TW200815002A - Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug - Google Patents

Description

200815002 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藉由將抗生素遞送至肺泡來治療呼吸 道病症之方法。 【先前技術】 已知的氣溶膠藥物遞送系統包括例如單位劑量乾粉吸入 器、乾粉肺裝置、加壓定劑量吸入器、定劑量吸入器、喷

霧器及其類似物。然而，該等系統尚未用於將抗生素遞送 至肺中以治療囊腫性纖維化。 杲i氣溶膠裝置能夠遞送為深度肺滲透所需之較小霧滴 尺寸。—市售實例為SWIRLER®氣溶膠藥物遞送系統，其 係描述於amici_inc.com及美國專利第5,6〇3,314號、第 5,63〇,4〇9號、第5,611，332號及第6,23〇,7〇3號巾，該等專 利以引用方式併入本文中。 .、如上述專利中之更詳細描述，SWirler@氣溶膠藥物遞 辽尔、’先為種向患者提供氣溶膠霧劑之氣溶膠吸入裝置。 此”括—噴霧器，其具有一含有待吸入之液體之液體 儲集™，一接收壓縮氣體之氣體入口及一氣溶膠出口。此 裝置^重要特徵為氣體渦流或流動控制方式，此方式可對 开:成“谬之氣體產生渴流作用，從而產生較大剪切力及 較小粒度。渦流氣體當其排離出口時產生真空且此真空將 液體抽離儲集器’產生氣溶膠。該裝置能夠產生粒度小於 1微米之氣溶膠顆粒。 、 N®為-種用於靜脈内#藥之可注射抗菌組合產 121236.doc 200815002 °口’其係由半合成抗生素旅拉西林納（piperacillin sodium) 及（β)_内醯胺酶抑制劑三峻巴坦納（tazobactam sodium)組 成。該產品係揭示於美國專利第4,562,073號、第4,477,452 號、第4,534,977號及第6,207,661號中。

旅拉西林鈉係由胺基苄基··青黴素衍生而來。哌 拉西林鈉之化學名稱為（2&5i?，6及）-6_[(及）-2-(4-乙基-2,3_二 側氧基-1-哌嗪-甲醯胺基)一 2-苯基乙醯胺基]-3,3-二甲基-7-側氧基-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉。化學式 為CnHuNsNaG^S且分子量為539.5。該產品係揭示於美國 專利第4,562,073號中。 哌拉西林鈉之化學結構為：

CH,

二唾巴坦鈉（青黴素核之衍生物）為青黴烷酸颯 (peniciiianic acid sulfone)。其化學名稱為（2^3&5幻_3_甲 基-7-侧氧基-3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基）_4_硫雜氮雜雙 環[3·2·〇]庚烷-I曱酸鈉_4,4_二氧化物。化學式為 C10HuH4Na〇5S且分子量為322.3。該產品係揭示於美國專 121236.doc 200815002 利第4,958,020號中。 三唑巴坦鈉之化學結構為：

0

TYGACIL®(泰格環黴素（tigeCyCline))為揭示於美國專利 第5,494,903號之新類型甘胺醯環素類抗菌劑。泰格環徽素 之化學名稱為（4心43&53圮12&幻-9-[2-(第三丁基胺基）乙醯 胺基]4,7-雙（二甲基胺基_ 3，10，12，12a-四每基-1，Π-二側氧基（〇χ〇)·2_稠四苯 (naphthacene)甲醯胺。實驗式為（：291139：^5〇8且分子量為 5 85.65。其為單環素之9-第三丁基-甘胺醯胺基衍生物，其 呈現四環素之典型抗生素活性，但對具有耐藥性之排藥 (efflux)及核糖體保護機構之耐四環素有機體具有更強活 性。泰格環黴素對革籣氏陽性、革籣氏陰性、厭氧菌及非 典型菌（atypicals)(包括耐藥性病原體)具有廣譜抗菌活性且 可單一固定劑量給藥（flat dosing)。該產品係揭示於美國專 利第 5,494,903號、第 5,299,900號及第 5,284,963號中。 以下表示泰袼環黴素之化學結構： 121236.doc 200815002 Η3〇^ν^€Η3

