TW200529840A - New pyridin-2-one compounds useful as inhibitors of thrombin - Google Patents

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Malken Bayrakdarian
Kristina Berggren
Ojvind Davidsson
Ola Fjellstrom
Tord Inghardt
Mats Nagard
Ingemar Nilsson
Stephen Hanessian
Daniel Simard
Eric Therrien
David Gustafsson
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Astrazeneca Ab
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Description

200529840 九、發明說明： .【發明所屬之技術領域】 * 本發明係關於新穎藥學上可使用之化合物，特別是似騰 蛋白酶之絲胺酸蛋白酶（尤其是凝血酶）之競爭性抑制劑之 化合物及/或被代謝成該化合物之化合物，其作為藥劑之用 途’含有彼等之醫藥組合物，及其製造之合成途徑。 【先前技術】 血液凝固為涉及止血（意即防止血液從受傷血管流失）與 鲁 血栓形成（意即在血管中形成血凝塊，有時會導致血管阻 塞）兩者之關鍵過程。 凝血為一系列複雜酵素反應之結果。在此系列反應t， 最終步驟之一係為酵素原凝血酶原轉化成活性酵素凝血 酶。 已知凝血酶在凝血中係扮演一項中樞角色。其會使血小 板活化，導致血小板凝集，使血纖維蛋白原轉化成纖維蛋 φ 單體其會自然地聚合成纖維蛋白聚合體，以及使因子 观活化，丨依次會使聚合體交冑，以形成不溶性纖維蛋 白再者，凝血酶會使因子V、因子VIII及FXI活化，導致 凝血酶自凝血酶原之，，正反饋”發生。 藉由抑制血小板之聚集及纖維蛋白之形成與交聯，預期 凝血酶之有效抑制劑，會顯示抗血栓活性。此外，預期抗 才活〖生係藉由正反饋機制之有效抑制而被加強。事實 I血酶抑制劑在人體中令人信服之防血检作用，最近 由s. Schulman等人在yJ剔泌，_3)中加 98865 200529840 以描述。 凝血酶之低分子量抑制劑之早期發展已被Claesson在 Coagw/· 恥/· 5, 411 (1994)中描述。
Blomback 等人（在 /· C/z>z· LM· /⑽咖· 24,補充 107, 59 (1969)中）係 報告凝血酶抑制劑，其係以位於血纖維蛋白原A α鏈分裂位 置附近之胺基酸順序為基礎。於所討論之胺基酸順序中， 此等作者指出三肽順序Phe-Val-Arg (Ρ9-Ρ2-Ρ1，於後文稱為 P3-P2-P1順序）係為最有效抑制劑。 以肽基衍生物為基礎之凝血酶抑制劑，其具有環狀或非 環狀鹼性基團在P1-位置處（例如含有胺基、甲脒基或胍基官 能基之基團），係揭示於例如國際專利申請案WO 93/11152, WO 93/18060, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 96/32110, WO 97/02284, WO 97/23499, WO 97/46577, WO 97/49404, WO 98/06740, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869, WO 00/42059, WO 01/87879, WO 02/14270, WO 02/44145 及 WO 03/018551 ，歐洲專利申請案 185 390, 468 231，526 877, 542 525, 559 046 與 641 779, 648 780， 669 317，及美國專利案號4,346,078中。 以P1-位置上之親電子性酮類為基礎之絲胺酸蛋白酶（例 如凝血酶）抑制劑亦為已知，譬如歐洲專利申請案195 212, 362 002, 364 344及530 167中所揭示之化合物。 以精胺酸之C-末端二羥基硼烷衍生物（及其異硫錁類似 物）為基礎之似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶抑制劑，係得知自 歐洲專利申請293 881。 98865 200529840 非對掌性凝血酶抑制劑，其在分子之P2位置處具有苯 基，而具有環狀或非環狀驗性基團在P3位置處，係揭示於 國際專利申請案 WO 94/20467, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422 及 WO 01/68605 ，以及
Bioorg· Med· Chem· Lett· 7, 1283 (1997)中。 國際專利申請案WO 99/26920與WO 01/79155揭示凝血酶抑 制劑，其具有個別以2-胺基酚與1，4-苯醌為基礎之基團在P2 位置處。同樣地，酚為基礎之化合物亦揭示於國際專利申 請案 WO 01/68605 與 WO 02/28825 中。 凝血酶及其他似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶之進一步已知 抑制劑，係以3-胺基-2-吡啶酮結構單位（在分子之P2位置處） 為基礎。例如，以3-胺基-2-吡啶酮3-胺基-2-吡畊酮、5-胺基 -6-嘧啶酮、5-胺基-2,6-嘧啶二酮及5-胺基-1，3,4-三哜-6-酮為基 礎之化合物，係揭.示於國際專利申請案WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302， WO 00/75134, WO 01/38323, WO 01/04117, WO 01/70229, WO 01/79262， WO 02/057225, WO 02/064140 及 WOO 3/29224，美國專利 5,668,289 與 5 J92J79，以反 Bioorg· Med· Chem· Lett· 8, 817 (1998)與 /· Med. CAem· 41，4466 (1998)中。 以2-酮基-3-胺基取代之飽和氮雜環為基礎之凝血酶抑制 劑，係揭示於國際專利申請案WO 95/35313中。又最近，已 揭示以4-胺基-3-嗎福啉酮為基礎之凝血酶抑制劑（參閱 乂 Me^/· C7zem. 46, 1165 (2003)) 〇 上文指出之文件均未揭示或指出以1-胺基-2-吡啶酮或1- 98865 200529840 胺基-2-，、氫吡啶酮結構單位（在p2位置處）為基礎之化合 物。 再者，仍然需要似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶譬如凝血酶 之有效抑制劑。亦需要具有有利藥物動力學作用形態之化 合物。預期此種化合物可作為抗凝血劑，目此用於血 栓形成及相關病症之治療處理。 【發明内容】 根據本發明係提供式I化合物
其中 虛線不存在或表示一個鍵結； A表示C(O)、S(O)2、C(0)0 (在該後述基團中，〇部份基團係 連接至R1)、C(0)NH、S(0)2NH (在該後述兩個基團中，nh 部份基團係連接至次烷基； R1表示 (a) Ci -丨0院基、C；2 _丨〇細基、C2 -1 〇炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 CN、C；3 - i 〇環烧基（視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵基、（^、^、（^^烧基〜心^烧氧基及芳 基）、OR4a、S(0)nR4b、S(0)2N(R4c)(R4d)、N(R4e)S(0)2R4f、 98865 200529840 N(R4g)(R4h)、Bl_C(〇>B2_R4i、芳基及Hetl)， (b) C3 · l 〇環烧基或A -! 