TW200815435A - Process for making a tetrahydro-pyridoazepin-8-one related compound - Google Patents

Description

200815435 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種掣借9 Γ 2^(4^4 丁氧基}-5,6,7,9-四氫 q 7Q__ * 貺基）-哌嗪-1-基]-法。 ，，-二虱雜-苯并環庚烯-8-酮之方 【先前技術】 本發明係關於用於製備由 萘-1-基）-哌嗪-1-基]_丁氧基丨5 6 、不的2-{4-[4-(7_氟-并環庚烯-8-酮之方法： 5’6’7，、四氫-1，7，、三氮雜-苯

F

丁 =〇咖奶揭示2抑_(7_氣_蔡小基）傳上_基]_ 結人：夕’ ’7’9四虱1,7’9_三氮雜苯并環庚烯-8-酮、其 I:、、二Γ胺D2受體之性質、製備此化合物之方法及此化 之用途lx諸如精神刀裂症等某些中樞神經系統（CNS)病症 【發明内容】 本發明提供一種用於製備2_{4_[4_(7_氟-萃 之方法，其包括使式（II)之化合物 、_8-酮 118008.doc 200815435

(ii) 與式（III)之1 -(7-氟-萘-丨-基）_哌嗪氫氯酸鹽反應 Η

HCI

(III) ， 其中式（II)中L表示離去基團。 本文所用之「離去基團」係指在化學反應中可經由諸如 胺、烧氧基（RCT)或烷硫基（RS-)化合物等親核劑替代之基 團。可用於該方法之特定離去基團的實例包括氣（cl)、溴 (Br)、蛾（I)、甲磺酸鹽（Ms〇)、及三氟甲磺酸鹽（Tf〇)。 【實施方式】 可藉由此項技術中已習知之方法以及按照下文實例中所 述方法來製備具有各種離去基團之式（11)化合物及式（ΙΠ) 之化合物。 1 氟-萘-1-基哌嗪氫氯酸鹽與式（11)化合物之反應通 常在溶劑中且於鹼存在下實施。基於一莫耳式（11)之化合 物在理論上需要一莫耳丨、^氟-萘“―基）-哌嗪氫氯酸鹽， 但该比例可稍微有所不同。 可用於該反應之適宜鹼的實例包括第三-丁醇鉀或第三- 118008.doc 200815435 丁醇納、氫化鉀或氫化鈉、二異丙基醯胺鐘（LdA)、雙（三 甲基甲矽烷基）醯胺鋰、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉或雙 (一甲基甲梦烧基）酿胺卸、碳酸卸或碳酸銅、及碳酸氫卸 或碳酸氫鈉。該鹼之數量通常係介於〇1至1〇莫耳之間， 考慮到反應速率，較佳地，基於一莫耳式（π)或式（ΙΠ)之 化合物需要一莫耳或以上之鹼。 可用於此反應之適宜溶劑的實例包括四氫呋喃（THF)、 二氧雜環己烷、二乙醚、第三-丁基甲基醚、二甲基甲醯 胺（DMF)、鄰苯二甲酸二甲酯（NMp)、二甲亞砜（dms〇）、 及乙腈（MeCN)。在該反應中可使用單—溶劑或者兩種或 更多種溶劑之混合物。 反應溫度經常係介於約別艺至丨別它之間’通常係介於 、’々25C至10〇C之間，且更佳係介於約60°C至80°C之間。 視所用反應μ度及其他條件而^，反應時間通常係介於約 ]夺至5小時之間。舉例而言，該反應可在約70°C之溫度 下於乙腈及碳酸鉀存在下進行約4小時。 /反應之終點可藉由取一部分反應混合物試 如液體層析法、葰馬麻』 居 旦、、， 溥層層析法等習用分析方式分析該試樣並 里測剩餘量之起妒4 。材枓中的一者或二者加以檢測。 所得產物2-{4彳7备# 5,6,7,9_四氯_179二(™-基）-派嗓小基]_丁氧基}_ 層析 曰等，-鼠雜-苯并環庚烯-8-酮⑴可藉由諸如 〇日日4已知程序加以純化。 下列實例僅供閣明一 118008.doc 實例 或多個本發明之實施例且不應將其 200815435 逢釋為限制本發明之範圍。 實例1 氮雜-苯并環庚烯_8_ 2 (4 蛾-丁氧基）_5,6,7,9_ 四氫 = 酮之製備

