TW200819434A - 1-(het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioureas as modulators of the EP2 receptor - Google Patents
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Description
200819434 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為EP2受I#嘴r 々w ^、 2又體凋即劑之(雜)芳基_3·[雜芳 基-六氫口比唆-4-基]-硫脲,复 -、I k方法及其作為藥劑之用 途。 【先前技術】 生物學之過程中的關鍵分 著床、蛻膜(例如胎盤形 長久已知前列腺素係女性生殖 子’该專過程例如排印、受精、 成)及月經之調節0前歹丨丨日念I + 月J到脲素亦在生殖道之病理學變化中 起重要作用,該等變化白姑B 々 义匕括月經過多、痛經、子宮内膜異 钱癌症。料為Α,前列腺素引起此等變化之機制尚未 70王闡月最新^現表明前列腺素、其受體及其信號轉導 途咎係與諸如血官生成、細胞凋亡、增殖之過程及發炎/ 消炎及免疫過程有關。 丽列腺素之效應係藉由其G_蛋白偶合之受體介導、,該等 文體位於細胞表面上。前列腺素E2 (PGE2)受到特別關注, 因為其與功能上不同之受體亞型,亦即ΕΡι、Ep2、Ep3及 EP4受體結合而達成各種細胞效應。前列腺素匕所結合之 口亥等文體目與生育力調節有目之受體介導效應而似乎 又到特別關注。因此,可顯示Ep2基因剔除小鼠(Ep2 _/·), 亦即不再具有PGE2受體亞型EI>2之小鼠的生殖功能受到影 響,且此等動物具有較低,,窩仔數,,(Matsumoto等人, 2001,Biology 〇f Repr〇ducti〇n 64,ι557_1565)。同樣,可 顯不此等EP2基因剔除小鼠(mzaki等人pr〇c Natl Acad Sci 124022.doc 200819434 U· S. A. 1999年 8 月 31 曰;96 (18),10501-10506)展示顯著 減少之卵丘擴展及嚴重低生育力,此證明前列腺素EP2受 體對於此過程之重要性。因此,EP2受體為研製用於調節 女性生育力之藥物的一重要目標。存在PGE2受體之4種亞 * 類展現目標研製選擇性地起作用之化合物的可能性。然 , 而’之前已知幾乎沒有與PGE2受體之EP:亞型結合的選擇 性EP2受體配位體,因為大多數已知化合物亦與其他pge2 受體亞型結合,例如與ep4受體結合。 EP!受體拮抗劑係例如描述於申請案US2〇〇5〇59742 (Jabbour,Medical Research Council)中。主張一種方法, 其中可使用EP:及/或EP4拮抗劑治療月經過多及痛經。揭 示AH6809作為EP2或EP*受體之拮抗劑,而未揭示其他特 定拮抗劑及新穎化合物。 在先洳申請案中,同一小組(EP 1467738)主張EP2或EP4 拮抗劑用於治療病變,諸如子宮癌瘤、肌瘤及子宮内膜異 位。同樣地,未揭示新穎化合物。 . 在申睛案 WOO3/01 6254 中,Ono Pharmaceutical 主張製造 ,尤其作為PGE2受體拮抗劑之經芳基或雜環取代之苯甲酸或 飽和羧酸衍生物。主張所揭示之化合物用於治療許多疾 病’其中亦有過敏性疾病、阿茲海默氏病(Alzheimers disease)、疼痛、流產、月經問題、月經過多及痛經、子 呂内膜異位、骨病、局部缺血及其類似疾病。然而,所述 化合物之特徵為對於EP;受體尤其高之親和力。在另一申 明案(WO04/032964)中,描述新穎化合物,其之特徵同樣 124022.doc 200819434 為對於EP3受體尤其高之親和力,其亦在作為EP2拮抗劑用 於治療及預防過敏性疾病方面得到應用。 在公司 Firma Merck Frosst (Canada)之申請案 W004/39807中,揭示吡哆吡呻及吡哆吲哚嗪之製造。然 而,此等化合物之特徵為與PGD2受體良好結合;此受體 為前列腺素受體之另一亞型。
SmithKline Beecham Corporation在申請案 US2004102508 中揭示作為EP4受體配位體之萘衍生物。所主張之化合物 在治療或預防疼痛、過敏性反應及神經退化性疾病方面得 到應用。 在申請案WO03/103604(應用研究系統)中主張EP4拮抗劑 (γ-内醯胺)。化合物與EP4結合比與EP2受體結合好約60倍 且尤其主張用於治療早產、痛經、哮喘、不孕症或生育力 病症。在申請案WO03/053923(經取代之吡咯啶)或 W003/035064(經取代之吡唑烷酮)中,同一公司主張用於 治療與前列腺素相關聯之疾病(例如不孕症、高血壓及骨 質疏鬆症)之化合物。該等化合物與EP4及EP2受體亞型結 合。在申請案WO03/037433中,主張作為EP2受體拮抗 劑,尤其用於治療高眼壓之ω-環烷基、17雜芳基-前列腺 素衍生物。 在申請案 W003/064391 (Pfizer Products)中,描述[3-[[N-(4-第三丁基苯基)(吼啶-3-基磺醯基)胺基]甲基]乙酸之 代謝物,其抑制[3H]-前列腺素E2與EP2受體之結合。揭示 此等代謝物用於治療骨質疏鬆症之用途。 124022.doc 200819434 在申請案US2005124577中,Tani等人主張用於治療免疫 疾病、過敏性疾病、早產、流產及其類似疾病之8-氮雜前 列腺素衍生物。該等化合物與EP2及EP4受體結合。 在歐洲專利EP 1306087中,描述EP2受體促效劑,其在 治療勃起功能障礙方面得到應用。在歐洲專利EP 860430 中描述相同結構類型且主張其用於製造供治療免疫疾病、 哮喘及流產之藥物之用途。申請案WO04/32965描述用於 治療及預防由因局部缺血而器官衰竭所引起之疾病的EP2 受體促效劑。在W004/009117中,描述用於治療由子宮收 縮引起之疾病(例如月經問題)的EP2及EP4受體促效劑。 在申請案WO03/74483及W003/09872中,描述同樣與EP2 及EP4受體結合之促效劑(Ono Pharmaceuticals)。 經常描述EP2及EP4受體之促效劑與治療骨質疏鬆症 (W099/19300 、 US2003/0166631 、 W003/77910 、 WO03/45371、WO03/74483 及W003/09872)及治療青光眼 (WO04/37813、WO04/37786、WO04/19938、W003/103772、 W003/103664、US6747037、US6410591、W003/40123、 WO03/47513、WO03/47417)有關。 在專利申請案WO04/12656中,主張EP2受體促效劑與炎 症有關。 在專利申請案WO03/77919中,主張EP4受體促效劑用於 生育力治療。 然而,迄今為止,已知尚無調節最終負責著床及蜆膜且 因此有助於促進或抑制生育力之過程的選擇性ep2受體促 124022.doc 200819434 效劑及拮抗劑。 此導致為研製新穎藥物提供選擇性地與Ep2受體結合之 穩定及有效化合物的目標。 【發明内容】 令人驚訝地,現已發現通式j化合物
⑴ 其中 X,Y,Z彼此獨立地意謂氮殘基或碳殘基_C_R8,其中R8可 為氫或烷基殘基, 其條件為基團X、γ及Z中之至少一者,但至 夕2者為氣殘基,
Rl 意謂%12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其可未經 取代或視情況經單取代至三取代, R2-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR6、〇C(〇)r6、s(〇)nR6(其中 n=〇、1 或 2)、S02NHR6、S02NHC(0)R6、nr6r7、 124022.doc 10- 200819434 nHC(0)r6、ch2Nr6r7、CH2NHC⑼R6、 c(OH)R6R7、c(〇)R6、C〇2R6 或 0(0)]^6]17基 團, _ CrC6烷基,其可未經取代或視情況經取代, _ C3-C1G環烷基環,其可未經取代或視情況經取 代, C2_C0烯基或炔基,其可未經取代或視情 況經取代, _ 5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其可未經 取代或視情況經取代, R6, R7意謂氫、cvc6院基、C3_Ci。環烧基環、5_12員單環 或雙%芳基或雜芳基環,其中該烷基、環烷基及 (雜)芳基可未經取代或視情況經取代,或 R6, R7 —起形成3-8員環, 及其異構體及鹽及其環糊精籠形物, 可克服已知缺點且達成對於EP2受體之較好選擇性 且因此達成較好功效及較長作用時間。 在R8至rig下規定之飽和、非支鏈^/*烷基取代基為(例 如)甲基、乙基、正丙基或正丁基,且支鏈c3-C4烷基為異 丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基。 烧基可視情況經例如氟、氣或溴之函素原子單取代至多 取代。 在r2-r7下規定之飽和、非支鏈(:1_0:6烷基取代基為(例 如)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基,且 124022.doc -11 - 200819434 支鍵CrC6烧基為異丙基、異丁美、第二丁基、弟三丁 基、異戊基、新戊基、2-曱基戊基、2,2_二甲基丁基-或 2,3-二甲基丁基。 烷基可視情況經i素原子(例如氟、氯或溴)及經氰基、 羥基、胺基或羧基單取代至五取代。 R2-R5中之CVC6烯基取代基及/或化9』1〇中之CVC4烯基取 代基各為直鏈或支鏈,其中例如意謂下列殘基: 乙細基、稀丙基、高稀丙基、(五)_丁 -2-稀基、(Z)-丁 -2-烯基、戊-4-烯基、(五稀基、(z)-戊_3-烯基、(£)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、2-甲基乙烯基、3-甲基丁-3-烯 基、2-甲基丁 _3_烯基、(五)_2_甲基丁 烯基、(Z)-2_甲基 丁 -2-烯基、2-乙基丙-2-烯基、己-5_烯基、(五)-己-4-烯 基、(Z)-己-4-烯基、(幻-己_3-烯基、⑺-己小烯基、 己-2-烯基、(2>己-2-烯基、1-甲基戊_4_烯基、(五)-1-甲基 戊-3-烯基、甲基戊_3_烯基、卜乙基丁 _3-烯基、(五卜 1-甲基戊-2-烯基及(ζ)-1_甲基戊烯基。 烯基可視情況經_素原子(例如氟、氯或溴)及經氰基或 羧基單取代至三取代。 R2-R5中之CVC6炔基取代基及R9_Rl〇中之€2<4炔基取代 基各為直鏈或支鏈,其中例如意謂下列殘基:乙炔基、 丙-1-炔-1-基、丁 _丨·炔_丨·基或丁 _2_炔基。 炔基可視情況經幽素原子(例如氟、氯或溴)及經氰基或 羧基單取代。 鹵素係理解為意謂下列各者:氟、氯、溴或碘。 124022.doc -12- 200819434 在R -R7中規定之C3_Ci〇環烷基取代基及在r9_r10中規定 之Cs-C6環烷基取代基意謂環烷基環,諸如環丙基、環丁 基、壞戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基或十氫 萘基。 環烷基可視情況經_素原子(氟、氯或溴)及經氰基、羥 基、胺基或羧基單取代至二取代。 可視情況經單取代或三取代、在R1至R7中規定之5-12員 單%或雙%芳基或雜芳基殘基係理解為意謂5 _丨2員環系 、、先,其在ί衣中可含有一或多個類似或不同雜原子(諸如 虱、氮或硫)以替代碳,可為單環或雙環且另外可各經苯 并縮合且經由一可能鍵聯位點連接於結構。 舉例而言,作為5_12員單環或雙環芳基殘基,可列舉下 列基團· %戊二烯基、苯基、托品基(tropyl)、環辛二烯 基、茚基、萘基、奠基或聯苯。 5 1 2員單環或雙環雜芳基可為經由一可取代位置鍵聯之 ϋ比啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、酞畊基、喹唑啉 ^ 土若琳基、啐啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1,3_ 苯并間一氧雜戊烯基、苯并咪唑基、2,1,3-苯并噻二唑 、口弓j 口平 土 ^ 土、σ夫喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑 土 比各基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基 或咪唾基。 #可視h况經單取代或三取代、在R9至R1G中規定之5-6員 方基或雜方基殘基係理解為意謂5-6員環系統,其在環中 A ^個類似或不同雜原子(諸如氧、氮或硫)以替 124022.doc -13- 200819434 代石反且故由一可能鍵聯位點與結構鍵結。 可列舉下 舉例而言,作為5-6員單環或雙環芳基殘基, 列基團:環戊二烯基或苯基。 5-6貝雜芳基可為經由一可取代位置鍵聯之吡啶基、嘧 啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑&、噻唑基、: 略基、ϋ比唾基、ϋ比嗪基、噠嗪基或咪唑基。 、可由R6及R7或R9及R1。之閉環形成的3_8員環可為環烷基 或含氮雜環。作為3_8M環烧基環之實例,可列舉例如; 列基團:環丙基、環丁基、環戊基、f己基、環庚基或環 作為3 8員、含氮雜環之實例,可列舉例如下列基團: 氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫咄啶基、六氫吡 嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基或π,4]_二氮雜環庚烷基。 本發明之化合物之游離醇亦可以酯形式存在且因此為通 式I之生理學化合物的前藥,其在身體中代謝為通式τ化合 物0 合適之化合物例如於Hans Bundgaard(編),Design 〇f Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985 中列出。 若存在酸官能,則有機鹼及無機鹼之生理學相容性鹽為 合適之鹽,例如具有良妤溶解度之驗金屬及驗土金屬鹽及 N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基葡糖胺、離胺酸、 1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-經基 甲基胺基甲烧、胺基丙二醉、Sovak驗及1-胺基_2,3,4 -丁三 醇0 124022.doc -14- 200819434 若存在鹼性官能,則以無機酸形式,尤其氫氣酸、氫溴 酸、硫酸、磷酸或硝酸;以羧酸形式,尤其乙酸、丙酸、 己酸、辛酸、癸酸、油酸、硬脂酸、順丁烯二酸、反丁烯 二酸、丁二酸、苯甲酸、抗壞血酸、草酸、水楊酸、酒石 酸'檸檬酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、 麩胺酸及天冬胺酸;及以磺酸形式,尤其甲烷磺酸、乙烷 石黃酸、甲苯績酸、苯磺酸及萘績酸為藉由熟習此項技術者 已知之方法形成本發明之通式I化合物之生理學相容性鹽 的可能性。 較佳為通式1化合物,其中 x 意謂氮殘基, γ,z 意謂碳殘基-C-R8, r8 意謂氫或心·^烷基殘基, R 意謂5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其可未經 取代且視情況經單取代至三取代, R R 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR6、0C(0)r6、s(〇)nR6(其中 n=〇、i 或 2)、S02NHR6、s〇2NHC(〇)R6、NR6R7、 NHC(〇)R、CH2NR6R7、CH2NHC(〇)R6、 C(0H)R R Λ C(〇)R6 , C〇2R6 ^ C(〇)NR6R7^ 團,
Ci-C6烷基’其未經取代或可視情況經取代, 10衣烧基% ’其未經取代或可視情況經取 124022.doc 200819434 -CrC6稀基或CrC6炔基’其未經取代或可視情 況經取代, -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經取 代或可視情況經取代, R 5 R 思謂氫、CrCs烧基、C3-Ci〇環燒基環或5-12員單環 或雙環芳基或雜芳基環,其中該烷基、環烷基及 (雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 r6’ r7 —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 ¥及2意謂氮殘基, X 意謂碳殘基-C-R8, g R 意謂氫或匕-匕烷基殘基,
Rl意謂5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經取 代或可視情況經單取代至三取代, r2_r5彼此獨立地意謂氫、鹵素 '氰基, -或 OR6、0C(0)r6、s(0)nR6(其中 n=〇、^戈 2)、S02NHR6、S02NHC(0)r6、nr6r7、 nhc(0)r6、CH2Nr6r7、CH2Nhc(〇)r6、 c(oh)r6r7、c(〇)R6、⑶2R6 或 C(0)NRV 基 團,
Ci-C6烷基,其未經取代或可視情況經取代,
CrCio環烷基環’其未經取代或可視情況經取 代, C2-C6烯基或c2-c6炔基 其未經取代或可視情 124022.doc -16- 200819434 況經取代, 5 12貝早%或雙環芳基或雜芳基環,其未經取 代或可视情況經取代, R6, R7 意謂氮、餘其、γ» 基 C^CU)環烷基環、5-12員單環 或雙環芳基或雜芳美擇 ^^ 方基衣,其中該烷基、環烷基及 R6, R7 (雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 一起形成3 _ 8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Z 各意謂氮殘基, Y 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫或娱:基殘基, R1 意謂5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經取 代且可視情況經單取代至三取代, r2-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=〇、i 或 2)、S02NHR6、S02NHC(0)R6、NR6R7、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、 團, -C1 - C6烧基’其未經取代或可視情況經取代, • C3-C1G環烧基環’其未經取代或可視情況經取 代, -C2_C0烯基或C2_C6炔基,其未經取代或可視•产 況經取代, 124022.doc •17- 200819434 -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經取 代或可視情況經取代, 11,11思°月氫、(:1-(:6焼基、〇3-(:10環烷基環、5-12員單環 或又%芳基或雜芳基環,其中該烷基、環烷基及 6 7 (雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 R6, R7 —起形成3_8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Y各意謂碳殘基-C-R8, z 意謂氮殘基, R 意謂氫或烷基殘基, R 4明5-12員或單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代或可視情況經單取代至三取代, r2_r5彼此獨立地意謂氫、i素、氰基, -或 OR6、0C(0)R6、S(〇)nR6(其中 n=〇、1 或 2)、S02NHR6、S02NHC(0)R6、NR6R7、 NHC(〇)R6 > CH2NR6R7 , CH2NHC(〇)R6 ^ c(oh)r6r7、c(〇)r6、C02R6 或 c(〇)NR6R7 基 團, -Ci-C6烷基,其未經取代或可視情況經取代, -c3-ClQ環烧基環,#未經取代或可n兄經取 代, K6烯基或c2.c6炔基,其未經取代或可視情 況經取代, -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經取 124022.doc -18· 200819434 代或可視情況經取代, r6, R7 意謂氫、Γ # 垸基、CVCio環烷基環、5-12員單澤 或雙環芳基或雜# I ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 土义雜方基ί哀,其中該烷基、環烷基及 6 7 (雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 R,R7 —起形成3_8員環。 同樣較佳為通式1化合物,其中 x 意謂氮殘基, Υ,z 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫,
Rl 2謂未經取代之5·12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -CrC4烷基,其未經取代且可視情況經取代, •OR6、-0C(0)r6、_s(〇)nR6(其中 n = 〇、i9、 -S02NHR6、-S02NHC(0)R6、NR6R7、-NHC(〇) R6、-CN、-C02-R6、-C(0)_N_R6R7、_c(〇)R6a -C(OH)R6R7, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於)··)為萘基、喹琳基、異喹琳基、狄p井 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,^-苯并噻二唑基、 本基、批。疋基、部σ疋基、σ夫σ南基、σ塞吩基、喔嗤 基、異噁嗅基、嗟唑基、吡咯基、吡唑基、味唑 124022.doc -19- 200819434 基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基' 四唑基、吲哚 基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R2 意謂氫, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 OR6、〇C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=〇、1 或 2)、 S02NHR6、so2nhc(o)r6、NR6R7、NHC(〇)R6、 CH2NR6R7 、CH2NHC(0)R6 、C(OH)R6R7 、 C(0)R6、C02R6或 c(o)nr6r7基團,
CrC6烷基,其視情況未經取代或經取代, C3 - C i 〇 %烧基% ’其視情況未經取代或經取代,
CrC6烯基或C^C:6炔基,其視情況經取代或未經取 代, 5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其視情況經單 取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: -鹵素, --CrC4烷基,其未經取代且可視情況經取 代, —— OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=〇、i 或 2)、_so2nhr9、_so2nhc(o)r9、NR9Rl0、 -NHC(0)R9、-CN、_C〇2-R9、_c(〇) R9R10、-C(0)R9 或 π(ΟΗ)κ9κ1〇, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 124022.doc -20- 200819434 (仁不限於)·)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、4啉基、苯并噻吩基、 1,3-本并間二氧雜戊烯基、苯并噻二唑基、 本基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基比嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲哚 基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R6, R7 思明氫、未經取代或可視情況至多經五鹵化之 c6烷基, 烧基殘基, 5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其視情況經單 取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團·· -鹵素, -氰基, _ R9、_〇R9、-〇C(0)R9、-S(〇)nR9(其中 n=0、 1 或 2)、-S02NHR9、nr9r1〇、_nhc(〇)r9、 -C02-R9或-C(〇)-N-R9R10, 其中該5 · 12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、啥琳基、異哇淋基、Μ 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、H3·苯并噻二唑^ 苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁。 基、異嗔峻基、嗟唾基、料基、吼唾基、= 124022.doc -21 - 200819434 基、11比口秦基、口達口秦美 — 思奈& 二唾基、四嗅基、%啤 6 7基苯并呋喃基或苯并咪唑基,或 R6, R7 —起形成3·8員環, R,R彼此獨立地意謂氫, C1-C4烷基,其未經取代或可視情況至多麵 五氟化, • CyC4烯基,其未經取代或可視情況至多麵 二氟化, _ CrC4炔基,其未經取代或可視情況經
