TW200800910A - Derivatives of n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3yl)methyl]sulphonamide, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Description

200800910 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N_[(l，5-二苯基-1H-吡唑-3-基）甲基]磺醯 胺之衍生物、其製備及其在治療上之應用。 【先前技術】 • 展現對CB i大麻素受體之親和力之二苯基吡唑衍生物顯 • 著地描述於專利 EP 0 576 357、EP 0 656 354及US 5 624 941 中。 φ 國際專利申請案WO 2005/073 197描述Ν-[1，5·二苯基-4- 甲基·1Η-Π比唑基）甲基]磺醯胺之衍生物，即CB!大麻素 受體之拮抗劑。 現已發現N-[(l，5-二苯基·1Η_吡唑_3_基）甲基]磺醯胺之 新穎衍生物，其擁有侷限於中樞及/或周邊水平之CB1大麻 素受體拮抗劑性質。 【發明内容】 本發明係關於符合式（I)之化合物：

其中： -R!表示 (C1-C4)烧氧 •未經取代或經獨立選自氣原子、羥基 112468.doc 200800910 基、（CrC4)烧硫基、苯氧基、三氣甲氧基、二氟甲氧 基、二氟曱硫基、三氟甲硫基之取代基取代一或多次 的（C1-C12)烧基； 未經取代或經獨立選自（C^CO烷基、（Ci-CU)烷氧基、 (CrC4)烷硫基、氟原子、羥基、三氟甲基、二氟甲 基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲 硫基之取代基取代一或多次的非芳族（C^C12)碳環 基； 經未經取代或經獨立選自（Ci-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧 基、（C1-C4)烷硫基、氟原子、羥基、三氟甲基、二氟 甲基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟 甲硫基之取代基取代一或多次之非芳族（C^C12)碳環 基取代的甲基； 苯基、苄基、二苯甲基或二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自鹵素原子、羥基、亞曱基二氧 基、氰基、硝基、（CVCU)烷羰基或Aik、OAlk、 S/OLAlk或0S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次； 經選自啤咯基、咪唑基、吼啶基或比唑基之雜環基取 代之苯基’該雜環基未經取代或經一或多個獨立選自 鹵素原子或（CrC4)烷基之取代基取代一或多次； 經苯基或苯氧基取代之苯基，其中各苯基未經取代或 經獨立選自#素原子、羥基、亞甲基二氧基、氰基、 確基、(CVC4)烷羰基或 Aik、OAlk、S(0)nAlk 或 〇S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次； 112468.doc 200800910 • °塞吩基、吱喃基、喔嗤基、嗟σ坐基、咪嗤基、吼洛基 或°比啶基，該基團未經取代或經一或多個獨立選自鹵 素原子、（Ci-CU)烧基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（C^Cd烧 基、二（Ci-C：4)烧胺基或三氟甲基之取代基取代之四氫 蔡基或奈基， •未經取代或經（CrCO烧基取代一或多次之2,3-二氫苯 幷呋喃基； •吲哚-2_基或1甲基吲哚-2-基； -R2表示氫原子、（C^CU)烷基或（CrCd烷基磺醯基； -R3表示氰基、羥基、（C!-C4)烷氧基、氰基甲基、羥基甲 基、（(VC4)烷氧基曱基、氟曱基、四唑基曱基、N-(甲 基）四唑基甲基、四唑基、N-(曱基）四唑基、c〇NR6R7 基、Cl^SCCOnCCVCO烷基、coor8基或 ch2nr6r7基； -R4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自鹵素 原子、未經取代或經氟原子取代一或多次之（Cl_C7)烷 基、OAlk、S(0)nAlk或0S(0)nAlk基團之取代基取代之 苯基； -R6及R7各獨立表示氫原子或（Ci-C4)烷基，或r6&r7連同 其所鍵結之氮原子構成選自未經取代或經（Ci-c4)烷基取 代一或多次的吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡 嗪基之雜環基； -R8表示（C1-C4)烧基； -η表示〇、1或2 ; 112468.doc 9- 200800910 -竭示未經取代或經氟原子取代一或多次之⑹罐 基。 式⑴化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此，其可 為對映異構體或非對映異構體形式。此等對映显構體 ' 非 對映異構體以及其混合物，包括外消旋混合物，、 明之部分。 式⑴化合物可呈酸加成鹽或驗形式。該等加成鹽形成本 發明之部分。 此等鹽係有利地以醫藥學上可接受之酸來製備，作可用 於純化或分離式⑴化合物之其他酸之鹽亦形成本發明部 分。 式⑴化合物亦可為水合物或溶劑合物形式，意即為與一 或多個水分子或與溶劑缔合或結合之形式。該等水合物及 溶劑合物亦形成本發明之部分。 【實施方式】 ”鹵素原子"意謂溴、氯、氟或碘之原子。 ”(C1-C4)烧基或個別（c丨_C7)烧基或（C丨-CJ烧基"意謂且 有-至四個碳原子或個別具有一至七個或一至十二個碳原 子之直鏈或支鏈燒基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基’、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己 基、異己基、庚基等基團。 "經氣原子取代-或多次之心(:4)烧基"尤其意謂二氣甲 基、三氟甲基、二氟乙基、三I乙基。 "(C^C4)烷氧基"意謂具有一至四個碳原子或個別具有一 112468.doc 200800910 至五個碳原子之直鍵或支鍵烧乳基’例如甲氧其、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基。 "(C^-C：7)環烷基”意謂具有3至7個碳原子之環烧基，例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 • ”四唑基"意謂四唑-1-基、四唑-2·基或四唑基。 更特定言之，本發明係關於符合式（I)之化合物： 其中： - R1表不 • (C1-C7)烧基； 未經取代或經（CrC4)烧基取代一或多次之（c3_c7)環院 基； •在碳環上未經取代或經（C1-C4)烷基取代一或多次之 (c3-c7)環烷基甲基； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（C1-C4)烷 基、（crc4)烧氧基、氰基、三氣甲基、三I甲氧基、 S(0)nAlk基、（CrC4)烷羰基、苯基之取代基取代的苯 基； _ •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（(:1<4)烷 • 基、（C1_C4)烷氧基、三氟甲基之取代基取代之苄基； •噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基，該等基 團未經取代或經一或多個獨立選自幽素原子、(CVC4) 烷基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自（Crc4)烧基、 112468.doc 200800910 c4)烷胺基之取代基取代之萘基； •未經取代或經（CkCO烷基取代一或多次之2,3-二氫笨 幷呋喃基； -R2表示氫原子或（C1-C4)烧基； -I表示氰基、羥基、（crC4)烷氧基、氰基甲基、羥基甲 基、（C1-C4)烧氧基甲基、氟甲基、四嗤基甲基、N-(甲 基）四唑基曱基、四唑基、N-(曱基）四唑基、c〇NR6R7 基、CH2S(0)nAlk基、COOR8基； R4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自虐素 原子、（CrC?)烧基、（Ci-C4)烷氧基、三氟甲基或 S(〇)nAlk基之取代基取代之苯基； • R6及I各獨立表示氫原子或（Cl_C4)烷基，或以及以連同 其所鍵結之氮原子構成選自未經取代或經（Cl_c4)烷基取 代一或多次的吡咯啶基、六氩吡啶基、嗎啉基、六氫吡 嗪基之雜環基； -仏8表不（C1-C4)烧基； • η表示〇、1或2 ; -Aik表示（C_rC4)烷基。 在根據本發明之式（I)化合物之中，之間區別在於： •式Ια化合物中R3為氰基； -式Ib化合物中113為羥基； -式Ic化合物中R3為（CVC4)烷氧基； -式Id化合物中R3為氰基甲基； -式IE化合物中R3為羥基曱基； 112468.doc -12· 200800910 -式If化合物中I為（CrC4)烷氧基甲基； -式Ig化合物中R3為氟甲基； -式IH化合物中R3為CH2S(0)nAlk基； -式IHfc合物中R3為CONR6R7基； -式Ij化合物中R3為COOR8 ; -式Ικ化合物中R3為四唑-5-基； -式II化合物中R3為N-(甲基）四嗤-5-基； -式Im化合物中R3為四嗤-5-基甲基； •式In化合物中R3為N-(甲基）四唾·5_基甲基； -式1〇化合物中R3為四唑·1-基甲基或四唑_2_基甲基； •式Ip化合物中R3為CH2NR6R7基； 基團Aik、Rg、R?及R8係如式（I)所定義。 在為本發明之目標的式（I)化合物中，較佳為以下狀況之 化合物，其中： -R!表示： •苯基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自鹵素原子、羥基、（c^-co烷 基、（C1-C4)烧氧基、亞甲基二氧基、氰基、石肖基、三 氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、三氟 曱硫基、二氟甲硫基、S(0)nAlk基、〇S(〇)nAlk基、 (CrCJ烷羰基之‘代基取代一或多次； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（CrC4)烷 基、三氟甲基之取代基取代之呋喃基； -$2表示氮原子或（Cl_C4)院基靖酿基， I12468.doc -13- 200800910 • R3表示氰基、羥基、（crc4)烷氧基、羥基甲基、(Crc4) 烧氧基甲基、CONR6R7基團、COOR8基團、四唑-1-基甲 基或四吐-2·基甲基，基團r6、R?、Rs係如式⑴所定 義； _ IU表示4_氯苯基、心甲氧基苯基或4_〇s〇2_Alk，Alk表示 未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_c4)烧基； • R5表示2-氯苯基、2·溴苯基或2,4_二氣苯基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 更特定言之，較佳為以下狀況之式（I)化合物，其中： -R!表示3·氯苯基、3_氟苯基、3,6-二氟苯基、2,6•二氟苯 基、3-甲氧基苯基、3_三氟甲基苯基、3·三氟甲氧基苯 基、节基、4-三氟甲基节基或2-三氟甲基_4•甲基呋喃 基； -R2表示氩原子； -R3表示氰基、甲氧基或二甲胺基羰基； -R4表示4-氯笨基、4-甲氧基或4-丙石黃隨氧基； -R5表示2,4-二氯苯基或2-氯苯基； 其係呈酸加成鹽或驗形式以及水合物或溶劑合物步式。 更特定言之，以下化合物為較佳者·· _ >H[5-(4-氣苯基）-4-氰基·1_(2,4_二氯笨基）_1H“比嗤 基]甲基卜3-氰基苯磺醯胺； -N_{[5-(4-氣苯基）·4_ 氰基·1-(2,4-二氯苯基)_lH_n比唑-% 基]曱基卜3·三氟苯磺醯胺； -N-{[5-(4-氣苯基）-4-氰基-1-(2,4_二氯笨基)_ΐΗ_σ比唑·% -14- 112468.doc 200800910 基]甲基}-2-三氟甲氧基苯磺醯胺； -^1-{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-111-1：比嗤-3- 基]曱基卜3 -甲氧基苯磺酿胺； -Ν·{[5-(4-氣苯基）-4·氰基-1-(2,4·二氣苯基）-1Η^比唑-3- 基]曱基卜3·氯苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4 -氣苯基）-4 -氣基-1-(2_氯苯基）-1 Η-σ比嗤·3 -基]甲 基}-3 -氣苯續S蓝胺， -Ν·{[5·(4·氣苯基）_4_ 鼠基-1-(2 -氯苯基）_1Η-σΛσ；^-3·基]甲 基}-2 -敗苯續酸胺， -Ν·{[5·(4-氯苯基）-4•氰基-1-(2-氯苯基）-1Η-吼唑-3-基]甲 基}-2-三氟甲氧基苯石黃酿胺； -Ν-{[5-(4-甲氧基苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-1Η-ϋ比 唑-3-基]甲基}-3,5-二氟苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4-丙磺醯基氧基苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基]甲基}_3,5·二氟苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4 -氯苯基）-4-甲氧基1-(2,4-二氯苯基）_111-17比0坐_ 3-基]甲基}-3 -氯苯石黃隨胺； -5-(4-氯苯基）-3-({[(3-氯苯基）磺醯基]胺基}曱基）-1-(2,4-二氯苯基）甲基-1H_吡唑-4-甲醯胺； -N-{[5-(4-氣苯基）_4_ 泉基-1-(2,4·二氯苯基）-111-17比 °坐·3_ 基]甲基}-1-苯基曱磺醯胺； -Ν·{[5-(4-氯苯基）-4·氰基·1·(2,4_ 二氯苯基）-111-吼唑-3-基]甲基}-5 -甲基- 2-(三氧甲基）吱鳴-3-石黃酸胺； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 -15- 112468.doc 200800910 根據本發明，式⑴化合物可根據一種方法來，該方法特 徵在於：式（II)化合物：

