TW200815449A - Novel compounds II - Google Patents

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TW200815449A
TW200815449A TW096120552A TW96120552A TW200815449A TW 200815449 A TW200815449 A TW 200815449A TW 096120552 A TW096120552 A TW 096120552A TW 96120552 A TW96120552 A TW 96120552A TW 200815449 A TW200815449 A TW 200815449A
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Taiwan
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acetate
tetrahydroimidazolium
alkyl
group
amine
Prior art date
Application number
TW096120552A
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English (en)
Inventor
Stefan Berg
Jorg Holenz
Katharina Hogdin
Jacob Kihlstrom
Karin Kolmodin
Johan Lindstrom
Niklas Plobeck
Didier Rotticci
Fernando Sehgelmeble
Maria Wirstam
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Astex Therapeutics Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description

200815449 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、其醫藥組合物。另外，本發 明係關於治療及/或預防諸如以下疾病之Αβ相關病狀之治 療方法·唐氏症候群（D〇wns syndr〇me)&p_澱粉狀血管病 k (諸如（但不限於）腦澱粉狀血管病變）、遺傳性腦出血、 與認知障礙相關之病症（諸如（但不限於）MCI (，，輕度認知 P早礙））、阿茲海默氏疾病、記憶力喪失、與阿爾茨海默氏 疾病相關之注意力不足症狀、與諸如阿茲海默氏疾病之疾 病相關之神經退化症或癡呆（包括混合血管及退化性起源 之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏疾病 (Parkinson’s disease)相關之癡呆）、進行性核上麻痒或皮層 基底退化（cortical basal degeneration) 〇 【先前技術】 若干小組已鑑定且分離出具有β-分泌酶活性之天冬胺酸 蛋白酶（Hussain等人，1999 ; Lin等人，2000 ; Yan等人， 1999 ; Sinha 等人，1999;及 Vassar 等人，1999)。β·分泌 酶在文獻中亦稱作Asp2(Yan等人，1999)、β位點ΑΡΡ裂解 酶（BACE)(Vassar 等人，1999)或 memapsin-2(Lin 等人， 2000)。使用許多諸如以下方法之實驗方法鑑定BACE : EST資料庫分析（Hussain等人，1999);表現選殖（Vassar等 人，1999);自預測之線蟲（C. e/egaw)蛋白之公開資料庫 鑑定人類同系物（Yan等人，1999)且最後利用抑制劑純化 人腦之蛋白（Sinha等人，1999)。因此，五個小組使用三種 121054.doc 200815449 不同實驗方法鑑定出同一種酶，獲得BACE為β-分泌酶之 有力例證。亦提及以下專利文件：WO96/40885、ΕΡ871720、 美國專利第 5,942,400號及第 5,744,346號、ΕΡ855444、US 6,319,689、W099/64587、W099/31236、ΕΡ1037977、 WOOO/17369、WOOl/23533、W00047618、WOOO/58479、 WOOO/69262、W001/00663、W001/00665、US 6,313,268 ° 發現BACE為胃蛋白酶樣天冬胺酸蛋白酶，其成熟酶由 Ν-末端催化域、跨膜域及小細胞質域組成。BACE在pH 4.0-5·0下具有最佳活性（Vassar等人，1999)且由諸如抑肽 素之標準胃蛋白酶抑制劑弱抑制。已證明除去跨膜域及細 胞質域之催化域具有抗受質肽之活性（Lin等人，2000)。 BACE為呈部分活性酶原合成之1型膜結合蛋白，且在腦組 織中大量表現。認為BACE呈現主要β-分泌酶活性且視作 產生澱粉狀β-蛋白（Αβ)中之限速步驟。因此其在阿茲海默 氏疾病之病理學及治療阿茲海默氏疾病之藥物的開發中受 到特別關注。 Αβ或澱粉狀-β-蛋白為阿茲海默氏疾病所特有之腦斑塊 (brain plaque)之主要組份（De Strooper等人，1999)。Αβ 為 藉由將稱為ΑΡΡ或澱粉狀前驅蛋白之I類跨膜蛋白特異性裂 解而形成之39-42個殘基的肽。Αβ-分泌酶活性將介於殘基 Met671與Asp672(APP之770aa同功異型物的編號）之間的此 蛋白裂解以形成Αβ之N末端。該肽之第二裂解係與γ-分泌 酶相關以形成Αβ肽之C末端。 據估計在全世界有20,000,000多人罹患阿茲海默氏疾病 121054.doc 200815449 (ad)，且咸信其為癡呆之最常見形式。阿兹海默氏疾病為 進行f生癡呆，其中聚集之蛋白分解產物-殿粉狀斑塊及神 經原纖維纏結之大量沈積物在腦中積累。認為澱粉狀斑塊 為4成阿知海默氏疾病患者中所見之智力下降之原因。 產生阿兹海默氏疾病之可能性隨年齡而增加，且由於發 達世界之老齡人口增加，此疾病成為愈來愈大之問題。除 匕之外阿絲海默氏疾病存在家族性關聯且因此任何具有 稱作瑞典型突變（Swedish mutation)(其中經突變APP形成對 於BACE而言經顯著改良之受質）之雙重App突變的個體具 有產生AD之更大可能性，且亦具有在早年產生ad之更大 可能性（亦參見關於包含APP瑞典型之轉殖基因齧齒動物之 1^ 6,245’964及!18 5,877,399)。因此，亦極其需要開發可 以預防方式用於此等個體之化合物。 在亦為發現作為唐氏症候群之額外複本的染色體之染色 體21上發現編碼APP之基因。唐氏症候群患者趨向於在早 年患阿茲海默氏疾病，其中幾乎所有彼等4〇歲以上之唐氏 症候群患者展示阿茲海默氏疾病型病狀（〇yama等人， 1994)。認為此係由於在此等患者中所發現之App基因的額 外複本所致，其導致APP之過度表現，且因此導致Appp含 量增加’引起見於此群體中之高阿茲海默氏疾病發病率。 因此，BACE之抑制劑可適用於降低唐氏症候群患者之阿 茲海默氏疾病型病狀。 因此’降低或阻斷BACE活性之藥物應降低腦中或其他 Αβ或其片段沈積處之Αβ含量及Αβ片段之含量，且由此減 121054.doc 200815449 緩澱粉狀斑塊之形成及AD或涉及Αβ或其片段之沈積之其 他疾病的進程（Yankner，1996 ; De Strooper 及 Konig， 1999)。因此，BACE為開發治療及/或預防諸如以下疾病之 Αβ相關病狀之藥物的重要候選者：唐氏症候群及卜澱粉狀 血管病變（諸如（但不限於）腦澱粉狀血管病變）、遺傳性腦 出血、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限於）MCI (”輕 度認知障礙’’））、阿茲海默氏疾病、記憶力喪失、與阿爾茨 海默病相關之注意力不足症狀、與諸如阿茲海默氏疾病之 疾病相關之神經退化症或癡呆（包括具混合血管及退化性 起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏疾病相 關之癡呆）、進行性核上麻痒或皮層基底退化。 因此，其將適用於藉由經由諸如本文提供之化合物之抑 制劑抑制BACE而抑制Αβ及其部分之沈積。 抑制Αβ之沈積之治療可能已促使許多小組分離且表徵分 泌酶且鑑定其潛在抑制劑（例如，參見WOOl/23533 Α2、 ΕΡ0855444 > WOOO/17369、WOOO/58479、WOOO/47618、 WO00/77030、W001/00665、W001/00663、WO01/29563、 WO02/25276、US 5,942,400、US 6,245,884、US 6,221，667、 US 6,211，235、W002/02505、W002/02506、W002/02512 ' W002/02518、W002/02520、WO02/14264、W005/058311、 WO05/097767、W006/041404、W006/041404、W006/0065204 、US2006287294 、 WO06/138265 、 WO06/138217 、 W006/138230 、 WO06/138264 、 WO06/138266 、 WO06/099379 、US20070004786 、US20070004730 、 121054.doc 200815449 W〇〇7/Gl 1 833、WOG7/G11810)。 與『項技術中已知之潛在抑制劑相比，本發明之化合物 展不錢良之特性，例如經改良之h e r G選擇性。 【發明内容】 本文提供結構式I之新穎化合物：
員雜 A獨立地選自視情況經一或多個R1取代之5、6或7 環； B獨立地選自視情況經一或多個R2取代之苯基或5或6員 雜芳環；
Rl獨立地選自鹵素、氰基、硝基、OR6、Cb6烷基、c2-6 烯基、Cw炔基、C()·6烷基芳基、C()_6烷基雜芳基、^_6烷 基CM環烧基、Cg_6烷基CM環烯基、cG-6烷基〇3_6環炔基、 C"烷基 C3-6 雜環基、NR6R7、CONR6r7、NR6(c〇)R7、 0(C0)R6、C02R6、COR6、（S02)NR6R7、NR6(S〇2)r7、 S02R6、SOR6、〇S〇2Rl s〇3R6，其中該等 Ci 6烷基、c2 6 烯基、C2_6快基、C〇-6烧基芳基、C〇-6娱;基雜芳基、C〇_6^ 基C3·6環烧基、CQ_6烷基0：3-6環烯基、CG-6烷基〇：3_6環炔基及 C〇_6烷基C3-6雜環基視情況可經一或多個C取代；或 兩個R1取代基可連同其連接之原子形成視情況經一或多 個C取代之環或雜環； 121054.doc -10- 200815449 R、R3及R4獨立地選自_素、氰基 '硝基、〇r6、Ci_6 烷基、c：2—6烯基、Cw炔基、C()_6烷基芳基、c㈡烷基雜芳 基、c〇.6烷基c3.6環烷基、C()6烷基C36環烯基、c㈡烷基 C3-6 環炔基、CG-6 烧基 c3.6 雜環基、nr6r7、c〇NR6R7、 NR6(CO)r7、0(⑶)r6、c〇2R6、⑶r6、（s〇2)nr6r7、 nh6(so2)r7、so2r6、sor6、〇s〇2R6A s〇3r6，其中該等
Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、cG-6烷基芳基、cG-6烷基雜 方基、C〇-6烷基C：3·6環烷基、c❹-6烷基c36環烯基、C()-6烷基 i C3·6環炔基及CG_6烷基C3_6雜環基視情況可經一或多個C取 代；或 兩個R2、R3或R4取代基可連同其連接之原子形成視情況 經一或多個C取代之環或雜環； R5獨立地選自氫、氰基、0R6、Ci 6烧基、C2 6稀基、& 炔基、C〇·6烷基芳基、C()·6烷基雜芳基、cG6烷基c3_6環烷 基、CG.6院基c3_6環烯基、C"烷基C3e炔基、C"烷基 c3_6雜環基、c〇NR6R7、C02R6、COR6、so2r6 及 so3r6， V 其中該等Cl·6烷基、Cw烯基、c2_6炔基、c0_6烷基芳基、 Co·6烧基雜芳基、Cg·6烷基c3-6環烷基、C(N6烷基c3-6環烯 基、cG·6院基Cw環炔基、cG-6烷基c3-6雜環基視情況可經 一或多個C取代； c獨立地選自鹵素、硝基、CN、OR6、C!-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、c。6烷基芳基、cG6烷基雜芳基、Cw烷基 C3-6環烧基、Cw烷基C3-6環烯基、CG-6烷基C3.6環炔基、 Co-6烧基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧 121054.doc -11- 200815449 基、一鼠甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、COlSfl^6!^7、 NR6(CO)R7、〇(C〇)R6、C〇2R6、C〇R6、（s〇2)Nr6r7、 NR6S02R7、S02r6、SOR6、0S02R6及 S03R6，其中該等 c 1 · 6 烧基、c2-6烯基、c2_6炔基、cG-6烷基芳基、cG-6雜芳基、 c〇-6烧基c3_6環烷基、cG_6烷基c3_6環烯基、c。·,烷基C3 6m 快基或CG·6烷基雜環基視情況可經一或多個獨立地選自以 下基團之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、0R6、 / %
基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二敦甲氧 基及三氟甲氧基； R6及R7獨立地選自氫、Cl_6烷基、CG0烷基芳基、雜芳 基、Cw烧基〇：3-6環烷基、C(N6烷基c3-6環烯基、cG_6燒基 C3-6環炔基、Cw烷基雜環基、氟曱基、二氟曱基及三氟甲 基；或 R及R可共同形成含有一或多個選自N、〇或S之雜原子 之5或6員雜環； m=〇、1、2或 3 ; n=〇、1、2或 3 ; P = 〇、1、2或 3 ; q=0、1、2或 3 ; 該化合物呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 鹽之溶劑合物。 其包含作為活性成份之 上可接受之軾形劑、載 本發明進一步提供醫藥組合物， 治療有些量之式I化合物與醫藥學 劑或稀釋劑的組合。 121054.doc -12- 200815449 本發明進一步提供調節BACE活性之方法，其包含使 BACE酶與式I化合物接觸。 本發明進一步提供治療或預防患者之Ap相關病狀之方 法，其包含向該患者投予治療有些量之式〗化合物。 本發明進一步提供用作藥物之本文所描述之化合物。 在本發明之一態樣中，提供根據式化合物，其中R5 為氫。 在本發明之另一態樣中，提供根據式I之化合物，其中A 係選自5或6員雜環。 在本發明之另一態樣中，提供根據式I之化合物，其中m 為0 〇 在本發明之另一態樣中，提供根據式I之化合物，其中m 為1或2’其中Rl獨立地選自鹵素、氰基、OR6、 nr6(co)r7、c〇2R6、nr6(so2)r7及 S〇2r6。 在此態樣之一實施例中，R6&R7獨立地選自氫、烷 基及三氟甲基。 在本發明之另一態樣中，提供根據式I之化合物，其中q 為 0 〇 ’、 在本I月之另一悲樣中，提供根據式I之化合物，其中B 係選自視情況經一或多個R2取代之苯基或吡啶基。 在此態樣之一實施例中，B為經一個R2取代之苯基。 在此態樣之另一實施例中，B為經一個選自0R6及 os〇2R0之R2取代之苯基。 在此怨樣之另一實施例中，B為經一個選自〇R6及 121054.doc -13- 200815449 〇S〇2R6之R2取代之苯基且R、Ci虛基。 在本I月之3怨樣中，提供根據式I之化合物，其中B 為視情況經一個R2取代之5員雜芳環。 在此態樣之—實施例中’R2為c“6烷基。
在本心月之另一恶樣中，提供根據式工之化合物，其中P 為1或2。 t此態樣之—實施例中，R3係選自i素、氰基、确基、
OR c!.6烧基、s〇2R6& 〇s〇2r6，且其中該心烧基視情 況經一或多個C取代。 在此態樣之另-實施例中，〇為齒素。 在此態樣之另一實施例中，R、Ci 6烷基或三氟甲基。 在本’X月之另一態樣中，提供根據式工之化合物，其中 A獨立地選自5或6員雜環； B獨立地選自視情況經―似2取代之苯基或6員雜芳環； R2及R3獨立地選自齒素、氰基、硝，基、〇r6、cj基、 S02R6及 〇S〇2R6，Φ 封 r ^ . μ 1_6烧基視情況可經一或多個C取 代； R5為氫； C為鹵素； R係選自C1-0烧基及三就甲基； m=0 ； n=0或 1 ; p=l 或 2 ; q=0 〇 121054.doc -14- 200815449 在本發明之另一態樣中，提供根據式i之化合物，其中 A獨立地選自視情況經一或多個R1取代之5或6雜環；、 B獨立地選自視情況經一個R2取代之苯基或5 環； 貝雜芳 R獨立地選自_素、氰基、〇r6、nr6(c〇)r7、c〇 Nr6(s〇2)R7及 S〇2R6 ; R2及R3獨立地選㈣素、〇r6、Ci6燒基及〇s〇2r6; R5為氫； (R6及R7獨立地選自氳、Cw烷基及三氟甲基； m==〇、1 或 2 ; n=0或 1 ; P=1或 2 ; q=0 〇 在本發明之另一態樣中，提供根據式I之化合物，其選 自· ( (3甲氧基聯笨_3·基）·8·苯基_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1}5 啶-6_胺鹽酸鹽； 8-(3 1聯苯-3·基）_8苯基々，^^四㈣口坐幷^咐咬· 6_胺鹽酸鹽； 4 [6胺基_8_(3’-曱氧基聯苯_3_基卜^义四氫咪唑幷^，％ α]’σ定基]苯基甲烷磺酸酯； 4 [6-胺基-8-(3’_曱氧基聯苯_3_基>2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，卜 ]岔啶-8-基]苯基丙烷_；[_磺酸酯〇75乙酸鹽； [6月女基-8_(3’，5、二氣聯苯基^^义四氫味嗤幷口^· 121054.doc -15- 200815449 基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.5乙酸鹽； 心[6_胺基_8_(3，-氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5·^]^ "疋-8-基]笨基丙烷_丨_磺酸酯〇75乙酸鹽； 4_{6-胺基-8_[3，_(三氟甲基）聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧咬_8_基}苯基丙烷_丨·磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4_[6-胺基-8_(4，_氟-3，_甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑 幷[1，5-α]哺啶-8_基]苯基丙烷_丨_磺酸酯〇.75乙酸鹽； 4_[6-胺基_8_(3,·氯-2，-氟聯苯-3-基）-2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧咬_8_基]苯基丙烷_丨_磺酸酯〇75乙酸鹽； 4^6-胺基-8-(2’，5，-二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5、 基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8_(3»-甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，^ 密°疋基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8·(3’，5，_二氯聯苯_3_基）_2,3,4,8四氫咪唑幷[1，^ σ疋基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4_[6-胺基-8_(3，_氣聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷以，5乂]嘧 疋基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4 {6-胺基_8_[3,_(三氟甲基）聯苯_3_基]·2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5-α]嗜咬-8_基}苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4 [6_胺基-8-(3’-氯-2，-氟聯苯_3基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 σ定基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-[6·胺基·8_(2，，5，-二氯聯苯·％基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷π，5_ ]密唆基]苯基環丙烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4 [6_胺基·8_(3’-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8·四氫咪唑幷以5_ 121054.doc -16- 200815449 α]ώ咬基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； [6私基_8-(3’-氰基聯苯_3 基）_2,3,4,8_四氫。米唾幷[1 5 疋-8-基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 心A胺基1(3，_氯聯苯_3_基）-2,3,4,8·四氫咪唑幷 定基]苯基甲烷磺酸酯〇.25乙酸鹽； ' 心{6-私基_8_[3’_(三氟甲氧基）]聯苯_3_基]_2,3,4,8_四氫啼嗅 #[1，5-α]嘧啶__8•基丨苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4_[6_胺基-8-(2’-氟_3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑 #U’5_a]’^_8_基]苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 心[6_胺基1(2，·氟_5，_甲氧基聯苯_3-基）-2,3,4,8-四氫_味 幷[1，5-α]喷啶_8_基]苯基甲烷磺酸酯〇.25乙酸鹽； 4-[6-胺基_8<3,_乙氧基聯苯_3_基）·2,3,4,8_四氫咪唑幷[1、 咬-8·基]苯基曱烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4-[6-胺基·8·(3，_硝基聯苯_3•基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 % "疋·8·基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4_[64女基·8-(2’，5f-二甲氧基聯苯-3·基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 U’5-a]哺咬_8_基]苯基曱烷磺酸酯〇.5乙酸鹽·， 心[6-胺基_8·(3,_氰基_4，·氟聯苯_3_基卜2,3,4,8_四氫咪唑幷 [15_α]哺咬_8_基]苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4-[6-胺基_8_(5,_氰基_2，_氟聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 咬_8-基]苯基甲烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 基8-(3，5-«一氣聯苯-3 -基）-2,3,4,8-四氮喷嗤幷[15 a]喷咬_8-基]苯基曱烷磺酸酯乙酸鹽·， 3’-[6_胺基甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5^]嘴 121054.doc -17- 200815449 唆-8-基]-5-甲氧基聯苯_3_基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 31-[6_胺基_8_(4_甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，5-α]嘧 咬-8-基]-5-氣聯苯_3_基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[5_胺基·7_(3’_甲氧基聯苯-3-基）-2,7-二氫-3//·咪唑幷 [1，5-α]咪唑-7-基]苯基甲烷磺酸酯〇·25乙酸鹽； 4-[5-胺基_7_(3’，5’_二氯聯苯-3_基）_2,7_二氫_3丑_咪唑幷 [1，5-α]咪唑_7-基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4-[5-胺基 _7-(3，-氯聯苯-3-基）-2,7_二氫-37/-咪唑幷[1，5-α]咪 口坐-7-基]苯基甲烷磺酸酯〇 5乙酸鹽； 4-[5-胺基_7_(3,·曱氧基聯苯-3—基）_2,7•二氫丑·咪唑幷 [1，5-α]咪唑-7-基]苯基丙烷_2_磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4·Ι>胺基-7-(3，，5，-二氣聯苯-3-基）-2,7-二氫_3丑-咪唑幷 [1，5-α]咪唑_7·基]苯基丙烷_2_磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4-[5-胺基_7_(3，_氯聯苯_3_基）_2,7_二氫_3丑-咪唑幷以，5%]咪 峻-7-基]苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙酸鹽； 3’-[5-胺基_7_(4_甲氧基苯基）_2,7_二氫_3丑-咪唑幷咪 嗤-7-基]甲氧基聯苯_3_基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3 -(6-胺基-8-吼咬-4-基-2,3,4,8-四氫-咪唑幷[1，5_判嘧咬 基）-聯苯-3-甲腈鹽酸鹽； 8-(3-甲氣基聯苯_3_基）_8_口比咬_4-基-2,3,4,8-四_山 里L ϋ米喷幷 [1，5-α]嘧啶-6_胺〇 25乙酸鹽； 8_(3’-氯聯苯-3·基）-8-吡啶-4-基-2,3,4,8_四氫咪唑幷u 嘧啶-6-胺0 25乙酸鹽； ’5 α] 氟-3’-曱氧基聯苯-3-基）-8-吡啶-4-基-2,3,4 8 卜 ，5 _四氫咪 121054.doc -18- 200815449 坐幷[i，5、a]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽； 8-(2’-氣m 氫味 甲氧基聯苯-3-基）-8-吡啶-4-基-2,3,4,8、 坐幷[1，5、α]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽； 3’-(6-胺其。 8 土、8_吡啶基-2,3,4,8-四氫咪唑幷嘧η 基）_6-氟聯苯-3-甲腈0.25乙酸鹽； 定 3^(6-胺其。 土 比唆基-2,3,4,8-四氫口米口坐幷[ΐ，5_α]哺〇定_8一 基）_5_氯聯笨_3·基甲烷磺酸酯〇·5乙酸鹽； 3 ’-(6-胺其。 / 丞-^吡啶_4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5_4嘧啶_8_ 基氣聯苯_3_甲腈〇.25乙酸鹽； 8-（3氯 ^ 、 鼠聯苯-3 -基）-8 -°比咬-4 -基-2,3，4,8 -四氫味0坐幷 Π’5_α]喷唆胺〇.25乙酸鹽； 8-0比唆 _4 f Λ 土 ·8-[3’-(三氟甲基）聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫口米口坐 幷[1，5-α],啶_6_胺〇·25乙酸鹽； 8-[3、（甲石！ 只馭基）聯苯-3-基]-8-吡啶-4-基-2,3,4,8_四氫咪唑 幷Π，5-α]嘴啶_6_胺〇.25乙酸鹽； 8*"(3’，5’_ - >fcr ~氣聯苯-3-基）-8_°比咬-4_基_2,3,4,8-四氫味唆幷 D’5 α]’啶-6-胺0.25乙酸鹽； 氯5 _甲氧基聯苯_3·基）-8-σ比咬-4-基-2,3，4,8 -四氫口米 坐幷[1，5-α]嘧啶_6_胺〇25乙酸鹽； 8-(2，，3，_ - & ，—氣聯苯-3-基）-8_ °比唆_4_基_2,3,4,8-四氫味吐幷 [1，5_α]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽； 乙氣基聯苯-3-基）_8-°比唆_4_基-2,3,4,8-四氫味峻幷 Π’5-α]嘧啶_6_胺〇·5乙酸鹽； 氯2 _ II聯苯-3·基）-8_吼咬-4·基·2,3,4,8_四氫口米咬幷 121054.doc -19- 200815449 [1，5-α]嘧啶_6_胺〇.25乙酸鹽； ( 氣3 -甲氧基聯苯-；3-基）-g_ η比咬_4_基_2,3ί四氣来 唾幷[1，5-α]嘧啶-6_胺0·25乙酸鹽； 3’-(6-胺基-8_吡啶‘基-^^四氫咪唑幷以’：^嘧啶” 基）_5_甲氧基聯苯-3-基甲烧石黃酸酯0.25乙酸鹽； 8_(2’，5’-二氯聯苯-3-基）-8·吡啶-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6_胺〇.25乙酸鹽；及 8 (3氣_4 -氟聯苯_3_基）_8_ϋ比咬_心基·2,3,4』_四氫口米唾幷 1 [丨，5-“]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽。 在本發明之另一態樣中，提供根據式I之化合物，其選 自： ”、 4-[5-版基-7-(3’-氯聯苯-3-基）-2,7_ 二氫-377-味唾幷[ι，5_α]味 嗤-7-基]苯基三氟甲烷磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8-(3’-氯聯苯-3-基）_2,3,4,8-四氫咪唾幷[1%(3]11^ 啶-8-基]苯基三氟曱烷磺酸酯乙酸鹽； , 8_(2’-氟—5’-甲氧基聯苯-3-基）-8-苯基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 、 Π，5-α]嘧啶-6-胺鹽酸鹽； 8-(5’_氟-2·-氟聯苯-3-基）_8_苯基- 2,3,4,8-四氫咪唾幷[1 $ 嘧啶-6-胺鹽酸鹽； 8-(3’，5’-二氯聯苯-3-基）-8-苯基·2,3,4,8-四氫咪唑幷[丨5·^ 嘧啶-6-胺鹽酸鹽； 3’-(6-胺基-8_苯基-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5%]嘧啶_8_美）5 甲氧基聯苯-3 ·基甲烧石黃酸醋鹽酸鹽； 8-(3’，5’-二氣聯苯-3-基）-8_(4-曱氧基苯基）_3_(甲石蔷醯美） 121054.doc -20- 200815449 2.3.4.8- 四氫味嗤幷 6-胺基-8-(3，，5，_二氯聯笨 +胺2.〇乙酸鹽； 四氫咪唑幷嘧啶醇基）-8-(4_甲氧基苯基）_2,3,4,8- 8-(3 ,5 - 一 氣聯苯-3_基）3 2.3.4.8- 四氫口米嗤幷η 、甲氧基_8_(4-甲氧基苯基）_ f以，5π]嘧啶 6-胺基-8-(3，，5丨_二氯聯笨胺， 四氫咪唑幷[1，5外密咬_3_ 土）1(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8- •甲腈； / 6-胺基- 8-(3’，5’-二氯聯笨·3 四氫咪唑幷[1，5-α]嘴啶 基）1(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8- 一-甲峻； #-[6-胺基 _8-(3，，5、二氯 ★ 2,3,4,8,氫咪唾幷+基）邻甲氧基笨基）· ^[6-胺基-8-(3，，5、二* *广3_基]乙酿胺； 2.3.4.8- 四氫味嗤幷基）邻甲氧基苯基）-(45>6-胺基|(3, 5，·… I基]甲烧績醯胺； 2，娜四氫㈣幷笨丄基）邻·甲氧基苯基> 主幵Π，5,啶_4_甲酸； 8-(3’，5’-二氯聯苯 _3_ 2 3 4 8 ® ^ X >3,3·二氟-M4-甲氧基苯基）_ 2,3,4,8·四虱咪唑幷以，5_ ) ，。， J遠啶-6-胺〇·75乙酸鹽； 3,3- 一鼠-8·(2，·氟 甲 — 0 ^ Λ η ^ 虱基聯本-3-基）-8-吡啶-4-美 2.3.4.8- 四虱咪唑幷以 土_ ^ ^ J在啶-6_胺〇·25乙酸鹽； ，-二 “(2，-氟-3、甲氧 2.3.4.8- 四氫咪唑幷 疋‘基_ 一 ’ α]%、啶-6-胺〇,75乙酸鹽； 33-ϋ(3·_甲氧基聯苯_3_基 ㈣幷[Μ顺-6•胺丨.25乙酸鹽； ，〜 Μ3’’5、二氯聯苯·3_基）m⑷甲氧基苯基）_2,3,4,8_四 121054.doc • 21 - 200815449 氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶_6•胺15乙酸鹽； 8_(3’，5’-二氯聯苯基）_8_(3_呋喃基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]哺咬_6_胺乙酸鹽； 8-(3’，5’-二氯聯苯_3_基）_8_(2_呋喃基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6-胺乙酸鹽； 8-(2-呋喃基）_8·(3,_甲氧基聯苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 8_(3’，5’-二氯聯苯-3-基）_8_(2_ 曱基 β1，3_噻唑 _4_基）_2,3,4,8_ 四氳咪唑幷[l，5w]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 8-(3’，5、二氣聯苯_3_基）_8_(3_噻吩基）_2,3,4,8—四氫咪唑幷 [1，5-α]哺咬_6_胺乙酸鹽； 3-{6_胺基·8_[3’，5，-雙（三氟甲基）聯苯基]-2,3,4,8-四氫味 唑幷[1，5-α]嘧啶-8_基丨苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基_8_(3，_氣聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[丨，5^]嘧 唆-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 8-(3、5’-二氯聯苯_3_基）_8_(3_甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪 °坐幷[1，5-α]喷σ定_6-胺； 8-（3’_氯聯笨_3_基）·8_(3·甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶 _6_ 胺； 8 (3甲氧基聯苯_3-基）-8-(3 -甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氳咪 唾幷[1，5-α]喷咬胺； 、 [ 土 8 (3，5 _一氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫口米口坐幷[15 α]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯； ’- [胺基8_(3’·氯聯苯-3·基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5^]嘧 121054.doc -22- 200815449 啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3，-甲氧基聯苯-3-基）_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-α]鳴啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3，，5，-二氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-α]唯咬-8 -基]苯基丙烧-1 _石黃酸醋； 3_[6-胺基_8-(3，-曱氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-“]。密咬-8-基]苯基丙烷―丨―磺酸酯； ί 3 - [6_ 胺基 _8_(3，，5，-二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唾幷[1，5-α]喷唆-8-基]苯基環丙烷磺酸酯； 3_[6-胺基_8_(3匕甲氧基聯苯_3-基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，5- 密唆-8-基]笨基環丙烷磺酸酯； 3-[6_胺基 _8_(3，，5，-二氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-司嘧啶-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3’-甲氧基聯苯-3_基）_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-4嘧啶基]笨基三氟甲烷磺酸酯； 3 _[6-胺基_8_(3_甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[丨，5^]嘧 定基]-5_甲氧基聯苯基甲烷磺酸酯； 3_[6_胺基-S-(3’，5，·二甲基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 基]笨基甲焼石黃酸酉旨；及 (3 ’5 -—軋聯笨基>8_(4_甲氧基苯基卜2,3,4,8_四氫咪 唑幷[1，5π]嘧啶_6•胺。 (Ε及Ζ異'構物可具有立體對稱中心及/或幾何異構中心 、_ ，且應瞭解本發明包括所；S 體、對映異構體 I括所有該學異構 對映體、冰轉異構體及幾何異構體。 121054.doc -23- 200815449 本發明係關於如上文定義之式化合物以及其鹽之用 途。用於醫藥組合物中之鹽將為醫藥學上可接受之鹽，但 其他鹽可能適用於產生式][化合物。 應瞭解本發明係關於式:^匕合物之任何及所有互變異構 形式。 … 本發明之化合物可用作藥物。