TW200815447A - Novel compounds IV - Google Patents

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200815447 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、其醫藥組合物。另外，本發 月係關於用於治療及’或預防Αβ相關病變之治療方法，該 專β相關病變諸如唐氏症候群（D〇wns及卜殿粉 樣血s病變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳 •性腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如（但不限於）MCI (輕度涊知障礙”），阿茲海默氏病（Alzheima以化心幻，失 〇 憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不足症候群，與諸如 阿茲海默氏病或包括混合型血管及退化性起源之癡呆、早 老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病（parkinson，s disease) 相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核 上麻痒或皮質基底核退化症。 【先前技術】 若干小組已鑑別及分離具有卜分泌酵素活性之天冬胺酸 蛋白酶（Hussain等人，1999 ; Lin等人，2000 ; Yan等人， I) 19"，Sinha 等人，1999 及 Vassar 等人，1999)。β-分泌酵 素在文獻中亦稱為Asp2(Yan等人，1999)、β位點ΑΡΡ裂解 6t(BACE)(Vassar等人，1999)或分泌酶々（memapsinJXLin 氣人’ 2000)。BACE係使用以下諸多實驗方法來鑑別：諸 如EST資料庫分析（Hussain等人，1999);表現選殖（Vassar 專人’ 1999) ’自預測秀麗隱桿線蟲（c· 似）蛋白質之 公開資料庫鑑別人類同源物（Yan等人，1999)及最終利用 抑制劑以純化來自人腦之蛋白質（Sinha等人，1999)。因 121056.doc 200815447 此，使用三種不同實驗方法之五個小組得以鑑別相同酶， 使得強有力地表明BACE為β-分泌酵素。亦提及專利文 獻：WO96/40885、ΕΡ871720、美國專利第 5,942,400號及 第 5,744,346號、ΕΡ855444、US 6,319,689、W099/64587、 W099/31236、ΕΡ1037977、WOOO/17369、WO01/23533 > W00047618、WOOO/58479、WOOO/69262、W001/00663、 W001/00665、US 6,313,268 ° 發現BACE為胃蛋白酶樣天冬胺酸蛋白酶，由Ν末端催化 〇 域、跨膜域及小細胞質域組成之成熟酶。BACE在pH 4.0- 5.0時具有最佳活性（Vassar等人，1999)且受到諸如胃酶抑 素之標準胃蛋白酶抑制劑之弱抑制。已顯示催化域減去跨 膜域及細胞質域具有抵抗受質肽之活性（Lin等人，2000)。 BACE為以部分活性酶原形式合成之膜結合1型蛋白質，且 在腦組織中大量表現。據信其代表主要β-分泌酵素活性， 且被視為生產澱粉樣-β-蛋白質（Αβ)中之限速步驟。因此， 尤其關注阿茲海默氏病之病理及作為治療阿茲海默氏病之 〇 藥物的研發。 Αβ或澱粉樣-β-蛋白質為腦斑之主要成份，該等腦斑為 - 阿茲海默氏病之特徵（De Strooper等人，1999)。Αβ為由稱 、 作ΑΡΡ或澱粉樣前驅蛋白質之I類跨膜蛋白的特定裂解所形 成之39-42個殘基肽。Αβ-分泌酵素活性使此蛋白質在殘基 Met671與Asp672(APP之770aa同功異型物的編號）之間裂解 以形成Αβ之N末端。肽的二次裂解與γ-分泌酵素相關以形 成Αβ肽之C末端。 121056.doc 200815447 據估計世界範圍内有20,000,000人以上罹患阿茲海默氏 病(AD)’且咸信其為癡呆之最常見形式。阿兹海默氏病為 進行性癡呆中聚集之蛋白質分解產物-澱粉樣斑塊之 塊狀沈積物及神經原纖維纏結聚集於腦中。據信澱粉樣斑 塊為造成阿茲海默氏症患者中所見之智力衰退的原因。 阿茲海默氏病發展的可能性隨年齡而增加，且隨著發達 國家老齡化人口增加，此疾病變得愈來愈成問題。除此之 外，阿茲海默氏病存在家族性聯繫且因此具有稱作瑞典型 突變（Swedish mutation)(其中經突變APP形成對於BACE而 言大幅改良之受質）的APP雙重突變的任何個體具有發展 AD以及早齡化發展AD的更大機率（亦參見us 6,245,964及 US 5,877,399，其係關於包含APP-Swedish之轉殖基因齧齒 動物）。因此，亦強烈需要研發可用於此等個體之預防性 方式的化合物。 編碼APP之基因見於染色體21上，該染色體21亦為在唐 氏症候群中被視作額外複本之染色體。唐氏症候群患者傾 向於早齡患上阿茲海默氏病，其中幾乎所有年齡超過4〇歲 之唐氏症候群患者顯示阿茲海默氏型病變（〇yama等人，

1994)。據信此係歸因於此等患者中所見之App基因的額外 複本，其使得APP過度表現及由此使得ΑΡΡβ含量增加，致 使此群體中所見之阿茲海默氏病高度流行。因此，BACE 之抑制劑可適用於減少唐氏症候群患者中之阿茲海默氏型 病變。 因此，降低或阻斷BACE活性之藥物應降低腦中或Αβ或 121056.doc 200815447 其片段沈積之其他地方的Αβ含量及Αβ片段含量’且由此 減缓澱粉樣班塊形成及涉及Αβ或其片段沈積之AD或其他 疾病的進程（Yankner，1996 ; De Strooper 及 Konig， 1999)。因此，BACE為研發用於治療及/或預防以下Αβ相 關病變之藥物的重要候選物：諸如唐氏症候群及殿粉樣 血管病變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性 腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如（但不限於）MCI(”輕 度認知障礙’’），阿茲海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病 相關之注意力不足症候群，與諸如阿茲海默氏病或包括混 合型血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及 與帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化 症，進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。 因此，適用的為藉由經諸如本文所提供之化合物的抑制 劑抑制BACE來抑制Αβ及其部分之沈積。 抑制Αβ沈積之治療潛力已推動許多小組分離及表徵分泌 酵素酶且鑑別其潛在抑制劑（參見（例如）WOO 1/23533 Α2、 ^ EP0855444、WOOO/17369 > WOOO/58479、WOOO/47618、 WO00/77030、W001/00665、W001/00663、WO01/29563、 WO02/25276、US5,942,400 ' US6,245,884、US6,221，667、 US6,211，235、W002/02505、W002/02506、W002/02512 > W002/02518、W002/02520、WO02/14264、W005/058311、 WO05/097767 、 W006/041404 、 W006/041404 、 W006/0065204 、 US2006287294 、 WO06/138265 、 WO06/138217 、 W006/138230 、 WO06/138264 、 121056.doc 200815447 WO06/138266 > WO06/099379 ^ US20070004786 . US20070004730、W007/01 1833、w〇〇7/〇1181〇)。 與此項技術中已知之潛在抑制劑相比，本發明之化合物 顯示改良之特性，例如改良之選擇性。 【發明内容】 本文提供結構式I之新穎化合物：

〇 其中 A係獨立地選自視情況經一或多個Rl取代之5、6或7員雜 環； B係獨立地選自視情況經一或多個R2取代之苯基或$或6 員雜芳環； Q C係獨立地選自視情況經一或多個R3取代之苯基或5或6 員雜芳環； R1係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、〇R6、C2 6烯基、 - C2-6炔基、芳基、雜芳基、c3-6環烷基、c3 6環烯基、Cw . 環炔基、€3.6雜環基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CC〇R7、 〇(CO)R6、C〇2R6、C〇R6、（s〇2)nr6r7、nr6(s〇2)r7、 so2r6、Sor6、〇s〇2R6及 s〇3R6，其中該 c2 6烯基、C2 6炔 基、芳基、雜芳基、C3_6環烧基、C3_6環烯基、c3-6環炔基 及C3-6雜環基可視情況經一或多個D取代； 121056.doc -10- 200815447 R 、R3及R4係各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、 〇R Cl-6烧基、C2·6烯基、C2-6炔基、C〇_6燒芳基、Cq 6烧 基雜芳基、Cw烷基(：3_6環烷基、Cw烷基q 6環烯基、c㈣ 烧基C3.6環炔基、CG-6烧基C3_6雜環基' NR6R7、 CONRV、nr6(co)r7、0(c〇)r6、c〇2R6、c〇r6、 (S〇2)NR6R7、NR6(S〇2)R7、s〇2R6、s〇r6、〇s〇2R6 及 S03R6 ’其中該Ci 6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c〇 6烧芳 基、c0_6燒基雜芳基、C()-6烧基〇36環烷基、c〇6燒基Cw環 烯基、Cw烷基C：3·6環炔基及CG_6烷基C3·6雜環基可視情況 經一或多個D取代；或 兩個R2、R3或R4取代基可連同其所連接之原子一起形成 視情況經一或多個D取代之環或雜環； R5係獨立地選自氫、氰基、OR6、Ci 6烷基、6烯基、 C2-6炔基、cv0烷芳基、Cg·6烷基雜芳基、烷基環烷 基、CG_6烧基(：3_6環烯基、Cq_6烷基C36環炔基、CG6烷基 C3-6雜環基、CONR6R7、C〇2R6、c〇R6、s〇2R6 及 s〇3R6， 其中該Cu烧基、c2.6烯基、C2_6炔基、（：〇-6烧芳基、c〇_6烧 基雜芳基、Cq_6烷基Cw環烷基、Cw烷基c3-6環烯基、c0-6 烧基C3·6環炔基、CG-6烧基C：3·6雜環基可視情況經一或多個 D取代； D係獨立地選自鹵素、硝基、cn、OR6、Cu烷基、C2_6 烯基、C2_6快基、CG_6烷芳基、C〇-6烷基雜芳基、c〇_6烷基 C3-6環烧基、CG-6烷基C3_6環烯基、cG_6烷基c3_6環炔基、 C〇-6烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、氟甲氧 121056.doc • 11 · 200815447 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、 NR6(co)R7、0(C0)R6、C02R6、COR6、（S〇2)NR6r7、 nr6S〇2R7、S〇2R6、SOR6、〇S02R6及 S03R6，其中該 Ci.6 烧基、C2-6烯基、c2_6炔基、C〇_6烷芳基、C〇-6雜芳基、C0.6 烧基Cw環烷基、Cw烷基C3-6環烯基、（：〇.6烷基<33_6環炔基 或Co·6烧基雜環基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、 硝基、氰基、〇R6、Cl_6烷基、氟甲基、二氟曱基、三氟

ϋ 甲基、氣甲氧基、二氟曱氧基及三氟甲氧基之取代基取 代； R6及R7係獨立地選自氫、C16烷基、Cw烯基、Cw炔 基、Cg-6烷芳基、Co-6烷基雜芳基、CG_6烷基C3_6環烷基、 c〇_6烷基Cw環烯基、Cg·6烷基Cw環炔基、c㈢烷基雜環 基、氟甲基、二I甲基及三氣甲基，或 R及R可-起形成含有—或多個選自N、◦或^之雜原子 的5或6員雜環； m=l、2或 3 ; n=0、1、2或 3 ; p=0、1、2或 3 ; q=〇、1、2或 3 ; 該等新穎化合物呈游離鹼或其 劑合物或鹽之溶劑合物的形式Γ 醫藥學上可接受之鹽、溶 本發明進一步提供包含作 、 I化合物以及醫犖風u …’性成份之治療有效量之式 •、予上可接受之g, 醫藥組合物。 ^㉟形劑、載劑或稀釋劑的 121056.doc •12- 200815447 本發明進一步提供調節BACE活性之方法，其包含使 BACE酶與式I化合物接觸。 本發明進一步提供治療或預防患者之Αβ相關病變的方 法，其包含對患者投予治療有效量之式〗化合物。 本杳明進一步提供本文所述用作藥劑之化合物。 在本發明之一態樣中，提供式][化合物，其中： Α表示經一或多個&1取代之5、6或7員雜環； B表示視情況經一或多個R2取代之苯基或5或6員雜芳環； C表示視情況經一或多個R3取代之苯基或5或6員雜芳環； R1係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、〇R6、c2-6烯基、C2 6 炔基、芳基、雜芳基、C3_6環烧基、C3_6環烯基、c3_6環炔 基、C3-6 雜環基、NR6r7、CONR6r7、NR6(C〇)R7、 〇(CO)R6、C02R6、COR6、（S02)NR6R7、NR6(S02)R7、 S02r6、SOR6、oso2R6及 so3R6，其中該 c2.6烯基、c2 6炔 基、芳基、雜芳基、C3-6環烷基、C3_6環烯基、c3_6環炔基 及C3·6雜環基可視情況經一或多個D取代； R2、R3及R4係各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、 〇R 、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、c〇-6燒芳基、^；06燒 基雜方基、C〇_6烧基C3_6環烧基、C〇-6烧基C3_6環烯基、Cn 烧基C3_6環炔基、C〇_6烧基C3-6雜環基、NR6R7、 CONR6R7、NR6(CO)R7、0(C0)R6、C02R6、COR6、 (S02)NR6R7、NR6(S02)R7、S02R6、SOR6、〇s〇2R6 及 S03R6，其中該Cw烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、c〇-6燒芳 基、C〇·6炫基雜方基、C〇_6烧基C3·6環烧基、C〇·6烧基〇3-6環 121056.doc -13- 200815447 烯基、CG_6烷基C3·6環炔基及cG·6烷基Cs·6雜環基可視情況 經一或多個D取代；或 兩個R2、R3或R4取代基可連同其所連接之原子一起形成 視情況經一或多個D取代之環或雜環； 〇 Ο R5係獨立地選自氫、氰基、0R6、Ci 6烷基、c2 6烯基、 Cw炔基、cG_6烷芳基、c〇·6烷基雜芳基、C()_6烷基€36環烷 基、CG.6烷基c3-6環烯基、（：〇·6烷基C36環炔基、烷基 C3_6雜 ί辰基、c〇NR6R7、C02R6、C0R6、s〇2r6 及 s〇3r6， 其中該Cw烷基、c2_6烯基、c26炔基、〇〇-6烷芳基、Cw烷 基雜芳基、CG-6烷基Cw環烷基、cG6烷基c36環烯基、 烷基Cw環炔基、Cw烷基C3·6雜環基可視情況經一或多個 D取代； ϋ係獨立地選自_素、硝基、cN、〇R6、〇1·6烷基、c2-6 烯基、Cw炔基、c〇_0烷芳基、Cw烷基雜芳基、Ch烷基 C3-6環烷基、Co·6烷基C3·6環烯基、C(K6烷基Cs_6環炔基、 C〇.6烧基雜環基、惫审翼 —各 ^亂甲基一齓甲基、三氟甲基、氟甲氧 基一敦甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、 NR (C〇)R、〇(C〇)R6、C02R6、C0R6、（S〇2)NR6R7、 NR S〇2R、S〇2R6、sor6、os〇2R6及 so3R6，其中該 Cl_6 烧基C2·,烯基、c26块基、c“烧芳基、c"雜芳基、c" ^ 土 3 6衣烷基' C〇·6烷基C3·6環烯基、C〇_6烷基c3_6環炔基 或C"烧基雜縣可視情況經_或多個獨立地選自函基、 硝基、氰基、0R6、 ^ ^ 烧基、鼠甲基、二氟甲基、三氟 氣甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之取代基取 121056.doc -14- 200815447 代； R6及R7係獨立地選自氫、Cl-6烷基、（：2·6烯基、C2 6块 基、C〇_6燒芳基、c〇·6烷基雜芳基、Cg_6烷基〇：3_6環烷基、 C〇·6烧基eh環烯基、Cg·6烷基Gw環炔基、cG·6烷基雜環 基、就曱基、二氟甲基及三氟甲基；或 R6及R7可一起形成含有一或多個選自N、〇或s之雜原子 的5或6員雜環； 、2或 3 ; n=0、1、2或 3 ; P = 〇、1、2或 3 ; q=〇 、 1 、 2或3 ; 該式I化合物呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或鹽之溶劑合物的形式。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中A表示經 一或多個R1取代之6員雜環。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中R1係獨 立地選自_素、氰基、OR6、NR6(CO)R7、C02R6、 Nr6(s〇2)R7及 so2r6。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中R6及R7 係獨立地選自氫及Cl_6烷基。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中m為1或 1。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中B表示視 情況經一或多個R2取代之苯基或6員雜芳環。 121056.doc -15· 200815447 在本發明之另一態樣中，提供式1化合物，其中B表示苯 基’ η為1，且其中R2表示〇r6。 在本發明之另一態樣中，提供化合物，其中B表示6 貝雜芳環且η為0。 主在本發明之另一態樣中，提供式1化合物，其中c表示視 情況經一或多個R3取代之苯基或6員雜芳環。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中C表示經 或兩個R取代之苯基’其中R3係獨立地選自鹵素及 ° ⑽6,其中R6為Cl.6烧基。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中c表示視 情況經一個R3取代之6員雜芳環，其中R3係獨立地選自_ 素及OR6，其中R6為Ci6烷基。 在本發明之另一態樣中，提供化合物，其中q為 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中R5為 氫。 〇 一在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中A表示經 、’夕個R取代之6員雜環；8表示視情況經—或多個汉2取 =之苯基或6員雜芳環；c表示視情況經—或多個r3取代之 - 苯基或6員雜芳環； R ^系獨立地選自_素、氰基、OR6、NR6(C〇)R7、 C〇2R、NR (S〇2)R、S〇2R6 ; R2及R3係各自獨立地選自_ 素及⑽·6 ; R5為氫；係獨立地選自氯及Ci 6院基；m 為1或2，η為0或1 ; P為〇、1或2 ;且q為〇。 在本發明之另一態樣中，提供化合物，該化合物為： 121056.doc -16- 200815447 3,3_二氟-8_(4-甲氧基苯基）-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四 氫咪唑幷U，5-a]嘧啶-6_胺； 3_氟·8_(4•甲氧基苯基）-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四氫 咪唑幷[l，5-a]嘧啶胺； 3-甲氧基_8-(4-甲氧基苯基）-8-(3_嘧啶_5_基苯基）_2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶胺； 胺基_8-(4-甲氧基苯基）-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四 氳咪唾幷[l，5-a]嘧咬-3·曱腈； 6胺基8-(4-甲氧基苯基）七_甲基_8-(3-嘴咬-5-基苯基）_ 2,3,4,8·四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶-3-甲醯胺；及 N_[6-胺基_8_(4_甲氧基苯基）_8_(3_嘴啶_5_基苯基）-2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[l，5_a]嘧啶基]乙醯胺； ， 該化合物呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 鹽之溶劑合物的形式。 在本發明之另一態樣中，#供式I化合物，該等化合物 8-(3，5’-二氣聯苯_3-基）甲 -甲氧基苯基）-3-(曱石黃酿基）_

