TW200803847A - Heterocyclic aspartyl protease inhibitors - Google Patents

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cycloalkyl
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Zhaoning Zhu
Andrew W Stamford
Brian Mckittrick
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Schering Corp
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Description

200803847 九、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於天冬胺醢蛋白酶抑制劑，包含該等化合物 之醫藥組合物’其在於治療心血管疾病、認知及神經退化 性疾病之用途，以及其作為人類免疫不全病毒、癌原蟲蛋 白酶（pUsmepsins)、組織蛋白酶D、及原生動物酶抑制劑 之用途。 【先前技術】 A1 (似胃蛋白酶）家族之人類天冬胺酸蛋白酶係如下：胃 蛋白酶 A及 C、腎素、BACE-1、BACE 2、Napsin A、組織 蛋白酶D，於病理狀態中。 月素-血管緊張肽系統（RAS)在血壓以及流體電解質之調 控方面之角色已充分確認（0paril，s，etal N Engl 了 Med 1974; 291:3 81-401/446-57)。八肽血管緊張肽…（一種強力 之血管收縮劑以及腎上腺醛固酮釋放之激發劑）係自前體 分子十肽血管緊張肽-I處理產生，其本身又係由腎素酶而 自血管緊張肽原處理產生。亦發現血管緊張肽_π涉及血管 平滑肌細胞之生長、發炎、活性氧種類之產生、以及血拴 形成’並可景> 響動脈粥樣硬化形成以及血管損傷。臨床 上，經由血管緊張肽[轉化作用之拮抗而破壞血管緊張肽· II產生之效益已為人所熟知，且在市面上已有多種ACE抑 制劑藥物。對於由血管緊張肽原成為血管緊張肽q之早期 轉化作用之阻斷（亦即，對於腎素酶之抑制）而言，亦預期 具有類似但不完全相同之作用。由於腎素係一種天冬胺醯 115443.doc 200803847
可有較少之副作用。
段之呈遞。 阿茲海默 白導向作用，且可能亦涉及抗原處理以及肽片 其已被證實與諸多疾病有關，包括，阿 症、結締組織疾病、肌營養失調、以及乳癌。 阿茲海默症（AD)係一種蔓延性之神經退化疾病，其最終 可致命。該疾病之蔓延連帶著與記憶、思考、環境辨識、 以及判斷有關之認知功能之逐漸喪失。包括困惑、憂鬱、 及躁鬱之行為變化亦為疾病蔓延之表現。該等認知及行為 之官能障礙咸信係由海馬體以及大腦皮質中之神經功能變 化以及神經元損失而造成。目前可用之Ad治療僅具緩和 性，且其在改善認知及行為異常之同時，並無法預防疾病 之蔓延。因此，對於可中止疾病蔓延之AD治療而言，仍 有未竟之醫學需求。 AD之病理印記係胞外β-澱粉樣蛋白（Ap)斑之沈澱以及由 異常磷酸化蛋白tau構成之胞内神經纖維糾結。罹患人〇之 個體在已知對於記憶及認知具有重要性之腦部區域中具有 特徵性之Αβ沈澱。咸信Αβ係與認知及行為退化相關之神 經元細胞喪失及官能障礙之根本肇因劑。澱粉樣蛋白斑主 要係由包含40-42個胺基酸殘基之Αβ肽構成，其係衍生自 澱粉樣前體蛋白（ΑΡΡ)之處理。ΑΡΡ可經多種過異之蛋白 酶活動處理。Αβ肽係由β-分泌酶在對應Αβ Ν-端之位置並 115443.doc 200803847 由γ-分泌酶活動在C-端之位置切割APP而產生。APP亦可 經α-分泌酶活動切割，造成分泌出之非殿粉樣蛋白原性片 段，稱為可溶性ΑΡΡ。 一種稱為BACE-1之天冬胺醯蛋白酶已被辨識為負責在 對應Αβ肤Ν-端之位置切割ΑΡΡ之β_分泌酶活性物。 累積之生物化學及基因證據可支持Αβ在AD病原學中之 重要角色。舉例而言，Αβ已在體外及在注射進入鼠類腦中 時經顯示對於神經元細胞具有毒性。同時，早發性AD之 遺傳形式已為人知，其中有已經詳細定義之各種ΑΡΡ突變 或是早老基因（presenilins)。此等突變會增進Αβ之生成， 且被視為係AD之肇因。 由於Αβ肽係由β-分泌酶活動形成，故對於BACE-1之抑 制應可抑制Αβ肽之形成。因此，BACE-1之抑制係一種治 療AD以及其他由Αβ沈積所造成之認知及神經退化性疾病 之治療方法。 人類免疫不全病毒（HIV)係後天免疫不全症候群（AIDS) 之肇因劑。已在臨床上證實，諸如克渡滿（indinavir)、語 億亞（ritonavir)、及沙奎那維（saquinavir)之化合物（其可抑 制HIV天冬胺醯蛋白酶）可造成病毒載量之減少。因此，可 預期本文中所述之化合物能用於治療AIDS。傳統上，研 究者之主要目標一直皆係HIV-1蛋白酶，其係一種與腎素 相關之天冬胺醯蛋白酶。 此外，第I類人類T細胞白血病病毒（HTLV-I)係一種人類 逆轉錄病毒，其已在臨床上被證實與成人T細胞白血病及 115443.doc 200803847 其他慢性疾病相關。和其他逆轉錄病毒相似，htlv-i需要 天冬胺醯蛋白酶以處理病毒前體蛋白，其可產生成熟之病 毒顆粒。此種情形使得該蛋白酶成為進行抑制劑設計之關 注對象。（Moore等人，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection [HTLV-I蛋白酶之純化以及用於治療HTLV-I感染 之抑制劑之合成]55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA? US November 16-19, 2003 (2003)，1073。CODEN; 69EUCH Conference，AN 2004:137641 CAPLUS)。 瘧原蟲蛋白酶（plasmepsins)係瘧疾寄生蟲之重要天冬胺 醯蛋白酶。用以抑制天冬胺醯蛋白酶瘧原蟲蛋白酶 (plasmepsins)(特別係I、II、IV、及HAP)之化合物目前正 在研發中以治療癔疾。（Freire等人，WO 2002074719· Na Byoung-Kuk等人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates [間日瘧原蟲 (Plasmodium vivax)之天冬胺酸蛋白酶在野生型分離株中 具高度保守性]，Korean Journal of Parasitology (2004 June)，42(2) 61-6。期刊編號：9435800)同時，用以導向天 冬胺醢蛋白酶癔原蟲蛋白酶（plasmepsins)(如，I、II、IV、 及HAP)之化合物亦已被用於滅殺癔疾寄生蟲，從而治療 如此患病之病患。 可作為天冬胺醯蛋白酶抑制劑之化合物已述於，例如， 申請案USSN 11/010,772 (2004年12月13曰提出申請），其 115443.doc 200803847 於此併入作為參考。 【發明内容] 本發明係關於具有結構式I之化合物
式I ^其立體異構物、互變異構物、醫藥可接受之鹽或溶劑合 其中 w係部)_、_S(Q)2_、评〇)…〇·、_c(=s)…c(r6)(r7)、 -N(R5)-、-P(0)(〇Rl5)·或 _c(=n(r5))·; ΑΓ係伸芳基或伸雜芳基，其中Ar獨立係未經取代或是經 1至5個R14基團取代； —^ R1、R2及R5係獨立選自H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、 環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環 烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環 烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基 環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳 基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 115443.doc -10- 200803847 烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環 院基雜絲、料絲基、雜輯基絲、·GRl5、.、_c(〇)r8、 -C(〇)〇R9、_S(Q)Rl。、_s⑼2Rl。、哪)n(r1i)(r12)、 -S(〇)N(Rll)(Rl2)、·δ⑼雜")(R12)、柳2、_n=c(r8)2、 及-N(R8)2 ; R rr、及汉7係獨立選自H、烷基、芳烷基、雜芳 烧基、環烧基烧基、雜環烧基縣、芳基環燒基烧基、雜 方基壤烧基烧基、芳基雜環烧基烧基、雜芳基雜環烧基燒 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳 基、雜環烧基雜芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、 -CHr〇-Si(R9)(Rl〇)(R19)、-CN、-C(0)R8、-C(0)0R9、或 -C(0)N(Rn)(R12)； 或者，選擇性者，R3、R4、R6、及R7與其所連結之碳原 子共同形成3-至8-員之環烷基環，其選擇性經1至4個基 團取代；其中該環中之1至5個原子可由; _S_ ; -N(r5> ;-c(0)· ; -s(0)-;或 _s(0)2_ 置換； R8係獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基 烧基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、_〇R15、_N(R15)(R16)、_N(R15)c(〇)R16、 N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 115443.doc •11· 200803847 - N(R15)S(〇)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及 -N(R15)C(〇)〇R16 ； R9係獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、及雜芳烷 基； R1G係獨立選自Η、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、 環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、及_N(R15)(R16); R11及R12係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、-C(；0)R8、-C(0)0R9、-S(0)R10、-S(0)2R10、-C(0)N(R15)(R16)、 -S(0)N(R15)(R16)及-S(0)2N(R15)(R16); R14係1-5個取代基，獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、環烧基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵、-CN、-OR15、-C(0)R15、 -C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16)、_c(=NOR15)R16、-P(〇)(〇R15)(〇R16)、 -N(R15)(R16)、-N(R15)C(〇)R16、-N(R15)S(0)R16、-n(r15)s(o)2r16、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17>) 、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 R15、R16及R17係獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、 R _烧基、R -環燒基、r'環烧基烧基、雜環烧基、 115443.doc -12- 200803847 R18-雜環烷基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基、 及R18-雜芳烷基；或者 R15、R16 及 R17 係