〇環稀基，該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、=〇、 CN、q -丨〇烧基、C3 - i 0環烧基（視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自鹵基、OH、=〇、（^-6烷基、（^-6 烷氧基及芳基）、〇R4a、S(0)nR4b、s(〇)2N(R4c)(R4d)、 N(R4e)S(0)2R4f、N(R4g)(R4h)、B3-C(〇)-B4_R4i、芳基及 Het2， (c) 芳基，或 (d) Het3 ； R a至R4i在每一存在處係獨立表示 ⑻Η， (b) (^-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 〇H、Cy烷氧基、芳基及Het4)， (c) C3 _ i 0環烷基、c：4_ i 0環烯基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、OH、=〇、 Ci·6烷基、Ch烷氧基、芳基及Het5)， (d) 芳基，或 (e) Het6， 其條件是，當η為1或2時，R4b不表示η ; 基團-D-E- ⑻當虛線表示一個鍵結時，係表示-C(R5a)=C(R5b)_，或 0)當虛線不存在時，係表示-C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-; 98865 -10- 200529840 R5a與R5b係獨立表示Η、i基、OH、（：卜4烷基、（CH2)〇-40(Ch 烷基）（該後述兩個基團係視情況被一個OH基或一或多個F 原子取代）； R6a、R6b、R7a&R7b係獨立表示h、F或甲基； 或R5a與R5b—起表示C2_4正-次烷基； 或R6^R6b之一，和R7a與yb之一，一起表示Cl、正心欠烷基； R2表示 ⑻Η， (b)鹵基； ⑷Q-6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基（該後述 四個基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、OH、CN、（：卜4烷氧基、C(0)0H、C(0)0-(V4 烷基及ocxoKh烷基），或 ⑷伴隨著Rh，R2表示(^正-次烷基、Tl_(Ci2正心欠烷基） 或（C^正-次烷基）41，該後述三個基團係視情況被鹵 > 基取代，或 ⑷伴隨著{^與！^，R2表示T2-[C(H)=]，其中T2係結合至 基團R2所連接之c原子； R3a與R3b係獨立表示η、F或曱基（該後述基團係視情況被 一或多個F原子取代），或 ⑻伴隨著R2，Rh表示C23正-次烷基、π·%」正-次烷基） 或（Ci_2正-次烷基）11，該後述三個基團係視情況被鹵 基取代，或 ⑻伴隨著R2，1^與yb表示T24C(H)=],其中T2係結合至 98865 -11 - 200529840 基團R2所連接之C原子； τ1與T2係獨立表示〇、s、N(H)或N(c卜4烷基）； G表示 ⑷次烷基 _(Qi)a-， (b) -C(0)N(R8 b >CV 3 次烯基收i χ _， (c) A[N(R8e)cQ.2 次烷基 ，或 (Φ
汉表示H或5-至10-員芳族雜環基團，其包含一或兩個環， 並含有一個硫或氧原子及/或一或多個氮原子作為雜原 子，該雜環族基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 # 基選自鹵基與CV6烷基； Q1表示 0、NR10a、[NOHXlo-iCXOVCod次烷基、c(〇)NHNHC(0) 或-N=C(R10b)-; a表示〇或1 ; . Q2a表示 Ή, +k_c(或 +< ^^表示 98865 -12- 3 200529840 Μ或;Η L表示 ⑷C〇.6次烷基-Ra， (b) CG_2 次烷基-CH=CH-C〇-2 次烷基 _Ra， (c) CG_2 次烷基 _CEC-CV2 次烷基 _Ra, (d)
其中虚線表示選1之雙鍵，或 (f)
Rd R11c . 5
Ar表示笨基或萘基； ^表示^至10-貝雜環族基團，纟包含_m 一1硫或氧原子及/或一或多個氮原子作為雜原子； 表示Η或一或多個取代基，選自鹵基、〇H、CN、（^_6 '兀土 1 -6燒氧基（該後述兩個基團係視情況被一或多個取 98865 -13- 200529840 代基取代，取代基選自鹵基、OH、〇ν4烷氧基、C(0)0R12a 及 C(0)N(R12b)R12。）及 S(0)()_2Ri2d ; 以111)與Rllc係獨立表示η或一或多個取代基，選自鹵基、 OH、CN、Ci — 6烷基、（^-6烷氧基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、〇H、q-4烷氧 基、C(0)0R12a&C(0)N(R12b)R12c)、S(O)0_2R12d、=0、=NH、 =NOH 及=N_CN ;
Rih至Rik係獨立表示Η、Cl6烷基或c37環烷基（該後述兩 個基團係視情況被一個〇H或N(R12e)R12f基團，或被一或多 個鹵基原子取代）； R12d在每一存在處係獨立表示Ci 6烷基，視情況被一個〇H 或N(Rl2e)Rl2f基團，或被一或多個鹵基原子取代； …。與111“在每一存在處係獨立表示II或Cle4烷基，視情況 被一或多個鹵基原子麥代；
RaSRd係獨立表示 ⑻ (b)
Η Η
R14b
R 13b
98865 -14·
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(g) Hetx 或Rb至Rd亦可表示H ; Q3 表示 Ο、N(R10c)、S(〇)2、S(0)2NH、C(O)或-CH=N-; Q4表示O、S或CH2 ; a表不〇或i ; 表示5或6員雜環族基團，含有一至四個選自氧、氮及 /或硫之雜原子，該料職團可被—或多個取代基取代 取代基選自鹵基、烷基及Ch烷氧基(該後述兩個 98865 -15- 200529840 一或多個鹵基原子取代）； 至R&係獨立表示 ⑻Η， (b) CN， (c) NH2， ⑷OR15，或 (e) C(〇)〇Ri6 ； R15表示 ⑻H， (b) Ch。烷基、c3 i〇烯基、。31。炔基， ⑹環烷基、Cm環烯基，該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基與Ci6烷 基’或 (d) 烷基，此後墀基團係視情況被氧插入，並被芳基 或芳基取代； R16表示 ⑻c卜10烧基' A，烯基、炔基，該後述三個基團 係視情況被一或多個氧原子插入，或 (b) C3-10%烷基、環烯基，該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基與烷 基，或 ⑹Ci_3烷基，此後述基團係視情況被氧插入，並被芳基 或-0-芳基取代； 、RlOa 至 RlOc 及 Rl44Rl4g 係獨立表示 98865 -16- 200529840 ⑻Η，或 (b) <^_4烷基（該後述基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基與OH)， 或Rih與RMb係獨立表示c(0)0_Cl-6烷基（其中後述基團之 烧基部份係視情況被芳基及/或一或多個鹵基原子取代）， 或R14e表示 ⑻C! - 4烧基’被C3 - 7環烧基或芳基取代， (b) C3 - 7環烧基， (C) CCCOO-Ci _6烷基（其中後述基團之烷基部份係視情況 被芳基及/或一或多個鹵基原子取代）， ⑹C(0)Ci _ 6烧基， (e) C(0)N(H>C1-6烧基（其中後述基團之烷基部份係視情 況被芳基及/或一或多個鹵基原子取代），或 (f) SCO)2^^·6烧基（某中後述基團之烷基部份係視情況被 芳基及/或一或多個鹵基原子取代）， 或R與R d—起表示c36正-次烷基，視情況被〇、s、N(H) 或N(Ch说基）插入，及/或被一或多個烧基取代； 基係獨立表示碳環狀芳族基團，該基團可包含無 ’疋個或兩個環’且可被—或多個取代基取代，取代基 選自 (a) _ 基， (b) CN， ()丨·10烷基、C2-10烯基、（：2-1〇炔基（該後述三個基團係 視情況被-或多個取代基取代，取代基選自齒基、 98865 200529840 OH、CV6 烷氧基、C(0)0H、¢(0)0-^-6 烷基、苯基（該 後述基團係視情況被鹵基取代）及Het7)， (d) C3_1()環烷基、C4_10環烯基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、OH、=0、 烷基、（^_6烷氧基、苯基（該後述基團係視情況被 鹵基取代）及Het8)， (e) OR17a， (f) S(0)pR17b， (g) S(0)2N(R17c)(R17d)， (h) N(R17e)S(0)2R17f， (i) N(R17g)(R17h)， (j) B5-C(0)-B6-R17i， (k) 苯基（該後述基團係視情況被鹵基取代）， (l) Het9，及 (m) Si(R18a)(R18b)(R18c); > R17aSR17i在每一存在處係獨立表示 ⑻Η， (b) Cwo烷基、C2-10烯基、C2_10炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、 〇H、Ci_6烷氧基、苯基（該後述基團係視情況被鹵基 取代）及Het1 G)， (c) Cno環炫基、C4_10環烯基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自！|基、〇H、=〇、 C!-6烧基、烷氧基、苯基（該後述基團係視情況被 98865 •18- 200529840 鹵基取代）及Het11)， (d) 苯基（该後述基團係視情況被鹵基取代），或 (e) Het12， 其條件是，當p為1或2時，Rm不表示H;