6-胺基-8-(4-甲氧基苯基）_8 氳咪唑幷[l，5-a]嘧啶-3-醇； _(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四 121056.doc -17. 200815447 8-(3’，5’-二氯聯笨_弘基、 ♦ j & )-3-甲乳基_8-(4-甲氧基苯基 2.3.4.8- 四氫咪唾幷U，5-a]哺啶冬胺； 3-甲氧基_8·(4_甲氧基苯基）邻_5_基苯基）_2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6_胺； 6-胺基-8-(3’，5，-二氯聯苯基）冬(4_甲氧基苯基 四氫咪吐幷[l，5_a]。密咬_3_甲腈； 6-胺基-8·(3'，5’-二氯聯苯 _3_ 基)·8·("氧基苯基)_2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[l，5_a]嘧啶·3-甲酸； 〇 Ν-[6-胺基-Μ3’，5，_二氯聯苯-3-基）-8-(4-甲氧基苯基）_ 2.3.4.8- 四氳咪唑幷[1，54]嘧啶_3_基]乙醯胺； Ν·[6-胺基_8-(3’，5，-二氯聯苯_3_基）_8_(4_曱氧基苯基）_ 2.3.4.8- 四氫咪唑幷[1，51]嘧啶_3_基]曱烷磺醯胺； (4S)_6_胺基-8-(3*，5’-二氯聯苯·3-基）_8_(4_甲氧基苯基）_ 2,3,4,8_四氫咪唑幷[u-a]嘧啶_4_甲酸； 8-(3’，5匕二氯聯苯基>3,3_二氟_8气4_曱氧基苯基）_ y 2,3,4,8-四氫味嗤幷U，5_a]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽； 3.3- 二氟_8-(4-甲氧基苯基嘧啶·5_基苯基）_2,3,4,8_四 氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶-6-胺〇·75乙酸鹽； 3.3- 二氟_8_(4-甲氧基苯基）_8 — (3^比啶_3-基苯基兴2,3,4,8_四 氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽； 3.3- 二1_8-(4-甲氧基苯基>8_[3彳5-甲氧基咕啶_3_基）苯 基]-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，54]嘧啶-6_胺0.75乙酸鹽； 3,3_二氟-8-[3-(2-氟η比啶-3_基）苯基]_8-(4-曱氧基苯基）_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷[丨，％^嘧啶_6_胺〇.75乙酸鹽； 121056.doc -18- 200815447 ， 氟8 [3 (5·甲氧基呢啶-3-基）苯基l·8·σ比啶-4-基 2,3,4义四氫咪唾幷[Μ，咬各胺乙酸鹽； 3.3 一氟·8·[3·(2·1呢咬·％基）苯基卜8」比淀基_2,3,4』 四氫米坐幷[l,5-a]嘧啶_6_胺〇·75乙酸鹽； 3,3_二氟冬(2’_氟甲氧基聯苯-3_基）-8_。比啶_4_基· 2’3’4’8 w氫咪唑幷以，5_a]嘧啶冬胺〇·25乙酸鹽； Ο ϋ 3,3·二氟=-(2、氟_3，_甲氧基聯苯_3_基）_8_吡啶冰基_ 2’3’4,8四氫咪唑幷以，“]嘧啶冬胺〇·乃乙酸鹽； 3.3 — t, 8 3 4 8 四氫口米嗤幷Ula]嘴咬_6•胺乙酸鹽； ，’，- ，氟8 (3 -甲氧基聯笨-3-基）-8、唆-4-基-2,3,4,8,氫 咪唑幷[1，5_a]嘧啶+胺1.25乙酸鹽； =(3，，5·-二氯聯笨_3•基）_3_氣_8_(4_甲氧基苯基）_2,3,4,8_四 虱咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6•胺15乙酸鹽； 3·氣邻·甲氧基苯基）句心·%基苯基）切，8_四氣 咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6_胺4 〇乙酸鹽； 6-胺基-8-(4·甲氧基苯基）_8_(3n5_基苯基）_2，m.四 氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_3_甲腈； ， 6-胺基-8-(4-甲氧基苯基甲基_8_(3,咬_5-基 2,3,4,8-四氫咪唾幷[u-a]嘧啶·3_甲醯胺；及 N-[6_胺基_8·(4·甲氧基苯基）邻-㈣-5-基苯基）_2,3,48_ 四氫咪唑幷[l，5_a]嘧啶_3_基]乙醯胺； ，， 該等化合物呈游離驗或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或鹽之溶劑合物的形式。 121056.doc -19- 200815447 -弋化a物可具有立體對稱中心及/或幾里 (E-及Z_異構體）， .bh ^ /、構中心 且應瞭解，本發明涵蓋所有該辇 構體、對映里檨研 子/、 構體。〃構體、非對映異構體、滯轉異構體及幾何異 本叙明係關於如上文所定義之式】化合物及其鹽之 途。用於醫藥組合物中之鹽將為醫藥學上可接受之睫，但 其他鹽亦可適用於生產式I化合物。 ^ Ο 應瞭解 構形式。 本發明係關於式I化合物之任何及所有互變異 Ο 曰本發明之化合物可用作藥劑。在一些實施例中，本發明 提供用作藥劑之式Ϊ化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互 :異構體或活體内可水解之前驅體。在一些實施例；，本 提ί、本文所述用作用於治療或預防相關病變之藥劑 的化口物。在-些其他實施例中，Αβ相關病變為唐氏症候 群、β-殿粉樣血管病變、Α腦殿粉樣血f病變、遺傳性腦 出：、與認知障礙相關之病症、MCI(”輕度認知障礙。、 阿茲海默氏病、失憶症、與阿茲海默氏病相關之注意力不 足症候群、與阿兹海默氏病相關之神經退化症、混合型血 管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡 呆、與帕金森氏病㈣之癡呆、進行性核上麻痒或皮質基 底核退化症。 在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫 可接受之鹽、互變異構體或活體内可水解之前驅體在製造 用於治療或預防Αβ相關病變之藥劑中之用途。在一些其他 121056.doc -20 - 200815447 實施例中’ Αβ相關病變包括：諸如唐氏症候群及β_澱粉樣 血管病變’諸如（但不限於）大腦殺粉樣血管病變、遺傳性 腦出血’與忍知卩爭礙相關之病症，諸如（但不限於）Mci(”輕 度認知障礙”），阿茲海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病 相關之注意力不足症候群，與諸如阿茲海默氏病或包括混 合型血官及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及 與帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化 症，進行性核上麻痒或皮質基底核退化症。 在一些實施例中，本發明提供抑制BaCE活性之方法， 其包含使BACE與本發明之化合物接觸。據信BACE表示主 要β-分泌酵素活性，且被視為生產澱粉樣蛋白質（Αβ)中 之限速步驟。因此，經由諸如本文所提供之化合物的抑制 劑抑制BACE將適用於抑制Ap及其部分之沈積。由於 其部分之沈積與諸如阿茲海默氏病之疾病相關聯，因此 BACE為研發用於治療及/或預防以下Αβ相關病變之藥物的 重要候選物：諸如唐氏症候群及β_澱粉樣血管病變，諸如 (但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血；與認知 障礙相關之病症，諸如（但不限於）MCI(n輕度認知障礙。， 阿茲海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不 足症候群，與諸如阿茲海默氏病或包括混合型血管及退化 性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相 關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核上 麻痺或皮質基底核退化症。 在些灵施例中，本發明提供用於治療以下Αβ相關病變 121056.doc -21 - 200815447 Ο Ο 之方去·諸如唐氏症候群及卜澱粉樣血管病變，諸如（但不 限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血；與認知障礙 相關之病症，諸如（但不限於）MCI(，，輕度認知障礙，，），阿茲 海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不足症 候群與諸如阿兹海默氏病或包括混合型血管及退化性起 源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之 癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核上麻痺 或皮貪基底核退化症，該方法包含對哺乳動物(包括人類) 又予/口療有效里之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 互變異構體或活體内可水解之前驅體。 在-貝她例中，本發明提供用於預防以下Αβ相關病變 之方法：諸如唐氏症候群及β，粉樣血管病變，諸如（但不 限於）大腦殿粉樣血管病變、遺傳性腦出纟；與認知障礙 相關之病纟，諸如(但不限於)MCI(”輕度認知障礙”)，阿兹 、、、氏病失L症，與阿兹海默氏病相關之注意力不足症 候群舁諸如阿茲海默氏病或包括混合型血管及退化性起 源之礙呆、早老性，處# ^ 庭呆老年癡呆及與帕金森氏病相關之 癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核上麻痒 忒方法包含對哺乳動物（包括人類） 量之式1化合物或其醫藥學上可接受之賴、 互變異構體或活體内可水解之前驅體。 - 在一些實施例Φ， ^ 1月提供藉由對哺乳動物（包括人 類）杈予式I化合物或其醫 或活體内可水解之前驅體及：广之鹽、互變異構體 j驅體及涊知及/或記憶力增強劑來治 121056.doc •22- 200815447 «㈣MA_ “變之方法：諸如唐氏症候群及_ 粉樣血管病變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺 傳性腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如（但不限 於）MCI(”輕度認知障礙”），阿茲海默氏病，失憶症，與阿 兹海默氏病相關之注意力不足症候群，與諸如阿兹海默氏 病或包括混合型血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、 老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關 之神經退化症，進行性核上麻痒或皮質基底核退化症。認 知增強劑、記憶力增強劑及膽鹼酯酶抑制劑包括（但不限 於）：多奈哌齊（d0nepezil)(Aricept)、加蘭他敏（galantamine) (Reminyl 或 Razadyne)、雷斯替明（rivastigmine)(Exei〇n) ' 他克林（tacrineXCognex)及美金剛胺（memantine)(Namenda、 Axura或 Ebixa)。 在一些實施例中，本發明提供藉由對哺乳動物（包括人 類）投予式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體 或活體内可水解之前驅體（其中組份成員係在本文中提供） 及膽鹼酯酶抑制劑或消炎劑來治療或預防以下Ap相關病變 之方法：諸如唐氏症候群及β-澱粉樣血管病變，諸如（但不 限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血；與認知障礙 相關之病症，諸如（但不限於）MCI(”輕度認知障礙”），阿茲 海默氏病’失憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不足症 候群’與諸如阿茲海默氏病或包括混合型血管及退化性起 源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之 癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核上麻痒 121056.doc -23- 200815447 或皮質基底核退化症。 "在-些實施例中，本發明提供藉由對哺乳動物(包括人 類）投予本發明之化合物及非典型精神抑制劑來治療或預 防Αβ相關病變或本文所述任何其他疾病、病症或病況之方 法’該等Αβ相關病變諸如唐氏症候群及β-澱粉樣血管病 變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出 血，與認知障礙相關之病症，諸如（但不限於）mci(，，輕度 w知障礙）’阿絲海默氏病，失憶症，與阿兹海默氏病相 D 關之注意力不足症候群，與諸如阿茲海默氏病或包括混合 型血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與 帕至林氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化 症，進行性核上麻痒或皮質基底核退化症。非典型精神抑 制劑包括（但不限於）奥氮平（〇lanzapine)(&Zyprexa銷售）、 阿立哌唑（Aripiprazole)(以 Abilify銷售）、利培酮（Risperid〇ne) (以 Risperdal 銷售）、喹硫平（Quetiapine)(以 Ser〇quel 銷 】 售）、氯氮平（Clozapine)(以Clozaril銷售）、齊拉西酮 (Ziprasid〇ne)(以Geodon銷售）及奥氮平/氟西汀⑴lanzapine/ Fluoxetine)(以 Symbyax銷售）。 在一些實施例中，以本發明之化合物治療之哺乳動物或 人類經診斷患有特定疾病或病症，諸如本文所述之彼等疾 病或病症。在此等狀況下，所治療之哺乳動物或人類需要 該治療。然而，先前無需進行診斷。 本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成份之本文 之一或多種本發明化合物連同至少一種醫藥學上可接受之 121056.doc -24- 200815447 載劑、稀釋劑或賦形劑。 本申明案中所陳述之定義意欲闡明本申請案通篇所用之 術語。術語”本文”意謂整個申請案。 Γ Ο 本發明中之多種化合物可以特定幾何或立體異構形式存 在。本發明慮及所有該等化合物，包括如本發明之範疇内 所涵蓋之順式及反式異構體、R-及S-對映異構體、非對映 異構體、（D)-異構體、異構體、其外消旋混合物及其 其他混合物。諸如烷基之取代基中可存在額外不對稱碳原 子。所有該等異構體以及其混合物意欲包括於本發明中。 本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代 之原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分 離。此項技術中已熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由 拆分外消徒形式，藉由自光學活性起始物質合成，或使用 光學活性試劑合成。需要時，可由此項技術中已知之方法 達成外消旋物質之分離。婦烴、㈣雙鍵及其類似物之諸 多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有兮 等=定異構體涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反 式幾何異構體係經描述且可以異構體混合物或以經分離之 異構形式來加以分離。除非特定指㈣定立體化學或 所有幾何異構形式之結構。對映異構、外消旋形式及 當顯示取代基之鍵與連接環中兩個原子之 該取代基可與該環上之任何原子鍵結。备 又夺，則 與給定式之化合物的其餘部分鍵U § I指出取代基 μ原子的情況下列出該 121056.doc -25 - 200815447 取代基時，㈣取代基可經由該取代纟中之#何原子鍵 結。僅當取Α基、#代基位置及/或變數之組合產生穩定 化合物時，該等組合為可允許的。 Ο Ο 如本申請案所用之術語，，視情況經取代，，意謂取代為可選 的且因此對於指定原子或部分而言可能未經取代。在需要 取代之情況下，則該取代意謂指定原子或部分上任何數目 之氫係經自指定群所作之選擇而置換，其限制條件為不超 過指定原子或部分之正常原子價，且取代產生穩定化合 物。舉例而言，當取代基為甲基（亦即C%)時，則碳原子 上之3個氫可經置換。該等取代基之實例包括（但不限於）： 鹵素、CN、NH2、OH、S0、s〇2、⑽H、％ 6院基' ch2oh、so2h、Cl-6炫基、0Ci 6烧基、c(=〇)Ci 6烧基、 ¢:(=0)0(^.6 烷基、c(=0)NH2、CPCONHCu 烷基、 c(=o)N(Cl.6 烷基）2、s〇2c16 烷基、s〇2NHCi 6 烷基、 SOWKw 烷基）2、NH(Cl_6 烷基）、N(Ci 6 烷基）2、 NHC(=o)Cl_6烷基、NC(=〇KCi6烷基）2、C5-6芳基、〇 芳基、c(-0)c5.6 芳基、c(=〇)〇c5 6 芳基、c(=〇)NHC5 6 芳 基、c(=o)n(c5.6芳基）2、s〇2c5 6芳基、s〇2NHC5 6芳基、 S〇2N(C5-6 芳基）2、NH(c5-6 芳基）、n(C5 6 芳基）2、 nc(=o)c5-6芳基、nc(=0)(c5-6芳基）2、c5_6雜環基、〇 雜環基、C〇=〇)C5_6雜環基、c(==〇)〇C5 6雜環基、 c(=o)nhc5-6雜環基、c(=0)N(c5-6雜環基）2、8〇2〇56雜環 基、so2nhc5-6雜環基、s〇2N(c5_6雜環基）2、nh(c5-6雜環 基）、N(C5_6雜環基）2、NC(=0)C5.6雜環基、NC(=0)(C5.6雜 121056.doc -26- 200815447 環基）2。 Ο Ο 如本文所用，單獨或作為字尾或字首使用之"炫基"意欲 包括具有1至12個碳原子之支鏈及直鍵飽和脂族煙基，或 若提供特定數目之碳原子，則意指彼特定數目。舉例而 言，"C “烷基"表示具有〇、卜㈠……個碳原子之 烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊：及 己基。在下標為整數〇(零）之狀況下’該下標所指代之基圏 指示該基團可不存在，亦即在基團之間存在—直接鍵。 如本文所用，早獨或作為字尾或字首使用之"稀基”意欲 包括含有具有2至12個碳原子之脂族煙基的支鏈及直鏈烯 經’或若提供特定數目之碳原子’則意指彼特定數目。舉 例而言，"c2.6婦基"表示具有2、3、4、5或6個碳原子之稀 基。稀基之實例包括（但不限於）乙縣、烯丙基、i丙稀 基、！-丁烯基、2_丁稀基、3-丁婦基、2_甲基丁 _2婦基、 3-甲基丁 ·1·烯基、！·戊婦基、3_戊烯基及*己婦基。 如本文所用’早獨或作為字尾或字首使用之"块基"意欲 包括Μ具有2至12個碳原子之脂族烴基的支鏈及直鏈炔 j右提i、特疋數目之碳原子，則意指彼特定數目。舉 :而“ C2:炔基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子之炔 二其：之實例包括(但不限於)：乙炔基、h丙炔基、2_ 、、土 3 丁炔基、戊块基、己炔基及卜甲基戊快基。 如二用之"芳族"係指具有一或多個具有芳族特徵(例 如如+2個非定域電子）之不飽和碳環且包含至多約14個碳 121056.doc -27- 200815447 原子之烴基。另外，"雜芳族"係指具有一或多個具有芳族 ，徵Υ例如4η+2個非定域電子）之含有碳及一或多個諸2 鼠、氧或硫之雜原子之不飽和環的基團。 〇 Ο 如本文所用之術語"芳基"係指由5至14個碳原子構成之 芳環結構。含有5、6、7及8個碳原子之環結構將為單 二：團例如本基。含有8、9、ι〇、^、Η、U或“個碳 展結構將為多環，例如萘基。芳環可在-或多個環 位置處經如上所述之該等取代基取代。術語"芳基·,亦包括 (談有等^H兩！1以上其中兩個或兩個以上碳為兩個地連環 (口只4衣為稠J展"）所j£用 用之％的多環系統，其中該等環中 一者為芳族，例如直 衣可為核院基、環稀基、環 、、“方基及/或雜環基。術語鄰、間及對分別適用於❻ ’，（雙取代之苯。舉例而言，名 鄰二甲基苯係同義的。 本與 如本文所用之術語”環燒"立4 子之餘和環A團^ i思、具有特定數目碳原 統。較佳…；：團可包括稠合或橋式多環系 季乂佳％貌基在其環結構 佳在環結構中且右3」 有3至1〇個奴原子，且更 基"表示諸如ζ^3、4/5及6個碳。舉例而言，，，‘環烧 如本文所用之"…丁基、環戊基或環己基之基團。 鍵且具有4至12個 《中/、有至少一個碳碳雙 2個妷原子之含環烴基。 如本文所用之，，環炔基 鍵且具有…2個碳原子之中具有至少一個碳碳參 本文所用之"鹵基"或"齒素”係指氣、氯、漢及填。"平 121056.doc -28- 200815447 衡離子”用於表示小的、帶負電物質，諸如氯離子、演離 子、氫氧根、乙酸根、硫酸根、曱苯磺酸根、苯磺酸根及 其類似物。 如本文所用之術語”雜環基，，或，，雜環”係指含有3至2〇個原 子之飽和、不飽和或部分飽和之單環、雙環或三環（除非 另有規定），其中1、2、3、4或5個環原子係選自氮、硫或 氧，除非另有規定，否則該氮、硫或氧可與碳或氮連接，

Ο 其中-CH2-基團視情況經_C(0)_置換；且除非相反規定，否 則環氮或硫原子視情況經氧化以形成N_氧化物或s_氧化 物，或環氮視情況經四級化；λ中環補視情況經乙酿 基、甲醯基、甲基或甲磺醯基取代；且環視情況經一或多 個齒基取代。應瞭解，當雜環基中8及〇原子之總數超⑴ 時’則此等雜原子彼此不相鄰。若該雜環基為雙環或三 環’則該等環中之至少一者可視情況為雜芳環或芳環，其 限制條件為該等環中之至少一者非雜芳族。若該雜環基為 早環，則其須不為芳族。雜環基之實例包括(但不限於)派 啶基、’乙醯基哌啶基、，甲基 Γ定基、#-甲醯基哌嗪 基、I甲磺醯基哌唪基、高畈嗥其 〆 ^ 同辰豢基、哌嗪基 '吖丁啶基、 氧雜環丁烷基、嗎啉基、四氫異嗜 啉基、四氫喹啉基、吲 木啉基、四氫哌喃基、二氫_2好 2 展南基、四氫呋喃基及 ’ 一側氧基咪。坐咬基。 如本文所用之”雜芳基”或”雜芳 如垆、翁十斤 係指具有至少一個諸 ；，L虱或鼠之雜原子環成員的芳族雜垆 口口 環及容俨，点丨、雜展。雜芳基包栝早 夕％ (例如，具有2、3或4個_ I)糸統。雜芳基之實例 121056.d〇c -29- 200815447 包括（但不限於）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠σ秦基、三嘻 基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、嗟峻 基、吲哚基、啦咯基、噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷σ塞吩 基、苯幷噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四嗤基、 °引唾基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯幷噻吩基、噪呤 基、咔唑基、苐酮基、苯幷咪唑基、吲哚啉基及其類似基 團。在一些實施例中，雜芳基具有1至約2〇個碳原子，且 在其他實施例中，具有約3至約20個碳原子。在一些實施 例中’雜芳基含有3至約14個、4至約14個、3至約7個或5 至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基或雜芳族基團 具有1至約4個、1至約3個或丨至2個雜原子。在一些實施例 中’雜芳基或雜芳族基團具有1個雜原子。 女本文所用之短語保護基”意謂保護潛在反應性官能基 免受不當化學轉型之臨時取代基。該等保護基之實例包括 羧I之自日、醇之矽烷基醚，及醛及酮分別之縮醛及縮酮。 已評論保護基化學之領域（Greene，τ. w. ; Wuts，p. g. μ.