其中R23代表0至5個取代基，m係〇至6，且η係1至5 ; R18係1-5個取代基，獨立選自烷基、烯基、芳基、芳烷 基、芳烯基、芳炔基、·Ν02、鹵、雜芳基、ΗΟ_烷氧基烷 基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)〇H、 -C(0)0R19、-C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)N(烷基）2、 _C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR19、 -S(0)2R2G、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷 基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、 -S(0)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳 基）、-OCF3、-OH、-OR2G、-O-雜環烷基、-O-環烷基烷 基、·〇-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR2G、-Ν(烷基）2、·Ν(芳 烷基）2、-Ν(芳烷基Η雜芳烷基）、_nhc(o)r2G、 -NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-nhs(o)2r2°、-nhs(o)2nh(烷基）、-nhs(o)2n(烷 基）（烷基）、_N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烷基）； 115443.doc -13- 200803847 或者，位於毗鄰碳原子上之兩個Ru基團可彼此連結以 形成 A 七〇> 或〆、; R 9係烷基、環烷基、芳基、芳烷基、或雜芳烷基； R係烧基、環烧基、芳基、經！I取代之芳基、芳烧 基、雜芳基、或雜芳烷基； 且其中在 R1、R2、R3、R4、R5、R6、r7、r8、r9、 R 、R11、R12、及R14中之各個烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、烯基、及炔基獨立係未經取代或是經1至5個 R21基團取代，該基團獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷 基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳 基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、鹵、_CN、-OR15、 -C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0)N(Ri5)(Ri6)、 sr15、 -S(0)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(〇)2N(R15)(R16)、 _C(=NOR15)R16、_P(〇)(〇R15)(〇R16)、-N(r15)(r16)、烷基 _ n(r15)(r16)、-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、 -CH2-R15 、 -N(R15)S(0)R16 、 -N(R15)S(0)2R16 、 -ch2_n(r15)s(o)2r16 、 _n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-N(r15)c(〇)〇r16、-ch2- N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、-N3、-N02 及 -S(0)2R15 ;且其中在R21中之各個烷基、環烯基、環烷 115443.doc -14· 200803847 基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、烯基、及炔基獨立係未經取代或 是經1至5個R22基團取代，該基團獨立選自烷基、環烷 基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、 鹵、-CF3、-CN、-OR15、-C(0)R15、_C(0)0R15、_烷基-C(0)0R15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16)、_C(，OR15)R16、_P(0)(0R15)(0R16)、 -n(r15)(r16)、-^S-n(r15)(r16)、-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、-ch2-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、_n(r15)s(0)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 _N(R15)C(0)0R16、-CH2-N(R15)C(0)〇R16、-N3、=NOR15、 -N〇2、-S(0)R15及-S(0)2R15 ; 或者，位於毗鄰碳原子上之兩個R21或兩個R22基團可彼 此連結以形成 PU:〕； 且其中 R21 或 R22 係選自-C(=NOR15)R16、-N(R15)C(0)R16、 -CH2-N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(〇)R16、-n(r15)s(0)2r16、 -ch2-n(r15)s(o)2r16 、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)or16 及-ch2- N(R15)C(0)0R16，R15 及 R16 共同可為一 〇2至 c4鏈，其中， 選擇性者，一、二、或三個環碳原子可經-C(O)-或-N(H)-置換，且R15及R16與其所連結之原子可形成一 5至7員環， 選擇性經R23取代； 115443.doc -15- 200803847 R23係1至5個基團，其獨立選自烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵、-CN、-OR24、 - C(0)R24、-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、 -S(0)N(R24)(R25) > -S(0)2N(R24)(R25) > -C(=NOR24)R25 > -P(0)(0R24)(0R25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 -n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 -n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 -N(R24)S(0)N(R25)(R26) 、 -N(R24)C(0)N(R25)(R26) 、 -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26) 、 -n(r24)c(o)or25 、 -CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24 及-S(0)2R24 ;且其中在 R23中之各個烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基、 及炔基獨立係未經取代或是經1至5個R27基團取代，該基 團獨立選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 鹵、-CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、-烷基-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、 -s(o)2n(r24)(r25)、-c(=nor24)r25、-p(o)(or24)(or25)、 -N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-n(r24)c(o)r25、 -ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、-N(R24)S(0)2R25、 _ch2-n(r24)s(o)2r25 、 -n(r24)s(o)2n(r25)(r26) 、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26) 、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26) 、 -ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26) 、 -n(r24)c(o)or25 、 -CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24及-S(0)2R24 ; 115443.doc •16- 200803847 R24、R25及R26係獨立選自Ή、烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、芳基環烷基、R2'烷基、R27_環烷基、R2\環烷 基烷基、R27-雜環烷基、R27_雜環烷基烷基、R2、芳基、 R27-芳烷基、R27-雜芳基、及雜芳烷基； R27係1-5個取代基，獨立選自烷基、芳基、芳烷基、 -N〇2、_、-CF3、-CN、烷基 _CN、-c(〇)R28、_c(〇)〇H、 -C(0)0H28、-C(0)NHR29、、c(〇)N(烷基）2、_c(〇)N(烷 基）（芳基）、-C(0)N(烧基）（雜芳基）、_sr28、_s(〇)2R29、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烧基）、_s(〇)N(烷基）（烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、_s(0)2NHR28、-S(0)2NH(芳 基）、-S(0)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-s(o)2n(烷 基）（芳基）、-OH、-OR29、-〇_雜環烷基、-〇-環烷基烷 基、-0-雜環烷基烷基、·ΝΗ2、-NHR29、-Ν(烷基）2、-Ν(芳 烷基）2、-Ν(芳烷基）（雜芳烷基）、-NHC(0)R29、 -NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-nhs(o)2r29、-nhs(o)2nh(烷基）、-nhs(o)2n(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烧基）S(0)2N(炫 基）（烷基）； R2 8係烧基、環烧基、芳烧基、或雜方院基’ 且 R29係烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳 烷基。 115443.doc -17- 200803847 在另一部份，本發明係關於醫藥組合物，其包含至，丨 種式I化合物以及醫藥可接受之載體。 所調控之另一疾病；治療人類免疫不全病毒之方法 認知或神經退化性疾病之方法，諸如，阿茲海默症 癔原蟲蛋白酶（plasmepsins) I及II以治療瘧疾之方法 在另一部份，本發明包含抑制天冬胺醯蛋白酶之方去 其包含對需要此種治療之病患投藥至少一種式丨化人物 更特定言之，本發明包含：治療心血管疾病之方、去^ 如，高血壓、腎衰竭、充血性心臟衰竭、或是由腎素私制 治療 抑制 組織蛋白酶D以治療阿茲海默症、乳癌、及印巢癌之方 抑制 法，以及抑制原生動物酶（例如，抑制惡性 (Plasmodium falciparnum))以治療真菌感染之方法。該治 療方法包含對需要此種治療之病患投藥至少一種式〗彳匕人 物。特定言之，本發明包含治療阿茲海默症之方法，其包 含對需要此種治療之病患投藥至少一種式〗化合物。 在另一部份，本發明包含治療阿茲海默症之方法，其包 含對需要此種治療之病患投藥至少一種式〗化合物與膽驗 酯酶抑制劑或毒繩驗性mi激動劑或叱拮抗劑之結合。 在最後一部份，本發明係關於套組，其在單一包裝内之 分離容器中包含欲結合使用之醫藥組合物，其中之一容器 包含醫藥可接受載體中之式I化合物，而第二容器則包含 醫藥可接受載體中之膽鹼酯酶抑制劑或毒蠅鹼性叫激動劑 或瓜2拮抗劑，該結合之量係可治療認知疾病或神經退化性 疾病（諸如，阿茲海默症）之有效量。 115443.doc -18- 200803847 【實施方式】 較佳之式I化合物係