步驟1· N-[6_(4-苄氧基-丁氧基

乳丞）夂甲醯基-吡啶_2_基】 2,2_二甲基-丙醯胺之製備 〇 在溫度介於代至2(TC之間時製備卜丁醇納（3當量，μ 毫莫耳/毫升DMF)之溶液。於下經％分鐘向此溶液中加 入4-苄氧基-丁-1-醇(1當量’ 2·39毫莫耳/毫升D_之溶 液。在將該混合物攪拌2小時後，經4〇分鐘添加 曱醯基-吼啶-2-基）-2,2-二曱基_丙醯胺（1·3當量，2·29毫莫 耳/毫升DMF)之溶液，藉由冷卻該混合物保持1〇t：。在2小 時後，該混合物於20°C下用水稀釋並用甲基+ 丁基驗萃 取。在真空中蒸發有機相且用四氳呋喃稀釋殘留物並在真 空下蒸發以獲得足夠純淨用於下列步驟之粗製產物的溶 液。1H-NMR (400 MHz, CDC13): 11.50 (s，1H)，9 75 (s 1H)，7·80 (d，1H)，7·40-7·20 (m，5H)，6.45 (d，1H)，4.50 (m 4H)，3.50 (t，2H)，2.00-1.70 (m，4H)，1.40 (s，9H) 〇 步驟2· N-[6-(4-苄氧基-丁氧基）-3-(2-甲氧基-乙烯基）_n比 118008.doc 200815435 啶基]_2,2-二甲基-丙醯胺之製備

於-16°C下，向氯化（甲氧基甲基）_三苯基鱗（1.5當量，

2.4毫莫耳/毫升THF)之懸浮液中加入t- 丁醇鉀存於THF (2.60當量）之1M溶液同時藉由外部冷卻將溫度維持在約〇

ϋ °C。在攪拌30分鐘後，經20分鐘添加在步驟1中獲得的粗 製N-[6_(4_苄氧基-丁氧基）-3 -甲醯基-吼唆-2-基]-2,2-二甲 基-丙酿胺（1當量，3·〇3毫莫耳/毫升thF)之溶液同時將溫 度保持在5°C。在1小時後，該混合物用水稀釋並用甲基+ 丁基_萃取。有機提取物用鹽水洗滌並蒸發形成褐色油狀 物藉由石夕膠層析純化該油狀物，用2:1比例之庚烧/乙酸 &酉旨洗脫。自甲苯共沸蒸發獲得黃色油狀物粗製N-[&(‘ 节氧基-丁氧基）-3-(2-甲氧基-乙烯基比啶-2-基]-2,2-二甲 基-丙醯胺（〇·75當量）。iHNMR: δ (CDC13, 400 MHz):主要 同分異構體 8.05 ((d，1H)，7·65 (bi: s，1H)，7.30-7.25 (m， 5H)，6·50 (d，1H)，6.10 (d，1H)，5.05 (d5 1H)，4.50 (s，2H)， 4·25 (m，2H)，3·75 (s5 3H)，3.50 (t5 2H)，1.85-1.70 (m，4H)， h26 (S，9H)。次要同分異構體 7.5 5 (d5 1H)，7.40 (br s，1H)， 7·30·7·25 (m，5H)，6.80 (d，1H)，6.50 (d5 1H)，5.60 (d，1H)， 4·50 (s? 2H)? 4.25 (m? 2H)? 3.65 (s? 3H)5 3.50 (t? 2H)5 1.85- UO (m，4H)，ι·28 (s，9H)。ESMS : 413.03，精確質量： 412 〇 118008.doc -10- 200815435 步驟3· 6-(4_苄氧基-丁氧基）-3-(2-甲氧基-乙烯基）-°比啶-2-基胺之製備 H2 N 入 Ο 用95%乙醇稀釋N-[6-(4-苄氧基-丁氧基）-3-(2-甲氧基-乙 烯基）-咕啶_2-基]-2,2_二甲基-丙醢胺（丨當量，〇·711毫莫耳/ 笔升曱笨）之溶液，獲得0.227毫莫耳/毫升溶液。向此溶液 中加入50% NaOH存於水（10當量）之溶液同時放熱使温度 達5 5 C。將所得深褐色混合物加熱至回流，丨小時，冷卻 至25°C並用曱苯萃取4併有機提取物用纟、飽和鹽水洗 蘇並用無水硫酸鎮乾燥。在過溏後，去除溶劑以獲得粗製 6-(4-节氧基-丁氧基）_3·(2_甲氧基·乙稀基）_。比咬_2_基胺（假 定為1當量，6.18毫莫耳/蒼井甲絮、4 t 笔关叶笔开T本）之溶液。1HNMR·· δ (CDCh，400 ΜΗζ):主要同分異構體7 38 7 25㈤邱， 7.2〇 (d，m)，6.70 (d’1H)，6.1G(d，1H)，5 55 (d，iH) 4 5〇 (^H), 4.30 (br s,lH)3 4.20 (., 2H),3.65 (Sj 3H)5 3.50 (t, 2H)，1.90-1.80 (m，4H)。次要同分思 w ’ 受N刀異構體7·60 (d，1H)， 7.38-7.20 (m? 6H)? 6.10 (d? 1H) 5 〇s (a 、，），(d，1H)，4.50 (s，3H)， 3.70 (s，3H)，3.50 (t，3H)5 1.9(M 如， 、 ^ UO (m，4H)。ESMS: 329.0，精確質量：328。 步驟^介节氧基-丁氧基⑺二氣^卜三氮雜-苯并 環庚烯-8-酮之製備 118008.doc 200815435