化, I -〇3-(:6環烷基, -5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如(但不限 於):)為苯基、。比啶基、嘧啶基、呋喃基、 噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、。 咯基、咐唑基、咪唑基、σ比嗪基、噠嗪 基、三唑基或四唑基環,其未經取代或^ 至多經氟、氯或三氟甲基二取代,或 Ρ 9 -D 10 , 5 Κ 一起形成3-8員環。 同樣較佳為通化合物,其中 ¥及2意謂氮殘基, χ 意謂碳殘基-C-R8, 思謂氯或甲基, R 為5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其視情況經 單取代至三取代, 124022.doc -22- 200819434 其中取代基可選自以下基團: -鹵素, --c^c:4烷基,其未經取代且可視情況經取代, _ -OR6、-OC(〇)R6、-S(0)nR6(其中㈣、工或 2)、-S02NHR6、-S02NHC(0)R6、nr6r7、 -NHC(0)R6 CN、-C02-R6、 -C(〇)-N-R6R7、 -C(0)R6或-C(〇H)R6R7, 其中該5_12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞味 基、喹唑啉基、喹喏啉基、4啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,3_苯并噻二唑基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異嚼吐基、嗟嗤基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲哚 基、苯并吱喃基或苯并味嗤基, R2 意謂氫, R3_R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=0、1 或 2)、S02NHR6、S02NHC(0)R6、NR6R7、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、c〇2R6 或 C(0)NR6R7 基 團, C!-C6烷基,其未經取代或可視情況經取代, C3-C1G環烧基環’其未經取代或可視情況經取 124022.doc -23- 200819434 代, -C2_C6稀基或C2_C6炔基’其未經取代或可視十青 況經取代, -未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其可視情況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團·· 鹵素, -Ci-C4烷基,其未經取代且可視情況經取代, -OR 、-OC(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=〇、1 或 2)、-S02NHR9、-S02NHC(0)R9、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、_C(〇^N_ R9R10、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、4啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,弘苯并噻二唑基、 苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基…比嗪基、噠嗪基、三唑基、四σ坐基“引哚 基、苯并呋喃基或笨并咪唑基, R6, R7 ^胃氫 ' 可視情況至多經五“之未經取代之 C6烷基, 烧基殘基, 環芳基或雜芳基環,其 未經取代之5-12員單環或雙 124022.doc -24- 200819434 可視情況經單取代或多取代’其中取代基可選自 以下基團: -鹵素, -氰基’ -R9、-OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=0、 1 或 2)、-S02NHR9、NR9R10、-NHC(0)R9、 -C02-R9或-C(0)-N-R9R10, 其中該5_ 12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞啡 基、喧嗤淋基、喹喏琳基、碎琳基、苯并噻吩基、 1,3 -苯并間二氧雜戊稀基、2,1,3 -苯并σ塞二峻基、 苯基、啦咬基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁吐 基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、ϋ比嗓基、健嗓基、三。圭基、四。坐基、σ引口朵 基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫, β CrC4烧基,其未經取代或可視情況至多經 五氟化, crC4烯基,其未經取代或可視情況至多經 二氟化, crC4炔基,其未經取代或可視情況經單氟 化, 1<6環烷基, 124022.doc -25- 200819434 5 6員芳基或雜芳基環,其可(例如(但不限 於)·)為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、 塞力基、噪°坐基、異噁吐基、嗟唾基、。比 各基°比唾基、咪唑基、。比嗓基、噠嗓 基一。坐基或四唑基環,其未經取代或可 至多經氟、氯或三氟甲基二取代,或 R9, R1() —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及z 各意謂氮殘基, Y R8 R1 意謂碳殘基-C-R8, 意謂氫, 意謂未經取代之5 12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:齒素, -Ci-C4烷基,其未經取代且可視情況經取代, 〇R6、-〇c(〇)R6、_s(0)nR6(wn=〇、M2)、
-so2nhr6、_s〇2NHC(〇)r6、nr6r7、NHC (O)R6 > -CN ^ -C02-R6 . -C(0)-N-RV ^ -C(0)R6 或-C(OH)R6R7, 其中該5·12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於)Μ為萘基、喹琳基、異嗜琳基、酞喷 基、喹哇《、料琳基、4琳基、笨并嘆吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基 苯基、吨啶基、嘧啶基、 、2,1,3-苯并噻二唑基、 呋喃基、°塞吩基、噁嗅 124022.doc • 26 - 200819434 基 '異°惡σ坐基、嗟嗤基、u比τι各基、吼σ坐基、味唾 基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲哚 基、苯并吱味基或苯并0米唆基, R 意謂氮, R3-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n = 〇、1或2)、 S02NHR6、S02NHC(0)r6、NR6R7、NHC(O) R6 ^ CH2NR6R7 . CH2NHC(0)R6 λ C(OH) R6r7、c(o)r6、co2r6或 c(o)nr6r7基團, -未經取代之CrCs烷基,其可經取代, -未經取代之C3-C1G環烧基環,其可視情況經取 代, -未經取代之CyC:6烯基或CyC;6炔基,其可視情 況經取代, -未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其可視情況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團:鹵素、未經取 代且可視情況經取代之-Cl_C4烷基, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n = 0、1或 2) - -S02NHR9 ^ -S02NHC(〇)R9 λ NR9R10 λ -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、_C(0)-N礅9r1〇 、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 124022.doc •27- 200819434 (但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喧嗤啉基、喹喏啉基、4啉基、苯并噻吩基、 13-苯并間二氧雜戊烯基、2,1,3-苯并噻二唑基、 笨基、σ比啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異11 惡嗤基、嗟。坐基、。比洛基、吼ϋ坐基、味嗤 基、ϋ比嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲哚 基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R6, R7 意謂氫、未經取代或可視情況至多經五_化之Cl_ 匸6烧基, 未經取代之c3-c8環烷基殘基, 未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其 可視情況經單取代或多取代,其中取代基可選自 以下基團: -鹵素, _氰基, -R9、-OR9、-0C(0)R9、·δ(〇)ηΚ9(其中 F0、1 或 2)、-S02NHR9、NR9R10、-NHC(0)R9、 -C〇2-R94_C(〇)-N-R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、啥琳基、異喧琳基、酖畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,ι,3-苯并噻二唑基、 苯基、吼咬基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑 124022.doc -28- 200819434 基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、叫丨口朵 基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,或 R6, R7 —起形成3_8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氳, -未經取代之Ci_C4烷基,其可視情況至多經 五氟化, -未經取代之CyC4烯基,其可視情況至多經 二敵*化, -未經取代之CyC4炔基,其可視情況經單氟 化, -未經取代之C3_C6環烷基, -未經取代之5_6員芳基或雜芳基環,其可(例 如(但不限於):)為苯基、吼啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、吡咯基、°比唑基、咪唑基、 匕秦基噠嗪基、三嗤基或四嗤基環,其 可視情況至多經氟、氯或三氟甲基二取 代,或 R9, R1G —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Y各意謂碳殘基-C-R8, z 意謂氮殘基, R8 意謂氫或甲基, R 意謂未經取代之5-12員單Jf赤雔γ Μ A 4、 ^貝早%或雙裱芳基或雜芳基 124022.doc •29· 200819434 環’其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團··齒素、未經取代 或可視情況經取代之-Ci-C4烷基, -OR6、-OC(〇)R6、_s(〇)nR6(其中 n=〇、“戈幻、 _so2nhr6、s〇2NHC(〇)R6、nr6r7、nhc (〇)R6、-CN、-C〇2_R6、_c(〇)_N r6r7、c⑴)r6 或-C(OH)R6R7, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、—苯并噻二唑基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁嗤基、嗟唑基、吼洛基、σ比唑基、咪唑 基、σ比嗪基、噠嗓基、三σ坐基、四σ坐基、σ引口朵 基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R2 意謂氫, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6、OC(〇)R6、S(0)nR6(其中 n = 〇、1 或 2)、 so2nhr、so2nhc(o)r6、nr6r7、nhc(o) R CH2NR6R7 ' CH2NHC(〇)R6 > C(OH) R6R7、c(o)R6、co2r6或 C(〇)NR6R7基團, -未經取代之Ci-C:6烷基,其可視情況經取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環,其可視情況經取 124022.doc -30- 未經取代之C2 - C6細基或c2 - C6炔基,其可視产 況經取代, -未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團:商素或未經取 代或可視情況經取代之-Cl_C4烷基, -OR9、-0C(0)R9、_S(〇)nR9(其中 n = 〇、丄或 2)、-S02NHR9、-S02NHC(0)R9、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、_c〇2_R9、_c(〇)_N- R9R10、-C(0)R9或-c(OH)R9R10, 其中该5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可 (例如(但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉 基、酞畊基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、 苯并售吩基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、 2,1,3·苯并噻二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、 塞。坐基、Π比略基、σ比嗤基、味σ坐基、τι比嗓 基、建嗓基、三ϋ坐基、四唾基、吲哚基、苯 并咬喃基或苯并味ϋ坐基, 意謂氫、未經取代或可視情況至多經五鹵化之Ci-C6院基, 未經取代之C3-C8環烷基殘基, 未經取代之5_12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其 200819434 可視情況經單取代或多取代,其中取代基可選自 以下基團: 鹵素, 氰基, R9,_〇R9,_0C(0)R9,其中 n = 〇、1或2之 -S(0)nR9,_S02NHR9,_S02NHC(0)R9,NR9R10, -NHC(0)R9,-C02-R9或-C(0)-N-R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可(例如 (但不限於):)為萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、4啉基、苯并噻吩基、 1,3-苯并間二氧雜戊烯基、^,弘苯并噻二唑基、 苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、吼嗪基、 吲哚 α達嗪基、三唆基、四ϋ坐基、 基、本并吱喃基或苯并咪σ坐基,或 R,R —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫, 未經取代之CrC4烷基, 化, m ^ η γλ _ ..
其可(例如(@ 其可視情況至多經五氣 124022.doc _ 32 - 200819434 不限於)··)為苯基、叱啶基、嘧啶基、咬喃果、嗟 吩基、嗯嗤基、異tr惡ϋ坐基、嗟嗤基、η比略美、口比 唑基、咪唑基、η比嗪基、璉嗪基、三唑基或四唾 基環,其可視情況至多經氟、氣或三就曱基二取 代’或 一起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X 思謂氣殘基, Υ,Ζ 意謂碳殘基-C-R8, r8 意謂氫,
Rl :謂未經取代之5-6員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:齒夸 斤、、未經取代 或可視情況經取代之烷基, -OR6、-0C(0)R6、_S(0)nR6(其中 n=:〇、、 -so2nhr6、-S〇2NHC(0)r6 nr6r、 -NHC(〇)R^ -CN> -C02-R^ ,C(〇) N r6r?^ -C(0)R6或-C(OH)R6R7, 其中該5·6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於).) 為苯基、吡咬基,基、咬喃基、噻吩基 '。亞 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯&、吡唑基、; R2 R3-Rf 唑基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, 意謂氫殘基, 彼此獨立地意謂氳、鹵素、氰基, 124022.doc -33 - 200819434 OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=0、1 或 2)、 S02NHR6 、 S02NHC(0)R6 、 NR6R7 、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、C02R6 或 C(0)NR6R7-基 團, -未經取代之CrCG烷基,其可視情況經取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環,其可視情況經取 代, -未經取代之c2-c6烯基或c2-c6炔基,其可視情 況經取代, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團·· 鹵素, 烷基,其未經取代且亦可視情況經鹵 化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=0、1或 2)、-S02NHR9、·802ΝΗ(:(0)Ι19、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、-CO2-R9、-C(0)-N-R9R10、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限 於):)為苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻 吩基、°惡σ坐基、異°惡σ坐基、嘆σ坐基、σ比口各 124022.doc 34- 200819434 基、α比唑基、咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三 唑基或四唑基, R6, R7意謂氫, 未經取代之CrC6燒基,其可視情況至多經五鹵 化, 未經取代之c3_c8環烷基殘基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經 單取代或多取代,其中取代基可選自以下基團: 鹵素、氰基、-R9、-OR9、-〇C(〇)R9 …s(〇)nR9 (其中 n = 0、1 或 2)、-S02NHR9、NR9Rio、_NHC (O)R9、-C02-R9或-C(0)-N-R9R10, 其十δ亥5 - 6貝方基或雜方基壞可(例如(但不限於):) 為苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、嚼 嗤基、異°惡唾基、嗟唾基、σ比略基、吼σ坐基、味 唑基、他嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 R6,R7 —起形成3·8員環, R,R彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氣化之C1-C4烧基, 未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經三氟 化, 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之匚3-〇6環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如(但 不限於):)為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻 124022.doc -35- 200819434 、吡咯基、吡 三唑基或四唑 三氟甲基二取 吩基、噁唾基、異嚼嗤基、嗟σ坐基 嗤基、咪唑基、吨嗪基、噠嗪基、 基環,其可視情況至多經氟、氯或 代,或 R,R —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 y及z 意謂氮殘基, X 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫,
