TW200811160A - Crystal of benzoxadiazole derivative - Google Patents
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Description
200811160 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4-〔 3-異丙基-5- ( 6_苯基-3-吡啶基）_ 4H-1，2,4-三唑-4-基〕_251，3-苯幷嘌二唑（以下簡稱爲「化 合物A」）之新穎結晶。詳細而言，係關於可得到再現性 佳之具有一定品質之單〜結晶，可安定的供給作爲製造醫 樂所使用之原樂結晶’適合於工業生產中大量合成之難顯 現出吸濕性’尤其光安定性優異之化合物A之新穎p形結 晶、r形結晶、及α形結晶，以及含有以此等作爲有效成 份之作爲甘胺酸轉運蛋白抑制劑’尤其失智症治療劑、或 統合失調症治療劑之有效醫藥組成物。 【先前技術】 本發明者等係揭示以下述化學構造式所表示之4_〔 3 _ 異丙基-5- ( 6 -苯基-3-吡啶基）_4Η·1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3 -苯并nf二唑（化合物a )係有效地作爲醫藥，尤其 甘胺酸轉運蛋白活性抑制劑，例如痴呆、精神分裂症之治 療樂（專利文獻1 :參考實施例2 )。 另外’專利文獻1之實施例2中，雖命名化合物a爲 4-〔 3 -異丙基-5- ( 6 -苯基Π比卩定-3-基）-4Η·1，2,4 -三哩-4-基 〕-2，1，3-苯并嚀二唑，其與4-〔 3-異丙基_5- ( 6_苯基-3· tl比Π定基）-4Η·1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑爲相同 的化合物，任一種命名皆表示下述化合物者。 200811160 〔化η Ν-Ν
專利文獻1 :國際公開第200 1 /8 78 5 5號手冊 【發明內容】 發明之揭示 發明所欲解決之課題 專利文獻1之實施例2中，雖然記載融點爲1 07〜1 〇 8 °C之化合物Α之白色結晶，但幾乎未記載其他結晶多形。 本發明者等對於化合物A之結晶多形努力硏究的結果，確 認化合物A存在α形、/3形、7形、及5形合計4種結晶 多形。接著，於上述專利文獻1之實施例2中，記載熔點 爲1 0 7〜1 0 8 °C之化合物Α之白色結晶係顯示爲5形結晶 〇 接著，化合物 A之5形結晶係如國際公開第 2 0 0 1 /878 5 5號手冊之實施例2所示，雖可以少量規模獲得 ’但於進行大量合成之原藥的製造步驟中，可知得到再現 性佳之目的之單一結晶於技術上係有困難。另外，可知安 定地供給具有一定品質之原藥結晶於技術上亦有困難，爲 安定地供給則伴隨著相當的費用。進而，亦可知6形結晶 具有吸濕性，對光不安定。因此，使用化合物A之6形結 -6 - 200811160 晶作爲製造醫藥之原藥，有事實上不可能之問題。 本發明係爲解決上述問題而實施者，具體上以藉由可 得到再現性佳之具有一定品質之單一結晶，可安定的供給 作爲製造醫藥所使用之原藥結晶，適合於工業生產中大量 合成之難顯現出吸濕性，尤其光安定性優異，提供保存安 定性優異之化合物A之/3形結晶、r形結晶、及α形結晶 爲目的。 課題之解決手段 爲達成上述目的，本發明者等對於化合物Α之結晶多 形努力硏究的結果，化合物A之/3形結晶、r形結晶、及 α形結晶時，發現可得到再現性佳之具有一定品質之單一 結晶，可安定的供給作爲製造醫藥所使用之原藥結晶，避 免吸濕性，光安定性優異，完成本發明。亦即，爲達成上 述目的，依據本發明，提供以下之化合物Α之新穎yS形結 晶、7形結晶、及^形結晶’以及含有以此等作爲有效成 份之作爲甘胺酸轉運蛋白抑制劑，尤其失智症治療劑、或 統合失調症治療劑之有效醫藥組成物。以下係記載本發明 之適合型態。 〔1〕4-〔 3 -異丙基-5 - ( 6 -本基-3 - D比 D疋基）-4Η-1，2,4 -三 唑-4-基〕-2,1，3-苯并嚀二唑之/3形結晶。 〔2〕以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於145〜 150°C具有吸熱波峰之4-〔 3-異丙基_5_ ( 6-苯基-3-吡啶基 )-4H-1，2,4·三唑基〕-2，1，3_苯并嚀二唑之/3形結晶。 200811160 〔3〕以粉末 X 光繞射，於 2 0 ( ° ) 9.8、1 1·1、12.8、 13.3、17.1、20.2、21.2、及 22.3 具有波峰之 4-〔3 -異丙 基-5-(6-苯基-3-吡啶基）-411-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯 并嚀二唑之Α形結晶。 