Protective Groups in Organic Synthesis ^ ^ 3 ； Wiley:

New York5 1999) 0 2本文所用之"醫藥學上可接受”在本文中用以係指在合 :醫學判斷範疇内適用⑥與人類及動物組織接觸而無過度 J激過敏反應或其他問題或併發症的彼等化合 物物貝、組合物及/或劑型，該術語與合理效益/風險比 相當。 士本文所用之”醫藥學上可接受之鹽，，係指所揭示化合物 121056.doc 30 - 200815447 之何生物，其中母體化合物係藉由製備其酸式鹽或驗式鹽 而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)：鹼 殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如叛酸) 之鹼性或有機鹽；及其類似物。 只从柳面樂學上可接受之鹽包括 ^自無毒無機或有機酸所形成之母體化合物的習知無毒 卜产 n 5亥專習知無毒鹽包括衍生自諸 如氫氯酸之無機酸的彼等鹽。 Ο

本發明之醫藥學上可接受之鹽可由習知化學方法自含有 ㈣或酸性部分之母體化合物來合成。一般而言，該等鹽 可猎由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計量之量的 ，當驗或酸在水中或在有機溶劑中或二者之混合物中反應 t 一般使用非水性介質，如乙趟、乙酸乙酯、乙 醇、異丙醇或乙腈。 本文斤用之互^異構體"意謂以由氯原子遷移所產生 之平衡狀態存在之其他結構異構體。舉例而言，酮-稀醇 互Μ異構’其中所得化合物具有㈣不飽和醇之特性。 ，如本文所用r穩定化合物，，及"穩定結構"意欲指示足夠 穩固以使付在自反應混合物分離至適用純度後仍存在且經 "周配為有效治療劑之化合物。 本卷月之化合物進一步包括水合物及溶劑合物。 本發明進一步包括本發明之經同位素標記化合物。"同 :素”或”放射性標記，，之化合物為本發明之化合物，其中 或夕個原子經具有不同於通常天然所見(亦即天然產生) 之原子質里或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取 121056.doc -31 - 200815447 代。可併入本發明之化合物中之合適放射性核種包括（但 不限於）· Η(對氣而言亦寫作d)、3Η(對氣而言亦寫作τ)、 nc、13c、“c、"N、15n、15〇、17〇、18〇、18p、35s、 36C1、82Br、75Βγ、76Br、7?Br、123l、124l、1251及 131工。併 入經瞬間放射性標記之化合物中的放射性核種將視彼經放 射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外 受體標記及競爭檢定而言，併入有3H、14C、82Br、125l、 13 1T 35 c i,

ϋ 、S或之化合物一般將最適用。對於放射性成像應用 而言，Uc、，、1251、⑴工、124ι、131ι、75βΓ、或、 一般將最適用。 應瞭解，’’經放射性標記之化合物"為已併入有至少一種 放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性 自由1%、'35认、組成之群。 ^ 本文中所疋義之抗癡呆療法可用作單一療法，或除本發 明之化合物以外可涉及習知化學療法。該化學療法可包括 以下種類試劑中之一或多者：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎 劑、認知及/或記憶力增強劑或非典型精神抑制劑。 該結合性療法可經由同時、依序或單獨給與療法之個別 組份來達成。該等組合產物使用本發明之化合物。 本發明之化合物可經口、非經腸、經頰、經勒、經直 腸、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹 膜内、胸内、靜脈内、硬膜外、鞘内、腦室内及藉由注射 至關節中來投予。 當確定最適於特定患者之個別療法及劑量水平時，劑量 121056.doc -32- 200815447 將視技藥途徑、疾病嚴重性、患者年齡及體重及主治醫師 通常所考慮之其他因素而定。 用於治療療呆之本發明化合物的有效量為足以使溫血動 物症狀緩解、尤其使人類之癡呆症狀緩解，減缓癡呆進程 或降低具有癡呆症狀之患者之惡化風險的量。 對於自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，惰性之醫 藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固態製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑；其 亦可為囊封物質。 在散劑中’載劑為與細粉狀活性組份混合之細粉狀固 體。在錠劑中，活性組份以合適比例與具有必要黏合特性 之載劑混合且壓製成所要形狀及尺寸。 對於製備栓劑組合物而言，首先熔融諸如脂肪酸甘油酯 及可可脂之混合物的低熔點蠟且藉由（例如）攪拌將活性成 伤分散於其中。接著將溶融均質混合物傾入適宜尺寸之模 具中且使其冷卻及固化。 合適之載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糠、 果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可脂及類似物。 在一些實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上 可接受之鹽用於包括人類之哺乳動物的治療性療法（包括 預防性療法），其通常根據標準醫藥規範調配成醫藥組合 121056.doc -33- 200815447 物。 除本發明之化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 對治療本文所提及之一或多種疾病病況具有重要意義之一 或多種藥理學藥劑或與其共同投予（同時或依序）。 Ο u 術語組合物意欲包括活性組份或醫藥學上可接受之鹽與 W藥學上可接受之载劑的調配物。舉例而言，本發明可由 此項技術中已知之方式調配成（例如）錠劑、膠囊、水性或 油〖生/谷液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻用喷 霧、栓劑、用於吸入之細粉狀散劑或氣霧劑或喷霧劑，及 用於非經腸用途（包括靜脈内、肌肉内或輸注）之無菌水性 或油性溶液或懸浮液或無菌乳液的形式。 液心組合物包括溶液、懸浮液及乳液。可提及活性化合 物之無菌水或水-丙二醇溶液作為適合於非經腸投藥之液 體製劑的實例。液體組合物亦可調配成於聚乙二醇水溶液 中之溶液。用於經口投藥之水溶液可藉由將活性組份溶解 於水中且必要時添加合狀著色劑、調味劑、穩定劑及增 稠劑來製備。用於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀 生組份連同醫藥調配技術中已知之諸如天然:合成膠、樹 t、甲基纖維素、W基纖維素鈉及其㈣㈣之黏性物 質一起分散於水中而製得。 2組合物可呈單位劑型。在該形式中，組合物分成含 ^量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經封裝之势 :壹亦即含有離散量之製劑的封裝，例如經封包之錠劑、 /及於管瓶或安瓶中之散劑。單位劑型本身亦可為膠 121056.doc -34- 200815447 囊、樂包或鍵劑， 式。 或其可為適當數目之任何 此等封裝形

、、且a物可級調配用於任何合適之投藥途徑及方式。¥疒 學上可接受之載劑或稀釋劑包括在適合於經口、柄 I ^ ^ 、工直腸、 〇 Ο !π、局部（包括經頰及舌下）、經鞘或非經腸（包括皮下、 服肉内、靜脈内、皮内、鞘内及硬膜外）投藥之調配物中 使用之彼等載劑或稀釋劑。調配物可便利地呈現為單位气 型且可由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。 對於固體組合物而言，可使用習知無毒固體載劑，其包 括（例如）醫藥級甘露糖醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生 物、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳 酸鎂及其類似物。例如，液體醫藥學上可投予之組合物可 藉由將如上文所定義之活性化合物及可選醫藥佐劑溶解、 分散（等）於諸如水、生理食鹽水右旋糖水溶液、丙三醇、 乙醇及其類似物之載劑中以藉此形成溶液或懸浮液來製 備。必要時，待投予之醫藥組合物亦可含有微量無毒助劑 物質，諸如濕潤劑或乳化劑、ΡΗ緩衝劑及其類似物，例如 乙酉文鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸納、脫 水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。製備該等劑 型之實際方法為已知的或將為熟習此項技術者顯而易見； 例如’參見 Remingt〇n，s pharmaceuticai sciences，Mack

Publishing Company，Easton，Pennsylvania，第 15 版， 1975。 本發明之化合物可以各種方式衍生。如本文所用之化合 121056.doc -35- 200815447 物之"衍生物"包括鹽(例如’醫藥學上可接受之鹽) 錯合物(例如，與諸如環糊精之化合物的包合錯 形物’或與諸如施2+及Ζη2+之金屬離子的配位錯合物Υ、 游離酸或驗、冬晶兜】#人仏 5 、鉍劑合物（例如水合物）、前 樂或月曰質、偶合搭配物及保護基。舉例而言，"前藥… 活體内轉化為生物活性化合物之任何化合物。 '"月 Ο

本發明化合物之鹽較佳為生理學上耐受性良好且I毒。 鹽之許多實例為熟習此項技術者所知。所有該等鹽；在本 發明之範，内且化合物之相關物包括鹽形式之該等化合 當化合物含有胺官能基時，此等化合物可（例如）藉由根 據熟習此項技術者所熟知之方法與烷化劑反應而形成四級 銨鹽。該等四級銨化合物在本發明之範疇内。 含有胺官能基之化合物亦可形成汉·氧化物。本文中含有 胺官能基之化合物的相關物亦包括沁氧化物。 當化合物含有數個胺官能基時，一個或一個以上氮原子 可經氧化以形成烙氧化物。沁氧化物之特定實例為三級胺 或含氮雜環之氮原子的7V·氧化物。 …氧化物可藉由用諸如過氧化氫或過酸（例如過氧羧酸） 之氧化劑處理相應胺來形成，例如參見3 Chm⑹7，Jerry March，第 4 版，Wiley Interscience，

Pages。更特定言之，沁氧化物可由L. w.办” 19?7, 7, 509-514)之程序來製成’其中胺化合物與 間氯過氧苯甲酸（MCPBA)(例如）在諸如二氯甲烷之惰性溶 121056.doc -36- 200815447 劑中反應。 當化合物含有對掌性中心時，諸如對映異構體、差向異 構體及非對映異構體之所有個別光學形式以及該等化合物 之外消旋混合物均在本發明之範疇内。 化合物可^種*同幾何異構及互變異構形式存在，且 化合物之相關物包括所有該等形式。為避免疑義，當化合 物可以若干幾何異構或互變異構形式中之—者存在且僅特

Ο 定描述或展示一者時，所有其他形式之化合物仍由本發明 之範疇所涵蓋。 Λ又予化a物之里對於經治療患者而言將變化且將自約 100奈克/公斤體重/日變化Si⑼毫克/公斤體重/日，且較 :將為10皮克/公斤/日至10毫克/公斤/曰。舉例而言，劑 里可易於由熟習此項技術者自本揭示案及此項技術中之知 識來確疋。因Λ，熟習此項技術者可易於確定組合物中及 ttt丨月之方法中待投予之化合物及可選添加劑、媒劑及/ 或載劑的量。 已顯不本發明之化合物抑制活體外β分泌酵素（包括 說_性。已顯示β分泌酵素之抑制劑適用於阻斷^肽 =成或聚集且因此具有治療與Αβ肽含量升高及/或沈積 /之阿m默氏病及其他神經退化性疾病的有益作用。 =’咸信本發明之化合物可用於治療阿兹海默氏病及與 抗諸如目Γί疾病。因而’預期本發明之化合物及其鹽在抵 海默氏病之年齡相關疾病以及諸如唐氏症候群 4樣金管病變之其他綱目關病變方面具有活性。預 121056.doc -37- 200815447 但亦可與大 $本發明之化合物將最可能以單劑形式使用 範圍之認知缺乏增強劑組合使用。 製備方法 本發明亦係關於用以製備游離鹼或其醫藥學上可接受之 鹽形式的式（I)化合物夕古、土 . ^ _ ;物之方法。在該等方法之整個以下描述 中’應瞭解’ zt當時’將以易於為熟習有機合成技術者所 瞭解之方式將合適保護基添加至各種反應物及中間物中且

U 隨後自其移除。例如’使用該等保護基之習知程序以及合 適保護基之實例描述於T. w. Greene〇r— Μ 謂灿，p. G M Wutz，第 3 版，觀^

Interscience，New York，1999中。應瞭解，微波可用於加 熱反應混合物。 製備中間物 除非另有規定，否則其中A、B、C、D、Rl、r2、r3、 R4、R5、R6及R7均如上文所定義之方法包含： ⑴使式Π化合物與式ΠΙ化合物反應以獲得式丨乂化合物， 其中R8為氫或諸如第三丁氧羰基之合適保護基。

11 III IV 可藉由用適當硫醇鹽（ti〇late)或適當硫醇連同諸如氫化 鈉、二乙胺或氫氧化納之合適驗一起處理式m化合物來進 行反應。反應可在〇它與回流之間的溫度下在諸如乙醇、 121056.doc -38 - 200815447 N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃之合適溶劑中進行。 (ii)使式IV化合物氧化以獲得式V化合物，其中R8係如上 文⑴中所定義。

可藉由使用諸如3-氯過氧基苯甲酸或過氧化氫之適當氧 化劑氧化來進行反應。反應可在〇。〇與回流之間的溫度下 在諸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺或乙酸之合適溶劑中 進行。 (iii)使式VI化合物反應以獲得式VII化合物，其中R8係如 上文⑴中所定義。

可在-20°C與回流之間的溫度下，在諸如乙醚、二氯甲 烧、乙酸乙醋或甲苯之合適溶劑中，藉由用諸如酐（例如 乙酸酐）或醯基氯化物（例如乙醯氣）之合適醯化試劑處理式 VI化合物來進行反應。反應可有利地因鹼之存在而實現。 合適之鹼可為吡啶、碳酸鉀或氫氧化鉀。 (N)使式VIII化合物與式；[X化合物反應以獲得式X化合 物’其中R8係如上文⑴中所定義。 121056.doc -39- 200815447 II R7—S-CI + R8、

H NH I R6 _/R8 R8、 V0，\ R7 ^R8 VIII IX x 可藉由用諸如式vni化合物之適當磺醯氣連同諸如三己 胺、吡啶或氫氧化鈉之合適鹼一起處理式以化合物來2行 反應。反應可在-50°C與回流之間的溫度下在諸如乙鍵、 四氫呋喃或二氯甲烷之合適溶劑中進行。

(V)使式XI化合物重氮化以獲得式χπ化合物，其中鹵義 表示漠或氯。

鹵基 χι Xu Ο 可藉由用亞硝酸處理適當胺、接著用適當鹵化亞鋼（諸 如溴化銅（I)或氯化銅（1))或用銅及氫溴酸或氫氯酸處理所 形成之重氮鹽來進行反應。反應可在_2(rc與回流之間的 溫度下在諸如水之合適溶劑中進行。 (VI)使其中鹵基表示諸如溴或氯之鹵素的式χπ化合物硼 基化以獲得式XIII化合物，其中R9表示氫、烷基、芳基或 兩個R9可形成環狀_酸酯。

0—R9 B \ 0——R9

χπ XIII 反應可由以下方式進行： a)烧基鐘（諸如丁基鐘）或鎮，及合適之彌化合物，諸如彌 121056.doc 200815447 酸三甲酯或硼酸三異丙酯。反應可在-78 °C與+20°C之間的 溫度範圍内，在諸如四氫呋喃、己烷或二氣甲烷之合適溶 劑中進行； 或， Ο

Q b)在諸如參（二亞苄基丙酮二鈀、氯化雙（二苯基 膦基）二茂鐵]鈀（II)、肆三苯基膦鈀（〇)、二苯基膦二茂鐵 二氣化把或乙酸把之合適把催化劑存在下，在有或無諸如 三環己基膦或2-(二環己基膦基）聯苯之合適配位體及諸如 二級胺（諸如三乙胺或二異丙基乙胺）或乙酸鉀之合適驗的 情況下，可使用諸如4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基_2,2，_雙- 1，3,2·二氧硼咮、雙兒茶酚基二硼或頻哪醇硼烧之合適删 物質。反應可在20°C與+160°C之間的溫度下在諸如二嚼 烧、甲苯、乙腈、水、乙醇或1,2-二甲氧基乙烷或其混合 物之溶劑中進行。 (vii)使其中鹵基表示鹵素（例如溴）、Rio為芳基或雜芳基 之式XIV化合物與其中R11為芳基或雜芳基之式χν化合物 反應以獲得式XVI化合物。 R10

/鹵基+ XIV

XV

NH

可藉由用烷基鋰（諸如丁基鋰）或鎂處理式XIV化合物， 接著添加式XV化合物來進行反應。反應可在_78〇c與回流 之間的溫度下在諸如乙醚或四氫呋喃之合適溶劑中進行。 (V111)使式XVI化合物反應以獲得式χνπ化合物。 121056.doc -41- 200815447

nh2 I ^ r 卜(R2), (r4)H )n (R4)d u w XVI XVII 可藉由使用諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化物或氫化鋰鋁之 適當還原劑還原來進行反應。反應可在-78°C與回流之間 的溫度下在諸如甲醇、乙醇、乙醚或四氫呋喃之合適溶劑 中進行。 (ix)使式XVII化合物反應以獲得式XVIII化合物。