Het1至Het12係獨立表示4_至14_員雜環族基團，含有一或多 個選自氧、氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可包含一、 二或二個環，且可被一或多個取代基取代，取代基選自 ⑻鹵基， (b) CN， (c) (^10烧基、C2-10烯基、C2-10炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 OH、Ch烷氧基、C(0)0H、qop-Cu烷基、笨基（該 後述基團係視情況被鹵基取代）及Heta)， ⑷C3-1()環烷基、C4_1()環烯基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、OH、=0、 Q_6烷基、烷氧基、苯基（該後述基團係視情況被 鹵基取代）及Hetb)， (e) =0， (f) 0R19a， (g) S(0)qR19b， ⑻ S(0)2N(R19e)(R19d)， (i) N(R19e)S(0)2R19f， (j) N(R19s)(R19h)， (k) B7-C(0)-B8-R19i， 98865 • 19- 200529840 (l) 苯基（該後述基團係視情況被_基取代）， (m) Hete，及 ⑻ Si(R20a)(R20b)(R20c); R19a至R19i在每一存在處係獨立表示 (a) Η， (b) (^-10烷基、Cm烯基、c2i〇炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、 OH、Ci_6烧氧基、苯基（該後述基團係視情況被鹵基 取代）及Hetd)， (c) C：3 _! 〇環烧基、Ci i 〇環烯基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自函基、〇H、=〇、 Q-6烧基、C^6烧氧基、苯基（該後述基團係視情況被 鹵基取代）及Hete)， (d) 笨基（該後述基图係視情況被由基取代），或 ⑹ Hetf， 其條件是，當9為丨或2時，Ri9b不表示η;
Heta至Hetf係獨立表示孓或6-員雜環族基團，含有一至四個 選自氧、氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可被一或多個 取代基取代，取代基選自_基、=0及(^_6烷基； B至B8係獨立表示直接鍵結、〇、s或NH ; η、P及q係獨立表示〇、丨或2; R18a’K18b，R18e5R2〇a，R2()b& r2〇c 係獨立表示 烷基或笨 基（該後:述基團係視情況被函基或Ci 4烷基取代）； 除非另有指明，否則 98865 -20- 200529840 ⑴烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、次烷基及次烯基， 以及烷氧基之烷基部份，可被一或多個鹵基原子取代， 且 (11)環烷基與環烯基可包含一或兩個環，且可另外經環稠合 至一或兩個苯基； 或其藥學上可接受之衍生物， 該化合物於後文係被稱為”本發明之化合物”。 藥學上可接受之衍生物”一詞，包括藥學上可接受之鹽 擊（例如sit加成鹽）。 為避免疑惑，上文所提供之術語芳基、烷基、烯基、炔 基、％烷基、環烯基、次烷基、次烯基及烷氧基之定義， 除非另有述及，否則係適用於本文此種術語之各使用法。 鹵基一詞，當於本文中使用時，係包括氟基、氣基、 溴基及碘基。 雜環族（Het、Heti至Heti2、Heta至Hetf及Hetx)基團，在特性 馨上可為70全飽和、部份不飽和、全芳族或部份芳族。可 礼出之雜環族（Het、Het1至Het12、Heta至Hetl Hetx)基團之意 義，包括1-氮雙環并[2_2·2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并[c]異 四H唠唑基、苯并異噚唑基、苯并二氧陸圜基、苯并二氧 七園基、苯并二氧伍圜烤基、苯并吱喃基、苯并吱咕基、 f并嗎福啉基、2山3-苯并嘮二唑、笨并四氫噚唑基、苯并 T唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2，1，3-苯并嘧二唑基、 笨并吨唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咣基、咣烯基、 幸啉基、2,3-二氫苯并咪唑基、2,3·二氫苯并间呋喃基、 98865 •21 - 200529840
一虱本开[c]呋喃基、1，3-二氫-2，1-苯并異噚唑基、2,3_二氫吡 咯并[2,3-bp比啶基、二氧陸圜基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙 内醯脲基、咪唑基、咪唑并Ha]吡啶基、咪唑并[2,34)>塞唑 基、喇哚基、異喹淋基、異四氫噚唑基、異嘮唑基、順丁 烯二醯亞胺基、嗎福啉基、莕并七]呋喃基、嘮二唑基、 1，2·或1，3-嘮畊烷基、呤唑基、呔畊基、六氫吡畊基、六氫 峨。定基、嘌呤基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、吡啶基、吡 咬酮基、嘧啶基、四氫吡咯酮基、四氫吡咯基、二氫吡咯 基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5，1七]吡啶基、吡咯并[2,3-c] 吡啶基、吡咯基、喳唑啉基、喹啉基、環丁颯基、環丁 烯石風基、4,5,6,7-四-氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并吡唑基、 5,6,7,8-四氫-苯并[e]嘧啶、四氫呋喃基、四氫哌喃基、3,4,5,6-四-氫吡啶基、1，2,3,4-四氫嘧啶基、3,4,5,6-四氫-嘴啶基、嘧二 唾基、嘧唑啶基、嘍唑基、嘍吩基、嘍吩并[5J «啶基、 硫咣基、三唑基、1，3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基、咄基等。 可指出之Het之意義，包括1-氮雙環并[2.2.2]辛烷基、苯并 咪唑基、苯并[c]異四氳嘮唑基、苯并異噚唑基、苯并[b]呋 喃基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、苯并嘧唑基、苯并[b]嘧 吩基、苯并三唑基、2-酮基-2,3-二氫苯并咪唑基、1，3-二氫-2，1-苯并-異嘮唑基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶基、呋喃基、2-亞胺基-六氫嘧啶基、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、啕哚基、 異4啉基、異四氫嘮唑基、異呤唑基、1，2,4-呤二唑基、1，3,4-口号二唑基、1，2-吟畊烷基、2-亞胺基-1，3-呤畊烷基、六氫吡畊 基、六氫峨咬基、2-酮基-六氫p比17定基、峨17井基、p比σ定基、 98865 -22- 200529840 吻啶基、2-亞胺基_四氫吡咯基、3_二氫吡咯基、吡咯并[2,3七] 吡啶基、吡咯并[5，1七风啶基、吡咯并[2,3-c]峨啶基、吡咯基、 4淋基、4,5,6,7-四氫苯并_味唑基、4,5,6,7-四氫苯并吡唑基、 5,6,7,8-四氫苯并[e]嘧啶、3,4,5,6-四氫比啶基、3,4,5,6_四氫嘧啶 基、2-亞胺基塞唑啶基、嘧唑基、嘧吩基及嘧吩并oc风 σ定基。 可指出之Het1之意義，包括苯并二氧伍圜烯基、苯并阳] 吱喃基、2,3-一氫苯并作]咬喃基、响σ定基、喷淀基及魂吩基。 