200812646 九、發明說明： L發明所屬之技術領域j 相關申請案 [0001]本申請案請求於2005年9月9日提出申請之美 5國暫時申請案第60/7^62號的權益，該申請案的全部揭露 内容被納入於本說明書作為參考。 發明領域 [0002]本發明大致關於一種持久釋放型藥物組成物， 特別是關於-種當被切分成為較小劑型時仍能展現出與來 10源組成物實質相同之藥物釋放曲線的持久釋放型藥物組成 物0 【litr 3 發明背景 [0003] 用以傳輸藥學活性成份或藥物的σ服劑型通常 是在通過胃腸道時釋放藥劑。能傳輸到活性成份的胃腸道 部分係部分地依據所涉及的傳輸系統形式而定。某些傳輸 系統會快速地釋放活性物質，造成諸如藥物在血液中快速 上升至最高濃度，且通常隨著該藥物從體内清除而使濃产 快速降低。若藥物濃度快速地升高及/或降低，則會產生: 暫的藥物治療有效期間。結果是，必須連續投予多劑藥物 以持續治療有效性。此外，若藥物釋放至體内是如此地未 雜制，則可能無法控制該藥物所併發的不良反應且該 藥物可能無法有效地傳輸至需要治療的位址。 [0004] 有_多種組成物和劑型已被使用於控制藥物釋 5 200812646 放，藉以達成活性成份的持續釋放，俾經由單一組成物提 供持續的有效性。例如，一種控制藥物釋放的習用方式是 將一包衣層施加至固體芯劑。例如，一聚合物包衣層可在 芯劑表面生成一速率控制性薄膜。治療劑的釋放速率則可 5藉由包括包衣層厚度、藥劑通過包衣層的滲透性以及包衣 層的生物降解速率等因子來變化。若包衣劑型在投藥期間 或之後破裂或損壞，則包衣層可能無法再做為一有效的速 率控制性薄膜，從而造成藥物從芯劑快速釋出。 無論急 10 15 20 regimens)會因人而異。不同的病人對於藥物的某一給定劑 量會具有列的治療反應。再者，醫㈣時會從低於藥物 建議劑量開始給藥，再隨著時間向上調整劑量，以使得病 人因藥物最高血液濃度所併發的Μ反應_率和嚴^ 降至最低。科，對於某些病人及/或藥物療程，醫師合從 樂物局起始劑量開始給藥，錢騎佳且快速轉效，隨 後再降低投藥劑量以維持有效性。這些 。、 通 控制投_量，㈣劑量在正確配方^㈣序需要精確 蜊來達成，該錠劑可被切分成為各具有I、〜 單元，各個次單元係以其來源錠劑相 藥物^里的次 [0006]因此，需要—種活性成份的配方1 =輸藥物。 斷開成為較小#丨型時仍錢絲原以 ^被切分或 釋放曲線，且可便利地容許投藥料的變化3相同之持續 【發明内容】 發明概要 6 200812646 [0007]本發明提供數種可被切分成為較小劑型的固體 持久型藥物釋放劑型。這些較小劑型提供與其來源固_添 型實質相同之藥物釋放動力學。此處所提供的配方容== 藥者、治療醫師或給藥者能便利地做成較小劑型，而這此 5較小劑型能夠被使用來更正確且更精確地將適當量的 傳輸給用藥者。 [0008]在一態樣中，本發明提供一種固體單件式持久 釋放型藥學組成物，其包含：一持久釋放型基質\具有 -溶劑可接近表面，其中該基質包含交聯型高直鏈澱粉 10 (high amylose starch)，以及(b)—有效量之至少一藥學活性 成伤，位於漆基質内。該組成物具有一高於約N之硬 度，例如位在約100 N至約350 N之範圍内的硬度。 [〇〇〇9]當投予一諸如人類的哺乳動物時，這種組成物 會達到一有效血清濃度，例如在開始投藥後至少約丨小時至 15至少約24小時達到活性成份的一治療有效性血清濃度。該 組成物包含一任擇地界定出一或數個刻痕的溶劑可接近表 面，谷终该組成物沿著刻痕被切分而生成至少二個各具有 一新生溶劑可接近表面的次單元。所得次單元中之至少一 者具有與其所來自的完整組成物實質相同之活性成份釋放 20動力學。再者，次單元中之至少一者與其來源組成物的溶 離曲線(dissolution pro files)具有一為至少5〇%、至少55%、 至少60%、至少65%、至少70%、至少75%和至少8〇%的相 似因子(similarity factor)。 [0010]在另一悲樣中，本發明提供一種固體持久釋放 7 200812646 里藥子組成物，其包含··（a)_持久釋放型基質，具有一溶 ^可接近表面其巾4基質包含交聯型高直鏈殿粉；以及 (b)-有效量之-轉活性成份，位於該基_。該組成物 (0斷開或沿著刻痕被切分而產生_新生溶劑可接近表面 時，仍能展現出實質相同的釋放動力學，及/或⑼可被切分 成為至y—個次單疋’其中各個次單元以實質相同於其來 源組成物的釋放曲線來釋放活性成份。 、 [0011]该組成物具有一高於約10請之硬度，例如，具 有位在約100 N至約350 N之範圍内的硬度。這種組成物 在性質上可呈單件式。如同原始完整劑型的原始溶劑可接 近表面-般，藉由切分或斷開原始劑型所產生的新生溶劑 可接近表面亦可在暴露於水性溶_形成—具有膜類性^ 的障壁。 、 [0012]至少-個次單元與其來源組成物的溶離曲線具 有一為至少观、至少55%、至少60%、至少65%、至少7〇%、、 至少75%和至少80°/〇的相似因子。 20 [0013]本況明書中所述組成物包含仙重量％至約⑼ 重量％的活性成份以及約15重量％至約85重量％之用以界 定持續釋放基質的控制釋放型賦形劑，約2()重量％至約知 重量％的活性成份以及糊重量％至⑽重量％的控制 放型賦形劑，以及約35重量％至約5〇重量％的活性成份以及 約20重量％至約50重量％的控制釋放型賦形劑。 [0014J可思及許多不同的控制釋放型賦形劑可用以每 施本發明。該控制釋放型賦形劑包含交聯型高直鍵幾粉: 8 200812646 在某些具體例中，該交聯型高直鏈澱粉與氧氣化磷相交聯 及/或包含羥丙基側鏈。在某些其他具體例中，該交聯型高 直鏈澱粉包含約65重量％至約75重量％的高直鏈澱粉，且與 氧氣化磷相交聯。一種適供用於實施本發明的較佳交聯型 5 高直鏈澱粉被稱為CONTRAMID⑰交聯型高直鏈澱粉，其在 商業上可購自於Labopharm，Inc·，Laval,加拿大。 [0015] 可思及多種不同的藥學活性成份可被併入本發 明的組成物及劑型内。這些活性成份包括例如曲唑_ (trazodone)等抗憂鬱劑，以及特拉瑪竇（tramad〇1)和乙醯胺 10盼(acetaminophen)等止痛劑或是此等之組合。可思及本案 所述配方中可併有一、二、三或更多種活性成份。 [0016] 此外，該持久釋放型藥學組成物任擇地包括一 或多種藥用添加劑。例示性藥用添加劑包括黏結劑(例如經 丙基甲基纖維素）、助溶劑(例如聚乙稀鱗酮(povidone)或 15氯化賴基。㈣）、酸化劑(例如藻酸）、造孔劑(例如簾糖）、 潤/月；hU例如硬脂富馬酸鈉）以及助流劑（例如膠態二氧化 矽）。 ，[〇17]雜久釋放型藥學組成物可被製造成各種形狀 #形式例如適於口服給藥的錢劑及擴圓形藥鍵⑽㈣。 …二體Η中本發明提供_橢圓形藥錠。這些旋劑及擴 圓I藥叙可於早或雙湖有刻痕，及/或具有數個刻痕。 α _8]本案亦提則於製造所述配㈣方法以及利用 這些配方的方法。 