TW200806633A - S1P receptor modulating compounds and use thereof - Google Patents

Description

200806633 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有作為S1P受體調節劑之活性的化合物 及該等化合物用於治療與不當s 1P受體活性相關之疾病的 用途。 【先如技術】 已證明神經鞘胺醇-1-磷酸酯（Sip)誘發許多細胞效應， 包括彼專產生血小板凝集、細胞增生、細胞變悲、腫瘤細 胞侵入、内皮細胞趨化性及内皮細胞活體外血管生成之效 應。因此，S 1P受體為諸如創傷癒合及腫瘤生長抑制之治 療應用的良好靶標。S1P部分經由一組名為S1P1、S1P2、 S1P3、S1P4及 S1P5(原名分別為 EDG-1、EDG-5、EDG-3、 EDG-6及EDG_8)之G蛋白偶聯受體使細胞信號轉導 (signaling)。該等受體與三種其他用於結構上相關之溶血 攝脂酸（LPA)的受體（LPA1、LPA2及LPA3(原名為EDG-2、 EDG-4及EDG_7))共有5〇_55%胺基酸及叢集一致性。 當配位體結合於該受體而導致於相關G蛋白之α亞單位上 GDP紅GTP置換且隨後釋放〇蛋白於細胞質中時，誘發〇蛋

結合導致許多各自能夠與許多效應蛋白 一配位體與一受體

相關聯之G蛋白活

119665.doc 200806633 化’得到擴增之細胞反應。 由於個別叉體皆為組織特異性與反應特異性的，故s 1 p 受體成為良好藥物靶標。由於開發對一種受體具有選擇性 之促效劑或拮抗劑使細胞反應侷限於含該受體之組織從而 限制不當副效應’故S1P受體之組織特異性係重要的。由 於sΙΡχ體之反應特異性允許開發出在不影響其他事物之 情況下啟始或抑制某些細胞反應之促效劑或拮抗劑，故其 亦係重要的。舉例而言，Slp受體之反應特異性可使Slp模 擬物啟始血小板凝集而不影響細胞形態。 S1P以神經勒胺醇之代謝物形式在神經鞘胺醇與神經勒 胺醇激酶之反應中形成且大量儲存於其中存在高含量神經 勒胺醇激酶且缺乏神經㈣醇解離酶之A小缺集物中。 Slp在血小板凝集期間釋放，積聚於血清中且亦見於惡性 腹水中。S1P生物降解很可能經由胞外鱗水解酶（尤其㈣ 鞘胺醇1-磷酸酯磷水解酶）水解而進行。 【發明内容】 本發明係關於包括例如促效劑、 h d 邛分促效劑、反向促效 劑及拮抗劑之S1P調節劑之新穎 、Λ > 4禎、、且合物用於治療、預防或 /口癒多種S1Ρ受體相關病狀中的 C1 旳用途。本發明係關於作為 s 1Ρ受體調節劑之化合物；在一眚 … 貫施例中，該等化合物包 括彼專具有下式之化合物： (ch2)石

Ύ—X 、(CH2)q (I) 119665.doc 200806633 及其醫藥學上可接受之鹽； 其中， p及q可獨立地為〇、丨、2、3或4 ; z可獨立地為〇、 2 NR、s、s(0)、s(〇)2、s(〇)2Nr2、（cr3r4、、c==〇、 C = S、C==N_R2或一直接鍵結；n可為〇、i、2、3或4; R2可 為氫、烴基、S(〇)2、C=0、C = S、C=NH、Ci 6烷基、Ci 5 烷氧基、Cy烷硫基、經函基取代之〇1-6烷基、經_基取代 之Ci-5烷氧基、芳基或雜芳基；R3&R4可獨立地為氫、鹵 基、羥基、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cl-5烷硫基、經 鹵基取代之Ci-6烷基、經鹵基取代之(^_5烷氧基、芳基或雜 芳基；或R3與R4—起可形成” c=0·，。 R可為CV6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、c3-6環烷基、Cm 烧氧基、芳基或雜芳基。以上經取代之基團可各自經羥 基鹵素乱基、Ci_5烧乳基、C；3_6環烧基、芳基及/或雜 芳基取代，該等芳基及雜芳基可視情況經1_5個獨立選自 由•基、齒素、氣基、Ci_6烧基、Cw烧硫基、Cw烧氧基 及Cw環烷基組成之群的取代基取代。 X 可為 WC(0)〇R5a、WP(0)R5bR5c、WS(0)20H、 WS(0)2NH2、WC0NHS03H 或 1H_ 四唑-5-基。W為一直接 鍵結、氧或具有獨立選自由以下各基組成之群之取代基的 Cw伸烷基：鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基胺基、芳基 月文基、雜务基胺基、Ci_4烧氧基及C02H ; R5a為氳或Cw烧 基’R及R獨立地為氫、經基、Ci_4烧基或經鹵基取代 之C 1 _4烧基。 119665.doc 200806633 γ可為一鍵或

其中Q為一直接鍵結、C=0、C=S、S〇2、c(0)NR9、或 (CR9R10)m ; m為0、1、2或3 ;且R6及R7可獨立地為氫、鹵 基、·基、乱基、Ci_6烧基、Ci-5烧硫基、Cu燒氧基、經 鹵基取代之Cu烷基或經鹵基取代之CK5烷氧基；或 可與其連接之原子接合在一起以形成4至7員環，或R6為伸 烷基，該伸烷基之ω端與環A連接。R8可獨立地為氫、鹵 素、羥基、胺基、氰基、Cw烷基、Cl-5烷硫基、Cl_5烷氧 基、經i基取代之(^·6烷基或經鹵基取代之c1-5烷氧基。 R及R可獨立地為氫、鹵基、經基、氰基、C16烧基、 Q-5烷氧基、Cw烷硫基、經函基取代之Ci 6烷基、經鹵基 取代之Cm烷氧基或a可為芳基或雜芳基，其任 一者皆可視情況經1、2或3個諸如鹵基、經基、氰基、c j 6 烷基、Cw烷硫基、Cw烷氧基、經！|基取代之Ci 6烷基或 經鹵基取代之Cw烧氧基之取代基取代。 B具有下式：

(M ，VN、， 其中，該等星號表明式1中之連接點，η為1或2; U為 119665.doc 200806633 ch2、C(H)CH3、C(CH3)2、C(H)(CF3)、C(CF3)”tC(=0); 且 V為 C(=〇)、C(=S)、S、S(=0)或 S(=0)2。 在一態樣中，本發明提供調節SiPq受體介導型生物活 性的方法。本發明亦提供使用Sipq調節劑（亦即促效劑或 拮抗劑）對需要該治療或預防之受檢者治療或預防以下疾 病的方法·諸如卵巢癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮頸 癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲狀腺 癌、肺癌、腎癌、胰腺癌及前列腺癌；急性肺病、成人呼 吸窘迫綜合症（’’ARDS’’）、諸如哮喘之慢性肺病之急性發炎 性惡化、諸如角膜内凍傷或皮膚燒傷之體表上皮細胞損傷 及諸如局部缺血之心金管疾病。 在另一態樣中，本發明提供使用Sip-i調節劑治療或預 防諸如（但不限於）以下病症之方法：腦動脈血管收縮、包 括全身性紅斑性狼瘡症之自體免疫及相關免疫病症、諸如 克羅恩氏病（Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎之發炎性腸疾 病、I型糖尿病、葡萄膜炎、牛皮癣、重症肌無力、類風 濕性關節炎、非腎小球腎炎、肝炎、白塞氏病（Beh?et，s disease)、絲球體腎炎、慢性血小板減少性紫癜、溶血性 貧血、肝义及早格納氏肉芽腫（Wegner，s granul〇ma)。 在另一態樣中，本發明提供使用slPq調節劑治療或預 防父檢者之疾病或病症的方法，其包含向需要該治療或預 防之受檢者投與治療有效量之S1P4調節劑（例如刺激免疫 系統之促效劑）。在某些實施例中，受檢者受傳染物折 磨。在其他實施例中，受檢者為免疫功能不全的。 119665.doc -10- 200806633 在另一態樣中，本發明提供一種調節細胞受體 w ‘型生物活性的方法。使表現Slp-1受體之細胞與具有 足以凋谛S1P-1受體介導型生物活性之量的sip-丨受體調節 劑接觸。 在另一怨樣中’本發明提供一種調節受檢者之Slp-1受 體N i生物/舌性的方法。在該方法中，向該受檢者投與 對調節SIP-i受體介導型生物活性有效之量的spq受體調 節劑。 在另一恶樣中，本發明提供一種治療、預防或改善受檢 者之S1P-1受體介導型病狀的方法。在該方法中，向該受 檢者投與對調節SiP-丨受體介導型生物活性有效之量的 S1P-1文體調節劑。Sip」受體介導型病狀可為（例如）移植 排斥反應（實體器官移植及胰島細胞）；移植排斥反應（組 織）；癌症；自體免疫/發炎疾病；類風濕性關節炎；狼 瘡；胰島素依賴型糖尿病（1型）；非胰島素依賴型糖尿病 (第二型）；多發性硬化症；牛皮癣；潰瘍性結腸炎；發炎 性腸道疾病；克隆氏病；急性及慢性淋巴球性白血病及淋 巴瘤。 【實施方式】 現在將更具體地描述本發明之特徵及其他細節。應瞭解 本文中所描述之特定實施例係以說明方式來展示且不作為 本發明之限制。在不悖離本發明之範疇下，可將本發明之 主要特徵用於多種實施例中。除非另作說明，否則所有份 數及百分數皆係以重量計。 119665.doc -11 - 200806633 定義 為方便起見，將某些適用於本說明書及實例中之術語集 中於此。 π治療”包括例如減輕、降低、調節或消除引起病狀、疾 病、病症等改善的任何效應。 烧基’包括飽和脂族基，其包括直鏈烧基（例如曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基）、支鏈烷基（例如異丙基、第三丁基、異丁基）、環烷基 (例如脂環基）（例如環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環 辛基）、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。，，烷 基進一步包括具有置換一或多個烴主鏈碳原子之氧、 氮、硫或磷原子的烷基。在某些實施例中，直鏈或支鏈烷 基於其主鏈中具有6個或更少碳原子（例如Cl-C6直鏈、C3-C6支鏈）’且更佳具有4個或更少破原子。同樣，較佳環烧 基於其環結構中具有3至8個碳原子，且更佳於環結構中具 有5或6個碳。’’Ci-C6’’包括含有1至6個碳原子之烷基。 術語π烧基π亦包括”未經取代之烧基”與”經取代之烧基，，， 其中後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的取代 基之烧基部分。該等取代基可包括（例如）烷基、烯基、炔 基、ifi素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基魏氧 基 方氧基^乳基、魏酸酯基、烧基獄基、芳基幾基、炫 氧基幾基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基幾基、 烧基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、 氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二 119665.doc -12- 200806633 芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、 芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、硫 氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基 亞石黃酸基、績酸根基、胺磺酸基、績酿胺基、補基、三氟 甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳 族部分。環烷基可進一步經（例如）如上所述之取代基取 代。”烷基芳基’’或π芳烷基π部分為經芳基取代之烷基（例如 苯基甲基（苄基））。’’烷基”亦包括天然及非天然胺基酸之側 鏈。 ”芳基”包括具有芳族性之基團，包括可包括〇至4個雜原 子之5及6員非共軛性或單環芳族基以及具有至少一個芳族 環之共輊或多環系統。芳基之實例包括苯、苯基、吡咯、 σ夫喃、σ塞吩、°塞σ坐、異嗟峻、味嗤、三嗤、四σ坐、σ比唆、 °惡σ坐、異ϋ惡吐、σ比σ定、吨σ秦、嚏σ秦及1^ σ定及其類似物。此 外，術語π芳基π包括多環芳基，例如三環、二環，例如 萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并 σ塞吩、亞甲基二氧基苯基、啥琳、異啥琳、峰唆、吲哚、 苯并吱喃、嘌呤、苯并呋喃、氮雜嘌呤或吲哚嗓。彼等於 環結構中具有雜原子之芳基亦可稱為’’芳基雜環”雜環π、 ’’雜芳基”或’’雜芳族π。該芳環可在一或多個環位置上經取 代。代表性取代基包括如上所述之取代基，諸如i素、羥 基、烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基 羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基胺基 魏基、芳烧基胺基魏基、稀基胺基魏基、烧基獄基、芳基 119665.doc -13 - 200806633 羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、 烷基硫基羰基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺 基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基 及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基 胺基、胺甲醯基及脲基）、曱脒基、亞胺基、硫氫基、烷 硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、 績醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷 基芳基、或芳族或雜芳族部分。芳基亦可與不為芳族之脂 環或雜環稠合或橋接以便形成多環系統（例如萘滿、亞甲 基^一氧基苯基）。 π烯基”包括長度及可能之取代方面類似於如上所述之烷 基但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基。舉例而言，術語 烯基包括直鏈烯基（例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯 基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基）；支鏈 烯基；環烯基（例如脂環烯基）（例如環丙烯基、環戊烯基、 f己烯基、環庚婦基、環辛縣）；、經烧基或稀基取代之 班烯 及、、二環烧基或環稀基取代之烯基。術語，，烯基，，進 匕括其中包括置換一或多個烴主鏈碳之氧、氮、硫或 /、子的烯基。在某些實施例巾，直鏈或支鏈烯基可於其 主鏈中具有6個或更少碳原子(例如c2-c6直鏈、 鏈）。同樣，環烯基可於其環結構中具有3至8個碳原子， 且更佳於環姓M 士 、、口冓中45或6個碳。術語”以’，包括含有2 至6個奴原子之烯基。 119665.doc -14- 200806633 術語"烯基”亦包括”未經取代之烯基”與，，經取代之烯基，，， 其中後者係指具有置換一或多個烴主鏈碳原子上之氫的取 代基之烯基部分。該等取代基可包括（例如）烷基、炔基、 鹵素、說基、烧基羰氧基、芳基羰氧基、烧氧基羰氧基、 芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基 羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基 硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰 基、胺基（包括烧基胺基、二烧基胺基、芳基胺基、二芳 基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳 基獄基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲肺基、亞胺基、硫氫 基、烧硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞 石黃醯基、績酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲 基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族 部分。 π炔基”包括長度及可能之取代方面類似於如上所述之烷 基但含有至少一個三鍵的不飽和脂族基。舉例而言，，，炔 基π包括直鏈炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基）、支鏈 炔基及經環烷基或環烯基取代之炔基。術語”炔基，，進一步 包括具有置換一或多個烴主鏈碳之氧、氮、硫或填原子的 炔基。在某些實施例中，直鏈或支鏈炔基於其主鏈中具有 6個或更少碳原子（例如C2_C6直鏈、c3-C6支鏈）。術語nC2-C <5π包括含有2至6個碳原子之炔基。 術語”炔基π亦包括’’未經取代之炔基”與”經取代之炔基π， 119665.doc -15- 200806633 其中後者係指具有置換一或多個烴主鏈碳原子上之氫的取 代基之炔基部分。該等取代基可包括（例如）烷基、炔基、 鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、 芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基 獄基、胺基魏基、烧基胺基魏基、二烧基胺基獄基、烧基 硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰 基、胺基（包括烧基胺基、二烧基胺基、芳基胺基、二芳 基胺基及烷基芳基胺基）、醯胺基（包括烷基羰基胺基、芳 基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、硫氫 基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞 石黃酿基、磺酸根基、胺續醢基、績醯胺基、頌基、三氟甲 基、氰基、疊氮基、雜環基、烧基芳基、或芳族或雜芳族 部分。 除非碳數目另有說明，否則”低碳烷基π包括如以上所定 義但於其主鏈結構中具有1至10個、更佳1至6個碳原子的 烷基。”低碳烯基”及”低碳炔基’’具有例如2-5個碳原子之鏈 長度。 ’’醯基”包括含有醯基（CH3CO-)或羰基之化合物及部分。 ”經取代之醯基π包括其中氫原子之一或多者經例如以下各 基置換之醯基：烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、 芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、 烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基 魏基、二烧基胺基據基、烧基硫基幾基、烧氧基、構酸S旨 基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二 119665.doc -16- 200806633 烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯 胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲 基）、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代 魏酸s旨基、硫酸醋基、烧基亞續酸基、績酸根基、胺績醯 基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環 基、烧基芳基、或芳族或雜芳族部分。 ”醯胺基π包括其中醯基部分鍵結於胺基之部分。舉例而 言，該術語包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基 及脲基。 ’’烷氧基烷基π、’’烷胺基烷基’’及”硫基烷氧基烷基’’包括 如上所述進一步包括置換一或多個烴主鏈碳原子之氧、氮 或硫原子（例如氧、氮或硫原子）的烷基。 術語π烷氧基π包括共價鍵聯於氧原子之經取代及未經取 代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括曱氧基、乙氧 基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧 基之實例包括化烷氧基。該等烷氧基可經以下各基取 代：諸如烯基、炔基、齒素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰 氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰 基、芳基魏基、烧氧基幾基、胺基獄基、烧基胺基魏基、 二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦 酸基、亞膦酸基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺 基、芳基胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酸胺基（包 括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、甲 脒基、亞胺基、硫氳基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯 119665.doc -17- 200806633 基、硫酸酯基、烧基亞磺酸基、續酸根基、胺磺醯基、石黃 醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基 芳基、或芳族或雜芳族部分。經齒素取代之烷氧基之實例 包括（但不限於）氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯 甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。 術語π雜環基π或’’雜環基團”包括閉環結構，例如包括一 或多個雜原子之3至10員環或4至7員環。雜環基團可為飽 和或不飽和的且包括吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、 哌啶、哌嗪、嗎啉、内酯、諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮之 内醯胺、磺内醯胺、磺内酯及其類似基團。該雜環可在一 或多個位置處經該等如以下各基之如上所述之取代基取 代：画素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、雜環羰氧 基、芳氧基幾氧基、魏酸S旨基、烧基魏基、芳基毅基、雜 環羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷 基硫基羰基、雜環、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰 基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳 基胺基及烧基芳基胺基）、酸胺基（包括烧基魏基胺基、芳 基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、硫氫 基、烧硫基、芳硫基、硫代魏酸S旨基、硫酸醋基、烧基亞 磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱 基、氰基、叠氮基、雜環基、烧基芳基、或芳族或雜芳族 部分。 術語”硫羰基π或η硫羧基π包括含有經由雙鍵與硫原子相 連接之碳的化合物及部分。 119665.doc -18- 200806633 術語”醚π包括含有鍵結於兩個不同碳原子或雜原子之氧 的化合物或部分。舉例而言，該術語包括”烷氧基烷基’’， 其係指共價鍵結於與另一烷基共價鍵結之氧原子之烷基、 烯基或炔基。 術語”酯’’包括含有鍵結於與羰基之碳鍵結之氧原子之碳 或雜原子的化合物及部分。術語”酯”包括烷氧基羧基，諸 如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基 等。烷基、烯基或炔基係如以上所定義。 術語π硫醚’’包括含有鍵結於兩個不同碳原子及雜原子之 硫原子的化合物及部分。硫醚之實例包括（但不限於）烷硫 基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語’’烷硫基烷基”包 括具有鍵結於與烧基鍵結之硫原子之烧基、稀基或快基的 化合物。同樣，術語”烷硫基烯基π及’f烷硫基炔基’’係指其 中烷基、烯基或炔基鍵結於與炔基共價鍵結之硫原子的化 合物或部分。 術語π羥基”包括具有-oh或-cr之基團。 術語’’鹵素π包括氟、溴、氯、碘等。術語π全鹵化”泛指 其中所有氫均經iS素原子置換之部分。 π雜原子’’包括除碳或氫以外任何元素之原子。雜原子之 實例包括氮、氧、硫及磷。 ”至少部分芳族之雙環系統’’意謂其中形成雙環之環之一 者或兩者為芳族的雙環系統。 應注意到本發明之某些化合物之結構包括不對稱碳原 子。因此應瞭解，除非另外指明，否則由於該不對稱性而 119665.doc -19- 200806633 出現之異構體（例如所有鏡像異構物及非對映體）包括於本 發明之範疇内。可由傳統分離技術及由立體化學受控合成 獲得呈大體上純淨形式之該等異構體。此外，本申請案中 所討論之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構 物。當合適時，烯烴可包括£或2幾何形狀。 組合療法"（或"協同療法”）包括投與本發明之s丨p受體 凋即劑及至少一種第二藥劑作為意欲由該等治療劑之協同 作用提供有利效應之特定治療方案的部分。該組合之有利 效應包括（但不限於）由治療劑之組合所產生之藥物動力學 ，藥效學協同作用。通常經規定時限（通常視所選組合而 疋數刀鐘、數小時、數天或數週）組合投與該等治療劑。 、、且口療法可（但通常並不）意欲涵蓋投與兩種或兩種以上 T等治療劑作為偶然且任意產生本發明<組合之獨立單一 f療方案的部分。"組合療法”意欲包含以順次方式投與該 等^療劑（亦即其中在不同時間投與各治療劑）以及以大體 上同時之方式投與該等治療劑或該等治療劑之至少兩者。 可（例如）猎由向受檢者投與具有固定比率之各治療劑的單 囊d或杈共冶療劑之每一者之多個單囊劑形式 上同時投鱼。肅4 > 夏兄大體 /、、夂或大體上同時投與各治療劑可受句括 (但不限於）經口、a , V 又匕括 ' 返後、靜脈内途徑、肌肉内途徑 膜組織直接吸胳—7 、、、工田黏 收之任何合適途徑影響。該等治療劑可由相 飞由不同途徑投與。舉例而言，所選組合 療劑可由靜脈^ 罘一〉口 投與。或者，又與，而該組合之另—治療劑可經口 ，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑 119665.doc -20 - 200806633 可由靜脈内注射投與。該等治療劑投與之順序並非恰好為 關鍵^組合療法”亦可包含當另外與其他生物學上活性成 刀及非某物療法(例如手術或輻射治療)組合時投與如上所 述之治療劑。當組合療法另外包含非藥物治療時，只要達 成來自該m難㈣物治療之組合之制偏的有利 效應’則可在任何合適時間進行非藥物治療。舉例而言， 在合適情況下’當非藥物治療暫時自投與該等治療劑中出 除或許數天或甚至數週時仍獲得有利效應。 如本文中所用之”陰離子基團”係指在生理值下帶負電 之基團。較佳陰離子基團包括賴根、硫酸根、續酸根、 亞石頁酸根、胺基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、亞膦 酸根或硫代磷酸根或其官能等效物。陰離子基團之"官能 等效物，，意欲包括生物電子等排體，例如羧酸根基團之生 物電子4排體。生物電子等排體涵蓋典型生物電子等排等 效物與非典型生物電子等排等效物。典型及非典型生物電 子等排體在此項技術中已知（參見例WSilve〇nan，R. B. The

