT-FE、CIT-FM DAT 阿坦色林、司托哌隆 (setoperon)、凯坦色林 (ketanserin) 5-HT2A McN5652、 403U76衍生物 ADAM、DASP、 MADAM 5-HTT 乙醯膽鹼類似物 MP3A、MP4A、 PMP ； QNB -TKB ' NMPB、乙醯膽鹼受體東莨菪驗(scopolamine)、苯紮托品(benztropine) 乙醯膽鹼受體 124847.doc •42- 200820988 氟馬西尼 GAB A受體 RO_15-4513、FDG GAB A受體 ΡΚ-1Π95 苯并二氮呼受體黃嘌呤類似物 CPFPX、MPDX 腺苷受體卡吩坦尼(carfentanyl)、二丙諾制diprenorphine) 類鴉片受體在W· D. Heiss及K. Herholz，同上之表1中及在丁 Higuchi，M· Schwaiger，同上之圖1中給出其他多種小分子。其他較佳生物分子為糖、寡醣、多聽、胺基酸、核酸、核苷酸、核苷、寡核苷酸、蛋白質、肽、肽模擬物、抗體、適體、脂質、激素（留類及非t類）、神經傳遞質、藥物（合成或天然）、受體促效劑及拮抗劑、樹狀體、芙、病毒粒子及其他輕向分子/生物分子（例如，癌症向分子）。此外，生物分子E可為肽。E可為包含4至1 00個胺基酸之肽。在本發明之一較佳實施例中，該肽決不為用於診斷神經内分泌腫瘤之Tyr3 -奥克許醇衍生物。在本發明之一較佳實施例中，生物分子可為選自包含以下各物之群的肽：體抑素及其衍生物及相關肽、體抑素受體特異性肽、神經肽Y及其衍生物及相關肽、神經肽γ!及其類似物、鈴蟾肽及其衍生物及相關肽、胃泌素、胃泌素釋放肽及其衍生物及相關肽、表皮生長因子（多種起源之 EGF)、胰島素生長因子（IGF)及IGF-1、整合素（α3βι、 ανβ3、ανβ5、allb3)、LHRH促效劑及拮抗劑、轉化生長因 124847.doc -43- 200820988 子（尤其TGF-a);金管緊張素；縮膽囊素受體肽、縮膽囊素（CCK)及其類似物；神經降壓素及其類似物、促曱狀腺素釋放激素、垂體腺苷酸環化酶活化肽（PACAP)及其相關肽趨化激素、細胞表面基質金屬蛋白酶之受質及抑制劑、促乳素及其類似物、腫瘤壞死因子、介白素、 IL-2、IL-4或IL-6)、干擾素、腸血管活性肽（VIp)及其相關肽。在本發明之一更佳實施例中，生物分子可選自包含以下各物之群：鈐蟾肽及鈴蟾肽類似物，較佳具有下文所列序列之彼等者；體抑素及體抑素類似物，較佳具有下文所列序列之彼等者；神經肽Υι及其類似物，較佳具有下文所列序列之彼等者；腸血管活性肽（VIP)及其類似物。在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子可選自包含鈐蟾肽、體抑素、神經肽¥1、腸血管活性肽（VIP)及其類似物之群。在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子E為鈐蟾月太、體抑素或神經肽Y1或其類似物。在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子為鈴蟾肽或其類似物。鈐蟾肽為14個胺基酸之肽，其為以高特異性與存在於前列腺腫瘤、乳腺腫瘤及次生腫瘤中之人類GRP受體結合之人類胃泌素釋放肽（GRP)的類似物。在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子E包含具有序列111或1¥之鈐蟾肽類似物： ° 124847.doc -44- 200820988 A A1 - A A2· A A3 - A A4· A A 5 - A 八6纏 A A 7· A Ag ·ΝΤ 1 T2( A 型）III ’ 其中： T!=T2=H > T!=H ^ T2=OH ^ Ti=CH3 ^ t2=oh AAfGln、Asn、Phe(4-CO-NH2) AA2=Trp ^ D-Trp AA3=Ala、Ser、Val AA4=Val、Ser、Thr AA5=Gly、（N，Me)Gly

AA6=His、His(3-Me)、（N-Me)His、（N-Me)His(3-Me) AA7=Sta、斯達汀類似物及異構體、4-Am，5-MeHpA、 4-八111，5-]\161^八及丫-取代之胺基酸 AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、 tBuAla、Met、Nle、iso_Bu-Gly ; ΑΑι·ΑΑ2_ΑΑ3-ΑΑ4·ΑΑ5·ΑΑ6·ΑΑ7·ΑΑ8_ΝΤιΤ2(Β 型）IV ’ 其中： T!=T2=H ^ T!=H ^ T2=〇H ^ T!=CH3 5 t2=oh AA!=Gln、Asn、Phe(4_CO-NH2) AA2=Trp ^ D-Trp AA3=Ala、Ser、Val AA4=Val、Ser、Thr AA5 = pAla、如下文所示之02-胺基酸及03-胺基酸

124847.doc -45 200820988 其中sc表示見於蛋白型胺基酸及蛋白型胺基酸之同系物中的側鏈， AA6=His、His(3-Me)、（N-Me)His、（N-Me)His(3-Me) AA7=Phe、Tha、Nal， AAg^Leu ' Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、 tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly o 因此，在本發明之一甚至更佳實施例中，生物分子係選自包含具有序列ΠΙ或IV之鈴蟾肽類似物之群。在一甚至更佳實施例中，鈐蟾肽類似物具有以下序列：

Seq ID E

Seq ID 1 Seq ID 2 Seq ID 3 Seq ID 4 Seq ID 7 Seq ID 8 Seq ID 12 Seq ID 17 Seq ID 23 Seq ID 27

GIn-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leii-NHi

Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2

Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

Gln-Trp.Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

Gln-Trp-Ala-Val.NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2

Gln-Trp.Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am55-MeHpA-Leu-NH2

Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2

Gln-Irp-Ala-W-Gly-His-4-Am55-MeHpA--Leu-NH2

Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am95-MeHpA-Cpa-NH2

Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH2

Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH2

Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2

Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2

Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH2 124847.doc -46- 200820988

SeqlD 34 Gln-DTrp-Ala-Vial-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH2 Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2 Seq ID 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH2 Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa.NH2 Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2 Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2 Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am55-MenpA-Leu-NH2 Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly~NMeHis-4-Am?5-MeHpA-Cpa-NH2 Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am55-MeHpA-Leu-NH2 Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am55-MeHpA-Leu-NH2 Seq ID 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA-Leu-NH2 Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH2 Seq ID 53 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH2 Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Phe-Leu-NH2 Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-DHis-Phe-Leu-NH2 Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-phLeu-Leu-NH2 Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-phlle-Leu-NHi Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-phLeii-tbiiGly-NH2 Seq ID 59 Gln-Tip_Ala-Val-pAla-His(3Me)_Phe-Tha-NH2 Seq ID 60 Gln-Trp.Ala-Val-pAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH2 Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH2 Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH2 Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2 Seq ID 64 Gln.Trp-Ala-Val-pAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH2 124847.doc •47- 200820988

Seq ID 65 Gln-Trp-Ala>NMeVal-pAla-His_Phe-Leu-NH2 Seq ID 66 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-NMePhe-Leii-NH2 Seq ID 67 Gln-DTrp-Ala-Val-pAla-His-Phe-Leu-NH2 Seq ID 68 Gln-Trp-DAla-Val-pAla-His-Phe-Leu-NH2 Seq ID 69 Gln-Trp-Ala-DVal-PAla-ms_Phe-Leii-NH2 Seq ID 70 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-DPhe-Leu-NH2 Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-pAla-His-phIle-tbuGIy-NH2 Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-ffis-4-Am，5-MeHpA-Cpa"NH2 SeqID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH^ Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2 Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am?5-MeHpA-tbiiAla-NH2 Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val_Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu_NH2 Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4.Am55-MeHpA-Leu-NH2 Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am?5-MeHpA-Leu-NH2 Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4·胺基-5-甲基庚酸-Leu-NH2

Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-胺基- 5-甲基庚酸-Cpa-NH2。更佳地，鈴蟾肽類似物可另外經氟同位素（F)標記，更佳地經氟同位素（F)放射性標記，其中F為18F或19F。更佳地，使用本發明之放射性氟化方法對鈐蟾肽類似物進行放射性標記。

上述與存在於前列腺腫瘤、乳腺腫瘤及次生腫瘤中之人類GRP受體特異性結合的鈴蟾肽類似物可為具有化學通式I 124847.doc -48- 200820988 之部分，因為其形成生物分子，其中該生物分子可視情況與反應部分基團z連接，反應部分基團z在生物分子與本發明化合物（式I、II)之其餘部分之間起連接作用，例如-NR’ 、·ΝΚΛ(ΟΗ2)η-、-0-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中以為氫或烷基且η為1至6之整數。鈴蟾肽類似物可為具有Seq ID 1至 Seq ID 102之序列的肽且較佳可具有其中之一者。在一更佳實施例中，體抑素類似物具有以下序列：

Seq ID 104——c[Lys-(NMe)Phe-lNal-D-Trp-Lys_Thr] • Seq ID 105---c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys] 在一更佳實施例中，神經肽Y!類似物具有以下序列：

Seq ID 106 -DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH?

Seq ID 107 "DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH? ° (_表不二硫橋）在其他較佳實施例中，選擇E為寡核苷酸。在另一較佳實施例中，E可選自包含含有4至100個核苷酸之募核苷酸之群。較佳募核苷酸為TTA1(參見實驗部分）。在本發明之另一較佳實施例中’生物分子E可包含適合與靶位點結合之任何上述生物活性分子以及在生物活性分子與本發明之化合物（式I、II)的其餘部分之間起連接作用之反應部分基團的組合，該反應部分基團例如-NR’、-NR*-(CH2)n-、-0-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中 R’為氫或烧基且 η 為1至6之整數。在一更佳實施例中，式I化合物係選自以下列舉，其中Ε 為鈴蟾肽類似物： 124847.doc -49- 200820988 HO—Si

0

Ava-Gln-Trp-A!a-Vai-Gly-His(3-Me)-4Ami5-MeHpA-Leu-NH2

Ava-Arg-GIn-Trp-Ala-Val-NyeGly-His(3-Me)-4Amt5-MeHpA-Cpa-NH2 H一Si

O

Ava-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeG!y-His-Sta-Leu-NH2

Arg-Ava-GIn-T rp-AIa-Va!-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- HHt

Arg-Ava-GIrvTrp-Aia-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NHi

Ava-GlrvTrp«Ala-VaI-關 eGly-His(3MeH4-(R)·胺基甲基庚醯基 Kpa-NH: 在第二態樣中，本發明係關於具有化學通式II之新穎化合物： R1 E——Z1^Y12-B1^—|丨-F ΠR2 其中B1’2、Y1’2、Z1’2、E、R1及R2具有與上文式I中相同之意義，包括根據本發明之較佳及替代實施例對此等參數指定之所有意義，且其中F為氟同位素，其中F係選自放射性或非放射性同位素。放射性氟同位素較佳係選自18F。非放射性”冷”氟同位素 124847.doc -50- 200820988 較佳係選自19f。因此，關於此第二態樣，本發明亦係關於具有化學通式 II之化合物之各別醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。根據本發明之第二態樣，在本發明之第一替代情形中，本發明之氟化化合物的化學通式：

II 具有以下意義： R1

IIA E—ZLY屮％七«Α一和一 ρ R2 其中： F為氟同位素，其中F係選自放射性或非放射性同位素，

Rl、R2、A、n、m、D及Ε-Ζι_γ1具有與上式Σ中相同之思義’包括根據本發明之較佳及替代實施例對此等參數指定之所有意義，且其中Ε-Ζ1·為靶向劑基團、其中ε為生物分子。因此，在此特定實施例中，本發明亦係關於具有化學通式ΙΙΑ之化合物之各別醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 124847.doc -51- 200820988 根據本發明之第二態樣，在本發明之第二替代情形中，本發明之藥物標記之化合物的化學通式： R1 E--

II 具有以下意義

E—Z2—Y2—L—F

IIB ❿ (其為E—Y—b2—L2—F，或在最佳實施例巾為^ [l/F或Ε·_γ_-Β2—l2—[19]F，其中E對應於E，γ對應於 Z2, F為氣同位素，更佳為18]p或19ρ，且B2—^對應於γ2— 其中： F為氟同位素，其中F係選自放射性或非放射性同位素，更仏地，放射性氟為且非放射性（”冷”）氟為， •L-為 —A— Si 其中R1及R2係獨立地選自包含氫、直鏈或分支鏈烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群且 A表示烧基、未經取代或經取代之芳基，或未經取代或經取代之雜芳基， -Y2-為官能基或含有官能基的鏈，該官能基連接與 -Z2-且係選自包含以下基團之群：一鍵、_c( = 〇)·、、 124847.doc -52. 200820988 -S02- ' -C(=〇).(CH2)d- ' -SO- ^ -C(=0).CsC_ % _C(=〇). [CH2]m-D-[CH2]n·、-S〇2-[CH2]m-D-[CH2] ·、〇 C(-〇) 、-NRl、-〇、_(s)p·、_NR'c(=〇)…二r12_c( = s)_、 -〇-C(=S)_、-Cl-C6環烧基-、·烯基…-雜環烧基_、未經取代或經取代之芳基-、未經取代或經取代之·雜芳基、 -芳烷基-、_雜芳烷基、-烷氧基-、芳氧基_、_芳烷氧基- 〇c(=〇)_nr13-、

、-芳基-、-NR13S02-、-so2nr13… _NR12C(=0)NR13-、-NH-NH-及-〇·ΝΗ_ 其中d為1至6之整數， m及η獨立地為〇至5之任何整數， -D-表示一鍵、-s-、-0或-NR9·，其中R9表示氫、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基， P為1至3之任何整數， R10及R12係獨立地選自包含氫、未經取代或經取代之直鏈或分支鏈Ci-Cb烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群，且 R13表示氫、經取代或未經取代之直鏈或分支鏈^弋⑺烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳燒基。 Ε·ζ2-為靶向劑基團，其中E為靶向劑且Z2表示選自包含 -鍵及間隔基之群的部分基團，其中該間隔基為天然或非天然胺基酸序列或非胺基酸基團且 E為生物分子。較佳地，4選自肽、肽模擬物、寡核苷酸或小分子之生物分子。更佳地，E為肽。因此，在此特定實施例中，本發明亦係關於具有化學通 124847.doc -53 - 200820988 式IIB之化合物之各別醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、水合物、複合物、g旨、醯胺、溶劑合物及前藥。 F為氟同位素且較佳為^ 18F或19F。因此，具有化學通式II 之化合物可具有以下化學通式II-1 8F :

IM8F

參見表4 或化學通式II-19F : R1

II-19F E-Z———Si— R2 參見表3 更具體而言，具有化學通式Η、IIA、ΠΒ、n_18F及& 19F之化合物中的E分別與具有化學通式I、认及汨之化合物及較佳實施例中之E—致。更佳地，E為鈐蟾肽或鈴蟾: 類似物及任何具有上文所列序列者。更佳地，£為體抑素

或體抑素類似物及任何具有上文所列序列者。更佳地，E 為神經肽丫,或神經肽1類似物及任何具有上文所列序列者。在一較佳實施例中，經氟標記之藥物係選自以下列舉， 124847.doc -54- 200820988 其中E為鈴蟾肽類似物： IIA-c-2: 18F-Si(tBu)2_C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp-Ala_Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2， IIB-c-1: 19F-Si(iPr)2-C6H4‘CH2-CO-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-

Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2， IIB-c-2: 19F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp-Ala-Val· NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2。

此外，可藉由下文所給出之方法獲得之具有化學通式II 的化合物例如為： [4 ·(氣·二異丙基-碎烧基）-苯基]-乙酸、 2-[4-(氟_二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙醇、 4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯甲酸、 [4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-曱醇、 124847.doc -55- 200820988 3-[ 4-(亂-二異丙基-碎烧基）-苯基]-丙-1-醇、 3-[4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]_丙酸、 3_[3-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-丙-1-醇、 3- [3-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-丙酸、 2_[3-(氟-二異丙基_矽烷基）-苯基]-乙醇、 [3-(氟-二異丙基·矽烷基）-苯基]-乙酸、 [4-(氟-二異丁基_矽烷基）-苯基]-乙酸及 4- (氟-二異丁基_矽烷基）-苯甲酸，其中氟意謂18F或19F。在第三態樣中，本發明係關於由式ΙΠ表示之新穎化合物··

III

FG1-B1 丄一Si——X R2

其中

FG1-表示-OH、-Ha卜-N3、-C02R8、-NHR5、·Ν=Ο0 、-O-CeN、-S_C=N、-N=C=S、-0-S02-芳基、-0-S02-烷基、-S02-Hal、-S3H、_SH、-0-(：(=0)-Η&1、-0-C(=S)-Hal > O

124847.doc -56- 200820988 ο

S——S N 其中Hal表示_素原子，且芳基、雜芳基或 R表不氫、直鏈或分支鏈Ci_Cig烷基、芳院基；且 R8表示氫、Cl-Cl。烷基、C2_Ci。烯基、芳烷基或 0

N

〇義在本發明之一較佳實施例中，Hal為選自C1、素

Br或I之鹵在本發明之一較佳實施例中，化合物之化學通式III R1

FG1——B1^—Si—X

III 具有以下意義·· ηFGl-fCH2七 d+ch2+a-和-X R2 ΠΙΑ 124847.doc -57- 200820988 其中X、R1、R2、A、D、m及η具有與式ΙΑ中相同之咅義’包括根據本發明之較佳及替代實施例對此等參數指定之所有意義，且FG1具有與上文式III中相同之意義。較佳式ΙΙΙΑ化合物為： •(二第三丁基·羥基-矽烷基）-乙酸 • [4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙酸 • [4-(羥基-二異丙基·矽烷基）-苯基]-乙酸 • (4-二異丙基矽烷基-苯基）·乙酸 • (4-二異丙基矽烷基·苯基）-乙酸2,5-二側氧基-吡，各咬^ 基酯 • [4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙酸2,5-二側氧基·〇比洛唆-1 -基酉旨 • 4-二異丙基矽烷基-苯甲酸 • 4 -(罗莖基-二異丙基-碎烧基）-苯曱酸 • 4-二異丙基矽烷基-苯甲酸2,5-二側氧基-吡咯啶-κ基酉旨 • 4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯曱酸2,5-二側氧基-咣,各咬· 1-基酯 • 3-(4-二異丙基矽烷基-苯基）-丙酸 • 3-(4-二異丙基矽烷基·苯基）-丙酸2,5-二側氧基·吡，各唆 1-基酯 • 3-(3-二異丙基梦烧基-苯基丙酸 • 3-(3 -二異丙基石夕烧基-苯基）-丙酸2,5 -二侧氧基·τι比嘻咬 1-基酯 • (3 -二異丙基碎炫基-苯基）-乙酸 124847.doc -58 - 200820988 • (3-二異丙基矽烷基·苯基）-乙酸2,5-二侧氧基-吡咯啶·1-基酯 • (4-二異丁基矽烷基-苯基）·乙酸 • (4-二異丁基矽烷基-苯基）-乙酸2,5-二侧氧基-吡咯啶-卜基酯 • [4-(說基-二異丁基-秒烧基）·苯基]-乙酸2,5 -二侧氧基-^比洛唆-1 -基醋 • [4-(羥基-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸 ® · 4-二異丁基矽烷基-苯甲酸 • 4·(羥基-二異丁基-矽烷基）-苯甲酸 • 4-二異丁基矽烷基_苯甲酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯 • 4-(羥基-二異丁基-矽烷基）_苯甲酸2,5-二侧氧基-吡咯啶-1 -基酉旨 • 4-[3·(乙氧基-二異丙基_矽烷基 >丙基胺曱醯基卜丁酸 • 4-[3-（乙氧基-二異丙基—矽烷基）_丙基胺甲醯基]_ 丁酸 ^ 2，5 - 一侧氧基-吼σ各π定_ 1 -基酉旨 • 5-[二異丁基_(4-苯基-丁氧基兴矽烷基]•戊酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯 • 5-[(4-聚苯乙烯-甲氧基_苯甲氧基>二異丁基·矽烷基]_戊酸2,5-二側氧基·吡咯啶-1-基酯 • 聚笨乙烯-甲氧基-二異丁基-矽烷基）-戊酸2,5-二側氧基-°比咯啶-1_基酯及 • 5-(聚苯乙烯-乙氧基-二異丁基_矽烷基y戊酸2,5_二側氧基比咯啶·1-基酯。 124847.doc -59- 200820988 在第四態樣中，本發明亦係關於一種用於產生如上文所定義之具有化學通式I之化合物的方法，其中使亦如上文所定義之具有化學通式III之化合物與具有化學通式IV之化合物反應：

E-FG2 IV 其中 FG2具有與對於fg1所列相同之意義，且e為生物分子且具有與上文定義相同之意義，且其中如上文所定義，選擇 FG1及FG2來確定ζι，2_γι，2，其中ζι，2及γ1，2係如上文所定義。在第六態樣中，本發明進一步係關於一種組合物，其包含具有化學通式I之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥且進一步較佳包含生理學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。在第七態樣中，本發明進一步係關於一種使疾病成像之方法，該方法包含向患者體内引入可偵測量之如上文所定義具有化學通式II之經標記的化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。在第八態樣中，本發明係關於一種套組，其包含一含有預疋篁之如上文所定義呈粉末形式之化合物或組合物的密封j瓶及含有用於製備該化合物或組合物之溶液以投 124847.doc 200820988 予哺乳動物（包括人類）的適當溶劑之容器。在第九態樣中，本發明進一步係關於一種如上文所定義之具有化學通式II之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，其係用作藥劑。本發明進一步係關於一種如上文所定義之具有化學通式 II之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，其係用作診斷成像劑且較佳係用作正子發射斷層攝影法（PET)之成像劑。在此態樣之另一變體中，本發明亦係關於更佳經 19F同位素標記、具有化學通式π之氟化化合物，其係用於生物檢定及層析法鑑定。更佳地，本發明係關於具有化學通式I之化合物用於製造作為量測劑之具有化學通式11(其中F=19F)之化合物的用途。更佳地，本發明係關於具有化學通式〗之化合物用於製造作為量測劑之具有化學通式π之化合物的用途。在第十態樣中，本發明進一步係關於如上文所定義之具有化學通式I之化合物或如上文所定義之具有化學通式化合物（包括由如上文所定義之方法製備之化合物），或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥用於製造藥劑的用途。本發明進一步係關於如上文所定義之具有化學通式化合物或如上文所定義之具有化學通式„之化合物（包括由如上文所定義之方法製備之化合物），或其醫藥學上可接 124847.doc -61· 200820988 受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥的用途，其係用於製造診斷成像劑且最佳係用於製造使用該成像劑在靶位點處使組織成像的診斷成像劑，更佳係用於製造正子發射斷層攝影法（PET)之成像劑。 .在第十一態樣中，本發明係關於具有化學通式I之化合物或具有化學通式π之化合物（包括以如上文所定義之方法製備之化合物），或如上文所定義之組合物或如上文所定義之套組的用途，其係用於診斷成像，尤其係用於正子發射斷層攝影法且最佳係用於使腫瘤、發炎性疾病及/或神經退化性疾病（諸如多發性硬化症或阿茲海默氏病）成像，或用於使血管生成相關疾病（諸如實體腫瘤之生長）及類風濕性關節炎成像。本發明之化合物適用於使多種癌症成像，該等癌症包括 (但不限於）：癌瘤，諸如膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）' 食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌、淋巴及骨髓系之造血腫瘤、間葉細胞起源之腫瘤、中樞周圍神經系統之腫瘤、其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺遽泡狀癌及卡波西氏肉瘤。最佳地，用途不僅用於使腫瘤成像，且亦詩使發炎性疾病及/或神經退化性疾病（諸如多發性硬化症或阿兹海默氏病）成像，或使血管生成相關疾病（諸如實體腫瘤之生長） 124847.doc -62- 200820988 及類風濕性關節炎成像。本發明提供之放射性標記之式„化合物彳於任何醫藥學上可接受之載劑，例如習知介質（諸如水性生理食鹽水介質）或血漿介質中’以用於靜脈注射之醫藥組合物:式靜脈内投予。該介質亦可含有習知醫藥物質，諸如用以調節滲透壓之醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、防腐劑及其類似物。較佳介質為生理食鹽水及血漿。合適之醫藥學上可接受之載劑為熟習此項技術者所已知。就此而言，可參考例如，Remington’s Practice 〇f ph_acy，第 u 版及了

