TW200808719A - 5-amido-2-carboxamide indoles - Google Patents

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Matthias Nettekoven
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Olivier Roche
Sven Taylor
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Hoffmann La Roche
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Description

200808719 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之5-醯胺基-2-甲醯胺σ引哚衍生物、其 製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。本發明 之活性化合物適用於治療肥胖症及其他病症。 【發明内容】 詳言之，本發明係關於以下通式之化合物： Q R5
其中： r1係選自由下列各基組成之群·· 低碳烧基、低碳烯基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳經燒基， 低碳烷氧基烷基， 低石厌烧基硫基烧基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、低 碳鹵烧氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 119924.doc -6 - 200808719 立選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及低碳羥烷基 之基團取代， 低碳雜芳基烷基，其中雜芳環可未經取代或經一或兩 個獨立選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低碳羥 烧基之基團取代， 低石反雜$衣基烧基’其中雜?哀基環可未經取代或經一或 兩個選自低碳烧基及_素之基團取代，及 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚基； R2 係選自由下列各基組成之群：氳， 低碳烷基、低碳稀基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基， 低碳烷基硫基烷基， 低石反一烧胺基烧基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、低 石炭鹵烧氧基及低碳經烧基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立k自低％烧基、鹵素、低碳烧氧基及低碳經烧基 之基團取代， 低碳雜芳基烷基，其中雜芳環可未經取代或經一或兩 個獨立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳羥 燒基之基團取代，及 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或 119924.doc 200808719 兩個低碳烷基取代；或 R及R與其所連接之氮原子一起形成4、5、6或7員飽和或 邛分不飽和雜環，其視情況含有另一選自氧或硫之雜 原子、亞〜醯基或績醯基，該雜環未經取代或經一、 兩或二個獨立選自低碳烷基、_素、低碳_烷基、氰 基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧基、側氧基、苯 基、苯甲基、吡啶基及胺甲醯基之基團取代，或該雜 裒/、本環縮合，该本環未經取代或經一、兩或三個獨 立選自低碳烷基、低碳烷氧基及_素之基團取代，或 R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自卜氧雜_8_氮 雜-螺[4.5]癸基、ι，4-二氧雜_8_氮雜-螺[45]癸基及 Π，4]氧雜氮雜環庚烧_7_酮之基團； R3係選自由下列各基組成之群：氫、低碳烷基、環烷 基、低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基、低碳函烷基、低 碳環烷基烷基、低碳烷醯基、低碳氰基烷基、低碳烷 續醯基， 苯基磺醯基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨立 選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基 及低碳羥烷基之基團取代， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、氰 基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳鹵 烧基、低碳_烷氧基、低碳羥烷基、低碳烷磺醯基 及低碳烷基磺醯胺基之基團取代之苯基， 笨并間二氧雜環戊烯基， 119924.doc 200808719 低奴笨基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低碳烷氧 基、低碳烷氧羰基、低碳_烷基、低碳鹵烷氧基、 低碳羥烷基、低碳烷磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之 基團取代，及 未沒取代或經一或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧 基、氰基、嗎啉基及鹵素之基團取代之雜芳基； R4、R12及R5為氫，或 R、R12及R5中之一者為鹵素且其他兩者為氫； G 為選自下列各基之基團：
其中： r6係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及含 氧雜環組成之群； R7為氫；或R6及R7—起為-(CH2)P-，其中p為3或4，且 R6與R7彼此鍵結以與其所連接之碳或氮原子一起形 成環； n 為1或2 ; m 為1或2 ; r8 為氫或低碳雜環基烷基； 119924.doc 200808719 R9 為氫或-NR^R11 ; R1G及R11彼此獨立地為低碳烷基或與其所連接之氮原子 一起形成5或6員飽和雜環，其視情況含有另一選自 氮、氧或硫之雜原子； R13 為氫或-NR1GRn ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 式I化合物為組胺3受體（H3受體）之拮抗劑及/或反向促效 劑。 組胺（2-(4-咪唑基）乙胺）為一種廣泛遍佈全身（例如胃腸 道）之胺能神經遞質（Burks 1994，在Johnson L.R.編， Physiology of the Gastrointestinal Tract，Raven Press， NY，第211 ·242頁中）。組胺調控多種消化道病理生理事 件，如胃酸分泌、腸螺動（Leurs等人，61*】.？11&1'111&(：〇1· 1991，102，第Π9-185頁）、血管舒縮性反應、腸炎性反應 及過敏反應（Raithel 等人，Int. Arch. Allergy Immunol· 1995，108，127-133)。在哺乳動物大腦中，組胺係在後基 底下視丘之結節乳頭核中心所發現之組胺能細胞體中合 成。自此，組胺能細胞體突出至各種大腦區域（Panula等 人，Proc· Natl· Acad. Sci· USA 1984, 81，2572-2576; Inagaki 等人，J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300) ° 根據現有知識，組胺經由四種截然不同的組胺受體（組 胺HI、H2、H3及H4受體）介導其在CNS及外周中之所有作 用。 H3受體主要位於中樞神經系統（CNS)中。作為自身受 119924.doc -10- 200808719 體，H3受體組成性地抑制組胺自組胺能神經元之合成及分 泌（Arrang等人，Nature 1983, 302，832-837; Arrang等人， Neuroscience 1987, 23，149-157)。作為異源受體，H3 受體 亦調節其他神經遞質（諸如乙醯膽鹼、多巴胺、血清素及 去甲腎上腺素）在中樞神經系統及外周器官（諸如肺、心血 管系統及胃腸道）中之釋放（Clapham & Kilpatrik，Br· J· Pharmacol. 1982，107，919- 923; Blandina等人，在The Histamine H3 Receptor (Leurs RL 及 Timmermann H 編， 1998，第 27-40 頁，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands) 中）。H3受體具有組成性活性，意謂即使無外源組胺，該 受體亦可被緊張性活化。在諸如H3受體之抑制性受體之狀 況下，此固有活性引起對神經遞質釋放之緊張性抑制。因 此，H3R拮抗劑亦將具有阻斷外源性組胺效應及將受體自 其組成性活性（抑制性）形式轉變成中性狀態之反向促效劑 活性可能是重要的。 H3受體在哺乳動物CNS中之廣泛分佈表明此受體之生理 學作用。因此，已提出在各種適應症中作為新穎藥物研發 目標之治療潛力。 投與H3R配位體（如拮抗劑、反向促效劑、促效劑或部分 促效劑）可影響大腦及外周中之組胺含量或神經遞質分 泌，且因此可能適用於治療數種病症。該等病症包括肥胖 症（Masaki 等人，Endocrinol. 2003， 144，2741-2748;
Hancock等人，European J. of Pharmacol. 2004，487，183-197);心血管病症，諸如急性心肌梗塞；癡呆症及認知障 119924.doc -11- 200808719 礙，諸如注意力不足過動症（ADHD)及阿茲海默氏症 (Alzhemer’s disease);神經病症，諸如精神分裂症、抑 鬱癲癇症、帕金森氏症（Parkinson's disease)及癲癇發作 或驚厥；睡眠障礙；嗜睡症；疼痛；胃腸障礙；前庭功能 障礙，諸如梅尼埃病（M〇rbus Meniere);藥物濫用及動晕 症（Timmermann，J· Med. Chem. 1990, 33, 4-11)。 因此，本發明之目的在於分別提供選擇性、直接作用性 H3受體拮抗劑及反向促效劑。該等拮抗劑/反向促效劑可 用作尤其用於治療及/預防與H3受體調節相關之疾病之治 療活性物質。 在本龙明書中，單獨或與其他基團組合之術語，，烧基"係 指具有1至20個碳原子、較佳為工至16個碳原子、更佳為工 至1〇個碳原子之支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。 單獨或組合之術語”低碳烷基，，或” Ci_C8烷基，，表示具有ι 至8個奴原子之直鏈或支鏈烷基，較佳為具有丨至^個碳原 子之直鏈或支鏈烷基且尤其較佳為具有丨至4個碳原子之直 鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈Cl_C8烷基之實例為甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊 基、異構己基、異構庚基及異構辛基，較佳為甲基及乙基 且最佳為甲基。 單獨或組合之術語”低碳烯基”或”C2·8晞基，，表示包含烯 鍵及至多8個、較佳至多6個、尤其較佳至多4個碳原子之 直鏈或支鏈烴基。烯基之實例為乙烯基、丨_丙烯基、2_丙 烯基、異丙烯基、丨_丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基及異丁 119924.doc -12- 200808719 烯基。較佳實例為2-丙烯基。 單獨或組合之術語"低碳炔基”或”CM炔基”表示包含參 鍵及至夕8個、較佳至多6個、尤其較佳至多4個碳原子之 直鏈或支鏈烴殘基。块基之實例為乙快基、i•丙炔基或2_ 丙炔基。較佳實例為2-丙炔基。 術語"環烷基"或"CVC7環烷基"表示含有3至7個碳原子之 飽和碳環基，諸如環丙基、環了基、環戊基、環己基或環 庚基。環丁基及環戊基尤其較佳。 術語’’低碳環烷基烷基”或” C37環烷基烷基，，係指如 上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氳原子 經環烷基置換。較佳實例為環丙基甲基。 術語，，低碳羥烷基，，或，，羥基-C1-8烷基”係指如上文所定義 之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子經羥基置 換。低碳經烧基之實例為經甲基或經乙基。 術語"燒氧基"或”低碳烷氧基"係指R，_0-基團，其中R，為 低碳烷基且術語”低碳烷基，，具有先前所給出之含義。例 如，低碳烧氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧‘ 基，較佳為f氧基及乙氧基且最佳為甲氧基。 術語”低碳烷氧基烷基’’或"Ci-C8烷氧基-c^C：8烷基，，係指 如上文所定義之低碳烧基’其中低碳燒基之至少一個氣原 子經烷氧基、較佳經曱氧基或乙氧基置換。較佳之低碳烷 氧基烷基為2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。 術語”烧基硫基f’或”Cw燒基硫基’’係指基團，其中 119924.doc -13 · 200808719 R’為低碳烧基且術語’’低碳烧基”具有先前所給出之含義。 例如，烷基硫基之實例為甲基硫基或乙基硫基。 術語”低碳烷基硫基烷基”或”Cw烷基硫基-Cl-8烷基，，係 指如上文所定義之低碳烧基，其中低碳烧基之至少一個氫 原子經烧基硫基、較佳經甲基硫基置換。較佳低碳烷基硫 基烷基之實例為2-甲基硫基乙基。 術語”烷磺醯基"或’’低碳烷磺醯基π係指r，-S(〇)2-基團， 其中R’為低碳烷基且術語”低碳烷基”具有先前所給出之含 義。例如，烷磺醯基之實例為甲磺醯基或乙磺醯基。 術語π鹵素π係指氟、氣、溴及碘，其中氟、氯及溴為較 佳。 術語π低碳鹵烧基π或π鹵素-CrCs烧基，，係指如上文所定 義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子經_素原 子、較佳經氟或氣、最佳經氟置換。較佳之_化低碳烧基 為二氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、氟甲基及氣甲基，其 中三氟甲基或2,2,2-三氟乙基尤其較佳。 術語”低碳鹵烷氧基，，或，，鹵素_Cl_C8烷氧基”係指如上文 所定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原子 經鹵素原子、較佳經氟或氯、最佳經氟置換。較佳之齒化 低石反烧基為二氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基及氣甲氧 基，其中三氟甲氧基尤其較佳。 術語"二烷胺基”係指_NR，R，，基團，其中R，及R，，為低碳烷 基且術#低奴烧基"具有先前所給出之含義。較佳之二烧 胺基為二曱胺基。 119924.doc -14- 200808719 術語"烧基績醯胺基”或"低破烧基磺醯胺基”係指Rf-S(0)2-NH-基團，其中IT為低碳烷基且術語”低碳烷基"具有 先前所給出之含義。例如，烧石黃醯基之實例為甲基磺醯胺 基或乙基磺醯胺基。 i 術語”低碳二烷胺基烷基”或’’Ci-8二烷胺基-Cw烷基"係 指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫 原子經二烷胺基、較佳經二曱胺基置換。較佳之低碳二烷 胺基烷基為3-二甲胺基丙基。 術語π胺甲醯基”係指-CO-NH2基團。 術語”二烷基胺甲醯基”或二烷基胺曱醯基"係指 -CO-NR’R"基團，其中R’及R"為低碳烷基且術語”低碳烷基” 具有先前所給出之含義。較佳之二烷基胺甲醯基為二甲基 胺甲醯基。 術語”低碳二烷基胺甲醯基烷基”或”Cl-8二烷基胺曱醯 基-Cw烷基”係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷 基之至少一個氫原子經如上文所定義之二烷基胺曱醯基置 換。較佳之低碳二烧基胺甲醯基烧基為二甲基胺甲醯基曱 基。 術語π低碳烧醯基’’係指-CO-R’基團，其中R，為低碳烧基 且術語’’低碳烷基π具有先前所給出之含義。較佳為其中R， 為甲基之- CO-R’基團，意謂乙醯基。 術語π低碳苯基烷基”或，，苯基_Ci 8烷基”係指如上文所定 義之低碳烧基，其中低碳烷基之至少一個氫原子經苯基置 換。較佳之低碳苯基烷基為苯甲基或苯乙基。 119924.doc -15- 200808719 術語”雜芳基”係指可包含一、兩或三個選自氮、氧及/或 硫之原子之芳族5或6員環。例如，雜芳基之實例為咬喃 基、吡啶基、咄嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異嚼σ坐 基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。处咬 基及嘧啶基尤其較佳。 術語π低碳雜芳基烷基”或"雜芳基-Cw烷基”係指如上文 所疋義之低碳燒基，其中低碳烧基之至少一個氫原子經如 上文所定義之雜芳基置換。 術語”雜環基π係指可包含一、兩或三個選自氮、氧及/或 硫之原子之飽和或部分不飽和5或6員環。雜環基環之實例 包括哌啶基、哌嗪基、氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、味 吐琳基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、嗟 σ坐咬基、異售嗤咬基、嗟二嗤σ定基、二氫吱喃基、四氫吱 喃基、氧°旦基、二氫哌喃基、四氫哌喃基及硫嗎啉基。較 佳之雜環基為吡咯啶基及哌啶基。 術語’’低碳雜環基烷基”或，，雜環基-Cw烷基”係指如上文 所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子經如 上文所定義之雜環基置換。 術語”形成視情況含有另一選自氧或硫之雜原子之4、 5、6或7員雜環”係指可視情況含有另一氧或硫原子之n-雜 環’例如吖丁啶基、吡咯啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、 °塞°坐咬基、異噻唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮 雜壤庚燒基。”含有亞磺醯基或磺醯基之4、5、6或7員雜 % 意謂含有-S(〇)-基團或-S02-基團之N-雜環，例如1-側 H9924.doc -16- 200808719 氧基硫嗎啉基或1，卜二側氧基硫嗎啉基。雜環可未經取代 或經一、兩或三個獨立選自低碳烷基、_素、齒烧基、氛 基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧基、側氧基、苯其、苯 甲基、咐唆基及胺甲酷基之基團取代。雜環亦可與苯環縮 合，該苯環未經取代或經一、兩或三個獨立選自低碳烷 基、低碳烷氧基及鹵素之基團取代。該等經縮合雜環之實 例為3,4_二氫-1H-異啥琳或1，3·二氳異,嗓。 術語’’含氧雜環”較佳係指環醚環，諸如氧但、四氫呋喃 及四氫11辰喃。 術語’’侧氧基”意謂雜環之C原子可經=〇取代，因此意謂 雜環可含有一或多個羰基（_C0_)。 術語”醫藥學上可接受之鹽”係指彼等保留游離鹼或游離 酸之生物有效性及性質之鹽，其在生物學上或其他方面並 非不合需要的。該等鹽係由無機酸（諸如氫氣酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，較佳為氫氯酸）及有 機酸（諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯 二酸、丙二酸、水揚酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、 补板酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺 酸、對甲苯磺酸、水揚酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似 酉文）开/成另外’此等鹽可藉由向游離酸中添加無機驗或 有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括（但不限於）鈉鹽、 鉀鹽鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機 匕括（但不限於）下列各物之鹽：一級胺、二級胺及 一級胺、經取代胺（包括天然產生之經取代胺）、環胺及鹼 119924.doc -17- 200808719 性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、= 胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N_乙基哌啶、 咬、聚胺樹脂及其類似物。式I化合物亦可以兩性 形式存在。尤其較佳之式][化合物之醫藥學上可接受之蹄 為氫氯酸鹽。 式I化合物可經溶劑化，例如水合。溶劑化作用可在掣 k過私期間實現，或可（例如）由於初始無水之式I化合物之 吸濕性質而發生（水合）。術語醫藥學上可接受之鹽亦包括 生理學上可接受之溶劑合物。 異構體為具有相同分子式但其原子鍵結性質或次序不 同或其原子空間排列不同之化合物。其原子空間排列不同 且具有一或多個不對稱碳原子之異構體被稱為，，立體異構 體π。彼此不是鏡像之立體異構體被稱為”非對映異構體，，， 且為非重疊鏡像之立體異構體被稱為”對映異構體”或有時 稱為光學異構體。 詳言之，本發明係關於以下通式之化合物：
r12 R° R 其中： R1 係選自由下列各基組成之群： 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基， 119924.doc •18- 200808719 環烧基、低礙環烧基烧基， 低碳羥烷基， 低碳烷氧基烷基， 低碳烧基硫基烧基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、低 石厌函烧氧基及低碳羥烧基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳羥烷基 之基團取代， 低石厌雜芳基烧基，其中雜芳環可未經取代或經一或雨 個獨立選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及低碳羥 烷基之基團取代， 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個選自低碳烧基及_素之基團取代，及 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚基； R2係選自由下列各基組成之群：氳， 低碳烧基、低碳稀基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基， 低碳烷基硫基烷基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 119924.doc -19- 200808719 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、函素、低 碳鹵烷氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低石反本基烧基’其中本環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、函素、低碳烷氧基及低碳羥烷基 之基團取代， 低碳雜芳基烷基’其中雜芳環可未經取代或經一或兩 個獨立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳羥 烷基之基團取代，及 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烷基取代；或 R及R2與其所連接之氮原子一起形成4、5、6或7員飽和或 部分不飽和雜環，其視情況含有另一選自氧或硫之雜 原子、亞磺醯基或磺醯基，該雜環未經取代或經一、 兩或二個獨立選自低碳烧基、_素、低碳_烧基、氰 基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧基、側氧基、苯 基、苯甲基、吡啶基及胺甲醯基之基團取代，或該雜 環與苯環縮合’該苯環未經取代或經一、兩或三個獨 立選自低碳烷基、低碳烷氧基及_素之基團取代，或 R及R2與其所連接之氮原子一起形成選自丨―氧雜_8_ 氮雜-螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基及 [1，4]氧雜氮雜環庚烷_7_酮之基團； R 係選自由下列各基組成之群··氫、低碳烷基、環烷 基、低碳經烧基、低碳烷氧基烷基、低碳鹵烷基、低 碳環烷基烷基、低碳烷醯基、低碳氰基烷基、低碳烷 119924.doc -20- 200808719 磺醯基， 苯基磺醯基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨立 選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基 及低碳羥烷基之基團取代， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、氰 基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳鹵 烷基、低碳函烷氧基、低碳羥烷基、低碳烷磺醯基 及低碳烷基磺醯胺基之基團取代之苯基， 苯并間二氧雜環戊烯基， 低碳苯基烧基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、_素、氰基、嗎啉基、低碳烷氧 基、低碳烷氧羰基、低碳_烷基、低碳_烷氧基、 低碳羥烷基、低碳烷磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之 基團取代，及 未經取代或經一或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧 基、氰基、嗎啉基及齒素之基團取代之雜芳基； R4、R12及R5為氫，或 R4、R12及R5中之一者為鹵素且其他兩者為氫； G 為選自下列各基之基團：
119924.doc -21 - 200808719 其中： R係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及含 氧雜環組成之群； η R為氫；或以6及R7一起為_(CH2)P_，其中J^3或4，且 11與R7彼此鍵結以與其所連接之碳或氮原子一起形 成環； n 為1或2 ; m 為1或2 ; R 為氫或低碳雜環基烷基； r9 為氫或-nr1qru ; R及R11彼此獨立地為低碳烷基或與其所連接之氮原子 一起形成5或6員飽和雜環，其視情況含有另一選自 氮、氧或硫之雜原子；
Rl3 為氫或-NR1GRn ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 車父佳為本發明之式I化合物，其中Ri係選自由下 Μ合暴 組成之群： 低碳烧基、低碳浠基、低碳块基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基， 低碳烷氧基烷基， 低碳烷基硫基烷基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 119924.doc -22- 200808719 未經取代或經一至二個獨立選自低碳烷基、_素、低碳 鹵烧乳基及低石反沒燒基之基團取代之苯基， 低石反苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨立 選自低碳烷基、函素、低碳烷氧基及低碳羥烷基之基 團取代， 低碳雜芳基烷基，其中雜芳環可未經取代或經一或兩個 獨立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳羥烷基 之基團取代， 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或兩 個選自低碳烷基及齒素之基團取代，及 7-氧雜-雙環[2·2·1]庚基；且 R2 為氫或低礙烧基。 本發明之式I化合物更佳為其中R1係選自由下列各基組 成之群之彼等式I化合物·· 環烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、画素、低碳 鹵烷氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨立 選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及低碳羥烷基之基 團取代，及 低碳雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或兩 個選自低碳烷基及_素之基團取代；且 r2 為氫或低碳烷基。 本發明之其他較佳式I化合物為彼等式][化合物，其中Rl 119924.doc -23 · 200808719 及R與其所連接之氮原子_起形成4、5、6或7員飽和或部 分不飽和雜環m兄含有另—選自氧或叙雜原子、 亞確醯基或《基，該雜環未經取代或經―、兩或三個獨 立選自低碳燒j基、齒音 加> 山上 国京低奴_烷基、氰基、羥基、低碳 ㈣基、低碳烧氧基M則氧基、苯基、苯甲基、^定基及 胺甲酿基之基團取代’或該雜環與苯環縮合，該苯環未經 取代或經-、兩或三個獨立選自低碳燒基、低碳烧氧基及 鹵素之基團取代’或其中r1ar2與其所連接之氮原子一起 形成選自卜氧雜I氮雜-螺[4.5]癸基、M-二氧雜|氮雜_ 螺[4.5]癸基及[丨〆]氧雜氮雜環庚烷_7_酮之基團。 本發明之式I化合物更佳為彼等式Z化合物，其中r1&r2 與其所連接之氮原子一起形成選自由嗎啉、哌啶、2,5_二 氫比咯、吡咯啶、氮雑環庚烷、哌嗪、吖丁啶、硫嗎琳、 1，1-二側氧基硫嗎啉及3,6-二氫_2H•吡啶組成之群之雜環， 孩雜核未經取代或經一、兩或三個獨立選自低碳烷基、鹵 素、低碳幽烷基、氰基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧 基、側氧基、苯基、苯甲基、σ比啶基及胺甲醯基之基團取 代，或該雜環與苯環縮合，該苯環未經取代或經一、兩或 一個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵素之基團取代， 或其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自卜氧雜_8_ 亂雜·螺[4·5]癸基、ι，4-二氧雜_8_氮雜_螺[45]癸基及π，4] 氧雜氮雜環庚烷_7-酮之基團。 尤其較佳為本發明之式I化合物，其中ri&r2與其所連 接之氮原子一起形成選自由嗎啉、硫嗎啉、丨，^二側氧基 119924.doc -24- 200808719 硫嗎啉、吼洛啶、哌啶及氮雑環庚烷組成之群之雜環，該 雜環未經取代或經一、兩或三個獨立選自低碳烷基、_ 素、低碳鹵烷基、氰基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧 基、側氧基、苯基、苯甲基、吡啶基及胺甲醯基之基團取 代’或該雜環與苯環縮合，該苯環未經取代或經一、兩或 三個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基及齒素之基團取代， 或其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成丨，4_二氧雜 氮雜-螺[4.5]癸基。 本發明之式I化合物最佳為彼等式j化合物，其中ri&r2 與其所連接之氮原子一起形成選自由嗎琳、硫嗎琳、1，1_ 二側氧基硫嗎啉、吡咯啶、哌啶及4,4-二氟哌啶基組成之 群之雜環。 此外’較佳為本發明之式I化合物，其中R3係選自由下 列各基組成之群： 氫、低碳烷基、環烷基， 低碳經烧基、低碳烷氧基烷基、低碳齒烷基、低碳環烷 基烷基， 低碳氰基烧基、低碳烧續醯基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、氰 基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳鹵烷 基、低碳函烷氧基、低碳羥烷基、低碳烷磺醯基及低 碳烷基磺醯胺基之基團取代之苯基， 苯并間二氧雜環戊烯基， 低碳苯基烧基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨立 119924.doc -25- 200808719 選自低碳烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低碳烷氧基、 低碳烧氧羰基、低碳_烷基、低碳_烷氧基、低碳羥 烧基、低碳烷磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團取 代，及 未經取代或經一或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧 基、氰基、嗎啉基及_素之基團取代之雜芳基。 本發明之較佳式I化合物之一個群組為彼等式][化合物， 其中R係選自由下列各基組成之群··氫、低碳烷基、環烷 基、低破經烧基、低碳烷氧基烷基、低碳函烷基、低碳環 院基烧基、低碳氰基烷基及低碳烷磺醯基，其中R3為低碳 烧基或低碳鹵烷基之彼等化合物尤其較佳。其中R3為氫之 式I化合物亦較佳。 較佳化合物之另一群組為本發明之式[化合物，其中R3 為未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、氰 基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳鹵烷基、 低碳齒烧氧基、低碳烧石黃醯基及低碳烧基石黃醯胺基之基團 取代之苯基、苯并間二氧雜環戊烯基或低碳苯基烷基，其 中苯環可未經取代或經一至三個獨立選自_素、氰基或低 碳鹵烷基之基團取代，其中R3為未經取代之苯基或經一至 三個獨立選自齒素、氰基或低碳幽烷基之苯基的彼等式I 化合物尤其較佳。 較佳式I化合物之另一群組為彼等式；[化合物，其中汉3為 選自吼啶基或嘧啶基之雜芳基，該雜芳基未經取代或經一 或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、嗎啉基及 119924.doc -26- 200808719 鹵素之基團取代。 其中R12為氫之式I化合物較佳。 此外，其中R4、R及R5為I之本發明之式合物較 佳。 本發明之較佳式I化合物亦為彼等式〗化合物，其中〇表 .