HN
及 或者，另一群之較佳式〗化合物係其中Rl係烷基、雜環 烷基、或雜環烷基烷基之諸等化合物。 另一群之較佳式〗化合物係其中R2係Η或烷基之諸等化合 物。 另一群之較佳式I化合物係其中R3係芳基、雜芳基、烧 基、環燒基、或環烷基烷基之諸等化合物。 115443.doc -19- 200803847 另 物0 一群之較佳式I化合物係其 中R4係烷基之諸等化合 更為較佳之本發明化合物係其中R5係氫之諸等式！化合 物。 更為較佳之本發明化合物係其中⑽伸芳基或伸雜芳基 之堵專式I化合物。 更為較佳之本發明化合物係其中、 娜5)-、-ο-、_P(0)(0R15)_ 或 _c=(nr5)之諸等式 j 化合 物0 另一群之較佳式I化合物係其中Ar係伸苯基、
之諸等化合物。 另一群之較佳式I化合物係其中Ru係芳基、雜芳基、烷 基、環烷基、或環烷基烷基之諸等化合物。 另一群之較佳式I化合物係其中R3係芳基取代性芳基、 雜芳基取代性芳基、芳基取代性雜芳基、或雜芳基取代性 雜芳基、芳基取代性環烷基、雜芳基取代性環烷基、芳基 取代性烷基、雜芳基取代性烷基、芳基取代性環烷基、或 雜芳基取代性環烷基烷基之諸等化合物。更特定言之，較 佳之式I化合物係其中R3係 115443.doc -20- 200803847
NC
又另群之較佳式1化合物係諸等化合物，其中 R1係烷基、雜環烷基、或雜環烷基烷基； R2係Η或烧基； R3係芳基、雜絲、烧基、環⑥基、或環烧基烧基 R4係烷基； R5係氫；
Ar係伸芳基或伸雜芳基； 且 W 係-C(O)-、-S(0)2-、-N(R5)…、_p(〇)(〇r15)_ 或 -C=(NR5) 〇 又另一群之較佳式I化合物係諸等化合物，其係選自
NC
115443.doc 200803847
註記，只要符合所有之效價要求，式z之碳原子可經1至 3個矽原子置換。 在上文中，且在整份說明書中，除非另外指明，下列之 辭彙應明瞭具有下列意義： 「病患」包括人類及動物。 「哺乳動物」意謂人類及其他哺乳類之動物。 「烷基」意謂脂族之烴基，其可為直鏈或支鏈，且在該 鍵中包含約1至約20個碳原子。較佳之烷基在該鏈中含有 約1至約12個碳原子。更佳之烷基在該鏈中含有約丨至約6 個碳原子。支鏈意謂在該直線烷基鏈上連附有一或多個低 石反烷基，諸如，甲基、乙基、或丙基。「低碳烷基」意謂 在該鏈中具有約丨至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或支 鏈。適當烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、庚基、壬基及癸 115443.doc -22- 200803847 基。 烯土」忍明含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，其 可為直鏈或支鏈’且在該鏈中包含約2至約…固碳原子:、 較佳之稀基在該鏈中含有約2至約12個碳原子；且更佳之 稀基在該鏈中含有約2至約6個碳料。支鏈意謂在該直線 烯基鏈上連附有一或多個低碳烷基，諸如，甲基、乙基、 或丙基。「低碳烯基」意謂在該鏈中具有約2至約6個碳原 子，其可為直鏈或支鏈。適當烯基之非限制性實例包括乙 稀基、丙烯基、正丁烯基、3·甲基Τ·2_烯基、正戊稀基、 辛烯基及癸烯基。 「炔基」意謂含有至少一個碳-碳三鍵之脂族烴基，其 可為直鏈或支鏈，且在該鏈中包含約2至約15個碳原子。 較佳之炔基在該鏈中含有約2至約12個碳原子；且更佳係 在忒鏈中含有約2至約4個碳原子。支鏈意謂在該直線炔基 鏈上連附有一或多個低碳烷基，諸如，甲基、乙基、咬丙 基。「低碳炔基」意謂在該鏈中具有約2至約6個碳原子， 其可為直鏈或支鏈。適當炔基之非限制性實例包括乙炔 基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、及癸 炔基。 「芳基」意謂芳族之單環或多環系統，其包含約6至約 14個碳原子，較佳係約6至約1〇個碳原子。芳基可選擇性 經一或多個取代基取代（如，R18、R21、R22等），其可為相 同或不同，且係如本文中所定義，或者，位於w比鄰碳原子 上之兩個取代基可彼此連結以形成、g〇>或$〕。適 115443.doc -23- 200803847 當芳基之非限制性實例包括苯基、審基、雖基、四氯革 基、及二氫化茚基。 τ' 「雜芳基」意謂芳族之單環或多環系統，其包含約5至 約14個環原子，較佳係約5至約1〇個環原子，其中該等瑨 原子中之1至8個係非碳之元素，例如，氮、氧或硫，單獨 或是結合存在。較佳之雜芳基含有約5至約6個環原子。 「雜芳基」可選擇性經一或多個取代基取代，其可為 相同或不@，且係如本文中所定義。位於該雜芳基根名稱 前之詞頭吖、呤、或噻分別意謂其中存在至少一個氮、 氧、或硫原子為其環原子。雜芳基之氮原子可選擇性經氧 化而成為對應之N-氧化物。適當雜芳基之非限制性實^包 括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、呋喃基、嘧嗯基、嘧啶基、 異呤唑基、異噻唑基、嘮唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咱 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、12，仁嘧二唑基、嗒畊 基、嗎啉基、喳喔啉基、二氮雜萘基、咪唑并[1，2_叼吡啶 基、咪唑并[2,1-b]嘧唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、吲 %基、叶峭哚基、苯并咪唑基、苯并嘧嗯基、喹啉基、咪 唑基、嘧嗯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯 并二哼茂基、吲哚基、異喳啉基、苯并吖啕哚基、丨，2,4_ 三嗪基、苯并嘧唑基、及其類似者。 環烧基」思谓非芳族之單或多環系統，其包含約3至 約10個碳原子，較佳係約5至約1〇個碳原子。較佳之環烷 基裱含有約5至約7個環原子。環烷基可選擇性經一或多個 取代基取代，其可為相同或不同，且係如上文中所定義。 115443.doc -24- 200803847 適當單環性環炫基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、 環己基、環庚基、及其類似者。適當多環性環烧基之非限 制性實例包括卜茶貌、降冰片烧基、金剛烧基、及其類似 者。環烷基之其他非限制性實例包括下列者
νΑΑΑΛ
「環烧喊」意謂包含—個氧原子以及 有3至7個原子之非芳族璟 個反原子之具 氧原子之取代基中並不包括㈠”，、取代’惟毗鄰環 包括幽或是經由氮、氧、或炉原； 而連結該環之取代基。 A瓜原子 「裱烯基」意謂非芳族之單 本、、此包含約3至約 115443.doc -25- 200803847 10個碳原子，較佳係約5至約10個碳原子，其含有至少— 個叙-¼雙鍵。環烯基環可選擇性經一或多個取代基取 代’其可為相同或不同，且係如上文中所定義。較佳：環 稀基環含有約5至約7個環原子。適t單環性環烯基之非^ 制性實例包括環戊稀基、環己婦基、環庚稀基、及其_ 者。適當多環性環烯基之非限制性實例係降冰片烯基。 「雜環烯基」意謂非芳族之單或多環系統，包含約3至 約14個碳原子’較佳係約5至約_碳原子，其中在★亥产 系統中之-或多個原子係非碳之元素，例如，1、氧= 硫J :獨或是結合存在’且其含有至少一個碳-碳雙鍵。 在該環系統中並無晚鄰之氧及/或硫原子存在。較佳之 :烯基環含有約5至約6個環原子。位於該雜環烯基根名稱 前之詞頭<、$、或喧分別意謂其中存在至少—個氮、 氧^或硫原子為其環原子。雜環烯基可選擇性經一或多個 R取代基取代，其可為相同或不同。雜環稀基之氮或妒 原子可選擇性經氧化而成為對應之Ν•氧化物、s_氧化物1 或S，S-二氧化物。適當單環性p丫雜環烯基之非限制性實例
包括i，2,3’4-四氫吡啶基、1>2•二氫吡啶基、W 基、1，2,3,6 -四氫p比咬夷、〗4 p '
^定基、M，5,6四氫㈣基、H 比略淋基、2·咪唾琳基、…琳基、及其類似 者。適h雜環稀基之非限制性實例包括3,4_二氫孤 南一H吱味基、及其類似者。適當多環性口号雜環稀美之 非限制性實㈣71雙環[2.21]庚稀基。適當單= 環烯基之非限制性實例包括_ $ 衣嚜雜 例匕括—虱㈣基、：氫硫代喊喃 115443.doc «26- 200803847 基、及其類似者。 、「齒」意謂氟、氯、漠、碘基。較佳者係氟、氯、或 >臭’且更佳者係氟及氯。 「•烷基」意謂如上所定義之烷基，其中該烷基上之 或多個氫原子經如上所定義之鹵基置換。 雜環基」（或雜環燒基）意謂非芳族之飽和單環或多環 系統’包含約3至約10個環原子’較佳係約5至約14個環原 子，其中該環系統中之U個’較佳係1或2個原子係非破 ，元素，例如，氮、氧、或硫，單獨或是結合存在。在該 環系統中並無毗鄰之氧及/或硫原子存在。較 基環含有約5至約6個環原子。位於該雜環烷基根名稱前之 詞頭口丫 "号、或遠分別意謂其中存在至少一個氣、氧、或 硫原子為其環原子。雜環烷基可選擇性經一或多個取 代基取代’其可為相同或不同，纟係如本文所定義。雜環 烷基之氮或硫原子可選擇性經氧化而成為對應之N_氧化 物、S_氧化物、或s，s二氧化物1當單環性雜環烧基之 非限制性實例包括六氫p比咬基、峨略唆基、六氫峨呼基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、嘧唑啶基、1,3-二噚戊環基、1>4_ 二噚己環基、四氫呋喃基、四氫嘍嗯基、四氫硫代哌喃 基、及其類似者。 芳烷基」意謂芳基-烷基基團，其中該芳基及烷基係 如前文所數。較佳之芳烷基包含低碳烷基。適當芳烷基之 非限制性實例包括苄基、2-苯乙基、及莕甲基。與母分子 部分之連結係經由該烧基。 115443.doc -27- 200803847 「芳基環烧基」意謂衍生自融合之芳基及環烧基（其如 本文所定義）之基團。較佳之芳基環烷基係其中芳基係苯 基且環烷基係由約5至約6個環原子構成者。芳基環烷基可 選擇性經卜5個代基取代。豸當芳基環烧基之非限制 性實例包括二氫化雖基及…，四氫莕基，及其類似 者。與母分子部分之連結係經由一非芳族之碳原子。 「芳基雜環烷基」意謂衍生自融合之芳基及雜環烷基 (其如本文所定義）之基團。較佳之芳基雜環烷基係其中芳 基係苯基且雜環烷基係由約5至約6個環原子構成者。芳基 雜環烷基可選擇性經1-5個R21取代基取代。適當芳基雜環 烷基之非限制性實例包括
與母分子部分之連結係經由一非芳族之碳原子。 類似者，「雜芳基烧基」、「環烷基烷基」、及「雜環烷基 烷基」意謂雜芳基-、環烷基-、或雜環烷基_烷基_基團， 其中該雜芳基、環烷基、雜環烷基、及烷基係如前文所 述。較佳之基團含有低碳烷基。與母分子部分之連結係經 由該烷基。 「醯基」亦為H-C(O)-、烷基-c(0)-、烯基_C(0)、炔 基-c(〇l·、或環烷基-C(o)-基團，其中各個不同之基團係 如别文所述。與母分子部分之連結係經由該羰基。較佳之 醯基§有低碳烧基。適當醢基之非限制性實例包括甲醢 200803847 基、乙酿基、丙酿其、9 土 曱基丙醯基、丁醯基、及環己醯 基。 「烧氧基」意謂烧基基團，其中該烧基係如前文所 述。適當烧氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、及庚氧基。與母分子部分 之連結係經由該醚氧原子。 烧氧基氧基」意謂衍生自烧氧基及烧基（其如本文所 定義）之基團。與母分子部分之連結係經由該烧基。 芳基烯基」意謂衍生自芳基及烯基（其如本文所定義） 之基團。較佳之芳基稀基係其中芳基係苯基且烯基係由約 3 ^約6個環原子構成者。芳基烯基可選擇性經一或多個 R27取代基取代。與母分子部分之連結係經由一非芳族之 碳原子。 「芳基炔基」意謂衍生自芳基及炔基（其如本文所定義） 之基團。較佳之芳基炔基係其中芳基係苯基且炔基係由約 3至約6個裱原子構成者。芳基炔基可選擇性經一或多個 2 7 R取代基取代。與母分子部分之連結係經由一非芳族之 碳原子。 在燒基、芳基、雜環烷基等上之綴詞「伸」係指明一二 價分子部分，如，_CH2CH2-係伸乙基，且係對_伸苯 基。 咸可明瞭，多環性之二價基團，例如，伸芳基雜環基， 可經由在該基團任一環上所形成之鍵結而連結其他基團。 例如， 115443.doc -29- 200803847