Pharmaceutical Science & Technology，第 52卷，第 5期，9 月-l〇月，第238·3111，參見表格第24〇至311頁兩個公開案皆以引用的方式包括在本文中。具有化學通式II之化合物及醫藥學上可接受之載劑（例如）於水性介質中之濃度隨特定使用領域而變化。當可達成成像靶（例如腫瘤）之滿意觀測時，該醫藥學上可接受之載劑以足夠量存在。根據本發明，以單一單位可注射劑量投予與醫藥學上可接受之抗衡離子呈中性組合物或鹽形式的具有化學通式Η 之放射性標記之化合物。熟習此項技術者已知之常用載劑的任一者（諸如無菌生理食鹽水溶液或血漿）可在放射性標纪後用於製備可注射溶液以根據本發明使多種器官、腫瘤及其類似物診斷性成像。通常，對於診斷劑而言待投予之單位劑$具有約〇· 1 mCi至約1〇〇 mCi，較佳1 mci至20 mCi 之放射性。對於放射性治療劑而言，治療性單位劑量之放 124847.doc -63 - 200820988 射，為約H) mCi至700 mCi，較佳為5〇犯至彻⑽“ 以早位劑量注射之溶液為約〇〇1 ml至約3〇爪卜出於吟：目的’靜脈内投藥後’在活體内器官或腫瘤之成像可: 分鐘内進行。然m要，則在注人患者體内後數小時或甚至更長時_進行成像。在大多數情況下，足夠量之投予劑量將在約6分鐘内在待成像之區域内積聚以允取閃爍攝影影像。可根據本發明利用任何出於診斷目的又習知閃爍攝影成像方法。之

使用本文所述之矽衍生物有助於該方法。因此，可提出所需PET成像劑自矽衍生物起始，接著經受：汴氟化。該等矽衍生物上之取代基包括經設計用於隨後添加靶向劑之鍵聯基團或反應性基團。鍵聯基團可包括脂族或芳族分子且容易與所選適當官能化靶向劑形成鍵。多種該等^ 團在此項技術中已知。此等基團在兩侧上包括羧酸、羧酸氯化物及活性酯、磺酸、磺醯氣、胺、氫氧化物、硫醇等。 1 本文亦涵蓋在矽衍生物與靶向劑之間提供離子鍵、疏水性鍵及其他非共價鍵的基團。在第五態樣中，本發明進一步係關於一種用於產生如上文所定義之具有化學通式II之化合物的方法，該方法包含分別使具有化學通式I或III之化合物與氟化劑反應。在具有化學通式I之化合物中或在具有化學通式m之化合物中與矽烷基部分連接之X-基團可經氟同位素置換，以提供化學上及生物學上穩定的鍵。 124847.doc 64- 200820988 放射性氟化反應可在二甲基甲醯胺中在碳酸鉀作為鹼及 "kryptofix"作為冠醚下進行。但亦可使用專家所熟知之其他溶劑。在一較佳實施例中，氟化劑為4,7，13，16,21，24_^ 氧雜-ι，ιο-二氮雜雙環[8.8.8]·二十六烷£181?(冠醚鹽 Kryptofix K18F)、K%、η%、KHuF2 或 18ρ之四烷基銨鹽。更佳地，氟化劑為K18F、h18f或kh18f2。

條件包括（但不限於）：二甲亞砜及乙腈作為溶劑且碳酸四烷基銨及碳酸四烷基鱗作為鹼。水及/或醇可作為共溶劑包含在該反應中。放射性氟化反應係進行1至45分鐘。較佳反應時間為3至4〇分鐘。更佳反應時間為5㈣分鐘。較佳地，有機酸係用於4放射性標記反應中。更佳地脂族、環脂族、芳族 '芳脂族、雜環緩酸及項酸係用於18F放射性標記反應中。最佳地，使用脂族竣酸，包括 (但不限於）丙酸、乙酸及甲酸。在一製備具有化學通式„之化合物之較佳方法中，氣 :匕更么放射性氟化具有化學通式J之化合物之步驟係於等於或低於90。。之溫度下，更佳於1〇。。至9〇。。範圍内之溫度下’甚至更佳於室温至啊之反應溫度下，甚至更佳於听至7(TC範圍内之溫度下，甚至更佳於抓至㈣範圍内之溫度下’甚至更佳於45〇c至55。。範圍内之溫度下且佳於50°c之溫度下進行。批准種新方法’其中以單步驟自前驅體製備最終產办。、視情況僅進行單個純化步驟，藉此製備可在短時間内 π成（考慮到18F之半衰期）。在一典型辅基製備中，經常利 124847.doc -65- 200820988 用100°c及更尚之溫度。本發明提供於保持最終產物之生物學性質之溫度（8 0 °c或更低）下完成製備的方法。標記之實例：在 Kryptofix 222 (5 mg 於 1·5 ml MeCN 中）及碳酸鉋（2·3 mg於0.5 ml水中）存在下，藉由於氮流、n〇_12(rc下加熱，將18F-氟化物（至多40 GBq)共沸式乾燥20_30分鐘。在此時間内，添加3xl ml MeCN且蒸發。乾燥後，添加前驅體（2 mg)於15〇 μ1 DMS〇中之溶液。將反應容器密封且於 50-70°C下加熱5·15分鐘以實現標記。將反應冷卻至室溫且用水（2.7 ml)稀釋。使用分析肌c分析粗反應混合物。藉由製備放射性HPLC獲得產物以產生所需1汴標記之肽。因此，本發明之實施例包括涉及uF氟化即將用作成像劑之化合物及源自其之含i8F化合物的方法。經受氟化之化合物可已經包括用於成像目的之靶向劑。本發明之較佳實施例包括形成可包括靶向劑之前驅體分子，隨後用1Sf 氟化，此為在方法中製備投予動物（尤其人類）之化合物之前的最後步驟。在未:進一步詳細描述的情況下，咸信熟習此項技術者使用先前描述可充分利用本發明。因此，以下較施例應僅視作，明松& 工 ^ 、 w月丨生的，而不以任何方式限制本揭示案之其餘部分。 —〃引用之所有申請案、專利及公開案之整個揭示内容係以引用的方式併入本文中。糟由用本發明所-般或特定描述之反應物及/或操作條 124847.doc -66- 200820988 件替換先前實例中所用之彼等者可同樣成功地重複以下實例。寥於以上描述，熟習此項技術者可容易地確定本發明之基本特被’且在不偏離本發明之精神及範疇情況下，可對本發明作多種變化及修改以使其適合多種用法及條件。用於製備化合物之通用方法分子部分E-Z-Y-之靶向劑基團部分，較佳肽部分可便利 _ 地根據肽合成技術中已知之通常制定的技術（諸如固相肽合成）來製備。其為利用交替保護及去保護之可行Finoc固相肽合成。此等方法在肽文獻中得以充分證明。（參考文獻 Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical 卿由 w· C. Chan 及 P· D_ White 編，Oxford University Press 2000)(關於縮寫參見描述）。實例 ό成具有化學通式I及ni之化合物之實例如下所示。使 φ 用非放射性氟化物（19F)合成典型氟矽烷以測試程序且用於確證相應標記之衍生物之製備。 I· 經由親核取代合成前驅體（矽燒）：以下流程A描述合適矽烷基基本組份之通用合成途徑，該等矽烷基基本組份可與生物分子偶合，接著氟化或隨後直接放射性標記為相應標記之具有化學通式Σ的化合物。藉由用芳基金屬錯合物親核取代石夕烷基氣化物，接著進行酸性去保濩（4)及瓊斯氧化（J0nes oxidation)(5)以產生用於與生物分子偶合（7)之如碳酸5或活性酯6的官能基來製 124847.doc -67 - 200820988 備化合物7。該偶合可使用如EDCI或DCC之熟知偶合試劑進行。接著使用氟化鉀及乙酸氟化矽烷7以產生示蹤劑8。結果表明使用酸保證此反應以及以下章節Π、III、IV及V 中所述之反應之產率改良。由於氟化氫之預期或可能形成將終止反應而非促進反應，因此此結果令人驚訝。

DHP, ρΤδΟΗ DCM ΤΗΡΟ

BuLi, iPrMgC! THF, (R)2SiClH

N -羥基丁二醯亞胺 EDCIf DCM

瓊斯試劑丙酮

/EDCI 或 DCC DMF/DCM

流程A

II. 經由親核取代合成前驅體（矽烷醇）：或者，使用矽烷醇作為標記前驅體。此處，使矽烷6經受氧化為矽烷醇9，隨後與生物分子偶合以產生類型10之前驅體，該前驅體容易經氟化鉀、碳酸鉀、kryptofix及乙酸氟化以產生類型8之示蹤劑（流程B)。 124847.doc -68- 200820988

Pd/Cr H20 CCI4

KF, K222 AcOH

III.經由插入碳烯合成前驅體：

藉由根據N. E. Searle，Co//·, 1963，第 4卷：第424頁；1956，第36卷：第25頁所述之合成重氮乙酸乙酯的方法使苯甲基甘胺酸重氮化來製備重氮乙酸苯曱酯 12(流程C)。將重氮乙酸苯甲酯12添加至二烷基氯矽烷與催化量之Rh2(OAc)4於無水二氯甲烧中之混合物中產生氯矽烷中間物，可將該氯矽烷中間物添加至醇、咪唑及4-DMAP於無水DMF中之混合物中以產生烷氧基矽烷13。或，分別用NEt3及H20處理氣矽烷中間物以產生矽烷醇 13(1^ = 011)。接著可藉由在10% Pd/C催化劑存在下進行氫化來裂解去矽烷醇13之苯甲酯基以產生14，14可與生物分子15偶合，接著用氟化钟、碳酸鉀、krypto fix及乙酸氟化為16。 I24847.doc -69- 200820988 h2n^° ο

NaN02 H2304

1. R2SiHC1 Rh2(OAc)4 2. &OH 或 H20

I

KF, K222, AcOH F1 丫生物分子 R TBCA，N_

H. pd/C * ^____OH DMF ?八 N ΊΎ 一~^心0^飞生物分子 14 15 流程c IV.自市售矽衍生物起始來合成前驅體及氟化靶向劑：市售二異丙基矽胺17反映矽衍生物之一實例，其可如以下流程中所述用於合成前驅體19，前驅體19可與靶向劑偶合為20，接著用氟化卸、礙酸卸、kryptofix及乙酸氟化為 21(流程D)。

生物分子 DMF, DCM 生物分子

KF, Κ222 AcOH

物分子 20

流程D V. 經由石夕氫化合成前驅體：用於標記之合適矽基本組份亦可經由如以下流程Ε中所示之矽氫化來製備。使用Karstedt催化劑Pt2{[(CH2=CH)Me2Si]20}3 可將官能化烯烴26轉化為氯矽烷27。用醇或水處理產生矽烷醇或烷氧基矽烷28,烷氧基矽烷28可與生物分子偶合以 124847.doc -70- 200820988 得到類型29之標記前驅體，該前驅體適於隨後用氟化鉀、碳酸钾、kryptofix及乙酸I化為3 0。

〇 25

N. 生物分子流程E

EDCI, DCM 26

Karstedts 催化劑 THF

R^OH

KF, K222, AcOH

生物分子 DMF 生物分子

實驗部分

實例I 部分A

DHPf pTsOH Br

2 通用方法向53.5 mmol 1於220 ml二氯甲烧中之溶液中添加36 ml 3,4-二氫-211-哌喃及202 11^曱苯-4-磺酸吡錠。於23°(：下將反應混合物攪拌16小時後，將其添加至碳酸氫鈉溶液中。將有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生77_98%產率之 1。 124847.doc -71 - 200820988 (RS)-2-(4-溴-苯甲氧基）-四氫-哌喃

η〇〇7ΒΓ—-JOT 1a 2a b-NMR (CDC13): δ=7·47 (2H)，7.24 (2H)，4·73 (1H)，4·69 (1H)，4.46 (1H)，3.89 (1H)，3.54 (1H)，1.86 (1H)，1·74 (1H)， 1.69-1.50 (4H) ppm。 (RS)-2-[2-(4->臭-苯基）-乙氧基]-四鼠旅喃

1H-NMR (CDC13): δ=7·51 (2H)，7·29 (2H)，5.20-4.50 (2H)， 3.65 (2Η)，1·20 (3Η)，1·04 (6Η)，0·96 (6Η) ppm。 (RS)-2-[3-(4->^-苯基）_丙乳基]-四鼠-派喃 H〇U7Br—THP〇U7Br 1c 2c iH-NMR (CDC13): δ=7·39 (2H)，7.07 (2H)，4.56 (1H)，3·86 (1H)，3.75 (1H)，3·50 (1H)，3·39 (1H)，2·67 (1H)，1.94-1.48 (9H) ppm o (RS)-2 - [2_(3->臭·苯基）-乙氧基]四鼠-旅喃

αχ—THPUX 1d 2d !H-NMR (CDCls): 5=7.41 (1H)? 7.34 (1H)? 7.19-7.11 (2H)? 124847.doc -72- 200820988 4.59 (1H)，3.93 (1H)，3.72 (1Η)，3·60 (1H)，3.45 (1H)，2.88 (2H)，1.87-1.44 (6H) ppm ° (RS)-2-[3-(3-溴-苯基）-丙氧基]•四氫哌喃 ^-NMR (CDCls)： 6=7.36 (1H)5 7.31 (1H)3 7.17-7.11 (2H)5 4.57 (1H)5 3.86 (1H)5 3.76 (1H)? 3.50 (1H)? 3.39 (1H)? 2.68 • (2H)，1·91 (2H)，1.86-1.49 (6H) ppm。 2-(3-(4-溴-3-曱基苯氧基）丙氧基）四氫-2H-哌喃

2f 將4-溴_3-甲基酚（28.83 111111〇1，5.392 §)溶解於〇]^8〇(70 ml)中。添加氫氧化鉀（129.7 mmol，7.279 g)。攪拌5 min 後，添加2-(3-漠丙氧基）-四氫-2H-旅喃（44.68 mmol， φ 9.969 g)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜且接著在水 (250 ml)與二氯甲烷（250 ml)之間分溶。用二氯甲烷（2x150 ml)萃取水相。將組合之有機層用鹽水（3x250 ml)洗滌，乾燥（MgS04)，且蒸發溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯19:1)純化殘餘物以產生呈無色油狀之2-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基）丙氧基）四氫-2H-哌喃（9.391 g，99%)。 ^-NMR (CDCls, 400 MHz): δ=1·49·1·85 (m，6H，CH2 [THP])，2.06(五重峰，2H，CH2)，2·35 (s，3H，CH3)，3·45· 124847.doc -73- 200820988 3.52 (m，1H，0-CH2 [ΤΗΡ])，3·53·3·59 (m，1H，0-CH2)， 3.81-3.87(m，lH，0-CH2[THP])，3.88-3.94(m，lH，0-CH2)，4.04 (t，2H，0-CH2)，4·59 (mc，1H，O-CH-O [THP])， 6.60-6.63 (m，1H，Ar-H)，6·79 (d，1H，Ar-H)，7.38 (d，1H， Ar-H)。13C-NMR (CDC13, 100 MHz): δ=19·8 (CH2 [THP])， 23·3 (CH3)，25·6 (CH2 [THP])，29.9 (CH2)，30.9 (CH2 [THP])，62.6 (0-CH2 [THP])，64.1 (〇-CH2)，65.3 (0-CH2)， 99.1 (O-CH-O [THP])，113.7 (Ar-CH)，115·4 (Ar_C), 117-3 (Ar-CH)，132.9 (Ar，CH)，138.9 (Ar-C)，158.4 (Ar-C) 〇 2-(3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基）丙氧基）四氫_21旅口南

將 4- >臭-3,5- 一曱基酚（20.02 mmol，4·〇26 g)溶解於 DMSO (50 ml#。添加氫氧化钟（9〇〇1 _〇1，5 〇56 g)。 • 攪拌5 min後，添加2_(3·溴丙氧基）·四氫-2H-哌喃（31.04 mm〇1，6.924 g)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜且接著在水（250 ml)與二氯甲烷（25〇瓜^之間分溶。用二氯甲烷 (3xH)0响萃取水相。將組合之有機層用鹽水（3x25〇m^ 滌，乾燥（MgS04)，且蒸發溶劑。藉由管柱層析法（戊烧/乙酸乙醋39:1)純化殘餘物以產生呈無色油狀之MW·演 3,5-二甲基苯氧基)丙氧基)四氫·2Η•旅喃(“π 五重峰）。 S 里 124847.doc -74 - 200820988 h-NMR (CDC13，400 MHz): δ=1·49-1·86 (m，6H，CH2 [THP];, 2.05(五重峰，2H，CH2)，2.37 (s，6H，2xCH3)，3·47-3·53 (m，1H，O-CH2 [ΤΉΡ])，3.53-3.59 (m，1H，0-CH2)， 3.82-3.88 (m，lH50-CH2[THP])，3.88-3.94 (m，lH，0-CH2)5 4.03 (t，2H，0-CH2)，4.59 (me，1H，O-CH-O [THP])， 6·65 (s，2H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=19·8 (CH2 [THP])，24.2 (CH3)，25.6 (CH2 [THP])，29·8 (CH2)， 30.8 (CH2 [THP])，62.5 (0-CH2 [THP])，64.1 (0-CH2)5 65.3 (0-CH2), 99.1 (O-CH-O [THP])5 114.6 (Ar-CH)5 118.3 (Ar-C)，139.2 (Ar-CH)，157.7 (Ar-C)。

部分B

BuLiy iPrMgCI Br THF, (R)2SiCIH

通用方法將14·2 ml於四氫呋喃（THF)中之2 M溴化（異丙基)鎂溶液用140 ml THF稀釋且冷卻至5°C。添加丁基鋰於正己烷中

之22.6 ml 2·5 Μ溶液，接著添加 14.2 mmol !於 12 ml THF 中之溶液。於5-10°C下2小時後，添加17·6 g氣-二異丙基_ 矽烷，移除冷卻浴且連續攪拌2小時。將反應混合物添加至碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生93-99%之3。 124847.doc -75- 200820988 (RS)-二異丙基-[4-(四氯-旅南-2-基氧基甲基）-苯基]-砍烧

^-NMR (CDCI3)： 5=7.43 (2H)? 7.28 (2H)3 4.73 (1H)5 4.66 (1H)，4·42 (1Η)，3·86 (2H)，3·49 (1H)，1.89-1.43 (6H)，1·14 (2H)，0.99 (6H)，0.92 (6H) ppm。 (RS)-二異丙基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-苯基}- 矽烷

THPO

3t> ^-NMR (CDCI3)： 6 = 7.43 (2H)5 7.22 (2H)5 4.60 (1H)5 3.98-3.87 (2H)5 3.71-3.60 (2H)5 3.42 (1H), 2.91 (2H), 1.79 (1H), 1·69 (1H)，1.63-1.43 (4H)，1·21 (2H)，1·05 (6H)，0.97 (6H) ppm 0 (RS)_二異丙基-{4-[3-(四氮-娘喃·2 -基乳基）_丙基]-苯基} _ 矽烷

ΤΗΡΟ !Η-ΝΜΚ (CDC13)： 5=7.42 (2H)5 7.19 (2H)5 4,59 (1H), 3.92 (1H)，3.87 (1H)，3·78 (1H)，3.50 (1H)，3.42 (1H)，2.71 (2H)， 124847.doc -76- 200820988 1·94 (2H)，1·84 (1Η)，1·72 (1Η)，1·63·1·49 (4H)，1.22 (2H)， 1·06 (6Η)，0·99 (6Η) ppm 〇 (RS)·二異丙基-{3-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）_乙基]_苯基卜矽烷

'H-NMR (CDC13)： 6=7.39 (1H)5 7.34 (1H)5 7.29-7.24 (2H), • 4·60 (1H)，3·95 (1H)，3·92 (1H)，3.72 (1H)，3·62 (1H)，3_44 (1H)，2.91 (2H)，1·80 (1H)，1·68 (1H)，1·62-1·43 (4H)，1.22 (2H)，1·06 (6H)，0·99 (6H) ppm 〇 (RS)_二異丙基-{3-[3-(四氫辰喃-2-基氧基）_丙基]_苯基卜梦烧

3e !H-NMR (CDCI3)： δ=7.83 (2Η)5 7.26 (1Η), 7.21 (1Η)5 4.58 (1Η)，3·92 (1Η)，3·88 (1Η)，3·78 (1Η)，3.50 (1Η)，3.40 (1Η)， 2.70 (2H)5 1.93 (2H)5 1.85 (1H), 1.73 (1H), 1.64-1.59 (4H), 1·23 (2H)，1.06 (6H)，0.99 (6H) ppm。二異丙基（2-曱基-4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙氧基）苯基）矽烷 124847.doc -77- 200820988

一。 ο 在經火焰乾燥之燒瓶中，將氯化（異丙基）鎂（2.0 Μ於 THF 中，3〇·〇 mmo卜 15G ml)用 ΤΗρ (15() ml)稀釋且冷卻至o°c。添加正丁基鋰（1·6 M於己烷中，6〇〇 mm〇l，37乃 ml)。於0°C下攪拌3〇 min後，逐滴添加於THF (12 ml)中之 2-(3-(4->臭·3-甲基苯氧基）丙氧基）四氫·2H•哌喃（15〇〇 mm〇1，4·939 §)。於〇艺下攪拌2 h後，逐滴添加氯二異丙基矽烷（90_0 mmol，15.4 ml)。移除冰浴且將混合物再攪拌 2 h。接著將其傾入稀NaHC〇3溶液中且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，且蒸發溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯39:1)純化殘餘物以產生二異丙基（2-甲基-4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙氧基）苯基）梦烧（5.167 g，95%)。 h-NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ=0·95 (d，6H，2xCH3)，1·〇7 (d，6H，2xCH3)，1·18-1·28 (m，2H，2xCH)，1.49-1.86 (m， 6H，CH2 [THP])，2.07(五重峰，2H，CH2)，2.40 (s，3H， CH3)，3.47-3.52 (m，1H，0-CH2 [THP])，3.55-3.61 (m，1H，〇-CH2), 3.80-3.88 (m? 1H5 0-CH2 [THP])? 3.89-3.95 (m? 1H，0-CH2)，4·03 (t5 1H，Si-H)，4.05-4.10 (m，2H，0-CH2)5 4.60 (mc，1H，O-CH-O [THP])，6.70-6.75 (m，2H，Ar-H)， 7.32 (d，1H，Ai-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=11·4 (CH)，19.1 (CH3)，19·3 (CH3)，19·8 (CH2 [THP])，23.6 124847.doc -78 - 200820988 (CH3)，25·6 (CH2 [ΤΗΡ])，29.9 (CH2)，30·9 (CH2 [ΤΗΡ])， 62.5(0-CH2THP])，64.3(0-CH2)，64.6(0-CH2)，99.1(0-CH-0 [ΤΗΡ])，110.9 (Ar-CH)，116.3 (Ar-CH)，124·4 (Ar-C)， 137.6 (Ar_CH)，146.0 (Ar-C)，160.1 (Ar-C)。 (2,6-二甲基-4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙氧基）苯基）二異丙基矽烷