(其中R_2、R4、R5係如式（I)化合物所定義且R，3表示心或心 辄驅體，）在驗存在下且在-溶劑中與Ri係如式（1)化合物 所定義且Hal表示_素原子之式邮喻的姐氣反應。 若可行，則使所獲式（III)化合物：

A -R 2 S 2

NIR

;N m (其中R，3為R3或R3前驅體，）轉化為式(1)化合物。 視情況使式（I)化合物轉化為其酸加成鹽之一。 表添C3m基之式⑴化合物亦可藉㈣自熟f此項 技術者已知的方法之方法自R2表示氯原子之對應式(ι)化合 物來製，。在該等方法中，吾人可提及藉由鹵烧進行烧基 化、在還原介質中藉由_行還原胺化或藉由醯基氣化物 進行醯化繼而進行還原。 112468.doc -16- 200800910 R2表示（CrCd烷基磺醯基之式⑴化合物亦可使用熟習此 項技術者已知之方法藉由取似2為氫原子之式⑴化合物的 方式來製備。 "R3前驅體”意謂根據本發明可容易地轉化為取代基心之 基團。 根據本發明之方法，式（„)化合物與磺醯齒之偶合反應 係在諸如一乙胺或一異丙基乙胺之驗的存在下，在諸如二 氯甲烧或四氫吱读之溶劑中且於介於室溫與溶劑回流溫度 之間之溫度下來進行。 接著可使由此獲得之式⑴化合物自反應混合物中分離且 藉由典型方法（例如藉由結晶或層析）來純化。 在式（ιΕ)化合物之狀況中，基團R，3，即1前驅體，表示 (四氫派喃基氧基甲基）-CH2〇THp基團。 式（Illbis)化合物： CH2OTHP (2 \_/CH2-N.S〇2.R1 I (Illbis)

Rs 係由根據本發明之方法所獲得，接著在酸介質中使其水解 以產生R3為羥基甲基之式化合物。 式（Ic; Rs^C^C4)烷氧基）之化合物藉由脫烷作用（例如藉 由BB]*3或HBr之作用）可用於獲得式（Ib; R3=〇H)之化合物。 使用熟習此項技術者已知之適當處理，使羥基甲基轉型 以獲得具有各種涵義之式（11)至（1幻之化合物。 112468.doc •17- 200800910 可 式（IK; Rs=四唑基)及（IM; Rf四唑基甲基）之化人物，、 自式（Ia; R3=CN)及（ID; R3=CH2CN)之化合物來製備 ' 式（II)中間物可視取代基R3之涵義而定以文# 谷種方式製 備 當r3表示氰基時，採用以下反應流程： 流程1

PCL

CN (V) bl

(VII) Ν I m NH2NH2, H20/Me0H -3 dl

.CH.C1 2鄰苯二甲醯亞胺-K

(VH) CN

(vm) 式GV)化合物根據專利申請案WO 2005/000820中所描述 方法製備。在階段al中執行藉由KBH4或LiAlH4將酯官能 基選擇性還原。在階段bl中（例如）藉由PC15將式（V)化合物 _化°接著將由此獲得之式（VI)化合物以鄰苯二甲醯亞胺 112468.doc 200800910 鉀處理，接著在階段dl中使肼水合物在醇中反應以獲得式 (VIII)化合物，其對應於取代基R3為氰基之式（Π)中間物。 當113表示（c「c4)烷氧基時，按照以下反應流程製備對應 之式（II)中間物。 流程2

I X ?H OAc (XII)

NaH/THF a2 0 0

II II

EtO-C-R4 + Me-C-Me (IX)

KOAc/AcOH c2 (xi) R5-NHNH2? HCl/AcOH d2

R5 (XIII)

r5 (xiv) (XIV) K2C03/Me0H/H20 e2 (ΧΠ1)

(XV) k2co3/dmf

Alkl (XIII)- £2

I 112468.doc -19- (XVI) 200800910 1)六亞甲基四胺 尬〇、 ^CH2NH2 2) HC1 h2 R, n" 1 1 R5 Aik: CrC4Alk (XVII) Ac: CH3-CO- 在階段a2中，芳基丁-1，3-二酮衍生物（X)係藉由在THF中 丙酮及諸如氫化鈉之氫化物對酯R4C02Et之作用來製備。 式（XI)化合物係藉由溴化來獲得，繼而在階段C2中將其乙 醯化以形成式（XII)化合物。在階段d2中，芳基肼鹽酸鹽之 作用產生式（XIII)及（XIV)之化合物之混合物。使式（XIV) 化合物水解且轉化為式（ΧΠΙ)化合物。接著將式（XIII)化合 物以式Alkl之（(^-€4)_烷處理以形成式（XV)化合物。在階 段g2中，N-溴代丁二醯亞胺（NBS)之作用用於製備式（XVI) 化合物，接著在階段h2中，六亞曱基四胺之作用用於形成 式（XVII)化合物，其對應於R3為（C!-C4)烷氧基之式（II)中 間物。 在階段g2中，溴化亦可產生式（XVIII)之二溴化化合物。 自此化合物開始，式（XVII)化合物可根據以下反應流程來 製備： 流程3

AlkOv_ .CHBr2 AlkO\ ^CHO

7/~ίί DMSO ' /N N I ---► a3 1 1 R5 (XVin) (XIX) 〇 112468.doc -20- 200800910 ο

在階段a3中，將式（XVIII)之二溴化衍生物以DMSO處理 以獲得式（XIX)之醛，接著在階段b3中，藉由諸如硼氫化 鈉或硼氫化鉀之金屬氫化物進行還原以產生式（XX)化合 物。在階段c3中，在二乙基偶氮二甲酸酯（DEAD)存在下 執行鄰苯二甲醯亞胺之加成。接著將由此獲得之式（XXI) 化合物以肼水合物處理以形成式（XVII)化合物。 當R3表示氰基甲基、（Q-CU)烷氧基甲基、氟甲基或（Cn C4)烷硫基甲基時，對應之式（II)中間物係根據以下所示之 反應流程來製備。

νη2-νη2, η2ο (XXI)--► (χνπ) d3 流程4

(XXII)

X〇 b4 (XXIII) 112468.doc -21- 200800910

C02Alk 還原 c4

CHo0H PC15 d4 (XXIV)

式（XXII)化合物描述於專利EP 576 357中。 在階段a4中，藉由NBS之作用將式（XXII)化合物之甲基 漠化。 在階段b4中，使溴經選自氟原子、氰基、（CrCO烷氧 基、（q-cu)烷硫基之親核基團X所置換。接著以諸如 LiAlH4或KBH4之還原劑使酯官能基還原以形成式（XXV)化 合物。在階段d4中，將此化合物以諸如PC15之試劑處理以 產生式（XXVI)化合物。在階段e4中，鄰苯二甲醯亞胺鉀及 肼或六亞甲基四胺及鹽酸之相繼作用導致形成式（XXVIII) 化合物，其對應於R3為CH2X之式（II)化合物。 當R3表示CH2SOAlk或CH2S02Alk基團時，對應之式（II) 中間物係自X=SAlk之式（XXIV)中間物藉由氧化反應以獲 得X=SOAlk或S02Alk之式（XXIV)中間物來製備。氧化劑可 為間氯過苯甲酸或過氧化氫。式（XXIV)之中間物接著如流 程4中加以處理。 112468.doc -22- 200800910 為製備RS為羥基甲基前驅體意即四氫哌喃基氧基甲基 (CH20THP)之式（II)中間物，按照以下反應流程。 流程5

Me, HOCH. ί R5 (XXII)

R5 (XXIX) R4 ν' I (XXVIII) CH^HP C〇2Alk ch2othp i ί 議、 ^ Ν e5 1 (ΧΚΧ) (XXXI) CH2〇THP ^ch^c1 1)鄰苯二甲醯亞胺 C^OTOP ^Ch2NH2

PCL f5 XS 2)m^ xs iV N" i R5 (XXXII) §5 N I & (XXXIII) 階段a5係如以上關於階段a4所述來執行。在階段b5中， 以OH基團取代溴且在鹼性介質中使酯水解以產生式 (XXVIII) 化合物。使該化合物在酸介質中酯化以形成式 (XXIX) 化合物，接著在階段d5中將羥基以諸如四氫哌喃基 或第三丁氧基甲基之基團加以保護。接著執行如以上關於 流程1所述之階段e5、f5及g5以製備式（XXXIII)化合物，其 112468.doc -23- 200800910 對應於R’3為四氫哌喃基氧基甲基之式（II)中間物。 將根據本發明之方法應用於式（XXXIII)化合物以製備1 (XXXIV)化合物：

CH’OTHP .ch2-nhso2r1

Ν' I

為獲得R3為羥基甲基之根據本發明式⑴之化合物，將式 (XXXIII)化合物在酸介質中，在諸如甲醇之醇性溶劑中進 行處理。 藉由氧化作用自由此所獲之式（XXXV)化合物：

CH.OH R4 ν' T? ί CH^NHSO^!

製備下式之吡唑-羧酸衍生物：

CO.H .CH^NHSO^!

N—R 使用熟習此項技術者已知之方法’吾人接著可製備根據 本發明之式（XXXVII)、（XXXVIII)之化合物： •24· 112468.doc 200800910 〇p2R8 ^ch2-nhso2nhr1 CONR^ ch2-nhso2r1 /N N I R5 (xxxvm) R；

.、/N R4 n"

I r5 (XXXVII) 自R3為羥基甲基或氰基甲基之根據本發明之式（XXXV) 或式（XXXX)化合物開始，吾人可根據以下反應流程之一 製備R3為四唑基甲基之根據本發明之式（I)之化合物： 流程6 ch2oh N=N I ! R4 N"I (XXXV)

PPh3-DEAD

XJ .CHs-NHSO^ i (XXXIX) 流程7

I

CH，CN .C^-NHSO^ _ ,N N I (XXXX)

Me3SiN3

Bu^SnO 甲苯

0¾Χί R4 N CH^NHSO^ ，h (XXXXI) 自R3表示氰基之根據本發明之式（I)化合物開始，吾人可 根據以下反應流程在諸如二曱苯之溶劑中藉由三丁基錫疊 112468.doc -25- 200800910 氮化物之作用來製備只I — 衣两乂3表不四唑基之式⑴化合物： 流程8

CN

CHyHHSC^Ri Bu3SnN3 二甲苯 ^ = CN)

N=N I I n^nh \_^CH2-NHS (¾ FT R人户

I R5 ¢1^，R3 =四唑-5-基）

右可行，則R3為N-(甲基）四唑基或]^气甲基）四唑基甲基 之根據本發明之式⑴化合物係藉由以烷基化劑使四唑烷基 化來製備。 § 3表示-CJ^NR^R7基團時，式（II)化合物係根據以下反 應流程來製備： 流程9

(XXIX)

r5 (xxxxii)