辭菜「選擇性經取代」意謂在可用之位置或多個位置上 經指定基團、自由基、或分子部分之選擇性取代。 環烧基炫基、雜環燒基烧基、芳烧基、或雜芳烧基分子 部分上之取代包括在該基團之環部分及/錢基部分之取 代。 當-變數在一基團中出現一次以上時，或適當一基團在 式I之結構中出現-次以上時，如，r5可同時出限於 兩者之中’該變數可為相同或不同。 在述及一化合物中分子部分（如，取代基、基團、或環） 之數目時，除非另外指明，辭句「一或多個」及「至少一 個」意謂其中可具有如化學容許數目一般數目之分子部 分’且此種分子部分最大數目《判定係完全屬於熟習技藝 者之知識範圍。關於包含使用「至少一種式〗化合物」之 組合物及方法，其可同時投藥一至三種式〗化合物，較佳 者係一種。 在本文中，辭彙「組合物」係欲涵括包含指定量之諸等 指定組成份之產物，以及任何可由指定量之諸等指定組成 份之組合而產生（直接或間接）之產物。 代表鍵結之波線—般而言係指明可能異構物之混合 物，或是其任一者，如，含有（R)-及（8)_立體化學之異構 115443.doc -30- 200803847 物。舉例而言，
意謂同時含有
繪入該環系 統中之線條，諸如，
Ο 5 例如
係指該專所指 原子上。 明之線條（鍵結）可連結在任何可取代之環碳 如技藝中所熟知者， 该鍵結之終端並未描I會 結連結該原子之甲基， 由一特定原子繪出之鍵結，其中在 任何分子部分I，係代表經由該鍵 除非另外指明。舉例而言：
亦應註記，在本文之文字、流程、實例、結構式、及任 何表中具有未滿足效價之任何雜原子皆假設為具有氫原子 或多個氫原子以滿足其效價。 熟習技藝者將可辨知部分之式][化合物係具互變異構性 者’且所有此等互變異構形式皆涵括於本文中作為本發明 之部分。 本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵括於本文中。關於 前藥之討論提供於T. Higuchi及V· Stella，似 H5443.doc 200803847 Λ^νβ/ Ζ>β/ζ·νβΓ少办*[作為新穎傳遞系統之前藥](1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series及Carriers M Drwg [藥物設計中之生物可逆性載體]，（1987)
Edward B. Roche, ed·， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。辭囊「前藥」意謂一化 合物（如，藥物前體分子），其可在體内轉化以產生式（I)化 合物或該化合物之醫藥可接受性鹽、水合物、或溶劑合 物。該轉化作用可以各種不同之機制產生（如，藉由代謝 性或化學性之流程），諸如，舉例而言，經由在金液中之 水解作用。有關前藥使用之討論提供於T. Higuchi及W. Stella，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems [作為新穎傳 遞系統之前藥]，’’ Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及 Bioreversible Carriers in Drug Design [藥物設計中之生物 可逆性載體]，ed. Edward B. Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 o 舉例而言，如式（I)化合物或該化合物之醫藥可接受性 鹽、水合物、或溶劑合物含有一羧酸官能基，前藥即可包 含一酯，其係藉著以諸如，例如，（CVCs)烷基、（C2-C12) 鏈烷醯基氧基甲基、具有自4至9個碳原子之1-(鏈烷醯基氧 基）乙基、具有自5至10個碳原子之1-甲基-1-(鏈烷醯基氧 基）-乙基、具有自3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具 有自4至7個碳原子之i —(烷氧羰基氧基）乙基、具有自5至8 個碳原子之1-甲基_1_(烷氧羰基氧基）乙基、具有自3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有自4至1〇個碳原子 115443.doc -32- 200803847 之1-(N-(烷氧羰基氧基）胺基）乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴 豆酸内酯基、γ-丁酸内酯-4-基、二-NA-CCi-CJ烷基胺基 (C2_C3)烷基（諸如，β-二甲基胺乙基）、胺基甲醯基-(Cl_C2) 烷基、N，N-二（CVC2)烷基胺基甲醯基-((VC2)烷基、以及 六氫吡啶基、吡咯啶基、或嗎啉基（C2-C3)烷基、及其類似 者之基團置換該酸基之氫原子而形成。 類似者，如式（I)化合物含有一醇官能基，前藥可藉著以 諸如，例如，（Ci-C6)鏈烷醯基氧基甲基、ΐ-((〇ν(：6)鏈烷 醯基氧基）乙基、1_甲基鏈烷醯基氧基）-乙基、 (C^C：6)烷氧羰基氧基甲基、烷氧羰基胺基甲基、 琥珀醯基、（C^C：6)鏈烷醯基、-胺基（CVC4)鏈烷基、芳醯 基、及-胺醯基、或-胺醯基-胺醯基（其中各個-胺醯基係獨 立選自天然存在之L-胺基酸、P(〇)(〇H)2、4(0)(0((^-(^) 烧基）2、或糖基（精由移除半縮駿形式糖類之經基而產生之 基團））、及其類似者之基團置換該醇基之氫原子而形成。 如式（I)化合物含有一胺官能基，前藥可藉著以諸如，例 如，R·羰基、RO-羰基、NRR，-羰基（其中R& R，各獨立係 (Ci-Ci〇)烧基、（C3_C7)環烧基、苄基，或者，R_幾基係 天然之_胺醯基）、或天然之-胺醢基、-C(〇H)C(Q)〇Yl(其 中Y1係Η、（CVC6)烷基、或芊基）、_C(〇Y2)Y3 (其中丫2係 (CVC4)烷基且Y3係（Cl_c6)烷基、羧基（Ci_c6)烷基、胺基 (CVC4)烷基、或是單·N_或二_N，N_(c「c6)烷基胺基烷 基）、-C(Y4)Y5(其中Y4係Η或曱基且Y5係單_N_或二_N，N_ (C!-C6)烧基胺基嗎啉基、六氫吡啶小基、或吡咯咬小 115443.doc -33- 200803847 基、及其類似者之基團置換該胺基之氫原子而形成。 「溶劑合物」意謂本發明化合物雨衣或多個溶劑分子之 物理性連結物。此種物理性之連結涉及各種不同程度之離 子性及共價鍵結，包括氫鍵。在某些情形下，該溶劑合物 將可進行分離，例如，當一或多個溶劑分子納入該結晶固 體之晶格中時。「溶劑合物」涵括溶液相及可分離性之溶 劑合物兩者。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化 物、甲醇化物、及其類似者。「水合物」係一種溶劑合 物，其中該溶劑分子係h2o。 「有效量」或「治療有效量」係欲敘述本發明化合物或 組合物可有效抑制天冬胺醯蛋白酶及/或抑制，並 因而在適當病患之體内產生所欲治療作用之量。 式I化合物可形成鹽，其亦係屬於本發明之範圍。有關 本文式I化合物之參照咸可明瞭亦包括有關其鹽之參照， 除非另外指明。在本文中1囊「鹽」代表與無機及/或 有機酸所形成之酸鹽，亦代表與無機及/或有機鹼所形成 之鹼鹽。此外，當式〗化合物同時含有鹼性分子部分（諸 如，但不限於，吡啶或咪唑）以及酸性分子部分（諸如，但 不限於，m酸）兩者時，兩性離子（「内鹽」）可為形成，且 其亦包括在本文所用之辭囊「鹽」巾。醫藥可接受性（亦 即’無毒性、生理可接受性者)之鹽係較佳者，但亦可使 用其他之鹽。式!化合物之鹽可藉由，例如，使式】化合物 之與某一量之酸或鹼（諸如，當量之量）在—基質中（諸如， 其中該鹽可沈料）反應’或是在水性基質中反應再進行 115443.doc -34 - 200803847 凍乾。一般而言被視為適用於自鹼性（或酸性）醫藥化合物 而形成醫藥可用性鹽之酸（及驗）討論於，例如，S. Berge 專尺，Journal of Pharmaceutical Sciences [19ΊΊ、66{1、 \ 一 19 i P. Gould, International J, of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，77ze 〇/ Medicka/ C/zem以iry [醫藥化學之實施](1996)，Academic Press，New York ; 77/e 5<9〇灸（美國食品及藥物管理局（Food &
Drug Administration，Washington，D.C.)，於其網站上）；及 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.)5 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection，and Use [警藥 鹽類手冊：特性、選擇、及使用]，（2002) Int’l· Union of Pure and Applied Chemistry，ρρ· 330-33 1。此等揭示内容併 入本文作為參考。 例示性之酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷磺酸鹽、乙磺酸 鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙 磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、果膠酸 鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊 酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、破ίό酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸 鹽、磺酸鹽（諸如本文中所提及者）、酒石酸鹽、硫氰酸 115443.doc -35- 200803847 ^ 甲本石文鹽（亦稱為甲苯石黃酸鹽）、十一烧酸鹽、及其 類似者。 例示性之驗鹽包括銨鹽、驗金屬鹽（諸如，納、鐘、及 鉀·驗土金屬鹽（諸如，飼及鎮鹽）、铭鹽、辞鹽、有機 鹼（例如，有機胺）之鹽（諸如，芊星（benzathines)、二乙 胺一環己胺、海巴明（hydrabamines)(與N，N-雙（脫氫樅酸 基）乙二胺形成）、N_p基_D_葡糖胺、N_甲基_d_葡糖醯 胺、第三丁基胺、六氫吡畊、苯基環己胺、膽鹼、胺基丁 三醇（tromethamine)、以及胺基酸之鹽（諸如，精胺酸、離 胺酸、及其類似者）。鹼性之含氮基團亦可由諸如低碳烷 基鹵化物（如，甲基、乙基、丙基、及丁基氯化物、溴化 物及峨化物）、一烧基硫酸g旨（如，二甲基、二乙基、二 丁基、及二戊基硫酸酯）、長鏈_化物（如，癸基、月桂 基、肉豆蔻基、及硬脂基氣化物、溴化物、及蛾化物）、 芳烧基_化物（如，苄基及苯乙基溴化物）、以及其他者之 試劑而四級化。 所有此等酸鹽及鹼鹽皆係欲為本發明範圍中之醫藥可接 文性鹽，且就本發明之目的而言，所有之酸及鹼鹽皆被視 為相當於該對應化合物。 本發明化合物之所有立體異構物（例如，幾何異構物、 光學異構物、及其類似者）（包括該等化合物之鹽、溶劑合 物、及前藥，以及該等前藥之鹽及溶劑合物之立體異構 物），諸如，因各個不同取代基上不對稱碳之存在而存在 者，包括鏡像異構形式（其可甚至在無不對稱碳存在之情 115443.doc -36- 200803847 、位阻異構物、及非鏡像異構
、立體異構物、旋轉異構物、互變 形下存在）、旋棒異構形式、位阻異 形式，皆涵括於本發明之範圍之中。 立體異構物可為，例如，實質上無里 等同應用於鏡像異構物、立 異構物、外消旋物、或本發明化合物前藥之鹽、溶劑合 物、及前藥。 式I化合物以及該等式][化合物之鹽、溶劑合物、及前藥 之多態形式係意欲包括於本發明之中。 式I化合物可使用技藝中已知之流程製備。下列之反應 流程顯示典型之流程，但熟習技藝者將可辨知其他流程亦 可為適用。 在下列之流程之實例中，使用下列之縮寫： DCM :二氯甲烷；
EtOAc :乙酸乙醋 TEA :三乙胺 eq :當量