在經火焰乾燥之燒瓶中，將2-(3-(4-溴-3,5-二曱基苯氧基）丙氧基）四氫-2H-派喃（20.02 mmol，6.873 g)溶解於無水THF (150 ml)中且冷卻至-78°C(丙酮乾冰浴）。逐滴添加正丁基裡溶液（1_6 Μ於己烧中，22.03 mmol，13.8 ml)。於-78°C下授拌1 h後，逐滴添加iso-Pr2SiHCl (22.03 mmol，3.76 ml)。使反應混合物緩慢溫至室溫且攪拌4〇 h。接著將其傾入稀NaHCCh溶液中且分離有機相。用乙酸乙酯萃取水相。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgS04 乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烧/乙酸乙酯19:〗）純化殘餘物以產生97%產率（7.342 g)之呈無色油狀之（2,6_二甲基-4-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙氧基）苯基）二異丙基矽烷。 'H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ=0·92 (d，6H，2XCH3)，1.14 (d，6H，2xCH3)，1.25-1.33 (m，2H，2xCH)，1.49-1.86 (m， 124847.doc •79- 200820988 6H，CH2 [THP])，2.06(五重峰，2H，CH2)，2·41 (s，6H， 2xCH3)，3.47-3.52 (m，1H，〇‘CH2 [ΤΉΡ])，3.55-3.61 (m， 1H，0_CH2)，3.83-3.87 (m，1H，0-CH2 [THP])，3.88-3,94 (m，lH，0-CH2)，4.02-4.09 (m，2H，0-CH2)，4.11(t，lH，Si· H)，4.60(mc，lH，O-CH-O[THP])，6.56(s，2H，Ai-H)」13C· NMR (CDC13, 100 MHz): 6=13.7 (CH)? 19.8 (CH2 [THP])? 19.9 (CH3)，20.4 (CH3)，24·9 (CH3)，25.6 (CH2 [THP])，29.9 (CH2)9 30.9 (CH2 [THP])5 62.5 (0-CH2 [THP])? 64.3 (O-CH2)，64·6 (0_CH2)，99.1 (〇-CH_〇 [THP])，113.8 (Ar-CH)， 124.4 (Ar-C)，146.3 (Ar-C)，159.6 (Ar-C)。二第三丁基（4-(2-(四氫-2H-哌喃·2_基氧基）乙基）苯基）矽烷 XX—0〇一v 乂在經火焰乾燥之燒瓶中，將2_(4_溴苯乙氧基）四氫-2H_ 哌喃（8.81 mmol，2·51 g)溶解於無水THF (35 mi)中且冷卻至-78°C(丙酮乾冰浴）。逐滴添加正丁基鋰溶液（16 m於己烷中，1.0當量，8·81 mmo卜551 ml)。於巧代下擾摔i h 後，逐滴添加（tert-Bu)2SiHCl (3·4當量，30·0 随〇卜 6·09 ml)。使反應混合物緩慢溫至室溫且攪拌48 ^。接著將其傾入稀心則3溶液中且分離有機相。用錢萃取水相了將組合：有機萃取物用鹽水洗條，經MgS〇4乾燥且移除溶剑精由官柱層析法（戊燒/乙酸乙酉旨3 9 ·· 1)純化殘餘物以產生74/。產率（2·27 g)之呈白色固體狀之二第三丁基(4仆（四 124847.doc 200820988 氫-2H-哌喃-2_基氧基）乙基）苯基）矽烷。 ^-NMR (CDC135 400 MHz): 5=1.03 (s5 18H? Si(tBu)2)5 1.40-1.84 (m，6H，CH2 [THP])，2·91 (t，2H，3JH-H=7.4 Hz， CH2)，3.37-3.43 (m，m，0-CH2 [THP])，3.61-3.67 (m，2H， 0-CH2)，3.84 (s，1H，Si-H)，3.91-3.97 (m，1H，0-CH2 [THP])，4.59 (me，1H，O-CH-O [THP])，7.21 (d，2H，3Jh.h=8.1 Hz，Ar_H)，7.49 (d，2H，3Jh_h=8.1 Hz，Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=19·2 (Si-C)，19.5 (CH2 [THP])，25.6 (CH2 [THP])，29.1 (CH3)，30.8 (CH2 [THP])，36.5 (CH2)， 62.1 (0-CH2 [THP])，68.2 (0-CH2)，98·7 (O-CH-O [THP])， 128.4 (Ar-CH), 132.9 (Ar-C)5 135.9 (Ar-CH), 140.0 (Ar-C)。29Si-NMR (CDC13，79 MHz): δ=12·9 (1^=187 MHz)。MS (ESI+): 349.01 [M+H]+。HR-ESI-MS: 371.2372 [M+Na]+(C21H36Na02Si之計算值：371.2377)。 (RS )-二苯基- {4-[2-(四氫-旅喃-2-基氧基）-乙基]-苯基}-石夕烧

'H-NMR (CDC13)： 5=7.62 (4H), 7.55 (2H), 7.50-7.37 (6H), 7·31 (2H)，5.50 (1H)，4·64 (1H)，3·99 (1H)，3·77 (1H)，3·67 (1Η)，3·49 (1Η)，2·97 (2Η)，1.90-1.48 (6Η) ppm。 (RS)-二異丁基-[4-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-苯基]_矽烧 124847.doc -81- 200820988

h-NMR (CDC13): δ=7·52 (2H)，7.35 (2H)，4.80 (1Η)，4·73 (1H)，4·49 (1H)，4·38 (1H)，3·93 (1H)，3·56 (1Η)，1.95-1.49 (8H)，0.94 (6H)，0.92 (6H)，〇·82 (4H) ppm 〇 (RS)-二異丁基-{4-[2-(四iL -派喃-2 -基氧基）-乙基]-苯基}- 矽烷

^•NMR (CDC13): δ=7·45 (2H)，7.23 (2H)，4·60 (1H)，4.36 (1Η), 3·95 (1Η)，3·71 (1Η)，3.63 (1Η)，3·43 (1Η)，2·91 (2Η)， 1.87-1.43 (8H)，0·93 (6H)，〇·9ΐ (6H)，0.81 (4H) ppm。

部分C

通用方法向9_36 mmol乏於120 ml乙醇中之溶液中添加1.61 g單水合對甲苯磺酸且於23°C下將混合物攪拌2小時。將反應混合物添加至碳酸氫鈉溶液中，用二氣甲烧萃取。將組合之 124847.doc -82- 200820988 有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生70-93%之i。 (4-二異丙基矽烷基-苯基）-曱醇

iH-NMR (CDC13): δ=7·51 (2H)，7.35 (2H)，4.70 (2H)，3.94 (1Η)，1.64 (1Η)，1·23 (2Η)，1·06 (6Η)，0·98 (6Η) ppm。 2-(4-二異丙基碎烧基-苯基）-乙龄

^-NMR (CDCI3)： δ=7.46 (2Η)5 7.22 (2Η)5 3.93 (1Η)5 3.88 (2Η)，2.87 (2Η)，1·53 (1Η)，1·22 (2Η)，1·06 (6Η)，0.99 (6Η) ppm ο 3 ·( 4 -二異丙基秒烧基-苯基）-丙-1 -醇

4c !H-NMR (CDCls)： δ=7.44 (2Η)5 7.19 (2Η)5 3.92 (1Η)? 3.69 (2Η)，2·71 (2Η)，1·91 (2Η)，1·30 (1Η)，1.21 (2Η)，1·06 (6Η)， 0·99 (6Η) ppm ο 2-(3-二異丙基矽烷基-苯基）-乙醇 124847.doc -83- 200820988

'H-NMR (CDCI3)： 6=7.39 (1H)5 7.37 (1H)5 7.30 (1H)3 7.24 (1H)，3.93 (1H)，3·87 (2H)，2.87 (2H)，139 (1H)，1.23 (2H)， 1.06 (6H)，0.99 (6H) ppm ° 3-(3-二異丙基砍烧基·苯基）-丙醇

^-NMR (CDC13): δ=7·33 (2Η)，7.26 (1Η)，7.21 (1Η)，3·92 (1Η)，3·69 _，2·71 (2Η)，1·90 (2Η)，1.30 (1Η)，！ 22 (2Η)， 1·06 (6Η)，0·99 (6Η) ppm 〇 3β(4_(二異丙基石夕烧基）-3,5-二甲基苯氧基）丙_1·醇

將（2,6 - 一甲基- 4-(3-(四氫-2Η-旅σ南-2 -基氧基）丙氧基）苯基）二異丙基矽烷（5.00 mmol，1·893 g)溶解於乙醇（6〇 ml) 中。添加對甲苯磺酸吡錠（ppts，10 m〇m，〇 5() mm()1， 126 mg)且於55°C下將所得溶液攪拌3 h。接著將反應混合物傾入稀NaHC〇3溶液中且用二氯曱烷萃取。將組合之有機萃取物用水洗滌，經Na2S〇4乾燥且移除溶劑。藉由管柱 124847.doc •84· 200820988 層析法（戊烷/乙酸乙酯4:1)純化殘餘物以產生72%產率 (1.062 g)之3-(4-(二異丙基矽烷基）·3,5-二甲基苯氧基）丙_ 1-醇。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz): 6=0.91 (d5 6H5 2xCH3)? 1.14 (d，6H，2xCH3)，1.19-1.33 (m，2H，2xCH)，1·80 (br s，1H，〇H)，2.03(五重峰，2H，CH2)，2.41 (s5 6H，2xCH3)，3·86 (t， 2H，0-CH2)，4.11 (t，2H，0_CH2)，4.12 (t，1H，Si-H)，6.56 (s，2H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz)·· δ=12·7 (CH)， 19.9 (CH3)5 20.4 (CH3), 25.0 (CH3)5 32.2 (CH2)5 60.9 (O-CH2)，65.5 (〇-CH2)，113.7 (Ar-CH)，125.0 (Ar-C)，146.4 (Ar-C)，159.3 (Ar_C) 〇 (4-二異丁基石夕烷基-苯基）_甲醇

φ ^-NMR (CDCI3): 5=7.59 (2H)5 7.39 (2H), 4.74 (2H)? 4.43 (1H)，1·79 (2H), 1·68 (1H)，0·99 (6H)，0.97 (6H)，0.87 (4H) ppm ο 2-(4-二異丁基石夕烧基·苯基）-乙醇

W-NMR (CDC13): δ=7.53 (2H)，7·26 (2H)，4.42 (1H)，3.92 124847.doc -85 - 200820988 (2H)，2.92 (2H)，1.80 (2H)，1.51 (1H)，0.97 (6H)，0.99 (6H)， 0·87 (4H) ppm 〇

部分D

通用方法於0°C下向2 mmol i於14 ml丙酮中之溶液中添加2.25 ml 瓊斯試劑。15分鐘後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生52-70%之 5。 4-二異丙基矽烷基-苯甲酸

W-NMR (CDC13): δ=8·07 (2H)，7.64 (2H)，3.99 (1H)，1.27 (2Η)，1·08 (6Η)，0.99 (6Η) ppm。 (4-二異丙基矽烷基-苯基）-乙酸

4b 124847.doc -86 - 200820988 ^-NMR (CDCI3)： 5=7.48 (2H)5 7.28 (2H)5 3.93 (1H)? 3.65 (2H), 1.22 (2H)，1.06 (6H)，0.99 (6H) ppm 〇 3-(4-二異丙基矽烷基-苯基）-丙酸

^-NMR (CDCI3)： 6=7.45 (2H), 7.20 (2H)? 3.93 (1H)? 2.97 (2H)，2·70 (2H)，1·22 (2H)，1·06 (6H)，0·99 (6H) ppm。 (3-二異丙基矽烷基-苯基）_乙酸

4d !H-NMR (CDCi3): 5=7.45-7.39 (2H)3 7.34-7.30 (2H)5 3.93 (1H)，3·65 (2H)，1·22 (2H)，1·06 (6H)，0·99 (6H) ppm 〇 3-(3-二異丙基碎烧基-苯基）-丙酸

5e ^-NMR (CDCI3)： 6=7.37 (1H)5 7.35 (1H)5 7.28 (1H)5 7.22 (1H)，3·92 (1H)，2·96 (2H)，2·69 (2H)，1·22 (2H)，1·06 (6H)， 0.98 (6H) ppm ο 3-(4-(二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基)丙酸 124847.doc -87- 200820988

將二異丙基（2-曱基-4-(3-(四氫-2H·哌喃-2-基氧基）丙氧基）苯基）矽烷（5.00 mmol，1·821 g)溶解於乙醇（60 ml)中。添加對甲本石買酸（1〇當量，5.00 mmol，861 mg)且於室溫下將反應混合物擾拌4 h。接著將其傾入稀NaHC03溶液中且用乙酸乙酯萃取水相。將組合之有機萃取物用水及鹽水 Φ 洗務’經Na2S〇4乾燥且移除溶劑。將殘餘物溶解於丙酮 (30 ml)中且冷卻至〇。〇(冰浴）。缓慢逐滴添加瓊斯試劑（8 Μ，6.0當量，30.0 mmo卜3·75 ml)。於Ot下將反應混合物攪拌15 min，接著用水中止且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機萃取物用水（3x)及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯/乙酸90:9:1)純化殘餘物以產生61%產率（895 mg)之呈白色固體狀之3-(4-(二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基）丙酸。 _ 1h-NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ=0·95 (d，6H，2xCH3)，1.07 (d，6H，2xCH3)，1.18-1.30 (m，2H，2xCH)，2.41 (s，3H， CH3)5 2.85 (t，2H，CH2)5 4.04 (t，1H，Si-H)，4·25 (t，2H，〇· CH2)，6.70-6.75 (m，2H，Ar-H)，7.33 (d5 1H，Ar-H)。13c_ NMR (CDCls, 100 MHz): 6=11.4 (CH), 19.0 (CH3)5 19.3 (CH3), 23.6 (CH3)5 34.5 (CH2)5 62.8 (0-CH2)? 110.9 (Ar- CH)，116.3 (Ai-CH)，125.2 (Ar-C)，137.7 (Ar_CH)，146·2 (Ar-C)，159.4 (Ar-C)，177.1 (C=0)。 124847.doc -88- 200820988 3-(4-(二異丙基石夕烧基）_3,5_二曱基苯氧基）丙酸

OH 將3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙-丨·醇 (2·00 mmol，589 mg)溶解於丙酮（12 ml)中且冷卻至〇。〇(冰浴）。缓慢逐滴添加瓊斯試劑（8 Μ，6.0當量，12.0 mm〇i， ^ 1·50 ml)。於(TC下將反應混合物攪拌15 min，接著用水中止且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機萃取物用水（3 X)及鹽水洗條，經NajCU乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯/乙酸90:9:1)純化殘餘物以產生72%產率（447 mg)之呈白色固體狀之3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙酸。 W-NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ=0·93 (d，6H，2xCH3)，1·16 (d，6H，2xCH3)，1.25-1.37 (m，2H，2xCH)，2·43 (s，6H， φ 2xCH3)，2.84 (t，2H，CH2)，4,14 (t，1H，Si-H)，4.24 (t，2H， 0-CH2)，6.58(s，2H，Ar-H)，9.72(brs，lH，C02H)〇13C· NMR (CDCls, 100 MHz): 5=12.7 (CH), 19.9 (CH3), 20.4 (CH3)，24.9(CH3)，34.6(CH2),62.5(0-CH2)，113.8(Ar-CH)，125.2 (Ar-C)，146.4 (Ar-C)，158.9 (Ar-C)，177.5 (C=0)〇 2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基)乙酸 124847.doc -89- 200820988

將二第三丁基（4_(2-(四氫·2H_哌喃·2_基氧基）乙基）苯基）矽烷（4.00 mmol，L39 g)溶解於乙醇（5〇叫中。添加對甲苯％ 1(1.0當1，4.00 mmol，689 mg)且於室溫下將反應混合物攪拌4 h。接著將其傾入稀NaHC03溶液中且用乙酸乙酯萃取水相。將組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經鲁 NaJO4乾燥且移除溶劑。將殘餘物溶解於丙酮（25 中且冷卻至0°C (冰浴）。緩慢逐滴添加瓊斯試劑（8 M，6 〇當量，24.0 mmol，3.0 ml)。於〇°C下將反應混合物攪拌15 min，接者用水中止且用乙酸乙g旨萃取。將組合之有機萃取物用水（3x)及鹽水洗滌，經>^28〇4乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯/乙酸90:9:1)純化殘餘物以產生80%產率（894 mg)之呈白色固體狀之2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙酸。 ⑩ b-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ=1·04 (s，18H，Si(tBu)2)，3.65 (s，2Η，CH2)，3.85 (s，1Η，Si-H)，7·27 (d，2Η，3Jh.h=7.8 Hz, Ar_H)，7.54 (d，3JH-h=8.1 Hz，2H，Ar-H)。13C_NMR (CDC13, 100 MHz): δ=19·2 (Si-C)，29.1 (CH3)，41·2 (CH2)，128.6 (Ar-CH)，134.0 (Ar-C)，134.7 (Ar-C)，136.2 (Ar-CH)，177.7 (C02H)。29Si-NMR (CDC13，79 MHz)·· δ=12·9 (1^=185 MHz)。MS (ESI-): 277.03 [M-H]、HR-ESI-MS: 233.1735 [M-H]、C02(C15H25Si之計算值：233.1726)〇 124847.doc -90- 200820988 4-二異丁基矽烷基·苯甲酸

^-NMR (CDCI3)： δ=8.07 (2Η)5 7.67 (2Η)5 4.43 (1Η)5 1.75 (2Η)，0·94 (6Η)，0·93 (6Η)5 0·86 (4Η) ppm。 (4 -二異丁基發烧基·苯基）-乙酸

1H-NMR (CDC13): δ=7·50 (2H)，7.27 (2H)，4·37 (1H)，3·65 (2Η)，1·74 (2Η)，0·94 (6Η)，0.93 (6Η)，0·82 (4Η) ppm。部分Ε

通用方法向600 μπιοί乏於6 ml二氯甲烧中之溶液中添加76 mg Ν-羥基-丁二醯亞胺、126 mg (3-二甲基胺基-丙基）-乙基·碳化二醯亞胺鹽酸鹽且於23°C下將混合物攪拌16小時。添加水且用二氯甲烷萃取後，經硫酸鈉乾燥組合之有機萃取 124847.doc -91- 200820988 物。過濾及溶劑蒸發後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生 73-99%之 6。 4-二異丙基矽烷基-苯甲酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1_基酯

^-NMR (CDC13)： δ = 8.09 (2Η)? 7.67 (2Η)? 3.99 (1Η), 2.91 (4Η)，1.27 (2Η)，1.07 (6Η)，0·98 (6Η) ppm。 (4-一異丙基秒烧基-苯基）·乙酸2，5 -二側氧基-ϋ比洛咬-1 -基酉旨

^-NMR (CDCI3)： 5=7.51 (2H)5 7.32 (2H), 3.93 (3H)? 2.83 (4H)，1·22 (2H)，1·06 (6H)，0·98 (6H) ppm。

3 -(4-二異丙基碎烧基-苯基）-丙酸2，5-二側氧基-11比洛唆-1 _ 基酯

^-NMR (CDCI3)： 5=7.46 (2H), 7.21 (2H)5 3.92 (1H), 3506 (2H)，2·93 (2H)，2·85 (4H)，1·21 (2H)，1·06 (6H)，0.98 (6H) ppm ο (3 -二異丙基碎烧基-苯基）-乙酸2，5 -二側氧基-σ比洛咬-1 _基酉旨 124847.doc -92- ,0 200820988 ο

!H-NMR (CDC13): δ=7·46 (2Η)，7·35 (2Η)，3·94 (3Η)，2·83 (4Η)，1.22 (2Η)，1.06 (6Η)，0.98 (6Η) ppm。 3 - (3 -二異丙基砍烧基-苯基）·丙酸2，5 -二側氧基-ϋ比洛唆· 1 _ 基酉旨

Se

iH-NMR (CDC13): δ=7·38 (1H)，7·35 (1H)，7·30 (1H)，7·23 (1Η), 3.92 (1Η)5 3.05 (2Η), 2.92 (2Η)5 2.85 (4Η)5 1.22 (2Η), 1.06 (6Η)，0·98 (6Η) ppm。 4-二異丁基矽烷基·苯曱酸2,5-二侧氧基-吡咯啶-1-基酯

iH-NMR (CDC13): δ=8.08 (2Η)，7·69 (2Η)，4.41 (1Η)，2.91 (4Η)，1·73 (2Η)，0·93 (6Η)，0·91 (6Η)，0·86 (4Η) ppm。 (4-二異丁基砍烧基-苯基）-乙酸2,5-二侧氧基比洛咬-1 -基酉旨

124847.doc -93- 200820988 !H-NMR (CDC13)： 6=7.53 (2H)5 7.32 (2H)5 4.38 (1H)? 3.93 (2H)? 2.83 (4H)，1.74 (2H)，0.93 (6H)，0·92 (6H)，0.82 (4H) ppm 〇

部分FI

通用方法用0.15 mmol矽烷活性酯6將懸浮於2 ml DMF中之0.05 mmol生物分子或結合樹脂之受保護肽處理12 h。過濾反應混合物且在結合樹脂之產物情況下，用DMF及二氯甲烷洗滌該樹脂。用85% TFA、5%水、5%苯酚及5%三異丙基矽烷之1 ml混合物自樹脂裂解後，用MTBE使產物沈澱且藉由HPLC純化以產生12%之I。蒸發具有可溶性生物分子之反應混合物且藉由管柱層析法純化殘餘物。 4-(二異丙基矽烷基）-苯基）_乙醯基-Val-PAla-Phe-Gly-NH2

MS (ES+): 624.27 124847.doc -94- 200820988 部分F2

生物分子

Si H EDCI 或 DCC R DMF 生物分子-Nh

通用方法用 0·15 mmol矽烷酸5、57 mg (0·15 mmol) HBTU、23 mg (0.15 mmol) HOBT 及 26 μΐ (0.15 mmol)二異丙基乙胺將懸馨浮於2 ml DMF中之0.05 mmol生物分子或結合樹脂之受保護肽處理12 h。過濾反應混合物且用DMF及二氯甲烷洗滌該樹脂。用85% TFA、5%水、5%苯酚及5%三異丙基矽烷之1 ml混合物自樹脂裂解後，用MTBE使產物沈澱且藉由 HPLC純化以產生6-61%之1。 4·(二異丙基矽烷基）-苯基）-乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly-NH2