G1 其中R6係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及含 乳雜ί衣纟且成之群且R7為氫； 或R6及R7—起為-(CH2)p_，其中 ，且R6與R7彼 此鍵結以與其所連接之碳或氮原子一起形成環； 且η為1或2。 尤其較佳為本發明之式ϊ化合物，其中r6係選自由低碳 烷基、環&基及低碳環貌基燒基組成之群且r7為氫，其中 R6為低碳烷基或環烷基之彼等式〗化合物更佳，且其中r6 係選自由異丙S、環丁基及環戊基組成之群之幻化合物 更佳。 本發明之較佳式〗化合物之另一群組為彼等式以匕合物， 其中R6及R7—起為-(CH2)p_，其中p為3或4，且…及反7彼此 鍵結以與其所連接之碳或氮原子一起形成環，其中p為3之 119924.doc -27- 200808719 彼等式i化合物尤其較佳。 此外’其中η為1之式I化合物較佳。 亦較佳為本發明之式j化合物，其中G表示：
G2 R-R9 其中m為1或2，R8為氫或低碳雜環基烷基，R9為氫或 -NR R 1，R13為氫或·NRl〇Rn，iRl。及r11彼此獨立地為 低碳烷基或與其所連接之氮原子一起形成5或6員飽和雜 %，其視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子。 R更佳為虱。尤其較佳為式；[化合物，其中Ri 2及R!3為 氫。 < 尤其較佳亦為本發明之式J化合物，其中R8為氫，R9為 -NR R ，R為氫且rig及Rii彼此獨立地為低碳烷基或與 其所連接之氮原子一起形成5或6員飽和雜環，其視情況含 有另一選自氮、氧或硫之雜原子，其中Rl〇及Rll彼此獨立 地為低奴烧基之彼等式J化合物更佳。R10及Rll最佳為甲 基。 較佳式I化合物之一個群組為其中㈤為i之彼等式1化合 物。 其中m為2之式I化合物亦較佳。 亦尤其較佳為本發明之式〗化合物，其中R8為低碳雜環 119924.doc -28- 200808719 基烧基且R9為氫。低碳雜環基烷基更佳為低碳吡咯π定基烧 基，最佳為吡咯啶基曱基。 本發明尤其係關於具有以下通式之式〗化合物：
其中：
Rl 係選自由下列各基組成之群： 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基， 低碳烷氧基烷基， 低石厌烧基硫基烧基’ 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、低 石反_烧氧基及低奴經烧基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及低碳羥烷基 之基團取代， 低碳雜芳基烧基’其中雜芳環可未經取代或經一或兩 個獨立選自低碳烷基、齒素、低碳烷氧基及低碳羥 119924.doc -29- 200808719 烷基之基團取代， 低石反雜環基烷基，其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個選自低碳烧基及鹵素之基團取代，及 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚基； R2係選自由下列各基組成之群：氫， 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基， 低碳烷基硫基烷基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、齒素、低 碳鹵烷氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳羥烷基 之基團取代， 低石反雜芳基烧基，其中雜芳環可未經取代或經一或兩 個獨立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳羥 烷基之基團取代，及 低奴雜環基烧基’其中雜環基環可未經取代或經一或 兩個低碳烷基取代；或 R及R與其所連接之氮原子一起形成4、5、6或7員飽和或 部分不飽和雜環，其視情況含有另一選自氧或硫之雜 原子、亞％醯基或績醯基，該雜環未經取代或經一、 119924.doc -30- 200808719 兩或三個獨立選自低碳烷基、齒素、低碳_烷基、氰 基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧基、側氧基、苯 基笨甲基、吡啶基及胺甲醯基之基團取代，或該雜 環與苯環縮合，該苯環未經取代或經一、兩或三個獨 ^自低奴烧基、低碳烧氧基及_素之基團取代，或 R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自氧雜_8_ 氮雜"螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基及 Π，4]氧雜氮雜環庚烷-7-酮之基團； R 係選自由下列各基組成之群··氫、低碳烷基、環烷 基、低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基、低碳函烷基、低 碳環烧基烷基、低碳烷醯基、低碳氰基烷基、低碳烷 磺醯基， 苯基磺醯基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨立 選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基、低碳_烷氧基 及低碳羥烷基之基團取代， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、氰 \ 7 基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳鹵 烷基、低碳鹵烷氧基、低碳羥烷基、低碳烷磺醯基 及低碳烷基磺醯胺基之基團取代之苯基， 苯并間二氧雜環戊烯基， 低碳苯基烧基，其中苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、_素、氰基、嗎啉基、低碳烷氧 基、低碳烷氧羰基、低碳i烷基、低碳鹵烷氧基、 低碳羥烷基、低碳烷磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之 119924.doc -31 · 200808719 基團取代，及 未經取代或經一或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧 基、氣基、嗎琳基及齒素之基團取代之雜芳基； R4及R5為氫，或 R4及R5中之一者為_素且另一者為氫； G 為選自下列各基之基團：
其中： R6係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及含 氧雜環組成之群； R?為氫；或R1R7一起為_(CH2)p-，其中P為3或4，且 R6與R7彼此鍵結以與其所連接之碳或氮原子一起形 成壤， η 為1或2 ; m 為1或2 ; R8 為氫或低碳雜環基烷基； R9 為氫或-NR1GR"; R10及R11彼此獨立地為低碳烷基或與其所連接之氮原子 一起形成5或6員飽和雜環，其視情況含有另一選自 氮、氧或硫之雜原子； 119924.doc -32- 200808719 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳式I化合物為下列化合物： [2-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4 -幾基）-1Η-ϋ引13朵-5-基]-(4 -異丙 基-哌嗪-1-基）-甲酮、 [5 ·( 4 ·壞戍基-旅嗓-1 - >炭基）-1Η -ϋ引13朵-2 -基]-π比洛唆-1 -基-甲 酮、 [5-(4-¾戍基-旅嗓-1-辕基）-1Η-ϋ弓| 13朵-2_基]-(2-甲基-吼咯 啶-1-基）-甲酮、 [5 - (4 -壞戍基-旅嗓-1-被基）-1Η-ϋ引ϋ朵-2-基]-(2-異丙基比洛 σ定_ 1 -基）-甲嗣、 [5-(4-¾戍基-旅嗓-1-讓基）-1Η-ϋ?| σ朵-2 -基]-旅°定-1-基-甲 酮、 [5-(4-壞戍基-旅嘻-1·夢炭基）-1Η-ϋ?| 11 朵-2 -基]-(4 -甲基-σ辰唆-1-基）-甲酮、 [5-(4-¾戍基-旅嗓-1-幾基）-1Η-11引ϋ朵-2 -基]-(4-甲氧基-旅 啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）·甲酮、 [5 - (4 -壞戍基-娘嘻-1 -魏基）-1Η -叫丨13朵-2 -基]-(4 -經基-旅σ定-1 _ 基）-曱酮、 [5 - ( 4 -壞戍基-旅嗓-1 -幾基）-1Η -ϋ弓| 13朵-2 -基]-嗎淋-4 ·基-甲 _、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-硫嗎啉-4-基-甲 酮、 119924.doc -33 - 200808719 [5-(4-環戍基-旅σ秦-1-域基）-1Η-ϋ?1 σ朵-2 -基]-(3 -氣-旅σ定-1-基）-曱酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4-三氟曱基-哌 唆-1-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基)-1Η-吲哚_2-基]-(3,4-二氫_1Η-異 喹琳-2-基）-甲酮、 5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）_1Η-吲哚-2-甲酸苯曱基-甲基-醯 胺、 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-吡咯啶-1-基-甲 酮、 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯 唆-1 -基）-甲嗣、 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(2·異丙基-吡咯 啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-異丙基-娘π秦-1-綠基）-1Η-ϋ引ϋ朵-2 -基]-^^-1-基-曱 酮、 [5-(4-異丙基-旅°秦-1 - >炭基）-1Η - °引13朵-2 ·基]-(4 -甲基-旅咬-1 _ 基）-甲酮、 [5-(4-異丙基-哌嗪-1·羰基）-1Η·吲哚-2-基Η4-甲氧基-哌 啶-1-基）-甲酮、 (4 -經基-咬-1 -基）-[5-(4-異丙基-旅唤· 1 -幾基）-1Η -σ弓丨13朵-2 _ 基]-甲酮、 [5-(4·異丙基-哌嗪-1_羰基）-1Η-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-曱 酮、 119924.doc -34- 200808719 [5-(4-異丙基-旅嘻- l->炭基）-1Η-ϋ引11 朵-2 -基]-硫嗎琳-4-基-甲 酮、 (3-氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [5-(4-異丙基-旅σ秦-1-被基）-1Η-σ5| 0朵-2 -基]-(4-三氣甲基-旅 17定-1 -基）-曱酉同、 5-(心異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸苯甲醯胺、 5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸苯曱基-甲基-醯 胺、 5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸環戊基醯胺、 氣雜壞庚烧-1-基-[5-(4-異丙基-旅唤-1-壤基°^-2_ 基]-甲酮、 氮雑環庚烷-1-基-[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2_ 基]-甲酮、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 (3,4-二鼠-111-異啥琳-2-基）-[5-(4-異丙基-旅嗓-1-|^炭基）-111-σ弓卜朵-2-基]-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-曱酮、 5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸（4-氟-苯基）-醯 胺、 5 - (4 -壞戍基-旅唤· 1 -幾基）-1Η -ϋ引ϋ朵-2 -甲酸（4 -氣-苯基）-曱 基-醯胺、 119924.doc -35- 200808719 5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸（2,6-二甲基-苯 基）-醯胺、 5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η·吲哚-2-甲酸（2,4,6-三甲基-苯基）-醯胺、 5-(4-¾戍基-1°瓜唤-1-織基）-1Η-ϋ51 10朵-2 -甲酸（2 -氣-苯基）-酿 胺、 (4-¾戍基-旅嗓-l -基）-[2-(2,3 -二氯弓| ϋ朵-1-幾基）-111-0引。朵-5-基]-甲酮、 [5-(4-¾ 丁 基-略唤-炭基）-1Η-ϋ51ϋ朵-2-基]-(4,4 -二敗辰 17定_ 1- 基）-甲酮、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-((S)-3-二甲胺基比咯啶-1-羰基）-1Η -ϋ弓| 13朵-2 -基]-甲嗣、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5_((R)-3-二甲胺基-吼咯啶-1-羰基）-1Η -13弓| 11朵-2 -基]-甲嗣、 [2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基H(S)-2·吡咯啶-1-基甲基-π比洛咬-1 -基）-甲嗣、 [2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-((R)-2-吡咯啶- 1 -基甲基-17比°定-1 -基）-甲嗣、 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-l-(2,2,2-三氟-乙基）-l^l·吲哚- 2- 基]-嗎嚇^-4-基-曱酉同、 [5-(六氮-0比洛弁[1，2-壮]吼唤-2-域基）-1-(2,2,2-二氣-乙基）-1Η -13弓|。朵-2 -基]-嗎嚇^ - 4 -基-甲酉同、 [5-(4-¾ 丁基-旅嗓-l -幾基）-1-(2，2,2-二氣-乙基）-1Η-σ5|。朵_ 2 -基]-嗎嚇► - 4 ·基·曱嗣、 119924.doc -36- 200808719 [5-(4-壞戍基-。底嗓-1-域基）-1-(2,2,2-二氣-乙基）-111-11引。朵-2 -基]-嗎嚇^ - 4 -基-曱S同、 [5-(4-壞己基-旅唤-1-援基）-1-(2,2,2-二敦-乙基）-111-11引13朵-2 -基]-嗎嚇^ - 4 -基-甲I同、 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅咬-1-基）-甲顚）、 (4,4 -二敗-旅咬-1·基）-[5-(4-異丙基-旅嗓-1_幾基）-1-(2,2,2_ 二氣-乙基）-1Η · °引ϋ朵-2 -基]-甲酉同、 (4，4-二氣-旅咬-1-基）-[1-異丙基- 5- (4-異丙基-旅嘻-1-夢炭 基）-1Η-吲哚-2-基]_甲酮、 [2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-吲 口朵-1-基]-乙猜、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-環丙基甲基-1H-吲哚_2_基]-(4,4-二 旅淀-1-基）-甲 _、 [5-(4-¾戍基-派唤-1-幾基）_1-(2,2,2-二亂-乙基）-1Η-ϋ弓| ϋ朵-2-基]-(4,4·二氟-旅唆-1-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-環丙基甲基-1Η-吲哚_2_基]-嗎4木-4 -基-甲嗣、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]_嗎啉_ 4-基-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅咬-1 -基）-甲ϊ同、 (4,4-二亂-派唆-1-基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1-魏基）-1-甲烧石黃 酿基-1 -11弓丨σ杂-2 -基]-甲嗣、 119924.doc -37- 200808719 [5-(4-環戍基-旅嗓-1-幾基）-2-(4,4 -二l -旅σ定-1-魏基）-ϋ引 13朵-1-基]-乙猜、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1·曱烷磺酶基-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-旅咬-1-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-2-(嗎啉-4-羰基）-吲哚-1-基]-乙 腈、 (4-環戊基_哌嗪-1-基H1·甲烷磺醯基-2-(嗎啉-4-羰基）-1Η-ϋ引11朵-5 -基]-甲酉同、 [1-苯甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）·1Η-叫丨哚-2-基]-(4,4-二氟-旅咬-l-基）-甲酮、 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）-1-對曱苯 基-1Η - °弓丨ϋ朵-2 -基]-曱嗣、 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[5-(4-異丙基-旅嘻-1-_炭基）-1-(4-甲氧 基-苯基）-1Η-吲哚-2_基]-甲酮、 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[1-(4-氣-苯基）-5-(4-異丙基-旅嗓-1_ 羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [1-(4 -氣-苯基）-5-(4-異丙基-11辰嗓-1-幾基）-1Η-σ弓丨σ朵-2-基]· (4,4-二氟-派咬-1-基）-甲酮、 (4,4-二氣-旅1?定-1-基）-[5-(4-異丙基-旅嘻-1-幾基）-1-(4-三氣 甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 4-[2-(4,4-二氟-哌啶-1_羰基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-吲 哚-1-基]-苯甲腈、 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 119924.doc 38 · 200808719 3-[2-(4,4-二氟-略ϋ定-1-魏基）-5-(4-異丙基-娘σ秦-1-魏基）引 ϋ朵-1-基]-苯曱猜、 [1-苯甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側乳基-硫嗎琳-4 -基）-甲S同、 [1-(4-氯-苯基）-5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅11定-1-基）-甲嗣、 [1-(3-氯-苯基）_5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-旅咬-1-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-(4-氟-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-壤戍基-旅唤-1_搂基）-1-(3 -象-苯基11 朵-2 -基]· (4,4-二氟-旅啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-ί哀戍基- 旅唤-l -魏基）-1-(4-二敦甲基-苯基）-1Η-ϋ引ϋ朵· 2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）·甲酮、 [5-(4-¾戊基-娘嗓-1-魏基）-1-(3-二氣甲基-苯基）-1Η-ϋ引ϋ朵_ 2 -基]-(4,4 -二氣-旅^-1-基）-甲酉同、 [5-(4-¾戍基-派唤-1-幾基）-1-對甲苯基-2 -基]_ (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5_(4-壞戍基-派嗓-1-域基）-1-間曱苯基-1H-11引°朵-2 -基]_ (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基_哌嗪-1-羰基）-1-(4-甲氧基-苯基）-1Η-吲哚-2· 基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-¾戍基-旅嘻-1-幾基）-1-(3 -甲乳基-苯基）-1Η -叫丨1:1 朵-2-基]-(4,4 -二氣-旅淀-1-基）-甲網、 119924.doc -39- 200808719 4-[5-(4-環戍基-旅11秦-1-魏基）-2-(4,4-二氣-11辰17定-1-幾基）-13弓| 哚-1-基]-苯甲酸甲酯、 3- [5-(4-環戍基-旅嗓-1-魏基）-2-(4,4-二氣-略11定-1-幾基）-1[1引 哚-1-基]-苯甲酸乙酯、 [5-(4-環戍基-σ辰唤-1-幾基）-2-(1，1-二側氧基-1，1-硫嗎琳-4-羰基）-吲哚-1-基]-乙腈、 4- [5-(4-ί哀戍基-娘嗓-1-讓基）-2-(4,4 -二氣-旅σ定-1·魏基）-^引 11 朵-1·基]苯甲猜、 3-(5-(4-¾戊基-旅嗓-1-魏基）-2-(4，4 -二襄-11底咬-1-魏基）-叫| 11 朵-1_基]-苯甲猜、 (4,4-二氣- 基）-[5-(4-異丙基-旅嗓-1-魏基）-1-間曱苯 基-1H-叫丨哚-2-基]·甲酮、 (4,4-二氣-略17定-1-基）-[5-(4-異丙基-13辰17秦-1-叛基）-1-(3-二氣 甲基-苯基）-1Η-叫|哚-2-基]-甲酮、 3- [2-(4,4 -二氣- 旅咬-l -幾基）-5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）-σ引 ϋ朵-1-基]-苯甲酸乙S旨、 4- [2-(4,4 -二鼠-略唆-1-緩基）-5-(4-異丙基辰σ秦-1-魏基）-σ引 哚-1-基]-苯甲酸甲酯、 (4,4-二氟-哌啶-1-基H 1-(4-氟-苯甲基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[5-(4-異丙基-1[1辰嗓-1-魏基）-1-(1-苯 基-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪·1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸 (3 -氣·氧°旦-3-基甲基）-酿胺、 119924.doc -40- 200808719 [1-(3-氯-苯基）-5_(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-111-吲哚-2-基]-(1，1 -二側乳基-硫嗎琳-4 -基）-曱嗣、 3-[2-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-嫂基）-5-(4-異丙基底唤-1-罗炭 基）-ϋ引σ朵-1-基]-苯甲猜、 (1，1*"二側氧基-硫嗎淋-4-基）-[5-(4-異丙基-旅嗓-1-幾基）-1-(3 -二氣甲基-苯基）-1Η -ϋ引ϋ朵-2 -基]-曱S同、 [1-(4 -氣-苯基）-5-(4-¾戍基-旅唤-l -幾基）-1Η-σ5Ι。朵-2-基]_ (1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-曱嗣、 [5-(4-¾戍基-旅ϋ秦-1-魏基）-1-異丙基-1H_H 13朵-2 -基]-(1，1· 二側乳基-硫嗎琳-4 _基）-曱嗣、 [1-(3 -氯-苯基）-5-(4-環戍基-旅唤-1-幾基）-1Η-ϋ引13朵-2_基]_ (1，1 -二側氧基-硫嗎琳-4-基）-曱嗣、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-(4-氟-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲酌、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-(3_氟-苯基）-1Η-吲哚-2-基]· (1，1 -二側乳基-硫嗎淋-4-基）-甲嗣、 [5-(4 -ί哀戍基-旅ϋ秦-1-援基）-1-(4-二氣甲基-苯基）-1Η -叫丨13朵_ 2 -基]-(1，1-二側氧基-硫嗎淋-4-基）-甲嗣、 [5 - ( 4 -壞戍基-旅°秦-1-碳基）-1-(3-二氣甲基-苯基）-1Η-ϋ5|ϋ朵_ 2 -基]-(1，1-二側氧基-硫嗎淋-4-基）-甲嗣、 [5 - (4 -壞戍基-旅唤-1 -魏基）-1 -對甲苯基-1Η -ϋ引13朵-2 -基]· (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮、 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-間甲苯基-1Η-叫丨哚-2-基]-(1，1 -二側乳基-硫嗎淋-4 -基）-曱嗣、 119924.doc • 41 - 200808719 [5-(4-環戍基-派唤-l -魏基）-1-環丙基甲基-1Η-ϋ弓丨13朵-2 -基]-(1，1 -二側乳基-硫嗎琳-4-基）-甲嗣、 [5-(4-壞戍基-旅嗓-1_幾基）-1-(2,2,2-二敦-乙基）-111-17引11朵-2 -基]-(1，1 -二側乳基-硫嗎琳-4 -基）-甲酉同、 [1-(4-氣-苯基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1 -二側氧基-硫嗎琳-4 -基）-甲嗣、 4-[2-(1，1-二側乳基-硫嗎琳-4-幾基）-5-(4-異丙基-旅嗓-1-罗炭 基朵-1-基]•苯甲赌、 (1，1-二側乳基-硫嗎琳-4-基）-[5_(4-異丙基-11辰17秦-1-魏基）-1-(4-三氟甲基-苯基）-1Η_吲哚-2-基]-甲酮、 [1-環丙基曱基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮、 (1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-派嘻-1-魏基）-1_ (2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [5-(4-異丙基底嘻-1-搂基）-1-(3-二氣甲基-苯基 2 -基]-嗎咐^ - 4 -基-甲嗣、 [5-(4-異丙基-旅σ秦-1-獄基）-1-(4-三氣甲基-苯基）-1Η-σ引σ朵-2 -基]-嗎- 4 -基-甲酉同、 4-[5·(4·異丙基-哌嗪-1-羰基）-2-(嗎啉-4-羰基）-吲哚-1-基]-苯甲腈、 (4,4-二亂-旅咬-1-基）-[1-(3-氣-苯基）-5-(4-異丙基-旅嗓-1_ 羰基）-1Η-叫丨哚-2-基]-甲酮、 (1，1-二側乳基-1，1，6-硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-派唤-l-罗炭 基）-1-( 1-苯基-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 119924.doc -42- 200808719 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[1-[1-(2_氟1-苯基）-乙基]-5-(4-異丙 基-派嗓-1 -魏基）-1Η - °引ϋ朵-2 _基]-曱酉同、 〇環丁基甲基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 (4,4-二氣-旅唆-1-基）-[5-(4-異丙基-旅嗓-1-魏基）-1-((1^)-1-苯基-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 (4,4-二敗-旅。定-1-基）-[5_(4-異丙基-派嗓-1-幾基）-1-((8)-1-本基-乙基）-1Η -ϋ弓| σ朵-2 -基]-甲闕、 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-環丁基-旅11秦-1-魏基）-111-叫|13朵-2-基]-(4,4-二氟-旅咬-1-基）-甲酮、 3- [5-(4-環丁基-1[3辰嗓-1-魏基）-2-(4,4-二氣-旅11定-1-魏基）-113弓| σ朵-1-基]-苯甲猜、 [5-(4 -ί哀丁基-σ辰嗓-1-獄基）-1-(3-三氣甲基-苯基）-1Η-ϋ5ΐ^-2 -基]-(4,4 -二氣-旅咬-1-基）-甲酉同、 [1-(4 -氣-苯基）-5-(4-¾ 丁 基-旅唤-1-魏基）-111-11 嗓-2 -基]_ (4,4-二氟-哌啶-1_基）-甲酮、 4- [5-(4-環丁基-°辰嗓-1-裝基）-2-(4,4-二氣-略17定-1-幾基）-10弓丨 ϋ朵-1-基]-苯甲猜、 [5 - (4 - ί哀丁基-旅嗓-14炭基）-1-(4-二氣甲基-苯基）-1Η -11引13朵-2 ·基]-(4，4 -二亂-旅σ定-1 -基）-甲嗣、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-環丙基甲基-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-l·(2,2,2-三氟-乙基）-lH-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅咬-l_基）-甲S¾、 119924.doc -43- 200808719 [5-(4-壞丁基-派唤-1-魏基）-1-異丙基-1Η-σ弓丨13朵-2 -基]-(4，4-二氟-旅咬-l-基）-甲嗣、 [1-環丙基甲基-5-(3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二說-旅唆-1-基）-甲嗣、 (4,4-二氣-派11定-1-基）-[5-(3-二甲胺基-17比洛1?定-1-幾基）-1-(2,2,2·三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-曱酮、 (4,4-二亂-旅唆-1-基）-[5-(3-二甲胺基-0比洛唆-1-魏基）-1-異 丙基-1Η - σ弓| ϋ朵-2 -基]-甲嗣、 [1-(3-氯-苯基）-5-(3-二甲胺基j比咯啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅11定-1-基）-曱闕、 3-[2-(4,4 -二亂-旅°定-1-緣基）-5-(3-二甲胺基比洛σ定-1-魏 基）-ϋ引ϋ朵-1-基]-苯甲猜、 (4,4-二氣-旅0定-1-基）-[5-(3-二甲胺基-1?比洛淀-1-》炭基）-1-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚_2_基]-甲酮、 [1-(3 -氣-苯基）-5-(4-二甲胺基-痕唆-1-讓基）-1Η-ϋ引11 朵-2_ 基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 3- [2-(4,4-二象-旅咬-1-魏基）-5-(4-二甲胺基-旅11定-1-魏基）-°弓卜朵-1-基]-苯甲赌、 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[5-(4-二曱胺基-略咬-1-幾基）-1-(3-二 氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [1-(4-氣-苯基）-5-(4-二甲胺基-哌啶-1·羰基）-1Η-α弓丨哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1·基）-甲酮、 4- [2-(4,4-二亂-旅咬-1-魏基）-5-(4-二曱胺基-旅咬-1-魏基）-。弓丨13朵-1-基]-苯曱猜、 119924.doc •44- 200808719 (4,4_二氣-旅唆-l-基）-[5-(4-二甲胺基-旅咬-l -魏基）-1-(4-三 氣甲基-苯基）-1Η-叫丨11 朵-2_基]-曱嗣、 [1-環丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2_基;K4,4-二氟-娘啶-1-基）-甲酮、 (4,4-二說-旅咬-1-基）-[5-(4-異丙基-派嗓-1-幾基）-1-(1-甲 基-1-苯基-乙基）-1Η·吲哚-2-基]-甲酮、 [1-環丙基甲基-5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4 -二氟^-旅17定-1-基）-曱闕、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-。引哚-2-基]-甲酮、 [1-壞丁基-2-(4,4-二說-旅11定-1-被基）-111-11引1[1朵-5-基]-(4-異 丙基-唤-1 -基）-甲嗣、 [5-(4-¾ 丁基-旅17秦-1-搂基）-1-(4-曱烧績酿基-苯基）-1Η -σ引 °朵-2-基]-(4,4-二氟-口辰咬-1-基）-甲酮、 [5-(4-壞丁基-旅唤-1-讓基）-1-(3,5-二亂-苯基）-111-1[3引13朵-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [1-(2-氯-吡啶-4-基）-5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）·1Η-叫丨哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [1-(6-氯-吼啶-3-基）-5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1Η·吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [1-苯并[1，3]間二氧雜壤戍稀-5-基- 5- (4-環丁基-略11 秦-1-罗炭 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-(4-¾ 丁基-旅唤-1-搂基）-1-(4-嗎琳-4-基-苯基）-1Η-ϋ?| ϋ朵_ 2 -基]-(4，4-二氣-旅σ定-1-基）-甲嗣、 119924.doc -45- 200808719 [5_(4_環丁基-旅17秦-1-魏基）-1-(6-嗎琳-4-基-σ比咬-3-基）-1Η· 吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-卜基）-甲酮、 0(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-(2-曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吲 哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶_1_基）_甲酮、 (4,4-二氟_派淀-1-基）-[5-((8)-3-二曱胺基-°比略咬-1-幾基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 (4,4-二氟-〇底咬-1-基）-[5_((以)-3-二曱胺基-0比17各17定-1_幾基）-1-(2,2,2_三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 Ν-{4-[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰 基）-吲哚-1-基]·苯基卜甲烷磺醯胺、 [1-環丙基甲基-5-((8)-2-吡咯啶-1-基曱基-吡咯啶-1-羰基）_ 1H-吲哚_2-基]_(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 (4,4 - 一 氟-旅唆-1·基）·[1-異丙基-5-((8)·2-σΛ^σ定-1-基甲 基比咯啶_1_羰基）_1Hj|哚-2_基]·曱酮、 (4,4-一1-旅17定-1-基）-[5-((8)-2-吼洛咬-1-基甲基-11比11各11定- 1·Μ基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-吲哚-2-基]-甲酮、 (4，心二氟-哌啶-1-基）-[1-(2-曱氧基-乙基）-5-((8)-2-吼咯啶_ 1-基甲基-吨咯啶_1_羰基）_111_吲哚_2_基]_甲酮、 [1-ί衣丁基甲基_5-((S)-2-吡咯啶·1-基甲基·吡咯啶-1-羰基）- 1Η-’朵-2-基卜（4,4_二氟派啶小基）_甲酮、 (4，‘二氣·旅啶+基）-[1-(2-羥基-乙基）-5-((S)-2^比咯啶·：μ 基甲基比"各啶-l-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [5·([1’4 ]聯π辰啶基_!’·羰基）_ih_吲哚-2_基]_(4,4_二氟-哌 啶-1·基）-甲_、 119924.doc -46- 200808719 (4,4-二襄-旅咬-1-基）-[5-(4-11比洛淀_1-基-旅12定-1-魏基）-111-吲哚-2-基]-甲酮、 [2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-1Η-叫丨哚-5-基]-(4-嗎啉-4-基-哌 °定-1 ·基）-甲嗣、 [5-([1，4’]聯哌啶基-Γ-羰基）-1-環丙基甲基-1H-，哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-([1，4’]聯哌啶基-1’-羰基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2 -基]-(4,4-二氣-娘咬-1-基）-甲嗣、 [5-([1，4|]聯嗓唆基-1|-|^炭基）-1-異丙基_111-0弓丨11朵-2-基]-(4,4-二氟辰咬-1-基）-甲_、 [5-([1，4’]聯嗓σ定基-1 ’ -幾基）-1-(2 -氣-°比唆 4 -基）-1Η - °引ϋ朵-2-基]-(4,4-二氣-略咬-1-基）-甲酉同、 [5-([1，4’]聯哌啶基-Γ-羰基）-1-(3-氯-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-娘咬-1-基）-甲酮、 [5-([1，4’]聯哌啶基-Γ-羰基）-1-(3-三氟曱基-苯基）-1Η-吲哚-2 -基]-(4，4 -二氣-派咬-1 -基）-甲酉同、 [5-([1，4’]聯旅 σ定基-1’·$炭基）-1-(6 -氯-σ比 σ定-3-基）-1Η-σ^| σ朵-2-基]-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-曱酮、 [1 -壤丙基甲基-5 - ( 4 - °比洛σ定-1 -基-旅°定-1 -幾基）-1Η ϋ弓| ϋ朵-2 · 基]-(4，4 -二氣-旅17定-1 -基）-甲鋼、 (4,4-二鼠-旅唆-1-基）-[5-(4-0比嘻11定-1-基-旅0定-1-魏基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-曱酮、 (4，4 -二氣-旅咬-1 -基）-[1 -異丙基-5 - (4 _ °比洛σ定-1 -基-旅咬-1 · 癸炭基）-1Η -11引ϋ朵-2 -基]-甲闕、 119924.doc -47- 200808719 [1 _ (2 -氣-°比咬-4 -基）-5 - ( 4 -σ比略唆-1 -基-旅咬-1 _被基）-1Η -ϋ引 °朵-2_基]-(4,4-二氟-旅唆-1-基）-甲酉同、 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1Η-。引哚-2-基]-(4,4-二氟-旅咬-1-基）-甲酮、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1-(3_三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-曱酮、 [1-(6 -氣_ °比ϋ定-3 -基）-5 - (4 - ^比格。定-1 -基-旅淀-1 -魏基）-1Η -11弓丨 口朵-2-基]-(4,4-二氟-旅唆-1_基）-甲酮、 [1 - ί哀丙基甲基-5 - ( 4 -嗎1^ - 4 -基-咬-1 -夢炭基）-1Η -ϋ弓丨ΰ朵-2_ 基]-(4,4 -二說底σ定-1-基）-曱嗣、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4•嗎啉-4-基-哌啶-1-羰基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]·甲酮、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[1-異丙基-5-(4_嗎啉-4-基-哌啶-1-羰 基）-1Η -叫丨°朵-2 -基]-曱酉同、 [1-(3 -氣-笨基）-5-(4 -嗎琳-4-基-旅咬-1 -夢炭基）-1Η·ϋ弓| °朵-2-基]-(4,4·二氟-旅唆-l-基）-甲酮、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-羰基）-1-(3-三氟甲基-苯基）-1Η_吲哚-2-基]·甲酮、 [1 - (6 -氣-0比唆-3 -基）· 5 - (4 -嗎嚇^ - 4 -基-11定-1 -魏基）_ 1Η - 口引 哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [1-¾丙基甲基-5-(4-異丙基-旅11 秦-1-^炭基）-1Η -11引σ朵-2 -基]· (4 -甲乳基-σ定-1 -基）-甲嗣、 [5-(4·異丙基-哌嗪_1_羰基）-1-(2,2,2-三氟_乙基）-1Η-吲哚-2 -基]-(4 -甲乳基-旅咬-1 -基）-甲嗣、 119924.doc -48- 200808719 [1-(3-氯-笨基）-5-(4-異丙基_哌嗪_1_羰基）-111_吲哚_2-基]_ (4 -甲氧基-旅咬-1·基）-甲酉同、 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1-(3-三氟甲基-苯基）_1H-吲哚· 2-基]-(4-甲氧基-旅唆-1-基）_甲_、 [1-(2-氣-吡啶-4-基）-5-(4-異丙基-哌嗪羰基）_1H-吲哚_2 — 基]-(4·甲氧基-哌啶-1-基）-甲酮、 (1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基）_[5_(心異丙基_哌嗪 羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-派嗓_1_幾基）_11^11弓|11朵_2_基]· (1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8_基）_甲酮、 (1，4-一氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸·8-基）_[5_(4_異丙基-哌嗪_卜 羰基）-1-(2,2,2-三氟_乙基）-111_口弓|哚-2-基]-甲酮、 [1-(3_氣·本基）-5-(4 -異丙基-旅嗓-1-碳基）_ 弓卜朵_2·基]- (1，4-一氣雜_8·氮雜_螺[4.5]癸-8·基）_甲蒙j、 (1，4-二氧雜_8-氮雜_螺[4.5]癸-8-基）_[5_(4_異丙基-哌嗪_1_ 羰基）-1-(3-三氟甲基-苯基）_1Η·吲哚-2_基]_甲酮、 [1-(2_氣_吡啶_4_基）_5-(4_異丙基-旅嗪_1_幾基）-111_，哚_2-基]-(1，4-二氧雜-8_氮雜-螺[4·5]癸_8_基）_曱酮、 [5-(4-¼ 丁基-哌嗪-卜羰基）_1Η-吲哚_2_基]-二側氧基 硫嗎琳-4-基）_甲酮、 [5-(4-¾ 丁基_哌嗪_丨_羰基卜丨·環丙基甲基_ih-吲哚_2_基卜 (1，1·二侧氧基硫嗎啉_4_基）-甲_、 [5_(4-% 丁基-哌嗪羰基）-1_(2,2,2-三氟-乙基）_1H_吲哚· 2-基]-(U-二側氧基硫嗎啉_4_基）_甲酮、 119924.doc -49- 200808719 [5-(4-環丁基- 旅唤-l-幾基）-1-異丙基朵_2_基]_(ι，ι_ 二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮、 [5-(4-環丁基-旅唤-1-羰基）-2-(1，1-二側氧基硫嗎琳_4-魏 基）-吲哚-1-基]-乙腈、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-(3-氟-苯基）-；^·,蜂_2_基]_ (1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-曱酮、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）_1·間甲苯基-丨沁，蜂-2_基]_ (1，1_二側氧基硫嗎啉-4-基）·甲酮、 [1-(3 -氯-苯基）-5-(4-環丁基-旅喚-1-羰基）_ih-吲哚-2-基]- (1，1 -.