Rl意謂芳基或雜芳基環,其視情況經單取代至 三取代, 其中取代基可選自以下基團:齒素、未經取代 或可視情況經取代之-Ci-C*烷基, -〇R6、-〇C(〇)R6、_S(0)nR6e+n=〇、ut2)、_s〇2 NHR6、-S02NHC(0)R6、NR6R7、_nhc(〇)r6、 -CN、-C〇2-R6、_c(〇)_n_r6r7、c⑼…或 C(OH)R6R7, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、嚼 唾基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、味 嗤基、咐*嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R2 意謂氫殘基, R3-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 124022.doc -36· 200819434 _ OR6、〇c(o)r6、s(o)nR6(其中 n=0、is。)、 S02NHR6 > S〇2NHC(0)R6 > NR6R7 > NHC(O) R6、CH2NR6R7、CH2NHC(〇)R6、c(〇H)R6 R7、C(0)R6、C〇2R6 或 C(0)NR6R7基團, -未經取代之Ci-C6烧基,其可視情況經取代, -未經取代之C 3 - C 1 〇 %►烧基壞’其可視情況經取 代, -未經取代之C2 _ C6缚基或C2 - C6快基,其可視情 況經取代, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -C^C:4烧基,其未經取代且亦可視情況經齒 化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=〇、i 或 2)、_S02NHR9、_S02NHC(0)R9、NR9Ri〇、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、_c(〇) & R9R10、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限 於):)為苯基、ϋ比啶基、嘧啶基、呋喃基、嗟 吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吨洛 基、吼唑基、咪唑基、Π比嗪基、噠嗪基-、二 口坐基或四ϋ圭基, 124022.doc -37- 200819434 R6, R7意謂氫, 未經取代之CrC6烧基,其可視情況至多經五鹵 化, 未經取代之〇3-〇8壞烧基殘基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經 單取代或多取代,其中取代基可選自以下基團: 自素、氰基、_R9、领9、_〇c(())r9、_s(〇)nR9 (其中 n = 0、1 或 2)、-S02NHR9、NR9Rl0 …NHC (O)R9、-CO2-R9或-C(〇)-N-R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫、可未經取代或視情況至多經 五氣化之C1 - C4烧基, -未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經三 就化, -未經取代之CyC4炔基,其可視情況經單氟 化, -未經取代之C3-C0f烷基, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如 (但不限於)·)為苯基、呢σ定基、。密σ定基、〇夫 喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑 124022.doc -38- 200819434 基、吡咯基、吡唑基、咪峻基' ϋ比嗪基、噠 嗪基、三唑基或四唑基環’其可視情況至多 經氟、氯或三氣甲基二取代’或 r9, RlQ —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Z意謂氮殘基, Y,Z 意謂碳殘基- C-R8, R8 意謂氫, r1 意謂未經取代之5-6員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代至三取代’ 其中取代基可選自以下基團:_素、未經取代 或可視情況經取代之-CVC4烷基’ OR6、-0C(0)R6、-S(0)nR6(其中 n=〇、1 或 2)、 -so2nhr6、_S02NHC(0)R6、NR6R7、·ΝΗ(:(〇) R6、-CN、-C02-R6、-C(0)-N-R6r7、-0(〇)116或 -C(OH)R6R7, 其中该5 - 6貝方基或雜芳基環可(例如(但不限於)··) 為苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R2 意謂氫殘基, R3-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 _ OR6、〇C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=〇、U2)、 124022.doc -39- 200819434 SO2NHR6 、 S02NHC(0)R6 、 nr6r7 、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、C02R6 或 C(0)NR6R7 基 團, -未經取代之CrCs烷基,其可視情況經取代, -未經取代之c3-c1G環烷基環,其可視情況經取 代, -未經取代之c2-c6烯基或c2-c6炔基,其可視情 況經取代, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -Ci-Ci烷基,其未經取代且亦可視情況經鹵 化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=0、1 或 2)、-S02NHR9、-S02NHC(0)R9、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、-C(0)_N-R9R1()、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限 於):)為苯基、啦啶基、嘧啶基、呋喃基、噻 吩基、σ惡吐基、異°惡σ坐基、嗟σ坐基、吨p各 基、σ比嗤基、味唾基、σ秦基、σ達嗪基、三 σ坐基或四σ坐基, 124022.doc -40- 200819434 R6, R7 意謂氫’ 未經取代之C1 - C6烧基’其可視情況至多經五鹵 未經取代之C3-C8環烷基殘基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經 單取代或多取代,其中取代基可選自以下基團: 鹵素、氰基、-R9、-OR9、-〇C(c〇R9、_s(〇)nR9 (其中 n = 0、1 或 2)、_S02NHR9、NR9Rio、-NHC (O)R9、-C02-R9或-C(0)-N_R9R10, 其中a亥5 - 6員务基或雜♦基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪 R6, R7 R9, R1 唑基、呢嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂氫、可未經取代或視情況至多經 五氟化之^-山烷基, -未經取代之q-C4烯基,其可視情況至多經三 氟化, ~ 可視情況經單氟化之未經取代之CP。炔基、 ^”(^環烷基, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如 (但不限於):)為苯基、Dtt σ定基、切基 喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、嘍唑 基、。比嘻基…比唾基、咪唾基…比嗉基^ 124022.doc -41 - 200819434 嗪基、三唑基或四唑基環,其可視情況至多 Ί氣、氣或二氣甲基二取代,或 r9, Rl() 一起形成3-8員環。 癮 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Y意謂碳殘基-C-R8, z 意謂氮殘基, r8 意謂氫,
Rl 意謂未經取代之5_6員單環或雙環芳基或雜芳美 環,其視情況經單取代至三取代, 土 其中取代基可選自以下基團·· 鹵素,
CrC4烷基,其未經取代或可視情況經取代, n=〇 、 i 、 NR6R7、 -C(0)-N- 一or6、-〇c(〇)R6、-s(o)nR6(其中 2)、-S02NHR6、_s〇2NHC(〇)R6、 -NHC(0)R6、_CN、-C02-r6、 R6R7、-C(0)R6或-c(〇H)R6R7, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、《比嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R2 意謂氫殘基, R3-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 OR、0C(0)R6、S(〇)nR6(其中 n=〇、i 或 2) 124022.doc -42- 200819434 so2nhr6 、 S02NHC(〇)R6 、 NR6R7 、 nhc(o)r6、ch2nr6r7、ch2nhc(o)r6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、〇:〇2以6或€(〇爪116仏7基 團, -未經取代之CrC6烷基,其可視情況經取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環,其可視情況經取 代, -未經取代之CrC6烯基或C2_C6炔基,其可視情 況經取代, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -C〗_C4院基’其未經取代且亦可視情況經齒 化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n = 0、1或 2)、_S02NHR9、_S02NHC(0)R9、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、τ(〇)_Ν· R9R1G、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、嚼 唾基、異嚼σ坐基、σ塞峻基、吼哈基、吼。坐基、。米 σ坐基、σ比嗓基、璉嗓基、三ϋ坐基或四嗤基,或 R6, R7意謂氫, 124022.doc -43 - 200819434 未經取代之Ci-C6院基’其可視情況至多經五鹵 化, 未經取代之C 3 - C 8環烧基殘基’ 未經取代之5 - 6員芳基或雜芳基環,其可視情況經 單取代或多取代,其中取代基可選自以下基團: 鹵素、氰基、-R9、-OR9、-OC(〇)r9、_s(0;)nR9 (其中 n = 0、1或 2)、_S02NHR9、NR9R10、-NHC (O)R9、_C〇2_R9或 _C(0)-N_R9R10, 其中該5 - 6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吼唆基、嘧啶基、吱喃基、。塞吩基、嘆 唾基、異ϋ惡吐基、嘆吐基、吼嘻基、吨。坐基、味 峻基、σ比嗓基、嚏嗪基、三唾基或四ϋ坐基,或 R6, R7 —起形成3_8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫、可未經取代或視情況至多經 五氟化之(^-(:4烷基, -未經取代之CyC:4烯基,其可視情況至多經三 版化, -未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單I 化, -未經取代之c3-c6環烷基, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如 (但不限於):)為苯基、吡啶基、嘧啶基、味 喃基、σ塞吩基、13惡嗤基、異°惡吐基、σ塞唤 基、σ比洛基、吼唾基、味。坐基、咕嗓基、„建 124022.doc -44- 200819434 嗪基、三唑基或四唑基環,其可視情況至多 經氟、氣或三氟甲基二取代,或 R9, R1() —起形成3_8員環。 同樣較佳為通化合物,其中 x 意謂氮殘基, γ,z 意謂碳殘基-C-R8, R 意謂氫, R 意謂苯基、噻吩基、噻吩-3-基、呋喃_2_基、呋 喃-3-基、吡啶-3-基或吡啶基環,其視情況經單 取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -CrC4烷基,其可未經取代或視情況經取代, -OR6、-0C(0)R6、-S(0)nR6(其中 n = 0、!、 2)、-S02NHR6、-S02NHC(0)R6、NR6R7、 -NHC(0)R6、-CN、-C02-R6、-C(0)_N_ R6R7、-C(0)R6或-C(OH)R6R7, r2 意謂氫殘基, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 - OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=〇、i 或 2)、 S02NHR6 、 S02NHC(0)R6 、 NR6R7 、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、C02R6 或 C(〇)NR6R7 基 124022.doc -45- 200819434 團, •未經取代之Cl_C6烷基,其可視情況至多經五 鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環, -未經取代之C2_C6烯基,其可視情況至多經三 鹵化或經_CN或-C02H取代, -未經取代之CyC:6炔基,其可視情況經單鹵化 或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5_6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -CrC4烧基,其未經取代且可視情況至多經 五鹵化或經- OH、-CN或- C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=〇、1或 2)、-S02NHR9、-S02NHC(〇)r9、NR9Rio、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、τ(〇)_Ν_ R9R10、-C(0)R9或, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、。惡 嗤基、異°惡°坐基、嗟嗤基、11比洛基、吼嗤基、_ 嗤基、°比σ秦基、噠嗓基、三唑基或四ϋ坐基, R6, R7意謂氫, 未經取代之CrC6烧基,其可視情況至多經五南 124022.doc -46- 200819434 化, 未經取代之C3-C〇f烷基, :經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經 早取代或多取代’其中取代基可選自以下基團: 鹵素, 乱基, R9、-OR9、-0C(0)R9、_s(〇)nR9(其中 n=〇、i 或 2)、-S〇2NHR9、视9r1。、-nhc(〇)r9、c〇2_r9 4_c(o)-n-r9r10, 2 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限 於):)為苯基、吼咬基、喷咬基、吱σ南基、嗟吩 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、^吡 唾基、咪。坐基…比嗪基、嚏嗪基、三。坐基或四 ϋ坐基,或 R6, R7 R9, R1 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化烷基, & 未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經二一 化, 、二一亂 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之C3-C6環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如(但 不限於)·)為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噢 吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、2 124022.doc -47- 200819434 四σ坐 二取 嗤基、咪唑基、吼π秦基、達嗓基、三唑基 基環,其可視情況至多經氟、氣或三氟甲 代,或 R,R —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 Y及Z 意謂氮殘基, X 意謂破殘基-C_R8, r8 意謂氫,
Rl 意謂苯基、噻吩-2·基、噻吩-3-基、呋喃基、呋 喃-3-基、吡啶_3_基或吡啶_4_基環’其視情況經單 取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:齒素、可未經取 代或視情況經取代之烷基, -OR6、-0C(0)R6、-S(0)nR6(其中 n=:0、1 或 2)、
-so2nhr6、-so2NHC(o)R6、nr6r7、_NHC (O)R6、-CN、-C02-R6、-C(0)-N-R6R7、_c(〇)R6 或-c(oh)r6r7, r2 意謂氫殘基, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=〇、1 或 2)、 S02NHR6 、 S02NHC(0)R6 、 NR6R7 、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、co2r6 或 c(o)nr6r7 基 124022.doc •48- 200819434 團, -未經取代之Cl-c:6烷基,其可視情況至多經五 鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環, -未經取代之C2_C6烯基,其可視情況至多經三 鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C2-C0炔基,其可視情況經單齒化 或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素,
CrC4烧基’其未經取代且可視情況至多經 五鹵化或經-OH、-CN或-C02H取代, OR9、-00:(0)119、-S(0)nR9(其中 n=〇、i 或 2)、_S〇2NHR9、β02ΝΗ(:(0)Ι19、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、-0(0)_Ν_ R9R10、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吡啶基、嘧咬基、呋喃基、嗟吩基、嚼 峻基、異°惡嗤基、嗟嗤基、吼洛基、η比嗤基、味 σ坐基、σ比嘹基、璉嗓基、三嗤基或四嗤基, R6, R7意謂氫, 未經取代之CrC6烧基,其可視情況至多經五自 124022.doc -49- 200819434 化, 未經取代之C3-Cpf烷基, 未、纟二取代之5 _ 6員芳基或雜芳基環,其可視情況經 單取代或多取代,其中取代基可選自以下基團·· -鹵素, -氰基, R9、-OR9、-〇C(〇)R9、-S(〇)nR9(其中 n=0、1 或 2)、-S02NHR9、NR9R10、_NHC(〇)R9、-C〇2_r9 或-c(o)-n-r9r10, R6, R7 R9, R1 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、π比嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化之匕-匕烷基, ί 未經取代之Crh烯基,其可視情況至多經三氣 未經取代之CrC:4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之c3-c6環烷基, 吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、 唑基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或四 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如(作 不限於):)為苯基、批啶基、嘧啶基、呋喃基、。塞 口比 124022.doc -50- 200819434 基環,其可視情況至多經氟、氣或三氟甲基二取 代,或 R9, R1Q —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Z 意謂氮殘基, Y 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫, R1 意謂苯基、嗟吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋 喃-3 -基、ϋ比σ定-3 -基或11比。定_ 4 -基壤’其視情況經早 取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:i素、可未經取 代或視情況經取代之-C 1 _ C 4烧基’ -OR6、-0C(0)R6、-S(0)nR6 (其中 n=0、1 或 2)、 -S02NHR6、-S02NHC(0)R6、NR6R7、-NHC (O)R6、-CN、-C02_R6、-C(0)-N-R6R7、-C(0)R6 或-C(OH)R6R7, R2 意謂氫殘基, R3-R5 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=0、1 或 2)、 S02NHR6 、 S02NHC(0)R6 、 NR6R7 、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、C02R6 或 C(0)NR6R7·基 團, 124022.doc •51 - 200819434 -未經取代之CrC6烷基,其可視情況至多經五 鹵化或經_CN或-C02H取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環, -未經取代之C2胃c0浠基,其可視情況至多經三 鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之CrC6炔基,其可視情況經單鹵化 或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: _鹵素, -CrC4烧基,其未經取代且可視情況至多經 五鹵化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=0、^ 2)、_S02NHR9、-S02NHC(0)R9、NR9Ri〇、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、_c(〇)_N_ R9R10、-C(0)R9或-C(〇H)R9R10, 其中該5-6貝方基或雜方基環可(例如(但不限於):) 為本基、吼咬基、鳴咬基、吱σ南基、嗟吩基、喔 嗤基、異噁峻基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、味 唾基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R,R 意謂氯,
Ci-C6烧基’其可未經取代或視情況至多經五齒 化, 124022.doc -52- 200819434 C3-C8環烷基, 5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經單取代或夕 取代,其中取代基可選自以下基團: 三夕 鹵素, 氰基, 未經取代之C3-C8環烷基, R9、-OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 ^ 2)、_so2nhr9、nr9r10、_nhc(〇)R9、c〇 或 或-c(o)-n-r9r1(), 2七 R6, R7 R9, R1 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於)· 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、亞) 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、“ 唑基、。比嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或米 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多*一 五氟化之〇丨-(:4烷基, 夕* 未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經=& 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化 未經取代之0:3-(:6環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如(作 不限於):)為苯基、❸定基、”基“夫喃茂、: 吩基、噁唾基、異嗯唑基、*唑基、吡咯 哇基、❹基1嗪基、㈣基、三。坐基或四唉 124022.doc •53- 200819434 基環,其可視情況至多經氟、氯或三氟甲基二 代,或 R9, R1G —起形成3-8員環。 同樣較佳為通式I化合物,其中 X及Y 意謂碳殘基-C-R8, Z 意謂氮殘基, R8 意謂氫, R1 意謂苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃_2_基、呋 喃-3-基、吡啶-3·基或吡啶-4_基環’其視情況經單 取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:鹵素、可未經取 代或視丨肖況經取代之-C 1 - C 4烧基, -OR6、-0C(0)R6、-S(〇)nR6(其中 n==〇、ut2)、 -so2nhr6、-so2nhc(o)r6、NR6r7、_nhc (O)R6、-CN、-C02-R6、-C(0)-N-R6R7、_c(〇)r6 或-c(oh)r6r7, R2 意謂氫殘基, r3-r5 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 "OR6、0C(0)R6、S(0)nR6(其中 n=〇、1 或 2)、 so2nhr6 、 S02NHC(0)R6 、 NR6R7 、 NHC(0)R6、CH2NR6R7、CH2NHC(0)R6、 C(OH)R6R7、C(0)R6、C02R6 或 C(0)NR6R7·基 團, 124022.doc -54- 200819434 -未經取代之Cl-ce烷基,其可視情況至多經五 鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環, -未經取代之CyC:6烯基,其可視情況至多經三 鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之CyC:6炔基,其可視情況經單鹵化 或經-CN或-CO2H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情況 經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: -鹵素, -C i - C4烧基,其未經取代且可視情況至多經 五鹵化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9、-0C(0)R9、-S(0)nR9(其中 n=〇、1或 2)、-S02NHR9、-S02NHC(0)R9、NR9R10、 -NHC(0)R9、-CN、-C02-R9、-C(0)-N-R9R10、-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於):) 為苯基、11比咬基、嘴咬基、吱喃基、售吩基、嚼 σ坐基、異嗔嗤基、嗟σ坐基、°比略基、σ比峻基、味 嗤基、吼唤基、璉σ秦基、三嗤基或四唾基, R6, R7意謂氫,