Organic Chemistry 〇f Drug Design and Drug Action, Academic press，lnc·: San Dieg〇，CaUf，1992，第 i9 23 頁）。尤其較佳之陰離子基團為魏酸根。 術語”雜環基’·意欲包括其中於該環中之原子之一或多者 為除碳以外之元素（例如氮或氧或硫）的閉環結構。雜環基 可為飽和或不飽和的且諸如吡咯基及呋喃基之雜環基可具 有芳族特性。其包括諸如喹啉及異喹啉之稠環結構。雜環 基之其他實例包括啦啶基及嘌呤基。雜環基亦可在一或多 119665.doc -21 - 200806633 個組成原子處經例如_素、低碳烧基、低碳浠基、低碳烧 氧基、低碳烷硫基、低碳烷基胺基、低碳烷基羧基、硝 基、羥基、-CF3、-CN或其類似基團取代。 ’’S1P調節劑”包括能夠誘發活體内或活體外sip受體活性 之例如由所給檢定（諸如下文中所描述之生物檢定）所量測 之至少1 0%增減量的可偵測變化之化合物或組合物。 π藥劑之EC5〇”包括藥劑當包括對S1P受體之神經勒胺醇 或其他配位體之結合及/或S1P受體之官能活性（例如信號 轉導活性）之所給活性為S1P受體之最大值的50%時之濃 度。換言之，當100%活化設定為S1P受體活性並不隨添加 更多配位體/促效劑而增加的量且〇%活化設定為在檢定中 不存在經添加之配位體/促效劑的情況下活性的量時， EC”為藥劑獲得50%活化時之濃度。 純化"及同類術語涉及將分子或化合物分離成大體上不 含通常於自然或天然環境中與該分子或化合物相關之雜質 的形式。 ’’有效量”包括足以產生所選效應之量。舉例而言，有效 量之S1P受體拮抗劑為降低s 1P受體之細胞信號轉導活性的 量。 "免疫調節"包括對免疫系統功能之效應且包括免疫反應 增強以及免疫反應抑制。 可向患者同時、順次或以組合方式投與本發明之化合物 及另一藥理學活性劑。應瞭解當使用本發明之組合時，本 發明之化合物及另一藥理學活性劑可處於同一醫藥學上可 119665.doc -22- 200806633 接受之載劑中且因此同時投與。其可在諸如_服用之習 知口服劑型之獨立醫藥載劑中。術語”組合，，進—井，白 ^ 乂係指該 專化合物以獨立劑型形式提供且順次投與之情況。 可向需要該治療之患者（動物及人類）以將提供最佳殺藥 功效之劑量投與本發明之化合物。應瞭解用於任何=應 用之所需劑量將根據不同患者，不僅根據所選之特定化合 物或組合物，且根據給藥途徑、欲治療之病狀性質、患= 年齡及病狀、患者隨後所接受之並存藥物或特殊膳食：其 他熟習此項技術者將考慮之因素而變化，最終合適劑： 巡診醫生酌定。 合適劑量水準將通常為每公斤患者體重每曰約0 001毫 克至毫克，其可以單次或多次劑量投與。劑量水準較佳 將為每曰約(UH毫克/公斤至約25毫克/公斤；更佳為每曰 約克/公斤至約10毫克/公斤。舉例而言，在治療或 ，防中樞神經系統病症巾’合適劑量水準為每日約 :克/a斤至1〇毫克/公斤、較佳每日約〇薦毫克/公斤至$ ί克/公斤且尤其每日約0·01毫克/公斤至1毫克/公斤。該 /匕合物可以每曰1至4次，較佳每曰-或兩次之方案投 藥0 η 左應瞭解用於任何治療所需之本發明之化合物的量將不僅 特疋化合物或組合物，且隨給藥途徑、欲治療之病 ^貝及患者年齡及病狀而變化且最終將由巡診醫生酌 疋° 本發明之組合物 及組合療法可與多種包括如本 文中所描 119665.doc -23- 200806633 述之穩定劑、載劑及/或封裝調配物之醫藥賦形劑組合投 與。 本發明之水性組合物包含溶解或分散於醫藥學上可接受 之载劑或水性介質中的有效量之本發明之化合物。 "醫藥學上或藥理學上可接受之，，包括當合適地向動物或 人類投與時並不產生不利、過敏性或其他不良反應的分子 實體及組合物。"醫藥學上可接受之載劑”包括任何及所有 溶劑、分散介質、包衣料、抗菌劑及抗真菌劑、等渗劑及 吸收延遲劑及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物 質之用途在此項技術中熟知。除非任何f知介質或藥劑與 活性成份不相容’否則涵蓋其在治療組合物中之用途。補 充活性成份亦可併入組合物中。 對於人類投藥而言，製劑應滿足無菌、致埶性、普遍安 全性及按舰Qffiee Gf BiQlQgics標準所規定之純度標準。 隨後本發日月之組合物及組合療法將通常經調配用於非經 研投藥，例如經調配用於經由靜脈内、肌肉内、皮下、病 夂内或甚至腹月工内述徑注射。含有本發明之組合物或活性 組份或成份之水性組合物&舍』很士、丄^ ▲ 口物的製備方法將根據本揭示案而為 熟習此項技術者已知。诵營 ^ L A I . 、 I吊，该4組合物可製備成可注射 形式，如液體溶液或縣淫、为 乂心子，夜形式，亦可製備成在注射前一 旦添加液體後則適用於製傷溶液或懸浮液之固體形式；且 該等製劑亦可經乳化。 ^適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液； 調配物’包括芝麻油、尤 119665.doc -24- 200806633 製備無菌可注射溶液或分散液 &刀狀狀乏無鹵散劑。在任何情況 下’该形式必須為無菌的且必須為 夕治舰 i 貝馮在一定程度上易於注射