可藉由用諸如二吡啶-2-基硫代碳酸酯或硫代碳醯 氣之合適硫羰基轉移試劑處理式XVII化合物來進行反應。 反應可在-78°C與回流之間的溫度下在諸如二氯甲烷或氯 仿之合適溶劑中進行。 ϋ (X)使式XVIII化合物反應以獲得式XIX化合物。

可在-78°c與回流之間的溫度下，在諸如四氫呋喃或乙 醚之合適溶劑中，藉由用諸如第三丁醇鉀之合適鹼處理諸 如式XVIII化合物之適當異硫氰酸酯及二硫化碳來進行反 121056.doc -42- 200815447 應。 (xi)使式XIX化合物反應以獲得式XX化合物。

XIX XX 可藉由用諸如 1994，50(29)，8617 及 1995,

5/(10), 2875中所述之二胺或諸如式V化合物、式VII化合 物及式X化合物之二胺的適當二胺處理式XIX化合物來進 行反應。反應可在〇°C與回流之間的溫度下在諸如乙醇或 甲醇之合適溶劑中進行。 (xii)使式XX化合物反應以獲得式XXI化合物。 ϋ

可藉由用諸如第三丁基過氫過氧及氨水之適當氧化劑處 理諸如式XX化合物之適當硫酮來進行反應。反應可在0°C 與回流之間的溫度下在諸如甲醇之合適溶劑中進行。 製備最終產物之方法 本發明之另一目的在於用於製備通式（I)化合物及其鹽之 方法，其中除非另有規定，否則A、B、C、D、R1、R2、 R3、R4、R5、R6及R7均如上文所定義。當需要獲得酸式鹽 時，可在諸如四氫吱喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯 121056.doc -43- 200815447 甲烧或其混合物之合適溶劑中用諸如^化氫（諸如氯化氫） 之酸處理游離鹼且反應可在-30°C與+5〇°C之間發生。 (a)使其中齒基表示函素（諸如漠）之式χχπ化合物反應以 獲得式I化合物。

〇 XXII XIII J 可藉由使諸如式XXII化合物之合適化合物與式之適 當芳基肖朋酸或酯偶合來進行反應，其中R9表示氫、烧基、 芳基或兩個R9可形成環狀蝴酸酯。可使用諸如氯化[ij，-雙 (二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀、二苯基 膦一茂鐵二氣化鈀、乙酸鈀（Π)或雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) 之合適把催化劑連同或不連同諸如三苯基膦、三第三丁基 ◎ 膦或2·"(二環己基膦基）聯苯之合適配位體，或使用諸如披 鎳木炭或二氣化1，2-雙（二苯基膦基）乙烷鎳之鎳催化劑連 同三苯基膦三偏磺酸鋅及三苯基膦三偏磺酸鈉來進行反 應。諸如氟化铯之合適鹼、諸如三乙胺之烷基胺或諸如碳 酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氫氧化鈉之鹼金屬或鹼土金屬碳 酸鹽或氫氧化物可用於反應中，該反應可在+2(rc與 + 160°C之間的溫度範圍内在諸如甲苯、四氫呋喃、二嚼 烧、二甲氧基乙烷、水、乙醇或二甲基甲醯胺或其混 合物之合適溶劑中進行。 121056.doc -44- 200815447 通用方法 所用之起始物質可購自商業來源或可根據文獻程序來製 備。 使用配備有具有Z梯度之4-核探頭之對於咕而言在400 MHz下操作的Bruker DPX400 NMR光譜儀或配備有具有Z 梯度之3 mm流動注射SEI i/D/C探頭之對於1Η而言在 400 MHz下操作的Bruker av400 NMR光譜儀、使用用於注 射樣品之BEST 215液體處理器在指定氘化溶劑中記錄咕 〇 NMR光譜。化學位移可以ppm為單位給出。共振多重性對 於單重峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰而言 分別表示為s、d、t、q、m及br。 在由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 體陣列偵測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZMD單一四極質譜 儀組成之LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以 陽離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛 細管電壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀

U 以0.7 s之掃描時間在m/z 100-600之間掃描。二極體陣列偵 測器自200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至 - 40°C且將壓力設定為1.9巴。對於分離而言，應用之線性梯 度以100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨）起始且以 100% B(B :乙腈）終止。待使用之管柱為以1.0 mL/min之 流動速率運作之 X-Terra MS C8，3.0 mmx50 mm，3.5 jam(Waters)。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或 在由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 121056.doc -45- 200815447 體陣列偵測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZQ單一四極質譜儀 組成之LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽 離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛細 管電壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀以 0.3 s之掃描時間在m/z 100-700之間掃描。二極體陣列偵測 器自200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至 40°C且可將壓力設定為1.9巴。在以1 mL/min之流動速率運 作之X-Terra MS C8，3.0 mm><50 mm，3.5 pm(Waters)上進 〇 行分離。應用之線性梯度以100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM甲酸）起始，以100% B(B :乙腈）終止。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或 在由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 體陣列偵測器、Sedex 85 ELS偵測器及ZQ單一四極質譜儀 組成之LC_MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽 離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛細 管電壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀以 〇 0.3 s之掃描時間在m/z 100-700之間掃描。二極體陣列偵測 器自200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至 . 40°C且將壓力設定為1.9巴。在以1 mL/min之流動速率運作 之X-Terra MS C8，3.0 mm><50 mm，3.5 pm(Waters)上進行 分離。應用之線性梯度以100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸I安或於5%乙腈中之8 mM甲酸）起始，以100% B(B :乙腈）終止。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或 在由Waters樣品管理器2777C、Waters 1525 μ二元泵、 121056.doc -46- 200815447

Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單一四極質譜儀、 Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器 組成之LC_MS上進行LC-MS分析。質譜儀配置有進一步配 備有大氣壓光電離（APPI)裝置之大氣壓化學電離（APCI)離 子源。質譜儀以陽性模式掃描，在APCI與APPI模式之間 轉換。使用〇·3 s之掃描時間將質量範圍設定為m/z 120-800。將APPI反射極及APCI電暈分別設定為0.86 kV及0·80 μΑ。另外，去溶劑化溫度（300°C)、去溶劑化氣體（400 L/Hr)及錐孔氣體（5 L/Hr)對於APCI與APPI模式而言均為恆 定的。使用 Gemini 管柱 C18，3.0 mm><50 mm ’ 3 μηι (Phenomenex)進行分離且以1 ml/min之流動速率運作。使 用之線性梯度以100% A(A :於5%甲醇中之10 mM乙酸銨） 起始且以100°/。B(甲醇）終止。將管柱烘箱溫度設定為 40〇C，或 在由Waters樣品管理器2777C、Waters 1525 μ二元泵、 Waters 1 5 00管柱烘箱、Waters ZQ單一四極質譜儀、 Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器 組成之LC-MS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離子 或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。質譜儀以0.3 s之 掃描時間在100-700之間掃描。分別將毛細管電壓設定 為3.4 kV且將錐孔電壓設定為30 V。二極體陣列偵測器自 200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至40°C且 將壓力設定為1 ·9巴。對於分離而言，應用之線性梯度以 100% Α(Α :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 121056.doc -47- 200815447 mM曱酸）起始，且以100% B(B :乙腈）終止。所用管柱為 以1 ml/min之流動速率運作之Gemini C18，3.0 mm><50 mm，3 pm(Phenomenex)。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或 在由 Alliance 2690分離模組、Waters 2487 Dual 1 吸光度 偵測器（220 nm及254 nm)及Waters ZQ單一四極質譜儀組成 之Waters LCMS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離 '子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ESI)。毛細管電壓為 3 kV且錐孔電壓為30 V。質譜儀以0.3 s或0.8 s之掃描時間 Ο 在 m/z 97-800 之間掃描。在〇11*〇111〇111:11?61^〇〇11&11〇6尺？- 18e( 100x4.6 mm)上進行分離。在5分鐘内所應用之線性梯 度以95% A(A: 0.1%甲酸（水溶液））起始，以100% B(乙腈） 終止。流動速率：2.0 mL/min。 GC-MS :在由 Agilent Technologies 供應之 GC-MS 系統 (GC 6890，5973N MSD)上進行化合物鑑別。所用管柱為 VF-5 MS、ID 0·25 mmxl5 m、0.25 |^m(Varian Inc·)。應用 之線性溫度梯度以40°C (保持1 min)起始且以300°C (保持1 ◎ min)終止，25T：/分鐘。質譜儀配備有化學電離（CI)離子源 且反應氣體為甲烷。質譜儀配備有電子碰撞（EI)離子源且 , 將電子電壓設定為70 eV。質譜儀在m/z 50-500之間掃描且 將掃描速度設定為3.25次掃描/秒，或在由Agilent

Technologies 供應之 GC-MS 系統（GC 6890，5973N MSD)上 進行化合物鑑別。質譜儀配備有由SIM GmbH製造之直接 進樣探針（DIP)界面。質譜儀配置有化學電離（CI)離子源且 反應氣體為甲烷。質譜儀配備有電子碰撞（EI)離子源且將 121056.doc -48 - 200815447 電子電壓設定為70 eV。質譜儀在m/z 50-500之間掃描且將 掃描速度設定為3.25次掃描/秒。應用之線性溫度梯度以 40°C(保持1 min)起始且以300°C(保持1 min)終止，25°C/分 鐘。待使用之管柱為 VF-5 MS、ID 0.25 mmx30 m、0.25 pm(Varian Inc.) 〇 製備型HPLC :在具有二極體陣列偵測器之Waters自動 β 純化HPLC上進行製備型層析法。管柱：XTerra MS C8， 19x3 00 mm，10 μιη。MilliQ Water 中之梯度為乙腈 / 5% 乙 〇 腈中之0· 1 Μ乙酸銨。流動速率：20 mL/min。或者，在具 有配備有 Waters Symmetry® 管柱（C1 8，5 μιη，100 mmx 1 9 mm)之Shimadzu SPD-10A紫外光-可見光偵測器之半製備 型 Shimadzu LC-8A HPLC上達成純化。MilliQ Water 中之 梯度為乙腈/0.1%三氟乙酸。流動速率·· 10 mL/min。或 者，使用另一管柱：Atlantis C18 19x100 mm，5 μπι管柱。 MilliQ Water中之梯度為乙腈/5%乙腈中之0.1 Μ乙酸銨。 流動速率：1 5 mL/min。

U 在2450 MHz下產生連續照射之產生器或引發器或Smith 合成器單模微波腔中進行微波加熱。 . 在Merch TLC板（矽膠60 F254)上進行薄層層析法（TLC)且 UV觀測到光點。在使用RediSep™正相急驟管柱或使用 Merck 石夕膠 60(0.040-0.063 mm)之 Combi Flash® CompanionTM上進行管柱層析。 使用來自 Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com， 121056.doc -49- 200815447 2005之軟體（ACD/Name，9.0版）來命名化合物。 【實施方式】 實例 以下為本發明化合物之許多非限制性實例。 實例1 [2-(甲硫基）丙烷-1,3-二基]雙胺基甲酸二第三丁酯

將2-[(第三丁氧羰基）胺基]_1-{[(第三丁氧羰基）胺基]甲 基}甲烧石黃酸乙酯（254 mg，0.7 mmol，描述於Ramalingam， Κ·等人 办⑽，1995，57(10)，2875-2894 中）於 N，N-二 甲基甲醯胺（50 mL)中之溶液加熱至4〇π。接著一次性添加 曱基硫醇鈉（97 mg，1.3 8 mmol)且將所獲得之混合物在此溫 度下攪拌1 h。在冷卻至周圍溫度後，將混合物用二氯甲 U 烷（5〇 mL)稀釋，用飽和氣化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水 /谷液、水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到粗標 題化合物 220 mg(l〇0%產率）。MS (ES) m/z 321 [Μ+1Γ。 實例2 [2-(甲磺醯基）丙烷4,3_二基】雙胺基甲酸二第三丁酯

121056.doc -50- 200815447 將[2-(甲硫基）丙烧_i，3 -二基]雙胺基甲酸二第三丁酯 (220 mg，〇·68 mmol)及 3-氣過氧基苯甲酸（380 mg，2.2 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中之溶液在5〇°C下加熱 且稅拌1 h °接著藉由添加飽和破酸氫鈉水溶液（1 15 mL) 使混合物中止且用甲苯（50 mL)萃取產物。將有機層用水 洗務’經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗標題化合物1〇〇 mg(41%產率）。MS (ES) zw/z 352 [M+l]+ 〇 實例3 2-(甲磺醯基）丙烷-二胺雙（三氟乙酸酯）

將三氟乙酸（5 mL)添加至[2-(甲磺醯基）丙烷-l，3-二基]雙 胺基甲酸二第三丁酯（100 mg，〇·28 mmol)於二氣甲烧（5 mL)中之溶液中。將所獲得之混合物攪拌3〇 min且接著在 真空中濃縮且與乙醇（5-10 mL)共蒸發兩次以得到1〇7 mg(100%產率）標題化合物。MS (ES) m/z 153 [M+l]+。 實例4 #- [2-胺基-1_(胺基甲基）乙基]乙醯胺雙（三良乙酸酯）

在〇°C下將（2-胺基•丙烷-1，3-二基）雙胺基甲酸二第三丁酯 (78 mg，0.27 mmol，描述於 Ramalingam，Κ·等人 1995, 57(10)，2875-2894 中）溶解於吡啶（1 mL) 121056.doc -51 · 200815447

中且添加乙酸酐(38吣’ 〇·4〇 mmol)。在25。(：下攪拌2 h 後，在真空十蒸發溶劑。藉由添加於二氣甲炫（1·5 mL)中 之三氟乙酸（1.5 mL)達成第三丁氧幾基之脫保護，且將混 合物^圍溫度下授拌3〇 min。在真空中蒸發得到1〇〇 mg(疋里產率）無需進一步純化而使用之標題化合物· mS (AP) w/z 132 [M+1]、 實例5 Ο Ο {2_[(甲磺醯基）胺基]丙烷二基丨雙胺基甲酸二第三丁酯

Η 〇 ο 將（2-胺基丙烷_ι，3-二基）雙胺基甲酸二第三丁酯（丨00 mg’ 0.34 mmol ’ 描述於Rainaiingam，κ·等人 1995，57(10)，2875-2894中）溶解於四氫呋喃（2 mL)及三乙 胺（71 μί，0.51 mmol)中。在〇°c下添加甲烷磺醯氯（31 μ。 〇·40 mmol)且在25°C下繼續攪拌2 h。添加水及乙酸乙酯且 將有機相收集，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑得到 120 mg(定量產率）標題化合物：MS (AP) m/z 3 68 [M+l]+ 0 實例6 1_(3_淡苯基）-1-(4-曱氧基苯基）甲烷胺

在5 0°C下將於無水四氫呋喃（25 mL)中之4-溴苯甲醚（5·3 121056.doc -52- 200815447 g，28·4 mmol)逐滴添加至鎂（〇·69 g，28·4 mm〇1)及碘化物晶 體於無水四氫呋喃（25 mL)中之混合物中。將混合物攪拌5 h且接著冷卻至室溫。經30 min逐滴添加於無水四氫呋喃 (30 mL)中之3-溴苯甲腈（3_5 g5 19 mmol)且將混合物在6〇。〇 下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫且添加無水甲醇（25 mL) 且將反應混合物再攪拌45 min。將混合物冷卻至〇〇c且經i 5 min分批添加硼氳化鈉（ι·4 g，38 mmol)，接著使混合物達 到室溫且攪拌4 h。添加飽和氣化銨水溶液且在真空中移 除大部分有機溶劑。用二氣曱烷萃取殘餘物。將有機物經 硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。由管柱層析法、使用於正庚烧 中10-35%之乙酸乙酯作為溶離劑來純化，得到4.5 g(81% 產率）標題化合物：4 NMR (DMSOd6) δ 7·59_7 57 (m i Η), 7.37-7.33 (m，2 H)，7.30-7.26 (m，2 H)，7.25-7.20 (m 1 H)，6.86-6.82 (m，2 H)，5.03 (s，1 H)，3.70 (s，3 H)，2 31 (br s，2 H) ; MS m/z (Cl) 291，293 [M+l]+ 〇 # 實例7 o · 1-(3-溴苯基）_1-吡啶-4-基曱烷胺

在氬氣氣氛下，將丁基鋰（於己烷中之2.5 M，1〇 2〇 mL，25.40 mmol)添加至 1，3-二溴-笨（6 g，25·4〇 mm〇1)於無 水乙醚（60 mL)中之冷卻（-78°C)溶液中。將所獲得之混合 物在-78°C下攪拌1 h。添加於無水乙醚（45 mL)中之心氮美 121056.doc -53- 200815447 吡啶（2.64 g，25.40 mmol)且在-78°C下繼續攪拌20 min。使 反應混合物達到周圍溫度且添加無水曱醇（3〇 mL)且將所 得混合物再攪拌45 min。將溶液冷卻至〇它，添加硼氫化鈉 (1.3 g，34·0 mm〇l)且將反應在周圍溫度下攪拌隔夜。小心 添加飽和氯化銨水溶液（40 mL)且濃縮混合物。將水相用 二氯甲烧（40 mL)萃取兩次，將有機層經硫酸鈉乾燥、在 真空中濃縮，且由管柱層析法、使用氣仿：甲醇〇-1〇0/〇梯度 作為溶離劑來純化產物以得到4.22 g(63%產率）標題化合 物：4 NMR (CDC13) δ 8.56 (dd，J=4.55，1.52 Hz，2 H)， 7.54 (t，J=l-77 Hz, 1 H)，7.40 (dt，/=7.83，1.52 Hz，1 H)， 7.33-7.24 (m，3 H)，7.20 (t，J=7.83 Hz，1 H)，5.15 (s，1 H)， 1.78 (br s，2 H) ; MS (ES) m/z 264, 266 [M+l]+。 實例8 1_溴-3-【異硫氰基（4-甲氧基苯基）甲基]苯

在〇 C下將硫代$反酿氣（1.3 mL，17 mmol)分批添加至ι _ (3->臭苯基）-1_(4·曱氧基苯基）甲烧胺（4.5 g，15·4 mmol)於二 氯曱烧（70 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL)中之攪摔溶 液中且將混合物在〇°C下攪拌2 h。收集有機物且用二氯甲 烷萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到5·02 g(98%產率）標題 化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.57-7.52 (m，2 H)，7.41- 121056.doc -54- 200815447 7·37 (m，2 H)，7.34-7.30 (m，2 H)，6.99-6.95 (m，2 Η)，6·48 (s，1 H)，3.75 (s，3 H)。 實例9 4-[(3-溴苯基）（異硫氰基）甲基]ϋ比啶