MS (ES+): 624.27 4-(二第三丁基矽烷基）-苯基乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly-NH2

124847.doc 95- 200820988 MS (ES+): 652.00 4-(二第三丁基碎烧基）-苯基乙醯基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HisQMeH^XR)-胺基 -5-(S)- 曱基戊醯基]-Cpa-

MS (ES+): 1335.89 4-(二第三丁基石夕烧基）-苯基乙醢基-八1§-八¥&-0111_1'印-八1&_

Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2

MS (ES+): 1495.94 4-(二第三丁基石夕烧基）-苯基乙醯基-八1^-八¥&-01|1-1[1^-八13·

Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu«NH2 124847.doc -96- 200820988

MS (ES+): 1495.94 2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）·Ν-(3·(3·(4-羥基·5·(羥基甲基）四氫呋喃·2·基）·5-甲基-2,6-二侧氧基-2,3-二氫嘧啶_ 1(6Η)·基）丙基）乙醯胺

'H-NMR (CDCI3)： 6=7.57 (2H), 7.50 (1H), 7.33 (2H)5 6.68 (1H)，6·25 (1H)，4.52 (1H)，3.88 (3H)，3·60 (2H)，3·48 (2H)， 3.18 (3Η)? 3.17 (3Η)5 3.13 (1Η)5 2.27 (1Η)5 2.09 (1Η)? 1.89 (3Η)，1.81-1.42 (20 Η)，1.06 (18Η) ppm。 Ν-苯甲基-2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯胺

將（二第三丁基矽烷基）苯基）乙酸（0.800 mmol，223 mg) 124847.doc -97- 200820988 溶解於無水二氯甲烷（8.0 ml)中。添加苯甲胺（1·3當量， 1·04 mmol，0.U ml)iN_(3·二甲基胺基丙基）_Ν，_乙基碳化二隨亞胺鹽酸鹽（1.4當量，1·12 mmol，215 mg)。將反應混合物於室溫下擾拌隔夜，接著用水中止且用二氯甲烧萃取。將組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯4:丨）純化殘餘物以產生194 mg呈白色固體狀之N-苯甲基-2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯胺（66%)。

!H-NMR (CDC13) 400 MHz): δ 1.03 (s, 18Η, Si(tBu)2)5 3.63 (s，2H，CH2)，3.85 (s5 1H，Si-H)，4.43 (d，2H，3Jh_h=5.8 Hz， N-CH2), 5.66 (brs? 1H? NH)5 7.15 (d, 2H? 3JH-h=7.8 Hz? Ar-H), 7.22-7.30 (m5 5H5 Ar-H)5 7.55 (d? 2H, 3Jh.h=7.8 Hz? Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=19·1 (Si-C)，29.0 (CH3), 43.8 (CH2)5 44.1 (CH2)5 127.5 (Ar-CH)? 127.6 (Ar-CH)? 128.7 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 134.8 (Ar-C), 135.6 (Ar-C)，136.6(Ar-CH)，138.2(Ar-C)，170.9(CONH”29Si-NMR (CDC13，79 MHz): δ=12·9 MHz)。MS (ESI+): 368.2 [M+H]+ 。 HR-EI-MS: 367.2325 [M] + (C23H33NOSi之計算值：367.2331)。 N-苯甲基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3·曱基苯氧基）丙醯胺

將3-(4-(二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基）丙酸（〇·8〇 124847.doc -98- 200820988 mol，236 mg)溶解於無水二氯甲烷（8 ml)中。添加n-(3-二甲基胺基丙基hN1-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（L4當量， 1.12 mmo卜 215 mg)及苯甲胺（1.3 當量，1.04 mmol，0.11 ml)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用水中止且用二氯甲烷萃取。將組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯3:2)純化殘餘物以產生245 mg呈白色固體狀之N-苯曱基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基）丙醯胺（80%)。 ^-NMR (CDC135 400 MHz): δ=0.96 (d, 6Η, 2xCH3), 1.07 (d，6H，2xCH3)，1·18_1·30 (m，2H，2xCH)，2.40 (s，3H， CH3)，2.70(t，2H，CH2)，4-04(t，lH，Si-H)，4.29(t，2H，O-CH2)，4.49 (d，2H，N-CH2)，6.20 (br s，1H，NH)，6·67-6·71 (m，2H，Ar-H)，7.25-7.35 (m，6H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13, 100 MHz): δ=11·8 (CH)，19.5 (CHS)，19.7 (CH3)，24.0 (CH3)，37.4(CH2)，44.2(N_CH2)，64.4(0-CH2)，111_3(Ai> CH)，116.8 (ApCH)，125.8 (Ar_C)，128.1 (Ar-CH)，128.3 (Ar-CH)，129.3 (A 卜 CH)，138.1 (Ar-CH)，138.7 (Ar-C)， 146.7 (Ar_C)5 159.7 (Ar_C)，171.1 (C=〇) 〇 N-苯甲基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二曱基苯氧基）丙醯胺

將3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙酸（0·80 mol，247 mg)溶解於無水二氯甲燒（8 ml)中。添加Ν-(3-二 124847.doc -99- 200820988 甲基胺基丙基乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1 當量， 1·12 mmol，215 mg)及苯甲胺（1β3 當量，i 〇4 mm〇1，〇11 ml)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用水中止且用一氣甲烧萃取。將組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na〗S〇4乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烧/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物以產生212 mg呈白色固體狀之N-苯甲基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙醯胺（67%)。 h-NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ=0.91 (d，6H，2xCH3)，1.14 (d，6H，2xCH3)，1.23-1.33 (m，2H，2xCH)，2·40 (s，6H， 2xCH3)，2.69 (t，2H，CH2)，4·11 (t, 1H，Si_H)，4.27 (t，2H， 0-CH2)，4.48 (d，2H，N-CH2)，6·21 (br s，1H，NH)，6.52 (s， 2H，Ar-H)，7.25-7.35 (m，5H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13, 100 MHz): δ=12·7 (CH)，19·9 (CH3)，20.4 (CH3)，25·0 (CH3)， 37.0 (CH2)，43·8 (N-CH2)，63.8 (0-CH2)，113.8 (At-CH)， 125.5 (Ar-C)，127.6 (Ar-CH)，127.8 (Ar-CH)，128_8(Ar-

CH)，138.3 (Ar-C)，146.5 (Ar-C)，158.7 (Ar-C)，170·7 (C=0) 〇

部分G

KF, K222, AcOH

8 通用方法將2 mg (3.21 μΜ)矽烷I溶解於320 μΐ THF中且用〇·19 mg 124847.doc -100- 200820988 (3·21 μΜ) KF、1·21 mg (3·21 μΜ) K222、0·44 mg (3.21 μΜ) K2C03及0.55 μΐ乙酸處理。於50它-70°〇下將反應混合物攪拌30-60 min且接著HPLC以產生50-90%轉化為8。 [4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙酸-ValJAla-Phe-Gly-醯胺

MS (ES+): 642.12 4-(就-二第三丁基石夕烧基）-苯基乙驢基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly_His(3MeH4-(R)-胺基-5-(S)-甲基戍醯基]-Cpa-NH2

MS (ES+): 1353.78 4 -(氣-二弟二丁基碎燒》基）-本基乙酿基-A r g - A v a-Gln-Trp·

Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2 124847.doc -101 - 200820988

MS (ES+): 1513.92 4-(氣-二第二丁基碎烧基）-苯基乙酿基-Arg-Ava-Gln-Trp-

Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2

MS (ES+): 1513.92 2-[4-(二第三丁基-氟-矽烷基）·苯基]-N_{3-[(R)_3-((4S，5R)-4 -沒基· 5 -經基-曱基-四鼠-咬鳴-2 -基）-5 -甲基· 2，6 -二側乳基-3，6 -二氮-2 Η -17密淀-1 -基]-丙基}-乙酿胺 124847.doc -102- 200820988

^-NMR (CDCI3)： 5=7.58 (3H), 7.34 (2H), 6.67 (1H), 6.21 (1H)，4.35 (1H)，3.84 (3H)，3·69 (2H)，3·47 (2H)，3·31 (1H)， 3·1〇 (3H)，2·15 (4H)，1.84 (3H)，1·70 (2H)，l_〇4 (18H) ppm 〇 19F-NMR (CDC13): δ=-187·27。 φ N-苯甲基-2-(4-(二第三丁基氟矽烷基)苯基）乙醯胺

將N-苯甲基-2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯胺 (〇·3 00 mmol，110 mg)溶解於無水THF (3.0 ml)中。添加乙酸（3.0 當量，0.900 mmol，52 μΐ)、Kryptofix⑧ 2.2.2 (1.5 當量，0·45〇 mmol，169 mg)且接著添加喷霧乾燥之氟化舒 (1·5當量，0·450 mmol，26·1 mg)。於回流下將反應混合物加熱4 h。移除溶劑且藉由管柱層析法（二氯甲烧/甲醇^) 純化殘餘物以產生113 mg呈白色固體狀之N-苯甲基 (二第三丁基氟矽烷基）苯基）乙醯胺（98%)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5=1.05 (d, 18H, 4JH.F-l.〇 Hz Si(tBu)2)，3.63 (s，2H，CH2), 4.43 (d，2H，3jh-h=5.6 Ήζ， CH2)，5.64 (br s，1H，NH)，7·16 (d，2H，3JH_H=8.l Hz，Ar H)，7·24-7·31 (m，5H，Ar-H)，7.59 (d，2H，3jh-h=7.8 Ή ，Ar、 124847.doc -103- 200820988 Η)。13C-NMR (CDC13, ίοο MHz): δ=20·4 (d，2JC-F=12.4 Hz， Si-C)，27.5 (CH3)，43.8 (CH2)，44·1 (CH2)，127·6 (Ai:-CH)， 127.6 (Ar-CH)? 128.8 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 132.9 (d5 2Jc-F=13.9 Hz，Ar-C)，134.8 (Ar-CH)，136.4 (Ar-C)，138.2 (Ar-C)，170.7 (CONH) 〇 19F-NMR (CDC13, 376 MHz): δ=-188·8 〇 29Si-NMR (CDC13, 79 MHz): δ 13·9 (%“ρ=298 MHz)。MS (ESI+): 386·2 [M+H]。HR-EI-MS: 385·2228 [M]+ (C23H32 FNOSi之計算值：385.2237)。 N-苯甲基-3-(4-(氟二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基）丙醯胺

將N-苯甲基_3-(4-(二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基）丙醯胺（0·300 mmol，115 mg)溶解於無水 THF (3.0 ml)中。添加乙酸（3.0當量，0.900 mmol，52 μΐ)、Kryptofix⑧ 2·2·2 (1,5 0 當量，0·450 mmol，169 mg)且接著添加噴霧乾燥之氟化鉀（1.5當量，0·450 mmol，26· 1 mg)。於回流下將反應混合物加熱4 h。移除溶劑且藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙_ 3:2)純化殘餘物以產生56.1 mg呈白色固體狀之N-苯甲基_ 3-(4-(氟二異丙基矽烷基）_3_甲基苯氧基)丙醯胺（47%)。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ=0.98 (d，6H，2xCH3)，1·〇9 (d，6H，2xCH3)，1.22-1.33 (m，2H，2xCH)，2·40 (d，3H， CH3)，2.70 (t，2H，CH2)，4.30 (t，2H，〇-CH2)，4.49 (d，2H， N-CH2)，6·14 (br s，1H，NH)，6·70-6·73 (m，2H，Ar-H)， 124847.doc -104- 200820988 7.27-7.38 (m，6H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=13·3 (d，CH)，17.0 (CH3)，17·2 (d5 CH3)5 23.3 (d，CH3)， 37·0 (CH2)，43·8 (N-CH2)5 64.0 (0-CH2)，110.9 (Ar-CH)5 116.7 (Ar-CH)5 123.0 (d5 Ar-C)5 127.7 (Ar-CH), 127.8 (Ar-CH)，128.9 (Ar-CH)，138.4 (d，ApCH)，138.3 (Ar-C)，145.9 (Ar-C)，159.8 (ApC)，170.5 (C=0)。19F-NMR (CDC13，376 MHz): δ=-183·6 o N-苯曱基-3-(4-(氟二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙醯胺

將N-苯曱基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙醯胺（0.20 mmol，79·5 mg)溶解於無水THF (2·0 ml)中。添加乙酸（5.0 當量，1.00 mmol，57 μΐ)、Kryptofix⑧ 2·2·2(2·5當置’ 0.50 mmol ’ 188 mg)且接著添加喷霧乾燥之氟化鉀（2.5當量，0.50 mmol，29.1 mg)。於回流下將反應混合物加熱16 h。移除溶劑且藉由管柱層析法（戊燒/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物以產生67.5 mg呈白色固體狀之N-苯甲基-3·(4-(氟二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙醯胺 (81%) 〇 W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)·· δ=0·96 (d，6H，2xCH3)，1.15 (d，6H，2xCH3)，1·23·1·35 (m，2H，2xCH)，2·38 (d，3H， CH3)，2.69 (t，2H，CH2)，4·28 (t，2H，0-CH2)，4.49 (d，2H， 124847.doc -105- 200820988 N-CH2)，6,16 (br s，1Η，ΝΗ)，6·52 (s，2H，Ar-H)，7·27-7·34 (m，5H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=15.2 (d， CH)，17.5 (d，CH3)，17.8 (CH3)，24·1 (d，CH3)，37·0 (CH2)， 43.8 (N-CH2), 63.8 (0-CH2)? 114.3 (Ar-CH)5 123.7 (d5 Ar-C)，127.6 (Ar-CH)，127.8 (Ar-CH)，128.8 (Ar-CH)，138.3 (Ar-C)，146.4 (Ar-C)，159.2 (Ar-C)，170.6 (C=0) 〇 19F-NMR (CDC13, 376 MHz): δ=-176·9。

實例II 部分A

9 通用方法向399 μπιοί色於1·68 ml四氯甲烷中之溶液中添加7β27 mg 把（10%於炭上）且於23°C下將混合物攪拌16小時。添加72 μΐ水且於23°C下再連續攪拌75小時。添加硫酸鈉且過濾後蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化粗產物以產生64-84。/❾之艺。 4-(經基-二異丙基_矽烷基苯甲酸2,5_二側氧基_吡咯咬-卜基酯

124847.doc -106- 200820988 !H-NMR (CDCls)： 6=8.11 (2H), 7.71 (2H)? 2.92 (4H), 1.87 (1H)，1.24 (2H)，1.05 (6H)，0_96 (6H) ppm 〇 [4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙酸2,5-二側氧基-吨咯咬-1 -基醋

# ^-NMR (CDCI3)： 5=7.55 (2H)5 7.35 (2H), 3.94 (2H), 2.83 (4H)，1.80 (1H)，1·21 (2H)，1·05 (6H)，0·97 (6H) ppm。 3-[3-(羥基-二異丙基-矽烷基苯基]-丙酸2,5-二側氧基-吼洛咬-1 -基醋

鲁 ^-NMR (CDCI3)： 5=7.45 (1H), 7.41 (1H), 7.31 (1H), 7.25 (1H), 3.09 (2H)5 2.93 (2H)? 2.84 (4H), 1.21 (2H), 1.06 (6H), 0·98 (6H) ppm 0 4-(羥基-二異丁基·矽烷基）-苯甲酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯

124847.doc -107- 200820988 h-NMR (CDC13): δ=8·11 (2H)，7·73 (2H)，2·91 (4H)，1·79 (2Η)，1·60 (1Η)，0·92 (6Η)，0·89 (6Η)，0·86 (4Η) ppm。 [4-(羥基-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸2,5-二側氧基-吼咯咬-1 -基酉旨

φ ^-NMR (CDCI3)： 5=7.57 (2H)? 7.34 (2H), 3.94 (2H)? 2.83 (4H)，1·82 (2H)，0·93 (6H)，0·91 (6H)，0·84 (4H) ppm 〇 2-(4-(二第三丁基（羥基）矽烷基）苯基）乙酸

將二第三丁基（4·(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙基）苯基）石夕烧醇（1 ·〇〇 mmol，365 mg)溶解於乙醇（12 ml)中。添加對甲苯磺酸（1.0當量，1.00 mmol，172.2 mg)且於室溫下將反應混合物攪拌4 h。接著將其傾入稀NaHC03溶液中且用二氯曱烷萃取水相。將組合之有機萃取物用水洗滌，經 NaJCU乾燥且移除溶劑。將殘餘物溶解於丙酮（6 ml)中且冷卻至0°C (冰浴）。緩慢逐滴添加瓊斯試劑（8 Μ，6.0者 • 田量，6.00 mmol，〇·75 ml)。於0°C下將反應混合物攪拌15 min，接著用水中止且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機萃取物用水（2χ)及鹽水洗滌，經NadO4乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯/乙酸85:14:1)純化殘餘物以 124847.doc -108· 200820988 產生77°/〇產率（227 mg)之呈白色固體狀之2-(4-(二第三丁基 (羥基）矽烷基）苯基)乙酸。 !H-NMR (CDC135 400 MHz): 5=1.03 (s5 18H, Si(tBu)2), 3.66 (s，2H，CH2)，7·29 (d，2H，3JH_H=8.1 Hz，Ar-H)，7·61 (d，2H， 3JH-H=8.1 Hz，Ar-H)〇 13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=20.5 (Si-C)，28.1(CH3)，41.1(CH2)，128.5(Ar-CH)，134.2(Ar-C)，134.9 (Ar-CH)，135.0 (Ar-C)，177.0 (C02H)。29Si-NMR (CDC13, 79 MHz): δ:4·0 〇 MS (ESI+): 294.97 [M+H]、MS • (ESI_): 293.02 [M-H]-。HR-ESI-MS: 249.1679 [M-H]'C02 (C15H25OSi之計算值：249.1680)。

部分B

通用方法用0.15 mmol矽烷醇活性酯9將懸浮於2 ml DMF中之〇·〇5 mmol生物分子或結合樹脂之受保護肽處理12 h。過滤反應混合物且在結合樹脂之產物情況下，用DMF及二氯甲烧洗滌該樹脂。用85% TFA、5%水、5%苯酚及5%三異丙基石夕烷之1 ml混合物自樹脂裂解後，用MTBE使產物沈澱且藉由HPLC純化以產生12-45%之。蒸發具有可溶性生物分子之反應混合物且藉由管柱層析法純化殘餘物以產生68- 124847.doc -109- 200820988 80% 之 4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly- nh2

MS (ES+): 640.29 _ N-苯甲基-2-[4 ·(經基-二異丙基-碎烧基）-苯基]-乙醯胺

W-NMR (400 MHz，CDC13): 3=7.55(d，3J=8.0, 2H，芳基）， 7·30-7·24(ιη，5H，芳基），7.16(d，3J=8.0，2H，芳基），5·66 (bs，1Η，ΝΗ)，4.43 (d，3J=5.8，2Η，CH2-N)，3·63 (s，2Η， CH2)，1.21(七重峰，3J=7.3 Hz，2H，Si-CH)，1·〇5 (d，3J=7.3 Hz，CH3-Si，6H)，0.97 (d，3J=7.3 Hz5 CH3-Si，6H) ppm。 13C-NMR (l〇〇,6 MHz，CDC13): δ [ppm] = 170.7，138.0, 135.8，134.8，134.6, 128.7, 128.65, 127.4, 43.9, 43.6, 17.2, 16.9，12.4。29Si-NMR (79,4 MHz，CDC13): δ [ppm] = 7.41。 IR (KB〇=3280, 2943, 2863，1648，1556。MS (ESI+): m/z (%)=356 (M+l，80%)，151 (34%)，126 (100%), 101 (58%) 〇 HRMS C21H2902NSi 之計算值 355.1967，實驗值 355.1973。 2-[4-(羥基·二異丙基·矽烷基）-苯基]-N-(3_{(R)-3-[(4S，5R)· 124847.doc •110- 200820988 4-(1-曱氧基-環己基氧基）-5-(1-甲氧基_環己基氧基甲基）_ 四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-2,6-二側氧基_3,卜二氫·2Η-嘧啶_ 1-基}-丙基）_乙酿胺

φ ^-NMR (400 MHz? MeOD): 6=7.62 (1H), 7.40 (2H)5 7.29 (2H)，6·26 (1H)，4·54 (1H)，4·13 (1H)，3.90 (2H)，3·61 (2H)， 3.50 (2H)，3·18 (6H)，3.16 (1H)，2·30 (1H)，2·19 (1H)，1·90 (3H)，1.80-1.34 (20H)，1·14 (2H)，1·〇〇 (6H)，0.92 (6H) ppm 〇 3-(經基-二異丙基-碎烧基）-本基丙酿基- Val_pAla-Phe-Gly-NH2

MS (ES+)： 654.11 N-苯甲基-3-[3-(羥基-二異丙基-矽统基）_苯基]—丙醯胺

124847.doc -111- 200820988 b-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·45(ιη，2H，芳基），7·40-7.26(m，5H，芳基），7.22(m，2H，芳基），5·62 (bs，1H，NH)， 4.44 (d，3J=5.6 Hz，2H，CH2N)，3.06 (t，3J=8 Hz，2H，CH2)， 2.57 (t，3J=8 Hz，2H，CH2)，1.33-1.21 (m，2H，Si-CH)，1·09 (d，3J=7.4 Hz，6H，CH3)，1.00 (d，3J=7.1 Hz，6H，CH3) ppm。13C-NMR (100,6 MHz，CDC13): δ [ppm] = 171.9, 139.8，135.8，134.0，132.0，129.5，128.7，127·8, 127.5, 43.6，38.6，31·8，17.2，16.9，12·4。29Si-NMR (79,4 MHz， CDC13): δ [ppm] = 7.31· IR (KBr)=3327，2941，2860，1653, 1564，1458。MS (ESI+): m/z (%)=369 (M+，4%)，326 (84%)，107 (100%)，91 (90%)。HRMS C22H3102NSi之計算值 369.2124，實驗值 369.2100。 N-苯甲基-2_(4-(二第三丁基（經基）石夕烷基）苯基）乙醯胺

將2-(4-(二第三丁基（羥基）矽烷基）苯基）乙酸（〇·2〇 m〇1， 58.9 mg)溶解於無水二氯甲烷（3 ml)中。添加N_(3_二甲基胺基丙基:)-Ν’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（1·4當量，〇.28 mm〇1，53·7 mg)及苯甲胺（1·3 當量，〇·26 mm〇1，28·4 μΐ)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用水中止且用二氣甲烧萃取。將組合之有機萃取物用水及鹽水洗務，經 NajO4乾燥且移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯 124847.doc -112- 200820988 3:2)純化殘餘物以產生5 5 ·8 mg呈白色固體狀之N-苯曱基-2-(4-(二第三丁基（羥基）矽烷基）苯基）乙醯胺（76%)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz): 5=1.03 (s, 18H5 Si(tBu)2), 3.63 (s，2H，CH2)，4.42 (d，2H，3JH-h=5.6 Hz，N-CH2)，5.65 (br s， 1H，NH)，7.14 (d，2H，3Jh.h=8.1 Hz, Ar-H)，7.21-7.30 (m， 5H，Ar-H)，7·63 (d，2H，3JH-h=8.1 Hz，Ar-H)〇 13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=20·5 (Si-C)，28.1 (CH3)，43.8 (CH2)， 44.0 (CH2)，127.5 (Ar-CH)，127.6 (Ar-CH)，128.6 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 128.8 (Ar-C)? 135.3 (Ar-CH), 135.7 (Ar-C)5 138.2 (Ar-C)，170·9 (CONH)。29Si-NMR (CDC13, 79 MHz): δ=3·6。MS (ESI+): 384.2 [M+H]。 4-(二第三丁基-羥基矽烷基）-苯基乙醯基-ValjAla-Phe-Gly-NH2