CrG烷基,其未經取代或可視情況至多經五鹵 化, 124022.doc -55- 200819434 Η員芳基或雜芳基環,其可視情況經單取代或多 取代,其中取代基可選自以下基團: 鹵素, 氰基, C3-C8環烷基, R9、-OR9、-oc(o)R9、_s(〇)nR9(其中 n=〇、^ 或 2)、_s〇2NHr9、nr9R10、-nHC(0)r9、_C(Vr9 或-C(〇)_N-R9R10, 2 其中該5_6員芳基或雜芳基環可(例如(但不限於)··) 為苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、異噁唑基"塞唑基、吡咯基、吡唑基、咪 R6, R7 R9, R1 唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂A、未經取代或可視情況至多經 五氟化之(^-(:4烷基, 未經取代之C2_C4烯基,其可視情況至多經三氟 化, 未經取代之C2_C:4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之c3-c6環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可(例如(但 不限於)·)為笨基、吨咬基、哺σ定基、吱喃基、嗔 吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、咣 唑基、咪唑基、处嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑 基環,其可視情況至多經氟、氯或三氟曱基二取 124022.doc -56- 200819434 代,或 R9, R1() —起形成3-8員環。 下列本發明之化合物相當尤其較佳: -1-[1-(7 -氣-啥琳-4-基)-六氮吨唆-心基]-3-(4-甲基硫基-苯 基)-硫脲、 -1-[1-(7 -氣-啥琳-4-基)-六鼠吼咬-^·-基]-3-苯基-硫脈、 -1-(3-氣-苯基)-3-[1-(7 -氣-啥琳-4-基)-六鼠ptb唆-4-基]-硫 脲、 -1-(2 -氣-苯基)-3-[1·(7-氣-啥琳_4_基)-六鼠ϋ比咬-4 -基]-硫 脲、 -1-(1-(7-氣-口奎琳-4-基)-六鼠。比唆-4-基)-3-(4-甲氧基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 -氣-17奎琳·4-基)-六氮nbb σ定-4-基)-3-對甲苯基-硫 脲、 -1-(1-(7 -氯-啥琳-4 -基)-六鼠^比唆-4 -基)-3 -鄰甲苯基-硫 脲、 -1-(2 ->臭-苯基)-3-(1-(7 -氯-啥琳-4·基)-六鼠^比咬-4-基)-硫 脲、 -1 _(3- >臭-苯基)-3-(1-(7 -鼠·啥琳-4-基)-六鼠。比咬-4-基)-硫 脲、 -1-(1-(7 -氣-喧琳-4 ·基)-六風^ 口比咬-4 _基)-3-(3-甲氧基-苯 基)-硫脲、 -4-(3-(1-(7 -氣-啥琳-4-基)-六鼠ϋ比唆-4-基)-硫脈基)-苯甲 酸甲酯、 124022.doc -57- 200819434 -1-(1-(7 -氣·啥啦-4-基)-六鼠°比唆-4-基)-3-(3-氣基-苯基)- 硫脲、 -1-(1-(7 -氣-喧琳-4-基)-六氮σ比17定-4-基)-3-(4 -鼠基-苯基)_ 硫脲、 -1-(1-(7 -氣·啥琳-4-基)-六鼠^比咬·4-基)-3-(2 -甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7-氣-17奎琳-4 -基)-六氮。比。定-4 -基)-3_(2,3-二氣-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 -氯-啥琳-4-基)-六氮σ比咬-4-基)-3-(3-甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -3-(3-(1-(7 -氣-17奎琳-4-基)-六氮°比淀-4-基)-硫脈基)-苯甲 酸甲醋、 -1-(1-(7-氯-喹啉-4-基)-六氫吼啶-4-基)-3-(2-三氟甲氧基- 苯基)-硫腺、 -1-[1-(8 -氣-啥琳-4·基)-六鼠。定-4-基]-3-(4 -甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -1-[1-(8 -氯-啥琳-4-基)-六鼠°比唆-4 -基]-3 -苯基-硫脈、 -1-(3 -鼠-苯基)-3-[1-(8-氣-啥琳-4-基)-六氮^比σ定-4-基]-硫 脲、 -1-(2·氣-苯基)-3-[1-(8 -氣-啥琳-4-基)-六氮°比17定-4-基]-硫 脲、 -1-(1-(8 -氣-嗤琳-4-基)-六鼠°比淀-4·基)-3-(4-曱氧^基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(8 -氣-啥琳-4-基)-六氮σ定-4-基)-3 -對甲苯基-硫 124022.doc -58- 200819434 脲、 -1-(1-(8 -氯-啥琳-4 -基)-六氮吼咬-4 -基)-3 -鄰曱苯基-硫 脲、 -1-(2->臭-苯基)-3-(1-(8 -氣奎琳-4 -基)-六風^ °比σ定-4 -基)硫 脲、 -1-(3->臭-苯基)-3-(1-(8 -氯-啥琳-4 -基)-六鼠比咬-4-基)-硫 脲、 -1-(1-(8 -氣-口奎琳-4-基)-六氣°比ϋ定-4-基)-3-(3-曱氧基-苯 基)-硫脲、 -4-(3-(1-(8 -氣-哇琳-4 -基)-六風^口比唆-4-基)_硫脈基)-苯甲 酸甲酯、 -1-(1-(8 -氣-喧琳-4-基)-六氮σ比ϋ定-4-基)-3-(3 -氣基-苯基)~ 硫脲、 -1-(1-(8 -氯-哇淋-4-基)-六負^比咬-4 -基)-3-(4 -氣基-苯基)_ 硫脲、 -1-(1-(8 -氣-喧嚇^ -4-基)-六氮°比。定-4-基)-3-(2 -甲基硫基-笨 基)-硫脈、 -1-(1-(8 -氣-哇琳-4 -基)-六鼠^比唆-4 -基)-3-(2,3-二氣-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(8 -氣-啥淋-4-基)-六氮σ比σ定-4-基)-3-(3 -甲基硫基-苯 基)-硫脲、 -3-(3-(1-(8 -氣-喧琳-4-基)-六鼠11比咬-4-基)-硫脈基)-苯曱 酸甲酯、 -1-(1-(8 -氣-啥琳-4-基)-六鼠σ比咬_4-基)-3-(2-二氣甲氧基_ -59- 124022.doc 200819434 苯基)-硫脲、 -l-[l-(6 -氯-啥琳-4·基)-六氮0比唆-4·基]-3_(4-甲基硫基·苯 基)-硫脲、 -1-[1-(6 -氣-喧琳-4-基)-六氮°比0定-4_基]-3-苯基-硫脈、 -1-(3 -氣-苯基)-3-[1-(6 -氣-啥琳-4-基)_六鼠°比。定-4 -基]-硫 脲、 -1-(2 -氣-苯基)-3-[1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六鼠啦17定-4-基]•硫 脲、 -1-(1-(6 -氯-啥琳-4 -基)-六氣吼唆-4 -基)-3-(4-曱氧基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6-氣-啥琳·4·基)-六氮0比σ定-4-基)-3-對甲笨基-硫 脲、 -1-(1-(6_氣-啥琳-4-基)-六氮°比σ定-4-基)-3_鄰曱苯基-硫 脲、 -1-(2->臭-苯基)-3-(1-(6 -氣-啥淋-4-基)-六氮0比唆-4-基)-硫 月尿、 -1 -(3- >臭-苯基)-3-(1-(6 -氮-啥琳-4-基)-六氮utb咬-4-基)-硫 脲、 -1-(1-(6-氣-口奎琳-4-基)·六鼠17比17定-4-基)-3-(3-甲氧基-苯 基)-硫脲、 -4-(3-(1-(6 -氯-啥琳-4-基)-六氯。比0定-4 -基)-硫脈基)-苯甲 酸甲酯、 -1-(1-(6 -氣-啥琳-4-基)_六鼠°比°定-4-基)-3-(3 -氣基-苯基)_ 硫脲、 124022.doc -60- 200819434 -1-(1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六鼠°比σ定-4-基)-3-(4 -氣基-苯基)- 硫腺、 一 1-(1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六鼠^比σ定-4-基)-3-(2 -甲基硫基·苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6 -氣-17奎琳-4-基)-六鼠ϋ比σ定-4-基)-3-(2,3-二氣-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6 -氣-啥淋-4-基)-六氮17比σ定-4-基)-3-(3 -甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -3-(3-(1-(6 -氣-喧琳-4 -基)-六氮ϋ比σ定-4-基)-硫腺基)-苯甲 酸曱酯、 -1-(1-(6 -氣-哇琳-4-基)-六鼠σ比σ定-4-基)-3-(2 -二氣甲氧基-苯基)_硫脲、 -1-[1-(6->臭-献17井-1-基)-六鼠11比'7定-4-基]-3-(4-甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -1 - [ 1 - (6 - >臭-S大p井-1 -基)-六鼠°比唆-4 -基]-3 -苯基-硫脈、 -1-(3 -氣-苯基)_3-[1-(6·>臭-敵喷-1-基)-六鼠^比^定-4-基]-硫 脲、 -1-(2 -氣-苯基)-3-[1-(6->臭-献啡-1-基)-六氮^比ϋ定-4·基]-硫 脲、 -1-(1-(6 ->臭-S太喷-1 -基)-六鼠11比咬-4-基)-3-(4-甲乳基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6 ->臭-醜p井-1 -基)-六風^ °比咬-4-基)-3-對曱苯基-硫 脲、 -1 - (1 - (6 - >臭-S太味-1 -基)-六氣^比咬-4 -基)-3 -鄰甲苯基-硫 -61 - 124022.doc 200819434 脲、 -1-(2->臭-苯基)-3-(1_(6_>臭-§大喷-1-基)六鼠ϋ比唆_4 -基)_硫 脲、 -1-(3 ->臭-苯基)-3-(1-(6 ->臭-敝喷-1 -基)-六氮°比唆-4-基)-硫 脲、 -1-(1-(6 ->臭-献p井_ 1 -基)-六鼠°比17定-4-基)-3-(3-曱氧基-苯 基)-硫脲、 -4-(3-(1-(6->臭-S太啡-1-基)-六氮0比ϋ定-4 -基)-硫腺基)-苯甲 酸甲酯、 -1-(1-(6->臭-|太呼-1-基)-六鼠0比。定-4 -基)-3-(3 -亂基-苯基)- 硫脲、 -1 -(1 ·(6- >臭-Sil呼-1 -基)-六鼠°比°定-4-基)-3-(4 -鼠基-苯基)- 硫脲、 -1-(1-(6->臭-S大啡-1-基)-六鼠-基)-3-(2 -甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6- >臭_6太u井-1-基)-六氮°比咬-4 -基)-3-(2,3-二氣-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(6->臭-|太呼-1-基)-六氮°比0定-4 -基)-3-(3-曱基硫基-苯 基)-硫脲、 -3-(3-(1-(6->臭-基)-六氮^比唆-^·-基)-硫脈基)·苯甲 酸甲酉旨、 -1-(1-(6-溴-酞畊-1-基)-六氫吨啶-4-基)-3-(2-三氟甲氧基· 苯基)-硫脈、 -1 -[ 1 -(7- >臭-@太p井-1 -基)-六鼠°比咬-4·基]-3-(4-甲基硫基-苯 124022.doc •62- 200819434 基)-硫脈、 1-[1-(7->臭-S太啡-1 ·基)-六鼠吼。定-4基]-3-苯基_硫脈、 -1-(3 -鼠-苯基)-3-[1·(7->臭-3太哨 · 1 _基)-六氣吼。定-4-基]-硫 脲、 -1-(2 -氣-苯基)-3-[1-(7->臭-S太喷-1-基)-六氯17比唆-4 -基]-硫 脲、 -1-(1-(7-溴·酞畊-1-基)_六氫吼啶-4-基)-3-(4-曱氧基-苯 基)-硫脈、 -1 - (1 - (7 - >臭-敵哨* -1 -基)-六氮^比。定-4 -基)-3 -對甲苯基-硫 脲、 -1 - (1 - (7 - >臭-S太啡-1 -基)-六鼠1^比σ定-4 -基)-3 -鄰甲笨基-硫 脲、 -1-(2 ->臭-苯基)-3-(1-(7 ->臭-S太哨1 -1 -基)-六氮吼σ定-4-基)-硫 脲、 -1-(3 ->臭-苯基)-3-(1-(7 ->臭-S大啡-1-基)-六氣σ比σ定-4-基)-硫 脲、 -1-(1-(7 ->臭-敝呼-1 -基)-六鼠°比。定-4-基)-3-(3-曱氧基-苯 基)-硫脈、 -4-(3-(1-(7 ->臭-S太p井-1 -基)-六氮°比17定-4-基)-硫腺基)·苯甲 酸甲酯、 -1-(1-(7->臭-S太啡-1 -基)-六氮°比咬-4-基)_3-(3 -氣基-苯基)· 硫脈、 -1-(1-(7 ->臭-敵p井-1 -基)-六氮0比唆-4-基)-3-(4 -氣基-苯基)- 硫脲、 124022.doc -63- 200819434 -1 -(1 -(7- >臭-S太喷-1 ·基)-六風^ °比。定-4-基)-3-(2 -甲基硫基-本 基)-硫脲、 -1-(1-(7 ->臭-S大啡-1 -基)-六鼠°比σ定-4-基)-3-(2,3 -二氣-笨 基)-硫脲、 -1-(1-(7 ->臭-S太呼-1 -基)-六氮°比咬-4-基)-3-(3 -甲基硫基-苯 基)-硫脈、 -3_(3-(1-(7->臭-酉大啡-1-基)-六氮13比ϋ定-4 -基)-硫脈基)-苯甲 酸甲酯、 -1-(1-(7-溴-酞畊-1-基)-六氫处啶-4-基)-3-(2-三氟甲氧基- 苯基)-硫脲、 -1-[1-(7 -氣-啥。坐淋-4-基)-六鼠11比σ定-4-基]-3-(4 -甲基硫基_ 苯基)-硫脈、 -1·[1-(7 -氣-啥。坐琳-4-基)-六氮。比ϋ定-4-基]-3-苯基-硫脈、 -1-(3 -氮-苯基)-3-[1-(7 -氣-嗤σ坐琳-4 -基)-六鼠°比0定-4 -基]· 硫脲、 -1-(2 -氣-苯基)_3-[1-(7 -孰ι -啥ϋ坐琳-4-基)-六鼠°比唆-4-基]_ 硫脲、 -1-(1-(7 -氣-喧σ坐琳-4-基)-六鼠11比ϋ定-4·基)-3-(4-曱乳基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 -氣-啥嗤淋-4-基)-六鼠11比唆-4-基)-3 -對甲苯基-硫 脲、 -1-(1-(7 -氯-啥ϋ坐琳-4-基)-六氮0比咬-4-基)-3 -鄰甲苯基-硫 脲、 -1 - (2 - >臭-苯基)-3-(1-(7 -氣-喧。坐琳-4 -基)-六 ^nbb^-4 -基)· -64- 124022.doc 200819434 疏腺、 -1-(3->臭-苯基)-3-(1-(7 -氣-啥吐琳-4-基)-六氮σ比ϋ定-4-基) 硫脲、 -1-(1-(7 -鼠-啥嗤琳-4-基)-六鼠σ比ϋ定-4-基)-3-(3-甲乳基-苯 基)-硫脈、 -4-(3-(1-(7 -氯奎嗤琳_4_基)-六鼠。比17定-4 -基)-硫脈基)·苯 甲酸甲酯、 -1-(1-(7-氯-啥°坐琳-4·基)-六氮吼唆-4 -基)-3-(3 -乳基-苯 基)-硫脲、 -1_(1·(7 -氣-哇°坐琳-4 -基)-六鼠11比^定-4 -基)-3-(4-氣基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 -氣-啥吐琳-4-基)-六鼠ϋ比咬-4-基)-3-(2 -甲基硫基_ 苯基)-硫脲、 -1-(1-(7 -氯奎嗤琳-4 -基)-六氮吼17定-4-基)-3-(2,3-二氣-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(7 -氣-啥嗤嚇► -4-基)-六鼠11比咬-4-基)-3-(3 -甲基硫基-苯基)-硫脈、 3-(3-(1-(7 -氣-喧嗤琳-4-基)-六鼠ntb 17定-4-基)-硫腺基)-苯 甲酸甲酯、 -1-(1-(7-氯-喹唑啉-4_基)-六氫处啶-4-基)-3-(2-三氟甲氧 基-苯基)-硫脈、 -1 -(1 -異喧嚇^ -1 -基-六鼠。比咬-4-基)-3-(4 -甲基硫基-苯基)_ 硫脲、 -1 - (1 -異啥嚇^ -1 -基-六鼠。比。定-4 -基)-3 -苯基-硫脈、 124022.doc -65- 200819434 1-(3 -鼠-苯基)-3-(1·異啥琳-1 -基-六鼠吼唆-4-基)-硫脈、 -1-(2 -氣-苯基)-3-(1-異喧琳-1 -基-六鼠°比ϋ定-4-基)-硫脈、 -1-(1-異啥琳-1 -基-六氯°比ϋ定-4-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-硫 脲、 • 1 - (1 -異啥琳-1 -基-六鼠°比淀-4 -基)-3 -對甲苯基-硫脈、 -1-(1·異哇琳-1-基-六氮吼咬-心基)-3 -鄰甲苯基·硫脈、 -1 -(2->臭-苯基)-3-(1-異啥琳· 1 -基-六氮^比0定-4-基)-硫脈、 -1 -(3->臭-苯基)-3-(1-異啥淋-1-基-六氮°比。定-4-基)-硫脈、 -1-(1-異喧琳-1 ·基-六氮^比咬-4 -基)-3-(3-甲氧基-苯基)-硫 脲、 -4-(3-(1-異嗟琳-1 -基-六氮^比咬-4-基)-硫脈基)-苯甲酸甲 酉1 Λ -1-(1-異啥σ林-1 -基-六鼠^比咬-4-基)_3-(3 -氣基-苯基)-硫 脲、 -1 -(1 -異啥琳-1 -基-六氮°比唆-4-基)-3-(4 -氣基-苯基)-硫 脲、 -1-(1-異喧琳-1 -基-六氮11比σ定-4 -基)-3-(2 -甲基硫基-苯基)_ 硫脲、 -1-(1-異啥琳-1-基-六氮定-4-基)-3-(2,3-二氣-苯基)-硫 脲、 -1 -(1 -異啥嚇^ -1 -基-六藏^ utb咬-4-基)-3-(3 -曱基硫基-苯基)_ 硫脲、 -3-(3-(1-異啥琳-1 -基-六鼠0比唆-4-基)-硫腺基)-苯曱酸甲 酯\ 124022.doc •66- 200819434 i-(i -異口查吸_Ί甘 -土 _六氫吡啶-4-基)-3-(2-三氟曱氧基-苯 基)-硫脲。 本發明之一目和冬 铩係本發明之化合物用於製造含有至少一 種式1化合物之藥物㈣it。 5 go .^ ^ Λ 一目標係含有本發明之化合物及合適調配 物及載劑物質之藥物。 與已知前石丨1 主ρ 素Ε2配位體相比,新穎ερ2促效劑及拮抗 特徵為較高選擇性及穩定性。 本發明之—日姆# m 、 π係用於治療及預防疾病之藥劑,該等疾 1 生月力病症、傳染性疾病、癌症、病毒感染、心血 官疾病、高眼壓、青光眼、骨路系統之疾病、血管生成疾 病跃子宮收縮異常、疼痛、神經發炎疾病、免疫調節感染 及腎病。 ,了解,生育力病症意謂具有不發生排印、不發生受精 Ρ著木及不ι生蛻膜之結果的病症,傳染性疾病意謂由單 :胞寄生触引起之疾病,癌症意謂實體腫瘤及白血病 毒感染意謂(例如)細胞巨大病毒(cytomega㈣感毕 炎、B型及c型肝炎及HIV病症,免疫調節感染意謂(例 禽流感,心血管疾病意謂缺血性再灌注疾病、狹窄 硬化及再狹窄,血營峰此广广立 良 成疾病思謂(例如)子宮内膜異 纖維化,高眼麼音讀主止卩日 7 次 -民&―月先眼,?宮收縮異常意謂(例 經問題,骨絡系統之疾病意謂骨質疏鬆症,神經發)月 意謂多發性硬化症、阿兹海默氏病及疼痛,且腎病=病 球體腎炎。 %、明絲 124022.doc •67- 200819434 又’本發明之-目標係用於治療及預防上文所列疾病之 含有至少-種通式ϊ化合物的藥物,及具有合適調配物及 載劑物質之藥物。 對於本發明之化合物作為藥物之用途而言,將此等轉化 為除活性物質外含有適於經腸或非經腸投藥之藥用、有機 或無機惰性載劑物質之藥品,該等惰性載劑物質例如水、 明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物 油、聚伸烷二醇及其類似物。該等醫藥製劑可呈固體形 式,例如錠劑、糖衣藥丸、栓劑或膠囊;呈半固體形式, 例如軟貧、乳t、凝膠、栓劑或乳液;或呈液體形式,例 如溶液、懸浮液或乳液。 必要時,其含有例如意欲起填充劑、黏合劑、崩解劑、 潤滑劑、溶劑、增溶劑、矯味劑、著色劑及乳化劑作用之 添加劑。本發明之意義中的添加劑類型之實例為醣(單 酷、雙酶、三醋、寡醣及/或多醣)’脂肪,壤狀物,油狀 物,烴,及陰離子性、非離子性、陽離子性、天然、人成 或半合成界面活性劑。必要時,其進一步包含添加劑,諸 如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑’用以改變滲透壓之 鹽或緩衝劑。 ^ 此等醫藥製劑亦為本發明之一目標。 對於吸入而言,適宜製備氣霧劑溶液。 對於口服使用而言,具有滑石及/或煙載劑或黏合劑(例 如乳糖或玉米或馬鈐薯殿粉)之錠劑、糖衣藥丸戋膠囊為 尤其適合的。其亦可以液體形式使用,例如必要時添力甜 124022.doc -68- 200819434 味劑之糖聚。對於口服使用該等化合物而言,籠形物亦適 合,且例如可提及具有α、β或γ-環糊精或亦卜羥基丙基環 糊精之籠形物。 對於非經腸投藥而言,使用無菌、可注射、 溶液。尤其適合的為注射溶液或懸浮液,尤其活性化合物 於聚乙氧基化繁麻油中之水性溶液。 對於陰道投藥而言,例如栓劑、棉塞或宮内避孕器為合 適及習用的。 ϋ 對於關節内注射而言,可使用適當製備之晶體懸浮液。 一對於肌肉内注射而言,可使用水性及油性注射溶液或懸 浮液及適當儲槽式製劑。 對於直腸投藥而言 療法之栓劑、膠囊、 式使用。 ,新穎化合物可以用於全身及亦局部 溶液(例如呈灌腸劑形式)及軟膏之形 對於肺部投予新穎化合物