Q

將0,0_二吡啶-2-基硫代碳酸酯（183 mg，0.79 mmol)—次 性添加至1-(3-溴苯基）-1-吡啶-4-基曱烷胺（100 mg，0·38 mmol)於二氯曱烷（2 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30 min且接著用二氣甲烷（15 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸 納乾燥且在真空中濃縮以得到〇 · 1 〇 〇 g ( 8 6 %產率）粗產物： MS (ES) m/z 305, 307 [M+l]+ 〇 實例10 4-(3-溴苯基）-4-(4-曱氧基苯基兴13-噻唑烷-2,5-二硫酮

在-78°C下將於無水四氫呋喃（3〇 mL)中之1-溴-3-[異硫氰 基（4-甲氧基苯基）甲基]苯（8·7 g，26 mm〇l)及二硫化碳（31 mL，52 mmol)逐滴添加至第三丁醇卸（4·2 g，37 mmol)於無 水四氫吱喊（80 mL)中之攪拌混合物中。添加後，使混合 物達到室溫隔夜。添加水、鹽水及乙酸乙酯且收集有機 121056.doc -55- 200815447 相。用乙酸乙酯萃取水相且將經合併之有機萃取物用鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到10 5 g(98%產率）標題產 物：4 NMR (DMSOd6) δ 7.48-7.43 (m，1 H)，7.41-7.39 (m，1 H)，7.31-7.24 (m，2 H)，7.22-7.18 (m，2 H)，6.89-6.85 (m，2 H)，3.74 (s，3 H)。 實例11 4-(3-溴-苯基）-4•吡啶_4-基-噻唑烷_2,5-二硫酮

如實例10所述以85%產率以4-[(3-溴苯基）（異硫氰基）曱 基]0比咬起始來製備標題化合物。由管柱層析法、使用氯 仿：甲醇0-10%梯度作為溶離劑來純化粗產物：MS (ES) m/z 382, 383 [M+l]+。 實例12 〇 8-(3-溴苯基）-8-(4-曱氧基苯基）-3-(甲磺醯基）_3,4,7,8_四氩 咪唾幷[l，5-a]喊咬_6(2H)-硫酮

將2_(甲磺醯基）丙烷_l53_二胺雙（三氟乙酸酯）（1〇7 mg， 〇·28 mmol)、4-(3-溴苯基）-‘(4_甲氧基苯基）-i，3-噻唑烷- 121056.doc -56 - 200815447 2,5-二硫酮（253 mg，0.57 mmol)及三乙胺（0.4 mL，2.87 mmol)於乙醇（10 mL)中之混合物在70°C下攪拌隔夜。將混 合物冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於 乙酸乙醋：水（3:1，40 mL)中。將有機層分離，用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由管柱層析法使用於庚烷中之 乙酸乙酯（0-80%)之溶離劑純化得到120 mg(85%)標題化合 物。MS (ES) m/z 495 [M+l]+。 實例13 8-(3 -溪苯基）-3-經基- 8-(4 -甲氧基苯基）-3,4，7,8 -四氮味唾幷 [1，5·α]嘧啶-6(2J3> 硫酮

將4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫 酮（82 mg，0.20 mmol)、1，3-二胺基丙-2-醇（54 mg，0.60 mmol)及三乙胺（139 pL，1 mmol)於乙醇（2 mL)中加熱至 7〇°C歷時1 h。在真空中濃縮混合物且將殘餘物用乙酸乙酉旨 稀釋且用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真 空中濃縮。由管柱層析法使用於庚烷中之乙酸乙酯（Ο- ΐ 00%)之溶離 劑純化 粗產物 以得到 83 mg(96%產率 ） ： MS (AP) m/z 433 [M+l]+ 〇 實例14 8-(3-溴苯基）-3-甲氧基-8_(4-曱氧基苯基）-3,4,7,8-四氩咪唑 121056.doc -57- 200815447 幷[1，5-α]嘧啶_6(2/〇_硫酮

將4-(3-溴苯基）_4_(4-曱氧基苯基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫 酮（200 mg，0.48 mmol)、2-甲氧基丙烷-1，3-二胺（92 mg， 0.88 mmol，描述於 Ramalingam，K_ 等人 1995, Ο 5/(10)，2875-2894 中）及三乙胺（0.36 mL，2.6 mmol)於乙醇 (5 mL)中加熱至70°C歷時12 h。在真空中濃縮混合物且將 殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物無需進一步純化而使 用：MS (ES) m/z 446, 448 [M+l]+。 實例15 8-(3-溴苯基）-8-(4•曱氧基苯基）-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8-六氫 咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-甲腈

Ο 將4-(3-溴苯基）-4-(4-曱氧基苯基）-1，3-噻唑烷-2,5-二硫 酮（41 mg，0.10 mmol)、3-胺基-2-(胺基曱基）丙腈（10 mg， 0.10 mmol，描述於Ramalingam，Κ·等人 IWra/zedrcm, 1995, 57(10)，2875-2894 中）及三乙胺（139 μί，1.0 mmol)於乙醇 (5 mL)中加熱至70°C歷時2天。在真空中濃縮混合物且將殘 121056.doc -58- 200815447 鹽水洗滌，經硫 進一步純化而使 餘物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸鈉水溶液、 酸納乾燥且在真空中濃縮。粗產物無需 用·· MS (AP) 442 [M+l]+。 實例16 8_(3_溪苯基）·8♦甲氧基苯基）_6_麵基_2,3,4,6,7,8_六氮 咪唑幷[l，5-a】嘧啶-3-甲酸甲酯

酮（100 mg，0.24 mmol)、3-胺基-2-(胺基甲基）丙酸甲酯（32 mg，0.24 mmol ’ 描述於 Nanjappan，P.等人 办⑽, 1994，50(29)，8617-8632 中）及三乙胺（139 pL，1 mmol)於 乙醇（5 mL)中加熱至70°C歷時12 h。在真空中濃縮混合物 且由管柱層析法使用於庚烷中之乙酸乙酯（0-100%)之溶離 〇 劑純化殘餘物以得到45 mg(39%產率）：MS (AP) m/z 475 [M+1 ]+ 〇 實例17 [8-(3_溪苯基）_8·(4-曱氧基苯基）_6_硫嗣基- 2,3,4,6,7,8·六 氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-基]乙醯胺

121056.doc -59- 200815447 如實例16所述以47%產率以[2-胺基-1-(胺基甲基）乙 基]乙醯胺雙（三氟乙酸酯）起始來製備標題化合物：MS (AP) m/z 472, 474 [M+l]+ 〇 實例18 #_[8_(3-溪苯基）-8-(4 -甲氧基苯基）-6-琉酮基-2,3,4,6,7,8_六 氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶-3-基]甲烷磺醯胺

藉由將於二氯甲烧（1.5 mL)中之三氣乙酸（1.5 mL)添加 至{2-[(甲績醯基）胺基]丙烧-1,3-二基}雙胺基甲酸二第三 丁酯（122 mg，0·33 mmol)中來達成第三丁氧羰基脫保護， 且將混合物在室溫下擾拌3 0 min。在真空中蒸發後，藉由 添加4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-l，3-噻唑烷-2,5-二硫 Q 酮（136 mg，0.33 mmol)、三乙胺（〇·18 mL，1·32 mmol)及乙 醇（5 mL)來進行環化。將反應混合物加熱至7〇°c歷時12 h。在真空中濃縮混合物且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用 ’ 碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃 ' 縮。粗產物（160 mg)無需進一步純化而使用：MS (AP) m/z 5〇8, 510 [M+l]+。 實例19 (45)-8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-4-甲酸 121056.doc -60- 200815447

HO

將4-(3 -溴苯基）-4-(4-曱氧基苯基）-1，3-嗟唾烧_2,5-二硫 闺（0·94 mg，0.23 mmol)、（2/5)-2胺基-4-[(第三丁氧魏基） 胺基]丁酸（50 mg，0.23 mmol)及三乙胺（32 pL，0.23 mmol) 於乙醇（5 mL)中加熱至70°C歷時12 h。在真空中濃縮溶 Ο ο 劑。 藉由添加於二氣甲烷中之三氟乙酸（1:1，3 mL)達成第三 丁氧羰基脫保護，且將混合物在室溫下攪拌2 h。在真空 中蒸發後，添加乙醇（5 mL)且將混合物加熱至7(rc歷時12 h。在真空中濃縮混合物且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用 碳酸鈉水溶液、鹽水洗條，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃 縮粗產物無需進一步純化而使用·· MS (AP) m/z 459, 461 [M+1]、 ’ 實例20 )—氟甲氧基苯基）_3,4,7,8-四氫味嗤 幷[HMt6(2办硫辆

Br 將心㈣苯基）_4_(4甲氧基苯基w，3㈣烧_2,5_二硫 5 mm〇1)、2,2-二氟丙烷-1,3 -二胺（0.79 g，7.2 121056.doc -61 - 200815447 mmol，描述於 Nanjappan，P.等人 reira/zedr⑽，1994, 50(29)，86 17-8632 中）及三乙胺（3.5 mL，25 mmol)於乙醇（50 mL)中之溶液在70°C下加熱且攪拌隔夜。接著將混合物冷 卻至周圍溫度，濃縮且再溶解於乙酸乙酯：水混合物（3:1， 200 mL)中。接著將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉 乾燥且濃縮。以管柱層析法使用於正庚烷中0-100%之乙酸 乙酯之梯度作為溶離劑來純化產物以得到標題化合物1.13 g(50%產率）：MS (ES) m/z 453 [M+l]+ 〇 實例21 8-(3-溴苯基）-3,3-二氟_8_吡啶-4·基-3,4,7,8-四氫咪唑幷 [1，5-α]嘧啶-6(2β> 硫酮

將4-(3->臭-苯基）-4-0比σ定-4-基·°塞α坐烧- 2,5 -二硫ί同（1.76 g， 4.61 mmol)及粗 2,2-二氟丙烷-1，3-二胺二鹽酸鹽（4.75 g， 6.84 mmol，描述於 Nanjappan，Ρ·等人 1994, 50(29)，8617-8632中）分散於乙醇（55 mL)中。一次性添加 三乙胺（15.5 mL)。將反應混合物用油浴加熱至70°C且攪拌 1 6 h，使其冷卻至室溫且蒸發溶劑。將殘餘物再溶解於乙 酸乙酯（300 mL)及水（100 mL)中，且使各相分離。用水 (100 mL)洗滌有機相。用100 mL乙酸乙酯萃取經合併之水 層，將有機部分合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸 121056.doc -62- 200815447 發。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，在真空中蒸發至25 g 一氧化石夕上且接著由具有庚烷中之乙酸乙酯（0_33%)溶離 劑的管柱層析法純化。在真空中濃縮純溶離份以得到丨43 g(73%產率）標題化合物。MS (ES) m/z 423, 425 [M+l]+ 〇 實例22 8-(3-溴苯基）_3_氟-8_(4-甲氧基苯基）-3,4,7,8_四氫咪唑幷 [1，5-«】嘧啶-6(2i3>硫酮

如實例20所述以60%產率以2-氟丙烷-1，3·二胺（描述於

Nanjappan，Ρ·等人 1994, 50(29)，8617-8632 中） 起始來製備標題化合物·· MS (ES) m/z 436 [M+l]+。 實例23

U 8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）-3-(甲磺醯基）_2,3,4,8-四氫 咪唑幷[1，5-«】嘧啶_6-胺

將第三丁基過氫過氧水溶液（7〇0/。，〇 5 mL，3.6 mmol) 添加至8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）-3-(甲磺醯基）-3,4,7,8_ 四氫咪唑幷[i，5-a]嘧啶·6(2Η)-硫酮（120 mg，0.24 mmol)及氣水（30%，〇.97 mL·)於曱醇（3 mL·)中之溶液中。 121056.doc -63- 200815447 將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮混合物，且將 殘餘物再溶解於二氯曱烷（2〇 mL)中，用鹽水洗滌，經硫 I納乾燥且》辰細。由管柱層析法、使用具有甲醇中之 0.05 /〇氨（7 N)及0-1 〇〇/〇甲醇之二氣甲烷作為溶離劑來純化 得到72 mg(62%產率）標題化合物。ms (ES)讲/2 478 [M+l]+ 〇 實例24 8_(3·溴苯基）-3,3-二氟-8-(4-甲氧基苯基卜2,3,4,8-四氫咪唑 幷[1，5-«】喊唆-6-胺

Τ實例23所述以90%產率以8_(3_溴苯基）_3,3_二氟_8兴‘ 甲虱基苯基）_3,4,7,8_四氫咪唑幷π，5_α]嘴啶外硫酮起 始來製備標題化合物：MS (ES) w/z 436 [Μ+1]+ 〇 實例25 (’典本基）·3,3- —氟-8·啦唆-4-基_2,3,4,8_四氫咪嗤幷 [1，5_α]嘧啶 _6-胺

Br 將第三丁基過氫過氧水溶液（7〇%，5 mL)添加至8_(3_溴 121056.doc -64- 200815447 苯基）-3,3-二氟-8-吡啶-4-基-3,4,7,8_四氫咪唑幷[1，5-司嘧 啶-6(2/〇-硫酮（1.41 g，3.33 mmol)、甲醇（2〇 mL)及氨水 (25%，10 mL)之混合物中。將反應在室溫下攪拌21 h，接 著在真空中蒸發。將殘餘物再溶解於二氯甲烷（5〇 mL) 中，用鹽水（50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空 中蒸發。由管柱層析法使用二氣甲烷/曱醇/於曱醇中之6 Μ氨（2000:0:1至2〇〇〇:4〇0:1)之梯度來純化粗產物。在真空 Ο 中濃縮純溶離份以得到〇·41 g(30%產率）標題化合物 (ES) 406, 408 [M+l]+ 〇 實例26 8-(3-溪苯基）-3-氟·8-(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8_四氫味唑幷 [1，5_«】嘧啶-6-胺

如貫例23所述 Ο ' ，-’…卜-/六尽丞氟_8_(‘甲氧 基苯基)-3,4,7,8-四氫㈣Π，5·，唆，_硫_起始來 製備標題化合物：MS (ES) m/z 418 [Μ+ι]+ 〇 實例27 8-(3’，S’_二氣聯苯冬基）_8分甲氧基笨基甲磺醯基） 2,3,4,8-四氫咪唑幷[uw】嘧啶胺2 〇乙酸鹽 121056.doc -65 - 200815447

將8-(3-演苯基）|(心甲氧基苯基甲磺醯基）_2,3,4,8_ .四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶 _6_胺（36 mg，75 μιη〇1)、（3,5-二氯 • 苯基）S朋酸（19 mg，98 μηιο1)、氯化[丨，广雙（二苯基膦基）二 茂鐵]鈀（π)二氯甲烷加合物（7 mg，7·5 μιη〇1)及碳酸鉋（74 〇 mg，226叫〇1)於二甲氧基乙烷：水：乙醇（6:3:1，3 mL) 中之混合物在130°C下於微波中加熱15 min。當冷卻至周圍 /孤度時，將混合物用水（3 mL)稀釋且用二氯甲烷（2〇 mL)萃 取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且由製備 型HPLC純化產物以得到呈兩種非對映異構體之丨：丨混合物 形式的標題化合物（25 mg，61%產率）。iHNMR (DMS〇j6) δ 7.95-7.87 (m5 1 Η), 7.86-7.79 (m5 1 H)? 7.63-7.53 (m5 l〇 H)，7.48-7.34 (m，6 H)，6.94-6.74 (m，4 H)，5·1(μ4 88 (m，2 〇 H)5 3.80 (q5 /=9.50 Hz5 2 H)5 3.70 (s, 6 H)? 3.69-3.61 (m? 2 H)，3·56_3·36 (m, 4 H)，3.07 (s，6 H)，1.90 (s，6 H) ; MS (ES) m/z 544 [M+l]+。 實例28 8-(4-曱氧基苯基）_3_(甲磺醯基嘧啶-5-基苯基）_ 2,3,4,8-四氫味嗤幷[1，5-“]喊咬_6_胺2.〇乙酸鹽 121056.doc -66- 200815447

如實例27所述以兩種非對映異構體之1:1混合物形式以 嘧啶_5-基_酸起始來合成標題化合物：lH NMr (dms〇 — Α) δ 9·19 (br s，2 Η)，9·〇2 (s，2 Η)，9·0〇 (s，2 H)，7.95 (s，1 H)’ 7·88 (s，1 H)，7·67_7·57 (m，4 H)，7·51_7·41 (m，6 H)， f) 6·89·6·77 (m，4 H)，5.09-4.94 (m，2 H)，3.87-3.75 (m，2 H)， 3·70 (d，6 H)，3.68-3.60 (m，2 H)，3.57-3.35 (m，4 H)，3.07 (s，3 H)，3.04 (s，3 h)，1.88 (s，7 H) ; MS (ES) m/z 477 [M+l]+ 〇 實例29 6-胺基-8-(3，，5，_二氣聯苯_3_基）-8-(仁甲氧基苯基）-2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-醇

將^(3-溴苯基）_3•羥基_8气4-甲氧基苯基）_3,4,7,8_四氫咪 嗤幷[1，5-〇]嘴啶_6(2丹)_硫酮（86 mg，〇·2〇瓜㈤“^容解於甲 醇·氨水（25%，2:1，6 mL)及第三丁基過氫過氧水溶液 (70%，0·55 mL，4 〇 mm〇1)中。將反應在 4〇。〇下加熱 12 h。添加水及乙酸乙酯，且將有機相收集，經硫酸鈉乾燥 且在真空中蒸發溶劑。 121056.doc -67- 200815447

添加1，2-^—甲氧基乙烧：水（2:1 ’ 3 mL)、（3,5 -二氯苯 基）S 朋酸（76 mg，0.40 mmol)及碳酸鉀（83 mg，0.60 mmol)。 使氮氣鼓泡通過溶液歷時5 min，添加氯化[1，1，_雙（二苯基 膦基）二茂鐵]把（H)二氯甲烧加合物（29 mg，0.04 mmol)且 將瓶密封。將反應在130°C下於微波烘箱中加熱15 min 〇 添 加水及乙酸乙酯且將有機相收集、經硫酸鈉乾燥，且在真 空中蒸發溶劑，接著由製備型HPLC純化得到17 mg(15°/〇產 率）呈非對映異構體之1:1混合物形式之標題產物·· NMR (DMSO〇 δ 7.73-7.61 (m，2 H)，7.58 (m，2 Η)，7·53_7·46 (m，2 H)，7.44-7.40 (m，2 H)，7.36-7.29 (m，2 H)，6.97-6.90 (m，2 H)，4.27 (m，1 H)，3.87-3.73 (m，2 H)，3.80, 3.79 (2s， 3 H)，3.72-3.65 (m，1 H)，3·59_3·51 (m，1 H) ; MS (AP) 481 [M+l]+ 〇 實例30 6_胺基-8-(4-甲氧基苯基）_8_(3_嘧啶_5_基苯基）_2,3,4,8_四 氫咪咬幷[1，5_α】嘧啶_3_醇