在―些實施例中，本發明 提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或 @體内可水解前驅體用作藥物。在一些實施例中 '、本發:月 提供本文所描述之化合物用作治療或預防Ap相關病狀㈣ 物。在-些其他實施例中，Aj3相關病狀為唐氏症候群、卜 澱粉狀血管病變、腦殿粉狀血管病變、遺傳性腦出血、與 認知障礙相關之病症、MCI (”輕度認知障礙"）、阿茲海默 氏疾病、記憶力喪失、與阿兹海默氏疾病相關之注意力不 足症狀、與阿茲海默氏疾病相關之神經退化症、混合血管 起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡 I #、與帕金森氏疾病相關之癡呆、進行性核上麻痺或皮層 基底退化。 在一些實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上 I接受之鹽、互變異構體或活體内可水解前驅體用於製造 治療或預防Αβ相關病狀之藥物。在一些其他實施例中， Αβ相關病狀包括諸如唐氏症候群及卜殿粉狀血管病變（諸 如（但不限於）腦澱粉狀血管病變）、遺傳性腦出血、與認知 障礙相關之病症（諸如（但不限於）MCI (，,輕度認知障礙”））、 阿级海默氏疾病、記憶力喪失、與阿兹海默氏疾病相關之 121054.doc -24- 200815449 注意力不足症狀、與諸如阿茲海默氏疾病之疾病相關之神 經退化症或癡呆（其包括混合血管及退化性起源之癡呆、 早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏疾病相關之癡呆）、 進行性核上麻痒或皮層基底退化。 在一些實施例中，本發明提供抑制BACE活性之方法， 其包含使BACE與本發明之化合物接觸。認為BACE呈現主 要β-分泌酶活性且視作產生澱粉狀蛋白（Αβ)中之限速步 驟。因此，經由諸如本文提供之化合物之抑制劑抑制 BACE將適用於抑制Αβ及其部分之沈積。由於抑及其部分 之沈積與諸如阿茲海默氏疾病之疾病相關，因此Bace為 開發治療及/或預防諸如以下疾病之Αβ相關病狀之藥物的 重要候選者：唐氏症候群及β_澱粉狀血管病變（諸如（但不 限於）腦澱粉狀血管病變）、遺傳性腦出血、與認知障礙相 關之病症（諸如（但不限於）MCI (”輕度認知障礙，，））、阿茲 海默氏疾病、記憶力喪失、與阿茲海默氏疾病相關之注意 力不足症狀、與諸如阿茲海默氏疾病之疾病相關之神經退 化症或癡呆（包括混合血管及退化性起源之癡呆、早老性 癡呆、老年癡呆及與帕金森氏疾病相關之癡呆）、進行性 核上麻痺或皮層基底退化。 在一些實施例中，本發明提供治療Αβ相關病狀之方法， 其包含向哺乳動物（包括人類）投予治療有些量之式j化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或活體内可水解前 驅體，該等病狀諸如唐氏症候群及卜澱粉狀血管病變（諸如 (但不限於）腦澱粉狀血管病變）、遺傳性腦出血、與認知障 121054.doc -25· 200815449 礙相關之病症（諸如（但不限於）MCI (”輕度認知障 阿茲海默氏疾病、記憶力喪失、與阿兹海默氏疾病相關之 注意力不足症狀、與諸如阿兹海默氏疾病之疾病相關 經退化症或癡呆（包括混合血管及退化性起源之療呆 老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏疾病相關之癡呆）、進 行性核上麻痺或皮層基底退化。 f i 在-些實施例中，本發明提供預防Αβ相關病狀之方法， 其包含向哺乳動物（包括人類）投予治療有些量之式工化 或醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或活體内可水解:驅 體，該等病狀諸如唐氏症候群及β，粉狀血管病變（諸如 (但不限於）腦澱粉狀血管病變）、遺傳性腦出血、與認知障 礙相關之病症（諸如（但不限於）MCI (,，輕度認知障礙"））早 阿茲海默氏疾病、記憶力喪失、與阿兹海默氏疾病相關之 注意力不足症狀、與諸如阿兹海默氏疾病之疾病相關之神 經退化症或癡呆（包括混合血管及退化性起源之癡呆、早 老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏疾病相關之癡呆厂進 行性核上麻痺或皮層基底退化。 在一㈣施例中，本發明提供治療或預防Ap相關病狀之 μ ’其藉由向哺乳動物（包括人類）投予式1化合物或醫藥 學上可接受之鹽、互變異構體或活體内可水解前驅體及認 知及/或記憶力增強劑而達成，該等病狀諸如唐氏症候群 及β-澱粉狀血管病變（諸如（但不限於）腦澱粉狀血管病 變）、遺傳性腦出企、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限 於）MCI (”輕度認知障礙"））、阿兹海默氏疾病、記憶力喪 121054.doc -26- 200815449 失、與阿兹海默氏疾病相關之注意力不足症狀、與諸如阿 兹海默氏疾病之疾病相關之神經退化症或癡呆（其包括混 合血官及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與 帕金森氏疾病相關之癡呆）、進行性核上麻痒或皮層基底 退化。認知增強劑、記憶力增強劑及膽鹼酯酶抑制劑包括 (仁不限於）多奈培齊（d〇nepezil)(AHcept)、加蘭他敏 (galantamine)(Reminyl4Razadyne)、雷斯替明⑺乂如咖㈣ (Exelon)、i合克林（tacrine)(c〇gnex)及美金剛（则 (Namenda、Axura或 Ebixa)。 在一些實施例中，本發明提供治療或預防Αβ相關病狀之 f法，其藉由向哺乳動物（包括人類）投予式Γ化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、互變異構體或活體内可水解前驅體 知成員係在本文中提供）及膽驗酯酶抑制劑或消炎 劑而達成，該等病狀諸如唐氏症候群及卜澱粉狀血管病變 (啫如(但不限於)腦澱粉狀血管病變)、遺傳性腦出血、盥 =障礙相關之病症(諸如(但不限於)Mci("輕度認知障 礙））、阿茲海默氏疾痣、#降a十丄 ，曰關、立 &疾病s己憶力喪失、與阿兹海默氏疾病 關之力不足症狀、與諸如㈣海默氏疾狀疾病相 (包括混合血管及退化性起源之癡 矛)nV 癡呆及與帕金森氏疾病相關之癡 呆）、進订性核上麻痺或皮層基底退化。 在一些實施例令，本發明趄 Λ 方法，鮮由Η， 耠供^療或預防Αβ相關病狀之 其猎由向哺乳動物（包括人類） 及非业都并抽女生丨十 本表月之化合物 型精神抑制劑而達 寺病狀啫如唐氏症候群及 121054.doc •27- 200815449 β-贏粉狀血管病變（諸如（但不限於）腦澱粉狀血管病變）、 遺傳性腦出血、與認知障礙相關之病症（諸如（但不限於） MCI (”輕度認知障礙，，)）、阿兹海默氏疾病、記憶力喪失、 與阿兹海默氏疾病相關之注意力不足症狀、與諸如阿兹海 默氏疾病之疾病相關之神經退化症或癡呆（包括混合血管 I化丨生起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森 氏疾病相關之癡呆）、進行性核上麻痺或皮層基底退化或 本文彳曰述之任何其他疾病、病症或病況。非典型精神抑制 劑包括（但不限於）奥氮平（CManzapine)(w Zyprex^^售卜阿 立哌坐（AripiprazoleK以Abilify銷售卜利培酮⑻speHd〇ne) (X Risperdal 銷售）、喹硫平（Quetiapine)(以 Ser〇quel 銷 售）、氯氮平（Clozapine)(以Clozaril銷售）、齊拉西酮 (ZlpraS1d〇ne)(以 Geod〇n銷售）及奥氮平 / 氟西汀（Fiu〇xetine) (以 Symbyax銷售）。 在一些實施例中，用本發明之化合物治療之哺乳動物或 人類已衫斷患有特定疾病或病症，諸如本文描述之彼等疾 病或病症。在此等狀況下，所治療之哺乳動物或人類需要 此治療。然而，無需預先執行診斷。 本發明亦包括醫藥組合物，該等醫藥組合物含有作為活 性成份之一或多種本文中本發明之化合物以及至少一種醫 藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 本申請案中所述之定義意欲闡明本申請案全文所使用之 術語。術語”本文”意謂整個申請案。 本發明之多種化合物可以特定幾何異構或立體異構形式 121054.doc -28- 200815449 存在。本發明考慮涵蓋於本發明之範疇内之所有該等化合 物，其包括順式及反式異構體、R及s對映異構體、非對映 體、（D)-異構體、（L)-異構體、其外消旋混合物及其其他 混合物。其他不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基 中。本發明意欲包括所有該等異構體以及其混合物。本文 中4田过:之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代之 原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。
κ 在忒項技術中熟知如何（諸如）藉由拆分外消旋形式、藉由 自光子活起始物質合成或使用光學活性劑合成來製備光 予活性形式。需要時，外消旋材料之分離可藉由該項技術 之方法逹成。烯經、C=N雙鍵及其類似物之許多幾 何異構體亦可存在於本文描述之化合物巾，且本發明涵蓋 所有该等穩定異構體。描述本發明之化合物之順式及反式 成何構體且其可以異構體之混合物或經分離之異構形式 來分離。除非特定指出特定立體化學或異構體形式，否則 結構之所有對掌性、非對映體、外消旋形式及所有幾何異 構體形式均為所需的。 不”取代基所成之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交 又時’則該取代基可與該環中之任何原子鍵結。當列出取 代基而未指出絲代基與給定式之化合物的其餘部分鍵結 之原子時’則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵 、-僅田該等組合產生穩定化合物時，容許取 基之位置及/或變數之組合。 如本申請案中所用 術語"視情況經取代，，意謂取代係視 121054.doc -29- 200815449 情況而定且因此有可能所指示之原子或部分未經取代。若 需^取代，則該取代意謂所指示原子或部分上之任何數目 之虱經自所指不基團之選擇置換’其限制條件為：不超過 斤扣不原子或部分之正常原子價，且該取代產生穩定化合 物。舉例而言，當取代基為甲基（亦即CH3)時，則碳原子 上之3個氫可經置換。該等取代基之實例包括(但不限於” i 素、CN、丽2、OH、SO、s〇2、c〇〇H、〇Ci6M、 ί
V ch2oh、so2h、ClJ 基、0Ci 6烧基、c(=〇)Ci 6烧基、 CpCOOCw 烧基、C(=0)NH2、c(=〇)NHCi 6 烷基、 c( CONCCu 烷基）2、s〇2c16 烷基、s〇2NHCi_6 烷基、 S〇2N(Cl_6 烧基）2、丽(Ci·6 烷基）、N(Ci 6 烷基）2、 NHC(=0)Cl-6烧基、NC(=0)(Ci 6燒基）2、C5 6芳基、0C5 6 芳基、C(=0)C5.6芳基、c(=〇)〇C56芳基、c(=〇)NHC5 j 基、C(-0)N(C5_6 芳基）2、s〇2C5.6 芳基、s〇2NHc5 6 芳基、 S02N(C5.6 芳基）2、NH(C5_6 芳基）、N(c5 6 芳基）2、 nc(=o)c5-6芳基、nc(=0)(c5-6芳基）2、c56雜環基、〇C5-6 雜Ϊ哀基、C(=〇)C5-6雜環基、c(=〇)〇C5-6雜環基、 C(=0)NHC5-6# 環基、C(=0)N(C5.6雜環基）2、s〇2C5.6 雜環 基、S02NHC5_6雜環基、s〇2N(C5-6雜環基）2、NH(c5-6雜環 基）、N(C5_6 雜環基）2、NC(=0)C5_6 雜環基、NC(=0)(C5_6 雜 環基）2。 如本文中所用，單獨或作為字尾或字首使用之”烧基，，意 欲包括具有1至12個碳原子之支鏈及直鏈飽和脂族煙基 團，或若提供規定數目之碳原子，則彼特定數目將為所需 121054.doc -30- 200815449 的。舉例而言，"c。-6烧基"表示具有0、丨、2、3、4、5或6 個碳原子之院基。烧基之實例包括（但不限於）甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基及己S。在下標為整數0(零）之情況下，該下標 所才曰之基m表不該基團可不存在，亦即基團之間存在一直 接鍵。 如本文中所用’單獨或作為字尾或字首使用之"婦基"意 欲包括支鏈及直鏈浠烴，其含有具有2至12個_子之脂 土 4右提供規定數目之碳原子’則彼特定數目將為 戶:需的。舉例而言’ "C26烯基"表示具有2、3、4、5或6個 奴原子之烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙 基、1_丙稀基、i-丁浠基、2_ 丁婦基、3_ 丁烯基、2_甲基 丁-2-稀基、3_甲基丁 嫌其 t 土』 烯基、1-戊烯基、3_戊烯基及‘己 稀基。 本文中所用’單獨或作為字尾或字首使用之"快基"意 欲包括支鏈及直鏈块烴，其含有具有2至12個碳原子之^旨 族經基，或若提供規定數目之碳原子，則彼特定數目將為 所需的。舉例而言’ "c2-6块基"表示具有2、3、4、5或6個 妷原子之炔基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、卜丙 炔基、2-丙炔基、3_ 丁炔基、_戊炔基、 及 戊-2-炔基。 ^ 本文中所用’以"係、指具有_或多個具有芳族特徵 (例如，㈣個衫域電子）之不飽和碳環且包含至多約14 個碳原子的煙基。此外，，，雜芳族”係指具有一或多個含有 121054.doc • 31 - 200815449 :炭及-或多個雜原子(諸如氮、氧或硫)之具有芳族特徵(例 n+2個非定域電子)之不飽和環的基團。 之指由5至14個碳原子構成 — 3有5、6、7及8個碳原子之環結構將為單環 =團：例如苯基。含有8、9、10、u、12、13_ ί “子之％結構將為多環芳族基團，例如蔡基。芳環可在 或夕個％位置處經如上描述之該等取代基取代。術語，•芳 土 "亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個 或兩個以上碳為兩個鄰接環(該等環為"稠環")所共用，其 中至個環為芳環’例如，其他環可為環炫基、環稀 基衣炔基、方基及/或雜環基。術語鄰、間及對分別適 用於1，2-、1，3H，4•雙取代苯。舉例而言，名稱α二甲 基苯與鄰二甲基苯同義。 如本文中所用’術語"環烧基，，意欲包括具有規定數目之 碳原子的飽和環基團。該等基團可包括稠合或橋式多環系 統。較佳我基在其環結射具有3至_碳原子，且更佳 地在其環結構中具有3、4、5及6個碳。舉例而言，Ι環燒 基"表示如環丙基、環丁基、環戊基或環己基之該等基團广 如本文中所用’ |，環烯基"係指含環烴基，其於環中具有 至少一個碳-碳雙鍵且具有4至12個碳原子。 如本文中所用，"環炔基"係指含有環烴基，其於環中具 有至少一個碳-碳參鍵且具有7至12個碳原子。 “ 如本文中所用齒基"或"鹵素"係指氟、氣、溴及 碘。"平衡離子，，用於表示諸如氣離子、溴離子、氫氧根、 121054.doc -32- 200815449 乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根及其類似物之小 的、帶負電物質。 如本文中所用，術語，，雜環基，，或"雜環狀，，或，，雜環”係指 (除非另有說明）含有3至20個原子之飽和、不飽和或部分飽 和之早裱、二環或三環，其中1、2、3、4或5個環原子係 選自氮、硫或氧，除非另有規定，否則該等環可經碳或氮 鍵聯，其中基團視情況經-C(O)-取代；且其中除非相 反地說明，否則環氮或硫原子視情況經氧化以形成N_氧化 物或s-氧化物或環氮視情況經四級化；其中環_nh視情況 經乙醯基、甲醯基、甲基或^黃醯基取代；且環視情況經
V 一或多個齒基取代。應瞭解，當雜環基中8及〇原子之總達 起過1日守則此專雜原子彼此不相鄰。若該雜環基為二友 或三環，則至少一個環視情況可為雜芳環或芳環，其限专 條件為至少一個環為非雜芳環。若該雜環基為單環，則^ 不必為芳環。雜環基之實例包括（但不限於）哌啶基、 醯基㈣基、^甲基錢基n醯基♦嗪基、^甲確酉 基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環丁基、氧雜環一 基、嗎琳基、四氫異^基、四氫_基、^琳基、它 氫哌喃基、二氫-爆哌喃基、四氫呋喃基及2,5_二氧， 啶基。 ’ 如本文中所用雜芳基"或"雜芳族”係指具有至少一個 雜原子環成員（諸如硫、氧或氮）之芳族雜環。雜芳基包括 單環及多環（例如具有2、3或4個稠環）系統。雜芳基之實例 121054.doc -33- 200815449
°治咬基、ϋ比嗓基、璉ϋ秦基、三嗪基、吱喃基（furyl)(亦即， 吱喃基（furanyl))、啥琳基、異啥琳基、嗟吩基、味ϋ全基、 嘆嗤基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻 吩基、笨幷嗟吐基、異嘆唆基、σ比嗤基、三咏基、四嗤 基、吲唑基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯幷噻吩基、 嗓呤基、咔唑基、第酮基、苯幷咪唑基、吲哚啉基及其類 似基團。在一些實施例中，雜芳基具有1至約2〇個碳原 子’且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一些 實施例中’雜芳基含有3至約14、4至約14、3至約7或5至6 個成環原子。在一些實施例中，雜芳基或雜芳族基團具有 1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。在一些實施例中， 雜芳基或雜芳族基團具有1個雜原子。 如本文中所用，片語”保護基，，意謂臨時取代基，其保護 潛在反應性官能基免受不當化學轉化。該等保護基之實例 包括羧I之S曰、醇之矽烷基醚及醛及酮分別之縮醛及縮 酮。已評述保護基化學之領域（Greene，Tw; “，p.GM.
Pro⑽ e p m 办_⑶、，第三版；wiey:
New York，1999)。 如本文中所用，”醫藥學上可桩為 w求予上T接文在本文中用以指在音 波醫學判斷範疇内，適合用#叙λ ， 曰 用於/、人類及動物之組織相接觸 而無過里毒性、刺激、過絲g 4 心敏反應或其他問題或併發症，與 合理效益/風險比率相稱的她锺几人心 干邗枏的彼專化合物、物質、組合物及/ 或劑型。 如本文中所用 醫藥學上可接受 之鹽”係指所揭示化合 121054.doc -34- 200815449 物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而 改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括（但不限於）諸:胺 之鹼性殘餘物之無機或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘餘物 之鹼[·生或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括 2 (例如）無毒無機或有機酸所形成之母體化合物之習知無 毒鹽或四級銨鹽。舉例而言’該等習知無毒鹽包括源於諸 如鹽酸之無機酸之彼等鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含 有驗性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可= 由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當‘ 或酸於水中或有機溶劑中或兩者之混合物中反應來製備； 通常’使用非水性介質，如乙趟、乙酸乙s旨、乙醇、異丙 _所用，"互變異構體"意謂以由氫原子遷移引起 之平衡存在的其他結構異構體。舉例而言，剩·埽醇互變 異構性’其中所得化合物具有職不飽和醇之特性。 如本文中所用，丨，籍> 人，， I疋化合物”及，，穩定結構，，欲指足夠 定以經受自反應混合物分 心 刀離至適用純度且經受調配成有 治療劑之化合物。 本毛月之化σ物進—步包括水合物及溶劑合物。 本發明進-步包括本發明之經同位素標記之化合物 位素”或”放射性標記"化入 化合物為其中一或多個原子經具有 與通常在自然中發現ρ α丨、丄 ^ 、「自然存在）之原子質量或質量數 不同之原子質量或質番金 、里數的原子置換或取代的本發明 121054.doc •35- 200815449 化5物可併入本發明之化合物中之合適放射性核包括 (但不限於）2h(對於氘亦寫作D)、3H(對於氚亦寫作T)、 C、c、14c、13N、15N、15〇、17〇、18〇 ' 18f、、 36C1、82Br、75Br、76Br、77βΓ、123ι、124ι、125!及1311。併 入本發明之經放射性標記之化合物中的放射性核將視經放 射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體 ，併有 3H、14C、82Br、1251、 適用。對於放射成像應用而 4I、131I、75Br、76Br 或 77Br通 外受體標記及競爭檢定而言 131τ 35。
1 ' s之化合物通常將最 言，uc、18F、i25I、1231、u 常將最適用。 應瞭解”經放射性標記之化合物，，為已併有至少一種放射 I4生核之化合物。在一些實施例中，放射性核係選自由h、 C、25I、35S及82Br組成之群。 本文中定義之抗癡呆治療可用作單獨療法或可包括除本 發明之化合物外之習知化學療法。該化學療法可包括一或 多種以下類別之藥劑：乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑、 認知及/或記憶力增強劑或非典型精神抑制劑。 該結合治療可藉由同時、依次或分開給予治療之個別組 份來達成。該等組合產物使用本發明之化合物。 本發明之化合物可經口、非經腸、頰内、陰道、直腸、 吸入、吹入、舌下、肌肉内'皮 夂r局哔、鼻内、腹膜 内、胸腔内、靜脈内、硬膜外、鞘内、腦室内投予及萨 注射至關節中來投予。 水平時，劑量 當確定最適於特定患者之個別療法及劑量 121054.doc -36 - 200815449 將視投藥途徑、疾病之嚴重性、患者之年齡及體重及主治 醫師通常考慮之其他因素而定。 用於治療癡呆之本發明之化合物的有效量為足以在症狀 上減輕溫血動物、尤其人類之癡呆症狀，以減緩癡呆進程 或降低患者之癡呆症狀惡化之風險的量。 為自本發明之化合物製備醫藥組合物，惰性醫藥學上可 接叉之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉末、錠 劑、可分散性顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。 固體載劑可為-或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味 ^粍命劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑；其 亦可為囊封物質。 在粉末中，載劑為細粉狀固體，其與細粉狀活性組份混 合。在錠劑中，活性組份與具有必要黏合特性之載劑以合 適比例混合且壓製成所要形狀及大小。 為製備栓劑組合物，首先熔融低熔點蠟(諸如脂肪酸甘 油酉旨與可可脂之混合物），1藉由（例如）攪拌將活性成份分 散於其中。接著將熔融均質混合物傾於大小適宜之模具中 且使其冷卻並固化。 合適之載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、 糖、果膠、糊精、殿粉、黃蓍膠、甲基纖維素、缓甲基纖 維素納、低熔點蠟、可可脂及其類似物。 在—些實施例中，本發明提供用於治療性治療（包括預 防性治療）哺乳動物（包括人類）之式I化合物或其醫藥學上 可接受之鹽，其通常根據標準醫藥規範調配成醫藥組合 121054.doc -37- 200815449 物。 除本發明之化合物外，本發明之醫藥組合物亦可含有對 /口療或夕種本文所提及之疾病病況有價值之醫藥劑或與 其共投予（同時或依次）。 術語組合物意欲包括活性組份或醫藥學上可接受之鹽與 醫藥學上可接受之载劑的調配物。舉例而t，本發明可藉 由名項技術中已知之方式調配成（例如）錠劑、膠囊、水性 或油除/合/夜懸;浮液、乳液、％膏、軟膏、凝膠、鼻喷 務权诏用於吸入之細粉狀粉末或霧劑或噴霧劑及用於 非經腸（包括靜脈内、肌肉内或輸注）使用之無菌水性或油 性溶液或懸浮液或無菌乳液的形式。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。可提及活性 化合物之無菌水溶液或水_丙二醇溶液作為適於非經腸投 予之液體製劑的實例。液體組合物亦可於聚乙二醇水溶液 中以溶液形式調配。經口投予之水溶液可藉由將活性組份
/合解於Jc中且按需要添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑 及增稠劑來製備。、經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀 活性組份與黏性物f (諸如天然合成膠、樹脂、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉及醫藥調配技術中已知之 劑）分散於水中來製成。 '、心' 八合物可為單位劑型。在該形式中，組合物被分成 3〜舌性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑， :包，合有離散量之製劑，例如小瓶或安瓶中之包裝錠 劑、膠囊及粉末。單位劑型亦可為膠囊、扁膠劑或鍵劑自 121054.doc -38- 200815449 ★:者其可為適當數量之任何此等包裝形式。 藥物以用於任何合適之投藥途徑及方式。醫 J 可接又之載劑或稀釋劑包括彼等用於適於經口、經 括 、局部（包括頰内及舌下）、經陰道或非經腸（包 ^下肌肉内、靜脈内、皮内、鞘内及硬膜外）投予之 :配物中的載劑或稀釋劑。調配物可便利地以單位劑型提 ’、可由某齊J學技術中熟知之方法中之任一種來製備。 f 對於固體組合物，可使用習知無毒固體載劑，其包括 (,例如)醫樂級甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、澱 粉、硬脂酸鎮、糖精納、滑石粉、葡萄糖、嚴糖、碳酸鎮 /、類似物。液體醫藥學上可投予之組合物可（例如）藉由 將如以上所定義之活性化合物及可選用之醫藥佐劑溶解、 刀政（等等）於載劑（諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、 甘油、乙醇及其類似物）中以藉此形成溶液或懸浮液來製 備。右須要，待投予之醫藥組合物亦可含有少量無毒助劑 物質’諸如濕潤劑或乳化劑、ρΗ值緩衝劑及其類似物，例 如乙酸納、脫水山梨糠醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、 脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽 CtnethanGlamine 〇leate)等。製備該等劑型之有效方法對於 熟習該項技術者而言已知或將變得顯而易見；例如參見，，雷 氏 w 藥學（Remington、Pharmaceutical Sciences)"，Mack
Publishing Company，Easton，Pennsylvania，第 15 版， 1975 〇 所用 本發明之化合物亦可以各種方式衍生。如本文中 121054.doc -39- 200815449 化合物之，’衍生物"包括鹽（例如，醫藥學上可接受之鹽）、 任何錯合物(例如，與諸如環糊精之化合物形成的包合錯 合物或籠形物，或與諸如跑2+及Zn2+之金屬離子形成的配 位錯合物）、游離酸或鹼、化合物之多晶型、溶劑合物（例 如，水合物）、前藥或脂質、偶合搭配物及保護基。”前藥，， 思明（例如）可於活體内轉化為生物活性化合物之任何化合 物。 本發明之化合物的鹽較佳係生理學上良好耐受且無毒。 熟習該項技術者已知鹽之許多實例。所有該等鹽在本發明 之I&嚀内，且提及化合物包括該等化合物之鹽形式。 若化合物含有胺官能基，則其可（例如）根據熟習該項技 術者熟知之方法藉由與烷基化劑反應而形成四級銨鹽。該 等四級銨化合物在本發明之範疇内。 含有胺官能基之化合物亦可形成氧化物。本文提及含 有胺官能基之化合物亦包括沁氧化物。 若化合物含有若干胺官能基，則一個或一個以上氮原子 可氧化形成沁氧化物。尽氧化物之特定實例為三級胺或含 氮雜環之氮原子的ΑΓ·氧化物。 了藉由用諸如過氧化氫或過酸（例如，過氧甲酸）之氧化 劑處理相應胺來形成氧化物，例如參見Jerry March之 •价少，第 4版，Wiley Interscience， Pages。更特定言之，沁氧化物可藉由L· w· （办”
Ccrnm· 1977，7，5〇9_514)之程序製成，其中胺化合物與間 氯過氧苯甲酸（MCPBA)(例如）於諸如二氯甲烷之惰性溶劑 121054.doc -40- 200815449 中反應。 :化合物含有對掌性中心，則諸如對映異構體、差向異 及非對映體之所有個別光學形以及化合物之外消旋 此&物係在本發明之範疇内。 曰化合物可以多種不同幾何異構及互變異構形式存在，且 θ #化。物包括所有該等形式。為避免疑問，當化合物可 =右干幾何異構或互變異構形式中之_者存在，且僅特定
描述或展示—者時，所有其他形式仍包含於本發明之範鳴 内。 —待投予之化合物之量將視待治療之患者而變化，且將自 每日力100奈克/公斤體重至1〇〇毫克/公斤體重變化且較佳 將自每日10皮克/公斤至10毫克/公斤變化。舉例而言，熟 白該項技術者可容易地自本揭示内容及技術知識確定劑 篁。因此，熟習該項技術者可容易地確定組合物中及在本 發明之方法中待投予之化合物及視情況添加劑、媒劑及/ 或載劑的量。 已展不本發明之化合物在活體外抑制β分泌酶（包括 B ACE)活性。已展示β分泌酶抑制劑適用於阻斷Αρ肽之形 成或聚集且因此在治療與Αβ肽之高含量及/或沈積相關的 阿茲海默氏疾病及其他神經退化性疾病中具有有益效應。 因此’咸#本發明之化合物可用於治療阿茲海默氏疾病及 與療呆相關之疾病。由此，預期本發明之化合物及其鹽具 抗年齡相關疾病（諸如阿茲海默氏疾病）以及其他相關病 狀（諸如唐氏症候群及澱粉狀血管病變）之活性。預期本 121054.doc -41- 200815449 發明之化合物將最可能用作單一藥劑，但亦可與大量認知 不足增強劑組合使用。 製備方法 本發明亦係關於製備呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽 之式（I)化合物的方法。在整個該等方法之以下描述中，應 瞭解若適當，則將添加合適之保護基，且隨後以熟習有機 合成技術者所易於理解之方式自各種反應物及中間物移 除。使用該等保護基之習知程序以及合適保護基之實例 (例如）描述於 T.w· Greene，P.G.M Wutz之Groups 办价，第 3 版，WUey_Interscience，New York，1999中。應瞭解微波可用於加熱反應混合物。 製備中間物 除非另有規定，否則其中A、B、c、R1、R2、R3、R4、 R5、R6及R7係如上文所定義之方法包含： (1)使式II化合物與式m化合物反應以獲得式1¥化合物， 其中R8為氫或諸如第三丁氧基羰基之合適保護基。
AA III IV 可藉由用適當硫醇鹽或適當硫醇以及諸如氫化鈉、三乙 胺或氮氧化鈉之合適鹼處理式ΙΠ化合物來進行反應。可在 諸如乙醇、Ν，Ν-二甲基甲醯胺或四氫呋喃之合適溶劑中， 在介於0 C與回流溫度之間的溫度下執行反應。 121054.doc -42- 200815449 (η)使式ιν化合物氧化以獲得式v化合物，其中R8係如以 上⑴中所定義。
可藉由使用諸如3-氯過氧苯甲酸或過氧化氫之合適氧化 劑來氧化而進行反應。可在諸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲 / 醯胺或乙酸之合適溶劑中，在介於〇。〇與回流溫度之間的 溫度下執行反應。 (iii)使式IV化合物反應以獲得式νπ化合物，其中y係如 以上⑴中所定義。
VI VII 可在諸如乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯之合適溶劑 中，在介於-20 c與回流溫度之間的溫度下，用諸如酸酐 (例如，乙酸酐）或醯基氣（例如，乙醯基氯）之合適醯化劑 處理式VI化合物來進行反應。有利地藉由鹼之存在而實現 反應。合適之驗可為吼咬、碳酸卸或氫氧化鉀。 (iv)使式VIII化合物與式IX化合物反應以獲得式χ化合 物，其中R8係如以上⑴中所定義。 121054.doc -43· 200815449
/R8
VIII IX X 可藉由用諸如式VIII化合物之適當磺醯基氯以及諸如三 乙胺、Π比咬或氫氧化納之合適鹼處理式IX化合物來進行反 應。可在諸如乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷之合適溶劑中， 在介於-50°c與回流溫度之間的溫度下執行反應。 r \ (v)使式XI化合物重氮化以獲得式XII化合物，其中鹵基 表示溴或氯化物。
可藉由用亞硝酸處理適當胺，接著用諸如溴化銅（I)或氯 化銅（I)之適當亞銅鹵化物或用銅及氫溴酸或鹽酸處理形成 之重氮鑌鹽來進行反應。可在諸如水之合適溶劑中，在介 於-20°c與回流溫度之間的溫度下執行反應。 (vi)使其中i基表示諸如溴或氯之鹵素之式XII化合物硼 基化以獲得式XIII化合物，其中R9表示氫、烷基、芳基或 兩個R9可形成環狀_酸酯。 (R3)
鹵基
〇一R9 / B、 0—R9
XII XIII 可由以下各物進行反應： 121054.doc -44- 200815449 a) 烧基裡（諸如丁基鐘），或鎮，及合適之硼化合物，諸如 硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯。可在諸如四氫呋喃、己燒或 二氯甲烷之合適溶劑中，在介於-78°c與+20°c之間的溫度 範圍内進行反應； 或， b) 在諸如參（二亞苯甲基丙酮二鈀）（〇)、氯化[H，-雙（二苯 基膦基）二茂鐵]把（II)、肆三苯基膦把（〇)、二氣化二苯美 膦二茂鐵鈀或乙酸鈀之合適鈀催化劑存在下，在有或無諸 如二環己基膦或2-( 一環己基膦基）聯苯之合適配位體及諸 如三級胺（諸如三乙胺或二異丙基乙胺）之合適鹼或乙酸鉀 之情況下，可使用合適之硼物質，諸如4,4,4，，4，，5,5 5, 5,_ 八甲基-2,2’-二-1，3,2-二氧硼戊烷、雙兒茶酚基二硼 (biscatecholatodiboron)或頻哪醇硼烷（pinac〇lb〇rane)。可 在諸如二噁烷、甲苯、乙腈、水、乙醇或丨，2-二甲氧基乙 烷或其混合物之溶劑中，在介於2〇°C與+160。〇之間的溫度 下執行反應。 (vii)使其中鹵基表示鹵素，例如溴化物，Rl0為芳基或雜 芳基之式xiv化合物與其中為芳基或雜芳基之式χν化 合物反應以獲得式XVI化合物。
可藉由用烧基鐘（諸如丁基鋰）或鎂處理式沿乂化合物， 接著添加式XV化合物來進行反應。可在諸如乙醚或四氫 121054.doc -45- 200815449 呋喃之合適溶劑中，在介於-78 °C與回流溫度之間的温度 下執行反應。 (viii)使式XVI化合物反應以獲得式XVII化合物。
可使用諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化物或氫化鋁鋰之還原 劑，藉由還原進行反應。可在諸如甲醇、乙醇、乙醚或四 氫呋喃之合適溶劑中，在介於-78 °C與回流溫度之間的溫 度下執行反應。 (ix)使式XVII化合物反應以獲得式XVIII化合物。
可藉由用諸如0, 0-二吡啶-2-基硫代碳酸酯或二氯硫化 碳（thiophosgene)之合適硫羰基轉移劑處理式XVII化合物 來進行反應。可在諸如二氯甲烷或三氯甲烷之合適溶劑 中，在介於-78°C與回流溫度之間的溫度下執行反應。 (X)使式XVIII化合物反應以獲得式XIX化合物。
121054.doc -46- 200815449 可在諸如四氫呋喃或乙醚之合適溶劑中，在介於-78°C 與回流溫度之間的溫度下，用諸如第三丁醇鉀之合適鹼處 理合適之異硫氰酸酯（諸如式XVIII化合物）及二硫化碳來進 行反應。 (xi)使式XIX化合物反應以獲得式XX化合物。
(R2)n XIX
可藉由用適當二胺（諸如在1994, 50(29)， 8617及1995，57(10)，2875中描述之二胺）或諸如式V、式 VII及式X之化合物的二胺處理式XIX化合物來進行反應。 可在諸如乙醇或甲醇之合適溶劑中，在介於0°C與回流溫 度之間的溫度下執行反應。 (xii)使式XX化合物反應以獲得式XXI化合物。
可藉由用諸如氫過氧化第三丁基及氨水之適當氧化劑處 理諸如式XX化合物之適當硫酮來進行反應。可在諸如甲 醇之合適溶劑中，在介於0°C與回流溫度之間的溫度下執 行反應。 121054.doc -47- 200815449 (xiii)使其中D為式I中之環B或苯基之式XXII化合物反應 成式XXIII化合物。
XXII XXIII 可在諸如二氯曱烷之合適溶劑中，在介於-78 °c與回流 溫度之間的温度下，藉由用諸如三溴化硼之路易斯酸 (Lewis acid)處理甲基醚來進行反應。
(xiv)使其中D為式I中之環B或苯基之式XXIII化合物反應 成其中R11為烷基之式XXIV化合物。
XXIII XXIV 可在諸如三乙胺之合適鹼存在下，藉由用合適之磺醯基 氯或酸酐，諸如甲烷磺醯基氯、1-丙烷磺醯基氯、環丙烷 磺醯基氣或甲烷磺酸酐處理適當醇來進行反應。可在諸如 二氯甲烧之合適溶劑中，在介於0 °c與回流溫度之間的溫 度下進行反應。 或可在諸如碳酸鉀、三乙胺或7V-乙基二異丙基胺之合適 驗存在下’用1，1，1-二氣-7V-苯基-N-[(二氣甲基）石黃酿基]甲 烷磺醯胺處理適當醇來進行反應。可在諸如二氯甲烷或四 氫呋喃之合適溶劑中，在介於〇°C與+160°c之間的溫度下 進行反應。 (xv)使其中D為式I中之環B或苯基之式XXV化合物反應 121054.doc -48- 200815449 成式XXVI化合物。
XXV XXVI 可藉由用諸如氫化鈉之合適鹼處理適當醇，接著添加諸 如碘代甲烷之合適烷基鹵化物來進行反應。可在諸2四氫 呋喃之合適溶劑中，在介於_78它與回流溫度之間的溫度 下執行反應。 製備終產物之方法 本發明之另一目標為製備通式I之化合物及其鹽的方 法’其中除非另有規定，否則A、Β、c、R1 ' R2、R3、 R4、R5、R6及R7係如上文所定義。當希望獲得酸式鹽時， 可在諸如四氫。夫喃、乙_、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烧 或其混合物之合適溶劑巾，用諸如鹵化氫（諸如氣化氮）之 酸處理游離鹼且反應可在介於_3〇。(：至+5〇。(：：之間進行。 使其中鹵基表示諸如溴之_素之式χχνπ化合物反應以 獲得式I化合物。