而 及 及吸入調配物之形式使用 對於局部使用於眼睛、外耳道、中〗、鼻孔及 言,新穎化合物可以適當醫藥製劑形式用作滴劑、 酉丁劑。 可能為於凝膠、軟膏、 劑及酊劑中之調配物。 為0·01%_20%以達成足 含脂軟膏、 此等製劑中 夠藥理學效 對於表面施用而古 乳貧、糊劑、散劑、乳 通式I化合物之劑量應 應0 作為載劑系統 亦可使用界面活性劑添加劑,諸如膽汁 124022.doc -69- 200819434 酸之鹽或動物或植物磷脂, 組份。 且亦為其混合物及脂質體或其 治療疾Γ之ΓΓ見投藥途捏、患者之年齡及體重、待 長時期1?〜及嚴重性及類似因素而變化。治療可經較 长呀期Μ早一劑量或多種 mg,較佳5〇2〇〇 1里實現。日劑量為〇·5]_ 仏千^ g,且該劑量可以投予一次之單一劑量 給予或再分成2次或2次以上日劑量。 上述調配物及試劑亦為本發明之—目標。 作為載劑系、统’亦可使用界面活性劑添加 Γ之鹽或動物或植物磷脂,且亦為其混合物及脂質體^ 組份。 /、 本發明之化合物的 及非經腸方法)實現 現。經腸、非經腸、 標。 投予可藉由任何習知方法(包括口服 ’例如藉由皮下或肌肉内注射來實 陰道及口服投藥亦為本發明之一目 本發明之通式1化合物與叫受體結合且具有促效或拮抗 作用。可能借助於促效作用測試(參見生物學實例之實例 12 · 1 ·)或借助於對抗作 乍用列4 (參見生物學實例之實例 12·2·)判定是否存在促效或拮抗作用。 、 咸了解’拮抗劑意謂與其相應受體結合且通常與該受體 之=然存在之位體競爭以與受體結合且抑制與受體偶合 之#號轉導途徑之起始的分子。 受體括抗劑通常選擇性地與其特定受體而不與其他受體 結合。其通常顯示比天然配位體高之結合親和力。儘管較 124022.doc -70· 200819434 佳為對於受體具有比天然配位體高之親和力的拮抗劑,但 亦可使用具有較低親和力之拮抗劑。 拮抗劑較佳與其相應受體可逆地結合。 EP2受體拮抗劑與全部其他EP受體相比具有對於ep2受體 之優先親和力。在天然促效劑(PGE2)之存在下量測對抗作 用。 咸了解,促效劑意謂與其相應受體結合且通常與該受體 之天然存在之配位體競爭以與受體結合且刺激與受體偶合 之信號轉導途徑之起始的分子。促效劑亦可促進天然配位 體之結合。 受體促效劑通常選擇性地與其特定受體而不與其他受體 結合。其通常具有比天然配位體高之結合親和力。儘管較 佳為對於受體具有比天然配位體高之親和力的促效劑,但 亦可使用具有較低親和力之促效劑。 促效劑較佳與其相應受體可逆地結合。 經由起始相應受體介導之信號轉導及/或其生理作用來 測試促效劑。 與党體結合之化合物或低分子量物質係描述為配位體。 其結合通常為可逆的。經由配位體與相應受體之結合活化 與受體偶合之信號轉導途徑或使其失活。在此方式中,配 位體介導其胞内作用。咸了冑’配位體意謂受體之促效劑 及拮抗劑。 根據實例8之物質在細胞促效作用測試中顯示無抑制 但在對抗作用測試中顯示良好活性(IC5q = 3.8x iq E七。 124022.doc -71 - 200819434 又本發明之一目標係本發明之物質作為Ep2受體拮抗 劑用於治療由涉及奶受體之信號轉導鏈之病症所引起的 疾病(例如疼痛及生育力病症)的用途,以及該等物質用於 節制生育之用途。 本發明之通式I化合物具有促孕作用。在排卵前竇卵泡 中,印細胞被在㈣田胞周圍形成緻密細胞邊界之印丘細胞 包圍。在促黃體生成激素峰值(LH峰值)後,活化一系列過 私’此導致此_丘細胞邊界之明顯形態變化。在此期間, 印丘細胞形成胞外基質,此產生所謂的印丘擴展 (Vanderhyden 等人 Dev Biol· 199〇年8 月;14〇 (2》3〇7_ 317)。此卵丘擴展為排卵過程及隨後受精之可能性的重要 組成。 在卵丘擴展期間,由LH峰值誘導合成之前列腺素及本 文之前列腺素E2具有決定重要性。前列腺素類EI>2基因剔 除小鼠(Hizaki等人,Proc Natl Acad Sci USA 1999年8月 曰,96 (18):10501-6)顯示顯著減少之卵丘擴展及明顯低生 育力,此證明前列腺素類Eh受體對於此過程之重要性。 本發明之物質在卵丘擴展測試中具有抑制效應。 本發明之一目標係本發明之物質用於節制生育之用途。 當EP2受體拮抗劑AH 68〇9在1〇〇-2〇〇 μΜ之濃度下僅抑制 卵丘擴展約30%時,在根據實例8之物質存在下,在低 倍之濃度下可達成卵丘擴展之2〇%抑制。在此等實驗中, 測試物質與天然ΕΡ2受體促效劑PGe2競爭。 本發明之一目標係本發明之物質用於抑制卵丘擴展且藉 124022.doc -72- 200819434 此抑制排卵及受精以避孕之用途。 前列腺素在血管生成中起重要作用(Sales,Jabb〇ur, 2003,Reproduction 126,559-567)。 子宮内膜異位為由血管病症引起之慢性疾病。約1〇%之 女性經常在月經期間遭受由子宮内膜血管變化引起之大出 血。另外,已觀察到血管之結構差異,例如平滑肌層之不 το 全發育(Abberton等人,1999,Hum. Repr〇d· 14,1〇72_ 1079)。因為在月經期間之失血部分地受血管收縮調節, 所以顯然平滑肌組織之缺陷顯著造成出血。 本务明之一目&係通式I物質用於治療子宮内膜異位之 用途。 前列腺素在子宮收縮中起重要作用;極強之收縮造成月 經問題(Sales, Jabbour,2003, Reproducti〇n 126, 559_567)。 本發明之一目標係通式】物質用於治療月經問題之用 途。 丽列腺素在多種癌症疾病之發作及進程中起重要作用 (S.w. Han5 Biochemical and Biophysical Research Communications 314 (2〇〇4) 1〇93_1〇99; s_h ch 叫;
Cancer Research 65 (2005); 4496-9; M. D. Castell〇ne5
Science 310 (2005) 1504-1510)。 ’ 本發明之一目標係通式;[物質用於治療及預防癌症疾病 之用途。 前列腺素亦在抵抗骨質損失之過程中起重要作用。因此 本發明之一目標係本發明之物質用於治療骨質損失之用 124022.doc -73- 200819434 途0
Reinold 等人(J. Clin. lnvest· 1 15, 673_679 (2〇〇5))描述作 為發炎性痛覺過敏之重要信號組份之Ep2亞型的pGE2受 體。不再具有此^:體(ep2 /·)之小鼠未感到脊椎發炎性疼 痛。存在指示,發炎性疼痛靈敏度增加可藉由目標調節 EP2受體來治療。 本發明之-目標係本發明之物質用於治療發炎性痛覺過 敏之用途。 在未描述起始化合物之製造的情況下,但此等化合物為 已知或可與本文所述之已知化合物或方法類似地製備。亦 可能在平行反應器中或借助於組合操作技術來進行本文所 述之所有反應。 、以常見方式’藉由用等量或過量驗或酸(必要時其為溶 液狀態)處理式I化合物之溶液,及分離沈澱物或以常見方 式處理該溶液來製備鹽。 因此本發明亦關於基於通式J化合 — 次$見添加劑或載 本發明之通式I化合物可如實例中所述來製備。藉由使 用與實例中所述之試劑相同之試劑的類似程序 他通式I化合物。 j谩侍其 化合物開始’可藉由熟習此項技術者已知 庫來Ϊ備Lt與通式六氫终4备(雜)芳基硫服反 本發明之通式!化合物。同樣,可藉由熟習此項 ’丁已知之方法’藉由將通式IVa_d化合物轉化為通式 124022.doc -74- 200819434 IIIa-d化合物且接著轉化為式IIa_d來製備本發明之通式i化 合物。藉由使用與實例中所述之試劑相同之試劑的類似程 序,可獲得其他通式I化合物。 可藉由熟習此項技術者已知之方法將以此方式獲得之通 式I化合物之殘基r2-r5進一步轉化為多種官能基且由此轉 化為其他通式I化合物。 舉例而言,藉由熟習此項技術者已知之方法,借助於鈀 (〇)催化之反應,溴化物可經芳基或雜芳基環、經取代之烯 烴或炔烴、胺或氰基置換。 可(例如)藉由熟習此項技術者已知之方法將如R 2 _ R 5之鲮 基官能基、氰基或胺官能基轉化為通幻之酯及酿胺。 舉例而σ,同樣可藉由熟習此項技術者已知之方法在還 原為越後將通式I化合物中之g旨官能基或氮基轉化為經院 基或芳基殘基取代之其他烯烴或二級醇。同樣,可藉由熟 習此項技術者已知之方法將通式!化合物中之氰基轉化為 經烧基或芳基殘基取代之酮,其接著可還原為相應二級 醇,或藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為經烧基或芳 基殘基取代之三級醇。 僅舉例描述之本發明之通式〗化合物中的殘基汉2^5之轉 化亦可以同樣方式藉由熟習此項技術者對通式113韻 d之化合物執行。由此獲得之通式之化合物可 接著如所述轉化為彼等式工化合物。 可精由熟習此項技術者已知之方法(視殘基x、Y、z及W 而定)製備用於製傷本發明之通式τ化合物之通式化合 124022.doc -75- 200819434 物0 在X=碳,Y = CH,氮且W=氫之情況下,此藉由熟習 此項技術者已知之方法進行,例如自通式X之苯酞開始, 經由通式IX之2-羧基曱基苯甲酸及通式νιπ之烷氧基次曱 基-異说基-1,3-二酮形成通式νπ之異喹啉酮且進一步形成 其通式IVd化合物。 在Y=CH,且X及Z各==氮之情況下,此藉由熟習此項技 術者已知之方法進行,例如自通式χΠ2 2_胺基苯甲酸開 始,經由通式XI之喹唑啉酮且進一步形成其通式IVc化合 物。 在x=碳,Y及Z各==氮且w=氫之情況下,此藉由熟習此 項技術者已知之方法進行,例如自通式x之苯酞或通式 XVII之鄰苯二甲酸酐開始,經由通式XIIR酞呼形成彼等 通式IVb化合物。在w==Ci_C3烷基之情況了,此如下進 行··自通式XVII之鄰苯二甲酸酐開始,經由通式XV23_ 羥基_3_烷基-3H-異苯并呋喃酮或通式XVI23_亞烷基_ 3H-異苯并呋喃_丨_酮形成通式xm之酞畊且進一步形成彼 等通式IVb化合物。 在y及z各=CH且x=氮之情況下,此藉由熟習此項技術 者已知之方法進行,例如自通式XXII之苯胺開始,經由通 式XXI化合物及通式又又之3_羧基噎啉形成彼等通式化 :之此等藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為通式 XVIII之喹啉且進一步轉化為其通式化合物。 可藉由#習此項技術者已知之方法, ㈡_妝基-六氫咄 124022.doc -76- 200819434 啶-1-甲酸第三丁基酯開始,經由通式VI之硫脲來製備用 於製備本發明之通式I化合物之通式V的N-六氫吡啶-4-基-(雜)芳基硫脲。 通常使用之縮寫: DMF N,N-二甲基甲醯胺 equiv. 當量 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 【實施方式】 通用合成程序 取適當胺Ila-d (1當量)且用DMF (2 ml/mmol)處理。向此 中依次添加適當於DMF (2 ml/mmol)中之異硫氰酸酯(1.1當 量)及於 DMF (1 mL/mmol)中之 DMAP (1.1 當量)且於 100°C 浴溫度下將混合物攪拌12小時。對於處理而言,將此混合 物冷卻,用甲醇(5 mL/mmol)處理且於真空中濃縮。藉由 製備HPLC-MS純化殘餘物且藉由分析HPLC-MS表徵產物 [方法 1 ··管柱 HiBar RT 125-4 (125x4.5 mm,RP18e,5 μηι),梯度於水(0.1%三氟乙酸)中之5-95%乙腈(0.1%三氟 乙酸)(10 min),流動速率 1.0 mL/min,MS ES+ ;方法 2 : 管柱 Aquity UPLC BEH (2.1x50 mm C18 1·7 μπι),梯度: 起始.98% Α(水+0.05%甲酸)+2% Β(乙腈+0.05%甲酸),在 1.7 min内達10% A+90% B,0.2 min等濃度,流動速率: 1·3 ml/min,MS ES + ]。 124022.doc -77- 200819434 實例 結構 名稱 MW計算值 MWES+ RT [min·, (方法)] 1 cXV 1-[1-(7-氯-喹啉-4-基)-六風0比变-4-基]-3-(4-甲基 硫基·苯基)-硫脲 443.036 443 0.94 (2) 2 τ° Φ χύ 1-[1-(7-氯-喹 琳-4-基)-六氮 〇比咬-4-基]-3-苯 基-硫脈 396.943 397 0.86 (2) 3 ΗΓό ΗΝ人S Φ χό 1-(3-氣-苯基)-3-[1-(7-氣-喹啉-4-基)-六 鼠°比咬-4-基]-硫脲 431.388 431 7.62 (1) 4 α; s人NH Φ 1-(2-氣-苯基)-3_ [1-(7-氣-喹啉-4 基)-六 鼠°比°定-4-基]-硫脈 431.388 431 7.24 (1) 5 1-(1-(7-氣-喹啉-4-基)-六氮ϊT比淀-4-基)-3-(4-曱氧 基-苯基)-硫脈 426.97 427 6.90 (1) 6 Λ Ν人S Φ χύ 1-(1-(7-氣-喹啉-4-基)-六氮σ比咬-4-基)-3-p-曱苯 基·硫脲 410.97 411 7.24 (1) 7 1° 1-(1-(7-氣-喹啉- 4-基)-六氮σ比σ定-4-基)-3-0-曱苯 基-硫脲 410.97 411 6.99 (1) 124022.doc -78- 200819434 實例 結構 名稱 MW計算值 MWES+ RT [min., (方法)] 8 α: xi 1-(2->臭-苯基)-3_ (1_(7_ 氣-喹啉-4-基)-六 鼠°比0定-4-基)-硫腺 475.839 477 7.19(1) 9 άΝ s人N 1 -(3 - >臭-苯基)-3 _ (1-(7-氯-喹啉-4-基)-六鼠°比0定-4-基)-硫脈 475.839 477 7.70(1) 10 fji 人 S Φ 1-(1-(7-氯-喹啉- 4-基)-六氮σ比ϋ定-4-基)-3-(3-曱氧 基-苯基)-硫脈 426.97 427 7.12(1) 11 Λ ό χύ 4-(3-(1-(7-氯-喹 琳-4-基)-六氮ϋ比 咬_4_基)-硫脈 基)-苯甲酸曱酯 454.98 455 7.22(1) 12 1-(1-(7-氯-喹啉-4-基)-六鼠σ比σ定-4-基)-3-(3-氰基-苯基)-硫脲 421.953 422 7.09(1) 13 人人 Φ clJ〇0 1-(1-(7-氯-喹啉-4-基)-六氫σ比σ定-4-基)-3-(4-氰基- 苯基)-硫脈 421.953 422 7.16(1) 124022.doc -79- 200819434 實例 結構 名稱 MW計算值 MWES+ RT [min., (方法)] 14 N人S ό χύ 1-(1-(7-氯-喹啉- 4-基)-六氮l[I比σ定-4-基)-3-(2-甲基 硫基-苯基)-硫腺 443.036 443 7.18(1) 15 ά: s人Ν ό 1-(1-(7-氣-喧琳-4-基)-六氮σ比σ定-4-基)-3-(2,3-二 氣-苯基)-硫腺 465.833 467 7.76(1) 16 人人 ό χύ 1-(1-(7-氣-喧琳 _ 4-基)-六鼠0比°定· 4-基)-3-(3-曱基 硫基-苯基)-硫脈 443.036 443 7.47(1) 17 Ν人S ό χύ 3-(3-(1_(7-氯-喹 琳-4-基)-六鼠°比 咬-4-基)-硫脈 基)-苯曱酸曱酯 454.98 455 7.14(1) 18 FvLf α; 人 ό χ6 1-(1-(7氣-喹啉-4-基)-六氮σ比σ定-4-基)-3-(2-三氟- 曱氧基-苯基)-硫 腺 480.941 481 7.70(1) 124022.doc 80- 200819434 合成流程 流程1
流程2 途徑1
途徑2
途徑3
NIN
b IV
h2n
J
R XI
•81 124022.doc 200819434 流程4
流程5
生物學實例: 1.人類前列腺素E2(亞型EP2)受體信號之對抗作用之偵測 1.1 偵測原理 PGE2與人類PGE2受體之EP2亞型之結合誘導膜腺苷酸環 124022.doc -82- 200819434 化酶之活化且導致CAMP之形成。在磷酸二酯酶抑制劑 IBMX之存在下,在競爭性偵測方法中使用經由此刺激而 積聚且由細胞溶解釋放之cAMP。在此測試中,溶胞物中 之cAMP與cAMP_XL665競爭結合銪穴狀化合物標記之抗 cAMP抗體。 此處在不存在細胞cAMP情況下,產生最大信號,其係 歸因於此抗體與CAMP-XL665分子之偶合。結果,於337 nm下激發後,產生基於FRET(螢光共振能量轉移)之於665 nm下(及於62〇 nm下)的長久發射信號。於合適量測儀器中 以一時間延遲量測兩個信號,亦即在本底螢光已衰減後量 測。由投予前列腺素E2引起之低FRET信號之任何增加(量 測為波長比率變化=發射665η“發射62“m * 10000)證明拮抗 劑之作用。 1·2·偵測程序 1.2.1.對抗作用之測試(384孔板之各孔的資料): 將含有30% DMSO之物質溶液(0.75 μ1)置於測試板中且 溶解於16 μΐ KRSB + IBMX刺激溶液(lx癌症林氏碳酸氫鹽 緩衝劑(Ringer bicarbonate buffer) ; Sigma-Aldrich # Κ- 4002 ;包括750 μΜ 3_異丁基小甲基黃嘌呤,臟_ Aldrich # I 7018) ’且接著將此溶液之15 y轉移至預先用 KRSB洗滌不久之不含基質的細胞培養板中。 於室溫(RT)下預培養3〇分鐘後,添加5 μΐ之4xpGE2溶液 (11 nM),且於RT下在促效劑存在下再培養(體積: 〜2〇 μΐ),隨後藉由添加5 μ1溶胞緩衝劑停止反應且於以丁下 124022.doc -83- 200819434 將混合物再培養20 min(體積:〜25 μΐ)。接著將細胞溶胞 物轉移至檢定板上且根據製造商之說明(環狀AMP套組 Cisbio International # 62AMPPEC)檢定。 1.2.2.促效作用之測試(3 84孔板之各孔的資料): 將含有30% DMSO之物質溶液(0.75 μΐ)置於測試板中且 溶解於16 μΐ KRSB + IBMX刺激溶液(1 X癌症林氏破酸氫鹽 緩衝劑;Sigma-Aldrich 40 02;包括 750 μΜ 3_異丁基-1-甲基黃嘌呤,Sigma-Aldrich # 1-7018),且接著將此溶液 之15 μΐ轉移至預先用KRSB洗滌不久之不含基質的細胞培 養板中。 於室溫下(RT ;體積:〜15 μΐ)預培養60分鐘後,接著藉 由添加5 μΐ溶胞緩衝劑停止反應且於RT下將混合物再培養 20 mm(體積:〜20 μΐ)。接著將細胞溶胞物轉移至檢定板 上且根據製造商之說明(環狀AMP套組Cisbio International # 62AMPPEC)檢定。 2· PGE2受體之£?2亞型及排卵前卵丘擴展 2·1·背景: 在排印前竇卵泡中,卵細胞被在卵細胞周圍形成緻密細 胞邊界之印丘細胞包圍。在LH峰值(促黃體生成激素)後, 活化一系列過程’此導致此卵丘細胞之細胞邊界之明顯形 怨、交化。在此期間,卵丘細胞形成胞外基質,此產生所謂 的印丘擴展(Vanderhyden 等人 Dev Biol· 1990年 8月;140 (2》307-317)。此卵丘擴展為排卵過程及隨後受精之可能 性的重要組成。 124022.doc • 84 - 200819434 在卵丘擴展期間,由lh峰值誘導合成之前列腺素及本 文之前列腺素I具有決定重要性。前列腺素類Ει>2基因剔 除小鼠(Hizaki 等人 Proc Natl Acad Sci USA 1999年 8月31 曰;96 (18):10501-6.)顯示顯著減少之卵丘擴展及明顯低 生育力,此證明前列腺素類Eh受體對於此過程之重要 性。 2.2.卵丘擴展活體外測試 在未成一雌性小鼠(品系:來自Charles River之CD 1 (ICR))中,藉由單次投予(經腹膜内)1〇 Il;•之pMSG(孕馬 血清促性腺激素;Sigma G-4877,批號68H0909)而誘導 14-18天齡者之卵泡生成。注射後47-5〇小時,移除卵巢且 移除卵丘-卵細胞複合物。在此階段,卵丘複合物仍未擴 展。 現將卵丘-卵細胞複合物與前列腺素E2 (PGE2)( 1 μΜ)、 媒劑對照(乙醇)或測試物質一起培養20-24小時。培養基: 具有0.1 mM IBMX、丙酮酸鹽(〇·23 mM)、麩醯胺酸(2 mM)、盤尼西林/鏈黴素(pen/strep)(10〇 iU/ml盤尼西林及 100 pg/ml鏈黴素)及HAS (8 mg/ml)之α-ΜΕΜ培養基。接著 藉由分成四個階段(根據Vanderhyden等人Dev Biol. 1990年 8月;140(2):307-3 17)來評估卵丘擴展。 124022.doc -85 - 200819434 表1 :本發明之化合物之生物學活性的實例(藉由cAMP對 抗作用測試量測): 根據實例之物質 對抗作用[IC5〇,μΜ] 8 3.8 1 2.7 14 3.4 124022.doc 86-
Claims (1)
- 200819434 十、申請專利範圍: 1· 一種通式I化合物/R1其中 X,Y,z彼此獨立地意謂氮殘基或碳殘基-c_R8,其中R8 可為氫或(:1-〇:4烷基殘基, 其條件為該等基團X、γ及z中之至少一者,但 至多2者為氮殘基, R 意謂5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其可未 經取代或視情況經單取代至三取代, r2-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR6,0C(0)R6,其中 n=〇、1 或 2 之 S(〇)nR6,S02NHR6,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,c(oh)r6r7,C(0)R6, co2r6 或 c(o)nr6r7基團, -C i - C6焼基,其可未經取代或視情況經取 124022.doc 200819434 代, _ C3_ClG環烷基環’其可未經取代或視情況經 取代, -CrC6烯基或C:2_C6炔基,其可未經取代或視 情況經取代, -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其可未 經取代或視情況經取代, R6, R7 R6, R7 意謂氫、cvc6烷基、c3_ClG環烷基環、5_12員單 環或雙環芳基或雜芳基環,其中該等烷基、環烷 基及(雜)芳基可未經取代或視情況經取代,或 一起形成3-8員環, 及其異構體及鹽及其環糊精籠形物, 其可克服已知缺點且達成對於ep2受體之較好選 擇性且因此達成較好功效及較長作用時間。 2 ·如σ月求項1之化合物,其中 X 意謂氮殘基, Υ,Ζ 意謂碳殘基- C-R8, R8 意謂氫或(^-〇4烷基殘基, Rl 意謂5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其可未 經取代且視情況經單取代至三取代, R R 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR6,0C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(〇)nR6 ,S02NHR6 ,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , 124022.doc 200819434 CH2NHC(0)R6,c(OH)R6R7,c(〇)R6, co2r6 或 c(o)nr6r7基團, -CrC6烷基,其未經取代或可視情況經取 代, -C3-C1G環烷基環,其未經取代或可視情況經 取代, -CrC6烯基或C^C:6炔基,其未經取代或可視 情況經取代, 3. -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代或可視情況經取代, R,R意謂氫、cvc6燒基、C3_Cig環烧基環、5·12員單 %或雙裱芳基或雜芳基環,其中該等烷基、環烷 6 基及(雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 R6’ R7 —起形成3-8員環。 如请求項1之化合物,其中 Υ及Ζ 意謂氮殘基, X R8 R1 思謂碳殘基- C-R8, 意謂氫烷基殘基, r2-r5 意謂W2S單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代或可視情況經單取代至三取代, 彼此獨立地意謂氫、画素、氰基, 或OR6 S(〇)nR6 nr6r7 〇C(〇)r6,其中 n=0、1 或 2 之 S02NHR6 , S02NHC(0)R6 ^ NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , 124022.doc 200819434 CH2NHC(0)R1 , C(OH)R1R2 , C(0)R1 . co2r1 或 c(o)nr1r2基團, Ci-C1烷基,其未經取代或可視情況經取 代, 641()環烷基環,其未經取代或可視情況經 取代, Q-C1烯基或C2_C1炔基,其未經取代或可視 情況經取代, -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代或可視情況經取代, , w "胃氫、Cl_C6烷基、C3-C1G環烷基環、5-12員單 袠或雙環芳基或雜芳基環,丨中該等烷基、環烧 4. Y R3 R1S(〇)nR1 NR1r7 so2nhr1 NHC(〇)R1 so2nhc(o)r1 , , ch2nr1r2 , 124022.doc 1 7基及(雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 2 R1, R2 —起形成3_8員環。 3 如請求項1之化合物,其中 X及Z 各意謂氮殘基, 意謂碳殘基_C-R3, 意謂氫或(^-〇4烷基殘基, 意謂5-12M單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代且可視情況經單取代至三取代, 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, -或 OR1,〇c(〇)r6,其中 n=〇、1 或 2 之 200819434 ch2nhc(o)r6,c(OH)R6R7,c(0)r6, co2R6 或 C(0)NR6R7基團, -Ci-C6烧基’其未經取代或可視情況經取 代, 。