Boc :第三丁氧羰基 h或hr :小時 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 NBS : N-溴代琥珀醯亞胺 115443.doc -37- 200803847 D D Q · 2，3 -二氣-5，6 -二氣基-1，4 -苯酉昆 TFA :三氟乙酸 THF :四氫咬喃 UHMDS:雙（三曱矽烷基）醯胺鋰 r.t·或R.T·:室溫 sat.或safd :飽和
Bu2Mg :二 丁基鎂 SM :起始物質 HOBT : 1·羥基苯并三唑 DIEA : N，N-二異丙基乙胺 EDCI.HC1 : 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽 酸化物
Mel :甲基碘 Pd(PPh3)4 :四（三苯膦）鈀 Rh2(OAc)4 :醋酸姥（II)
PhI(OAc)2 :碘代苯二醋酸酯 Cbz :爷氧幾基 DMF.DMA : N，N-二曱基曱醯胺二甲基乙醯基 Bt :苯并三唑 MeNH2 :曱胺 (Boc)20:二-第三丁基二碳酸酯 Pd(OAc)2 ··醋酸鈀 P(tBu)3 :二-第三丁基膦 115443.doc -38 - 200803847 選擇實例：
HN
115443.doc -39- 200803847
方法A
A4 1) BrCN 2) Bt,MeNH2 3) Boc20
A5
方法A，步驟1 ;
適應使用文獻流程(Lenz，George R·; Costanza，Carl;
Lessor, Ralph A.; Ezell, Edward F Journal of Organic CT^m 以 (1990)，55(6)，1753-7)。將 A1 及 A2 (1 eq)於無水 乙鱗中之溶液以活性4入分子師（1克/ ¾莫耳）處理3天。在除 去分子篩及溶劑後，在真空下蒸餾該殘餘物，以產生目標 產物A3。 方法A，步驟2 ; 115443.doc -40- 200803847 在-78°C下，於化合物A3之乙醚溶液中加入2-嘧嗯基格 林那試劑（1.1 eq)。使該溶液回溫至r.t·。以sat.碳酸鈉水溶 液猝滅溶液，並以DCM進行萃取。對該有機溶液進行去 水，再蒸發溶劑，以產生一殘餘物’對其使用EtOAc/己烷 (0·1%ΤΕΑ)進行層析，以產生產物A4。 方法A，步驟3 ; 適應使用文獻流程以進行此轉化作用。a) Siddiqui， Salimuzzaman; Haider, S. Imtiaz; Ahmad, S. Salman; Siddiqui, B. Shaheen. Zeitschrift fuer Naturforschung， Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1985), 40B(4)，546-9 ; b) Zahariev, Sotir; Guarnaccia, Corrado;
Lamba， Doriano; Cemazar， Masa; Pongor， Sandor. TWra/zedrow (2004), 45(51)，9423-9426。 在A4於中DCM之0°C冰溶液中，加入溴化氰（1叫），再 使該溶液回溫至r.t.，直到起始物質消失為止。在蒸發溶劑 後，使用微波爐，在一密封管中，將該殘餘物與1 eq之苯 并三唑鹽酸化物一同加熱至80°C 5分鐘，接著加入乙腈中 之甲胺（0.5 eq)及三乙胺（1 eq)，再將該混合物密封於該管 中，並在60 °C隔夜加熱。在使該混合物於DCM/sat. aq Na2C03間進行分配後，對該有機層進行去水，再進行濃 縮。以DCM中之Boc酐（1 eq)處理該殘餘物，再使該反應攪 拌4h，接著再使其於DCM/NaHC03間進行分配。對該有機 層進行去水，並進行濃縮，再對該殘餘物進行層析，以產 生產物A5。 115443.doc -41 - 200803847 方法A，步驟4 ; 適應使用文獻流程（G· Bocelli，Μ· Catellani，F· Cugini and R. Ferraccioli, Tetrahedron Lett. 19995 40, 2623 -2624) 〇 在密封管中化合物A5之DMF溶液中，加入四（三苯膦） 鈀，並以CO氣體進行氣洗。在80°C加熱該反應混合物 2 h，接著使該反應混合物於DCM/水間進行分配。濃縮該 有機層，再對該殘餘物進行層析，以產生產物A6。 方法A，步驟5 ; 在DCM中，以NBS (1 eq)隔夜處理化合物A6，以在純化 之後產生產物A7。 方法A，步驟6 ; 在氮氣下，於微波爐中，在90°C，加熱DMF中之化合物 A7、對-氟-間-氰基苯基硼酸（1.5 eq)、四（三苯膦）鈀（0_05 eq)、及1 N aq K2C03 (2 eq) 5分鐘，以在純化之後產生產 物A8 〇 方法A，步驟7 ; 在乙腈中，以DDQ處理化合物A8，以在純化及TFA處理 之後產生產物A9。 115443.doc -42- 200803847
方法B
NC 3 DMF-DMA .Br 9 Q v\ J . )=N、 Boc 〇 %NH 〇 ο^Λ^νη X >ν、 ΓΥ\ Boc K. II \ /N\ 〇 Β6 B5 B4 方法Β，步驟1 ; 適應使用文獻流程（J .Mathew and B. Alink; J. Org, CTz亂 1990, 55, 3880) ° 在LiHMDS (1 eq)於THF中之-78°C溶液中 ，加入乙酸乙 酯（1 eq)，再攪拌該溶液45分鐘，接著加入化合物B1 (其 係使用已知流程製備（A. Robert，S. Jaguelin and et J. L. Guinamant; Tetrahedron 1986, 42 2275))之 THF溶液。 在-70°C下攪拌該溶液30分鐘，接著使其回溫至r.t.。使用1 N HC1猝滅反應，再使用乙醚/水萃取該混合物。濃縮該有 機溶液，再對該殘餘物進行層析，以產生化合物B2。 方法B，步驟2 ; 115443.doc -43 - 200803847 適應使用文獻流程（R· Brechenridge and C. Suckling 丄 C/zem. ⑻，1982，166)。 在B2之乙醇溶液中，加入b〇c-脈之懸浮液，同時予以挽 拌。攪拌該混合物並在回流溫度下加熱6 h，接著使該反 應冷卻至r.t.，除去溶劑，並使殘餘物於sat· NaHC〇3及乙 鱗中進行分配。對該有機層進行去水，並進行濃縮，再對 該殘餘物進行層析，以產生產物B3。 方法B，步驟4 ; 使化合物B3於DMF二甲基乙縮醛（1〇 eq)之混合物在8(rc 加熱2 h，接著使該溶液冷卻至rt•，並蒸發揮發物質。對 該殘餘物進行層析，以產生產物B4。 方法B，步驟5 ; 在氮氣下，於DMF中，使化合物B4與間_(^_苯基硼酸 (1.5 eq)、Pd(PPh3)4 (0·1 eq)、sat· aq K2C03 (2 eq)混合， 再使用微波爐，在密封管中M10(rc加熱該混合物5分鐘。 蒸發該溶劑，再對該殘餘物進行層析，以產生產物B5。 方法B，步驟6 ; 在乙醇中，使化合物A5與肼（2 eq)混合，再使該混合物 加熱至回流3 h ’接著除去溶劑’再對該殘餘物進行層 析’以產生一產物’以TFA處理之，產生化合物B6。曰 下列之化合物可以類似方法合成： H5443.doc -44- 200803847
B8 B9 B10
方法c
MeHN Cbz
H2, Pd/c 2.Pd(PPh3)4 K2C03，DMF 微波爐
Pd(OAc)2 P_)3 OsO〇3
N— C5 方法C，步驟1 此流程係自文獻方法適應使用（B.R· Linton等人，J. Org. C/zem·，2000，65，1566) 〇 將芊氧羰基氰酸酯於CH2C12中之溶液冷卻至o°c，再加 115443.doc -45- 200803847 入A4 (1 equiv·)。除去該冷卻浴，再在N2大氣下’於RT授 拌該反應混合物4 hr。以稀HC1、水、及鹽水清洗該混合 物，再以Na2S〇4對該有機層進行去水。在減壓條件下除去 溶劑而產生C 1，其直接用於下一步驟。 方法C，步驟2 在C1於EtOH中之溶液中，加入1,2-二曱基肼（2 equiv.)， 再攪拌該反應混合物8 hr。加入sat’d NaHC03，再以 CH2C12 (3x)進行萃取。結合該等CH2C12萃取物，以Na2S04 去水，過濾，再在減壓條件下除去溶劑。對該殘餘物進行 矽膠層析而取得C2。 方法C，步驟3 此流程係自文獻方法適應使用（Υ_Κ· Lim等人，乂 C/2㈣·，2004, 69, 5778) ° 在 Ar大氣下，加熱 C2、Pd(OAc)2 (5 mol%)、P(tBu)3 (5 mol%)、及Cs2C03 (1.5 equiv·)於甲苯中之混合物2 hr。使 該反應混合物冷卻，在減壓條件下濃縮，再對該殘餘物進 行矽膠層析以產生產物C3。 方法C，步称4 以類似方法A，步驟5及6之方法，將C3轉化為C4。 方法C，步驟5 在^2大氧下，以10%把被碳（5 mol%)處理甲醇中之C4混 a物16 hr。過濾該反應混合物，並在減壓條件下濃縮該濾 液。對該殘餘物進行矽膠層析以產生產物C5。 115443.doc -46- 200803847
方法D
方法D，步驟1 ; 適應使用文獻流程（S· Kato; Ν· Nonoyama; K. Tomimoto; Τ· Mase reira/zedron Leii· 43 (2002)，7315_7317)。 在於氮氣下冷卻至低於_15°C之D1 (5 mmol)之THF (10 ml)溶液中，加入庚烷中之1·〇μ Bu2Mg (0.52 eq),同時使 该溫度維持在低於-5°C。接著加入庚烧*2n-BuLi (1·〇7 eq)，並在-15°C下攪拌該溶液1 h。在此溶液中，加入庚烧 中之D2，並攪拌該溶液1 h，接著以2 N HC1 (1〇 mi)進行 猝滅’並隔仪擾拌該混合物。以EtOAc萃取該溶液，再以 aq· NaHC〇3及鹽水清洗該有機層。再對該溶液進行去水並 蒸發溶劑後，對該殘餘物進行層析，以產生目標產物。 方法D，步驟2 ; 在D3 (5 mmol)之DCM溶液（10 ml)中，加入三乙矽烷 eq)及TFA (4 ml)，並攪拌該溶液，直到SM消失為止。| 115443.doc -47- 200803847 發該溶液，以產生產物D4。 方法D，步驟3 ; 在 D4 (5 mmol)之 DMF (10 ml)溶液中，加入 Boc-脈（1.0 eq)、HOBt (1 eq)、DIEA (eq)、及 EDCI-HC1 (1.05 eq)，再 隔夜攪拌該溶液，接著使該溶液在EtOAc/水間進行分配。 對該有機層進行去水，除去溶劑，再對該殘餘物進行層 析，以產生目標產物D5。 方法D，步驟4 ; 在D5 (5 mmol)之DMF溶液（10 ml)中，加入1 ml之飽和 Na2C03及Mel (1.1 eq)，再隔夜攪拌該反應物。在使該溶 液在EtOAc/水間進行分配後，對該有機層進行去水，除去 溶劑，再對該殘餘物進行層析，以產生目標產物D6。 方法D，步驟5 ; 適應使用文獻流程（C. Espino and J. Du Bois;
Chem, Int· Ed. 2QQ\, 40, 59S) o 在 r.t·下隔夜攪拌 D6 (5 mmol)、PhI(OAc)2 (1.4 eq)、 MgO (2·4 eq)、及Rh2(OAc)4 (0.05%)之混合物，以在純化 之後產生產物D7。 方法D，步驟6 ; 使用微波爐，在氮氣下，於l〇〇°C加熱4 ml DMF中之D7 (1 mmol)、間-氰基苯基侧 g复(1 · 1 eq)、sat. aq K2C〇3 (2 eq)、及Pd(PPh3)4(10%)之混合物10分鐘。純化該反應混合 物，再以DCM中之40% TFA處理該產物，以產生化合物 D8。 115443.doc -48- 200803847 人類組織蛋白酶D FRET分析 用於下文之受質已獲得敘述（Υ· Yasuda等人，厂 Biochem，125，1137 (1999))。受質及酶皆係可以商業購得 者。 該分析可使用384孔Nunc黑試驗盤，以30 μΐ之終體積進 行。在37°C下，使8種濃度之化合物與酶預共置30分鐘， 接著再加入受質，並繼續在37°C下共置45分鐘。螢光增加 之速率在1 h間為線性，且其在共置期之終點使用 Molecular Devices FLEX工作站盤視讀器測量。自諸等 IC50值，使用4 μΜ之Km值及2.5 μΜ之受質濃度，内插計 算出Κ值。 試劑
Na-醋酸鹽pH 5 自 10°/。儲液製備之 1% Brij-35 (Calbiochem)