OH

將8 (3_/臭笨基）-3-羥基- 8-(4-曱氧基苯基）_3,4,7,8-四氫咪 嗤幷Π，5-α]嘧啶硫酮（86 mg，〇·2〇 mm〇1)溶解於甲 户气尺（25 /〇，2:1，ό mL)及第二丁基過氫過氧水溶液 (7〇%，〇·55 ，4.0 mmo1)中。將反應在 40°C 下加熱 12 121056.doc •68· 200815447 h。添加水及乙酸乙_，且將有機相收集，經硫酸納乾燥 且在真空中蒸發溶劑。 Ο ϋ 添加無水二噁烷（3 mL)、嘧啶_5-基_酸（49 mg，0.40 mmol)及碳酸鉀（83 mg，〇·6〇 mm〇1)。使氮氣鼓泡通過溶液 歷時5 min，添加氣化以，！，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（π)二 氯甲烷加合物（29 mg5 0.04 mmol)且將瓶密封。將反應在 l〇〇°C下加熱5天。添加水及乙酸乙酯且將有機相收集、經 硫酸鈉乾燥，且在真空中蒸發溶劑，接著由製備型HpLc 純化得到2 mg(2%產率）呈非對映異構體之2:ι混合物形式 之標題產物：iH NMR (DMSO-A) δ 9.13, 9.12 (2s，1 H)， 9.05’ 9.04 (2s，2 Η)，7·82, 7·75-7·69 (2m，2 H)，7.60-7.50, (2m，2 H)，7.36-7.29 (m，2 H)5 6·95_6·88 (m，2 H)， 4·25 (m，1 H)，3.82-3.77 (m，1 H)，3.80, 3·78 (2s，3 H)，3 73 1 H)? 3.64 (m? l H)? 3.51 (m? 1 H) ； MS (ES) ./z 415 [M+l]+ 〇 實例31 8_(3’，S’_二氣聯苯基甲氧基 2,3,4,8-四氫咪唑幷口，5“】嘧啶胺

p耳例30所述 _8_(4_甲氧基苯基）- 甲Μ I # 厓平…π、/伏枣暴）-3_甲氧基-8-(4- 甲虱基本基）_3,4,7,8-四氫咪唑幷π 5 (3， ^ Τ生幵Π，5_β]嘧啶-6(2丑)_硫酮及 —氣苯基）_酸起始來借 木I備&通化合物。將反應混合 121056.doc -69- 200815447 物在100°c下加熱12 h以得到呈非對映異構體之3:2混合物 形式之產物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.65-7.55 (m，4 H)， 7.52-7.42 (m，3 H)，7.36-7.21 (m，2 Η)，4·01 (m5 1 Η)，3·87 (m，2 H)，3.80, 3.79 (2s，3 H)，3·71 (m，1 H)，3.49-3.43 (m， 1 H)，3.47, 3.46 (2s，3 H) ; MS (ES) m/z 496 [M+l]+。 實例32 3一甲氧基-8-(4-甲氧基苯基）-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四氫味嗤幷[1，5-||】嘴咬_6-胺 〇—

如實例30所述以15%產率以8_(3_溴苯基）_3_甲氧基_8气4-甲氧基¥基）-3,4,7,8 -四氫味η坐幷[1，5-外密。定_6(2//)_硫_起 始來製備標題化合物。將反應混合物在100°C下加熱2天以 得到呈非對映異構體之3:2混合物形式之產物：lH nmr (DMSOO δ 9.14, 9.13 (2s，i Η), 9.06, 9.05 (2S，2 H)，7.75 (m? 2 H)5 7.62-7.53 (m? 2 H)? 7.43 (m? i H)? 7.37 (m5 1 H)5 7.28 (m5 1 h)5 6.93 (m5 2 H), 4.05 (m? 1 H)5 3.94-3.86 (m5 2 H)，3.80, 3.79 (2s，3 H)，3.78-3.72 (m5 1 h)，3.57-3.48 (m， 1 H)，3.46, 3.43 (2s5 3 h)。MS (ES) 429 [M+l]+。 實例33 6胺基-8-(3，5 _一氣聯苯基）_8_(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8_ 四氫味嗤幷[1，5_α]嚷咬_3甲猜 121056.doc -70- 200815447

如實例30所述以26%產率以8-(3-溴苯基）_8_(4_甲氧基苯 ’基）-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷[ΐ，5-α]嘧啶_3_甲腈及 • (3,5_二氣苯基）_酸起始來製備標題化合物。將反應混合 物在100°C下加熱2天以得到呈非對映異構體之未知混合物 〇 形式之產物：lHNMR(DMSOA)δ7_73(m，1H)，7·68_ 7.48 (m，5 H)，7.46-7.34 (m，2 H)，6.95 (m，2 H)，6.84 (s，1 H)，6.73 (s，2 H)，4.13 (m，1 H)，3.79 (s，3 Η)，3·74 (m，1 H)? 3.61 (m5 1 H)5 2.98 (m? 2 H) ； MS (AP) m/z 491 [Μ+1]、 實例34 6胺基8-(3，5 _一氣聯苯基）_8-(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8_ 四氫咪嗤幷[1，5-α]，咬_3_甲酸

如實例29所述以6%產率 基）-6-硫 _基_2,3,4,6,7,8_六 酯起始來製備標題化合物 天以得到呈非對映異構體 率以8-(3 -漠苯基）-8_ (4_甲氧基苯 -六氫咪唾幷[l，5-a]嘧啶_3-甲酸甲 5?。將反應混合物在80下加熱2 體之1:1混合物形式之產物：1 121056.doc -71- 200815447 NMR (DMSO〇 δ 7.68-7.59 (m，2 H)，7.57 (m，2 Η)，7·54-7.45 (m，2 H)，7.44-7.40 (m，i H)，7.32 (m，1 H)，7.24 (m，1 H)，6.92 (m，2 H)，3·97-3·84 (m，2 H)，3.83-3.68 (m，2 H)， 3.80，3.78 (2s，3 H)，2.88 (m，1 H) ; MS (ES) m/z 51〇 [M+l]+。 實例35 iV_[6-胺基-8_(3’，5’_二氣聯苯_3_基）_8_(4_ f氧基苯基）_ 2,3,4,8_四氫咪唑幷[ι，5_α】嘧啶基】乙醯胺

如實例29所述以丨0%產率以沁[8-(3_溴苯基）_8_(4_甲氧基 苯基）-6_硫酮基-2,354,6,7,8-六氫咪唑幷[1，5-司嘧啶-3-基] 乙酿胺起始來製備標題化合物。將反應混合物在8〇。〇下加 熱12 h以得到呈非對映異構體之ι:1混合物形式之產物： NMR (DMSO〇 δ 7.66 (m，1 H)，7.64-7.60 (m，i H)，7 57 (m’ 2 Η), 7·54-7·50 (m，1 H)，7.33 (m，2 H)，6.94 (m，2 H)， 4.18 (m，1 H)，3.96 (m，1 H)，3·80, 3.79 (2s，3 H)，3·78-3.60 (m，3 H)，1.96，1.89 (2s5 3 H) ; MS (ES) m/2 522，524 [M+l]、 實例36 胺基·8-(3，，5，-二氣聯苯基）-Μ4·曱氧基苯基）_ 2,3,4,8·四氫咪唑幷[LSw]嘧啶d·基]甲烷磺醯胺 121056.doc -72- 200815447

Ο 如實例29所述以5%產率以沁[8_(3_溴苯基甲氧基 苯基）-6-硫酮基·2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷[iia]嘧啶_^美土] 甲院績醯胺及（3,5-二氯苯基）_酸起始來製備標題化合^ 以得到呈非對映異構體之7:3混合物形式之產物： (DMSO〇 δ 7.67-7.47 (m，6 H)，7.42 (m，1 h)，7 34 7 28 (m，2 H)，6.94 (m，2 H)，4.04-3.85 (m，2 H)，3.82-3.69 (m 2 H)，3.80, 3.79 (2s, 3 H)，3.55 (m，1 H)，3.01，2.98 (2s’ 3 H) ; MS (ES) w/z 558, 560 [M+l]+。 ’ 實例37 (4R-6-胺基-8-(3，，5，_二氣聯苯基）_8_(4_甲氧基笨基）_ 2,3,4,8·四氫咪唑幷[LSw】嘧啶_4_甲酸 〇

Ο 如實例29所述以8%產率以（4幻_8_(3_溴苯基）_8_(4_甲氧 基苯基）-6-硫酮基—2,3,4,6,7,8-六氫咪唑幷[1，5-4嘧啶_4_甲 酸起始來製備標題化合物。將反應混合物在8〇t：下加熱3 天以得到呈非對映異構體之1:丨混合物形式之產物： NMR (DMSO〇 δ 7·74, 7·69 (2m，1 H)，7.62-7.50 (m 5 121056.doc -73- 200815447 H)，7.48-7.43 (m，1 Η)，7·41-7·36 (m，1 H)，7.32 (m，1 H)， 6·98 (m，1 H)，6.88 (m，1 H)，4.61 (m，1 H)，3.81，3.76 (2s， 3 H)，3.66 (m，1 H)，3.49-3.35 (m，1 H)，2.45 (m，1 H)， 1.99-1.82 (m，1 H)。MS (ES) m/z 510 [M+l]+。 實例38 8-(3，5匕二氣聯苯_3-基）-3,3_二氟-8-(4-甲氧基苯基卜2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[1，5_α】嘧啶-6_胺0.75乙酸鹽 〇

Cl 如實例27所述以47%產率以8_(3-溴笨基）-3 甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[1，5-〇]嘧11定_6 NMR (DMSO-A) δ 7·76 〇 氣 備標題化合物：b NMR (DMSO-A) δ 7.76 f胺起始來製 6l rr 1 H)，7.69-7.49 (m，5 H)，7.48-7.29 (m，3 u、 Hz? )，6·9“ 74 r 2 H)，4.05-3.93 (m，2 H)，3.88-3.76 (m，2 忖、， ^>^5 3.71 ( M (s5 3 !-9l (s5 2 H) ； MS (ES) m/z 501 [M+l]+ . 實例39 3,3-二氟-8-(4-甲氧基苯基）-8-(3-嘧啶 氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺0.75乙酸鹽 基苯基)孓3 Η)，

F

121〇56.d〇, -74- 200815447 如對於實例27所述以8-(3-溴^•甘 „ ^ , 〇 本基）J，3-二氟-8-(4-甲氧基 本基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷 純士” J透啶-6-胺及嘧啶-5-基國 酉夂起始以27%產率來合成標題化人 ° 物：4 NMR (DMSO〇 δ 9.17 (s5 1 H)? 8.99 (s5 2 H)5 η 〇0 , TT、^ ·82 (s，1 H)，7.63 (br s，1 H)，7.54 (br s，1 H)，7.43 (br s 3 m 。TT、 5 H)，6.84 (br s，2 H)，3·99

(br s，2 H)，3.83 (br s，2 H)，3 7W • 1 (s，3 H)，1.91 (s5 2 H); MS (ES) m/“35 [M+l]+。 實例40 Ο 3,3-二氟-8-(4-甲氧基苯基）_8_(3 氫哺嗤幷[1，5-α】,咬-6-胺〇·75乙 °比啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四 酸鹽

Ο 如對於實例27所述以8·(3-溴笨基）3 苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑幷[ι，5_α]喷咬 酸起始以65%產率來合成標題化合物· ，3-二氟-8-(4-甲氧基 -6 -胺及吼咬-3 -基酬 ln NMR (DMSO-J6) δ 8.53 (d，J=1.99 Hz，1 Η)，8·35 7.76-7.66 (m，1 H)，7.56 (t，J=i.57 3 H)，7.23-7.14 (m5 3 H)，6·66-6·58 2 H)，3.64-3.54 (m，2 H)，3.49 (s，· (ES) m/z 434 [M+l]+ 〇 實例41 H)5 7.37-7.24 (m3

(m，2 H)，3.82-3.72 (m， H)，1.68 (s，2 H) ; MS 3,3-二氟-8-(4-甲 _(S_甲氧基咕啶·3-基）苯 121056.doc -75- 200815447 基卜2,3’4冬四氮味讀[Μ，咬冬胺〇·75乙酸鹽

Ο Ο —如對於實例27所述以8麵(3_漠笨基二氣甲氧基 苯基）4,3,4,8_四氫咪唑幷[uy嘧啶胺及（5-甲氧基吼 定3基）_酸起始以17%產率來合成標題化合物· 4 (MSO d6) § 8.37-8.33 (m5 1 H)5 8.32-8.27 (m, 1 H)? 7.81-7 76 (m5 1 H)5 7.52-7.34 (m5 5 H)5 7.61-7.54 (m? 1 H)? 6.88-(m5 2 H)5 4.04-3.94 (m5 2 H)5 3.91 (s5 3 H)5 3.87-3.77 2 H)5 3.72 (s5 3 H)? 1.89 (§5 2 H) ； MS (ES) m/z 464 [M+l]+ 〇 實例42 3,3-二氟_8_[3-(2_氟0比啶_3•基）笨基】_8(4·甲氧基苯基）_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷口，5〜]嘧啶_6_胺〇 ?5乙酸鹽

如對於實例27所述以8_(3_溴笨基）__3,3_二氟- 8-(4-曱氧基 笨基）-2,3,4,8-四氫咪吐幷[1，5-α]喷咬_6_胺及（2 -氟0比淀 基）目朋酸起始以53%產率來合成標題化合物：lH NMR (DMSO-^6) δ 8.27-8.21 (m? 1H)5 8.04-7.95 (m5 1 H)? 7.77- 7·71 (m，1 H)，7.59-7.52 (m，1 H)，7.50-7.39 (m，5 H)，6.88- 121056.doc -76- 200815447 6.82 (m，2 H)，4.04-3.92 (m，2 H)，3.86-3.74 (m，2 H)，3.72 (s，3 H)，1.92 (s，2 H) ; MS (ES) m/z 452 [M+l]+。 實例43

3,3-二氟_8-[3-(5-甲氧基吡啶-3·基）苯基】-8-吡啶-4-基-2,3,4,8-四氮味嗓幷丨1，5〜]喊咬-6·胺乙酸II

如實例27所述以8-(3_溴-苯基）-3,3 -二氟-8- η比唆·4 -基_ 2,3,4,8-四氫-咪唑幷n，5_a]嘧啶-6-基胺及（5-甲氧基吡啶_3_ 基）_酸起始以39%產率來合成標題化合物。1r nmr (DMSO-A) δ 8.49 (dd，/=4.60，1·46 Hz，2 H)，8.34 (d， /=1.69 Hz，1 H)，8·30 (d，7=2.68 Hz，1 H)，7.83 (t，7=1·53 〇 Hz，1 H)，7.65-7.57 (m，1 H)，7.56-7.39 (m，5 H)，4.01 (t， /=12.37 Hz，2 H)，3.89 (s，3 H)，3.85 (t，/=12.95 Hz，2 H)， 1.90 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 435 [M+l]+ 〇 實例44 3,3-^一 氣-8-[3-(2氣 11 比咬-3 -基）苯基]_8·β比咬 _4_ 基·2,3,4，s 四氫咪唑幷[1，5-议】嘧啶_6_胺〇·75乙酸鹽 121056.doc -77- 200815447

如實例27所述以8_(3-溴_笨基）_3,3_二氟_8_吡啶_4_基_ 2.3.4.8- 四氫-咪唑幷[1，5-a]嘧啶基胺及（2_氟吡啶_3· 基）圃酸起始以89/°產率來合成標題化合物。iH NMR (DMS〇.J6) δ 8.48 (d5 J^5.〇2 Hz? 2 H)? 8.23 (d, J=4.52 Hz, 1 H)，8.00 (t，/-9·〇3 Hz，i H)，7·78 (s，i H)，7 58 (d， J=7.28 Hz5 1 H), 7.52-7.39 (m3 5 h)5 3.99 (t5 7=12.30 Hz, 2 H), 3.83 (t5 /=12.67 Hz5 2 H)5 1.90 (s, 2 H) ； MS (ESI) m/z 423 [M+l]+。 實例45 3,3_二氟氟-5’·曱氧基聯苯基）_8-吡啶_4_基_ 2.3.4.8- 四氫唓咬幷[1，5-α],唆胺〇·25乙酸鹽

如實例27所述以8-(3-溴-苯基）_3,3_二氟_8_吡啶_4•基_ 2,3,4,8-四氫-咪唑幷[l，5-a]嘧啶-6-基胺及（2-氟-5-甲氧基苯

基）麵酸起始以72%產率來合成標題化合物。咕NMR 121056.doc -78- 200815447 (DMSO-Α) δ 8.49 (br s，2 H)，7 73 (s，！ Η)，7·55_7 47 (m，3 H)，7.43-7.38 (m，2 H)，7·2ΐ (dd，J=1〇 23，9 〇〇 hz，i H)， 6.97-6.89 (m，2 H)’ 3·99 (t，J=12 29 hz，2 h)，3.82 (t， J=13.33 Hz，2 H)，3·77 (s，3 Η)，ι·90 (br s，1 H) ; MS (ESI) m/z 452 [Μ+ΐΓ 0 實例46 3,3_二氟-8-(2’-氟_3 -甲氧基聯苯基卜8_吡啶基-2,3,4,8· 四氫咪唑幷[l，5_tf】’咬_6-胺0·75乙酸鹽

如實例27所述以8_(3_溴_笨基）_3,3_二氟_8_吡啶·4_基_

(DMS〇-J6) δ 8.48 (d? J-5.74 Hz, 2 H), 7.70 (s? 1 H)5 7.59-7.46(m，3H)，7.42-7.37 (m，2H)，7 27-7〇9(m，2H)，7〇〇_ 6.86 (m5 i Η). 3-99 (t5 J-12.18 Hz5 2 H)5 3.86 (s5 3 H)5 3.85-3.78 (m, 2 Η), I.89 (Sj 2 H) ； MS (ESI) m/z 452 [M+l]+ 〇 實例47 3,3_二氟-8_[3-(5-氟吡啶基）苯基卜8_吡啶_4_基-2,3,4,8-121056.doc -79- 200815447 四氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺乙酸鹽

如實例27所述以8-(3-溴-苯基）-3,3-二氟-8-吼啶基-2,3,4,8 -四氫-咪吐幷[l，5-a]嘧唆-6-基胺及（5-氟ϋ比唆-3-基）_酸起始以69%產率來合成標題化合物。1H NMR (DMSO〇 δ 8.65 (s，1 Η)，8.58 (d，>2.60 Ηζ，1 Η)，8.49 (d，/=6.05 Ηζ，2 Η)，7.93-7.86 (m，2 Η)，7.68-7.55 (m，2 Η)，7·50 (dd，J=4.63，1·42 Ηζ，2 Η)，7.45 (t，《7=7.77 Ηζ，1 Η)，4·01 (t，《7=12.33 Ηζ，2 Η)，3.85 (t，/=12.83 Ηζ，2 Η)， 1·89 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 423 [Μ+1]+。 實例48 3,3-二敗-8_(3’-甲氧基聯苯_3-基）_8-0比咬_4_基-2,3,4,8-四氮 咪唑幷[1，5-α]嘧啶-6-胺1.25乙酸鹽