MS (ES+)： 668.39

部分C

通用方法 124847.doc 113- 200820988 將6·12 μΜ矽烷醇溶解於600 μΐ THF中且用1.42 mg (24.47 μΜ) KF、9.21 mg (24,47 μΜ) K222 - 1.69 mg (12.23 μΜ) K2C03及4.2 μΐ乙酸處理。於5〇t：下將反應混合物攪拌30 min及接著HPLC純化以產生30-41 %之8。 4-(氟二異丙基-矽烷基）·苯基乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly- nh2

MS (ES+): 641.99 N-苯甲基- 2-[4-(氟-二異丙基-碎烧基）-苯基]-乙醯胺

φ W-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·54((1，3J=8.0, 2H，芳基）， 7.32-7.24(m，5H，芳基），7.17(d，3J=8.0, 2H，芳基），5·68 (bs，1Η，ΝΗ)，4.44 (d，3J=5.8，2Η，CH2-N)，3.64 (s，2Η， CH2)，1.21(七重峰，3J=7.3 Hz，2H，Si-CH)，1.07 (d5 3J=7.3 Hz，CH3-Si，6H)，1.00 (d，3J=7.3 Hz，CH3-Si，6H) ppm。 13C-NMR (100,6 MHz，CDC13)·· δ [ppm]=17(K5，138.0, 136.5，134.5，134.5，132.0，128.8，128.6，127.5, 43.9, 34.6, 16.66，16.65, 16.5, 12.3, 12·1。29Si_NMR (79,4 MHz，CDC13)·· δ [ppm]=19.7, 15.9。19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ [ppm]=-187。 124847.doc -114- 200820988

IR (KBr)=3299，2949，2867，1643，1561。MS (ESI+): m/z (%)=358 (M+l，52%)，243 (12%)，102 (100%)。HRMS C21H28ONSiF 之計算值 357.1924，實驗值 357.1913。 2-(4-氟二異丙基矽烷基）苯基）·Ν-(3-(3-(4-羥基-5-(羥基甲基）四氫呋喃-2-基）-5-甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基）丙基）乙醯胺氟化後，於周圍溫度下藉由用於二氯甲烷中之2當量 TFA處理來達成去保護。用碳酸氫鹽中和反應混合物。分 ⑩ 離各相且用二氯甲烷萃取水相。將組合之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析法純化殘餘物0

W-NMR (400 MHz, MeOH): δ=7.83 (1H)，7·51 (2H)，7.37 (2Η)，6·29 (1Η)，4·39 (1Η)，3·91 (2Η)，3·79 (2Η)，3·54 (2Η)， 3.21 (2Η)5 2.28-2.15 (2Η)5 1.90 (3Η)5 1.82 (2Η)5 1.26 (2Η)5 1·〇6(6Η)，0.99 (6Η) ppm〇 19F-NMR (376 ΜΗζ，MeOH): δ=·188_79 ppm ο 3-(氟-二異丙基-矽烷基）_苯基丙醯基-Val-pAla-Phe-Gly-NH2 124847.doc -115- 200820988

10·· 1 MS (ES+): 655.89 Ν_苯甲基- 3-[3-(氣-二異丙基-碎烧基）-苯基]-丙酿胺 10β·2 86·2

b-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·39 (m，2H，芳基），7·30- 7·24 (m，5H，芳基），7·17 (m，2H，芳基），5.58 (bs，1H， NH)，4.41 (d，3J=5.6 Hz，2H，CH2N)，3.02 (d，3J=8 Hz，2H， CH2), 2.52 (d，3J=8 Hz，2H，CH2)，1.26(七重峰，3J=7.3 Hz， 2H，Si-CH)，1·07 (d，3J=7.4 Hz，6H，CH3)，1.00 (d，3J=7.4 Hz，6H，CH3) ppm。13C-NMR (100,6 Hz，CDC13): δ [ppm]=171.7，138.0，133.7，131.7，130.1，128.7，128.0，127.8, 127.5, 43·6, 38·6, 31·8, 16·7, 16.5, 12.2, 12.1。19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ [ppm]=-188。IR (KBr)=3290, 2947, 2868, 1647，1548。MS (ESI+): m/z (%)=372 (M+l，50%)，321 (19%)，305 (27%)，237 (100%)。HRMS C22H3()ONSiF之計算值 371.2080，實驗值 371.2078。 4·(氟-二第三丁基矽烷基）-苯基乙醯基_Val_pAla-Phe-Gly- NH2 124847.doc •116- 200820988

10h-1

MS (ES+): 670.34 典型化合物之氟化矽烷通用方法向12〇0111〇1石夕烧於〇.49|111丁11卩中之溶液中添加31.7 111§ 18-冠-6、8.3 mg碳酸鉀、20·6 μΐ乙酸及6.96 mg氟化鉀。將混合物於23°C下攪拌2.5小時且於50°C下攪拌1.5小時。藉由矽膠層析法純化後，獲得49-87%之呈油狀之標題化合物0 [4-(氣-二異丙基-碎烧基）-苯基]-乙酸

4-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·52 (2H)，7.32 (2H)，3.67 (2Η)，1·26 (2Η)，1.07 (6Η)，1·01 (6Η) ppm。19F_NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=-187·0 ppm。 2-[4-(敗-二異丙基-秒烧基）-苯基]-乙醇

124847.doc -117- 200820988 W-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·50 (2H)，7·27 (2H)，3·39 (2H)，2·89 (2H)，1.48-1.36 (1H)，1·27 (2H)，1·08 (6H)，1·02 (6Η) ppm。19F-NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=_187·0 ppm。 (RS)-亂-二異丙基-{4-[2·(四鼠辰喃-2-基氧基）·乙基]•苯基}-矽烷

^-NMR (400 MHz5 CDC13)： 5=7.47 (2H)5 7.28 (2H), 4.60 (1H)，3·95 (1H)，3.70-3.61 (2H)，3·42 (1H)，2·93 (2H)， 1·98-1·40(6Η)，1.26(2Η)，1·07(6Η)，1·00(6Η)ρρπι。19?· NMR (376 MHz，CDC13): δ=_187.2 ppm。 (RS)-氟-二異丙基-[4-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-苯基]-矽烷

!H-NMR (400 MHz5 CDCI3)： 5=7.53 (2H)? 7.40 (2H)5 4.82 (1H)，4.74 (1H)，4.51 (1H)，3·93 (1H)，3·57 (1H)，1.93-1.52 (6H)，1.27 (2H)，1.08 (6H)，1.01 (6H) ppm 〇 19F-NMR (376 MHz, CDC13): 6=-187.2 ppm。 4-(氣_二異丙基-砍烧基）-苯曱酸 124847.doc 118- 200820988

-►

ο W-NMR (400 ΜΗζ，CDC13): δ=8·11 (2Η)，7·68 (2Η)，1·31 (2Η)，1.09 (6Η)，1.02 (6Η) ppm 〇 19F-NMR (376 ΜΗζ， CDC13): δ=-187·5 ppm ο [4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-甲醇

^-NMR (400 MHz5 CDCI3)： 5=7.55 (2H), 7.40 (2H), 4.72 (2H)，1.65(lH)，1.27(2H)，l_08(6H)，1.01(6H)ppm°19F_ NMR (376 MHz，CDC13): δ=-187·3 ppm。 (RS)-氣-二異丙基-{4_[3·(四氮-旅喃-2 -基氧基）_丙基]-苯基}-碎烧

ΤΗΡΟ

W-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·46 (2Η)，7·23 (2Η)，4.59 (1Η)，3.87 (1Η)，3·78 (1Η)，3.50 (1Η)，3.42 (1Η)，2.72 (2Η)， 1·95 (2H)，1.84 (1H)，1.72 (1H)，1.64-1.48 (4H)，1.26 (2H)，1.08 (6H)，1.01 (6H) ppm 〇 19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ=-187.0 ppm 〇 124847.doc -119- 200820988 3-[4-(氣·二異丙基-碎烧基）-苯基]-丙-1-醇

^-NMR (400 MHz? CDC13)： 6=7.47 (2H)5 7.23 (2H)? 3.69 (2H)5 2.73 (2H)5 1.92 (2H)? 1.59 (1H)? 1.26 (2H), 1.08 (6H)? 1.02 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz，CDC13)： 8=-187.0

ppm o 3-[4_(氟-二異丙基-矽烷基）_苯基]-丙酸

!H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ=7.48 (2Η)? 7.24 (2Η)5 2.98 (2H)，2.71(2H)，1.24(2H)51.08(6H)，1.01(6H)ppm°19F· NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=·187.0 ppm。 _ (RS)-氣-二異丙基-{3·[3-(四鼠-旅喃-2-基氧基）-丙基]苯基}-砍烧

THPO

^-NMR (400 MHz? CDC13)： 6=7.37-7.25 (4H)5 4.57 (1H)3 3.87 (1H)? 3.78 (1H)5 3.50 (1H)5 3.40 (1H)? 2.72 (2H)5 1.93 (2H)，1·83 (1H)，1.72 (1H)，1.63-1.49 (4H)，1·26 (2H)，1·08 124847.doc -120- 200820988 (6H)，1·01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ = -1 87.3 ppm 〇 3-[3-(氟-二異丙基-矽烷基苯基]•丙-1-醇

4-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·39-7·26 (4H)，3.70 (2H)， 2·73 (2Η)，1.91 (2Η)，1.28 (2Η)，1·09 (6Η)，1.02 (6Η) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ=-187·3 ppm。 3-[3-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-丙酸

W-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·42-7·25 (4H)，2·98 (2H)， 2·69 (2H)，1.27 (2H)，1·07 (6H)，1.01 (6H) ppm 〇 19F-NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=-187_2 ppm。 (RS)·氟-二異丙基-{3-[2·(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-苯基}-碎烧

THPO

b-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·42 (1H)，7·38 (1H)，7.31 (2Η)，4·59 (1Η)，3.95 (1Η)，3·71 (1Η)，3.61 (1Η)，3·44 (1Η)， 2·92 (2Η)，1.80 (1Η)，1·68 (1Η)，1.62-1.42 (4Η)，1·26 (2Η)， 124847.doc -121 - 200820988 1.08 (6H)，1·01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ=-1 87.4 ppm o 2-[3-(氟-二異丙基-碎烧基）-苯基]-乙醇

i-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·41 (2H)，7.35 (1H)，7·30 (1Η)，3·87 (2Η)，2_89 (2Η)，1·39 (1Η)，1·27 (2Η)，1·08 (6Η)， 1·02 (6Η) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDC13): 5=-187.1 ppm ο [3-(氟-二異丙基-石夕烧基）-苯基]-乙酸

lH-NMR (400 MHz, CDC13)： 6=7.48-7.31 (4H), 3.38 (2H), 1.28 (2H)，1·08 (6H)，1·02 (6H) ppm〇 19F-NMR (376 MHz， CDCI3): δ=-187·1 ppm ο [4-(氟-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸

^-NMR (400 MHz, CDC13)： 5=7.53 (2H)? 7.32 (2H)5 3.67 (2H)，1.85 (2H)，0.96-0.86 (16H) ppm。19F-NMR (376 MHz，CDCI3): δ=-169·6 ppm 0 124847.doc •122- 200820988 (RS)-氟-二異丁基-(442-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]•苯基卜矽烷

1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·48 (2H)，7·27 (2H)，4.59 (1Η)，3·95 (1Η)，3·69 (1Η)，3.63 (1Η)，3·43 (1Η)，2·92 (2Η)， 1.84 (2Η)，1.80 (1Η)，1·69 (1Η)，1.63-1.43 (4Η)，0.98-0.85 (16Ή) ppm 〇 19F-NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=·169·6 ppm。 (RS)-氟-二異丁基-[4-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-苯基]-矽烷

^-NMR (400 MHz, CDC13)： 5=7.55 (2H)? 7.40 (2H)5 4.81 (1H)，4.73 (1H)，4.51 (1H)，3.93 (1H)，3.56 (1H)，1.92-1.51 (8H)，0·98-0·85 (16H) ppm。19F:NMR (376 MHz, CDC13): δ= -169.7 ppm 〇 4-(氣-二異丁基-碎烧基）-苯甲酸 b-NMR (400 MHz，CDC13): δ=8·12 (2H)，7·69 (2H)，1.85 (2Η)，0·98-0·83 (16Η) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ= 124847.doc -123 - 200820988 -170·4 ppm。 (RS)-氟-二苯基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙基]-苯基}- 矽烷

W-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·68·7·30 (14H)，4·64 (1H)， φ 3·99(1Η)，3·77(1Η)，3.66(1Η)，3·48(1Η)，2·97(2Η)，1·88-1·60 (6Η) ppm。19F-NMR (376 ΜΗζ， CDC13): δ=-169.4 ppm 〇矽烷醇，典型化合物之製備

通用方法向399 μπιοί乏(實例I，部分D)於1.68 ml四氯曱烷中之溶液中添加7.27 mg鈀（10%於炭上）且於23。(：下將混合物攪拌 16小時。添加72 μΐ水且於23°C下再連續攪拌75小時。添加硫酸鈉且過濾後蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化粗產物以產生68-75%之呈油狀之標題化合物拉。 4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯甲酸 124847.doc -124- 200820988

HO

^-NMR (400 MHz5 CDC13)： 5=8.09 (2H)5 7.69 (2H), 1.25 (2H)，1.06 (6H)，0.98 (6H) ppm。 4-(經基-二異丙基-秒烧基）-苯基]-乙酸 30b h-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7.51 (2H)，7.29 (2H)，5·20-4.50 (2H)，3·65 (2H)，1·20 (3H)，1·04 (6H)，0.96 (6H) ppm ο 4-(¾基-二異丁基-碎烧基）-苯甲酸

^-NMR (400 MHz, CDCI3)： 5=8.08 (2H)5 7.70 (2H)5 1.82 (2H)，0·93 (6H)，0.91 (6H)，0·88 (4H) ppm。 [4_(故基-二異丁基-石夕烧基）-苯基]-乙酸

!H-NMR (CDCI3)： 6=7.54 (2H)5 7.29 (2H)5 3.65 (2H), 1.82 124847.doc -125- 200820988 (2H)，0.93 (6H)，0·91 (6H)，0.84 (4H) ppm。矽烷醇，氟化向139 μπιοί矽烷醇处於0·57 ml THF中之溶液中添加36.7 mg 1 8-冠-6、9.6 mg碳酸钟、23·8 μΐ乙酸及8.07 mg氟化鉀。於50°C下將混合物攪拌1.5小時且藉由矽膠層析法純化以產生17 mg 46-60%之呈油狀的標題化合物30-F。 4-(氟-二異丙基-矽烷基）_苯甲酸

^-NMR (400 MHz5 CDC13)： 6=8.11 (2H)5 7.68 (2H)5 1.31 (2H)，1·09 (6H)，1·02 (6H) ppm 〇 19F-NMR (376 MHz， CDCI3): δ=-187·5 ppm o [4·(氣-二異丙基-碎烧基）-苯基]-乙酸

iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·52 (2H)，7·32 (2H)，3.67 (2Η)，1·26 (2Η)，1·07 (6Η)，1.01 (6Η) ppm〇 19F-NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=-187·0 ppm。 4-(氣·二異丁基-砍烧基）-苯甲酸

124847.doc •126· 200820988 !H-NMR (400 MHz, CDCls)： 5=8.12 (2H), 7.69 (2H)? 1.85 (2H)，0.98-0-83 (16H) ppm。19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ=-170·4 ppm 0 [4-(氟-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸

❿ ^-NMR (400 MHz, CDCI3)： δ=7.53 (2Η), 7.32 (2Η), 3.67 (2Η)，1·85 (2Η)，0.96-0.86 (16Η) ppm。19F-NMR (376 MHz，CDC13): δ=·169·6 ppm。

實例in 部分A 1 r2s»hci

Rh2(OAc)4

2. %ΟΗ 或

EtgN, H20 (二第三丁基·羥基·矽烷基）-乙酸苯甲酯 1. (tBu)2SiHCI Rh2(OAc)4 ^ 2.ΕΙ,Ν.Η20 -Ο- f|] 12a 13a 於室溫下使用注射泵（2 mmol/h)將重氮乙酸苯甲酯12a (4.00 mmol，705 mg)於無水二氯甲烷〇 mi)中之溶液極緩 124847.doc -127- 200820988 慢添加至二第三丁基氯矽烷（4.00 mm〇1，〇 82 ml)及

Rh2(OAC)4 (0.012 mmol，5.7 mg)於無水二氯甲烷（1乃 ml) 中之溶液中。將混合物冷卻至〇。(：。接著依次逐滴添加三乙胺（5.00 mmol，0.70 ml)於無水二氯甲烷（1 ml)中之溶液及水（5·00 mmol ’ 0.09 ml)。將懸浮液攪拌3 h且接著於〇。〇下用NaHCCb飽和溶液處理且分離有機層。用二氯甲烷萃取水層且將組合之萃取物用鹽水洗條，乾燥（MgS〇4)且於真空中蒸發。藉由管柱層析法（戍烷-EtOAc 19:1)純化殘餘物以產生835 mg呈白色固體狀之2-(二第三丁基（羥基）矽烷基）乙酸苯甲西旨11^(68%)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5=1.01 (s5 18H? Si(tBu)2)5 2.05 (s5 2H5 SiCH2)5 5.09 (s5 2H, COCH2)? 7.30-7.39 (m? 5H, Ar-H)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=20.7 (SiCH2)，20·8 (SiC)5 27.4 (CH3)? 66.7 (OCH2), 128.5 (Ar-CH), 128.6 (Ar-CH)，128.8 (ApCH)，136.0 (Ar-C)，173·8 (C=0)。29Si-NMR (CDC135 79 MHz): 6=10.1 〇 MS (ESI+): 309.2 [M+H]+ 〇 HR-ESI-MS: 331.1700 [M+Na]+ (C17H28Na03Si 之計算值： 331.1700) 〇 2-(苯甲氧基二第三丁基矽烷基）乙酸苯曱酯

於室溫下使用注射泵（2 mmol/h)將重氮乙酸苯曱酯11 124847.doc -128 - 200820988 (2.80 mmo卜493 mg)於無水二氯曱烷（2 ml)中之溶液極緩慢添加至二第三丁基氯矽烷（2.80 mm〇i，〇.59 ml)及 Rh2(OAc)4 (0.030 mmol，14 mg)於無水二氣甲院（3 ml)中之溶液中。將蒸發溶劑後獲得呈油狀之粗產物用無水dmf (2 ml)稀釋且接著逐滴添加至咪嗤(8.40 mm〇i，572 mg)、 4-DMAP (0.040 mmo卜 5 mg)及無水苯甲醇（14.〇 mm〇i， 1 ·45 ml)於無水DMF (4 ml)中之溶液中。於室溫下將溶液攪拌隔夜，接著於0°C下用NaHC03飽和溶液處理。用二氯甲烧萃取水層且將組合之萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)且於真空中蒸發。藉由管柱層析法（戊烷/乙酸乙酯19:1)純化殘餘物以產生122 mg呈無色油狀之2-(苯甲氧基二第三丁基矽烷基）乙酸苯甲酯(11%)及289 mg呈白色固體狀之2-(二第三丁基（羥基）矽烷基）乙酸苯甲酯（33〇/〇) 13a 〇

2-(苯甲氧基二第三丁基矽烷基）乙酸苯甲酯：〗h-NMR (CDC13，400 MHz): δ=1·06 (s，18H，Si(tBu)2)，2.19 (s，2H， SiCH2)，4.95(s，2H，SiOCH2)，5.02(s，2H，COCH2)，7.20-7·35 (m，10H，Ar-H)。13C-NMR (CDC13, 100 MHz): δ=20·5 (SiCH2)，21.8 (SiC)，28·0 (CH3)，66.4 (OCH2)，66.4 (OCH2)， 125.9 (Ar-CH)5 126.9 (Ar-CH)? 128.2 (Ar-CH), 128.3 (Ar-CH)5 128.6 (Ar-CH), 128.6 (Ar-CH)5 136.0 (Ar-C), 141.2 (Ar-C)，173.0 (OO)。29Si-NMR (CDC13, 79 MHz): δ=8·4。 MS (ESI+): 399·2 [M+H]+。HR-ESI-MS: 421.2161 [M+Na] + (C24H34Na03Si之計算值：421.2169)。 124847.doc -129- 200820988

部分B Ηύ力 13 R 0 14

OH (二第三丁基·羥基-矽烷基）-乙酸

13a 向經氬沖洗之燒瓶中添加10% Pd/C (30 mg)。接著添加於EtOAc (10 ml)中之2-(二第三丁基（羥基）矽烷基）乙酸苯甲酯(2.70 mmol，834 mg)。接著用氫置換氬氣氛。於室溫下將反應混合物攪拌隔夜且接著經矽藻土過濾（溶離劑：EtOAc)。蒸發溶劑產生552 mg 2-(二第三丁基（經基）矽烷基）乙酸ϋΑ (94%)。iH-NMR δ=1·〇5 (s，18H，Si(tBu)2)， 2·04 (s，2H，SiCH2)。13C-NMR (CDC13，100 MHz): δ=20·7 • (SiCH2)，21.0 (SiC)，27·4 (CH3)，178.5 (C=0)。MS (ESI+): 219.2 [M+H] 〇

部分C

TBCA，NMM R DMF 甲 Λ Η ιν>»0Η -- 广Υ、生物分子 14 15 (二第三丁基-羥基-矽烷基）-乙醯基-Val-pAla_Phe-Gly-NH2 124847.doc -130- 200820988

將30 mg (二第三丁基-羥基-矽烷基）-乙酸Μι (137 μΜ)、45 mg (137 μΜ) TBCA及 14 mg (137 μΜ) NMM溶解於1 ml DMF中且攪拌30 min。將反應混合物添加至懸浮於 2 ml DMF中之69 μΜ結合樹脂之受保護肽中歷時14 h。將該樹脂過濾，用DMF及二氣甲烷洗滌。用85% TFA、5% 水、5%苯酚及5%三異丙基矽烷之1 ml混合物自樹脂裂解後，用MTBE使產物沈澱且藉由HPLC純化以產生33%之 15a。 MS (ES+): 592.20

部分D

R Η 生物分子

KF, K222, AcOH R Ο 15

生物分子

氟化典型化合物 2·(二第三丁基氟矽烷基）乙酸苯甲酯 124847.doc -131 - 200820988

於室溫下向於無水二氯甲烷（30 ml)中之2-(二第三丁基 (¾基）碎燒基）乙酉夂本曱酉旨13a (2·70 mmol，833 mg)及4 -甲氧基水楊醛（2·70 mmol，411 mg)中添加三氟化硼合二乙醚 (5.40 mmol ’ 0.68 ml)。於室溫下將反應混合物攪拌4 h 後，用水（5 ml)水解該溶液且劇烈攪拌1〇 min。將有機層 Φ 用鹽水洗滌’經M§s〇4乾燥，過濾且藉由於真空下蒸發移除溶劑。藉由管柱層析法（戊烷-EtOAc 99:1)純化粗產物以產生740 mg呈無色油狀之2_(二第三丁基氟矽烷基）乙酸苯曱酯 13a-F (88%)。i-NMR δ=1·07 (s，18H，Si(tBu)2)，2.18 (d? 2H? SiCH2), 5.10 (s5 2H, COCH2)? 7.29-7.38 (m, 5H5 Ar-H) 〇 13C-NMR (CDC13) 100 MHz): 6=20.8 (d5 SiC), 20.9 (d, SiC)5 27.0 (CH3), 66.5 (OCH2)? 128.2 (Ar-CH)5 128.5 (Ar-CH)，128.6 (Ai:_CH)，136.0 (Ar-C)，171.5 (d，C=0)。19F· ® NMR (CDC13, 376 MHz): 6=-181.0 (m) 〇 MS (ESI+)： 311.1 [M+H]。