DMSO 純化（>95%)之人類肝組織蛋白酶D (Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104) 肽受質（1^111=4 4]^1)]\1〇&_017，1^8-?1*〇-11卜1^11-?116-?11卜八18-
Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 胃蛋白酶抑制劑，其作為控制組抑制劑（Ki〜0.5 nM)，且係 取自Sigma 〇
Nunc 384孔黑試驗盤 終分析緩衝液條件 100 mM Na醋酸鹽 pH 5 115443.doc -49- 200803847
0.02% Brij-35 1% DMSO 可以含有3% DMSO之分析緩衝液將化合物稀釋至3x終 濃度。將10 μΐ之化合物加入以無DMSO之分析缓衝液稀釋 之10 μΐ之2.25 ηΜ酶（3χ)中，短暫混合，震盪，並在37°C 下共置30分鐘。以無DMSO之lx分析緩衝液製備3x受質 (7·5 μΜ)。將10 μΐ之受質加入各孔中，短暫混合及震盪以 起始反應。使分析盤在37°C下共置45分鐘，再在384相容 性螢光盤視讀器上，使用328 nm Ex及393 nm Em進行視 讀。 BACE_1之選殖、蛋白表現、及純化 預測可溶形式之人類BACE1 (sBACEl，對應於胺基酸1-454)可自全長BACE1 cDNA (pCDNA4/mycHisA建構物中之 全長人類 BACE1 cDNA ; University of Toronto)，使用優 勢-GC cDNA PCR套組（Clontech，Palo Alto, CA)而以 PCR產 生。可使用 Klenow，將取自 pCDNA4-sBACElmyc/His之片 段終端補平，再將其次選殖至pFASTBACI(A) (Invitrogen) 之Stu I位點。可以DHlOBac細胞（GIBCO/BRL)中之轉座作 用產生sBACElmycHis重組桿粒。接著，可使用CellFectin (Invitrogen，San Diego，CA)而使該 sBACElmycHis桿粒建 構物轉染進入sf9細胞中以產生該重組桿狀病毒。在添加 3%熱失活性FBS及0.5X青黴素/鏈黴素溶液（Invitrogen)之 SF 900-11培養基（Invitrogen)中培養該等sf9細胞。使用5毫 升之高效價噬菌斑純化性sBACEmyc/His病毒感染1 L之對 115443.doc -50- 200803847 數生長性sf9細胞72小時。以3000xg離心15分鐘而沈澱完 整之細胞。收集該含有分泌性sBACEl之上清液’並以100 mM HEPES，pH 8.0進行50%.v/v之稀釋。將該稀釋之培養 基加至Q-瓊脂糖凝膠管柱上。以缓衝液A (20 mM HEPES，pH 8.0，50 mM NaCl)清洗該瓊月旨糖凝膠管 柱。 蛋白可以緩衝液 B (20 mM HEPES，pH 8·0，500 mM NaCl)而自該Q-瓊脂糖凝膠管柱溶析。收集取自該Q_瓊脂 糖凝膠管柱之蛋白峰，再將其加至Ni-NTA瓊脂糖管柱上。 接著可以緩衝液 C (20 mM HEPES，pH 8·〇，500 mM NaCl) 清洗該Ni-NTA管柱。接著可再以缓衝液D (緩衝液C+250 mM咪唑）溶析該等連結之蛋白。使用Centricon 30濃縮器 (Millipore)，濃縮經 Bradford分析（Biorad，CA)判定之岭蛋 白級份。以SDS-PAGE及考馬士藍染評估，估計sBACEl之 純度為〜90%。N_端定序指出大於90%之該經純化sBACEl 含有該前域；因此，將此蛋白指明為sproBACEl。 肽水解分析 在30 °C下，使該抑制劑、25 nM EuK-生物素標記性 APPsw 受質（EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素； CIS-Bio International，France)、5 μΜ未經標記之 APPsw 肽 (KTEEISEVNLDAEFRHDK ； American Peptide Company, Sunnyvale，CA)、7 nM sproBACEl、20 mM PIPES pH 5.0 ^ 0.1% Brij_35 (蛋白級，Calbiochem，San Diego, CA)、及10%甘油進行預共置30分鐘。加入5 μΐ小份之受質 115443.doc -51 - 200803847 (因而造成25 μΐ之終體積）而起始反應。在置於30°C下3 hr 後，加入含有 50 mM Tris-HCl pH 8_0、0·5 M KF、0.001% Brij-3 5、20 pg/ml SA-XL665 (偶合鏈黴親和素之交聯性別 藻藍蛋白；CIS-Bio International，France) (0.5 gg/孔）之等 體積2x中止緩衝液而中止反應。短暫震盛試驗盤，並以 1200xg離心10秒，以再進行共置之前將所有之液體沈澱至 該盤之底部。在Packard Discovery® HTRF盤視讀器上，使 用33 7 nm之雷射光激發該樣本，再以620 nm及665 nm之放 射兩者進行400 ps之50 ps延遲及同時測量而取得HTRF測 量值。 抑制劑⑺之ic5〇判定係藉由測量在不同濃度之/以及固定 濃度之酶及受質之情形下，665 nm之相對螢光值除以620 nm之相對榮光值（665/620比例）之百分比變化而判定。可 使用GraphPad Prism 3.0軟體，選擇可容許可變坡度之四 參數邏輯方程式而進行此一數據之非線性回歸分析。Y=底 部+(頂部-底部）/(l + 10Λ((LogEC50_X)*坡度））；X係I濃度之 對數值，Υ係比例之百分比變化，且Υ係始於底部並以S形 向上變化。 人類成熟腎素酶分析 人類腎素可自人類腎臟cDNA庫選殖，並在C-端以V5-6His序列進行抗原表位標記而選殖進入pCDNA3.1中。 PCNDA3.1-腎素-V5-6His可在HEK293細胞中穩定表現，並 使用標準之Ni-親和層析而純化至>80%純度。該重組腎素-V5-6His之前域可使用固定化之TPCK-胰蛋白酶進行限制 115443.doc -52- 200803847 性蛋白水解而移除，以產生成熟之人類腎素。腎素之酶活 性可使用市售可取得知螢光共振能量轉移（FRET)肽受質 RS，1 (Molecular Probes，Eugene，OR)，在 50 mM Tris-HCl pH 8.0、100 mM NaCl、0.1% Brij-35、及 5% DMSO緩衝液 中，於有或無不同濃度試驗化合物之情形下，在30°C下共 置40分鐘而監測。成熟之人類腎素係以約200 nM存在。抑 制活性係定義為在該40分鐘共置期之終點由腎素誘發之螢 光增加百分比（相較於載劑控制組及無酶之樣本）。 就本發明有關結合至少一種式I化合物與至少一種膽鹼 酯酶抑制劑之部分而言，可使用乙醯基-及/或丁醯基膽鹼 酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之實例包括塔克寧 (tacrine)、 愛憶新 （donepezil)、 利凡斯的明 (rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、p比斯的明 (pyridostigmine)、及新斯的明（neostigmine)，其中塔克寧 (tacrine)、 愛憶新 （donepezil)、 利凡斯的明 (rivastigmine)、及加蘭他敏（galantamine)係為較佳。較佳 者，此等結合係用以治療阿茲海默症。 在本發明之一部分，其可使用至少一種式I化合物與至 少一種毒蠅驗性叫激動劑或m2拮抗劑之結合。m!激動劑之 實例係為技藝中所知。m2拮抗劑之實例亦為技藝中所知； 特定言之，m2拮抗劑述於美國專利第5,883,096 ; 6,037,352 ； 5,889,006 ； 6,043,255 ； 5,952,349 ； 5,935,958 ； 6,066,636 ； 5,977,138 ； 6,294,554 ； 6,043,255 ；及 6,458,812號；以及 WO 03/031412 中，其全 115443.doc -53- 200803847 部納入本文作為參考。 在本發明有關結合至少一種式^匕合物與至少一種其他 試劑之其他部分中，其係例如，β分泌酶抑制劑；丫分泌酶 抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如，阿托伐他汀 (atorvastatin) ^ 洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀 (―谓tatin)、普伐他彡丁（pravastatin)、氟伐他〉、丁 (fluvastatin)、及瑞舒伐他汀（r〇suvastatin);非類固醇性抗 炎劑，諸如，但不一定限於異丁苯丙酸（ibupr〇fen)、瑞力 芬（relafen)、或莕普生（napr〇xen) ; N•甲基_D天冬胺酸受 體拮抗劑，諸如，美金胺（memantine);抗_澱粉樣蛋白抗 體，包括人類化單株抗體；維生素E ;煙鹼性乙醯膽鹼受 體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生 素，諸如，去氧羥四環黴素（d〇XyCycHne);生長激素分泌 促進劑；組胺酸H3拮抗劑；AMPA激動劑；pDE4抑制劑； GABAa逆激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合成酶激 酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑。較佳者，此等結合係用 以治療阿茲海默症。 為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，該鈍性之醫 藥可接受性載體可為固體或液體。固體形式之製備物包括 粉末、鍵劑、可分散性顆粒、膠囊、藥包、及栓劑。該等 粉末及錠劑可包含自約5至約95百分比之活性成分。適當 之固悲載體係為技藝中所知’如，碳酸鎮、硬脂酸鎮、、、典 石、糠、或乳糖。錠劑、粉末、藥包、及膠囊可作為適用 於口服投藥之固體劑形。醫藥可接受性載體以及各種不同 115443.doc -54- 200803847 組合物之製備方法之實例可見於A. Gennaro (ed.)，
Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，
Mack Publishing Co·，Easton，Pennsylvania o 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液、及乳液。其實例 可提及者包括用以進行腸外注射之水或是水-丙二醇溶 液’或是添加甜味劑及遮光劑以作為口服溶液、懸浮液、 及乳液。液體形式之製備物亦可包括用以進行鼻内投藥之 溶液。 適於進行吸入之氣溶膠製備物可包括溶液及粉末形式之 固體’其可結合醫藥可接受之載體，諸如，鈍性加壓氣 體，如，氮氣。 本么明亦包括固體形式之製備物’其係欲在使用前即時 轉化成為液體形式之製備物以進行口服或腸外投藥者。此 等液體形式包括溶液、懸浮液、及乳液。 本發明之化合物亦可穿皮進行投藥。該等穿皮組合物可 為乳霜、乳液、氣溶膠、及/或乳液之形式，且其可包括 在基質或疋儲物類型之穿皮貼布中，如技藝中就此目的 所習知者。 較佳者，該化合物係經口服投藥。 較佳者，該醫藥製備物係以單元劑量形式存在。在此種 形式中，該等製備物係被分割為適當大小之單元劑量，其 含有適當量之活性成分，如，為達成所欲目的之有效量。 單7G劑f製備物中之活性化合物量可根據特定之應用而 自約1 mg至約100 mg各異或是調整，較佳者係自約i mg至 115443.doc -55- 200803847 約50 mg，更佳者係自約1 mg至約25 mg。 所用之實際劑量可根據該病患之需求以及欲治療病況之 嚴重性而各異。針對特定情況之適當劑量療程判定係屬於 技藝之能力。為便利使用，可如所需將該總每日劑量分割 並在一天之中逐份投藥。 本發明化合物及/或其醫藥可接受言之投藥量及投藥頻 率將可根據主治醫師在考慮諸等因子（諸如，病患之年 齡、病況、及體積大小，以及欲治療症狀之嚴重性）後之 判斷而調控。口服投藥用之典型建議每日劑量療程係自約 1毫克/天至約300毫克/天，較佳係自約1毫克/天至約50毫 克/天，以2至4次分別之投劑進行。 當式I化合物係結合膽鹼酯酶抑制劑使用以治療認知障 礙時，此兩種活性組成份可同時或順序進行共投藥，或是 可投藥在醫藥可接受性載以中包含幻化合物及膽驗醋酶 抑制劑之單-醫藥組合物。該等結合組成份可個別或共同 而以任何習知之口服或腸外劑形投藥，諸如，膠囊、錠 劑、粉末、藥包、懸浮液、溶液、检劑、鼻喷霧等。該膽 驗醋酶抑㈣之劑量可由既已出版之文獻判定，且可自 〇·〇〇1至100毫克/公斤體重不等。 在：藥式:化合物及膽驗醋酶抑制劑之不同醫藥組合物 ，，其可讀組提供，其在單-包裝时包含-個包含醫 樂=接受載體中之式1化合物之容器，以及包含醫率可接 酶抑制劑之不同容11，該式1化合 物及該膽驗㈣抑制劑之量係使該結合為治療有效性者。 115443.doc -56- 200803847 在，例如 者其係為 者。 ’諸等組成份必須以不同之時間間隔投藥時。 不同劑形時，套組對於組合之投藥而言係較= 儘官本發明以結合上述之特定具體實例而進行敘述，其 諸多之替代選擇、修飾、及變化將係熟習技藝者明顯可知 者。所有此等替代選擇、修飾、及變化皆係欲屬於本發明 之精神及範圍中者。 115443.doc •57-