一側乳基硫嗎琳-4 -基）-甲酬、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）_ i_(3-三氟甲基-苯基卜丨仏吲哚- 2- 基]-(1，1-二侧氧基硫嗎啉_4_基）_甲酮、 3- [5-(4-環丁基-哌嗪_；[_羰基-二側氧基硫嗎啉·4_羰 基）-π引ϋ木-1 -基]-苯甲猜、 [5-(4_環丁基·派嗪-1·幾基）小（3-甲烷磺醯基-苯基）-ΐΗ-吲 。朵-2-基]-(l，i_二側氧基硫嗎啉-4_基> 甲酮、 [5-(4-環丁基-哌嗪-丨·羰基）4-(3-三氟甲氧基-苯基）_1Η_， 哚-2-基]-(1，ΐ-二側氧基硫嗎啉_4_基>甲酮、 [1·(2-氯-吼咬_4_基）_5_(4_環丁基_哌嗪-丨·羰基）_1Η_吲哚_2· 基]-(1，1-二側氧基硫嗎啉_4•基 >甲酮、 [1-(6-氣^比咬-3·基）-5-(4-環丁基-哌嗪_1_羰基）_ιη_吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基硫嗎琳_4_基）_曱酮、 [5·(4_環丁基-旅嗪」羰基）小(4_甲烷磺醯基-苯基）_1Η_吲 口木-2-基]-(1，1 _二側氧基·硫嗎琳_心基）_甲_、 119924.doc -50- 200808719 (1，1-«一側氧基硫嗎淋-4-基）-[1-異丙基-5-(4-異丙基-旅嗓-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [2-(1，1-二側氧基硫嗎啉-4-羰基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰 基）-°弓卜朵-1-基]·乙腈、 (1，1-一側氧基-硫嗎淋-4 -基）_[5-(4-異丙基-略嗓-1-魏基）-1_ 間甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮、 (1，1-一侧氧基硫嗎琳-4-基）-[1-(3-氟-苯基）-5-(4-異丙基-旅 嗪-卜羰基）_1H-吲哚-2-基]-甲酮、 (1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1_ (4·曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [1-(2-氣-°比淀-4_基）-5-(4_異丙基-旅嗓-1-幾基）_ΐΗ·ϋ弓丨°朵-2_ 基]-(1，1-二側氧基硫嗎琳-4 -基）-甲綱、 [1-(6 -氣比唆-3-基）-5-(4-異丙基-σ辰嗓-1-魏基）-ΐΗ_ϋ引11 朵-2-基]-(1、1-二侧氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮、 (1，1- 一^則氧基硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-旅嘻- 炭基）-1_ (3-甲烷磺醯基-苯基）-1Η-吲哚·2_基]-曱酮、 (1，1-一側氧基硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-旅嘻-1-戴基）-1-癌咬^-基-^-叫卜朵-之-基卜甲酮、 [1-(2-氣-吡啶-4-基）_5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-lH-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅唆-1-基）-甲明、 [6 -氣- 2·(4,4-二敗-旅唆-1-綠基）-1Η-σ$。朵-5-基]-(4-異丙基-旅ϋ秦-1"•基）-甲晒、 [4-氯-2-(4,4-二氟·哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚_5_基]-(4-異丙基-旅嗓-1-基）-甲酮、 119924.doc -51 - 200808719 [6-氯-:^之-氯-。比啶-4-基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）·1Η-吲 哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）_甲酮、 [4-氣-1-(2-氯-吡啶-4-基）_5-(4-異丙基-哌嗪-卜羰基ΜΗ-吲 哚-2-基]-(4,4_二氟-哌啶-1-基）_甲酮、 [6-氯-1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）_111-吲哚-2-基]-(4,4_二氟-旅唆-l-基）_曱酮、 [7-氣-2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基Μ4-異丙基-哌嗪-1-基）-甲酮、 [7-氯-5-(4-異丙基-恭嗪小羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4-異丙基-旅嗓-1-基）-曱酮、 [7-氯-1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1·羰基°朵_2_基]_ (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-(3 -二曱胺基-派σ定幾基）-1Η·σ引°朵-2 -基]-嗎琳4基甲 酮、 [5-(3 -二甲胺基-旅淀-1-幾基）-1-異丙基2基]馬 淋· 4 -基-甲嗣、 (4,4-二氟-哌啶-1-基H5-(3-二甲胺基-哌啶-卜羰基V1-異丙 基-1H-吲哚-2-基]-甲酮、 [5-(3-二曱胺基-哌啶-1-羰基）_1·異丙基_1H-吲°朵-2-基卜 (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮、 [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雑環庚烷-卜羰基）_1Η·°弓丨 哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮、 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雑 壤庚烧-1 -幾基）-1H -ϋ引ϋ朵-2 -基]-甲嗣、 119924.doc -52- 200808719 l>(4_第二丁基-tl，4]二氮雑環庚烷羰基）_1Ή_吲哚_2_ 基]-嗎- 4 -基-曱顚I、 (1，1-二側氧基-硫嗎啉_4_基^[丨異丙基_5 — (4_異丙基_[1，4] 二氮雑環庚烷_1_羰基）_1比吲哚-2-基]·甲酮、 土 ， _吲哚-2-基]- [5_(4-異丙基-[1，4]二氮雑環庚烷_丨_羰基）_1Ή 嗎琳-4 -基-曱酮、 (=二終！·基Η5_(4_異丙基.π，4]二—環庚烧小 叛基:ΜΗ-吲哚_2_基]甲g同、 (1，1_二側氧基-硫嗎啉_4_基）_[5_(4_異丙基·以 " ^ J—氮雑環座 烧-1-羰基）-1H-吲哚-2-基]·甲酮、 [5-(4_環丙基u]二氮雑環庚烷小羰基卜以 )口木-2-基1· (，1-一側氧基-硫嗎琳_4·基）-甲酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳為下列化合物： [5_(心環戊基·哌嗪羰基）_17^吲哚_2_基]、 π來-4-基·田 [5-(4-異丙基_哌嗪-1_羰基）-1_(2,2,2_三氟_乙基）_1只。^ 2-基]-嗎琳-4_基·甲_、 弓丨木- [5-(4-環丁基-哌嗪a·羰基）_1-(2,2,2_三氟_乙基）-〖Η吲严 2-基]嗎琳_4_基-甲_、 木一 [5-(4_環戊基-哌嗪羰基2_三氟-乙基）·ιη。 ^ 2-基]-嗎琳-4-基-甲_、 引木- (4,4-二氟-哌啶·丨·基）_[5_(4_異丙基-哌嗪_丨_ 八麥1 _(3-三龜 曱基-本基）_1Η-°弓卜朵-2·基]-甲闺、 119924.doc -53- 200808719 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1H-吲哚-2-基]-(1，1 -二側氧基-硫嗎琳-4 -基）-甲_、 (1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1-魏基）-1_ (3·三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基]_曱酮、 [5-(4·異丙基-哌嗪-1-羰基）-1_(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚- 2- 基]-嗎啉-4-基-甲酮、 (4,4-二象-旅咬-1-基）-[1-(3-亂-苯基）-5-(4-異丙基-娘17秦-1-羰基）_1H-吲哚-2-基]-甲酮、 3- [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-吲 哚-1-基]-苯曱腈、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-(3•三氟甲基-苯基）-111-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅唆-1-基）-甲酉同、 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅咬-1-基）-曱S同、 [1-(2-氣-吼啶-4-基）-5·(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4·二氟-旅啶-1-基）-甲酮、 [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雑環庚烷-1-羰基）-1Η-吲 13朵-2 -基]-嗎嚇^ - 4 -基-甲嗣、 (4,4-二敗-痕咬-1-基）-[1-異丙基-5-(4-異丙基_[1，4]二氮雑 環庚烷-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 (1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基Η 1_異丙基-5-(4-異丙基-[1，4] 二氮雑環庚烷-1-羰基）-1Η-吲哚-2_基]·曱酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 此外，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽及式I化合物之 119924.doc -54- 200808719 商藥學上可接受之s旨單獨地構成本發明之較佳實施例。 式I化合物可與酸（諸如習知之醫藥學上可接受之酸）形成 酸加成鹽’例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、.磷酸鹽、乙酸鹽、 反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、水揚酸鹽、硫酸鹽、丙酮 酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽及甲烷磺 酉文鹽較佳為氫氯酸鹽。式I化合物及其鹽之溶劑合物及 水合物亦形成本發明之部分。 式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學純 對映異構體、對映異構體混合物（諸如外消旋體光學純 非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體外消 旋體或非對映異構體外消旋體之混合物的形式存在。例 如，可猎由離析外消旋體、藉由不對稱合成或不對稱層析 (使用對掌性吸附劑或溶離劑之層析）獲得光學活性形式。 本發明涵蓋所有此等形式。 曰應瞭解’本發明之通式1化合物可在官能基上經衍生以 提供能夠在活體内轉化回母體化合物之衍生物。能夠在活 體内產生通式I之母體化合物的生理學上可接受且代謝上 不穩定之衍生物亦在本發明之範疇内。 本發明之另-態樣為製造如上文所定義之式】化合 方法’該方法包含： 使式II化合物 119924.doc -55- 200808719
其中R1、R2、R4、R12及R5係如上文所定義且R3為氫， 與式ΠΙΑ或IIIB之胺
ΙΠΑ ΠΙΒ 其中R6、R7、R8、R9、R13、爪及η係如上文所定義，在 偶合試劑存在下在鹼性條件下反應以獲得式ΙΑ化合物：
其中Ri、R2、R4、R5、R12及G係如上文所定義且R3為 氫，且視情況轉變成式IB化合物：
-56- 119924.doc 200808719 其中R為除氫以外如上文所定義之基團， 且若需要， 則將所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成 鹽。 例如，適當偶合試劑為N，N_羰基二咪唑羥基_ 1,2,3本弁一 °坐（HOBT)。反應係在合適溶劑（諸如二甲基甲 醯胺（DMF)或二噁烷）中在適當鹼存在下進行。較佳為諸如 —乙知^或*—異丙基乙胺之驗。 轉變成式IB化合物意謂在合適溶劑中在無水條件（例如 DMF中之氫化鈉）下用合適鹼處理式IA化合物且使中間物 陰離子與烷化劑或醯化劑R3_x(其中χ表示諸如碘離子、溴 離子、甲烷磺酸根或氣離子之離去基）反應以獲得式⑺化 合物（其中R表示低碳烧基、低碳羥烧基、低碳烧氧基烧 基、低碳齒烷基、低碳環烷基烷基、低碳烷醯基、低碳氰 基烷基、低碳烷磺醯基或苯基磺醯基），或者，轉變成式 IB化合物意謂使用適當催化劑（例如乙酸銅（π))及鹼（例如 吡啶），使式IA化合物與視情況經取代之苯基_酸在合適 溶劑（例如二氯甲烷）中反應以獲得式⑺化合物（其中R3表示 苯基或經取代之苯基）。 更洋言之，可以下文所給出之方法、實例中所給出之方 法或類似方法製造式I化合物。本發明之式〗化合物之製備 可以連續或彙集合成途徑來進行。本發明之合成示於下列 /”L私中。進行反應及純化所得產物所需之技術為熟習此項 技術者所已知。除非相反指示，否則該等方法之下列描述 119924.doc -57- 200808719 中所用之取代基及指數具有上文所給出之含義。 起始物質有市售或可由類似於下文所給方法之方法、本 說明書中或實例中所引用之參考文獻中所述之方法或此項 技術中已知之方法來製備。 根據流程1，可藉由首先使式A之2-乙氧羰基吲哚-5-甲 酸（例如根據 Lindwall，H. G.; Mantell，G· J·; J. Org. Chem. 1953，345製備）與式III之胺（市售或可藉由參考文獻中 所述之方法或此項技術中已知之方法獲得）反應以得到中 間物B的方法來製備通式IA及IB之化合物。羧酸與胺（市售 或可由參考文獻中所述之方法或此項技術中已知之方法獲 得）之偶合廣泛描述於文獻（例如Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations j 第 2 版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons，New York，NY-1999) 中， 且可藉 由在合 適溶劑 （諸如 二甲基 曱醯胺 （DMF) 或二噁烷）中在適當鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下 使用偶合試劑（諸如N，N-羰基二咪唑（CDI)、1-羥基-1，2,3-苯并三唑（HOBT)或Ο-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四曱錁四氟 硼酸鹽（TBTU))來完成。在鹼性（例如在極性溶劑（諸如曱 醇、水或THF或該等溶劑之混合物）中使用氫氧化鋰）或酸 性條件（例如在THF中使用濃氫氯酸）下裂解中間物B之酯官 能基，且隨後使用上述方法將所得中間物C之鋰鹽或氫氯 酸鹽轉化成通式IA之化合物。 119924.doc -58- 200808719 流程1
例如，可經由在合適溶劑中在無水條件（例如DMF中之 氮化納）下以合適驗處理式IA中間物且使中間物陰離子盘 烧化劑或醯化劑R3-X(例如甲基峨、2-溴丙烧、2,2,2_ =氣 乙基-甲烷磺酸酯、甲烷磺醯氣或苯磺醯氯）反應來獲得气 119924.doc -59- 200808719 财間物。在彼等狀況T，R3表示甲基、三㈣基、異丙 基或炫續醯基或芳料基，且χ表示諸如㈣子、演離 子、甲糾酸根或氯離子之離去基。可由熟習此項技術者 已知及文獻（例如W.W.K.R. Med⑽ki等人，Te㈣edr〇n ㈣，55, 12757)中所述之方法來合成⑽化合物（其中R3’ 表示苯基或經取代之苯基）。例如，使㈣當催化劑（例如 乙酸銅（Π))及驗（例如°比旬，使式IA中間物與視情況經取 代之苯基_酸在合適溶劑（例如二氯甲貌）中反應。流程丄中 之Ra為烧基，較佳為低碳烧基，較佳為甲基或乙基。 流程2
119924.doc -60- 200808719 根據流程2，可藉由包括使5_溴吲哚_2-甲酸與式jv之胺 (市售或可藉由參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中 已知之方法獲侍）反應以得到中間物E的方法來製備通式π 之化合物。羧酸與胺之偶合廣泛描述於文獻（例如 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations，第 2版，Richard C. Larock·
John Wiley & Sons，New York，NY. 1999)中且可藉由使用 偶合試劑（例如N，N-獄基二咪嗤）來完成。 例如，可經由在合適溶劑中在無水條件（例如四氫呋喃 中之氫化鈉）下以合適鹼處理式E中間物且使中間物陰離子 與烧化劑或醢化劑R3-X(例如甲基峨、2_漠丙烧、2,2,2-三 氟乙基-甲烷磺酸酯、甲烷磺醯氯或苯磺醯氯）反應來獲得 式F中間物。在彼等狀況下，R3表示甲基、三氟甲基、異 丙基或烧磺醯基或芳磺醯基，且X表示諸如碘離子、溴離 子、甲燒石戸、酸根或鼠離子之離去基。可由熟習此項技術者 已知及文獻（例如 W.W.K.R. Mederski 等人，Tetrahedron， 1999, 55，12757)中所述之方法來合成化合物（其中汉3表 示苯基或經取代之苯基）。例如，使用適當催化劑（例如乙 酸銅（II))及鹼（例如吡啶），使式E中間物與視情況經取代之 •苯基蝴酸在合適溶劑（例如二氣甲烷）中反應。 例如’可經由在合適溶劑或溶劑混合物（例如1:1 曱亞砜/乙醇）中，在一氧化碳氣氛（例如“固大氣壓）下藉由 熟習此項技術者已知及文獻（例如Kumar，κ· 〇rg· Lett^s 2004，& 4)中所述之方法，以鈀源（例如乙酸鈀）及合適配 119924.doc -61 - 200808719 位體（例如1，3-(二苯基膦基）二茂鐵）處理式F中間物來獲得 式G中間物。 在驗性（例如在極性溶劑（諸如曱醇、水或THF或該等溶 劑之混合物）中使用氫氧化鋰）或酸性條件（例如在THF中使 用濃氫氯酸）下裂解中間物G之酯官能基，且隨後使用上述 方法將所得鐘鹽或無鹽中間物Η轉化成通式1(：化合物。 流程3
在取代基G1(其中相應哌啶或高哌啶取代基Ιν中尚未存 在取代基R6)之狀況下，可如流程3中所例示引入R6。中間 物J與經保護（例如經第三丁氧羰基保護基保護）且視情況經 取代之哌啶或高哌啶之醯胺偶合生成中間物K，其接著可 經去保護（例如第三丁氧羰基，藉由使用二氯甲烷中之三 氟乙酸）以得到中間物L。藉由使用參考文獻中所述之方法 或此項技術中已知之方法（例如還原胺化（例如F. Zarag〇za 等人，J. Med· Chem· 2004, 47, 2833))烷化中間物K中之游 119924.doc -62- 200808719 離胺官能基以得到通式ΙΑ化合物。 式I化合物可含有數個不對稱中心且可以光學純對映里 構體肖映異構體混合物（例如外消旋體）、光學純非映 八構體#對映異構體混合物、非對映異構體外消旋體或 非對映異構體外消旋體之混合物的形式存在。例如，可藉 由離析卜消旋體、藉由不對稱合成或不對稱層析（使用對 掌性吸附劑或溶離劑之層析）獲得光學活性形式。 流程4
119924.doc -63 - 200808719 或者，可根據流程4製備通用結構仆之化合物。例如， 可經由在合適洛劑中’在無水條件（例如DMF中之氫化鋼 或乙腈中之碳酸铯）下以合適驗處理式B中間物且使中間物 陰離子與烧化劑或醯化劑r3_X(例如甲基蛾、2_漠丙烷、 甲烧績酸異丙酯、2,2,2-三氟乙基-甲烷磺酸酯、甲烷磺醯 氣或苯磺醯氣）反應來獲得式B，中間物。在彼等狀況下， R3表示甲基、三氟甲基、異丙基或烷磺醯基或芳磺醯基， 且X表示諸如蛾離子、溴離子、曱烧磺酸根或氣離子之離 去基。可由熟習此項技術者已知及文獻（例如W.W.K R.
Mederski等人，Tetrahedron，1999，《55，12757)中所述之方 法合成式B ’化合物（其中R3表示苯基或經取代之苯基）。例 如，使用適當催化劑（例如乙酸銅（Π))及鹼⑽如吡啶），使 式B中間物與視情況經取代之苯基_酸在合適溶劑（例如二 氯甲烧）中反應。流程4中Ra為烧基，較佳為低碳院基，較 佳為甲基或乙基。 如上所述，本發明之式I化合物可用作用以治療及/或預 防與H3受體調節相關之疾病的藥劑。 在本文中，表述”與H3受體調節相關之疾病”意謂可藉由 調節H3受體治療及/或預防之疾病。該等疾病涵蓋（但不限 於）肥胖症、代謝症候群（X症候群）、神經疾病（包括阿茲海 默氏症）、癡呆症、年齡相關之記憶功能障礙、輕度知能 P早礙、说知缺陷、注意力不足過動症、癲癇症、神經痛、 炎性痛、偏頭痛、帕金森氏症、多發性硬化症、中風、眩 暈、精神分裂症、抑鬱、成瘾症、動暈症及睡眠障礙（包 119924.doc -64 - 200808719 括發作性睡病）及其他疾病（包括哮喘、過敏、過敏誘發之 氣管反應、充血、慢性阻塞性肺病及胃腸障礙）。 在一較佳態樣中，表述，與H3受體調節相關之疾病，係 關於肥胖症、代謝症候群（X症候群）及其他飲食障礙，其 中肥胖症尤其較佳。 口此本發明亦關於包含如上文所定義之化合物及醫藥 學上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 此外’本發明係關於如上文所定義之化合物，其用作治 療活性物質、尤其用作用以治療及/或預防與H3受體調節 相關之疾病的治療活性物質。 在另實施例中’本發明係關於一種治療及/或預防與 H3受體調節相關之疾病的方法，該方法包含對人類或動物 投與治療活性量之式I化合物。較佳為一種治療及/或預防 肥胖症之方法。 本發明進一步關於如上文所定義之式I化合物之用途， 其用於治療及/或預防與H3受體調節相關之疾病。 另外’本發明係關於如上文所定義之式I化合物之用 途，其用於製備用以治療及/或預防與H3受體調節相關之 疾病之藥劑。較佳為如上文所定義之式〗化合物用於製備 用以治療及/或預防肥胖症之藥劑的用途。 此外，本發明係關於式I化合物之用途，其用於製造用 以亦接文脂肪酶抑制劑（且詳言之該脂肪酶抑制劑為奥利 司他（orhstat))治療之患者體内治療及預防肥胖症之藥劑。 本明之另車父佳目的在於提供一種治療或預防肥胖症 119924.doc -65 - 200808719 及肥胖相關病症之方法，其包含與治療有效量之用以治療 肥胖症或飲食障礙之其他藥物組合或聯合投與治療有效量 之式I化合物，以便一起提供有效緩解。合適之其他藥物 匕括(i_不限於)食怒抑制劑、脂肪酶抑制劑、選擇性血清 ，再吸收抑制劑（SSRI)及刺激身體脂肪代謝之藥劑。上述 藥劑之組合或聯合可涵蓋分開、連續或同時投藥。 術語"脂肪酶抑制劑"係指能夠抑制脂肪酶（例> 胃脂肪酶 及胰脂肪酶）作用之化合物。例如，如美國專利第 U9M89號中所述之奥利司他及利普司他㈣咖⑻⑷為 有效之脂肪酶抑制劑。利#司他江為微生物來源之天然產 物，且奥利司他為利普司他江之氫化作用結果。其他脂肪 酶抑制劑包括-類通f稱為盤克利辛（paneliein)之化合 物。盤克利辛為奥利司他之類似物（Mut〇h等人，1994)。 術語"脂肪酶抑制劑"亦係指、结合聚合物之脂肪酶抑制劑， 例如描述於國際專利申請案WO 99/34786(Gehex
Ph_aceuticals Inc )中。此等聚合物之特徵在於其已經一 或多個抑制脂肪酶之基團取代。術語"脂肪酶抑制劑"亦包 含此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。術語"脂肪酶抑制 片J車又佳係才曰四氫利普司他汀（tetrahydrol㈣心）。尤其較 佳為與治療有效量之四氫利普司他ίτ組合或聯合投與治療 有效量之式I化合物。 四虱利普司他汀（奥利司他）為適用於控制或預防肥胖症 及高脂質血症之已知化合物。參見美國專利第4,598,089號 (1986年7月1日頒發’其亦揭示製造奥利司他之方法）及美 119924.doc -66 - 200808719 國專利第6,004,996號（其揭示適當之醫藥組合物）。例如， 其他合適之醫藥組合物描述於國際專利申請案WO 00/09122及WO 00/09123中。製備奥利司他之額外方法揭 示於歐洲專利申請公開案第〇 185 359號、第0 189 577號、 第〇 443 449號及第0 524 495號中〇 與本發明化合物組合使用之合適食慾抑制劑包括（但不 限於）APD356 、阿米雷司（aminorex)、安非氣拉 (amphechloral)、苯丙胺（amphetamine)、阿索開（axokine)、 苄非他明（benzphetamine)、安非他酮（bupropion)、對氯苯 丁胺（chlorphentermine)、氯苄雷司（clobenzorex)、氣福雷 司（cloforex)、氣胺雷司（clominorex)、氯特胺（clortermine)、 CP945598、賽克西君（cyclexedrine)、CYT009-GhrQb、右芬氟 拉明（dexfenfluramine)、右旋安非他命（dextroamphetamine)、安 非拉酮（diethylpropion)、二苯美索西定（diphemethoxidine)、 N_ 乙基苯丙胺（N-ethylamphetamine)、芬布醋（fenbutrazate)、 芬氟拉明（fenfluramine)、非尼雷司（fenisorex)、芬普雷司 (fenproporex)、氟多雷司（fludorex)、氟胺雷司（fluminorex)、 糠基甲基苯丙胺（furfurylmethylamphetamine)、左苯丙胺 (levamfetamine)、左法口底酉旨（levophacetoperane)、馬 σ引口朵 (mazindol)、 美芬雷司（mefenorex)、甲胺苯丙酮 (metamfepramone)、甲基苯丙胺（methamphetamine)、美曲 利普汀（metreleptin)、去甲偽麻黃驗（norpseudoephedrine)、 喷托雷司（pentorex)、苯甲曲嗓（phendimetrazine)、芬美曲 唤（phenmetrazine)、芬特明（phentermine)、苯丙醇胺 119924.doc -67- 200808719 (phenylpropanolamine)、匹西雷司（picilorex)、利莫納班 (rimonabant)、西布曲明（sibutramine)、SLV319、SNAP 7941、SR147778(蘇林納班（Surinabant))、類固醇植物萃取 物（例如P57)及TM30338及其醫藥學上可接受之鹽。 最佳之食慾抑制劑為西布曲明、利莫納班及芬特明。 與本發明化合物組合使用之合適選擇性血清素再吸收抑 制劑包括：ll西汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、 帕羅西ί丁（paroxetine)及舍曲林（sertraline)及其醫藥學上可 接受之鹽。 抑制身體脂肪代謝之合適藥劑包括（但不限於）生長激素 促效劑（例如AOD-9604)。 本發明之目的亦為式I化合物之用途，其用於製造用以 在亦接受選自由脂肪酶抑制劑、食慾抑制劑、選擇性血清 素再吸收抑制劑及刺激身體脂肪代謝之藥劑組成之群之化 合物治療之患者體内治療及預防肥胖症之藥劑。 本發明之目的亦為式I化合物之用途，其用於製造用以 在亦接受脂肪酶抑制劑治療、較佳為四氫利普司他汀治療 之患者體内治療及預防肥胖症之藥劑。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類II型糖尿病 (非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM))之方法，其包含與治療 有效量之脂肪酶抑制劑組合或聯合投與治療有效量之式I 化合物，詳言之其中脂肪酶抑制劑為四氫利普司他汀。本 發明之目的亦在於如上文所述用於同時、分開或連續投與 式I化合物及脂肪酶抑制劑（尤其為四氫利普司他汀）之方 119924.doc • 68 - 200808719 法。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類II型糖尿病 (非胰島素依賴性糠尿病（NIDDM))之方法，其包含與治療 有效量之抗糖尿病劑組合或聯合投與治療有效量之式I化 合物。 術語π抗糖尿病劑”係指選自由下列各物組成之群之化合 物：l)PPARy促效劑，諸如 11比格列酮（pi〇glitazone)(actos) 或羅格列酮（rosiglitazone)(avandia)及其類似物；2)雙脈 (biguanide)，諸如二甲雙脈（metformin)(glucophage)及其類 似物；3)績醯脲，諸如格列本脲（glibenclamide)、格列美 脲（glimepiride)(amaryl)、格列°比嗓（glipizide)(glucotrol)、 格列布脲（glyburide)(DiaBeta)及其類似物；4)非績醯脲， 諸如那格列奈（nateglinide)(starlix)、 雷帕列奈 (repaglimide)(prandin)及其類似物；5)ΡΡΑίΙα/γ促效劑，諸 如GW-2331及其類似物；6)DPP-IV抑制劑，諸如LAF-237(維達利普汀（vildagliptin))、MK-0431、BMS-477118(薩卡 利普汀（saxagliptin))或GSK23A及其類似物；7)葡糖激酶活 化劑，諸如在例如WO 00/58293 A1中所揭示之化合物及其 類似物；8)α-葡糠苷酶抑制劑，諸如祿（acarbose)(precose) 或米格列醇（miglitol)(glyset)及其類似物。 本發明之目的亦在於如上文所述用於同時、分開或連續 投與式I化合物及治療有效量之抗糖尿病劑之方法。 本發明之目的亦在於式I化合物之用途，其用於製造用 以在亦接受抗糖尿病劑治療之患者體内治療及預防II型糖 119924.doc -69- 200808719 尿病之藥劑。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類血脂異常之 方法，其包含與治療有效量之降脂劑組合或聯合投與治療 有效量之式I化合物。 術語’’降脂劑’’係指選自由下列各物組成之群之化合物： 1)膽酸錯隔劑，諸如消膽胺（cholestyramine)(questran)、考 來替泊（colestipol)(colestid)及其類似物；2)HMG-CoA還原 酶抑制劑，諸如阿托伐他、汀（atorvastatin)(lipitor)、西立伐 他、;丁（cerivastatin)(baycol)、氟伐他汀（fluvastatin)(lescol)、普 伐他汀（pravastatin)(pravachol)、辛伐他汀（simvastatin)(zocor) 及其類似物；3)膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替米貝 (ezetimibe)及其類似物；4)CETP抑制劑，諸如托赛曲匹 (torcetrapib)、JTT 705及其類似物；5)PPARa促效劑，諸 如貝克貝特（beclofibrate)、吉非貝齊（geinnbrozil)(lopid)、 非諾貝特（fenofibrate)(lipidil)、苯紮貝特（bezafibrate)(bezalip) 及其類似物；6)脂蛋白合成抑制劑，諸如煙酸（niacin)及其 類似物；及7)煙酸受體促效劑，諸如菸鹼酸及其類似物。 本發明之目的亦在於如上文所述用於同時、分開或連續 投與式I化合物及治療有效量之降脂劑之方法。 本發明之目的亦在於式I化合物之用途，其用於製造用 以在亦接受降脂劑治療之患者體内治療及預防血脂異常之 藥劑。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類高血壓之方 法，其包含與治療有效量之抗高血壓劑組合或聯合投與治 119924.doc -70- 200808719 療有效量之式I化合物。 術語”抗高血壓劑π或”降金壓劑"係指選自由下列各物組 成之群之化合物：1)血管收縮素轉化酶（acE)抑制劑，其 包括貝那普利（benazepril)(l〇tensin)、卡托普利 (captopril)(Cap〇ten)、依那普利（enalapril)(vas〇tec)、福辛 普利（fosinopril)(monopril)、賴諾普利（iisinopril)(prillivi卜 zestril)、莫西普利（moexipril)(univasc)、培。朵普利 (perindopril)(coversum)、喹那普利（quinapril)(accupril)、雷米 普利（ramipril)(altace)、群多普利（trandolapril)(mavik)及其 類似物；2 )血管收縮素11受體拮抗劑，其包括坎地沙坦 (candesartan)(atacand)、依普羅沙坦（eprosartan)(teveten)、依 貝沙坦（irbesartan)(avapro)、氯沙坦（l〇sartan)(cozaar)、替 米沙坦（telmisartan)(micadisc)、纈沙坦（Valsartan)(diovan) 及其類似物；3)腎上腺素阻斷劑（外周或中樞），諸如β腎上 腺素阻斷劑’其包括醋丁洛爾（acebutolol)(sectrol)、阿替 洛爾（atenolol)(tenormin)、倍他洛爾（betaxolol)(kerlone)、 比索洛爾（bisoprolol)(zebeta)、卡替洛爾（carteolol)(cartrol)、 美托洛爾（metoprolol)(lopressor ; toprol-XL)、納多洛爾 (nadolol)(corgard)、喷布洛爾（penbutolol)(levatol)、0引口朵 洛爾（pindolol)(visken)、普萘洛爾（propranolol)(inderal)、 嗟嗎洛爾（timolol)(blockadren)及其類似物；α/β腎上腺素 阻斷劑，其包括卡維地洛（carvedilol)(coreg)、拉貝洛爾 (labetalol)(normodyne)及其類似物；α-l腎上腺素阻斷劑， 其包括旅17坐♦(prazosin)(minipress)、多沙峻嗪 119924.doc -71 - 200808719 (doxazosin)(cardura)、特拉口垒口秦（terazosin)(hytrin)、紛节 明（phenoxybenzamine)(dibenzyline)及其類似物；外周腎上 腺素神經元阻斷劑，其包括脈那決爾（guanadrel)(hylorel)、脈 乙口定（guanethidine)(ismelin)、利舍平（reserpine)(serpasil) 及其類似物；α-2腎上腺素阻斷劑，其包括α_甲基多巴（α_ methyldopa)(aldomet)、可樂定（clonidine)(catapres)、脈那 苄（guanabenz)(wytensin)、脈法辛（guanfacine)(tenex)及其 類似物；4 )血管擴張劑（B 1 ο 〇 d Ve s s e 1 D i 1 a t 〇 r， Vasodilator)，其包括肼屈嘻（hydralazine)(apresoline)、米 諾地爾（minoxidil)(lonitren)、可樂定（clonidine)(catapres) 及其類似物；5 )鈣通道阻斷劑，其包括胺氯地平 (amlodipine)(norvasc)、非洛地平（felodipine)(plendil)、伊 拉地平（isradipine)(dynacirc)、尼卡地平（nicardipine)(cardine sr)、石肖苯地平（nifedipine)(procardia、adalat)、尼索地平 (nisoldipine)(sular)、地爾硫卓（diltiazem)(cardizem)、維拉 帕米（verapamil)(isoptil)及其類似物；6)利尿劑，諸如噻嗓 (thiazide)及類°塞嗓藥劑，其包括氫氣嗟嗪（hydrochlorothiazide) (hydrodiuril、microzide)、氯嗟嗓（chlorothiazide)(diuril)、氣 嘆酮（chlorthalidone)(hygroton)、吲達帕胺（indapamide) (lozol)、美托拉宗（metolazone)(mykrox)及其類似物；亨氏 環利尿劑，諸如布美他尼（bumetanide)(bumex)及吱塞米 (furosemide)(lasix)、依他尼酸（ethacrynic acid)(edecrin)、 托拉塞米（torsemide)(demadex)及其類似物；保鉀利尿劑， 其包括阿米洛利（amiloride)(midamor)、胺苯嗓。定 119924.doc -72- 200808719 (tri amt eren e) ( dy renium)、螺内酯（spir〇n〇lac t0Iie) (aldactone)及嗟美尼定（tiamenidine)(symcor)及其類似物； 7)酪胺酸羥化酶抑制劑，其包括曱酪胺酸（metyr〇sine) (demser)及其類似物；8)中性肽鏈内切酶抑制劑，其包括 BMS-186716(奥瑪普利（0lnapatrilat))、UK-79300(坎沙曲 (candoxatril))、依卡曲爾（ecad〇tril)(sinorphan)、BP-1137 (法西多曲（fasidotril))、UK-79300(山帕曲拉（sarnpatrilat)) 及其類似物；及9 )内皮素拮抗劑，其包括替唑生坦 (tezosentan)(R00610612)、A308165及其類似物。 本發明之目的亦在於如上文所述用於同時、分開或連續 投與式I化合物及治療有效量之抗高血壓劑之方法。 本發明之目的亦在於式I化合物之用途，其用於製造用 以在亦接受抗高血壓劑治療之患者體内治療及預防高血壓 之藥劑。 如上所述，式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有重 要藥理學性質。特定言之，已發現本發明之化合物為良好 的組胺3受體（H3R)拮抗劑及/或反向促效劑。 進行下列測試以測定式（I)化合物之活性。 使用3H-(R)a_甲基組胺之結合檢定 使用如 Takahashi，K，Tokita，S·，Kotani, H· (2003) j
Pharmacol. Exp· Therapeutics 307，213-218中所述製備之 HR3-CHO膜進行飽和結合實驗。 以增加濃度之3H(R)a-甲基組胺二氫氣酸鹽（〇1〇至1〇 nM)培育適量膜（60至80 pg蛋白/孔）。使用200倍過量之^ 119924.doc -73- 200808719 (R)a_甲基組胺二氫溴酸鹽（500 nM最終濃度）測定非特異性 結合。在室溫下進行培育（在深孔板中震盪3小時）。各孔中 之最終體積為250 μΐ。培育之後在GF/B過濾器（經Tris 50 mM中之100 μΐ 0.5% PEI預浸泡，以200 rpm震盪2小時）上 快速過濾。使用細胞採集器進行過濾且接著用含有0·5 M NaCl之冰冷洗滌緩衝液將過濾板洗滌5次。採集之後，將 各板於55°C下乾燥60分鐘，接著添加閃爍流體（Microscint 40，每孔40微升）且在室溫下以200 rpm將板震盪2小時後 以Packard頂部計數器測定過濾器上放射性之量。 結合缓衝液：50 mM Tris-HCl(pH 7.4)及 5 mM MgCl2x6H20(pH 7.4)。洗滌緩衝液：50 mM Tris-HCl(pH 7.4)及 5 mM MgCl2x6H20及 0·5 M NaCl(pH 7.4)。 間接量測H3R反向促效劑之親和力：在競爭結合實驗中 使用人類HR3-CHO細胞株之膜始終測試所選化合物之12種 增加濃度（在10 μΜ至0.3 nM範圍内）。將適量蛋白（例如在 Kd下RAMH之大約500 cpm結合）於室溫下在3H(R)a-甲基組 胺存在下於96孔板中以250 μΐ最終體積培育1小時（1 nM最 終濃度=Kd)。使用200倍過量之冷（R)a-曱基組胺二氫溴酸 鹽測定非特異性結合。 以單一濃度一式兩份測試所有化合物。在連續稀釋實驗 中，再次測試顯示超過50%之[3H]-RAMH抑制作用之化合 物以測定IC5〇。基於Cheng-Prusoff 等式（Cheng，Y，Prusoff， WH (1973) Biochem Pharmacol 22，3099-3108)自 IC5〇 計算 Ki。 119924.doc • 74 - 200808719 本發明之化合物展示在約1 nM至約1000 nM、較佳為約 1 nM至約100 nM且更佳為約1 nM至約30 nM範圍内^Ki 值。下表顯示一些所選本發明化合物之量測值。
Ki(nM) 實例5 28.7 實例84 35.6 實例97 13.4 實例150 25.2 實例221 22.6 實例245 41.0 本發明化合物之額外生物活性之證明可經由此項技術中 熟知之活體外、離體及活體内檢定來完成。例如，為證明 醫藥劑治療肥胖相關病症（諸如糖尿病、又症候群或動脈粥 樣硬化疾病及相關病症，諸如高甘油三酯血症及高膽固醇 血症）之功效，可使用下列檢定。 量測血糖含量之方法 對db/db小鼠（自jacks〇n 心取^加，嫩獲 得）採血（藉由眼睛或尾部靜脈）且根據等效平均血糖含量進 行刀、且卩测5式化合物對小鼠經口給藥(藉由在醫藥學上 可接叉之媒劑中管飼），每日-次持續7至14天。此時，再 次藉由眼睛或尾部靜脈對動物採血且敎血糖含量。 量測甘油三酯含量之方法