可藉由使合適之化合物（諸如式XXVII化合物）與合適之 芳基_酸或式xm之§|偶合來進行反應，在式xm中^表 ^烧基务基或兩個R9可形成環狀晒酸酯。可使用合
XXVII XIII J 121054.doc -49- 200815449 適之鈀催化劑，諸如氣化[ι，ι’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (II)、肆（三苯基膦）鈀（0)、二氯化二苯基膦二茂鐵鈀、乙 酸鈀（II)或雙（二亞苯曱基丙酮）鈀（0)以及或無合適之配位 體，諸如三苯基膦、三-第三丁基膦或2-(二環己基膦基）聯 苯，或使用鎳催化劑，諸如彼鎳木炭或二氯化1，2-雙（二苯 基膦基）乙燒鎳以及鋅及三苯基膦三偏確酸納（sodium triphenylphosphinetrimetasulfonate)進行反應。在反應中可 使用合適之鹼，諸如氟化鉋，諸如三乙胺之烷基胺，或諸 如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氫氧化鈉之鹼金屬或鹼土金 屬碳酸鹽或氫氧化物，可在介於+20°C與+160°C之間的溫 度範圍内，於諸如甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙 烷、水、乙醇或二甲基甲醯胺或其混合物之合適溶劑 中進行反應。 通用方法 所用起始物質係購自商業來源或根據文獻程序製備。 使用用於1Η之配備有具Z梯度冬4-核探頭，在400 MHz 下操作之Bruker DPX400 NMR光譜儀，或使用用於咕之配 備有具Z梯度之3 mm流動注射SEI W/D/C探頭，在400 MHz下操作之Brukei* av400 NMR光譜儀，使用用於樣品注 射之BEST 215液體處理機，在指示之氘化溶劑中記錄4 NMR光譜。化學位移係以ppm給出。共振多重性以s、d、 t、q、m及br分別表示單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、 多重峰及寬峰。 以由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 121054.doc -50- 200815449 體陣列债測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZMD單四極質譜儀 組成之LC-MS系統執行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離 子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別毛細管電 壓設為3.2 kV且錐體電壓設為30 V。質譜儀於m/z 100-600 之間掃描，掃描時間為0.7 s。二極體陣列偵測器自200 nm 至400 nm掃描。ELS偵測器之溫度調節至40°C且壓力設為 1.9巴。為分離，應用起始於100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨）且終止於100% B(B :乙腈）之線性梯度。使用 之管柱為 X-Terra MS C8，3.0 mmx50 mm，3.5 pm(Waters)，在1 ·0 mL/min之流動速率下過柱。管柱烘箱 溫度設為40°C，或 以由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 體陣列偵測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZQ單四極質譜儀組 成之LC-MS系統執行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離子 或陰離子模式操作之電噴霧離子源（ES)。分別毛細管電壓 設為3_2 kV且錐體電壓設為30 V。質譜儀於m/z 100-700之 間掃描，掃描時間為0.3 s。二極體陣列偵測器自200 nm至 400 nm掃描。ELS偵測器之溫度調節至40°C且壓力設為1.9 巴。以X-Terra MS C8，3.0 mm><50 mm，3.5 m(Waters)執 行分離，在1 mL/min之流動速率下過柱。應用起始於100°/〇 A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM 甲酸）且終止於100% B(B :乙腈）之線性梯度。管柱烘箱溫 度設為40°C，或 以由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 121054.doc -51 - 200815449 體陣列偵測器、Sedex 85 ELS偵測器及ZQ單四極質譜儀組 成之LC-MS系統執行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離子 或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別毛細管電壓 設為3.2 kV且錐體電壓設為30 V。質譜儀於m/z 100-700之 間掃描，掃描時間為〇·3 s。二極體陣列偵測器自200 nm至 400 nm掃描。ELS偵測器之溫度調節至40°C且壓力設為1·9 巴。以X-Terra MS C8，3.0 mm><50 mm，3·5 m(Waters)執 行分離，在1 mL/min之流動速率下過柱。應用起始於100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM 甲酸）且終止於100% B(B :乙腈）之線性梯度。管柱烘箱溫 度設為40°C，或 以具有 PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ質譜儀之 Water Acquity 系統執行 LC-MS 分析。管柱：Acquity UPLCTM BEH C8 1·7 μηι 2.1x50 mm。管柱溫度設為 65°C。自 100% A(A: 95%於MilliQ水中之0.01 Μ乙酸銨及5%乙腈）至100% Β(5%於MilliQ水中之0·01 Μ乙酸銨及95%乙腈）之2 min線 性梯度以1.2 mL/min流動速率用於LC分離。PDA自210-3 50 nm及254 nm掃描且萃取用於純度測定。用以pos/neg切 換模式之ES操作ZQ質譜儀。毛細管電壓為3 kV且錐體電 壓為30 V，或
以由Alliance 2690分離模組、Waters 2487雙重1吸收偵 測器（220 nm及254 nm)及Waters ZQ單四極質譜儀組成之 Waters LCMS執行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離子或 陰離子模式操作之電喷霧離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV 121054.doc -52- 200815449 且錐體電壓為30 V。質譜儀於m/z 97-800之間掃描，掃描 時間為 0.3 s 或 0.8 s。HChromolithPerformanceRP-18e(10〇x4.6 mm)執行分離。在5分鐘内，應用起始於95% A(A : 0_1%甲酸（水性）），終止於100% B(B :乙腈）之線性 梯度。流動速率：2.0 mL/min或 以由Waters樣品管理器2777C、Waters 1525 μ二元泵、 Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單四極質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器組成之 LC-MS執行LC-MS分析。質譜儀經組態具有大氣壓力化學 電離（APCI)離子源，其進一步配備有大氣壓力光電離 (APPI)裝置。質譜儀以陽性模式掃描，在APCI與APPI模式 之間切換。質量範圍設為m/z 120-800，使用0·3 s之掃描時 間。APPI反射極及APCI電暈分別設為0.86 kV及0.80 μΑ。 另外，去溶劑化溫度（300°C)、去溶劑化氣體（400 L/Hr)及 錐體氣體（5 L/Hr)為用於APCI模式及APPI模式兩者之常 數。使用 Gemini 管柱 C18，3.0 mm><50 mm，3 μπι (Phenomenex)執行分離且以1 mL/min之流動速率過柱。使 用起始於100% A(A:於5%甲醇中之10 mM乙酸銨）且終止 於100% B(甲醇）之線性梯度。管柱烘箱溫度設為40°C。 GC-MS :以由Agilent技術提供之GC-MS系統（GC 6890， 5 973N MSD)執行化合物鑑定。所使用之管柱為VF-5 MS， ID 0.25 mmxl5 m j 0.25 pm(Varian Inc.)。應用起始於 40°C(保持1 min)且終止於300°C(保持1 min)，25°C/分鐘之 線性溫度梯度。質譜儀配備有化學電離（CI)離子源且反應 121054.doc -53- 200815449 氣體為甲烷。質譜儀配備有電子碰撞（EI)離子源且電子電 壓設為70 eV。質譜儀於m/z 50-500之間掃描且掃描速率設 為3.25次掃描/秒，或 以由Agilent技術提供之GC-MS系統（GC 6890，5973N MSD)執行化合物鑑定。質譜儀配備有由SIM GmbH製造之 直接入口探針（DIP)界面。質譜儀經組態具有化學電離（CI) 離子源且反應性氣體為曱烷。質譜儀配備有電子碰撞（EI) 離子源且電子電壓設定為70 eV。質譜儀於m/z 50-5〇0之間 ’ 掃描且掃描速率設為3.25次掃描/秒。應用起始於40°C(保 持1 min)且終止於300°C (保持1 min)，25°C/分鐘之線性溫 度梯度。使用之管柱為VF-5 MS，ID 0.25 mmx30 m，0.25 pm(Varian Inc·) 〇 製備HPLC :以具有二極體陣列偵測器之Waters自動純 化HPLC執行製備層析法。管柱：XTerra MS C8，19x300 mm，10 μηι。梯度為乙腈/於MilliQ水中之5%乙腈中之0· 1 Μ乙酸銨。流動速率：20 mL/min。或者，以具配備有
I v Waters Symmetry® 管柱（C18，5 μιη，100 mmx 19 mm)之 Shimadzu SPD-10A UV-vis··偵測器之半製備 Shimadzu LC· 8 A HPLC達成純化。梯度為乙腈/於MilliQ水中之0.1%三氟 乙酸。流動速率：1 〇 mL/min。或者，使用另一管柱：Atlantis Cl 8 19x100 mm，5 μηι管柱。梯度為乙腈/於MilliQ水中之 5%乙腈中之0·1 Μ乙酸銨。流動速率：15 mL/min，或 以具有自動取樣器組合自動溶離份收集器（Waters 2767)、梯度泵（Waters 2525)、再生泵（Waters 600)、補給 121054.doc -54- 200815449 泵（Waters 515)、Waters主動式分流器、管柱切換器 (Waters CFO)、PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ質譜儀之 Waters FractionLynx系統執行製備 HPLC。管柱：XBridge™ Prep C8 5 μπι OBD™ 19x100 mm，具有前導管柱： XTerra® Prep MS C8 10 μηι 19x10 mm 濾、筒。自 100% A(95%於MilliQ水中之0·1 Μ乙酸銨及5%乙腈）至100% Β( 100%乙腈）之梯度以25 mL/min流動速率用於分離。PDA 自210 nm至350 nm掃描。用以陽性模式之ES執行ZQ質譜 儀。毛細管電壓為3 kV且錐體電壓為30 V。混合觸發信 號、UV信號及MS信號確定溶離份收集。 在Creator或Initiaror或Smith合成器單模式微波空腔中執 行微波加熱，產生2450 MHz之連續輻射。 以Merch TLC-培養盤（矽膠60 F254)執行薄層層析（TLC) 且UV顯現光點。以使用RediSepTM正相閃蒸塔或使用Merck 石夕膠 60(0.040-0.063 mm)之 Combi Flash® CompanionTM執行 管柱層析。 已使用8·0或9.0版本之ACD/Name，來自Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON， Canada，www.acdlabs.com，2004 及 2005 之軟體命名化合 物。 【實施方式】 實例 以下為本發明之化合物的眾多非限制性實例。 實例1 121054.doc -55- 200815449 4 -演-1-氣-2-甲氧基苯
將鼠’/臭酸水浴液（48%，2.41 mL)添加至於水（1〇 mL)中 之4-鼠-3-甲氧基本胺（1.0 g，7.1 mm〇l)中且將所得混合物 於冰浴中冷卻至0°C。在15 min期間，逐滴添加亞硝酸鈉 (5 3 8 mg，7.8 mmol)於水中（5 mL)之溶液，同時將溫度維 持在0°C至5 °C之間。將所得重氮鑌鹽溶液添加至已預加熱 至75°C之溴化銅（1)(1.12 g，7·8 mmol)於水（5 mL)中之懸浮 液中。充为震盪混合物、添加氫溴酸水溶液（48%，12.〇7 mL)且將溶液在周圍溫度下攪拌丨6 h。添加過量水且用乙 醚萃取產物且將組合有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗 滌、經由硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中蒸發溶劑以產生 1,02 g(7〇%之產率）標題化合物·· iH-NMR (DMSO〇: δ 7.36 (dd5 J = 7.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.23-7.17 (m5 1 H), 7.14- 7.09 (m’ 1 H)，3.86 (s，3 H); MS (El) m/z 204, 206 [M+·] 〇 實例2 2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4,4,5,5-四甲基el，3,2-二氧硼戊烷
將無水1，2-二甲氧基乙烷〇2 mL)添加至4-溴-1-氟-2·甲 121054.doc -56· 200815449 氧基苯（1·02 g，5·0 mmol)、參（二亞苯甲基丙酮）二鈮 (0)(228 mg，0.25 mmol)、三環己基膦（209 mg，0·75 mmol)、乙酸鉀（732 mg，7.5 mmol)及 4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八 甲基- 2,2-一-1，3,2-二氧删戊烧（ι·ΐ4 g，4.5 mmol)中且在 1 5 0 °C下將所得混合物於微波中照射1 h。當冷卻至周圍溫 度時，將混合物過濾且在真空中蒸發溶劑以產生粗產物： MS (El) m/z 252 [M+·]。 實例3 3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷_2-基）苯酚
如實例2所描述，自3 -氯-5-曱氧基苯盼起始以48%產率 合成標題化合物。藉由使用二氣甲烷/乙腈（1〇〇/〇至9〇/1〇) 梯度作為溶離劑之管柱層析法純化：h-NMR (DM!SO_d6h V δ 9.36 (s5 1 H)3 6.69 (d5 J = 2.3 Hz5 1 H)5 6.61 (d? J = 2.0
Hz，1 H)，6.41 (t，/ 一 2.4 Hz，1 H)，3.69 (s，3 H)，1.27 (s 12 H); MS (ES) m/z 251 [M+l]+ 〇 實例4 3-甲氧基-5·(4,4,5,5_四甲基_i，3,2_二氧硼戊烷-2_基）苯基甲 烷磧酸酯 121054.doc -57- 200815449
在〇°c下，在氬氣氛下，將三乙胺（0 058 g，〇.58 mm〇i) 添加至3-甲氧基-5_(4,4,5,5_四曱基-i，3,2-二氧硼戊烷_2-基） 苯酚（〇_12 g，〇·48 mmol)於二氯曱烷（3 mL)中之經攪拌溶 液中，接著添加曱烷磺醯基氣（〇〇71 g，〇·62 mm〇1)。使反
應混合物達到周圍溫度且攪拌18 h且在真空中將所得混合 物》辰縮至無水。藉由使用二氯甲烷/乙腈（1〇〇/〇至9〇/1〇)梯 度作為溶離劑之管柱層析法純化以產生〇 〇5〇 g(32%之產 率）標題化合物：iH-NMR (CDC13)·· δ 7.3 0 (d，《/ = 2·3 Hz，1 H)，7.28 (d，J = 2.0 Hz，1 H)，6.96 (t，J = 2.4 Hz，1 H)， 3.86 (s5 3 H)? 3.16 (s? 3 H), 1.35 (s5 12 H); MS (ES) m/z 329 [M+l]+ 〇 實例5 3-氣_5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼戊烷-2-基）苯酚
將 3 -演-5·氯苯紛（5 g，19.9 mmol，描述於：Maleczka R· Ε·等人，J· 心c. 2003，/25，7792-7793 中）、 4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-二-1，3,2-二氧硼戊烷（6·〇6 g，23_9 mmol)、氯化[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二 121054.doc -58 - 200815449 氣甲院加合物（487 mg，0.6 mmol)、乙酸鉀（5.86 g，597 mmol)、1，2 - 一甲乳基乙烧（60 mL)及水（4 mL)分至四個微 波瓶中且在150°C下將每一者於微波中照射15 min。當冷 卻至周圍溫度時，將混合物彙集、用鹽水稀釋且用乙醚萃 取。將組合之有機相經由硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉 由使用於二氣甲烷中之0%至5%乙腈梯度作為溶離劑的管 柱層析法純化以產生丨.43 g(28%之產率）標題化合物：ιΗ NMR (DMSO〇 δ 9·89 (s，1 H)，7.02 (s，2 H)，6.91 (s，1 Η)，1.28 (s，12 H); MS (ES) m/z 253 [Μ-1]· 〇 實例6 3-氣_5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷·2·基）苯基甲烷磺 酸酯
在〇 C下，將甲烷磺醯基氯（122 juL，〇·79 mmol)逐滴添 加至3 -氯-5-(4,4,5,5-四甲基- i，3,2-二氧硼戊烷_2_基）苯酚 (200 mg，0.79 mmol)及三乙胺（0·4 mL，314 mm〇1)於無水 一氯甲烷（1.5 mL)中之混合物中。在周圍溫度下，將反應 此合物攪拌1 h，其後將其用二氯甲烷（丨〇 mL)稀釋、用水 洗務、經由硫酸納乾燥且在真空中濃縮以產生〇.2〇〇 g(86〇/〇 之產率）粗;f示通化合物：ijj NMR (CDCI3) δ 7_75 (d，/ = 1·52 Hz，1 Η)，7·57 (d，1·77 Hz，1 Η), 7.41 (W= 2·15 121054.doc -59· 200815449
Hz, 1 Η), 3.18 (s, 3 Η), 1.35 (s, 12 H); MS (El) m/z 332 [M+·] ° 實例7 2-(3_氣_5_甲氧基苯基x4,5,5·四甲基q，3,2_:氧硼戊烷
將於無水四氫呋喃（1·5 mL)中之3_氯·5_(4,4,5,5_四甲基一 1，3,2-二氧硼戊烷_2_基）苯酚（2〇〇 mg，〇 79 mm〇i)逐滴添加 至氫化鈉於無水四氫呋喃（〇·5 mL)中之漿料中。將混合物 攪拌10 min且添加碘代甲烷（147 μ]ί，2·36 mm〇1)。將獲得 之混合物攪拌隔夜。添加飽和氣化銨水溶液（1 mL)且用二 氯甲烧（20 mL)萃取產物。將有機相用鹽水洗滌、經由硫 酸納乾燥且在真空中濃縮以產生0·170 g(9〇y❶之產率）粗標 題化合物：4 NMR (CDC13) δ 7.38 (d，= 1·26 Hz，1 H) 7·20 (d，J = 2·02 Ηζ，1 Η)，7.02-6.98 (m，1 Η)，3.83 (s，3 Η)，1.35 (s，12 H); MS (El) m/z 268 [Μ+·]。 實例8 1-(3-溴苯基）-1-(4-甲氧基苯基）甲烷胺
在50 °C下，將於無水四氫呋喃（25 mL)中之4-溴苯曱_ 121054.doc -60· 200815449 (5·3 g，28.4 mmol)逐滴添加至鎂（〇·69 g，28·4 mmol)及峨 晶體於無水四氫呋喃（25 mL)中之混合物中。將混合物搜 拌5 h且隨後冷卻至室溫。經3 0 min逐滴添加於無水四氫咬 喃（3 0 mL)中之3-演苯甲腈（3.5 g，19 mmol)且在60 °C下將 混合物加熱16 h。將混合物冷卻至室溫且添加無水曱醇（25 mL)且將混合物再攪拌45 min。將混合物冷卻至〇且經1 5 min分批添加硼氫化鈉（1 ·4 g，38 mmol)，隨後使混合物達 到室溫且攪拌4 h。添加飽和氯化銨水溶液且在真空中移 除大部分有機溶劑。用二氯甲烷萃取殘餘物。將有機物經 由硫酸鈉乾燥、過濾且蒸發。藉由使用於正庚烷中之1〇%_ 3 5 %乙酸乙酯作為溶離劑之管柱層析法純化產生4.5 g(8 j % 之產率）標題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.59-7.57 (m， 1 H)，7.37-7.33 (m，2 H)，7.30 _ 7.26 (m，2 H)，7.25 _ 7·20 (m，1 H)，6.86 - 6.82 (m，2 H)，5.03 (s，1 H)，3.70 (s，3 H)， 2.31 (br s，2 H); MS m/z (Cl) 291，293 [M+l]+ 〇 實例9 1-(3-溴苯基）-i-苯基甲烷胺
在周圍溫度下，在氬氣氛下，將3-溴苯甲腈（10.92 g， 60 mmol)添加至溴（苯基）鎂（24 於無水四氫 呋喃（25 mL)中之溶液中。在6〇t：下，將所得混合物攪拌4 h，Ik後冷卻至0^且添加無水甲醇（6〇 。在〇。。下，在 121054.doc -61 - 200815449 氬氣氛下，分三批添加硼氫化鈉（5·68 g，15〇 mmol)且使 所得混合物達到周圍溫度且攪拌L5 h。藉由添加飽和氯化 錢水溶液中止反應。用二氯甲烷稀釋混合物且分離有機 相。用二氯甲烷萃取水相且將組合有機相濃縮以產生17.工 g(定量產率）標題化合物：MS (El) m/z 261，263 [M+l]+ 〇 實例10 1-(3_溴苯基）-1-吡啶-4-基甲烷胺
在氬氣氛下，將丁基鋰（2·5 Μ於己烷中，10.20 mL， 25·40 mmol)添加至冷卻)之 二漠苯g，25·4〇 mmo1)於無水乙醚（60 mL)中之溶液中。在_78°C下，將獲 知之混合物攪拌1 h。添加於無水乙醚（45 mL)中之4-氰基 吡啶（2·64 g，25.40 mmol)且在·78°(：下繼續攪拌 20 min。 使反應混合物達到周圍溫度且添加無水甲醇（3〇 mL)且將 所知混合物再攪拌45 min。使溶液冷卻至，添加硼氫 化鈉（1·3 g，34.0 mm〇l)且在周圍溫度下將反應物攪拌隔 夜。小心添加飽和氣化銨水溶液（4〇 mL)且將混合物濃 縮。用二氣甲烷（4〇 mL)萃取水相兩次，將有機相經由硫 酉文鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由使用氣仿：甲醇〇%至1〇%梯 度作為〉谷離劑之管柱層析法純化產生4.22 g(63%之產率）標 題化合物：152hz， 2 H)，7.54 (t，li77 Hz，i H)，7 4〇 ⑷，7 83, i 52 Hz， 121054.doc -62- 200815449 1 Η)，7·33 - 7·24 (m5 3 H)，7.20 (t5 7.83 Hz, 1 Η)，5·15 (s，1 H)，1.78 (br s，2 H); MS (ES) m/z 264, 266 [M+l]+ 〇 實例11 1-溴-3-[異硫氦基（‘甲氧基苯基）甲基】苯 %
在〇 C下，將一氣硫化碳（1.3 mL，17 mmol)分批添加至 1-(3-演苯基）-1-(4-甲氧基苯基）甲烷胺（4·5 g，15.4 mm〇1) 於二氯甲烷（70 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇 mL)中之經 攪拌溶液中且在〇。(：下將混合物攪拌2 h。收集有機物且用 二氣甲烧萃取水相。將組合有機萃取物用鹽水洗滌、經由 石爪酸納乾燥、過濾且在真空中濃縮以產生5〇2 g(98%之產 率）標題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.57 7.52 (m，2 Η)，7·41 - 7.37 (m，2 Η)，7·34 - 7.30 (m，2 Η)，6·99 - 6·95 (m，2 Η)，6.48 (s，1 Η)，3.75 (s，3 Η)。 實例12 1_溴-3-[異硫氰基（苯基）甲基】苯
如實例11描述，自1-(3-溴苯基）-1-苯基曱烷胺起始，以 定量產率製備標題化合物：MS (ESI) m/z 302, 304 [M-Ι]· 〇 121054.doc -63- 200815449 實例13 4-[(3_溴苯基）（異硫氰基）甲基]比咬
{ 將二吡啶-2-基硫代碳酸酯（183 mg，0_79 mmol ;描 述於：Kim S.等人，Le". 1985，26(13)，1661_ 1664中）一次性添加至1-(3·溴苯基）-1-°比咬-4-基甲烧胺（1〇〇 mg，0.3 8 mmol)於二氯甲烷（2 mL)中之溶液中。將混合物 攪拌30 min且隨後用二氯甲烷（15 mL)稀釋、用鹽水洗滌、 經由硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以產生0.100 g(86%之產 率）粗產物：MS (ES) m/z 305, 307 [M+l]+。 實例14 4-(3_溴苯基）·4-(心甲氧基苯基）_1，3_噻唑烷-2,5-二硫酮
在-78C下’將於無水四氫呋喃（3〇 mL)中之丨_溴·3_[異硫 氰基（4-甲氧基苯基）甲基]苯（8·7 g，26 及二硫化碳 (3·1 mL，52 mmol)逐滴添加至第三丁醇鉀（4·2 g，37 mmol)於無水四氫咬喃（8〇叫中的經擾摔混合#中。添加 後’使混合物達到室溫隔夜。添加水、鹽水及乙酸乙酯且 一有機相用乙酸乙酯萃取水相且將組合有機萃取物用 121054.doc -64- 200815449 鹽水洗條、經由硫酸鈉乾燥且蒸發以產生1〇·5 g(98%之產 率）標題產物：4 NMR (DMSOd6) δ 7.48 7.43 (m，1 H)， 7.41 - 7.39 (m，1 Η)，7·31 - 7.24 (m，2 Η), 7.22 - 7.18 (m5 2 Η)，6.89 _ 6.85 (m，2 Η)，3.74 (s，3 Η)。 實例15 4_(3_溴苯基）_4_苯基_1，3_噻唑烷_2,5-二硫酮 s、
HN ί ςα)
Br 如實例14描述’自丨-溴-%[異硫氰基（苯基）甲基]苯起 始，以定量產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 38〇，382 [M+l]+。 實例16 4-(3-溴-苯基）-4-吡啶-4-基-噻唑烷-2,5_二硫酮
\ 在-78C下，將於無水四氫呋喃（3〇 mL)中之4·[(3_溴笨 基）（異硫氰基）甲基]口比唆（4·63 g，1519 mm〇1)及二硫化碳 (1·82 mL，30.38 mmol)逐滴添加至第三丁醇鉀（2.56 §， 22.79 mmol)於無水四氫吱喃（6〇 mL)中的經授拌溶液中。 使混合物達到周圍溫度同時攪拌隔夜。蒸發溶劑且將殘餘 物溶解於乙酸乙醋⑽mL)中、用鹽水洗務、經由硫酸納 121054.doc -65 - 200815449 乾燥且在真空中濃縮。藉由使用氣仿：甲醇〇%至ι〇%梯度 作為溶離劑之管柱層析法純化產生4 95 g(85%之產率）標題 化合物·· MS (ES) m/z 382, 383 [M+l]+ 〇 實例17 8普演苯基Μ普甲氧基苯基）_3,4,7冬四氫味唑幷[m】 嘧啶-6(2/〇·硫酮
在70°C下，將4-(3_溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）―丨，％噻唑 烷-2,5-二硫酮（7 g，15 mmol)及 1，3-二胺基丙烷（3.3 g，44 mmol)於乙醇（70 mL)中之溶液加熱丨.5 h。將混合物冷卻至 至ifflL且、/辰細’將殘餘物用乙酸乙醋稀釋、用飽和石炭酸氫納 水溶液及鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由使用於 正庚烧中之5%至25%乙酸乙酯作為溶離劑之管柱層析法純 化產生5·1 g(83%之產率）標題化合物：NMR (DMSO〇 δ 10.82 (s，1 Η)，7·54 - 7·51 (m，2 H)，7.44 _ 7.41 (m，1 H)， 7·37 - 7.33 (m，1 H)，7·27 - 7.23 (m，2 H)，6.96 - 6·92 (m，2 H)，3·74 (s，3 H)，3.74 - 3.70 (m，2 H)，3.49 - 3.44 (m，2 H)， 1.80 - 1.73 (m，2 H)。 實例18 8-(3_溴苯基）-8-苯基-3,4,7,8·四氫味嗤幷[ι，5-α]喊咬-6(2i3>硫酮 121054.doc -66- 200815449
如實例17描述，自4-(3-溴苯基）-4_笨基_i，3_噻唑烷_2,5_ 二硫酮起始，以90%之產率製備標題化合物：MS (ES) 386, 388 [M+l]+。 實例19 8-(3-溴苯基）-8-吡啶-4-基-3,4,7,8·四氫咪唑幷口，5…]嘧啶_ 6 ( 2丑)-硫明
在70°C下，將4-(3-溴·苯基）_4_吡啶_4-基-噻唾燒_2,5_二 硫酮（1·99 g，5.22 mmol)及 1，3-二胺基丙烷（1.3i 灿， 15.66 mmol)於乙醇（40 mL)中之混合物加熱隔夜。將混合 物冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯 甲烷（40 mL)中、用水及鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且在 真空中濃縮。藉由使用氯仿：甲醇0〇/。至1〇%梯度作為溶離劑 之管柱層析法純化產生1.59 g(79%之產率）標題化合物：lH NMR (CDC13) δ 8.89 (s，1 H)，8.64 (dd，/=： 4.55, 1 77 Hz 2 H)，7.58 - 7.50 (m，2 H)，7.38 - 7.31 (m，3 H)，7.29 _ 7 25 (m，1 H)，3.92 (t，/ = 6.06 Hz，2 H)，3·65 (q，j = 5 64 Hz 2 H)，2.01 - 1.90 (m，2 H); MS (ES) m/z 387, 389 [M+l]+ 〇 121054.doc • 67- 200815449 實例20 8-(3-溪苯基）-8-(4-經基苯基）-3,4,7,8-四氫味嗅幷[1，5-«]喊 啶_6(2好)_硫酮
將8-(3-溴苯基）-8-(4-曱氧基苯基）_3,4,7,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6(2/〇-硫酮（4·5 g，ι〇·9 mm〇l)溶解於二氯甲 烷（100 mL)中且冷卻至〇°C。添加三溴化硼（1.5 mL，16 mmol)且將混合物溫至室溫且攪拌2 ^。將混合物再冷卻至 0C且添加額外三溴化硼（1.5 mL，16 mmol)且使混合物達 到室溫且攪拌1 h。添加水、鹽水及乙酸乙酯且收集有機 物。將水相用濃氫氧化銨處理且用乙酸乙酯萃取。將組合 有機相用鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且蒸發以產生3 6 g(82%之產率）標題化合物：iH NMR (DMS〇y " V ^ 5 1 H)，9.58 (s，1 H)，7·55 - 7.51 (m，2 Η), 7·44 - 7.40 (m，！ H)，7.38 _ 7·32 (m，1 H)，7·13 _ 7.09 (m，2 H)，6·76 _ 6·72 (瓜，2 H)，3.74 - 3·69 (m，2 H)，3·48 - 3.43 (m，2 H)，1·80 _ U3 (m，2 H) 〇 實例21 演苯基）·6·硫綱基_2,3,4,6,7,8_六氫味唑幷口，“】喊 咬基】苯基甲烷確酸酯 121054.doc -68 - 200815449
將甲炫石黃醯基氯（0.78 mL，10 mmol)添加至8_(3-漠苯 基）-8-(4-羥基苯基）·3,4,7,8_四氫咪唑幷[1，5_α]哺咬_6(27/)_ 硫酮（3.6 g，8.9 mmol)及三乙胺（1.7 mL，12 mm〇1)於二氯 曱烧（50 mL)中之混合物中且將混合物攪拌隔夜。添加額 外三乙胺（0.85 mL，6 mmol)且在30°C下將混合物加熱4 h。蒸發溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶 液之間分溶。將有機物用鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且、、農 縮。藉由使用於正庚烷中之10%至50%乙酸乙酯作為溶離 劑之管柱層析法純化產生2·4 g(56%之產率）標題化合物： NMR (DMSO〇 δ 10.93 (br s，1 H)，7.59 _ 7.51 (m 2 H)，7·48 - 7.43 (m，3 H)，7·40 _ 7·35 (m，3 H)，3.76 - 3.7i (m，2 H)，3·51 - 3.47 (m，2 H)，3.40 (s，3 H)，1·82 _ !乃 (m，2 H) 〇 實例22 4·[8_(3-溴苯基）·6-硫綱基-^心^乃^六氫咪唑幷丨^肉嘧 啶基】苯基丙烷磺酸酯
〇火〇 如實例21描述，自8-(3-溴苯基）-8-(4-羥基苯基）-3,4,7,8 121054.doc -69 - 200815449 四氫咪唾幷[1，5-α]嘧啶_6(2丑)_硫酮及^丙烷磺醯基氯起 始’以68%之產率製備標題化合物：iH NMR (DMSO-A) δ 10.93 (br s，1 Η)，7.58 . 7.54 (m，2 Η)，7.46 - 7.43 (m，3 Η), 7.40 - 7.33 (m? 3 Η), 3.73 (t, J = 5.90 Hz3 2 H)? 3.53 - 3·47 (m，4 H)，U7 - 1.81 (m, 2 H)，1.81 - 1.75 (m，2 H)， 1·〇3 (t，7.53 Hz，3 H)。 實例23 咬-8-基】苯基環丙烷磺酸醋
如實例21描述，自8-(3_溴苯基）_8_(‘羥基苯基）-3,4,7,8_ 四虱咪唑幷[1，5-α]嘧啶·6(2i/)_硫酮及環丙烷磺醯基氯起 始以65。〆❶之產率製備標題化合物：士 NMR (DMSO-A) δ "1〇·93 加 S，1 H)，7·57 - 7.54 (m，2 Η), 7·48 _ 7.44 (m，2 H), 7.43 - 7.36 (m5 4 H)5 3.74 (t? 6.15 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 5.27 Hz5 2 H)5 3.09 . 3.02 (m? 1 H)? 1.82 - 1.76 (m? 2 H)，1.20 1.16 (m5 2 H)，1.06 _ ΐίπ (m，2 H)。 實例24 ML胺基-8-(3-溪笨基）-2,3,4,8_四氫咪嗤幷口，5a]响啶·8_ 基]笨基曱烷磺酸酯 121054.doc -70- 200815449
將4-[8-(3-溴苯基）_6_硫酮基'^^，^六氫味唾幷^; «]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酉旨（2·4 g，5 mm〇1)溶解於甲醇 (70 mL)及濃氳氧化銨（40 mL)中。添加氫過氧化第=丁美 (13.7 mL，70%於水中，1〇〇 mm〇i)且將混合物放置以在室 溫下授拌隔夜，且隨後在30°C下加熱3 h。蒸發大部分〇 醇，添加水及飽和碳酸鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合 物。將組合有機萃取物用水及鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥 且蒸發。在真空烘箱中乾燥產生2·1 g(9〇%之產率）標題產 物：NMR (DMSO〇 δ 7.73 - 7.72 (m，1 H)，7·63 - 7.57 (m，3 Η)，7·39 _ 7.36 (m，1 Η)，7·26 _ 7·22 (m，3 Η)，6·35 (br s，2 Η)，3·55 - 3·51 (m，2 Η)，3·43 _ 3·39 (m，2 Η)，3·34 (s，3 Η)，ι·71 - 1·65 (m, 2 Η)。 實例25 4·[6-胺基_8-(3-溴苯基）-2,3,4,8_四氫咪嗅幷[1，5_α]变咬-8-基】苯基丙烷-1_磺酸酯
121054.doc -71- 200815449 六氫咪唑幷[1，5_α]嘧啶-8-基]苯基丙烷-1-磺酸酯起始，以 102%之產率製備標題化合物·· iH nmR (DMSO-A) δ 7·72 (t? J= 1.88 Hz? 1 H)? 7.63 - 7.56 (m3 3 H)5 7.40 - 7.36 (m5 1 H)，7.27-7.19(m，3H)，3.53(t，J=5.65Hz，2H)，3.49_ 3.44 (m，2 H)，3.42 (t，J = 5.52 Hz，2 H)，1.86 - 1.77 (m，2 H)，1·72 _ 1.65 (m，2 H)，1.02 (t，J = 7_40 Hz，3 H); MS (ES) m/z 489, 491 [M_l]· 〇 實例26
4-[6-胺基-8-(3_溴苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[15m】嘧啶·8-基]苯基環丙烷磺酸酯
如實例24描述，自4-[8-(3·溴苯基）-6·硫酮基-2,3,4,6,7,8_ 六氫味唑幷Π，5-α]嘧啶-8-基]苯基環丙烷磺酸酯起始，以 97%之產率製備標題化合物·· iH NMR (DMSO〇 δ 769 7 = 1.88 Ηζ，1 Η)，7.63 · 7.58 (m，2 Η)，7·57 - 7.53 (m j Η)，7.40 _ 7·36 (m，1 Η)，7·26 _ 7.23 (m，3 Η)，3·54 (t，j = 5·77 Ηζ，2 Η)，3.41 (t，J = 5.40 Ηζ，2 Η)，3.04 - 2·97 (m i Η)，1.73 _ 1·65 (m，2 Η)，1·19 _ 1·15 (m，2 Η)，ι·05 · 〇 % (m，2 H); MS (ES) m/z 487, 489 [Μ_1Γ。 實例27 8 (3 -澳笨基）_8_(4_甲氧基苯基）-2,3,4,8 -四氫味唾幷[1 5_ α] 121054.doc •72- 200815449 嘧啶-6-胺