〔4〕以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於145〜 1 5 0 °C具有吸熱波峰，並且以粉末X光繞射，於2 Θ ( ° ) 9.8、 11.1、 12.8、 13.3、 17.1、 20.2、 21.2、及 22.3 具有 波峰之4-〔3-異丙基-5-(6-苯基-3-吡啶基）-411-1，2,4-三 唑-4-基〕-2,1,3-苯并d碧二唑之/9形結晶。 〔5〕含有如〔1〕至〔4〕中任一項之点形結晶作爲有效 成份之醫藥組成物。 〔6〕如〔5〕記載之醫藥組成物’其中更含有製藥學上所 容許之載體。 〔7〕如〔5〕記載之醫藥組成物’其爲甘胺酸轉運蛋白抑 制劑。 〔8〕如〔5〕記載之醫藥組成物’其爲失智症治療劑、或 統合失調症治療劑。 〔9〕4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三 唑-4-基〕-2,1，3-苯并噶二唑之r形結晶。 〔10〕以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於149〜 154 °C具有吸熱波峰之4-〔 3 -異丙基( 6 -苯基-3 -卩比Π定基 )-4H_1，2,4 -三吨-4-基〕-2，1，3 -苯并嘴二ϋ坐之r形結晶。 〔11〕以粉末 X 光繞射，於 20 (。）8·3、16.7、18.9、 21.4、 22.2、 23.0、 24.6、 24.9、及 25.6 具有波峰之 4-〔 -8- 200811160 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-, 2，1，3-苯并噚二唑之r形結晶。 〔12〕以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於 1 5 4 °C具有吸熱波峰，並且以粉末X光繞射，於2 8.3、 16.7、 18.9、 21.4、 22.2、 23.0、 24.6、 24.9、 具有波峰之 4-〔3-異丙基-5- (6-苯基-3-吡啶基 1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑之7形結晶。 〔1 3〕含有如〔9〕至〔12〕中任一項之r形結晶 效成份之醫藥組成物。 〔1 4〕如〔1 3〕記載之醫藥組成物，其中更含有製 所容許之載體。 〔1 5〕如〔1 3〕記載之醫藥組成物，其爲甘胺酸轉 抑制劑。 〔1 6〕如〔1 3〕記載之醫藥組成物，其爲失智症治 或統合失調症治療劑。 〔17〕4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1 口坐基〕-2，1，3-苯并嚀二唑之α形結晶。 〔1 8〕以示差掃描式熱量計分析（D S C分析），於 °c具有吸熱波峰之4-〔3-異丙基-5- (6-苯基- 3· )-4H-1，2,4 -三唑-4 -基〕-2，1，3-苯并d碧二唑之α形，箱 〔1 9〕以粉末X光繞射，於2 0 ( ° ) 9 · 1、1 0 · 4、 13.7、 19.3、 20.8、 22_9、 25.2、及 25.9 具有波峰， 3·異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4-三唑 2，1，3 _苯并α碧二唑之α形結晶。 “基〕_ 1 49〜 Θ ( °) 及 25.6 )-4Η- 作爲有 藥學上 運蛋白 療劑、 ,2,4-三 16 8^ 吡啶基 i晶。 13.0、 之4-〔 .-基〕- -9- 200811160 〔20〕以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於i68〜 1 73 °C具有吸熱波峰，並且以粉末X光繞射，於2 0 (。） 9.1、 10.4、 13.0、 13.7、 19.3、 20.8、 22.9、 25.2、及 25.9 具有波峰之 4-〔 3 -異丙基-5- ( 6 -苯基-3 -卩比Π定基）-4H_ 1,2,4-三唑_4_基〕-2，1，3-苯并Df二唑之α形結晶。 〔2 1〕含有如〔1 7〕至〔20〕中任一項之α形結晶作爲有 效成份之醫藥組成物。 〔22〕如〔21〕記載之醫藥組成物，其中更含有製藥學上 所容許之載體。 〔23〕如〔2 1〕記載之醫藥組成物，其爲甘胺酸轉運蛋白 抑制劑。 〔24〕如〔2 1〕記載之醫藥組成物，其爲失智症治療劑、 或統合失調症治療劑。 發明之功效 依據本發明，提供可得到再現性佳之具有一定品質之 單一結晶，可安定的供給作爲製造醫藥所使用之原藥結晶 ，避免吸濕性，尤其光安定性優異之化合物Α之新穎的/3 形結晶、r形結晶、及^形結晶，以及含有以此等作爲有 效成份之尤其失智症治療劑、或統合失調症治療劑之有效 醫藥組成物。 用以實施發明之最佳形態 以下係具體地說明用以實施本發明之最佳形態。 -10- 200811160 本發明之4-〔3 -異丙基- 5-( 6 -苯基-3_ I，2,4-三唑_4_基〕_2，1，3·苯并嚀二唑之/3形 晶、及α形結晶（以下分別稱爲「本發明/5 本發明r形結晶」、「本發明α形結晶」） 與已知之6形結晶相異，可得到再現性佳之 之單一結晶。