WNH

(ΧΧΧΧΙΠ) 112468.doc -26 - 200800910 階段a9中之氧化係（例如）藉由氯鉻酸吡錠之作用根據J. Heterocyclicl. Chem. 1997，34，963來執行。 在階段b9中執行還原胺化。 在階段c9中，將所獲得之式（XXXXIV)化合物根據流程5 中所描述之階段e5、f5及g5進行處理以產生式（II)化合物。

以下實例描述一些根據本發明之化合物之製備。此等實 例並無限制性，而僅用於說明本發明。實例化合物之編號 係指在以下表1及表2中給出之彼等者，該等表格展示一些 根據本發明之化合物之化學結構及物理性質。 將以下縮寫用於製備及實例中： 謎：乙醚 異醚：二異丙基醚 DMS0 :二甲亞砜 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 THF ··四氫咬ϋ南 DCM :二氯曱烷

AcOEt :乙酸乙醋

MeOH :甲醇

EtOH :乙醇

AcOH :乙酸 DIPEA :二異丙基乙胺 TFA :三氟乙酸 2N氫氯醚：鹽酸於乙醚中之2N溶液 NBS : N-溴代丁二醯亞胺 112468.doc -27- 200800910 AIBN : 2,2’-偶氮雙（2_甲基丙腈） PPh3 :三苯基膦 DEAD :二乙基偶氮二甲酸酯 PTSOH :對甲苯磺酸 ΒΌΡ:六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧代三（二甲胺基）鱗 m.p.:、熔點 ' RT :室溫 b.p·:沸點 • HPLC :高效液相層析 石夕石Η :由Merck(Darmstadt)出售之石夕膠60 Η ρΗ=2緩衝溶液：16.66 g KHS04 及 32.32 g K2S04在 1公升 水中之溶液。 質子核磁共振光譜CH-NMR)係在DMSO-d6中於200 MHz 下記錄。化學位移δ係以百萬分率（ppm)表示。以下縮寫用 於說明光譜：s:單峰，d:雙重峰，t:三重峰，q:四重 峰，m :大塊峰，mt :多重峰，bs寬單峰，dd :兩組雙重 根據本發明之化合物係藉由組合LC/UV/MS (液相層析/UV ‘ 偵測/質譜)來分析。量測分子峰值（MH+)及滯留時間（tr， . 以分鐘為單位)。 條件A : 所用管柱：2·1χ50 mm 之 Symmetry C18，3.5 μιη，於 30 °C下，流率〇·4 ml/分鐘。 溶離劑具有以下組成： 112468.doc -28- 200800910 -溶劑A :水中之0.005%三氟乙酸（TFA)，pH 3.15 ; 溶劑B:乙腈中之0.005%TFA。 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 UV彳貞測係於λ=210 nm下執行且質譜偵測係以陽性 ESI(電喷霧電離）化學電離模式來執行。 條件MS2 所用管柱：2.1x3 0 mm 之 XTERRA MS C18，3·5 μπι，流 率0.8 ml/分鐘。 溶離劑具有以下組成·· 溶劑A :水中之0.025% TFA。 溶劑Β:乙腈中之0.025%TFA。 梯度： 時間(分鐘） %A % B 0 100 0 2 0 100 2.7 0 100 2.75 100 0 UV偵測係以介於210與400 nm之間的碘陣列偵測器 (iodine array detector)來執行且質譜债測係以陽性ESI模式 來執行。 條件MS5 112468.doc -29- 200800910 LC/MS分析之此等條件類似於條件MS2，其中流率為1 ml/分鐘。 製備1 3-(胺基甲基^^，‘二氯苯基兴^‘甲氧基苯基^^^比 哇-4-腈鹽酸鹽。 A) 1-(2,4-一氯苯基）-3一羥基甲基_5_(4_甲氧基苯基)_ih-吼 唑-4-腈。 製備11.5 g 4-氰基_1-(2,4_二氯苯基）-5_(‘甲氧基苯基）· 1H-吼嗤-3_甲酸乙酯（根據專利申請案w〇 2〇〇5/〇〇〇82〇製 備）於150 ml 丁肝中之溶液且添加18 g kb^&i 5 § LiCl，接著將其於室溫下攪拌隔夜且將其回流加熱2·5小 時。使反應混合物冷卻至室溫，接著過濾且以thf洗滌。 將濾液蒸發至乾燥，接著使殘餘物以Ac〇Et稀释且以水洗 務。將有機相經ΝΜ〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘 物在戊烷中進行濕磨，接著過濾。獲得〗〇g蕷期化合物。 B) 3 (氣甲基）_1-(2,4·二氣笨基）_5-(4·甲氧基苯基）“比 唑-4_腈。 ;C下將7·2 g PC15以小份添加至1〇 g先前階段中獲得 之化合物於200 ml DCM中之溶液中，且將其於〇。〇下攪拌 2〇分鐘，接著於室溫下騎24小時。將反應混合物傾倒於 水/冰混合物上’接著分離有機相且又以dcm萃取水相。 將有機相合並且經Na2S〇4乾燥，接著過濾且蒸發至乾燥。 將殘餘物於戊燒中進行濕磨且獲得93找期化合物。、 112468.doc -30 - 200800910 2_基）甲基）-5-(4-甲氧基）_1H•吡唑腈。 將5.3 g鄰苯二甲醯亞胺鉀及3.5 g Nal添加至於100 ml DMF中之9.3 g先前階段中獲得之化合物中且使其於机下 力，，、、2.5J%在返回至室溫後，蒸發且接著使殘餘 物溶解於Ae0Et中’且以丨NNa〇H水溶液洗務。將有機相 ’工NaJO4乾燥’過慮且洛發至乾燥。使殘餘物溶解於 中’以1 N NaOH水溶液洗滌，接著以飽和蘭溶液洗 膝。將有機相經Na2S04乾燥，過據且蒸發至乾燥以產生預 期化合物。（ρ = 1〇·53) D) 3-(胺基甲基）小(2,心二氯苯基）_5-(4-甲氧基苯基）·1Η_ 吡唑-4-腈鹽酸鹽。 使1〇·5 g先前階段中獲得之鄰笨二甲醯亞胺衍生物懸浮 於250 ml乙醇中’添加2.1 ml單水合肼且使其回流加熱Η、 時。過濾反應混合物，且接著將有機相蒸發至乾燥。使殘 餘物溶解於財且添加HC1於氫氯_中之溶液。過渡所形 成之沉澱，接著以戊烷沖洗。獲得5 g預期化合物， ni.p. = 128C 〇 製備2 1-(5-(4-氣苯基）_1-(2,4-二氯笨基）-4·甲氧基―丨心比唑 基）甲胺。 根據條件A執行LC/MS分析。 A) 1-(4-氣苯基）丁-1，3-二顚J。 將含有235 ml無水THF中之45 g 4-氯苄酸乙酯及235 ml 無水THF中之19.50 g NaH (礦物油中之6〇%)之混合物置於 112468.doc -31- 200800910 氮氣下。於0 °C下逐滴添加3 6 ml丙酮及75 0 ml額外無水 THF ’且使其加熱回流3小時。藉由添加2 N HC1將此混合 物酸化至pH=5，接著將其以醚萃取且以水洗滌，且接著以 飽和NaHCCb溶液洗滌，·使其經MgS〇4乾燥且濃縮。將粗 產物溶解於極少量甲苯中，過濾不溶物質，接著藉由矽石 上層析’以環己烧/AcOEt混合物（95/5 ; v/v)溶離來將其純 化。獲得4 7 · 9 g預期化合物。 LC/MS : ΜΗ+=197·0 ; tr=9.67分鐘。 B) 2-溴-1-(4-氯苯基）丁-U·二酮。 將20 ml DCM中之15.35 g來自先前階段之化合物置於氮 氣下且於0 C下逐滴添加4·04 ml溴。在添加末尾，將其蒸 發至乾燥’接著添加300 ml DCM ;使其以水洗滌，經

NadO4乾燥，接著過濾且蒸發乾燥。獲得2115 g預期化合 物。 C) 乙酸1-(4-氣苄醯基>2-氧代丙基酯。 將洛解於76.76 ml熱乙酸中之16.74 g乙酸鉀置於氮氣 下。於100 C下逐份添加21.5 g先前階段中獲得之溴衍生物 且將其於120.X下加熱3小時。將反應混合物傾倒至〗公升 水中且將其以500 ml醚萃取。將醚相以25〇 mi飽和NaHc〇3 溶液洗滌兩次，接著使其經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發至乾 燥。獲得16·2δ g預期化合物。 LC/MS : ΜΗ、255·0 ; tn.42分鐘。 D) 乙酸5.(4-氣苯基）小(2,心二氯苯基）冬甲基“比唑-4· 基酉旨。 112468.doc -32- 200800910 使含有16·23 g來自先前階段之化合物及13·92 g (2,4-二 氯苯基)肼鹽酸鹽之混合物回流加熱3小時。在返回至室溫 後，添加400 ml水，接著將有機相以飽和NaHC03溶液洗 滌，接著以水洗滌，且接著經NajO4乾燥。將其過渡且蒸 發至乾燥。藉由矽石上層析，以DCM/MeOH混合物 (98/2 ; v/v)溶離來純化所獲產物。獲得5·8〇 g預期化合物 (LC/MS: ΜΗ+=395·0 ; tr=10.80分鐘）及4.63 g與下一階段所 製備者相同之經去乙醯化化合物。 E) 5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-3-甲基-1Η-σΛσ坐 _4_ 醇。 將82 ml甲醇中之16.2 g先前階段中獲得之化合物與71 g 碳酸鉀在水中之溶液混合（v/v)且於室溫下將其攪拌4小 時。浪縮反應混合物’且接著藉由添加5 0Ό χηΐ水進行稀釋 且將其以500 ml DCM萃取。將有機相以pH=2之蒸餾水緩 衝溶液洗滌，接著經NajO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。獲 得11.56 g預期化合物。 LC/MS : ΜΗ+=355·0，tr=9.69分鐘。 F) 5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）·4·甲氧基-3-甲基比 口全〇 將溶解於200 ml DMF中之16.25 g先前階段中獲得之化 合物置於氮氣下，添加7·05 g K2C03及7·21 g CH3I，接著 於鼠下將其於60 C下加熱’擾摔3小時。在返回至室溫 後，過濾反應混合物。將100 ml水添加至濾液中且將其以 100 ml DCM萃取（兩次）。將有機相以1〇〇 mi水洗滌次）， 接著經NaJO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物於梦石 -33- 112468.doc 200800910 柱上進行純化。獲得9.07 g預期化合物 LC/MS: MH+=367.0; t叫i 1〇分鐘 G) 3_溴甲基-5·(4_氯苯基 〇比口坐。 ，4-二氯笨基）-4-曱氧基-1Η_

將 125 ml CC14 中之 9·07 g先 氣下且添加4.87 g NBS、 W階段中蹲得之化合物置於 0.79 g過氧化苄醯及0.1 g

AIBN，接著使其回流加熱㈣、時。在返回至室溫後，將 其經⑽^過濾且蒸發至乾燥，接著藉切石上層析，以 環己烷/AcOEt(95/5 ; v/v)溶離來將其純化。除所預期之單 溴化合物(2.67 g)以外，獲得3,3·二漠條氯苯基㈠佩 一氣苯基）·4-曱氧基-嗤（5 g)。 LC/MS · MH =446.8 ; tr^ll 67分鐘 LC/MS ·· MH+=524.8 ; tr=12.〇6分鐘。H) 1-(5-(4-氣苯基)-1-(2,4·二氯苯基)_4甲氧基_m-吡唑_3-基）甲胺。