Claims (1)

  1. 200803847 十、申請專利範圍： 1 · 一種具有下述結構式之化合物
    式I 或其立體異構物、互變異構物、或是醫藥可接受之鹽戋 溶劑合物，其中 W 係-S(〇)_、-S(〇)2-、_C(=0)-、-〇_、、 -C(R6)(R7)-、-N(R5)…以⑺⑴尺㈠卜或/卜叫。))； Ar係伸芳基或伸雜芳基，其中Ar獨立係未經取代或是 經1至5個R14基團取代； R1、R2及R5係獨立選自Η、烷基、芳烷基、雜芳烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜 115443.doc 200803847 -CN、_C(〇)R8、-C(〇)〇R9、_s⑼Rl0、
    壤稀基芳基、-OR15、 -S(0)2R10 > -C(O) 烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、 雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷 基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、稀基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基 '炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烧基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基芳基、雜 環烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、_C(〇)R8、 -C(0)0R9或-C(0)N(Rn)(R12); 或者，選擇性者，R3、R4、R6及R7與其所連結之碳原 子共同形成3-至8-員之環烷基環，其選擇性經1至4個 基團取代；其中該環中之1_5個原子可由; -s-; -N(R5)- ; -C(O)- ; -S(O)-或-S(0)2-置換； R8係獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷 基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR15、_N(R15)(R16)、 -n(r15)c(o)r16、-N(R15)S(0)R16、-n(r15)s(o)2r16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及-n(r15)c(o)or16 ; 115443.doc 200803847 R9係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 烧基雜&烧基烧基、方基、芳烧基、雜芳基、及雜芳 烷基； R1Q係獨立選自Η、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷 基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烷基及-N(R15)(；R16；); R11及R12係獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、-C(0)R8、-C(0)0R9、-S(0)R10、-S(0)2R10、 -C(0)N(R15)(R16)、-S(0)N(R15)(R16)及-S(0)2N(R15)(R16); R14係1-5個取代基，獨立選自烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵、-CN、-OR15、 -C(0)R15、-C(0)0R15、-C(〇)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15)(R16)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、 -P(0)(0R15)(0R16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)c(〇)r16、 -n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、_N(R，s(0)2N(Rl6)(Rl7)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17) 、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及 -n(r15)c(o)or16 ; R15、R16及R17係獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷 基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、Ris_雜環 烷基、R18-雜環烷基烷基、R1、芳基、R1、芳烷基、rW 115443.doc 200803847 雜芳基、及R18-雜芳烷基；或者 R15、R16 及 R17 係
    其中R23代表0至5個取代基，m係0至6，且1至5 ; R18係1-5個取代基，獨立選自烷基、稀基、芳基、芳 烧基、芳烯基、芳炔基、-N〇2、鹵、雜芳基、HO-烧氧 基烧基、-CF3、-CN、统基-CN、-C(〇)R19、_c(〇)〇H、 -C(0)0R19、-C(0)NHR2°、-C(0)NH2、_c(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、_SRi9、 -S(0)2R2G、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基） (烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、 -S(0)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷 基）（芳基）、-OCF3、-OH、-OR2G、-〇-雜環烷基、-O-環 烷基烷基、-o-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷 基）2、-N(芳烷基）2、-N(芳烷基Η雜芳烷基）、 -NHC(0)R2G、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 _NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-nhs(o)2r2G、-NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基） 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）； 或者，位於毗鄰碳原子上之兩個R18基團可彼此連結以 115443.doc -4- 200803847 形成P、K>或X〕； R19係烷基、環烷基、芳基、芳烷基、或雜芳烷基； R係烷基、環烷基、芳基、經_取代之芳基、芳烷 基、雜芳基或雜芳烷基； 且其中在 Ri、R2、R3、R4、R5、r6、r7 r8、r9、 R10、R11、R12、及R14中之各個烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、烯基、及炔基獨立係未經取代或是經j 至5個R21基團取代，該基團獨立選自烷基、蝉基、快 基、環烷基、環烧基烧基、環烯基、雜環烷基、雜環烧 基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵、-CN、 -OR15、_c(〇)R15、_c(〇)〇R15、_c(0)N(R15)(R16)、 -SR15、-S(0)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(0)2N(R15)(R16)、 -C(=NOR15)R16、_P(0)(0R15)(0R16)、_N(Rl5)(Rl6)、烷 基-n(r15)(r16)、-n(r15)c(0)r16、-ch2-n(r15)c(0)r16、 -CH2-R15 、 -N(R15)S(0)R16 、 -N(R15)S(0)2R16 、 -ch2-n(r15)s(o)2r16 、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17) 、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)or16 、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、-N3、-N02及 -S(0)2R15 ;且其中在R21中之各個烷基、環烯基、環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基、及炔基獨立係未經取 代或是經1至5個R22基團取代，該基團獨立選自烷基、環 115443.doc 200803847 烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、 鹵、-CF3、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、-烷基-C(0)0R15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-P(0)(0R15)(0R16)、 -N(R15)(R16)、-烧基-N(R15)(R16)、-n(r15)c(o)r16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、-N(R15)S(0)2R16、 -ch2-n(r15)s(o)2r16 、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17) 、-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17) 、 _n(r15)c(o)or16 、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、-N3、=NOR15、-N〇2、-S(0)R15 及 -S(0)2R15 ； 或者，位於毗鄰碳原子上之兩個R21或兩個R22基團可 彼此連結以形成〜p>、go>或〆J; 且其中 R21 或 R22係選自-C(=NOR15)R16、-N(R15)C(0)R16、 -CH2-N(R15)C(0)R16 > -N(R15)S(0)R16 ^ -N(R15)S(0)2R16 > -ch2-n(r15)s(o)2r16 、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17) 、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)or16 及 -ch2_n(r15)c(o)or16，R15及R16共同可為一c2sc4鏈， 其中，選擇性者，一、二、或三個環碳原子可經_C(〇)_ 