可指出之Het3之意義，包括苯并二氧陸圜基、苯并问二氧 七圜基、苯并二氧伍圜烯基、苯并嗎福啉基、2，丨，3_苯并_二 唑基、2-酮基-苯并四氫嘮唑基、苯并吡唑基、2，丨，3_苯并嘍 一唑基、笨并[b]嘍吩基、2·酮基-咣烯基、2,3-二氫苯并间呋 南基卜酮基-I，3·二氫笨并[c]吱喃基、吱喃基、咪嗤基、咪 唑并[2,3-b>塞唑基、異喹啉基、異噚唑基、莕并[以七]呋喃基、 吡啼基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡咯基、喳啉基、 環丁礙基、3-環丁烯砜基、2,4·二酮基心，3,4-四氫嘧啶基、 嘧唑基、噻吩基、^4·三唑并[2,3_吵密啶基及咄基。 可私出之Het9之意義，包括嗎福啉基、丨，3,4_嘮二唑基、嘮 唾基及H比σ坐基。 可指出之Het10之意義，包括異嘮唑基、嘮唑基及嘧唑基。 可指出之Hetc之意義包括異呤唑基、嗎福啉基、嘮唑基、 吡σ疋基、嘍吩基及三唑基（例如丨，3,4-三唑基）。 可私出之Hetx之意義，包括二氫吟二唑基（例如4,5-二氫 1’2,4咢一 ϋ坐各基）、4二唾基（例如up号二嗤冬基）、四嗤 98865 -23· 200529840 土（例如—嗤-1-基）及二唾基（例如1，2,4_三唾—I·基）。 於雜環族（Het、Het1至Het12、Η#至Hetf及Hetx)基團上之取 代基，可在適當情況下，位於此環系統中之任何原子上， 括雜原子。雜環族（Het、Hetl至Het! 2、职3至沿仏HetX)基 團之連接點，可經由此環系統中之任何原子，包括（在適當 情況下）雜原子，或於可存在作為此環系統一部份之任何稠 合碳環上之一個原子。 為避免疑惑，環烷基與環烯基可為單環狀，或在C原子 數允許之情況下，為雙或三環狀（惟單環狀環烷基與環烯基 為較佳）。再者，當環烷基或環烯基係稠合至兩個苯基時’ 此等苯基亦可互相稠合（以形成稠合三環狀環系統）。 式I化合物可展不互變異構現象。所有互變異構形式及其 混合物，均被包含在本發明之範圍内。 式I化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子，且因此可展 不光學及/或非對映立體異構現象。非對映異構物可使用習 用技術分離，例如層析或分級結晶。各種立體異構物可使 用習用技術，例如分級結晶或HPLC，藉由化合物之外消旋 或其他混合物之分離而被單離。或者，所要之光學異構物 可於不會造成外消旋作用或差向異構化作用之條件下，藉 由適當光學活性起始物質之反應，或藉由衍生作用，例如 使用同對莩性酸，接著是非對映異構酯類藉由習用方式（例 如矽膠上之HPLC層析）之分離而製成。所有立體異構物均被 包含在本發明之範圍内。 縮寫係列示於本專利說明書之文末。在結構片段中，於 98865 -24- 200529840 鍵結上之波狀線係表示此等片段之鍵結位置。 可，出之式1化合物包括以下化合物，其中： (1) R表不Η、画基、0H ' Ci j烷基（該後述基團係視情況 被Cl_3烷氧基取代）或4-4烷氧基； ⑺R 、R6a、R6b、R7a及R7b係獨立表示Η、ρ或甲基； (3) R2表示 ⑻Η， ⑻鹵基； (C) Cb6烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、Ci6烷氧基（該後述 四個基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自 _ 基、OH、CN、Ch烷氧基、C(0)0H、qpp-Q·4 烷基及0(:(0)-(^-4烷基），或 (d) R2與R3a—起表示C2 3正·次烷基或仏⑥-〗正·次烷 基），該後述兩個基團係視情況被鹵基取代，且其 中後述基團之Ο原子係結合至基團R2所連接之C原 子； (4) R3a與R3b係獨立表示η、f或甲基，或Rh與r2一起表示 (：2_3正-次烷基或CKCu正-次烷基），該後述兩個基團係 視情況被鹵基取代，且其中後述基團之〇原子係結合至 基團R2所連接之C原子； (5) Rlla表示Η或一或多個取代基，選自鹵基、〇H、CN、 Ci -6烧基及_6烧氧基（該後述兩個基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自li基、OH、q-4烷氧 基、CCCOOR12 a 及（ΧΟ)Ν(ΙΙ12 b )1112 c); 98865 -25- 200529840 ⑹11111?與&11(：係獨立表示Η 士 々夕/ ττΗ或一或多個取代基，選自_
基、OH、CN、Cm 烷其 p 土、C^6烧氧基（該後述兩個基團 係視情況被一或多個敌# # &、 ^ 人取代基取代，取代基選自齒基、 〇H、Ci-4烷氧基、C(〇)〇Rl2a 及 c(〇)N(R12b)R12c)、=〇、 =NH、=NOH 及=N-CN ; (7) R12a至Ri2。係獨立表示η、Cl_6烷基或C3_7環烷基（該後 述兩個基團係視情況被一或多個！g基原子取代）； (8) Ra至Rd係獨立表示
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㈨
或Rb至Rd亦可表示Η。 可指出之其他式I化合物包括以下化合物，其中： 尺“至圮。、汉1(^至以1()。及]^“至]^14§係獨立表示 ⑻Η，或 (b) Cn烧基（該後述基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基與OH)， 或R14e表示 (a) (^_4烷基，被C3_7環烷基或芳基取代， (b) C3_7環烷基， (c) qop-q-6烷基（其中後述基團之烷基部份係視情況 98865 -27- 200529840 被芳基及/或一或多個鹵基原子取代）， ⑹（χο)(^.6烷基， (e) (XCONCKO-q _6燒基（其中後述基團之烷基部份係視情 況被芳基及/或一或多個鹵基原子取代），或 (f) 烧基（其中後述基團之烷基部份係視情況被 芳基及/或一或多個鹵基原子取代），
或R與R14 d 一起表示C3 - 6正-次烧基，視情況被〇、S、 N(H)或N(CW烧基）插入，及/或被一或多個Ci4烷基取代。 式I化合物可替代地以式Ia與Ib化合物表示
前文定義。
在此方面，熟練人員將明瞭的是，下文關於式I化合物所 予之優先性係同樣地適用於（在適當情況下）式Ia與化合 物（無論是一起或個別）。 G之較佳意義，包括： (a) -C(0)N(R8 a )-C〇 - 3 次烷基-; (b) _C(0)N(R8 a )-CH(C(0)R9 )-C〇 · 3 次烷基 (c) -C(0)N(R8 a )-Cb 3 次烷基-Q1 -; ⑹-C(0)N(R8 b )-C2 - 3 次烯基-; 98865 -28- 200529840 ⑻ 〇 \^[N(R8e)CQ_2 次烷基
;及 (f) 當G表示-C(0)N(R8a)-C〇_3次烷基-Q1-時，L之較佳意義係包
括： ⑷ ⑼
/(%)〇.
Rc R· 及
⑷
當G表示-C(0)N(R8b)-C2-3次烯基-時， 98865 -29- 200529840 ο \^[n(r8<:)cq_2 次烷基
，或
(CH2)〇4+
L之較佳意義包括： ⑷
(b)
較佳式I化合物包括以下化合物，其中： ⑴A表示C(O)、S(0)2、C(0)NH(於後述基團中，NH部份基 團係連接至R1)或Ci_4次烷基； (2) R1表示 (a) C! - 6烧基、C2 - 6烯基、C2 - 6炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 CN、C3-8環烷基（視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵基、OH、=0、烷基、CV6烷氧基 及芳基）、OR4a、SR4b、S(0)2R4b、S(0)2N(H)R4c、 N(H)S(0)2R4fN(R4g)(R4h)、C(0)R4i、0C(0)R4i、C(0)0R4i、 98865 -30- 200529840 N(H)C(0)R4i、C(0)N(H)R4i、芳基及Heti), (b) C3_8環烷基或C4_8環烯基，該後述兩個基團係視情 況稠合至一或兩個苯基，且係視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自鹵基、=0、（^_6烧基、C4_6 環烷基（視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、Cb4烷基、（：卜4烷氧基及苯基）、〇R4a、SR4b、 S(0)2R4b、S(0)2N(H)R4c、N(H)S(0)2R4f、N(R4g)(R4h)、 0C(0)R41、C(0)0R41、N(H)C(0)R4i、C(0)N(H)R4i、芳基 及 Het2， (c) 芳基，或 (d) Het3 ； (3) 至R4i在每一存在處係獨立表示 ⑻Η， (b) Ch烧基、Ο2,烯基、〇2-6炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 0H、Cl·4烷氧基、芳基及Het4)， (c) Co6環烧基、C4_6環烯基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、=〇及 Ci - 4烧基）， ⑼芳基，或 (e) Het6， 其條件疋，當η為1或2時，r4 b不表示η ; (4) Rh表示Η、F、甲基或甲氧基； (5) R5b表示 Η ; 98865 -31 . 200529840