_ J 鼠（自 Jackson Uboratories，Bar Harbor，ME 獲得）採血（藉由i _ θ 眼知或尾部靜脈）且根據等效平均血清甘油 二酯含量進行公知 β、。以測試化合物對小鼠經口給藥（藉由 119924.doc -75- 200808719 在醫樂學上可接受之士莖亦丨由# ^、 设又（媒劑中官飼），每日一次持續7至14 天。接者再次藉由眼睛或尾部靜脈對動物採血且測定血清 甘油三酯含量。 量測HDL_膽固醇含量之方法 為測定血漿跳·膽固醇含量’對心⑷小鼠採血且根 據等效平均血漿HDL_膽固醇含量進行分組。以媒劑或測 ，化合物對小鼠經口給藥，每日一次持續7至14天，且接 著在次日採血。分析血漿之1〇)]_膽固醇。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及醋可以（例如）用於 經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式用作藥劑。例 如，其可經口投與(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、 硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式）、經直 腸投與(例如以栓劑形式)、非經腸投與(例如以注射溶液或 輸注溶液之形式）或局部投與（例如以油f、乳膏或油之形 式）。 藉由將所述式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽與合適 之無毒惰性治療相容固體或液體載劑材料及（若需要）常用 醫藥佐劑-起製成草本投藥形式’以熟習此項技術者所熟 悉之方式實現醫藥製劑之製造。 合適載劑材料不僅為無機載劑材料，而且為有機載劑材 料。因此，例如，乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石、硬 脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠 膠囊之載劑材料。軟質明膠膠囊之合適載劑材料例如為植 物油、蠛、脂肪及半固體多元醇及液體多元醇(然而，視 119924.doc -76- 200808719 活性成份之性質而定，在軟質明膠膠囊之狀況下 劑）。用於製造溶液及糖漿之合適載劑材料例如為水、多 元醇、嚴糖、轉化糖及其類似物。注射溶液之合適載劑材 料例如為水、#、多元醇、甘油及植物油。拴劑之合適載 劑材料例如為天然或硬化油、蝶、脂肪及半液體或液體多 疋醇。局部製劑之合適載劑材料為甘油酯、半合成及合成 甘油醋、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇：固 醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 常用穩定劑、防腐劑、關似乳化劑、稠度改良劑、 風味改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著色 劑及掩蔽劑及抗氧化劑被考慮作為醫藥佐劑。 視待控制之疾病、患者年齡及個體情形及投藥模式而 定，式I化合物之劑量可在廣泛界限内變化，且當然將適 合於各特定狀況下之個別需求。對於成年患者而言，考慮 約1 mg至約1000 mg、尤其為約i mg至約1〇〇 mg2每日劑 量。視劑量而定，便利的是以數個劑量單位投與每曰劑 量0 醫藥製劑便利地含有約mg、較佳為〇 5_1〇〇叫 式I化合物。 【實施方式】 下列實例用於更詳細地說明本發明。然而，該等實例並 不思欲以任何方式限制本發明之範嘴。 實例 實例1 119924.doc -77- 200808719 [2_(1，1-二侧氧基-硫嗎淋_4·羰基）-1H_吲哚基】_(4_異 丙基-旅唤-1-基）-甲闕 向〇·20 g(0.57 mmol)5-(4·異丙基·哌嗪_ι_羰基）_1H-吲哚_ 2-甲酸1:1氫氯酸鹽於2 mL N，N-二甲基甲醯胺中之溶液中 添加0.19 g(0.60 mmol)四氟硼酸〇_(苯并三唑_卜基）_ N，N，N’，N’_ 四甲錁（市售）、82 mg(0.60 mmol)硫嗎啉 1，卜二 氧化物（市售）及〇·5 8 mL(0.44 g，3.4 mmol)N，N-二異丙基乙 胺。1小時後將溶液傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上，分離 各相且用乙酸乙酯萃取水相三次。將經合併之有機層用水 隨後用鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在以 二氯甲烧：甲醇：氨（12:1:0.1 v/v)作為溶離劑之石夕膠上對 殘餘物急驟層析兩次以得到〇· 13 g(64%)呈淡褐色固體狀之 所要化合物。 MS (ISP): 433.3 (M+H+) 中間物1 a) 5-(4-異丙基哌嗪-1-羰基）-1H-吲哚甲酸乙酯 向 5.0 g(21.4 111111〇1)1^1_吲哚-2,5-二甲酸2-乙酯（根據】· Org· Chem· 1953，M，345-57 製備）於 50 mL N，N-二甲基甲 醯胺中之溶液中添加8·6 g(26.8 mmol)四氟硼酸〇_(苯并三 唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲錁（市售）。1〇分鐘後，添加3.44 g (26·8 mmol)l-異丙基哌嗪（市售）及18.3 ^1^(13.9 g，107.4 mmol)N，N-二異丙基乙胺。45分鐘後，將反應混合物傾倒 在飽和碳酸氫納水溶液上，且用乙酸乙酯萃取三次。將經 合併之有機層用水隨後用鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥， 119924.doc •78- 200808719 過濾且蒸發。在以二氯甲烷··甲醇··氨（9:1:〇l v/幻及乙 酸乙酯：甲醇（9:1)作為溶離劑之矽膠上對殘餘物急驟層析 以得到5.5 g(74%)呈淡黃色固體狀之所要化合物。 MS (ISP)： 344.3 (M+H+) b) 5-(4_異丙基-哌嗪_1β羰基）_1Η_吲哚甲酸1:1氫氣酸鹽 向2.8 g(8.1 mmol)5-(4-異丙基-哌嗪_1_羰基）_1Η_吲哚_2_ 甲酸乙酯於110 mL四氫呋喃中之溶液中添加〇24 g(1〇1 mmol)氫氧化鋰，隨後添加55 mL水。將所得黃色溶液在回 流下攪拌1.75小時。蒸發有機溶劑，且用4 M氫氯酸處理 剩餘之混濁水性殘餘物直至達到pH 2。使揮發性組份乾燥 以得到3 g氳氣酸鹽形式之含有氯化鋰之所要化合物。此 物質未經進一步純化而足夠純以用於下一步驟。 MS (ISP)： 316.1 (M+H+) 中間物2 a) 5_(4_環戊基-旅嗪-i_羰基弓丨哚_2-甲酸乙酯 類似於實例1中間物i a)，|N，N_二甲基甲醯胺中之m_ 吲咪-2,5-二甲酸2-乙酯、〇_(苯并三唑 甲錁（市售）、1-環戊基哌嗪（市售）及N，N-二異丙基乙胺合 成標題化合物以得到呈淡褐色固體狀之所要產物（74%)。 MS (ISP)： 344.3 (M+H+) b) 5-(4-環戊基_哌嗪-1羰基）-1Η-吲哚_2_甲酸ι:ι氫氯酸鹽 類似於實例1中間物i b)，自5_(4_環戊基-哌嗪4 —羰基）_ 1H-吲哚曱酸乙酯合成標題化合物以得到呈淡褐色固體 狀之所要產物（60。/〇)。 119924.doc -79· 200808719 MS (ISP): 342.3 (M+H+) 實例2 [5_(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2_基]·吡咯啶_1-基-甲酮 類似於實例1，自N，N-二曱基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1_羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸0-(苯 并三唑-卜基）-Ν，Ν，Ν’，Ν·-四甲錁（市售）、吡咯啶（市售）及 Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到所要產物。 MS (TIC): 395.1 (Μ+Η+) 實例3 [5-(4_環戊基-哌嗪-1-羰基）-1丑-吲哚-2-基]-(2·甲基-吡咯 咬-1-基）-甲酮 類似於實例1，自N，N-二曱基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν·-四甲錁（市售）、2-曱基-吡咯啶（市 售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/ 水/曱酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到 所要產物。 MS (TIC): 409.3 (M+H+) 實例4 [5-(4-環戊基-哌嗪-1·羰基）-1丑-吲哚-2-基]-(2-異丙基比咯 咬-1-基）-曱酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚·2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三唑-1-基）-队：^，：^，：^-四曱錁（市售）、2-異丙基吡咯啶 119924.doc -80- 200808719 (市售）及N，N_二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙 腈/水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得 到所要產物。 MS (TIC): 437.2 (M+H+) 實例5 [5-(4-環戊基-哌嗪羰基广ίΗ-吲鳴-2-基卜哌啶甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基曱醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑_1_基）_N，N，N’，N，-四甲錁（市售）、哌啶（市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲酸所 形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要產 物。 MS (TIC): 409.3 (M+H+) 實例6 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-lH-吲哚-2-基]-(4-甲基·哌啶-1- 基）-甲嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-曱酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇·(苯 并三唑-1_基）-N，N，N’，N’-四曱錁（市售）、4-甲基-哌啶（市售） 及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC)： 423.2 (M+H+) 實例7 119924.doc -81 - 200808719 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚_2_基]_(4-甲氧基_哌 咬-1-基）-甲嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基曱醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-黢基）-1化吲°朵-2-曱酸1:1氫氯酸鹽、四氟爛酸(苯 并三唑-卜基）-Ν，Ν，Ν’，Ν·-四曱錁（市售）、4-甲氧基哌啶（市 售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/ 水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到 所要產物。 MS (TIC): 439.3 (M+H+) 實例8 [5-(4-環戊基-哌嗪-1_羰基）-1Η-吲哚_2_基]-(4,4-二氟-哌啶- 1-基）-甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基曱醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲錁（市售）、2,4-二氟哌啶（市 售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/ 水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到 所要產物。 MS (TIC): 445.3 (M+H+) 實例9 [5-(4_環戊基-哌嗪-1-羰基）_1Η·吲哚-2-基]-(4-羥基·哌啶4- 基）_甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基曱醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-曱酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 119924.doc •82- 200808719 并三唑-1-基）-N，N，N’，N’_四甲錁（市售）、2,4-二氟哌啶（苹 售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/ 水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到 所要產物。 MS (TIC): 425.1 (M+H+) 實例10 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-iH-吲哚-2_基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似於實例1，自N，N-二曱基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱錁（市售）、嗎啉（市售）及n，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲酸所 形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要產 物。 MS (TIC): 411.2 (M+H+) 實例11 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基吲哚基卜硫嗎啉_4_基_甲酮 類似於實例1，自N，N_二甲基甲醯胺中之5_(4_環戊基_哌 σ秦-Ι-lk基）-1Η-η引哚-2-甲酸i:i氫氯酸鹽、四氟硼酸(苯 并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲錁（市售）、硫嗎啉（市售）及 Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲 酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HpL(^%化後得到所要 產物。 MS (TIC): 427.1 (M+H+) 實例12 119924.doc •83- 200808719 [5-(4-環戊基哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2_基】-(3-氟-哌啶_1_基）_ 甲酮 類似於實例1，自N，N-二曱基甲醯胺中之5-(4-環戊基^底 嗓 W炭基）-ΙΗ-吲°朵-2-曱酸1:1氫氣酸鹽、四氟爛酸〇_(苯 并三嗤-1_基）-N，N，N’，N’ -四甲錁（市售）、3 -氟旅唆（市售）及 N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲 酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要 產物。 MS (TIC): 427.2 (M+H+) 實例13 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-m-吲哚_2_基卜(4-三氟甲基_哌 咬_1_基）-甲嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5气4_環戊基·哌 嗪 1- Jk基）-1H-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟侧酸〇_(苯 并二唑_1_基）_N，N，N’，N’-四甲錁（市售）、4_三氟甲基哌啶 (市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙 腈/水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HpLC純化後得 到所要產物。 MS (TIC): 477.1 (M+H+) 實例14 [5-(4-環戊基，旅嗪小叛基)_1H_0引％_2_基】_(3,4_二氣·m•異 喹琳-2-基）-曱酮 類似於實例卜自N，N_二甲基甲醯胺中之5_(4_環戊基“底 秦小幾基）-1Η弓卜木甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟棚酸〇_(苯 119924.doc •84- 200808719 并三唑-1-基）-N，N，N，，N，_四甲錁（市售、 、1吾）、3,4-二氫-1丑-異喹 啉（市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以 乙腈/水/甲酸所形成之梯度溶離之逆_備型飢⑽化後 得到所要產物。 MS (TIC): 457.3 (M+H+) 實例1 5 5-(4-環戊基-旅嗓小擬基）-1Η’噪甲酸苯甲基-甲基酿胺 類似於實例i，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_(4_環戊基_派 m炭基）-m-十朵冬甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲錁（市售）、甲基苯甲胺（市售） 及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 曱s文所形成之梯度溶離之逆相製備型HpLc純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 445.3 (M+H+) 實例16 [5-(4-異丙基-哌嗪β1_羰基）-1Η-吲哚-2-基卜吡咯啶q•基_甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚_2_甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并二唑-1-基）-N，N，Nf，N’_四甲錁（市售）、甲基苯曱胺（市售） 及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 369.1 (M+H+) 實例17 119924.doc •85- 200808719 [5-(4-異丙基_旅唤_1_艘基）_1Η_σ弓丨鳴-2-基]-(2_甲基比哈唆-1- 基）-曱酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗓-1_毅基）-1Η-ϋ5Ισ朵-2-曱酸1:1鼠氣酸鹽、四氣侧酸〇-(苯 并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲銶（市售）、甲基苯甲胺（市售） 及Ν，Ν·二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 383.2 (M+H+) 實例1 8 [5-(4-異丙基-旅嗓-1-幾基）-1Η-ϋ弓丨味-2-基]-(2-異丙基比洛 啶-1-基）-甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗪-1-羰基弓丨哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱錁（市售）、2_異丙基吡咯啶 (市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙 腈/水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得 到所要產物。 MS (TIC): 411.2 (M+H+) 實例19 [5-(4-異丙基-哌嗪_1_羰基）-1H-吲哚-2-基】-哌啶-1-基-甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗪·1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三唑-1-基）-N，N，N，，N，·四甲錁（市售）、哌啶（市售）及N，N- 119924.doc -86- 200808719 二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲酸所 形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要產 物。 MS (TIC): 383.2 (M+H+) 實例20 [5_(4_異丙基·哌嗪-1-羰基）-iH-吲哚_2_基】-(4-甲基-哌啶-1· 基）-曱酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三唑-1_基）-Ν，Ν，Ν·，Ν’_四甲錁（市售）、4-甲基哌啶（市售） 及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 397.2 (M+H+) 實例21 [5_(4_異丙基-旅嗓-1_羰基）-1Η-吲哚-2-基】-(4-甲氧基-派啶-1- 基）-曱酮 類似於實例1，自N，N-二曱基甲醯胺中之5_(4_異丙基-哌 17秦-1-叛基朵-2-曱酸1:1氫氣酸鹽、四氟棚酸〇_(苯 并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν·-四甲錁（市售）、4-甲氧基哌啶（市 售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/ 水/曱酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到 所要產物。 MS (TIC): 397.2 (M+H+) 119924.doc -87- 200808719 實例22 (4-羥基-派咬-1-基）-[5-(4-異丙基-旅嗪+幾基）eljj-吲哚-2- 基]-甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗪-1-羰基）·1Η-η弓丨哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑小基）_Ν,Ν，Ν’，Ν’_四甲錁（市售）、4·羥基哌啶（市售） 及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 曱酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 399.1 (M+H+) 實例23 [5-(4-異丙基-派嗓-1_羰基）_111-吲哚-2·基卜嗎淋-4-基-甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν·二甲基甲醯胺中之5-(4-異丙基·哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑小基）-N，N，N’，N，-四甲錁（市售）、嗎啉（市售）&N，N_ 二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲酸所 形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要產 物。 MS (TIC): 385.1 (M+H+) 實例24 [5-(4-異丙基-旅嘹小幾基）]H冽哚_2_基卜硫嗎琳冰基_甲_ 類似於實例1，自N，N、二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基·哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇_(笨 并二唑-1-基）-N，N，N’，Nl四甲錁（市售）、硫嗎啉（市售）及 119924.doc -88 - 200808719 N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲 酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLc純化後得到所要 產物。 MS (TIC): 401.2 (M+H+) 實例25 (3-氟-哌啶-1-基）-[5-(4_異丙基-哌嗪羰基）_1H_吲哚基卜 甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5气4-異丙基-哌 喚-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲錁（市售）、3-氟哌啶（市售）及 N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲 酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要 產物。 MS (TIC): 401.2 (M+H+) 實例26 [5_(4_異丙基-哌嗪-1-羰基）-iH-吲哚-2-基】-(4-三氟甲基哌 啶-1-基）-甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三唑_1_基）-N，N，N，，N，-四甲錁（市售）、4-三氟甲基哌啶 (市售）及N，N- —異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙 腈/水/曱酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得 到所要產物。
Ms (TIC): 451.2 (M+H+) H9924.doc -89 - 200808719 實例27 5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）_1H_吲哚_2-甲酸苯甲醯胺 類似於實例1，自N，N-二曱基甲醯胺中之5_(4_異丙基-旅 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并二峻-1-基）_N，N，N’，N’ -四曱錁（市售）、苯甲胺（市售）及 N，N-一異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲 酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要 產物。 MS (TIC): 405.3 (M+H+) 實例28 5_(4_異丙基-哌嗪-1-羰基）_1H-吲哚_2_甲酸苯甲基-甲基-醯胺 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基_哌 嗓_1_羰基）-1Η-吲哚-2-曱酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并二唾_1_基）-N，N，N’，N’ -四甲錁（市售）、甲基苯甲胺（市售） 及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水〆 甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HpLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 419.2 (M+H+) 實例29 5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）_ih-吲哚甲酸環戊基醯胺 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基_哌 嗪_1_羰基）-m-叫丨哚-2·甲酸1:1氫氣酸鹽、四a硼酸〇_(苯 并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲錁（市售）、環戊胺（市售）及 N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/甲 119924.doc -90- 200808719 酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到所要 產物。 MS (TIC): 383.2 (M+H+) 實例30 氮雜環庚烷-1-基-[5-(4-異丙基_哌嗪羰基吲哚基卜 甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν·一甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基_旅 嗪-1-羰基）_1Η-。引哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑-1-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲錁（市售）、氮雜環庚烷（市售） 及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HpLC純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 397.2 (M+H+) 實例3 1 氮雜環庚烷-1-基_丨5-(4-環戊基-哌嗪羰基）-1Η-吲哚基卜 甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5_(4_環戊基_哌 秦1-¾基）-1Η-叫丨哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇·(苯 并三唑_丨基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，·四甲錁（市售）、氮雜環庚烷（市售） 及ν，ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/水/ 曱酸所形成之梯度溶離之逆相製備型111>1^(:純化後得到所 要產物。 MS (TIC): 423.2 (M+H+) 實例32 119924.doc -91 - 200808719 (4,4-二氟-略咬-1-基）-[5_(4_異丙基·旅唤-1-羰基）-1Η-吲哚·2- 基】-曱嗣 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5-(4-異丙基-哌 嗓-1 -叛基）-ϋ朵-2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟棚酸〇_(苯 并三唑小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱錄（市售）、4,4-二氟哌啶（市 售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以乙腈/ 水/曱酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HPLC純化後得到 所要產物。 MS (TIC): 419.2 (M+H+) 實例33 二氫異喧淋-2"基）-[5-(4-異丙基-τϊ底嗓小幾基）β_n 吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基·哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚·2-甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 并三唑小基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲錄（市售）、Μ·二氫]仏異喹 琳（市售）及IN，Ν- 一異丙基乙胺合成標題化合物，在藉由以 乙腈/水/甲酸所形成之梯度溶離之逆相製備型HpLc純化後 得到所要產物。 MS (TIC): 431.3 (M+H+) 實例34 [S-(4_環戊基-哌嗪a —羰基）_1Η_β5丨哚_2_基卜^^二側氧基-硫 嗎淋-4-基）-甲嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5·(4_環戊基_哌 嗪-1-羰基）-1Η4丨哚_2_甲酸1:1氫氯酸鹽、四氟硼酸〇_(苯 119924.doc -92- 200808719 并三唑_1_基）-N，N，N，，N，_四甲錁（市售）、硫嗎啉二氧化 物（市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡 黃色固體狀之所要產物（58%)。 ^ MS (TIC): 459.3 (M+H+) 實例35 5_(4-環戊基-旅嘹d省基)_1H_2_甲酸⑷氟·苯基酿胺 類似於實例1，自N，N_二甲基甲醯胺中之5_(4_環戊基·哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽（實例34，中間物 b)、四氟硼酸〇-(苯并三唑基）_N，N，N,，N，_四甲錁（市 售）、4-氟苯胺（市售）及ν,ν-二異丙基乙胺合成標題化合物 以得到呈黃色固體狀之所要產物（43%)。 MS (TIC): 435.2 (M+H+) 實例36 5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）_1Η-吲哚甲酸（4_氟-苯基）_甲基_ 醯胺 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽（實例34，中間物 b)、四氟硼酸〇_(苯并三唑-丨-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲錁（市 售）、4-氟-Ν-甲基苯胺（市售）&Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標 題化合物以得到呈黃色固體狀之所要產物（44%)。 MS (TIC): 449.2 (M+H+) 實例37 5_(4_環戊基-哌嗪小羰基）_1Η-吲哚小甲酸（2,6-二甲基苯 基）-醯胺 119924.doc •93 · 200808719 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η^引哚-2-甲馥1:1氫氯酸鹽（實例34，中間物 b)、四氟硼酸〇_(苯并三唑-1-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲錁（市 售）、2,6-二甲基苯胺（市售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題 化合物以得到呈黃色固體狀之所要產物（22%)。 MS (TIC): 445.2 (M+H+) 實例38 5-(4-環戊基·哌嗪-i-羰基）-1Η_吲哚-2-甲酸（2,4,6-三甲基-苯 基）-酿胺 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-環戊基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽（實例34，中間物 b)、四氟硼酸〇_(苯并三唑小基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲銀（市 售）、2,4,6-三甲基苯胺（市售）&Ν，Ν_二異丙基乙胺合成標 題化合物以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（7%)。 MS (TIC): 459.3 (M+H+) 實例39 5-(4-環戊基_哌嗪羰基）-1Η-吲哚-2_甲酸（2_氟_苯基）_醯胺 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5_(4_環戊基_哌 嗪-1-羰基）-1Η_吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽（實例34，中間物 b)、四氟硼酸〇_(苯并三唑_丨_基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲錁（市 售）、2-氟苯胺（市售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物 以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（6❶/〇)。 MS (TIC): 435.2 (M+H+) 實例40 119924.doc -94 - 200808719 (4-環戊基-哌嗪-1-基）-[2-(2,3-二氫-吲哚-1-幾基朵-5- 基】-甲酮 類似於實例1，自N，N_二甲基甲醯胺中之5-(4_環戍基·旅 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽（實例34 ’中間物 b)、四氟硼酸〇_(苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N’-四甲錄（市 售）、吲哚啉（市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物以 得到呈淡黃色固體狀之所要產物（49%)。 MS (TIC): 443.1 (M+H+) 實例4 1 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1- 基）-甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-環丁基-哌 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸1··1氫氣酸鹽、四氟硼酸〇-(苯 并三ϋ坐_ΐ -基）·ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲錁（市售）、4,4-二敗11辰咬（市 售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡褐色 固體狀之所要產物（83%)。 MS (TIC): 431.2 (M+H+) 中間物 a) 5-(4-環丁基-旅嘹-1-幾基）-111-¾丨鳴-2-甲酸乙醋 類似於實例1中間物a)，自Ν，Ν·二甲基甲醯胺中之ιΗ_σ引 口朵-2,5-一甲酸2_乙酉旨、四敦删酸〇_(苯并三〇坐_1_基）_ Ν，Ν，Ν，Ν-四甲錁（市售）、1_環丁基旅嗓（市售）及ν，ν_二異 丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡褐色固體狀之所要產 物（62%) 〇 119924.doc -95- 200808719 MS (TIC): 356.1 (M+H+) b) 5-(4-環丁基·哌嗪-1-羰基）_1H-吲哚-2_甲酸氫氣酸鹽 類似於實例1中間物b) ’自5-(4-環丁基-哌嗪-i-羰基）_ 1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到呈褐色固體狀 之所要產物（99%)。 MS (TIC): 328.1 (M+H+) 實例42及43 (4,4-二辰咬_1 •基M5-((S)_3-二甲胺基-ϋ比洛咬幾基）_ 111-°弓丨噪-2_基]-甲嗣 及 (4,4-二氟-略咬-1-基）-[5-((R)-3-二甲胺基-η比洛咬·；[_擬基）_ 1H-吲哚-2_基卜曱酮 經由以對掌性HPLC層析法（chiralpak AD管柱；Daicel ; 流動速率：35 mL/min ;管柱尺寸：5x55 cm ;移動相：乙 醇：2-丙醇（1:4 v/v);在 220 nmTUV偵測）分離（rs)_(4,4_ 二氟-哌啶-1-基H5-(3-二甲胺基_吡咯啶羰基卜丨沁吲哚· 2-基]-甲酮（中間物a)之對映異構體來獲得標題化合物。獲 得呈淡褐色泡沫狀之首先溶離對映異構體（29%)，且獲得 呈無色固體狀之弟一對映異構體（42%)。 MS 405·4 (M+HY對映異構體 i MS (TIC)·· 405·4 (M+HY對映異構體 2 中間物 a) (RS)-(4,4_二氟-派唆丄基）_[5_(3二甲胺基_〇比洛咬小叛 基）-1Η-β弓丨嘴-2-基]-甲_ 119924.doc -96- 200808719 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之（rS)_5_(3_二甲 胺基-吡咯啶-1·羰基）-1Η-吲哚-2_甲酸氫氯酸鹽、四氟硼酸 〇-(苯并三唑_：U基）_N，N，N，，N，_四甲錁（市售）、4，心二氟哌啶 (市售）及N，N-二異丙基乙胺合成呈無色固體狀之標題化合 物（77%) 〇 MS (TIC): 405.2 (M+H+) b) (RS)-5-(3_二甲胺基-吼咯啶小羰基）_1H-吲哚-2-甲酸乙g旨 類似於實例1中間物a)，自N，N-二甲基甲醯胺中之lH_i 哚_2,5-二甲酸2-乙酯、四氟硼酸〇-(苯并三唑基）_ N，N，N’，N’_四甲錁（市售）、3-(二甲胺基）吡咯啶（市售）及 N，N- —異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡褐色固體狀 之所要產物（68%)。 MS (TIC): 330.2 (M+H+) c) (RS)_5-(3-二甲胺基-吼洛咬-1-幾基）-1Η-β弓丨鳴_2_甲酸氫 氣酸鹽 類似於實例1中間物b)，自（RS)-5-(3-二甲胺基-吡咯啶_ 1 -幾基）-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到呈淡 褐色固體狀之所要產物（90%)。 MS (TS): 302.1 (M+H+) 實例44 [2-(4,4-二氟-旅咬-1-擬基）-111-115丨鳴-5-基]-((8)-2_11比洛咬-1- 基甲基-11比哈咬-1 -基）-曱嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_((S)-2-吡咯 唆-1-基甲基-吼洛11定-1-毅基）-1H- 0弓丨σ朵-2-甲酸氮氯酸鹽、 119924.doc -97- 200808719 四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲錁（市售）、4 4_ 二氟哌啶（市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物以得 到呈淡黃色固體狀之所要產物（74%)。 MS (TIC): 445.1 (M+H+) 中間物 a) 5-((S)_2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-1-羰基）_1H_吲嘴_2_ 甲酸乙酯 類似於實例1中間物a)，自N，N-二曱基甲醯胺中之1Η_σ弓丨 哚-2,5-二曱酸2_乙酯、四氟硼酸〇-(苯并三唑·ι基）· 队队>^，>^四曱錁（市售）、（8)-(+)-1-(2_吡咯啶基甲基）吡略 啶（市售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡 黃色泡沫狀之所要產物（90%)。 MS (TIC): 370.0 (Μ+Η+) b) 5-((S)-2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶-1·羰基）-iH-吲哚-2-甲酸氫氯酸鹽 類似於實例1中間物b)，自5-((S)-2-吡咯啶-1-基甲基^比 咯啶-1-羰基）-1Η-。弓丨哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到 呈淡褐色泡珠狀之所要產物。如此獲得之產物未經進一步 純化而足夠純用於下一步驟。 MS (TS): 342.0 (M+H+) 實例45
[2_(4,4_二氟-哌啶-1-羰基）-lH-吲哚-5_基】_((R)-2-吡咯啶_U 基曱基-11比洛咬-1 -基）_甲嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_((R)-2-吡咯 119924.doc •98- 200808719 唆-1-基甲基-°比洛咬-1-幾基）-1 Η-吲哚-2-甲酸氫氯酸鹽、 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲錁（市售）、4 4_ 二氟哌啶（市售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物以得 到呈無色固體狀之所要產物（74%)。 MS (TIC): 445.1 (M+H+) 中間物 a) 5_((R)-2_吡咯啶-1-基曱基比咯啶小幾基）_1H-，嗓_2_ 甲酸乙酯 類似於實例1中間物a)，自n，N-二甲基甲醯胺中之ιΗ_σ引 °木_2,5- 一曱酸2-乙g旨、四氟棚酸〇_(苯并三嗤-ΐ_基）_ N，N，N’，N’-四甲錁（市售）、（RH+)_le(2-吡咯啶基甲基）吡咯 咬（市售）及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡 褐色泡沫狀之所要產物（69%)。 MS (TIC): 370.1 (M+H+) b) 5-((R)-2_吼咯啶小基甲基·吡咯啶小擬基）-1Η_喷哚i 甲酸氫氣酸鹽 類似於實例1中間物b)，自5_((R)-2-吡咯啶小基曱基-吡 洛咬_1_羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到 呈淡褐色固體狀之所要產物（93%)。如此獲得之產物未經 進一步純化而足夠純用於下一步驟。 MS (ISP)： 342.0 (M+H+) 實例46