如實例24描述’自8_(3·溴苯基）_8_(4_甲氧基苯基卜 3,4,7,8-四氫味嗤幷[1，5叫嘯啶硫酮起始，以99%之 產率製備標題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.67 - 7.65 (m5 1 Η), 7.55 - 7.51 (m3 l H)5 7.42 - 7.38 (m, 2 H)5 7.37 - 7.33 (m，1 H)，7.23 - 7.19 (m，！ H)，6.83 _ 6 79 (m，2 H)， 3·70 (s，3 H)，3·54 - 3·5〇 (m，2 H)，3 41 3 37 (m，2 H)， 1.70 - 1·64 (m，2 H)。 實例28 8-(3_溴-苯基）-8-吡啶_4_基-2,3,4,8-四氫_咪唑幷[1，5-α】嘧 咬-6-基胺
Br 將8-(3 -溴苯基）·8-σ比唆-4-基- 3,4,7,8 -四氫口米吐幷[1，5-α] 嘧啶_6(2Λ>硫酮（2.60 g，6.7 mmol)溶解於甲醇（90 mL) 中。添加氫過氧化第三丁基水溶液（70%，15 mL，100.5 mmol)及氨水（30%，30 mL)且在周圍溫度下將所得混合物 攪拌隔夜。將混合物濃縮且將殘餘物溶解於二氯甲烧（90 mL)中、用鹽水洗滌、經由硫酸納乾燥且在真空中濃縮。 121054.doc -73· 200815449 藉由使用氣仿（0.5%於甲醇中之7 M氨）：甲醇〇%至1〇%梯 度作為/谷離劑之管柱層析法純化產生197 g(8〇%之產率）標 題化合物：4 NMR ( CDC13) δ 8.52 (d，6·06 Hz，2 H)， 7·66 (t，J = l77 Hz，i H)，7 46 _ 7 % (叫 4 印，7 l6 j = 7·96 Hz, 1 H), 3.72 (t, J - 5.94 Hz? 2 H), 3.61 (ddd? J = 5.43’ 2.65，2·53 Hz，2 H)，1.92 _ ! 82 (m，2 H); MS (ES) 所A 370, 372 [M+l]+。 實例29 8-(3_溴苯基）_8_苯基_2,3,4,8_四氩咪唑幷[i5^]嘧啶_6_胺
如實例24描述，自8-(3_漠笨基）_8_苯基_3,4,7,8_四氫咪 。坐幷[1，5-α]嘧啶-6(27/)-硫ig起始，以19%之產率製備標題 化合物：MS (ESI) m/z 369, 371 [M+l]+。 實例30 8_(3’-甲氧基聯苯_3_基）_8_笨基_2,3,4,8·四氣咪唑幷[^5^】 嘧啶-6_胺鹽酸鹽
乙醇（3 mL 在150°C下，將於1,2-二甲氧基乙烷：水 121054.doc -74- 200815449 6:3:1)中之8-(3_溴苯基）_8_苯基_2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，51] 嘧啶-6-胺（81 mg，〇·22 mm〇1)、（3_甲氧基苯基）蝴酸（43 mg，0·29 mmol)、碳酸铯（215 mg，〇·66 mm〇1)及氯化 π，1 -雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（n)二氯甲烷加合物（i2 mg，〇·015 mmol)於微波中照射15 min。當冷卻至周圍溫 度時，將混合物用水稀釋且用乙醚萃取。將組合有機相在 真空中、濃縮且將殘餘物溶解於二曱基亞砜中且藉由製備 HPLC純化。將殘餘物用1 Μ氫氧化鈉稀釋且用二氯甲烷萃 取添加皿酉文（1 Μ於乙鱗中，〇·5 mL)且蒸發溶劑以產生 40 mg(45%之產率）標題化合物：lH nMR (DMSO〇 § 9.15 (br s，2 Η)，7.70 - 7.66 (m5 2 Η), 7.52 - 7.44 (m，2 Η)， 7·44 - 7·41 (m，3 Η)，7·4〇 - 7·36 (m，2 Η)，7·28 - 7.24 (m，1 Η)^ 7·19 - 7.13 (m5 2 Η), 6.98 - 6.92 (m, 1 Η), 3.84 - 3.78 (m? 5 Η)5 1.92 - 1.83 (ηΐ) 2 H); MS (ES) m/z 397 [M+l]+ 〇 實例31 8-(3 氣聯苯I基苯基-2,3,4,8-四氫哺峻幷[1，5-心唆· 6-胺鹽酸鹽
如只例3〇描述’自8_(3-溴苯基）-8-苯基-2,3,4,8-四氫咪 唑幷[1，5-α1 喷 & < ^ «足-6-胺及（3_氣苯基）_酸起始，以57〇/〇之產 121054.doc -75- 200815449 率製備標題化合物：h NMR (DMSO-Α) δ 9.17 (br s，2 H)，7.73 - 7.68 (m，3 H)，7·62 - 7.59 (m，1 H)，7·53 - 7.49 (m，3H)，7.47 - 7.38 (m，6H)，3-84 - 3.77 (m，2H)1.92-1·84 (m，2 H); MS (ESI) m/z 401 [M+l]+。 方法A : 實例32 4-[6·胺基-8-(3’-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-㈨嘧啶-8-基】苯基甲烷磺酸酯
在130°C下’將於無水四氫呋喃（3 mL)中之4-[6-胺基-8-(3-溴苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5^]嘧啶_8-基]苯基甲烷 磺酸酯（70 mg，0.15 mmol)、氣化[1，1，_雙（二苯基膦基）二 茂鐵]把（II)二氯甲燒加合物（12 mg，〇·〇15 mmol)、碳酸鉀 (125 mg，0·9 mmol)及 3-甲氧基苯基 _酸（29 mg，〇 19 mmol)於微波中照射2 h。當冷卻至周圍溫度時，將混合物 過渡且添加一甲基亞硬（8〇〇 μΕ)。將溶液在真空中濃縮以 移除四氫呋喃且藉由製備HPLC純化以產生19 mg(23%之產 率）標題化合物。NMR (CDC13) δ 7.85 _ 7.82 (m，1 H)， 7.70 - 7·66 (m，2 H)，7.58 - 7.54 (m，1 H)，7·49 - 7.44 (m，i
H)，7.39 - 7.32 (m，2 H)，7.26 (m5 1 H)，7.05 _ 7.03 (m，1 H 7.26 - 7.22 (m，2 H)，7.11 - 7·〇8 1 H)，6·95 _ 6.91 (m，1 H)，3.80 121054.doc -76- 200815449 (s，3 H)，3.57 3.52 (m，2 H)，3.45 _ 3.41 (m，2 H)，3.34 (S， 3 H)，1.91 (s，3 H)，1.73 _ 1.66 (m，2 H); MS (ES) m/z 491 [M+l]、 實例33-59 如實例32描述，以類似產率合成如見於下表中之實例 33-59 〇
實 例 化學名稱 R1 R2 [M+l】+ m/z aH-NMR(DMSO-de) δ ppm 33 4-[6-胺基-8， (3'-甲氧基聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯 基丙炫r 1 -石黃 酸酯0.75乙酸 鹽 ά。 1 CH3CH2CH2SO3 519 7·84 - 7.82 (m，1 H)， 7.69 _ 7.65 (m，2 H)， 7.57 - 7.54 (m，1 H)， 7.49 - 7.45 (m，1 H)， 7.39 - 7.32 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (m, 2 H), 7.11 - 7.07 (m，lH)， 7.05 - 7.03 (m51 H), 6·94 - 6.91 (m，1 H)， 3.80 (s，3 H)，3.55 (t， J=5.90Hz，2H)， 3.47-3.43 (m5 4 H), 1.90 (s5 2.3 H)51.85-1.78(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.01 (t5J=7.40Hz,3 H)。 34 4·[6-胺基-8-(3’，5’_ 二氯聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5·α] 嘧啶-8-基]苯 基丙烷-1-磺 酸酯0.5乙酸 鹽 CH3CH2CH2SO3 557/ 559 7.88 - 7.86 (m51 H)， 7.69 - 7.63 (m，3 H)， 7.60 (t?J= 1.76 Hz, 1 H)，7.57 - 7.53 (m， 3 H)，7.39 (t，J= 7.65 Hz，lH)，7.23-7.19 (m，2H)，3.54(t，*/ = 5·77Ηζ，2Η)，3·47-3.42(m，4H)，1.90 (s51.4 H)? 1.85-1.78 (m，2 H)，1.72-1.66 121054.doc •77- 200815449
35 4-[6-胺基-8- (3’-氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫味σ坐幷 [1，5-α]嘧咬-8-基]苯基丙 烷-1-磺酸酯 〇·75乙酸鹽
CI CH3CH2CH2SO3 523/ 525 36 4-{6-胺基-8-[3’-(三氟甲 基)聯苯-3-基]-2,3,4,8-四 氫咪σ坐幷 [1，5-α]嘧啶-8-基}苯基丙 烷-1-磺酸酯 〇·5乙酸鹽
F CH3CH2CH2SO3 557 37 —— CH3CH2CH2S03 537 (‘氟-3’-曱氧 基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [1，5-α]嘧咬-8-基]苯基丙 烧-1-續酸西旨 〇·75乙酸鹽
〇 (m，2H)，1.01 (t，J= 7.53 Hz，3 Η)。 7.86 - 7·84 (m，1 Η)， 7.68 - 7.64 (m，2 Η), 7.64 - 7·61 (m，1 Η), 7.56 - 7.55 (m，1 Η)， 7.52 - 7.48 (m, 3 Η), 7·44 - 7·40 (m，1 Η)， 7.37 (t?J= 7.78 Ηζ? 1Η)? 7.23-7.19 (m? 2 H)，3.55(t，/=5.65 Ηζ，2 Η)，3·46 - 3·41 (m，4H)，1.90(s，2 Η), 1.85 - 1.78 (m, 2 Η)，1·73 - 1.67(m，2 Η)? 1.01 (t? J=7.53 Ηζ? 3 Η) 〇 7.92 - 7.90 (m51 Η)， 7.88 - 7·84 (m，1 Η)， 7·83-7·81(ιη，1Η)， 7.76-7.71 (m，2 Η)， 7.70 - 7·65 (m，3 Η)， 7.59 - 7.55 (m, 1 Η), 7.42 (t,J= 7.65 Hz, 1 Η)，7·24 - 7·20 (m， 2 Η), 3.56 (t? 7=5.65 Ηζ，2 Η)，3·48 - 3.44 (m，4H)，1.92(s，1.5 Η)，1·86- 1.80(m，2 Η)5 1.75 - 1.68 (m?2 Η)? 1.02 (t5J= 7.53 Ηζ，3 Η)。 7.83-7.81(m,l Η), 7·70 - 7.66 (m5 2 Η)， 7.58 - 7·55 (m，1 Η)， 7.51 - 7·47 (m，1 Η)， 7.36 (t5J= 7.78 Ηζ? 1 Η)，7·32 - 7·24 (m， 2 Η)，7.24 7·20 (m， 2 Η)，7·08 - 7.03 (m， 1 Η)，3.91 (s5 3 Η), 3.56 (t?J= 5.90 Ηζ? 2 Η)，3.49 - 3·44 (m， 4H)，1.91(s，2.1H)， 1.87 - 1.80 (m? 2 Η), 1.75 - 1.68 (m，2H)， 1.03 (t?J= 7.40 Hz, 3H)。 121054.doc -78 - 200815449 38 4-[6-胺基各 (3’-氯-2’-氟聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5力] 嘧啶-8-基]苯 基丙燒小續 酸酯0.75乙酸 鹽 ό ：Ι CH3CH2CH2S03 541 7.80 - 7·78 (m，1 H)， 7.70 - 7.64 (m? 3 H)? 7.62 - 7.57 (m，1 H)， 7.43 - 7.37 (m? 3 H)? 7.33 (t，/=7.65 Hz, 1 H)，7.25 - 7.20 (m， 2 H)，3.57 -3.53 (m， 2 H)，3.47 - 3.42 (m5 4 H), 1.92 (s, 2.2 H)? 1.87- 1.80 (m，2 H)， 1.74- 1.67 (m52H)5 1.03 (t?J= 7.40 Hz? 3H)。 39 4-[6-胺基-8-(2、5’_ 二氯聯 苯；基)-2,3,4,8_ 四氫 咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯 基丙烧-1-續 酸酯0.75乙酸 鹽 A CH3CH2CH2S03 557/ 559 7.70(s，lH)，7.67- 7.63(m，2H)，7.63- 7.60(m，lH)，7.59- 7.56(m，lH)，7.48· 7.44 (m，1 H)，7.41 (d，J=2.51Hz，lH)， 7.37 (t?J= 7.65 Hz, 1 H)，7.28 - 7.25 (m， 1H)5 7.22-7.19 (m? 2H)，3.53(t，J=5.90 Hz，2 H)，3.47-3.40 (m，4H)，1.90 (s，2.3 H)5 1.85 - 1.79(m，2 H)，1.72- 1.65 (m，2 H), 1.01 (t5/= 7.40 Hz, 3 H)。 40 4-[6-胺基-8-(3’-甲氧基聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氮 咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯 基環丙烷磺 酸酯0.75乙酸 鹽 ό s 環丙烷so3 517 7.80 - 7.79 (m, 1 H), 7.69 - 7.65 (m，2 H)， 7.55 - 7.52 (m, 1 H), 7.48 - 7.45 (m5 1 H), 7.39 - 7.32 (m，2 H)， 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 7.10 - 7.06 (m,lH), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 6.94 - 6.91 (m，1 H)， 3.80 (s，3 H)，3.55 (t， 7=6.02 Hz52H)5 3.44 - 3.40 (m，2 H)， 3.02-2.97 (m51 H)? 1.90 (s? 2.5 H), 1.73-1.66(m，2H)，1.18-1.13(m，2H)，1.03-0.98 (m，2 H)。 41 4-[6-胺基-8-(3’，5’-二氯聯 本-3-基)-2,3,4,8-四氫 a^^ci 環丙烷so3 555/ 557 7.82 (t5J= 1.76 Hz, 1 H)，7.68 - 7.63 (m， 3H),7.60(t, J=1.88 Hz, 1 H), 7.56 - 7.53 (m，3H)，7.39(t，J = 121054.doc -79- 200815449 咪唑幷[1，5-α] 定-8-基]苯 基環丙烷磺 酸酯0.75乙酸 鹽 7.78 Hz, 1 Η), 7.26 -7.22 (m，2 H)，3.55 (t5 J=5.90 Hz?2H)5 3.45 - 3.39 (m，4 H)， 3.02 - 2.97 (m，1 H)， 1.90 (s?2.4 H)? 1.73-1.66(m，2H)，U8-1.12(m，2H)，1.03-0.98 (m，2 H)。 42 4-[6-胺基-8· (3’-氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [1知]嘧口定- 8·基]苯基環 丙烷磺酸酯 0.75乙酸鹽 環丙烷so3 521 7.82 (t5J= 1.76 Hz, 1 H)，7.69 - 7.64 (m， 2 H)，7.63 - 7.59 (m， 1 H)，7.56 - 7.53 (m， 1 H)，7.52 - 7.47 (m， 3 H)，7.44 - 7.40 (m， 1H)5 7.37 (t?J= 7.65 Hz? 1 H)? 7.27 - 7.22 (m52H)5 3.55 (t5J = 5.90Hz，2H)，3.43-3.41 (m?2H)3.02-2.97 (m，lH)，1.89 (s5 2.5 H)? 1.73-1.66 (m52H)5 1.18-1.12 (m，2 H)，1.03-0.98 (m，2 H)。 43 4-{6-胺基-8-[3’-(三氟甲 基)聯苯-3-基]-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [1，5-(7]嘧啶-8-基}苯基環 丙烷磺酸酯 0.75乙酸鹽 環丙烧S〇3 555 7.87 - 7.82 (m，2 H)， 7.79 (br s? 1 H)? 7.74 -7·70 (m5 2 H)，7.68 -7.65 (m，2 H)，7.64 -7.61 (m，1 H)，7.57 -7.54 (m，1 H)，7.40 (t，J= 7.78 Hz，1 H)， 7.26 - 7.23 (m，2 H)， 3.55(t，*/= 5.52 Hz， 2 H)，3.44-3.41 (m， 2 H)，3.02 - 2.97 (m， 1 H)，1·90 (s5 2.5 H)， 1.73 - 1.67 (m，2 H)， 1.18- 1.12 (m，2 H)， 1.03 -0.98 (m5 2 H)。 44 4-[6-胺基-8_ (3’-氯-2’-氟聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唾幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯 基環丙烧確 酸酯0.75乙酸 鹽 以α 環丙烷S03 539/ 541 7.75 - 7.73 (m，1 H)， 7.68 - 7.65 (m? 2 H)? 7.64 - 7.56 (m，2 H)， 7.42 · 7.35 (m，3 H)， 7.31 (t? J=7.65 Hz? 1 H)? 7.26 - 7.23 (m5 2H)，3.54(t，J=5.90 Hz，2 H)，3.42 - 3.40 (m，2 H)，3.01 -2.97 (m，1H)，1.90 (s，2.6 121054.doc -80- 200815449 Η), 1.72- 1.66 (m，2 H)，1.17-1.12 (m，2 H)，1.03 -0.98 (m，2 H)。 45 4-[6-胺基-8-(2’，5’_ 二氯聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯 基環丙烷磺 酸酯0.5乙酸 鹽 環丙烧S〇3 555 / 557 7.68 - 7.63 (m，3 H)， 7.62 - 7.56 (m，2 H)， 7.48 - 7.44 (m，1 H)， 7.41 -7.35 (m，2 H)， 7.29 - 7.22 (m，3 H)， 3.54 (t，J = 5.40 Hz， 2Η)，3·42-3·39(ιη， 2 H)，3·01 - 2.97 (m， 1H)，1.90(s51.3H)， 1.72- 1.65(m，2H)， 1.18 -1.12 (m，2 H)， 1.03 -0.98 (m5 2 H)。 46 4-[6-胺基·8_ (3’-曱氧基聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α] 定-8_基]苯 基曱烷磺酸 酯乙酸鹽 0L0 1 CH3S03 491 7.85 - 7.82 (m，1 H)， 7.70 - 7.66 (m，2 H)， 7·58 - 7.54 (m，1 H)， 7.49 _ 7.45 (m，1 H)， 7.39 - 7.32 (m，2 H)， 7.26 · 7.22 (m，2 H)， 7.11 -7.08(m，1 H)， 7.05 - 7.03 (m，1 H)， 6.95 - 6.91 (m51 H)5 3.80(s，3H)，3.57-3.52(m，2H)，3.45-3.41 (m，2 H)，3.34 (s，3H)，1.91 (s，3 H)，1.73 - 1.66 (m，2 H)。 47 4-[6-胺基-8-(3’-氰基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪唑幷 8-基]苯基曱 烷磺酸酯乙 酸鹽 CH3S03 486 7.99 - 7.98 (m，1 H)， 7.91 - 7.89 (m，1 H)， 7.88 - 7.85 (m，1 H)， 7.84-7.81(m，lH)， 7.69 - 7.65 (m，4 H)， 7.57 - 7.54 (m，1 H)， 7.42 - 7.38 (m，1 H)， 7.25 - 7·21 (m，2 H)， 3.57 - 3.52 (m，2 H)， 3.45-3.41 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s， 3 H)，1.73 - 1.67 (m， 2H)。 48 4-[6-胺基-8· (3’-氣聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唾幷 [1，5-α]嘧口定- 6lc, CH3S03 495/ 497 7.86 (t?J= 1.76 Hz, 1 H)，7.69 7.65 (m， 2H)5 7.64-7.61 (m5 1 H)5 7.57 - 7.55 (m， 1 H)，7.52 - 7.49 (m， 3 H)5 7.44 - 7.41 (m， 121054.doc -81- 200815449 8-基]苯基甲 烷磺酸酯0.25 乙酸鹽 1H)? 7.38 (t?J= 7.78 Hz, 1 H)? 7.26 - 7.22 (m，2 H)，3.57-3.52 (m? 2 H), 3.45-3.41 (m，2 H)，3.34 (s，3 H)，1.91 (s，1.1 H)， 1.72- 1.67 (m, 2 H)。 49 4-{6-胺基-8-[3，-(三氟甲氧 基)]聯苯-3-基]-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [155-4嘧唆-8-基}苯基甲 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 ch3so3 545 7.87 (t，J= 1.63 Hz， 1 H)，7.69 - 7.65 (m， 2 H)，7.63 - 7.58 (m， 3 H)，7.54 - 7.50 (m， 1 H)，7.48 - 7.46 (m， 1 H)，7.41 - 7.34 (m， 2 H)，7.26 - 7.22 (m， 2 H)，3.57-3.53 (m， 2 H), 3.45-3.41 (m, 2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91 (s? 1.5 H)? 1.73-1.67 (m，2 H)。 50 4-[6-胺基-δ-β· 氟-3，-甲氧 基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [1，5-4嘧唆-8-基]苯基曱 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 ά： 1 ch3s〇3 509 7·78 - 7.76 (m，1 H)， 7.71 -7.67 (m，2 H)， 7.60 (dt，*7=7.09， 1·98Ηζ，1Η)，7·40-7.33(m，2H)，7.27-7.23 (m, 2 H)5 7.22 -7.15(m，2H)，6.97-6.92 (m，1 H)，3.88 (s，3 H)，3.57 - 3·53 (m，2 H)，3.44-3.40 (m，2 H)，3.35 (s，3 H)，1.91 (s5 1.5 H)， 1.74- 1.67 (m5 2 H)。 51 4-[6-胺基-8· (2--氟-5丨-甲氧 基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [1，5-(^]嘧啶-8-基]苯基甲 烷磺酸酯0.25 乙酸鹽 1 CH3SO3 509 7.79 · 7.76 (m，1 H)， 7.70 - 7.66 (m, 2 H), 7.60 - 7.56 (m，1 H)， 7.38 - 7.35 (m，2 H)， 7.26 · 7.18 (m，3 H)， 6.96 - 6.89 (m? 2 H), 3.77 (s5 3 H)? 3.56 -3.52(m，2H)，3.43· 3.39 (m，2 H)，3.34 (s5 3 H)，1.91 (s，1 H)，1.71-1.67 (m，2 H)。 121054.doc _ 82 · 200815449 52 4-[6-胺基-8-(3’-乙氧基聯 苯_3_基) 2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α] °密°定-8·基]苯 基曱烷磺酸 酯0.5乙酸鹽 0l0 CH3S〇3 505 7.84 - 7.82 (m，1 H)， 7·70 - 7.66 (m，2 H)， 7.58 - 7.54 (m，1 H)， 7.48 7.44 (m，1 H)， 7.37-7.31 (m，2 H)， 7·25 - 7.22 (m，2 H)， 7.09 - 7.06 (m，1 H)， 7.03 - 7.01 (m，1 H)5 6.91 (dd，J= 8.41， 2·13Ηζ，1H)，4.07 (q3 J=7.03 Hz?2H)5 3.57 - 3.52 (m，2 H)， 3.44_3.4〇(m，2H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s， 1.2 H)? 1.72-1.67 (m，2H)，1.34(t，J = 7.03 Hz，3 H)。 53 4-[6-胺基-8_ (3’-硝基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪唑幷 8-基]苯基曱 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 CH3S03 506 8.30(t，J= 1·88Ηζ， 1 H) 8.23 - 8.20 (m? 1 H)，8.03 - 8.00 (m， 1H)? 7.94 (t?J= 1.76 Hz?lH)? 7.76 (t?J= 8·03Ηζ，1Η)，7·71-7.65 (m5 3 H)5 7.62 -7.59 (m51 H)? 7.43 (t?J=7.78 Hz51H)5 7.26 - 7.22 (m，2 H)， 3.57 - 3.53 (m，2 H) 3.46 _ 3.42 (m，2 H) 3.34 (s?3H)1.91 (s? 1.5 H)，1.73-1.68 (m，2 H)。 54 4-[6-胺基-8-(2’，5’_二甲氧 基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷 [1，5-α]嘴咬-8-基]苯基曱 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 1 CH3S03 521 7.72 - 7.68 (m，3 H)， 7.50 - 7.46 (m，1 H)， 7.30 - 7.26 (m，2 H)， 7.26 - 7.22 (m，2 H)， 7.00 (d3 J=8.78 Hz? 1 H)，6.88(dd，J = 9.03, 3.26 Hz, 1H)， 6.76 - 6·74 (m，1 H)， 3·72 (s，3 H)，3.63 (s， 3 H)，3.56-3.52 (m， 2 H)，3.42 - 3.39 (m, 2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91(s，1.5H)，1.72-1.66 (m，2 H)。 -83- 121054.doc 200815449 55 4-[6-胺基-8-(3’-氰基-4’-氟 聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5力] 口密。定-8-基]苯 基曱烷磺酸 酯0.5乙酸鹽 F CH3S〇3 504 8.08 (dd5 J=6.02, 2.51 Hz, 1 H)? 7.93 -7.89 (m，1 H)，7·87 (t?J=1.76 Hz51H)? 7.68 - 7.59 (m，4 H)， 7.55-7.51 (m，lH)， 7.39 (t，J= 7.78 Hz， 1 H)，7.25 - 7.21 (m， 2H)?3.56-3.52(m5 2 H)，3.44· 3.41 (m， 2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91(s，1.5H)，1.72-1.67 (m，2 H)。 56 4-[6-胺基-8_ (5丨-氰基-2’-氟 聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯 基甲烷磺酸 酯0.75乙酸鹽 ch3so3 504 7.98(dd，J=7.28, 1 H)，7.95 - 7.91 (m，1 H)，7.83-7.81 (m，l H)，7.69 - 7.65 (m，3 H)? 7.57-7.51 (m? 1 H)，7.43 · 7.39 (m，2 H)，7.25 - 7.21 (m，2 H)，3.56- 3.52 (m，2 H)，3.43 - 3.40 (m，2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91 (s5 2.3 H)?1.72-1.67 (m，2 H)。 57 4-[6-胺基-8-(3’，5’_ 二氯聯 苯-3_基)_ 2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α] 口密〇定-8-基]苯 基甲烷磺酸 酯乙酸鹽 CH3S03 529/ 531 7.89 - 7.86 (m，1 H)， 7·70 - 7.64 (m，3 H)， 7.62 - 7.60 (m，1 H)， 7.57 - 7.53 (m，3 H)， 7.41 - 7.36 (m，lH)， 7.25 - 7.22 (m? 2 H)? 3.56-3.51 (m，2 H)， 3.45 -3.40 (m52H)5 3.34 (s?3H), 1.91 (s5 3 H)，1.72- 1.66 (m， 2H)。 58 3丨-[6·胺基-8-(4-曱氧基苯 基)-2,3,4,8-四 氫咪唾幷 [1，5-α]哺咬-8-基]-5-甲氧 基聯苯-3-基 甲烧續酸酉旨 乙酸鹽 Λ五 0 I CH3o 521 7.81 · 7.79 (m，lH)， 7.58 - 7.54 (m，1 H)， 7.51 - 7.47 (m，1 H)， 7.45-7.41 (m，2 H)， 7.38 - 7.33 (m，1 H)， 7·08 - 7.04 (m，2 H)， 6.95 - 6.93 (m, 1 H), 6.83 - 6.79 (m5 2 H)5 3.84 (s5 3 H)，3.69 (s， 3 H)，3.57 - 3.52 (m， 2 H)，3.42 (s，3 H)， 3.30-3.40(m?2H)5 1.91 (s?3H)? 1.72-1.66 (m，2 H)。 121054.doc -84- 200815449 59 3丨-[6-胺基-8- X ch3o 525/ 7.83 (t? J=1.63 Hz? (4-曱氧基苯 j Xj^ 527 1 Η), 7.65 · 7.59 (m， 基)-2,3,4,8-四 2 Η), 7·55 - 7.50 (m， 氫哺σ坐幷 2 Η)，7.47 - 7.36 (m， [1，5-α]嘴咬- 4 Η)，6·84 - 6.79 (m， 2 Η)，3.69 (s，3 Η)， 8-基]-5-氯聯 3.54 (t?J= 5.90 Ηζ? 苯-3-基曱烷 2 Η)，3.47 (s，3 Η)， 磺酸酯乙酸 3.42 - 3.39 (m，2 Η), 鹽 1.91(s，3H)，1.74- 1.65 (m，2 Η)。 實例60-66 如實例32描述，以類似產率合成如見於下表中之實例 60-66 〇
R2 實 例 化學名稱 R1 R2 [M+l】+ m/z ^NMR (DMSO· de) δ ppm 60 4-[5-胺基-7-(3，_ 甲氧基聯苯-3-基)-2,7-二氮-3//-咪唑幷[1，5-α]咪唑-7-基]苯 基曱烷磺酸酯 0.25乙酸鹽 1 CH3SO3 477 7.88 - 7.86 (m，1 H) 7.73 - 7.68 (m? 2 H) 7.60 - 7.56 (m，1 H)， 7.52 - 7.48 (m，1 H)， 7.41 -7.36 (m，2 H)， 7.30 - 7.25 (m，2 H) 7.11 (d3 J=8.28 Hz? 1 H)，7.07 - 7.05 (m， 1 H)，6.96 - 6.92 (m， 1 H)5 4.30 (t5y= 8·66Ηζ，2Η)，3·80 (s，3H)3.54，(t， 8.78 Hz, 2 H), 3.34 (s，3H)，1.91 (s，1.4 H)。 61 4-[5-胺基-7-(3’，-二氯聯苯-3-基)-2,7-二氮 ** 3从咪唑幷[1，5-α]咪唑-7-基]苯 基曱烷磺酸酯 0.25乙酸鹽 CH3SO3 516 7.93 - 7.90 (m5 1 H)， 7.72 - 7.66 (m，3 H)， 7·62 - 7.56 (m5 4 H)， 7.42 (t5J= 7.78 Hz? 1 H)，7.29 - 7.25 (m， 2H)5 4.30 (t?J= 8·78 Hz，2 H)，3.53 (t5 J=8.91Hz，2H)， 3.34(s，3H)51.91 121054.doc -85- 200815449 (s，l.lH)。 62 4-[5·胺基-7-(3’-氣聯苯-3-基)- 2,7-二氫口米 唑幷[1，5-α]咪 唑基]苯基曱 烷磺酸酯0.5乙 酸鹽 Λ CH3S〇3 481 7.91 - 7.89 (m，1 H)， 7.73 - 7·69 (m，2 H)， 7.66 - 7.62 (m，1 H)， 7.59 - 7.57 (m，1 H)， 7.54 - 7.48 (m，3 H)， 7.45 - 7.39 (m，2 H)， 7.29 7.25 (m，2 H)， 4.30 (t?J= 8.91 Hz? 2H)5 3.53 (t5J= 8.66 Hz, 2 H), 3.34 (s，3 H)，1.90 (s，1.2 H)。 63 4-[5-胺基-7-(3，-甲氧基聯苯-3-基)-2,7-二氮· 3//-咪唑幷[1,5-α]咪唑-7-基]苯 基丙烧-2-確酸 酯0·5乙酸鹽 Λ 異丙烷S03 505 7.88 - 7.86 (m，1 H)， 7.72 - 7.68 (m，2 H)， 7.60 - 7.57 (m，1 H)， 7.51 - 7.47 (m，lH)， 7.41 7.36 (m，2 H)， 7.26-7.22(m，2H)， 7.12 - 7.09 (m，lH)， 7.07 - 7·05 (m，1 H)， 6.96 - 6.93 (m，1 H)， 4.30 (t?J= 8.91 Hz, 2 H)，3.80 (s5 3 H)， 3.74 - 3.64 (m，1 H)， 3.56-3.50(m，2H)， 1.90 (s5 1.3 H)5 1.40 (s，3H)，1.38(s，3 H)。 64 4**[5-胺基-7_ (3f，5i-二氯聯苯-3-基)-2,7-二氫-3//-咪唑幷[1，5· 4咪唑-7-基]苯 基丙烧-2-續酸 酯0.5乙酸鹽 cAc, 異丙烷so3 543/545 7.90 (t5 J=1.63 Hz, 1 H)，7·71 - 7.66 (m, 3H)，7.62(t，《/= 1.88 Hz, 1 H)5 7.59 -7.56 (m5 3 H)，7.42 (W= 7.78 Hz，1 H)， 7.25-7.21 (m，2 H)， 4.30 (t5J= 8.78 Hz, 2 H)，3.71 -3.64 (m， lH)，3.53(t，J= 8·91Ηζ，2Η)，1·90 (s，1.2H)，1.40(s，3 H)，1.38 (s，3 H)。 65 4-[5-胺基-7-(3，-氣聯苯-3-基)-2,7-二氫-3//-咪 唑幷[1，5-α]咪 唑-7-基]苯基丙 烷-2-磺酸酯0.5 乙酸鹽 異丙烷so3 509/511 7.90 (t5J= 1.76 Hz? 1 H), 7.73 - 7.69 (m, 2 H)，7.67 - 7.63 (m， 1 H)，7.61 - 7.58 (m， 1H), 7.55-7.51 (m? 3 H), 7.46 - 7.40 (m, 2 H)，7.27 - 7.23 (m， 2H)，4.32(t，《/= 8.66 Hz, 2 H)? 3.72- 121054.doc -86 - 200815449 3.65 (m，1 H)，3.55 (t5 J= 8.78 Hz? 2 H), 1.92 (s，1·3 H)，1.42 (s，3 H)，1·40 (s，3 H)。 66 3 -[5-胺基-7-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氫-3//-咪 唑幷[1，5力]咪 唑-7-基]-5-甲氧 基聯苯-3-基甲 烷磺酸酯乙酸 鹽 4〇ά? och3 507 7.84-7.81 (m，1H)， 7.61 - 7.57 (m，1 H)， 7.53 - 7.49 (m，1 H)， 7.49 - 7.45 (m，2 H)， 7.39 (t?J= 7.65 Hz, 1 H)，7.09 - 7.05 (m， 2H)，6.95(t，J= 2.26 Hz? 1 H)? 6.86 -6.82 (m，2 H)，4.30 -4.24 (m，2 H), 3.85 (s，3 H)，3.69 (s，3 H)，3.55 - 3.50 (m，2 H)，3.42 (s，3 H)， 1·91 (s，3H)。 實例67 3’-(6-胺基_8_吡啶-4_基-2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，5_6^]嘧啶-8_ 基）_聯苯-3-甲腈鹽酸鹽