將[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)(23 mg，27_1微 121056.doc -80- 200815447 莫耳）添加至（3-甲氧基苯基）_酸（57 mg，373微莫耳）、8-(3 -溴-苯基）_3,3_二氟-8-吡啶-4-基-2,3,4,8-四氫-咪唑幷 [l，5-ap密咬-6-基胺（11〇 mg，271微莫耳）及碳酸鉋（263 Ο Ο mg，8〇7微莫耳冰}义二甲氧基乙烷（6 mL)、水（3紅）及 乙醇（1 mL)中之攪拌及氮吹拂懸浮液中。將反應容器密封 且加熱至65 C且攪拌48 h。用水（4 mL)及二氯甲烷（25 mL) 稀釋反應混合物且使各相分離。將有機層經硫酸鎂乾燥， 過濾且在真空中蒸發，接著由製備型HpLC純化以得到26·7 mg(23%^ ^) 〇 NMR (DMS0^6) δ 8.48 (d? J=4.29 Hz, 2 H)，7.78 (br s，1 H)，7·59_7·43 (m，5 H)，7.37 (t，J=7.81 Hz, 1 H)5 7.16-7.00 (m5 2 H)5 6.93 (d) /=8.27 Hz5 1 H), 4.01 (t5 ^12.41 Hz, 2 H)5 3.89-3.77 (η,55Η)51.90 (s5 4 H) ； MS (ESI) m/z 434 [M+l]+ 〇 實例49 8-(3，，s，-二氣聯苯_3_基）_3_氣_8_(4_曱氧基苯基）_2,3,4,8四 氫咪唑幷[1，5-«】嘧啶_6_胺ls乙酸鹽

如實例27所述以8-(3-溴坌甘、 2,…氫侧 合物⑽產率起始來合成標題化 非對映異構體之1:1混合物）。lH NMR (DMSO-A) δ 7·89·7 .(m，1 Η)，7·70 (t，J=1.69 Ηζ， 121056.doc •81 · 200815447 1 Η)，7.65-7.63 (m，1 Η)，7.63-7.61 (m，1 Η)，7.61-7.58 (m， 2 Η)，7.58-7.56 (m，3 Η)，7.56-7.54 (m，3 Η)，7.48-7.31 (m， 6 Η)，6.86-6.79 (m，4 Η), 5.28-5.20 (m，1 Η)，5.17-5.06 (m， 1 Η)，4.06-3.72 (m，4 Η)，3·71 (s，3 Η)，3·69 (s，3 Η) 3·69· 3·41 (m，4 Η)，1·90 (s，5 Η) ; MS (ESI) m/z 484 [Μ+1]+ 〇 實例50

ϋ 3_氟_8-(4-甲氧基苯基）-心(3_嘧啶·5_基苯基卜2,3,4,8_四氫 咪唾幷[1，5_α]嘧啶-6-胺4.0乙酸鹽

F

如貫例27所述以8-(3-溴-苯基）_3_氟_8_(4_甲氧基-笨美 2,3,4,8-四氫-咪唑幷[i，5-a]嘧啶_6_基胺及 土） + 基"蝴酸起 始來合成標題化合物（36%產率；兩種非 ^ 1:1·2混合物）〇 H NMR (DMSO-c/6) δ 9 1R n ； (d，2·3 Η) 9 on (s，2 H)，8.96 (s，2.6 H)，7·91 (s，1 H)，7 % (s ， 7-66-7.57 (m, 4 H), 7.51-7.35 (m, 10 H), 6.86-6^79 H)，5_28_5.19 (m，1·3 H)，5.15-5.05 (m，l m i ％ 5 乂’ -y7 (m，4 jj、 3·71 (s，3.9 H)，3.70 (s，3 H)，3.54 (s，4 H)，i 88 H) ; MS (ESI) m/z 417 [M+l]+。 （s，12

實例SI 6_胺基-8-(4-曱氧基苯基）-8-(3-嘧 氫咪唑幷[1，5-α]嘧啶-3-甲腈 啶-s-基苯基）-2,3 ’4,8-四 121056.doc -82- 200815447

實例52 6_胺基甲氧基苯基）-7V-甲基-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8·四氫咪唑幷[l，S_a]嘧啶-3-甲醯胺

實例53 斤-丨6-胺基甲氧基苯基）-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四氫味唾幷U，5_a]嘧啶基]乙醯胺

檢定 化合物係以下列檢定中之至少一者測試： β-分泌酵素酶 用於IGEN裂解檢定、螢光檢定、TR-FRET檢定及 BiaCore檢定之酶如下所述： 將人類β-分泌酵素之可溶部分（AA 1-AA 460)選殖至 ASP2-FclO-l-IRES-GFP-neoK哺乳動物表現載體中。使基 121056.doc -83- 200815447 因與1§G1 (親和力標記）之Fc域融合且穩定選殖至HEK 293 細胞中。將經純化之sBACE-Fc儲存於Tris緩衝液（pH 9.2) 中且其具有95%之純度。 1GEN裂解檢定 在 40 mM MES(pH 5.0)中以 1:30 稀釋酶。在 40 mM MES(pH 5_0)中將儲備受質稀釋至12 μΜ。在二甲亞砜（檢 定中最終二甲亞砜濃度為5%)中將化合物稀釋至所要濃 度。在來自Greiner之96孔PCR盤（編號650201)中完成檢 定。將二甲亞砜（3 μΙ〇中之化合物添加至該盤中且接著添 加酶（27 μΙ〇且與化合物一起預培育10分鐘。反應以受質 (30 μΙ〇起始。酶之最終稀釋比為1:60且受質之最終濃度為 6 μΜ。在室溫下反應20分鐘後，藉由移除1〇 μΐ反應混合 物且將其於0.2 M Trizma-HCl(pH 8·0)中以1:25稀釋使反應 停止。將化合物稀釋且由Biomek FX或以手工添加至盤 中，接著在Biomek 2000器具上完成所有剩餘液體處理。 在含有0.5% BSA及0.5% Tween20之PBS中稀釋所有抗體 及抗生蛋白鏈菌素塗覆之珠粒。藉由將50 pL以1:5000稀 釋之新抗原決定基抗體添加至50 pL以1:25稀釋之反應混 合物中來量化產物。接著，添加100 pL含有0.2 mg/mL IGEN珠粒（Dynabeads M-280)及以1:5000稀釋之釕化山羊 抗兔（Ru-GaR)抗體之 PBS(0.5% BSA，0.5% Tween20)。新 抗原決定基抗體之最終稀釋比為1:20,000，Ru-GAR之最終 稀釋比為1:10,000且珠粒之最終濃度為0.1 mg/mL。在室溫 震盪下培育2小時後，在IGEN器具（BioVeris)上以 121056.doc -84- 200815447

Abbiochemial檢定程式來讀取混合物。 螢光檢定 在 40 mM MES(pH 5.0)中以 1:25 稀釋酶。在 40 mM MES(pH 5.0)中將儲備受質（Dabcyl)稀釋至30 μΜ。將酶及 受質儲備溶液保持於冰上直至置放於儲備盤中。使用 Biomek FX器具來完成所有液體處理。將酶（9 μΙ〇連同1 pL於二甲亞颯中之化合物一起添加至盤中且預培育10分 鐘。當對於化合物測試劑量反應曲線時，在純二甲亞砜中 〇 完成稀釋。添加受質（10 μ!〇且反應在室溫下於黑暗中進行 25分鐘。在Corning 384孔圓底、低容量、非黏合表面 (Corning，編號3676)中完成檢定。酶之最終稀釋比為 1:50，且受質之最終濃度為15 μΜ(25 μΜ之Km)。在具有 360 nm激發波長及485 nm發射波長之Victor II盤讀取器上 使用經標記Edans肽之實驗方案來量測產物之螢光。二甲 亞砜對照物定義100%活性水平且藉由排除酶（替代使用40 mM MES(pH 5.0)緩衝液）來定義0%活性。 ϋ TR-FRET 檢定 在反應緩衝液（乙酸納，chaps，triton X-100，EDTA pH 4.5)中將酶（截斷形式）稀釋至6 pg/mL(原料1.3 mg/mL)且將 受質（銪）CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至 200 nM(原料 60 μΜ)。Biomek FX用於所有液體處理且將酶及受質溶液保 持於冰上直至將其置放於Biomek FX中。將酶（9 μ!〇添加 至盤中，接著添加1 pL於二甲亞砜中之化合物，混合且預 培育10分鐘。接著添加受質（10 μΙ〇，混合且反應在室溫下 121056.doc -85 - 200815447 於黑暗中進行15分鐘。以添加停止溶液（7 μΐ，乙酸鈉，pH 9)使反應停止。在具有340 nm激發波長及615 nm發射波長 之Victor II盤讀取器上量測產物之螢光。在Costar 384孔圓 底、低容量、非黏合表面（Corning，編號3676)中完成檢 定。酶之最終濃度為0.3 nM ;受質之最終濃度為1〇〇 nM(約250 nM之Km)。二甲亞颯對照物定義100%之活性水 平且藉由僅添加肽受質來定義0%活性。對照抑制劑亦用 於劑量反應檢定中且具有575 nM之IC50。 β-分泌酵素全細胞檢定 產生 ΗΕΚ293-ΑΡΡ695 根據製造商之實驗方案（Invitrogen)，使用Lipofectamine 轉染試劑將編碼人類全長APP695之cDNA的pcDNA3.1質體 穩定轉染至HEK-293細胞中。以0·1_0·5 mg/mL之抗腐草黴 素（zeocin)選擇菌落。進行有限稀釋選殖以產生均質細胞 株。使用國内研發之ELISA檢定由APP表現程度及經調節 培養基中分泌之Α β含量來表徵純系。 細胞培養 使穩定表現人類野生型ΑΡΡ之ΗΕΚ293細胞（ΗΕΚ293-ΑΡΡ695)在37°C下，在補充有10% FBS、1%非必需胺基酸 及〇·1 nig/mL選擇性抗生素抗腐草黴素之含有4500 g/L葡萄 糖、GlutaMAX及丙酮酸鈉的DMEM中生長。 Αβ40釋放檢定 以80-90%長滿來收集細胞且將細胞以〇·2χ10ό個細胞/毫 升、100毫升細胞懸浮液/孔之濃度接種於黑色透明底96孔 121056.doc -86- 200815447 之經聚-D-離胺酸塗覆之盤上。在37°C、5% C02下隔夜培 育後，以具有盤尼西林（penicillin)及鏈黴素（分別為100 U/mL、100 pg/mL)且含有1%之最終二甲亞颯濃度之測試 化合物的細胞培養基替代細胞培養基。在37°C、5% C02下 將細胞暴露於測試化合物歷時24 h。為量化所釋放Αβ之 量，將100 pL細胞培養基轉移至圓底聚丙烯96孔盤（檢定 盤）中。保存細胞盤以用於如下文ATP檢定中所述之ATP檢 定。向檢定盤每孔中添加50 μί於具有0.5% BSA及0.5°/〇 Tween-20之DPBS中含有0.5 pg/mL兔抗Αβ40抗體及0.5 pg/mL之生物素標記單株小鼠6Ε10抗體的初級偵測溶液且 在4°C下培育隔夜。接著，每孔添加50 kL含有0.5 pg/mL釕 化山羊抗兔抗體及0.2 mg/mL經抗生蛋白鏈菌素塗覆之 Dynabeads的二級偵測溶液。將盤於室溫下劇烈震盈1-2 h。接著在IGEN M8分析器中量測該盤之電致化學發光計 數。在具有盤尼西林及鏈黴素（分別為100 U/mL、100 pg/mL)之細胞培養基中使用20、10、2及0.2 ng Αβ/mL之濃 度的標準物獲得Αβ標準曲線。 ΑΤΡ檢定 如上文所指示，在自細胞盤轉移100 kL培養基用於Αβ40 福測後，該盤用於使用量測細胞總ATP之來自Cambrex 31〇8以611〇6之\^&1^§111:1^?1118細胞增殖/細胞毒性套組來分 析細胞毒性。根據製造商之實驗方案進行檢定。簡言之， 每孔添加50 pL細胞溶解試劑。將盤於室溫下培育10 min。在添加100 μί復水ViaLightTM Plus ATP試劑後兩分 121056.doc -87- 200815447 鐘時’以Wallac Victor2 1420多標記計數器量測發光。 BACE Biacore^^^ 0 感測器晶片製備·· 在Biacore3000器具上藉由將肽類過渡態電子等排體 (TSI)或肽類TSI之混雜變型附著至Biacore CM5感測器晶片 表面來分析BACE。CM5感測器晶片表面具有4個可用於與 肽偶合之獨特通道。使混雜肽KFES_statine_ETIAEVENV 與通道1偶合且使TSI抑制劑KTEEISEVN-statine-VAEF與 同一晶片之通道2偶合。將兩種肽以0.2 mg/mL溶解於20 mM乙酸鈉（PH 4.5)中，且接著將溶液以14K rpm離心以移 除任何微粒。藉由以5微升/分鐘歷時7分鐘注射0.5 Μ N-乙 基-Ν*(3-二甲胺基丙基）_碳化二醯亞胺（Edc)及0.5 M 7V-羥 基丁一醢亞胺（NHS)之一比一混合物來活化葡聚糖層上之 緩基。接著以5微升/分鐘將對照肽之儲備溶液注射於通道 1中歷時7分鐘’且接著藉由以5微升/分鐘注射1 μ乙醇胺 歷時7分鐘來阻斷剩餘之活化羧基。 檢定實驗方案 藉由在pH 4.5之乙酸鈉緩衝液（電泳缓衝液減去二甲亞 礙）中將BACE稀釋至〇·5 來完成BACE Biacore檢定。將 經稀釋之BACE與二甲亞砜或與以5〇/〇二甲亞砜之最終濃度 在二甲亞砜中稀釋之化合物混合。將BACE/抑制劑混合物 於4 C下培育1小時，接著經CM5 Biacore晶片之通道1及2 以20微升/分鐘之速率注射。當bace結合晶片時，以反應 單tl (RU)量測信號。在通道2上baCE結合TSI抑制劑產生 121056.doc -88· 200815447 特定信號。BACE抑制劑之存在藉由結合BACE且抑制與晶 片上之肽類TSI的相互作用而使信號減少。與通道1之任何 結合為非特異性的且將其自通道2之反應減去。二曱亞砜 對照物定義為100%且化合物之作用經報導為二甲亞砜對 照物之抑制百分比。 hERG檢定 細胞培養 使由（Persson，Carlsson，Duker及 Jacobson，2005)所述之 表現hERG之中國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞在37°C下，在潮濕 環境（5% C02)中在含有L-麩胺醯胺、10%胎牛血清（FCS)及 0.6 mg/ml潮黴素（所有均來自Sigma-Aldrich)之F-12 Ham培 養基中生長至半長滿。使用之前，使用Versene 1:5,000 (Invitrogen)之預加溫（37°C)3 ml等分試樣洗滌單層。在抽 吸此溶液後，將燒瓶在37°C下於恆溫箱中再與2 ml Versene 1:5,000—起培育6分鐘之時段。接著藉由緩缓輕叩 使細胞自燒瓶底部分離且接著將10 ml含有詞（0.9 mM)及鎮

U (0.5 mM)之杜貝卡氏填酸鹽緩衝生理食鹽水（Dulbeccofs Phosphate-Buffered Saline，PBS ; Invitrogen)添力口 至燒瓶 中且抽吸至15 ml離心管中，之後進行離心（50 g，歷時4分 ，鐘）。丟棄所得上清液且將顆粒物緩緩再懸浮於3 ml PBS 中。移除細胞懸浮液之0.5 ml等分試樣且在自動讀取器 (Cedex ; Innovatis)中測定活細胞之數目（基於錐蟲藍排除 法），以使得可用PBS調整細胞再懸浮體積，從而得到所要 之最終細胞濃度。其為在涉及此參數時所引用之檢定中此 121056.doc • 89 - 200815447 時之細胞濃度。用於調整IonWorks™ HT上之電壓偏移的 CHO-Kvl.5細胞係以相同方式維持及製備待用。 電生理學 此裝置之原理及操作已由（Schroeder，Neagle，Trezise及 Worley，2003)描述。簡言之，此技術係基於384孔盤 (PatchPlate™)，其中在每孔中藉由使用吸入適當位置且使 細胞保持於分離兩個獨立流體腔室之小孔眼上來嘗試記 錄。進行密封後，PatchPlate™底面上之溶液變為含有雙性 黴素B之溶液。其使得覆蓋每孔中之孔眼的細胞膜貼片可 滲透，且實際上使得帶孔之全細胞貼片鉗記錄得以進行。 使用來自 Essen Instrument之 β測試 IonWorksTM HT。在此 裝置中不能使溶液加溫，因此其在室溫（約21 °C)下如下操 作。’’緩衝液”位置中之儲集器負載有4 ml PBS且”細胞’’位 置中之儲集器負載有上述CHO-hERG細胞懸浮液。將含有 待測試化合物（在其最終測試濃度3倍以上）之96孔盤（V形 底，Greiner Bio-one)置放於’’盤 1"位置中且將PatchPlate™ 夾持於PatchPlateTM台中。將每一複合盤布置成12行以使 十行能夠建構8點濃度-效應曲線；將盤上之剩餘兩行用媒 劑（最終濃度為0.33% DMSO)處理以定義檢定基線，且用 超大阻斷濃度之西沙必利（cisapride)(最終濃度為10 μΜ)處 理以定義100%抑制程度。IonWorks™ ΗΤ之射流頭（F-Head)接著向patchPlate™之每一孔中添加3·5 μΐ PBS且其底 面灌注有具有以下組成（以mM為單位）之，，内部”溶液：葡糖 酸鉀 100、KC1 40、MgCl2 3.2、EGTA 3及 HEPES 5(所有均 121056.doc -90- 200815447 來自 Sigma-Aldrich ; pH 7.25-7.30，使用 ι〇 μ KOH)。在 預致敏且消泡之後’電子頭（E-head)接著繞PatchPlate™移 動，進行孔眼測試（亦即，施加電壓脈衝以判定每孔中之 孔眼是否開啟）。F-head接著將3·5 μ1上述細胞懸浮液分配 於PatchPlate™之每一孔中且供給細胞2〇〇秒以達到及密封 每孔中之孔眼。此後，E-head繞PatchPlate™移動以確定每 孔中所獲得之抗密封性。接著，使PatchPlate™底面上之 溶液變成具有以下組成（以mM為單位）之"接近，，溶液：KC1 140、EGTA 1、MgCl2 1 及 HEPES 20(pH 7.25-7.30，使用 10 Μ KOH)加上 100 pg/ml雙性黴素 B(Sigma-Aldrich)。在 使貼片穿孔進行9分鐘後，E-head同時繞PatchPlate™ 48個 孔移動以獲得預複合hERG電流量測。F-head接著將3.5 μΐ 來自複合盤之每一孔的溶液添加至PatchPlate™上之4個孔 中（每個孔中之最終DMSO濃度為〇·330/。）。此係藉由自複合 盤之最稀孔移動至最濃孔以使任何化合物殘留之影響降至 最小來達成。培育約3_5分鐘後，E-head接著繞 PatchPlate™之全部384個孔移動以獲得後複合hERG電流量 測。以此方式，可產生非累積性濃度-效應曲線，其中若 在足夠百分比之孔中達成接受準則（見下文），則測試化合 物每一濃度之效應係基於來自1至4個細胞之間的記錄。