[5-(4_異丙基“辰嗪-1·幾基）小(2,2,2-三氟-乙基弓丨哚I 基]-嗎啉-4-基-甲酮 119924.doc •99- 200808719 a) (5·溴_1H-吲哚-2-基）-嗎啉-4-基-甲酮 將甲酸（5 g，21 及u、羰基二味嗤 (4.39 g，27 mmol)於四氳呋喃（6〇 mL)中之混合物在室溫下 攪拌隔*。添加嗎琳（3·63 mL，42議〇1)且將混合物再擾 拌40 7刀鐘。使反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之 間分溶。將有機層用氫氯酸（1N)及鹽水洗務，接著經硫酸 鈉乾燥，過渡且真空蒸發以得到6.74 g(99%)呈黃色固體狀 之所要化合物，其未經進一步純化而使用。 MS (TIC): 310.0 (M+H+) b) [5-溴-l-(2,2,2_三氟-乙基）_1H•吲哚基卜嗎啉_4_基_甲酮 向（5->臭-1H’哚_2_基嗎啉_4_基-甲酮（6 64匕 於四氫呋喃（60 mL)中之混合物中分數份添加氫化鈉（油中 6 0/〇刀政液，979 mg，24 mmol)。將混合物在室溫下攪拌 15分鐘，接著添加三氟甲烷磺酸2,2,2_三氟乙酯（616匕27 mmol)且使反應混合物回流隔夜。使反應混合物在乙酸乙 酯與碳酸氫鈉水溶液之間分溶。將有機層用氫氣酸（1N)及 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由以二氯 曱烷：乙酸乙酯（98:2至94··6 v/v)作為溶離劑之矽膠急驟層 析法純化粗產物以得到4·65 g(58%)呈灰白色固體狀之所要 化合物。 MS (TIC)： 392.0 (M+H+) c) 2-(嗎琳-4-羰基）_l_(2,2,2_三氟-乙基）·ιιΐ-吲哚-5-甲酸乙酯 用一氧化碳吹拂[5-溴-1-(2,2,2-三氟_乙基）_111-吲哚_2· 基]•嗎啉·4-基-甲酮（1.49 g，4 mmol)、乙酸鈀（171 mg, 0.76 119924.doc -100- 200808719 mmol)、1，3-雙（二苯基膦基）丙烷（346 mg，0·84 mmol)、三 乙胺（〇·58 mL，4 mmol)、乙醇（3 mL)及二甲亞砜（3 mL)之 混合物。將反應混合物在75〇c (油浴）下於一氧化碳（1 Atm) 下劇烈攪拌19小時。將紅色混合物用乙酸乙酯稀釋，過渡 且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將有機層用鹽水洗滌且真 工乾燥。藉由以二氯甲烧··乙酸乙酯（98··2 v/v)作為溶離劑 之石夕膠急驟層析法純化粗產物以得到924 mg(63%)呈灰白 色固體狀之所要化合物。 MS (TIC): 385.5 (M+H+) d) 2·(嗎啉_4_艘基）-i-(2,2,2-三氟_乙基）·1Η-，嗓-5_甲酸 使2-(嗎啉-4-羰基）-l-(2,2,2-三氟_乙基）_1H-吲哚_5_甲酸 乙酯（924 mg，2.4 mmol)及單水合氫氧化鋰（2〇〇 mg，4 8 mmol)於四氫呋喃（8 mL)、甲醇（2 mL)及水（4瓜乙）中之溶液 回流3小時。真空移除揮發物且將殘餘物溶解於水中並用 氫氯酸（1 N)酸化。過濾沉澱物，用水洗滌且真空乾燥。藉 由以一氯甲烷：甲醇（98:2接著為19:1 v/v)作為溶離劑之矽 膠急驟層析法純化粗產物以得到727 mg(85%)呈灰白色固 體狀之所要化合物。 MS (TIC): 355.5 (M-H+) e) [5-(4-異丙基_旅嗓小幾基）小(2,2,2_三氟_乙基）_ih^ 哚-2-基卜嗎淋-4-基-甲酮 將2-(嗎啉-4-羰基）-1·(2,2,2-三氟-乙基）_1Η·η引哚_5_甲酸 (100 mg，〇·28 mmol)及 u，.幾基·二味唾（59 mg，〇 37 _〇1) 於四氫嗅味中之混合物在室溫下授拌隔夜。接著添加卜異 119924.doc -101 - 200808719 丙基哌嗪（72 mg，0.56 mmol)且將混合物再攪拌4〇分鐘。真 空移除揮發物且藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（95:5:0.25 v/v)作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化殘餘物以得到9〇 mg(68%)呈灰白色固體狀之所要化合物。 MS (TIC): 467.5 (M+H+) 實例47 [5-(六氫-η比咯并口，2伸比嗪_2_羰基)小(2,2,2_三氟·乙基广ih_ ϋ引蜂-2-基】-嗎琳-4-基-甲_ 類似於實例46中間物e)，自2-(嗎啉-4_羰基）_卜（2,2,2-三 氟-乙基）-lH-引哚_5_甲酸及丨，4_二氮雜雙環[43〇]壬烷（以
Matrix Ref 8078購得）合成標題化合物以得到呈白色固體狀 之所要產物（65%)。 MS (ISP): 465.5 (M+H+) 實例48 (4_環丁基旅嗓-1-基）_[2_(嗎啉羰基）小(2,2,2_三氟_乙基）_ lH-fl弓丨味-5-基]•甲酮 類似於實例46中間物e)，自2-(嗎啉_4_羰基）4-(2,2,2-三 氟-乙基)·1Η·吲哚_5_甲酸及卜環丁基哌嗪(市售)合成標題 化合物以得到呈白色固體狀之所要產物（5〇%)。 MS (ISP): 479.5 (Μ+Η+) 實例49 [5 (4環戊基，旅嗓小幾基）小(2,2,2_三故_乙基） 基]_嗎琳-4_基_甲酮 類似於實例46中間物e)，自2_(嗎琳_4_幾基）小（2,2,2_三 119924.doc -102- 200808719 氟-乙基）-1Η、|哚_5_甲酸及環戊基哌嗪（市售）合成標題 化合物以得到呈白色固體狀之所要產物（49%)。 MS (ISP): 493.5 (M+H+) 實例50 [5-(4-環己基-哌嗪q-羰基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）_1H•吲哚·2_ 基]-嗎琳-4-基-曱酮 類似於實例46中間物e) ’自2-(嗎琳-4-幾基）-1-(2,2,2-三 氟-乙基）-1Η_吲哚_5_甲酸及1-環己基哌嗪（市售）合成標題 化合物以得到呈白色固體狀之所要產物（65%)。 MS (ISP): 507.5 (M+H+) 實例5 1 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-旅嗪-1-羰基）4jj-吲哚_2_基]_ (4,4-二氟-哌啶-1-基）_甲酮 將 0.15 g(0.36 mmol)(4,4-二氟-哌啶-1·基）_[5_(4•異丙基· 旅嗪_1_幾基）-1Η-吲哚—2-基]-曱酮（實例32)及17 mg(0.36 mmol ;礦物油中55%分散液）氫化鈉於2 mL N，N-二甲基甲 醯胺中之懸浮液在70°C下攪拌30分鐘。接著添加42 pL(58 mg，0·43 mmol)環丙基甲基溴且將溶液在7(rc下再擾拌“ 分鐘。冷卻至室溫後，將反應傾倒在10%氣化銨水溶液上 且分離各相。用乙酸乙酯萃取水相三次。將經合併之有機 層用水隨後用鹽水洗務兩次，經硫酸鎮乾燥，過渡且蒸 發。藉由以二氯甲烷··曱醇：氨（9·· 1:0.1 v/v)作為溶離劑 之矽膠急驟層析法純化粗產物以得到〇· 16 g(97%)呈無色泡 沫狀之所要化合物。 119924.doc -103- 200808719 MS (TIC): 437.1 (M+H+) 實例52 二氟-旅咬-1-基）-[5-(4-異丙基-旅嗪幾基） 、乂，2,2·二 氣乙基）_1Η-0弓丨噪_2-基】-甲綱 類似於實例5 1，自Ν，Ν-二甲基曱醯胺中之^ 一 ，_一氟•呢 啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-ΐ_羰基）_1Η_吲哚 -暴]-甲明 (實例32)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成和題人 物以得到呈無色油狀之所要產物（5〇%)。 ° MS (TIC): 501.1 (M+H+) 實例53 •羰基）_ (4,4·二氟-哌啶-1-基）-0-異丙基-5-(4_異丙基_哌嗪 1H·17弓丨味-2-基】-甲嗣 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之ί4 > ，-—氟* - 口辰 啶-1-基）-[5-(4-異丙基-派嗓-1-羰基）-1Η-吲哚_2就 、-卷]-甲酉同 (實例32)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到呈益 色油狀之所要產物（54%)。 μ MS (TIC): 461.2 (M+H+) 實例54 [2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）_5_(4_異丙基-哌嗪羰基 ^ 1·基]-乙腈 類似於實例51，自Ν，Ν·二甲基甲醯胺中之一 5 —氟-呢 咬-1-基）_[5·(4-異丙基-哌嗪-卜羰基）-1Η-吲哚_2•发Π 丞甲_ (實例32)、氫化鈉及溴乙腈合成標題化合物以得到呈^ 油狀之所要產物（54%)。 、 119924.doc -104- 200808719 MS (TIC): 458.2 (M+H+) 實例55 [5-(4-環戊基-哌嗪_i-羰基環丙基甲基_1H-吲哚基】一 (4,4-二氟-旅咬-1-基）_甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環戊基_ 哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4_二氟―哌啶-卜基）-甲酮（實 例8)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以得到呈無 色泡沫狀之所要產物（44%)。 MS (TIC): 500.2 (M+H+) 實例56 [5-(4_環戊基-哌嗪q•羰基）-1-(2,2,2_三氟-乙基）_1H_吲哚·2_ 基】-(4,4-二辰咬-1-基）_甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5_(4_環戊基 哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]_(4,4 —二氟-哌啶―卜基卜曱酮（實 例8)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2_三氟乙酯合成標題化合物 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（3 1%)。 MS (TIC): 527.1 (M+H+) [5-(4-環戊基裉嗓q•幾基）小環丙基甲基_iHn2基卜嗎 淋-4-基-甲酮 類似於實例51，自咖二甲基甲酿胺中之（4_環戊基 基Η2·(嗎琳_4铺）_則*_5_基]_甲㈣實例叫、 ::=丙基甲基演合成標題化合物以得到呈無色泡床 狀之所要產物（38%)。 119924.doc 200808719 MS (TIC): 465.2 (M+H+) 實例58 [5_(4·環戊基-旅嗪-l羰基）小異丙基·1H_，哚_2_基】_嗎琳_4_ 基-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（4_環戊基_旅 嘻-1-基）-[2·(嗎琳-4-羰基）-1Η-σ弓丨°朵-5-基]-甲酉同（實例1〇)、 鼠化納及2 -漠丙烧合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之 所要產物（31%)。 MS (TIC): 453.3 (M+H+) 實例59 [5(4-環戍基_旅嗓-1-幾基）-1_異丙基-2^-!1弓丨嘴-2«1(基]-(4,4-二 氟-派咬-1-基）-甲嗣 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5_(4_環戊基_ 旅嗓_ 1-%基）-1H-叫卜朵-2_基]-(4,4_二氟·旅咬_ ^基）_甲酮（實 例8)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到呈無色泡 沫狀之所要產物（27%)。 MS (TIC): 487.2 (M+H+) 實例60 (4,4-二氟-哌啶基）-[5-(4_異丙基-哌嗪羰基）甲烷磺醯 基-1-11弓丨鳴-2-基卜甲_ 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（4,4_二氟_哌 啶-1-基）-[5-(4-異丙基_哌嗪-1-羰基）·1Η_吲哚_2_基]-甲酮 (實例32)、氫化鈉及甲烷磺醯氯合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（34%)。 119924.doc -106- 200808719 MS (TIC): 497.0 (M+H+) 實例6 1 [5-(4-環戊基-哌嗪羰基）-2-(4,4-二氟-裱啶-1-羰基）-吲哚_ 1-基]-乙腈 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環戊基· 哌嗪吲哚-2-基]-(4,4-二氟-派啶-1-基）-甲酮（實 例8)、氫化鈉及溴乙腈合成標題化合物以得到呈淡褐色泡 沫狀之所要產物（42%)。 MS (TIC): 484.3 (Μ+Η+) 實例62 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-曱烷磺醯基-1H-吲哚-2-基卜 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基曱醯胺中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η_吲哚-2-基]-(4,4-二氟·哌啶-1 —基）_曱酮（實 例8)、氫化鈉及甲烷磺醯氯合成標題化合物以得到呈無色 泡沫狀之所要產物（35%)。 MS (TIC): 523.1 (M+H+) 實例63 (4_環戊基-旅嗪-1_基）-[1·甲烷磺醯基_2-(嗎啉羰基）_1H-吲 鳴-5-基]-曱嗣 類似於實例51，自N，N-二曱基甲醯胺中之（‘環戊基_哌 嗪-1-基）-[2-(嗎啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5、基]_甲酮（實例1〇)、 氫化納及溴乙腈合成標題化合物以得到呈無色泡沐狀之所 要產物（55%)。 119924.doc -107- 200808719 MS (TIC): 450.2 (M+H+) 實例64 (4-環戊基旅嘹小基H1甲燒續酿基4(嗎〜省基 碎-5-基】·甲_ 類似於實例51 ’自N，N-二甲基甲醯胺中之（4_環戊基_〇底 嘻-1-基H2-(嗎琳-4-叛基）-m令朵_5_基]_甲_(實例1〇)、 氫化納及甲㈣醯氯合成標題化合物以得到呈無色泡珠狀 之所要產物（54%)。 MS (TIC): 489.2 (M+H+) 實例65 [1-苯甲基·5-(4·異丙基-派唤小幾基）_1H，味^基】々，心二 氣-旅咬-1-基）_甲_ 將 0.15 g(0.36 mmol)(4,4-二氟-旅咬小基）[5 (4異丙基_ 哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲_ (實例32)、72叫(76 0.72 mmol)苯甲醇及173 mg(0.72 mm〇1)(三苯基亞磷烷基） 乙腈於2 mL曱苯中之懸浮液在回流下攪拌3小時。在旋轉 蒸發器中蒸發揮發性組份且使用以二氯甲烷：甲醇（19:1 v / v)作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化殘餘物以得到〇.丨丨^ (63%)呈淡褐色泡沫狀之所要化合物。 MS (TIC): 509.5 (M+H+) 實例66 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪+羰基）對甲苯 基-1H-0弓丨噪-2_基】·甲綱 將0·15 g(0.36 mmol)(4,4-二氟·哌啶-卜基）^ ^異丙某 119924.doc -108- 200808719 哌嗪-1僅基）-1Η “引哚_2·基]_曱_(實例32)、i46邮⑸ _i)4·曱基苯基蝴酸、G.13 g(Q.72匪⑷乙酸銅⑻及 〇]2 mMO.n g，M3 mm〇1)吼啶於5紅二氯甲烷中之懸浮 液在室溫下㈣3天。在旋轉蒸發器中蒸發揮發性組份且 使用以二氯甲烧：甲醇（19:1 v/，為溶離劑之㈣急驟層 析法純化殘餘物以得到89 mg(49%)呈無色泡沫狀之所要化 合物。 MS (TIC): 509.4 (M+H+) 實例67 (4,4-二氟-哌啶-1-基）_[5-(4-異丙基-哌嗪-i_羰基）-；1_(4_曱氧 基-苯基）-1Η-吲哚-2-基卜甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-1_基）_ [5-(4-異丙基-哌嗪·1-羰基）-iH-吲哚-2·基]-甲酮（實例32)、 4 -甲氧基本基蝴酸、乙酸銅（11)及σ比Π定合成標題化合物以得 到呈無色泡沫狀之所要產物（41%)。 MS (TIC): 525.3 (M+H+) 實例68 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[l-(4-氟-苯基）-5-(4-異丙基-哌嗪· 基）-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4，心二氟-哌啶-1_基）· [5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）_1Η-σ弓卜朵-2-基]甲_ (實例32)、 4- IL苯基麵酸、乙酸銅（II)及ϋ比淀合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（88%)。 MS (TIC): 513.4 (M+H+) 119924.doc -109- 200808719 實例69 [1-(4-氯-苯基）-5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）-im味-2-基小 (4,4-二氣·旅咬-1-基）-甲鋼 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌咬-；μ基 [5-(4-異丙基辰嗓-1-綠基）-1Η-ϋ引ϋ朵-2 -基]-甲嗣（實例32)、 4-氣苯基_酸、乙酸銅（II)及吼咬合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（69%)。 MS (TIC): 529.3 (M+H+) 實例70 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-;u(4-三氣 甲基-苯基）_1H_吲哚-2-基卜甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟·哌啶—^基）_ [5_(4•異丙基-娘ϋ秦-1 —幾基）_ΐΗ_σ弓|σ朵-2-基]-甲綱（實例32)、 4-(三氟甲基）苯基目朋酸、乙酸銅（11)及σ比咬合成標題化合物 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（47%)。 MS (TIC): 563.4 (M+H+) 實例71 4-[2-(4,4·二氣-旅咬 _ι_幾基）^5-(4-異丙基-旅嗓 蜂-1_基]-苯甲赌 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4，4-二氟-哌啶-i•基）_ [5-(4-異丙基-σ辰唤-1_幾基）_1只_。弓卜朵-2-基]"甲g同（實例32)、 4-氰基苯基關酸、乙酸銅（11)及σ比淀合成標題化合物以得到 呈無色泡沫狀之所要產物（52%)。 MS (TIC)： 520.3 (M+H+) 119924.doc -110- 200808719 實例72 [H3-氣-苯基）_5_(4-異丙基-旅嗪小羰基）_1H“弓丨啤_2_基卜 (4,4·二氟-哌啶·1_基）_甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-^基）· [5·(4_異丙基_派嗪小羰基）_1Η_吲哚_2_基]_甲g同（實例、 3·氣苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（37%)。 MS (TIC): 529.2 (M+H+) 實例73 3_[2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-5-(4-異丙基-哌嗪羰基）^引 哚-1-基卜苯甲腈 類似於實例66，自二氯曱烷中之（4,4-二氟-哌啶-丨_基）_ [5-(4-異丙基-旅σ秦被基朵-2 -基]-甲酉同（實例32)、 3-氰基苯基蝴酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到 呈無色泡沫狀之所要產物（77%)。 MS (TIC): 520.3 (M+H+) 實例74 [1-苯甲基_5-(4·異丙基-哌嗪_1-羰基）-1Η-吲哚_2_基]_(1，1-二 側氧基-硫嗎啉_4_基）-甲酮 向105 mg(0.70 mmol)(氰基甲基）三甲基氯化鱗（根據 Tetrahedron Lett. 1996，37 (14)，2459-62製備）於 1 mL 甲苯 中之懸浮液中添加1.39 mL(0.70 mmol ;甲苯中0.5 Μ溶液） 雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀。10分鐘後，添加71 pL(74 mg， 〇·70 mmol)苯甲醇及 0·15 g(0.3 5 mmol)[2-(l，l·二側氧基-硫 119924.doc -Ill - 200808719 嗎啉-4-羰基）-1沁吲哚_5-基]_(4_異丙基_哌嗪_1_基）_甲酮 (實例1)且將懸浮液在回流温度下攪拌丨小時。冷卻至室溫 後’將反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物溶於二氣甲烷 中’過滤且蒸發濾液。藉由以二氯曱烷：甲醇：氨 (19:1:0· 1 v/v)作為溶離劑之矽膠急驟管柱層析法純化粗產 物以得到118 mg(65%)呈無色泡沫狀之所要化合物。 MS (TIC): 523.2 (M+H+) 實例75 [1-(4·氣-苯基）-5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基卜 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-：[_羰 基）-1Η-吲哚-2_基]_(4,4·二氟-哌啶-1-基）_甲酮（實例8)、4-氯苯基関酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 白色固體狀之所要產物（23%)。 MS (TIC): 555.3 (M+H+) 實例76 [1-(3_氣_苯基）-5-(4-環戊基_旅唤-1_幾基）-1H-°弓丨深_2_基卜 (4,4_二氣·旅咬-1-基）-甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4_環戊基-哌嗪4-羰 基）-1Η·吲哚_2_基]-(4,4·二氣哌啶_卜基）_甲酮（實例8)、3-氣苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 白色固體狀之所要產物（76%)。 MS (TIC): 555.2 (M+H+) 實例77 119924.doc -112- 200808719 [5-(4-環戊基-哌嗪4-羰基）4-(4-氟-苯基引哚_2_基卜 (4,4-二氣·旅咬小基甲嗣 類似於實例66，自二氯曱烷中之[5-(4_環戊基-哌嗪-卜羰 基）_1H-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-卜基）-甲酮（實例8)、馭 氟苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 淡黃色泡沫狀之所要產物（82%)。 MS (TIC): 539.4 (M+H+) 實例78 [5-(4-環戊基-哌嗪4-羰基氟-苯基）-1Η-吲哚-2-基卜 (4,4-二氟-哌啶-1-基）_甲酮 類似於實例66，自二氯甲烧中之[5-(4_環戊基-娘嗓-1-羰 基）-1Η-口引哚基]_(4,4_二氟-哌啶基）_甲酮（實例8)、3_ 氟苯基蝴酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 白色泡沫狀之所要產物（78%)。 MS (TIC): 539.4 (M+H+) 實例79 [5_(4_環戊基-哌嗪-1羰基）-1(4-三氟甲基-苯基）_1H-吲哚_2_ 基]-(4,4-二氣-旅淀-1-基甲網 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1·羰 基）_1H-吲哚-2_基]_(4,4_二氟-旅啶小基）甲酮（實例8)、心 (三氟甲基）苯基S朋酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈白色泡沫狀之所要產物（5 1 %)。 MS (TIC): 589.4 (M+H+) 實例80 119924.doc -113 - 200808719 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）_i-(3-三氟甲基-苯基吲哚-2-基】-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶小基）_曱酮（實例8)、3-(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（Π)及0比σ定合成標題化合物以 得到呈白色泡沫狀之所要產物（73%)。 MS (TIC): 589.5 (Μ+Η+) 實例8 1 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-；[-對甲苯基-1H-吲哚-2_基卜(4，心 二氟-哌啶-1-基甲酮 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(4-環戊基-派嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]_(4,4_二氟-哌啶小基）_甲酮（實例8)、4_ 曱基苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到 呈白色泡沫狀之所要產物（89%)。 MS (TIC): 535.4 (M+H+) 實例82 [5-(4-環戊基-哌嗪_1_羰基）-l-間甲苯基-1H-吲哚-2-基卜(4,4_ 二氟·旅啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(心環戊基-旅嗪-1-羰 基）-1Η_吲哚-2-基]-(4,4·二氟-哌啶小基）_甲酮（實例8)、3-甲基苯基S朋酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到 呈白色泡沫狀之所要產物（81%)。 MS (TIC): 535.4 (M+H+) 實例83 119924.doc -114- 200808719 [5-(4-環戊基-旅嗓_1_幾基）-1-(4-甲氧基-笨基）_Hu弓丨味 基]-(4,4-二氟-旅淀-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環戊基_哌嗪魏 基）-111-叫卜朵-2-基]-(4,4-二氟-略淀-1-基）-甲_(實例8)、4-甲氧基苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得 到呈白色泡沫狀之所要產物（73%)。 MS (TIC): 551.2 (M+H+) 實例84 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-(3-甲氧基-苯基）-1Η-吲哚-2-基卜(4,4-二氟-旅咬-1-基）_甲酮 類似於實例66，自二氣曱烧中之[5-(4 -環戊基_旅嗪-1-幾 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-卜基）_甲酮（實例8)、3_ 曱氧基苯基關酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得 到呈白色泡沫狀之所要產物（73%)。 MS (TIC): 551.2 (M+H+) 實例85 4-[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）_吲 哚-1-基卜苯甲酸甲酿 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(4-環戊基-略秦1‘ 基）-1Η·吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-卜基）-甲酮（實例8)、4_ 甲氧羰基苯基蝴酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈白色泡沫狀之所要產物（67%)。 MS (TIC): 579.3 (M+H+) 實例86 119924.doc -115- 200808719 3-[5-(4-環戊基-旅嗪_1_数基）_2-(4,4-二氟-旅唆-1_幾基）-吲 哚-1-基】-苯甲酸乙酯 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5_(4_環戊基_哌嗪_丨_羰 基）111-°弓卜木-2-基]-(4,4-二氟-派咬_1_基）_甲_(實例8)、3_ 乙氧羰基苯基_酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物以 得到呈白色泡沫狀之所要產物（69〇/〇)。 MS (TIC): 593.4 (M+H+) 實例87 [5_(4_環戊基-π底嗪小羰基）-244•二側氧基山卜硫嗎啉_4_羰 基）-吲哚-1-基]-乙腈 類似於實例51，自Ν，Ν·二甲基甲醯胺中之[5-(4-環戊基-旅嗪_1_羰基）-1Η-吲哚·2-基]-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-曱酮（實例34)、氫化鈉及溴乙腈合成標題化合物以得到呈 淡黃色泡沫狀之所要產物（7%)。 MS (TIC): 498.2 (M+H+) 實例88 4-[5_(4-環戊基_娘嗪_ι_羰基）_2·(4,4-二|L-旅啶小羰基弓1 哚-1-基]-苯甲腈 1 _鱗 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環戊基-咏"桊—_ 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮（實例8) 氰基苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物 呈白色泡沫狀之所要產物（19%)。 MS (TIC)： 546.3 (M+H+) 實例89 119924.doc -116- 200808719 哚-1-基]-苯甲腈 類似於實例66，自二氣曱烷中之[5_(心環戊基-哌嗪—丨_羰 基）-1Η，哚-2·基]-(4,4-二氟-旅啶小基）-甲酉同（實例8)、3· 氰基苯基_酸、乙酸銅（II)及吼啶合成標題化合物以彳于到 呈白色泡沫狀之所要產物（39%)。 MS (TIC): 546.3 (M+H+) 實例90 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1_羰基）_1-間甲笨 基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烧中之（4,4-二敗-娘唆-1-基）-[5-(4-異丙基·哌嗪-1-羰基）-ih-吲哚-2-基]-甲酮（實例32)、 3 -甲基苯基_酸、乙酸銅（II)及ϋ比σ定合成標題化合物以得到 呈白色泡沫狀之所要產物（45%)。 MS (TIC): 509.4 (Μ+Η+) 實例91 (4,4-二氟-0辰咬-1·基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）_l-(3-三氟 甲基-苯基）_1H-吲哚-2-基卜甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-:^基卜 [5-(4-異丙基·哌嗪d•羰基）_1]9[_吲哚_2•基卜甲酮（實例32)、 3-(三氟甲基）苯基蝴酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題化合物 以得到呈白色泡沫狀之所要產物（33〇/〇)。 MS (TIC): 563.5 (M+H+) 實例92 119924.doc -117- 200808719 3- [2_(4,4_二氣_旅咬-1_幾基）-5-(4-異丙基"旅噪-1-幾基）弓丨 哚-1-基】-苯甲酸乙酯 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-^基）· [5-(4-異丙基-旅嗓-1-獄基）-1仏吲哚-2-基]-甲_1(實例32)、 3- 乙氧羰基苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡黃色泡沫狀之所要產物（29%)。 MS (TIC): 567.4 (M+H+) 實例93 4- [2_(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-吲 哚-1-基]-苯甲酸甲酯 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-1-基 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-iH-吲哚-2-基]-甲酮（實例32)、 4- 甲氧羰基苯基§朋酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈無色泡沫狀之所要產物（40%)。 MS (TIC): 553.3 (M+H+) 實例94 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[l-(4-氟-苯甲基）-5-(4-異丙基-旅嗓-1- 羰基）-1Η-吲哚-2_基]_甲酮 類似於實例74，自曱苯中之（氰基曱基）三甲基氣化鱗（根 據 Tetrahedron Lett· 1996，37 (14)，2459-62 製備）、雙（三甲 基矽烷基）醯胺鉀、4-氟苯甲醇及（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）_1H_吲哚-2-基]-甲酮（實例32)合成 標題化合物以得到呈無色泡沫狀之化合物（37%)。 MS (TIC): 527.1 (M+H+) 119924.doc -118- 200808719 實例95 (4,4-二氟-派咬-1-基）-[5-(4_異丙基-旅唤-1-幾基）_1-(1-苯基- 乙基）-1Η-吲哚_2_基】·甲酮 類似於實例74，自甲苯中之（氰基甲基）三甲基氣化鱗（根 據 Tetrahedron Lett· 1996，37 (14)，2459-62 製備）、雙（三甲 基矽烷基）醯胺鉀、卜苯基乙醇及（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-曱酮（實例32)合成 標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之化合物（37%)。 MS (TIC): 523.3 (M+H+) 實例96 1_環丙基甲基·5_(4·異丙基_旅嗪_i_羰基弓丨哚_2_甲酸（3- 氟-氧ϋ旦-3_基曱基）-醯胺 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5_(4·異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-曱酸（3_氟氧咀-3-基甲基）-醯 fe、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以得到呈無色 泡沫狀之所要產物（4〇%)。 MS (TIC): 457.3 (M+H+) 中間物 5·(4_異丙基-娘嗓小羰基）_1Hm甲酸（3_氟_氧〇旦_3_基甲 基）-醯胺 類似於實例1，自N，N_二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基_哌 秦1魏基）_1Η-η弓卜朵-2_甲酸1:1氫氣酸鹽（實例i，中間物 b) (3氟氧旦_3_基）_曱胺（市售）、四氟硼酸〇_(苯并三唑-i_i 甲錄（市售）及N，N二異丙基乙胺合成標 119924.doc -119- 200808719 題化合物以得到呈無色固體狀之所要產物（42%)。 MS (TIC): 403.3 (M+H+) 實例97 [1-(3_氣-苯基）_5·(4-異丙基·σ底嗓-1_数基弓丨嘴_2_基卜 一側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲闕 類似於實例66，自二氯曱烷中之[2-(1，1-二側氧基-硫嗎 啉-4-羰基）-1Η_吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-甲酮（實 例1)、3-氯苯基_酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡褐色固體狀之所要產物（21 %)。 MS (TIC): 543.2 (M+H+) 實例98 3·[2_(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-羰基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰 基）-吲哚-1-基]-苯甲腈 類似於實例66，自二氯甲烷中之[2-(1，1-二側氧基-硫嗎 琳-4-羰基）_1Η·吲哚基H4·異丙基-哌嗪·卜基）-甲酮（實 例1 )、3-氰基苯基_酸、乙酸銅（II)及α比淀合成標題化合物 以得到呈無色固體狀之所要產物（16%)。
Ms (TIC): 534.3 (M+H+) 實例99 (1’I二側氧基-硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基底唤-1-幾基）·1-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基】-甲酮 類似於實例66，自二氣曱烧中之[2-(1，1 -二侧氧基-硫嗎 琳I羰基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-卜基）_曱酮（實 例Ό、3-(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（Π)及啦啶合成標題 119924.doc -120- 200808719 化合物以得到呈淡黃色泡沫狀之所要產物（3 5%)。 MS (TIC): 577.1 (M+H+) 實例100 [1-(4_氣_苯基）_5_(4_環戊基底嗪-i_羰基蜂-2_基卜 (1，1 -^一側氧基-硫嗎琳-4 -基）-甲嗣 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二侧氧基硫嗎啉-4-基）-甲_ (實例 34)、4-氣苯基_酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物以 得到呈無色固體狀之所要產物（34%)。 MS (TIC): 569.3 (M+H+) 實例101 [5·(4-環戊基_哌嗪-1·羰基）-ΐ·異丙基-1H-吲哚_2-基]-(1，1-二 侧氧基-硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環戊基-旅嘻-1 -毅基）-1Η-ϋ5| 11 朵-2 -基]-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4 -基）· 甲酮（實例34)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到 呈淡黃色泡沫狀之所要產物（33%)。 MS (TIC): 501.2 (M+H+) 實例102 [1_(3_氣-苯基）·5-(4-環戊基-旅嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2_基】-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烧中之[5-(4_環戊基-派嗓-1-罗炭 基）-1Η-吲哚-2_基]-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-曱酮（實例 34)、3-氯苯基目朋酸、乙酸銅（11)及°比"定合成標題化合物以 119924.doc -121 - 200808719 得到呈淡黃色固體狀之所要產物（20%)。 MS (TIC): 569.3 (M+H+) 實例103 【5-(4-環戊基·哌嗪-1-羰基）-1-(4-氟-苯基）-1Η-吲哚-2-基卜 (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(4-環戊基-旅嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基Hl，l-二侧氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 34)、4-氟苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡黃色固體狀之所要產物（34%)。 MS (TIC): 553.2 (M+H+) 實例104 [5·(4-環戊基_哌嗪小羰基）-l_(3-氣-苯基哨哚-2_基卜 (1，1_二側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1_二侧氧基-硫嗎啉-4-基）-曱酮（實例 34)、3-氟苯基g朋酸、乙酸銅（Π)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡黃色固體狀之所要產物（46%)。 MS (TIC): 553.2 (M+H+) 實例105 [5-(4-環戊基·哌嗪-1-羰基）_i-(4-三氟甲基-苯基）-1H-吲哚 基]-(1，1-二側氧基-硫嗎淋基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1·象 基）-1Η-吲哚_2-基]-(ΐ，ι_二側氧基-硫嗎啉-4-基）-曱酮（實例 34)、4-(三氤甲基）苯基酬酸、乙酸銅（Π)及吡啶合成標題 119924.doc -122- 200808719 化合物以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（15%)。 MS (TIC): 603.2 (M+H+) 實例106 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-(3-三氟甲基-苯基）·ιη-吲哚-2-基]—側氧基-硫嗎琳-4·基）-甲嗣 類似於實例66，自二氯曱烧中之[5-(4-環戊基-旅嗪_1_魏 基）-1Η-吲哚-2-基；1-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 34)、3-(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題 化合物以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（40%)。 MS (TIC): 603.2 (M+H+) 實例107 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1-對甲苯基-1H-吲哚-2-基]-(l，l- 二側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-σ引ϋ朵_2_基]-(1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-曱_(實例 34)、4-甲基苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物 以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（69%)。 MS (TIC): 549.3 (M+H+) 實例108 [5-(4-環戊基-旅唤_1_叛基）-i-間甲苯基-1H_°弓丨殊-2-基卜(i，i- 二側氧基-硫嗎淋-4-基)-曱酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰 基）-1H-H °朵-2-基]-(1，1 ·二側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲_ (實例 34)、3-甲基苯基蝴酸、乙酸銅（Π)及吡啶合成標題化合物 119924.doc -123 - 200808719 以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（76%)。 