實例IV

4-[3-(乙氧基-二異丙基乂 H •矽烷基）-丙基胺甲醯基]-丁酸 υ^ύοη Ο 0 18 將500 mg (2.3 mmol)3-(乙氧基·二異丙基-矽烷基）·丙胺 124847.doc -132· 200820988 17於24 ml二氯甲烷中之溶液冷卻至3它，添加276 mg二氫-哌喃-2,6-二酮且將混合物攪拌30分鐘。移除溶劑且分離 776 mg標題化合物18而未作進一步純化。b-NlviR (CDC13): δ=6·84-6·27 (1H)，6·01 (1Η)，3·77 (2Η)，3·28 (2Η)，2·46 (2Η)，2·32 (2Η)，2·01 (2Η)，1.64 (2Η)，1.24 (3Η)， 1·06 (14Η)，0.66 (2Η) ppm。 4·[3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）·丙基胺曱醯基]-丁酸2,5-二侧氧基-11比洛咬-1-基酉旨

向溶解於9 ml二氯曱烧中之300 mg (0·9 mmol)4-[3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）-丙基胺甲醯基]-丁酸中添加114 mg N-經基-丁二醯亞胺、189 mg (3-二甲基胺基-丙基）-乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽且於23°C下將混合物攪拌16小時。添加水且用二氯曱烧萃取後，經硫酸鈉乾燥組合之有機萃取物。過濾及溶劑蒸發後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生172 mg (44%)之1£。 ^-NMR (CDCI3)： 5=6.10 (1H)? 3.76 (2H)5 3.28 (2H)5 2.88 (4H)，2.72 (2H)，2·33 (2H)，2·15 (2H)，1.62 (2H)，1.22 (3H)， 1.05 (14Η)，0.66 (2Η) ppm 〇 4-[3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）-丙基胺甲醯基]-丁酸-Val-PAla-Phe-Gly-NH2 用0·15 mmol活性酯19將懸浮於2 ml DMF中之0.05 mmol 124847.doc -133 - 200820988 結合樹脂之受保護肽處理12 h。過濾反應混合物且用DMF 及二氯甲烷洗滌該樹脂。用85% TFA、5%水、5%苯酚及 5%三異丙基矽烷之1 ml混合物自樹脂裂解後，用MTBE使產物沈澱且藉由HPLC純化以產生12%之ϋ。

MS (ES+): 704.99 戊二酸（(S)-l-{2-[(S)-l-(胺甲醯基甲基-胺曱醯基）-2-苯基-乙基胺甲醯基]-乙基胺甲醯基}·2-甲基-丙基）-醯胺[3-(氟_ 二異丙基-砍烧基）-丙基]酸胺

MS (ES+): 679.20 實例4之典型化合物 N-[3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）-丙基]-苯曱醯胺 ΗΝγθ 於3°C下向1.0 g 3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）-丙胺12於 10 ml二氯曱烷中之溶液中添加535 μΐ苯甲醯氯、638 μΐ三 124847.doc -134- 200820988 乙胺且將混合物攪拌1.5小時。將混合物傾入水中，用二氯甲烧萃取且經硫酸納乾燥組合之有機萃取物。過濾及蒸發溶劑後，分離1.44 g (97%)之呈油狀之標題化合物 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ-7.78 (2Η)? 7.50 (1Η)5 7.43 (2Η)，6.4G (1Η)，3·74 (2Η)，3·46 (2Η)，1·74 (2Η)，1·19 (3Η)， 1.04 (14Η)，0·71 (2Η) ppm。 Ν-(3_(乙氧基一異丙基石夕院基）丙基）聯苯_4 -甲醯胺

向3-胺基丙基二異丙基乙氧基矽烷（5〇() mmol，1.09 及二乙胺（6.00 mmol’ 0.84 ml)於無水二。惡烧（3 ml)之冰冷卻溶液中逐滴添加4-聯苯曱醯氣（6·00 mm〇1，1.30 g)於無水二嗓烧（12 ml)中之溶液。於室溫下將反應混合物攪拌 1 ·5 h。添加水（30 ml)且用二氯甲院萃取水層。將組合之有機層經NaJCU乾燥且於減壓下濃縮。藉由管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯4:1)純化粗產物得到1 〇9 g呈白色固體狀之 N-(3-(乙氧基二異丙基矽烷基）丙基）聯苯甲醯胺（55%)。 h-NMR (CD3CN，300 ΜΗζ): δ=0·68-0·73 (m，2H，SiCH2)， 1·〇1 (s，14H，Si(iPr)2)，1·14 (t，3H，3Jh.h=7.0 Hz，CH3)， 1·62·1·72 (m，2H，CH2)，3.31-3.38 (q，2H，3jh.h=7.0 Hz， NCH2)? 3.68-3.75 (q5 2H5 3Jh.h=6.4 Hz? OCH2)5 7.20 (br s, 1H，NH)，7.37-7.50 (m，3H，Ar-H)，7.67-7.72 (m，4H，Ar-H)， 7.85-7.88 (m5 2H, Ar-H) 〇 13C-NMR (CD3CN5 75 MHz): 124847.doc -135- 200820988 δ=8·5 (SiCH2)，13.3 (SiCH)，18·0 (CH3)，19·1 (CH3)，24.4 (CH2)，43.8 (NCH2)，59.6 (OCH2)，118.2 (br，Ar-CH)，127.8 (Ar-CH)，127.9 (Ar-CH)，128.5 (Ar-CH)，128.9 (Ar-CH)， 129·9 (Ar-CH)，134.9 (Ar-C)，140.8 (Ar-C)，144.3 (Ar-C)， 167.3 (C = 0)。29Si-NMR (CD3CN，79 MHz)·· δ=14·2。 MS (ESI+): 370.2 [M-OEt+OH+H]+。HR-ESI-MS: 370.2029 [M_OEt+OH+H]+ (C22H32N02Si之計算值：370.2202)，392.1754 [M-0Et+0H+Na]+(C22H31NNa02Si之計算值：392.2022)。典型化合物之氟化 N-[3-(氣-二異丙基-碎烧基）-丙基]-苯甲酿胺類似於石夕燒轉化50 mg (156 μπιοί) N-[3-(乙氧基-二異丙基·矽烷基）_丙基]-苯甲醯胺以在分離及純化後產生28 mg (61%)之呈油狀之標題化合物22-F 〇 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)： δ = 7.80 (2Η)5 7.54 (1Η)5 7.47 (2Η)，3,50 (2Η), 1·79 (2Η)，1·68 (1Η)，1·12·1·03 (14Η)， 0·81 (2Η) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDC13): δ=-181·3 ppm 〇 Ν-(3_(氟二異丙基矽烷基）丙基）聯苯_4-甲醯胺

0 22a - F -136- 200820988 將N-(3-(乙氧基二異丙基矽烷基）丙基）聯苯_4-甲醯胺 (100 mg，0_251 mmol)溶解於無水乙醚（5 mi)中。添加三氣化硼合二乙醚（〇_ 126 mmol，16 μΐ)。於回流下將反應混合物加熱30 min。移除溶劑且藉由管柱層析法（正己燒/乙酸乙酯4:1)純化粗產物以產生90.8 mg呈白色固體狀2Ν_(3· (氟二異丙基矽烷基)丙基）聯苯-4-曱醯胺（97%)。 !H-NMR (CD3CN, 300 MHz): 8 = 0.75-0.83 (m5 2H5 SiCH2)5 1.05 (m，14H，Si(iPr)2)，1.65-1.75 (m，2H，CH2)，3.33-3.39 (q，2H，3Jh_h=7.0 Hz，NCH2)，7·16 (br s，1H，NH)，7·37-7·51 (m，3H，Ar-H)，7·67-7·73 (m，4H，Ar-H)，7.85-7.89 (m，2H， Ar-H)。13C-NMR (CD3CN，75 Hz): δ=7·4 (d，2JC-F=13.2 Hz， SiCH2)，12.1 (d，2JC-F=13.2 Hz，SiCH)，16·2 (d，3JC-F二 1·7 Hz，CH3)，22.7 (d，3JC_F=1.7 Hz，CH2)，42.5 (NCH2)，117.3 (br，Ar-CH)，126.8 (Ar-CH)，127.0 (Ar-CH)，127.5 (Ar-CH)， 128.0 (Ar-CH)，128.9 (Ar-CH), 133.8 (Ar-C)，139.8 (Ar-C)， 143.4 (Ar-C)，166.4 (C = 0)。19F-NMR (CD3CN，282 MHz): δ=-181·7。29Si-NMR (CD3CN，79 MHz): δ 29.8 (4^4=298 Hz)。MS (ESI+): 372·2。HR-ESI-MS: 372.2010 [M+H] + (C22H31FNOSi之計算值：372.2159)。

實例V 戊-4·烯酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1 -基酯

124847.doc -137- 200820988 向5 g (49.9 mmol)戊·4_烯酸25於250 ml二氯甲烷中之溶液中添加6·32 g N-羥基-丁二醯亞胺、1〇·48 g (3·二甲基胺基-丙基乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽且於23°C下將混合物攪拌16小時。添加水且用二氯甲烷萃取後，經硫酸鈉乾燥組合之有機萃取物。過濾及溶劑蒸發後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生8·8 g (89%)之呈油狀之標題化合物 'H-NMR (CDC13): 5=5.89 (1H)5 5.17 (1H)5 5.12 (1H)5 2.87 (4H), 2.75 (2H)，2·53 (2H) ppm。

部分A

5-(氣-二異丁基·矽烷基）_戊酸2,5_二側氧基_吡咯啶-le基酯

將500 mg (2.54 mmol)戊-4-烯酸2,5-二側氧基-吡咯啶-卜基酯溶解於2 ml THF中且添加907 mg氯·二異丁基-矽烧’接著添加催化量之Karstedts催化劑。攪拌2小時後’ 將含有標題化合物27a之混合物直接用於下一反應。

部分B 124847.doc -138 - 200820988

5-[二異丁基- (4 -苯基-丁氧基）-硬燒基]-戊酸2,5 -二側氧基 °比洛咬-1 -基醋

於3°C下向含有5-(氯-二異丁基-矽烷基）-戊酸2,5_二側氧基-p比洛咬_ 1 -基酯17a(最大量2.54 mmol)之反應混合物中添加 2 ml THF、781 μΐ 4-苯基-丁-1-醇、763 μΐ 1，5-二氣雜 _ 雙環[3·3·3]十一烷。2小時後，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後，藉由矽膠層析法純化粗產物以產生762 mg (61%)之呈油狀之標題化合物28a。 Φ !H-NMR (CDC13)： 5=7.35-7.28 (3H)? 7.24-7.19 (2H)? 3.63 (2H)，2·85 (4H)，2.66 (4H)，1·89-1·46 (12H)，0·99 (14H)， 0·67 (2Η) ppm ο 5-[(4-聚苯乙烯-甲氧基-苯曱氧基）·二異丁基-矽烷基]-戊酸 2,5-二侧氧基-吡咯啶-1-基酯

124847.doc -139- 200820988 向566 mg王氏樹脂（Wang resin)於10 ml二氯曱烧中之懸浮液中添加含有5-(氯-二異丁基-石夕烷基戊酸2,5_二側氧基-°比咯啶_1-基酯12!(最大量2.54 mmol)、398 μΐ 1，5-二氮雜-雙環[3.3.3]十一烷之反應混合物。於23°C下將混合物攪拌2.5小時且過濾後將殘餘物用二氯甲烷洗滌且乾燥。分離713 mg (68%)之呈固體肤之標顳化合物28a-2 〇 5-(聚苯乙烯-甲氧基_二異丁基_矽烷基）_戊酸2,5-二侧氧基_ 吼咯啶-1-基酯

向576 mg羥基甲基-聚苯乙烯樹脂於5 ml二氯甲烷中之懸浮液中添加含有5_(氯-二異丁基-矽烷基戊酸2,5_二侧氧基·υ比咯啶-1-基酯11生(最大量2.54 mmol)及398 μΐ 1，5-二氮雜-雙環[3.3.3]十一烷之反應混合物。於23°C下將混合物 φ 攪拌2·5小時且過漶後將殘餘物用二氯甲烷洗滌且乾燥。分離762 mg (62%)之呈固體狀之標題化合物28a-3 〇 5-(聚苯乙烯-乙氧基-二異丁基_矽烷基）_戊酸2,5_二側氧基_ π比洛咬-1 -基酉旨

向576 mg 2-羥基乙基-聚苯乙烯樹脂於10 mi二氯甲烷中 124847.doc • 140- 200820988 之懸浮液中添加含有5-(氯-二異丁基-矽烷基）_戊酸2,5-二側氧基-p比嘻淀-1 -基_ 27a(最大晋2.54 mmol)及398 μΐ 1，5_ 二氮雜-雙環[3.3.3]十一烷之反應混合物。於23°C下將混合物攪拌2.5小時且過濾後將殘餘物用二氯甲烷洗滌且乾燥。分離741 mg (76%)之呈固體狀之標題化合物28a-4 〇

部分C

R,〇

生物分子 29 5-[二異丁基-(4-苯基-丁氧基矽烷基]-戊酸苯基醯胺 28a-1 29a-1 向 100 mg (204 μηιο1)5-[二異丁基-(4-苯基-丁氧基）_矽烷基]-戊酸2,5-二侧氧基-吡咯啶-1-基酯28a-l於2 ml二氯甲烧中之溶液中添加18·5 μΐ苯胺、28·3 μΐ三乙胺及催化量之二曱基·吼啶-4·基-胺。於23。(：下將混合物攪拌2天且藉由層析法純化以產生49 mg (51%)之標題化合物29a-l，分離出油狀物。 'H-NMR (CDCI3)： 6=7.54 (2H), 7.40-7.10 (9H), 3,63 (2H)? 2·65 (2H)，2.38 (2H)，1.91-1.29 (8H)，0·98 (14H)，〇·69 (2H) 0·63 (4Η) ppm ο 124847.doc -141- 200820988

部分D

30

RtO, /R H /S|/^YN'生物分子 R o 29 5-(氟-二異丁基-矽烷基）-戊酸苯基醯胺

類似於矽烷醇或矽烷轉化49 mg (105 μιηοΐ) 5-[二異丁基-(4-苯基-丁氧基）-矽烷基]-戊酸笨基醯胺29a-l以在分離及純化後產生22 mg (62%)之呈油狀之標題化合物30a-lF。 h-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7·54 (2H)，7.35 (2H)，7·17 (1Η)，7.13 (1Η)，2·40 (2Η)，1·90 (2Η)，1·81 (2Η)，1·53 (2Η)， 0.99 + 1.00 (12Η)，0·77 (2Η)，0·71 (4Η) ppm 〇 19F-NMR (376 ΜΗζ，CDC13): δ=-166·9 ppm。放射化學在於 1·2 ml CH3CN/H20 (3:1)中之 Kryptofix 222 (5 mg)、碳酸鉀（1 mg)存在下，藉由於氮、100-130°C下加熱 15-30 min來共沸式乾燥18F-氟化物。在此時間内，添加2-3x1 ml CH3CN且蒸發以產生乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物（至多43 GBq)。乾燥後，與或不與AcOH (3-5 μΐ)—起添加前驅體之溶液（150-300 μΐ於DMSO中之5-90 mM溶液）。在周圍溫度（AT)_110°C之範圍内將反應混合物培養15-20 min以實現標記。藉由分析HPLC(管柱·· Hamilton PRP-1， 124847.doc -142- 200820988 250x4.1 mm，7 μ或 ACE C18，5〇χ4·6 mm，3 μ)分析粗反應混合物。藉由與其非放射性參照分子共注射或與其非放射性參照分子之HPLC滯留時間比較來確證[18F]標記之產物之峰。 [18F]氣二異丙基-{4·[2·(四鼠辰鳴-2-基氧基）-乙基]-苯基}-碎烧

將二異丙基-{4-[2-(四鼠-略鳴-2-基乳基）-乙基]-苯基}-砍烧（5.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C〇3複合物（4.3 GBq)中。於 90°C 下加熱 30 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 90:10等度，1.0 ml/min) 分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為97%。藉由將反應混合物之等分試樣與F-19冷標準物共注射於分析 HPLC上來確證F-18標記之產物（參看圖ΙΑ、1B、1C)。 2-[4-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）·苯基]-乙醇

將2·(4·二異丙基矽烷基-苯基）·乙醇（6.3 mg)於無水 DMS0 (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C〇3複合物（589 MBq)中。於 65°C 下加熱 124847.doc •143- 200820988 15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 85:15 等度，1.2 ml/rnin)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 70%。來自矽烷醇之2-[4-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）_苯基]-乙醇

將入[4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙醇（5.1 mg)於無水DMSO (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03複合物（364 MBq)中。於 65°C 下加熱 15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 85:15 等度，1.2 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 86%。放射合成N-苯曱基-2-(4-([18F]氟-二異丙基矽烷基）苯基）乙醯胺

8b-2-nF

將N-苯甲基-2-(4-(羥基1-二異丙基矽烷基）苯基）乙醯胺 (5·0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物（1.51 GBq)中。於65°C 124847.doc -144- 200820988 下加熱15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 75:25 等度， 1.0 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 90%。放射合成2-(4-氣二異丙基砍烧基）苯基）-N-( 3-(3-(4 -經基-5-(羥基甲基）四氫呋喃-2-基）-5-甲基-2,6-二侧氧基-2,3-二氫嘧啶·1(6Η)_基）丙基）乙醯胺

將2-(4-(羥基-二異丙基矽烷基）苯基）-Ν-(3-(3-(4-(1-甲氧基環-己基氧基）-5-((1-曱氧基環己基氧基）甲基）四氫呋喃-2·基）-5-甲基-2,6-二側氧基·2,3·二氫嘧啶-1(6H)-基）丙基）乙醯胺（2.0 mg)於無水DMSO (150 μΐ)及AcOH (5 μΐ)中之溶液添加至乾燥Kryptofix 222/K2C〇3複合物（4.1 GBq)中。於 90°C下加熱20 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC (PRP-1，10 min内梯度 CH3CN/H20 30:70-100:0，接著 CH3CN/H20 100:0 歷時 15 min，1·0 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之受保護產物的產率為72%。對於去保護步驟而言，用9 ml H20稀釋反應混合物，使其通過Waters tC18 Sep-Pak輕型濾筒。該濾筒用2x5 ml H20洗滌且接著用1.0 ml CH3CN溶離。向溶離液中添加0.5 ml之1 N鹽酸。於AT下培養5 min 124847.doc -145- 200820988 後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，10 min内梯度 CH3CN/H20 30:70-100:0，接著 CH3CN/H20 100:0歷時 15 min，1.0 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產物的放射化學純度為72%。 2-[4-([18F]氟-二異丙基矽烷基）-苯基]乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly-NH2

用 Kryptofix 222 (5 mg)、碳酸鉀（1 mg)於水（500 μΐ)及 MeCN (1.5 ml)中之溶液將[18F]氟化物自QMA輕型濾筒 (Waters)溶離至 Reactivial (10 ml)中。藉由於 100°C、真空、氮流下加熱來移除溶劑。添加無水MeCN (1 ml)且如前所述蒸發。再次重複此步驟以產生乾燥KryptoHx 222/K2C03複合物（2.0 GBq)。添加2_[4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly-NH2 10b-l (1·〇 mg) 於無水DMSO (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液。於90°C下加熱15 min後，用MeCN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC(管柱Hamilton PRP-1，250x4.1 mm，7 μ，1.0 ml/min，溶劑MeCN/H20 45:55等度，15 min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為53%。藉由共注射確證[18F]標記之產物之峰。放射合成N-苯甲基-3-(3-([18F]氟-二異丙基矽烷基）苯基）丙 124847.doc -146- 200820988 醢胺

i〇e-2

8e-2 18F 將N-笨甲基(羥基-二異丙基矽烧基）苯基）丙醯胺 (5.0 mg)於無水dmS0 (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加

至乾燥 Kryptofix 222/K2C03複合物（1·61 GBq)中。於 65°C φ 下加熱丨5 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 80··20等度， 1·0 ml/min)分析粗反應混合物。藉由hplc測定之產率為 89%。 3-[3-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）_苯基]•丙基-Val_pAla-Phe· Gly-NH2

# 1。··1 將3-[3-(羥基-二異丙基-矽烷基）_苯基]_丙基·Val_pAla_ Phe-Gly-NH2(2.0 mg)於無水 DMS〇 (3〇〇 ⑻及 Ac〇H (3 叫中之/奋/夜添加至乾燁Kryptofix 222/K2C03複合物（4.36 GBq)中。於90C下加熱3〇論後，用⑶仰〇叫稀釋反應混合物之等分辣樣。使用分析HPLC (PRP-1，於

CH3CN/H20 (7.3)中 κ2ΗΡ04/於 H20 中之 10 mM K2m>〇4则0等度，0·8 ml/min)分析粗反應混合物。藉由 124847.doc 200820988 HPLC測定之產率為46%。藉由將反應混合物之等分試樣與 F-19冷標準物共注射於分析HPLC上來確證F-18標記之產物（參看圖2A、2B、2C)。自氫矽烷放射合成N-苯曱基-3-(4-([18F]氟-二異丙基矽烷基）-甲基苯氧基）丙醯胺

將N-苯甲基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3-甲基苯氧基)丙醯胺（5.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03 複合物（2.1 GBq)中。於65t：下加熱 15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 75:25等度，1.0 ml/min) 分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為73%。放射合成N-苯甲基- 3- (4-([18F]說-二異丙基砍烧基）-3,5 -二

甲基苯氧基）丙醯胺

將N-苯曱基-3-(4-(二異丙基矽烷基）-3,5-二甲基苯氧基）丙醯胺（5.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03複合物（3.3 GBq)中。於 90°C 下加熱 15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使 124847.doc -148- 200820988 用分析 HPLC (PRP-l，CH3CN/H20 80:20等度，1.0 ml/min) 分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為48%。 2-(二第三丁基-[18F]氟矽烷基）乙酸苯甲酯卜0 13a

13a · 18F 將2-(二第三丁基（羥基）矽烷基）乙酸苯曱酯（5.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03複合物中。於RT下加熱15 min後，用 CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-l，CH3CN/H20 85:15等度，1.2 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為79%。放射合成1-(二第三丁基氟矽烷基）乙醯基-ValjAla-Phe-Gly-NH2