/；，L 在製造及储存條件下其必須為_ + Μ日V π A 马％疋的且必須免於 楗生物（堵如細菌及真菌）之污染作用而保存。 可於水中適當與諸如經基美 、 &丞丙基纖維素之界面活性劑混合 來製備呈游離驗或藥理學上可接 予工」接又之鹽形式的活性化合物 的溶液。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中 及於油劑中製備。在—般儲存及使用條件下，該等製劑含 有防腐劑以防止微生物生長。 本發明之治療㈣理學組合物將通f包含有效量之溶解 或分散於醫藥學上可接受之介質中之組合療法的組份。醫 :學上可接受之介質或載劑包括任何及所有溶劑、分散介 質、包衣料、抗菌劑及抗真菌劑、等渗劑及吸收延遲劑及 其類似物。該等介質及藥劑用蕴 ⑷W %酉樂活性物質之用途在此 項技術中熟知。補充活性点讼會 f生成伤亦可併入本發明之治療組合 物中。 酉樂或樂理學組合物之贺借胳彳 口视II備將根據本揭示案而為熟習此 項技術者已知。通常，該擎纟入从 ^茨寺組合物可製備成可注射形式， 如液體溶液或懸浮液；右、、φ々兑x > 從在庄射之則適於製成液體溶液或懸 浮液之固體；錠劑或豆仙田认r , d及具他用於經口投藥之固體；定時釋放 囊劑；或當前所用之任柄·並仙r ^ 任仃其他形式，包括乳膏劑、洗劑、 漱口劑、吸入劑及其類似物。 藉由將所需量之活性化合物併入具有多種以上所列舉之 其它成份的合適溶劑中且（視需要）接著過濾滅菌來製備無 119665.doc -25- 200806633 菌可注射溶液。通常’藉由將多種經滅菌之活性成份併入 含有=性分散介質及來自彼等以上所列舉之所需其他成份 的無菌媒劑中來製備分散液。在使用無菌散劑製備無菌可 主射/合液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥 技術，由其先前無菌濾液中獲得活性成份加任何其他所需 成份的粉末。 @ 亦涵蓋用於肌肉内注射之更多或高度濃縮之溶液的製 備。在此方面，使ffiDMS〇作為溶劑較佳，因為其將產生 極其快速滲透而輸送高濃度活性化合物或藥劑至較小區 域。 亦可尤其適用於外科醫生、醫師或護理工作者使用無菌 調配物（諸如鹽水基洗滌液）清洗操作場所中之特定區域。 根據本發明之治療調配物亦可以漱口劑形式或與抗真菌試 劑結合而重構。亦預見吸入劑形式。本發明之治療調配物 亦可製備成適於局部投藥之形式，諸如乳膏劑及洗劑。 用於該溶液之合適防腐劑包括氯苄烷銨、苄索氯銨、氯 丁醇、硫柳汞及其類似物。合適緩衝劑包括以足以保持pH 值於約pH 6與pH 8之間且較佳於約pH 7與pH 7.5之間的量 之獨酸、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、碳酸鈉 及碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸二氫鈉及其類似物。合適滲透劑 為右旋糖酐40、右旋糖酐70、右旋糖、甘油、氯化鉀、丙 二醇、氯化納及其類似物，使得眼用溶液之氯化鈉等效物 係在介於〇·9加上或減去〇·2%之範圍内。合適抗氧化劑及 穩定劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代亞硫酸鈉、硫 119665.doc -26- 200806633 脲及其類似物。合適濕潤劑及澄清劑包括聚山梨醇醋8〇、 ♦山梨酸S旨20、泊洛沙姆282 (poloxamer 282)及泰洛沙泊 (tyloxapol)。合適增黏劑包括右旋糖酐4〇、右旋糖酐7〇、 明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羊毛 脂、甲基纖維素、石蠟脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯 吼略唆酮、羧曱基纖維素及其類似物。 一旦凋配後’治療劑將以與劑量調配物相容之方式且以 藥理學上有效之量投與。該等調配物易於以多種劑型投 與，諸如如上所述之可注射溶液型，但亦可使用藥物釋放 囊劑及其類似物。 在此上下文中，欲投與之活性成份之數量及組合物之體 積視欲治療之主體動物而定。投藥所需之活性化合物之精 確量視執業醫師之診斷而定且限於各個體。 通常使用分散活性化合物所需之組合物之最小體積。合 適投藥方案亦可變化，但其特徵將為開始投與化合物且監 控結果且隨後在更長間隔下給予其他受控劑量。舉例而 言，對於非經腸投藥，將製備經適當緩衝且（必要時）等滲 之水溶液且將其用於靜脈内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内 投藥。可將一劑量溶解於1 HiL·等滲NaCl溶液中且添加至 1000 mL皮下注射流體中或注射於建議注射部位中（參看例 如 以第 15版，第 1035** 1038頁及第 1570_1580頁）。 在某些實施例中，可經口投與活性化合物。其涵蓋通常 對由消化酶所引起之蛋白水解作用具有抵抗性或已賦予抵 119665.doc -27- 200806633 抗性的藥劑。預期該等化合物包括經化學設計或改良之藥 知右方疋肽，及呈定時釋放囊劑形式以避免狀酶及脂肪酶 降解之肽及脂質調配物。 該載劑亦可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、 丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物）、其合適混合物及植 物油之溶/1或分散介質。可（例如）藉由使用包衣料（諸如印 碟脂）、藉由在分散液之情況下維持所需粒徑及藉由使用 界面活性劑來保持適當流動性。可由例如對氧苯甲酸醋、 氯丁醇、苯盼、山梨酸、硫柳汞及其類似物之多種抗菌劑 及抗真菌劑實現微生物作用之預防。在多數情況下，較佳 I括例如糖或氯化鈉之等滲劑。可藉由使用延遲吸收劑 (例如單硬脂酸鋁及明膠）之組合物來實現可注射組合物之 延長吸收。 藉由將所需量之活性化合物併入具有多種以上所列舉之 其它成份的合適溶劑中，且（視需要）接著過濾滅菌來製備 無菌可注射溶液。通常，藉由將多種經滅菌之活性成份併 入含有鹼性分散介質及來自彼等以上所列舉之所需其他成 份的無菌媒劑中來製備分散液。在使用無菌散劑製備無菌 可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾 、系技術由其先如無鹵濾、液獲得活性成份加任何其他所需 成份之粉末。 亦預期用於直接注射之更多或高度濃縮之溶液的製備， 其中預見使用DMSO作為溶劑以產生極其快速滲透而輸送 高濃度活性劑至較小區域中。 119665.doc -28- 200806633 旦调配後，溶液將以與劑量調配物相容之方式且以治 療有效之量投與。該等調配物易於以多種劑型投與，諸： 如上所述之可注射溶液型，但亦可使用藥物釋放囊劑及其 類似物。 〜對於以水溶液形式之非經腸投藥，例如，應將溶液適當 緩衝〇要時）且i先以足量鹽水或葡萄糖使得液體稀釋劑 等渗。該等特定水溶液尤其適用於靜脈内、肌肉内、皮下 :腹膜内投藥。就此而論，可使用之無菌水性介質將根據 本揭不案而為熟習此項技術者已知。 除經調配用於非經腸投藥（諸如靜脈内或肌肉内注射）之 化合物外’其他醫藥學上可接受之形式包括（例如）鍵劑或 一用於、、二口杈藥之固體；脂質調配物；定時釋放囊劑； 及當則所用之任何其他形式，包括乳膏劑。 亦k用於其他投藥方式之其他調配物包括栓劑。對於栓 劑，常規黏合劑及載劑可包括（例如）聚伸烧二醇或甘油三 S曰’该等栓劑可由含有在〇 5%至1〇%、較佳1%_2%範圍内 之活性成份之混合物形成。 /服調配物包括該等通常所用賦形劑，例如醫藥級甘露 糖醇、乳糖、殿粉、硬脂酸鎖、糖精納、纖維素、碳酸鎮 及其類似物。該等組合物採用溶液、懸浮液、錠劑、丸 ^囊劑、持續釋放型調配物或散劑形式。 亦在某些規定實施例中，口服醫藥組合物將包含惰性稀釋 $ =可同化可食性载劑，或其可封裝於硬明膠膠囊或軟明 膠膠囊中，或其可壓縮成錠劑，或其可直接與膳食食物混 119665.doc -29- 200806633 合。對於經口治療投藥，活性化合物可與賦形劑混合且以 可攝取錠劑、頰内錠劑、片劑、囊劑、酏劑、懸浮液、糖 漿劑、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。該等組合物及 製劑應含有至少〇·1%之活性化合物。該等組合物及製劑之 百分比（當然）可改變且可便利地介於约2%與約75%之單位 重量之間或較佳於25-60%之間。該等治療有用組合物中之 活性化合物的量係將獲得合適劑量的量。 錠劑、片劑、丸劑、囊劑及其類似物亦可含有下列各 物：黏合劑，如黃蓄樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠； 賦形劑’諸如磷酸氫鈣；崩解劑’諸如玉米澱粉、馬鈴薯 澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜 味劑，諸如可添加之蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑，諸如 胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當該單位劑型為囊劑 時，其可含有除上述類型之物質外的液體載劑。多種其他 物質可以包衣形式存在或以別的方式改良劑量單位之外 觀。舉例而言，錠劑、丸劑或囊劑可以蟲膠、糖或兩者包 衣。酿劑糖裝可含有活性化合物作為甜味劑之蔗糖、作 為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料 及諸如櫻桃或橙子風味之調味劑。 〃 本發明之醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如固體半 固體或液態形式使用，其含有與適於外部、腸内或非經腸 應用之有機或無機載劑或賦形劑混合之作為活性成份的一 =種本發明化合物^活性成份可與（例如）常見無毒醫 条予上可接受之载劑混配成錠劑、顆粒劑、囊劑、拴劑、 119665.doc -30- 200806633 溶液、乳液、懸浮液及任何其他適用之形式。該等可使用 之載劑為呈固體、半固體或液體形式之水、葡萄糖、乳 糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三石夕酸鎮、滑 :、玉米澱粉、角蛋白、膠狀二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿 ，及其他適用於製造製劑之載劑，且此外可使用助劑、穩 疋劑、增稠劑及著色劑及香料。活性目標化合物以足以對 疾病之病程或病狀產生所需效應之量而包括於醫藥組合物 中。 朴對於製備諸如㈣之固體組合物，將主要活性成份與醫 藥載劑(例如習知錠劑成份，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗 糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或 :)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合以形成含有本發明之化 口物或其無毒性I藥學上可接受之鹽之均勻混合物的固體 預調配組合物。當提及該等預調配組合物呈均勻狀時，其 μ 4 /舌丨生成份均勻分散於整個組合物中以便組合物可易於 再平均分成諸如錠劑、丸劑及囊劑之有效單位劑型。隨後 ；口體預"周配組合物再分成含有〇 · 1 mg至約5 00 mg本發 月之/舌性成份之如上所述類型的單位劑型。新穎組合物之 叙劑或丸劑可經包衣或以別的方式混配以提供具有延長作 用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含内部劑量 組份及外部劑量組份，後者呈包裹前者之形式。該等兩種 、且伤可由用來阻止於胃中崩解且允許内部組份完整通過十 %或延遲釋放之腸衣層分離。該等腸衣層或包衣層可 使用多種物質，該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與該等 119665.doc •31- 200806633 如蟲膝、鯨壤醇及醋酸纖維素之物質的混合物。 可將本發明之組合物併入其中而用於經口投藥或注射投 藥之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿劑、水性或 油性懸浮液及具有可接受之油劑（諸如棉籽油、芝麻油、 椰子油或花生油）或具有適用於靜脈内使用之溶解劑或乳 化劑的乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。用於水性懸浮液 之合適分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃蓍膠、 阿拉伯膠、褐藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基 纖維素、聚乙烯吼咯啶酮或明膠。 用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性 或有機溶劑或其混合4勿中之溶液及懸#液、及散劑。液體 或固體組合物可含有如以上所闡明之合適醫藥學上可接受 之賦形劑。為達局部或全身效應，該等組合物較佳藉由經 口或經鼻呼吸途徑投與。較佳無菌醫藥學上可接受之溶劑 中的組合物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化之溶液可直 接吸自喷霧裝置或該喷霧裝置可與面罩、塞子或間歇性正 壓啤吸機連接。可較佳由以合適方式輸送調配物之装置經 口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉末組合物。 對於治療以上所示之臨床病狀及疾病，可經口、局部、 義腸、、經喷霧吸入或直腸以含有習知無毒性醫藥學上可 接又之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式投與本發 明之化合物。如本文中所用之術語非經腸包括皮下注射注 射、靜脈内注射、肌肉内注射、腦幹内注射或注入技術。 在一實施例中，本發明係關於式I之化合物。期望 119665.doc -32 - 200806633 為〇或1 , Z為CH2、0、s或一直接鍵結；或i ; R2為甲 基；且R3及R4獨立地為氫或甲基。 期望R為匕·5烧基、Ci·5烧氧基、三氟甲基、苯基或經 Ci_5烷基、鹵素、三氟甲基或氰基取代之苯基。 X期望為COOH、P(0)(0H)24 1H-四唑-5-基。或者，义可 與Y組合以形成（例如）： w ^νΧΛοη H P1 Λν"^οη p1 = 0, 1·4 等 ρ1=0, 1-4 等 H 人 p2 = 0, 1-2 等 p2 = 0, 1-2 等 Ρ? = 〇, 1-2 等 ^=1〇21；3，14 nO^V0H V w 7 〇 p2 = 1,或 2 ρ3=1.2·3,或 4 \^TVH 爲=¾2或4 〇 HN 人丫々''OH NH2 2 〇 Ρ—OH V η2ν、釔

Ο一P—OH

OH h2n

OH

H2N

-OH -NH2 -OH

OH

-OH -NH2Λ OH -OH -NH2

-OH

-nh2Λ OH

OH 、〇H nh2 〇H 〇h

、OH 〇H NH〇

OH -33- 119665.doc 200806633

A期望為經取代或未經取代之芳基或雜芳基，（例如）其 中R11為氫或Cw烷基；且左邊及右邊星號表明式（I)之連接 點 ，

119665.doc -34- 200806633 B期望為環狀脲，例如：

j = 1、域3 〇 在某些實施例中，本發明係關於一種由式II表示之化合 物： R1 R1 RV"VR1 3 Α1，Α2ΧΝ 丫 N、(CH(A、Z〆丫、X II， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， A1為Η、烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、-OR2、_SR2、-S(0)R2、-S(0)2R2 ; _C(0)R2、_C02R2 ;或 _ C(R3)2R2 ；

情況經鹵素、二氟甲基或烧氧基取代； 119665.doc -35- 200806633 p及q獨立表示0、1、2、3或4 ; Ζ為（CRR)n、C(0)或一直接鍵結； η為 1、2、3或 4 ; R1為Η或（^_6烷基； R2為烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； R3及R4在每次出現時獨立表示氫、鹵基、羥基、Ch烷 基、Cw烷氧基、芳基或雜芳基； X為 WC(0)0R5 或 WS(0)2NH2 ; R5為氳或烷基； w為一直接鍵結、氧或Ci4伸烷基； Y為一鍵或

Q為一直接鍵結、C=〇或〇); m為1、2或3 ; R6及R7各獨立表示氫、鹵基、羥基、Gw烷基或Cm烷氧 基，或R6及R7可與其連接之原子接合在一起以形成4至7員 環； R8為氣、齒素、經基、胺基、Cl_6烷基或Cl-5烧氧基；且 R9及R1G各獨立表示氳、_基、Ci6烷基或-C〇2R5。 在某些實施例中，本發明係關於其中Αι為Η、Cl_8烷 基、％烷基、自烷基、芳基或芳烷基之上述化合物。 119665.doc -36- 200806633 其中A2為*一之上 在某些實施例中，本發明係關於 述化合物。 在某些實施例中，本發明係關於其中A3為之上 述化合物 之 在某些實施例中，本發明係關於其中X為― 上述化合物。 在某一貝知例中，本發明係關於其中乂為w 化合物。 2 n 明係關於其中丫為/□^之上述化 在某些實施例中，本發 合物。 且A3 A: 在某些實施例中，本發明係關於其中A: 為一0— *之上述化合物。 在某些實施例中，本發明係關於其中A2為 為*^0~~*且¥為/νΓ^之上述化合物。 在某些實施例中，本發明係關於其中Α2為 為*-〇-*且X為WC〇2H之上述化合物。 以下各物組成 在某些實例中，本發明係關於一種選自由 之群的化合物：

/COOH ΓΛ ^ ，其具有化學名稱1-(4-(3-(4. 丁啶-3-甲 第二丁基苯基）-2-侧氧基咪唑啶-丨—基）苄基）口丫 酸， 119665.doc -37- 200806633

-COOH ，其具有化學名稱1-(4-(3-(4-第 三丁基苯基）-2-側氧基咪嗤咬-1-基）苄基）σ丫丁 σ定-3-甲酸， ，其具有化學名稱1-(4-(3-

(4-丁基苯基）-2-側氧基咪唑π定_ι_基）苄基）吖丁咬_3_甲酸， ，其具有化學名稱1-(4-(3-(3. 第三丁基苯基）-2-側氧基味ϋ坐σ定-i_基）节基）。丫 酸， 丁啶-3-甲

yCO〇H TXXNcf ，其具有化學名稱Hm2, 氧基-3-(3-(二氟甲基）苯基）咪唾„定_丨_基）苄基）吖 酸， 甲

/COOH

，其具有化學名稱1-(4_(3_ 甲酸， (4-苄基苯基）-2-側氧基咪唑啶_丨_基）苄基）吖丁啶j

/COOH

’其具有化學名稱 _3-甲酸， (聯苯-4-基）-2-側氧基咪唑啶基）苄基）吖丁啶 119665.doc -38- 200806633 ο

COOH ，其具有化學名稱1·(4_(3_(3 環己基苯基）-2-侧氧基咪唾唆小基）节基）π丫丁咬甲酸，

-COOH ，其具有化學名稱1-(4-(3- (3-苄基苯基）-2-側氧基咪唑啶_丨_基）_3_氟苄基）吖 甲酸， 丁啶-3-

COOH ，其具有化學名稱1_(4_(3_(3 環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-丨—基）。-氟苄基）吖 酸， 丁啶-3-甲

’其具有化學名稱 (3-苯甲醯基苯基）-2-側氧基咪唑啶_丨_基）节基）吖 酸，

其具有化學名稱 側氧基-3_ (3-(1-苯基乙基）苯基）伞 ’+丞）味唑啶-1-基）苄基）吖 3 -甲酸， 119665.doc -39- 200806633

lTNxs|j^j^n|/ ，其具有化學名稱 1-(4-(3- (3-(羥基（苯基）甲基）苯基）-2-側氧基咪唑啶-^基）节基）〇丫 丁啶-3-甲酸，

，其具有化學名稱1气心（3. (3-(—氟（本基）甲基）苯基）-2 -側氧基哺唾σ定-1_基）节基）口丫 丁啶-3-甲酸，

Or ^一·，其具有化學名稱1气4J2. 側氧基-3-(3-苯氧基苯基）咪唑啶-^基）苄基）吖丁啶_3_ 酸， 甲

COOH，其具有化學名稱1 (3-(環丁基甲氧基）苯基）側氧基咪唑啶基）_3·氟节基） 吖丁啶-3-甲酸， <u

ΓΛNYN ο

/COOH ’其具有化學名稱1-(4-㈠, 119665.doc -40- 200806633 (3-(環丙基甲氧基）苯基）_2_側氧基咪唑啶_丨_基）— °丫 丁 °定-3 -甲酸， ）

N Ύ 〇 ,COOH，其具有化學名稱丨j4_(3<4 環己基吡啶-2-基）-2-侧氧基咪唑啶-1-基）节基）吖 啶-3, 甲 酸

八 βΟΟΗ ΧΧπ^ ，其具有化學名稱丨〆‘。 (5 - %己基"比啶_3_基）-2-侧氧基味唑啶基）节基丫丁啶3 甲 酸

，其具有化學名稱ι(4|(2- 環己基吡啶基）-2-侧氧基咪唑啶-1-基）苄基）吖丁啶_3 酸 甲 Ο-ΝγΝ^Ο^^οοοΗ，其具有化學名稱 l-(4-(2. 啶 側乳基3-(3-(苯基續酸基）苯基）π米唾唆_ι_基）节基）口丫 3-甲酸， 119665.doc -41 - 200806633 Ο