均表示甲基，或均表示F CW燒氧基或<^_4烷基（該後述基團係 ⑹R6a與R6b兩者均表 ⑺R7a與R7b均表示H ⑻R2表示Η、鹵基、（ 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基（例如 F)、OH或甲氧基）； (9) R3a與以315係獨立表示Η或F; (10) 基團G-L係採取任何下述定義 ⑷C(0)N(R8a)-CV6次烷基此， (b) C(0)N(R8 a )-CH(C(0)R9 _ 5 次烷基 _Ra， (c) C(0)N(R8 a )-C。_ 3 次烷基-CH=CH-C〇 - 2 次炫基-Ra ’ (d) C(0)N(R8a)-C〇-3 次烷基-C 三 〇C0-2 次炫基-Ra ’ (e) C〇_3次烧基
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(i) 〇 R8a C〇-3次烧基 〆(0^2)0-1 f---Rc
R 11b
次炫基 ^(CH2)〇, -Rc
R 11b
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⑻
(P)
R 11c 其中 Qla表示 0、次烷基； (11) R9表示5·至m昼朴A _ 主办貝芳族雜環基團，其包含一或兩個 並含有_ 、 长， 固硫或氧原子及/或一至三個氮原子作為 子，該雜m a 革 取代=及私基團係視情況被一或多個取代基取代， 土選自齒基與Cl_4烷基； 98865 -34- 200529840 (12) Het表示5或6_員單環狀或8·、9_或1〇_員雙環雜環族， 含有一個硫或氧原子及/或一至四個氮原子作為雜原 子； …、 (13) RUa表示Η或一至三個取代基，選自鹵基、OH、CN、 Cl-4烧基及Cl烧氧基（該後述兩個基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自〇H、鹵基、c(〇)〇Rl2a 及C(0)N(R12b)Ri^(例如一或多個選自後述三個基團之 取代基》； (14) Rllb表示Η或一至三個取代基，選自鹵基、〇Η、Cw烷 基、Cb4烧氧基及=〇; (15) Rlle表示Η或一至三個取代基，選自鹵基、0H、CN、 Q-4烧基、Q-4烷氧基（該後述兩個基團係視情況被一或 多個取代基取代’取代基選自函基、〇H及q -2烷氧 基）、=0、=NH、=NOH 及=N-CN ; (16) R12a至Rik係獨立表示η、Cb4烷基（視情況被一個 N(R12e)RUf取代）或c36環烷基（例如η、q_4烷基或c3-6 環烷基）； (17) Ra表示
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(b)(c)(d)(e)
(18)Rb表示 ⑻H， (b) 13a 14a 3 l
.(Q )a —N N
Η H 98865 -36- 200529840
R14c (d)
+ (：。.3 次絲-N
98865 37- 200529840
(C) /R14c
Cm次烷基一f R14d 或 # (d) Rd亦可表示Η ; (20) Q3 表示 Ο、S(0)2、S(0)2NH、C(O)或-CH=N-; (21) Q4表示O或S ; (22) R15表示H、4-6烷基、C3_6烯基（該後述兩個基團係視 情況被氧原子插入）、C3_6環烷基或烷基（該後述基 團係被芳基取代）； (23) R表示Ci-β烧基、C3-6細基、C3-6環烧基或被芳基取代 之Ci · 2烧基； ® (24)R8a至R8c表示η或曱基； (25) R1Ga至111()°係獨立表示u或(^_3烷基（該後述基團係視 情況被OH或一或多個鹵基原子取代）； (26) R14a表示Cl_2烷基、C(0)0-Ch烷基（其中後述基團之烧 • 基部份係視情況被苯基取代）或Η(例如Η或Ci 2烧基）； ⑼^至^係獨立表示料^旧基㈠亥後述基團係視 情況被一或多個鹵基原子取代，但較佳為未經取代）， 或R14c表示C4_6環烷基或C(0)0_Cl_5烷基（其中後述基 98865 -38- 200529840 之烷基部份係視情況被苯基取代），或R1 4e與R1 4d 一起 表示C4_5正-次烷基，視情況被〇插入； (28)各芳基係獨立表示苯基或萘基，其每一個基團可被一 或多個取代基取代，取代基選自 ⑷i基， (b) CN， (c) Ch燒基、C2_4烯基、C2-4炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 OH、Cb2烷氧基、C(0)0H、CCOP-Ch烷基及苯基）， (d) C3_6環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自_基、=0及Ci-4院基， (e) 〇R17a， (f) SR17b、S(0)2R17b， (g) S(0)2N(H)R17c， ⑻ N(H)S(0)2R17f， (i) N(H)R17g， ① C(0)R17i、C(0)0R17i、〇C(0)R17i、C(0)N(H)R17i、 N(H)C(0)R17i、N(H)C(0)0R17i， (k) 苯基（該後述基團係視情況被一或多個鹵基原子取 代）， (l) Het9，及 ㈣ Si(CH3)3 ; (29) R17a至R17i在每一存在處係獨立表示 ⑻Η， 98865 -39- 200529840 ⑻Ci_8烧基’視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自鹵基、OH、烷氧基、苯基（該後述基團係 視情況被一或多個鹵基原子取代）及Heti〇(例如一 或多個取代基，選自_基、0H、Cl-2烷氧基及苯基 (該後述基團係視情況被一或多個函基原子取代》， (c) Cs_6環烧基，視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自iS基、=〇及烷基， ⑹苯基，視情況被一或多個鹵基原子取代，或 (e) Het12， 其條件是，R17b不表示Η ; (30) Het1至Het12係獨立表示5_至13_員雜環族基團，含有一至 四個選自氧、氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可包 含一、二或三個環，且可被一或多個取代基取代，取 代基選自 (c) Ci-s烷基、C：2·4烯基、C24炔基（該後述三個基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 OH及（V2烷氧基）， (d) A 4環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自i基' =0及(3卜4烷基， (e) =0， (f) OR19a， (g) S(0)2R19b， 98865 -40- 200529840 (h) s(o)2n(h)r19c， (i) N(H)S(0)2Ri9f， (j) N(H)R19s， (k) C(0)R! 91 ^ C(0)0Ri 9 i . C(0)N(H)R1 91 ^ N(H)C(0)Ri ^ i . N(H)C(0)0R19i， (l) 苯基（該後述基團係視情況被_基取代），及 (m) Hetc ； (31) R19a至R19i在每一存在處係獨立表示 ⑻Η， (b) G _6烧基’視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自_基、OH、CV2烷氧基及苯基， (c) A _6環烧基，視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵基、=0及(^_4烧基， (d) 苯基，視情況被鹵基取代，或 (e) Hetf， 其條件是，R19b不表示Η; (32) Heta至Hetf係獨立表示5_或6_員雜環族基團，含有一個氧 或硫原子及/或-至三個氮原子作為雜原子，該雜環族 基團可被-或多個取代基取代，取代基選自函基與 烷基； (33) 院基、稀基、快基、環烧基、環稀基、次烷基及次烯 基’以及炫氧基之絲部份，可被_或多個α取代，或 特別是F原子取代。 