另外，此等係可安定的供給作 使用之原藥結晶，避免吸濕性，尤其光安定 等結晶形之相異，尤其可由示差掃描式熱量 分析）及粉末X光繞射區別。 亦即，本發明Θ形結晶係以示差掃描式 DSC分析），於145〜150 °C具有吸熱波峰 X 光繞射，於 2 0 ( ° ) 9 · 8、1 1 · 1、1 2 · 8、 20.2、21.2、及22.3附近具有波峰者。 另外，本發明r形結晶係以示差掃描式 DSC分析），於149〜154 °C具有吸熱波峰 X 光繞射，於 2 0 ( ° ) 8 · 3、1 6.7、1 8 · 9、 23.0、24.6、24.9、及 25.6 具有波峰者。 另外’本發明α形結晶係以示差掃描式 DSC分析）’於168〜173 °C具有吸熱波峰 X 光繞射，於 2 Θ ( ° ) 9.1、10.4、13.0、 20.8、22.9、25.2、及 25.9 具有波峰者。 另一方面’已知之6形結晶係以示差掃 析（D S C分析），於1 〇 〇。(：附近具有平緩的j 或以粉末X光繞射，於2 0 (。）6 · 6、8. 〇、 吡啶基）-4H- 結晶、7形結 形結晶」、「 係如上所述， 具有一定品質 爲製造醫藥所 性優異者。此 計分析（DSC 熱量計分析（ ，及/或以粉末 13.3 、 17.1 、 熱量計分析（ ，及/或以粉末 21.4 、 22.2 、 熱量計分析（ ，及/或以粉末 13.7 、 19.3 、 描式熱量計分 及熱波峰，及/ 12.7 、 15.3 、 -11 - 200811160 18.0、20.0、及23.0附近具有波峰者。 表1中’本發明之β形結晶、r形結晶、及α形結晶 ’以及已知之5形結晶於粉末X光繞射光譜中記載繞射角 (2 Θ ( ° ))及相對強度。4種結晶係藉由繞射角及相對 強度而互相區別者。 另外，粉末X光繞射係數據的性質上，對於結晶的相 同性認定’結晶晶格間隔或整體的圖樣係重要的，因爲相 對強度係依結晶成長的方向、粒子大小、測定條件而多少 有些改變者，所以不能嚴密地解釋。 〔表1〕 石形結晶 (本發明結晶） r形結晶 (本發明結晶） α形結晶 (本發明結晶） δ死 (已知 靖、吉晶 結晶）_ 繞射角 相對強度 繞射角 相對強度 繞射角 相對強度 繞射角 相對強度 9.8 中度 8.3 強 9.1 中度 6.6 強 11.1 弱 16.7 弱 10.4 弱 8.0 中度 12.8 中度 18.9 弱 13.0 弱 12.7 略強 13.3 中度 21.4 弱 13.7 強 15.3 中度 17.1 略強 22.2 弱 19.3 弱 18.0 中度 20.2 略強 23.0 弱 20.8 中度 20.0 中度 21.2 強 24.6 弱 22.9 強 23.0 略強 22.3 略強 24.9 弱 25.2 弱 25.6 弱 25.9 弱 「粉末X光繞射」、「示差掃描式熱量計分析（DSC 分析）」、「吸濕性」、及「光安定性」係分別以下述條 件測定。 -12- 200811160 (粉末X光繞射） 使用「MAC Science MXP1 8TAHF22」，管球：Cu， 管電流·· 40mA，管電壓：40或200kV，取樣角度：0.020° ，掃描速度：3°/min，波長：1.5405 6A，測定繞射角範圍 (20) : 3或5〜4 0 °之條件測定。 使用「Bruker D8 with GADDS」，管球：Cu，管電流 :40mA，管電壓：40kV，波長：1.54056A，0 1:5°，Θ 2 : 1 0 °，準直儀（C ο 11 i m a t e ) : 0 · 3 m m 0，偵測器距離： 25cm，測定時間：180s，積分範圍：於5°〜26°測定。 (示差掃描式熱量計分析（DSC分析）） 使用「TA Instrument TA 5000」或「TA Instrument Q-1000」，以室溫〜300 °C (10 或 30°C/min) ，N2( 5 Oml/min )，鋁製樣品盤（Sample Pan )之條件測定。 (吸濕性） 使用「DVS」或「SGA-100」，以溫度·· 2 5 °C，測定 範圍：相對濕度5〜95%，測定間隔··相對濕度5%之條件 測定。 (光安定性） 於光安定性試驗器LTL-2〇OD3J-15，累積照度成爲 120萬勒克斯（Lux )時（溫度·· 25°C )，以HPLC铷定保 存試樣中之雜質量。 - 13- 200811160 (製造法） 本發明之/3形結晶係可由專利文獻1之實施例2所記 載之化合物A，依據例如下述方法製造。 將與國際公開第2 00 1 /8 7 8 5 5號手冊之實施例2同樣 地合成之化合物A，於8〜6 1倍量之乙醇水混合液（2 : 1 〜1 : 2 )或甲苯中，加熱攪拌直至完全溶解。趁熱過濾此 溶液，以乙醇水混合液或甲苯之混合溶劑徹底清洗後冷卻 。結晶析出後，以20〜30°C攪拌1〜2小時後，以0〜5°C 攪拌8〜24小時。過濾析出的結晶，以乙醇與水之混合溶 劑洗淨後，於減壓下乾燥，可得到4 -〔 3 -異丙基-5 - ( 6 -苯 基-3-吡啶基）-411-1，2,4-三唑-4-基〕-2,1，3-苯并嚀二唑之 /3形結晶。 