.COO Η ’其具有化學名稱1-(4-(2. 側氧基-3-(3-(苯基亞磺醯基）苯基）咪唑啶_丨_基）苄基广丫 啶-3-甲酸，

On r 〇

C00H，其具有化學名稱^(4-(2- 侧氧基-3-(3-(苯硫基）苯基）咪唑啶―丨—基）苄基）吖丁啶_3_甲 酸， xx“ r~/C〇〇H，其具有化學名稱 1-(4-(3_ Ο (3-(2-氟苄基）苯基）-2-側氧基咪唑啶小基）节基丫丁啶-3一 曱酸，

cQ〇H，其具有化學名稱1-(4-(3- (3-(3-鼠苄基）苯基）-2-側氧基味α坐α定-1-基）苄基）σ丫丁咬_3_ 甲酸，

Iχχβ COOH，其具有化學名稱1-(4· (3-(3-(4-氟苄基）苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基^丫丁咬_ 3-甲酸， 119665.doc -42- 200806633

(3-(5-環己基-1，2,4-噁二唑-3-基）-2-侧氧基咪唑啶-1-基）苄 基）吖丁啶-3-甲酸，

(3-(4-環己基噁唑-2-基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基）吖丁 啶-3-甲酸，

(3-(3-環己基-1，2,4-噻二唑-5-基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄 基）吖丁啶-3-甲酸，

其具有化學名稱1-(4-(3-(3- 環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基）吖丁啶-3 -甲酸， 119665.doc -43 - 200806633

，COOH 其具有化學名稱1-(4- (3-(3-(環己氧基甲基）苯基）-2-侧氧基咪唑啶-1-基）苄基）吖 丁啶-3-甲酸，

其具有化學名稱1-(4- (3-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基）_2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基） 吖丁啶-3-甲酸，

(3-(3-環己基-1，2,4-噁二唑-5-基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄 基）吖丁啶-3-曱酸，

(3-(4-¾己基咬喃-2-基）-2 -側氧基味°坐1^定-l-基）卞基丫丁 唆-3 -甲酸， 119665.doc -44- 200806633

’其具有化學名稱1-(4. a、

N

yCOOH 丫 τχβ (3-(4-環己基噻唑-2-基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基）a丫丁 啶-3-甲酸，

S

，其具有化學名稱1-(4-(3-(3- 環己基苯基）-2-側氧基味嗤n定-1-基）苄基）ϋ比π各。定甲酸

ΓΛ ττχα COO Η ，其具有化學名稱1-(4-(3. (3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基）哌啶甲酸，

/\^COOH ，其具有化學名稱3 (4-(4_(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基p米嗤咬-1-基）节基）派唆 1 -基）丙酸，

NH〇

’其具有化學名稱2-胺基-

COOH 基）节基胺基）丙 …（4-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶q 119665.doc -45- 200806633 酸

,COOH NH〇 ’其具有化學名稱3-胺基-1- (4-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基味哇咬_丨_基）节基）σ丫丁唆 3 -甲酸，

COOH ΟΗ ，其具有化學名稱i_(4-(3-(3 環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基）_3_羥基σ丫丁唆_> 甲酸，

Η “ f ’其具有化學名稱 (2H-四唑-5-基）吖丁啶-1-基）曱基）苯基）-3-(3_環己基苯基） α米嗤17定-2-酮，

，其具有化學名稱3-(4-(3. 〇

COOH 酸 (3-環己基苯基）-2-侧氧基味唑啶小基）节基胺基）丙 119665.doc -46- 200806633

其具有化學名稱4-(4- (3-(3-環己基苯基）-2_側氧基咪唾。定小基）节基胺基）丁酸，

其具有化學名稱3-((4- (3-(3-環己基苯基）-2_側氧基咪唑啶小基）节基）（甲基）胺基） 丙酸，

’其具有化學名稱3-(4-(3-(3_

COOH 環己基苯基）-2-側氧基蛛啥咬-1-基）苯基）丙酸，

其具有化學名稱4-(4- (3-(3-環己基苯基）-側氧基咪唑啶^-基）苄基胺基）_心側氧 基丁酸，

119665.doc 其具有化學名稱2-(4 J3- •47- 200806633 (3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶_丨_基）苄基胺基）丁二酸，

〇 ’其具有化學名稱

COOH (3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-丨_基）_3,4_二氫異啥琳 2(1H)-基）丙酸，

其具有化學名稱2-(4- SO2N H2 (3-(3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶基）苄基胺基）乙烷磺 醯胺，

其具有化學名稱1-((6-(3- (3-環己基苯基）-2-側氧基味n坐σ定-1_基）吼咬_3_基）甲基）口丫 丁啶-3-甲酸，

,COOH 其具有化學名稱1-((5-(3- (3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶基”比啶基）甲基）吖 丁啶-3-曱酸， 119665.doc -48- 200806633

ΌΟΟΗ 其具有化學名稱1-(4-(3-(3- 環己基苯基）_2_側氧基咪唑啶-1-基）·3-氟苄基）吖丁啶-3-甲 酸，

yCOOH ，其具有化學名稱1-(4-(3-(3- 環己基苯基）-2 -側氧基味嗤σ定-1-基）_3-(三氟甲基）节其丫 丁啶-3-甲酸，

ΌΟΟΗ ’其具有化學名稱 (3 - 氧基苄基;)。丫 環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）-3-甲 3 -甲酸，

F /COOH N「

’其具有化學名稱1、(4、 (氕(3 環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1 —基）-3-氟苄基>丫丁 酸， 甲

COOH，其具有化學名稱L ((5. 119665.doc -49- 200806633 (3_(3_環己基苯基）-2 -側氧基味唆。定-1-基）n塞唾_2_基）甲美） 吖丁啶-3-甲酸，

ΓΛ N、 丫^< \Υ .Ν· ο ο"

COOH，其具有化學名稱L ((5- (3-(3-環己基苯基）_2_側氧基口米0坐η定-i-基）-ΐ，3,4_π惡二唾2 基）曱基）吖丁啶-3-甲酸，

yCOOH

，其具有化學名稱1- 并[d]嗟π坐 ((5-(3-(3-環己基苯基）-2-侧氧基咪唑啶_1_基）·笨并 2-基）甲基）π丫丁唆_3-曱酸，

.COOH

，其具有化學名稱^ ((6-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶^^基卜噻唑并[5 ‘ b]呢啶-2-基）曱基）吖丁啶-3-甲酸， ’

COOH ’其具有化學名稱1 ((6-(3-(3-環己基苯基）_2_側氧基咪唑啶_丨_基）噁唑并[5,4_b] °比啶-2-基）甲基）吖丁啶-3-甲酸， ’ 119665.doc -50- 200806633

COOH N ，其具有化學名稱1- ((5-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基味唾π定-i-基）吱喃并[2,3-b] 吡啶-2-基）甲基）吖丁啶-3-甲酸，

，C00H 其具有化學名稱1 ((5-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苯并呋喃 基）甲基）ϋ丫丁咬-3-甲酸，

xx^C00H ，其具有化學名稱1-(4-(3- (3-環己基-4-(二氟甲基）苯基）_2_側氧基咪唑啶基）苄基） 吖丁啶-3-甲酸，

，其具有化學名稱1-(4- (3-(4-環己基^(三氟甲基）苯基側氧基咪唑啶―丨―基）苄 基）吖丁啶-3-甲酸， 119665.doc 200806633

Γ~{ CQQH ’其具有化學名稱1-(4-(3-(3. 丫 XX〆 環己基苯基）-5-甲基-2-侧氧基咪唑啶-1-基）苄基）吖丁啶-3_ 曱酸，

V\ ’其具有化 學名稱 1-(4-(3-(3 丫 XX〆 環己基苯基）-4-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基）苄基）吖丁啶 曱酸，

[~Y cooh ’其具有化學名稱1-(4_(3-(3- 丫 環己基苯基）-5,5-二甲基-2-側氧基味α坐σ定-1_基）节基）σ丫丁 啶-3-甲酸，

C00H，其具有化學名XX〆 ΝγΝ 〇 環己基苯基）-2 -側氧基-5-(三氣甲基）咪。坐u定_ι_基）节某）。丫 丁唆-3-曱酸，

f3Q

Ύ 〇

八 /COOH ，其具有化學名稱^(4-(3-(3 119665.doc -52- 200806633 環己基苯基）-2-側氧基-4-(三氟曱基）咪唑啶_丨_基）苄基）吖 丁唆-3-甲酸，及其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實例中，本發明係關於一種選自由以下各物組成 之群的化合物：

>γ〇γν9νΌ^η々η

ο

鹽

Ύ ^«hV0H ’及其醫藥學上可接受之 >本發明之化合物為多種Slp受體之高親和力促效劑(或拮 抗d)亦預期本發明之化合物在引入齧齒動物或人類中 :引（淋巴球減少。因Λ，本發明之化合物可用作免疫調 節J且適用於治療或預防由淋巴細胞作用所介導之病 變匕括、、且織移植（諸如器官移植）之急性或慢性排斥反應 -免疫疾病。可用本發明之化合物治療之自體免疫疾 病包括：、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、白塞氏 〉、求體月火、類風濕性關節炎、諸如克羅恩氏病及潰 119665.doc -53 - 200806633 瘍性結腸炎之發炎性腸道疾病、〗型糖尿病、葡萄膜炎、 牛皮癬、重症肌無力、絲球體腎炎、橋本甲狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、自身免疫性溶血性貧血、自身 免疫性血小板減少性紫癜、肝炎及韋格納氏肉芽臚。 本發明之化合物亦適用於治療發炎性病症，包括變應性 哮喘、發炎性腎小球損傷及局部缺血再灌注損傷。

溶血磷脂、S1P及溶血磷脂酸（LPA)藉由經由G蛋白偶聯 内皮細胞分化基因編碼（S1P)受體進行信號轉導而激發細 胞增生且影響眾多細胞功能。因此，預期本發明之sip受 體調節劑具有免疫調節效用，例如用於抗血管生成療法， 諸如用於贅生性疾病治療。 向哺乳動物物種（包括人類）投 在本發明之一實施例中 者的醫樂組合物 與包含本發明之S 1P受體促效劑之一或多 以增強創傷修復，改善神經元功能或增強該等物種之免疫 反應。亦報導S1P抑制多種器官之纖維化。目此，本發明 之Slp受體促效劑可用於預防/治療與器官纖維化相關:疾 病，諸如肺纖維化、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬化、慢 性腎功能不全或腎小球硬化。在—實施例中，#包含本發 明之S1P受體促效劑之組合物用以治療創冑，包括燒傷、 砍傷、劃破、手術切口、褥瘡及諸如彼等見於糖尿：患者 之緩慢痊癒性潰瘍。