3-<:1()環烷基環,其未經取代或可視情況經 取代, C^C6稀基或〇2-(^6块基,其未經取代或可視 情況經取代, -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代或可視情況經取代, R,R思明氫、Ci-C6烷基、c3_C1()環烷基環、5-12員單 裱或雙環芳基或雜芳基環,其中該等烷基、環烷 基及(雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 R6, R7 —起形成3_8員環。 如請求項1之化合物,其中 X及Y各意謂碳殘基-C-R8, Z 意謂氮殘基, Ri 意謂氫或^-^烷基殘基, μ明5-12員或單環或雙環芳基或雜芳基環,其未 2 5經取代或可視情況經單取代至三取代, Μ彼此獨立地意謂氫、i素、氰基, -或OR6,〇c(〇)r6,其中n=〇、丨或2之 S(〇)nR6 NR6R7 so2nhr6 NHC(0)R6 so2nhc(o)r6 , , ch2nr6r7 , 124022.doc 200819434 C(0)R6 ch2nhc(o)r6,c(oh)r6r7 co2r6 或 c(o)nr6r7基團, -CrC6烧基’其未經取代或可視情況經取 代, -C3-C1G環烧基環’其未經取代或可視情況經 取代, -CrC6烯基或C2-C0炔基,其未經取代或可視 情況經取代, -5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其未經 取代或可視情況經取代, R , R思明氫、Ci-C6烧基、C3-C1()環燒基環、員單 環或雙環芳基或雜芳基環,其中該等烷基、環烷 基及(雜)芳基未經取代或可視情況經取代,或 R6, R7 —起形成3-8員環。 6·如請求項1或2之化合物,其中 x 意謂氮殘基, Υ,Z 意謂碳殘基-C-R8, r8 意謂氫, Rl冑謂未經取代之5_12貞單環或雙環緑或雜芳基 環,其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, c 1 C4烷基,其未經取代且可視情況經取代, 〇R -〇C(〇)R6 ’ 其中 n = 0、1 或 2之-S(Q)n 124022.doc R6,-S02NHR6,-S02NHC(0)R6,NR6R7, _NHC(0)R6,-CN,_C〇2-R6,-C(0)-N_R6R7, -C(0)R6或-C(〇H)R6R7, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為··萘基、喹啉基、異喹啉基、酞哜 基、喹唑啉基、喹喏啉基、4啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,3_苯并噻二唑 基、苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 惡唾基、異嗔σ坐基、嗟σ坐基、^比略基、吼唾基、 咪唑基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、呷 ϋ朵基、苯并σ夫鳴基或苯并_ σ坐基, 意謂氳, 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或0R6’ 0C(0)R6,其中㈣、1 或 2之 S(0)nR6, so2nhr,so2nhc(o)r6,nr6r7,nhc(o)r6, CH2NR6R7,CH2NHC(〇)R6,c(〇h)r6r7, c(o)R6, co2R6或 c(0)nr6r7基團, Ci-C6烧基’其視情況未經取代或經取代, C3-C1G環烷基環,其視情況未經取代或經取代, C2_C0烯基或CrC6炔基,其視情況經取代或未經 取代, 5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其視情況經 單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 200819434 - 鹵素, --CrC4烧基,其未經取代且可視情況經取 代, —— OR9,-0C(0)r9,其中 n = 〇、1 或 2之 -s(〇)nR9,_so2nhr9,-S02NHC(0)R9, NR9R10 ’ _NHC(〇)R9,_CN、-C02-R9, -C(〇)-N-R9R10,-C(〇)R9 或·c(〇h)r9ri〇, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,3_苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲 。朵基、苯并吱喃基或苯并味嗤基, R6, R7意谓氫、未經取代或可視情況至多經五鹵化之 C 1 - C 6烧基, C 3 - C 8壤烧基殘基, 5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其視情況經 單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團·· -鹵素, -氰基, -R9,-OR9,_0c(0)r9,其中㈣、丄或:之 124022.doc 200819434 S(0)nR9,_S〇2Nhr9,nr9r1〇,贿c (〇)r9,-C〇2-R9或-c(o)-n-r9r10, R6, R7 R9, R10 其中該5_12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,u_苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲 口朵基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,或 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂氫, -CrC4烷基,其未經取代或可視情況至多 經五氟化, -烯基,其未經取代或可視情況至多 經三氟化, CyC4炔基,其未經取代或可視情況經單 氟化, -烷基, 5-6員芳基或雜芳基環,其可例如(但不限 於)為:苯基、ti比咬基、喷σ定基、吱喃 基、嗟吩基、噁唑基、異噁唑基、σ塞嗅 基、%嘻基、《比唾基、味哇基、。比D秦基、 °達。秦基、三唑基或四唑基環,其未經取代 124022.doc 200819434 或可至多經氟、氯或三氟甲基二取代,或 R9, R1Q —起形成3-8員環。 7 ·如請求項1或2之化合物,其中 Y及Z 意謂氮殘基, X 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫或甲基, R 思謂5_12員單環或雙環芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團··鹵素, -CrC4烷基,其未經取代且可視情況經取代, -OR ’ -〇C(〇)R6,其 $n = 〇、1 或 2之 -S(0)nR6 ’ -SC^NHR6,_s〇2NHC(0)R6, NR6R7,-NHC^R6,-CN,.c〇2.r6,·ε(〇)· n-r6r7 ’ -C(0)R6或·€(0Η)^, 其中该5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為··萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、碎啉基、苯并噻吩 基、丨,3 —苯并間二氧雜戊烯基、2,1,3-苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 "惡嗤基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪"坐基、°比嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、叫丨 σ木基、苯并吱喃基或苯并啼σ坐基, R2 意謂氫, 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 124022.doc •10- 200819434 -或 OR6,0C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(0)nR6 ,S02NHR6 ,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 ’ CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、c(o)R6, co2r6 或 c(o)nr6r7基團, • CrC6烧基,其未經取代或可視情況經取 代, -C3-C1()環烧基環,其未經取代或可視情況經 取代, -C2_C0烯基或CrC6炔基,其未經取代或可視 情況經取代, -未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其可視情況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -CrC4烷基,其未經取代且可視情況經取 代, -OR9,_0C(0)R9,其中 n = ()、1或2之 -S(0)nR9,-S02NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、-C02-R9, -C(0)-N-R9R10,-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、唓啉基、苯并噻吩 124022.doc -11 - 200819434 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,1,3-苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 米11坐基、。比嗓基、建rr秦基、三嗤基、四吐基、。引 哚基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, 6 7 R,R意謂氫,未經取代之CrG烷基,其可視情況至 多經五_化, 〇3-〇8環烧基殘基, 未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環, 其可視情況經單取代或多取代,其中取代基可選 自以下基團: - 鹵素, -氰基, -R9 ’ -OR9,-〇C(0)R9,其中 n = 〇、1或2之 -S(〇)nR9,-S02NHR9,NR9R10,-NHC (O)R9,_C〇2_R9或 _c(〇) n r9r10, 其中該5 -12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊稀基、2山3_苯并喧二唾 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 惡唑基、#噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 口米嗅基、吡嗪基、噠嗥芙 土 T 土 ^奈丞、二唑基、四唑基、叫丨 哚基、苯并呋喃基或苯并咪唾基,或 124022.doc -12- 200819434 R6, R7 —起形成3_8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫 C1-C4烧基, 經五氟化, • C2-C4烯基, 經三氟化, -c2-c4炔基, 氟化, 其未經取代或可視情況至多 其未經取代或可視情況至多 其未經取代或可視情況經單 €3<6環烷基, 5·6員芳基或雜芳基環,其可例如(但不限 於)為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃 基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻峻 基、吨咯基、处唑基、咪唑基、吡嗪基、 噠嗓基、三峻基或时基環,其未經取代 R9, R10 或可至多經氟、氣或三氟甲基二取代,或 一起形成3-8員環。 8 ·如請求項1或2之化合物,其中 X及Z 各意謂氮殘基, Y 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫, Rl 意謂未經取代之5_12員單環或雙環芳基或雜芳美 環’其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團··齒素, -CrC4烷基,其未經取代且可視情況經取代, 124022.doc -13 - 200819434 _υΚ ,_〇C(0)R6,其中 n = 〇、i 或 2之 -S(〇)nR6,-SC^NHR6,_so2nhc(o)r6, NR R7,·ΝΗ(:(0)Ι16,-CN,-CCVR6,-C(O)-N_R6r7 ’ -C(0)R6或-C(OH)R6R7, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹琳基、異喹琳基、酞畊 基、啥唾啉基、喹喏啉基、σ辛啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,3-苯并噻二唑 基、本基、π比。定基、鳴咬基、σ夫喃基、嗟吩基、 °惡σ坐基、異嚼。坐基、嗟σ坐基、σ比略基、σ比唾基、 味嗤基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、Π引 哚基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R2 R3-R5 意謂氫, 彼此獨立地意谓氯、_素、氛基, -或 OR6,0C(0)R6,其中 η=〇、1 或 2 之 S(0)nR6,S02NHR6,S02NHC(0)R6, NR6R7 ,NHC(〇)R6 ,CH2NR6R7 , CH2NHC(〇)R6,C(OH)R6R7、c(0)R6, co2r6 或 c(0)nr6r7基團, -未經取代之CrC6烷基,其可經取代, -未經取代之C3_C1G環烷基環,其可視情況經 取代, -未經取代之CyC:6烯基或CrC:6炔基,其可視 情況經取代, 124022.doc •14· 200819434 -未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其可視情況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團:齒素、未經取 代且可視情況經取代之-Ci-C*烷基, _0R9,_oc(o)R9,其中 n = 〇、1 或 2之 S(〇)nR9,-S02NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R10,_NHC(0)R9,-CN、-C02-R9, -C(0)-N-R9R10,-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,3_苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 米上基比σ秦基、嗅嘻基、三唾基、四σ坐基、〇引 "朵基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R6, R7 意謂氫、可未經取代或視情況至多經五鹵化之 Ci-C6烧基, 未經取代之C3_c8環烷基殘基, 未、、、二取代之5 _ 12員單環或雙環芳基或雜芳基環, 其可視情況經單取代或多取代,其中取代基可選 自以下基團: 鹵素, 氣基, 124022.doc •15- 200819434 -R9 ’ -OR9,-〇C(0)R9,其中n==〇、丨或二之 -S(0)nR9,-S〇2NHR9,NR9r1〇,_Nhc (O)R9,-C02-R9或-C(0)-N-R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,丨,3_苯并噻二唑 基、苯基、吼啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲 哚基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫, 未經取代之Cl 烷基, 其可視情況 至多 經五氟化, 未經取代之c2 -c, 1細基, 其可視情況 至多 經三氟化, 未經取代之c2 4快基, 其可視情況 經單 氟化, 未經取代之c3. •c6 ,環烷基 ’ 未經取代之5-6 1 1芳基或雜芳基環, 其可 例如(但不限於)為:苯基、吡啶基、 嘧啶 基、呋喃基、 口塞 吩基、 噁唑基、異 基、噻唑基、 ntb 咯基” 3比唾基、咪唆基、 124022.doc -16- 200819434 0比嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基環,其 可視情況至多經氟、氣或三氟甲基二取 代,或 ϋ 9 ρ 1 0 5 Κ ~起形成3-8員環。 9·如請求項1或2之化合物,其中 乂及Υ 各意謂碳殘基-C-R8, 2 意謂氮殘基, R 思谓鼠或甲基, Rl 意謂未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:_素、未經取代 或可視情況經取代之_Cl_C4烷基, -OR ’ -〇C(〇)r6,其中 n==〇、1或2之 _S(0)nR6,_s〇2NHR6,-S02NHC(0)R6, nr6r7,-Nhc(o)R6,_CN …ccvr6,τ(〇)- N-R6R7 ’ -C(〇)R6 或 _c(〇H)R6R7, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹啉基、異喹啉基、酞畊 基、喹唑啉基、喹喏啉基、碎啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,〗,^苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁吐基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唆基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲 哚基、苯并呋喃基或笨并咪唑基, 124022.doc -17- 200819434 r2 意謂氫, R3-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6,0C(0)R6,其中 n=〇、1 或 2 之 S(0)nR6,s〇2NHR6,S02NHC(0)R6, NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、C(0)R6, co2r6 或 c(o)nr6r7基團, -未經取代之C 1 - C 6烧基,其可視情況經取 代, -未經取代之c3-c1G環烷基環,其可視情況經 取代, -未經取代之CfC:6烯基或c2-c6炔基,其可視 情況經取代, -未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基 環,其視情況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團:_素、未經取 代或可視情況經取代之烷基, -OR9,_0C(0)R9,其中 n = 〇、1或2之 -S(〇)nR9,-so2nhr9,_so2nhc(o)r9, NR9R10,_NHC(0)R9 …CN …c〇2_R9, -C(〇)-N_R9R10,-C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喧琳基、異啥琳基、駄P井 124022.doc -18 - 200819434 基、喹唑啉基、喹喏啉基、峙啉基、苯并噻吩 基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、2,13-苯并噻二唑 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 惡σ坐基、異嚼。坐基、嗟σ坐基、σ比嘻基、^比嗤基、 味唆基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、叫丨 哚基、苯并呋喃基或苯并咪唑基, R6, R7 意謂氫、未經取代或可視情況至多經五_化之 Ci-C6烷基, 未經取代之C3_C8環烧基殘基, 未經取代之5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環, 其可視情況經單取代或多取代,其中取代基可選 自以下基團: 氰基, R9 ’ -OR9,-0C(0)R9,其中 n = 0、M2之 -S(0)nR9 ’ -S02NHR9,_so2nhc(o)r9, NR9R10,-nhc(o)r9,-C〇2_r9 或 _C(0)-N_ R9R10, 其中該5-12員單環或雙環芳基或雜芳基環可例如 (但不限於)為:萘基、喹琳基、異喹琳基、酜口井 基、喧唾琳基、噎喏琳基、岭琳基、苯并嗟吩 基、1,3 -本并間^一氧雜戊稀基、2,1,3 -苯并。塞二U坐 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁嗤基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 124022.doc -19- 200819434 咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吲 哚基、苯并呋喃基或苯并咪唑基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫, -未經取代之C!-C4烷基,其可視情況至多 經五氟化, -未經取代之C2_C4烯基,其可視情況至多 經三氟化, -未經取代之CyC:4炔基,其可視情況經單 氟化, -未經取代之(:3-(:6環烷基, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可 例如(但不限於)為:苯基、吡啶基、嘧啶 基、σ夫喃基、嗟吩基、嗔σ坐基、異噁峻 基、噻唑基、咄咯基、吡唑基、咪唑基、 σ比嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基環,其 可視情況至多經氟、氯或三氟甲基二取 代,或 R9, R1G —起形成3-8員環。 1 0 ·如請求項1或2之化合物,其中 X 思谓鼠殘基, Y,Z 思谓碳殘基_C-R8, R8 意謂氫, R1 意謂未經取代之5-6昌戈 # η之5 6貝方基或雜芳基環,其視情 124022.doc -20- 200819434 況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:_素、未經取代 或可視情況經取代之烷基, OR6,-OC(0)R6,其中 n = 0、!或 2之 -S(0)nR6,-S02NHR6,-S02NHC(0)R6, NR6R7,_NHC(0)R6,_CN , _co2-r6,_c(〇)_ N-R6R7,-C(0)R6或-C(OH)R6R7, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吼咬基、嘴咬基、咬喃基、嗟吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R2 意謂氫殘基, R3-R5 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氛基, 或 -OR6 ,0C(0)R6,其中 n=〇、1 或 2 之 S(〇)nR6 ,S02NHR6 ,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7,C(0)R6, co2r6 或 c(o)nr6r7-基團, -未經取代之Ci-G烷基,其可視情況經取 代, -未經取代之c3-c1G環烷基環,其可視情況經 取代, -未經取代之c2-c6烯基或C2-C6炔基,其可視 124022.doc -21 - 200819434 情況經取代, -未經取代之5_6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -CrC4烷基,其未經取代且亦可視情況經 鹵化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9,-0C(0)R9,其中 n = 〇、1或2之 -S(〇)nR9,_S〇2NHR9,_s〇2Nhc(〇)r9, NR9R10,_NHC(0)R9,-CN、_c〇2_r9, -C(0)-N-R9R10,-C(0)R9或-C(OH)R9Rl〇, 其中该5 - 6貝芳基或雜芳基環可例如(但不限 於)為·苯基、吼咬基、。密咬基、吱喃基、 σ塞吩基、σ惡嗤基、異σ惡嗤基、嘧唾基、σ比洛 基、π比唾基、味。