將自步驟3獲得之粗製6-(4_苄氧基_丁氧基）-3_(2_甲氧基_ 乙烯基）_咄啶_2-基胺（假定為1當量，6.18毫莫耳/亳升甲 苯）的溶液用THF稀釋至〇·28毫莫耳/毫升之濃度並冷卻至$ C。加入純淨的三氯乙醯基異氰酸酯·2當量）同時將溫度 保持在6°C。在該添加後，當該混合物冷卻至7〇c後，將其 經1小時升溫至20°C。加入4M HC1存於甲醇（5當量）之溶液 同日守貝施外α卩冷卻以保持低於1 〇 °C。在該添加之後，將該 混合物在20°C下攪拌20小時，隨後冷卻至10它並藉由添加 1M NaOH溶液中和至PH 7。用乙酸乙酯萃取所得混合物， 用鹽水洗滌合併提取物並在真空下去除溶劑。藉由向甲醇 溶液中添加水來使該殘留物結晶，過濾，用2:1甲醇/水之 溶液洗滌。將該固體在真空烘箱中於40T：下乾燥20小時以 獲得淡粉色-橙色固體狀2-(4-苄氧基-丁氧基）-7,9-二氫-1，7,9-三氮雜-苯并環庚烯_8_酮（0·735當量）。〗HNMR: δ (CDC13, 400 MHz) 9.15 (br s，1Η)，7.85 (d，1Η)，7.75 (d， 1H)，7.35-7.20 (m，5H)，6.65 (d，1H)，6.45 (d，1H)，5.70 (br s，1H)，4.50 (s，2H)，4·3〇 (t，2H)，3.55 (t，2H)，1.95-1.80 (m，4H)。ESMS : 339.96，精確質量·· 339。 步驟5· 2-(4-羥基-丁氧基）_5,6,7,9_四氫-1，7,9_三氮雜一苯 并環庚烯-8-酮 118008.doc -12- 200815435

以佔2 (4苄氧基_ 丁氧基）_7,9-二氫-1，7,9_三氮雜_苯并環 庚烯-8-酮之1〇重量％的數量向在步驟4中獲得的2_(4_苄氧 基-丁氧基）-7,9-二氫-l，7,9-三氮雜-苯并環庚烯酮（1當 里’ 0.297毫莫耳/毫升存於曱醇中）之溶液中加入碳載鈀 (Johnson Matthey 1940碳，未經還原，55%水）；用氫氣對 該混合物施加壓力至50 psig，持續2·8小時，此後過濾該 反應物以去除觸媒，用曱醇及其他結合溶劑洗滌且在真空 下去除之以獲得半固體狀殘留物。向該殘留物中加入曱基 t- 丁基_且隨後過濾出固體。隨後用甲基t- 丁基醚洗務該 固體並在真空烘箱中乾燥1小時以獲得粉色固體狀2_(心經 基-丁氧基）-5,6,7,9-四氫-1，7,9-三氮雜-苯并環庚烯酮 (0.905 當量）。^NMR: δ (CD3OD，400 ΜΗζ) 7·45 (d，1H)， 6·30 (d，1H)，4.25 (t，2H)，4.00 (dd，2H)，3.00 (t5 2H)，3·〇 (t，2H)，1.85 (m，2H)，1.65 (m, 2H)。ESMS : 252.08，精確 質量：251 。 步驟6·甲磺酸4-(8-氧代-6,7,8,9-四氫_511_1，7,9-三氮雜_ 苯并環庚烯-2-基氧基）-丁基酯之製備