此外，咸信本發明之S 1 P姻γ yu人A < 6 U凋即化合物調動淋巴細胞且提 高其復位於次級淋巴組_巾。u 士 A甲。因此，本發明之化合物可直 接用於遠離移植器官（例如间插g挪 ^如冋種異體移植物）之淋巴細胞或 119665.doc -54- 200806633 健康細胞（例如i型糖尿病中之胰島細胞）、髓鞘護套（多發 性硬化症）或其他可經受不當免疫反應之組織，且因此降 低由免疫系統對該等組織所造成之損害。 在另一實施例中，向受檢者投與本發明之S1P受體調節 化合物以治療或預防異常細胞生長及分化之病症。該等病 症包括阿爾次海默氏病（Alzheimer’s disease)、異常黃體形 成、骨質疏鬆症、無排卵、帕金森氏病症（Parkins〇n，s disease)及癌症。在一實施例中，向患者投與Slp拮抗劑以 治療與異常生長相關之疾病。 在一實施例中’將本發明之化合物用作免疫調節劑以改 變免疫系統活性且預防對健康組織之損害，否則此損害將 發生於自體免疫疾病及器官移植中。詳言之，可向患者投 與該等化合物作為與器官移植（包括胰腺、胰小島、腎 臟、心臟及肺移植）相關之治療的一部分。該等S ip調節劑 可單獨或與以下已知免疫抑制劑組合投與：諸如環孢徽素 (cyclosporine)、他克莫司（tacrolimus)、雷帕黴素 (rapamycin)、硫唑嘌呤、環磷醯胺、曱胺喋呤 (methotrexate)及諸如皮質酮、地索米松（des-oxymetasone)、倍他米松（betametasone)、地塞米松 (desametasone)、氣尼縮松（flunisolide)、去氫皮質醇、、於 尼松（prednisone)、安西奈胺（amcinomide)、地奈揀 (desonide)、曱潑尼龍（methylprednisolone)、曲安西龍 (triamcinolone)及阿氯米松（alclometasone)之皮質類固醇。 S 1P亦用作許多細胞類型之存活因子。詳言之，預期具 119665.doc -55- 200806633 有Sip秸抗活性之本發明之化合物適用於保護細胞及組織 免又低氧條件影響。根據一實施例，向經判斷欲需要治療 或實際上需要治療之患者投與本發明之化合物以治療暴露 於低氧條件下之細胞及組織，包括由於局部缺血所造成之 持π扣知。根據一實施例，展示Slp受體拮抗劑活性之本 發明之化合物可用於治療缺灰再灌注型損傷。將干擾向組 ’、戠t、應3氧血液疋義為局部缺血。已知局部缺血之效應為 進打性的，因此細胞活力隨時間持續降低且組織變得壞 死。完全持續性局部缺血在有限氧灌注於組織之情況下導 致細胞死亡J_即使以動脈金再灌注最終仍導致凝固誘發性 壞死。證據表明相當大比例之與局部缺*相關之損傷為與 缺血性組織之制注相關之事件的結果，由此形成術語再 灌注損傷。 本發明亦提供一種包含一或多個以本發明 可藉由包括局部、經口、靜脈内、肌肉内、動脈内、趙 内：鞘内、心室内、經皮、皮下、腹膜内、鼻内、腸内、 局邛舌下或經直腸方式之多種途徑向需要之個體投與包 3本毛明之化合物的醫藥組合物。對於需要本發明之化合 物的大多數情況而言，通常採用經口途徑。對於急性治 療’較佳為靜脈内注射或注入。對於維持療法，較佳為經 口或非經腸途徑，例如肌肉内或皮下途#。根據一實施 例’提供-種包含本發明之化合物及白蛋自（例如本發明 之化合物、醫藥學上可接受之載劑及01_10〇/。白蛋白)之組 合物。白蛋白用作緩衝劑且改善化合物之溶解性。 之醫藥組合物 119665.doc -56- 200806633 之成份的-或多者填充之容器的醫藥封包或套組。根據一 實施例，提供-種用於治療需要免疫調節之患者的套植， 其包括該套組之使用說明書。在該實施例中，該套組包含 本發明之S1P調節劑之-或多者且亦可包括—或多種已知 免疫抑制劑。料醫藥可封裝於多種容器中，例如小瓶、 管：微升孔板、瓶及其類似容器。其他試劑可包括於獨立 谷益中且裝備於套組中；例如陽性對照試樣、陰性對照試 樣、缓衝液、細胞培養基等。該等套組較佳亦應包括使用 說明書。 本發明之化合物之活性可藉由使用用於偵測sip受體活 性（諸如[γ-35 S]GTP結合檢定）且檢定在Slp及測試化合物 存在下之活性的檢定來測定。更特定言之，於由w等 人，1995, Mol· Pharmacol. 47·· 848-854(其以引入的方式併 入本文中）所描述之方法中，與膜偶聯之G蛋白可藉由量測 經標記之GTP的結合來評估。 舉例而言，可在放射性標記GTP及未標記GDp存在下（例 如於 20 mM HEPES，pH值為 7.4、1〇〇 mM NaCu1〇 mM MgCl2、80 pM 3ss_GTPyS& 3 μΜ gDP 中），在有或無備選 調節劑之情況下，將包含由表現Slp多肽之細胞所分離之 膜的試樣於緩衝液中培育以提高多肽與配位體（亦即s lp) 之釔合。將檢定混合物培育一段合適時間以使受體結合且 活化（例如在30。(：下60分鐘），在此時間之後將未結合之標 記GTP移除（例如藉由於GF/B過濾器上過濾）。可藉由液體 閃爍汁數量測經結合之標記GTP。相對於無調節劑之試 119665.doc -57- 200806633 樣’含有備選調節劑之試樣中由閃爍計數所量測之標記 GTP結合降低1〇%或更多，表明該備選調節劑為S1P受體活 性的抑制劑。 可在不存在配位體（S1P)下進行類似GTP結合檢定以鑑定 充當促效劑之藥劑。在該情況下，使用經配位體激發之 GTP結合作為標準。若當該藥劑以10 μηι4更少存在時其 誘發至少50%之由S1P所誘發之GTP結合水準，且較佳將誘 發與由配位體所誘發之水準相同或更高之水準，則將該藥 劑視為促效劑。 可藉由以y32p-gtp培育含有S1P受體之細胞膜萃取物來 量測GTPase活性。活性GTPase將標記釋放成無機磷酸 鹽，該無機磷酸鹽可藉由活性炭於20 mM H3P04中之的5% 懸浮液中分離游離無機磷酸鹽來偵測，接著進行閃爍計 數。對照將包括使用由未表現S1P受體之細胞（例如模擬轉 染細胞）所分離之膜萃取物的檢定，以便排除備選調節劑 之可能的非特異性效應。為檢定備選調節劑對S 1 p調節性 GTPase活性之效應，可在有或無調節劑之情況下以配位體 (S1P)培育細胞膜試樣且可如上所述進行GTPase檢定。相 對於無調節劑之試樣，在GTP結合或GTPase活性水準上之 10%或更多的變化（增或減）預示由備選調節劑所引起之Slp 調節作用。 經鑑定之S1P受體促效劑及拮抗劑可用於治療多種人類 疾病及病症，包括（但不限於）治療感染，諸如細菌、真 菌 '原生動物及病毒感染、尤其由i或HIV_2所引起之 119665.doc -58- 200806633 感染，疼痛，癌症；糖尿病、肥胖症；厭食症；貪食症； 哮喘，帕金森氏病症（parkins〇n，s disease);急性心力衰 竭；低血壓；高血壓；尿瀦留；骨質疏鬆症；心絞痛；心 肌梗塞；中風；潰瘍；哮喘；過敏症；良性前列腺肥大； 偏頭痛；嘔吐；精神病性及神經性病症，包括焦慮症、精 神分裂症、躁鬱症、抑鬱症、譫妄、癡呆及嚴重智力遲 純。 疼痛為反映真實或潛在組織損傷之綜合主觀感覺及對其 之情緒反應。急性疼痛為表明潛在或實際損傷之生理性信 號。慢性疼痛可為身源性（有機體）或心因性的。慢性疼痛 常常伴隨或跟隨有通常導致抑鬱症之植物性症候。 身源性疼痛可能具有傷害感受性病因、炎症性病因或神 經病變性病因。傷害感受性疼痛經判斷與身體或内臟疼痛 敏感性神經纖維之正在進行之活化狀態對應。神經病變性 疼痛起因於神經系統之功能障礙；咸信其由末梢神經系 統、CNS或兩者之異常軀體感應過程來維持。慢性疼痛使 個體遭受相對大程度之社會經濟損失。現有藥理學疼痛療 法就功效與安全而言普遍無法令人滿意。 ” 、在-實施例中，將本發明之S1P調節劑用作免疫調節劑 以抑制免疫系統且預防對健康組織之損害，否則此損 發生於自體免疫疾病及器官移植中。可向患者投與該^化 口物作為與器官移植（包括胰腺、胰小島、腎腊、:+、 肺移植）相關之治療的—部分。該' 心臟及 以下p立A产 寻1Ρδ周即劑可單獨或鱼 下已知免疫抑制劑組合投與：諸如環跑徵素、他克莫 119665.doc -59- 200806633 司、Λ °坐漂呤、地索米松、環填醢胺、皮質酮、倍他米 权、FK 506(-種真菌大環内g旨免疫抑制劑卜地塞米松、 敗尼縮松、去氫皮質醇、潑尼松、安西奈胺、地奈德、甲 潑尼龍、曲安西龍、阿氯米松及曱胺喋呤。 所用劑里視欲治療之特定病症以及包括年齡 '體重、全 ㈣康狀態、症狀嚴重程度、治療頻次及是否伴隨有^ 藥物治療之其他因素而定。該等劑量通常以每日數次方式 且車乂仫以每日1至3次方式投與。個別活性化合物之量易於 由一般熟習此項技術者已知之常規程序確定。 /1P亦用作許多細胞類型之存活因子。預期sip受體調節 劑具有保護細胞及組織免受低氧條件影響之活性。根據一 κ鈿例，投與本發明之化合物以治療暴露於低氧條件之細 胞及、、且、哉，包括由於局部缺血所造成之維持損傷。根據一 實施例，該等具有拮抗活性之s lp調節劑可用於治療缺血 再灌注型損傷。將干擾向組織供應含氧血液定義為局部缺 血。已知局部缺血之效應為進行性的，因此使得細胞活力 隨時間持續降低且組織變得壞死。完全持續性局部缺血在 有限氧灌注於組織之情況下導致細胞死亡且即使以動脈血 再灌注最終仍導致凝固誘發性壞死。 可向患者同時、順次或以組合方式投與本發明之化合物 及另藥理學活性劑。應瞭解當使用本發明之組合時，本 發明之化合物及另一藥理學活性劑可處於同一醫藥學上可 接又之載劑中且因此同時投與。其可在諸如同時服用之習 知口服劑型之獨立醫藥載劑中。術語”組合，，進一步係指該 119665.doc -60- 200806633 等化合物以獨立劑型形式提供且順次投與之情況。 可向需要該治療之患者（動物及人類）以將提供最佳醫藥 功效之劑量投與本發明之化合物。應瞭解用於任何特定應 用之所需劑量將根據不同患者，不僅根據所選之特定化人 物或組合物，且根據給藥途徑、欲治療之病狀性質、患= 年齡及病狀、患者隨後所接受之並存藥物或特殊膳食:其 他熟習此項技術者將考慮之因素而變化，最終合適巧_ 巡診醫生酌定。 θ 合適劑量水準將通常為每公斤患者體重每日約❹顧毫 克至50¾克’其可以單次或多次劑量形式投與。劑量水 較佳將為每曰約〇.01毫克/公斤至約25毫克/公斤； ::I:::，h公斤至約1〇毫克/公斤。舉例而言，在治 ==樞神經系」統病症中，合適劑量水準為每曰約 斤至二八斤至10宅克’公斤、較佳每曰約0.005毫克/公 笔克/公斤且尤其每日約〇〇1毫 斤。纺辇儿人， 七凡/4汴至1笔克/公 μ孝化a物可以每日丨至4次， 案投藥。 f又仫母日一或兩次之方 應瞭解用於任何治療所需之本發 隨所選之牲〜儿人u 口物的里將不僅 、疋 &物或組合物，且隨給筚迮庐吩、二也 病狀性質及患者年齡及病狀而變化，且ΓΓΓ奴治療之 酌定。 約狀而支化且取終將由巡診醫生 本I月之組合物及組合法盘 述之穩定气、恭亦丨这，、/、夕種包括如本文中所描 與。 及/或封裝調配物之醫藥賦形劑組合投 H9665.d〇( -61 - 200806633 本發明之水性組合物包含溶解或分散於醫藥學上可接受 之載劑或水性介質中的有效量之本發明之化合物。 ’’醫藥學上或藥理學上可接受之”包括當合適地向動物或 人類投與時並不產生不利、過敏性或其他不良反應的分子 實體及組合物。"醫藥學上可接受之載劑，，包括任何及所有 溶劑、分散介質、包衣料、抗_及抗真_、等渗劑及 吸收延遲劑及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物 質之用途在此項技術中熟知。除非任何習知介質或藥劑與 活性成份不相容，否則涵蓋其在治療組合物中之用途。補 充活性成份亦可併入組合物中。 對於人類投藥而言，製劑應滿足無菌、致熱性、普遍安 全性及按FDA Office 〇f Biologics標準所規定之純度標準。 隨後本發明之組合物及組合療法將通常經調配用於非經 腸投藥，例如經調配用於經由靜脈内、肌肉内、皮下、病 變内或甚至腹腔内途徑注射。含有本發明之組合物或活性 組份或成份之水性組合物的製備將根據本揭示案而為熟習 此項技術者已知。通常，該等組合物可製備成可注射形 式，如液體溶液或懸浮液形式；亦可製備成一旦在注射前 添加液體則適用於製備溶液或料液之㈣形式；且該等 製劑亦可經乳化。 適於可注射用途之醫藥形式包括無g水溶液或分散液； 。周配物’包括之麻油、花生油或水性丙二醇；&用於臨時 製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。在任何情況 下’該形式必須為無菌的且必須為在一定程度上易於注射 H9665.doc -62 200806633 之流體。在製造及儲存條件下其必須為穩定的且必須免於 微生物（諸如細菌及真菌）之污染作用而保存。 可於水中適當與諸如㈣丙基纖維素之界面活性劑混合 來製備呈游離鹼或藥理學上可接受之鹽形式的活性化合物 的溶液。分散液亦可於甘油'液體聚乙二醇及其混合物中 及於油d巾備。在-般儲存及使用條件下，該等製劑含 有防腐劑以防止微生物生長。 本發明之治療或藥理學組合物將料包含有效量之溶解 或分散於醫藥學上可接受之介質中之組合療法的組份。醫 藥學上可接受之介質或載劑包括任何及所有溶劑、分散介 質：包衣料、抗菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及 其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在此 項技術中熟知。補充活性成份亦可併人本發明之治療 物中。 口 藥理學組合物之製備將根據本揭示案而為孰習此 項技術者已知。通常’該等組合物可製備成可注射开;： =:=浮液形式;在注射之前適於製成 或驗之㈣；錠劑或其他用於經口投藥之固體.定時 :放广或當前所用之任何其他形式，包括乳膏劑、洗 ^漱口劑、吸入劑及其類似物。 藉由將所需量之活性化合物併人具有多種以 ί它成份的合適溶劑中且（視需要）接著過遽滅菌來製= 囷可庄射>谷液。通常，#由將多種經滅菌之 :… 含有驗性分散介質及來自彼等以上所列舉之所需其 119665.doc -63- 200806633 的無菌媒劑中來製備分散液。在 、士从w 無讀散劑製備盔菌可 /主射洛液之情況下，較佳製備方法為真办 技術’由其先前無菌濾液獲得活性成份：：、錢冷凍乾燥 份的粉t。 何其他所需成 亦涵蓋用於肌肉内注射之更多或高度濃縮之溶液的製 備。在此方面，使用刪⑽為溶劑較佳，因為与產^ 極其快速渗透而輸送高濃度活性化合物或_至較小區 域0 亦可尤其適用於外科醫生、醫師或護理工作者使用無菌 調配物（諸如鹽水基洗㈣）清洗㈣場所中之特定區域。 根據本發明之治療調配物亦可以漱口劑形式或與抗真菌試 劑結合而重構。亦預見吸人劑形式。本發明之治療調配物 亦可製備成適用於局部投藥之形式，諸如乳膏劑及洗劑。 用於該溶液之合適防腐劑包括氣苄烷銨、苄索氯鏔、氯 丁醇、硫柳汞及其類似物。合適緩衝劑包括以足以保持pH 值於約pH 6與PH 8之間且較佳於約pH 7與pH 7.5之間的量 之酸、竣酸氫鈉及碳酸氫鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、碳酸鈉 及碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸二氫鈉及其類似物。合適滲透劑 為右旋糖酐40、右旋糖酐7〇、右旋糖、甘油、氯化鉀、丙 二醉、氯化鈉及其類似物，使得眼用溶液之氯化鈉等效物 係在介於0.9加上或減去0·2〇/〇之範圍内。合適抗氧化劑及 穩定劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代亞硫酸鈉、硫 脲及其類似物。合適濕潤劑及澄清劑包括聚山梨醇酯80、 聚山梨酸酯20、泊洛沙姆282及泰洛沙泊。合適增黏劑包 119665.doc -64- 200806633 括右旋糖酐40、亡奸， + 肝7〇、明膠、甘油、經乙基纖維 素、搜曱基丙基纖维春 、， 取维素、平毛脂、甲基纖維素、石蠟脂、 ^^乙一 δ?、聚乙烯酿 、聚乙烯吡咯啶_、羧甲基纖維素及 其類似物。 μ 一旦調配後 ，治療劑將以與劑量調配物相容之方式且以 藥理學上有效之量浐 _ ^ ^ t 守又與。該4调配物易於以多種劑型投 與，諸如如上所诚夕Al & t 之可注射 >谷液型，但亦可使用藥物釋放 囊劑及其類似物。 在此上下文中，欲投與之活性成份之數量及組合物之體 積視奴/口療之主體動物而^。投藥所需之活性化合物之精 確量視執業醫師之診斷而定且限於各個體。 通常使用分散活性化合物所需之組合物之最小體積。合 適投藥方案亦可變化，但其特徵將為開始投與化合物且監 控結果且隨後在更長間隔下給予其他受控劑量。舉例而 言，對於非經腸投藥，將製備經適當緩衝且（必要時）等滲 之水溶液且將其用於靜脈内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内 投藥。可將一劑量溶解於1 mL等滲NaCi溶液中且添加至 1000 mL皮下注射流體中或注射於建議注射部位中（參看例 如 Remington’s Pharmaceutical Sciences % 版，％ \奶5、 1038 頁及第 1570-1580 頁）。 在某些實施例中，可經口投與活性化合物。其涵蓋通常 對由消化酶所引起之蛋白水解作用具有抵抗性或已賦予抵 抗性的藥劑。預期該等化合物包括經化學設計或改良之藥 劑，右旋肽；及呈定時釋放囊劑形式以避免肽酶及脂肪酶 119665.doc -65- 200806633 降解之肽及脂質調配物。 W藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，且該等酸加成鹽係 由以下酸形成··無機酸，諸如鹽酸、氳溴酸、硼酸 '石粦 酸、硫酸或磷酸；或有機酸，諸如乙酸、草酸、酒石酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、爲 桃酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲烷磺酸、a-酮戊二 酸、a-甘油磷酸、葡萄糖-^磷酸及其類似物。由游離羧基 所形成之鹽亦可源自於諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 錢 '氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鐵之無機鹼及該等如異 丙胺、三曱胺、組胺酸、普魯卡因（pr〇caine)及其類似物 之有機驗。醫藥學上可接受之鹽之其他實例包括四級衍生 物及諸如N-氧化物之内鹽。 該載劑亦可為含有（例如）水、乙醇、多元醇（例如甘油、 丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物）、其合適混合物及植 物油之溶劑或分散介質。可（例如）藉由使用包衣料（諸如卵 碌脂）、藉由在分散液情況下維持所需粒徑及藉由使用界 面活性劑來保持適當流動性。可由例如對氧苯曱酸酯、氯 丁醉、苯齡、山梨酸、硫柳汞及其類似物之多種抗菌劑及 抗真菌劑完成微生物作用之預防。在多數情況下，較佳包 括例如糖或氯化納之等滲劑。可藉由使用延遲吸收劑（例 如單硬脂酸鋁及明膠）之組合物來實現可注射組合物之延 長吸收。 藉由將所需量之活性化合物併入具有多種以上所列舉之 其它成份的合適溶劑中，（視需要）接著過濾滅菌來製備無 119665.doc -66 - 200806633 通 由將多種經滅菌之活性成份併入 性繼質及來自彼等以上所列舉之所需 的無困媒劑令來製備分散液。在使用無菌散劑製備益菌可 注射溶液之情況下’較佳製備方法為真空乾燥及冷東乾燥 2粉:其先前無菌滤液獲得活性成份加任何其他所需成 亦預期用於直接注射之更多或高度濃縮之溶液的製備， 2預見使用DMS〇作為溶劑以產生極其快速滲透而輸送 局濃度活性劑至較小區域中。 一旦調配後，溶液將以與劑量調配物相容之方式且以治 療有效之量投與。該等調配物易於以多種㈣投與，諸2 如上所述之可注射溶液型’但亦可使用藥物釋放囊劑及立 類似物。 Μ 對於以水溶液形式之非經腸投藥，例如，應將溶液適當 缓衝（必要時）且首先以足量鹽水或葡萄糖使得液體稀釋二 等渗。該等特定水溶液尤其適用於靜脈内、肌肉内、皮下 及腹膜内投藥。就此而論，可使用之無菌水性介質將根據 本揭示案而為熟習此項技術者已知。 除經調配用於非經腸投藥（諸如靜脈内或肌肉内注射）之 化合物外，其他醫藥學上可接受之形式包括（例如）錠劑或 其他用於經口投藥之固體；脂質調配物；定時釋放囊劑； 及當4所用之任何其他形式，包括乳膏劑。 適用於其他投藥方式之其他調配物包括栓劑。對於栓 背J $規黏合劑及載劑可包括（例如）聚伸烧二醇或甘油三 119665.doc -67- 200806633 醋；該等栓劑可由含有在〇.5%至1G%、較佳1%_2%範圍内 之活性成份之混合物形成。 口服調配物包括該等通常所用赫 吊π用賦形劑，例如醫藥級甘露 ㈣'乳糖m硬脂_、糖精納、纖維素、碳酸鎮 及其類似物。該等組合物採用溶液、懸浮液、錠劑、丸 劑、囊劑、持縯釋放型調配物或散劑形式。 在某些規定實施例中，口服醫藥組合物將包含惰性稀釋 劑或可同化可食性載劑，或其可料於硬明料囊或軟明 膠膠囊巾，或其可壓縮成㈣彳，或其可直接與膳食食物結 合。對於經口治療投藥，活性化合物可與賦形劑混合且以 可攝取錠劑、頰内錠m囊劑、_、懸浮液、糖 黎劑、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。該等組合物及 製劑應含有至少〇·1%之活性化合物。該等組合物及製劑之 百分比（當然）可改變且可便利地介於約2%與肖75%之單位 重量之間或較佳於25-60%之間。該等治療有用組合物中之 活性化合物的量係將獲得合適劑量的量。 錠劑、片劑、丸劑、囊劑及其類似物亦可含有下列各 物：黏合劑’如黃蓄樹膠、阿拉伯膠、玉米殿粉或明膠； 賦形劑，諸如«氫妈；崩解劑，諸如玉㈣粉、馬^ 澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜 味劑，諸如可添加之蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑，諸如 胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當該單位劑型為囊劑 時，其可含有除上述類型之物質夕卜的液體載齊！。多種其他 物質可以包衣形式存在或以別的方式改良劑量單位之外 119665.doc -68 - 200806633 觀。舉例而言，旋劑、办卞丨十 广敲卞心 劑可以蟲膠、糖或兩者包 衣。酏劑糖漿可含有以下活 . ^ ^ f化δ物··作為甜味劑之蔗 :二蝴劑之對經基苯甲酸甲赌及賴苯甲酸丙 .酉曰、糸料及諸如櫻桃或橙子風味之調味劑。 本發明之醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如固體、半 固體液態形式使用，苴含右盥嗝认 ^七 /、有/、適於外部、腸内或非經腸應 之有機或無機載劑或賦形劑混合之作為活性成份的一或 本毛月化口物。5亥活性成份可與“列如)常見無毒醫藥 子上可接受之載劑混配成錠劑、顆粒劑、囊劑、栓劑、溶 液、乳液、懸浮液及任何其他適用之形式。該等可使用之 載劑為呈固體、半固體或液體形式之水、葡萄糖、乳糖、 阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、 玉米殿粉、角蛋白、膠狀二氧化石夕、馬铃著殿粉、尿素及 其他適用於製造製劑之㈣，且此外可使用助劑、穩定 劑、增稠劑及著色劑及香料。活性目標化合物以足以對疾 病之病程或病狀產生所需效應之量而包括於醫藥組合物 中0 對於製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成份與醫 藥載劑（例如習知錠劑成份，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗 糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或 膠）及其他醫藥稀釋劑（例如水）混合以形成含有本發明之化 合物或其無毒性醫藥學上可接受之鹽之均勻混合物的固體 預调配組合物。當提及該等預調配組合物呈均勻狀時，其 意謂活性成份均勻分散於整個組合物中以便組合物可易於 119665.doc -69- 200806633 再平均刀成諸如錠劑、丸劑及囊劑之有效單位劑型。隨後 將忒固體預調配組合物再分成含有0.1 mg至約500 mg本發 月之活丨生成份之如上所述類型的單位劑型。新穎組合物之 錠d或丸劑可經包衣或以別的方式混配以提供具有延長作 的知彳型。舉例而吕’錠劑或丸劑可包含内部劑量 ，份及外部劑量組份，後者呈包裹前者之形式。該等兩種 、、、/由用以阻止於胃中朋解且允許内部組份完整通過十 二：腸或延遲釋放之腸衣層分離。該等腸衣層或包衣可使 =種物質，該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與該等如 蟲膠、_醇及酷酸纖維素之物質的混合物。 ϋ ;本lx月之組合物併入其中而用於經口投藥或注射投 藥之液體形式包括水溶液、經適#調味之㈣劑、水性或 油性懸浮液及具有可接受之油劑(諸如棉籽油、芝麻油、 椰子油或化生油）或具有適用於靜脈内使用之溶解劑或乳 化劑的乳液、以及_及類似醫藥媒劑。用於水性懸浮液 之合適分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃箸膠、 阿拉伯膠、褐薄_鷗 ._ ^ ’ ” _風、右紋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲美 纖維素、聚乙烯口比略口定酉同或明膠。 " 用於吸入或吹人> 4人k a物包括於醫藥學上可接受之水性 或有機溶劑或其混合物 中之/谷液及懸浮液、及散劑。液體 或固體組合物可含有如 月“j /夜體 上所闡明之合適醫藥學上可接受 之賦形劑。為達局部或全身效應，該等組合物較佳二: m呼吸途徑投與。較佳無菌二 中的組合物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化之::可;1 119665.doc -70- 200806633 接吸自喷霧裝置或該喷霧裝置可與面罩、塞子或間歇性正 壓呼吸機連接。可較佳由以合適方式輸送調配物之裝置經 口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉末組合物。 對於治療以上所示之臨床病狀及疾病，可經口、局部、 非經腸、經喷霧吸入或直腸以含有習知無毒性醫藥學上可 接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式投與本發 • 明之化合物。如本文中所用之術語非經腸包括皮下注射、 靜脈内注射、肌肉内注射、腦幹内注射或注入技術。 為說明本發明起見提供下列實例，但其不作為本發明範 疇或精神之限制。 本發明之化合物（包括彼等尤其在上文及下文中所揭示 之化合物）可如下列流程中所述來製備。舉例而言，式I化 合物可如以下流程1、2及3中所述製備，該等流程為熟習 製造其片段及組合之技術者已知。 流程1