另外，本發明之T形結晶係可由例如下述方法製造。 將與國際公開第2001/87855號手冊之實施例2同樣 地合成之化合物A之粗產物，以矽膠管柱層析儀精製後， 於所得之殘渣中，加入適當混合比率之己烷-醋酸乙酯混 合溶液，以2 0〜3 0 °C攪拌1〜2小時。過濾析出的結晶， 以己院-醋酸乙酯混合溶液洗淨後，於減壓下乾燥，可得 到 4-〔 3 -異丙'基-5- ( 6 -苯基- 3-P]：tD定基）-4H-1，2,4 -三 11坐- 4-基〕_2，1，3_苯并噚二唑之r形結晶。 另外’本發明之α形結晶係可由例如下述方法製造。 依專利文獻1之實施例2相同的方法所得之化合物a 中’加入乙醇：水=1 : 2〜1 : 4，加熱攪拌直至完全溶解 -14- 200811160 。將此混合物放冷至室溫，過濾析出的結晶，以乙醇：水 =1 : 3〜1 : 5洗淨後，減壓乾燥，可得到4-〔 3-異丙基-5-(6-苯基-3-吡啶基）-411-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并 嘌二唑之α形結晶。 本發明之醫樂組成物係含有上述yS形結晶、7形結晶 、及α形結晶或此等之任意組合作爲有效成份者，進一步 含有製藥學上所容許之載體，有效地作爲甘胺酸轉運蛋白 活性之抑制劑。另外，尤其有效地作爲失智症治療劑、或 統合失調症治療劑。 含有1種或2種以上之本發明結晶作爲有效成份之醫 藥組成物係使用通常所使用之製劑用載體或賦形劑、其他 添加劑，調製成錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、 九劑、液劑、注射劑、坐劑、軟膏、貼布劑等，經口或非 經口投予。 本發明結晶對於人體之臨床投予量係考慮所適用患者 之症狀、體重、年齡或性別等而適當決定，但通常成人每 1天經口爲0.1〜500mg，非經口爲0.01〜i〇〇mg，將其以 1次或分數次投予。因爲投予量係以各種條件而改變，所 以有時以比上述投予量範圍少量仍足夠。 作爲本發明結晶之經口投予用之固體組成物，可使用 錠劑、散劑、顆粒劑等。於如此固體組成物中，1種或該 以上之活性物質係與至少1種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘 露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、 聚乙嫌卩比略院酮、甲基砂酸銘酸鎂混合。組成物係依常法 -15- 200811160 ，亦可含有惰性稀釋劑以外之添加劑，例如硬脂酸鎂之潤 滑劑或如纖維素甘油酸鈣之崩壞劑、如乳糖之安定化劑、 麩胺酸或天冬胺酸之可溶化劑或助溶劑。亦錠劑或九劑係 因應所需可以蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素鄰苯二甲酸酯等之糖衣或胃溶性、或腸溶性物質之薄 膜被覆。 經口投予用之液體組成物係包含藥劑上所容許之乳濁 劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑、酏劑等，包含一般所使用 之惰性稀劑，例如精製水、乙醇。此組成物係除了惰性稀 釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、助溶劑、濕潤劑、懸濁 劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 作爲非經口投予用之注射劑，包含無菌之水性或非水 性之溶液劑、懸濁劑、乳濁劑。作爲水性的溶液劑、懸濁 劑之稀釋劑，包含例如注射劑用蒸餾水及生理食鹽水。作 爲非水溶性之溶液劑、懸濁劑之稀釋劑，例如丙二醇、聚 乙二醇、橄欖油之植物油；如乙醇之醇類；聚山梨酸酯8 0 (商品名）等。 如此組成物係亦可進一步含如等張化劑、防腐劑、濕 潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑（例如乳糖）、可溶化 劑或助溶劑之添加劑。此等係由例如通過保留細菌過濾器 以過濾、配合殺菌劑或照射而無菌化。此等亦又可製造無 菌之固體組成物，使用前溶解於無菌水或無菌的注射用溶 劑使用。 -16- 200811160 【實施方式】 實施例 以下係依據本發明具體地說明實施例，但本發明並非 侷限於此等實施例者。另外，於比較例說明化合物A之5 形結晶。 (實施例1 ) 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基 〕_2，1，3-苯并嘌二唑之々形結晶 將與國際公開第2 00 1 /8 7 8 5 5號手冊（專利文獻1 )之 實施例2同樣地合成之化合物A ( 27.96kg)，於乙醇（ 15 4L )及水（77L )中，加熱攪拌直至完全溶解。趁熱過 濾此溶液，以乙醇（1 4L )及水（7L )混合溶劑徹底清洗 後冷卻。結晶析出後，以20 °C攪拌1 .5小時後，以0°C攪 拌一晚。