預複合及後複合hERG電流由單一電壓脈衝引出，該單 一電壓脈衝由保持於-70 mV下20 s時段、160 ms步進至-60 mV(以獲得洩漏估計值）、100 ms返回至-70 mV、1 s步進 至+ 40 mV、2 s步進至-30 mV及最後500 ms步進至-70 mV 121056.doc -91- 200815447 組成。在預複合與後複合電壓脈衝之間，不存在薄膜電位 之箝位。基於在電壓脈衝實驗方案開始時在+1〇 mv步進 期間引出之電流估計值來扣除漏電。以兩種方式中之一者 來調整IonW〇rkS™ HT中之任何電壓偏移。當測定複合效 能時，將去極化勻變電壓施加於CH〇_Kvl.5細胞上且記錄 在電流跡線中發生拐點處（亦即，在以勻變實驗方案觀察 到通道活化時之點）之電壓。此發生時之電壓先前已使用 鉻知電生理學中之相同電壓指令來測定且發現其為_ 1 $ mV ;因此，可使用此值作為參考點將偏移電位引入 IonWorksTM HT軟體中。當確shERG之基本電生理特性 時，藉由測定IonWorksTM ht中之hERG尾電流逆轉電位， 將其與習知電生理學中所發現之hERG尾電流逆轉電位（-82 mV)相比且接著在IonWorks™ HT軟體中進行必要之偏移調 整來調整任何偏移。在2.5 kHz下對電流信號抽樣。 由IonWorksTM HT軟體藉由在-70 mV之初始保持時段期 間獲取40 ms之電流平均值（基線電流）且將其自尾電流反應 峰值減去而自漏電扣除跡線自動量測預掃描及後掃描 hERG電流量值。每一孔中所引出之電流的接受準則為： 預掃描抗密封性>60 ΜΩ，預掃描hERG尾電流幅值 >丨5〇 pA ;後掃描抗密封性>60 ΜΩ。藉由後掃描hERG電流除以 每一孔之個別預掃描hERG電流來評估hERG電流之抑制程 度。 結果 本發明化合物之典型IC50值在約1至約1〇,〇〇〇 nM之範圍 121056.doc -92- 200815447 内。實例之生物學資料於下表1中給出。 表1 ·

實例號 TR-FRET檢定中之IC50 30 119nM 42 51 nM 121056.doc -93-

Claims (1)

1. 200815447 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：

   ϋ ::獨-地選自視情況經一或多個〜5、6或7員 6 =地選自視情況經一或多個R2取代之苯基或5或 C係獨立地選自視情況經一或多個r3取代之笨基或$或 6員雜芳環； / Rl係獨立地選自_素、氰基、硝基、OR6、C2_6烯基、 C2-6快基、芳基、雜芳基、c3-6環烷基、c3_6環烯基、c3-6 環炔基、C3_6雜環基、nr6r7、c〇NR6R7、NR6(CO)R7、 0(C0)R6、C02R6、c〇R6、（s〇2)NR6R7 、NR6(S〇2)r7、 S02R6、SOR6、〇s〇2r6及 s〇3R6，其中該 c2 6烯基、c2-6 炔基、芳基、雜芳基、C3-6環烷基、C3.6環烯基、c3_6環 炔基及C3_6雜環基可視情況經一或多個D取代； R2、R3及R4係各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、 OR6、Cu烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C〇-6烷芳基、C〇-6 烧基雜方基、C〇_6烧基C3-6環烧基、C〇-6烧基。3-6壞稀 基、C〇-6烷基（：3-6環炔基、cG-6烷基c3.6雜環基、nr6r7、 121056.doc 200815447 C〇NR6R7、NR6(c〇)R7、〇(c〇)r6、c〇2R6 c〇r6、 (S〇2)NR6R7、NASCAR7、S〇2R6、S〇R6、〇s〇2R6 及 S〇3R6，其中該Cl 6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、c〇_6烷芳 基、Cw烷基雜芳基、c"烷基C3-6環烷基、C()6烷基c3_6 絃烯基、CG_6烷基C3·6環炔基及cG_6烷基c3 6雜環基可視 情況經一或多個D取代；或 兩個R2、R3或R4取代基可連同其所連接之原子一起形 成視情況經一或多個D取代之環或雜環； R5係獨立地選自氫、氰基、or6、Ci 6烷基、^一烯 基' Gw炔基、c〇_6烷芳基、C()·6烷基雜芳基、烷基 C3-6%烷基、CG_6烷基C3_6環烯基、Cg 6烷基c36環炔基、 C〇-6 垸基 c3_6雜環基、CONR6r7、c〇2R6、COR6、s〇2R6 及S〇3R6，其中該Cl_6烧基、c2-6烯基、c2 6炔基、6_6烧 芳基、CG_6烷基雜芳基、C〇·6烷基C3·6環烷基、cG-6烧基 C3-6環烯基、CG_6烷基Cw環炔基、cQ_6烷基Cw雜環基可 視情況經一或多個D取代； D係獨立地選自鹵素、硝基、CN、OR6、C1-6燒基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C〇_6燒芳基、C〇_6烧基雜芳基、Γ 统基Cw環烷基、cG_6烷基C3·6環烯基、CG·6烷基c3_6環炔 基、Cw烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三敦甲基、 敦甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、nr6r7、 C〇NR6R7、NR6(C〇)R7、〇(c〇)r6、c〇2r6、c〇r6、 (S〇2)NR6R7、NR6S02R7、S〇2r6、S0R6、〇s〇2R6 及 so3R6，其中該Cl-6烷基、c2 6烯基、c2-6炔基、烧芳 121056.doc 200815447 基、C“雜芳基、C。·6烷基C3·6環烷基、C“烷基。3-6環稀 基Co-6烷基Crd哀炔基或Cq_6烷基雜環基可視情況經一 或多個獨立地選自鹵基、硝基、氛基、〇r6、Ci6烧基、 氟甲基、二氟甲基、二惫审萁 一鼠甲基、亂甲氧基、二氟甲氧基 及三氟甲氧基之取代基取代； 〇 Ο R6及R7係獨立地選自氫、Ci 6烧基、⑽基〜快 基、c“貌芳基、C"烧基雜芳基、c〇6烧基c爾 基、‘燒基‘環稀基、‘燒基&環炔基、c“烧基 雜,基、广甲基、二氟甲基及三氟甲基；或 R及R可-起形成含有一或多個選自N、〇或S之雜原 子的5或6員雜環； m=l、2或 3 ; n=0、1、2或 3 ; P=〇、1、2或 3 ; q=〇、1、2或 3 ; 該式1化合物呈游離驗或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或鹽之溶劑合物的形式。 2·如請求項1之化合物，其中·· A表示經—或多個Rl取代之5、6或7員雜環； B表示視情況經—或多個R2取代之苯基或5或 環； 々 環^表示視情況經-或多個R3取代之笨基或…員雜芳 R1係獨立地選自i素、氰基h、qr6、^婦基、 121056.doc 200815447 C2-6快基、芳基、雜芳基、c3-6環烷基、c3_6環烯基、C3_6 壞炔基、c3_6雜環基、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、 〇(CO)R6、c〇2R6、COR6、（S〇2)NR6R7、NR6(S02)R7、 S〇2R6、sor6、〇so2r6及 S03R6，其中該 c2.6烯基、c2_6 块基、芳基、雜芳基、C3_6環烷基、C3 6環烯基、C3.6環 炔基及C3·6雜環基可視情況經一或多個D取代； R2、R3及R4係各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、 OR6、Cw烧基' c2 6烯基、c2 6炔基、Co』芳基、 烷基雜芳基、C〇_6烷基C3-6環烷基、C〇-6烷基c3_6環烯 基、CG-6烧基C3_6環炔基、CG6烷基C36雜環基、NR6R7、 CONR6R7、NR6(CO)R7、〇(CO)R6、C02R6、COR6、 (so2)nr6r7、NR6(s〇2)r7、s〇2r6、s〇r6、仍〇^6及 s〇3R6，其中該Cl_6烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、c〇 6烷芳 基、CG_6烷基雜芳基、Cg_6烷基c36環烷基、Cw烷基。^ 環烯基、CG-6烷基Cw環炔基及Cg6烷基c3_6雜環基可視 情況經一或多個D取代；或 兩個R2、R3或R4取代基可連同其所連接之原子一起形 成視情況經一或多個D取代之環或雜環； R5係獨立地選自氫、氰基、〇r6、Ci6烷基、^6烯 基、C2_6炔基、CG_6烷芳基、cG_6烷基雜芳基、cG 6烷基 Cw環烷基、CG_6烷基Cw環烯基、cG6烷基環炔基、 C〇-6 烧基 03_6雜環基、CONR6R7、c〇2R6、CQR6、so#6 及s〇3R6,其中該Cl-6烷基、c2_6烯基、c26块基、c〇62烷 芳基、C0·6烷基雜芳基、cG_6烷基c36環烷基、烷基 121056.doc 200815447 C3-6環烯基、Cw烷基C3·6環炔基、cG_6烷基Cw雜環基可 視情況經一或多個D取代； D係獨立地選自鹵素、硝基、CN、OR6、Cu烷基、 2 6烯基、C2-6炔基、CG-6烧芳基、C〇-6烧基雜芳基、Co — 烷基Cw環烷基、CQ·6烷基C3·6環烯基、Cg_0烷基c36環炔 基、C〇·6烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、NR0R7、 Ο Ο NR R、nr6(co)r7、〇(co)r6、c〇2R6、c〇r6、 (sS〇2)6NR6r7、—、sow、sor6、os〇2R6 及 s〇3R6，其中該Ci 6烷基、C2-6烯基〜炔基、烷芳 二、，-6雜芳基、。。_6烧基(：3.6環燒基、c “烧基。3.6環歸 二“烧基。3.6環块基或CV说基雜環基可視情況經一 =獨立?選自-基、《、氛基、〇〜烧基、 土 一氟曱基、二顧甲美、氣m 及三盡田> 一亂甲基鼠甲氧基、二氟甲氧基 鼠甲氧基之取代基取代； 基、C二、獨立地選自氫、Cl_6烷基、C2-6烯基、。2_6炔 基、：：芳基、c。·以基雜芳基、烧基 0-6凡基(：3.6環烯基、C〇6烷基 雜環基、盡田甘 土 衣炔基、c0_6烷基 鼠甲基、二氟甲基及三氟 R6及R7^t 暴’或 子的5k—起形成含有一或多個選自N、之雜原 卞的5或6員雜環； m=i、2或 3 ; ㈣、1、2或3 ; ㈣、1、2或3 ; 121056.doc 200815447 q=0、1、2或 3 ; 該化合物呈游離驗或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或鹽之溶劑合物的形式。 3·如請求項1或2之化合物，其中A表示經一或多個Ri取代 之6員雜環。 4·如請求項3之化合物，其中R1係獨立地選自鹵素、氰 基、OR6、NR6(CO)R7、co2r6、nr6(so2)r7及 so2r6。 5.如凊求項4之化合物，其中R6&R7係獨立地選自氫&c1-0 炫基。 6·如請求項3之化合物，其中m為1或2。 7·如請求項1或2之化合物，其中B表示視情況經一或多個 R2取代之苯基或6員雜芳環。 8.如請求項7之化合物，其中B表示苯基，11為1，且其中“ 表示OR6。 9·如明求項7之化合物，其中B表示6員雜芳環且n為〇。 10.如明求項1或2之化合物，其中c表示視情況經一或多個 R3取代之苯基或6員雜芳環。 11·如明求項1〇之化合物，其中c表示經一或兩個r3取代之 苯基’其中R係獨立地選自鹵素及〇R6，其中R6為Ci 6烷 基。 12·如明求項1〇之化合物，其中c表示視情況經一個R3取代 之6員雜芳壤’其中R3係獨立地選自鹵素及〇R6，其中& 為C ι·6燒基。 13·如請求項_之化合物，其中_〇。 121056.doc 200815447 14·如請求項1或2之化合物，其中R5為氫。 15.如請求項1或2之化合物，其中A表示經一或多個R1取代 之6員雜環；B表示視情況經一或多個R2取代之苯基或6 員雜芳環；C表示視情況經一或多個R3取代之苯基或6員 雜芳環；

   Ο R1係獨立地選自鹵素、氰基、〇R6、Nr6(c〇)R7、 C02R6、nr6(so2)r7及SO# ; R2&R3係各自獨立地選自 鹵素及OR6 ; R5為氫；R6及R7係獨立地選自氫及Ci 6燒 基；m為1或2; η為0或1 ; p為〇、1或2;且q為〇。 16.如請求項1或2之化合物，其係選自： 8-(3'，5’-二氯聯苯-3-基）-8_(4_甲氧基苯基）_3_(曱磺醯基）_ 2,3,4,8-四氫咪嗤幷[l，5-a]嘧咬_6_胺2 〇乙酸鹽； 8-(4-曱氧基苯基）-3_(甲磺醯基）_8_(3Κ5_基苯基> 2,3,4,8-四氫》米。坐幷[Ha]嘴咬胺2.〇乙酸鹽； 氯聯笨 2,3,4,8_四氫咪唑幷嘧啶_3_醇·， 四 6胺基8 (4-甲氧基苯基基苯基 氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_3_醇； 8謙（3’，5’-二氣聯苯_3-基）_3 ^ )甲氧基1(4-甲氧基苯基 2,3,4,8-四氫咪唑幷[154]嘧啶_6•胺； -(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8- 3-曱氧基-8-(4-甲氧基苯基）_8 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶-6_胺； 「+ 基）-8_(4 2,3,4,8-四氫咪„坐幷[仏，咬_3n 121056.doc 200815447 6-胺基1(3，，5，_二氯聯笨基）_8_(4_甲氧基苯基）_ 2,3,4,8-四氫咪唑幷tl，5_a]嘧啶甲酸； N-[6-胺基-8-(3’，5’-二氯聯苯_3_基）_8_(4_甲氧基苯基> 2,3,4,8·四氫味唑幷[Ha]嘧基]乙醯胺； N-[6-胺基-8-(3’，5’-二氣聯笨_3_基）_8_(4_甲氧基苯基）_ 2’3’4’8_四氫咪唑幷嘧啶_3_基]甲烷磺醯胺； (4S) 6-胺基-8·(3，5’_二氯聯苯-3_基>8_(4_甲氧基苯基 2,3,4,8_四氫咪唑幷[uta]嘧啶_4·甲酸； 8-(3’，5’-二氣聯苯_3_基）_3,3_二氟_8-(4·甲氧基苯基 2’3,4,8_四氫咪唑幷[1，5_+密啶_6_胺〇75乙酸鹽； 3.3- 二氟_8♦甲氧基苯基沁分嘴咬_5_基苯基）_2,3,4, 四氫啼唑幷U，5响嘧啶_6_胺〇75乙酸鹽； 3,3_—氣冬(4_甲氧基苯基）_8·(3_吼咬_3_基苯基）_2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶-6•胺〇75乙酸鹽； 3.3- 一氟-8-(4-甲氧基苯基）_8_[3_(5_甲氧基吼啶_3•基）苯 基]-2,3,4,8-四氫咪唑幷以，5_a]嘧啶_6_胺〇75乙酸鹽； 3.3- 一氟-8_[3_(2-氟〇比啶_3_基）苯基卜8-(4_甲氧基苯基> 之’/’-四氫咪唑幷以一-^嘧啶^-胺^”乙酸鹽； 3.3- 二氟-8_[3-(5•甲氧基％啶_3_基）苯基]-8_吡啶·4_基一 2,3,4,8_四氫咪唑幷[i，5_a]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 3.3- 二氟-8-[3-(2-氟，比啶i基）苯基]_8_吼啶冰基_2,3,4,8_ 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6_胺〇75乙酸鹽； 3.3- 二氟-8-(2’-氟_5’_甲氧基聯苯_3_基）_8_吡啶_4_基-2,3,4,8·四氫咪唑幷uji]嘧啶_6_胺〇25乙酸鹽； 121056.doc 200815447 3,3-二氣-8-(2’-氟-3，_甲氧基聯苯_3_基）-8-吡啶_4·基-2,3,4,8·四氫咪唑幷[ita]嘧啶_6_胺〇·75乙酸鹽，· 3,3_二氟1[3-(5遺吡啶_3·基）苯基]-卜比啶4备H认 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6_胺乙酸鹽； 四 3,3二氟1(3’-甲氧基聯苯-3-基）-8“比啶-4-基-2,3,4,8 氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6_胺125乙酸鹽； Ο ϋ 8-(3，5 -一氣聯苯_3_基）_3_氟_8_(4_甲氧基苯基 四氫咪唑幷[l，5-a]嘧啶_6_胺15乙酸鹽； 3氟8 (4-甲氧基苯基）-8_(3“密咬_5 一基苯基）氫 米坐幷[1，5-a]。密咬_6-胺4.0乙酸鹽； < 6胺基甲氧基苯基）-8-(3“密咬-5-基苯基）-2,3,4,8-四 風味嗤并[l，5-a]。密嘴>3_甲腈； 6胺基-8-(心f氧基苯基）七-甲基_8<3“密咬_5_基苯基 2’3’4’8-四氯蜂11 坐幷[Wa]哺咬-3-甲醯胺；及 N-[6-胺基_8_(4_甲負其贫| 虱土本基）_8-(3-嘧啶_5_基苯基 ，，，四氯味唾幷[以-a]㈣-3-基]乙醯胺； 該化合物呈游離鹼或其醫藥學 或鹽之溶劑合物的形式。 又之一劑合物 17_ —種醫藥組合物， 、、 作為活性成份之治療有效量之 明求項1至1 6中任一項之化合物 及醫樂學上可接受 之賦形劑、载劑或稀釋劑。 18·如明求項_之化合物，或其醫藥學上 係用作藥劑。 J接又之鹽，其 19· 一種如請求項丨至16 項之化合物之用途，其係用 121056.doc 200815447 於製造用以治療或預防Αβ相關病變之藥劑。 2〇· -種如請求項壬一項之化合物之用途，其係用 於製造用以治療或預防Ap相關病變之藥劑，其中該相 關病變為唐氏症候群（D〇wns syndr〇me)、p_殿粉樣血管 病變、大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血、與認知障 礙相關之病症、MCI(”輕度認知障礙”）、阿茲海默氏病 (A=heimer Disease)、失憶症、與阿兹海默氏病相關之 注意力不足症候群、與阿茲海默氏病相關之神經退化 症、混合型血管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老 性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病（Parkins〇n，s 相關之癡呆、進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。 21.如請求項20之用途，其中該Ap相關病變為阿茲海默氏 病0 U 121056.doc -10- 200815447 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Ο 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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