在130C下，將8-(3·溴-苯基）-8-吡啶-4_基-2,3,4,8-四氫-口米 σ坐幷[1，5_α]喷咬-6-基胺（50 mg，135 μιηοΐ)、（3 -氰基苯 基）W 酸（26 mg，176 μηιοί)、氯化[1，1，_ 雙（二苯基膦基）二 茂鐵]纪（II)二氯甲烧加合物（11 mg，14 μπιοί)及礙酸铯 (132 mg，3 70 μιηοΐ)於1，2-二甲氧基乙烷：水：乙醇 (6:3:1，3 mL)中之混合物於微波中照射15 min。當冷卻至 周圍溫度時，將混合物用水（3 mL)稀釋且用二氯曱烷（20 121054.doc •87- 200815449 mL)萃取。將有機萃取物經由硫酸鈉乾燥、在真空中濃縮 且藉由製備HPLC純化以產生作為乙鹽之標題化合物， 將其溶解於無水曱醇中且用氣化氫溶液（1 mL，丨m於乙醚 中）處理。在真空中蒸發溶劑以產生25·6 mg(45%之產率）標 題化合物：4 NMR (CDC13) δ 8.51 (dd，J = 4·55, ！ 52 Hz 2 Η)，7·87 7.67 (m，1 Η)，7·61 · 7·55 (m，2 H)，7.51 · 7·4〇 (m，7 Η)，3·65 - 3·57 (m，4 Η)，1·92 - 1·83 (m，2 Η); Ms (ES) m/z 393 [Μ+1]+ 〇 方法Β : 在130°C下，將8-(3溴-苯基）·8-吡啶-4-基_2,3,4,8-四氫-味嗤幷[1，5_α]嘧啶-6-基胺（50 mg，135 μηιοί)、各別g朋酸 或W酸酯（176 μιηοΐ)、氯化[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]把 (II)二氯甲烧加合物（11 mg，14 μπιοί)及碳酸铯（132 mg， 3 70 μπιοί)於1，2-二甲氧基乙烷：水：乙醇（6:3··1，3 mL)中 之混合物於微波中照射15 min。當冷卻至周圍溫度時，將 混合物過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於二甲基 亞砜（800 μΙ〇中且使用製備HPLC將產物純化。 實例68-86 如方法Α(實例32)或方法Β描述，以類似產率合成如見於 下表中之實例68-86。
121054.doc -88- 200815449 實 例 化學名稱 R1 方法 m/z [M+l】+ iH-NMR (DMSO-馬)δ ppm 68 8-(3’-曱氧基聯苯_ 3-基)-8-11比咬-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]响咬-6-胺 0.25乙酸鹽 ά〇 1 Β 398 8.49 - 8.44 (m? 2 Η)5 7.88 -7·79 (m，1 Η)，7·59 - 7.48 (m，4H)，7.41 -7.34(m，2 H)，7.12-7.04(m，2H)， 6.94 (dd?J= 7.91, 2.13 Hz, 1 H)，3.81 (s，3H)，3.55(t， 5.77 Hz52H)?3.44(t5 J= 5.27 Hz，2 H)，1.91 (s，0.9 H)，1.75 - 1.67(m，2H)。 69 8-(3’-氯聯苯-3-基)-8-°比咬-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]痛咬-6-胺 0.25乙酸鹽 Β 402 8.47 - 8.43 (m? 2 H)? 7.92 -7.80(m，1 H)，7.63(d，J = 7.78 Hz，1 H)，7.59-7.31 (m?8H),3.54(t? J=5.77 Hz52H)?3.42 (dd? J=5.40? 2.38 Hz，2 H)，1.91 (s，0.9 H)，1.73· 1.65(m，2H)。 70 8-(2’-敗-3’-曱氧基 聯苯-3-基)-8-0比°定-4-基-2,3,4,8-四氫 口米σ坐幷[1，5-α]响咬-6-胺0.25乙酸鹽 ά： 1 Β 416 8.46 · 8·44 (m，2 H)，7.74 (s， 1 H)，7.60 - 7.52 (m，3 H)， 7.39 - 7.33 (m? 2 H)? 7.22 -7.13(m，2H)，6.93(s，lH)， 3.86(s，3H)，3.54(t，J= 5.90 Hz, 2 H)? 3.42-3.40 (m，2H)，L90(s，0.7H)， 1.68 (s，2 H)。 71 8-(2’-敗-5’-曱氧基 聯苯-3-基)-8-°比口定-4-基-2,3,4,8-四氫 口米°坐幷[1，5-α]响咬-6-胺0.25乙酸鹽 Λ 1 Β 416 8.48 - 8.43 (m? 2 H), 7.78 (s? 1 H)，7.63 - 7.56 (m，1 H)， 7.55 - 7.49 (m5 2 H)，7.38 (d， J=5.02 Hz?2H)? 7.21 (dd5J =10.42, 8.91 Hz，lH)，6.96 -6.89(m，2H)，3.77(s，3H)， 3.54 (t?J= 5.90 Hz?2H)3 3.41 (dd，J= 6.40,4.64 Hz，2 H)，1.90(s，0.7H)，1.73-1.64 (m，2 H)。 72 3’-(6-胺基-8-11比咬· 4-基-2,3,4,8-四氫 口米σ坐幷[1，5-α]σ密咬-8-基)-6·氣聯苯-3-曱腈0.25乙酸鹽 Β 411 8.47 - 8.43 (m，2 H)，7.99 (dd，J= 7.28,2.01 Hz，lH)， 7.93 (ddd，J= 8.53,4.64， 2.13 Hz，1 H)，7.81 (s，1 H)， 7.67 (td?J =4.45, 1.88Hz? 1 H)，7.58 - 7.51 (m，3 H)， 7.45 - 7.39 (m，2 H)，3.54 (t， J=5.77 Hz52H)?3.41 (d5 J = 2.26Hz，2H)，1.90(s，0.7 H)，1.73 - 1.64(m，2H)。 73 3’-(6-胺基-8-^比咬-4-基-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1,5_α]嘧啶-8-基)-5-氯聯苯-3- Λ。及 A 496 8.45 (dd，J= 4.52,1.51Hz，2 H), 7.88 (s?lH)? 7.81-7.66 (m，1 H)，7.66 - 7.64 (m，1 H)，7.61 (t，J= 1.63 Hz，l 121054.doc -89 - 200815449 基甲烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 Η)5 7.57 (d? J=8.28 Ηζ? 1 Η)，7·54 - 7.50 (m，2 Η)， 7.49 - 7.46 (m? 1 Η)? 7.41 (t? J=7.78 Hz5lH),3.54(t5J =5.90 Ηζ，2 Η)，3.47 (s，3 Η)，3·45 - 3.39 (m5 2 Η)， 1.90 (s，1.3 Η)，1.73-1.66 (m，2 Η)。 74 3’-(6-胺基-8-°比〇定-4-基-2,3,4,8-四氮 咪唑幷[1，5-α]嘧啶-8-基)-4-1 聯苯-3-甲腈0.25乙酸鹽 F Β 411 8.49 - 8.44 (m? 2 Η)? 8.10 (dd?J=6.15,2.38Hz?lH)5 7.96 - 7.89 (m5 1 Η)5 7.89 -7.85 (m，1 Η)，7·69 - 7.60 (m，2 Η)，7·58 - 7.53 (m，3 Η)，7.42 (t，J= 7.78 Ηζ，1 Η)? 3.56 (t5/=5.77 Hz, 2 H)，3.48 -3.42(m，2H)， 1.92 (s5 0.8 H)? 1.75-1.67 (m，2 H)。 75 8-(3’-氯-2’-氟聯苯-3-基)-8-σ比咬-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-冲密唆-6-胺 0.25乙酸鹽 άι Β 420 8·48 - 8.43 (m，2 H)，7.78 (s， 1 H)，7.65 (td，J= 4.39,1.76 Hz，1 H)，7.62 - 7.55 (m，1 Η)，7·55-7·51 (m，2H)， 7.43 - 7.37 (m? 3 H)? 7.31 (t? J= 8.16 Hz，lH)，3.54 (t，J = 5.90 Hz, 2 H), 3.41 (dd5 J =5.40, 2.64 Hz, 2 H)，1.91 (s，0.5H)，1.73 - 1.65 (m，2 H)。 76 8-σ 比咬-4-基-8-[3’-(三氟甲基)聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫咪 唾幷[1，5-α]鳴σ定-6-胺0.25乙酸鹽 5γ_; F Β 436 8·49 - 8.43 (m，2 H)，8.36 (br s，2H)，8.13-8.04(m，lH), 7.91 - 7.80 (m? 3 H)? 7.77 -7.69(m，2H)，7.65(d，J = 8.03 Hz，1 H)，7.60 - 7.55 (m，1 H)，7.54 - 7.51 (m，1 H)? 7.42 (t?J= 7.78 Hz, 1 H)? 3.55 (t?/=5.90 Hz? 2 H)，3.42 (dd，J= 5.40, 2.38 Hz，2H)，1.90 (s，0.8 H)， 1.74- 1.66 (m，2 H)。 77 8·[3Κ曱磺醯基)聯 4^-3 -基] 基-2,3,4,8-四氮口米 σ坐幷[1，5-(7]痛°定-6-胺0.25乙酸鹽 〇l Β 446 8.48 - 8.43 (m? 2 H)5 8.07 -8.01 (m，1 H)，7.96 - 7.87 (m，3H)，7.75(t，J=7.78 Hz，1H)，7.68 (d，《7=8.03 Hz51H)? 7.59 (d?J=7.78 Hz，lH)，7.55-7.51(m，2 H)? 7.43 (t?J= 7.78 Hz? 1 H)5 3.55 (t,J= 5.90 Hz?2 H)，3.45-3.41 (m，2H)， 3.27(s，3H)，1.90 (s，0.4 H)， 1.74- 1.66 (m，2 H)。 121054.doc -90- 200815449 78 8-(3’，5L 二氯聯苯-3-基)-8-°比。定-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧唆-6-胺 0.25乙酸鹽 Β 436 8.48 - 8·43 (m，2 Η), 7.87 (s5 1Η)? 7.67 (d? J=8.03 Ηζ? 1 Η), 7.60 (t?J= 1.76 Ηζ5 1 Η)，7.58 - 7.55 (m，3 Η)， 7·53 - 7.50 (m，2 Η)，7·40 (t， J=7.65 Ηζ5 lH)5 3.54 (t5J =5.90 Hz, 2 Η)，3.46-3.39 (m，2H)，1.90(s，0.7H), 1.73 - 1.66 (m5 2 H)。 79 8-(3’-氯-5’-曱氧基 聯苯-3-基)-8-吼唆-4-基-2,3,4,8-四氫 口米σ坐幷[1，5-α]^σ定-6-胺0.25乙酸鹽 。成 1 Β 432 8.47 - 8.45 (m5 2 H)，7.85 (s， 1 H)，7.63 (d，/= 7.78 Hz，1 H)，7.56 - 7.52 (m，3 H)， 7.39 (t?J= 7.78 Hz?1H)5 7.14(t，1.51 Hz，1 H)， 7.04 (d?J=1.25 Hz?2H)? 3.84 (s?3H)?3.56(t? J= 5.90 Hz，2 H)，3.48-3.42 (m，2H), 1.92 (s，0.9 H)， 1.74- 1.67 (m，2 H)。 80 8-(2’，3f-二氯聯苯-3-基)-8-0比咬-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α>密唆-6-胺 0.25乙酸鹽 άΐ Β 436 8.47 · 8.42 (m，2 H)，7.70 (d， J=2.01Hz，lH)，7.69-7.66 (m?lH)5 7.61(d?J = 7.78 Hz，1 H)，7.54 - 7.48 (m，3 H)，7.40 - 7.34 (m，2 H)，7.26 (d，J= 7.78 Hz，1 H)5 3.53 (t?J= 5.77 Hz, 2 H)，3.43 -3.39 (m，2H)， 1.90 (s, 1.08 H)51.72-1.64 (m，2 H)。 81 8-(3’-乙乳基聯苯_ 3-基)-8-0比。定-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6-胺 0.5 乙酸鹽 ά0 k Β 412 8.48 - 8·43 (m，2 H)5 7.83 (d， J=1.51Hz，lH)，7.62-7.44(m，4H)，7.36(W = 7.53Hz，2H)，7.08(d，/ = 6.78 Hz，lH)，7.05-7.01 (m5 1.51 Hz，lH)，6.92 (dd，J= 8.03, 2.26 Hz，1 H)， 4.08 (q, J=7.03 Hz?2H), 3.55 (m，2 H)，3.50-3.40 (m，2H)，1.91 (s，1.3H)， 1.75 - 1.65 (m，2H)，1.35(t， J= 6.90 Hz, 3 H)。 82 8-(5’-氯-2’-氟聯苯-3-基)-8-°比咬-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘴淀-6-胺 0.25乙酸鹽 λ Β 420 8.46 (dd，J= 4.52,1.51 Hz, 2 H)，7.80 (s，1 H)，7.71 7.63 (m，1 H)，7.56 - 7.46 (m，4 H)，7.44 - 7.35 (m，3 H)， 3.55 (t5J= 5.90 Hz?2H)5 3.46 - 3.40 (m3 2 H), 1.92 (s? 0.7H)，1.74- 1.66(m，2 H)。 121054.doc 91 - 200815449 83 8-(4’-氟-3’-甲氧基 聯苯-3-基)-8-0比咬-4-基-2,3,4,8-四氫 咪。坐幷[1，5-別响咬-6-胺0.25乙酸鹽 Β 416 8.47 - 8.42 (m，2 H)，7.82 (s， 1 Η)，7·57 - 7.48 (m, 4 H)， 7.36 (t5 7=7.78 Hz, 1 H)? 7.31 -7.24 (m? 2 H), 7.09-6.98 (m，1 H)，3.90 (s，3 H)， 3.54(t，/=5.90 Hz，2 H)， 3.46 - 3.38 (m，2 H)，1.90 (s， 0.8 H)5 1.74- 1.66 (m? 2 H)。 84 3’-(6-胺基-8-1[7比〇定-4-基-2,3,4,8-四氫 口米σ坐幷[1，5-α]哺咬-8-基)-5-甲氧基聯 苯-3-基曱烷磺酸酯 0.25乙酸鹽 〇4〇-δ〇 \ 1 A 492 8.43 (s，2 H)，7.87 - 7.83 (m， 1 H)，7.63 - 7.57 (m，1 H)， 7.52 (s，2 H)，7·42 - 7.35 (m， 1H)，7.07(s，1H)，7.07-7.04 (m，lH)，6.98-6.91 (m，1 H)，6.41 - 6.29 (m，1 H)，3.84(s，3H)，3.54(s，2 H)，3.47- 3.38 (m，5H)， 1.94 1.88 (m，0.8 H)，1.70 (s，2H)。 85 8-(2’，5’-二氯聯苯-3-基)-8-ϋ比0定-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-冲密^定-6-胺 0.25乙酸鹽 B 436 8.44 (dd，J= 4.52, 1.51Hz，2 H)，7.70 (s，1 H)，7.65 - 7.56 (m，2 H)，7.54 7.50 (m，2 H)，7.49 - 7.44 (m，1 H)， 7.43 - 7.36 (m? 2 H)5 7.32 -7.26 (m，lH)，3.53 (t，J= 5·77Ηζ，2Η)，3·44-3·39 (m，2H)，1.90 (s，0.7 H)， L72- 1.64(m，2H)。 86 8-(3^氯-4f-敗聯苯· 3-基)-8-σ比°定-4-基_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]哺咬-6-胺 0.25乙酸鹽 F B 420 8.48 _ 8.43 (m，2 H)，7.83 (s， lH)，7/71(dd，J= 7.15,1.88 Hz? 1 H)? 7.62 (d?J=8.03 Hz，1 H)，7·55 - 7.47 (m，5 H), 7.38 (t5J= 7.65 Hz, 1 H)，3.54 (t，J= 5.77 Hz，2 H)，3.47 - 3·39 (m，2 H)， 1.90 (s5 0.8 H)，1.73-1.65 (m，2 H)。 實例87 7_(3_漠苯基）_7_(4_曱氧基苯基）-2,3,6,7-四氮-5丑-味嗤幷
121054.doc -92- 200815449 如實例17描述，自4-(3_溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-1，3-°塞嗤烷-2,5-二硫酮及乙二胺（但加熱36 h)起始，以55%之 產率製備標題化合物：士 NMR (DMSO-A) δ 10.62 (s，1 Η)，7.62 (t? J = 1.88 Hz, 1 H)? 7.57 - 7.54 (m5 1 H), 7.49 -7·46 (m，1 H)，7.38 (t，7.91 Hz，1 H)，7·33 - 7.29 (m，2 H)，6.99 - 6·95 (m，2 H)，4.31 (t，·/= 8.78 Hz，2 H)，3_74 (s， 3 H)，3.71 (t，8.78 Hz，2 H)。 實例88 7-(3_溴苯基）-7-(4-羥基苯基）-2,3,6,7-四氮-5及-咪唑幷[1，5-勾咪唑-5-硫酮
Br
OH 如實例20描述，自7-(3-溴苯基）-7-(4-曱氧基苯暴h 2,3,6,7-四氫-5//·咪唑幷[1，5-α]咪唑-5-硫酮起始，以98%之 產率製備化合物：4 NMR (DMSOA) δ i〇.56 (s，1 Η)， 9.64 (s，1 H)，7·63 - 7.61 (m，1 H)，7.56 - 7·53 (m，1 H)’ 7.49 - 7.45 (m，1 H)，7·38 (t，7.91 Hz，1 H)，7.20 - 7·16 (m，2 H)，6.79 - 6·75 (m，2 H)，4.30 (W = 8.78 Hz，2 H)， 3.70 (t? J= 8.78 Hz3 2 H) 〇 實例89 4_[7_(3_溴苯基）-5_硫酮基_2,5,6,7-四氫_3及_咪唑幷[l，5-tf】 咪唑_7-基]苯基甲烷磺酸酯 121054.doc -93- 200815449 又
如實例21描述，自7-(3-溴苯基）-7-(4-羥基苯基）-2,3,6,7-四氫-:5//-咪唑幷[1，5-α]咪唑-5-硫酮起始，以58%之產率製 備化合物：4 NMR (DMS046) δ 10.74 (s，1 Η)，7·68 (t，= 188 Hz，1 Η)，7·60 _ 7·57 (m，1 H)，7.56 _ 7.49 (m，3 H)， 7·44 - 7.38 (m, 3 H)，4.33 (t，9.03 Hz，2 H)5 3.72 (t，J = 8·91 Hz，2 H)，3_40 (s，3 H); MS (ES) m/z 464, 466 [M-Ι]· 〇 實例90 4_[7_(3-溴苯基）-5-硫酮基_2,5,6,7_四氫_3及_咪唑幷[l，5-a] 味唾-7-基]苯基丙烷磺酸酯
如實例21描述，自7-(3_溴苯基）-7-(4-羥基苯基）-2,3,6,7-四氫-5//-咪唑幷[ι，5-α]咪唑-5_硫酮及異丙基磺醯基氣起 始’以40%之產率製備化合物：iH NMR (DMSO〇 δ 10·?3 (s5 1 Η), 7.67 (t5 iJ6 Hz? 1 H)? 7.60 - 7.57 (m? 1 H)，7.54 _ 7.49 (m，3 H)，7.43 _ 7.37 (m，3 H)，4.36 _ 4.29 (m，2 H)，3.77 · 3.69 (m，3 H)，L42 (s，3 H)，1.41 (s，3 121054.doc -94- 200815449 Η)。 實例91 胺基_7_(3_溴苯基）-2,7-二氫-3/7-喃峻幷[1，5_^|】咪唾 基]苯酚
將7-(3-溴苯基）-7_(4_羥基苯基）_2,3,6,7-四氫_5汉·咪唑幷 [1，5-α]咪唑 _5_ 硫酮（0.6 g，ι·55 mmol)溶解於甲醇（15 mL) 及氫氧化銨（30 %，3 mL)中。添加氫過氧化第三丁基（41 mL，30 mm〇l，70%於水中）。將混合物攪拌隔夜且蒸發大 部分甲醇，添加水及飽和碳酸鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取 將有機萃取物彙集，用水、 、鹽水洗滌，經由硫酸
混合物。將有名 鎂乾燥且蒸發， 率）標題產物：1 (m，2 H)，4.28 - 4.22 (m，2 H)， 實例92 二氫·3/Γ-咪唑幷[1，5-α】 7_(3_演苯基）-7-(4-甲氧基苯基）_2,7_二 咪唑_5_胺 121054.doc -95- 200815449
實例21描述，自7-(3-漠苯基）-7-(4-甲氧基苯恭）-’ ’四氧-5//»味嗅幷[ι，5·α]味嗤-5-硫酮起始，以97¼之 產率製備標題化合物：A NMR (DMSO-A) δ 1〇·72 (bl· s，2 H)? 7.70 (t3 J== j ?6 Hz? j H)^ ? 56 ^ 7 52 ^ ^^
7·40 (m，2 H)，7.39 - 7.36 (m，1 H)，7.24 (t，J = 7 91 Hz，1 H)，U6 - 6·82 (m，2 H)，4 29 _ 4 22 (m，2 H)，3 7〇 (s，3 H)， 3·53 - 3.47 (m，2 H)。 實例93 4_[6_胺基-8_(夂溴苯基）-2,3,4,8四氫咪唑幷n…嘧啶 基】苯基曱烷磺酸酯
將心[8-(3-溴苯基）-6_硫酮基_2,3,4,6,7,8_六氫咪唑幷[u-司嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯（2·4 g，5 mm〇1)溶解於曱醇 (70 mL)及濃氫氧化銨（40 mL)中。添加氫過氧化第三丁基 (13.7 mL，70%於水中，1〇〇瓜瓜“^且在室溫下將混合物攪 拌隔夜，且隨後在30°C下加熱3 h。蒸發大部分甲醇，添加 水及飽和碳酸納水溶液且用乙酸乙g旨萃取混合物。將組合 121054.doc -96- 200815449 有機萃取物用水及鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且蒸發。在 真空烘箱中乾燥產生2.1 g(90%之產率）標題產物：NMr (DMSO〇 δ 7·72 - 7.73 (m，1 H)，7.57 _ 7.63 (m，3 H)， 7·36 7·39 (m，1 H)，7·22 - 7.26 (m，3 H)，6.35 (br s，2 Η) 3.51 - 3.55 (m，2 H)，3.39 - 3.43 (m，2 H)，3.34 (s，3 H) 1.65 - 1·71 (m，2 H)。 ’ 實例94 4-[5-胺基溴苯基）_2,7-二氫_3丑_咪唑幷[]L，5-a】咪唑 基】本基丙燒-2 -績酸醋
如實例93描述，自4-[7-(3-溴苯基）_5_硫酮基_2,5,6,7_四 氫-3//-咪唑幷[l，5-a]咪唑-7-基]苯基丙烷_2_磺酸酯起始， 以106%之產率製備標題化合物：lH NMR (DMS〇〇 § 7·75 (t，1·88 Ηζ，1 Η)，7.65 - 7·61 (m，2 Η)，7·59 · 7 56 (m，1 Η)，7.42 - 7.39 (m，1 Η)，7.29 - 7.23 (m，3 Η)，6.47 (br s，2 Η)，4·29 (t，J = 8.78 Ηζ，2 Η)，3.74 - 3·64 (m，1 Η)， 3.52 (t，8·78 Ηζ，2 Η)，1·41 (s，3 Η)，h39 (s，3 Η)。 實例95 4·[5·胺基-7·(3’-氣聯苯_3_基）_2,7_二氫_3及咪唑幷口，^】 咪唑-7-基]苯酚 121054.doc -97- 200815449
將4-[5-胺基-7-(3-溴苯基）·2,7-二氫-3丹_咪唑幷[1，5-α]咪 口垒-7-基]苯盼（0.27 g，〇·73 mmol)、石炭酸铯（〇·71 g，2.2 mmol)、（3 -氣苯基）釀酸（0.16 g，1 ·〇2 mmol)及氯化[1，Γ-雙 (二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯曱烷加合物（30 mg，0.04 mmol)溶解於二甲氧基乙烷：乙醇：水（6:3:1)中且於微波 中加熱至130°C，歷時20 min。將混合物經由矽藻土過濾、 用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌、經由硫酸鎂乾燥且濃 縮。管柱層析法、用於二氯甲烷中之〇%至10%氨（7 N於甲 醇中）作為溶劑的梯度溶離產生〇· 115 g(39%之產率）標題化 合物：iH NMR (DMSO-A) δ 7.85 - 7.82 (m，1 H)，7.61 _ 7·55 (m，2 H)，7.52 - 7.47 (m，3 Η)，7·45 - 7.41 (m，1 H)， 7·40 - 7.33 (m，3 H)，6.68 - 6·63 (m，2 H)，4.29 - 4.22 (m，2 H)，3.53 - 3.46 (m，2 h); MS (ES) m/z 401 [M-1]· 〇 實例96 4_[5_胺基_7_(3，-氣聯苯-3-基）-2,7-二氫-3及·咪唑幷 咪唑-7-基】苯基三氟甲烷磺酸酯〇·75乙酸鹽
121054.doc •98- 200815449 將4-[5-胺基_7-(3，-氣聯苯-3-基）-2,7-二氫咪唑幷 [1，5-“]咪唑_7-基]苯酚（115 111§，0.285 111111〇1)、1，1，卜三氟- ，苯基尽[(三氟甲基）磺醯基]甲烷磺醯胺（98 mg，0.3 mmol)及碳酸鉀（〇·24 g，1.7 mmol)溶解於無水四氫呋喃（5 mL)中且於微波中加熱至12(rc，歷時12 min。冷卻後，添 加乙酸乙S旨及水。將有機相過濾且添加二甲基亞砜（2 mL)。將/谷液在真空中濃縮以移除乙酸乙酯且藉由製備 HPLC純化以產生36 mg(21%之產率）標題化合物：1h NMR (DMSO〇 δ 7.89 - 7.86 (m，1 Η), 7·81 7.77 (m5 2 H)， 7.64 - 7.61 (m，1 Η)，7.58 _ 7.57 (m，1 Η)，7.55 _ 7·49 (m，3 Η)，7·48 - 7.40 (m，4 Η)，4·31 (t，8.78 Ηζ，2 Η)，3.54 (t， 8·91 Ηζ，2 Η)，ΐ·9〇 (s，2 H); MS (ES) m/z 533 [Μ·1]_。 實例97 4-[6-胺基-8-(3_溴苯基）-2,3,4,8_四氫咪唑幷丨15w】嘧啶_8_ 基]苯酚
如實例91描述， 自8-(3-溴苯基）-8-(4-羥基苯基）-3,4,7,8- 四氫咪唑幷[1，5%]嘧啶-6(2//)-硫酮起始，以98。/。之產率製 備標題化合物：4 NMR (DMS〇〇 δ iQ/73 2 % 7 65 (t? 1.88 Hz, 1 H)5 7.54 - 7.50 (m5 1 H)5 7.36 - 7.32 (m5 1 H)，7.28 - 7·24 (m，2 H)，7.20 (t, / = 7.91 Hz，1 H)，6.65 - 6.61 (m，2 H)，3.54 3.49 (m，2 Η)，3·40 - 3.36 (m，2 Η) 121054.doc -99- 200815449 1.70 - 1.64 (m，2 Η)。 實例98 [故基8 (3 -氣聯苯基）_2,3,4,8-四氫味嗅幷[l，S-a], 唆-8-基]苯紛
OH
,如實例95描述，自4_[6_胺基_8-(3-演苯基）-2,3,4,8-四氫 米坐幷[1，5-α]嘧啶_8_基]苯酚起始，以之產率製備標 題化合物：NMR (DMSO-A) δ 7.81 - 7.76 (m，！ Η)， 7-59 - 7.53 (m, 2 Η), 7.50 - 7.45 (m, 3 Η), 7.43 - 7.39 (m, ! Η)，7.36 - 7.27 (m，3 Η)，6_65 - 6.60 (m，2 Η)，3.54 - 3.50 (m，2 Η)，3.41 - 3 36 9 Η、ι
(m，2 Η)，h71 _ 1·64 (m，2 H); MS (ES) m/z 415 [M-Ι]·。 實例99 Μ6-胺基邻，-氣聯苯_3·基)_2,3,4,8_四氫喃_，“㈣ 啶-8-基】苯基三氟甲烷續酸酯乙酸鹽
如貰例96描 1=1 ，_ 卜 1扣基-8-(3，_氣聯苯-3-基）-2,3,4,8_ 四虱味唾幷Π，5叫喷咬_8_基]苯酶起始，以鳩之產 備標題化合物：δ 7& i % & 1 H)，7.78 - 7.74 (m 2 Η、7 d 7 心 ’ 2 Η), 7.63 - 7.59 (m> ! Η)? 7.56 - 7.53 121054.doc -100- 200815449 (m，1 H)，7.52 - 7·48 (m，3 H)，7.44 - 7.36 (m，4 H)，3.55 (t «/= 5.77 Hz，2 H)，3.44 _ 3.42 (m，2 H)，1.89 (s，3 H)，ΐ·72 _ 1·67 (m，2 H); MS (ES) w/z 547 [M_l]·。 實例100 8-(2 -氟-5▼甲氧基聯苯基）_8_苯基_2,3,4,8_四氫味嗤幷 [l，5-flr】嘧啶-6_胺鹽酸鹽
如實例30描述，自（2_氟_5-甲氧基苯基）g朋酸起始，以 48%之產率合成標題化合物。1H NMR (DMSO-A) δ 9.19 (brs，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.55 - 7.49 (m，lH)，7_48-7.38 (m，6 Η)，7·27 - 7.20 (m，1 Η)，7·04 - 7.00 (m，1 H)， 6.99 - 6.94 (m，1 H)，3·84 - 3.80 (m，2 H)，3.79 (s5 3 H)， 1.92 1_83 (m，2 H); MS (ES) m/z 415 [M+l]+。 實例101 8-(5f-氣-2，_氟聯苯·3_基兴8_苯基_2,3,4,8-四氮咪唑幷丨1，5-α]嘧啶-6_胺鹽酸鹽
121054.doc -101 - 200815449 如實例30描述，自（5-氯-2-氟苯基）晒酸起始，以58%之 產率合成標題化合物。1H NMR (DMSO-A) δ 9.11 (br s，2 Η)，7·62 - 7·55 (m，3 H)，7.55 _ 7.47 (m，3 Η)，7·44 - 7.38 O, 6 H)，3·83 - 3.72 (m，2 H)，1.90 - 1.83 (m，2 H); MS (ES) m/z 419, 421 [M+l]+。 實例102 8<"(3’，5’-二氣聯苯_3-基）-8-苯基_2,3,4,8_四氮味嗤并[1，5-议】 嘧啶_6_胺鹽酸鹽
如實例30描述，自（3,5-二氣苯基）_酸起始，以41%之產 率合成標題化合物。4 NMR (DMSO-A) δ 9.17 (br s，2 Η)，7·79 - 7·74 (m，2 Η)，7·73 - 7·71 (m，2 η)，7·65 - 7·62 ( (m5 1 Η)，7·55 · 7·50 (m，2 Η)，7·44 - 7·36 (m，5 Η)，3·86 _ 3.74 (m5 2 Η)5 1.92 - 1.84 (m5 2 H); MS (ES) m/z 4335 435 [M-1 ]** 〇 實例103 3’_(6-胺基_8_苯基_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5_£|]嘧啶-8-基）-5· 甲氧基聯苯-3-基甲烷磺酸酯鹽酸鹽 121054.doc -102- 200815449
nh2 HCI ( 將8-(3-演苯基）-8-苯基-2,3,4,8-四氫口米唾幷[1，5-0],17定-6-胺（81 mg，0.22 mmol)、碳酸鉀（〇·18 g，1.32 mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）苯基甲 烷磺酸酯（100 mg，0.31 mmol)及氣化[1，1，_雙（二苯基膦基） '一戊鐵]把（II) 一^氣曱烧加合物（18 mg，〇.〇2 mmol)溶解於 四氫吱喃中且於微波中加熱至130°C，歷時4 h。將反應混 合物用水稀釋且用乙醚萃取。將有機層在真空中濃縮且藉 由製備HPLC純化粗產物。將殘餘物用丨M氫氧化鈉稀釋且 用二氯甲燒萃取。添加鹽酸（1 Μ於乙醚中，0.5 mL)且蒸 發溶劑以產生28 mg(24%之產率）標題化合物：iH NMR (DMSO-J6) δ 9.13 (br s5 2 H)5 7.76 - 7.7〇 (m5 2 H)? 7.55 - 7.47 (m，2 H)，7.43 - 7.36 (m，5 H)，7.23 - 7.17 (m，2 H)， 7.00 - 6.94 (m，1 H)，3.86 (s，3 H)，3.83 · 3·77 (m，2 H)， 3.43 (s3 3 H), 1.91 - 1.83 (m? 2 H)； MS (ES) m/z 491 [M+l]+。 實例104 一-第二丁基[2-(曱基硫基）丙烷二基]雙胺基甲酸酯
121054.doc 200815449 將2-[(弟二-丁氧基幾基）胺基]第三-丁氧基幾基）胺 基]甲基}乙基曱燒績酸酯（254 mg，0.7 mmol，描述於
Ramalingam，Κ·等人，办⑽，1995，57(10)，2875-2894中）於N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)中之溶液加熱至 40°C。隨後一次性添加曱基硫醇鈉（97 mg，1.38 mmol)且 在此溫度下攪拌獲得之混合物，歷時1 h。冷卻至周圍溫 度後，將混合物用二氯甲烷（50 mL)稀釋，用飽和氯化銨 水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗務，經由硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮以產生220 mg粗標題化合物（100%之產 率）。MS (ES) m/z 321 [M+l]+。 實例105 二-第三丁基[2-(甲磺醯基）丙烷-ΐ，3·二基】雙胺基甲酸酯
在50°C下，將二-第三丁基[2-(甲基硫基）丙烷-1，3·二基] 雙胺基甲酸醋（220 mg，0.68 mmol)及3-氣過氧苯曱酸（380 mg，2·2 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中之溶液加熱 且攪拌1 h。隨後，將混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶 液（10 mL至15 mL)中止且用曱苯（50 mL)萃取產物。將有 機層用水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且濃縮以產生1〇〇 mgyi% 之產率）粗標題化合物。MS (ES) m/z 352 [M+l]+ 〇 實例106 雙（三氟乙酸）2_(曱磺醯基）丙烷-i，3-二胺 121054.doc -104- 200815449
nh2 nh2 將三氟乙酸（5 mL)添加至二-第三丁基[2-(甲磺醯基）丙 烧-1，3 -二基]雙胺基甲酸酉旨（100 mg，0·28 mmol)於二氯曱 烷（5 mL)中之溶液中。將獲得之混合物攪拌30 min且隨後 在真空中濃縮且與乙醇共蒸發兩次以產生107 mg(l〇〇%之 產率）標題化合物。MS (ES) m/z 153 [M+l]+。 實例107 雙（三氟乙酸）#-[2-胺基-1-(胺基甲基）乙基】乙醯胺
將一-弟二丁基（2-胺基丙烧-1，3-二基）雙胺基甲酸酯（78 mg，0.27 mmol，描述於 Ramalingam，Κ·等人， 1995, 57(10)，2875-2894中）溶解於吡啶（1 mL) 中且在〇C下添加乙酸Sf(38 pL’ 〇·4〇 mmol)。在25°C下授 拌2 h後’在真空中蒸發溶劑。藉由添加於二氯甲烧（1. $ mL)中之二氟乙酸（1.5 mL)達成第三丁氧基羰基去保護且 在周圍溫度下攪拌混合物30 min。在真空中蒸發產生ι〇〇 mg(定量產率）標題化合物’其不經進一步純化而使用： MS (AP) m/z 132 [M+1]、 實例108 二-第三丁基{2-[(甲磺醯基）胺基】丙烷q，夂二基丨雙胺基甲 酸酯 121054.doc -105- 200815449
將二-第三丁基（2-胺基丙烧-1，3-二基）雙胺基甲酸酯（100 mg，0.34 mmol，描述於 Ramalingam，Κ·等人， reirdWro% 1995, 57(10)，2875-2894 中）溶解於四氫呋喃（2 mL)及三乙胺（71 pL，0.51 mmol)中。在〇°c下添加甲烷磺 醯基氯（3 1 pL，0.40 mmol)且在25°C下繼續攪拌2 h。添加 水及乙酸乙酯且將有機相收集、經由硫酸鈉乾燥且在真空 中蒸發溶劑產生120 mg(定量產率）標題化合物：MS (AP) m/z 368 [M+l]+。 實例109 8-(3_溴苯基）_8-(4_甲氧基苯基）-3_(甲磺醯基）_3,4,7,8-四氫 咪唑幷[l，5-a]嘧啶-6(2H)·硫酮
在70°C下，將雙（三氟乙酸）2_(甲磺醯基）丙烷-丨，％二胺 (107 mg，0·28 mmol)、4-(3-溴苯基）_4-(4_甲氧基苯基）_ 1，3-噻唑烷-2,5-二硫酮（253 mg，0.57 mmol)及三乙胺（0·4 mL，2·87 mmol)於乙醇（10 mL)中之混合物攪拌隔夜。將 混合物冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解 於乙酸乙酯：水（3:1，40 mL)中。將有機層分離、用鹽水 121054.doc -106- 200815449 洗條、經由硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由使用具於庚烷中之乙 酸乙酿（0%至80%)之溶離劑的管柱層析法純化產生120 mg (85%)標題化合物。MS (ES) m/z 495 [M+l]+。 實例110 8-(3-演苯基）_3_羥基_8-(‘曱氧基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑幷 [1，5-α】嘧啶-6(2/7)•硫酮