/NCO

Jxi,

Cl

K2CO3 DMF CQ2Me 步驟1 r2-1 Cul,K3P04 二噁烷 N,N-二甲基乙二胺 步驟3 ‘C02Me 步驟2 r2- !~\ Ri DIBAL A C02Me > R2 -78 °C CH2CI2 步驟4 Ύ

TPAP NMMO 4 A分子篩 步驟5

^ CH2OH

步驟6 119665.doc -71 - 200806633 其中，R1之定義係如本發明内容中所規定，且R2為經取代 之芳基或經取代之雜芳基。 流程2

ΓΛ ΗΝ>^Ν T 〇 C02Me R2一(CH2)P-Br NaH, DMF, rt, 12h 步驟1 门 Ri (〇Η2)ρ·Ν、^Ν / Π r2 0

DIBAL C〇2Me -78 °C CH2CI2 步驟2

(CH2)p-N

I~1 R1NYNlPi ° ^^CH2〇H

TPAP ► NMMO 4 A分子篩 步驟3 ΓΛ R1 ,(〇Η2)ρ-Νγί 〇

CHO

,COOH ΓΛ (CH2)p-NvN / Π 〇

COOH HN-

NaCNBH3 -►

AcOH

MeOH 步驟4 其中，R1及p之定義係如本發明内容中所規定，且R2為經 取代之芳基或經取代之雜芳基。 流程3

Brxr'

Cul, K3PO4 X 1，4-二噁烷 C〇2Me N，N-二甲基乙二胺 步驟1 CQ2Me azrBr Pd(tBu3P)2 1〇〇〇C，微波

X = Br 或 I 步驟2 C〇2Me CH2CI2 CH2OH 步驟3

TPAP NMMO 4 A分子篩 步驟4 -72- 119665.doc 200806633

CHO

NaCNBKj

AcOH MeOH 步驟5

其中’ H1及P之定義係如本發明内容中所規定，且以2為經 取代之芳基或經取代之雜芳基。 實例： 化合物1 1 (4 (3_(心第二丁基苯基）-2-側氧基咪唑咬-1-基）苄基）吖丁 唆-3-甲酸 4-(3-(2-氣乙基）脲基）苯甲酸甲酯（流程之步驟〇 ·· Η Η

C02Me 將2-氣乙基異氰酸酯（4·65 g，44毫莫耳）添加至4-胺基苯 甲酸甲醋（6.05 g，40毫莫耳）於無水甲苯（1〇〇 ^1)中之溶液 中。將混合物在4〇°C下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後， 將固體藉由過濾收集且以甲苯、水洗滌且於空氣中乾燥以 提供呈白色固體狀之4-(3-(2-氯乙基）脲基）苯甲酸甲酯（8·72 g，85%) ’其無需進一步純化而用於下一步驟。 4-(2-側氧基咪唑啶^_基）苯甲酸甲酯（流程1中之步驟〇 : hn^nT^l 隨後將4-(3-(2-氯乙基）脲基）苯甲酸甲酯（8 ·5 g，33.1 119665.doc -73 - 200806633 mmol)於具有 K2C03 (2.3 g，16.7 mmol)之N，N-二甲基甲醯 胺（80 ml)中在室溫下攪拌12小時。濾出固體且於真空中移 除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷中且於ISCO系統（30% 於二氯甲烷中之EtOAc)上純化以獲得呈白色結晶狀之純產 物（5.48 g，75%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.00 (d， 2H), 7.62 (d，2H)，4.90 (br s，1H)，3·97 (dd，2H)，3·90 (s， 3H)，3·60 (dd，2H)。MS (ESI) m/z :計算值：220.08 ;觀測 值：221.10 (M++1) 〇 4-(3-(4-第三丁基苯基）-2-侧氧基咪唑啶-1-基）苯曱酸甲酯 (流程1中之步驟3) ··

將4-(2-側氧基咪唑啶-1-基）苯甲酸甲酯（220 mg，1.〇毫 莫耳）與碘-1-第三丁基-4-碘苯（260 mg，1.0 mmol)、Cul (38 mg，0.2 mmol)、K3PO4 (426 mg，2 mmol)、N，N，_二甲 基乙二胺（17 mg，〇·2 mmol)及1，4-二嗔烧（5 ml)混合。將 混合物在110°c下在攪拌下加熱12小時，且將溶劑於真空 中移除。將殘餘物懸浮於二氯甲烧中且於IS CO系統（5 %於 二氯曱烧中之甲醇）上純化以獲得呈白色結晶狀之純產物 (275 mg，78%) ··咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.05 (dd， 2H)，7_70 (dd5 2H)，7·36 (dd，2H)，7.20 (dd，2H)，4·02 (s， 4H)，3.90 (s，3H)，1.3 0 (s，9H)。MS (ESI) m/z :計算值： 352.1 8 ;觀測值：353.1() (M++1)。 119665.doc -74- 200806633 1-(4-第三丁基苯基）-3-(4-(經甲基）苯基）咪唾唆酮（於流 程1中之步驟4):

在-78°C下，將4-(3-(4-第三丁基苯基）-2_側氧基咪唑啶· 1-基）苯曱酸甲酯（270 mg，〇·77 mmol)於二氯甲烷（50 ml) 中之溶液以ml於二氯甲烷中之i.o μ DIBAL溶液處理。將 所得溶液攪拌冷卻2小時，隨後以mi飽和洛瑟耳鹽溶液 (Rochelle salt solution)中止。將混合物於100 ml:氣曱烷 與50 ml 1 N NaOH之間分溶。將有機層分離，乾燥且濃 縮。將殘餘物於ISCO系統（5 %於二氯甲烧中之甲醇）上純化 以獲得呈白色結晶狀之純產物（113 mg，35%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.60 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7.10 〇, 4H)，4.64 (s5 2H)，4.00 (s，4H)，1.58 (s，9H)。 4-(3_(4_第三丁基苯基）-2-侧氧基咪唑啶-1-基）苯甲醛（流程 1中之步驟5):

將1-(4-第三丁基苯基羥曱基）苯基）咪唑啶-2-酮 (100 mg，0.3 1 mm〇i)、4-曱基嗎啉N-氧化物（72 mg，〇·62 mmol)及4 A分子篩（100 mg)於10 ml乙腈中之混合物以高釕 酸四丙基銨處理且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。過 119665.doc -75- 200806633 濾固體且濃縮濾液。將殘餘物於ISCO系統（2%於二氯甲烷 中之甲醇）上純化以獲得呈白色結晶狀之純產物（72 mg， 73%) ： lu NMR (400 MHz5 CDC13) δ 9.93 (s, 1H)5 7.81 (d5 2H)，7.79 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7·40 (d，2H)，4.03 (s，4H)， 1.33 (s，9H)。MS (ESI) m/z :計算值：322.17 ;觀測值： 323.1 (M++1) 〇 l-(4-(3-(4-第三丁基苯基）_2_側氧基咪唑啶_1β基）苄基）吖丁 咬-3-甲酸（流程1中之步驟6):

將4-(3-(4-第三丁基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苯甲醛 (32 mg，0.1 mm〇i)、乙酸（5〇 μ1)及吖丁啶-3-甲酸（13 mg， 〇·13 mmol)於二氯甲烷/MeOH (1:1，5 mL)中之混合物在室 溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉（3.5 mg，0.05 mmol) 且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。在減壓下濃縮溶劑 之後，將所得殘餘物溶解於二曱亞砜中，過濾且藉由逆相 製備型 HPLC (Phenomenex 逆相 Luna 5μ C18(2)管柱， 60x21.2 mm ID，移動相：α=0·05% 於水中之 TFA ; Β = 0·05%於乙腈中之TFA，流速為1〇-12毫升/分鐘）純化以 獲得4 mg (10°/。）標題產物。1η NMR (400 MHz，CDOD3) δ 7·72 (d，2Η)，7·51-7·40 (m，6Η)，4.33 (s，2Η)，4·28 (m，4Η)， 4·02 (s，4Η)，3.64 (m，1Η)，1.32 (s，9Η)。MS (ESI) m/z :計 算值：407.22 ;觀測值：408.00 (M++1)。 119665.doc -76- 200806633 化合物2 l-(4-(3-(4-第三丁基苯基）_2_側氧基咪唑啶β1_基）苄基）吖丁 啶-3-曱酸（流程2): 4_(3_(4_第二丁基^Γ基）_2_側氧基味唾唆_1_基）苯甲酸甲 酯：

在0 C下將氫化鈉（96 mg-60%於油中，2.4毫莫耳）添加至 4-(2-側氧基咪唑啶-1_基）苯曱酸甲酯（44〇 mg，2.0 mmol) 於N，N-二甲基曱醯胺（i〇 mi)中之溶液中。將所得混合物攪 拌1小時，隨後添加1-(漠甲基）-4-第三丁基苯(545 mg，2.4 mmol)。在室温下攪拌24小時之後，將混合物以1 mi水中 止且將溶劑在減壓下移除。將殘餘物以乙酸乙酯（5 0 ml)稀 釋且以水（50 ml)及鹽水（50 ml)洗滌。移除溶劑以獲得殘餘 物，將該殘餘物於ISCO系統（1%於二氯曱烷中之甲醇）上純 化以獲得呈白色固體狀之純產物（593 mg，81%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.25 (d，2H)，7.68 (d，2H)，7.36 (d， 2H)，7.23 (d5 2H)，4.46 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.83 (dd，2H)， 3.43 (dd，2H)，1.31 (s，9H)。MS (ESI) m/z:計算值： 366.19 ;觀測值：367· 1 (M++1)。 1-(4-第三丁基苄基）-3-(4-(羥曱基）苯基）咪唑啶-2-酮： 119665.doc -77- 200806633 c

以如上所述之實例化合物i(步驟4)般製備標題化合物 (62%產率）：iji NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.59 (d，2H)， 7.38 (m，4Η)，7·24 (d，2Η)，4.65 (s，2Η)，4·44 (s，2Η)，3.81 (dd，2H)，3.39 (dd，2H)，1·32 (s，9H)。 4-(3-(4-第二丁基苄基）-2-侧氧基咪唾唆基）苯甲搭：