將2·(二第三丁基（羥基）矽烷基）乙醯基_Vai-pAia-Phe_ Gly_NH2 (2 mg)於無水 DMSO (300 μΐ)及 AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物中。於50°C下加熱15 min後’用ch3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，於 CH3CN/H20 (7:3)中之 10 mM Κ2ΗΡ04/於 h2〇中之 1〇 mM K2HP〇4 60:40 等度，0.8 124847.doc -149- 200820988 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 82% 〇自矽烷放射合成N-苯甲基-2-(4-(二第三丁基[18F]氟矽烷基）苯基）乙醯胺

將N-苯甲基-2_(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯胺（5 mg)於無水DMSO (300 μΐ)中之溶液添加至乾燥Kryptofix 222/K2C〇3複合物（2.3 GBq)中。於65°C下加熱 15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 80:20等度，0.8 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為73%。自矽烷醇放射合成N-苯曱基-2-(4-(二第三丁基[18F]氟矽烷基）苯基）乙醯胺

10h

將N-苯甲基-2-(4-(二第三丁基（羥基）矽烷基）苯基）乙醯胺（5 mg)於無水DMS0 (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03 複合物（1.9 GBq)中。於65°C 下加熱15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 80:20等度， 124847.doc 150- 200820988 0·8 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 68%。放射合成4-(氟二第三丁基矽烷基）-苯基乙醯基-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-[4-(R)-胺基-5-(S)-曱基戊醯基]-Cpa-NH2

將2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯基_Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-[4-(R)-胺基-5-(S)-甲基戊醯基]-^ Cpa-NH2 (1.5 mg)於無水DMSO (150 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03複合物（43 GBq)中。於 70°C 下加熱 30 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC (PRP-1，於 CH3CN/H20 (7:3)中之 10 mM Κ2ΗΡ04/於 H20 中之 10 mM Κ2ΗΡ04 70:30 等度，0.8 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 19%。自矽烷放射合成2-(4-(二第三丁基[18F]氟矽烷基）苯基）乙醯基-Val-pAla-Phe-Gly-NH2 124847.doc -151 - 200820988

將2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯基-Val-pAla-Phe· Gly-NH2(2.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptoflx 222/K2CO3複合物（25·4 GBq)中。於 90°C 下加熱 20 min 後，用 4·0 ml HPLC 溶離劑（CH3CN/H20 _ (55:45)+0.1% TFA)稀釋反應混合物且用CH3CN (1 ml)稀釋此溶液之等分試樣。使用分析HPLC (PRP-l，於CH3CN/H20 (7:3)中之 10 mM Κ2ΗΡ04/於H20 中之 10 mM K2HP〇4 75:25 等度，0.8 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為35%。將此溶液注入半製備HPLC(管柱：ACE C18，250x10 mm，5 μ ; CH3CN/H20 (55:45) + 0.1% TFA，等度，3.0 ml/min)中且收集所需產物峰（2.6 GBq，15% d.c_) 〇 • 放射合成2-(4-(二第三丁基[18F]氟矽烷基）苯基）乙醯基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly 垂 His-Sta-Leu-NH2 124847.doc 152- 200820988

鲁將2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2 (2.0 mg)於無水 DMSO (150 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03 複合物（2.30 GBq)中。於110°C下加熱20 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC (ACE C18，7 min 内梯度為於 CH3CN/H20 (7:3)中之 10 mM Κ2ΗΡ04/於H20 中之 10 mM K2HP〇4 5:95-95:5，2.0 ml/min) 分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為75%。用4.0 _ ml HPLC溶離劑（CH3CN/H20 (45:55)+0.1% TFA)稀釋反應混合物。將此溶液注入半製備HPLC(管柱：ACE C18， 250x10 mm，5 μ ; CH3CN/H20 (45:55)+0.1% TFA，等度， 3.0 ml/rnin)中且收集所需產物峰（455 MBq，25% d.c·)。放射合成2-(4-(二第三丁基[18F]氟矽烷基）苯基）乙醯基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2 124847.doc -153- 200820988

鲁將2·(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）乙醯基-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2 (2.0 mg)於無水 DMSO (150 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C〇3 複合物（257 MBq)中。於110°C下加熱20 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC (ACE C18，7 min 内梯度為於 CH3CN/H20 (7:3)中之 10 mM Κ2ΗΡ04/於 H20 中之 10 mM K2HP〇4 5:95-95:5，2·0 ml/min) 分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為85%。用4.0 # ml HPLC溶離劑（CH3CN/H20 (45:55)+0.1% TFA)稀釋反應混合物。將此溶液注入半製備HPLC(管柱：ACE C18， 250x10 mm，5 μ ; CH3CN/H20 (45:55)+0.1% TFA，等度， 3 ·0 ml/min)中且收集所需產物峰（55 MBq，30% d.c.) 〇放射合成2-(4-(二第二丁基-[18F]氣砍烧基）苯基）-N-(3 _ (3 · (4 -經基- 5- (沒基曱基）四氮咬喃-2 -基）-5 -曱基-2,6-二側氧基-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙基）乙醯胺 124847.doc -154- 200820988

將2-(4-(二第三丁基矽烷基）苯基）·Ν-(3-(3-(4-(1-甲氧基環己基氧基）-5-((1-甲氧基環己基氧基）曱基）四氮咬喃-2_ 基）-5·曱基-2,6-二側氧基-2,3 -二氮-嘴唆-1 (6Η)-基）丙基）乙醯胺（2.0 mg)於無水DMSO (150 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Φ Kryptofix 222/K2C03複合物（4.03 GBq)中。於90°C下加熱 20 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，10 min内梯度 CH3CN/H20 30:70-100:0，接著CH3CN/H20 100:0歷時 15 min，1.0 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之受保護、單保護且去保護產物之產率總和為68%。對於去保護步驟而言，用9 ml H20稀釋反應混合物，使其通過Waters tC18 Sep_Pak輕型濾筒。該濾筒用2x5 ml H20洗滌且接著用1.0 ml CH3CN ® 溶離。向溶離液中添加0.5 ml之1 N鹽酸。於AT下培養5 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (PRP-1，10 min 内梯度 CH3CN/H20 30:70-100:0，接著CH3CN/H20 100:0歷時 15 min，1·0 ml/min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產物的放射化學純度為 95% 〇放射合成N-(3-(【18F]氟二異丙基矽烷基）丙基）聯苯-4-甲醯胺 124847.doc -155- 200820988

ο 22a-F 將N-(3-(乙氧基二異丙基矽烷基）丙基）聯苯-4-甲醯胺 (5.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥Kryptofix 222/K2C03複合物中。於65°C下加熱15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析HPLC (PRP-1，CH3CN/H20 85:15等度，1.0 ml/rnin) 分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為96%。藉由將反應混合物之等分試樣與F-19冷標準物共注射於分析 HPLC上來確證F-18標記之產物（參看圖3A、3B、3C)。來自苯甲氧基矽烷之2·(二第三丁基-[18F]氟矽烷基)乙酸苯甲酯

ο I

13b 13b-F 將2-(苯曱氧基二第三丁基矽烷基）乙酸苯曱酯11^ (6.0 mg)於無水DMSO (300 μΐ)及AcOH (3 μΐ)中之溶液添加至乾燥 Kryptofix 222/K2C03 複合物（3.4GBq)中。於RT 下加熱 15 min後，用CH3CN (1 ml)稀釋反應混合物之等分試樣。使用分析 HPLC (CH3CN/H20 85:15 等度，1.2 ml/min，tR(產物）=8.7 min)分析粗反應混合物。藉由HPLC測定之產率為 28%。藉由共注射確證[18F]標記之產物之峰。水解穩定性之實例 124847.doc -156- 200820988 於生理學pH值（7_0)下測定具有化學通式Π(其中F為氟原子同位素19)之化合物水解為具有化學通式I(X為羥基）之化合物的時間相關程度。自動力學’計算具有化學通式Π(其中F為氟原子同位素19)之化合物之水解半衰期（tm)(以小時[h]量測）(表1，第2行)。具有化學通式11(其中F為氟原子同位素19)之化合物之水解半衰期與18-F同位素之放射性半衰期（1·83小時）的比率係定義為相對穩定性（表1 ’第3行）° • 6小時後，90%之18-F同位素已衰變。在表1，第4行中給出具有化學通式11(其中F為氟原子同位素19)之完整化合物的部分。若具有化學通式11(其中F為氟原子同位素18)之化合物的帶有氟原子同位素19之類似物的相對穩定性超過四倍且若至少50%之此等化合物在pH 7下之水解條件下6小時後保持完整，則認為該等化合物適用於PET應用。 0 資料列於表1中。活體外結合親和力經由競爭性受體結合檢定，使用125I-[Tyr4]-鈴蟾肽 (Perkin Elmer ;比活性 81.4 TBq/mmol)作為 GRPR特異性放射性配位體來評估鈐蟾肽類似物對於人類鈴蟾肽2受體 (GRPR)之活體外結合親和力及特異性。依據閃燦近似檢定 (SPA)技術（J· W. Carpenter等人，A/W/z. Μο/· 2002; /Ρ0:3 1-49)，使用含有GRPR之細胞膜（Perkin Elmer)及塗有麥胚凝集素（WGA)之PVT珠粒（Amer sham Bio science)來進 124847.doc -157- 200820988 行該檢定。簡言之，將含有GRPR之膜及WGA-PVT珠粒混合於檢定緩衝劑（50 mM Tris/HCl pH 7.2、5 mM MgCl2、1 mM EGTA、完全蛋白酶抑制劑（Roche Diagnostics GmbH)及 0.3% PEI)中以產生約100 pg/ml蛋白質及40 mg/ml PVT-SPA珠粒之最終濃度。將配位體125l-[Tyr4]·鈴蟾肽於檢定緩衝劑中稀释至0·5 nM。將測試化合物溶解於DMSO中以產生1 mM儲備溶液。稍後，將其於檢定緩衝劑中稀釋至8 _ ρΜ-1·5 μΜ。 Η-Υ-Ε之合成··固相肽合成（SPPS)包括將胺基酸殘基逐步添加至與不溶性載體或基質（諸如聚苯乙烯）連接之生長中肽鏈中。首先將肽之C末端殘基以其受N-保護劑（苐基甲氧羰基（FMOC))保護之胺基錨定於市售載體（例如，尺化让醯胺樹脂）°用合適之去保護劑（諸如用於FMOC之哌啶）移除胺基保護基且添加下一胺基酸殘基（以N_受保護形式）以及 φ 偶合劑，諸如二環己基碳化二醯亞胺（DCC)、二異丙基-環己基碳化二酿亞胺（DCCI)、羥基苯并三唑（HOBt)。形成肽鍵後’洗去载體上之試劑。添加（γ)之最後殘基後，與固體載體連接之肽即可準備與RG_Li_Bi_〇H偶合。接著如下進行檢定：首先，將1〇 μ1待測試結合之化合物化液置於白色 384孔板（Optiplate-384，Perkin-Elmer)中。接著’添加20 μ1 grpr/Wga-PVT珠粒混合物及20 μΐ配位體溶液。於室溫下培養90分鐘後，再添加50 μΐ檢定緩衝劑’將該板密封且於室溫下以52〇xg離心10 min。於 124847.doc -158- 200820988

TopComit (Perkin Elmer)中量測信號歷時每孔i min累計時間。藉由非線性回歸，使用GraFit數據分析軟體（Erithacus Software Ltd·)計算ICw。此外，基於測試化合物之IC5〇以及KD及配位體125I-[Tyr4]-鈴蟾肽之濃度來計算Κι,。以四份重複樣品進行實驗。胺基酸縮寫所有天然胺基酸均係由3個字母代碼表示。除非另有説明，否則所有胺基酸均具有L-構型。

Sta-斯達汀

His(3Me)-3-甲基組胺酸

Ava-5-胺基纈胺酸 AOC-8-胺基辛酸 tBuGly-第三丁基甘胺酸

tBuAla-第三丁基丙胺酸 phLeu-P-T^j 白胺酸

Phlle-p-高異白胺酸

Lys(Me)2-s-N，N-二曱基離胺酸 DOA-3,6-二氧雜-8-胺基辛酸 4-Am-5_MeHpA-4-胺基-5-甲基庚酸 4-Am-5-MeHxA-4-胺基-5-甲基己酸 l，4-cis-ACHC-l，4-順-胺基環己烷甲酸 124847.doc -159- 200820988 AHMHxA-(3R，4S)-4-胺基-3-羥基-5-甲基己酸【圖式簡單說明】圖1A、IB、1C展示藉由將反應混合物之等分試樣與F-19冷標準物共注射於分析HPLC上來確證之F-1 8標記之產物的分析圖。圖2A、2B、2C展示藉由將反應混合物之等分試樣與F- 19冷標準物共注射於分析hPlc上來確證之F-18標記之產物的分析圖。

圖3A、3B、3C展示藉由將反應混合物之等分試樣與分析HPLC上來確證之F-18標記之產 19冷標準物共注射於物的分析圖。

124847.doc -160 - 200820988 £ (a?u=2g : H , OH"x) (。1) Ή-νΝ-ν一 A-ve!(ei)(eiK- OOLHOH r> κΜ-δΊώ18·ΟΗε).2Η^ΙΟ-13ΛώΙν-_&1έΙΟ- ~H2-sl*5s-.2H.>?90PMN-FA-isv-&l-«o- ΒΛνώΙν ΝΗΝώΡΗυ-ναΗ^ΑΙΑ—·寸仓 Ηε).2Η->>99ΝΝ·13Λώιν·&1έΙΟ 嘗 ,1 ffiN-31-vdH^i<l4,(^Ie)s!H^o-FAiv-&l-qo- 3丨 άΛν ηΝ 8-ffiu 8-ffiu 03-ffioou-ffion>- 3.>Νίοο」Ηο_ 'SIX I k

Or 3.ODLUvNm^x -0:-- ffiu㈡ S-J H 寸ύιffiuffi εύι 寸ffiu口 3 33 ffi<Νύ 一 κοώ·! Mi OH ιύι rlffliipix 124847.doc -161 - 200820988

ooUHoMnA $ oo-ffiuJ'lAHO-an) avNJ 二 A-vffl--(^x^)is-r o =,e ϋ-όο」ΗΟ

3ri{L

-(όιίι.βριϋίίΗΝ,-'ν-ο.'ωι—ω-ιΟΗ-0:-0: n A nlPQi^ ffiN-良U.毽^4®--s-4集^-ναΗΟ^-1?—-寸古 Νε).2Η^οϋΝΝ-ΡΛΛΪν-&1έ10 ΛΛν ou.ffio寸 Husffl—l 3ffl-l(N-?aII^ ,1 ou-ffiuso£-! ΐί ϊύώπ 124847.doc -162 200820988 00 丨'(ΝΗΟΗ ειΛ LU丨，ζΝινν,,εωι—ωιϋ.? 0; ou-ffiu"3A) (veil) 3.VIN--V一A-Y«--(^x^)is—^ ο η9

LyJNloo— ΗΟ

ωια. αοι WNN气 ί>Η2ω^ι^ ^ ^ I 03-ffiu寸 Ηο3Η·1 sPQ.l(Νύ_<κ 124847.doc -163- 200820988 序列表 <11〇>德商拜耳先靈製藥公司 <120>放射性氟化作用

<130> 53433AWO <140〉 096133834 <141〉2007-09-10 <150> 06076823.1; 06076869.4; 07090043.6; 07090079.0 <151〉2006-10-02; 2006-10-11; 2007-03-12; 2007-04-23 <160> 11

<170> Patentln version 3.1 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一 FEATURE gu2g)^^···⑻ Seq ID 1: Gly ⑸經N-曱基化且Sta介於His (6)與 Seq 2: His (6)經甲基化且Sta介於His (6)與Leu (7)之間； ?eq S、G1y曰(·5)_一曱基化，His (6)經甲基化且Sta介於His (6)與 Leu 之間；、

Seq 4: His (6)經甲基化且sta介於His (6)與Leu⑺之間；吾eq His (6)經曱基化且4-Am，5-MeHpA介於His⑹與Leu⑺之問· 吾eq }7: 4-Am，5_MeHpA介於His (6)#Leu (7)之間； ’ 5eQ (级—一甲基化，His⑹經甲基化且4一紙5-MeHpA介於

His (6)與Leu (7)之間； y ’ 八㈡哉;,(6)經N-甲基化+3個甲基且4-Am, 5-MeHpA介於His (6)與

Seq 51： Seq 82: Seq 90：

Seq 50:化押纏-曱基化且4-Am，5-MeHpA介於His⑹與Leu⑺之問 Gp $5)麵-甲基化且ΑΗΜΗχΑ介於His (6)與Leu (7)之間；司 ps奴經甲基化，且FA4-Am, 5-MeHpA介於His (6)與Leu (7)之ι (6巧甲„¥上’且4-Am，5-Μ—Α介於His⑹與Leu⑺乂 5 feq ?、：气少，上随PA介於His (6)與Leu (7)之間；間巧iKk?1S⑻經甲基化，且4—Am-5一Μ_Α—4一胺基一5一曱基庚酸-介於 His (6)與Leu (7)之間玎、 <223> <400> 1 124847.doc 200820988 gin Trp Ala Val Gly His Leu <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE 7: Gly (5)纏-甲基化，His (6)經甲基化，Sta-Cpa 在His (6)之後， S^、2Uly (5)鍵一曱基化，His ⑹經甲基化且4一Am，5一MeHPA-Cpa在His C6)之後，

SeQ 27: Gly (5)經N-甲基化且FA02010-Cpa在His (6)之後；

Seq 34: Trp (2)為DTrp ’ 4-Am，5-MeHxA_Cpa在His (6)之後；

Seq 35: Gly⑸經N-甲基化，His (6)經曱基化且Sta-Cpa在His (6)之後； Seq 49: His (6)經N-甲基化+3個甲基且4_Am，5-MeHpA-Cpa在His (6)之後； Seq 72: Gly (5)經N-甲基化，且4-Am，5-MeHpA-Cpa在His ⑹之後；

Seq 73: Gly (5)經N-甲基化，且Sta-Cpa在His (6^之後；

Seq 102: Gly⑸經N-曱基化，His (6)經曱基化，且4-Am-5-MeHpA-4-胺基 -5-甲基庚酸-Cpa在His (6)之後； <223> <400> 2

Gin Trp Ala val Gly His 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC.FEATURE <222> (5) ·· (7) Seq 42: His (6)經甲基化且Sta-Cpa在His (6)之後； <223> <400> 3

Gin Trp Ala val dy Ala Hls Ala 1 5 2- 124847.doc 200820988 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC^FEATURE <222> (5) ·· (7) Seq 53: Ala (5)為pAla，His (6)經N-甲基化，Cpa 在Phe (7)之後；

Seq 59: Ala (5)為PAla，His (6)經甲基化，且Tha在Phe (7)之後；

Seq 60: Ala (5)為pAla，His (6)經曱基化，且Nle在Phe (7)之後；

Seq 64: Ala (5)為PAla，His (6)經曱基化，且Cpa在Phe (7)之後； <223>

<400> 4

Gin Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC 一 FEATURE <222> (6) ·, (8) Seq 54: Ala (5)為|iAla，且His (6)經N-曱基化； Seq 55: Ala (5)為pAia，且His (6)為Mis ;

Seq 65: Ala (5)為PAla，且Val (4)經N-曱基化；

Seq 66: Ala (5)為PAla，Phe (7)經N-甲 i化；

Seq 67: Trp (2)為DTrp，且Ala (5)為PAla ;

Seq 68: Ala (3)為DAla ，且Ala (5)為PAla ;

Seq 69·· Val (4)為DVal，且Ala (5)為PAla ;

Seq 70: Ala (5)爲DAla ，且Phe (7)為DPhe ; <223> <400〉 5

Gin Trp Ala val Ala His Phe Leu 1 5

<210> 6 <211〉 8 <212> PRT 124847.doc 200820988 <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一 FEATURE <222> (6) ·. (8) Seq 56: Ala (5)為PAla ’ 且Leu (7)為phLeu ; Seq 71: <22B> <400> 6

Gin Trp Ala val Ala His Leu Leu <210〉 7

<211〉 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<2 21> MISC^FEATURE <222> (6) ·· (8) Seq 57: Ala (5)為pAla’ 且ILe (7)為phlle; <22B> <400> 7

Gin Trp Ala val Ala His lie Leu <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一 FEATURE <222> (6) ·. (8) Seq 58: Ala (5)為pAla ’ 且Leu (7)為Phleu ’ 且Gly (8) 為 1:buGly ; <223> -4- I24847.doc 200820988 <400> 8

Gin Trp Ala Val Ala His Leu Gly 1 5 <2iO> 9 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE <222> (6) .· (8) Seci 61: Ala (5)為PAla，His (6)經N-甲基化’且Gly (8)為 tbuGly i ⑩ <223> <400> 9

Gin Trp Ala Val Ala His Phe Gly 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE <222> (6) ·· (8) Seci 7h Ala (5)為PAla，lie (7)為Phlle，且Gly (8)為tbuGly ; <223> <400> 10

Gin Trp Ala val Ala His lie Gly 1 5

<210> 11 <211> 6 <212> PRT 124847.doc 200820988 <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC 一FEATURE <222> (4) ·· (6) Seq 77: His (5)經甲基化，sta介於His (5)與Leu (6)之間； <223> <400> 11

Gin Trp Ala val His Leu 1 5 <210> 12 <211> 7

<212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE 且 il2/%為細28:阳⑸跡甲基化，4_M，5_MeHpA介於His⑹

Seq 30: Gly⑸經N-甲基化，His (6)經甲基化，Sta介於His (6)與Gly⑺之間，1 Gly (7)為-tbuGly ; S說普：Trp (2)為DTrp ’ 4_Am，5-MeHpA介於His (6)與Gly (7)之間，且Gly (7)為 Seq 43: His (6)經曱基化，Sta介於His (6)與Gly (7)之間，且Gly ⑺為-tbuGly ; <223> <400> 12

Gin Trp Ala val Gly His Gly 1 5 <210> 13 <211> 7

<212> PRT <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC一FEATURE <222> (5) ·· (7) Seq 36: Trp (2)為DTrp，Sta介於His (6)與Ala (7)之門，n

Ala (7)為tbuAla ; 〜间，且 -6- 124847.doc 200820988

Seq 74: Gly (5)經N-曱基化，Sta在His⑹之後，且Ala⑺為tbuAla ; Seq 75: Giy (5)經N-甲基化，4-Am，5-MeHpA在His (6)之後，且Ala (7)為 tbuAla ; <223> <400> 13

Gin Trp Ala Val Gly His Ala 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213>哺乳動物

<221> MISC一FEATURE <222> (5) ·· (6) Seq 52: Ala (5)為pAla，His (6)經N-曱基化，且Tha-Cpa在

His (6)之後； <223> <400> 14

Gin Trp Ala Val Ala His 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT 鲁 <213>哺乳動物 <220>

<221> MISC—FEATURE ·>』7) Seq 62: Ala⑸為佩a，His⑹翻一曱基化，且Tha介於 His⑹與Giy⑺之間，Gly⑺為-tbuGly ; % Aif (¾為陶a，His⑹經曱基化，且Tha介於His (6)與