將4-(3-漠苯基）_4·(‘甲氧基苯基）4,3-噻唑烷_2,5•二硫
酮（82 mg，〇·20 職〇”、 瓜11101)及二乙胺（139 PL，1 mmol)於乙醇（2 mL)中加熱至 70 C ’歷時1 h。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物用乙酸 乙酉旨稀釋且用碳酸納水溶液、鹽水洗滌，、經由硫酸納乾燥 且在真卫中〉辰縮。藉由使用具於庚烷中之乙酸乙酯（〇%至 100/。）之溶離劑的管柱層析法純化粗產物以產生83 mg(96%之產率）：MS(Ap)m/z 433 [M+i]+〇 實例111 8 (3 ✓臭笨基）_3_曱氧基-8·(4_甲氧基苯基）_3,4,7,8_四氩咪嗤 幷[1，5_…嘧啶_6(2Jy广硫網
〇 121054.doc -107- 200815449 將4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-1，3-。塞唑烧-2,5-二硫 酮（200 mg，0·48 mmol)、2-甲氧基丙烷-1，3-二胺（92 mg， 0.88 mmol ’ 描述於 Ramalingam，Κ·等人，JWra/zec/rcm, 1995，57(10)，2875-2894 中）及三乙胺（0.36 mL，2.6 mmol) 於乙醇（5 mL)中加熱至70°C，歷時12 h。將混合物在真空 中濃縮且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸鈉水溶液、鹽 水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物係不經 進一步純化而使用：MS (ES) m/z 446, 448 [M+l]+。 實例112 8-(3-溴苯基）-8-(4•甲氧基苯基）-6-硫酮基 咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-甲腈
將4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫 酮（41 mg，〇.1〇 mm〇i)、3-胺基-2-(胺基甲基）丙腈（1〇 mg，0.10 mmol，描述於 Ramalingam，K.等人， 义 1995，57(10)，2875-2894 中）及三乙胺（139 μί，1.0 mmol)於乙醇（5 mL)中加熱至70°C，歷時2天。將 混合物在真空中濃縮且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸 納水》谷液、鹽水洗務’經由硫酸納乾燥且在真空中濃縮。 粗產物係不經進一步純化而使用·· MS (AP) m/z 442 [M+l]+。 實例113 8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）_6_硫酮基_2,3,4,6,7,8-六氫 121054.doc -108 - 200815449 咪唑幷[1，5-«】嘧啶-3-甲酸曱酯
將4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-i，3-噻唑烷_2,5_二硫 酮（100 mg，0.24 mmol)、3-胺基-2-(胺基甲基）丙酸曱酯 (32 mg，0.24 mmol，描述於 Nanjappan，Ρ·等人， 1994，50(29)，8617-8632 中）及三乙胺（139 juL，1 mmol)於乙醇（5 mL)中加熱至7(TC，歷時12 h。將混 合物在真空中濃縮且藉由使用具於庚烧中之乙酸乙g旨（〇% 至100%)之溶離劑的管柱層析法純化殘餘物以產生45 mg(39%之產率）：MS (AP) m/z 475 [M+l]+ 〇 實例114 7V-[8-(3-演苯基）_8-(4·甲氧基苯基）-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8-六 氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-基】乙醯胺
如實例113描述，自雙（三氟乙酸）#_[2_胺基-1-(胺基甲 基）乙基]乙醯胺起始，以47%之產率製備標題化合物·· MS (AP) 472, 474 [M+l]+ 0 實例115 121054.doc -109- 200815449 #· [8·(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8-六 氫咪唑幷[l，5-a】嘧啶-3-基]甲烷磺醯胺
藉由將於二氯甲烷（1·5 mL)中之三氟乙酸（1.5 mL)添加 至二-第三丁基{2-[(甲磺醯基）胺基]丙烷-1，3·二基}雙胺基 甲酸酯（122 mg，〇·3 3 mmol)中達成第三丁氧基羰基之去保 護且將混合物於室溫下攪拌30 min。在真空中蒸發後，藉 由添加4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）_：[，3_噻唑烷_2,5_二 硫酮（136 mg，〇·33 mmol)、三乙胺（〇·! 8 mL，1.32 mmol)
及乙醇（5 mL)執行環化。將反應混合物加熱至川艺，歷時 12 h。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋 且用奴酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且在真空 中濃縮。粗產物（160 mg)係不經進一步純化而使用：MS (AP) m/z 508，510 [M+l]+ 〇 實例116 ⑽-8-(3-溪苯基）_8_⑷甲氧基苯基）6硫嗣基_2,3,4,6,78_ 六氫味唾幷[1，5_α]鳴咬_4_甲酸 H〇—f
/〇 121054.doc -110- 200815449 將4-(3-溴笨基）-4-(4-甲氧基苯基）_ι，3_噻唑烷·2,5_二硫 酮（〇·94 mg，0.23 mmol)、（2 幻 _2_ 胺基 _4_[(第三丁氧基羰 基）胺基]丁酸（50 mg，〇·23 mmol)及三乙胺（32 pL，0.23 mmol)於乙醇（5mL)中加熱至川它，歷時12h。將溶劑在真 空中濃縮。 藉由添加於二氯甲烷中之三氟乙酸（1:1，3 mL)達成第三 丁氧基羰基之去保護且將混合物在室溫下攪拌2 h。在真 玉中蒸發後’添加乙醇（5 mL)且將混合物加熱至7〇°c，歷 時12 h。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物用乙酸乙酯稀 釋且用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且在真 空中》辰縮。粗產物係不經進一步純化而使用：MS (AP) m/z 459, 461 [M+l]+ 〇 實例117 8-(3-溴苯基）-3,3-二氟-8-(4-甲氧基苯基）-3,4,7,8-四氩咪唑 幷[l，5-a]嘧啶-6(2H)-硫酮
在70°C下，將4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-l，3-噻唑 烷-2,5-二硫酮（2 g，5 mmol)、2,2-二氟丙烷 _1,3-二胺（0.79 g ’ 7.2 mmol，描述於Nanjappan，P.等人，办㈣ 1994，50(29)，8617-8632 中）及三乙胺（3·5 mL ，25 mmol)於 乙醇（50 mL)中之溶液加熱且攪拌隔夜。隨後，將混合物 121054.doc -111- 200815449 冷卻至周圍溫度、濃縮且再溶解於乙酸乙酯：水混合物 (3:1 ’ 200 mL)中。隨後，將有機層分離、用鹽水洗滌、經 由硫酸納乾燥且濃縮。使用含於正庚烷之〇%至1 〇〇%乙酸 乙酯梯度溶液作為溶離劑進行管柱層析法純化產物，以產 生 1.13 g(50%之產率）標題化合物：ms (es) m/z 453 [M+l]+。 實例118 8-(3_溴苯基）-3,3-二氟_8_吡啶-心基-3,4,7,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶硫酮
將4-(3- /臭-笨基）_4_吡啶基-噻唑烷_2,5·二硫酮（1.76 g，4·61 mmol)及 2,2-二氟丙烷二胺二鹽酸鹽（4·75 g， 6.84 mmol，描述於Nanjappan，p 等人，1994, •50(29)，8617-8632中）分散於乙醇（55 mL)中。一次添加全 里二乙胺（15·5 mL)。將反應混合物用油浴加熱至7〇。〇且攪 拌16 h，使其冷卻至室溫且蒸發溶劑。將殘餘物再溶解於 乙酸乙酯及水中，且分離各相。以水洗滌有機相。用乙酸 乙酉曰萃取組合之水層，將有機溶離份組合、經由硫酸鎂乾 燥、過濾且在真空中蒸發。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯 中，在真空中於25 g二氧化矽上蒸發且隨後採用含於庚烷 中之乙酸乙酯（〇-33%)之溶離劑進行管柱層析法純化。將 純溶離如在真空中濃縮以產生l 43 g(73%之產率）標題化合 121054.doc -112- 200815449 物。MS (ES) m/z 423, 425 [M+l]+。 實例119 8-(3-溴苯基）-3-氟-8-(4-甲氧基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑幷 [1，5-α】嘧啶-6(2^)-硫酮
如實例117描述，自2-氟丙烷-1，3-二胺（描述於
Nanjappan，Ρ·等人，1994，50(29)，8617-8632 中）起始，以60%之產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 436 [M+l]+ 〇 實例120 8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）_3_(甲磺醯基）-2,3,4,8-四氫 咪吐幷[1，5-α],咬-6_胺
將氮過氧化第三丁基水溶液（7〇%，〇.5 mL，3.6 mmol) 添加至8-(3-漠苯基甲氧基苯基）_3•(甲磺醯基）_ 3,4,7,8_ 四氫咪唑幷以，5_α]嘧啶·6(2H)_硫酮（12〇 , 〇·24 mmol)及氨水（3〇% ’ 〇·97 mL)於甲醇（3 mL)中之溶液中。 將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後，將混合物濃縮且 將殘餘物再溶解於二氯甲燒中 、用鹽水洗滌、經由硫酸鈉 121054.doc -113- 200815449 乾燥且濃縮。藉由使用含〇·〇5%氨之曱醇溶液（7 n)之二氯 甲烷及〇%至ίο%甲醇作為溶離劑的管柱層析法純化產生72 mg(62%之產率）標題化合物。MS (ES) m/z 478 [M+1 ]+ 〇 實例121 8·(3-溴苯基）-3,3-二氟-8-(4-甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑 幷[1，5-α]嘧咬-6-胺
如實例120描述，自8-(3_溴苯基）_3,3_二氟_8_(4_甲氧基 苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑幷[15·“]嘧啶-6(2丑兴硫酮起始，以 90%之產率製備標題化合物：ms (ES) m/z 436 [M+l]+ 〇 實例122 8-(3-/臭本基）_3,3·二敗_8_ π比唆基-2,3,4,8-四氫味嗤幷 [1，5-α】,咬 _6-胺
將氮過氧化第三丁基水溶液（7〇%，5 mL)添加至8-(3·溴 苯基）-3,3_二氟_8_吡啶-4_基-3,4,7,8_四氫咪唑幷嘧 啶-6(2//)-硫酮（1 41 g，3 33 mm〇le)、甲醇（2〇 mL)及氨水 (25/°，1〇 mL)之混合物中。在室溫下，將反應物攪拌21 121054.doc -114- 200815449 h，後在真空中蒸發。將殘餘物再溶解於二氣甲燒中、 用鹽水洗滌、經由硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中蒸發。藉 由使用二氯甲烷/甲醇/6 M銨之甲醇溶液（2000:0:〗至 2〇00:微1)之梯度進行f柱層析法純化粗產物。將純溶離 份在真空中濃縮以產生0.41 g(3()%之產率）標題化合物。 MS (ES) m/z 406, 408 [M+1]. 〇 實例123 8-(3-演苯基）-3_氟_8_(4_甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫味唑幷
如κ例120描述，自8_(3_漠 基）-3,4,7,8,氫咪唑幷[1，5-α] 89%之產率製備標題化合物：]v 田述，自8-(3-漠苯基）_3•氟_8_(‘甲氧基苯 氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶_6(2好)_硫酮起始，以 Η票題化合物：MS(ES)m/z418 [M+ir〇 實例1248_(3’，5^ 二氣聯苯 _3_基）-8-(4-甲 2,3,4,8-四氣咪唑幷[1，5-«】鳴啶-6 3-基）-8-(4-甲氧基苯基）_3_(甲磺醢基）_ -胺2.0乙酸鹽
在130°C下， 醯基）-2,3,4,8_
四氫味唾幷Π，5-α]嘧啶·6 -6-胺（36 mg，75 121054.doc -115 - 200815449 μηιοί)、（3,5-二氯苯基）麵酸（19 mg，98 μιηοΐ)、氯化[l，i，_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加合物（7 mg，7.5 μηιοί)及碳酸鉋（74 mg，226 μηιοί)於1，2·二曱氧基乙烷： 水：乙醇（6:3 :1，3 mL)中之混合物於微波中加熱15 min。 當冷卻至周圍溫度時，將混合物用水（3 mL)稀釋且用二氯 甲烧（20 mL)萃取。將有機萃取物經由硫酸鈉乾燥、在真 空中濃縮且藉由製備HPLC純化產物以產生呈兩種非對映 體之1:1混合物之標題化合物（25 mg，61%之產率）。4 NMR (DMSO〇 δ 7.95 - 7.87 (m，1 H)，7.86 - 7·79 (m，1 Η)，7.63 _ 7.53 (m，ι〇 η)，7·48 - 7.34 (m，6 Η)，6.94 - 6.74 (m，4 Η)，5·10 - 4.88 (m，2 Η)，3.80 (q，J = 9.50 Ηζ，2 Η)， 3·70 (s，6 Η)，3.69 _ 3·61 (m，2 Η)，3·56 _ 3·36 (m，4 Η)， 3·〇7 (s，6 Η)，1·9〇 (s，6 H); MS (ES) m/z 544 [Μ+1]+。 實例125 6-胺基-8-(3’，5，-二氣聯苯-3-基）-8-(4-甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氫味唾幷[1，5-α】哺咬_3_醇
將8-(3-溴苯基）_3_羥基-8_(‘甲氧基苯基）_3,4,7,8_四氫咪 坐幷[1，5-α]%、咬-6(27/)-硫酮（86 mg，0.20 mmol)溶解於甲 酉予·氨水（25%，2:1，ό mL)及氫過氧化第三丁基水溶液 (70/。’ 〇·5 5 mL，4.0 mmol)中。將反應物在 40°C 下加熱 12 121054.doc -116- 200815449 h。添加水及乙酸乙酯且將有機相收集、經由硫酸鈉乾燥 且在真空中蒸發溶劑。 添加1,2-二曱氧基乙烷··水（2:1，3 mL)、（3，5·二氯苯 基）_ 酸（76 mg，0·40 mmol)及石炭酸釺（83 mg，0.60 mmol)。使氮鼓泡通過該溶液，歷時5 min，添加氯化 [1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]|巴（II)二氣甲烧加合物（29 mg，0.04 mmol)且將瓶密封。在130°C下，將反應物於微 波爐中加熱15 min。添加水及乙酸乙酯且將有機相收集、 經由硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑，接著藉由製備 HPLC純化產生17 mg(15%之產率）呈非對映體之1:1混合物 的標題產物：4 NMR (DMSO-A) δ 7·73 - 7·61 (m，2 H)， 7.58 (m，2 Η)，7·53 - 7·46 (m，2 Η)，7·44 - 7·40 (m，2 H)， 7.36 - 7.29 (m，2 H)，6.97 6.90 (m，2 H)，4.27 (m，1 H)， 3-87 - 3.73 (m，2 H)，3.80, 3.79 (2s，3 H)，3·72 · 3·65 (m，i H)，3.59 - 3.51 (m，1 H); MS (AP) m/z 481 [M+l]+。 實例126 8-(3 一^氣聯苯-3_基）-3-甲氧基-8-(4-甲氧基苯基） 2,3,4,8_四氫咪唑幷[ΐ，5-α]嘧啶-6-胺
將8-(3-溴苯基）-3-甲氧基-8-(4-甲氧基笨基）_3,4,7,8_四氫 咪唑幷[1，5·α]嘧啶_6(2孖)_硫酮（130 mg，〇·3〇 mm〇1)溶解於 曱醇：氨水（25%，2:1，9 mL)及氫過氧化第三丁基水溶液 121054.doc -117- 200815449 (70%，〇·83 mL，6·0 mmol)中。將反應物在4〇〇c下加熱12 h。添加水及乙酸乙酯且將有機相收集、經由硫酸鈉乾燥 且在真空中蒸發溶劑。添加無水二噁烷（3 mL)、（3,5_二氯 苯基）_酸（114 mg，0.60 mmol)及碳酸鉀（248 mg，i 8〇 mmol)。使氮鼓泡通過該溶液，歷時$ min，添加氯化 [ι，ι’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（11)二氣甲烷加合物（22 mg，0.03 mmol)且將瓶密封。將反應物在1〇〇。〇下加熱12 h。添加水及乙酸乙酯且將有機相收集、經由硫酸鈉乾燥 且在真空中蒸發溶劑’接著藉由製備HpLc純化產生2 mg(l%之產率）呈非對映體之3:2混合物的標題產物：lH NMR (DMSO-^) δ 7.65 - 7.55 (m, 4 Η), 7.52 - 7.42 (m 3 H)，7.36 - 7·21 (m，2 H)，4·01 (m，1 H)，3.87 (m，2 H)，3.80, 3.79 (2s5 3 H), 3.71 (m5 1 H)5 3.49 - 3.43 (m5 1 H)? 3.47, 3.46 (2s，3 H); MS (ES) m/z 496 [M+l]+。 實例127 6-胺基-8-(3，，5’-二氱聯苯_3_基）_8_(心甲氧基苯基）-2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[1，5·α]嘧啶-3-甲腈
如實例126描述，自8_(3_溴苯基）_8_(扣甲氧基苯基>6_硫 酮基-2,3,4,6,7,8_六氫口米唾幷[1，5-〇：]喷12定_3_甲腈及（3,5-二 氣苯基）_酸起始，以26%之產率製備標題化合物。將反應 121054.doc -118- 200815449 混合物在1 00°C下加熱2天以產生呈非對映體之未知混合物 之產物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.73 (m，1 Η)，7·68 - 7·48 (m5 5 Η)，7·46 - 7·34 (m，2 Η)，6.95 (m，2 Η)，6·84 (s，1 Η)， 6·73 (s，2 Η)，4.13 (m, 1 Η)，3_79 (s，3 Η)，3·74 (m，1 Η)， 3·61 (m，1 Η)，2·98 (m，2 H); MS (ΑΡ) m/z 491 [Μ+1]+ 〇 實例128 6-胺基-8-(3’，5’-二氣聯苯_3-基）-8-(4-甲氧基苯基）-2,3,4,8- 四氫咪唑幷[1，5_α]嘧啶-3-甲酸
如實例125描述’自8_(3_溴苯基）_8_(4_甲氧基苯基）_6_硫 酮基-2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷嘧啶甲酸甲酯起 始’以6%之產率製備標題化合物。將反應混合物在8〇〇c 下加熱2天以產生呈非對映體之1:1混合物之產物：1h^r (DMSO-^) δ 7.68 - 7.59 (m, 2 Η), 7.57 (m, 2 H), 7.54 - 7.45 (m, 2 H), 7.44 - 7.40 (m, i H), 7.32 (m, i H), 7.24 (m, 1 H)，6.92 (m，2 H) 3 97 〇 C/1 , 。 )，7 _ 3.84 (m，2 H)，3.83 - 3.68 (m，2 H)，3.8G，3.78 (2s，3 H)，2.88 (m，1 h); MS (ES) m/z 510 [M+l]+ 〇 實例129 [6-胺基 _8_(3’，5’_ 一 is 址 i 發、 氣聯本-3·基）-8-(4_甲氧基苯基卜 2,3,4,8-四氫咪唑幷U，5州嘧啶j基]乙醯胺 121054.doc -119- 200815449
如實例125描述’自，[8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）-6-石”L S同基-2,3,4,6,7,8 -六氫口米嗤幷[1，5_α]喷唆_3_基]乙醯胺 起始，以10%之產率製備標題化合物。將反應混合物在8〇 C下加熱12 h以產生呈非對映體之1:丨混合物之產物：ιΗ NMR (DMSO-A) δ 7·66 (m，1 Η)，7.64 - 7.60 (m，1 Η)，7.57 (m，2 H)，7.54 - 7.50 (m，1 H)，7.33 (m5 2 H)，6.94 (m，2 H)， 4.18 (m，1 H)，3.96 (m，1 H)，3.80, 3.79 (2s，3 H)，3.78 - 3.60 (m，3 H)，1.96，1.89 (2s，3 H); MS (ES) m/z 522，524 [M+l]+ 〇 實例130 ΛΜ6-胺基-8·(3’，5’-二氣聯苯-3-基）-8-(4_甲氧基苯基）_ 2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶基]甲烷磺醯胺
如實例125描述，自Ν-[8-(3·溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）_ 6-硫酮基-2,3，4,6,7,8 -六氫17米11 坐幷[1，5· a]嘴σ定_3·基]甲烧續 醯胺及（3,5-二氣苯基）國酸起始，以5%之產率製備標題化 合物以產生呈非對映體之7··3混合物之產物：NMR (DMSO-A) δ 7.67 - 7.47 (m，6 Η)，7.42 (m，1 Η)，7 34 _ 121054.doc -120- 200815449 7·28 (m，2 H)，6.94 (m，2 Η)，4·04 - 3·85 (m，2 Η) 3 82 3.69 (m，2 Η), 3.80, 3·79 (2s，3 H)，3.55 (m，！ H)，3 〇1 2.98 (2s，3 H); MS (ES) m/z 558, 560 [M+l]+ 〇 實例131 (45)-6-胺基-8-(3’，5’·二氣聯苯-3-基）-8-(4-甲氣基苯基） 2,3,4,8-四氫咪唑幷口，5·“]嘧啶_4·甲酸
如實例125描述，自（45>8_(3-溴苯基）_8_(4·甲氧基苯 基>6-硫酮基_2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷[1，5^]嘧啶_4_甲酸起 始，以8%之產率製備標題化合物。將反應混合物在8〇£>c 下加熱3天以產生呈非對映體之i:丨混合物之產物： NMR (DMSO〇 δ 7·74, 7.69 (2m，1 Η)，7·62 - 7·50 (m，5 Η)，7·48 - 7·43 (m，1 Η)，7·41 - 7·36 (m，1 Η)，7·32 (m，1 Η)，6·98 (m，1 Η)，6.88 (m，ι η)，4·61 (m，1 Η)，3.81，3_76 (2s，3 Η)，3.66 (m，1 Η)，3.49 - 3·35 (m，1 Η)，2·45 (m，1 Η)，1·99 _ 1·82 (m, 1 H); MS (ES) m/z 510 [Μ+1]+。 實例132 8-(3’，5’-二氣聯苯-3-基）-3,3_二氟_8-甲氧基苯基）_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6_胺〇·75乙酸鹽 121054.doc -121 - 200815449
如實例124描述，自8-(3-溴苯基）-3 ^ j, — 土 J —既，8-(4_ 甲氧基 苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[155-司嘧啶_6-胺起始，以47外之 產率製備標題化合物：4 NMR (DMSOj6) § 7 % 〇 < 1.61 Hz5 1 H)? 7.69 - 7.49 (m5 5 H)? 7.48 . 7.29 3 H)? ^ 6.96 - 6·74 (m，2 H)，4·05 - 3.93 (m，2 H)，3.88 - 3.76 (m，2 H), 3.71 (s，3 H)，1.91 (s，2 H); MS (ES) m/z 501 [M+l]+。 實例133 3,3-二氟-8·(2，·氟_5,甲氧基聯苯_3_基）冬吡啶·4_基_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷[；1，5-α】嘧啶_6_胺〇·25乙酸鹽
如實例124描述，自8-(3-演-苯基）_3,3_二氟_8_吡啶_4_基_ 2,3,4,8-四氫-咪唑幷[1，5-α]嘧啶基胺及（2_氟_5_甲氧基苯 基）關酸起始，以26%之產率製備標題化合物。咕NMR (DMSO-W δ 8.49 (br s，2 Η)，7·73 (s，！ H)，7 55 _ 7 47 (m，
3 H), 7.43 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 (dd, J= 10.23, 9.00 Hz, 1 H), 6.97 - 6.89 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 12.29 Hz, 2 H), 3.82 (t, 7= 13.33 Hz, 2 H), 3.77 (s,3H),1.90 (br s, 1 H); MS 121054.doc -122. 200815449 (ES) m/z 452 [M+l]+。 實例134 3,3 -二氣-8-(2’-氣-3’-甲氧基聯苯-3_基）-8_ 咬-4-基_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5_α]嘧啶-6-胺0^5乙酸鹽
如實例12 4描述’自8 - ( 3 - >臭-苯基）-3，3 -二亂_ 8 -11比唆-4 -基-2,3,4,8-四氫-咪唑幷[1，5-&]嘧啶-6-基胺及（2-氟-3-甲氧基苯 基）酬酸起始，以70%之產率製備標題化合物。1H NMR (DMSO-J6) δ 8.48 (d5 J= 5.74 Hz, 2 H)? 7.70 (s3 1 H)? 7.59 -7.46 (m, 3 H)，7.42 - 7.37 (m，2 H)，7.27 7.09 (m, 2 H)， 7.00 - 6.86 (m，1 H)，3.99 (t，12.18 Hz，2 H)，3.86 (s，3 H), 3.85 - 3.78 (m? 2 H), 1.89 (s5 2 H); MS (ESI) m/z 452 [M+l]+ 〇 實例135 3，3-二氣- 8_(3’ -甲氧基聯苯-3_基） 8-0比咬_ _4-基·2,3,4,8·四氮 咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺1.25乙酸鹽 121054.doc -123 - 200815449
F
將n，l’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)(23 mg，27·1 0111〇1)添加至（3-甲氧基苯基）_酸（57 11^，373 4111〇1)、8-(3-溴-苯基）-3,3_二氟-8_口比啶-4-基-2,3,4,8_四氫-咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-6-基胺（110 mg，271 μπιοί)及碳酸鉋（263 mg，807 μηιοί)於1，2-二甲氧基乙烧（6 mL)、水（3 mL)及乙醇（1 mL) 中之經攪拌且經氮吹拂懸浮液中。將反應容器密封且加熱 至65°C且攪拌48 h。將反應混合物用水及二氯甲烷稀釋且 將各相分離。將有機層經由硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中 蒸發，接著藉由製備HPLC純化以產生26.7 mg(23%產 率）。4 NMR (DMSO-A) δ 8.48 (d，J = 4.29 Hz，2 H)，7·78 (br s，1 H)，7·59 _ 7.43 (m，5 H)，7.37 (t，7.81 Hz，1 H)， 7.16 - 7.00 (m，2 H)，6.93 (d，J = 8.27 Hz，1 H)，4.01 (t，= 12.41 Hz，2 H)，3.89 - 3·77 (m，5 H)，1·90 (s，4 H); MS (ES) m/z 434 [M+l]+ 0 實例136 8-(3，，5，·二氯聯苯_3-基氟-8-(4_曱氧基苯基）-2,3,4,8-四 氫咪唑幷[1，5-α】嘧啶-6-胺I·5乙酸鹽 121054.doc -124- 200815449
如實例m描述’自8-(3冬苯基）_3氣·8_(4_甲氧基苯 基口义以-四氫+坐幷以叫喷咬冬基胺起^合成標 題化合物（31%之產率；兩種非對映體之^混合物厂咕 NMR (DMSO-W δ 7.89 - 7.82 (m，又 H)，7 7〇 ⑷ / =工 69
Hz, 1 Η), 7.65 - 7.63 (m, 1 H), 7.63 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 -7.58 (m，2 H), 7.58 - 7.56 (m，3 H)，7 56 _ 7 54 (m，3 H), 7.48 - 7.31 (m, 6 H), 6.86 - 6.79 (m, 4 H), 5.28 - 5.20 (m, 1 H), 5.17 - 5.06 (m, 1 H), 4.06 - 3.72 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H) 3.69 - 3.41 (m, 4 H), 1.90 (s, 5 H); MS (ES) m/z 484 [M+l]+。 實例137 1_(3-溴苯基）-1-(3-呋喃基）甲烷胺
將1，3 - 一 >臭本（1 ·3 14 mL，1〇·86 mmol)溶解於無水乙鱗 (25 mL)中且冷卻至-78°C。逐滴添加正丁基鐘（4·53 mL， 10.86 mmol，2.5 Μ於己烷中）且將混合物攪拌3〇 min。添 加於無水乙醚（10 mL)中之3-糠腈（1·〇 g，10·86 mm〇i)且經 2 h將混合物慢慢溫至〇°c。添加無水甲醇（30 mL)且30 min 後在〇°C下添加硼氫化鈉（0.83 g，21·7 mmol)。將混合物在 室溫下攪拌隔夜。添加飽和氣化銨水溶液且用二氣甲烷萃 121054.doc -125- 200815449 取混合物。將有機相彙集、經由硫酸鎂乾燥且濃縮。管枉 層析法、自二氣甲烷至二氯甲烷：甲醇（99:1)之梯度溶離 產生0.55 g(20%之產率）標題化合物：lH nmr (dms〇j6) δ 7.59 (t5 J = 1.76 Hz5 1 H)5 7.53 (t5 J . le76 Hz? 1 H)? 7.48 -7.46 (m，1 H)，7.40 - 7.36 (m，2 H)，7.26 (t，7.78 Hz，1 H)，6.37 - 6.36 (m，1 H)，4·95 (s，i H)，2 24 扣 ％ 2 H)。 實例138 3-[(3-溴苯基）（異硫氰基）甲基]呋喃
在0C下，將二氯硫化碳（〇·2〇 mL，2.6 mmol)分批添加 至1·(3-溴苯基）-1-(3-呋喃基）曱烷胺（0.55 g，n 8 mm〇1)& 飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 mL)於二氣甲烷（20 mL)中之經攪 拌溶液中。在0°C下，將混合物攪拌1 h，隨後在室溫下攪 拌30 min且收集有機相。用二氯甲烷萃取水相，將有機相 彙集、用鹽水洗滌、經由硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮以產生 〇_65 g(定量產率）標題化合物：111：^]411(〇]^80-4)8 7.74_ 7.72 (m，1 H)，7.69 (t，《/= 1·76 Hz，1 H)，7.61 - 7.56 (m，2 H)，7·45 - 7.40 (m，2 H)，6.53 _ 6.52 (m，1 H)，6·45 (s，i H)。 ’ 實例139 4_(3_溴苯基）-4-(3-呋喃基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫酮 121054.doc -126- 200815449
/ 在78C下，將於無水四氫咬喃（15 mL)中之3_[(3_溴苯 基）（異硫氰基）甲基]呋喃（0·64 g，218 mm〇1)及二硫化碳 (〇·26 mL，4·36 mmol)逐滴添加至第三 丁醇鉀（〇·42 g，3.7 mmol)於無水四氫呋喃（8 mL)中之經攪拌混合物中。添加 後，使混合物達到室溫隔夜。添加水、鹽水及乙酸乙酯且 收集有機相。用乙酸乙酯萃取水相，將有機萃取物彙集、 用孤水洗;、經由硫酸鈉乾燥且蒸發以產生〇·74以91%)標 題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.75 _ 7.71 (m，1 H)， 7.69 - 7.64 (m5 j H)? 7.59 - 7.54 (m5 1 H)5 7.40 - 7.30 (m5 3 H)，6.50 - 6.47 (m，1 H)。 實例140 8-(3-溴苯基）-8_(3_呋喃基）_3,4,7,8-四氫咪唑幷口，5^】嘧啶· 6(2iy)_硫鋼
將4-(3-漠苯基）-4-(3-呋喃基）-1，3·噻唑烷_2,5_二硫酮 (0.81 g，2.18 mmol)及 1，3-二胺基丙烷（0·50 g，6 54 咖叫 於乙醇（20 mL)中加熱至7(TC，歷時丨.5 h。將混合物冷卻 至室溫且濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫 121054.doc -127- 200815449 鈉水溶液及鹽水洗務。將有機萃取物彙集、經由硫酸鋼乾 燥且蒸發。使用於正庚烷中之〇%至3 5%乙酸乙酯的管柱層
析法產生0.50 g(61%之產率）標題化合物·· 4 NMR (DMSO-A) δ 10.75 (s5 1 H)，7.67 (t，1.76 Hz，1 H)，7.63 -7·61 (m，1 H)，7.55 _ 7·52 (m，2 H)，7.44 _ 7·41 (m，1 H)， 7·38 - 7.34 (m，1 H)，6.45 - 6.43 (m，1 H)，3.74 - 3.66 (m，2 H)? 3.50 - 3.37 (m, 2 H)? 1.82 - 1.69 (m5 2 H); MS (ES) m/z 376, 378 [M+l]+ 〇 實例141 8_(3_溴苯基）_8_(3_呋喃基卜^七心四氫咪唑幷口’^^嘧啶· 6·胺
將8_(3_溴苯基）-8-(3-呋喃基）_3,4,7,8_四氫咪唑幷 嘧啶-6(2//)-硫酮（0·50 g，L33 mm〇1)溶解於甲醇（i2㈤“及 氨水（25%，4 mL)中。添加氫過氧化第三丁基（2.7 ， 70%於水中，20 mmol)且在3(rc下將混合物加熱隔夜。蒸 發大部分甲醇，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機 卒取物彙集，用水、鹽水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且蒸發。 藉由使用於二氣甲烧中之〇%至6%於甲醇中之氨（7 n)的;柱 層析法純化粗產物，產生〇·38 g(79%)標題產物：咕nmr • 7.54 (m，1 (DMSO〇 δ 7.68 (t，J = 1.88 Hz，1 H)，7.57 121054.doc •128- 200815449 H)，7.51(t，J=1.76Hz，lH)，7.46 - 7.44 (m，lH)，7.39-7.36 (m，1 H)，7.25 - 7.21 (m，1 H)，6.34 - 6·33 (m，1 H)， 6.26 (br s，2 H)，3.53 - 3.48 (m，2 H)，3_38 - 3.35 (m，2 H)， 1.71 - 1.61 (m? 2 H); MS (ES) m/z 359? 361 [M+l]+ 〇 實例142 8-(3，，5，-二氯聯苯基）_8·(3_呋喃基）·2,3,4,8·四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6-胺乙酸鹽
CI
將8_(3-溴苯基）-8-(3-呋喃基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5_α] 嘧啶-6-胺（70 mg，0·19 mmol)、氣化[1，Γ-雙（二苯基膦基） 二茂鐵]把（II)二氯曱烧加合物（8 mg，0·01 mmol)、碳酸鏠 (186 mg，0.57 mmol)及（3,5-二氣苯基）國酸（42 mg，0.22 mmol)溶解於二甲氧基乙烷：乙醇：水（6:3:1)(4 mL)中且 在130°C下於微波中加熱20 min。當冷卻至周圍溫度時， 將混合物過濾且藉由製備HPLC純化以產生28 mg(30%之產 率）標題化合物·· 4 NMR (DMSO-A) δ 7.82 (t，J = 1.76 Hz，lH)，7.68 - 7.65 (m，lH)，7.61-7.59(m，lH)，7.58-7.54 (m，3 Η)，7·52 - 7·50 (m，1 H)，7.49 - 7.48 (m，1 H)， 7.41 - 7.37 (m，1 H)，6.40 - 6.38 (m，1 H)，3.55 - 3·50 (m，4 H)，1.89 (s，3 H)，1.71 - 1.62 (m，2 H); MS (ES) m/z 423, 121054.doc -129- 200815449 425 [Μ-1]、 實例143 1-(3-溴苯基）-1-(2_呋喃基）甲烷胺