MS (TIC)： 549.3 (M+H+) 實例109 [5_(4_環戍基-哌嗪-1-羰基）_1_環丙基甲基-1H-吲哚-2-基卜 (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2_基]-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例34)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以 得到呈淡黃色固體狀之所要產物（70%)。 MS (TIC): 513.3 (M+H+) 實例110 [5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）_l-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基_硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環戊基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二侧氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例34)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標題 化合物以得到呈淡黃色固體狀之所要產物（60%)。 MS (TIC): 541.2 (M+H+) 實例111 [1-(4_氣-本基）_5_(4_異丙基-旅唤幾基弓丨味-2-基]_ (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[2-(1，1-二側氧基-硫嗎 琳-4-戴基）-1Η-吲哚-5-基]-(4 -異丙基-略嗓-1-基）-曱酮（實 例1)、4-氯苯基g朋酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 119924.doc • 124- 200808719 得到呈無色固體狀之所要產物（34%)。 MS (ISP): 543.3 (M+H+) 實例112 4-[2-(1，1-二側氧基-硫嗎啉_4_羰基）-5_(4-異丙基-哌嗪-1-羰 基）-吲哚-1-基卜苯甲腈 類似於實例66，自二氯曱烷中之[2-(1，1-二側氧基-硫嗎 啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-曱酮（實 例1)、4-氰基苯基_酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物 以得到呈淡褐色固體狀之所要產物（11 %)。 MS (ISP): 534.3 (M+H+) 實例113 (1，1 -—側氧基·硫嗎琳► -4-基）-[5-(4-異丙基-旅11秦-1 -幾基）-1 _ (4_三氟甲基-苯基）_1Η·吲哚-2·基]-甲酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之[2-(1，卜二側氧基-硫嗎 啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-異丙基哌嗪-1-基）-甲酮（實 例1)、4-(三氟甲基）苯基|朋酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題 化合物以得到呈淡褐色固體狀之所要產物（12%)。 MS (ISP)： 577.2 (M+H+) 實例114 [1-環丙基甲基-5-(4·異丙基-哌嗪-1-羰基）·1Η·吲哚-2_基]-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基曱醯胺中之[2-(1，1-二侧 氧基-硫嗎琳-4-幾基）-1H- °引嘴_5_基]-(4-異丙基-派σ秦-1-基）-甲酮（實例1 )、氫化鈉及環丙基曱基溴合成標題化合物 119924.doc -125- 200808719 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（27%)。 MS (TIC): 487.2 (M+H+) 實例115 (1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-i-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[2-(1,1-二側 氧基-硫嗎啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5-基H4-異丙基_哌嗪-1-基）-甲酮（實例1)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成 標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（74%)。 MS (TIC): 515.2 (M+H+) 實例116 [5-(4-異丙基-哌嗪-1_羰基）-1-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2- 基]-嗎琳-4 -基-甲嗣 將 0.15 g(0.039 mmol)[5-(4·異丙基-哌嗪-1-羰基）-17/-吲 口朵-2-基]-嗎琳-4-基-甲酮、0.1 g(〇.〇39 mmol)3-埃三氟甲 苯、0.006 g(0.00052 mmol)反式 1，2-二胺基環己烷、0.003 g (0.00016 mmol)碘化銅（I)及 0.174 g(0.081 mmol)磷酸鉀於 1 mL二噁烷中之混合物加熱至回流持續43小時。20小時 後，另外添加0.006 g(0.00052 mmol)反式1，2-二胺基環己 烷及0.003 g((K00016 mmol)碘化銅（I)。過濾後將混合物蒸 發至乾燥，且在以CH2C12、甲醇及2N NH3所形成之梯度溶 離之二氧化矽上純化殘餘物。蒸發產物溶離份以得到 0.147 g(71%)呈褐色泡沫狀之標題化合物。 MS (TIC): 529.1 (M+H+) 〇 119924.doc -126- 200808719 實例117 [5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-l_(4-三氟甲基-苯基）-1H_吲哚-2- 基]-嗎淋-4-基-曱嗣 類似於實例116，自[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1//-吲哚-2 -基]-嗎琳-4-基-甲嗣及4 -埃二亂曱本合成標題化合物。 MS (TIC): 529.1 (M+H+)。 實例118 4·[5_(4·異丙基-旅嗓-1-幾^基）-2-(嗎琳-4_幾^基丨噪基]_苯 甲腈 類似於實例116，自[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基0朵_ 2-基]-嗎啉-4-基-甲酮及4-碘苯甲腈合成標題化合物。 MS (TIC): 486.3 (M+H+) 〇 實例119 (4’4-一氣-派咬-1-基）-[1-(3-氟-苯基）-5-(4-異丙基-n底唤小擬 基）-1Η-吲哚-2-基]•甲酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之（4,4-二氟-哌啶_1_基）_ [5 (4-異丙基_旅。秦_；[_幾基）_ΐΗ-σ引口朵_2·基]·«甲酮（實例32)、 3_氣苯基目朋酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 黃色油狀之所要產物（35%)。 MS (TIC)： 513.3 (M+H+) 實例120 Q，1·二側氧基-1，1，6-硫嗎啉·4_基H5_(4-異丙基_旅嗪+羰 基）-1-(1-苯基-乙基）-1Η-«弓丨碎-2-基]-曱酮 類似於實例74，自甲苯中之（氰基甲基）三甲基氯化鱗（根 119924.doc -127- 200808719 據丁 etrahedron Lett. 1996, 37 (14)，2459-62 製備）、雙（三甲 基矽烷基）醯胺鉀、1-苯基乙醇合成標題化合物以得到呈淡 褐色固體狀之所要產物（23%)。 MS (TIC): 537.3 (M+H+) 實例121 (Μ-二氟-哌啶-1-基氟_苯基）_乙基卜5-(4-異丙基· 哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例74，自甲苯中之（氰基甲基）_三甲基氯化鱗 (根據 Tetrahedron Lett· 1996, 37 (14)，2459-62 製備）、雙（三 甲基矽烷基）醯胺鉀、1-(2-氟苯基）乙醇及（4,4-二氟-哌啶· 卜基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）dη-吲哚-2-基]-甲酮（實 例32)合成標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物 (15%) 〇 MS (TIC): 541.2 (M+H+) 實例122 [1-環丁基甲基-5-(4-異丙基_哌嗪羰基）-iH-吲哚-2-基】- (4,4-二氟-哌啶-ΐ_基）_甲酮 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之（4,4-二氟-派 啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）_1Η-吲哚-2-基]-甲酮 (實例32)、氫化鈉及（溴甲基）環丁烷合成標題化合物以得 到呈無色泡沫狀之所要產物（69%)。 MS (TIC): 487.2 (M+H+) 實例123及124 (4,4-二氟-哌啶-1-基）_[5_(4_異丙基-哌嗪+羰基）-1_((尺)-1_苯 119924.doc •128· 200808719 基乙基）-1 H_吲鳴-2-基】-甲嗣 及 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）苯 基-己基弓丨嗓_2_基】-甲嗣 經由以對掌性HPLC層析法（Chiralpak AD管柱；Daicel · 流動速率：35 mL/min ;管柱尺寸：5x55 cm;移動相：正 庚烷：2-丙醇（30:70 v/v);在220 nM下UV偵測）分離（Rs)一 (4,4 - 一氟-旅唆-1-基）-[5_(4_異丙基-旅ϋ秦-1-幾基）_ι_(ι_苯 基·乙基）-1Η-,ϋ朵-2 -基]-甲酮之對映異構體來獲得標題化 合物。獲得呈淡褐色泡沫狀之首先溶離對映異構體 (31%)，且獲得呈淡褐色泡沫狀之第二對映異構體（37%)。 MS (TIC): 405·4 (Μ+Η+)-對映異構體 1 MS (TIC): 405.4 (M+H+)-對映異構體2 根據實例74在構型反轉下（e.e.(對映異構體過 量）>94%)，自甲苯中之（氰基甲基）三甲基氯化鳞（根據 Tetrahedron Lett. 1996，37 (14)，2459-62製備）、雙（三曱基 矽烷基）醯胺鉀、（S)-l-苯基乙醇及（4,4·二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]_甲酮（實例32)獨 立合成實例123以得到呈淡褐色泡沫狀之化合物（32%)。 MS (TIC): 523.2 (M+H+) 中間物 (RS)-(4,4_二氟-哌啶_1·基）-[5-(4-異丙基·旅嗪-1-羰基）-1-(1-苯基-乙基弓丨崎_2_基]-甲酮 類似於實例74，自甲苯中之（氰基甲基）三甲基氣化鱗（根 119924.doc -129- 200808719 據 Tetrahedron Lett· 1996，37 (14)，2459-62 製備）、雙（三甲 基矽烷基）醯胺鉀、1-苯基乙醇及（4,4-二氟-哌啶-1-基）_[5-(4-異丙基-旅嗓-1-魏基）_m| τι朵-2-基]-甲酮（實例32)合成 標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之化合物（3 7%)。 MS (TIC): 523.2 (M+H+) 實例125 [1-(3-氣-苯基）-5-(4-環丁基-旅嗓-1-数基）-1 Η-啤-2_基】- (4,4-二氟·哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烧中之[5 -(4-環丁基-派唤· 1 -罗炭 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮（實例41)、3-氣苯基_酸、乙酸銅（Π)及吡啶合成標題化合物以得到呈 無色固體狀之所要產物（10%)。 MS (ISP): 541.3 (Μ+Η+) 實例126 3-[5_(4-環丁基_旅嗪小羰基）-2_(4,4-二氟-哌啶小羰基）吲 哚-1-基]-苯甲腈 類似於實例66，自二氯甲烧中之[5-(心環丁基辰嗪_ 1-幾 基）-1Η-吲哚_2_基]_(4,4·二氟-旅啶小基）_曱酮（實例4!)、3-氰基苯基_酸、乙酸銅（Η)及0比σ定合成標題化合物以得到 呈無色泡沫狀之所要產物（2〇%)。 MS (ISP): 532.2 (M+H+) 實例127 [5-(4-環丁基-u辰嗓幾基）三氟甲基-苯基）-111-吲哚_2_ 基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基曱酮 119924.doc -130- 200808719 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚·2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮（實例41)、3-(三氟甲基）苯基關酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡褐色泡珠狀之所要產物（6 0 %) ° MS (TIC): 575.3 (Μ+Η+) 實例128 [1-(4-氣-苯基）-5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基ΜΗ-吲哚-2-基卜 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(心環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-。引哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-卜基）_甲酮（實例41)、4-氯苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（5 6%)。 MS (TIC): 541.2 (M+H+) 實例129 4-[5-(4-環丁基-哌嗪·ι_羰基）-2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-吲 哚-1-基】-苯甲腈 類似於實例66，自二氯甲烧中之[5-(4-環丁基-略嗓-1-幾 基）_1H_吲哚-2-基]_(4,4_二氟-哌啶-卜基）-甲_ (實例41)、4-氰基苯基_酿、乙酸銅（Π)及°比唆合成標題化合物以得到 呈灰白色泡沫狀之所要產物（3 0%)。 MS (ISP): 532.2 (M+H+) 實例130 [5-(4-環丁基-旅嗓•擬基三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基卜(4,4-二氟-哌啶-1-基甲綱 119924.doc -131- 200808719 類似於實例66，自二氯曱烷中之[5-(4-環丁基 -旅嗓-1-幾 基）-1Η-，哚-2-基]-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-甲酮（實例41)、夂 (三氟甲基）苯基_酸 '乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈無色泡沫狀之所要產物（49%)。 MS (TIC): 575.3 (M+H+) 實例131 [5-(4-環丁基-哌嗪-；ι_羰基）環丙基甲基-1H-吲哚-2-基卜 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環丁基_ 哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲_ (實 例4 1)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（73%)。 MS (TIC): 485.3 (M+H+) 實例132 [5-(4·環丁基-哌嗪羰基）_1-(2,2,2-三氟-乙基-吲哚 基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環丁基_ 派嗪-1-幾基）-1Η-叫卜朵-2-基]-(4,4-二氟-旅咬_ 1-基）_甲酮（實 例41)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標題化合物 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（5〇%)。 MS (TIC): 513.2 (M+H+) 實例13 3 [5-(4-環丁基-哌嗪4•羰基）]_異丙基_1H-吲哚_2_基卜(4，心二 氟-哌啶_1_基）-曱酮 119924.doc -132- 200808719 類似於實例51，自N，N_二甲基甲醯胺中之[5_(4-環丁灵 哌嗪-1-幾基）-1H·。引哚-2-基]-(4,4-二氟-旅啶_1_基）_甲_ (實 例41)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到呈無色泡 沫狀之所要產物（34%)。 MS (TIC): 473.1 (M+H+) 實例134 [1-環丙基甲基-5-(3-二甲胺基比洛咬_1_幾基）弓卜朵 基】-(4,4-二氣-旅咬-1-基）-甲嗣 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（rS)_(4,4_: 氟-哌啶-1_基）-[5-(3-二甲胺基-吡咯啶-1-羰基）_ih-吲哚-2-基]-甲酮（實例42，中間物a))、氫化鈉及環丙基甲基演合 成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（53%)。 MS (TIC): 459.3 (M+H+) 實例135 (RS)-(4,4-二氟·哌啶二甲胺基-吡咯啶羰基）_ 1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]•甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（RS)_(4,4-二 氟-旅啶-1-基）·|；5-(3-二甲胺基-吡咯啶-1-羰基）-lH-吲哚-2- 基l·甲酮（實例42，中間物a))、氫化鈉及曱烷磺酸2,2,2-三 氟乙醋合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物 (73%) ° MS (TIC): 487.1 (M+H+) 實例136 (RSH4,4_二氟·哌啶-1-基）-[5-(3-二甲胺基-吡咯啶_1_羰基）-119924.doc -133- 200808719 1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例5 1 ’自N，N-二甲基甲醯胺中之（rs)-(4,4-二 氟-娘啶-卜基）-[5-(3-二甲胺基-吡咯啶-丨_羰基）-；1 η-吲哚-2-基]-甲酮（實例42，中間物a))、氫化鈉及2_溴丙烷合成標題 化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（3 5%)。 MS (TIC): 447.1 (M+H+) 實例137 (RS)-[l-(3-氣-苯基）_5-(3-二甲胺基比洛咬小擬基）吲 哚-2-基】-(4,4-二氟·哌啶-1·基）_甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（RS)_(4,4_二氟·哌啶-卜 基）-[5-(3-二曱胺基-吡咯啶_1_羰基）_1H_吲哚-2-基]-甲酮 (實例42 ’中間物a))、3-氣苯基_酸、乙酸銅（π)及吡啶合 成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（3〇%)。 MS (ISP): 515.4 (M+H+) 實例138 (RS)-3-[2-(4,4。氟-口辰咬-1-幾基）冬(3-二甲胺基-ϋ比洛咬-1- 羰基）-吲哚-1-基]-苯甲腈 類似於實例66，自二氣曱烷中之（RS)_(4,4_二氟-哌啶 基）-[5-(3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基）-ih-吲哚-2-基]-曱酮 (實例42 ’中間物a))、3-氰基苯基g朋酸、乙酸銅（II)及π比σ定 合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（40%)。 MS (ISP): 506.3 (M+H+) 實例139 (RS)-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(3-二甲胺基-吡咯啶-i_羰基）- 119924.doc •134- 200808719 1-(3-三氟甲基-苯基吲哚_2_基卜甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之（RS)-(4,4-二氟-哌啶-1- 基）-[5-(3-二甲胺基-吼咯啶_卜羰基）_1H_吲哚-2-基]_曱酮 (實例42，中間物a))、3_(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（π) 及°比"定合成標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物 (60%) 〇 MS (ISP)： 549.5 (M+H+) 實例140 [M3_氣-苯基）-5_(4-二甲胺基-哌啶_1_羰基）-iH-吲哚-2_基卜 (4,4·二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4_二氟-哌啶-1-基）_ [5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、3-氯苯 基W酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以得到呈灰白 色泡沫狀之所要產物（28%)。 MS (ISP)： 529.3 (M+H+) 中間物 a) (4,4_二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-二甲胺基-哌啶_1_羰基）_1H_ 吲哚-2-基】·曱酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-二曱胺基_ 哌啶-1·羰基）-1Η·吲哚-2-甲酸氫氣酸鹽、四氟硼酸〇_(苯并 三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲錁（市售）、4-氟苯胺（市售）及 Ν，Ν -二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡黃色泡殊狀 之所要產物（72%)。 MS (TIC): 419.2 (M+H+) 119924.doc -135- 200808719 b) 5-(4-二甲胺基-旅唆-1-幾基）-1Η-吲哚-2-甲酸1:1氫氣酸鹽 類似於實例1中間物b)，自5-(4-二甲胺基_旅咬·丨_幾基）· 1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到呈淡褐色固體 狀之所要產物。如此獲得之產物未經進一步純化而足夠純 用於下一步驟。 MS (TIC): 316.0 (M+H+) c) 5-(4_二甲胺基-旅咬-1-叛基弓丨鳴-2-甲酸乙輯 類似於實例1中間物a)，自Ν，Ν-二甲基曱醯胺中之引 哚-2,5-二甲酸2-乙酯、四氟硼酸〇_(苯并三唑·丨·基）_ N，N，N’，N’ -四甲錁（市售）、4-二曱胺基定二氫氣酸鹽（市 售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡黃色 泡沫狀之所要產物（67%)。 MS (TIC): 344.1 (M+H+) 實例141 3-[2-(4,4-二氟_哌啶-1-羰基）_5-(4-二甲胺基-哌啶_1-羰基）_吲 哚_1_基】-苯曱腈 類似於實例66，自二氣甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-^基）-[5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-ih-吲哚-2-基]•甲酮（實例 140，中間物a))、3-氰基苯基g朋酸、乙酸銅（π)及吡啶合成 標題化合物以得到呈灰白色泡沫狀之所要產物（26%)。 MS (ISP): 520.3 (M+H+) 實例142 (4,4-二氟-哌啶-1-基）_[5_(4_二甲胺基_哌啶_1β羰基-(3-三 氟甲基-苯基）-1Η_吲哚_2·基]-甲酮 119924.doc •136· 200808719 類似於實例66，自二氯曱烷中之（4,4_二氟-哌啶-1-基）_ [5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚基l·曱酮（實例 140，中間物a))、3-(三氟甲基）苯基酬酸、乙酸銅（11)及°比 啶合成標題化合物以得到呈淡褐色泡珠狀之所要產物 (48%) ° MS (ISP): 563.4 (M+H+) 實例143 [1-(4-氣-苯基）-5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基】- (4,4·二氟-旅啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟·哌啶_卜基）· [5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮（實例 140，中間物a))、4-氯苯基關酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標 題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（57%)。 MS (ISP): 529.3 (M+H+) 實例144 4-[2-(4,4-二氟-哌啶_1_羰基）-5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基)-吲 哚-1-基]-苯甲腈 類似於實例66，自二氣甲烷中之（4,4-二氟-哌啶_1_基）-[5-(4-二甲胺基-哌啶_1_羰基）_111_吲哚_2-基卜曱酮（實例 140 ’中間物a))、4-氰基苯基g朋酸、乙酸銅（π)及吡啶合成 標題化合物以得到呈灰白色泡沫狀之所要產物（22%)。 MS (TIC): 520.3 (M+H+) 實例145 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5兴仁二甲胺基·哌啶q•羰基）_i_(4•三 119924.doc -137- 200808719 氟甲基-苯基）·1Η·吲哚-2-基】曱酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-二甲胺基-哌啶-1-羰基）_1Η-吲哚-2-基]-甲酮（實例 140，中間物a))、4-(三氟曱基）笨基自朋酸、乙酸銅（Π)及吡 σ定合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物 (20%) ° MS (TIC): 563.4 (M+H+) 實例146 [1-環丙基-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-iH-吲哚-2-基]-(4,4-二 氟1-旅咬-1-基）-曱酮 類似於實例66，使用氣仿作為溶劑且在5(TC下攪拌4 天，自（4,4-二氟-哌啶-1-基）·[5-(4•異丙基-哌嗪-1-羰基）-1 Η-σ弓卜朵-2-基]-甲g同（實例3 2)、環丙基關酸（市售）、乙酸銅 (II)及吼咬合成標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要 產物（12%)。 MS (TIC): 459.3 (M+H+) 實例147 (4,4·二氟-哌啶-1-基）-[5·(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1-(1-甲基_ 1-苯基-乙基）-1Η-吲哚-2-基]•甲酮 類似於實例74，自（氰基曱基）三甲基氣化鱗（根據 Tetrahedron Lett. 1996, 37 (14)，2459-62 製備）、雙（三甲基 矽烷基）醯胺鉀、2-苯基-2-丙醇及（4,4-二氟-哌啶_1_基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-曱酮（實例32)合成 標題化合物以得到呈黃色泡沫狀之所要產物（9°/〇)。 119924.doc -138- 200808719 MS (TIC): 537.5 (M+H+) 實例148 [1-環丙基甲基-5-(4-二甲胺基·哌啶羰基）-1H_0引哚_2•基卜 (4,4_二氟-派咬-1-基）_曱酮 類似於實例51，自N，N-二曱基甲醯胺中之（4,4_二氟_哌 啶-1-基）_[5-(4-二甲胺基-哌啶-l羰基兴1Η-吲哚_2_基卜甲 酮（實例140，中間物a))、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題 化合物以得到呈淡黃色油狀之所要產物（36%)。 MS (TIC): 473.3 (M+H+) 實例149 (4,4-二氟-哌啶-1_基）-[5-(4-二甲胺基_哌啶羰基）_1-(2,2,2_ 三氟-乙基）_1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基曱醯胺中之（4,4_二氟_旅 啶-1-基）-[5-(4-二甲胺基-哌啶-丨_羰基）-1H_吲哚_2·基]_甲 酮（實例140，中間物a))、氫化鈉及曱烷磺酸2,2,2_三氟乙 醋合成標題化合物以得到呈淡黃色泡洙狀之所要產物 (63%) ° MS (TIC): 501.2 (M+H+) 實例150 [1-環丁基-2-(4,4-二氟-哌啶-：ι_羰基）_1H_吲哚基卜(4_異丙 基"旅唤-1-基）-甲網 類似於實例66，使用氣仿作為溶劑且在回流下攪掉6 天，自（4,4-一氟_旅咬_1_基）_[5_(4_異丙基- π辰嗓_ι_幾基）_ 1H-叫卜朵-2-基]-甲_ (實例32)、環丁基|朋酸（市售）、乙酸銅 119924.doc -139- 200808719 (II)及°比σ定合成標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要 產物（14%)。 MS (TIC): 473.1 (Μ+Η十） 實例15 1 [5-(4-環丁基-旅唤-1-幾基）-1-(4-甲炫》橫酿基-苯基 2-基】_(4,4_二氟-旅咬-1-基）_甲綱 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪_丨·幾 基）·1Η-σ3σ朵-2_基]_(4,4-二氟-旅咬-l-基）-甲酉同（實例41)、4-(甲烷磺醯基）苯_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡褐色固體狀之所要產物（12%)。 MS (TIC): 585.2 (M+H+) 實例152 [5-(4-環丁基·哌嗪-1-羰基）-i_(3,5-二氟·苯基）_1H-吲哚_2-基】-(4,4-二氣-旅咬-1-基）-甲嗣 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環丁基_哌嗪_丨_羰 基）-1Η-吲嗓-2-基]-(4,4-二氟-派淀-1-基）_甲_ (實例41)、 3，5-二氟苯基_酸、乙酸銅（^)及吡啶合成標題化合物以得 到呈無色泡沫狀之所要產物（69%)。 MS (TIC): 543.3 (M+H+) 實例153 [1_(2-氣-«比咬-4-基）-5-(4-環丁基-旅唤-1-叛基）_111-吲哚-2-基]-(4,4-二氣-旅唆-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環丁基_哌嗪-丨-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-略啶_1-基）-甲酮（實例41) ' 2- 119924.doc -140- 200808719 氯吡啶-4-_酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題化合物以得到 呈灰白色泡沫狀之所要產物（10%)。 MS (TIC): 542.2 (M+H+) 實例154 [1_(6_氣-吡啶_3_基）-5_(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）_ih-吲哚-2- 基】-(4,4-二氟-旅咬-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環丁基_哌嗪幾 基）-1Η-,。朵-2-基]-(4,4·二氟-旅口定-卜基）-甲_ (實例41)、2-氯°比唆-5-_酸、乙酸銅（Π)及°比咬合成標題化合物以得到 呈灰白色泡沫狀之所要產物（26%)。 MS (TIC): 542.2 (M+H+) 實例155 [1-苯并[1，3】間二氧雜環戊烯-5-基-5-(4-環丁基-哌嗪4•幾 基）-1Η-β弓丨味-2-基】-(4,4-二氟-派咬-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環丁基_哌嗪_丨_幾 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4_二氟·旅啶-卜基甲_ (實例41)、 3，4·亞甲二氧基苯g朋酸、乙酸銅（π)及吼啶合成標題化合物 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（24%)。
Ms (TIC)： 551.1 (M+H+) 實例156 [5-(4-環丁基·哌嗪-i_羰基）小(4-嗎啉_4-基-笨基）_im碎_2_ 基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲_ 類似於實例66，自二氣曱烷中之[5-(4-環丁基·哌嗪·丨_羰 基）弓卜朵冬基]-(4,4-二說“底啶小基 >曱_ (實例41)、心 119924.doc -141 - 200808719 N-嗎啉基苯基_酸、乙酸銅（Π)及吼咬合成標題化合物以 得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（3 1%)。 MS (TIC): 592.3 (M+H+) 實例1 5 7 [5-(4_環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-1Η-吲 哚-2_基】_(4,4_二氟-哌啶-1-基甲酮 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(心環丁基-π辰嗓罗炭 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）_甲酮（實例41)、2-Ν-嗎琳基-5-σ比唆_酸、乙酸銅（Π)及σ比σ定合成標題化合物 以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（29%)。 MS (TIC): 593.4 (M+H+) 實例158 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1-(2-甲氧基-嘧啶-5·基）-1Η-吲哚· 2-基】-(4,4-二氣-旅唆-1-基）·甲網 類似於實例66，自二氯曱烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）_甲酮（實例41)、2-甲氧基嘧啶-5-目朋酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈灰白色泡沫狀之所要產物（11%)。
Ms (TIC)： 539.4 (M+H+) 實例159 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1·羰基l·1-(2,2,2-三氟乙基）·1Η-吲哚基]-甲酮. 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之[2-(4,4·二氟_ 哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-((S)-2·吡咯啶-卜基甲基-吡咯 119924.doc -142- 200808719 啶-1-基）-甲酮（實例42)、氫化鈉及曱烷磺酸2,2,2_三氟乙酯 合成彳示通化合物以得到呈白色泡沫狀之所要產物（8 5 %)。 MS (TIC): 527.1 (M+H+) 實例160 (4,4-二氟-哌啶-1_基）_[5_((R)_3-二甲胺基·吡咯啶小羰基）小 (2,2,2-三氟-乙基）-iH-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[2-(4,4-二氟-底口疋-1 -^基）-1Η-σ弓丨ϋ朵-5-基]比洛咬-1-基甲基- π比洛 淀-1-基）-甲酮（實例43)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯 合成標題化合物以得到呈白色泡沫狀之所要產物（85%)。 MS (TIC): 527.1 (M+H+) 實例161 N-{4_[5_(4-環丁基-哌嗪羰基）_2-(4,4_二氟-哌啶-1_羰基）_ 吲哚-1_基]-苯基卜甲烷磺醯胺 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮（實例41)、4-(甲烷磺醯胺基）苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合 物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（19%)。 MS (TIC): 598.2 (M+H+) 實例162 [1-環丙基甲基-5-((8)-2-11比洛咬_1-基甲基-|1比洛咬-1-幾基）· 1H_吲哚_2_基卜(4,4·二氟·哌啶-1·基）-甲酮 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基曱醯胺中之[2-(4,4_二氟-哌啶-1-羰基）-1Η-，哚-5-基]-((S)-2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯 119924.doc • 143 - 200808719 唆-1-基）-甲酮（實例44)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題 化合物以得到呈無色泡泳狀之所要產物（80%)。 MS (TIC)： 499.2 (M+H+) 實例163 (4,4_二氟-哌啶-1-基）-[1_異丙基-5-((S)-2_吡咯啶-1-基甲基_ 吡咯啶-I羰基）_1H_吲哚基卜甲酮 類似於實例5 1 ’自N，N-二甲基甲醯胺中之[2-(4,4-二氟-派唆-l-羰基）-lH-吲哚-5-基l·l(S)-2-吡咯啶-l-基甲基-吡咯 淀-1-基）-曱酮（實例44)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合 物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（45。/〇)。 MS (TIC): 487.2 (M+H+) 實例162 (4,4-二氟_旅啶小基H5^s)_2_吡咯啶小基甲基_0比咯啶小 羰基）-1-(2,2,2_三氟-乙基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例51，自N，N-二曱基甲醯胺中之[2-(4,4-二氟-旅唆_1_羰基）-111-叫丨哚-5-基]_((S)-2-吡咯啶_1_基甲基比洛 啶-1-基）-曱酮（實例44)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯 合成標題化合物以得到呈白色泡沫狀之所要產物（85%)。 MS (TIC): 527.1 (Μ+Η+) 實例165 (4,4-二氟_哌啶_1_基）甲氧基-乙基吡洛咬^ 基甲基·吡咯啶-1-羰基）-1Η·吲哚-2-基】·甲嗣 類似於實例5 1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之[2-(4,4_二氣 旅唆-1-羰基哚-5_基]_((S)-2-吡咯啶+基甲基“比哈 119924.doc -144- 200808719 啶-1-基）-曱_ (實例44)、氫化鈉及2_溴乙基甲醚合成標題 化合物以得到呈白色泡沫狀之所要產物（69%)。 MS (TIC): 503.2 (M+H+) 實例16 6 [1-環丁基曱基-5-((S)-2-^b咯啶-1-基曱基^比咯啶羰基）_ 1H_吲哚_2_基】_(4,4·二氟“辰啶小基）_甲嗣 類似於實例5 1，自N，N-二甲基甲醯胺中之[2_(4,4_二氟_ 哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚_5_基]-((S)-2-吡咯啶-1-基甲基-吡咯 啶-1-基）-甲酮（實例44)、氫化鈉及（溴甲基）環丁烷合成標 題化合物以得到呈白色泡沫狀之所要產物%)。 MS (TIC): 513.3 (M+H+) 實例167 (4,4-二氟-旅咬_1_基）-[l_(2-經基·乙基）-5_((s)_2_0比洛咬小基 甲基比洛咬_1省基）-1Η_〇弓丨咕_2_基】-甲酮 將90 mg(0.15 mmol)[l-[2_(第三丁基_二甲基·矽烷氧基）_ 乙基]-5-((8)-2-。比洛咬-1-基甲基-。比洛唆-1_羰基）-1只_吲哚_ 2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）·甲酮於3 mL二氯曱烷中之溶液 冷卻至0C且添加1·〇 mL(1.49 g，13.1 mmol)三氟乙酸。移 除冷卻浴，且在室溫下撥拌1小時後，藉由添加1 Μ氫氧化 鈉水溶液來中和溶液之PH值。分離各相且用二氣甲烷萃取 水相三次。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸 發。藉由以二氯甲烷：甲醇作為溶離劑（梯度1〇0:0至 50:5 0)之石夕膠急驟管柱層析法純化粗產物以得到41 mg (56%)呈白色泡沫狀之所要化合物。 119924.doc -145 - 200808719 MS (TIC): 489.3 (M+H+) 中間物 [1_[2-(第三丁基_二甲基-發烷氧基）_乙基]_5_(〇2』比咯咬-1-基甲基-11比咯啶小幾基嗓_2-基】-(4,4_二氟_旅啶- 1-基）-曱酮 類似於實例51 ’自N，N_二曱基甲醯胺中之[2-(4,4·二氟· 哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-((S)_2-吡咯啶+基甲基—吡咯 咬-1 -基）-甲酮（實例44)、氫化納及（2-溴乙氧基）_第三丁基 二甲基矽烷（市售）合成標題化合物以得到呈無色油狀之所 要產物（44%)。 MS (TIC): 603.3 (M+H+) 實例168 [5-([1，4’]聯旅咬基-Γ·羰基）-1Η-吲哚-2-基】-(4,4-二氟-旅唆_ 1-基）-甲酮 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5_([1，4，]聯哌咬 基-1 魏基）-1H_叫丨e朵-2-甲酸氫氣酸鹽、四氣硼酸〇_(苯并 三唑-1_*)-N，N，N，，N，_四甲錁（市售）、4,4_二氟哌啶（市售） 及N，N-二異丙基-乙胺合成標題化合物以得到呈淡黃色固 體狀之所要產物（44%)。 