需要一種將抗生素遞送至肺中以治療囊腫性纖維化及其 他呼吸病症的方法。 【發明內容】 該等及其他實施例係由本文中所揭示及所主張之本發明 提供。 本發明係關於一種治療呼吸道病症之方法，其包含將抗 生素氣溶膠經由一氣溶膠藥物遞送系統投與哺乳動物，其 中該氣溶膠藥物遞送系統在氣溶膠中產生至少約90%、較 佳至少約95%之抗生素粒度為約1-3微米或更小之顆粒，從 而使得抗生素氣溶膠抵達肺泡。在另一實施例中，將抗生 素以小於1.1微米之粒度遞送。 上述方法係用於治療呼吸道病症，諸如但不限於囊腫性 纖維化。 氣溶膠藥物遞送系統可例如為單位劑量乾粉吸入器、乾 粉肺裝置、加壓定劑量吸入器、定劑量吸入器、喷霧器或 如以下文獻中所述之任何適當的氣溶膠藥物遞送系統： Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, National Asthma Education and Presentation Program， Clinical Practice Guidelines ，表 6-3 Aerosol Delivery Devices，www.ncbi.nlm.nih.gov/books，該文獻以引用方式 121236.doc 200815002 併入本文中，及Adkinson: Middleton’s Allergy: Principles and Practice，第 6版，第 46 章-Aerosols，第 759-772頁，該 文獻以引用方式併入本文中。 用於遞送之抗生素氣溶膠可包含抗生素及稀釋劑。稀釋 劑可例如為無菌注射用水、〇·9%氯化鈉注射液、5%右旋 糖注射液、5%右旋糖與0.9%氯化鈉注射液、5%右旋糖於 乳酸鹽林格氏液（lactated Ringers)中之注射液、5%右旋糖· 0.45%氯化鈉-〇·ΐ5%氯化鉀注射液及乳酸鹽林格氏液注射 液。抗生素氣溶膠包含600個顆粒225微米及不超過6000個 顆粒210微米之粒度範圍。 本發明之抗生素包括此項技術中已知之抗感染劑，諸如 由 Medical Economics Company (www.pdr.net、公布夕带新 Physician’s Desk Reference中所發現之彼等藥劑（該文獻以 引用方式併入本文中），包括但不限於Z〇syn®、哌拉.西 林、二唑巴坦及TYGACIL@。該抗生素可單獨或與其他抗 生素組合投藥。至少一種抗生素係以氣溶膠介質組合物形 式投藥。其他抗生素可經口投藥，或藉由病灶内、腹膜 内、肌内或靜脈内注射；輸注；脂質體介導之遞送；局 部、經鼻、經肛門、經陰道、舌下、經尿道、經皮、鞘 内、經眼或經耳遞送來投藥。為了在本發明化合物之供應 中獲得一致性，本發明化合物較佳為單位劑型。適當的單 位劑型包括藥囊或藥瓶中之錠劑、膠囊及 叫。其他較佳的單位劑型含有5至5Gmg本發明化合物。有 121236.doc -10- 200815002 效罝將為熟習此項技術者所知；其亦視化合物之形式而 定。熟習此項技術者通常可執行實驗性活性測試以在生物 檢定中測定化合物之生物活性且由此判定投與多少劑量。 【實施方式】

，本發明係關於—種含有抗生素之氣溶膠介質組合物。該 氣溶膠介質組合物可包含稀釋劑，諸如滅菌注射用水、 〇/%氯化納注射液、5%右旋糖注射液、5%右旋糖與〇州 氯化納注射液、5%右旋糖於乳酸鹽林格&液巾之、、主射 液、5%右旋減4观域_Ό·15%氯化鉀注射液、或乳酸 鹽林格氏液注射液。 抗生素懸浮於氣溶膠介質中以粒度範圍符合顯微鏡可視 ㈣Visible)微粒測試驗收標準，根據usp m，亦即 過_個顆粒⑵微米且不超過6_個顆粒>ι〇微米。 =中料之氣溶膠藥物遞I㈣可為（㈣限於）單位 ^里抛棄式小乾粉吸人器（DPI)、乾粉肺裝置、加 董:入器(，)、定劑量吸入器陳)或嘴霧器 術語”約"當詩本文中時-般意謂在2Q%之内。 項技:者將瞭解，本發明可在不影響本 Γ 料下在廣泛及㈣範^條件、來 數及類似情形下執行。以 些態樣。 ^限制14貝例說明本發明之某 實驗 一種靜脈内稀釋 0.9%氯化鈉注射 哌拉西林（每瓶2 g_4g凍乾粉 劑，例如，但不限於，滅菌注射 121236.doc 200815002 液、5%右旋糖注射液、5%右旋糖與〇9%氯化鈉注射液、 5%右旋糖於乳酸鹽林格氏液中之注射液、右旋糖 0.45%氯化鈉-0·15%氯化鉀注射液、或乳酸鹽林格氏液注 射液，可使用氣溶膠藥物遞送系統以95%顆粒之粒度範圍 在1-3微米内且較佳小於微米投藥，以確保深度肺遞送 至肺中之肺泡區域。 使用氣溶膠藥物遞送系統將三唑巴坦（每瓶〇25卜〇5〇