亦較佳者為式ί化合物，#中…與R3b兩者均採取相同定 98865 -41 - 200529840 義（意即化合物其中R5與R6均表示H，均表示F ,或均表示 曱基、CH2F、CHF24CF3)。 當A表不c(0)或c(〇)NH (於後述基團中，NH部份基團係連 接至R1)時’較佳式〗化合物亦包括以下化合物，其中Ri表 示： ⑻C卜6烧基、c2-6烯基、c2-6炔基，該後述三個基團係 (i)被一個取代基取代，取代基選自C38環烷基（視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、〇H、 〇、Cn烧基、Ci-6烧氧基及芳基）、芳基及Het1， 與 ⑼視情況被一或多個其他取代基取代，取代基選自鹵 基、CN、C4 - 6環烧基（視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基與Ch烷基）、OR4a、SR4b、 S(0)2R4b、S(0)2N(H)R4c、N(H)S(0)2R4f、N(R4g)(R4h)、 0C(0)R4i、C(0)0R4i、N(H)C(0)R4i、C(0)N(H)R4i、芳基 I 及 Het1 ; (b) C3 - 8環烧基或C4 - 8環烯基，該後述兩個基團係 (i) 稠合至一或兩個苯基，且視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自鹵基、C! _4烷基及C(0)0R4i，或 (ii) 被芳基取代，且視情況被一或多個其他取代基取 代，取代基選自i基與q_4烷基； (c) 芳基；或 (d) Het3， 其中至R4c、R4f至R4U芳基及Het1均如上文或下文定義。 98865 -42· 200529840 當A表示S(0)2時，較佳式I化合物亦包括以下化合物，其 中R1表示： ⑻烷基或C2_3烯基，該後述兩個基團係被芳基取代， 且視情況進一步被一或多個_基原子取代； ⑼Cle6烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、0R4a&S(0)2R4b ; ⑷C3單環狀環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自幽基與(^_4烷基； ⑹C0-S雙環狀環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵基、=0及Ci-6烧基； (c)芳基；或 ⑹ Het3， 其中R4a與R4b均如上文或下文定義。 § A表示Q —6次烧辱時，較佳式I化合物亦包括以下化合 物，其中R1表示： ⑻烷基或（：2_6烯基，該後述兩個基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自函基與〇H ; (b) C3_8環烷基或(例如Q-6)環烯基，該後述兩個基團係 視情況被一至四個取代基取代，取代基選自鹵基、=〇、 OH、Q _4烧基、O-Ch烧基（該後述兩個基團係視情況 被一或多個画基（例如F)原子取代）及芳基，或特別是 ⑷芳基（例如莕基或特別是苯基），或 ⑹ Het3， (例如上文⑻至（d)中所列示之任一基團）。 98865 -43- 200529840 更佳式I化合物包括以下化合物，其中基團G_L係採取上 文（10)(a)，（c)，⑹，（e)，（g)，⑻，（i)，⑻，（1)，⑽，⑻及（p)處所提供之任 何較佳定義。 更佳式I化合物特別包括以下化合物，其中： (1) A表示C(O)、s(0)2、C(0)NH(於後述基團中，NH部份基 團係連接至R1)或Cl-3次烷基； (2) R1表示 ⑻Cu烧基、C2-4烯基（該後述兩個基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、c6 8雙環狀 環烧基、C：3 — 6單環狀環烧基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、=〇、 Ci·4烧基、Ci_4烷氧基及苯基（該後述基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、Ci4烷 基及 0卜4烷氧基)）、〇R4a、SR4b、s(〇)2R4b、C(〇)R4i、 0C(0)R4i、C(0)0R4i、芳基及Het1)， > (b) Cm環烧基或c4-8(例如C4-6)環烯基，該後述兩個基 團係視情況稠合至一或兩個苯基，且係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自_基、=0、Cl-4烷 基、OR4a、C(0)0R4i及苯基（該後述基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_基、q-4烷基 及ci-4烷氧基）， ⑻芳基，或 (d) Het3 ； (3) R4aSR41在每一存在處係獨立表示 98865 -44 - 200529840 ⑷Η， ⑼C!_6烷基、C2-4烯基（該後述兩個基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、OH、q -4 烧氧基及苯基）， (c) C4 _6環烧基（該後述基團係視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自齒基與烷基），或 (d) 苯基（該後述基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基、（^_4烷基及q-4烷氧基） 其條件是，R4b不表示Η ; (4) R2表示Η、鹵基（譬如Cl)或q -3烷基（該後述基團係視情 況被F取代）； (5) R3a與R3b均表示Η或均表示F; (6) R5a表示 Η ; (7) 1^與11615均表示Η; ⑻基團G-L係採取任何下述定義 ⑴ C(0)N(H)-CV5 次烷基-Ral， (ii) C(0)N(H)-C〇 _ 3 次烧基-CH=CH-Ra 2， (iii) C(0)N(；H)-C卜 3 次烧基-c ξ C_CH2 -Ra 3， (iv)
98865 -45- 200529840
(vi)
(vii)
98865 •46- 200529840 ⑻
A ^ Y一 次烧基 Η
Rd
(xii)
(xiii)
其中Q1 a係如上文定義； ()Het表示5·或卜員單環 。四 人 w 、又-貝雙環狀，或9-或10-員環系 5雙％雜環族，含有一 個&或氧原子及/或一至三個| 原子作為雜原子，該雜環族基團 (0當或6-員時，糸八μ (ii)者 “、、王方私完全飽和或單不飽和， 叫田8-貝時，為全关 、’或較佳為完全飽和，或 98865 -47. 200529840 (iii)當9-或10-員時，為全芳族或部份芳族； (10) Rlla表示Η或一至三個取代基，選自鹵基、〇h、cN、 Q-3烷基及烷氧基（該後述兩個基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自〇H、鹵基、c(〇)〇R12a 及（ΧΟ)Ν(Κ1 2 b )Ri 2 c (例如一或多個選自後述三個基團之 取代基））； (11) Rllb表示一或兩個取代基，選自_基與Ci3烷基，或Rllb 較佳係表示Η ; (12) Rlle表示η或一至三個取代基，選自鹵基、〇H、CN、 Ci -3院基（該後述基團係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自_基與〇H)、=〇、=NH及=N-CN ; (13) R12a至Rik係獨立表示η、Gy烷基（視情況被一個 N(R12e)Ri2f取代）或c>5環烷基（例如η、Ci3烷基或 環烷基）； 係獨立表示Η或Ci_2烷基； (15)Ral、Ra2及Ra3表示如上文定義之Ra，但較佳係獨立表示
其中Q31表示〇、C(0)或-CH=N_，且a表示0,或較佳為1; 98865 -48- 200529840
(16)Rb表示 (a) H ’
98865 -49- 200529840 (17)Re表示
R14c Cw次炫基一 N\ ' Η
(18)Rd 表示 Η， Z13a
r14c CQ_3次烧基一N\ H (19) R13a表示H、CN、NH24〇R15 ; (20) R13b表示 H、NH2、OR15 或 CCCOOR16 ; (21) R13c表示 H 或 〇H; (22) R15表示H或Cl-5烷基； (23) R16表示被芳基取彳戈之c^2烷基；