圖式簡單說明 9 200812646 [0019] 本發明藉由附圖來例示但不受限於此，其中： [0020] 第1圖是本發明例示性配方的一個代表性概圖； [0021] 第2圖顯示一種300 mg曲唾_(trazodone)例示 性配方的完整錠劑（▲)相較於被二等分之錠劑（〇）的活體 5 外溶離曲線； [0022] 第3圖顯示一種含300 mg曲唾酮的例示性配方 的完整錠劑（·）的活體外溶離曲線，該完整錠劑具有錠劑杯 深度的23%的二等分刻痕深度，以及從具有相同刻痕的完 整錠劑所衍生出來的切分錠劑（〇）的活體外溶離曲線； 10 [⑼23]第4圖顯示一種含300 mg曲峻酮的例示性配方 的完整錠劑（鲁）的活體外溶離曲線，該完整錠劑具有錠劑杯 深度的95%的二等分刻痕深度，以及從具有相同刻痕的完 整錠劑所衍生出來的切分錠劑（〇）的活體外溶離曲線； [0024]第5圖顯示對於含150 mg曲唑酮的例示性配方 15 的質量均同性測驗，其中達成110 N之硬度係利用U · S · P.所要 求的相對標準偏差(RSD)低於6%需要一為111N的硬度；以 及 [0025] 第6圖顯示一種150 mg曲唑酮例示性配方的完 整鍵劑（▲)相較於被二等分之錠劑（〇）的活體外溶離曲線； [0026] 第7圖顯示一種300 mg特拉瑪竇（tramadol)例示 性配方的完整錠劑（▲)相較於被二等分之錠劑（〇）的活體 外溶離曲線。 t實施方式]| 詳細說明 10 200812646 [0027]本發明係部分地基植於發現到可能配製出一種 持久釋放型組成物，當被切分時，例如斷開或被分離成為 次單元或較小劑型時，所得次單元或較小劑型中之至少一 者仍能展現出與完整之來源組成物實質相同之藥物釋放曲 5線。無論被切分或仍為完整，此種持久釋放型組成物均能 提供一被控制在至高為約12小時、至高為約18小時或至高 為約24小時抑或是更高之期間的活性成份釋放速率。此一 發現係屬不可預期，因為若經切分(被斷開或分離成為次單 元），持久或控制釋放型組成物會喪失其持久釋放性質，亦 1〇即，次單元會讀速且不受控制之方式傳輸活性成份。 [0028]因此，本發明的—铺樣係提供_種固體單件 式持久釋放型藥學組成物，其包含：⑷—持久釋放型基質， 具有-溶劑可接近表面，其中該基質包含交聯型高直麟 粉(high amylase starch);以及(b)一有效量之至少一活性成 15份，位於該基質内。該組成物具有一高於約1〇賴之硬度， 例如位在約1〇〇 N至約35〇N之範圍内的硬度。 [0029]如本發明說明書中所使用者，「有效量」此用語 可包括治療有效量以及適用於劑量調整程序⑽—〇η Μ—8)等的用量，其中例如必須將多重旋劑或切分鍵劑 投予個體以達到最佳治療有效性與最低不良作用。 20 [_] 「療效」此用語為業界所知悉且用以指稱一個 由樂理活性物質在動物特別是哺乳動物更特別是人體内所 引起的局部或系統性效應。因此，該用語意指供用於診斷、 癒合、減輕、治療或預防動物體或人體之疾病抑或是用於 11 200812646 促進所欲㈣或㈣發展及/或狀_ ::量」此用:意指在對於任何治療均適用的二 性比值下経-麵欲局^紐效應的㈣之用量。 =質^療有效量會依據欲治療的個體與航、個體的 齡、病況的嚴重性、投藥方式等而變化，該變化 ,α 易地决疋。例如，本發明的某些 =成物可以足量投藥，以產生—適料此治賴合理效益/ 危險性比值的用量。 0031]在另一態樣中，本發明提供一種在另 ，、王-μ- m 15 發明提供-種固體持久釋放型藥學組成物，其包含： (二）持久釋放型基質，具有一溶劑可接近表面，其中該基 質包含交聯型高直鏈殿粉；以及(b)_有效量之至少一活性 =伤位於4基貝内。該组成物⑴藉由切斷或折斷而被切 刀產生新生令劑可接近表面時，仍能展現出實質相同的 釋放動力學，及/或⑼可被切分成為至少二個次單元，其中 各個次單元以實質相同於其來源組成物實質的釋放曲線來 釋放活性成份。 [0032]這些配方在性f上可為單件式。如本發明說明 曰中所使用者’「單件式」此用語被解讀S意指-以實質均 20句形式來釋放活性成份的組成物，該組成物實質均勻地而 非成層地溶解或崩解。 [0〇33]前述組成物具有大於約1〇()]^的硬度。該等組成 物通常具有—位在約110 N至約350 N之範圍内的硬度。因 此該等組成物可任擇地具有一為11()1^、12〇N、140N或 12 200812646 5 10 15 20 更高的硬度。較佳的硬度範圍為約刚N至約劃，或是 no n至祕〇 N，或是約140 N至約⑽n。例如，硬度可 依據錠劑尺相變化，例如較小的_可具有—為約i〇〇n 至約⑽n的硬度；較大的㈣可具有—為約2则至2卿 的硬度。如本發明說明書中所使用者，「硬度」此用語用以 敘述精由習用藥學硬度測驗設備所測得的直徑壓裂強度。 較佳地，此—壓迫是在單一程序中進行。 『034]持久釋放型基f包括—控制釋放型賦形劑。該 ==約15重量%至約6。重量%的藥學活性成份，以及 :哺 :Γ_⑽維持有 ^始W後長達約24小時的有效 劑的完整_物_、> &胃堵如釭 放動力學實質相同。或讀成為次單㈣，此種釋 [0035]如第！圖所示，_ H)包括(1)-敎_ Z嶋她型組成物 劑可接近貝、、有一内部或芯劑20及一溶交聯型高直鏈控制釋放型賦形劑，諸如一 切分而產生數個次單:6:二一 接近表面30的一部分以 ：早…原始溶劑可 70。不囿限於下列理〜i “出的溶劑可接近表面 放型賦形劑可能會形^諸2聯型高直鏈_等控制 =ϋ半透膜之膜或是障壁層， 釋覆 13 200812646 位於該表面上，抑或是構 蓋於该溶劑可接近表面（30及70)、 成該表面之一部分。 6]完整的固體持久釋放型組成物任擇地包含一 或多個刻痕50’如第…中之虛線所示。這些刻痕可用以引 導元整錠劑的切分。雖然第丨圖顯示_具有兩相鄰刻痕的鍵 劑，但若需要超過二個次單元時，顯能思及雜劑亦可含 有更多的刻痕。 [〇〇37]因此，本發明提供一種持久釋放型固體劑型， 包含交聯型高直鏈殺粉以及一藥學活性成份，其中該固體 10劑型可被分離成為數個次單元，各個次單元具有與完整或 未斷開的固體劑型實質相同的持久釋放性質。固體劑型可 被二等分，例如被切分成為二個實質均等的小片，抑或是 可被切分成為其他分離區塊，例如三等分或四等分。固體 劑型亦可被切分成為不均等區塊，例如三分之一/三分之 15 二0 [0038]本發明說明書中所述完整及分離之持久型配方 的活體外溶離曲線可利用符合因子（fit factors)或其他數學 比較法來進行比較。這些符合因子係為熟習本項技術人士 所知悉’且供用於預測不同劑型的生體相等性 20 (bioequivalency)。符合因子/!代表兩曲線間的相對誤差，換 έ之’就是所有受測點的平均相對差值。符合因子A有時 被稱為差異因子(difference factor)。對生體相等性而言，各 樣品點的平均相對差值應位在約〇至約丨5%之間。在一些具 體例中，組成物及/或配方在一完整劑型與該完整劑型的次 200812646 單兀之間可具有一低於約15%、低於約10%或低於約7%的 差異因子。符合因子炙是兩曲線間之均方差的對數轉換。 付b 口子/2有日守被稱為相似因子fact〇r)。對生體 相等性而言’諸如次單元與完整劑型間的相似因子應位在 5 、力5〇至約100/()之間。在一些具體例中，組成物及/或配方在 一完整劑型肖來自於言 亥完整劑型的次單元t間可具有一為 至50 /〇、至少550/〇、至少6〇〇/〇、至少65%、至少7〇%、至 少75%及至少80%的相似因子。 [0039] 本發明說明書中所述之配方可致使活性組份的 1〇血漿濃度提昇，❿後相對且實質地維持穩定，歷時至少10、 至少12、至少18或至少24個小時或是更久，無論該劑型是 被分開成為數個次單元或是呈完整形式。1小時至24小時之 間的血漿遭度可維持在平均血浆濃度的約45%，更佳為該 平均值的約3G%’且最佳為平均血漿濃度的約15%。在某些 配方中，在活性成份的初期快速釋放之後，活性成份於攝 取1小時内即大致以零級動力學於活體内釋放，歷時至少約 24小日守，而獲致穩定的血漿濃度。 [0040] 特疋持久釋放型配方的劑量可視病人的需要以 2〇及治療醫師的特定需求而廣範圍地變化。例如，本發明的 、何、、且成物的劑量會依據病人的症候、年齡和體重、欲治 療或預防的疾病的性質和嚴重性、投藥途徑以及組成物的 幵v式而有所變化。本發明的組成物的劑量可藉由熟習本項 技術人士所知悉或是本發明所教示的技術而容易地決定。 月的任何特疋組成物在〆給定病人體内產生最有效療 15 200812646 效的精確投藥時間和用量係依據本發明組成物的活性、藥 理動力學和生物可利用性、病人的生理狀況（包括年齡、性 別疾病種類和階段、身體整體狀況、對於給定藥物之劑 量和型式狀應）、投藥途徑等。本發明說明書中所呈示的 5 ♦曰南可用錢轉最魏，例如蚊投藥的最佳時間及/或 用量，這僅僅需要由檢察個體以及調整劑量及/或時間所構 成的例行性實驗。 、[0041]特定的持續劑量可藉由將本發明所揭劑型斷開 成為/、有實貝相似之持久釋放曲線的實質相似但較低劑 10量，而利用1 亥劑型來滿足。例如，較低劑量可用於體重較 幸工的病人及/或供孩童使用。任擇地，可給予一劑量，但該 劑量係呈-較容易被病人所接受的較小型式。例如，一病 人可以將一劑量切分成較容易呑服的分量，但仍維持該劑 i持久釋放性質。以個別病人為基礎來變化一劑型的劑量 15的能力對於諸如醫師或藥師而言亦屬合宜。 [0042] 對於一些病人而言，一通常建議劑量可能會較 必須用量為鬲，致使發生不良反應的機會增加。例如，服 用特拉瑪竇（tramadol)的病人所報告的不良反應包括頭 暈、噁心及便秘。對於曲唑酮配方所報告的不良反應包括 頭軍、口乾、焦躁及疲勞。服用貝它組胺酸(betahistidine) 的病人報告有胃部不適、噁心及頭痛的情形。 [0043] —種降低不良反應的方法是劑量調整程序。例 如，對於不需要立即效應的病人而言，可從一為約四分之 一至二分之一建議劑量的劑量開始投藥，經過諸如二至四 16 200812646 ° 1 又时間後，再调整或增加劑量直到獲得所欲效應為 止、。對於急性狀況，調整程序可在數日内進行，而非歷時 ，週本案所揭劑型可使用於這些劑量調整程序中，例如 精由將-完整型式分成數個呈較低劑量以供個別服用的次 5區塊’而後再服用呈較高劑量的較大次區塊或是完整劑 型’量調整程序經常用於例如類鴆片（〇pi〇ids)等止痛劑的 才又藥上’以解除疼痛並維持-可接受位準的不良副作用。 [0044] 本案所揭劑型可使用於劑量調整程序中，例如 攸建議劑量開始，隨後依據病人的需要降低劑量。例如， 1〇此私序可藉由先給予本案所揭露之完整劑型而後將一完 整劑型分成數個呈較低劑量以供個別服用的次單元來達 成。 [0045] 依據本發明的組成物通常被製備成錠劑型式。 雖然錠劑熟習於本項技術人士所知悉的多種形狀，但較佳 15的形狀疋橢圓形藥錠(caplet)。例如，這種橢圓形藥旋可由 具有包括一控制釋放型賦形劑和至少一活性成份的組成物 並利用一習用打錠機中之上、下模座製成。在一些具體例 中，錠劑可包括一膜衣，例如一含有著色劑的惰性膜衣。 適用的膜衣包括例如聚乙烯醇等水性膜衣聚合物、滑石、 20大粒凝膠(macrogel)等，以及此等之混合物。適用的著色劑 包括例如氧化鐵、色淀(lakes)、天然著色劑以及熟習於本 項技術人士所知悉的其他著色劑。較佳地，此一膜衣不會 影響釋放動力學，例如一劑型完整或切分時的溶離表現。 【0046]在一些具體例中，例如錠劑等劑型可劃有刻 17 200812646 痕。較佳地，劃有刻痕的錠劑或未劃有刻痕的錠劑是以高 斷裂精確度的方式來斷開，以確保所得切分區塊的等比例 釋放曲線能夠符合。斷裂精確度可藉由諸如評估相同錠劑 的为離(例如二等分)部分的質量均同性(mass uniformity)來 5測定。錠劑的質量均同性可基於錠劑區塊平均質量的相對 才不準偏差(RSD)而利用u.S.P·均同性試驗限值(RSD低於6〇/〇) 來測定。第5圖顯示，對於後述實例2所示例示性配方而言， 具有RSD低於6°/。的質量均同性的最低旋劑硬度為約ιι〇Ν。 [0047] 刻痕可具有不同的深度，例如從錠劑杯深度的 10約〇%(例如無刻痕）至約95%。各個錠劑可具有一、二或更 多刻痕’及/或在錠劑的單或雙側劃有刻痕。如第丨圖所示， 刻痕不會貫質影響錠劑完整時或是沿著刻痕斷開時的釋放 曲線。 [0048] 配方可具有後述實例中所示活體外曲線。活體 15外釋放曲線可利用U.S.P.籃架法(U.S.P· XXVI中所述第II型 裝置），在每分鐘15〇轉及37±0.5°C下，於900 ml的氫氯酸/ 氯化鈉pH 1.2溶液中（酸階段），於丨小時後再於9〇() mi磷酸 二氫鈉緩衝液pH 6·0(缓衝液階段)測量而得。在一些具體例 中，配方可具有釋放動力學，藉此，當以前述方式測驗時， 2〇開始實驗後1小時所釋出的活性組份不超過約30%，ό小時 所釋出的活性組份約35%至55%，12小時所釋出的活性組份 不超過約80°/〇 ’及/或24小時所釋出的活性組份不低於約 80% 〇 [0049] 舉例來說’本案所思及的配方對於正常族群平 18 200812646 均、、、勺第4-人投藥後可達到穩定狀態。這些配方在穩定狀態下 的高峰期與谷底期的比值可為約6〇%至約1〇〇%。 [0050] 本案所述配方特別適用於傳輸藥學活性成份及 其何生物。衍生物包括藥學上可接受之前藥、代謝物、鹽 5類及賴等。例如，「藥學上可接受之鹽」此用語為業界所 <可且思扣化合物之較不具毒性的無機及有機酸加成鹽， 包括例如本發明組成物中所含有者。 [0051] 「藥學活性成份」此用語是指任何化學部分， 其為一種局部或系統性地作用於一個體的生物、生理或藥 10理活性物質。藥學活性成份亦被稱為「藥物」，其實例被敘 述於 Merck Index、the Physicians Desk Reference 和 the Pharmacological Basis of Therapeutics等習知文獻資料，且 其包括但不限於藥品；維生素；營養補充品；用於治療、 預防、#斷、治癒或減輕疾病或不適的物質；影響身體結 15構或功能的物質；或是前藥，在置入一生理環境後能轉變 成具有生物活性或較以前更具有活性。 [0052] 本案所思及的組成物和配方可包括一或多種藥 學活性成伤。例如，一組成物可包括二、三或更多種不同 的藥學活性成份。 2〇 [0053]本發明的藥學活性物質可依據組成物之目的而 廣泛地變化。可思及本案所述配方中包括有一或多種不同 的藥學活性成份。