將在50 ml EtOH中含有2.65 g先前階段中獲得之單溴化 合物、2·52 g六亞甲基四胺及〇·9〇 g Na][之混合物置於氮氣 下。將其於室溫下攪拌18小時，接著添加1〇瓜丨濃^^丨及以 ml乙醇且將其回流加熱12小時。在返回至室溫後，過濾混 合物，接著將濾液蒸發至乾燥，且接著溶解於DCM中。以 100 ml 10% HC1萃取有機相。將水相以DCM洗滌，接著鹼 化且以DCM萃取。使有機相經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發至 乾燥。將殘餘物於矽石上以DCM/MeOH(93/7 ; v/v)溶離來 進行純化。獲得1.47 g預期化合物。 I12468.doc -34· 200800910 LC/MS : ΜΗ+=382·0 ; tr=6.83分鐘。 I) 5_(4-氯苯基）·1·(2,4·二氣苯基）-4-甲氧基-ΙΗ-n比唑-3·碳 駿。 在氮氣下，將5 g階段G中獲得之3,3-二溴-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲氧基-1H-吡唑置於30 ml DMSO中且 將其於120°C下加熱6小時。將反應混合物傾倒至1〇〇瓜丨水 中且將其以100 ml Ac〇Et萃取兩次。將有機相以1〇〇瓜1飽 和NaCl洗滌，且接著經Na2S〇4乾燥。蒸發至乾燥後，獲得 4 g未經純化之預期化合物。 LC/MS : MH+=381.0 ; tr=11.06分鐘。 J) (5-(4-氣苯基）-1-(2,4_二氯苯基）-4-甲氧基-1Η^比唑_3_ 基）甲醇。 將4 g先鈿階段中獲得之化合物置於1 〇4 mi甲醇中且於〇 。(：下添加0.99 g NaBH4，且使其於〇°C下攪拌45分鐘。添加 3 ml AcOH以使過量NaBH4分解。將其蒸發至乾燥，接著 使殘餘物溶解於100 ml DCM中，將其以1〇〇 mi飽和 NaHC〇3溶液洗滌（兩次），接著將有機相乾燥且使其濃縮至 乾燥。獲得3*6 g未經純化之預期化合物。 LC/MS : MH+=383.0 ; tr=9.68分鐘。 K) 2-((5-(4-氯苯基）-1-(2,4·二氣苯基）-4-甲氧基-in-吼唑. 3-基）甲基）·1Η·異吲哚-1，3-(2H)-二酮。 將3 · 6 g先鈾階段中獲得之化合物、2.468??|13及138£ 鄰苯二甲醯亞胺在156 ml THF中之溶液混合在一起。於_ 10°C下逐滴添加1·63 g DEAD，且將其置於室温下隔夜。 112468.doc -35- 200800910 將反應混合物以100 ml pH=2之緩衝溶液處理；使有機相 以200 ml醚稀釋，接著將其以100 ml飽和NaHC03溶液洗 滌，且接著以100 ml飽和NaCl溶液洗滌；使其經Na2S〇4乾 燥，過濾且蒸發至乾燥。將所獲產物於石夕石上以 DCM/MeOH混合物（98/2 ; v/v)溶離來進行純化。獲得3.4 g 預期化合物。 LC/MS : ΜΗ+=512·0 ; tr=11.43分鐘。 L) 1-(5-(4-氯苯基）·1_(2,4-二氯苯基）-4-甲氧基-111-°比唑- 3-基）甲胺。 將3.4 g先前階段中獲得之化合物及〇·67 g單水合肼在95 ml曱醇中之溶液置於氮氣下，且回流加熱3小時。將反應 混合物蒸發至乾燥，使殘餘物溶解於15〇 ml醚中；將有機 相以10% NaOH溶液、接著以飽和NaHC03溶液且接著以飽 和NaCl溶液洗滌。使其以DCM萃取且接著蒸發至乾燥。獲 得2.45 g與階段η中所獲得者相同之預期化合物。 製備3 1-(5-(4-氯苯基)小(2,4_二氯苯基）_4<四氫_2只旅喃_2_基 氧基甲基）-111-°比唾-3·基）甲胺。 A) 4-(漠甲基）·5·(4·氯苯基）小(2,4·二氯苯基）·ΐΗκ3· 曱酸甲酯。 將B g 5-(4·氣苯基•二氯苯基）_4•甲基·ιη•吼唾_ 3曱西文甲酉曰置於2〇〇 mi cclj且添加，且接著 添加1 g過氧化苄醯’在回流下加熱隔夜。在返回至室溫 後，將所形成之沉澱過遽且以叫洗條。蒸發所有遽液， 112468.doc -36- 200800910 接著溶解於AcOEt中且以飽和NaCl溶液洗滌（兩次）。將其 經MgS〇4乾燥且蒸發。使預期化合物於異醚中結晶，將其 過濾且乾燥以獲得19.4 g預期化合物。 B) 5-(4-氯苯基）-l-(2,4-二氣苯基）-4-羥基甲基-lH_吡唑-3- 甲酸。 將17 g先前階段中獲得之化合物及1.5 g Li〇H、η2〇置於 100 ml THF及50 ml水中且加熱3小時，且接著於室溫下攪 拌隔夜。過濾所形成之沉澱，且接著蒸發濾液。使殘餘物 溶解於AcOEt中，接著以飽和NaC1溶液洗滌。將其經 MgS〇4乾燥，過濾且使濾液濃縮以獲得丨〗g預期化合物。 C) 5-(4-氣本基）-1-(2，4- 一氣苯基）·4-經基甲基· 1H-0比峻·3· 甲酸甲酯。 使10 g先前階段中所形成之酸溶解於10〇 ml Me〇H中， 添加1 ml濃H^SO4且回流加熱2小時。在冷卻且蒸發溶劑之 後，使其溶解於AcOEt中。將其以NaHC03溶液、接著以飽 和NaCl溶液進行洗滌且使其經MgS〇4乾燥。將其藉由層析 以AcOEt/環己烷混合物（10/90，接著20/80 ; v/v)溶離來純 化。獲得2.8 g以異醚結晶之預期化合物。 0)5_(4_氣本基）-1-(2,4 - 一氣苯基）-4_(四氫-2H-旅喃-2-基 氧基曱基）-1Η·吡唑-3-甲酸甲酯。 將2.8 g先箣階段中獲得之化合物溶解於μ dcm中， 添加0.68 g 3,4_二氫-2H-旅喃及0.07 g PTSQH，接著將其 於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以NaHC03溶液、接著 以飽和NaCi溶液進行洗滌。使其經MgSCU乾燥且蒸發。藉 -37- 112468.doc 200800910 由矽石上層析以AcOEt/環己烷混合物（5/95，接著9〇/1〇 ; v/v)溶離來純化所獲產物。使預期化合物於環己燒/Ae〇Et 中結晶。獲得2.2 g。 E) 氣本基） 1_(2,4_二氯笨基）_4·(四氫_2仏派喃_2· 基氧基甲基）-1Η-β比峻-3-基）甲塞）-1，3_雙（亞甲基）里。弓丨 噪琳。 將2·6 g先前階段中獲得之化合物、〇·97 g鄰苯二甲醯亞 胺、接著1·74 g PPh3溶解於50.5 ml THF中且於_1(rc下逐 滴添加1·16 g DEAD。使其返回至室溫，接著於室溫下將 其攪拌96小時。將其以醚萃取且以飽和Naci溶液洗滌，接 著將其經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由石夕石上層析以Ac〇Et/環 己烷（5/95 ; v/v)溶離來純化所獲產物。獲得2·2 §預期化合 物0 F) 1-(5_(4-氯苯基）-卜(2,4-二氣苯基）-4-(四氫-2Η-哌喃-2-基氧基甲基）-1Η_σ比嗤_3_基）曱胺。 將2·2 g先前階段中獲得之化合物置於4〇 ml Me〇H中， 添加0.40 ml水合肼且使其回流加熱i ·5小時。將其靜置冷 卻’悉發溶劑且使其溶解於DCM中。將其以1 〇% NaOH溶 液、接著以飽和NaCl溶液進行洗滌且將其經]^0〇4乾燥且 蒸發。獲得1.57 g粗製形式之預期化合物。 製備4 1-(5-(4-氯笨基）-1-(2,4-二氯苯基）_4_(甲氧基甲基）_111_11比 唑-3-基)甲胺。 A) 5-(4-氯苯基）-i-(2,4-二氯苯基）-4•甲基-1H-吡唑_3_甲酸 112468.doc -38 - 200800910 甲酯。 將20 g W5-(4·氣苯基)_H2,4_二氣笨基)_4•甲基咖吨 唾_3-甲酸置於 ml Μ痛中，添純5 gf苯績醯氣且將 其回流加熱隔夜。使其蒸發至半，接著過濾所形成之、、” 澱。將其以鰱洗蘇，且接著乾燥以獲得2〇.6 g預期化2 物。 〇 B) 4-(漠苯基）-5-(4-氯苯基Η·(2,心二氯苯基）·心(漠甲基）_ 1Η-吡唑-3-甲酸甲酯。 將16.5 g先前階段中獲得之化合物置於2〇〇㈤cci4中， 添加7.42 g NBS及0.1 g過氧化节醯，接著將其回流加熱隔 夜。過濾所形成之沉澱，且接著以ccu洗滌。在蒸發溶劑 之後，使其溶解於DCM中，接著將有機相以水洗滌且接^ 以飽和NaCl溶液洗滌。使其經MgS〇4乾燥且蒸發。以dcm 及異醚使預期化合物結晶。獲得h3 g預期化合物。 C) 5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4_(甲氧基苯基卜出^比 唑-3-甲酸甲酯。 將2.5 g鈉以1〇〇 ml甲苯洗滌且接著以1〇〇 ml醚洗滌，接 著將其切割成小片且置於5〇〇 ml MeOH中。將13 g先前階 段中獲付之漠竹生物添加至由此製備之甲醇納溶液中且將 其攪拌30分鐘，使反應混合物於室溫下靜置72小時。過遽 所形成之沉澱，接著蒸發濾液。將其以25% HC1處理且溶 解於AcOEt中。在傾析後，將有機相以飽和NaCn溶液洗滌 (兩次）。使其經NaS〇4乾燥且濃縮。使預期產物於異醚中 結晶。獲得1 g預期化合物。 112468.doc •39- 200800910 D) 5·(4-氯苯基）-1-(2,4·二氯苯基）-4-甲氧基苯基-iHH 3-基）曱醇。 將5·8 g先前階段中獲得之化合物溶解於1〇〇 mi THF中且 於〇°C下以小份添加0·82 g LiAlEU。將其於室溫下擾拌3〇 分鐘，且接著藉由添加15 ml 1 N NaOH淳液使其水解。過 濾所形成之沉澱，接著以THF洗滌且蒸發濾液。使其溶解 於AcOEt中且以飽和NaCl溶液洗務。將其經MgS04乾燥且 蒸發。使其於AcOEt/異醚中結晶。獲得4.6 g預期化合物。 E) 3-(氯甲基）-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲氧基甲 基-1 嗤。 將4.5 g先前階段中獲得之化合物溶解於5〇 ml DCM中， 接耆於〇C下以小份添加2·6 g PCI5，且將其於室溫下擾摔 1小時。添加25 ml水且使其於室溫下靜置隔夜。在傾析 後’將有機相以飽和NaCl溶液洗滌（兩次），接著使其經 NazSCU乾燥且蒸發。將其於矽石上以Ac〇Et/環己烷混合物 (10/90 ; v/v)溶離來進行層析。獲得217 g預期化合物及2 g在位置3帶有二氣甲基取代基之等同化合物。 F) 1 (5-(4-氣本基）-1 -(2,4·一氣苯基）-4-(甲氧基甲基）·n 吡唑-3-基）甲胺。 將2 g先前階段中獲得之化合物溶解於5〇 ml氯仿中且添 加〇·80 g六亞甲基四胺，接著將其於室溫下攪拌若干天。 使其蒸發至半且添加50 ml醚。過濾所形成之沉澱，接著 使其溶解於100 ml EtOH及15 ml濃KC1中。將其回流加熱2 小時，且接著於室溫下靜置隔夜。過濾所形成之nH4c^t 112468.doc -40- 200800910 裊。条發濾液，使其溶解於DCM中，接著以NaHC〇3溶液 洗滌且接著以飽和NaCl溶液洗滌（兩次）。使其經MgS〇^t 燥且蒸發。使其溶解於異醚中。將其再次蒸發，獲得I?㈢ 預期化合物。 NMR： 7.1： d: 2H; 7.45: d: 2H; 7.55: dd: 1 Η; 7.6: d: 1 Η· 7.75·· d: 1 Η 〇 實例1 :化合物第52號 3-氯-Ν·((5_(4-氣苯基）-ΐ-(2,4-二氯苯基‘甲氧基-1Η-°比唑-3-基）甲基）苯磺醯胺。 將〇·32 g製備2中獲得之化合物與〇〇9 g三乙胺及up g 3_氣本磺醯在20 ml二氯甲烧中混合且於室溫下擾拌一小 時。將其以1〇〇 ml DCM稀釋，接著以1〇。/❶HC1溶液、接著 以25% NaOH溶液、接著以飽和NaC1溶液進行洗滌，且將 其以DCM萃取。使其乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽石 上層析，以DCM/MeOH混合物（96/4 ; v/v)溶離來純化殘餘 物。獲得0.21 g預期化合物。 實例2 :化合物第53號 3-氣-Ν-((5·(4-氯苯基二氣苯基）-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-基)甲基）苯磺醯胺。 A) 3-氯-Ν-((5·(4-氣苯基）-!·((四氫哌喃-2·基氧基）甲 基）-1Η-吡唑-3-基）甲基）苯磺醯胺。 自〇·7 g製備3中獲得之化合物、ο” g 氯苯磺醯及0·33 g二乙胺開始’藉由按照先前實例中描述之程序獲得〇·847 g預期化合物。 112468.doc -41- 200800910 B) 3-氯-N-((5-(4-氣苯基>4-(羥基甲基比唑-3-基）甲 基）苯磺醯胺。 將〇·847 g先前階段中獲得之化合物溶解於4〇 ml Me〇H 中。添加1 ml濃HC1且將其回流加熱1〇分鐘。使其靜置冷 卻’接著蒸發溶劑且使殘餘物溶解於Ac〇Et*。將其以飽 和NaCl溶液洗滌（兩次），接著經MgS〇4乾燥且蒸發。使所 獲產物藉由層析以AcOEt/環己烷混合物（10/90，接著 20/80 ’接著25/75 ; v/v)溶離來進行純化。獲得176 111§預 期化合物及289 mg對應之r3為甲氧基甲基之式⑴化合物。 實例3 :化合物第48號 3·氯-义((5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4_(曱氧基甲 基）-1Η“比唑-3-基）·甲基）苯磺醯胺。 將〇·45 g製備4中獲得之胺置於2〇 ml DCM中。添加〇·26 g 3-氯笨磺醯及〇·25 g三乙胺，接著將其於室溫下攪拌3小 時。添加15 ml水，且將其攪拌1〇分鐘。在傾析後，將有 機相以NaHCCMKHSO4溶液洗滌，接著以飽和NaCi溶液洗 滌（兩次）。使其經MgS〇4乾燥且蒸發。使其溶解於異醚 中，且接著藉由矽石上層析，以Ac〇Et/環己烷（5/95 ; v/v) 溶離來進行純化。獲得〇.230 g預期化合物，m.p.=154〇c。 實例4 :化合物第55號 5-(4-氯苯基）-3-((((3-氯苯基）磺醯基）胺基）甲基）_ ip/· 一虱苯基）-N，N-二甲基-1Η-°比唾-4-甲醯胺。 A) 5-(4-氯苯基）-3-((((3·氯苯基μ黃醯基）胺基）甲基）-；l_ (2,4-二氯苯基）-ΐΗ-β比σ坐-4-甲酸。 112468.doc -42- 200800910 將13·36 g Cr203添加至經稀釋於50 ml冷水中之115 ml 濃H2SO4溶液之混合物中以製備瓊斯（Jones)試劑。將〇 5 來自實例2之化合物溶解於15 ml丙酮中，接著於介於〇〇c 與5 °C之間之溫度下緩慢添加5 ml瓊斯試劑。將其授摔2 天。添加10 ml異丙醇以破壞過量試劑，且過渡所形成之 沉澱。將濾液以30 ml醚萃取。將有機相以飽和NaC1溶液 洗滌（兩次），且接著經MgSCU乾燥。使其蒸發且溶解於熱 異驗中。使預期化合物結晶。獲得440 mg，m.p.=211。