(24) R1Ga表示Η或（^_2烷基（該後述基團係視情況被OH取 代）； (25) R14a表示Η、甲基、c(0)0-C3_4 烷基或 C(0)0CH2-苯基（例 如甲基，或較佳為H); (26) R14bSR14d與至&1化係獨立表示甲基，或較佳為η， 或R14e表示
Ci -2烧基，被一至三個_基（例如ρ)原子取代， Co5環烷基（例如環戊基）， C(0)0-C3 - 4 烧基，或 C(0)0CH2_苯基（例如後述三個基團之一）， 98865 -50- 200529840 或RMc與RMd 一起表示心正-次烷基； (27) R4e表示Η ’或較佳為甲基； (28) 各芳基係獨立表示苯基或茶基，其每一個基團可被一 或多個取代基取代，取代基選自 (a) F、Cl、Br， (b) CN， (c) Ci - 6烧基、C2 _ 3浠基（該後述兩個基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自F、α、C(0)0H、c(o)och3 及苯基）， (d) C3 - 5壤烧基， (e) 〇R17a， (f) S-Ci — 2烷基、SCOh-CM烷基（其中後述兩基團之烷基部 份係視情況被一或多個F原子取代）， (g) S(0)2NH2、S(0)2N(H)CH3， (h) 烷基（其中後述基團之烷基部份係視情 況被一或多個F原子取代）， (i) NH2、Ν(Η)Α·2烷基， (j) CHO、¢:(0)-(^ _4烷基（其中後述基團之烷基部份係視情 況被一或多個F或C1原子取代）、C(0)0H、CXOP-q -4 烷基、C(0)NH2、CCCONOHO-Ci.4烷基、NCHOCCCO-Ci- 4烷基、 N(H)C(0)0-C卜4烷基， (k) 苯基（該後述基團係視情況被一至四個取代基取代， 取代基選自F、C1及Br)， ①Het9，及 98865 •51 - 200529840 ⑽ Si(CH3)3 ; (29)R17a 表示 ⑻Η， (b) Cl_5烷基，視情況被苯基或一或多個取代基取代， 取代基選自F、α及Het10(例如一或多個選自F與C1 之取代基）， (c) Gy環烷基，或 (d) 苯基，視情況被一至四個取代基取代，取代基選自 F、C1 及 Br ; (3〇) Het表不5-至10.員雜環族基團，含有一至三個選自氧、 氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可包含一或兩個 %，且可被一至三個取代基取代，取代基選自F、α、 Br、Ch 烷基、=〇&〇H ; (31) Het3表示5-至13·員雜環族基團，含有一至四個選自氧、 氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可包含一、二或三 個環，且可被一至四個取代基取代，取代基選自 (a) F、Cl、Br， (b) Q _4烷基（該後述基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自F、C1及OH)， (c) C3_5環烷基， (d) ==〇， (e) OH、O-Cu烷基（該後述基團係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自F與C1)，
(g) SCO)2"^·2烷基（該後述基團係視情況被一或多個F 98865 -52- 200529840 原子取代）、s(o)2-苯基（此後述基團之苯基部份係視 情況被一至四個取代基取代，取代基選自F、C1、 Br、甲基及甲氧基）’ (h) S(0)2NH2、S(0)2N(H)-C卜2 烷基， (i) NCEOSCOh-Ci」烷基， ① NH2、NCHD-Cu 烷基， (k) C(0)-Ch烷基、C(O)-苯基（此後述基團之苯基部份係
視情況被一至四個取代基取代，取代基選自F、C1、 Br、甲基及甲氧基）、C(0)0H、¢:(0)0-^-4烷基、 C(0)NH2、QOMEO-Ch 烷基、-4 烷基、 NOHOQOP-Ch烷基， ①苯基（該後述基團係視情況被一至四個取代基取 代，取代基選自F、C1及Br)，及 (m) Hetc ； (32) Het9表示5-或6·員單環狀雜環族基團，含有一個硫或氧 原子及或至一個鼠原子作為雜原子，該雜環族基團 可被一或多個取代基取代，取代基選自F、C1、阶、q * 烷基、=0及OH ; 4 ⑼Η’表示5·或6_員單環狀雜環族基團，含有—個硫或氧 原子及/或-至三個氮原子作為雜原子，該 可被一或多個取代美敢牌..^ ^ 衣矢基團 暴取代，取代基選自F、Q、 院基及Ci-4燒氧基； 14 氧或硫原子（例 或兩個）氮原子 (34)HetG表示5·或6'員雜環族基團，含有-個 如個氧原子）及/或一至三個（例如— 98865 -53- 200529840
作為雜原子，該雜環族基 代，取代基選自F、Cl、Br 如—或多個取代基，選自F 尺之更佳定義，包括 J3a Ν’人[Η 斗q31—?又
NT 團 可被一或多個取代基取 cw烷基及q·4烷氧基（例 ci、Br及甲基）。 Η Ν——Η
，、中Rl 3 a係如上文定義’但較佳係表示或，且 Q31與以“均如上文定義。 Ra2與Ra3之更佳定義包括-N(H)R14。，其中R1“表示Ci-2烧 基，或較佳為Η。 · 又更佳之式I化合物包括以下化合物，其中基團G-L係採 取任何下述定義。(1)
其中aa表示0、1或2 (譬如2或特別是1); Rb係如前文定義，但特別是表示四唾-1-基、Η， 98865 -54- 200529840
R 13b
Rl4c (CH2)〇«3 - M:
H (例如後述三個基團之一）， 其中R13b係如前文定義，但特別是表示NH2，或較佳為H; R14c係如前文定義，但特別是表示C1-2烧基，視情況被 一至3個F原子（例如CH2CF3)、Η、環戊基或C(0)0-C3-4 烷基取代（例如後述三個基團之一）； R11 a係如前文定義，但 (0當Rb表示Η時，Rlla特別是表示一至三個取代基， 選自F、Cl、OH、F或甲基（該後述基團係視情況被 OH或特別是C(0)N(Ri2b)Rl2c取代）及甲氧基（該後述 基團係被2b取代）， ⑼當Rb表示-C(=NR13b)NH2時，R1 U特別是表示一或兩 個選自F與OH之取代基，或Riu較佳係表示η， 邱）當妒表示_(CH2)0-3-N(H)R14c時，Rih特別是表示η或 一或兩個取代基，選自F、cl、0H、F4fS、T 氧基及CF3 (例如Η或一或兩個取代基，選自a、 及甲基，或較佳為單一 Cl取代基）。 〇 其中Rc表示-C(=：NRi3b)NH2或特別是-N(H)Rl4c，該基團較 佳係在4-位置上連接，相對於Ch2基團之連接點； 98865 •55- 200529840 4 c 均如前文定義 (3) 位較佳係表示Η。 Ο
Rd R11c C(0)CH2 ’或較佳為c(Q) 其’ζΐ表示叫㈣、_ch=ch、 或 _(CH2)ab-;
當 Z1 表示，CH2C^C-、-CH=CH η士 U 士 其圓人女 CH CH-¥，Het表示5-員芳族雜環 基團’ 3有—個或特別是兩個氮原子； 當Z1表示C(〇)CH2時，Het表干6 g — • 2 t Het表不6-貝元全飽和雜環族基 團，含有一個或特別是兩個氮原子； 當zi表示C(0)時’职表示6•員芳族雜環基團，含有兩 個氮原子或特別是—個氮原子； 技表示_(CH2)ab ·時，Het表示5_或6_員單環狀或9·或1〇 員環稠合雙環雜環族’含有以下作為雜原子 ⑻一個硫原子，或 ⑼-個氮原子’及視情況一或兩個選自氮、氧及硫之 其他雜原子， 該雜環族基團 ⑴當5_或6-員時，為全芳族或完全飽和， ⑻當9-或1〇_員時，為全芳族或部份芳族； 北表不〇至3，但較佳係表示1或2 ,或當Het為5-員時， 亦較佳地表示3 ; 98865 -56- 200529840
Rd 表示 Η、_c(=NRl3b)NH2 或·N(H)Rl4c，但當 Ηβ為 5 或收 員時，奸特別是表示-N(H)R14c ;
RlU係如前文定義，但較佳係表示Η，或 (1) § Het為6-員且芳族（例如吡啶基）時，為一或兩個選 自F、C1、甲基及CH2OH之取代基， 為卜員且完全飽和時，為甲基或=ΝΗ取代基； Rl3b係如前文定義，但較佳係表示Η;
係如則文定義，但較佳係表示H，或當Het為6_員 時，為甲基。 、
其中Qla表示Ο或NR1〇a ; 心表示H、？基或_CH2CH2〇h; Het表示6_員或10-員芳族雜環基團 較佳為一個氮原子； Rd表示 Η 或-N(H)R14。； 含有兩個氮原子或 μ係如前文定義，㈣佳係表示H; RlU係如前文定義’但較佳係表示Η， 氣原子時，表示Cl。 或當Het含有 兩個 98865 • 57 - 200529840 (5)