ΓΛ 以如上所述之實例化合物丨（步驟5)般製備標題化合物 (65%產率）：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.90 (s，1H)， 7.88 (d，2Η)，7·78 (d，2Η)，7.39 (d，2Η)，7.24 (d，2Η)，4.47 (s，2H)，3.88 (dd，2H)，3·45 (dd，2H)，1.32 (s，9H)。MS (ESI) m/z :計算值：336.18 ;觀測值：337」（m++1)。 1-(4-(3-(4-第三丁基苯基）-2-侧氧基咪唑啶_ι_基）苄基）吖丁 啶-3-甲酸：

使用與如上所述之化合物1(步驟6)類似之程序製備標題 化合物（28%產率）：b NMR (400 MHz，CDOD3) δ 7·68 (d， 119665.doc -78- 200806633 2H)，7.40 (m，4H)，7·22 (d，2H)，4.42 (s，2H)，4.38 (s，2H)， 4·30 (m，4H)，3.82 (dd，2H)，3.60 (m，1H)，3.42 (dd，2H)， 1.31 (s，9H)。MS (ESI) m/z :計算值：421.24 ;觀測值： 421.90 (M++1) 〇 化合物3 1-(4-(3-(4-丁基苯基）-2側氧基味峻淀小基）节基丫 丁啶· 3- 甲酸（流程1) 4- (3-(4-丁基苯基）_2_側氧基咪唑啶-1-基）苯甲酸甲酯： ΓΛ

以如上所述之實例化合物丨（步驟3)般製備標題化合物 C02Me (64%產率）：士 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.06 (d，2H)， 7.70 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7.21 (d，2H)，4.00 (s，4H)，3.91 (s，3H)，2.62 (t，2H)，1.56 (m，2H)，1.34 (m，2H)，0.94 (t， 3H)。MS (ESI) m/z :計算值：352.18 ;觀測值：353.20 (M++1) 〇 1-(4-丁基苯基羥甲基）苯基）咪唑啶_2_酮： ΓΛ

以如上所述之實例化合物1 (步驟4)般製備標題化合物 (72%產率）·· NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.60 (d，2H)， 7·50 (d5 2Η)，7·38 (d，2Η)，7·20 (d5 2Η)，4.62 (s，2Η)，4·00 119665.doc -79- 200806633 (s，4H)，2.60 (t，2H)，1·60 (m，2H)，1.38 (m, 2H)，0.90 (t， 3H)。MS (ESI) m/z :計算值：324 18 ;觀測值：325 2 (M++1) 〇 4-(3_(4-丁基苯基）-2-側氧基咪唾咬4 •基）苯甲藤：

以如上所述之實例化合物丨（步驟5)般製備標題化合物 (70%產率）：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.65 (s，1H)， 7.90 (d，2Η)，7.87 (d，2Η)，7.49 (d，2Η)，7.21 (d，2Η)，4·01 (s，4H)，2.61 (t，2H)，1.59 (m，2H)，1.38 (m，2H)，0.92 (t， 3H)。MS (ESI) m/z :計算值：3m ;觀測值：323 2 (M++1) 〇 _ 1-(4-(3-(4_丁基苯基）-2-侧氧基味吐唆-i-基）节基丫丁咬_ 3-甲酸：

以如上所述之實例化合物1(步驟6)般製備標題化合物 (23%產率）·· NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.72 (d，2Η) 7·47 (m，4Η)，7·18 (d，2Η)，4·36 (s，2Η)，4·27 (m，4Η)，4.02 (s，4Η)，3·63 (m，1Η)，2.60 (dd，2Η)，1·59 (m，2Η)，1 μ (m， 2H)，0.94 (t5 3H)。MS (ESI) m/z :計算值：407.22 ;觀測 值：408.10 (M++1)。 119665.doc -80- 200806633 化合物4 1 (4 (3 (3-第二丁基苯基）_2_側氧基喷嗅咬基）节基）σ丫丁 啶-3-甲酸（流程工） 4 (3 _ (3-第二丁基苯基广2 _側氧基咪唾唆基）苯甲酸甲 酯：

以如上所述之實例化合物1 (步驟3)般製備標題化合物 (57%產率）：iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·06 (d，2Η)， 7.74 (m，3Η)，7·31 (m，2Η)，7.18 (d，2Η)，4·02 (s，4Η)，3·91 (s，3H)，1·34 (s，9H)。Ms (ESI) m/z :計算值：352 18 ;觀 測值：353.10 (M++1)。 1·(3-第三丁基苯基）-3_(4-(羥甲基）苯基）咪唑啶_2_酮：

以如上所述之實例化合物U步驟4)般製備標題化合物 (76%產率）：iH NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 7.76 (s，1H)， 7·60 (d，2Η)，7.38 (d，2Η)，7·31 (m，2Η)，7·15 (d，1Η)，4.68 (s，2H)，4.00 (s，4H)，i 34 (s，9H)。 4_ (3-(3-第二丁基苯基）_2_側氧基咪唑唆_1基）苯甲醛： 119665.doc -81 - 200806633

以如上所述之實例化合物1(步驟5)般製備標題化合物 (7 8 %產率）： H NMR (400 MHz, CDC13) 9.95 (s，1H)， 7.90 (d，2H)，7.80 (d，2H)，7.75 (s，1H)，7.35 (m，2H)，7.19 (dd, 1H)，4.04 (s，4H)，1.34 (s，9H)。MS (ESI) m/z ··計算 值· 322·17 ;觀測值：323.1 (M++1)。 1-(4-(3-(3_第三丁基苯基）_2_側氧基咪唑啶基）苄基）吖丁 啶-3-甲酸：

使用與如上所述之化合物丨（步驟6)類似之程序製備標題 化合物（6%產率）：iH NMR (4〇〇 mhz，CDOD3) δ 7.73 (m，

3Η)，7.46 (d，2Η)，7.30 (m，2Η)，7·18 (m，1Η)，4.37 (s，2Η)， 4.29 (m，4H)，4·〇4 (s，4H)，3.60 (m，1H)，1.37 (s，9H)。MS (ESI) m/z •計算值：4〇7·22 ;觀測值：407.90 (M++1)。 化合物5 1-(4-(2-側氧基-3-(3-(三氟甲基）苯基）咪唑啶基）苄基）吖 丁啶-3-曱酸（流程〇 4-(2-側氧基(三氟甲基）苯基）咪唑啶4 —基）苯甲酸甲 119665.doc -82- 200806633

使用與如上所述之化合物1(步驟3)類似之程序製備標題 化合物（58%產率）·· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.08 (d 2H)，8·05 (d，2H)，7·71 (d5 2H)，7.52 (dd，1H)，7.38 (d，1H)， 4.06 (s，4H)，3·92 (s，3H)。MS (ESI) m/z :計算值： 364.10 ;觀測值：365.1 (M++1)。 l_(4-(經甲基）苯基）-3_(3_(三氟甲基）苯基）咪唑啶_2-_ :

使用與如上所述之化合物丨（步驟4)類似之程序製備標題 化合物（67%產率）：NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ 7 (拉 2H)，7.61 (d，2H)，7.51 (dd，1H)，7.41 (m，3H)，4·7〇 (d 2H)，4.03 (s，4H)。 4-(2-侧氧基-3-(3-(三氟甲基）苯基）咪唑啶_le基）苯甲醛··

"I (s， 4.09 (s， 使用與如上所述之化合物丨（步驟5)類似之程序製備標題 化合物（76%產率）·· iH NMR (4〇〇 MHz，CDCd § 9 1Η)，7. 79-7·93 (m，6Η)，754 (dd，1Η)，7.40 (d，1Η) 119665.doc -83 - 200806633 4H)。MS (ESI) m/z :計算值：334 〇9 ;觀測值：335 l (M++1)。 1-(4-(2-側氧基-3-(3-(三氟甲基）苯基）咪唑啶β1_基）苄基）吖 丁啶-3-甲酸

使用與如上所述之化合物丨（步驟6)類似之程序製備標題 化合物：巾 NMR (400 MHz，CD〇D3) δ 8·13 (S，1Η)，7·66 (m，3Η)，7.57 (dd，1Η)，7·48 (dd，2Η)，7.39 (d，1Η)，4·38 (s， 2H)，4.29 (m，4H)，3.90 (s，4H)，3_65 (m，1H)。MS (ESI) m/z :計算值：419·15 ;觀測值：419·9〇 (M++i)。 化合物6 1-(4-(3-(4-苄基苯基）-2-側氧基咪嗤咬基）苄基）吖丁咬_ 3- 甲酸（流程1) 4- (3-(4-苄基苯基）_2_侧氧基咪嗤咬基）苯甲酸甲酯：

將4·(2-側氧基咪唑啶-1_基）苯曱酸曱酯（389 mg，1·76 mm〇1)與卜苄基-4-碘苯（473 mg，1.60 mmol)、Cul (77 mg ’ 0.40 mmol)、Κ3Ρ〇4 (685 mg，3.21 mmol)、N，Nf-二甲 基乙二胺（42 mL，0.40 mmol)、NMP (12 mL)及 DMF(3 mL) 119665.doc -84- 200806633

混合於微波反應管中。將混合物在100°c下在微波輕射 (Personal Chemistry Emrys™ Optimizer微波反應器）下加熱 60分鐘。一旦反應完成後，將固體濾出。隨後將澄清遽液 以MeOH處理以產生呈純產物形式之4-(3-(4-节基苯基）_2一 側氧基咪唑啶-1-基）苯甲酸曱酯沉澱（44%產率）：iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.04 (d，J=9.2, 2H)，7·68 (d，J=8.8, 2H)，7.50 (d，J=8.4, 2H)，7.31-7.18 (m，7H)，4·0(Μ·97 (m， 6H)，3·90 (s，3H)。MS (ESI) m/z :計算值：386·44 ;觀測 值：387.3 (M++1)。 1-(4-节基苯基）-3-(4-(經甲基）苯基）味峻咬_2__ :

如實例化合物1(流程1中之步驟4)般以如上所述之一般 方法製備標題化合物（56%產率）：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.60 (d，J=9.0, 2H)，7.52 (d，J=9.0, 2H)，7.38 (d， •7=8.6, 2H)，7·31-7·18 (m，7H)，4.68 (d，J=5.9, 2H)，3.98 (br s，6H) ° MS (ESI) m/z :計算值：358·43 ;觀測值 :359.2 (M++1)。 4-(3-(4-苄基苯基）-2-侧氧基咪唑啶q _基）苯曱醛：

119665.doc -85- 200806633 如實例化合物1(流程1中之步驟5)般以如上所述之一般 方法製備標題化合物（67%產率）：NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.92 (s，1H)，7.88 (br d，>8.〇, 2H)，7·78 (br d， ’ 7.4, 2H)，7·50 (br d，J=8_2, 2H)，7.31-7.18 (m，7H)，3·98 (br 6H)。MS (ESI) m/z :計算值：356·42 ;觀測值： 357.2 (M++1) 〇 1 (4-(3-(4-苄基苯基）-2-侧氧基味嗤咬小基）苄基）0丫 丁咬一 3-甲酸：

以如上所述之實例化合物1(步驟6)般製備標題化合物（％ 產率）：4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.04 (d，2H)，7.68 (d， 2H)，7.50(d，2H)，7.35-7.18(m，7H)，3.98(m，4H)，3.90-3-80 (m，8H)，3.61 (m，1H)。MS (ESI) m/z:計算值： 441.21 ;觀測值：442.00 (M++1)。 化合物7 l-(4_(3-(聯苯_4_基）-2_侧氧基味吐咬小基）节基^丫 丁啶_3_ 曱酸（流程1) 4-(3-(聯苯-4-基）-2-側氧基咪唑啶4-基）苯曱酸甲酯：

119665.doc -86 - 200806633 以如上所述之實例化合物1(步驟3)般製備標題化合物 (73%產率）：β NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.74-7.21 (m5 13Η)，3·95 〇, 4Η)，3·90 (s，3Η)。MS (ESI) m/z :計算值： 3 72.15 ;觀測值：372.9 (M++1)。 1-(聯苯-4-基）-3-(4-(經甲基）苯基）咪唆咬_2-_ :

以如上所述之實例化合物1(步驟4)般製備標題化合物 (40%產率）：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·62 (d，2H)， 7.42-7.23 (m，7Η)，7·06 (d，4Η)，4.62 (s，2Η)，3·84 (m， 4H)。MS (ESI) m/z ·什异值：344 15 ;觀測值·· 344.9 (M++1) 〇 4-(3-(聯苯-4-基）-2-側氧基味嗤唆_1_基）苯曱酸：

以如上所述之實例化合物丨（步驟5)般製備標題化合物 (62%產率）：4 NMR (400 MHz，CDCl3) δ 1〇 〇〇 〇，1H)， 7.77 (d，2H)，7.69-7.43 (m，9H)，7.36 (d，2H)，4·02 (s， 4H) ' MS (ESI) m/z :計算值：342.M ;觀測值：343」 (M++1) 〇 l_(4-(3-(聯苯_4_基）_2_側氧基咪唑啶小基）节基丫丁啶_3_ 119665.doc -87- 200806633 甲酸：

COOH 以如上所述之實例化合物1 (步驟6)般製備標題化合物 (5/〇產率）：MS (ESI) m/z :計算值：427.19 ;觀測值： 427.9 (M++1) 〇 化合物8 1_(4_(3_(3_環己基苯基）·2-侧氧基咪嗤咬小基）节基）π丫丁 咬-3-甲酸（流程3) 4-(3_(3-演苯基）-2_側氧基味唑啶-1-基）苯甲酸甲g旨及4-(3· (3-蛾苯基）-2-側氧基咪唑咬-1-基）苯曱酸甲醋：

C02Me 使用與如上所述之化合物1(步驟3)類似之程序製備混人 物形式之標題化合物（48%產率），其無需進一步分離· 4-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）苯甲酸甲酽·

將4-(3-(3-溴苯基）-2-側氧基咪唑啶-1胃基）苯甲酸乙酯與 4-(3-(3-碘苯基）-2-側氧基咪唑啶小基）笨甲酸甲酯（1卯 C〇2Me H9665.doc -88- 200806633 mg，約0·5 mmol)之混合物溶解於微波反應管中之Rieke試 劑（0·5 Μ，1.5 mmol)之四氫呋喃（THF)溶液中。將 水（13 mg’ 0·03 mmol)添加至該溶液中。將混合 物以N2氣淨化3-5分鐘且在1〇〇°〇下在微波輻射（pers〇nai Chemistry Emrys™ Optimizer微波反應器）下加熱3〇分鐘。 完成反應後，將反應混合物以乙酸乙酯、鹽水稀釋，經石夕 藻土過濾。將濾液經NajCU乾燥且濃縮。將殘餘物藉由石夕 膠柱層析（ISCO糸統’ 1°/〇 MeOH/二氯甲烧）純化以獲得純 產物（155 mg，81%產率）：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.95 (m，2Η)，7·78 (m，2Η)，7·55 (s，1Η)，7.38 (dd，1Η)， 7.28 (dd，1H)，6.95 (d，1H)，4.00 (s，4H)，3.81 (s，3H)，2 45 (m，1H，在 DMSO-d6 之峰值下），(m，5h)，121 一 1·45 (m，5H)。MS (ESI) m/z :計算值：378.19 ;觀測值： 379.2 (M++l) 〇 1-(3-環己基苯基）-3-(4-(羥甲基）苯基）咪唑啶_2-酮：

ch2oh 以如上所述之實例化合物丨（步驟4)般製備標題化合物 (71%產率）：iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.59 (m，3H) 7.37 (d，1Η)，7.22-7.29 (m，3Η)，6·92 (d，1Η)，513 ⑽， 1H)，4.45 (d，2H)，3.94 (s，4H)，2.45 (m5 1H，在蘭8〇池 之夺值下），1.67-1.79 (m，5H)，1.20-1.45 (m，5H)。 119665.doc -89- 200806633 4 (3 (3-環己基苯基）_2_側氧基味唾咬_^_基）苯甲搭：

以如上所述之實例化合物丨（步驟5)般製備標題化合物 (65/〇產率）· NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.91 (s，1H)， 7.88 (d，2Η)，7·79 (d，2Η)，7.56 (s，1Η)，7.28 (m，2Η)，6·99 (d，1H)，4·〇2 (s，4H)，2.53 (m，1H)，1.66-1.90 (m，5H)， 1·23-1·49 (m，5H)。MS (ESI) m/z :計算值：348 18 ;觀測 值：349·3 (M++1)。 1-(4-(3-(3-環己基苯基）_2_侧氧基咪唑啶β1_基）苄基）吖丁 啶-3-甲酸：