B) 5-(4-氯苯基）-3-((((3-氯苯基）磺醯基）胺基）甲基） (2’4·一氣本基）-N，N-二甲基 σ坐-4·甲酿胺。 將〇·4 g先前階段中獲得之酸溶解於2〇 DCM中，添加 〇·37 g BOP及0·05 g甲胺且將其於室溫下攪拌隔夜。添加 1〇 ml水，接著將有機相傾析出。在蒸發之後，使殘餘物 洛解於AcOEt中。將其以KjO4、NaHC〇3及NaCl溶液（飽 和溶液）相繼洗滌，使其經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。使 殘餘物溶解於熱玢2〇中，接著結晶。獲得〇·35 §預期化合 物，m.p.= 178〇C 0 實例5 :化合物第57號 將0.69 g來自實例！之化合物置於15⑹dcm中於 °C下添加i2.36 mg BBr3,接著將其於，七下授❸小時， 接著於室溫下㈣3小時。㈣G ml水及⑽ml 添加 至反應混合物中’將其傾析’接著將有機相以100如稀 HC1洗蘇；使其經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。使殘餘物溶 解於⑽rm DCM中。使預期化合物沉藏且獲得373叫預 112468.doc -43· 200800910 期產物。 LC/MS : ΜΗ+=541·8 ; tr=10.69分鐘。 實例6 : 描述於表1中之式（IA)化合物係根據以上描述之方法或藉 由根據以下描述之方法之組合化學來製備。 在3當量DIPEA的存在下，將式（II)之吡唑-甲胺衍生物以 0.1 Μ之濃度溶解於DMF中。將300 μΐ此溶液置於每一 2-ml 孔中，且添加120 μΐ之磺醯氯（ΐυ〇2α)於THF中之溶液（濃 度為0.25 Μ)。將該等盤於室溫下攪動16小時，接著蒸發 之。使所形成之產物溶解於具有500 μΐ AcOEt之每一孔 中，添加400 μΐ 0·1 M Na2C03且攪動該等盤。在傾析之 後，移除350 μΐ水相，接著添加40 μΐ DMF，且接著添加 300 μΐ CH3CN。 實例7 :化合物第45號 N - (( 4 -鼠基-1 - (2，4 -二氣苯基）-5-(4-曱乳基苯基）-1Η -外匕 唑-3-基）曱基）-2,6-二氟苯磺醯胺。 將0.98 ml三乙胺及0.75 g 2,6-二氟苯磺醯氯於DCM中之 溶液添加至含有1.2 g來自製備1之化合物之溶液中。於室 溫下攪拌隔夜後，將DCM濃縮，使殘餘物溶解於AcOEt 中，將有機相以pH 2缓衝溶液洗滌，接著以飽和NaHC03 溶液且接著以飽和NaCl溶液洗滌；使其經MgS04乾燥且於 真空下濃縮至乾燥。將其藉由矽石上層析，以環己烷/ AcOEt混合物（90/10 ; v/v)溶離來進行純化。獲得1.5 g預期 化合物。m.p.= 170°C。 112468.doc -44- 200800910 實例8 :化合物第72號 N-((4-氰基- i_(2,4-二氯苯基）-5-(4-經基苯基）_ΐΗ_α比嗤· 3-基）甲基）-2,6-二氟苯石黃醯胺。- 將1 g先前實例中獲得之化合物置於15 ml DCM中。 於-20°C下，在氮氣下將4.56 g BBr3於DCM中之1 Μ溶液逐

滴引入’將其於_2(rc下攪拌丨小時，接著使溫度上升。於 室溫下72小時之後，將反應混合物傾倒至水/冰/DCM混合 物中；將有機相以30 ml飽和NaHC03溶液、30 ml pH 2緩 衝溶液、接著2χ30 ml飽和NaCl溶液進行洗滌。將其傾析 且於真空下乾燥，獲得〇·782 g預期化合物，mp=196t：。 實例9 ··化合物第73號 Ν·((4-氰基）-1_(2,4-二氣苯基）-5-(4-((丙基磺醯基）氧基） 苯基比唑基）甲基）-2,6-二氟苯磺醯胺。 製備含有於20 ml DCM及1.44 ml NEt3中之0.35 g來自先 W實例之化合物的溶液，且接著添加〇1〇3 g正·丙磺醯 氣於至’里下攪拌1.5 h之後，添加1〇 mi水，揍著將其傾 析且將有機相以15 ml飽和NaCl溶液洗滌。在移除溶劑之 後，將其藉由矽石上層析，以環己烷/Ac〇Et混合物（9〇/1〇 至70/30 ; v/幻溶離來進行純化。獲得〇144瓜②預期化合 物。m.p.=77〇C。 以下表格展不一些根據本發明之化合物之化學結構及物 理性質。 在此等表格中，Me&tBu分別表示甲基及第三丁基。 表1 112468.doc -45- 200800910

化合物 r4, r’4 r5, rf5 Ri 表徵條件 m.p. °C 1 4-C1 2,4-二 Cl ΜΗ^=534·8 tr=2.00 MS5 2 4-C1 2,4_ 二 Cl F Μ1^=552.7 tr=2.04 MS5 3 4-C1 2,4-二 Cl s- MtT=522.7 tr=2.01 MS5 m.p =184 4 4-C1 2,4-二 Cl Me Me ]^=544.8 tr=2.13 MSS 5 4-C1 2,4·二 Cl ΜΗΓ=552·7 MSS 6 4-C1 2,4-二 Cl /CN -C5 1^=541.8 tr=2.03 MSS m.p =167 7 4-C1 2,4-二 Cl -<^cn ]^=541.8 tr=1.99 MS5 m.p =187 112468.doc -46- 200800910 化合物 r4, r’4 r’5 Ri 表徵條件 m.p. °C 8 4-C1 2,4-二 Cl ocf3 MH+=600.7 tr^〕· 12 MS5 m.p =126 9 4-C1 2,4-二 Cl ΜΗ^=534：8 tr=2.03 MSS 10 4-C1 2,4-二 Cl F MH+=534.8 tr=2.07 MS5 11 4-Cl 2,4-二 Cl J〇L cf3 MH+=584.7 tr=2.09 MS5 m.p =104 12 4-C1 2,4-二 Cl OMe MH+=546.8 tr=2.07 MS5 m.p =141 13 4-Cl 2,4-二 Cl Me cf3’ ΜΗ"=588.7 tr=2.14 MS5 m.p =184 14 4-C1 2,4-二 Cl CH2 CF3 1^=598.8 tr=2.11 MSS m.p =152 15 4-Cl 2,4-二 Cl -CH^^ 、cf3 MH+=598.8 tr=2.13 MS5 m.p=89 16 4-Cl 2,4-二 Cl y /Cl Cl〆 MH+=584.7 tr=2.13 MSS m.p =165 17 4-Cl 2,4-二 Cl MH+=530.8 tr=2.08 MSS m.p =93 112468.doc -47- 200800910