Gly (7)之間，Gly (7)為-tbuGly ; <223> <400> 15

Gin Trp Ala Val Ala His Glv 1 5 124847.doc

Claims

200820988 十、申請專利範圍： 1· 一種具有化學通式〗之化合物·· R1 -Ζ^^γΐ^—B—-li——X R2 其中

χ表示適於氟化之離去基，其係選自包含氫及0113之群，其中R3表示氫、（VCn烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、雜芳基或芳烷基， R及R2係獨立地選自包含氫、直鏈及分支鏈^^⑺烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群， -B1-係選自包含-[CH2]m-IMCH2]n_A_之群，其中η及m獨立地為〇至5之任何整數， -D-表示一鍵、-S-、-〇-或 ^R4·，其中R4表示氫、❶烷基、芳基、雜芳基或芳烷基， A表示烷基、未經取代或經取代之芳基或雜芳基， Ε-Ζ^Υ1表示選自包含以下基團之群的部分基團：E〇_ C(=〇)·、ENRk(=0)_、EC(=〇)_〇、ec(=〇) nr5_、 ENR5-S〇2·、ES〇2-NR5-、p p <： Ε·〇_、E.(s)p-、E_NR5-、 ENR6C(=0)-NR7-、ENR6一rr—n、w , 7 L卜〇)取…enr6c(=s)-nr7- 、ENR6-C(=S)NR7:、叫 L(-0)〇_、EOC(=0)-〇_、 E0C(=S)-0·、EO-C(=s)〇-， 124847.doc 200820988 其中上文該等鍵，及

式中明確顯示之長單鍵為21與¥1之間的

其中上文該等式中所示之箭頭表示Z1與Y1之間的鍵， R、R及R7獨立地表示氫、直鏈或分支鏈Ci_Cig烷基芳基、雜芳基或芳烷基，

P為1至3之任何整數，且其中E-Z1-為靶向劑基團且£-為生物分子，或 -B _表示Ci-Cw烧基_、未經取代或經取代之_芳基·戈未經取代或經取代之·雜芳基_， -Y2-係選自包含以下基團之群：一鍵、-C(=〇)…_SOr 、-C(=0)-(CH2)d- ' -S(=0)- ^ -C(=0)-C=C- > -C(=〇), [CH2]m-D-[CH2]n·、-S02-[CH2]m-D-[CH2]n-、-〇<(=〇)_ 、-NR10-、-〇-、-(S)P-、-NR12-C(=0)·、-NR12-C(=S)·、-o-c 124847.doc -2- 200820988 (=S)-、-CkCV環烷基-、_烯基… 雜％烷基-、未經取代或經取代之·芳基-、未經取代或嫉 Ί經取代之-雜芳基_、_芳烷基_、-雜芳烷基-、_烷氧基_、 #备A 13 η _方虱基…芳烷氧基- -NR12- nr13-so2- 、-so2-nr13- 、 π ^ _〇-C(=〇)-NRu_、 C(=0)-NR13_、_1^11-1^11-或_〇，11_，其中d為1至6之整數， m及η獨立地為〇至5之任何整數， -D-表示一鍵、_s-、_〇_或，

其中R9表线、Cl·^基、芳基、雜芳基或芳院基， p為1至3之整數， R1。及R12係獨立地選自包含氫、未經取代或經取代之直鍵f分支—鏈Cl_Cl〇㈣、芳基、雜芳基及芳燒基之群且 R表~不虱、未經取代或經取代之直鏈或分支鏈Ci_c^烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，中E Z _為托向劑基團，其中E為生物分子且z2表示選自包含一鍵及間隔基之群的部分基團，其中該間隔基為天心或非天然胺基酸序列或非胺基酸基團，及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 2·如請求項1之化合物，其中 124847.doc 200820988 R1 E——Z-—Y—B12—Si——X I R2 為 R1 E—Z1—Y 屮CH2»2+A 女X IA 其中： X、R1、R2、A、n、m、D及E-ZLy1具有與如請求項1 之式I中相同之意義，且 E-Z1為靶向劑基團且E-為生物分子。 3.如請求項1之化合物，其中 E—Z-—Y—B—Si—X I 12 R2 為

E—Z2_-Y2 —L —X IB 其中 X、E、Z2、Y2、A、n、m及D具有與如請求項1之式I 中相同之意義，且 •L-為 R· I —A— Si I 2 R2 其中R1及R2係獨立地選自包含氫、分支鏈或直鏈CkCm 124847.doc -4- 200820988 烧基、芳基、雜芳基或芳燒基之群， A表示Ci-CiG烷基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基，且 -Y2-為官能基或含有官能基的鏈，該官能基連接_L_ 與-Z2·且係選自包含以下基團之群：一鍵、_C(=〇)·、_s〇2_ 、-CpOHCHOd，、-SO-、_c(=〇)-C 三 C·、-c(=0)- [CH2]m-D-[CH2]n-、-S(V[CH2]m-D-[CH2]n、-〇(：(=〇)- 、-NR10-、-〇-、-(S)p-、·NlUcpo)·、nr12-C(=s)·、ο/ (=S)-、-(VC6 環烷基-、-NR13s〇2-、_s〇2nR13_、〇C(=0)-NR13-、-NR12C(=〇)NR13_、-NH-NH·及-〇-NH_，其中d為1至6之整數， m及η獨立地為〇至5之任何整數，表示一鍵、-S-、_〇-或-NR9-，其中R9表示氫、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基， P為1至3之任何整數， R10及R12係獨立地選自包含氫、未經取代或經取代或分支鏈或直鏈(：1-(：1()烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群，且 R13表示氫、未經取代或經取代之直鏈或分支鏈(：广(：6烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。 4_如請求項1至3中任一項之化合物，其中該離去基，又係選自由氫或OR3組成之群，其中R3為氫、（CVC^o)烷基、Cl_Cl〇烯基或Ci_Ci〇炔基。 5·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為氫、。广匕烷 124847.doc 200820988 基、Ci-C6稀基或CVCVJ^基。 6.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為氫或^{6烷基。 7·如請求項1至3中任一項之化合物，其中化1及反2獨立地為分支鏈C2-C5烷基。 8·如請求項1至3中任一項之化合物，其中ri&r2係選自包含異丙基、第三丁基及異丁基之群。 9·如請求項1至3中任一項之化合物，其中_γΐ，、係選自包含-C(=0)•及-S02-之群。 10·如請求項1至3中任一項之化合物，其中_22_為包含二至一十（20)個胺基酸殘基之胺基酸序列。 11·如請求項1至3中任一項之化合物，其中-2：2_為Arg-Ser、 Arg-Ava、Lys(Me)2j-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-P-ala、 Sei-Ser*、Seir-Thr、Arg-Thr、S_烷基半胱胺酸、磺基丙胺酸、硫烷基半胱胺酸（S_S-烷基）或

C0"其中k及1為0-4。 12·如請求項1至3中任一項之化合物，其中_z2_為選自包含以下基團之群的非胺基酸部分基團： -C(一〇)-(ch2)p-NH-，其中 P為 2至 10之整數，及-C(=0)- (CH2-CH2_〇)q-CH2-CH2-NH-，其中q為0至5之整數， 124847.doc • 6 - 200820988 -NH-環燒基_co_，其中環燒基係選自C5_C8環烧基’更 .佳為c6原子環烷基，及 -NH-雜環烷基-(CH2)v-CO-，其中雜環烷基係選自含有碳原子及丨、2、3或4個氧、氮或硫雜原子之Cs-C8雜環烷基且v為1至4之整數。 13. 如請求項丨至3中任一項之化合物，其中該生物分子£係選自包含肽、肽模擬物、小分子及寡核苷酸之群。 14. 如請求項！至3中任一項之化合物，其中該靶向劑基團_ Ζ〗·Ε為··肽、-nrychi肽、_财,_小分子、_nr，_ (CHA-小分子、_NRi-寡核苷酸或_NR，_(cH2)n_募核苷酸，其中R’係選自包含氫及焼基之群， η為1至6 〇 15. 如請求項丨至3中任一項之化合物，其中該生物分子£為包含4至1〇〇個胺基酸之肽。鲁16·如請求項1至3中任一項之化合物，其中該生物分子£係選自包含以下各物之群：體抑素及其衍生物及相關肽、體抑素受體特異性肽、神經肽γ及其衍生物及相關肽、神經肽Yi及其類似物、鈴蟾肽及其衍生物及相關肽、胃 ’必素、胃泌素釋放肽及其衍生物及相關肽、表皮生長因子（多種起源之EGF)、胰島素生長因子、整合素、ανβ3、ανβ5、aIIb3)、LHRH促效劑及拮抗劑、轉化生長因子，尤其TGF-cx ;血管緊張素；縮膽囊素受體肽、縮膽囊素（CCK)及其類似物；神經降壓素及 124847.doc 200820988 其類似物、促曱狀腺素釋放激素、垂體腺苷酸環化酶活化肽（PACAP)及其相關肽、趨化激素、細胞表面基質金屬蛋白酶之受質及抑制劑、促乳素及其類似物、腫瘤壞死因子、介白素（IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干擾素、腸血管活，性肽（VIP)及其相關肽。 17.如請求項1至3中任一項之化合物，其中該生物分子E為鈴蟾肽、體抑素或神經肽Yi及其類似物。 1 8.如請求項1至3中任一項之化合物，其中該生物分子E包 ® 含具有序列III或IV之鈐蟾肽類似物： ΑΑι-ΑΑ2~ΑΑ3"ΑΑ4~ΑΑ$-ΑΑ5~ΑΑγ-ΑΑ8" Ν X j Τ 2 ( A 型）ΙΙΙ，其中： Τ1=Τ2=Π ^ Τ!=Η » Τ2=ΟΠ ^ Ti=CH3 ^ τ2=οη AAj^Gln > Asn > Phe(4-CO-NH2) AA2=Trp、D-Trp AA3=Ala、Ser、Val AA4=Val、Ser、Thr AA5=Gly、（N-Me)Gly AA6=His、His(3-Me)、（N-Me)His、（N-Me)His(3-Me) AA7=Sta、斯達丁（Statine)類似物及異構體、4· Am，5-MeHpA、4-Am，5-MeHxA及γ-取代之胺基酸 AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、 tBuAla、Met、Nle、iso-Bu_Gly， AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AA5-AA7-AA8-NTiT2(B 型）IV，其中： 124847.doc 200820988 Τ!=Τ2=Η ^ Τι=Η ^ Τ2=ΟΗ ^ T!=CH3 5 τ2=οη AA^Gln、Asn、Phe(4_CO-NH2) AA2=Trp、D-Trp AA3=Ala、Ser、Val AA4=Va卜 Ser、Thr AA5=pAla、如下文所示之β2-胺基酸及β3·胺基酸

-ΗΝ

SC- 其中SC表示見於蛋白型胺基酸及蛋白型胺基酸之同系物中的側鏈， AA6=His、His(3_Me)、（N-Me)His、（N-Me)His(3-Me) AA7=Phe、Tha、Nal， AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、 tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly o 19·如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自：

124847.doc -9- 200820988 Arg-Ava.GIn-Trp-Aia-Vai-Gly-His(3Me).Sta-Leu-NH2

Όα. Arp-Ava-GIn-Trp-AIa-Val-NMeGly-His-Sta-Uu-NHz ’八73-01|>»丁价八丨3-\/3^从8〇丨7-1"1丨5(3咖)-[4"(1^)-胺基-5"(5)-甲基庚酿基】-0口3-制2 20. —種具有化學通式II之化合物： R E-Z——Υ1—B1-—Si· F II 其中B1’2、Y1’2、Z1’2、E、R1及R2具有與式I中相同之意義，F為氟同位素，其中F係選自放射性或非放射性同位素，及其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 21.如請求項20之化合物，其中 R1 II IIA E-Z——Y1^—B-—Si-F 為 E—7} 124847.doc -10- 200820988 為氣同仅素’其中F係選自放射性或非放射性同位素， 1 2 R、R、人、11、111、；0及1：名141具有與上文式1中相同之意義，且 E-Z1-為靶向劑基團，其中E為生物分子。 22.如請求項20之化合物，其中 -Sl· F II 具有以下意義 IIB E--Z2—Y2--L—F 其中 F為敗同位素，其中μ選自放射性或非放射性同位素， R1 •L-為—a—^ Si ， R2 其中R1及R2係獨立地選自包含氫、直鏈或分支鏈 c10烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群且 A表示烷基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基， 3 Y2-為官能基或含有官能基的鍵’該官能基連接七與-z2·且係選自包含以下基團之群的鏈··一鍵、 -(：( = 0)-、_S〇2-、_C( = 0)-(CH2)d-、-S〇_、-c( = 〇)· 124847.doc -11- 200820988 CEC_、_C( = 0)-[CH2]m-D-[CH2]n_、_S02-[CH2]m-D- [CH2]n-、-O-C( = O)_、-NR10-、-O-、-(S)p_、_NRi2-C(=0)-、-NR12-C(=S)-、·〇-(3(=8)_、-CrCj 環烧基-、 -烯基-、-雜環烷基-、未經取代或經取代之芳基_、未經取代或經取代之-雜芳基、-芳烷基-、-雜芳烧基、 -烧氧基-、芳氧基·、·芳烧氧基_、_芳基_、七化13802- 、-S02NR13·、0C( = 0>NR13-、-NR12C( = 〇)NR13-、 NH-NH-及-〇_NH-，其中d為1至6之整數， m及η獨立地為〇至5之任何整數， -D-表示一鍵、-S-、-〇_或 _nr9-，其中R9表示氫、CkCu烷基、芳基 '雜芳基或芳烷基， P為1至3之任何整數， R及R係獨立地選自包含氫、未經取代或經取代或直鏈或分支鏈Ci-C〗。烷基、芳基、雜芳基及芳烷基之群，且 13 R表不氫、經取代或未經取代、直鏈或分支鏈心/⑺ 烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳燒基， E Z -為靶向劑基團，其中E為靶向劑且Z2表示選自包鍵及間隔基之群的部分基團，其中該間隔基為天然或非天然胺基酸序列或非胺基酸基團且 E為生物分子。 124847.doc • 12 _ 200820988 23. 如請求項20至22中任一項之化合物，其中F=18F。 24. 如請求項20至22中任一項之化合物，其係選自： • IIA-c-2: 18F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp- Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2 ' • IIB-c-1: 19F-Si(iPr)2-C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp-Ala Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2、 • IIB-c-2: 19F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp- Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2

[4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]•乙酸、 2- [4-(氟-二異丙基-矽烷基苯基]-乙醇、 4-(氟·二異丙基·矽烷基）-苯甲酸、 [4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-曱醇、 3- [4-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-丙-1-酵、 124847.doc -13- 200820988 3-[4-(l-二異丙基-石夕烷基）-苯基]-丙酸' 3·[3-(氟-二異丙基-矽烷基）-苯基丙醇 3- [3·(氟·二異丙基-石夕烷基）-笨基l·丙酸、 2-[3·(氟-二異丙基-砍烷基）-苯基]_乙醇、 [3-(象-二異丙基-砍烧基）-苯基]-乙酸、 [4-(氟-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸及 4- (氟-二異丁基-矽烷基）-苯甲酸，其中氟意謂18F或19F。 25· —種具有化學通式III之化合物： R1 III FG1-——X R2 其中

R8、_NHR5、 -〇· S02-芳基、〇-C( = 〇)-Hal v FG1-表示- OH、-Hal、-N3、-C02 -N=C = 0、_0=C=N、_S = ON、_N=C = S、 -0-S02-烷基、-S02-Ha卜-S3H、-SH、 -0-C(=S)-Hal、

其中Hal表示自素原子，且 Ο Cl

O 124847.doc -14- 200820988 R8表示氫、c「Cl。燒基、C2_Ci。烯基、芳燒基或

同之意義 III ΙΙΙΑ 且其中X、R、R2及具有與中相 26·如請求項25之化合物，其中 R1 FGJ-B^—S\—-X 為 FGl-fCH2七 D+CH2+a4 - X 其中X、R1、R2、A、D、m及η具有與式认中相同之意義且FG1具有與式III中相同之意義。 27· —種化合物，其係選自： •(二第三丁基-羥基·矽烷基）-乙酸 •[4-(象基-二異丙基-秒烧基）-苯基]-乙酸 • [4_(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙酸 • (4-二異丙基矽烷基-苯基）-乙酸 • (4-二異丙基石夕烧基-苯基）-乙酸2，5 -二侧氧基-η比嘻唆-1-基酯 • [4-(羥基-二異丙基-矽烷基）-苯基]•乙酸2,5-二侧氧基-吡咯啶-1-基酯 • 4-二異丙基矽烷基·苯曱酸 124847.doc -15- 200820988 • 4-(羥基-二異丙基-矽烷基苯甲酸 • 4-二異丙基矽烷基·苯甲酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯 • 4_(羥基-二異丙基-矽烷基）_苯甲酸2,5-二侧氧基-吡咯啶·1-基酯 • 3-(4-—異丙基碎烧基-苯基丙酸 • 3-(4-二異丙基矽烷基-苯基丙酸2,5-二側氧基-吡咯咬-1 -基g旨 • 3-(3-二異丙基石夕烧基-苯基）_丙酸 • 3-(3-二異丙基矽烷基-苯基）_丙酸2,5·二侧氧基-吡咯咬· 1 -基酉旨 • (3 - 一異丙基碎烧基-苯基）-乙酸 • —異丙基石夕烧基·苯基）-乙酸2,5 -二側氧基比洛唆-1 -基酉旨 • (4-二異丁基矽烷基-苯基）_乙酸 • (4_二異丁基矽烷基-苯基乙酸2,5·二侧氧基-吡咯啶· 1-基酉旨 • [4-(羥基-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸2,5_二側氧基_ 吡咯啶-1-基酯 • [4-(羥基-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸 • 4_二異丁基矽烷基-苯甲酸 • 4-(¾基-二異丁基·石夕烧基）_苯曱酸 • 4-二異丁基矽烷基-苯甲酸2,5·二侧氧基-吡咯咬匕 • 4-(羥基-二異丁基_矽烷基苯甲酸2,5-二侧氧基吨各啶_1_基酯 124847.doc -16· 200820988 • 4-[3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）-丙基胺曱醯基丁酸 • 4-[3-(乙氧基-二異丙基-矽烷基）-丙基胺甲醯基]_ 丁酸 2，5 -—侧氧基-°比洛唆-1 _基酉旨 • 5-[一異丁基_(4_苯基-丁氧基）-碎烧基]-戊酸2,5-二侧氧基-吡咯啶-1-基酯 • 5-[(4-聚苯乙烯-曱氧基-苯甲氧基）_二異丁基_矽烷基]_ 戊酸2,5-二侧氧基-吡咯啶·ι·基酯 • 5-(聚苯乙烯-甲氧基-二異丁基_矽烷基）_戊酸2,5-二侧氧基-°比略咬-1 -基酉旨 • 5_(聚笨乙.稀-乙氧基-二異丁基·石夕烷基戊酸2,5_二側氧基-吡咯啶-1-基酯。 28· —種用於產生如請求項1至19中任一項所定義之具有化學通式I之化合物的方法，其中使如請求項25至27中任一項所定義之通式III化合物與通式ιν化合物反應： E-FG2 IV 其中 FG2具有如上文對於FGl所給出之意義，且£具有如請求項1至19中任一項所定義相同之意義。 29· -種用於產生如請求項2〇至24中任一項所定義之具有化學通式η之化合物的方法，其中XAF，其中^氣同位素’該方法包含使具有化學通式】之化合物與氣化劑反應。 30.如請求項29之方法，其中該反應步驟係於㈣或更低之反應溫度下進行。 124847.doc -17 - 200820988 31·如請求項30之方法，其中該反應溫度為5〇°C或更低。 32· —種化合物，其係選自： • [4-([18F]氟-二異丙基·矽烷基）·苯基]-乙酸 • 2-[4-([ F]鼠-二異丙基_梦烧基）_苯基]-乙酵 • 4-([18F]氟-二異丙基_矽烷基）-苯甲酸 • [4-([18F]氟-二異丙基_矽烷基）_苯基]-甲醇 • 3·[4-([ F]氣-二異丙基·碎燒基）-苯基]-丙醇 • 3-[4-(118F]氟-二異丙基-石夕院基）-苯基]-丙酸 • 3· [3-(114]!^•二異丙基-石夕燒基）-苯基]-丙-1-醇 • 3-[3-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-丙酸 • 2-[3-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]•乙醇 • [3-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]•乙酸 • [‘（I：18F]氟-二異丁基-矽烷基）-苯基]-乙酸 • 4-([18F]氟-二異丁基-矽烷基）-苯甲酸 • N-(3-([18F]氟-二甲基矽烷基）丙基）聯苯-4-甲醯胺 • N-(3-([18F]氟-二異丙基矽烷基）丙基）聯苯-4-甲醯胺 • [18F]氟-二異丙基-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙基]_ 苯基}-矽烷 • [18F]氟·二異丙基-{4_[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）·乙基]_ 苯基}-碎烧 • 2-[4-([18F]氟-二異丙基-矽烷基）-苯基]-乙醯基_%1-pAla-Phe-Gly-NH2 • 3-[3-([18F]氟二異丙基-矽烷基）-苯基]•丙基-Val_pAla-Phe-Gly-NH2 124847.doc -18 - 200820988 • 2-[4_([18F]氟-二異丙基-矽烷基）_苯基；μ乙醯基-Ala· Gln-Trp-Gly-His(3-Me)-FA1010-Leu-NH2 • 2-(二第三丁基-[18F]氟矽烷基）乙酸苯甲酯 • 2_(二第三丁基-[18f]氟矽烷基）乙酸苯甲酯、 • 1(二第三丁基氟矽烷基）乙醯基-Val-pAla-Phe_Gly- nh2 • N-苯甲基-2_(4_(二第三丁基[i8Fm矽烷基）苯基）乙醯胺

• N-苯甲基-2-(4-(二第三丁基[^巧氟矽烷基）苯基）乙醯胺 • 2-(4-(二第三丁基[UF]氟矽烷基）苯基)乙醯基-Ala-Gin· 33· 一種組合物，其包含具有化學通式I或II之化合物、或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥。 34. 如請求項33之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。 35. 一種用於成像之套組，其包含預定量之如請求項W :::項之！有化學通式11的經標記之化合物，或其醫 :子/:又之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、鉍、醯胺、溶劑合物及前藥。 36· —種套組，其包含一合 —曰 s i古疋$之如請求項1·19中任一有化予通式1的化合物，或其醫藥學上可接受之I 機酸或有機酸的鹽、水人 Τ接又之… 合物及前藥的小瓶。物、複合物、醋、酿胺、溶劑 37·如請求項1至24中任一、/、有化學通式I或π之化合 124847.doc •19- 200820988 物，或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，其係用作藥劑。 38·如請求項20至24中任一項之具有化學通式π之化合物，或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，其係用作診斷成像劑。 39·如請求項20至24中任一項之具有化學通式π之化合物，或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，其係用作正子發射斷層攝影法（ΡΕΤ)之成像劑。 40· —種如請求項1至24中任一項之具有化學通式之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥的用途，其係用於製造藥劑。 41 · 一種如請求項1至24中任一項之具有化學通式j或π之化合物或其醫藥學上可接受之無機酸或有機酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥的用途，其係用於製造診斷成像劑。 42. 如請求項41之用途，其中該診斷成像劑係用於正子發射斷層攝影法。 43. 如請求項41之用途，其係用於製造診斷成像劑以使用該成像劑在耙位點處使組織成像。 44·如請求項41至43中任一項之用途，其係用於使腫瘤成 124847.doc -20- 200820988 像，使發炎性疾病及/或諸如多發性硬化症或阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)之神經退化性疾病成像，或使諸如實體腫瘤之生長的血管生成相關疾病及類風濕性關節炎成像。

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