廣範圍的適用藥學活性成份的非限制性 實例包括下列治療劑種類：同化劑、制酸劑、抗氣喘劑、 抗血膽固醇與抗脂劑 '抗凝血劑、抗癲癇劑、止瀉劑、止 19 200812646 5 吐藥、抗感染劑、抗過敏劑 ^ J抗秌鬱劑、止噁劑、抗細胞 新生劑、減肥劑、退熱與止_、抗 制血尿酸劑、抗心絞痛劑、抗組織胺劑、二：、：二、 制劑、生物製劑、腦擴張劑 〃 “艮怒抑 =荜地、紅血球生成劑、接痰劑、胃― == 糖用藥、離子交換樹脂、_、 礦物貝補充劑、痰液溶解劑、神經肌肉用藥、周邊血管擴 用藥、鎮定劑'刺激劑、甲狀腺與抗甲狀終 子呂鬆弛劑、維生素以及前藥。 10 [0054]詳言之，適用藥學活性物質的非限制性實例包 括下列治療_類m諸如__抗過敏藥物、 鸦片同效劑和水楊酸鹽類藥物；抗組織胺劑，諸如h广阻斷 劑和H2•阻斷劑；抗感_，諸如驅義、殺厭氧菌劑、抗 生素、胺基㈣抗生素、殺真菌抗生素、頭抱子抗生素、 15 大環㈣類抗生素、各種各樣的P__胺抗生素、青徽素 類抗生素、喹諾酮類抗生素、磺胺類抗生素、四環黴素類 抗生素、抗分支桿菌劑、抗結核病用抗分支桿菌劑、抗原 蟲劑、抗瘧疾用抗原蟲劑、抗病毒劑、抗反轉錄病毒用抗 病毒劑、殺疥蟎劑以及抗尿道感染劑；抗細胞新生劑，諸 20 如烷基化藥劑、氮芥子氣烷基化藥劑、亞硝基脲烷基化藥 劑、抗代謝物藥劑、嘌呤類似物型抗代謝物藥劑、嘧唆類 似物型抗代謝物藥劑、激素類抗細胞新生劑、天然抗細胞 新生劑、抗生素類天然抗細胞新生劑以及長春鹼類天然抗 細胞新生劑；自主神經藥劑，諸如膽驗性拮抗劑、抗毒蕈 20 200812646 鹼性膽鹼拮机劑、麥角驗、擬副交感神經藥劑、膽驗同效 劑型擬曰彳父感神經藥劑、膽驗酯酶抑制劑型擬副交感神經 藥劑、父感神經抑制劑、α_阻斷劑型交感神經抑制劑、卜 阻斷劑型交感神經抑制劑、擬交感神經藥劑以及腎上腺同 5效劑型擬交感神經藥劑；心血管藥劑，諸如抗心絞痛劑、β_ 阻斷劑型抗心紋痛劑、鈣通道阻斷劑型抗心絞痛劑、硝酸 鹽抗心絞痛劑、抗心律不整劑、強心糖苷類抗心律不整劑、 第I型抗心律不整劑、第η型抗心律不整劑、第m型抗心律 不正Μ、第IV型抗心律不整劑、降高血壓劑、阻斷劑型 1〇降高血壓劑、血管收縮素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑）型降高 血壓劑、β-阻斷劑型降高血壓劑、鈣通道阻斷劑型降高血 壓劑、中樞神經作用性腎上腺素性降高血壓劑、利尿性降 鬲血壓劑、周邊血管擴張劑型降高血壓劑、降血脂劑、膽 鹽結合劑型降血脂劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑、降血脂 15劑、昇壓劑、強心糖苷類昇壓劑以及血栓溶解劑；皮膚用 藥，諸如抗組織胺、抗發炎劑、皮質類固醇抗發炎劑；電 解處與腎臟用藥，諸如酸化劑、鹼化劑、利尿劑、碳酸酐 轉抑制4彳型利尿劑、環利尿劑(1〇叩diuretics)、滲透壓利尿 ^ 保鉀利尿劑(Potassium-sparing diuretics)、口塞嗪類利尿 2〇劑(thlazidediuretics)、電解質取代品以及排尿酸劑；酵素， 諸如胰臟酵素和血栓溶解酵素；胃腸用藥，諸如止瀉劑、 止吐藥、胃腸用抗發炎劑、水楊酸型胃腸用抗發炎劑、制 I剡型抗潰瘍劑、胃酸泵抑制劑型抗潰瘍劑、胃黏膜型抗 /貝瘍劑、阻斷劑型抗潰瘍劑、膽石溶解劑、助消化劑、 21 200812646 催吐劑、濕劑和糞便軟化劑以及促進續動劑；血液用藥， 諸如抗貧血劑、造血型抗貧血劑、凝血劑、抗凝血劑、止 血减血劑、血小板抑制劑型凝血劑、血拴溶解酵素型凝血 Μ、代用血漿(plasma v〇lume expanders);激素與激素改質 5劑，諸如墮胎劑、腎上腺藥劑、腎上腺皮質類固醇藥劑、 雄激素、抗雄激素、抗糖尿病藥劑、磺醯尿素型抗糖尿病 藥劑、抗低血糖劑、口服避孕藥、黃體素型口服避孕藥、 雌激素、促孕劑、催產劑、副甲狀腺藥劑、腦下腺激素、 頁體素、抗曱狀腺藥劑、甲狀腺素以及安胎劑；免疫用藥， 10諸如免疫球蛋白、免疫抑制劑、類毒素以及疫苗；局部麻 酉f劑，諸如醯胺類局部麻醉劑以及酯類局部麻醉劑；肌肉 骨路用藥’諸如抗痛風抗發炎劑、皮質類固醇抗發炎劑、 金化物抗發炎劑、免疫抑制性抗發炎劑、非類固醇型抗發 炎藥物(NSAIDs)、水揚酸類抗發炎劑、骨骼肌鬆弛劑、神 15 經肌肉阻斷劑型骨胳肌鬆弛劑以及反神經肌肉阻斷劑型骨 骼肌鬆弛劑；神經用藥，諸如抗癲癇劑、巴比妥鹽抗癲癎 劑、苯重氮基鹽抗癲癇劑、抗偏頭痛劑、抗帕金森氏症藥 劑、抗暈眩劑、類鴉片同效劑以及類鴉片拮抗劑；精神科 藥劑，諸如抗憂鬱劑、雜環型抗憂鬱劑、單胺氧化酶抑制 20 劑（MAOIs)、選擇性血清素回收抑制劑（SSRIs)、三環型抗 憂鬱劑、抗燥鬱劑、抗精神病藥物、硫代二苯胺抗精神病 藥物、抗焦慮劑、鎮靜劑和安眠藥；巴比妥鹽鎮靜安眠劑、 苯重氮基鹽抗焦慮、鎮靜和安眠劑以及精神興奮劑；呼吸 道藥劑，諸如鎮咳劑、支氣管擴張劑、腎上腺同效劑型支 22 200812646 5 氣管擴張劑、抗毒蕈驗型支氣管擴張劑、接痰劑、瘦液溶 解劑、乎吸勒抗發㈣、呼吸❹皮f _醇抗發炎气. 毒理學用藥，諸如、解毒劑、重金抗劑/螯合劑 濫用劑、藥物濫用遏制劑、藥物濫用戒斷劑；礦物質；以 及維生素，諸如維生素A、維生素B、維生素c、維生素/ 維生素E和維生素κ。 [0〇55]來自於前述種類之適用藥學活性成份中的較佳 種類包括·（1)非類固醇型抗發炎藥物⑽趟^止痛劑，諸 如雙氯芬酸(did〇fenac)、異丁苯乙酸(ibupr〇fen)、可多普洛 1〇菲(ket〇pr〇fen)和那普洛辛(napr〇Xen);(2)類鴉片同效劑二: 痛劑，諸如可待因、吩坦尼（fentanyl)、特拉馬竇（tramad〇i)、 氫莫風(hydromorphone)和嗎啡；（3)水揚酸類止痛劑，諸如 阿斯匹靈，（4) Hr阻斷劑型抗組織胺，諸如克雷滿汀 (clemastine)和特芬那定(terfenadine) ; (5) 阻斷劑型抗組 15織胺，諸如希美替定(cimetidine)、啡莫替定(famotidine)、 尼沙疋(nizadine)和雷尼替丁 (raniti〇iine) ; (6)抗感染劑，諸 如莫匹羅星(mupirocin) ; (7)抗厭菌性抗感染劑，諸如氣黴 素和克林達黴素(clindamycin) ; (8)抗真菌性抗生素抗感染 劑’諸如兩性黴素B (amphotericin b)、克氣黴嗤 20 (clotrimazole)、氟康唾（fluconazole)和嗣康 口坐 (ketoconazole) ; (9)大環内酯類抗生素抗感染劑（macr〇lide antibiotic anti-infectives)，諸如阿基黴素(azithromycin)和紅 黴素；（10)各種各樣的β-内醯胺抗生素抗感染劑，諸如氨曲 南（aztreonam)和亞胺培南（imipenem) ; (11)青黴素類抗生素 23 200812646 抗感染劑，諸如乙氧萘青黴素（nafdllin)、苯唑青黴素 (oxacillin)、青黴素G和青黴素V ; (12)喹諾酮類抗生素抗感 染劑，諸如環丙氧啥琳叛酸(ciprofloxacin)和諾氟喧淋魏酸 (norfloxacin) ; (13)四環黴素類抗生素抗感染劑，諸如去氧 5 經四環素（doxycycline)、美諾黴素（minocycline)和四環黴 素；（14)抗結核病分支桿菌性抗感染劑，諸如異煙肼 (isoniazid (INH))和利肺寧(rifampin) ; (15)抗原蟲性抗感染 