過濾析出的結晶，以乙醇與水之混合溶劑洗淨後 ，於減壓下以60°C乾燥，得到4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3_吡啶基）-4H-1，2,4-三唑基〕-2，1，3-苯并噚二唑之/5 形結晶（2 5.64kg)。 冷形結晶之示差掃描式熱量計分析圖（D S C分析圖） 如圖1所示，粉末X光繞射圖如圖2所示。 (實施例2) 4-〔 3 -異丙基-5- ( 6 -苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4 -三唑-4 -基 〕_2，1，3_苯并嚀二唑之r形結晶 -17- 200811160 將依專利文獻1之實施例2記載的方法所得之4-〔 3 -異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4 -三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑粗精製物（6.22§)，以矽膠管柱層析儀 (展開溶劑：氯仿〜氯仿/甲醇=1〇〇/1〜50/1〜30/1)精 製。於所得之殘渣中，加入己烷··醋酸乙酯二1 5 ·· 1 ( 5 0ml )，於室溫攪拌1小時，過濾析出的結晶，以己烷： 醋酸乙酯=50 : 1洗淨後，於減壓下以40 °C乾燥，得到如 題之r形結晶（5.31g)。 7形結晶之示差掃描式熱量計分析圖（DSC分析圖） 如圖3所示，粉末X光繞射圖如圖4所示。 (實施例3 ) 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基 〕-2，1，3-苯并嚀二唑之α形結晶 於依專利文獻1之實施例2記載的方法所得之4-〔 3 -異丙基-5-(6-苯基-3-吡啶基）-411-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嘻二唑（17.8g )，加入乙醇：水=1 : 2 ( 1 00 0ml )，加熱攪拌直至完全溶解。將混合物放冷至室溫 ，過濾析出的結晶，以乙醇：水=1 : 5洗淨後，於減壓下 以40°C乾燥，得到如題之α形結晶（16.5g)。 α形結晶之示差掃描式熱量計分析圖（D S C分析圖） 如圖7所示，粉末X光繞射圖如圖8所示。 (比較例） -18- 200811160 4-〔 3-異丙基-5- ( 6 -苯基-3-吡啶基）-4Η·1，2,4 -三唑-4-基 〕-2，1，3-苯并嚀二唑之δ形結晶 重覆進行專利文獻1之實施例2 ’得到如題之δ形結 晶。 另外，於150mg之4-〔3-異丙基- 5-(6-苯基-3-吡啶 基）-4 Η -1，2，4 -三唑-4 -基〕-2，1，3 -苯并d萼二唑之卢形結晶 ，加入5mL之環己烷/甲基乙基酮混合溶液（7 : 3 )，加 溫直至溶解，加入1 5 m L之環己烷，冰冷後，濾取結晶， 得到 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三 唑_4_基〕_2，1，3-苯并嚀二唑之5形結晶。 5形結晶之示差掃描式熱量計分析圖（DSC分析圖） 如圖5所示，粉末X光繞射圖如圖6所示。 產業上利用性 本發明結晶係因難顯示吸濕性，尤其光安定性優異而 保存安定性優異，並且有效地作爲甘胺酸轉運蛋白活性之 抑制劑，例如作爲失智症、統合失調症、認知障礙、或阿 茲海默氏症、巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症（Huntingtons chorea )等之各種疾病所伴隨之失智障礙，或神經變性疾 病、腦血管障礙等之疾病所伴隨之痙縮之治療藥。 本發明之/3形結晶及T形結晶不具有吸濕性，α形結 晶亦與已知之δ形結晶比較，具有不具吸濕性之優異特性 係由如下所示之吸濕性試驗確認。 -19- 200811160 (吸濕性試驗） 測定吸濕性係使用VTI SGA-100，以溫度：25°C，測 定範圍：相對濕度5〜95%，測定間隔：相對濕度爲5%之 條件測定。 本發明之/3形結晶、r形結晶、α形結晶之吸濕性曲 線圖係如圖9、圖1 0及圖1 2所示。另外，已知之5形結 晶之吸濕性曲線圖如圖1 1所示。 如圖1 1顯示，可知已知之5形結晶係自相對濕度約 50%逐漸顯示吸濕性，自相對濕度約80%顯示重量急速增 加，相對濕度9 5 %時保持約2 %的水份。 另一方面，可知本發明之/3形結晶、及r形結晶係由 低濕度至高濕度幾乎無重量變化，顯示無吸濕性（參考圖 9及圖10 :自相對濕度5%至相對濕度95%之全部範圍中 ，水份保持量係分別爲0.2%以下）。 另外，雖然本發明之α形結晶亦顯示一定的吸濕性， 但可知比已知之6形結晶吸濕性低（參考圖1 2 )。 曰本國內，濕度大多超過5 0%，此時使用顯示吸濕性 之結晶形於醫藥品之製造原體係極不適當。第一點係作爲 醫藥品之製劑原料，進行大量合成時，極難得到不含水份 之製劑原料、或均勻含有規定一定含量的水份之製劑原料 。第二點係由水份的含有狀態，可預測結晶的物理的化學 的性質或安定性等之物性變化，第三點係認爲於結晶之保 存、搬運、製劑化步驟中亦顯示吸濕性，非採用特殊的製 劑化步驟不可，發生各種限制。第四點係即使於製劑化後 -20- 200811160 ，可容易預測顯示吸濕性的製劑之安定性差。 本發明之yS形結晶、r形結晶、及α形結晶之光安定 性特別優異’可由如下所示之光安定性試驗確認。 (光安定性試驗） 於光安定性試驗器 LTL-200D3J-15，累積照度成爲 120萬勒克斯（Lux )時（溫度：25°C )，以HPLC測定保 存試樣中之雜質量。 (HPLC 條件）機器：Agilent 製 LC1100(LC-5) 移動相：A : 0.01mol/L NaC104 buffer ( pH2.5 ) B : MeCN 流量:0.2mL/min 管柱：Inertsil ODS-3 3um ( 2.1mmxl00mm)