坐基、吼嗓基、噠嗪基、三 口坐基或四嗤基, R6, r7意謂氫, 未經取代之Ci-C6烧基’其可視情況至多經五鹵 化, 未經取代之c3-c8環烷基殘基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況 經單取代或多取代,其中取代基可選自以下基 團: 鹵素,氰基,-r9 ’ -〇R9,-〇c(o)r9,其中 124022.doc -22 - 200819434 n = 0、1 或2之-S(0)nR9,s〇2NHR9,nr9r10, 画NHC(0)R9,-CO2-R9*_c(〇)_N_R9Rl0, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 6 7咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 R6, R7 一起形成3_8員環, R9’R10彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化之(^-(:4烷基, 未紅取代之C^C4烯基,其可視情況至多經三氟 化, 未經取代之CyC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之C3_C6環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可例如 不限於)為:苯基…比咬基、喷σ定基、吱嗔基 塞吩基、°惡嗤基、異σ惡嗤基、嗟嗤基…比.各基 比唑基…米唑基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或 唾基環,其可視情況至多經氟、氯或三氟四 取代,或 土 — Ρ 9 p 1 〇 ’ 一起形成3 - 8員環。 n. 如請求項1或2之化合物,其中 ¥及2意謂氮殘基, Χ 意謂碳殘基-C-R8, 、ττ> A— 思印氣, 124022.doc - 23- 200819434 R1 意謂5-6員芳基或雜芳基環,其視情況經單取代 至三取代, 其中取代基可選自以下基團·· _素、未經取代 或可視情況經取代之-C!-C4烷基, -OR6,-0C(0)R6,其中 n = 0、1 或 2之 -S(0)nR6 ,-S02NHR6 ,·802ΝΗ(:(0)Ι16 , NR6R7,-NHC(0)R6,-CN,-C02-R6,-C(0)_ N-R6R7,-C(0)R6或-C(OH)R6R7, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吼11定基、13密咬基、吱喃基、嗟吩基、 °惡嗤基、異嗔σ坐基、嗟σ坐基、σ比σ各基、吼吐基、 口米嗅基、σ比嗓基、璉喚基、三峻基或四。坐基, R2 意謂氫殘基, R3-R5 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6,0C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(0)nR6 ,S02NHR6 ,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、C(0)R6, C02R6 或 C(0)NR6R7基團, -未經取代之Ci-Cs烷基,其可視情況經取 代, -未經取代之C3_C1G環烷基環,其可視情況經 取代, 124022.doc -24- 200819434 -未經取代之C2-C6稀基或C2-C6炔基,其可視 情況經取代, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -C1-C4烧基,其未經取代且可視情況經鹵 化或經-OH、-CN或-C02H取代, -QR9,_〇c(〇)r9,其中 n = 〇、之 -S(0)nR9,_S02NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、_C02-R9, -C(0)-N-R9R10 ’ -C(0)R9或-C(OH)R9R10, 其中該5 - 6員芳基或雜芳基環可例如(但不限 於)為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、 嗟吩基、噁吐基、異噁唑基、嗔唾基、^比洛 基、°比唑基、咪唑基、。比嗪基、噠嗪基、三 嗤基或四。坐基, r6, r7意謂氫, 未經取代之CrC6烷基,其可視情況至多經五鹵 化, 未經取代之C3_C8環烷基殘基, 未經取代之5 - 6貝方基或雜芳基環,其可視情況 經單取代或多取代,其中取代基可選自以下基 團: 124022.doc -25- 200819434 鹵素,氰基,-R9,-OR9,-0C(0)R9,其中 n = 0、1 或 2之-S(0)nR9,-S02NHR9,NR9R10, -NHC(〇)R9,-C02-R9或-C(0)-N-R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為··苯基、处啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 σ惡嗤基、異嚼峻基、嘆ϋ坐基、吼洛基、σ比嗤基、 味嗤基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫、可未經取代或視情況至多經 五氟化iCi-q烷基, 未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經三氟 化, 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之c3-c6環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可例如(值 不限於)為·苯基、°比咬基、喷咬基、。夫喃茂 噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、 比嗤基、咪嗤基、π比嗓基、嚏嗪基、三唾基戈四 唑基環,其可視情況至多經氟、氣或三氟甲基二 取代,或 土一 R9, R1G —起形成3·8員環。 12.如請求項1或2之化合物,其中 X及Ζ意謂氮殘基, Υ及Ζ 思谓碳殘基- C-R8, 124022.doc -26- 200819434 R 意謂氫’ R 意謂未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:_素、未經取代 β 或可視情況經取代之-(VC4烷基, -OR6,_oc(o)R6,其中 n = 〇、i 或 2之 •S(0)nR6,-SO2NHR6,_S02NHC(0)R6, NR6R7,_NHC(0)R6,-CN,_C〇2_R6,{(〇> N_R6R7,-C(0)R6或-C(OH)R6R7, 其中該5 _ 6貝方基或雜方基j哀可例如(但不限於) 為:苯基、π比啶基、嘧啶基、呋喃基、嗟吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、。比嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R2 意謂氫殘基, R3-R5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6 , 0C(0)R6 ,其中 n=0 、 1 或 2 之 » S(0)nR6,so2nhr6,so2nhc(o)r6, NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , ch2nhc(o)r6,c(〇H)R6R7、c(o)R6, co2R6 或 c(o)nr6r7基團, -未經取代之Ci-Cs烷基,其可視情況經取 代, -未經取代之C3-C1G環烷基環,其可視情況經 124022.doc -27- 200819434 取代, -未經取代之C2_C6烯基或C2_C6炔基,其可視 情況經取代, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -Ci-C4烷基,其未經取代且亦可視情況經 鹵化或經·ΟΗ、-CN或>C02H取代, -OR9,-0C(0)R9,其中 n = 〇、丨或2之 -S(0)nR9,-S02NHR9,-S02NHC(〇)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、_C〇2_r9, -C(0)-N-R9R10,-C(0)R9或-C(〇h)R9ri〇, 其中該5 - 6員芳基或雜芳基環可例如(但不限 於)為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、 σ塞吩基、σ惡峻基、異嗔唾基、Π塞嗤基、σ比略 基、°比唾基、咪唾基、吼嗪基、璉嗓基、三 °坐基或四σ坐基, R,R7意謂氫, 未經取代之c!-c6烷基,其可視情況至多經五!| 化, 未經取代之c3-c8環烷基殘基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況 經單取代或多取代,其中取代基可選自以下基 124022.doc -28 - 200819434 團: 鹵素,氰基,-R9,_〇R9…〇c(〇)r9,其中 n = 0、1 或 2之-S(0)nR9,-S〇2NHR9,nr9r10, -NHC(0)R9,-C02-R9或 _c(〇)_N R9Rl0, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為··苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唾基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 6 7咪唑基、°比嗪基、噠嗪基、三唾基或四唑基,或 r6, R7 —起形成3-8員環, R,R纟此獨立地意謂氫、可未經取代或視情況至多經 五氟化之Ci-C4烷基, 未經取代之C^C:4烯基,其可視情況至多經三 化, 、— 可視情況經單氟化之未經取代之Cyq炔基;C C 6環烧基, 3 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可例如(作 不限於)為:苯基、吡啶基、嘧咬基、呋喃烏 噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯烏 吨唑基、咪唑基、π比嗪基、噠嗪基、三唑基或 唑基環,其可視情況至多經氟、氯或三氟曱基一 取代,或 土 S R9 R10 X 5 一起形成3-8員環。 13 如叫求項1或2之化合物,其中 χ&γ意謂碳殘基-C_R8, 124022.doc •29- 200819434 2 意謂氮殘基, R 意謂氫, Rl 意謂未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -CrC4烧基,其未經取代或可視情況經取 代, -OR6 , -0C(0)R6,其中n=〇、 i 、 2之 -S(0)nR6,-S02NHR6,-S02NHC(0)R6, NR6R7,-NHC(0)R6,-CN,-C02-R6, -C(0)-N-R6R7,-C(0)R6或麵C(OH)R6R7, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為·本基、u比咬基、嘴咬基、咬喊基、σ塞吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 口米σ坐基、°比嗓基、噠嗓基、三嗤基或四ϋ圭基, R2 意謂氫殘基, R3-R5 彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6,0C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(0)nR6 ,S02NHR6 ,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、C(0)R6, co2r6 或 C(0)NR6R7基團, 124022.doc •30- 200819434 -未經取代之CrC6烷基,其可視情況經取 代, •未經取代之C3-C1G環烷基環,其可視情況經 取代, -未經取代之CrC6烯基或C2-C6炔基,其可視 情況經取代, •未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 况經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -Ci-C4烷基,其未經取代且亦可視情況經 鹵化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9,_〇C(0)R9,其中 n = 〇、1 或 2之 -S(0)nR9,-S02NHR9,_S02NHC(〇)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、-C02-R9, -C(0)-N-R9R10,-C(0)R9或-C(〇H)R9R10, 其中該5 - 6貝芳基或雜芳基環可例如(但不限 於)為:苯基、σ比咬基、。密咬基、σ夫喃基、 嗟吩基、嚼嗅基、異喔唆基、嗟η坐基、σ比嘻 基、啦唑基、咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三 σ坐基或四唆基, R6, R7意謂氫, 未經取代之Ci-C6烷基,其可視情況至多經五鹵 化, 124022.doc -31 - 200819434 未經取代之c3-c8環烷基殘基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況 經單取代或多取代,其中取代基可選自以下基 團: 鹵素,fL 基,-R9 ’ - 0 R9,- 〇 C (〇) r 9,其中 n = 0、1 或 2之 _S(0)nR9,_s〇2nhr9,nr9rio, NHC(0)R9,-C02-R9或-C(O)-N_R9Rl0, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為··苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 ϋ惡唆基、異嚼唑基、。塞σ坐基、σ比略基、吼嗤基、 咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,戒 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1G彼此獨立地意謂氫、可未經取代或視情況至多縿 五氣化之C 1 - C 4烧基, -未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多娛 三氟化, -未經取代之C2_C4炔基,其可視情況經單氟 化, -未經取代之Crcyf、烷基, -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可例 如(但不限於)為··苯基、吡啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、嘍唑 基、吨咯基、σ比唑基、咪唑基、吨嗪基、噠 噪基、三唾基或四嗤基環,其可視情況至多 124022.doc •32· 200819434 經氟、氯或三氟甲基二取代’或 R9, R10 —起形成3-8員環。 14 ·如請求項1或2之化合物,其中 x 意謂氮殘基, Y及Z意謂碳殘基-C-R8, R 意謂氣, R 思谓苯基、σ塞吩-2 -基、嗟吩-3-基、π夫σ南-2 -基、 °夫σ南-3 _基、®比淀-3 ·基或σ比咬-4-基環,其視情況 經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -Ci-C4烧基,其可未經取代或視情況經取 代, •OR6,-0C(0)R6,其中 n = 〇、1、2之 -S(0)nR6,-S02NHR6,-so2nhc(o)r6, NR6R7,-NHC(0)R6,-CN,-C02-R6, -C(0)-N-R6R7,-C(0)R6或-C(OH)R6R7, R 意謂氫殘基, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6,0C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(〇)nR6 ,S02NHR6 ,S02NHC(0)R6 , NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、C(0)R6, 124022.doc -33- 200819434 C02R6或 C(0)NR6R7基團, -未經取代之c 1 - C 6烧基,其可視情況至多經 五鹵化或經-CN或- C〇2H取代, -未經取代之C 3 - C 1 G環烧基環’ -未經取代之C2_C6烯基,其可視情況至多經 三鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之CyC:6炔基,其可視情況經單鹵 化或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, -C1-C4烧基,其未經取代且可視情況至多 經五_化或經-OH、-CN或-C02H取代, -OR9,_〇C(0)R9,其中 n=;()、之 -S(0)nR9 ’ -S02NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、_C(Vr9, -C(0)-N-R9R1(),-C(0)R9或 τ(〇η)Ι19Ι110, 其中该5 - 6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、啦嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基, R6, R7意謂氫, 未經取代之CrC6烧基,其可視情況至多經五由 124022.doc -34- 200819434 化, 未經取代之c3_c8環烧基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況 經單取代或多取代,其中取代基可選自以下基 團: 鹵素, 氰基9 R9,-〇R9,_〇c(〇)R9,其中 n = 〇、i 或 2 之 -s(o)nR9,-so2nhr9,-so2nhc(o)r9, nr9r10,-nhc(o)r9,-co2-r9 或-C(0)_N- R9R10, 其中該5 - 6貝方基或雜芳基環可例如(但不限於) 為·本基、°比σ定基、。密σ定基、σ夫喃基、。塞吩 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡 唑基、咪唾基、η比嗪基、噠嗪基、三唑基或四 哇基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, R9, R1 G彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化之<^-(:4烷基, 未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經三氟 化, 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之〇3_(]6環烧基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可例如(但 124022.doc -35- 200819434 不限於)為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、 °塞吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡略基、 °比唑基、咪唑基、吨嗪基、噠嗪基、三唑基或四 ϋ坐基環,其可視情況至多經氟、氣或三氟甲基二 取代,或 〇9 ρ 1 〇 ? 一起形成3-8員環。 15. 如請求項1或2之化合物,其中 ΎΚτ意謂氮殘基, Χ 意謂碳殘基-C-R8, R8 意謂氫, R 意謂苯基、嗟吩-2-基、嗟吩-3-基、咬喃-2-基、 σ夫喃-3 -基、啦咬-3 -基或°比咬-4 -基環,其視情況 經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:鹵素、可未經取 代或視情況經取代之烧基, -OR6,-〇C(0)R6,其中 n = 0、1 或 2之- S(0)n R6,-S02NHR6,-S02NHC(0)R6,NR6R7, -NHC(0)R6,-CN,-C02-R6,-C(0)-N-R6R7, -C(0)R6或-C(OH)R6R7, r2 意謂氫殘基, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 OR6,〇C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(〇)nR6 , S02NHR6 , so2nhc(o)r6 , 124022.doc -36 - 200819434 NR6R7 ’ NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、C(0)R6, co2r6 或 c(o)nr6r7基團, -未經取代之CrC6烷基,其可視情況至多經 五鹵化或經-CN或-C〇2H取代, -未經取代之c3_c1()環烷基環, -未經取代之CyC:6烯基’其可視情況至多經 三鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之CyC:6炔基,其可視情況經單鹵 化或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: 鹵素, CrC4烷基,其未經取代且可視情況至多 經五_化或經-OH、_CN或-C02H取代, -OR9 ’ -〇C(〇)R9,其中 n = 〇、1 或 2之 -S(〇)nR9,-S〇2NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R1() ’ _NHC(0)R9,-CN、-C02-R9, _C(〇)-N-R9R10 ’ -C(0)R9或-C(〇H)R9R10, 其中该5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 口米嗤基、σ比嗓基、建嘻基、三唾基或四π坐基, 124022.doc -37- 200819434 R6, R7 意謂氫, 未經取代之Ci-C6烷基,其可視情況至多經五_ 化, 未經取代之C3-C8環烷基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況 經單取代或多取代,其中取代基可選自以下基 團: 鹵素, 氰基, R9 ’ -OR9,-0C(0)R9,其中 n = 〇、1或2之 -S(0)nR9,- S02NHR9,- N R 9 R 1 0 •NHC(0)R9,-C〇2-R9或-C(0)-N-R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 R6, R7 R9, R1 咪唑基、哎嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,戈 一起形成3-8員環, 彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化之CrC〗燒基, 未經取代之CrC4烯基,其可視情況至多經三& 化, 王一虱 未經取代之CrC4块基,其可視情況經單氟化, 未經取代之CrC6環烷基, 其可例如(但 未、、二取代之5-6員芳基或雜芳基環 124022.doc -38- 200819434 不限於)為·苯基、吼σ定基、σ密σ定基、咬喃基、 嗟吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、 °比π坐基、π米嗤基、。比唤基、噠嗪基、三嗤基或四 °坐基環,其可視情況至多經氟、氣或三氟甲基二 取代,或 〇 9 ρ 1 〇 t κ,K 一起形成3-8員環。 16. 