或"(Η)-置換，且R15及R16與其所連結之原子可形成一 5 至7員環，選擇性經R23取代； R23係1至5個基團，其獨立選自烷基、烯基、炔基、環 烧基、環烧基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷 115443.doc -6 - 200803847 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵、-CN、-OR24、 -C(0)R24、_C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、 -S(0)N(R24)(R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、 -p(o)(or24)(or25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 -N(R24)C(0)R25、-CH2-N(R24)C(0)R25、-n(r24)s(o)r25、 -N(R24)S(0)2R25、-CHrN(R24)S(0)2R25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26) 、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26) 、 -n(r24)c(o)or25 、 -CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24及-S(0)2R24 ;且其中在 R23中之各個烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜 環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、烯 基、及炔基獨立係未經取代或是經1至5個R27基團取代， 該基團獨立選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、_、-CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、 -烷基-C(0)OR24 、-C(0)N(R24)(R25) 、-SR24 、 -S(0)N(R24)(R25) ^ -S(0)2N(R24)(R25) > -C(=NOR24)R25、 -p(o)(or24)(or25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 -n(r24)s(o)2r25、-CH2-N(R24)S(0)2R25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 n(r24)s(o)n(r25)(r26) 、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26) 、 -n(r24)c(o)or25 、 -CH2-N(R24)C(0)0R25、_S(0)R24及-S(0)2R24 ; R24、R25及R26係獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基 烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 115443.doc 200803847 基、雜芳烷基、芳基環烷基、R27-烷基、尺27_環烷基、 R27-環烷基烷基、R'雜環烷基、R'雜環烷基烷基、 R27-芳基、R27-芳烷基、R27-雜芳基及汉27_雜芳烷基； R27係1-5個取代基，獨立選自烷基、芳基、芳烧基、 -N〇2、鹵、-CF3、-CN、烷基、_c(〇)r28、 -C(0)0H、_C(0)0R28、_c(〇)nhr29、c(⑺叫烷基h、 -C(0)N(烧基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR28、 -S(0)2R29、_S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、_s(〇)N(烷基） (烧基）、_S(0)NH(芳基）、_S(0)2NH2、_s(0)2NHR28、 -S(0)2NH(芳基）、-S(0)2NH(雜環烧基）、-s(〇)2n(烷 基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、-OR29、-0-雜環烷 基、_0-環院基烧基、-O-雜壞烧基烧基、-NH2、 -NHR29、-Ν(烷基）2、-Ν(芳烷基）2、-Ν(芳烷基）（雜芳烷 基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-nhs(o)2r29、-NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烧基） 及-N(烧基）S(0)2N(烷基）（烷基）； R28係烧基、環烧基、芳炫基或雜芳院基’ 且 R29係烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烧 基。 2 ·如請求項1之化合物，其具有下列分子式 115443.doc 200803847
    115443.doc -9- 200803847 、-Ο-、 -P(0)(0R15)-、或-C=(NR5)。 10 ·如睛求項1之化合物，其中Ar係伸苯基，
    11·如請求項1之化合物，其中R14係芳基、雜芳基、烷基、 環烧基、或環烷基烷基。 12·如請求項1之化合物，其中R3係芳基取代性芳基、雜芳 基取代性芳基、芳基取代性雜芳基、或雜芳基取代性雜 芳基、芳基取代性環烷基、雜芳基取代性環烷基、芳基 取代性烷基、雜芳基取代性烷基、芳基取代性環烷基、 或雜芳基取代性環烧基院基。 13·如請求項1之化合物，其中R3係
    及 如凊求項1之化合物，其中
    或雜環烷基烷基； R1係烷基、雜環烷基、 R2係Η或烷基； 烷基、環烷基、或環烷基烷基； R3係芳基、雜芳基、烧 115443.doc 200803847 R4係烷基； R5係氫； Ar係伸芳基或伸雜芳基； 且 W係-C(O)-、_S(0)2-、-N(R5)-、-0-、_p(q)(〇ri5) 或-C=(NR5)。 15.如請求項14之化合物，其中Ar係伸苯基，
    16·如請求項14之化合物，其中R14係芳基、雜芳基、燒或 環烧基、或環烧基烧基。 17·如請求項14之化合物，其中R3係芳基取代性芳基、雜芳 基取代性芳基、芳基取代性雜芳基、或雜芳基取代性2 芳基、芳基取代性環烷基、雜芳基取代性環烷基、芳基 取代性烷基、雜芳基取代性烷基、芳基取代性環烷基、 或雜芳基取代性環烷基烷基。 18·如請求項14之化合物，其中R3係
    115443.doc -11 - 200803847
    NC
    NC
    20. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物 以及醫藥上有效之載體。 21 · —種如請求項1之化合物之用途，用以製備藥物而用於 抑制天冬胺醯蛋白酶。 22. —種如請求項1之化合物之用途，用以製備藥物而用於 115443.doc -12- 200803847 治療心血管疾病、認知及神經退化性疾病、或是抑制人 類免疫不全病毒、瘧原蟲蛋白酶（plasmepsins)、組織蛋 白酶D、及原生動物酶。 23 ·如請求項22之用途，其中係治療認知及神經退化性疾 病。 24. 如請求項23之用途，其中係治療阿茲海默症。 25. —種醫藥組合物，其在醫藥上有效之載體中包含有效量 之如請求項1之化合物以及有效量之膽鹼酯酶抑制劑或 毒蠅驗性m丨激動劑或m2拮抗劑。 26. —種使用如請求項1之化合物之用途，用以製備藥物而 用於結合膽鹼酯酶抑制劑以治療認知及神經退化性疾 病。 27. 如請求項26之用途，其中係治療阿茲海默症。 28. —種如請求項1之化合物之用途，用以製備藥物而用於 結合γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、或非類 固醇性抗炎劑以治療認知及神經退化性疾病。 29. 如請求項28之用途，其中係治療阿茲海默症。 3 0.如請求項28之用途，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係阿 托伐他汀（atorvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他 汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、或瑞舒伐他汀（rosuvastatin)。 3 1.如請求項28之用途，其中該非類固醇性抗炎劑係異丁苯 丙酸（ibuprofen)、瑞力芬（relafen)、或茶普生 (naproxen) 〇 115443.doc -13- 200803847 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. -種醫樂組合物’其包含有效量之如請求項以化合物 以及有效量之7分泌酶抑制劑；hmg-c〇a還原酶抑制 劑；或非類固醇性抗炎劑。 一種如請求項1之化合物之錢，用以製備藥物而用於 結合-或多種選自膽驗s旨酶抑制劑、毒罐驗性叫激動劑 或m2拮抗劑、以泌酶抑制劑、hmg_c〇a還原酶抑制 劑、及非類固醇性抗炎劑以治療認知及神經退化性疾 病。 -種醫藥組合物’其包含有效量之如請求項19之化合物 以及醫藥上有效之載體。 一種如請求項19之化合物之用途，用以製備藥物而用於 抑制天冬胺醯蛋白酶。 一種如請求項19之化合物之用途，用以製備藥物而用於 治療心血管疾病、認知及神經退化性疾病、或是抑制人 類免疫不全病毒、癔原蟲蛋白酶（plasmepsins)、組織蛋 白酶D、及原生動物酶。 如請求項36之用途，其中係治療認知及神經退化性疾 病。 如請求項37之用途，其中係治療阿茲海默症。 一種醫藥組合物，其在醫藥上有效之載體中包含有效量 之如明求項19之化合物以及有效量之膽驗S旨酶抑制劑或 母' 纖驗性mi激動劑或m2結抗劑。 一種如請求項19之化合物之用途，用以製備藥物而用於 、乡σ合膽驗酯酶抑制劑以治療認知及神經退化性疾病。 115443.doc -14- 200803847 4 1.如請求項40之用途，其中係治療阿茲海默症。 42. —種如請求項19之化合物之用途，用以製備藥物而用於 結合γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、或非類 固醇性抗炎劑以治療認知及神經退化性疾病。 43. 如請求項42之用途，其中係治療阿茲海默症。 44_如請求項42之用途，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係阿 托伐他汀（atorvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他 、;丁（simvastatin)、普伐他、;丁（pravastatin)、敦伐他丁 (fluvastatin)、或瑞舒伐他、;丁（rosuvastatin)。 45. 如請求項42之用途，其中該非類固醇性抗炎劑係異丁苯 丙酸（ibuprofen)、瑞力芬（relafen)、 或莕普生 (naproxen) 〇 46. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項19之化合物 以及有效量之γ分泌酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制 劑；或非類固醇性抗炎劑。 47. —種如請求項19之化合物之用途，用以製備藥物而用於 結合一或多種選自膽驗S旨酶抑制劑、毒绳驗性m i激動劑 或m2拮抗劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制 劑、及非類固醇性抗炎劑以治療認知及神經退化性疾 病0 115443.doc -15- 200803847 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    115443.doc
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