管柱溫度：40°C 梯度條件：Bconc. 20-90% ( 0-18min ) ,90% ( 1 8-23min ) ，20% ( 23 · 1 -33min )
注入量：1 μ L 自動注射器（Auto-Sampler)溫度·· 5°C 偵測波長：254nm 本發明之Θ形結晶、r形結晶、α形結晶以及已知之 5形結晶於保存後之雜質增加量係如下述表2所示。 〔表2〕 yS形結晶 (本發明結晶） r形結晶 (本發明結晶） α形結晶 (本發明結晶） (5形結晶 (已知結晶） 雜質增加量(％) 0.0 0.0 0.0 1.0 -21 - 200811160 於1 2 0萬勒克斯（L ux )時之累積照度之光安定性係 指定國際醫藥法規協和會規範（ICH guideline)之光安定 性試驗’係鑑定光分解物、確認安全性以及判斷遮光保存 之必要性之重要指針。相對已知之5形結晶於保存後增加 1 . 〇 %之雜質’本發明之/3形結晶、7形結晶、及^形結晶 中雜質增加量爲0·0%。於國際醫藥法規協和會規範（ICH guideline )中，若考量具有特別因素（決定構造、確認安 全性）之雜質基準爲0 · 1 %時，1 · 〇 %係非常大的値，已知 之6形結晶必須遮光保存。另一方面，本發明之P形結晶 、r形結晶、及α形結晶不需要遮光，除了提昇作爲製劑 之方便性以外，具有不須採用於遮光下製造等之特殊製劑 化步驟亦可之大優點。 本發明之Θ形結晶、^形結晶、及α形結晶具有優異 的甘胺酸轉運蛋白抑制作用係可由如下所示之藥理試驗確 認。 (藥理試驗） 甘胺酸轉運蛋白（GLYT )活性抑制作用之確認試驗 1 )細胞培養 使用表現甘胺酸轉運蛋白之次型GLYT1之大鼠C6膠 質瘤（glioma)細胞（參考 J. Gomeza, F，Zafra, L. Olivares，C. Gimenez，C· Aragon，Regulation by phorbol -22- 200811160 esters of the glycine transporter ( GLYT1 ) in glioblastoma cells., Biochim. B i ophy s. Acta” 1 23 3，41-46, 1995) ° C6 膠質瘤細胞（American Type Culture Collection) 係使用含有10%之胎兒牛血清、100 units/ml之penicillin (青黴素） G、0.1mg/ml之硫酸鏈黴素（streptomycin sulfate)之 DMEM ( Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium )，於5%C02，3 7T：之條件，於C02之培養箱內培養。 2 )取入〔3H〕甘胺酸 取入〔3H〕甘胺酸係依據 Gomeza等之方法（J. Gomeza, F. Zafra，L. Olivares，C. Gimenez， C. Aragon, Biochim. Biophys. Acta., 1233，41-46，1 9 9 5 )進行。 以2x1 04細胞/孔之濃度接種C6膠質瘤細胞於96孔 培養盤（Gulturplate，PerkinElmer 社），培養 2 天後，進 行取入〔3H〕甘胺酸之實驗。將細胞以緩衝溶液（150mM N a C1，5 m Μ K C 1，1 m M C a C12, 1 mM M g C 12, 1 〇 πα Μ 葡萄糖， 5 mM 左旋丙胺酸，10mM Hepes-Na，ρΗ7·4)清洗一次後， 再度加入緩衝溶液，於3 7°C培養1 0分鐘。 培養後，將緩衝溶液交換成加入〔3H〕甘胺酸（約 0.1 4 μηι 5 50-60Ci/mmol, PerkinElmer 社）及評估化合物之 反應緩衝溶液，再以37°C培養20分鐘。反應20分鐘後， 以冰冷的PBS (磷酸鹽緩衝液，phosphate buffered saline) 。以 〇. IN NaOH溶液溶解細胞，由液態閃爍計數器（ -23- 200811160