劑，諸如阿托伐酿（atovaquone)和氨苯礙(dapsone) ; (16)抗 癔原蟲性抗感染劑，諸如鱗酸氯酸奎寧(chloroquine)和乙胺 10 °密°定(pyrimethamine) ; (17)抗反轉錄病毒性抗感染劑，諸如 諾億亞(ritonavir)和疊氮胸發(zidovudine) ; (18)抗病毒性抗 感染劑，諸如無環鳥苷(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、 甲型干擾素和金剛乙胺(rimantadine) ; (19)烧基化抗細胞新 生劑，諸如佳翻帝（carboplatin)和順·雙氨雙氯翻 15 (cisplatin) ; (20)亞硝基脲烷基化抗細胞新生劑，諸如卡氮 芥(carmustine) (BCNU) ; (21)抗代謝物型抗細胞新生劑，諸 如甲氨喋呤(methotrexate); (22)嘧唆類似物抗代謝物型抗細 胞新生劑，諸如5-氟尿，咬(5_FU)和健擇(gemcitabine); (23) 激素型抗細胞新生劑，諸如戈舍瑞林(goserelin)、柳培林 20 (leuprolide)和泰莫西芬（tamoxifen) ; (24)天然抗細胞新生 劑，諸如阿列介白素(aldesleukin)、介白素-2、歐洲紫杉醇 (docetaxel)、滅必治（etoposide) (VP-16)、甲型干擾素、太 平洋紫杉醇（paclitaxel)和全反式維生素A酸（tretinoin) (ATRA) ; (25)抗生素類天然抗細胞新生劑，諸如博來黴素 24 200812646 (bleomycin)、放射菌素 D(dactin〇mycin)、柔紅黴素 (daimombicin) ' 艾黴素（d〇x〇rubidn)和絲裂黴素 (mitomycin); (26)長春鹼類天然抗細胞新生劑，諸如敏伯斯 登（vinblastine)和維克思丁（vincristine) ; (27)自主神經藥 5劑，諸如尼古丁 ；（28)抗膽鹼性自主神經藥劑，諸如笨扎托 品(benztmpine)和阿丹(trihexyphenidyl) ; (29)抗毒蕈鹼抗膽 驗自主神經藥劑’諸如阿托品（价叩丨狀）和奥斯必得宜 (oxybutynin) （30)麥角鹼自主神經藥劑，諸如漠隱亭 (bromocriptine) ; (31)膽鹼同效劑型擬副交感神經藥劑，諸 10如毛果芸香鹼(Pilocarpine) ; (32)膽鹼酯酶抑制劑型擬副交 感神經藥劑’諸如吼°定斯狄明（pyridostigmine) ; (33) a-阻 斷劑型父感神經抑制劑，諸如派拉唾辛(prazosin) ; (3句卜 阻斷劑型父感神經抑制劑，諸如天諾敏(aten〇i〇i) ; (35)腎上 腺同效劑型擬交感神經藥劑，諸如沙丁胺醇(albuter〇1)和多 15 巴紛丁胺(dobutamine) ; (36)心血管藥劑，諸如阿斯匹靈； (37) β_阻斷劑型抗心絞痛劑，諸如天諾敏(aten〇i〇i)和普萘 洛爾（propranolol) ; (38)約通道阻斷劑型抗心絞痛劑，諸如 冠達悅(nifedipine)和心舒平(verapamii) ; (39)硝酸鹽抗心絞 痛劑’諸如二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate) (ISDN); (40) 2〇強心糖音類抗心律不整劑’諸如毛地黃素(digoxin) ; (41) 弟I型抗心律不整劑’諸如息痛卡因（lidocaine)、美西律 (mexiletine)、二苯妥因（phenytoin)、普卡因醯胺 (procainamide)和奎尼丁（quinidine) ; (42)第 II型抗心律不整 劑’諸如天諾敏(atenolol)、美托洛爾（metoprolol)、普萘洛 25 200812646 爾（propranolol)和添慕寧(timolol) ; (43)第III型抗心律不整 劑’諸如臟得樂(amiodarone) ; (44)第IV型抗心律不整劑， 諸如合必爽(diltiazem)和心舒平(verapamil) ; (45) α-阻斷劑 型降高血壓劑，諸如派拉。坐辛(prazosin) ; (46)血管收縮素 5 轉化酶抑制劑（ACE抑制劑）型降高血壓劑，諸如刻甫定 (captopril)和悅您定（enalapril) ; (47) β·阻斷劑型降高血壓 劑’諸如天諾敏(atenolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛 爾（nadolol)和普萘洛爾（propranolol) ; (48)約通道阻斷劑型 降高血壓劑，諸如合必爽(diltiazem)和冠達悅(nifedipine); 10 (49)中樞神經作用性腎上腺素性降高血壓劑，諸如降保適 (clonidine)和甲基多巴(methyldopa) ; (50)利尿性降高血壓 劑’諸如氨氣味（amiloride)、來適泄(furosemide)、氫氣嗟 嗪(hydrochlorothiazide) (HCTZ)、安達通(Spiron〇lact〇ne); (51)周邊血管擴張劑型降高血壓劑，諸如阿普利素寧 15 (hydralazine)和米諾地爾（minoxidil) ; (52)降血脂劑，諸如 脂佳(gemfibrozil)和匹洛布克(probucol) ; (53)膽鹽結合劑型 降血脂劑，諸如貴舒醇(cholestyramine) ; (54) HMG-CoA還 原酶抑制劑，諸如洛伐他汀（lovastatin)和普伐他汀納 (pravastatin) ; (55)昇壓劑，諸如氨力農(amdnone)、多巴酚 20 丁胺(dobutamine)和多巴胺；（56)強心糖苷類昇壓劑，諸如 毛地黃素；（57)血栓溶解劑，諸如栓體舒(alteplase)、阿尼 普酶（anistreplase)、鏈激酶（streptokinase)和尿激酶 (urokinase) ; (58)皮膚用藥，諸如秋水仙素(c〇lchicine)、異 維生素A酸(isotretinoin)、甲氨喋呤(methotrexate)、米諾地 26 200812646 爾（minoxidil)和全反式維生素八酸(的如〇如（ATRA) ; (59) 皮貝類固醇抗發炎劑，諸如倍他米松(betamethas〇ne)和地塞 米松(dexamethasone) ; (6〇)抗真菌性抗感染劑，諸如兩性黴 素B (amphotericin B)、克氣黴唾(ci〇trimaz〇ie)、雙氯苯味口坐 5 (miC〇naZ〇le)和寧司泰定（nystatin) ; (61)抗病毒性抗感染 劑，諸如無環鳥苷（acycl〇vir) ; (62)抗細胞新生劑，諸如5_ 氣尿嘴淀(5-FU) ; (63)電解質與腎臟用藥，諸如洛克樂斯 (lactulose) ; (64)環利尿劑，諸如來適泄(fur〇semide) ; (65) 保卸利尿劑’諸如氨苯喋唆(triamterene) ; (66)售嗓類利尿 1〇劑，諸如氫氣噻嗪（HCTZ);排尿酸劑，諸如丙磺舒 (probenecid) ’（68)酵素，諸如RNase和DNase ; (69)血栓溶 