g凍乾粉）及至少一種靜脈内稀釋劑（例如，但不限於無菌注 射用水、0.9〇/〇氯化鈉注射液、5%右旋糖注射液、5%右旋 糖與0.9%氯化難射液、5%域糖於乳酸鹽林格氏液中 之注射液、5%右旋糖_〇.45%氯化納_〇15%氯化卸注射液或 乳酸鹽林格氏液注射液）以95%粒度範圍在W微米内且較 佳小於1.1微米之顆粒投藥’以確保深度肺遞送至肺中之 肺泡區域。 使用氣溶膠藥物遞送系統將Z〇SYN®(2 g-4 拉西林， 另加250 mg-500 mg二嗤巴坦）及至少一種靜脈内稀释劑（例 T ’但不限於無菌注射用水、〇9%氯化鈉注射液、5%右 旋糖注射液、5%錢糖與G9%氯化聽射液、右旋糖 ;礼酉夂皿林格氏液中之注射液、5%右旋糖氯化納_ 1·15%氯化鉀注射液或乳酸鹽林格氏液注射液）以咖粒度 乾圍在1 3U米内且較佳小於1;1微米之顆粒投藥，以確保 深度肺遞送至肺中之肺泡區域。 制氣溶膠藥物遞送系統將Tygacil (每5 mL瓶5〇邮凌 / )至v種靜脈内稀釋劑（例如，但不限於無菌注射 121236.doc -12- 200815002 用水、0.9%氯化鈉注射液、5%右旋糖注射液、5%右旋糖 與0.9%氣化鈉注射液、5%右旋糖於乳酸鹽林格氏液中之 注射液、5%右旋糖-0.45%氯化鈉-0.15%氯化鉀注射液或乳 酸鹽林格氏液注射液）以95%粒度範圍在1-3微米内且較佳 小於1 · 1微米之顆粒投藥，以確保深度肺遞送至肺中之肺 泡區域。 實例：Tygacil®(泰格環黴素）用於深度肺遞送 使用市售Tygacil®第二代產品進行研究。使用無菌注射 用水及0.9%生理鹽水作為稀釋劑。Tygacil®為含有53 mg泰 格環黴素活性成分的靜脈内輸注用之無菌象乾粉劑。 Tygacil®另外含有作為稀釋劑/穩定劑之乳糖單水合物及用 於調整pH值的鹽酸及/或氫氧化鈉（若需要）。該產品係提供 於在覆以氮氣層之經灰色丁基橡膠塞及撳開式鋁質钳口蓋 密封的單劑量、I型透明小玻璃藥瓶中。