Liquid Scintillation Counter)測定取入之放射能量。特異 性取入係全部取入量中之由3mM甲基甘膠酸（Sarcosine )所取代之部份。試驗化合物之評估係求出影響特異性取 入之取入抑制率而進行。 該結果係顯不本發明之/3形結晶、9"形結晶、及^形 結晶與如專利文獻1之表中作爲實施例2所示之値（ Ο.ΙΟμπι )之對於〔3Η〕甘胺酸取入的強烈抑制作用相同。 【圖式簡單說明】 〔圖1〕4-〔 3 -異丙基-5- ( 6 -苯基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4-二11坐-4-基〕-2，1，3-苯并谭二11坐之/?形結晶（本發明 結晶）之示差掃描式熱量計分析圖（D S C分析圖）。 〔圖2〕4_〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4 -二唑-4 -基〕-2，1，3 -苯并d碧二n坐之/3形結晶（本發明 結晶）之粉末X光繞射圖。 〔圖3〕4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-411-1，2，4 -三唑-4 -基〕-2，1，3 -苯并of二唑之7形結晶（本發明 結晶）之示差掃描式熱量計分析圖（DSC分析圖）。 〔圖4〕4_〔 異丙基-5- ( 6 -苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑之7形結晶（本發明 結晶）之粉末X光繞射圖。 〔圖5〕4-〔 3-異丙基_5_ ( 苯基-3_吡啶基） 1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯幷嚀二唑之5形結晶（已知結 晶）之示差掃描式熱量計分析圖（DSC分析圖）。 -24- 200811160 〔圖 6〕4-〔 3 -異丙基-5- ( 6 -苯基- 3-Π比u定 1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑之6形結晶 晶）之粉末X光繞射圖。 〔圖 7〕4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶 I，2,4-三唑_4_基〕·2，1,3·苯并嚀二唑之α形結晶 結晶）之不差掃描式熱量計分析圖（D S C分析圖 〔圖8〕4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶 1，2，4 -三唑-4 -基〕-2，1，3 -苯并嚀二唑之α形結晶 結晶）之粉末X光繞射圖。 〔圖 9〕4-〔3 -異丙基-5- (6 -苯基-3-吡啶 1，2,4_三唑_4_基〕-2,；1，3_苯并噚二唑之0形結晶 結晶）之吸濕曲線圖。 〔圖10〕4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶 I，2,4-三唑_4_基〕·2，1，3-苯并嚀二唑之y形結晶 結晶）之吸濕曲線圖。 〔圖 11〕4-〔3 -異丙基-5- (6 -苯基-3-吡啶 1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑之（5形結晶 晶）之吸濕曲線圖。 〔圖 12〕4-〔 3 -異丙基-5- ( 6 -苯基-3-吡啶 1，2，4 -三唑-4 -基〕-2，1，3 -苯并谔二唑之α形結晶 結晶）之吸濕曲線圖。 基）-4Η- (已知結 基）-4Η- (本發明 )° 基）-4 Η _ (本發明 基）-4Η- (本發明 基）-4Η- (本發明 基）-4Η- (已知結 基）-4Η- (本發明 25-
Claims (1)
- 200811160 十、申請專利範圍 L 一種Θ形結晶，其特徵爲，4_〔 3-異丙基-5- ( 6- 苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑 〇 2 · 一種4-〔3-異丙基-5-(6-苯基-3-耻11定基）-411- 1，2，4 -三哩-4 -基〕-2，1，3 -苯并D萼二D坐之々形結晶，其特徵 爲，以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於145〜 l5〇°C具有吸熱波峰。 3· —種 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3_吡啶基）-411-1，2，4 ·三唑—4 _基〕· 2 ,丨，3 ·苯并D萼二唑之形結晶，其特徵 馬，以粉末 X 光繞射，於 2 0 (。）9 · 8、1 1 . 1、1 2 · 8、1 3 · 3 、：17.1、20.2、21.2、及 22.3 具有波峰。 4· 一種 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4H-12,4·三唑-4·基〕-2，1，3_苯并嚀二唑之yS形結晶，其特徵 舄，以示差掃描式熱量計分析（D S C分析），於1 4 5〜 1 5 〇 °C具有吸熱波峰，以粉末χ光繞射，於2 0 ( ° ) 9.8、 U.l、12.8、13.3、17.1、20.2、21.2、及 22.3 具有波峰 〇 5 . —種醫藥組成物，其特徵爲，含有如申請專利範 _第1項至第4項中任一項之Θ形結晶作爲有效成份。