向2-(4-羥基-丁氧基）-5,6,7,9-四氫三氮雜-笨并環 庚烯-8-酮（1當量，0.1毫莫耳/毫升存於THF中）之懸浮液中 11 S008.doc -13- 200815435 加入一乙fee (3當量）’獲得—溶液。經4小時，添加甲炫續 醯氣（1，5f量）同時放熱使溫度自抑升高至饥並沉殿出 固體。經5分鐘邊擾拌邊加入水（5當量），繼而在真空下濃 縮該混合物以去除四氫吱喃。用水進-步稀釋該殘留物、 攪拌、過濾並用水洗滌。將該固體在真空烘箱中於40。。下 乾坧20 j時以獲得白色固體狀甲磺酸氧代四 氫5H I，7,9-—氮雜_苯并環庚烯_2_基氧基）_ 丁基醋（θα當 量）。 步驟7· 2_(4冬丁氧基）一5，M，9-四氫-1，7,9-三氮雜一苯并 環庚烯-8-酮之製備 廣向甲續酸4-(8-氧代_6,7,8,9•四氫_5Η],7,9_三氮雜-苯并 環庚烯_2_基氧基)_ 丁基醋〇當量，〇155毫莫耳/毫升存於 =酮中）之懸浮液中加入碘化鈉（3當量），繼而加熱至回 流，2小時。隨後藉由添加水及乙酸乙酯淬 :該^物冷卻至啊。在真打濃縮溶劑以減少容 劑之量。再次添加水獲得結晶固體，將其冷卻至、馮 濾、用水洗滌並在真空烘箱中於4(TC下乾燥18小時以猂= 白^固體狀2-(4·礙-丁氧基）_5,6,7,9_四氫_l57,9_三氮二ζ 并環庚烯-8-酮（0·96當量）。 實例2 1-(7-氟-萘-1-基）哌嗪氫氯酸鹽之製備 H8008.doc -14 - 200815435

t-BuONa

向配備有回流冷凝器（在該冷凝器頂部具有A進口適配 器）、熱電偶及機械攪拌器之2公升3頸圓底燒瓶中加入卜 溴-7-氟萘（100.0克，444.3毫莫耳）、b〇c-旅唤（107.6克， 577.6 毫莫耳，1.30當量）、rBuQNa (55·5 克，577·6毫莫 耳，1·30當量）及觸媒1，1，-雙（二小丁基膦基）二茂鐵二氯化 鈀（5.79克，8.89¾莫耳，〇.〇2當量）。向該反應混合物中加 入甲笨（883.38克，1000毫升，1〇毫升/克）。該系統填充有 N2(注意事項1)。用加熱感應器在45分鐘内將該深色溶液 自20.5°C加熱至l〇5°C (内部溫度）同時進行機械攪拌。在 105C下2小時後，HPLC分析顯示產物峰值（86·6%)且無初 始材料1-溴-7-氟萘。移除該加熱感應器並用冰水浴將反應 混合物冷卻至25C同時攪拌。該深色反應混合物經由矽藻 土（厚度為1英吋，用水填充並抽吸至乾燥）過濾，用ΜΤΒΕ (500克）洗務（注意事項2)。該濾液用Η2〇 (2χ5〇〇克）、 鹽水（3()()克）、飽和NaHC〇3溶液（扇克）洗條。將該深褐色 溶液(隱2克)在低壓下濃縮至m克以獲得深褐色濃溶 118008.doc 200815435 液0 向配備有特氟隆管道（其一端連接至！·!。〗罐且另一端經 過特氣隆適配ϋ進人該燒瓶之_㈣u }&㈣配^ @ 第二個側頸具有Tyg0n管道，其連接至具有1 n Na〇H溶液 (150毫升）之燒瓶）及機械攪拌器之2公升3頸圓底燒瓶中加 入來自上述作業之深褐色溶液並加AMe〇H (4〇5克，5〇〇 毫升）+ MTBE (218克，300毫升）。將該深色溶液在冰水浴 中冷卻至5-10°C。藉由Teflon管將HC1氣（1〇5·5克）導入該反 應物之 >谷液上表面，1小時。在2〇分鐘後形成固體。將該 混合物在環境溫度下攪拌過夜（丨8小時），然後停止導入 HC1。HPLC分析顯示無起始材料B〇c-哌嗪。過濾出該固 體，用MTBE (200克）洗滌且在45 °C下真空烘箱中乾燥2〇小 時以獲得淺褐色固體117.24克（98.9%)。將該固體懸浮於 MeOH (3 00克）+ MTBE (150克）中並攪拌2小時。過濾出該 固體，用MTBE (200克）洗滌，在55°C下真空烘箱中乾燥20 小時以獲得灰白色固體109.83克（92.7%)。mp > 23(TC ; HPLC: 99.4% (A Akin，ARD);元素分析：計算值 (C14H15F1N2 HC1) ： C5 63.04; H5 6.05; N5 10.50, F, 7.12 ； t 驗值：C，62·98; H，6·10; N，10.46, F，6.85 ; ]H NMR (DMSO) ： 20060607 ； MS: MU0665044 實例3 2-{4-[4-(7-氟-萘_1-基）-旅嗪-1-基]-丁氧基卜5,6,7,9-四氫_ 1，7,9-三氮雜-苯并環庚烯-8-酮之製備 118008.doc -16- 200815435