如清求項1或2之化合物,其中 X及z 思自胃鼠殘基, Y 思谓碳殘基- C-R8, R8 意謂氫, R1 意謂苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、 呋喃-3-基、吡啶-3·基或吡啶-4-基環,其視情況 經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:鹵素、可未經取 代或視情況經取代之-CrC^烷基, OR6 ’ -〇C(0)R6,其中 n = 0、1 或 2之- S(〇)n R6,-S02NHR6,_S02NHC(0)R6,NR6R7, -NHC(0)R6,_CN,-C02-R6,-C(0)-N-R6R7, -C(0)R6或-C(OH)R6R7, R2 意謂氫殘基, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 _ OR6,〇C(〇)R6,其中 n=0、i 或 2 之 S(〇)nR6 , so2nhr6 , so2nhc(o)r6 , 124022.doc -39- 200819434 NR6R7 , NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7、C(0)R6 , co2r6 或 c(o)nr6r7基團, -未經取代之Ci-Cs烷基,其可視情況至多經 五鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環, -未經取代之C2 - C6浠基,其可視情況至多經 三鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之CyC6炔基,其可視情況經單_ 化或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: -鹵素, •CrCU烧基’其未經取代且可視情況至多 經五_化或經-OH、-CN或-C02H取代, •OR9,-0C(0)R9,其中 n = 〇、1 或2之 -S(0)nR9,-S02NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、_C02-R9, -C(0)-N-R9R10 ’ -C(0)R9或-C(〇H)R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吼咯基、吼唑基、 咪唑基、啦嗪基、噠嗪基、三唑基或四嗤基, 124022.doc -40- 200819434 R6, R7意謂氫, Ci-C6烷基,其可未經取代或視情況至多經五鹵 化, C3胃Cs環烧基^ 5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經單取代或 多取代,其中取代基可選自以下基團: 鹵素, 氰基, 未經取代之(:3-(:8環烷基, R9 ’ -OR9 ’ ·0(:(0)Κ9,其中η = 〇、之 -S(0)nR9 ’ -S02NHR9,NR9Ri〇,_Nhc(〇)r9, -C〇2-R9或-C(0)-N_R9R10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 R6, R7 —起形成3-8員環, 〆 R,R彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化之(^-(:4烷基, 未經取代之C2-(:4烯基,其可視情況至多經三 化, 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之CrCyf烷基, 未經取代之5,彡基或雜芳基環,其可例如(值 124022.doc -41 . 200819434 不限於)為:苯基、11比唆基、嘴咬基、ϋ夫喃基、 嗟吩基、嚼嗤基、異碼峻基、嗟唾基、吨σ各基、 吼唑基、咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四 σ坐基環,其可視情況至多經氟、氣或三敦甲基二 取代,或 . R9, R1() —起形成3_8員環。 17·如請求項1或2之化合物,其中 X及Y思谓碳殘基- C-R8, z 意謂氮殘基, R8 意謂氫, R 思明本基、σ塞吩· 2 -基、σ塞吩-3 _基、ϋ夫喃_ 2 _美、 °夫鳴-3 -基、υ比咬-3 _基或σ比咬-4-基環,其視情況 經單取代至三取代, 其中取代基可選自以下基團:鹵素、可未經取 代或視情況經取代之-CrC^烷基, -OR6,_〇C(0)R6,其中 n = o、1或2之4(〇)11 R6,-S02NHR6,-S02NHC(0)R6,NR6R7, -NHC(0)R6,-CN,-C02-R6,-C(0)-N-R6R7, -C(0)R6或-C(OH)R6R7, R 思自胃氯殘基, r3-r5彼此獨立地意謂氫、鹵素、氰基, 或 -OR6,0C(0)R6,其中 n=0、1 或 2 之 S(〇)nR6 , S02NHR6 , S02NHC(0)R6 , 124022.doc -42- 200819434 NR R ,NHC(0)R6 , CH2NR6R7 , CH2NHC(0)R6,C(OH)R6R7,C(0)r6, C02R6或 C(0)NR6R7·基團, -未經取代之Ci-C6烷基,其可視情況至多經 五鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C3-C1G環烷基環, -未經取代之C2-C6浠基,其可視情況至多經 三鹵化或經-CN或-C02H取代, -未經取代之C2_C6炔基,其可視情況經單鹵 化或經-CN或-C02H取代,及 -未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其視情 況經單取代或多取代, 其中取代基可選自以下基團: -鹵素, •CrC4烷基,其未經取代且可視情況至多 經五_化或經-OH、-CN或-C02H取代, _〇R9,_0C(0)R9,其中 n = 〇、之 •S(0)nR9,_s〇2NHR9,-S02NHC(0)R9, NR9R10,-NHC(0)R9,-CN、-co2-r9, c(o)-N-R9R10,-c(o)R9或-C(〇H)R9R10, 其中該5_6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、π比咬基、癌唆基、咬喃基、嗟吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 口米吐基、σ比嘻基、達嘻基、三嗤基或四σ坐基, 124022.doc •43- 200819434 R6, R7意謂氫, c^c:6烷基,其未經取代或可視情況至多經五鹵 化, 5-6員芳基或雜芳基環,其可視情況經單取代或 • 多取代’其中取代基可選自以下基團: 鹵素, 氰基, C3-C8環烧基^ R9 ’ _OR9 ’ -OC(〇)R9,其中 n = 〇、丄或2之 -S(0)nR9,_S02NHR9,NR9R1(),-NHC(0)R9, -co2-r9或-c(o)-n-r9r10, 其中該5-6員芳基或雜芳基環可例如(但不限於) 為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、 咪唑基、吼嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基,或 R,R '起形成3-8員環, R,R1G彼此獨立地意謂氫、未經取代或可視情況至多經 五氟化之CKC4烧基, 未經取代之CyC:4烯基,其可視情況至多經三氟 化, 未經取代之CrC4炔基,其可視情況經單氟化, 未經取代之(:3_0:6環燒基, 未經取代之5-6員芳基或雜芳基環,其可例如(但 不限於)為:苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、 124022.doc •44- 200819434 嗔吩基、σ惡峻基、異0惡σ坐基、嗟。坐基、σ比略基、 比坐基、味σ坐基、°tb σ秦基、°達嗓基、三°坐基或四 °坐基環’其可視情況至多經氟、氯或三氟甲基二 18. R9, R10 取代,或 一起形成3-8員環。 士明求項1或2之化合物,其係選自含有下列化合物 群: 之 氯-喹啉_4·基六氫吡啶-4-基]-3-(4-曱基硫基_ 苯基)-硫脲、 1-[K(7-氯-喹啉基l·六氫吼啶-4-基]-3-苯基-硫脲、 Μ3-氯-苯基)-3-[1-(7_氣-喹啉-4-基)_六氫吼啶_4_基]_ 硫腺、 1-(2_氯_苯基)-3-[Κ(7-氯-喹啉-4-基)-六氫吼啶-4-基]- 硫脈、 1-(1气氯·喹啉基)-六氫咕啶-4-基)-3-(4-甲氧基-苯 基l·硫脲、 氯-喹啉·4·基)-六氫吡啶-4-基)-3·對甲苯基-硫 脲、 •氯-喹啉-4-基卜六氫。比啶-4_基广弘鄰甲苯基_硫 脲、 1 (2 /臭-笨基)-3-(1-(7_氯_啥淋-4_基)-六氫。比啶_4_基)_ 硫腺、 溴-苯基)-3-(1弋7_氯_喹啉基)·六氫σ比啶·4_基)_ 硫脲、 124022.doc -45- 200819434 -1-(1-(7 -氯-啥琳-4-基)-六鼠ϋ比17定-4-基)-3-(3 -曱氧ι基-苯 基)_硫脲、 -4-(3-(1-(7 -氣-啥淋-4-基)-六鼠^比°定-4·基)-硫脈基)-本 甲酸甲酯、 -1-(1-(7-氯-啥琳-4 -基)-六氮σ比唆-4 -基)_3-(3 -亂基-苯 基)_硫脲、 -1-(1-(7-氯奎琳-4-基)-六鼠°比σ定·4-基)-3-(4-鼠基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(7 -氯-啥琳-4-基)-六氮。比咬-4-基)-3-(2-甲基硫基_ 苯基)-硫脲、 -1-(1-(7 -氯-啥琳-4-基)-六氮17比。定-4-基)-3-(2,3-二氣-苯 基)-硫脲、 -1_( 1-(7-氯-喹啉-4-基)-六氫吼啶-4-基)-3-(3 -甲基硫基-苯基)-硫脲、 -3-(3-(1-(7 -氣-啥琳-4-基)-六氣吼°定-4-基)-硫脈基)-本 甲酸甲酯、 -1-(1-(7 -氯-口奎琳-4 -基)_六氮^比唆-4 -基)-3-(2-二氣甲氧 基-苯基)-硫脈、 -1-[1-(8 -氯-口奎琳-4-基)-六鼠°比0定-4-基]-3-(4-甲基硫基_ 苯基)_硫脲、 -1-[1-(8 -氯-喧琳-4-基)-六鼠^比咬-4-基]-3-苯基-硫脈、 -1-(3-氯-苯基)-3-[1-(8 -氣-啥琳-4-基)-六氮σ比咬-4-基]_ 硫脲、 -1-(2-氯-苯基)-3-[1-(8 -鼠-啥琳-4-基)-六氮0比唆-4-基]_ 124022.doc -46- 200819434 硫脲、 -1-(1-(8 -氣-口奎琳-4-基)-六鼠°比口定-4_基)-3_(4 -曱氧基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(8-氣-啥琳-4-基)-六鼠^比唆-4-基)-3-對曱苯基-硫 脲、 -1-(1-(8 -氣-喧琳-4-基)-六鼠17比唆-4-基)-3 -鄰甲苯基-硫 脲、 -1-(2 ->臭-笨基)-3-(1-(8 -氮-17奎琳-4-基)-六氮ϋ比ϋ定-4-基)- 硫脲、 -1-(3->臭-苯基)-3-(1-(8 -獻1_唾琳-4-基)-六鼠σ比σ定-4-基)- 硫脲、 -1_(1_(8_氣-17奎琳-4-基)-六鼠°比σ定-4-基)-3-(3-甲氧基-苯 基)-硫脈、 -4-(3-(1-(8 -氯J-啥淋-4 -基)-六氣ntbu定-4_基)-硫脈基)-苯 甲酸甲酯、 -1-(1-(8 -氣-啥琳-4 -基)-六鼠啦唆-4 -基)-3-(3 -氣基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(8 -氣-啥琳-4 -基)-六氮σ比唆-4·基)-3-(4-篆基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(8 -鼠-口奎琳-4-基)-六鼠。比唆-4-基)-3-(2 -甲基硫基_ 苯基)-硫脈、 -1-(1-(8-氣-啥琳-4 -基)-六鼠ϋ比咬-4 -基)-3-(2,3-二鼠-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(8-氣-啥嚇^ -4-基)-六氮0比°定-4-基)-3-(3 -甲基硫基_ 124022.doc •47- 200819434 苯基)-硫脈、 -3-(3-(1-(8 -氯-啥琳-4-基)-六氮°比唆-4-基)-硫脈基)苯 甲酸甲酯、 -1-(1-(8 -氣-啥琳-4-基)-六氮°比咬-4 -基)-3-(2-二氣甲氧 基-苯基)-硫脈、 -1-[1-(6 -氣-口奎琳_4_基)-六氮^比〇定-4-基]·3·(4·曱基硫基· 苯基)-硫脲、 -1-[1-(6 -氯-啥琳-4 -基)-六鼠吼0定-4 -基]-3 -苯基-硫脈、 -1-(3·氣-苯基)-3-[1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六鼠°比咬-4-基]_ 硫脲、 -1-(2-氣-苯基)-3-[1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六風^ °比σ定-4-基]_ 硫脈、 -1-(1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六氣atb唆-4-基)-3-(4-甲氧基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六鼠ϋ比。定-4-基)·3-對甲苯基-硫 脲、 -1-(1-(6 -氮-啥琳-4-基)·六氮σ比σ定-4-基)-3-鄰甲苯基-硫 脲、 -1-(2->臭-苯基)-3_(1-(6 -氣-啥琳_4-基)-六鼠^比咬-4-基)_ 硫脲、 -1 -(3- >臭-苯基)-3-(1-(6 -氣奎琳 4-基)-六鼠。比0定-4-基)_ 硫脲、 -1-(1-(6 -氯-啥琳-4-基)-六氮^比咬-4-基)-3-(3 -甲氧基-苯 基)-硫脈、 124022.doc -48- 200819434 -4-(3-(1-(6-氣-啥琳-4-基)-六鼠。比°定-4·基)-硫脈基)-本 甲酸甲酯、 -1-(1-(6-氣-啥琳·4-基)-六鼠°比ϋ定-4-基)-3-(3 -氣基本 基)-硫脈、 -1-(1-(6 -氣-啥琳-4-基)-六氣°比唆-4-基)-3-(4 -氣基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(6 -氣奎琳-4-基)-六氮°比唆_4-基)-3-(2-甲基硫基_ 苯基)-硫脈、 -1-(1-(6-氣-啥琳-4 -基)-六鼠12比咬· 4 -基)-3-(2,3-二氣-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(6 -氯查琳-4_基)_六鼠°比°定-4-基)-3-(3 -甲基硫基_ 苯基)-硫脲、 -3-(3-(1-(6 -氯-啥琳-4 -基)-六氮ϋ比11 定-4 -基)-硫脈基)-苯 甲酸甲S旨、 -1-(1-(6 -氯奎琳-4-基)-六氮ϋ比σ定-4 -基)-3-(2-二氣曱氧 基-笨基)-硫脈、 -1-[1-(6->臭-酉大喷-1-基)-六氮12比ϋ定-4-基]-3-(4-甲基硫基_ 苯基)-硫脈、 -1-[1-(6->臭-S大啡-1 -基)_六鼠°比咬-4_基]-3-本基-硫腺、 -1-(3 -氯-苯基)-3-[1-(6->臭-欧喷-1 -基)-六氮ϋ比ϋ定-4-基]_ 硫脲、 -1-(2-氣-苯基)-3-[1-(6->臭…Sil ρ井-1 -基)-六氮°比σ定-4-基]_ 硫脲、 -1-(1-(6 -漠-欧^7井-1-基)-六鼠0比。定-4·基)-3-(4-甲氧基-苯 124022.doc -49- 200819434 基)-硫脲、 -1-(1-(6 ->臭-敝喷-1 -基)-六氮^比咬-4-基)·3 -對曱苯基-硫 脲、 -1-(1-(6 ->臭-1太p井-1 -基)-六氣吼σ定-4-基)-3 -鄰甲苯基-硫 脲、 -1_(2->臭-苯基)-3-(1-(6·>臭-献啡-1 -基)-六氮。比咬-4-基)_ 硫脲、 -1-(3->臭-苯基)-3-(1-(6->臭-自太哨-1 -基)-六鼠吼。定-4-基)_ 硫脲、 -1-(1-(6 ->臭…酉太口井_ 1 -基)-六鼠°比0定-4-基)-3-(3-甲氧基-苯 基)-硫脲、 -4-(3-(1-(6 ->臭-S太哨1 -1 -基)-六鼠ϋ比σ定-4-基)·硫腺基)-笨 甲酸甲酯、 -1-(1-(6->臭-S太呼-l -基)-六鼠0比咬-4 -基)-3-(3 -篆基苯 基)-硫脲、 -1-(1-(6 ->臭-S大呼-1 -基)-六鼠σ比°定-4-基)-3-(4-氣基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-(6->臭-酉太p井-1-基)-六氮^比咬-心基)-3-(2-甲基硫基_ 苯基)-硫脈、 -1-(1-(6 ->臭-酿哨-1 -基)-六氮°比咬-4-基)-3-(2,3 -二鼠-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(6->臭-S太喷-1 -基)-六鼠^比σ定-4-基)-3-(3 -甲基硫基_ 苯基)-硫脲、 -3-(3-(1-(6 ->臭-S大1^井-1 -基)-六鼠°比σ定-4-基)-硫脈基)-苯 124022.doc -50- 200819434 甲酸甲s旨、 -1-(1-(6 ->臭-酉大哨* -1 基)·六鼠0比σ定-4-基)·3 -(2-二氣甲乳 基-苯基)-硫脈、 -1-[1-(7->臭-酿啡-1 -基)-六氮11比σ定-4·基]-3-(4-甲基硫基-苯基)-硫脲、 -1-[1-(7->臭-欧哨* -1 -基)-六鼠0比唆·4-基]-3-苯基-硫脈、 -1-(3-氣-苯基)-3-[1-(7->臭-0太啡-1 -基)-六鼠 σ定-4-基]_ 硫脲、 -1·(2-氣-苯基)-3-[1-(7->臭-S太哨 -1 _基)-六鼠ϋ比σ定-4-基]· 硫腺、 -1-(1-(7 ->臭-酉大啡-1 -基)-六氮0比σ定-4-基)-3-(4-曱氧基-本 基)-硫脈、 -1-(1-(7-溴-酞畊-1-基)-六氫啦啶-4-基)-3-對曱苯基-硫 脲、 -1-(1-(7->臭-酿啡-l -基)·六氮°比淀-4 -基)-3 -鄰曱苯基·硫 脲、 -1 -(2- >臭-苯基)-3-(1_(7->臭-献啡_ 1 -基)-六鼠ntb咬-4-基)_ 硫脲、 -1-(3->臭-苯基)-3-(1-(7->臭-S太啡-1 -基)·六氮17比σ定-4-基)_ 硫脈、 -1-(1-(7->臭-酿哨·_1-基)-六氮外匕唆-心基)-3-(3 -甲氧基-苯 基)-硫脲、 -4-(3-(1-(7 ->臭-献p井-1 -基)-六鼠11比11定-4-基)-疏脈基)-本 124022.doc -51 - 200819434 甲酸曱酯、 -1-(1-(7->臭-欧哨*-1-基)-六氮°比唆-4 -基)-3-(3 -鼠基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 ->臭-6大p井-1 -基)"六氮σ比17定-4-基)-3-(4-氧基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 ->臭-欧啡-1 -基)-六氮°比σ定-4-基)-3-(2 -曱基硫基-苯基)·硫脲、 -1-(1-(7->臭-欧哨基)_六氮°比咬-4-基)-3-(2,3-二氣-苯 基)_硫脲、 -1-(1_(7->臭-欧哨*-1·基)-六氮0比σ定-4·基)-3-(3-甲基硫基-苯基)-硫脲、 -3-(3-(1-(7 ->臭-献哨-1 -基)-六氮°比°定-4-基)-硫脈基)-本 甲酸甲酯、 -1-(1-(7-溴-酞啩-1-基)·六氫啦啶-4-基)-3-(2•三氟曱氧 基-苯基)-硫脲、 -1-[ 1-(7-氣-喹唑啉-4-基)·六氫吡啶-4-基]-3-(4-甲基硫 基-苯基)-硫脈、 -1-[1·(7-氯-啥峻琳-4-基)-六鼠σ比咬-4-基]-3-本基-硫 脲、 -1-(3 -氯-苯基)-3-[1-(7-氯-嗜峻琳-4-基)_六氮°比11定-4-基]-硫脈、 -1-(2 -氣-苯基)-3-[1-(7-氣-喧嗤琳-4 -基)-六氮ϋ比咬-4-基]-硫脈、 124022.doc -52- 200819434 -1-(1-(7 -氣-啥°坐琳-4-基)-六氯°比唆-4-基)-3-(4-甲氧基- 苯基)-硫脈、 -1-(1-(7 -氯i_啥°坐琳-4 -基)-六氮°比唆-4 -基)-3 -對甲苯基_ 硫脲、 -1-(1-(7 -氯-啥嗤琳-4 -基)-六氮吼唆-心基)-3 -鄰甲苯基_ 硫脈、 -1-(2-溴-苯基)-3-( 1-(7-氯-喹唑啉-4-基)-六氫吼啶-4- 基)-硫脲、 -1-(3 ->臭-苯基)-3-(1-(7-氯-啥σ坐琳-4 -基)-六氮定-4- 基)-硫脲、 -1-(1-(7 -氣-口奎σ圭淋-4-基)-六鼠°比°定-4-基)-3-(3-曱氧基_ 苯基)-硫脲、 -4-(3-(1-(7 -氯-喧°坐琳-4 -基)-六氮^比17定-4 -基)-硫脈基)_ 苯曱酸甲酉旨、 -1-(1-(7 -氣-坐淋-4-基)-六氮ϋ比咬-4-基)-3-(3 -氣基-苯 基)-硫脈、 -1-(1-(7 -鼠-啥°坐琳-4-基)-六氮atb。定-4-基)-3-(4•氣基-苯 基)-疏脈、 -1-(1-(7 -氣-啥°坐琳-4-基)-六鼠°比^定-4-基)-3-(2-甲基硫 基-苯基)-硫脈、 -1-(1-(7 -氣-啥嗤淋-4·基)-六鼠^比咬-4 -基)-3-(2,3-二氯_ 苯基)-硫脲、 -1-(1-(7 -氣ϋ坐琳-4-基)-六鼠口比ϋ定-4-基)-3-(3 -甲基硫 基_苯基)-硫脲、 124022.doc •53- 200819434 -3-(3-(1-(7 -氣-啥σ坐琳-4-基)-六鼠^比唆-4-基)-硫脈基)-苯甲酸甲酯、 -1-(1-(7-氯-喹唑啉-4-基)-六氫吡啶-4-基)-3-(2-三氟曱 氧基-苯基)-硫脈、 -1-(1-異啥琳-1 -基-六氮11比咬-4-基)-3-(4-甲基硫基-苯 基)-硫脲、 -1-(1-異啥琳-1 -基-六氣11比咬-4-基)-3 -苯基-硫腺、 -1-(3 -氣-苯基)-3-(1-異啥琳-1 -基-六鼠σ比咬-4-基)-硫 脲、 -1-(2 -氣-苯基)-3-(1-異啥琳-1·基·六鼠啦咬-心基)-硫 脲、 -1 -( 1 ·異啥琳· 1 -基-六鼠utb σ定-4-基)-3-(4-甲氧基-苯基)_ 硫脈、 -1-(1-異啥琳-1·基-六鼠定-4 -基)-3 -對甲苯基-硫脈、 -1-(1-異啥琳-1 -基-六氮^比°定-4-基)-3-鄰甲苯基-硫脈、 -1-(2->臭-苯基)_3-(1-異喧琳-1 -基-六鼠^比^定-4 -基)-硫 脲、 -1-(3->臭-苯基)-3-(1-異喧琳-1-基-六鼠吼17定-4·基)-硫 脲、 -1 -(1 -異啥琳-1 -基-六鼠°比17定-4-基)-3-(3-甲氧基-苯基)* 硫脈、 -4-(3-(1-異啥琳-1 -基-六鼠^比定-4-基)-硫脈基)-苯曱酸 甲酯、 -1-(1-異啥琳-1-基-六鼠°比。定-4-基)-3-(3 -氣基-苯基)-硫 124022.doc -54- 200819434 脲、 _ 1-(1-異喹啉_1-基-六氫吡啶-4-基)-3-(4-氰基-苯基)-硫 脲、 -1-(1-異喹啉-1-基-六氫吡啶-4-基)-3-(2-甲基硫基-苯 基)-硫脲、 -異喹啉·1-基-六氫吡啶-4-基)-3-(2,3-二氯·苯基)-硫脲、 -1-(1-異喹啉_^基_六氫吡啶—4_基)_3_(3_甲基硫基-苯 基)-硫脲、 -3_(3-(1-異喹啉_1_基_六氫吡啶基)_硫脲基)_苯曱酸 甲酯、 -1-(1-異喹啉-1-基-六氫吡啶·‘基)-3_(2_三氟甲氧基-苯 基)-硫脲。 19. 一種如請求項丨至18中任一項之化合物用於製造含有至 少一種式I化合物之藥物的用途。 20. 如請求項19之用途,其具有合適調配物及載劑物質。 21. 如請求項19或20之用途’其特徵在於該藥物係用於治療 及預防疾病。 22·如請求項2 1之用途,直筏田士人,士 ^ /、係用於治療及預防與EP2受體有 關之疾病。 其係用於治療及預防生育力病症。 其係用於治療及預防月經問題。 ’其係用於治療及預防子宮内膜異 2 3 ·如請求項2 1之用途 24·如請求項21之用途 2 5 ·如請求項21之用途 位。 124022.doc -55- 200819434 26. 一種如請求項1至1 8中任一 EP2受體之藥物的用途。 項之化合物用於製造供調節 27. 如請求項21之料,其係用於治療及預防疼痛。 28. -種如凊求項j至! 8甲任一項之化合物用於製造供節制 生育之藥物的用途。 29·如凊求項21之用途,其係、用於治療及預防骨質疏鬆症。 3 0·如睛求項2 1之用途,其係用於治療及預防癌症。 31. —種如請求項1至18中任一項之通化合物以醫藥製劑 形式用於經腸、非經腸、陰道及口服投藥的用途。 124022.doc •56- 200819434 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: X .R1 ΗΝ ΝR5 W 124022.doc 1
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EP06090158A EP1903037A1 (de) | 2006-09-07 | 2006-09-07 | 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
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