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中更含 有製藥學上所容許之載體。 7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲甘胺 _轉運蛋白抑制劑。 -26- 200811160 8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其爲失智 症治療劑、或統合失調症治療劑。 9. 一種7形結晶，其特徵爲，4-〔3 -異丙基- 5-(6- 苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并d碧二唑 〇 10. 一種4-〔3-異丙基- 5-(6-苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3·苯并嚀二唑之r形結晶，其特徵 爲，以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於149〜 154t具有吸熱波峰。 11· 一種 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）·4Η-1，2,4-三唑-4-基〕-2,1,3-苯并嚀二唑之7形結晶，其特徵 爲，以粉末 X 光繞射，於 20 (°) 8.3、16.7、18.9、21.4 、22.2、 23.0、 24.6、 24.9、及 25.6 具有波峰。 12. —種 4-〔3-異丙基-5- (6-苯基-3-吡啶基）-4Η- 1，2,4-三唑-4_基〕-2，ι，3-苯并嚀二唑之7形結晶，其特徵 爲，以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於149〜 154°C具有吸熱波峰，以粉末X光繞射，於2 0 ( ° ) 8.3 、16.7、 18.9、 21.4、 22.2、 23.0、 24.6、 24.9、及 25.6 具 有波峰。 13. —種醫藥組成物，其特徵爲，含有如申請專利範 圍第9項至第1 2項中任一項之7形結晶作爲有效成份。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中更 含有製藥學上所容許之載體。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其爲甘 -27- 200811160 胺酸轉運蛋白抑制劑。 1 6 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其爲失 智症治療劑、或統合失調症治療劑。 17. —種α形結晶，其特徵爲，4-〔 3 -異丙基-5-(6- 苯基-3-吡啶基）-4H-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑 〇 18. —*種4-〔3-異丙基-5-(6-苯基-3-卩|：[：11定基）-41·!-1，2,4-三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嗶二唑之α形結晶，其特徵 爲，以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於168〜 1 7 3 °C具有吸熱波峰。 19. —'種4-〔3-異丙基-5-(6-苯基-3-卩比11定基）-411- 1，2,4·三唑-4-基〕-2，1，3-苯并嚀二唑之α形結晶，其特徵 爲，以粉末 X 光繞射，於 2 0 ( ° ) 9.1、10.4、13.0、13.7 、19.3、 20_8、 22.9、 25.2、及 25.9 具有波峰。 20. —種 4-〔 3-異丙基-5- ( 6-苯基-3-吡啶基）-4Η-1，2,4-三唑-4-基〕-2，ι，3-苯并嚀二唑之α形結晶，其特徵 爲，以示差掃描式熱量計分析（DSC分析），於168〜 1 7 3 °C具有吸熱波峰，以粉末X光繞射，於2 0 ( ° ) 9.1、 1〇·4、 13.0、 13.7、 19.3、 20.8、 22.9、 25.2、及 25.9 具有 波峰。 2 1· ~種醫藥組成物，其特徵爲，含有如申請專利範 圍第1 7項至第20項中任一項之α形結晶作爲有效成份。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其中更 含有製藥學上所容許之載體。 -28- 200811160 23. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其爲甘 胺酸轉運蛋白抑制劑。 24. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其爲失 智症治療劑、或統合失調症治療劑。 -29-
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