化合物 r4, r’4 r5, rf5 Ri 表徵條件 m.p. °C 18 4-Cl 2,4-二 Cl ΜΗ^=556.7 tr=2.13 MSS 19 4-C1 2,4-二 Cl Cl ΜίΤ=550.7 tr=2.11 MS5 m.p =98 20 4-Cl 2,4-二 Cl o Cl 1^=568.7 tr=2.10 MS5 21 4-Cl 2,4-二 Cl a cf3 1^=584.7 tr=2.10 .MSS 22 4-Cl 2-C1 ΜΗ^=513.5 tr=1.82 MS5 23 4-Cl 2-C1 F 1^=501.5 tr=L83 MS2 m.p.=85 24 4-Cl 2-C1 -ch^-〇 ΜΗΓ=497·5 tr=L83 MS2 25 4-Cl 2-C1 Cl、 Cl ΜΗ^=551Α tr=1.90 MS2 m.p =110 26 4-Cl 2-CI -1/ ^OMe MFt=5l3.5 tr=L80 MS2 27 4-Cl 2-C1 cf3 ΜΗ^=551.5 tr=1.86 MS2 112468.doc -48- 200800910

化合物 n, rf4 Γ5, rf5 Ri 表徵條件 m.p. °C 28 4-C1 2-C1 Mir=517.4 tr=1.87 MS2 29 4-C1 2-C1 s~~kCl . ΜΙΤ=523·4 tr=L87 MS2 m.p =118 30 4-C1 2-C1 .Me Me 1^=511.5 tr=1.89 MS2 m.p.=154 31 4-C1 2-C1 Mlt=533.5 ti^l .88 MS2 32 4-C1 2-C1 1^=539.5 tr=1.96 MS2 33 4-C1 2-C1 ΜΗ^=501·5 tr=1.81 MS2 m.p =75 34 4-C1 2-C1 ^W^Me MH+=497.5 tr=L84 MS2 35 4-C1 2-C1 -<> 1^=501,5 tr=1.82 MS2 36 4-C1 2-C1 ocf3 ΜΗ^=567.5 tr=1.88 MS2 m.p =87 37 4-Cl 2-C1 ^yMe 父Cl MH+=531.5 tr-1.90 MS2 112468.doc -49- 200800910

化合物 U, rf4 1*5, r’5 Ri 表徵條件 m.p. °C 38 4-C1 2-C1 OMe OMe Μΐί=543·5 tr=1.81 MS2 39 4-C1 2-C1 Me. r° M, N 1^=502.5 tr=1.80 MS2 40 4-C1 2-C1 (V。 tr=1.81 MS2 41 4-C1 2-C1 s— MH+=489.4 tr=1.80 MS2 42 4_C1 2-C1 n 夂〆NMe2 1^=576.5 tr=1.84 MS2 43 4-C1 2-C1 COMe ΜΗ"=525.5 tr=L78 MS5 m.p =117 44 4-OMe 2,4-二 Cl 7 /F -Q F MH+=548.8 tr=6.67 MSS m.p =153 45 4-OMe 2,4-二 Cl P ΜΗ^548·8 tr=6.39 MS5 m.p =170 46 4-OMe 2,4-二 Cl o CN MH+=537.8 tr=6.35 MS5 112468.doc -50- 200800910

表2

化合物 Γ4, r’4 Γ5, r’5 Ri 表徵條件 m.p. °C 47 4-OMe 2,4-二 Cl cf3 1^=580.8 tr=6.80 MS5

化合物 Ri r3 表徵條件 m.p. °C 48 Cl -CH20Me m.p =154〇C 49 〜cf3 CH2OMe m.p =74〇C 50 CH20Me m.p.=143〇C 51 0 J-Me -o -CH20Me m.p =85〇C 112468.doc -51 · 200800910

化合物 Ri R3 表徵條件 m.p. °C 52 ο Cl OMe ΜΗ"=556.0 tr=11.48 53 -Q Cl -CH2OH m.p =83〇C 54 o cf3 -CH20H m.p =82°C 55 Cl 0 II -C-NHMe m.p.=178〇C 56 -o Cl 〇 II -C-NMe2 m.p =164〇C 57 Cl -OH 1^=541.8 tr=10.69 58 o 乂 Cl 0 丨丨 -C-OMe m.p =132°C 59 Cl -CH2OEt m.p =143〇C 60 、cf3 O II -C-NHMe m.p =98°C 61 -ch^-〇 、cf3 〇 II -C-NMe2 m.p =83〇C 112468.doc -52- 200800910

化合物 Ri Rs 表徵條件 m.p. °C 62 -ch^〇 ^cf3 0 II C-OMe m.p =125〇C 63 Cl -CH2CN 64 -Q Cl N— -CH〆/ N—' H S[ 65 Cl N—1 ，chH^ N—] Me si Si 66 o ^C1 N— ch2-n: N= et N= -CHr< :N N :N 異構體混合物 MH+=607 tri=10.52 tr2=10.99 67 Cl N—N N——N H 68 Cl N=N N=N 表3

CN

(ΙΑ) 112468.doc -53- 200800910 化合物 r4, r’4 r5? rf5 Ri r2 表徵條件 m.p. °C 69 4-C1 2,4-二 Cl H m.p =116 70 4-OH 2,4-二 Cl F H m.p.=196 71 4_OS〇2- nPr 2,4-二 Cl F H m.p =77 72 4-OS〇2- nPr 2,4-二 Cl F S〇2- nPr m.p. =153

在由 M. Rinaldi-Carmona等人（FEBS Letters，1994，350, 240-244)所描述之實驗條件中，式（I)化合物擁有對CB1大 麻素受體之非常良好的活體外親和力（IC5{^5.1(T7 M)。 式（I)化合物之拮抗特徵係由如M. Bouaboula等人，J. Biol· Chem·，1995, 270, 13973-13980、M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，1996，278，871-878及M· Bouaboula等人，J. Biol· Chem.，1997, 272, 22330-22339所 描述之腺苷酸環化酶抑制模型中所獲得之結果所證明。 如 M. Rinaldi-Carmona 等人，FEBS Letters 1994，350, 240-244 及 M. Rinaldi-Carmona 等人，Life Sciences 1995, 56，1941· 1947中所描述，在小鼠中藉由靜脈内注射之後 [3H]-CP5 5940活體外結合之測試來測定根據本發明之化合 物與CB!受體在大腦中之相互作用。 112468.doc -54- 200800910 如 Μ· Rinald卜Carmona 等人，J· Pharmacol· Exp. Ther·， 2004, 310, 905-914中所描述，在小鼠中藉由口服投藥後 CP55940對胃腸輸送之抑制作用之逆轉測試來測定根據本 發明之化合物與CB!受體在周邊之相互作用。 式（I)化合物之毒性與其作為藥物之用途不矛盾。 因此，根據其另一態樣，本發明係關於用於人類或獸醫 w學之w藥產物，其含有式（I)化合物或後者與醫藥學上可 接受之酸形成之加成鹽或式（1)化合物之溶劑合物或水合 物0 為此，根據本發明之化合物可用於在人類或動物中，特 別在包括（但不限於）狗、貓、馬、牛及羊之哺乳動物中治 療或預防涉及CB!大麻素受體之疾病。 舉例而έ，但無限制性，式⑴化合物可用作精神藥物產 品，其特制於治療精神病症’該等精神病症包括焦慮、 抑鬱症、情感障礙、失眠症、妄想症、強迫症、—般性精 神病、精神分裂症、過動症兒童中之注意力不足過動症 (ADHD) ’且特別在物質濫用及/或物質依賴性（包括酒精成 瘾及煙驗成瘾）之狀況下，用於治療與精神物質使用相關 之病症。 根據本發明之式⑴化合物可用作用於治療偏頭痛、壓力 症、心因性起因之疾病、恐慌發作、療痛症、運動失常， 尤’、動作困難症或巴金森氏病（Parkins〜s如㈣〇、震顏 症及緊張不足症之醫藥產品。 杧據本發明之式⑴化合物亦可在記憶障礙、認知病症之 112468.doc -55- 200800910 治療中，尤其在老年癡呆症、阿兹海默氏病（Alzheime^ disease)之治療中且在注意力障礙或警醒症之治療中用作 醫藥產品。 此外，式（I)化合物可在局部缺血、頭部損傷之治療及包 括舞蹈病、亨爾頓氏舞蹈病（Huntingt〇n ch〇rea)、妥瑞症 候群（Tourette syndrome)之急性或慢性神經退化性疾病之 治療中用作神經保護劑。 根據本發明之式⑴化合物可在以下疼痛症之治療中用作 醫藥產品：神經痛、急性周邊疼痛、炎症起因之慢性疼 痛、由抗癌治療引起之疼痛。 根據本發明之式（I)化合物可在人類或獸醫醫學中在食 慾、上瘾（對糖、碳水化合物、藥物、酒精或任何促進食 慾之物質）失調症及/或進食失調症之預防及治療中用作醫 某產αο其特別用於治療肥胖症或貪食症，且用於治療第 Π型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病且用於治療血脂異常 φ 症及代謝症候群。為此，根據本發明之式（I)化合物可用於 治療肥胖症且處理與肥胖症相關之風險，特別為心血管風 險。 此外，根據本發明之式⑴化合物可在以下疾病或病症或 事件之治療及預防中用作醫藥產品：胃腸障礙、下痢、潰 瘍、嘔吐、膀胱及泌尿系統失調症、諸如慢性肝硬化、纖 維化、肝脂肪變性、脂肝炎之肝疾病以及内分泌起因之失 調症 '心血管病、低血壓及動脈粥樣硬化、出血性休克、 敗血性休克、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、雷 112468.doc -56· 200800910 諾氏症候群（Raynaud syndrome)、青光眼、生育障礙、早 產、產、發炎現象、尤其自體免疫性及神經發炎性之免 疫系統疾病（諸如類風濕性關節炎、反應性關節炎）、導致 去髓鞘化（demyelinization)之疾病、多發性硬化症、諸如 腦炎之傳染性及病毒性疾病、腦血管事故，且可用作用於

抗癌化療、用於治療吉蘭·巴雷症候群（GuiUain_BaM syndrome)及治療骨骼疾病及骨質疏鬆症之醫藥產品。 根據本發明，式⑴化合物尤其可用於製備醫藥產品，該 等醫藥產品用於預防及治療精神病症，尤其精神分裂症、 過動症兒童中之注意力不足過動症（ADHD);用於預防及 冶療e憶障礙及認知病症；用於治療酒精依賴病、煙鹼依 賴病以戒除飲酒及吸煙；用於治療及預防急性或慢性神經 退化性疾病。 更特疋。之，根據本發明之式（I)化合物可用於治療及預 防艮慾失调症、代謝失調症、胃腸障礙、發炎現象、免疫 系統疾病、精神病症、酒精依賴病及煙鹼依賴病。 根據本發明態樣之一，本發明係關於式⑴化合物、其醫 藥予上可接叉之鹽及其溶劑合物或水合物用於治療上述病 症及疾病之用途。 根據其另一態樣，本發明係關於含有作為活性成分之根 據2發明之化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有 文刈里之至少一種根據本發明之化合物或該化合物之醫藥 予上可接叉之鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。 112468.doc -57- 200800910 該等賦形劑視醫藥形式及所要投藥方法而定係選自熟習 此項技術者已知之一般賦形劑。 根據本發明之醫藥組合物除式（I)化合物之外可含有一或 夕種可用於治療上述病症及疾病之其他活性成分。 為此，本發明亦係關於含有與一或多種選自以下治療劑 類別之一之活性成分組合的根據本發明之式G)化合物的醫 藥組合物： •另一種CBi大麻素受體拮抗劑； -C B 2大麻素受體調節劑； -ATijk管收縮素π受體拮抗劑； -轉化酶抑制劑； -鈣拮抗劑； -利尿劑； -冷-阻斷劑； -抗高脂血劑或抗高膽留醇血劑； •抗糖尿病劑； -另一種抗肥胖症藥劑或作用於代謝失調症之藥劑； -煙驗激動劑、部分煙驗激動劑； -抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗焦慮劑； -抗癌劑或抗增生劑； -類鴉片拮抗劑； 以及： -記憶改良藥劑； -用於治療酒精中毒或戒斷症候群之藥劑； 112468.doc -58- 200800910 -可用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -非留族或甾族抗發炎藥物； -抗感染劑； -止痛劑； -抗哮喘劑。