以如上所述之實例化合物丨（步驟6)般製備標題化合物 (15%產率）：NMR (400 MHz，CDOD3) δ 7·75 (d，2H)， 7·49 (m，3Η)，7.36 (d，1Η)，7·28 (dd，1Η)，7·00 (d，1Η)， 4.37 (s，2H)，4·31 (m，4H)，4.00 (s，4H)，3.68 (m5 1H)，2.53 (m，1H)，1.76-1.87 (m，5H)，1.32-1.50 (m，5H)。MS (ESI) m/z :計算值：433·24 ;觀測值：43 3 90 (m++i)。 化合物9 1一(4气3-(3-苄基苯基）-2-側氧基咪唑啶-1-基）-3-氟苄基）吖 119665.doc -90- 200806633 丁啶-3-甲酸（流程3) 3-氟-4-(2-側氧基咪唑啶—^基）苯甲酸甲酯：

C〇2Me 以如上所述之實例化合物i(步驟1}般製備標題化合物 (57%產率）：NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ 7 78 ㈤，扭)， 4.06 (dd，2Η)，3.92 (s，3Η)，3.61 (dd，2Η)。 4-(3-(3-溴苯基>2-侧氧基咪唑啶_1β基-3_氟苯甲酸甲酯及 3-氟-4-(3_(3-碘苯基）_2_側氧基咪唑啶基）苯甲酸甲酯：

使用與如上所述之化合物丨（步驟3)類似之程序製備混合 物形式之標題化合物（6〇%產率），其無需進一步分離而用 於下一步驟： 4-(3-(3-苄基苯基）_2“則氧基咪唑啶a—基卜3_氟苯甲酸甲 酯： 119665.doc

以如上所述之實例化合物7(步驟2)般製備標題化合物 (63%產率）：lH _R (4〇〇 MHz，CDC13) δ 7.80 (m，2H)3 7·5〇 (s，1H)，7.17-7.40 (m，8H)，6·95 (d，1H)，41〇 (m，2h乂 -91 - 200806633 4.00 (s，2H)，3.90 (m，2H)，3·85 (s，3H)。MS (ESI) m/z :計 算值：404.15 ;觀測值：405.3 (M++1)。 1-(3-苄基苯基）_3-(2-氟-4-(經甲基）苯基）咪嗅咬_2-酮：

以如上所述之實例化合物丨（步驟4)般製備標題化合物 (68%產率）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·52 (dd，2H)， 7·41 (d，1Η)，7·29 (m，3Η)，7·11-7·21 (m，5Η)，6.92 (d，1Η)， 4·67 (d，2H)，4.00 (s，2H)，3.96 (s，4H)。MS (ESI) m/z ··計 算值：376.16 ;觀測值：377.2 (M++1)。 4-(3-(3-苄基苯基側氧基咪唑啶β1_基）_3_氟苯甲醛：

以如上所述之實例化合物丨（步驟5)般製備標題化合物 (69%產率）：lfi NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.90 (s，1H)， 7.94 (dd，1Η)，7·66 (m，2Η)，7.49 (s，1Η)，7.40 (d，1Η)，7.29 (m5 3H)，7.21 (m，3H)，6·96 (d，1H)，4.11 (m，2H)，4.00 (s， 2H)，3.96 (m，2H)。MS (ESI) m/z :計算值：374.41 ;觀測 值：375.1 (M++1)。 1-(4-(3-(3-苄基苯基）_2_側氧基咪唑啶基氟苄基）吖 丁啶-3-甲酸： 119665.doc -92- 200806633 Γ\ ί

以如上所述之實例化合物1(步驟6)般製備標題化合物

(38%產率）：β NMR (400 MHz，CDOD3) δ 7.66 (dd，1Η)， 7·48 (s，1Η)，7·14-7.41 (m，9Η)，6.97 (d，1Η)，4.42 (s，2Η)， 4.35 (m5 4H)，4·04 (s，4H)，3.97 (s，2H)，3·70 (m，1H)。MS (ESI) m/z :計算值：45 9.51 ;觀測值：460.0 (M++1)。 化合物10 l-(4_(3-(3-環己基苯基）_2-側氧基_嗤咬_1_基）_3_氟苄基） 吖丁啶酸（流程3) 4-(3-(3-環己基苯基）-2-側氧基咪唑啶小基）-3-1苯甲酸甲 酯：

以如上所述之實例化合物7(步驟2)般製備標題化合物 (84%產率）：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.80 (m，3H)， 7·58 (s，1H)，7.30 (m5 2H)，6.98(s，1H)，4.10 (m，2H)，4.05 (m，2H)，3.92 (s，3H)，2.60 (m，1H)，1.25-1.85 (m，10H)。 MS (ESI) m/z :計算值：396.18 ;觀測值：397.3 (m++1)。 1-(3-環己基苯基）-3-(2-氟-4-(羥甲基）苯基）咪唑啶酮： 119665.doc -93- 200806633

CH2〇H 以如上所述之實例化合物丨（步驟4)般製備標題化合物 (40%產率）：MS (ESI) m/z ••計算值·· 368 19 ;觀測值： 369.3 (M++1) 〇 4 (3 (3_環己基苯基）_2-侧氧基咪唑咬-1-基）-3-氟苯曱醛：

所述之實例化合物1(步驟5)般製備標題化合物 (53/〇產率lH NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 9.90 (s，1H)， 7·99 ⑽，叫，7·70 (m，2H)，7.63 (s，1H)，7.29 (m，2H)， 6·" (m，1H)，4·13 (m，2H)，4.03 (m，2H)，2.53 (m，1H)， 1·72 1·9〇 (m，5H)，i 231 5〇 (扭，5h)。ms (esi) m/z :計 异值· 366·17 ;觀測值：367.2 (M++1)。 (((3環已基苯基）_2_侧氧基咪嗅咬4_基）_3_氟苄基） °丫丁咬甲酸：

上所述之實例化合物1(步驟6)般製備標題化合物 (35/°產率）：1：H NMR (400 MHz，CDOD3) δ 7.67 (d，1H)， ^ 49 Γ S 1 tjr \ •、，丄Η)，7.37 (m，4Η)，7.27 (dd，1Η)，7.00 (d，1Η)，4.42 119665.doc -94- 200806633 (S，2H)，4.35 (m，4H)，4.07 (s，4H)，3 68 ，岡，2.52 (m， 1H)，1.74-1.88 (m，5H)，l 28_152 (m，5H)。⑽（ESI) m/z •汁异值· 451.23 ;觀测值：452 1 (M++1)。 等效物 熟習此項技術者將認識到或能夠僅僅使用常規實驗來確 定眾多本文中所述之特定程序的等效物。將該等等效物視 • 為在本發明之範疇内。可在不悖離本發明之精神及範疇下 對本發明進行各種替代、變化及修改。其他態樣、優點及 修改處於本發明之範疇内。在整個本申請案中所引用之所 有參考文獻、頒予之專利及公開之專利申請案的内容係以 引入的方式併入本文中。可選擇彼等專利、申請案及其他 文獻之合適要素、製程及方法用於本發明及其實施例。 119665.doc -95-

Claims (1)

1. 200806633 十、申睛專利範圍： 1· 一種具有下式之化合物：

   (I) ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， P及q獨立地為〇、1、2、3或4 ; Z 為 〇、NR2、S、S(〇)、S(0)2、S(0)2NR2、 (CR3R4)n、〇〇、c = S、c=N-R2或一直接鍵結： n為〇、i、2、3或 4; R為C1-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C3-6環烧基、Ci-5 烧氧基、芳基或雜芳基； R2為氫、羥基、S(0)2、c=0、C=S、ONH、Cu烧 基、Cu烧氧基、Cu烧硫基、經_基取代之Cu烧基、 經鹵基取代之Cw烷氧基、芳基或雜芳基； R及R4獨立地為氫、鹵基、經基、氰基、C"烧基、 Cw烧氧基、Cw烷硫基、經画基取代之c1-6烷基、經鹵 基取代之Cl_5烧氧基、方基或雜芳基；或R3與R4 一起可 形成〇〇 ; X 為 WC(0)0R5a 、 WP(0)R5bR5c 、 WS(0)20H 、 WS(0)2NH2、WC0NHS03H或 1H-四嗤-5-基； w為一直接鍵結、〇或視情況經齒基、羥基、氰基、 胺基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、Cl_4烷氧基 119665.doc 200806633 或C〇2H之一或多者取代之Cb4伸烷基； R5a為氫或（^_4烧基； R5bA R5e獨立地為氫、經基、Ci-4烧基或經鹵基取代之 C 1-4烧基； Y為一鍵或

   Q 為一直接鍵結、〇〇、C=S、S02、C(0)NR9 或 (CR9R10)m ; m為 0、1、2或 3 ; R6及R7獨立地為氫、鹵基、羥基、氰基、Cl_6烷基、 烧硫基、Cw烷氧基、經!|基取代之Cm烷基或經鹵 基取代之（^-5烷氧基；或R6及R7可與其連接之原子接合 在一起以形成一4至7員環，或R6為伸烷基，該伸烷基之 ω端與環A連接； R8為氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、Cl_6烷基、Cl_5烷 硫基、Cw烷氧基、經_基取代之Cu6烷基或經_基取代 之Cu烷氧基； R及R10獨立地為氫、鹵基、羥基、氰基、Ci 6烷基、 Cl」烷氧基、Cw烷硫基、經自基取代之Ci 6烷基、經鹵 基取代之Cu烷氧基4-C〇2R5a ; A為芳基或雜芳基，其任一者皆可視情況經1、2或3個 選自由鹵基、羥基、氰基、Gw烷基、Ci_5烷硫基、」 119665.doc 200806633 烧氧基、故_基取代之（^·6烧基及經鹵基取代之5烧氧 基組成之群的取代基取代； B具有下式： ίΜ ，ΝγΝ、， 其中’该等星號表明式ι之連接點； n為1或2 ; U 為 ch2、C(H)CH3、C(CH3)2、C(H)(CF3)、C(CF3)2 或 c(=〇);且 V為 c(=〇)、c(=S)、s、s(:0)或 s(=0)2。 2·如請求項丨之化合物，其中A為芳基或雜芳基。 3·如睛求項1之化合物，其中z為（CR3R4)n。 4·如請求項1之化合物，其中R1為Cw烷基、環烷基' Cw燒氧基、芳基或雜芳基。 5·如請求項！之化合物，其中;x^Wc(〇)〇R5a。 6·如請求項1之化合物，其中Y為

   為（CR9R1G)m，且R6及R7與其連接之原子接合在一起以形 成一 4至7員環。 如請求項1之化合物，其中γ為 R6 R7

   Q為 119665.doc 200806633 (CR9R、m，且…及R7與其連接之原子接合在一 一 4至7員環。 起以形成 8. 9. 如明求項1之化合物，其中V為C(=〇)， 基，且 2為（CR3R4)n。 :凊求項1之化合物，其中取(=〇); 為Cl-6烷基、C3_6環烷基、c A為芳基或雜芳 或雜 10. 基’ Z4(CR3R4)n，且 Rj 氧基、芳基或雜芳基。 、K5燒 如明求項1之化合物，其中該化合物係 以式II表示：

   II， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， Α為Η、Cw烷基、環烷基、 基、-OR2、-SR2、_ 鹵烷基、芳基、 或-C(K3)2r2 ; A s_、-s(〇)2R2 ; _c(〇)r2、、 芳貌 c〇2R2 Ν—S 或

   A 為令'令'取、 119665.doc 200806633

   其每一者各可視情況經齒素、三氟甲基或烷氧基取代； P及q獨立地表示〇、1、2、3或4; Z為（CR3R4)n、C(O)或一直接鍵結； η為 1、2、3或 4 ; R為Η或Ci_6烧基； R為烧基、芳基、雜芳基或芳烧基； R3及R4在每次出現時獨立表示氫、鹵基、羥基、Cw 烧基、Cle5烷氧基或芳基； X為 WC(0)〇R5 或 WS(0)2NH2 ; R5為氫或Ci_4烷基； w為一直接鍵結、氧或c1-4伸烷基； y為一鍵或

   Q為一直接鍵結、C = 0或（CR9R1G)m ; m為1、2或3 ; R及R各獨立表示氫 '鹵基、經基、C1-6烧基或Ci_5烧 氧基；或R6及R7可與其連接之原子接合在一起以形成一 4至7員環； R為氳、鹵素、羥基、胺基、Cw烷基或Cw烷氧基；且 R及R各獨立地表示氳、鹵基、C16烧基或- CO2R5。 119665.doc 200806633 11. 12. 13. 如請求項10之化合物，其中A2為，A3為 *，且 γ 為 /C/。 ★ 如明求項1之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽係選 自由鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸 ^ 坡抬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂 鹽及鈣鹽組成之群。 如明求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各物 組成之群： 1 (4 (3-(4-弟二丁基苯基）_2_側氧基味唾淀基）苄基）。丫 丁咬-3 -甲酸、 1-(4-(3-(4-第二丁基苯基）_2_側氧基口米嗤啶]_基）节基）。丫 丁啶-3-甲酸、 1-(4-(3-(4-丁基苯基）-2 -側氧基味唾卜基）苄基）σ丫丁 °定-3 -甲酸、 1-(4-(3-(3-第三丁基苯基）-2_侧氧基咪唑啶—^基）苄基）吖 丁啶-3-甲酸、 1-(4-(2-側氧基-3-(3-(三氟甲基）苯基）咪唑啶_丨_基）苄基） 吖丁啶-3 -甲酸、 1-(4-(3-(4基苯基）-2 -側氧基η米。坐。定小基）节基）σ丫丁 啶-3-甲酸、 1-(4-(3-(聯苯-4-基）-2-側氧基咪唾唆基）节基）σ丫丁淀_ 3-甲酸、 1-(4-(3-(3-ί衣己基本基）-2 -侧氧基味唾咬_ι_基）节基丫丁 119665.doc 200806633 啶甲酸、 ((3、(3-苄基苯基）-2-側氧基咪唑啶_；μ基）-3_氟苄基）吖 丁定3、甲酸及1-(4-(3-(3-環己基苯基）_2_側氧基咪唑啶_ )3、氟苄基）吖丁啶_3_甲酸，或其醫藥學上可接受 鹽。 心 14·如2求項1之化合物，其中該化合物為Slp受體拮抗劑。 如:求項1之化合物，其中該化合物為S1P受體促效劑。 16·如μ求们之化合物，其巾該化合物為川受體部分促效 劑。 17·如請求们之化合物’ #中該化合物為sip受體反向促效 劑。 18· -種醫藥組合物，其包含如請求項i之化合物及醫藥學 上可接受之載劑。 種如明求項1之化合物的用途，其係用於製造供治療 S1P-1受體介導型病狀之藥物。 月求員19之用⑨’其中該S1IM受體介導型病狀係選 自由以下病狀組成之群：移植排斥反應、移植排斥反 應、癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、類風濕性關節 炎、狼瘡、胰㈣依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿 病夕教性硬化症、牛皮癬、潰癌性結腸炎、發炎性腸 道疾病、克羅恩氏病（CroWs disease)、及急性及慢性淋 巴球性白血病及淋巴瘤。 119665.doc 200806633 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Λ—Χ (I) Z 119665.doc 200806633 發明專利說明書 1 中文說明書替換頁(96年9月) ※記號部分請勿填寫） CoID iZ^/s^ ilooe.oi) C〇l O (2006.00 ※工卩。分類： A6ilc (2006.01) 一、發明名稱：（中文/英文） 乃 61K y]4)C^ (2006.01) /HiP 3% (2006.01) SIP受體調節化合物及其用途 ％: (2006.01) S IP RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND USE THEREOF

   (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動 ※申請案號：096109748 ※申請曰期： 二、申請人：（共1人） 美商艾佩斯製藥公司 EPIX PHARMACEUTICALS, INC. 代表人：（中文/英文）（簽章） 安德魯厄普李察 UPRICHARD, ANDREW 住居所或營業所地址：（中文/英文） 美國麻薩諸塞州雷克辛頓市馬奎爾路4號 4 Maguire Road, Lexington, ΜΑ 02421, U. S. A. 國籍：（中文/英文） 美國 U.S.A. 119665-960927.doc