解酶，諸如栓體舒(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、鏈 激i#(streptokinase)和尿激_(ur〇kinase) ; (70)止吐劑，諸如 縮水蘋果酸丙氣倍拉辛(prochl〇rperazine) ; (71)水楊酸型胃 15腸用抗發炎劑，諸如柳氮續胺(sulfasalazine); (72)胃酸泵抑 制劑型抗潰瘍劑’諸如奥美拉ϋ坐(mepraz〇le) ; (73) h2_阻 斷劑型抗潰瘍劑’諸如希美替定(cimeti(jine)、啡莫替定 (famotidine)、尼沙定（nizadine)和雷尼替丁（ranitidine) ; (74) 助消化劑，諸如胰脂肪酶(pancrelipase) ; (75)促進蠕動劑， 20諸如紅黴素；C76)吩坦尼（fentanyl) ; (77)造血型抗貧血劑， 諸如紅血球生成素、惠爾血添(filgrastim) (G_csf)和沙格司 亭（sargramostim) (GM-CSF) ; (78)凝血劑，諸如抗血友病因 子 l_10(antihemophilic factors 1_10) (AHF 1-1〇); (79)抗凝血 劑’諸如歐服寧(warfarin) ; (80)血栓溶解酵素型凝血劑， 27 200812646 諸如栓體舒（alteplase)、阿尼普酶（anistreplase)、鏈激酶 (streptokinase)和尿激酶(urokinase) ; (81)激素與激素改質 劑，諸如溴隱亭(bromocriptine) ; (82)堕胎劑，諸如甲氨嗓 呤(methotrexate) ; (83)抗糖尿病藥劑，諸如胰島素；（84)口 5 服避孕藥，諸如雌激素和黃體素；（85)黃體素型口服避孕 藥，諸如左旋諾孕酮（levonorgestrel)和諾孕酮（norgestrel); (86)雌激素，諸如組合型雌激素（conjUgated estrogens)、乙 浠雌紛(diethylstilbestrol)、雌激素（雌二醇、雌素酮、硫酸 雌酮呱（estropipate)) ; (87)促孕劑，諸如克羅米芬 10 (clomiphene)、人類絨毛膜性腺激素(HCG)和促卵泡成熟激 素（menotropin) ; (88)副甲狀腺藥劑，諸如抑鈣素 (calcitonin) ; (89)腦下腺激素，諸如去氨加壓素 (desmopressin)、戈舍瑞林(g〇serelin)、催產素（oxytocin)和 加壓素(vasopressin) (ADH) ; (90)黃體素，諸如甲基乙醯氧 15 孕前酮（medroxyprogesterone)、乙烯經化雌烯酮 (norethindrone)和孕前酮(progesterone) ; (91)甲狀腺素，巷 諸如左旋甲狀腺素(levothyroxine) ; (92)免疫用藥，諸如干 擾素β-lb和干擾素γ一lb; (93)免疫球蛋白，諸如免疫球蛋白 IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋白IV、IVIG、IGIV ; (94)醯胺 20類局部麻醉劑，諸如息痛卡因（lidocaine) ; (95)酯類局部麻 醉劑’诸如本°坐卡因（benzocaine)和普魯卡因（procaine); (96) 肌肉骨路用皮質類固醇抗發炎劑，諸如倍氣米松 (beclomethasone)、倍他米松（betamethasone)、可體松 (cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、氫化可體松 28 200812646 (hydrocortisone)和強體松(prednisone); (97)肌肉骨絡用抗發 炎免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤（azathioprine)和環磷醯胺 (cyclophosphamide) ; (98)肌肉骨絡用非類固醇型抗發炎藥 物（NSAIDs)，諸如雙氯芬酸（diclofenac)、異丁苯乙酸 5 (ibuprofen)、可多普洛菲（ketoprofen)、酮洛酸氨丁三醇 (ketorlac)和那普洛辛(naproxen) ; (99)骨路肌鬆弛劑，諸如 貝可芬（baclofen)、瑪舒可（cyclobenzaprine)和寧神平 (diazepam); (100)反神經肌肉阻斷劑型骨骼肌鬆弛劑，諸如 吼唆斯狄明（pyridostigmine) ; (101)神經用藥，諸如尼莫地 10 平(nimodipine)、銳力得(riluzole)、塔克寧(tacrine)、查諾頓 (trazodone)和利血達(ticlopidine) ; (102)抗癲癇劑，諸如卡 巴氮平（carbamazepine)、鎮頑癲（gabapentin)、樂命達 (lamotrigine)、二苯妥因（phenytoin)和丙戊酸（vaipr〇ic acid)，（103)巴比妥鹽抗瘤痛劑’諸如苯巴比妥(phenobarbital) 15 和乙苯嘧啶二酮(primidone) ; (104)苯重氮基鹽抗癲癇劑， 諸如利福全（clonazepam)、寧神平（diazepam)和樂耐平 (lorazepam) ; (105)抗帕金森氏症藥劑，諸如溴隱亭 (bromocriptine)、左旋多巴(levodopa)、卡比多巴(carbidopa) 和培高利特（pergolide) ; (106)抗暈眩劑，諸如敏可靜 20 (meclizine) ; (107)類鴉片同效劑，諸如可待因、吩坦尼 (fentanyl)、氫莫風(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、 特拉馬竇(tramadol)和嗎啡；（108)類鴉片拮抗劑，諸如納洛 酮(naloxone) ; (109)β-阻斷劑型抗青光眼藥劑，諸如添慕寧 (timolol) ; (110)縮瞳劑型抗青光眼藥劑，諸如毛果芸香鹼 29 200812646 (pilocarpine) ; (111)眼用胺基糖苷抗感染劑，諸如健大黴 素、新黴素和妥布黴素(tobramycin) ; (112)眼用喹諾酮抗感 染劑’諸如環丙氟啥琳魏酸(ciprofloxacin)和諾氟喧琳魏酸 (norfloxacin)和氧氟喹啉羧酸(0fl0xacin) ; (113)眼用皮質類 5 固醇抗發炎劑，諸如地塞米松（dexamethasone)和強體松 (prednisone) ; (114)眼用非類固醇型抗發炎藥物(NSAIDs)， 諸如雙氯芬酸(diclofenac) ; (115)抗精神病藥物，諸如克慮 平（clozapine)、哈泊度（haloperidol)和理思必妥 (Risperidone) ; (116)苯重氮基鹽抗焦慮、鎮靜和安眠劑， 10 諸如利福全（clonazepam)、寧神平（diazepam)、樂耐平 (lorazepam)、舒靜(oxazepam)和環丙氮平(prazepam) ; (117) 精神興奮劑’諸如旅醋曱|旨（methylphenidate)和匹莫林 (pemoline) ; (118)鎮咳劑，諸如可待因；（119)支氣管擴張 