MS (TIC): 458.2 (M+H+) 中間物 a) 5_([1,4’]聯旅咬基-1’·幾基弓丨味-2-甲酸乙輯 類似於實例1中間物a)，自N，N-二甲基曱醯胺中之1H_吲 哚-2,5-二甲酸2-乙酯、四氟硼酸〇·(苯并三唑ι基> 119924.doc -146- 200808719 Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱錁（市售）、4-哌啶并哌啶（市售）及N，N-二異 丙基乙胺合成標題化合物以得到呈褐色固體狀之所要產物 (67%) 〇 MS (ISP): 370.1 (M+H+) b) 5-([1，4’]聯哌啶基-羰基）-1H-吲哚-2-甲酸氩氣酸鹽 類似於實例1中間物b)，自5-([1，4，]聯哌啶基-1，-羰基）-1H·吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到呈褐色固體狀 之所要產物（>100%)。如此獲得之產物未經進一步純化而 足夠純用於下一步驟。 MS (ISP): 354.3 (M-H) 實例169 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-吡咯啶-1·基-哌啶·1-羰基）·1Η-吲 哚-2-基]-甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸氫氯酸鹽、四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν^Ν1-四甲錁（市售）、4,4-二氟哌啶 (市售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈黃色 固體狀之所要產物（67%)。 MS (ISP): 445.1 (M+H+) 中間物 a) 5-(4-°比洛咬-1-基-旅咬-1-幾基）·1Η_β弓丨嗓_2_甲酸乙醋 類似於實例1中間物a)，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之1Η-吲 哚-2,5-二曱酸2-乙酯、四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，Nf-四甲錁（市售）、4-(卜吡咯啶基）·哌啶（市售）及 119924.doc -147- 200808719 Ν,Ν-,_異丙基乙胺合成彳示喊化合物以得到呈褐色固體狀之 所要產物（67%)。 MS (ISP): 370.1 (M+H+) b) 5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1Η_吲哚-2-甲酸氫氣酸建 類似於實例1中間物b)，自5-(4-吡咯啶-1-基-哌淀_丨_罗炭 基）-1Η^弓丨哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到呈褐色固 體狀之所要產物（>100%)。如此獲得之產物未經進一步純 化而足夠純用於下一步驟。 MS (ISP): 342.0 (M-H) 實例170 [2·(4,4-二氟哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基】-(4-嗎啉-4·基-哌 咬-1-基）-甲嗣 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5-(4-嗎啉-4-基-旅淀-1-幾基）-1Η-°弓卜朵-2-甲酸氫氯酸鹽、四氟删酸〇_(苯并 二°坐-1-基）-N，N，N’，N’ -四甲錄（市售）、4,4-二氟旅淀（市售） 及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈褐色固體狀 之所要產物（86%)。 MS (ISP): 461.1 (M+H+) 中間物 a) 5-(4-嗎琳-4-基·旅咬-1-幾基）_1H-吲味-2-甲酸乙酯 類似於實例1中間物a)，自N，N-二甲基甲醯胺中之1H-。引 哚-2,5-二甲酸2-乙酯、四氟硼酸〇_(苯并三唑-丨·基）_ >1，>1，>^，：^-四曱錁（市售）、4_(哌啶-4_基）-嗎啉（市售）及1^>^ 二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡黃色泡沫狀之所 119924.doc -148- 200808719 要產物（72%)。 MS (ISP): 386.2 (M+H+) b) 5-(4-嗎啉-4_基-哌啶-1-羰基）_1H_吲哚-2_甲酸氫氣酸鹽 類似於實例1中間物b)，自5-(4-嗎琳-4_基-旅咬-1-羰基）_ 1H-吲哚-2-曱酸乙酯合成標題化合物以得到呈褐色固體狀 之所要產物（> 1 〇〇%)。如此獲得之產物未經進一步純化而 足夠純用於下一步驟。 實例171 [5-([1，4’]聯哌啶基-1’-羰基）-1-環丙基甲基_1H-吲哚-2-基]- (4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-([1，4’]聯哌 σ定基-1’ -幾基）-1Η-ϋ引11 朵-2 -基]-(4,4 -二氟-旅σ定-1-基）_甲啊 (實例168)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以得到 呈無色固體狀之所要產物（91%)。 MS (ISP): 513.4 (M+H+) 實例172 [5_([1，4’]聯派咬基_1’-擬基）-1_(2,2,2-二襄_乙基）-111，0弓丨嘴-2-基】-(4,4-二氟-哌啶-1·基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-([1，4’]聯哌 啶基羰基）-1Η-吲哚-2-基]_(4,4_二氟-哌啶-1-基）·甲酬I (實例168)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標題化 合物以得到呈無色固體狀之所要產物（89%)。 MS (ISP): 541.2 (M+H+) 實例173 119924.doc • 149- 200808719 [5-([1，4’]聯哌啶基-i，-羰基)-1異丙基_1H_吲哚_2_基]_(4,4_二 氟* -派咬-1 -基）-甲網 類似於實例51，自N，N-二甲基曱醯胺中之[^⑴’巧聯口辰 口疋基-1-罗厌基）-111-〇弓卜朵-2-基]-(4,4-二氟-口辰。定-1_基）_曱_ (實例168)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到呈褐 色油狀之所要產物（62%)。 MS (ISP): 501.4 (M+H+) 實例174 [5-([1，4 ]聯旅咬基-1 ’-擬基）-1-(2-氣·p比咬-4-基引味_2_ 基]-(4,4-二敗·口底唆-1·基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(11,41]聯哌啶基-!，_ 姜厌基）-111"*11引11朵-2-基]-(4,4-二氣-略贫-1-基）-甲酉同（實例 168)、2-氣吡啶_4_關酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合 物以得到呈黃色固體狀之所要產物（35%)。 MS (ISP): 570.3 (M+H+) 實例175 [5_([1，4，]聯派啶基-1，-羰基）-1-(3-氣-苯基）-1Η-吲哚-2-基卜 (4,4_二氟-哌啶-1-基）_甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-([1，4’]聯哌啶基-1’-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-卜基）_曱酮（實例 168)、3-氣苯基關酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈淡紅色固體狀之所要產物（77%)。 MS (ISP): 569.4 (M+H+) 實例176 119924.doc -150- 200808719 [5-([M’]聯哌啶羰基）_1-(3_三氟甲基-苯基）_1Η_吲哚-2-基]-(4,4-二氟-旅唆-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-([1，4，]聯哌啶基-1，-魏基）-1Η-吲哚-2-基]_(4,4_二氟-哌啶-1-基）-甲酮（實例 168) 二氣甲基）苯基|朋酸、乙酸銅（II)及π比唆合成標題 化合物以得到呈褐色油狀之所要產物（66%)。 MS (ISP)： 603.2 (M+H+) 實例177 [5_([1，4’]聯哌啶基-i，_羰基）小(6-氯^比啶冬基）-1H、丨哚i 基]_(4,4-二氟-旅咬-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5_([1，4，]聯哌啶基-1，-幾基）-1Η-吲哚-2-基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮（實例 168) 2·氣0比唆-5- _酸、乙酸銅（II)及^比σ定合成標題化合 物以得到呈褐色油狀之所要產物（57。/〇)。 MS (ISP): 570.3 (M+H+) 實例178 [1-環丙基甲基-5-(4-吡咯啶哌啶_1β羰基）-1H-吲哚_2_ 基]-(4,4_二氟哌啶基）_甲酮 類似於實例51，自N，N-二曱基甲醯胺中之（4,4-二氟-哌 啶-1-基）-[5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-羰基）-1Η-吲哚基]-甲酮（實例169)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以 才于到呈黃色固體狀之所要產物（53〇/0)。 MS (ISP): 499.3 (M+H+) 實例179 119924.doc -151 - 200808719 (4’4-一敗_π辰咬-1-基）-[5-(4_β比洛唆-1-基- π底咬幾基 (2,2,2-二氟4-乙基）_111-0弓丨味_2-基】-甲嗣 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（4,4_二氟-哌 啶-1-基）-[5-(4-吡咯啶_1_基-哌啶羰基）_1H-吲哚_2_基]_ 甲’（實例169)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標 題化合物以得到呈黃色固體狀之所要產物（46。/〇)。 MS (ISP)： 527.2 (M+H+) 實例180 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[l-異丙基-5-(4_吡咯啶-1-基-哌啶_；U幾 基）-1Η·ϋ弓丨嘴-2-基]-甲嗣 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之（4,4-二氟-呢 咬-1-基）-[5·(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-ΐΗ-吲哚-2-基]· 曱g同（實例169)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到 呈白色固體狀之所要產物（66%)。 MS (ISP)： 487.5 (M+H+) 實例181 [1">(2-氣-0比咬-4_基）_5-(4_1*比洛咬-1-基-旅咬-1-叛基）-111-〇引 哚-2-基]-(4,4-二氟·哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯曱烧中之（4，4-二氟-旅咬-1-基）-[5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶_丨_羰基）-1H-吲哚-2-基]-甲酮（實例 169)、2-氣吡啶-4-蝴酸、乙酸銅（Π)及吡啶合成標題化合 物以得到呈黃色油狀之所要產物（丨7。/0)。 MS (ISP)： 556.1 (M+H+) 實例182 119924.doc -152- 200808719 U_(3-氣-苯基）-5-(4-吡咯啶哌啶-1-羰基）-1H-吲哚_2_ 基卜(4,4-二氟-哌啶4-基）-甲酮 類似於實例66 ’自二氣甲烷中之（4,4_二氟_哌啶J —基）_ [5-(4_。比略咬小基_旅啶+羰基）_111_，哚-2_基]_甲酮（實例 169)、3-氯苯基_酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題化合物以 得到呈褐色油狀之所要產物（93。/〇)。 實例183 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1-(3-三氟曱基-苯基）-1Η-喷哚-2_基]-曱酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5_(4·吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮（實例 169)、3-(三氟甲基）苯基i朋酸、乙酸銅（Π)及吡啶合成標題 化合物以得到呈褐色油狀之所要產物（53%)。 MS (ISP): 589.4 (M+H+) 實例184 [1-(6 -氣比咬-3-基）_5·(4_β 比洛咬-1-基-旅咬引 嘴-2-基]-(4,4-二氟-痕咬-1-基）-甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烷中之（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1Η_吲哚-2-基]-甲酮（實例 169)、2-氣°比咬-5 ·晒酸、乙酸銅（II)及吼唆合成標題化合 物以得到呈褐色油狀之所要產物（57%)。 MS (ISP): 556.1 (M+H+) 實例185 [1-環丙基甲基-5-(4-嗎琳-4-基-娘咬-1-擬基）-1 Η-β弓丨每-2-基卜 119924.doc -153 - 200808719 (4,4-二氟-哌啶·1-基）-曱酮 類似於實例51，自N，N-二甲基曱醯胺中之[2-(4,4_二說 哌啶-1-羰基MH-吲哚-5-基M4-嗎啉基-哌咬^基）_甲 酉同（實例170)、氫化鈉及環丙基曱基溴合成標題化合物以得 到呈白色固體狀之所要產物（16%)。 MS (ISP): 515.4 (M+H+) 實例186 (4,4-二氣-旅咬-1-基）-[5-(4-嗎琳-4-基-旅咬缓基2 2 三氟-乙基）_1H-0弓丨味-2-基卜甲嗣 類似於實例51 ’自N，N-二甲基甲醯胺中之[2_(4,4_二氣 旅啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-嗎啉-4-基·哌啶_ι_基）_甲 _(實例170)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標題 化合物以得到呈褐色油狀之所要產物（56%)。 MS (ISP): 543.3 (M+H+) 實例187 (4,4-二氟-ΙΪ底咬胃1·基hU-異丙基_5-(4-嗎琳-4-基_旅咬緩 基）-1Η-吲哚_2_基】甲酮 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之[2-(4,4-二氟_ 哌啶-1-羰基）·1Η-吲哚_5·基]-(4-嗎啉_4_基-哌啶-1-基）_甲 _ (實例170)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到呈 褐色油狀之所要產物（88%)。 MS (ISP): 503.4 (M+H+) 實例188 [1_(3_氣苯基）-5-(4-嗎啉-4_基旅啶-1-羰基）-1Η_吲哚-2-基卜 119924.doc •154- 200808719 (4,4-二氣-旅唆-1-基）-甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烷中之[2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰 基ΜH-吲哚-5-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1·基）_甲酮（實例 170)、3_氯苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈白色固體狀之所要產物（64%)。 MS (ISP)： 571.3 (M+H+) 實例189 (4,4_二氟-哌啶-1-基）-[5-(4•嗎啉_4_基-哌啶-1-羰基三 敗甲基·苯基弓丨蜂-2_基】-甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烷中之[2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰 基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）·曱酮（實例 170)、3-(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題 化合物以得到呈褐色油狀之所要產物（60%)。 MS (ISP)： 605.2 (M+H+) 實例190 [1-(6-氣-吡啶-3·基）-5-(4-嗎啉-4_基-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基】-(4,4-二氣-旅咬-1-基）_甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烷中之[2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰 基）-1Η-吲蜂-5-基]-(4-嗎淋-4-基-旅咬-1-基）-曱酮（實例 17〇)、2-氣吡啶-5-關酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合 物以得到呈黃色固體狀之所要產物（3 1%)。 MS (TS): 572.3 (M+H+) 實例191 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-派唤-1-擬基）-111-11弓丨嗓-2-基】-Ο ι 19924.doc -155- 200808719 甲氧基-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-異丙基· 哌嗪-1-羰基）-1开-吲哚-2_基]-(4-甲氧基-哌啶]-基）_甲_ (實例21)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以得到 呈無色泡沫狀之所要產物（62%)。 MS (ISP): 467.4 (M+H+) 實例192 [5-(4-異丙基-派嗪羰基Μ_(2,2,2_三氟-乙基ΜΙΙ-吲哚-2-基】_(4_甲氧基-派咬-1-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基吲哚_2_基]_(4_甲氧基·哌啶_1·基）_甲酮 (實例21)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標題化合 物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（83%)。 MS (ISP): 495.4 (M+H+) 實例193 [1·(3_氣-苯基）_5-(4-異丙基·哌嗪-1-羰基）-1Η_吲哚_2_基】-(4- 甲氧基底咬-1-基）-甲嗣 類似於實例66，自二氯甲烧中之[5-(4-異丙基-旅嗪羰 基弓卜朵_2_基]-(4-曱氧基-♦唆-卜基）-甲酮（實例21)、 3-氯苯基_酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題化合物以得到呈 無色泡沫狀之所要產物（43%)。 MS (ISP): 523.3 (M+H+) 實例194 [5_(4_異丙基-哌嗪-n-羰基）-1(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吲哚-2- 119924.doc -156- 200808719 基卜(‘甲氧基-哌啶-i-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰 基）-1丑-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基）-曱酮（實例21)、 3-(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（π)及11比咬合成標題化合物 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（65%)。 MS (ISP): 557.4 (M+H+) 實例195 [1-(2-氣-吡啶-4-基）-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基卜(4-甲氧基-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣曱烷中之[5_(4_異丙基-哌嗪-1-羰 基）-1丑-吲哚-2-基]-(4-甲氧基·哌啶-1·基）-曱酮（實例21)、 2-氣吼啶_4-_酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物以得 到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（33%)。 MS (ISP): 524.3 (M+H+) 實例196 (1，4-二氧雜-8-氮雜-螺μ·5]癸-8-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基】·甲酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之5_(4_異丙基_哌 嗪-1-羰基）-1Η^引哚-2-甲酸1:1氫氯酸鹽（實例i，中間物 b)、四氟硼酸〇(苯并三唑_丨基）_n，n，n，，n，四甲錁（市 售）、1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4.5]癸烷（市售）及n，n-二異丙基 乙胺合成#題化合物以#到呈淡褐色固㈣之所要產物 (64%) ° MS (ISP): 441.2 (M+H+) 119924.doc -157- 200808719 實例197 [1-環丙基曱基-5_(4-異丙基-u底嗪+羰基弓卜朵_2_基】_ (I，4-二氧雜_8_氮雜_螺[4.5】癸-8-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（l，4-二氧雜-8_氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）·1Η-吲 蜂-2-基]-甲酮（實例196)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題 化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（76%)。 MS (ISP): 495.4 (M+H+) 實例198 (1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5】癸-8-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰 基）-1_(2,2,2_二敗-乙基弓卜朵_2·基]-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之（i，4-二氧雜- 8-氮雜_螺[4.5]癸-8-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲 嗓-2-基]-曱酮（實例丨96)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2·三氟乙 醋合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物 (78%) 〇 MS (ISP): 523.4 (M+H+) 實例199 [1_(3_氣_苯基）_5-(4異丙基-旅嗪_ι·羰基）_1Η_ϋ弓丨哚_2_基卜 (1，4_二氧雜·8·氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之（1，4_二氧雜-8-氮雜-螺 [4.5]癸-8-基）_[5-(4-異丙基-哌嗪-1_羰基）_111_叫丨哚-2-基]-甲酮（實例196)、3-氯苯基關酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標 題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（5〇。/〇)。 119924.doc -158- 200808719 MS (ISP): 551.2 (M+H+) 實例200 (1，4-二氧雜氮雜_螺[4 5】癸-8-基）[5(4異丙基哌嗪q羰 基）-1-(3_三氟甲基-苯基}-111-吲哚_2_基】_曱酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之（1，4_二氧雜_8_氮雜-螺 [4.5]癸-8-基）-[5-(4-異丙基_哌嗪_1_羰基）_111-11弓丨哚_2_基卜 甲酮（實例196) ' 3-(三氟甲基）苯基_酸、乙酸銅（π)及吡啶 合成私題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（55%)。 MS (ISP): 585.2 (Μ+Η+) 實例201 [1-(2-氣-吡啶-4-基）-5-(4-異丙基-哌嗪_1_羰基）_1H_吲哚_2_ 基】-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4·5]癸-8-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣曱烷中之（丨，4_二氧雜-8-氮雜-螺 [4·5]癸-8-基）-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）_iH-吲哚-2-基]-甲_ (實例196)、2-氯吡啶-4-_酸、乙酸銅（π)及吡啶合成 標題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（42%)。 MS (ISP): 552.3 (M+H+) 實例202 [5-(4-環丁基-哌嗪小羰基）-1Η-吲哚_2_基]-(1，1-二側氧基硫 嗎淋-4-基）-甲嗣 類似於實例1，自N，N-二甲基甲醯胺中之5-(4-環丁基-哌 嗓-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸氫氯酸鹽（實例41，中間物 b))、四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）_N，N，N，，N，-四甲錁（市售） 及N，N-二異丙基乙胺合成標題化合物以得到呈淡褐色固體 119924.doc -159- 200808719 狀之所要產物（82%)。 MS (ISP): 445.2 (M+H+) 實例203 [5-(4-環丁基-哌嗪-i-羰基）_1β環丙基甲基“^吲哚-2_基卜 (1 ’ 1 - 一侧氧基硫嗎琳基）-甲嗣 類似於實例51，自Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1Η-叫|哚-2-基]-(1，1-二側氧基硫嗎啉_4_基）_ 曱酮（實例202)、氫化鈉及環丙基甲基溴合成標題化合物以 得到呈無色泡沫狀之所要產物（80%)。 MS (ISP): 499.2 (M+H+) 實例204 [5-(4-環丁基-α辰嗪幾基）_l(2,2,2-三氟_乙基）弓丨嗓-2_ 基]-(1，1-二側氧基硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5_(4_環丁基_ 旅嗓小羰基）-1Η-,哚-2_基]-(1，1-二側氧基硫嗎啉·4_基）_ 甲_ (實例202)、氫化鈉及甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯合成標 題化合物以得到呈黃色固體狀之所要產物（73。/〇)。
Ms (ISP)： 527.1 (M+H+) 實例205 [5-(t環丁基-哌嗪_1_羰基）-1-異丙基-1H_吲哚·2·基H1山二 側氧基硫嗎啉-4-基）-曱酮 類似於實例51，自N，N-二曱基甲醯胺中之[5_(4_環丁基· 辰秦- Ι-lk基）朵-2·基]-(1，1-二侧氧基硫嗎淋—4-基）_ 甲’（實例202)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得到 H9924.doc -160- 200808719 呈淡褐色泡沫狀之所要產物（49%)。 MS (ISP): 487.2 (M+H+) 實例206 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-2-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-幾基 吲哚-1-基】-乙腈 類似於實例5 1，自N，N-二甲基甲醯胺中之[5-(4-環丁基_ 旅唤-1 -幾基）-1 Η-σ引ϋ朵-2-基]-(1，1 -二側氧基硫嗎琳基）_ 曱酮（實例202)、氫化鈉及溴乙腈合成標題化合物以得到呈 黃色膠狀之所要產物（7%)。 MS (ISP): 484.3 (M+H+) 實例207 [5·(4_環丁基-旅唤-1-幾基）_l-(3 -氣-苯基）-111-11弓丨鳴-2-基卜 (1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基）_甲酮 類似於實例66，自二氣甲烧中之[5-(4-學丁基-派嗅-!_幾 基）-111-10引11 朵-2 -基]-(1，1-二側氧基硫嗎琳-4 -基）-甲酬（實例 202)、3-氟苯基_酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物以 得到呈無色固體狀之所要產物（35%)。 MS (ISP): 539.4(M+H+) 實例208 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）·ΐ_間甲苯基-1H-吲哚-2-基卜(i，i- 二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基;Kl，l-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 202)、3-甲基苯基蝴酸、乙酸銅（II)及吡啶合成標題化合物 119924.doc • 161 - 200808719 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（56%)。 MS (ISP): 535.4(M+H+) 實例209 [1-(3-氣-苯基）-5-(4_環丁基_旅嗓-1-幾基）_111-11弓丨味-2-基】-(1，1-二側氧基硫嗎啉-4·基）-曱酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環丁基·哌嗪-1-幾 基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1·二側氧基硫嗎啉_4_基）-甲8同（實例 2〇2)、3-氯苯基g朋酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物以 得到呈無色泡沫狀之所要產物（72%)。 MS (ISP): 555.2 (M+H+) 實例210 [5-(4-環丁基-哌嗪-；!_羰基）-1-(3-三氟甲基-苯基）_1H-吲哚-2_ 基]-(1，1-二側氧基硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪·1_羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(ΐ，ΐ-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 202)、3-(三氟甲基）苯基g朋酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題 化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（60%)。 MS (ISP): 589.5 (M+H+) 實例211 3_[5-(4_環丁基-哌嗪羰基-二側氧基硫嗎啉_4_羰 基）-ϋ弓丨嘴-l -基]-苯甲猜 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪_1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(^-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 202)、3-氰基苯基蝴酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題化合物 119924.doc -162- 200808719 以得到呈無色泡沫狀之所要產物（49%)。 MS (ISP): 546.3 (M+H+) 實例212 [5-(4-環丁基-哌嗪羰基甲烷磺醯基—苯基）_1Ημ吲哚_ 2-基】-(1，1-二侧氧基硫嗎琳-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5_(4_環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基硫嗎啉_4_基）_甲酮（實例 202)、3-甲基磺醯基苯基_酸、乙酸銅（11)及吡啶合成標題 化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（37%)。 MS (ISP): 599.3 (M+H+) 實例213 [5-(4-環丁基-哌嗪·ΐ_羰基yip·三氟甲氧基-苯基 2-基】-(1，1-二側氧基硫嗎啉_4_基）_甲酮 類似於實例66，自二氯甲烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 202)、3-(三氟甲氧基）苯基_酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標 題化合物以得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（61%)。 MS (ISP): 605.2 (M+H+) 實例214 [1-(2-氣-吡啶-4-基）-5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-(1，1·二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-叫丨哚-2-基]-(1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮（實例 202)、2-氯°比咬-4-國酸、乙酸銅（II)及吼唆合成標題化合 119924.doc -163 - 200808719 物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（32%)。 MS (ISP)： 556.1 (M+H+) 實例215 [1_(6-氣-吼啶·3-基）-5-(4_環丁基-哌嗪-1-羰基）-1Η-喷哚_2-基】-(1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例66，自二氯曱烷中之[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰 基）-1Η-吲哚-2-基]-(l，l-二側氧基硫嗎啉_4_基）-甲酮（實例 202)、2-氣吡啶-5-_酸、乙酸銅（π)及吡啶合成標題化合 物以得到呈無色泡沫狀之所要產物（54%)。 MS (ISP): 556.1 (M+H+) 實例216 [5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基）-1(4-甲烷磺醯基-苯基）_111-吲哚-2-基】-(1，1-二側氧基-硫嗎啉_4_基）-甲酮 類似於實例66，自二氣甲烷中之[5_(4_環丁基-哌嗪-丨_羰 基）-1Η_, σ朵_2_基]-(1，1-二側氧基硫嗎琳-4-基）-曱_ (實例 202)、4-甲基石黃醯基苯基目朋酸、乙酸銅（π)及吼啶合成標題 化合物以得到呈淡褐色固體狀之所要產物（41 %)。 MS (ISP)： 599.3 (M+H+) 實例217 (1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-[l-異丙基_5-(4-異丙基·哌嗪 羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之[2-(1,1-二側 氧基-硫嗎啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5·基]-(4-異丙基-哌嗪-;ι_ 基）-甲酮（實例1)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得 119924.doc -164- 200808719 到呈淡褐色泡沫狀之所要產物（42%)。 MS (ISP)： 475.1 (M+H+) 實例218 [2-(1，1_二側氧基硫嗎啉-4·羰基異丙基_旅嗪小羰基）_ ϋ弓丨鳴-1-基]-乙猜 類似於實例51，自Ν，Ν·二甲基甲醯胺中之二側 氧基-硫嗎啉-4-羰基）·1Η-吲哚-5-基]-(4-異丙基_哌嗪· ^ 基）-甲酮（實例1)、氫化鈉及溴乙腈合成標題化合物以得到 呈褐色膠狀之所要產物（11%)。 MS (ISP): 472.0 (M+H+) 實例219 (i，1·二侧氧基-硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）小間 甲苯基-1H-吲哚-2-基卜曱酮 類似於實例66，自[2-(1，1-二側氧基-硫嗎啉_4_羰基）_1H_ 吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-甲酮（實例1)、3_甲基苯 基i朋酸、乙酸銅（II)、吡啶且使用氣仿替代二氣甲烷作為 溶劑來合成標題化合物以得到呈無色泡沐狀之所要產物 (94%) 〇 MS (ISP): 523.3 (M+H+) 實例220 (1，1-二側氧基硫嗎琳-4-基）-[l-(3-氟-苯基）-5-(4-異丙基·派 嗪-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基卜甲酮 類似於實例66，自[2-(1，1-二側氧基·硫嗎啉_4_羰基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-甲_ (實例丨）、3_氟苯基 119924.doc - 165- 200808719 酉朋酸、乙酸銅（π)、吡啶且使用氯仿替代二氯甲烷作為溶 劑來合成標題化合物以得到呈無色泡床狀之所要產物 (35%) 〇 MS (ISP)： 527.2 (M+H+) 實例221 (I’l - 一側氧基硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1·幾基 甲烧績醯基-苯基）-1Η-吲哚-2-基】甲酮 類似於實例66，自[2-(1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-羰基）_1Η_ °引ϋ朵-5-基]-(4-異丙基-旅唤-卜基）-甲酮（實例1)、4 -甲基石黃 醯基苯基酬酸、乙酸銅（II)、吡啶且使用氯仿替代二氯甲 烷作為溶劑來合成標題化合物以得到呈無色固體狀之所要 產物（25%)。 MS (ISP): 587.4 (M+H+) 實例222 [1-(2-氣_°比咬-4-基）-5-(4_異丙基_娘11秦-1-擬基）-111-喷碎-2-基】-(1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例66，自[2-(1，1_二側氧基-硫嗎啉·4-羰基）_1H_ σ引13朵-5-基]-(4_異丙基-旅噪-1-基）_甲酮（實例1)、二-氣吨咬-4-蝴酸、乙酸銅（II)、吡啶且使用氯仿替代二氯甲烷作為溶 劑來合成標題化合物以得到呈淡褐色固體狀之所要產物 (10%) 〇 MS (ISP): 544.3 (M+H+) 實例223 [1-(6·氣-吡啶-3-基）-5-(4-異丙基-哌嗪-i-羰基引哚·2- 119924.doc -166- 200808719 基】一侧氧基硫嗎琳-4-基）·曱綱 類似於實例66，自[2-(1，1_二側氧基-硫嗎啉_4_羰基）_1H_ 吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-丨-基）-甲酮（實例丨）、2_氣吡啶_ 5-_酸、乙酸銅（II)、吼啶且使用氣仿替代二氣甲烷作為溶 劑來合成標題化合物以得到呈淡褐色固體狀之所要產物 (19%) 〇 MS (ISP): 544.3 (M+H+) 實例224 (1，1-二側氧基硫嗎啉-4-基）-[5·(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-1-(3-甲炫磺醯基-苯基）-1Η-吲哚·2_基】-甲酮 類似於實例66，自[2-(1，1_二側氧基_硫嗎啉_4_羰基）_1Η_ 吲哚-5-基]-(4-異丙基-派嗓小基）_甲酮（實例1)、3_甲基石黃 醯基苯基_酸、乙酸銅（II)、吡啶且使用氯仿替代二氯甲 烧作為溶劑來合成標題化合物以得到呈無色固體狀之所要 產物（16%)。 MS (ISP): 587.4 (M+H+) 實例225 (1，1·二側氧基硫嗎啉-4-基）-[5-(4•異丙基-哌嗪-1-羰基）-i-嘧 啶-5-基-1H·吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例66，自[2-(1，1_二側氧基_硫嗎啉·4·羰基）_1H_ 吲哚-5·基]-(4·異丙基_派唤_l-基）_曱酮（實例1)、嘧唆_5-_ 酸、乙酸銅（II)、咕啶且使用氣仿替代二氯曱烷作為溶劑 來合成標題化合物以得到呈無色固體狀之所要產物（8%)。 MS (ISP): 511.3 (M+H+) 119924.doc •167- 200808719 實例226 [1-(2-氣·σ比咬-4_基）-5_(4-異丙基-旅嗪-1-幾基）味 基]-(4,4-二氟-哌啶-1-基）-甲酮 類似於實例66，自（4,4-二氟-哌啶-1-基）-[5-(4_異丙基_旅 嗪小幾基）-1仄。引哚-2-基]-甲酮（實例32)、2-氯吡咬_4_酉朋 酸、乙酸銅（II)、吡啶且使用氯仿替代二氯甲烷作為溶劑 來合成標題化合物以得到呈淡黃色泡沫狀之所要產物 (20%) ° MS (ISP): 530.2 (M+H+) 實例227及228 [4-氣-2-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基）-1Η-吲哚-5-基】-(4-異丙基辰 唤-1-基）-曱嗣 及 [6-氣-2-(4,4_二氟·哌啶-1-羰基）-1Η_吲哚-5-基卜(4-異丙基-旅 唤-1-基）-曱嗣 類似於實例1，自Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之4-氯-或6_氣_5_ (4-異丙基-哌嗪-；μ羰基）-ΐΗ-吲哚-2-甲酸氫氣酸鹽（中間物 c)、四氟硼酸〇(苯并三唑_1_基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四曱錁（市 售）2,4 - _氟旅咬（市售）及Ν，Ν-二異丙基乙胺合成標題化 合物以得到呈無色固體狀之所要產物，（4_氣）產率為66〇/〇 且（6-氣）產率為75%。 MS(ISP):453 3(]vi+H+)兩種異構體 中間物 a) 2-氣乙氧羰基-亞6-(e/Z)-基】_肼基卜苯甲酸 119924.doc -168- 200808719 向1 · 1 g(4.93 mmol)2 -氣-4-肼基_苯曱酸氫氯酸鹽於11 mL乙醇中之懸浮液中添加0.84 mL(0.637 g，4.93 mmol)N，N·二異丙基-乙胺及 0.66 mL(0_687 g，5·92 mmol)丙 酮酸乙酯且在回流下將混濁溶液擾拌2.75小時。冷卻至室 溫後，過渡懸浮液且將濾、餅用乙醇洗滌以得到第一批所要 產物（淡褐色固體；3 1 %)。將母液在冰箱中保持隔夜且再 次過遽所得懸浮液以得到第二批化合物（淡褐色固體； 13%)。 MS (ISP): 283.2 (M+H+) b) 4-氣-5-(4-異丙基-旅唤-1_幾基嗓-2 -甲酸乙酯及 6-氣-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-lH-吲哚-2-甲酸乙醋 將 7·85 g(27.6 mmol)2·氯-4-{Ν，-[1-乙氧羰基-亞 基]-肼基}-苯甲酸與52·6 g(0.386 mol)氯化鋅之混合物在授 拌下加熱至180°C。10分鐘後，移除加熱浴且添加125 mL 水及4.64 mL濃氫氯酸。將反應混合物在超音浴中均質化 且接著回流1小時。將所得均勻懸浮液置於冰箱中歷時i 6 小時，過滤，用水洗滌且乾燥以得到5 g淡褐色固體，其 含有4-氯-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-乙酯與6_氣-111_吲哚-2,5-二甲酸2_乙酯之混合物（MS (ISP): 222·2 (M-H+))。 將此混合物溶解於50 mL Ν，Ν-二甲基甲醯胺中且添加7 5 g (23.3 mmol)0·苯并三唑-1-基_N，N，N，，N，_四甲錁四氟硼酸 鹽。10分鐘後，添加2.99 g(23.3 mmol)l-異丙基哌嗪（市 售），將溶液冷卻至〇°C且添加15.9 mL(12.1 g，93 6 mmol)N，N-二異丙基乙胺。移除冷卻浴，且在室溫下攪拌 119924.doc -169- 200808719 1.25小時後將反應溶液傾倒至300 mL飽和碳酸氫鈉水溶液 上且用乙酸乙酯萃取二次。將經合併之有機層用水接著用 鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在以二氯甲 焼：甲醇（1:1 v/v)作為溶離劑之矽膠上對殘餘物層析，且 藉由使用乙酸異丙S旨：甲醇（9:1 v/v)作為溶離劑之矽膠管枉 層析法單獨純化兩種化合物以分別得到175 mg(2.5% ;浃 褐色固體）4-氣-5-(4-異丙基-哌嗪_1-羰基）_11^吲哚_2_曱酸 乙酯及229 mg(3.2% ;灰白色固體）6_氣_5_(‘異丙基-哌嗪一 1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯。 MS (ISP): 378.2 (M+H+). 4-氣異構體 MS (ISP): 378.4 (Μ+Η+)· 6_氯異構體 c) 4-氣-5-(4-異丙基-哌嗪-I羰基）_1Η_吲哚_2_曱酸氩氣酿 鹽及6-氣-5-(4-異丙基_哌嗪羰基）-1Η-吲哚—2_甲酸氩氟 酸鹽 類似於實例1中間物b)，自4-或6-氣-5-(4-異丙基-哌嗪-1 - 羰基)-1Η-吲哚-2-曱酸乙酯合成標題化合物以得到呈褐包 固體狀（4_氣異構體）或無色固體狀（6_氣異構體）之定量產率 之t題化合物。β等化合物未經進—步純化而m純用於 下一步驟。 MS (ISP): 350.3 異構體 MS(ISP):35〇.3(M+H+). 6_氯異構體 實例229 [6-氣-1-(2-氣-咐咬_4_基)-S_(4·異丙基-旅唤小擬基 % 2基卜(4,4-二氟-旅咬_]^基）_甲酮 119924.doc •170- 200808719 類似於實例66，自[6~氯-2-(4,4-二 吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基）_甲 氟-哌啶-1-羰基）-1Η-酮（實例227)、2-氯吡 啶-4-關酸 乙酸銅（II)、 比°定且使用氯仿替代二氣甲烷作 為溶劑來合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物 (19%) 〇 MS (ISP): 564.4 (M+H+) 實例230