’’ATi血管收縮素II受體拮抗劑”意謂諸如坎地沙坦 (candesartan cilexetil)、依普羅沙坦（eprosartan)、依貝沙坦 (irbesartan)、氯沙坦（losartan)舒、奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telmisartan)、顯沙坦（valsartan)之化 合物，且該等化合物中之每一者本身可與諸如氫氯噻嗪之 利尿劑組合。 ”轉化酶抑制劑"意謂諸如阿拉普利（alacepdl)、貝那普利 (benazepril)、卡托普利（captopril)、西拉普利（cilazapril)、依 那普利（enalapril)、依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利 (fosinopril)、咪達普利（imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、 莫昔普利（moexipril)、培。朵普利（perind〇pril)、喧那普利 (quinapril)、雷米普利(|^1111卩141)、螺普利（801|^卩1：11)、替莫普 利（temocapril)、群多普利（trandolapril)、佐芬普利 (zofenopril)之化合物，且此等化合物中之每一者本身可與 諸如氫氣嗟嗪或叫1達帕胺（indapamide)之利尿劑組合，或 與諸如胺氯地平（amlodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、非洛 地平（felodipine)或維拉帕米（verapamil)之約拮抗劑組合。 "鈣拮抗劑"意謂諸如胺氯地平、阿雷地平 (aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、苄普地爾 112468.doc -59- 200800910 (bepridil)、西尼地平（cilnidipine)、地爾硫卓、依福地平 (efonidipine)鹽酸鹽乙醇、法舒地爾（fasudil)、非洛地平、 伊拉地平（isradipine)、拉西地平（lacidipine)、鹽酸樂卡地 平（lercanidipine)、馬尼地平（manidipine)、鹽酸米貝地爾 (mibefradil)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 • (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、特羅地林（terodiline)、維拉帕米之化合

πβ-阻斷劑”意謂諸如醋丁洛爾（acebutolol)、烯丙洛爾 (alprenolol)、胺續洛爾（amosulalol)、阿羅洛爾（arotinolol)、 阿替洛爾（atenolol)、苯吱洛爾（befunolol)、倍他洛爾 (betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾（bisoprolol)、 波σ引洛爾（bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、布非洛爾 (bufetolol)、布尼洛爾（bunitrolol)、丁 非洛爾（butofilolol)、 卡拉洛爾（carazolol)、卡替洛爾（carteolol)、卡維地洛

(carvedilol)、氣拉洛爾（cloranolol)、依泮洛爾（epanolol)、 艾司洛爾（esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉貝洛爾 (labetalol)、 蘭地洛爾（landiolol)、 左布諾洛爾 (levobunolol)、左莫普洛爾（levomoprolol)、甲 σ引洛爾 (mepindolol)、美替洛爾（metipranolol)、美托洛爾 (metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、奈必洛爾（nebivolol)、硝 苯洛爾（nifenalol)、尼普地洛（nipradilol)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、喷布洛爾（penbutolol)、品多洛爾（pindolol)、 112468.doc -60- 200800910 普萘洛爾（propranolol)、沙美特羅（8猛111^6]：〇1)、索他洛爾 (sotalol)、他林洛爾（talinolol)、特他洛爾（tertalol)、替利洛 爾（tilisolol)、嗟嗎洛爾（timolol)、紮莫特羅（xamoterol)、希 苯洛爾（xibenolol)之化合物。

”抗高脂血劑或抗高膽留醇血劑”意謂選自下列者之化合 物：纖維酸類（fibrates)，諸如氯貝丁酸鋁（alufibrate)、苄 氯貝特（beclobrate)、苯紮貝特（bezafibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、克利貝特（clinofibrate)、氯貝丁酯 (clofibrate)、依託貝特（etofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate) ; 士 他汀類（statins，HMG-CoA 還原酶抑制 劑），諸如阿托伐他>'丁（atorvastatin)、敗伐他汀（fluvastatin) 鈉、洛伐他汀（lovastatin)、普钱他、;丁（pravastatin)、羅素他 汀（rosuvastatin)、斯伐他汀（simvastatin);或為諸如阿西 莫司（acipimox)、煙酸銘、阿紮膽醇（azacosterol)、消膽胺 (cholestyramine)、右甲狀腺素（dextrothyroxine)、美格魯托 (meglutol)、戍四煙酯（niceritrol)、尼可氯酯（nicoclonate)、 煙酸、沒-穀甾醇、硫地醇（tiadenol)之化合物。 ”抗糖尿病劑”意謂屬於以下類別之一之化合物：磺脲 類、雙胍類、α葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、美替格 琳（metiglinide)類，諸如醣祿（acarbose)、乙醢苯磺醢環己 脲、胺磺丁脲、氣磺丙脲、格列本脲（glibenclamide)、格 列波脲（glibornuride)、格列齊特（gliclazide)、格列美脲 (glimepiride)、格列吡嗪（glipizide)、格列喹酮（gliquidone)、 格列派特（glisoxepide)、格列丁 σ圭（glybuzole)、格列癌唆 112468.doc -61 · 200800910 (glymidine)、美他己脲（1!^1&1^乂3]1^(16)、二甲雙胍 (metformin)、米格列醇（miglitol)、那格列奈（nateglinide)、 D比格列酮（pioglitazone)、諾和隆（repaglinide)、梵帝雅 (rosiglitazone)、妥拉續脲（tolazamide)、甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、曲格列酮（troglitazone)、佛利歐斯（foliose)以 及胰島素及胰島素類似物。 ’’其他抗肥胖症藥劑或作用於代謝失調症之藥劑”意謂諸 如下列者之化合物：安非拉酮（amfepramone)、苯氟雷司 (benfluorex)、苄非他明（benzphetamine)、茚達雷司 (indanorex)、馬0引0朵（mazindol)、美芬雷司（mefenorex)、 甲基安非他明（methamphetamine)、D-去甲偽麻黃驗（D-norpseudoephedrine)、諾美婷（sibutramine)、托 β比酯 (topiramate)、脂肪酶抑制劑（奥利司他塞替利斯他（orlistat cetilistat))、PPAR激動劑（過氧化體增生體激活受體激動 劑）、多巴胺激動劑、痩素受體激動劑、血清素再吸收抑 制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、MC4受體 激動劑、MCH (黑色素濃縮激素）受體拮抗劑、阿立新 (orexin)拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、llpHSD (11-β_窥基 甾類脫氫酶）抑制劑、DPP_IV (二肽基肽酶IV)抑制劑、組 織胺H3拮抗劑（或反相激動劑）、CNTF (睫狀神經營養因 子）衍生物、GHS (生長激素促泌素）受體激動劑、胃内激 素調節劑、二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑、磷酸 二醋酶（PDE)抑制劑、甲散腺激素激動劑、糖皮質激素受 體拮抗劑、硬脂醯基-CoA-去飽和酶（SCD)抑制劑、磷酸 112468.doc -62· 200800910 酯、葡萄糖、脂肪酸、二羧酸酯轉運體調節劑、5ΗΤ2拮抗 劑、5HT6拮抗劑、波貝辛（bombesine)激動劑。 ”類鳩片拮抗劑’’意謂諸如納曲酮（naltrexone)、納洛酮 (naloxone)或納美芬（nalmefene)之化合物。 π用於治療酒精中毒或戒斷症候群之藥劑"意謂阿坎酸 (acamprosate)、苯幷二氮呼、β-阻斷劑、可樂定 (clonidine)、卡馬西平（carbamazepine)。 π用於治療骨質疏鬆症之藥劑”意謂（例如）諸如依替膦酸 鹽（etidronate)、氯屈膦酸鹽（clodronate)、替魯膦酸鹽 (tiludronate)、利塞膦酸鹽（1^6(1|*〇1^16)之雙膦酸鹽。 根據本發明，亦有可能組合具有抗高脂血、抗高膽甾醇 血、抗糖尿病或抗肥胖特性之其他化合物。更特定言之， 有可能組合屬於以下類別之一之化合物： PTP 1B(蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B)抑制劑、VPAC-2受體 激動劑、GLK調節劑、類視色素調節劑、肝糖構酸化酶 (HGLPa)抑制劑、升糖素拮抗劑、葡萄糖-6-磷酸酯抑制 劑、丙酮酸脫氫酶激酶（PKD)活化劑、RXR、FXR、LXR 調節劑、SGLT (鈉-依賴性葡萄糖轉運體）抑制劑、CETP (膽留醇酯轉移蛋白）抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊 烯環氧酶抑制劑、三甘油酯合成抑制劑、LDL (低密度脂 蛋白）受體誘發劑、IBAT抑制劑、FBP酶（果糖-1，6-二磷酸 酶）抑制劑、CART (可卡因-安非他命-調節轉錄）調節劑、 MC4 (黑皮質素（melanocortin)4)調節劑、阿立新受體拮 抗0 I12468.doc -63- 200800910 根據本發明另-態樣，式⑴化合物、其醫藥學上可接典 =類^或其溶劑合物之—及其他經組合之活性成分可^ 時、分開投與或隨時間展開來投與。 "同時使用"意謂投與包含於同—醫藥形式中之根據本發 明之組合物的化合物。 ”分開使用"意謂同時投與各包含於獨立醫藥形式中之根 據本發明之組合物的兩種化合物。 "隨時間展開來❹"意謂相繼投與包 :之本發明之組合物的第-化合物、接著包含於:= 樂形式中之根據本發明之組合物的第二化合物。在此狀況 中’投與根據本發明之組合物之第_化合物與投與根據本 發月之同樣組口物之第二化合物之間經過的時間段通常不 超過24小時。 在本發明用於口服、舌下、皮下、肌肉内'靜脈内、局 部（t〇pica卜l〇cal)、氣管内、鼻内、經皮膚或直腸投藥之 醫藥組合物中’以上式⑴之活性成分或視情況之其鹽、溶 劑合物或水合物可以單位投藥形式與習知醫藥賦形劑混合 投與動物或人類以用於預防或治療前述病症或疾病。 適备之單位投藥形式包含：藉由諸如錠劑、軟或硬膠 囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮劑之口服途徑來進行之 形式；舌下、口腔、氣管内、眼内、鼻内或吸入投藥之形 式；局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥之形式；用 於直腸投藥及植入物之形式。對於局部應用而言，根據本 發明之化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或洗液之形式來使 112468.doc -64- 200800910 用0 舉例而言，為錠劑形式之根據本發 藥形式可含有以下組份·· 根據本發明之化合物： 明之化合物的單位投 50.0 mg 甘露醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米殿粉 經丙基甲基纖維素 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg

硬脂酸鎂 2.25 mg 3.0 mg 藉由口服返徑’以一或多個劑量形式每曰投與之活性成 刀的劑畺可達至〇 01至1〇〇 mg/kg，較佳地〇 〇2至5〇 mg/kg 〇 可存在其中更高或更低劑量為適當之特殊狀況；該等劑 置仍屬於本發明範疇。根據慣例，對於各患者而言為適當 月J里係由醫生視投樂方法及該患者體重及反應而定來判 定。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於一種治療上述病 狀之方法’其包含向患者投與有效劑量的根據本發明之化 a物或其醫藥學上可接受鹽類或水合物或溶劑合物之一。 112468.doc -65-