劑’諸如茶鹼(theophylline) ; (120)腎上腺同效劑型支氣管 15 擴張劑，諸如沙丁胺醇(albuterol) ; (121)呼吸道用皮質類固 醇抗發炎劑’諸如地塞米松(dexamethasone); (122)解毒劑， 諸如福馬西尼（flumazenil)和納洛酮(nal〇x〇ne);(丨23)重金屬 拮抗劑/螯合劑，諸如青黴胺(penicillarnine); (124)藥物濫用 遏制劑’諸如二硫龍（disulfiram)、那曲顚J(naltrexone)和尼 20 古丁 ’（125)藥物濫用戒斷劑，諸如漠隱亭(bromocriptine); (126)礦物質，諸如鐵、鈣和鎂；（127)維生素b化合物，諸 如氰銘胺素（維生素B12)和菸鹼酸(niacin) ; (128)維生素C化 合物，諸如抗壞血酸；（129)維生素D化合物，諸如骨化三 醇(calcitdol);以及（130)組織胺類藥物，諸如貝它組胺氫氯 30 200812646 酸鹽(betahistidine hydrochloride)。 [0056]在某些具體例中，本說明書所揭露的組成物包 括超過15重里/0的藥學活性組份’例如介於約Μ重量％至約 60重量％之間，或是介於約20重量％至約6〇重量％之間抑 5或是介於約20重量％至約55重量％之間。在其他具體例中， 本案所思及的組成物可包括超過15重量％的交聯型高直鍵 澱粉等控制釋放型賦形劑，例如介於約15重量％至約_ 量％之間’或是約20重量％至祕重量％之間，或是約靡 量％至約60重量％之間，或是約2〇重量％至⑽重量％之 間，抑或是約30重量％至約5G重量％之間。依據本發明的組 成物較佳為包含約15重量％至約5〇重量％且更佳 量=至約㈣量％的藥學活性組份，以及⑽重量％至約6〇 重量％且更佳為約25重量％至約5〇重量％的控制釋放型賦 形劑。在一特定具體例中，本發明為—種包含有約5重量％ 15 約50重量％之活性組份以及約3()重量％至約重量％之 父聯型局直鏈殿粉的組成物。 n I w叹的役刺样敌型賦形劑， 項技術人士所知悉者而廣變 〇 方具有所揭釋放性質紹,綠，、要包含—賦形劑的配 包括交聯卿广 控制釋放型賦形劑可 又魏4、水凝膠、纖維素及/或聚 習於本項技術人均知悉的控_放顯形劑。、為 阔在—具體例中，該控制釋 交聯型高一例如其中該交聯型高直鏈= 31 20 200812646 化磷相交聯及/或包含羥丙基側鏈。一種適合的賦形劑已被 發展出來，而且以一商標名CONTRAMID®在商業上可購自 於Labopharm，Inc·，Laval，加拿大。形劑的 合成敘述於美國專利第6,607,748號中，該份文獻係完整地 5 納入於此以作為參考。本案所思及的組成物可包括交聯型 高直鏈澱粉以及一或多種其他控制釋放型賦形劑。 [0059] 殿粉的交聯代表一種將殿粉改質的有效方法。 通常，澱粉粒係經交聯以增加糊膏對於剪切力或是熱的抗 性。此種經化學交聯的澱粉提供所欲的光滑質地，並於整 10 個加工操作過程中擁有黏度穩定性，以及具有jE常的儲藏 壽命。在一些具體例中，本案所思及的交聯蜇高直鏈澱粉 可於交聯之後被膠化。在一較佳具體例中，交聯型高直鏈 澱粉可在膠化之前包括其他的化學改質（例如羥丙基化）。 [0060] 高直鏈澱粉的交聯可依據本項技術所述流程來 15 實現。例如，直鏈澱粉的交聯作用可以Mateescu [BIOCHEMIE 60: 535-537 (1978)]中所述方式而藉由令直 鏈澱粉與表氯醇在一鹼性媒質内進行反應來進行。以相同 的方式，澱粉亦可與一選自於下列群組中的反應劑相交 聯：表氣醇、己二酸酐、三偏碟酸鈉及氧氯化磷’或是其 20 他交聯劑，這些交聯劑包括但不限於2,3-二溴丙醇、乙酸與 二元或三元羧酸的線性混合酸酐、乙烯礙、二瓖氧化物、 氰脲醯氣、六氫]，3,5-三丙烯醯-s-三讲、六亞甲基二異氰 酸酯、甲苯_2,4-二異氰酸酯、N，N-亞甲基雙丙烯酿胺、N，N、 二（羥甲基）乙烯脲、混合型碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸 32 200812646 的咪唾化合物、多元魏酸的咪峻鹽以及聚羧酸的脈衍生 物。所使用的反應條件會隨著所使用的交聯劑種類和用量 以及鹼的濃度及澱粉的用量和種類而變化。 [0061] 可思及含有超過約40% w/w直鏈澱粉的澱粉能 5 被使用於形成交聯型高直鏈澱粉，這些澱粉係例如豌豆和 皺皮豌豆澱粉、豆粉、混種或經基因改質的木薯粉或馬鈴 薯粉，或是其他的根、根莖或穀物澱粉。較佳地，含有約 70% w/w直鏈澱粉的高直鏈澱粉被使用做為基礎材料。例 如’可使用咼直鏈殺粉Cerestar AmyloGel 03003 (Cerestar 10 U.S.A· Inc·)。在某些配方中，該賦形劑包含交聯型高直鏈 澱粉，該交聯型高直鏈澱粉包含約65重量％至約75重量％之 與氧氣化碟相交聯的直鏈殿粉。 [0062] 依據本發明的藥學組成物亦可任擇地包含藥學 上可接雙的添加劑。這些添加劑可包括例如糖，諸如乳糖、 葡萄糖和蔗糖，其他殿粉，諸如玉米殿粉和馬铃著粉；纖 維素，其衍生物，諸如魏甲基纖維素、乙基纖維素和纖維 ^乙^6曰，粉末化黃蓍膠(Powdered tragacanth);麥芽；明 ，y月石；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山糖 乂户甘4糖醇和聚乙二醇；g旨類，諸如油酸乙_和月桂 20酉夂乙酉旨，瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎮和氫氧化紹；藻酸； 以及其他被使用於藥學配方中的無毒兼容性物質。這些添 加物亦可包括著色劑及/或掩味添加劑。 [_3]例如，如習於本項技術人士所知悉，本案所揭 組成物可包括由黏結劑、助溶劑、酸化劑、造孔劑、潤滑 33 200812646 劑、助流劑所構成的任一混合物。用以獲致依據本發明的 組成物的較佳藥用添加劑可包括諸如黏結劑，包括羥丙基 甲基纖維素、㈣基纖維素、經乙基纖維素、甲基纖維素、 磷酸一鈣、磷酸鈣、微晶纖維素、澱粉等；諸如聚乙烯吼 5各酮(Povid〇ne)、氣化綠臘基η比η定等助溶劑；諸如藻酸、檸 檬酸、琥珀酸、膽汁酸等酸化劑；諸如蔗糖、乳糖、甘露 糖醇等造孔劑；諸如硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、 氫化植物油等潤滑劑；及/或膠態二氧化矽、滑石等助流 劑。當然，其他習知添加劑亦可被包括於依據本發明的組 10 成物，而不會悖離本發明的範疇與精神。 [0064] 例如，在一具體例中，該組成物可包含約1〇重 量％至5〇重量％的活性組份，例如特拉瑪竇01^11^(1〇1)、乙 醯胺酚（acetaminophen)、貝它組胺酸(betahistidine)，約 20 重量％至60重量％的交聯型高直鏈澱粉（例如 15 CONTRAMID®交聯型高直鏈殿粉），約1〇重量％至25重量％ 的羥丙基甲基纖維素，約1重量％至5重量％的硬脂富馬酸 鈉，以及至高為約1重量％的膠態二氧化矽。 [0065] 在用以製造5公斤批料之含曲唑酮（traz〇(i〇ne) 範例持久釋放配方的範例配製流程中，個別稱取 20 CONTRAMID⑰賦形劑、經丙基甲基纖維素、曲唾g同鹽酸鹽 以及硬脂富馬酸鈉，並經30目篩網加以篩分。