如實例137描述，自2-糠腈起始，以47%之產率合成標題 化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.57 (t，J = 1.76 Hz，1 H)， 7.52 - 7·50 (m，1 H)，7.44 - 7.40 (m，1 Η)，7·37 - 7.33 (m，1 H)，7.29 - 7.25 (m，1 H)，6.38 - 6·35 (m，1 H)，6.23 - 6.21 (m, 1 H)，5·04 (s，1 H)，2.34 (br s，2 H)。 實例144 2-[(3-溴苯基）（異疏II基）甲基】呋喃
如實例138描述，自1-(3-溴苯基）-1-(2-呋喃基）甲烷胺起 始，以定量產率合成標題化合物·· b NMR (DMSO-A) δ 7.89 (t，/= 1.63 Ηζ，1 Η)，7·75 - 7·74 (m，1 Η)，7.46 - 7·44 (m，2 Η)，7·30 - 7·26 (m，2 Η)，6.63 (s，1 Η)，6·50 6.48 (m, 1 Η) 〇 實例145 4-(3-溴苯基）-4-(2-咬喃基）-1，3·嘆唾垸_2,5-二硫酮 121054.doc -130- 200815449
又 如實例139描述，自2-[(3-溴苯基）（異硫氰基）曱基]呋喃 起始，以定量產率合成標題化合物： 7.76 - 7·70 (m，1 Η)，7·62 - 7·57 (m，1 H)，7.51 - 7.49 (m，1 H)，7·43 - 7.35 (m，2 H)，6·51 - 6·46 (m，1 H)，6·37 - 6·29 (m，1 H)。 實例146 8-(3_溴苯基）_8·(2_呋喃基）_3,4,7,8_四氫咪唑幷丨ISw】嘧啶-6(2J3>硫酮
又 如實例140描述，自4-(3-溴苯基）-4-(2-吱喃基）-1，3-嗟嗤 烷-2,5-二硫酮起始，以68%之產率合成標題化合物。藉由 使用於正庚烷中之〇%至45%乙酸乙酯之管柱層析法純化粗 產物：4 NMR (DMSO-A) δ 10.84 (s，1 H)，7.71 - 7.69 (m， lH)，7.67(t，/=l.76Hz，lH)，7.61-7.58(m，lH)，7.56· 7.53 (m，1 H)，7·42 - 7.38 (m，1 H)，6.44 (dd，3·39, 1.88 Hz，lH)，6.19-6.17(m，lH)，3.79 - 3.64 (m，2H)，3.49_ 3.37 (m，2 H)，1.80 - 1.72 (m，2 H); MS (ES) m/z 376, 378 [M+l]+ 〇 121054.doc -131- 200815449 實例147 唑幷[1，5-α】嘧啶- 8_(3_溴苯基）-8_(2-呋喃基）_2,3,4,8_四氣咪 6-胺
如實例⑷描述，自8·(3·澳苯基）_8_(2“夫鳴基）_3,4,7,8· 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶·6(2丑>硫_起始，以冗❶/❶之產率合 成標題化合物。藉由使用於二氯甲烧中之〇0/〇至6〇/〇於甲醇 中之氨（7 Ν)的管柱層析法純化粗產物：lHNMR(DMSO-d6) δ 7.76 (t? J= 1.76 Hz, 1 H)3 7.64 - 7.60 (m5 1 H), 7.51 - 7·48 (m，1 H)，7.45 - 7.41 (m，1 H)，7.28 _ 7.24 (m，1 H)， 6.32 - 6·29 (m，1 H)，6.03 - 6.00 (m，1 h)，3.58 - 3.45 (m，2 H)，3.41 - 3.35 (m，2 H)，1.70 - 1.62 (m，2 H); MS (ES) m/z 359, 361 [M+l]+。 實例148 8-(3f，5f-二氯聯苯-3-基）-8-(2-吱嚼基）-2,3,4,8-四氫喃嗅幷 [1，5·α】嘧啶-6-胺乙酸鹽
CI
如實例142描述，自8-(3-溴苯基）-8-(2-呋喃基）-2,3,4,8_ 121054.doc -132- 200815449 四氫咪唑幷[1，5糾嘧啶冬胺起始，以52%之產率 化合物·· 4 NMR _s(^6) s 7 89 (w ％ 沿， 7.74 - 7.70 (m5 1 Η), 7.63 - 7.6〇 {rrij 2 Η), 7.58 - 7.57 (m? 2 H), 7.51 . 7.50 (m5 i H), 7.44 . 7.4〇 (m5 i H)5 6.32 ^ 6.30 (m’ 1 H)，6.05 - 6.03 (m，1 H)，3·59 _ 3.49 (m，4 H)，工 9〇 (s，3 H)，1.70 _ ! 63 (m，2 ms ㈣）所△ 425，々a? [M+l]+。 ’ 實例149 8-(2-呋喃基）-8_(3’_甲氧基聯笨_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5·α]嘧啶-6·胺乙酸鹽
如實例142描述，自8_(3_溴苯基呋喃基）_2,3,4,訌 四氫啼唾幷[1，5-α]嘧啶_6_胺及（3-甲氧基苯基）麵酸起始， 以5 5°/〇之產率合成標題化合物：iH NMR (DMSOd6) δ 7.86 (t，/= 1·76 Ηζ，1 Η)，7.62 - 7.59 (m，1 Η)，7·55 7.51 (m，2 Η)，7·40 - 7·35 (m，2 Η)，7.14 _ 7.10 (m，1 Η)，7·08 _ 7.06 (m，1 Η)，6.96 - 6.92 (m，i η)，6.33 - 6.31 (m，1 Η)，6·07 _ 6·〇5 (m，1 Η)，3·81 (s，3 η)，3·57 - 3·53 (m，4 Η)，1·89 (s，3 Η)，1.71 - 1.63 (m，2 H); MS (ES) m/z 387 [Μ+1]+。 實例150 1-(3_溴苯基）-1-(2_甲基β1，3_嗟唑基）甲烧胺 121054.doc -133- 200815449
如實例137描述，自2-甲基噻唑-4-甲腈起始，以5%之產 率合成標題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.57 (t，J = 1·88 Hz，1 H)，7.40 _ 7.34 (m，2 Η)，7·27 - 7·23 (m，2 H)， 5-!〇 (s5 1 H)5 2.57 (s5 3 H); MS (ES) m/z 2665 268 [M+l]+ 〇 實例151 4-[(3-溴苯基）（異硫氰基）甲基卜2-曱基-1，3-噻唑 s
將0,0_二。比啶_2_基硫代碳酸酯（270 ng，1·16 mmol)添加 至1-(3-溴苯基）-1_(2-甲基-U3-噻唑-4-基）甲烷胺（165 mg， 0.58 mmol)於二氣甲烷（5 mL)中之經攪拌溶液中。將混合 物攪拌3 0 min、用一氣甲烧稀釋、用鹽水洗務、經由硫酸 鈉乾燥且濃縮以產生〇·19 g(定量產率）標題化合物，其不 經進一步純化而使用·· iH NMR (DMS〇_A) δ 7·52 _ 7·38 (m，5 Η)，6.52 (s，1 Η)，2.63 (s，3 Η)。 實例152 4-(3-溴笨基）-4-(2_甲基-ΐ，3_噻唑-4-基）_ι，3-噻唑烷_2,5-二 硫酮 121054.doc -134- 200815449
如實例139描述，自4-[(3-溴苯基κ異硫氰基）甲基]—2-甲 基-1，3-噻唑起始，以定量產率合成標題化合物且該粗產物 不經進一步純化而使用：4 NMR (DMSOd6) δ 7.50 _ 7.46 (m，1 Η)，7.43 - 7·37 (m，2 Η)，7.36 _ 7.32 (m，2 Η)，2·63 ί % (s，3 Η) ο 實例153 8-(3-溴苯基）-8-(2-甲基-1，3-噻唑-4·基）-3,4,7,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶_6(2及)_硫酮
如實例140描述，自4-(3-溴苯基）-4-(2-甲基-1，3-噻唑_4· 基）-1，3-噻唑烧-2,5-二硫酮起始，以42%之產率合成標題化 合物。藉由使用於正庚烷中之0〇/〇至40%乙酸乙酯之管柱層 析法純化粗產物：4 NMR (DMSO-A) δ 10.75 (s，1 Η)， 7.71 (t，/= 1·88 Ηζ，1 Η)，7.58 - 7.56 (m5 1 Η)，7.56 - 7.54 (m，1 H)，7·40 - 7.35 (m，1 H)，7·17 7·16 (m，1 H)，3_78 _ 3.63 (m，2 H)，3.47 - 3.39 (m，2 H)，2.62 (s，3 H)，1.79 _ 1.71 〇, 2 H); MS (ES) m/z 405, 407 [M-l]、 121054.doc -135- 200815449 實例154 4·基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 8-(3-溴苯基）-8-(2-甲基-1，3-噻唑 [1，5-α]嘧啶-6-胺
8-(2-甲基- l，3-嗟唾_4--6(2i/)-硫酮起始，以 如實例14 1描述’自8-(3-填笨基）_8 (2 基）-3,4,7,8-四氫咪唑幷[1，5%]嘧。定_ 57%之產率合成標題化合物。藉由使用於二氯甲烧中之〇% 至10%於甲醇中之氨（7 N)的管柱層析法純化粗產物·· NMR (DMSO-A) δ 7.80 (br s，1 H)，7.67 - 7.61 (m，1 H)， 7.43 - 7.39 (m，1 H)，7·27 - 7.22 (m，1 H)，6·96 (br s，1 H)， 6.23 (br s，2 H)，3.58 - 3_45 (m，2 H)，3.43 3.35 (m，2 H)， 2.55 (s5 3 H)5 1.72 - 1.61 (m5 2 H); MS (ES) m/z 390, 392 [M+l]、 實例1S5 8·(3’，5’-二氯聯苯-3-基）-8-(2-甲基·1，3·噻唑-4-基）·2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺乙酸鹽
121054.doc -136- 200815449 如實例M2描述，自8-(3-溴笨基）_8_(2_甲基4，^噻唑_4_ 基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5〜]嘧啶_6_胺起始，以42%之產 率合成標題化合物：A NMR (DMSO-A) δ 7 96 (t j = 1.76 Hz51H)5 7.76-7.72 (m? ! H)? 7.62 ^ 7.59 (m3 4 Η), 7·43 - 7·39 (m，1 Η)，6.99 (s，1 η)，3.60 - 3·55 (m，4 Η)， 2·56 (s，3 Η)，1.88 (s，3 Η)，1.72 - 1.62 (m，2 H); MS (ES) m/z 456, 458 [M+l]+ 0 實例156
1-(3_溴苯基）-1-(3-噻吩基）甲烷胺
如實例137描述，自3-氰基嗟吩起始，以12%之產率合成 標題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.60 (t，J = 1.76 Hz，1 H)，7·43 - 7.40 (m，1 H)，7.39 - 7·36 (m，2 H)，7.31 - 7·29 (m，1 H)，7.27 - 7.23 (m，1 H)，7.02 (dd，5.02, 1·25 Hz， 1 H)，5.11 (s，1 H); MS (ES) m/z 251，253 [M+l]+ 〇 實例157 3-[(3_溴苯基）（異硫氰基）甲基】噻吩
如實例151描述，自1-(3-溴苯基）-1-(3-噻吩基）曱烷胺起 始，以定量產率合成標題化合物：MS (ES) m/z 308，310 121054.doc •137- 200815449 [M-Ι]· 〇 實例158 1-(3-溴笨基）-4-(3_噻吩基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫酮
如實例139描述，自3-[(3-溴苯基）（異硫氰基）甲基]噻吩 ( 起始’以定量產率合成標題化合物·· 4 NMR (DMSO〇 δ 7.58 - 7·38 (m，3 Η)，7·37 _ 7·24 (m，3 Η)，6.08 - 6.19 (m，1 Η) 〇 實例159 8-(3·溴苯基）-8-(3-嗟吩基）-3,4,7,8-四氫味嗤幷[ι，5-α]^^-6(2fl>硫酮
如實例140描述，自4-(3-溴苯基）-4-(3-噻吩基）_ΐ，3·噻唑 烷-2,5-二硫酮起始，以44%之產率合成標題化合物。藉由 使用於正庚烷中之〇 %至2 5 %乙酸乙酯之管柱層析法純化粗 產物：1HNMR(DMSOd6)δ7·58-7·55(m，lH)，7·55> 7.48 (m，3 Η)，7.42 _ 7.38 (m, 1 Η)，7.38 _ 7.33 (m，1 Η)， 7.06 (dd5 J= 5.14? 1.38 Hz, 1 H)5 3.74 - 3.69 (m5 2 H)5 3.49 - 121054.doc -138 - 200815449 3·42 (m，2 H)，1,80 - 173 (m，2 H); MS (ES) m/z 390, 392 [M-l]·。 實例160 8-(3-漠苯基）-8-(3_嗔吩基卜2,3,4,8_四氫咪唑幷口，5_λ】喊咬·
如實例141描述， 自 8-(3-溴苯基）-8-(3-噻吩基）-3,4,7,8- 四氮米唾幷[1，5_α]嘧啶-⑽外硫酮起始，以8〇〇/。之產率合 成標題化合物。藉由使用於二氣甲烷中之〇%至8%於甲醇 中之氨（7 Ν)的管柱層析法純化粗產物：1111^^(1：)1^8〇_ d6) δ 7.68 (t, J= 1.76 Hz, 1 H), 7.57 - 7.54 (m5 1 H)5 7.39 - 7.35 (m，3 H)，7.25 - 7.20 (m5 1 H)，7.03 - 7.01 (m，1 H)， 3.54 - 3.50 (m，2 H)，3.39 - 3.36 (m，2 H)，1.70 - 1.64 (m，2 H); MS (ES) m/z 373, 375 [M-l]· 〇 實例161 8-(3，，5匕二氣聯苯_3-基）-8_(3-噻吩基）_2,3,4,8四氫咪唑幷 [1，5-0】喊咬-6-胺乙酸鹽
S 121054.doc -139- 200815449 如實例142描述，自8-(3-溴笨基）_8-(3-噻吩基）_2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶_6_胺起始，以38。/()之產率合成標題 化合物：咕 NMR (DMSOO δ 7·84 _ 7·82 (m，！ Η)，7 ^ _ 7.64 (m，1 Η)，7.61 - 7·59 (m，1 Η)，7·58 - 7·53 (m，3 Η) 7.41 - 7.36 (m，3 Η)，7_08 - 7·06 (m，Η)，3.56 - 3·52 (m 4 Η), 1.89 (s? 3 Η), 1.73 - 1.64 (m5 2 H); MS (ES) m/z 439 441 [M-l]、 實例162 1_(3-溴苯基）-1-(3-甲氧基苯基）甲烷胺
如實例8描述，自3·溴苯甲醚起始，以89%之產率製備標
題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.63 (m，1 Η)，7·38 〇, 2 Η)，7·28 - 7.16 (m，2 Η), 7·01 (m，1 Η)，6·94 (m，1 Η)，6·76 (m，1 Η)，5·05 (s，1 Η)，3·73 (s，3 Η)，2·33 (br s5 2 H); MS (ES) m/z 293 [Μ+1]+。 實例163 l溴-3-[異硫氰基（3-甲氧基苯基）甲基]苯
如實例11描述，自1-(3-溴苯基）-1-(3-甲氧基苯基）甲烷 胺起始，以93%之產率製備標題化合物：NMR (CDC13) δ 7.46 - 7.42 (m，2 H)，7.32 - 7.19 (m，3 Η)，6·90 - 6.81 (m， 121054.doc -140- 200815449 3 H)，5.91 (s，1 H)，3.80 (s，3 Η)。 實例164 4-(3-溴苯基）-4-(3-甲氧基苯基）-l，3-噻唑烷-2,5-二硫酮
如實例14描述，自1-溴-3-[異硫氰基（3-甲氧基苯基）甲 基]苯起始，以定量產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 411 [M+l]+。 實例165 8-(3-溴苯基）-8-(3-甲氧基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑幷[1，5-α] 嘧啶硫酮
如實例17描述，自4-(3-溴苯基）-4-(3-曱氧基苯基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫酮起始，以68%之產率製備標題化合物： MS (ES) m/z 417 [M+l]+。 實例166 8-(3-溴苯基）-8-(3-羥基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑幷[1，5〜】嘧 啶-6(2丑)_硫酮
121054.doc •141- 200815449 如實例20描述，自8-(3-溴苯基）·8-(3-甲氧基苯基）-3,4,7,8 -四氫味。坐幷[ι，5-α]喊唆_6(2//)_硫酮起始，以定量 產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 403 [M+l]+ 〇 實例167 3·[8-(3-演本基）-6-琉酮基- 2,3,4,6,7,8-六氫咪嗤幷[ΐ，5-α】喊 咬_8_基]苯基甲烷磺酸酯
如實例21描述，自8-(3-溴苯基）-8-(3•羥基苯基）-3,4,7,8- 四氣味唾幷[1，5-α]嘧啶-6(2F)_硫酮及甲烷磺醯基氯起始， 以59%之產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 481 [M+l]+。 實例168 3-[8-(3-溴苯基卜6_硫明基-^^^^六氫咪唑幷丨^^^嘧 啶-8-基】苯基丙烷磺酸酯
如實例21描述’自M3-溴苯基）-8-(3-羥基苯基）-3,4,7,8-
實例169 啶-6(277)-硫酮及1-丙烷磺醯基氯起 備標題化合物：MS (ES) m/z 509 3_[8-(3_ 溴苯基）_6_ 硫酮基-2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷[1，5-£|】嘧 121054.doc -142- 200815449 啶-8-基】苯基環丙燒磺酸酯
如實例21描述，自8-(3-溴苯基）-8-(3-羥基苯基）-3,4,7,8- 四氣味唾幷[1，5-α]嘧啶_6(2丑)_硫酮及環丙烷磺醯基氯起 始’以38%之產率製備標題化合物：ms (ES) m/z 507 [M+l]+ 〇 實例170 8_(3->臭苯基）-8-(3-甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷丨15 — 0】 嘧啶_6-胺
如實例27描述，自8-(3-溴苯基）-8_(3_甲氧基苯基> 3,4,7,8-四氫咪唑幷[ity嘧啶_6(2/^硫酮起始，以定量 產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 4〇〇 [M+l]+ 〇 實例171 3_[6_胺基_8_(3_溴苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[L5W]嘧啶_8-基]苯酚
如實例20描述’自8-(3-溴苯基）·8_(3-甲氧基苯基> 121054.doc -143- 200815449 以定量產率製 2,3,4,8-四氫咪唑幷嘧啶_6_胺起始， 備才示喊化合物· MS (ES) m/z 3 86 [Μ+1 ]+ 〇 實例172 3-[6-胺基_8_(3-溴苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷嘧啶4 基]苯基甲烷磺酸酯
如實例24描述，自3_[8_(3_溴苯基）_6_硫酮基_2,3,4,6，n 六氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶基]苯基甲烷磺酸酯起始，以定 量產率製備標題化合物：MS (ES) m/z 464 [M+l]+ 〇 實例173 3-[6_胺基-8-(3-溴苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷嘧啶 基】苯基丙烧-1-確酸g旨
如實例24描述，自3_[8_(%溴苯基）-6_硫酮基_2,3,4,6,7,8_ 六氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶_8-基]苯基丙烷_丨_磺酸酯起始，以 81/。之產率製備標題化合物·· MS (ES) m/z 492 [M+l]+。 實例174 胺基澳苯基）-2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，5-«】嘧啶-8-基]苯基環丙烧績酸g旨 121054.doc -144- 200815449
>斤1例24描述’自3_[8_(3-演苯基）-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8- 米"坐幷[1，5-α]哺咬基]苯基環丙烷磺酸酯起始，以 /〇之產率製備標題化合物·· MS (ES) m/z 490 [M+l]+。 實例175 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-8- 3-[6-胺基臭苯基卜2 3 4 8_ ( 基】苯基三氟甲烷磺酸酯
在〇C下’使3-[6-胺基_8-(3-溪苯基）-2,3,4,8-四氫_嗤幷 [1’5-a]嘧啶 基]苯酚（〇·83 g，2.1 mmol)與 1，1，1-三氟 苯基-[(三氟甲基）磺醯基]甲烷磺醯胺（0.77 g，2.1 mmol) 於二氯甲烷中混合。添加三乙胺（〇·3〇 mL，21 mm〇1)且在 25 C下將混合物攪拌12 h。添加碳酸鉀水溶液及乙酸乙酯 且將有機相收集、經由硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑產 生1.5 g(138%之產率）標題化合物：爾（ES) m/z 518 [M+l]+ 〇 方法C : 實例176 3 {6_胺基-8-[3’，5’-雙（三氟甲基）聯苯基】·2,3,4,8_四氫咪 唑幷[1，5_α】嘧啶_8_基丨苯基甲烷磺酸酯 121054.doc -145- 200815449
將3-[6-胺基-8-(3-溴苯基卜^^四氫咪唑幷⑴^^嘧 啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯（93 mg，〇·2〇 mm〇1)溶解於無水二 噁烷（3 mL)中且添加[3,5-雙（三氟甲基）苯基]g朋酸（1〇3 mg，0.40 mm〇l)及碳酸鉀（150 mg，1;[ mm〇1)。使氮鼓泡 通過該溶液，歷時5 min，添加氣化^^，-雙（二苯基膦基） 一茂鐵]鈀（II)二氯甲烷加合物（3〇 mg，〇 〇4 mm〇1)且將瓶 密封。將反應物在lOOt：下加熱12 h。添加乙酸乙酯及水且 將水相經由硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，接著藉由逆 相層析法純化以產生6 mg(5%之產率）標題產物：NMR (MeOH〇 δ 8.17 (m，2 Η)，7·94 (m，1 Η)，7·71 (m，1 H)， 7.66(m，lH)，7.59 - 7.53 (m，2H)，7.48(m，lH)，7.43_ 7.26 (m，3 H)，3.76 (m，2 H)，3.57 (m5 2 H)，3.20 (s5 3 H)， 1.96 - 1.88 (m，2 H); MS (ES) m/z 597 [M+l]、 方法D : 實例177 3-[6-胺基-8-(3’_氣聯苯-3-基）_2,3,4,8-四氫咪峻幷【1，5>^】喊 啶-8-基】苯基三氟甲烷磺酸酯 121054.doc -146- 200815449
將3-[6-胺基-8-(3-溴苯基）_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1,5 4]喷 咬-8-基]本基二氟甲烧石黃酸酉旨（103 mg，0·20 mmol)溶解於 無水二噁烷（3 mL)中且添加（3-氯苯基）關酸（63 mg，〇·4〇 f mmo1)及碳酸鉀（150 mg，1.1 mmol)。使氮鼓泡通過該溶 \ 液，歷時5 min，添加氣化[1，1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (II)二氣曱烧加合物（30 mg，0.04 mmol)且將瓶密封。在室 溫下起始反應且隨後慢慢溫至1 〇〇°C，在該溫度下繼續加 熱2 h。添加乙酸乙酯及水且將水相經由硫酸鈉乾燥。在 真空中蒸發溶劑，接著藉由製備HPLC純化以產生3 mg(3% 之產率）標題產物：4 NMR (MeOH-太）δ 7.60 (m5 1 H)， 7·58 · 7·52 (m，4 H)，7.51 _ 7.45 (m，3 Η)，7·42 _ 7.32 (m5 4 1 H)，3.76 (m，2 H)，3.56 (m，2 H)，1.92 (m，2 H); MS (ES) m/z 549 [M+l]+。 實例 178-192 如實例176(方法C)或實例177(方法D)描述，以類似產率 合成如見於下表中之實例178_192。
121054.doc -147- 200815449 實例 化學名稱 R1 R2 方法 反應 時間 [M+l]+ m/z ah-nmr (MeOH-^) δ ppm 178 8-(3’，5’-二氯聯 苯-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,8-四氫咪 σ坐幷[1，5-α]喷 啶-6-胺 cAc, ch3o c 2天 465 179 8-(3’-氯聯苯-3-基)-8-(3-曱氧基 苯基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷[1，5-α] 哺咬-6-胺 ch3o c 4天 431 180 8-(3’-曱氧基聯 苯-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)-2,3,4,8-四氫咪 唑幷[1，5-α]嘧 17定-6-胺 ά。 1 ch3o c 2天 427 181 3-[6-胺基-8-(3\5L二氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷[1，5-α] 响咬-8-基]苯基 曱烷磺酸酯 ch3so3 c 12h 529 182 3-[6-胺基-8-(3’-氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪 σ坐幷[1，5-α]嘴 淀-8-基]苯基曱 烧石黃酸ϊ旨 CH3S03 c 2天 495 183 3-[6-胺基-8-(3^ 曱氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唾幷[1，5-α]哺 啶-8-基]苯基甲 烷磺酸酯 ά。 1 CH3S03 c 4天 491 184 |3-[6-胺基-8-|(3’，5^ 二氯聯苯 3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷[1，5-耐 哺咬-8-基]苯基 丙烷小磺酸酯 cAc, CH3CH2CH2S03 c 12h 557 121054.doc -148- 200815449 185 3-[6-胺基-8·(3’-曱氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪峻幷[1，5-α]响 。定-8-基]苯基丙 烧-1-續酸酉旨 0L。 1 CH3CH2CH2SO3 c 12 h 519 186 3-[6-胺基-8-(3’，5f-二氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪。坐幷[1，5-α] 口密σ定-8-基]苯基 環丙烷磺酸酯 環丙磽S〇3 c 12 h 555 187 3-[6-胺基-8-(3’-曱氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-α]嘧 啶-8-基]苯基環 丙烷磺酸酯 ά。 1 環丙院S03 c 12 h 517 188 3-[6-胺基-8-(3’，5’_二氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四 氫咪唑幷[1，5-α] 嘧啶-8-基]苯基 三氟曱烷磺酸 ϊ旨 cAc, CF3S〇3 D 2h 583 189 i I 3-[6-胺基-8-(3’_ 曱氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氮 口米°坐幷[1，5-0]喊 啶-8-基]苯基三 氟甲烧續酸酉旨 ά0 1 CF3S03 D 2h 545 190 3 ^[6-胺基-8-(3-曱氧基苯基)-2,3,4,8-四氫咪 σ坐幷[l，5-a]°f °定-8-基]-5-甲氧 基聯苯-3-基曱 烧石黃酸ϊ旨 CH3o C 4天 521 191 3-[6·胺基-8-(3’，5’-二曱基聯 苯-3垂基^)_ 2,3,4,8-四氫咪 唾幷[1，5-α]喷 啶-8-基]苯基曱 烧石黃酸醋 A CH3S03 C 12 h 489 7.59 - 7.54 (m，2H)， 7.52 - 7.41 (m，4H), 7.39-7.31 (m，2H)， 7.16 (m，2 H)，6·98 (m， 121054.doc -149- 200815449
2天 1 H), 3.78 (m，2H)， 3.58 (m, 2 H)? 3.20 (s, 3 Η), 2.33 (s，6H)， 1.96-1.90 (m，2 H)。 465 7.66 - 7.60 (m，2H)， 7.56(d，J= 2 Hz, 2 H)， 7.52 - 7.49 (m，2H)， 7.41 (m, 1 H), 7.32 -7.28 (m，2 H)，7.96 -7.91 (m, 2 H)，6.83 (m， 1 H)，6.72 (d5 J = 2 Hz? 2 H)，3.83-3.77 (m，2 H)，3.79(s， 3 H), 3.61 (m，2H)， 2.00-1.91 (m，2 H)。 8-(3，，5丨-二氣 苯-3-基)冬(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8-四氫味 唑幷[1，5々]嘧 啶-6-胺 檢定 以下列檢定中之至少-者測試化合物·· β-分泌酶 用於IGEN裂解檢定、罄弁 堂九檢疋、TR-FRET檢定及
BiaCore檢定之酶描述如下： 將人類β-分泌酶(AA i_AA 46〇)之可溶性部分選殖於 ASP2_Fcl(M-IRES-GFP-ne〇K哺乳動物表現載體中。將基 因與IgGl之Fc域（親和性標籤）相融合，且穩定選殖於hek 293細胞中。將經純化之SBACE-Fc儲存於Tris緩衝液（pH 9.2)中，且其具有95%之純度。 121054.doc -150- 200815449 IGEN裂解檢定 以40 mM MES(pH 5·0)將酶稀釋（1:3 0)。將儲備受質以40 mM MES(pH 5.0)稀釋至12 μΜ。以二甲基亞颯將化合物稀 釋至所要濃度（檢定中之最終二甲基亞砜濃度為5%)。在來 自Greiner之96孔PCR培養盤（#65 0201)中進行檢定。將於二 甲基亞砜（3 μΙ〇中之化合物添加至培養盤中，且隨後添加 酶（27 pL)且與化合物一起預培養10分鐘。以受質（3〇 μΙ〇 起始反應。酶之最終稀釋度為1:60且受質之最終濃度為6 μΜ。在室溫下反應20分鐘後，藉由移除10 pL反應混合物 且以0.2 M Trizma-HCl(pH 8·0)將其稀釋為1:25來停止反 應。將化合物稀釋且由Biomek FX或手動添加至培養盤 中，隨後用Biomek 2000儀器進行所有剩餘液體處理。 將所有抗體及經抗生蛋白鏈菌素（strePtavidin)塗佈之珠 粒以含有0.5% BSA及0.5% Tween20之PBS稀釋。藉由將50 pL 1:5000稀釋之新抗原決定基抗體添加至50 μι 1:25稀釋 之反應混合物中將產物定量。隨後，添加100 μΕ含有0.2 mg/mL IGEN 珠粒（Dynabeads Μ-280)之 PBS(0.5% BSA， 0.5% Tween20)及1:5000稀釋之釕化山羊抗兔（Ru-GaR)抗 體。新抗原決定基抗體之最終稀釋度為1:20,000，Ru-GAR 之最終稀釋度為1:10,000且珠粒之最終濃度為〇·1 mg/mL。 在室溫下震蘯培養2小時後，用具有Abbiochemial檢定程式 之IGEN儀器（BioVeris)讀取混合物。 螢光檢定