ϋ 將1 (7-氟-奈-卜基）_痕嗪氫裹 ,.7 〇 ^ 乳氣酸鹽、2-(4-碘-丁氧基）_ ，，，·四虱-1，7,9-三氮雜·苯并 古 衣庚婦-8-酮（1.0當量，〇·23 笔其耳/¾升）及碳酸鉀（3·〇當量 田里，0.6S宅莫耳/耄升）存於乙 腈之組合懸浮液加熱至7〇t：， 4小時该化合物在添加水 期間冷卻，此形成濃懸浮液。將該混合物進一步冷卻至π C，過濾，用1:1水/乙腈之混合物洗滌並在真空烘箱中於 5〇°C下乾燥18小時以獲得白色固體（0.95當量）。藉由於高 溫下自氣仿重結晶來進一步提高純度。1H-NMR δ (CDC13, 400 MHz): 8.50 (br s，1H)，7·8〇 (m，2H)，7.55 (d，1H)，7.35 (m，2H)，7.21 (m，1H)，7.10 (d，1H)，6.25 (a，ih)，5·60 (br s，1H)，4.25 (t，2H)，4.05 (t5 2H)，3.20 (br s，4H)，3.00 (t5 2H)，2.80 (br s，4H)，2·50 (t，2H)，1·9(Κ165 (m，4H)。 HPLC : 90.72%。MS : 464.1^，精確質量·· 463。 118008.doc 17-

Claims (1)

1. 200815435 十、申請專利範圍·· 1. 一種製備2-{4-[4-(7-氟-萘基）· (乙” y取豢-卜基]•丁負其\ 5,6,7,9-四氫_l57,9-三氮雜-苯并 , 辰庚烯- 8-¾之方法，甘 包括使1-(7-氟-萘-1-基）_哌唪氫梟 ，、 反應 矛、風虱酸鹽與式(Π)之化合物

   (II) 其中式（II)中之L係離去基團。 種溶劑或者兩種 2·如請求項1之方法，其中該反應係於一 或更多種溶劑之混合物存在下進行。 3·如請求項2之方法，其中該反應係在驗存在下進行。 4.如請求項3之方法，其中該驗係選自第三_ 丁醇钟、第三_ 4鈉、氫化鉀、氫化鈉、二異丙基醯胺鐘、鐘、雙（三 I基曱秒烧基）醯胺納、雙（三甲基曱钱基）酿胺钟、碳 酸卸、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。 5·如請求項5之方法，其中該鹼係碳酸鉀或碳酸鈉。 6·如請求項3之方法，其中該溶劑係選自四氫呋喃、二氧 雜環己烷（di〇xane)、二乙醚、第三_ 丁基甲基醚、dmf、 NMP ' DMSO或乙腈。 7.如請求項6之方法，其中該溶劑係乙腈。 8 士明求項3之方法’其中該反應係在介於約2 〇。〇至12 0 °C 間之溫度下進行。 118008.doc 200815435 9.如請求項8之方法，其中該反應係在介於約60°C與80°C 間之溫度下進行。 1 0.如請求項3之方法，其中該離去基團係選自氯、溴、 碘、曱磺酸鹽及三氟甲磺酸鹽。 11.如請求項10之方法，其中該離去基團係碘。 118008.doc 200815435 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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