稱取膠態二 氧化矽，並預先摻混於CONTRAMID®内，經30目篩網加以 篩分，再摻合約10-30秒，例如15秒，以製成一預摻合物。 將羥丙基甲基纖維素、曲唑酮以及CONTRAMID®-膠態二 34 200812646 氧化矽預摻合物予以組合並摻合孓10分鐘，例如7分鐘，以 製成-摻混料。將-小部分的摻混料與硬脂富馬酸納相組 合，並摻合20-60秒，例如30秒。將所得的硬脂富馬酸納摻 合物摻混於其餘摻混料中，並將所得混合物摻合2_6分鐘， 5例如4分鐘。利用27 kN的壓力，將最終摻合物壓成錠劑。 利用-橢圓形驗用標準凹面衝子來形成橢圓形藥錠。 [0066]本發明現在藉由下列實例來例示，提供該等實 例僅以例示為目的，並無任何囿限本發明之範疇的意思。 實例 ίο 實例1 製備一種含300 mg曲唑酮的持久釋放型配方（標示為 配方1)，其具有表1所示組成： 表1-配方1 組份 錠劑(mg) CONTRAMID®賦形劑 200 曲ϋ坐酮鹽酸鹽 300 48.2^^ 羥丙基甲基纖維素Κ100Μ 100 膠態二氧化矽 3 硬脂富馬酸鈉 9 Opadry II，粉紅85F94306 10.4 總合 Γ 622.4 [0068] 配方1被壓製成錠並分析之。完整劑变以及藉由 將5亥元整劑型一分為一所生成的切分（二等分）劑裂的活體 外釋放動力學被測量如下。 [0069] 簡言之，配方1的活體外釋放動力學係利用 U.S.P.籃架法(U.S.P· χχνί中所述第11型裝置），在每分鐘15〇 35 200812646 轉及37±0.5°C下，於900 ml的氫氣酸/氯化鈉pH 1.2溶液中 (酸階段），於1小時後再於900 ml磷酸二氫鈉緩衝液ρΗ 6·0(緩衝液階段)測量而得。第2圖所示活體外溶離曲線顯示 出，在此種配方中，完整及二等分錠劑此二者的釋放曲線 5 具有一為73.9的相似因子及一為6.1的差異因子。 [0070]此外，測量不同刻痕深度對於釋放動力學的影 響。該錠劑的二種型式分別具有23%刻痕和95%刻痕，此二 者的活體外釋放動力學顯示於第3及4圖。第3及4圖顯示 出，此配方（無論是完整錠劑或是沿著刻痕斷開該完整劑型 10 所生成的切分錠劑）的活體外釋放曲線不會實質受到刻痕 深度的影響。 實例2 [0071]製備一種含150 酮的持久釋放型配方 (標示為配方2) ’其具有表2所示組成： 表2-配方2 組份 錠劑(mg) 錠劑％ CONTRAMID®賦形劑 252 46.8 曲。坐酮鹽酸鹽 150 27.8 羥丙基甲基纖維素K100M 126 23.4 膠態二氧@ " 3 0.5 硬脂富馬酸鈉 8 1.5 總合 540 100 [0072]配方2被壓製成錠。此配方的質量均同性測驗係 利用U.S.P·均同性試驗限值達到RSD低於6%來測定，該測驗 顯示，達到質量均同性的最低錠劑硬度為約u〇N (請參見 20 第5圖）。 36 200812646 [0073]完整劑型以及藉由將該完整劑型一分為二所生 成的切分(二等分)劑型的活體外釋放動力學係如實例1所述 方式來測量。第6圖所示活體外溶離曲線顯示出，在此種配 方中，完整及二等分錠劑此二者的釋放曲線具有一為734 5 的相似因子及一為6.4的差異因子。 實例3 [0〇74]製備一種含300 mg特拉瑪竇（tramadol)的持久 釋放型配方(標示為配方3)，其具有表3所示組成： 表3-配方3 組份 一 --- 錠劑(mg) 錠劑％ CONTRAMID®賦形劑 200 32.7 特拉瑪竇鹽酸鹽 300 49.0 — 羥丙基甲基纖維素Κ100Μ 100 16.3 膠態二氧化矽 3 0.5 硬脂富馬酸納 9 1.5 總合 : 612 100 [0075] 前述配方被壓製成錠。完整劑型以及藉由將該 完整劑型一分為二所生成的切分（二等分）劑型的活體外釋 放動力學被測量如下。簡言之，該完整及二等分錠劑的活 體外釋放動力學係利用U.S.P·籃架法(U S R χχνι中所述第 I5 I型裝置）’在每分鐘100轉及37土〇 下，於9〇〇 ml的磷酸 二氫鈉緩衝液pH 6.8中測量而得。第7圖所示活體外溶離曲 線顯示出，在此種配方中，完整及二等分錠劑此二者的釋 放曲線具有一為58.3的相似因子及一為14·2的差異因子。 實例4 [76] 了 I備一種含300 mg 乙酿胺紛(acetamin〇phen) 37 200812646 的持久釋放型配方(標示為配方4)，其具有表4所示組成： 表4-配方4 _—且份 錠劑(mg) 錠劑％ CONTRAMID⑧赋形劑 200 32.1 乙醒胺紛 300 48.2 羥丙基甲基纖維素K100M 100 16.1 膠態二氧化矽 3 0.5 硬脂富馬酸鈉 9 1.4 總合 612 100 [0077] 可思及此種配方被壓製成錠時，完整及二等分 5 劑型將會展現出實質相似的活體外釋放動力學。 實例5 [0078] 可製備一種含48 mg貝它組胺酸(betahistidine) 的持久釋放型配方(標示為配方5)，其具有表5所示組成： 表5-配方5 組份 旋劑(mg) 錠劑％ CONTRAMID®賦形劑 168 54.90 組胺酸楚鹽 4^~~ 15.69 羥丙基甲基纖維素K100M 84 ~ 27.45 膠悲一氧化石夕 1.5 0.49 硬月曰畜馬酸納 4.5~~ 1.47 10 [0079]可思及此種配方被壓製成錠時，完整及二等分 劑型將會展現出實質相似的活體外釋放動力學。 參考貢料的併入 [〇_]本朗書巾所參_各件相及科學文獻的完 整揭露内容均被併入以供參考。 38 15 200812646 等效性 [0081]雖然本發明已藉由較佳具體例來例示，作應明 瞭本發明意欲涵蓋乡種祕，而不會悖離t請 界定的發明精神和範缚。 、斤 5 【圖式簡單软^明】 第1圖是本發明例示性配方的一個代表性概圖· 第2圖顯示一種300 mg曲唑酮(trazodone)例示性配方的 完整錠劑（▲)相較於被二等分之錠劑（〇）的活體 , 丨羯隹·庄5 線； 10 第3圖顯示一種含300 mg曲。坐國的例示性配方的々敕 錠劑（鲁）的活體外溶離曲線，該完整錠劑具有錠劑杯深产的 23%的二等分刻痕深度，以及從具有相同刻痕的完整錠劑 所衍生出來的切分錠劑（〇）的活體外溶離曲線； 第4圖顯示一種含300 mg曲唑酮的例示性配方的完整 15鍵劑（_)的活體外溶離曲線，該完整錠劑具有錠劑杯深度的 95%的二等分刻痕深度，以及從具有相同刻痕的完整錠劑 所衍生出來的切分錠劑(〇）的活體外溶離曲線； 苐5圖顯示對於含15〇 mg曲嗤酮之例示性配方的質量 均同性測驗，其中達成110N之硬度係利用U.S.P·所要求的相 20 對標準偏差(RSD)低於6%需要一為111N的硬度；以及 第6圖顯示一種150 mg曲唑酮例示性配方的完整錠劑 (▲)相較於被二等分之錠劑（〇）的活體外溶離曲線； 第7圖顯示一種300 mg特拉瑪竇（tramadol)例示性配方 的完整錠劑（▲)相較於被二等分之錠劑（〇）的活體外溶離 39 200812646 曲線。 【主要元件符號說明】 10…持久釋放型組成物 50...刻痕 20.··内部或芯劑 30,70…溶劑可接近表面 40…活性成份 60...次單元 40