[4·氣氣-地咬-4·基）_s_(4_異丙基_娘嗓小幾基卜…引 哚_2_基】-(4’4-二氟_痕啶小基）曱酮 類似於實例66，自[4-氯_2_(4,4_二氟_〇底咬小裁基）-ΐΗ· 吲哚-5-基]-(4-異丙基-哌嗪基）·甲酮（實例228)、2_氯吡 咬-4-蝴酸、乙酸銅（II) m使用氯仿替代二氣甲烧作 為溶劑來合成標題化合物以得到呈無色泡洙狀之所要產物 (34%) ° MS (ISP): 564.4 (M+H+) 實例231 [6-氣-1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪羰基）_1H_吲哚_2_基】_ (4,4-二氟-旅唆-1-基）_甲酮 類似於實例51，自N，N-二甲基甲醯胺中之•二側 氧基-硫嗎啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5-基]-(4-異丙基_哌嗪」_ 基）-甲酮（實例1)、氫化鈉及2-溴丙烷合成標題化合物以得 到呈無色泡沫狀之所要產物（61%)。 MS (ISP): 495.3 (M+H+) 實例232及233 119924.doc -171 - 200808719 [7-氣-2_(4,4-二氟-略咬小幾基）_1H_吲哚-5_基]-(4-異丙基略 嗓-1-基）-甲酮 及 [7_氣-5-(4-異丙基H1·幾基）_1H-吲哚-2-基】_(4_異丙基-派 嗓-1-基）-甲_ 類似於實例1，自N，N_二曱基甲酸胺中之7-氯-2-(4,4-二 氟-哌啶-1-羰基噪-5-甲酸氫氣酸鹽及7_氣-1]9[_吲哚-2,5-二甲酸（中間物〇)、丨_異丙基哌嗪（市售）、四氟硼酸〇-(苯并三唑小基）_Ν，Ν，Ν·，Ν’_四甲錁（市售）及N，N_二異丙基 乙胺合成標題化合物。藉由使用二氯甲烷：曱醇（19:1 v/v) 作為溶離劑之矽膠層析法分離產物。 MS (ISP): 453.2 (M+H) MS (ISP): 460.3 (M+H) 中間物 a) (5_演_7-氣-1H-吲哚-2·基）_(4,4·二氣哌啶-l-基）_曱酮 類似於實例1，自Ν，Ν-二曱基甲醯胺中之5_溴-7-氯-1Η-吲哚-2_甲酸（市售）、四氟硼酸〇_(苯并三唑-丨_基）一 NW'N’-四甲錁（市售）、2,4·二氟π底啶（市售）及Ν，Ν_二異 丙基乙胺合成標題化合物以得到呈無色泡沫狀之所要產物 (89%) ° MS (El): 378.0 (Μ) b) 7-氣-2-(4,4-二氟-旅啶-1-羰基卜1Η_吲哚_5_甲酸甲酯 將由 100 mg(0.265 mmol)(5-溴 _7_ 氣-1Η·吲哚 _2-基）-(4,4· 二氟-哌啶_ι-基）-曱 _、15 mg(0 0184 mm〇1)11，雙（二苯基 119924.doc -172- 200808719 麟基）'一戊鐵一氣化把及55.6 pL(0.398 mmol)三乙胺於1 mL乙醇及1 mL乙酸乙醋中組成之混合物在1⑽。◦下於一氧 化石反氣氣下（12 0巴）授拌隔夜。冷卻至室溫後，過滤反應混 合物’蒸發且在以乙酸乙酯：正庚烧（1:2 v/v)作為溶離劑之 秒膠上層析以得到呈無色固體狀之所要化合物（69%)。 MS (TIC): 713.1 (2M+H+); 357.1 (M+H+) c) 7-氣-2-(4,4_二氟-哌啶小羰基）_1H，味-5_甲酸氫氣酸 鹽及7-氣-1Η-°弓丨蜂-2,5_二甲酸 向 0.2 g(0.5 6 mmol)7-氯-2-(4,4_二氟-哌啶-1-羰基）-iH-吲 ϋ朵甲酸甲酯於8 mL四氫呋喃中之溶液中添加17 mg(0.71 mmol)氫氧化鐘，且在添加4 mL水後將溶液在回流溫度下 攪拌。8小時後，移除油浴且在旋轉蒸發器中移除溶劑。 在形成懸浮液後使用4 Μ氫氯酸將殘餘溶液之pH值調節至 1 _2。過濾懸浮液且用少量水洗滌剩餘固體以得到標題化 合物與7-氣-1H_吲哚·2,5-二曱酸之混合物（總共6〇%)，其 為無色固體形式。
Ms (ISP): 341.1 (M-H+) 實例234 [7-氣-1-異丙基-5-(4-異丙基-哌嗪_i_羰基）-1H-吲哚-2-基卜 (4,4-二氟-哌啶-1·基）_甲酮 類似於實例51，自N，N-二曱基甲醯胺中之[7-氣-2-(4,4-二氣“辰咬-1-羰基）-1Η-吲哚·5_基]-(4-異丙基-u辰嗪小基）_ 甲_ (實例232)、氫化納及2-溴丙烧合成標題化合物以得到 呈無色泡沫狀之所要產物（24%)。 H9924.doc -173- 200808719 MS (ISP)： 495.2 (M+H+) 實例235 [5-(3- 一曱胺基-旅咬-1-幾基）-1Η-ϋ弓丨鳴-2-基]-嗎琳_ 類似於實例1，自5-(3-二甲胺基_哌啶-1_羰基）_1Η_叫卜朵· 2-曱酸、嗎啉及丨_乙基-3-(3_二甲胺基丙基）_碳化二醯亞胺 氫氣酸鹽合成標題化合物以得到呈灰白色固體狀之產物 (37%) 〇 MS (m/z): 385.3 (M+H+) 中間物 a) 5-(3-^一甲胺基-旅咬-1-叛基弓丨味_2-甲酸乙醋 類似於實例1中間物la)，自1H-吲哚-2,5-二甲酸2-乙 酉曰、3-一甲胺基-α辰唆及1-乙基-3-(3·二甲胺基丙基）·碳化 二醯亞胺氫氯酸鹽合成標題化合物以得到呈淡褐色固體狀 之產物（63%)。 MS (m/z): 343.4 (M+H)+ b) 5_(3_二甲胺基-哌啶-1_羰基）-111_吲哚·2-甲酸 類似於實例1中間物lb)，自5-(3-二甲胺基-哌咬 基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到呈淡褐色 固體狀之產物。 MS (m/z): 316.1 (M+H)+ 實例236 [5-(3-二曱胺基-旅咬-1-幾基）-1-異丙基-1£1-1|弓丨|^_2-基卜嗎琳_ 4-基-甲酮 類似於實例1，自5-(3-二甲胺基-哌啶-1-羰基）_1β異丙基_ 119924.doc -174- 200808719 1Η·°引嗓I甲酸、嗎琳及卜乙基-叩-二甲胺基丙基）_碳化 一醯亞胺氫氣酸鹽合成標題化合物以得到呈無色泡珠狀之 產物（42%)。 MS (m/z): 427.4 (M+H+) .中間物 a) 5-(3_一曱胺基-哌啶羰基）異丙基_1H_吲哚_2_甲酸 乙酯 向5-(3-二甲胺基-哌啶_1_羰基）_111_吲哚_2_甲酸乙酯 (1.51 g，4 mmol)於乙腈（30 ml)中之溶液中添加甲烷磺酸異 丙酉旨（1.8 eq，1·1 g)及碳酸鉋（1·8 eq，2·6 g)。將混合物在回 流下加熱隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在水與第三 丁基甲基醚之間分溶。分離各相，用第三丁基甲基醚萃取 水相且將經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且於 減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析法（4:丨氯仿/甲醇溶離劑） 純化殘餘物以得到呈淡褐色膠狀之產物（3 1%)。 MS (m/z): 386.3 (M+H+) b) 5-(3-二甲胺基-派唆-1-擬基）-1_異丙基-ijj-吲哚-2·甲酸 類似於實例1中間物lb)，自5-(3-二甲胺基-哌啶-1-幾 基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物以得到 呈淡褐色膠狀之產物。 實例237 (4,4_二氟_哌啶_1_基）-[5-(3-二甲胺基-哌啶-1_羰基）-1_異丙 基-1Η-°弓丨味-2·基】-甲嗣 類似於實例1，自5-(3-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1-異丙基· 119924.doc -175- 200808719 1 Η-㈣哚_2-甲酸、4,4-二氟哌啶氫氯酸鹽、三乙胺及1-乙 基-3-(3-二甲胺基丙基）-碳化二醯亞胺氫氯酸鹽合成標題化 合物以得到呈淡褐色油狀之產物（79%)。 MS (m/z): 461.3 (M+H+) 實例238 [5-(3- —甲胺基·旅咬-1-幾基）_1_異丙基-1H_°弓丨味-2-基]_(1，1· 二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮 類似於實例1，自5-(3-二甲胺基-哌啶-1-羰基）-1-異丙基_ 1H-吲哚-2-甲酸、硫嗎啉i，i-二氧化物及1-乙基-3-(3-二甲 胺基丙基）-碳化二醯亞胺氫氣酸鹽合成標題化合物以得到 呈灰白色固體狀之產物（15%)。 MS (m/z): 475.4 (M+H+) 實例239 [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）_111-哨哚_ 2-基]•嗎琳-4_基-甲酮 向4-[1-異丙基-2-(嗎啉_4_羰基）-iH-吲哚-5-羰基]_[1，4]二 氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯（134 mg)於乙酸乙酯中之溶液 中添加氣化氫於乙酸乙酯中之5 M溶液。將混合物在室溫 下攪拌2天，且蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之經去保 護胺的氫氯酸鹽。將固體懸浮於丨，2_二氯乙烷（5ml)中。添 加二乙胺（〇·06 m1)、丙酮（〇·22 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (171 mg)且將混合物在室溫下攪拌2天。添加碳酸氫鈉且 劇烈攪拌混合物。藉由矽膠管柱層析法（18:厶〇〇5氯仿岬 醇/氫氧化銨水溶液溶離劑）分離呈淡黃色膠狀之產物 119924.doc -176- 200808719 (97%) 〇 MS (m/z): 441.6 (Μ+Η+) 中間物 a) 4·[1-異丙基-2-(嗎琳-4-幾基）-1 H-°弓丨味-5-幾基卜^ 氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯 〜 類似於實例1，自5-(4·第三丁氧羰基—[14]二氮雜琴 烷-1-羰基）-1-異丙基-1H·吲哚-2-甲酸、嗎啉及7 * 基-3 - (3-二甲胺基丙基）-碳化二醯亞胺氫氣酸鹽合成標題化人物 以得到呈黃色固體狀之產物（91%)。 MS (m/z): 499.5 (M+H+) b) 5-(4-第三丁氧羰基-[i，4]二氮雜環庚烷羰基）異丙 基-1H-吲哚-2-甲酸 類似於實例1中間物lb)，自5-(4-第三丁氧羰基_tl，4]二 氮雜環庚烷-1-羰基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙g旨合成標 題化合物以得到呈灰白色粉末狀之產物（78%)。 MS (m/z): 430.5 (M+H+) c) 5-(4_第三丁氧羰基-[1，4]二氮雜環庚烷-l_羰基）β1_異丙 基_1Η-吲哚-2-甲酸乙酯 類似於實例239中間物a)，自5-(4-第三丁氧羰基_[1，4]二 氮雜環庚烷-1-羰基）-出_吲哚-2_甲酸乙酯及甲烷磺酸異丙 S旨合成標題化合物以得到呈黃色油狀之產物（62%)。 MS (m/z): 458.5 (M+H+) d) 5-(4-第三丁氧羰基·[14】二氮雜環庚烷-1-羰基）-iH-吲 哚-2-甲酸乙酯 H9924.doc -177- 200808719 類似於實例1，自1H-吲哚-2,5-二甲酸2_乙酯、[L4]二氮 雜環庚烷-1-曱酸第三丁酯及1-乙基_3-(3-二曱胺基丙基）-碳化二醯亞胺氫氯酸鹽合成標題化合物以得到呈白色固體 狀之產物（69%)。 MS (m/z): 416.5 (M+H+) 實例240 (4,4-二氟-哌啶—ι·基異丙基_5_(4-異丙基^4]二氮雜環 庚烷-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例239，自4-[2-(4,4-二氟-哌啶_1-羰基）_：[-異丙 基-1H-吲哚_5·羰基]_[1，4]二氮雜環庚烷-1-曱酸第三丁酯合 成標題化合物以得到呈淡黃色膠狀之產物（88%)。 MS (m/z): 475.3 (M+H+) 中間物 4-[2-(4,4-二氟-派咬-1-幾基）-1-異丙基-1^-°弓丨啤-5-艘基]· [I，4]二氮雜環庚烷-ι_甲酸第三丁酯 類似於實例1，自5-(4-第三丁氧羰基-[1，4]二氮雜環庚 烧-1-魏基）-1-異丙基-1H-吲哚-2 -甲酸、4,4_二氟旅σ定氫氯 酸鹽、二乙胺及1-乙基- 3·(3 -二甲胺基丙基）·碳化二醯亞胺 鼠氣酸鹽合成標題化合物以得到呈黃色固體狀之產物 (70%) 〇 MS (m/z): 533.3 (Μ+Η+) 實例241 [5·(4_第二丁基-[1，4】二氮雜環庚烷_ι_羰基吲哚基卜 嗎1- 4 -基-甲 8¾ 119924.doc -178- 200808719 類似於實例239，自4-[2_(嗎啉-4-羰基）-1Η-ΐ嗓·5 _ 基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯及2·丁酮合成# % 化合物以得到呈淡黃色膠狀之產物（19%)。 MS (m/z): 413.5 (M+H+) 中間物 a) 4-[2-(嗎啉，4-羰基）_1Η·吲哚-5-羰基]_[1，4]二氮雜環庚 烷-1-甲酸第三丁酯 類似於實例1，自5-(4-第三丁氧羰基_[1，4]二氮雜環庚 烷-1-羰基）-111_吲哚-2-甲酸、嗎啉及1-乙基-3-(3-二甲0^# 丙基）-碳化二醯亞胺氫氣酸鹽合成標題化合物以得到呈灰 白色固體狀之產物（99%)。 MS (m/z): 457.3 (M+H+) b) 5-(4-第三丁氧羰基-[14】二氮雜環庚烷羰基）_1H_〇5| 哚-2-甲酸 類似於實例1中間物lb)，自5-(4-第三丁氧羰基_[ι，4]二 氮雜環庚烷-1-羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物 以得到呈淡褐色膠狀之產物（96%)。 MS (m/z)： 386.4 (M-H)' 實例242 (1，1-二侧氧基-硫嗎啉異丙基仁異丙基414]二 氮雜環庚烧-1-擬基）-1Η-σ弓丨鳴-2-基]-甲酮 類似於實例239，自4-[2-(1,1-二側氧基-硫嗎啉_4_羰基）-1-異丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷_1_曱酸第三 丁 S旨合成標題化合物以得到呈灰白色固體狀之產物 119924.doc -179- 200808719 (47%) 〇 MS (m/z): 489.3 (M+H+) 中間物 4-[2-(l，l-二側氧基-硫嗎啉I羰基）異丙基吲哚-5_ 羰基】_[1，4]二氮雜環庚烷甲酸第三丁酯 類似於實例1，自5-(4-第三丁氧羰基_tl，4]二氮雜環庚 烷-1-羰基）-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲酸、硫嗎啉1，1-二氧化 物及1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽合 成標題化合物以得到呈灰白色固體狀之產物（85〇/0)。 MS (m/z): 547.2 (M+H+) 實例243 [5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷羰基广1Εμ吲哚-2_基]-嗎 基-甲嗣 類似於實例239，自4-[2-(嗎啉-4-羰基）-1Η-吲哚-5-羰 基]·Π，4]二氮雜環庚烷_1_甲酸第三丁酯合成標題化合物以 得到呈白色固體狀之產物（55%)。 MS (m/z): 399.3 (M+H+) 實例244 (4,4-二氟·旅咬-1-基）-[5·(4-異丙基-[1，4】二氮雜環庚烧獄 基）-1Η-吲哚-2-基】-甲酮 類似於實例239，自4_[2-(4,4-二敗-旅咬-1-羰基 哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯合成標題化 合物以得到呈橙色固體狀之產物（14%)。 MS (m/z): 433.3 (M+H+) 119924.doc -180- 200808719 中間物 4-[2-(4,4_ 二氣-哌啶 _1_ 叛基）-1Η-，^_5_ 羰基]_[1，4]二氮雜 環庚烷-1-甲酸第三丁酯 類似於實例1，自5-(4-第三丁氧羰基·[14]二氮雜環庚 烧-1-羰基）_1H-叫|哚-2-甲酸、4,4-二氟哌啶氫氯酸鹽、三 乙胺及1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）·碳化二醯亞胺氫氯酸鹽 合成標題化合物以得到呈黃色固體狀之產物（87%)。 MS (m/z): 491.2 (M+H+) 實例245 (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4·基）-[5-(4-異丙基-[1，4】二氮雜環庚 烧-1-叛基）-1Η_吲哚-2_基]-甲酮 類似於實例239，自4-[2-(1，1_二側氧基-硫嗎啉_4_羰基）_ 1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷_丨-甲酸第三丁酯合成 標題化合物以得到呈白色固體狀之產物（68%)。 MS (m/z): 447.1 (M+H+) 中間物 4-[2_(l，l-二側氧基-硫嗎啉羰基卜1H-吲哚_5_羰基卜[^4】 二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁醋 類似於實例1，自5·(4-第三丁氧羰基吖丨，4]二氮雜環庚 烷-1-羰基）-1Η-吲哚·2·甲酸、硫嗎啉丨，卜二氧化物及卜乙 基-3-(3-二甲胺基丙基碳化二醯亞胺氫氣酸鹽合成標題化 合物以得到呈黃色固體狀之產物（95%)。 MS (m/ζ): 505·1 (M+H+) 實例246 119924.doc -181 - 200808719 [5_(4-環丙基_[1，4】二氮雜環庚烷-1-羰基）-iH-吲哚-2-基卜 (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4-基）-甲酮 向心[2-(1，1_二側氧基-硫嗎啉-4·羰基）_1H-吲哚-5-羰基]-D，4]二氮雜環庚烷-丨，甲酸第三丁酯（12〇 mg)於乙酸乙酯（3 ml)中之溶液中添加5 Μ氯化氫甲醇溶液。將混合物在室溫 下搜摔隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於甲醇 中。添加（1-乙氧基環丙氧基）三甲基矽烷（125 mg)及乙酸 (〇·14 ^1)。緩慢添加氰基硼氫化鈉（45 mg)且將混合物在室 溫下攪拌隔夜。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中止反 應。將混合物用二氯甲烷（3x25 ml)萃取，經硫酸鎂乾燥且 於減壓下蒸發。ϋ由石夕膠管柱層才斤法（19:1氣仿/甲醇溶離 劑)純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之產物(47%)。 MS (m/z): 445.3 (M+H+) 119924.doc -182- 200808719
實例A 可以習知方式製造含有下列成份之經薄膜塗佈之錠劑： 成份 内核· 式(I)化合物 微晶纖維素 水合乳糖 聚乙稀σ比洛酮(Po vidone)K3 0 羥乙酸澱粉鈉 硬脂酸鎖 (内核重量） 薄膜塗層： 羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇6000 滑石 氧化鐵(黃色） 二氧化鈦 每片錠劑 10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 60.0 mg 70.0 mg 12.5 mg 15.0 mg 12.5 mg 17.0 mg 1.5 mg 4.5 mg 120.0 mg 350.0 mg 3.5 mg 7.0 mg 0.8 mg 1.6 mg 1.3 mg 2.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 篩分活性成份，且將其與微晶纖維素混合並將混合物與 聚乙烯吡咯啶酮之水溶液一起粒化。將顆粒物與羥乙酸澱 粉鈉及硬脂酸鎂混合且進行壓製以分別得到120 mg或350 mg之内核。用上述薄膜塗層之水溶液/懸浮液塗佈内核。
實例B 可以習知方式製造含有下列成份之膠囊： 成份 每粒膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg 119924.doc • 183 - 200808719 篩分該等組份且混合並填充至尺寸為2之膠囊中。
實例C 注射溶液可具有下列組成： 式⑴化合物 明膠 苯紛 碳酸鈉 注射溶液用水 3.0 mg 150.0 mg 4.7 mg 以獲得最終之pH 7 補足至1.0 ml
實例D 可以習知方式製造含有下列成份之軟質明膠膠囊： 膠囊内容物 式(I)化合物 5.0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内容物之重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質) 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵(黃色） 1.1 mg 將活性成份溶解於其他成份之溫熔體中且將混合物填充 至適當尺寸之軟質明膠膠囊中。根據常用程序處理經填充 之軟質明膠膠囊。 119924.doc -184- 200808719
實例E 可以習知方式製造含有下列成份之藥囊： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖，精細粉末 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且與聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物一起粒化。將顆粒物 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。 119924.doc -185-

Claims (1)

  1. 200808719 十、申請專利範圍： 1 · 一種下列通式之化合物·· 〇 R5
    其中： Rl係選自由下列各基組成之群： 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基， 低碳烧氧基烧基， 低石厌烧基硫基烧基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、 低碳_烧氧基及低碳經烧基之基團取代之苯基， 低碳苯基烧基，其中該苯環可未經取代或經一至三 個獨立選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及低碳 羥烷基之基團取代， 低碳雜芳基烷基，其中該雜芳環可未經取代或經一 或兩個獨立選自低碳烧基、幽素、低碳燒氧基及 低碳羥烷基之基團取代， & 低碳雜環基烷基，其中該雜環基璟^Γ 土 y 7未經取代或經 119924.doc 200808719 一或兩個選自低碳烷基及鹵素之基團取代，及 7-氧雜-雙環[2·2·1]庚基； R2係選自由下列各基組成之群：氫， 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基， 低碳烷基硫基烷基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、 低碳i烷氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一至三 個獨立選自低碳烷基、_素、低碳烷氧基及低碳 羥烷基之基團取代， 低碳雜芳基烷基，其中該雜芳環可未經取代或經一 或兩個獨立選自低碳烧基、_素、低礙烧氧基及 低碳羥烷基之基團取代，及 低碳雜環基烷基，其中該雜環基環可未經取代或經 一或兩個低碳烷基取代；或 R1及R2與其所連接之氮原子一起形成4、5、6或7員飽和 或部分不飽和雜環，其視情況含有另一選自氧或硫 之雜原子、亞磺醯基或磺醯基，該雜環未經取代或 、、& 、兩或二個獨立選自低碳烧基、_素、低碳_ 烷基、氰基、羥基、低碳羥烷基 '低碳烷氧基、側 119924.doc -2 - 200808719 氧基、苯基、苯甲基、Π比啶基及胺甲醯基之基團取 代’或该雜環與苯環縮合，該苯環未經取代或經 一、兩或三個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵 素之基團取代，或 R及R與其所連接之氮原子一起形成選自丨_氧雜 氮雜-螺[4·5]癸基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基 及[1，4]氧雜氮雜環庚烷-7-酮之基團； R3係選自由下列各基組成之群：氫、低碳烷基、環烷 基、低碳羥烷基、低碳烷氧基烷基、低碳!|烷基、 低碳環烷基烷基、低碳烷醯基、低碳氰基烷基、低 碳烷磺醯基， 苯基磺醢基，其中該苯環可未經取代或經一至三個 獨立選自低碳烧基、_素、低碳烷氧基、低碳鹵 烷氧基及低碳羥烷基之基團取代， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、 氰基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低 碳鹵燒基、低碳鹵烧氧基、低碳經烧基、低碳烧 磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團取代之苯基， 苯并間二氧雜環戊烯基， 低石反本基烧基’其中该本壤可未經取代或經一至三 個獨立選自低碳烧基、鹵素、氰基、嗎琳基、低 石反烧乳基、低碳烧氧幾基、低碳_烧基、低碳鹵 烷氧基、低碳羥烷基、低碳烷磺醯基及低碳烷基 磺醯胺基之基團取代，及 119924.doc 200808719 未經取代或經一或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷 氧基、氰基、嗎啉基及_素之基團取代之雜芳 基； R4、R12及R5為氫，或 R、R及R巾之一者為齒素且其他兩者為氫； G 為選自下列各基之基團：
    R係選自由低碳烧基、環烧基、低碳環燒基炫基 及含氧雜環組成之群； R7為氫；或R6及V-起為_(CH2)p_，其中？為3或 4，且R6與R7彼此鍵結以與其所連接之碳或氮 原子一起形成環； n 為1或2 ; m 為1或2 ; 為氫或低碳雜環基貌基； R9 為氫或-NR^R11 ; Rl0及R11彼此獨立地為低碳烷基或與其所連接之氮 原子一起形成5或6員飽和雜環，其視情況含有 另一選自氮、氧或硫之雜原子； R 為氫或-NRWr1 1 ; 119924.doc 200808719 及其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之式I化合物，其中R1係選自由下列各基組成 之群： 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基， 環烧基、低碳環烷基烷基， 低碳羥燒基， 低碳烷氧基烷基， 低碳烷基硫基烷基， 低碳二烷胺基烷基， 低碳二烷基胺甲醯基烷基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、_素、低碳 _烷氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低妷苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烷基、函素、低碳烷氧基及低碳羥烷基之 基團取代， 低碳雜芳基烧基，其中該雜芳環可未經取代或經—或兩 個獨立選自低碳烧基、i素、低魏氧基及低碳經烧 基之基團取代，
    低碳雜環基烷基，其中該雜環美 尹衣& %可未經取代或經 兩個選自低碳炫基及自素之基團取代，及 7_氧雜-雙環[2.2.1]庚基；且 R2為氫或低碳烷基。 3. 如請求項1或2之式I化合物， 成之群： 其中R1係選自由下列各基組 119924.doc 200808719 壤烧基， 未經取代或經一至三個獨立逻 口獨立選自低碳烷基、鹵素、低碳 函烷氧基及低碳羥烷基之基團取代之苯基， 低碳苯基烷基 其中該苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低奴烧基、_素、你声 f 低石反烷虱基及低碳羥烧基之 基團取代，及 低碳雜環基m中該雜環基環可未經取代或經一或 兩個選自低碳烷基及_素之基團取代；且 R2為氫或低碳烷基。 4_如請求項1之式工化合物，其中： R1及R2與其所連接之氮原子—起形成4、5、6或7員飽和 或部分不飽和雜環，其視情況含有另—選自氧或硫之雜 原子、亞續醯基或續醢I，該雜環未經取代或經一、兩 或二個獨立選自低碳烷基、鹵f、低碳鹵烷基、氰基、 羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧基、侧氧基、苯基、苯曱 2、吡啶基及胺甲醯基之基團取代，或該雜環與苯環縮 °該苯壞未經取代或經一、兩或三個獨立選自低碳烷 基、低碳烧氧基及自素之基團取代，或 R及R與其所連接之氮原子一起形成選自卜氧雜氮 雜螺[4.5]癸基、ι，4-二氧雜冬氮雜_螺[4.5]癸基及[μ] 氧雜氮雜環庚烷-7-酮之基團。 5·如印求項之式〗化合物，其中r1&r2與其所連接之氮 原子一起形成選自由嗎啉、哌啶、2,5_二氫吡咯、吡咯 啶、虱雜環庚烷、哌嗪、吖丁啶、硫嗎啉、丨，卜二側氧 119924.doc 200808719 基硫嗎啉及3,6-二氫-2H-吡啶組成之群之雜環，該雜環 未經取代或經一、兩或三個獨立選自低碳烷基、鹵素、 低碳鹵烷基、氰基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧基、 侧氧基、苯基、苯甲基、吡啶基及胺甲醯基之基團取 代，或該雜環與苯環縮合，該苯環未經取代或經一、兩 或三個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵素之基團取 代，或其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成選自卜 氧雜-8-氮雜-螺[4·5]癸基、ι，4-二氧雜_8_氮雜_螺[45]癸 基及[1，4]氧雜鼠雜j哀庚烧嗣之基團。 6.如請求項1或4之式I化合物，其中以1及尺2與其所連接之氮 原子一起形成選自由嗎啉、硫嗎啉、丨，卜二側氧基硫嗎 啉、吡咯啶、哌啶及氮雑環庚烷組成之群之雜環，該雜 環未經取代或經一、兩或三個獨立選自低碳烷基、鹵 素、低碳_烷基、氰基、羥基、低碳羥烷基、低碳烷氧 基、側氧基、苯基、苯甲基、π比啶基及胺甲醯基之基團 取代’或该雜環與苯環縮合，該苯環未經取代或經一、 兩或二個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵素之基團 取代，或其中R1及R2與其所連接之氮原子一起形成丨，心 二氧雜-8-氮雜-螺[4·5]癸基。 7·如凊求項1或4之式I化合物，其中R1及R2與其所連接之氮 原子一起形成選自由嗎啉、硫嗎啉、丨，^二側氧基硫嗎 琳、0比洛咬、哌啶及4,4-二氟哌啶基組成之群之雜環。 8 _如明求項1、2及4中任一項之式I化合物，其中r3係選自 由下列各基組成之群·· 119924.doc 200808719 氫、低碳烷基、環烷基， 低碳經烧基、低碳烧氧基烧基、低碳齒烧基、低碳環烧 基烷基， 低碳氰基烷基、低碳烷磺醯基， 未經取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、氰 基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、低碳鹵烷 基、低碳_烷氧基、低碳羥烷基、低碳烷磺醯基及低 碳烷基磺醯胺基之基團取代之苯基， 苯并間二氧雜環戊烯基， 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一至三個獨 立選自低碳烧基、鹵素、氰基、嗎琳基、低礙烧氧 基、低碳烷氧羰基、低碳鹵烷基、低碳鹵烷氧基、低 碳經烷基、低碳烷磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團 取代，及 未經取代或經一或兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧 基、氰基、嗎啉基及_素之基團取代之雜芳基。 9·如請求項1、2及4中任一項之式j化合物，其中R3係選自 由氫、低碳烷基、環烷基、低碳羥烷基、低碳烷氧基烷 基、低碳函烷基、低碳環烷基烷基、低碳氰基烷基及低 碳烧續醯基組成之群。 10·如请求項1、2及4中任一項之式J化合物，其中R3為低碳 烷基或低碳鹵烷基。 11·如请求項1、2及4中任一項之式][化合物，其中R3為未經 取代或經一至三個獨立選自低碳烷基、鹵素、氰基、嗎 119924.doc 200808719 琳基、低碳燒氧基、低碳烷氧羰基、低碳_烷基、低碳 鹵烧氧基、低碳烷磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團取 代之苯基、苯并間二氧雜環戊烯基或低碳苯基烷基，其 中該苯環可未經取代或經一至三個獨立選自鹵素、氰基 或低碳_烷基之基團取代。 12·如請求項1、2及4中任一項之式][化合物，其中R3為未經 取代之苯基或經一至三個獨立選自_素、氰基或低碳鹵 烷基之基團取代之苯基。 13. 如請求項1、2及4中任一項之式ϊ化合物，其中R3為選自 咐啶基或嘧啶基之雜芳基，該雜芳基未經取代或經一或 兩個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、嗎啉基及 鹵素之基團取代。 14. 如請求項1、2及4中任一項之式j化合物，其中R4、R!2及 R為氯。 15. 如請求項丨、2及4中任一項之式！化合物，其中G表示：
    G1 ， 其中R6係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及 含氧雜環組成之群且R7為氫； 或R6及R7—起為-(CH2)p-，其中p為3或4，且反6與R7彼 此鍵結以與其所連接之碳或氮原子一起形成環； 且η為1或2。 119924.doc -9- 200808719 16·如明求項i、2及4中任一項之式Σ化合物，其中R6為低碳 院基或環烷基且R7為氫。 17·如請求項！、2及4中任一項之式j化合物，其中r6係選自 由異丙基、環丁基及環戊基組成之群。 18·如請求項丨、2及4中任一項之式J化合物，其中G表示：
    其中1X1為1或2，R8為氫或低碳雜環基烷基，R9為氫或 -NR R 1，Ri3為氫或_nr1()r11，且r1()及r11彼此獨立地 為低碳烷基或與其所連接之氮原子一起形成5或6員飽和 雜環，其視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子。 19·如叫求項i、2及4中任一項之式j化合物，其中R8為氫， R9為-NR1QR"，Rn為氫且RlG及Rll彼此獨立地為低碳烷 基或與其所連接之氮原子一起形成5或ό員飽和雜環，其 視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子。 2〇·如明求項！、2及4中任一項之式j化合物，其中R8為低碳 雜環基烷基且R9為氫。 21·如明求項1之式1化合物，其係選自由下列各物組成之 群： [(4環戊基-哌嗪-1-羰基）•吲哚-2_基]_嗎啉_4_基-甲 119924.doc -10- 200808719 [5-(4-異丙基-旅唤-1-幾基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-0引 哚-2-基]-嗎啉-4-基-曱酮， [5-(4-環丁基-哌嗪-1·羰基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲 13朵-2 -基]-嗎4木-4 -基-甲闕’ [5-(4-環戍基-旅唤-1-幾基）-1-(2,2,2-三氣-乙基）-111-1〇引 ϋ朵-2 -基]-嗎琳-4 -基-甲銅’ (4，4-二氣-旅唆-1-基）-[5-(4-異丙基- 旅嗓-l -緩基）-1-(3 -二 氣甲基-苯基）-1Η -叫|。朵-2 -基]-甲嗣’ [1-(3 -氣-苯基）-5-(4-異丙基-旅σ秦-1-藏基）-1Η-11引11 朵-2_ 基]-(1,1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-甲明’ (1，1-二側氧基-硫嗎琳-4-基）-[5-(4-異丙基-旅唤-1-援基）-1 - ( 3 -二亂甲基-苯基）-1Η -ϋ引11朵-2 -基]-甲晒’ [5-(4-異丙基辰唤-1-魏基）-1-(3-二氣甲基-苯基）-1 Η- σ引 哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， (4,4-二氣-旅。定-1-基）-[1-(3-氣-苯基）-5-(4_異丙基-11辰17秦-1 _域基J-1H - °弓| 13朵-2 -基]-甲酉同’ 3-[5-(4-環丁基-旅嘻-1-幾基）-2-(4,4-二氣-旅11定-1-緩基）-°引11朵-1 -基]-苯甲猜’ [5 - ( 4 -壞丁基-旅°秦-1-魏基）-1-(3-二說甲基-苯基）-1 Η - ϋ引 11朵-2 -基]-(4，4 -二氣-旅咬-1 -基）-甲嗣’ [5 - ( 4 -壤丁基-旅嗓-1 -魏基）-1 -異丙基-1Η -叫| 11朵-2 -基]-(4,4-二氟-旅啶-1-基）-甲酮， [1-(2 -氣-ϋ比咬-4 -基）-5-(4-異丙基-旅σ秦-1 -幾基）-1Η -ϋ引11 朵· 2-基]-(4,4 -二氣辰唆-1-基）-甲嗣’ 119924.doc -11 - 200808719 [1-異丙基-5-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-i_羰基）_1H_ °引ϋ木-2 -基]-嗎琳-4 -基-甲嗣， (4,4-二氟_哌啶_1_基異丙基气4_異丙基jij]二氮 雜環庚烷-1-羰基）-1Η_吲哚-2-基]-甲酮， (1，1-二側氧基-硫嗎啉-4·基）-[1-異丙基-5-(4-異丙基_ [1，4] 一鼠雜壤庚烧-1-魏基-基]-甲酉同， 及其醫藥學上可接受之鹽。 22· —種製造如請求項i至21中任一項之化合物之方法，該 方法包含： 使式II化合物
    其中R1、R2、R4、R12及R5係如上文所定義且R3為氫， 與式IIIA或IIIB之胺
    其中R6、R7、R8、R9、R13、m及η係如上文所定義， 在偶合試劑存在下在鹼性條件下反應以獲得式ΙΑ化合物 119924.doc -12 - 200808719
    其中R1、R2、R4、R12、r5及G係如上文所定義且R3為 氫，且視情況轉變成式IB化合物
    其中R3為除氫以外如上文所定義之基團， 且若需要， 則將該所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成 鹽0 23·如請求項1、2、4及21中任 求項22之方法製造。 24· —種醫藥組合， 人 ，、包a如靖求項1至21中任一項之化 "及醫藥學上可接受之載劑及 25·如請求項24 Μ 3 ζ4之醫樂組合物，苴係 Η3 ft ^ ^ . ，、，、用於療及/或預防與 又體調節相關之疾病。 26·如請求項 、 、及21中任一項之化合物，豆孫田於、二 療活性物質。 ϋ 口物，其係用作治 27·如請求項1、 、 二、4及21中任一頂夕扎入，， Τ 1項之化合物，其係用作用 119924.doc -13 - 200808719 於治療及/或預防與H3受體調節相關之疾病之治療活性 物質。 28· —種如請求項丨至21中任一項之化合物之用途，其係用 於製備用以治療及/或預防與H3受體調節相關之疾病之 藥劑。 29.如請求項28之用途，其係用於治療及/或預防肥胖症。 30·種如凊求項1至21中任一項之化合物之用途，其係用 ，、 於製備用以在人類或動物體内治療或預防肥胖症之藥 劑’其中該藥劑係與選自由脂肪酶抑制劑、食慾抑制 劑、選擇性血清素再吸收抑制劑及刺激身體脂肪代謝之 藥劑組成之群之化合物組合或聯合投與。 31· —種如請求項中任一項之化合物之用途，其係 用於製造用以在亦接受脂肪酶抑制劑治療之患者體内治 療或預防肥胖症之藥劑。 32· —種如請求項1至21中任一項之式j化合物之用途，其係 用於製造用以在亦接受抗糖尿病劑治療之患素體内治療 或預防II型糖尿病之藥劑。 3 3. —種如請求項i至21中任一項之式^化合物之硝途，其係 用於製造用以在亦接受降脂劑治療之患者體内治療或預 防血脂異常之藥劑。 119924.doc -14- 200808719 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119924.doc
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