以 40 mM MES(pH 5.0)將酶稀釋為 1:25。以 40 mM 121054.doc - 151 - 200815449 MES(pH 5.0)將儲備受質（Dabcyl)稀釋至30 μΜ。將酶及受 質儲備溶液保持在冰上直至置於儲備培養盤中。使用 Biomek FX儀器進行所有液體處理。將酶（9 μ!〇以及1 pL 於二甲基亞砜中之化合物添加至培養盤中且預培養10分 鐘。當測試化合物之劑量反應曲線時，以純二甲基亞砜進 行稀釋。添加受質（10 μΙ〇且在室溫下使反應在黑暗中進行 25分鐘。以Corning 384孔圓底低容量非黏合表面（Corning #3676)進行檢定。酶之最終稀釋度為1:50且受質之最終濃 度為15 μΜ(25 μΜ之Km)。使用標記Edans肽之方案，於 Victor II培養盤讀取器上，以360 nm激發波長及485 nm發 射波長量測產物之螢光。二甲基亞颯對照定義100%活性 程度且0%活性係藉由除去酶（使用40 mM MES pH 5.0緩衝 液替代）定義。 TR-FRET 檢定 以反應緩衝液（乙酸納、chaps、triton x-100、EDTA pH 4.5)將酶（截斷形式）稀釋至6 pg/mL(儲備液為1·3 mg/mL)且將受質（Europium)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至 200 nM(儲備液為60 μΜ)。Biomek FX用於所有液體處理且 將酶及受質溶液保持在冰上直至將其置於Biomek FX中。 將酶（9 μΐ)添加至培養盤中，隨後添加1 μΐ於二甲基亞砜中 之化合物，混合且預培養10分鐘。隨後添加受質（10 μΐ)、 混合且在室溫下使反應在黑暗中進行1 5分鐘。添加停止溶 液（7 μΐ，乙酸鈉pH 9)使反應停止。在Victor II培養盤讀取 器上以340 nm之激發波長及615 nm之發射波長量測產物之 121054.doc -152- 200815449 螢光。以Costar 384孔圓底低容量非黏合表面（Corning #3 676)進行檢定。酶之最終濃度為0.3 nM ;受質之最終濃 度為100 nM(約250 nM之Km)。二甲基亞砜對照定義100% 活性程度，且0%活性藉由僅添加肽受質來定義。對照抑 制劑亦用於劑量反應檢定且具有575 nM之IC50。 β-分泌酶全細胞檢定 產生 ΗΕΚ293-ΑΡΡ695 根據製造商方案（Invitrogen)，使用Lipofectamine轉染試 劑將編碼人類全長APP695之cDNA之pcDNA3 · 1質體穩定地 轉染於HEK-293細胞中。以0.1-0.5 mg/mL博來黴素 (zeocin)選擇群落。進行有限稀釋選殖以產生同源細胞 株。純系係使用内部開發之ELISA檢定以APP表現量及分 泌於改良性培養基中之Αβ的量來表徵。 細胞培養 在37°C下，使穩定表現人類野生型ΑΡΡ(ΗΕΚ293-ΑΡΡ695) 之ΗΕΚ293細胞生長於含有4500 g/L葡萄糖、GlutaMAX及 丙酮酸鈉，補充有10% FBS、1%非必需胺基酸及0.1 mg/mL選擇抗生素博來黴素之DMEM中。 Αβ40釋放檢定 在長滿80%-90%時收集細胞且以0·2χ106個細胞/毫升、 100 mL細胞懸浮液/孔之濃度接種於黑色透明底部96孔聚-D-離胺酸塗佈之培養盤上。在37°C，5% C02下隔夜培養 後，將細胞培養基替換為具有盤尼西林（penicillin)及鏈黴 素（streptomycin)(分別為 100 U/mL，100 pg/mL)且含有於 121054.doc -153 - 200815449 以1%最終濃度之二甲基亞颯中之測試化合物的細胞培養 基。在37°C，5% C02下，將細胞暴露於測試化合物中歷時 24 h。為定量釋放之Αβ的量，將100 pL細胞培養基轉移至 圓底聚丙烯96孔培養盤（檢定培養盤）中。如下文ATP檢定 中所描述，保留細胞培養盤用於ATP檢定。為檢定培養 盤，每孔添加50 pL含有0.5 pg/mL兔抗Αβ40抗體之第一偵 測溶液及於具有0.5% BSA及0.5% Tween-20之DPBS中的 0.5 pg/mL經結合生物素之單株小鼠6E10抗體且在4°C下培 養隔夜。隨後，每孔添加50 pL含有0_5 pg/mL釕化山羊抗 兔抗體之第二偵測溶液及0.2 mg/mL塗佈抗生蛋白鏈菌素 之Dynabeads。在室溫下，將培養盤劇烈震盪1-2 h。隨 後，於IGEN M8分析器中量測培養盤之電子化學發光計 數。使用在具有盤尼西林及鏈黴素（分別為100 U/mL、100 pg/mL)之細胞培養基中20、10、2及0.2 ng Αβ/ml之濃度的 標準品獲得Αβ標準曲線。 ΑΤΡ檢定 如上指示，自細胞培養盤轉移100 pL培養基用於Αβ40偵 測後，該培養盤用於使用來自Cambrex BioScience之量測 全細胞ATP之ViaLight™加細胞增殖/細胞毒性套組分析細 胞毒性。根據製造商之方案執行檢定。簡單而言，每孔添 加50 pL細胞溶解劑。將培養盤在室溫下培養10 min。添 加100 pL復水之ViaLighdnATP試劑後兩分鐘，以Wallac Victor2 1420多標記計數器量測發光。 BACE Biacore 方案 感應器晶片製備： 121054.doc -154- 200815449 於Biacore3 000儀器上藉由將肽過渡態電子等排體（TSI) 或肽TSI之混雜型式附著於Biacore CM5感應器晶片之表面 來檢定BACE。CM5感應器晶片之表面具有4個可用於偶合 肽之不同通道。將混雜肽KFES-施德丁（statine)-ETIAEVENV 與通道1相偶合，且將TSI抑制劑KTEEISEVN-施德丁 -VAEF與同一晶片之通道2相偶合。將兩個肽以0.2 mg/mL 溶解於20 mM乙酸鈉（pH 4.5)中，且隨後在14K rpm下，將 溶液離心以移除任何微粒。藉由在5微升/分鐘下，注入0.5 Μ N-乙基-N’（3-二甲基胺基丙基）-碳化二醯亞胺（EDC)與 0.5 M 7V-羥基琥珀醯亞胺（NHS)之1比1混合物，將葡聚糖 層上之羧基活化，歷時7分鐘。隨後，在5微升/分鐘下， 將對照肽之儲備溶液注入通道1中，歷時7分鐘，且隨後藉 由在5微升/分鐘下，注入1 Μ乙醇胺來阻斷保持活化之羧 基，歷時7分鐘。 檢定方案 藉由以pH 4.5之乙酸鈉緩衝液將BACE稀釋至0.5 μΜ來 進行BACE Biacore檢定（電泳緩衝液無二甲基亞石風）。以5% 二甲基亞颯最終濃度，將稀釋之BACE與二甲基亞砜或以 二甲基亞砜稀釋之化合物混合。在4°C下，將BACE/抑制 劑混合物培養1小時，隨後以20微升/分鐘之速率，注於 CM5 Biacore晶片之通道1及通道2上。當BACE與晶片結合 時，在反應單元（RU)中量測信號。在通道2上結合TSI抑制 劑之BACE產生特定信號。BACE抑制劑之存在藉由與 BACL·結合且抑制與晶片上之肽TSI之相互作用而減少信 121054.doc -155- 200815449 號。與通道1之任何結合為非特異性的，且將其自通道2反 應中扣除。二曱基亞颯對照定義為100%且將化合物之效 應報導為二甲基亞砜對照之抑制百分比。 hERG檢定 細胞培養 使由（Persson，Carlsson，Duker，& Jacobson，2005)描述之 表現hERG之中國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞在37°C下，在濕 潤周圍（5% C02)中，在含有L-麩胺醯胺、10%胎牛血清 C ' (FCS)及0.6 mg/ml潮黴素之F-12 Ham培養基（全部來自 Sigma-Aldrich)中生長至半滿狀態。使用前，使用預溫熱 (37°C)之 3 ml Versene l:5,000(Invitrogen)等分試樣洗滌單 層。吸出此溶液後，將燒瓶與另外2 ml Versene 1:5,000在 3 7°C下於培養箱中培養6分鐘之時期。隨後藉由輕敲使細 胞自燒瓶底部脫離，且隨後將10 ml含有鈣（0.9 mM)及鎂 (0·5 mM)之杜爾貝科（Dulbecco)構酸鹽緩衝生理食鹽水 (PBS ; Invitrogen)添加至燒瓶中，且抽吸入15 ml離心管 1 中，隨後離心（50 g，4分鐘）。棄去所得上清液且輕輕地使 離心塊再懸浮於3 ml PBS中。移除0.5 ml細胞懸浮液等分 試樣且於自動讀取器（Cedex ; Innovatis)中測定活細胞之數 目（基於台盼藍排除法（trypan blue exclusion)以便細胞再懸 浮液體積可經PBS調節以獲得所要最終細胞濃度。其為此 時於檢定中當提及此參數時標出之細胞濃度。保持且製備 用於調節IonWorksTM HT上電壓偏移之CHO-Kvl.5細胞以 用相同方式使用。 121054.doc •156- 200815449 電生理學 此裝置之原理及操作已由（Schroeder，Neagle，Trezise，& Worley，2003)描述。簡言之，該技術係基於384孔培養盤 (PatchPlate™)，其中藉由使用抽吸以將細胞定位且保持在 將兩個分隔之流體室分開之小孔洞上而嘗試於各孔中記 錄。進行密封後，將於面上之溶液換成含有 兩性黴素B之溶液。此使得覆蓋每一空洞之細胞膜之膜片 具滲透性且有效使得產生穿孔全細胞膜片箝記錄。 使用來自 Essen Instrument之 β-測試 IonWorks™ HT。在 此裝置中無法溫熱溶液，因此其在室溫下（約21°C)如下操 作。’’緩衝液’’位置處之儲集器裝有4 ml PBS且”細胞”位置 處之彼儲集器裝有以上描述之CHO-hERG細胞懸浮液。將 含有待測試化合物（高於其最終測試濃度3倍）之96孔培養盤 (V形底，Greiner Bio-one)置於”培養盤Γ’位置上且將 PatchPlate™固定於PatchPlate™台中。將各化合物培養盤 布置於12個管柱中以使得能夠建構10個8點濃度·效應曲 線；培養盤上之剩餘2個管柱吸收媒劑（最終濃度0.33°/〇 DMSO)以定義檢定基線，及西沙必利（cisapride)之超最大 阻斷濃度（最終濃度10 μΜ)以定義100%抑制程度。隨後， IonWorksTM ΗΤ之流體頭（F頭）將3·5 μΐ PBS添加至 PatchPlate™各孔中且其底面充滿具有以下組成（以mM計） 之”内部’’溶液：K-葡糖酸鹽100、KC1 40、MgCl2 3.2、 EGTA 3 及 HEPES 5(全部來自 Sigma-AldHch ;使用 10 Μ ΚΟΗ達pH 7.25-7.3 0)。啟動且消泡後，隨後使電子頭（Ε頭） 121054.doc -157- 200815449 繞PatchPlate™移動進行孔洞測試（亦即，施加電壓脈衝以 測定各孔中之孔洞是否打開）。隨後F頭將3.5 μΐ以上描述 之細胞懸浮液分配於PatchPlateTMi各孔中，且給予細胞 200秒鐘以到達各孔中之孔洞中且將其密封。此後，E頭繞 PatchPlate™移動以測定各孔中所獲得之密封電阻。接 著，將PatchPlateTM底面上之溶液換成具有以下組成（以mM 計）之’’存取’，溶液：KC1 140、EGTA 1、MgCl2 1 及 HEPES 20(pH 7.25-7.30，使用 10 Μ KOH)加上 100 pg/ml兩性黴素 B(Sigma-Aldrich)。經9分鐘進行膜片穿孔後，E頭同時繞 PatchPlate™ 48孔移動以獲得前化合物hERG電流量度。隨 後F頭將來自化合物培養盤之各孔的3.5 μΐ溶液添加至 PatchPlate™上之4個孔（各孔中最終DMSO濃度為0.33%) 中。此藉由自化合物培養盤之最稀孔移動至最濃孔而達成 以將任何化合物殘留之影響降至最低。培養約3.5分鐘 後，接著E頭繞PatchPlate™之所有384孔移動以獲得後化 合物hERG電流量測值。以此方式，可產生非累積濃度-效 應曲線，其中其限制條件為以足夠百分比之孔達成可接受 標準（參見下文），測試化合物之各濃度之效應係基於1個與 4個細胞之間的記錄。 前及後化合物hERG電流由具有以下組成之單一電壓脈 衝引起：在-70 mV下保持20 s時期，160 ms步進至-60 mV(以獲得洩漏之估計值），100 ms步進返回至-70 mV，1 s步進至+40 mV，2 s步進至·30 mV且最後500 ms步進至-70 mV。在前化合物電壓脈衝與後化合物電壓脈衝之間不存 121054.doc -158 - 200815449 在膜電位箝位。基於在電壓脈衝方案開始時，+10 mV步 進期間引發之電流估計值，將洩漏電流扣除。以兩種方式 中之一者調節IonWorks™ HT中任何電壓偏移。當測定化 合物功效時，將去極化電壓斜線上升應用於CHO-Kvl.5細 胞，且注意到在該電壓處在電流跡線上存在一拐點，（亦 即在該點處以斜線上升方案可見通道活化）。此發生時之 電壓先前已在習知電生理學中使用相同電壓指令測定且發 現為-15 mV(資料未展示）；因此，偏移電位可使用此值作 為參考點輸入IonWorks™ HT軟體中。當測定hERG之基本 電生理學特性時，藉由測定IonWorks™ HT中hERG尾電流 逆轉電位，將其與見於習知電生理學中之彼值（-82 mV)相 比較，且隨後在IonWorks™ HT軟體中做出必要偏移調整 來調節任何偏移。在2.5 kHz下採集電流信號樣本。 經IonWorks™ HT軟體藉由取-70 mV下初始保持時段期 間電流之40 ms平均值（基線電流）且將其自尾電流反應之峰 值扣除以自洩漏扣除跡線自動量測掃描前後hERG電流大 小。用於各孔中引發之電流的接受標準為：掃描前密封電 阻>60 ΜΩ，掃描前hERG尾電流振幅>150 pA ;掃描後密 封電阻>60 ΜΩ。藉由以各孔掃描後hERG電流除以各別掃 描前hERG電流來評估hERG電流抑制之程度。 結果 用於本發明之化合物之典型IC50值係在約1 nM至約 10,000 nM之範圍中。關於實例之生物資料在下表1中給 出0 121054.doc -159- 200815449 表1 實例編號 於TR-FRET檢定中 之 IC50 100 305 nM 131 159 ηΜ 121054.doc -160-

Claims (1)

  1. 200815449 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物：
    A獨立地選自視情況經一或多個R1取代之5、6或7員雜 環； B獨立地選自視情況經一或多個R2取代之苯基或5或6 員雜芳環； R1獨立地選自鹵素、氰基、硝基、OR6、Ci_6烧基、 Gw烯基、c2_6炔基、cG-6烷基芳基、cv6烷基雜芳基、 c0_6烷基(：3·6環烷基、C〇-6烷基C3_6環烯基、cG_6烷基c3_6 環炔基、C0.6^ 基 C3-6 雜環基、NR6r7、c〇NR6R7、 nr6(co)r7、〇(co)r6、co2r6、COR6、（s〇2)NR6R7、 nr6(so2)r7、so2R6、SOR6、oso2r6及 so3R6，其中該 烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、cG_6烧基芳基、cG_6^ 基雜务基、Cw烧基C3-6環烧基、CG·6烧基c3-6環烯基、 C〇_6烧基C3_6環炔基及cQ_6烧基c3_6雜環基視情況可經一 或多個C取代；或 兩個R1取代基可連同其連接之原子形成視情況經一或 多個C取代之環或雜環； R2、R3及R4獨立地選自_素、氰基、硝基、〇r6、Cw 烧基C2-6稀基、C2·6炔基、。().6烧基芳基、CG.6燒基雜 121054.doc 200815449 芳基、C〇_6烧基C3-6環烧基、C〇-6烧基C3_6環烯基、（^6燒 基C3-6環炔基、CG-6烷基C3_6雜環基、NR6R7、 CONR6R7、NR6(CO)R7、〇(c〇)R6、CO2R6、COR6、 (S02)NR6R7、NR6(S02)R7、S〇2r6、SOR6、0S02R6 及 so3R6，其中該等Cl-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、〇0.6烷 基方基、C〇_6烧基雜方基、C〇·6烧基C34環烧基、Cq-6^ 基C3·6環烯基、c〇·6烷基C3·6環炔基及cQ_6烷基Cw雜環基 視情況可經一或多個c取代；或 兩個R2、R3或R4取代基可連同其連接之原子形成視情 況經一或多個C取代之環或雜環； R5獨立地選自氫、氰基、〇R6、Cb6烷基、c2_6烯基、 C2·6炔基、C〇-6烷基芳基、C〇-6烷基雜芳基、c〇_6烷基c3.6 裱烷基、cG.6烷基<：3_6環烯基、cv6烷基c3-6環炔基、c0.6 烧基 <^3_6雜環基、CONR6R7、c〇2r6、C〇R6、s〇2R6 及 s〇3R6，其中該等Cl-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c0.6烷 基芳基、CG·6烷基雜芳基、C〇-6烷基C3-6環烷基、（：〇.6燒 基C3·6環烯基、CQ_6烷基Cw環炔基、Cg_6烷基c36雜環基 視情況可經一或多個c取代； C獨立地選自鹵素、石肖基、cn、OR6、c1-6烧基、c2 6 烯基、C2_6炔基、c〇-6烷基芳基、c〇-6烷基雜芳基、c〇6 烷基Cw環烷基、cv0烷基c：3·6環烯基、Cg6烷基6環炔 基、C〇_6烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氣甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、 CONR6R7、NR6(c〇)r7、〇(c〇)r6、c〇2R6、c〇r6、 121054.doc 200815449 (SC^NR R7、NR6s〇2R7、s〇2R6、s〇R6 〇s〇2R6 及 S〇:R ’其中該等Cl-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C〇.6燒 基芳基C〇·6雜芳基、C()_6烷基c^6環烷基、烷基 J衣烯基Cg·6烷基Cs_6環炔基或C()_6烷基雜環基視情況可 經一或f個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、 硝基氰基、0R6、Cl_6烧基、氟甲基、：氟f基、 甲基、氟甲氧基、二氟曱氧基及三氟甲氧基； R及R獨立地選自氫、Ci6烷基、c“烷基芳基、雜芳 基、（VA基心環燒基、“基環烯基、烧基 CW裒炔基、Cg.6燒基雜環基、氟甲基、二氟甲基及三氣 甲基；或 R6及R7可共同形成含有一或多個選自n、〇或S之雜原 子之5或6員雜環； m=0、1、2或 3 ; n=0、1、2或 3 ; p=〇、1、2或 3 ; q=〇、1、2或 3 ; 該化合物呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 或鹽之溶劑合物。 2.如請求項1之化合物，其中R5為氫。 3·如請求項1或2之化合物，其中A係選自5或6員雜環。 4.如請求項1或2之化合物，其中111為〇。 5·如請求項！或2之化合物，其中111為1或2，其中Rl獨立地 選自 _ 素、氰基、〇R6、nr6(c〇)r7、eh"、 121054.doc 200815449 Nr6(s〇2)R7及 so2r6。 6·如請求項5之化合物，其中R6及R7獨立地選自氫、Ci6烷 基及三氟甲基。 7·如請求項1或2之化合物，其中q為0。 8·如請求項1或2之化合物，其中B係選自視情況經一或多 個R取代之苯基或σ比淀基。 9·如請求項8之化合物，其中Β為經一個R2取代之苯基。 1〇·如請求項9之化合物，其中一個R2係選自〇R6及〇s〇2R6。 ( U·如請求項10之化合物，其中R6為Cu烷基。 12·如請求項1或2之化合物，其中β為視情況經一個R2取代 之5員雜芳環。 13·如請求項12之化合物，其中R2為ci 6烷基。 14 ·如请求項1或2之化合物，其中p為1或2。 15·如凊求項14之化合物，其中R3係選自鹵素、氰基、硝 基〇R、Ci-6烷基、S02R6及〇S〇2R6且其中該Cl 6烷基 視f月況經一或多個c取代。 、16·如請求項15之化合物，其中C為鹵素。 17.如凊求項15之化合物，其中R6為心烧基或三氟甲基。 I8·如請求項1之化合物，其中 A獨立地選自5或6員雜環； '獨立地選自視情況經—個R2取代之苯基或6員雜芳環； R及R獨立地選自鹵素、氰基、瑣基、OR6、CV6烷 基S〇2R6及0s〇2R6，其中該Cl-6烷基視情況可經一或 多個C取代； 121054.doc 200815449 R為氮； C為鹵素； R6係選自C〗-6烷基及三氟曱基； m=0 ； n=0或 1 ; p=l 或 2 ; q=〇 〇 19·如請求項1之化合物，其中 Α獨立地選自視情況經一或多個…取代之$或6雜環； B獨立地選自視情況經一個R2取代之苯基或5或6員雜 芳環； R1獨立地選自_素、氰基、OR6、NR6(C〇)R7、 co2R6、NR6(so2)R7及 s〇2R6; 2 R及反3獨立地選自鹵素、〇R6、Cl-6烷基及0S02R6 ; R5為氫； r6及R7獨立地選自氫' cl-6烷基及三氟甲基·， m==〇、1或 2 ; n==〇或 1 ; P=1 或 2 ; q=0 〇 2〇·如明求項1之化合物，其係選自·· 8 (3甲氧基聯苯-3-基）_8_苯基_2,3,4,8-四氫咪唑幷[丨，5_ ^]嘴咬、6-胺鹽酸鹽； 8_(3 -氣聯苯-3-基）-8-苯基_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5_α]嘧 121054.doc 200815449 啶-6-胺鹽酸鹽； 4 - [ 6 -月安其 I 甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 密咬基]苯基甲烷磺酸酯； 4 * Γ 6 — 〇 卷^(3、甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1’5%]哺°定·8-基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.75乙酸鹽； 4 [6_胺基-8'(3，，5，_二氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1’5·α]ϋ密咬基]苯基丙烷-1-磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4 [6·胺基_8气3，_氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-α] 口0 jj •基]苯基丙烷_丨·磺酸酯〇75乙酸鹽； 4 胺基_8-[3，·（三氟甲基）聯苯_3_基]_2,3,4,8_四氫咪唑 幷[1’5-α]哺咬_8_基}苯基丙烷_ι_磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4 - [ 6 _月定其— 氟-3’-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪 圭幷[1，5-α]喷啶_8_基]苯基丙烷-丨_磺酸酯〇.75乙酸鹽； 4 胺基_8_(3、氯-2，-氟聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1’5 “]喷"定·"8-基]苯基丙烷-1-磺酸酯0·75乙酸鹽； 4 - [ 6 _ 月空 文暴-8_(2’，5，_二氯聯苯_3-基）_2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1’5 基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.75乙酸鹽； 4 [6_胺基-8-(3、甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5 α]’σ定基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4 - [ 6 - 其 ^ , 签4-(3，5’-二氣聯苯_3__基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5 α]%°定基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； [胺基_8-(3·-氯聯苯_3_基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷以，％“] ^ 基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 8 [3 *(二氟甲基）聯苯-3 -基]-2,3,4,8 -四氫哺口坐 121054.doc -6 - 200815449 幷[1，5-α]α密啶_8_基}苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8_(3，-氯_2，_氟聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5-α]喷咬_8_基]苯基環丙烷磺酸酯心乃乙酸鹽； 4-[6·胺基_8_(2，，5，_二氯聯苯-3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5_^喷"定-8-基]苯基環丙烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4-[6_胺基、8_(3，_甲氧基聯苯-3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5义]鳴咬_8_基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[6-胺基-δ·(3，_氰基聯苯_3基兴2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，％ α] Φ定-8-基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 心[6_胺基_8_(3、氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5%] &疋_8_基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4-{6-胺基_8_[3，_(三氟甲氧基）]聯苯_3-基]-2,3,4,8_四氫味 坐幷[1’5·α]ϋ密啶-8-基}苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4-[6-胺基_8_(2，·氟_3，_甲氧基聯苯基）_2,3,4,8_四氳咪 坐幷喷啶基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 心[6_胺基1(2，_氟-5,·甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪 [唆-8-基]苯基甲烧石黃酸酯0.25乙酸鹽； 4-『6-胺其 q 土 _8-(3’-乙氧基聯苯_3·基）·2,3,4,8-四氫咪唑幷 π’5 w街咬_8_基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； [胺基4-(3硝基聯苯_3·基）-2,3,4,8 -四氫咪唾幷[ι，5-心4_8_基]笨基甲烧續酸SIG.5乙酸鹽； [胺基_8-(2’，5’·二甲氧基聯苯-3_基）_2,3,1,8_四氫咪唑 幷[1’5 基]苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 121054.doc 1 [6胺基·8_(3’_氰基-4，-氟聯苯-3·基）-2,3,4,8-四氫咪唑 200815449 + [ ’5 基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4- [6-胺美父 土 _心（5丨-氰基_2匕氟聯苯-3-基）-2,3,4,8_四氫咪唑 3 定-8-基]苯基甲烷磺酸酯〇.75乙酸鹽； 4爾[ό -月安 土 _8-(3’，5f-二氯聯苯-3-基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 ’ 咬-8-基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3，[ 6 a* 月安基_8_(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷[l，5-a] 嘧啶-8-其1 c 土 J_5·甲氧基聯苯-3-基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3[6-脸装 0 曱氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-^] 嘧啶_8-其1 <尸^ 丞卜氣聯苯-3_基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[5 -脸复 卷甲氧基聯苯-3-基）-2,7-二氫_3//-咪唑幷 米唾基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4[5-胺基-7-(3，，5，_二氯聯苯-3-基）-2,7-二氫-3//-咪唑幷 [1’51]味唾基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4_[5·胺基-7-(3，-氯聯苯·3_基）-2,7·二氫-3//-咪唑幷[l，5w] 米坐_7-基]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4_[5-胺基-7_(3,·曱氧基聯苯-3-基）-2,7-二氫_3丑-咪唑幷 [1,5 _a]味唾J•基]苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4一[5·胺基-7-(3，，5，-二氣聯苯-3_ 基）-2,7_ 二氫-3/ί-咪唑幷 Π，5%]咪唑·7_基]苯基丙烷_2_磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4_[5_胺基 _7-(3，-氯聯苯 _3_基）·2,7-二氫-3//-咪唑幷[1，5-α] 味°坐_7_基]苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙酸鹽； 3’·[5_胺基-7-(4-甲氧基苯基）-2,7-二氫-3/f-咪唑幷[1，5-α] _'嗤-7-基曱氧基聯苯_3_基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3 -(6•胺基-8-吡啶-4-基-2,3,4,8-四氫-咪唑幷[l，5-a]嘧啶- 121054.doc 200815449 8-基l·聯苯甲腈鹽酸鹽； 8 (3 _甲氧基聯苯·3_基兴8_吡啶_4•基_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]喷唆_6_胺〇 25乙酸鹽； 8-(3 _氣聯苯基）-8•吼啶-4-基-2,3,4,8-四氳咪唑幷以5 4嘧啶 胺〇.25乙酸鹽； ，_ 8-(2’_氟_3’_甲氧基聯苯—3_基）_8_吡啶_4_基_2,3，n 口来口坐# Γ1 ς 氧 TL 0·α]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽；
    / 8_(2 _氟_5、甲氧基聯苯-3-基）-8_吼啶-4-基-2,3,4,8·四， 口米口坐# Μ ς Ί 氧 L 5：)·α]嘧啶_6_胺0.25乙酸鹽； ^-^胺基^“比啶-‘基-^七心四氫咪唑幷^^-…嘧啶 8-基）-6-氟聯苯_3•甲腈〇25乙酸鹽； 3 _(6_胺基比啶_4_基-2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，51] 8 -基）-5 -蠢 ^ " 乳聯本·3_基曱烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 3 _(6·胺基、8•吡啶_4_基_2,3,4,8_四氫咪唑幷[1，5^]嘧 8-基)-4-氟聯苯_3·甲腈〇·25乙酸鹽； ·'啶 二 氟聯苯-3-基）-8-〇比咬-4-基-2,3,4,8-四节0止 幷[l，5-a]t定·6•胺〇·25乙酸鹽； ^ 基_8_[3’_(三氟甲基）聯苯冬基]_2,3 崦# η $ η w虱咪 1*L ’ -a]嘧啶_、胺〇25乙酸鹽； 8-[3’_(甲續驗基）聯苯_3_基]_8•吡啶-心基_2,3 4 8 唑幷π s 5四氧口米 L ’ _a]嘧啶_6_胺〇·25乙酸鹽； 幷 氧聯笨-3-基）-8-°比咬-4-基_2,3,4,8_四惫蛛 […]〜胺0.25乙酸鹽； “ 8-(3，-氣-V m ^ w h甲氧基聯苯_3_基）_8_吡啶_4· ，，叫四氫 121054.doc 200815449 口米。坐幷[1，5_司嘧啶_6•胺〇25乙酸鹽； (，3 —氯聯苯基比唆_4_基_2,3,4,訌四氫咪唑幷 [1，5-α]哺啶胺〇·25乙酸鹽； 8_(3’-乙氧基聯苯_3_基）_8_吡啶_4_基_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]哺啶胺〇5乙酸鹽； 氣2-鼠聯苯基）-8 -口比口定-4 -基_2,3，4,8-四气丄 社Γ1 ς 1 ，旧氧咪唾 ，-α]續啶-6-胺0.25乙酸鹽； 8_(4 —氟甲氧基聯苯-3·基）-8-吡啶-4-基-2,3 4 »
    / ^ i£ r 1 ，，、四氫 ’ TU，5w]嘧啶-6-胺0.25乙酸鹽； 3’-(6-胺基H定+基^七^四氫咪唑幷^， 8_基）-5·甲备# ^ Φ 基聯苯-3-基甲烷磺酸酯0·25乙酸鹽； 8-(2， 5，-〆 ，-一氣聯苯_3_基）_8_吡啶·4_基_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5_α]’°定_6-胺0.25乙酸鹽；及 8-Γ3，-急 、* _鼠聯苯-3 -基）-8-吼唆-4_基-2,3,4,8 -四盡蛛 幷[1，5^定·6.和5乙酸鹽。 唾 21.如請求項1之化合物，其係選自： 4_[5_胺基-7-(3，-氣聯苯-3-基）-2,7-二氫-3/f-咪唑幷5 口米 口坐-7 I 1 # ’ _α] 、卷j本基三氟甲烷磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4_『6_脸技 0 卷_8-(3’-氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷η 喊口定其 ，_“] •暴]苯基三氟甲烷磺酸酯乙酸鹽； 8_(2 -氣、5’_甲氧基聯苯_3_基）_8_苯基_2,3,4,8_四氫咪唑幷 Π’5 α]嘧啶_6-胺鹽酸鹽； 紙-鼠聯笨_3_基）-8-苯基_2,3,4,8_四氫咪唑幷 嘧啶-6-胺鹽酸鹽； ’5 121054.doc 200815449 8-(3’，5’-二氯聯苯-3-基）-8-苯基-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺鹽酸鹽； 3’_(6_胺基-8-苯基·2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5_α]嘧啶_8_基）_ 5- 甲氧基聯苯-3-基甲烷磺酸酯鹽酸鹽； 8-(3’，5’-二氣聯苯-3-基）-8-(4-甲乳基苯基）-3-(曱石黃酿基）_ 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺2.0乙酸鹽； 6- 胺基-8-(3^51^二氯聯苯-3-基）-8-(4-甲氧基苯基）_ 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶_3_醇； 8-(3’，5’-二氣聯苯-3 -基）-3-甲乳基-8-(4-甲氧基苯基）· 2.3.4.8- 四氫味嗤幷[1，5-α]哺唆-6·胺； 6-胺基-8-(3f，5’-二氣聯苯-3 -基）-8-(4-甲乳基苯基）_ 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-甲腈； 6-胺基-8-(3\5’-二氯聯苯-3-基）-8-(4-甲氧基苯基）_ 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-甲酸； iV-[6 -胺基-8-(31，5*-二氯聯苯-3 -基）-8-(4-甲氧基苯基）· 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-“]嘧啶-3_基]乙醯胺； iV-[6 -胺基-8-(31，5’-二氣聯苯-3 -基）-8-(4-甲氧基苯基）_ 2,3,4,8_四氫咪唑幷[l，5w]嘧啶-3-基]甲烷磺醯胺； (4*S)-6 -胺基- 8- (31，5’-二氯聯苯-3-基）-8-(4-曱氧基苯基）_ 2.3.4.8- 四氫咪。坐幷[1，5-α]嘧咬-4-甲酸； 8-(3’，5*-二氣聯苯-3-基）-3,3-二氣-8-(4-甲乳基苯基）_ 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽； 3,3-二氟-8·(2’-氟-5’-曱氧基聯苯·3_基）-8-吡啶-4-基· 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺0·25乙酸鹽； 121054.doc -11 - 200815449 3’3· 一氟氟_31·甲氧基聯苯-3-基）-8-吡啶-4-基-2,3,4,8·四氫咪唑幷以，5…]嘧啶-6·胺0.75乙酸鹽； 3’3 —氣-8_(3’-甲氧基聯苯_3_基）_8_吡啶·4_基_2,3,4,8_四 氫咪唑幷[1，5-司嘧啶_6_胺125乙酸鹽； 8 (3 ’5 _ —氯聯苯基）_3-氟_8_(4_甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氮嗦唾幷咬+胺15乙酸鹽； 8 (3 ’5 -—氯聯苯-3-基）-8-(3-呋喃基）-2,3,4,8·四氫咪唑幷 [l，5w]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 8_(3，5 -—氯聯苯_3_基）_8_(2_呋喃基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶_6•胺乙酸鹽； 8-(2_呋喃基）_8-(3，-甲氧基聯苯-3_基）_2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1，5π]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 8 (3 ’5 - —氯聯苯-3-基孓甲基]，、噻唑I基）-2,3,4,8·四氫咪唑幷[丨，5·“]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 8 (3，5 -一氯聯苯_3_基）_8_(3_噻吩基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6_胺乙酸鹽； 3_(6_胺基·8-[3'，5·-雙（三氟甲基）聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫 米坐幷[1，5-α]嘧啶_8_基）苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基_8_(3，_氣聯苯·3_基）_2,3,4細氫㈣幷 嘧啶-8-基]笨基三氟甲烷磺酸酯； 8-(3 ,5 氯聯苯_3基)·8_(3•甲氧基苯基)々，”，8·四氫咪 唑幷[1，5-α]嘧啶_6_胺； 8_(3亂聯本_3•基）_8_(3_甲氧基苯基）四氮哺嗤幷 [1’5-α]喷咬_6_胺； 121054.doc -12· 200815449 8_(3、甲氧基聯苯-3-基）-8-(3-甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪 唾幷[1，5_α]σ密咬•胺； 3_[6-胺基-8·(3，，5，-二氣聯苯·3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 Π，5-α]嘧啶_8_基]苯基甲烷磺酸酯； 3 [6-¾ 基-8-(3f-氯聯苯 _3_ 基）_2,3,4,8 -四氫咪嗤幷[1，5-α] %唆-8-基]苯基甲烷磺酸酯； 3 [6_胺基甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 [1’5·α]嘧啶基]苯基甲烷磺酸酯； 3_[6_胺基_8_(3，，5丨_二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 f1’5%]嘧啶_8_基]苯基丙烷_丨_磺酸酯； 3_[6_胺基-8_(3，_甲氧基聯苯-3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑幷 f1，5·^]嘧啶_8_基]苯基丙烷_i_磺酸酯； 胺基l(3f，5，-二氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪嗤幷 [1’5 α]嘧啶基]苯基環丙烷磺酸酯； [胺基、8-(3，_甲氧基聯苯_3-基）-2,3,4,8 -四氫咪唑幷 ]街变-8 -基]苯基環丙烧石黃酸酯； 3_[6-胺基_8_(3，，5，_二氯聯苯_3_基）-2,3,4,8_四氫咪唑幷 [1’5π]嘧啶·8_基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3 [6_胺基1(3，-甲氧基聯苯_3_基）-2,3,4,8-四氫_唑幷 Π’5π]嘧啶·8_基]苯基三氟甲烷磺酸酯； [胺基、8-(3-曱氧基苯基）_2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-以] ♦咬_ 8 -发 _暴]曱氧基聯苯基甲烷磺酸酯； 3:[6·胺基1(3，，5，-二甲基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫嘯吐幷 ]衝变-8-基]苯基甲烧石黃酸酯；及 121054.doc -13- 200815449 8-(3’，5’-二氯聯苯_3基）·8_(4_甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氣味 唑幷[1，5-α]嘧啶_6-胺。 '、 22. -：醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療有效量的 如睛求項1至21中任一項之化合物與醫藥學上可接受之 賦形劑、載劑或稀釋劑的組合。 23· —種如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用作藥物。 24· —種如請求項1至21中任一項之化合物之用途，其係用 於治療或預防Αβ相關病狀。 25_ 一種如請求項1至21中任一項之化合物之用途，其係用 於製造治療或預防Αβ相關病狀之藥物，其中該Aj3相關病 狀為唐氏症候群（Downs syndr〇me)、p_澱粉狀血管病 變、腦澱粉狀血管病變、遺傳性腦出血、與認知障礙相 關之病症、MCI (”輕度認知障礙”）、阿茲海默氏疾病 (Alzheimer Disease)、記憶力喪失、與阿茲海默氏疾病 相關之注意力不足症狀、與阿茲海默氏疾病相關之神經 退化症、混合血管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早 老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏疾病（Parkinson、 disease)相關之癡呆、進行性核上麻痒或皮層基底退化。 26.如請求項25之用途，其中該Αβ相關病狀為阿茲海默氏疾 病0 121054.doc -14· 200815449 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121054.doc
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