Claims (1)

1. 200800910 十、申請專利範圍： 1· 一種符合式⑴之化合

   h表示 •未經取代或經獨立選自氟原子、經基、(Cl—C4)烧氧 基、(C:c4)烷硫基、笨氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧 基、-氣甲硫墓^、=务to 一既甲硫基之取代基取代一或多次之 (C!-Ci2)烧基； •未經取代或經獨立選白p…^ 、自（CVCU)烷基、（Ci_C4)烷氧基、 (C 1 - C 4)烧》硫基、氣® 、，《· 齓原子、羥基、三氟甲基、二氟甲基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二就甲硫基之 取代基取代—或多次之非芳族（C3.c12)碳環基； •經未經取代或經獨立選自（C1_C0烷基、（C1_CJ烷氧 基、（C!_C4)烷硫基、氟原子、羥基、三氟甲基、二氟甲 基一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫 基之取代基取代一或多次的非芳族（C3_Ci2)碳環基取代 之甲基； •苯基、苄基、二笨甲基或二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自鹵素原子、羥基、亞甲基二氧 基、氰基、硝基、（Ci-CJ烷羰基或Aik、OAlk、 112468.doc 200800910 S(0)nAlk或0S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次，· •經選自吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基之雜環基取 代之苯基，該雜環基係未經取代或經一或多個獨立選自 鹵素原子或（Ci-C4)烷基之取代基取代一或多次； •經笨基或笨氧基取代之苯基，其中务苯基係未經取代 或經獨立選自鹵素原子、羥基、亞甲基二氧基、氰基、 硝基、（Ci-CU)烷羰基或 Aik、OAlk、S(0)nAlk 或 0S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次； ® •噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯 基、/比啶基，該等基團係未經取代或經一或多個獨立選 自鹵素原子、（Ci-C4)烷基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci_c4)烷 基、一（C!_C：4)烷胺基或三氟甲基之取代基取代之四氫萘 基或奈基； Μ 未&取代或沒(Ci_C4)烷基取代一或多次之2,3_二氫苯 _ 幷呋喃基； •吲哚-2-基或N_f基吲哚_2_基； -R2表示氣原子、（(：1〇烷基或（Ci_c4)烷基磺醯基； -R3表不氮基、羥基、（Ci-c4)烷氧基、氰基甲基、羥基 甲基、（CrCO烷氧基曱基、氟曱基、四唑基曱基、N_ (甲基）四坐基曱基、四唑基、N-(甲基）四唑基、c〇NR6R7 基 CH2S(〇)n(Cl-C4)烧基、coor8基或 ch2nr6r7基； 4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自鹵 素原子、I ’、’、 禾、、呈取代或經氟原子取代一或多次之（CkCJ烷 112468.doc 200800910 基、OAlk、S(〇)nAlk或〇S(〇)nAlk基團之取代基取代之 苯基； • R6及R*7各獨立表示氫原子或（Cl_C4)烷基，或1及1^連 同其所鍵結之氮原子構成一選自未經取代或經（Ci_c4)烷 基取代一或多次之吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六 氫'1比嗪基之雜環基； -R8表示（C〗-C4)烧基； -η表示0、1或2 ; Aik表示未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci-c〇 烷基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 2·如請求項1之式（I)化合物，其中： -Ri表不 • (Ci· C7)疏基； •未經取代或經（CrC4)烷基取代一或多次之（c3-c7)環烷 基； •在碳環上未經取代或經（Cl_c〇烷基取代一或多次之 (c3-c7)環烷基甲基； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci-C4)^ 基、（CkCO烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 S(〇)nAlk基、（Ci-CU)烧羰基、苯基之取代基取代之笨 基； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci-C4)燒 基、（CkC4)烷氧基、三氟甲基之取代基取代之苄基； 112468.doc 200800910 •噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪嗤基，該等基 團係未經取代或經一或多個獨立選自齒素原子、（Ci_c4) 烷基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自（Ci_c4)烷基、二(Ci_ c4)烷胺基之取代基取代之萘基； .未經取代或經（CKC4)烷基取代一或多次之2,弘二氫苯 幷咬喃基； _ R2表示氫原子或（(VC4)烷基； -R3表示氰基、羥基、（Cl-C4)烷氧基、氰基甲基、羥基 甲基、（(VC4)烷氧基甲基、氟甲基、四唑基甲基、N_ (甲基）四°坐基甲基、四唾基、N-(甲基）四嗤基、 CONR6R7基、CH2S(0)nAlk基、COORA ; • R4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自鹵 素原子、（CVC7)烷基、（cvc：4)烷氧基、三氟甲基或 S(〇)nAlk基之取代基取代之苯基； -Re及R?各獨立表示氫原子或（CkC4)烷基，或以及心連 同其所鍵結之氮原子構成選自未經取代或經烷基 取代一或多次的吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫 啦嗪基之雜環基； -表示（CVC4)烷基； -η表示0、1或2 ; -Aik表示（CVCO烷基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 3.如請求項1之式Ia化合物，其中&為氰基且該等取代基 112468.doc 200800910 Rl R2 R4、Rs係如請求項1中對於式（i)化合物所定 義。 4·如請求項丨之仏化合物’其中&為減且該等取代基 Ri R2 R4、rs係如請求項丨中式⑴化合物所定義。 5.如請求項1之式1c化合物’其中R3為％-C收氧基且該等 取代基Ri r2、R4、Rs係如請求項丄中式⑴化合物 義。 疋

   6·如=求項1之式Ιρ化合物，其中r^(Ci_C4)烧氧基甲基且 “等取代基I、r2、R4、&係如請求項^中式⑴化合物 所定義。 7. 如請求項1之式11化合物，其中I為C〇NR6R7基且該等取 1汉2 R4、R5、尺6及r7係如請求項！中 物所定義。 8. 如請求们之式l化合物，其中&為⑽&且該等取代基 Rl R2 R4、心及汉8係如請求項1中式⑴化合物所定 中R3為四唑-1-基甲基或四 ' R2、R4、R5係如請求項！ 9·如請求項1之式1〇化合物，其 唑-2-基甲基且該等取代基& 中式（I)化合物所定義。 1〇·如請求項1之式I化合物，其中 -Ri表示： 本基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自★素原子、經基、（Ci_c4)烧 基、（C，烧氧基、亞甲基二氧基、氛基、硝基、三氣 112468.doc 200800910 ‘ 甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基、二氟甲硫基、S(0)nAlk基、〇S(0)nAlk基、（CVC4)烷 羰基之取代基取代一或多次； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci-Cd烷 基、三氟甲基之取代基取代之吱喃基； -R2表示氫原子或（Ci-CO烧基績醯基； -R3表示氰基、羥基、（CVC4)烷氧基、羥基甲基、（Cl-c4)烷氧基甲基、CONR6R7基團、COOR8基團、四唑-1-_ 基甲基或四唑-2-基甲基，該等基團r6、R7、R8係如（I)所 定義； -R4表示4-氯苯基、4-曱氧基苯基或4-0S02-Alk，Aik表 示未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ckc4)烷基； -R5表示2-氯苯基、2-溴苯基或2,4-二氣苯基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 11·如請求項1之式I化合物，其中： φ - Rl表示3_氣苯基、3-氟苯基、3,6-二氟苯基、2,6_二氟 苯基、3-甲氧基苯基、三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基 苯基、节基、4-三氟甲基苄基或2'三氟甲基·4_甲基呋喃 • 基； ' -R2表示氫原子； -R3表示氰基、甲氧基或二甲胺基羰基； • R4表示4-氣苯基、4_甲氧基或‘丙磺醯氧基； -R5表示2,4-二氣苯基或2_氣苯基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 112468.doc 200800910 12·如請求項丨之化合物，其係選自以下化合物： _1^{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-111^比唑_3-基]甲基卜3-氰基苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4-氯苯基）·4·氰基-〗_(2,‘二氯苯基）_1Η·β比唑_3_ 基]甲基}-3-三氟苯磺醯胺； Ν {[5-(4·氣本基）-4 -乱基- l- (2,4-二氯苯基）-lH-σ比σ坐-3- 基]甲基}-2-三氟甲氧基苯石夤醯胺； -N-{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-l-(2,4-二氣苯基）-lH-吼唑 _3_ 基]甲基}-3-甲氧基苯磺醯胺； -]^-{[5-(4-氣本基）_4-氣基-1-(2,4-二氯苯基）-111-°比唾-3-基]甲基}-3 -氯苯石黃醯胺； -N-{[5-(4-氣苯基）-4-氰基 _1-(2-氯苯基）-1Η-σΛ 唾 _3_基] 甲基} -3 -氟苯績酿胺； -Ν-{[5-(4·氯苯基）_4·氰基-1-(2-氯苯基）-1Η-°比唾-3_基] 曱基}-2-氟苯磺醯胺； -N-{[5-(4 -氣苯基）-4 -氰基-1·(2·氯苯基）-1Η_π比唾-3-基] 甲基}-2 -三氟甲氧基苯石黃醢胺； -Ν-{[5-(4-甲氧基苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）·ιη-«比 唑-3_基]甲基}-3,5-二氟苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4-氯苯基）-4-甲氧基-1-(2,4-二氣苯基）_1Η_σ比 嗤-3-基]曱基}-3 -氣苯石黃醯胺； -5-(4-氯苯基）-3-({[(3-氯苯基）磺醯基]胺基}曱基）-1 (2,4·二氣本基）-N-甲基-甲酿胺； -Ν-{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氣苯基）_ιΗ_吼唑 _3_ 112468.doc 200800910 基]甲基卜1-苯基甲磺醯胺； -N-{[5-(4-氯苯基）_4_氰基-l-(2,4-二氯笨基卜丨^^比唑·% 基]甲基}_5_甲基-2·(三I曱基）咬喃-3-石黃隨胺； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 13· —種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其特徵在於 式（Π)之化合物：

   (其中R2、R4、Rs係如對於式⑴化合物所定義且表示 R3或R3前驅體，)在鹼存在下，在一溶劑中與1係如請求 項1中式（I)化合物所定義且Hal表示鹵素原子之式 HalS〇2Rli磺醯氣反應；及若可行，則使所獲之式 化合物：

   /CHflLscVR,

   (in) (其中R，3為R3或R3前驅體，）轉化為式⑴化合物。 14· 一種醫藥產品，其特徵在於其含有如請求们至12中任 、之式（I)化s物或式⑴化合物之水合物或溶劑合物。 15· 一種醫藥組合物，其特徵在於其含有如請求項1至12中 112468.doc 200800910 f 任一項之式（I)化合物或此化合物之水合物或溶劑合物以 及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 16. —種如請求項1至12中所定義之式（1)化合物之用途，其 係用於製備用於治療或預防涉及CB!受體之疾病之醫藥 產品。 17. 如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為精神病症、 物質依賴症及戒斷症、認知病症、注意力障礙及警醒症 以及急性及慢性神經退化性疾病。 _ 1 8.如凊求項16之用途’其特徵在於該等疾病為代謝失調 症、上瘾失調症、食慾失調症、肥胖症、第π型糖尿 病、代謝症候群及血脂異常症。 19.如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為疼痛、神經 痛及由抗癌治療引起之疼痛。 2〇.如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為胃腸障礙、 "區吐、下痢、潰瘍及肝疾病。 φ 21·如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為免疫系統疾 病、類風濕性關節炎、去髓鞘化（demyelinizati〇n)、多發 性硬化症及發炎性疾病。 • 22.如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為阿兹海默氏 ， 病（Alzheimer，S disease)、巴金森氏病（Parkinson、 .ase)精神刀裂症、認知病症、糖尿病、肥胖症、代 謝症候群及煙草戎斷。 112468.doc 200800910 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   112468.doc