Tygacil®之定量組成係描述於下表工中 表1 : Tygacil®之定量組成 成份 參考標準 功能 每瓶數量 泰格％被素 内部專論 1 舌性劑 ~ 53 mg 礼糖早水合物 NF/Ph· Eur.b 稀釋劑/穩定劑 106 mg 鹽酸 NF/Ph. Eur. 1 周整pH值 適量以調整pH值 氩氧化納 i射用水e ~ΈΚύ 二 a·包括6%過量]； 液。 b.用於細菌内毒· C·在凍乾期間移| d.用於噴射及霜 NF/Ph. Eur —USP/Ph. Eur.~ ~NF/Ph. Eur.二 (彌補配製後不可， 素測試之内部規U 蓋本體溶液及用 調整pH值 ^^ 一覆蓋層 ^ Ϊ取之溶液量 亦適用。 F裝藥小瓶中之惰极角 適量以調整pH值 C "^以提供預留空間 ，黏著於小瓶内壁之溶 ί蓋物。 復水之前，注射用之泰格環黴素為燈色粉劑或餅塊。使 用100 ml之G.9%氯化納（生理鹽水）或無菌注射用水USP將 121236.doc 200815002 一（1)瓶Tygacil®復水。使泰格環黴素粉劑溶於稀釋劑中。 獲得澄清黃色至橙色溶液。接著將溶液移入SWIRLER®裝 置中。經由NG管將氧氣供應至SWIRLER⑧以使溶液霧化。 使用氧氣空氣壓力調節器將空氣壓力設置為1 5 CFM。使 - 用Malvern MXS、S/N 6196來量測霧滴粒度。結果展示高 . 百分率（90%)之顆粒小於1.1微米，此為深度肺遞送所要之 尺寸。數據係報導於下表2中： 投藥以便深度肺遞送之Tygacil®之粒度分布 模糊度(％) D 10 (um) D 50 (um) D 90 (um) 水 n^i 試驗1 32.7 0.38 0.58 0.93 試驗2 32.7 0.41 0.61 0.99 試驗3 36.7 037 0.56 0.88 0.9%NaCI II 丨鼬嗓1 1芬::段Π 試驗1 28.1 0.42 0.62 1.02 試驗2 31 0.4 10.6 0.98 試驗3 |33.9 0.4 |〇·6 0.98 0.9%NaCl +TYG1 試驗1 27.8 0.41 0.61 1 1 試驗2 16.6 0.39 0.59 0.96 試驗3 14.9 0.38 0.58 0.94 0.9%NaCl +TYG2 試驗1 28 0.45 0.65 1.11 試驗2 25.2 0.44 0.64 1.1 試驗3 30.4 0.44 0.65 1.08 水+TYG*** k驗夺 試驗1 32.9 0.42 0.62 1.01 試驗2 30.6 0.41 0.61 0.99 試驗3 33.5 0.41 0.61 1 ^ 表2:經生理鹽水或無菌注射用水復水且經由SWIRLER® 121236.doc -14- 1 使用100 ml之0.9%氯化鈉（生理鹽水）溶解50 mg(l 瓶)Tygacil ⑧ 2 使用100 ml之0.9%氯化鈉（生理鹽水）溶解100 mg(2 200815002 瓶）Tygacil⑧ *** 使用 1〇〇 t &、、七 μ , mg(l …、函庄射用水（USP)溶解5〇

瓶）TygaciP …、白此項技術者明白文中 °兒月之本發明之諸多變 化。本發明不僅 不僅不-限於本文中所說明及描述之實施例， 且亦涵盍隨附申諸息〜 T明專利乾圍之範疇内之所有標的。

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Claims (1)

1. 200815002 十、申請專利範圍： 1 · 一種用於治療呼吸病症之氣溶膠藥物遞送系統，其中該 氣溶膠藥物遞送系統包含一種抗生素包括z〇SYN、。底拉 西林（Piperacillin)、二嗤巴坦（丁&2〇匕3(^&111)或1^〇八(1111^ 且產生至少約90%抗生素氣溶膠顆粒之粒度為約ι_3微米 或更小。 2·如請求項1之氣溶膠藥物遞送系統，其中該抗生素氣溶 膠之粒度小於約1·1微米。 3 ·如請求項2之氣溶膠藥物遞送系統，其中至少約95%之該 專顆粒小於約1 · 1微米。 4·如請求項1至3中任一項之氣溶膠藥物遞送系統，其中該 抗生素氣溶膠包含抗生素及稀釋劑。 5·如請求項4之氣溶膠藥物遞送系統，其中該稀釋劑包含 滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%右旋糖注射液、 5%右旋糖與〇·9%氯化鈉注射液、5%右旋糖於乳酸鹽林 • 袼氏液（lactated Ringers)中之注射液、5%右旋糖|45% 氣化鈉-0.1 5%氯化鉀注射液、或乳酸鹽林袼氏液注射 液。 —明求項1至3中任一項之氣溶膠藥物遞送系統，其中該 氣溶膠藥物遞送系統包含一個單位劑量乾粉吸入器、一 個乾粉肺裝置、一個加壓定劑量吸入器、一個定劑量吸 入器或一個喷霧器。 7·如清求項1至3中任一項之氣溶膠藥物遞送系統，其中該 °乎吸病症為囊腫性纖維化。 121236.doc 200815002 8.如吻求項1至3中任—項之氣溶膠藥物遞送系統，其中該 ^生素可單獨或與其他抗生素組合投藥。 種抗生素用於製備氣溶膠之用途，其中觅少約90%之 氣洛膠顆粒之船择& 拉度為約1-3微米或更小，用於治療呼吸病 症0 10. 一種抗生素氣 粒之粒度為約 溶膠組合物，其中至少約90%之氣溶膠顆 ^3微米或更小，用於治療呼吸病症。

   121236.doc 200815002 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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