Rd 其中Q“表示N或CH;
ac表示0或1，但當Q2a表示CH
⑹ —員芳族雜環基團，含有兩個氣:表二 為一個氮原子（例如吡啶基，譬如吡啶冰基）；
Rd與R"%如前文定義，但較佳係、表示H;
13a 八中Z與Z係獨立表示Η或F ’但較佳情況是Z2與Z3均 表示Η，或均表示f; Ζ 表不（CH2 )2 c(0)…或較佳為-ch2 C(O)-、-CH2 〇-、 _CH2_C(H)=N-或 ； 98865 R係如刖文定義，但較佳係表示H。
-58- 200529840 其中X1表示CH或N ;
當X1表示CH時 (a) Rx採取如上文Rb之相同定義，且 (b) Ry採取如上文Rlla之相同定義； 當X1表示N時 (a) Rx採取如上文Rd之相同定義，且 (b) R7採取如上文R11 c之相同定義； r表示1至3 ;且 該化合物亦於後文稱為"本發明化合物”。 較佳式Ic化合物包括以下化合物，其中·· 當X1表示CH時，Rx表示四嗤小基、η、（CH2)卜2N(H)R14c(^J 如 CH2N(H)R14c)或
(例如後述三個基團之任一個）； 當X1表示N時，Rx表示η或-N(H)R14c ; ¥ X表示CH時’ Ry表示η或一至三個取代基，選自鹵基、 C1·2烧基、Ci-2烷氧基（該後述兩個基團係視情況被一或多 個 F原子取代）、〇H、CH20H及 0CH2C(0)N(H)R12b(例如 Η 或 一至三基原子）； 當X1表示N時，Ry表示η或一至三個取代基，選自鹵基與 Cl - 2烧基； 98865 -59- 200529840 R12b表示Η ’或較佳為^…烷基，視情況被N(CH3)2(例如乙 基或（CH2 )2 - 3 N(CH3 )2，特別是（CH2); N(CH3 )2)取代； r表不2 ’或特別是1。 特佳式Ic化合物包括以下化合物，其中： A表示C(O)、S(O)2、C(〇)NH (於後述基團中，NJJ部份基團係 連接至R1)或Cbd例如Cl-2)次烷基（該後述基團係視情況被 一或多個F原子取代（例如為未經取代））； R1表示 (a) C^3烧基’被苯基取代（該後述基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自齒基、Ci 4烷基及Ci 4 烧氧基（該後述兩個基團係視情況被一或多個F原子 取代））， (b) 笨基或莕基（該後述兩個基團係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自CN、函基、Ci_4烷基、烷 氧基（該後述兩個基團係視情況被一或多個F原子取 代）、Ο苯基、O-CIVHet10及Het9 (例如一或多個取代 基，選自鹵基、Q-4烷基及cle4烷氧基（該後述兩個基 團係視情況被一或多個F原子取代））， (c) 5-或6-員單環狀（較佳為芳族）雜環族基團，含有一個 氧或硫原子及/或一至三個氮原子作為雜原子，該雜 環族基團係視情況被一至四個取代基取代，取代基選 自F、Cl、Br、=0、OH、Ch烷基（該後述基團係視 情況被一或多個_基原子或被0H取代）、q _4烷氧 基、S(0)2·苯基、C(0)-苯基、苯基及Hetc(例如一至四 98865 -60- 200529840 個取代基，選自F、cl、Br 孽如一至四翩& u ci·4烷基及Cb4烷氧基， Q ^ 1Λ . ^ 自 F、C1 ' 扮及 烧基）， ⑹9或l〇-貝雙環狀（較佳“ 一右一 …、邛伤方私）雜環族基團，含有 ^ , 或；,L之雜原子（例如兩個氧原 于）’遠雜環族基團係顏衿^ 1 h況被一至四個取代基取 代取代基選自F、Cl、〇 ^ c r、C1M烷基及Ci4烷氧基， ⑹Ch院基，或 (f) C4-7i^烷基或c環 ^ ^ 4後述兩個基團係視情況 被一或多個甲基取代 (例如R1表示如在上文⑻至⑹處定義之基團）； 二表示:-或6-員單環狀雜環族基團，含有一個硫或氧原子 及或一或兩個氮原子作為㈣子，該雜環族基團可被-至 二個取代基取代，取代基選自F、C1及甲基； 表示5-或6_員單舉狀芳族雜環基團，^一個硫或氧 原子及/或—或兩個氮原子作為雜原子，該雜環族基團可被 …個取代基取代，取代基選自F、a、甲基及甲氧基； Het表不5-或6·員單環狀雜環族基團，含有一個氧或硫原子 及/或一或兩個氮原子作為雜原子，該雜環族基團係視情況 被-至四個取代基取代，取代基選自f、q、H▲基 及CV4烧氧基； R2表示H、wf基或鹵基（譬如⑶； R3a與R3b均表示H; 田X表不CH，且圯表示H時，則於表示一至三個取代基， 選自OH或甲基、CH2()H、啊⑽卿㈣及齒基（特別是 98865 -61 - 200529840 一至二個鹵基原子（例如一至三個Cl原子，譬如兩個ci原子 連接在2-與5-位置上，相對於（CH2)r基團之連接點））； 當X1表示CH，且Rx表示（CKyuN^R14。時，則Ry表示H， 或較佳為一或兩個取代基，選自鹵基、c^2烷基及Cl 2燒氧 基（該後述兩個基團係視情況被一或多個F原子取代）（且特 別是Ry表示一或兩個鹵基原子（例如一或兩個C1原子，馨如 C1原子連接在3-位置上，相對於（CH2)r基團之連接點））； 當X1表示CH，且Rx表示四唑-1-基時，則Ry表示一或兩個齒 基（例如C1原子），或較佳為η ; 當X1表不CH，且Rx表示 /R13b
N
I Η 9 時’則Ry表示一或兩個F原子，或較佳為η ; 當X1表示CH時，以下基團
I Η 右存在日^係連接在3-或較佳為4-位置上，相對於（〇η2 )芙 團之連接點； 當X1表示CH時，基團，若存在時，係連接 在5-位置或較佳為6_位置處，相對於（CH2)r基團之連接點； 當X1表示Οί時基，若存在時，係連接在5_或較佳 98865 -62· 200529840 為6-位置上，相對於（CH2)r基團之連接點； R13b表示OH、OCH3或較佳為c(〇)〇ch2-苯基或Η ; 當X1表示Ν，且Rx表示Η時，Ry表示Η，或較佳為一或兩個 選自函基（例如F)與甲基之取代基； 當X1表不Ν ,且Rx表示-NOF^R14c時，Ry表示Η或一或兩個甲 基（例如Η或甲基）； R14e表示CH/F3、H、環戊基或q〇)〇_c4烷基（例如後述三個 基團之一 ’譬如C(0)0-C4烷基（例如c(〇)〇-第三-丁基），或較 佳為H)。 又更佳之式Ic化合物包括以下化合物，其中： A表不C(O)、C(0)NH (於後述基團中，NH部份基團係連接至 Rl)，或特別是S(O)2或q -3 (例如c1-2)次烷基（該後述基團係 視情況被兩個F原子孿二取代（例如為未經取代））； R1表示 ⑻烧基，被苯基取代（該後述基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自F、C1及Br)，或 (b)本基（3亥後述基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自F、Cl、Br、CN、Ci_3烷基、C卜3 燒氧基（该後述兩個基團係視情況被一或多個F原 子取代（因此形成例如(^-2烷基、CF3、4-2烷氧基或 〇CF3))、〇-苯基、〇-CH2-Het10 及 Het9)(譬如一或多個 取代基，選自F、Cl、Br、C卜3烷基（該後述基團係 視情況被一或多個F原子取代（因此形成例如Ci_2烷 基或CF3))及Ci_3烷氧基（例如烷氧基）），或 98865 -63- 200529840 (C)莕基（例如苯基），或 (d) 峨定基（例如峨咬_2_基或批唆冬基），視情況被一或 兩個取代基取代，取代基選自F、Cl、（N-)酮基、OH、 烧基（譬如甲基，該Ci 4烷基係視情況被一或多 個鹵基原子或被0H取代），或特別烷氧基（例 如第三-丁氧基或甲氧基）或Hetc(譬如吡啶基（例如 吡啶-3-基），視情況被一或兩個取代基取代，取代 基選自F、Cl、CV2烷基或特別是(^-2烷氧基）， (e) 吡啶酮基（例如厶吡啶酮基），視情況被一或兩個 取代基取代，取代基選自F、cl&Ci 4烷基（例如甲 基）； (f) 吡畊基（例如吡啡_2-基），視情況被一或兩個取代基 取代’取代基選自F、C1及曱基； (g) 5-員芳族雜環朞團，含有一個氧或硫原子及/或一至 二個氮原子作為雜原子（例如味嗤基、異4唾基、 响唾基、吡咯基、嘧唑基或嘧吩基），該雜環族基 團係視情況被一至四個（例如一至三個）取代基取 代，取代基選自F、C1、(：卜4烷基（例如甲基或乙基）、 ci _4烷氧基（例如甲氧基）、S(0)2-苯基、c(0>苯基、 苯基、嗎福啉基（例如嗎福啉_4-基）、ι，3,4-三唑基（例 如1，3,4-三唑-1-基）、嘍吩基（例如2-嘍吩基）及吡啶基 (例如吡啶-2-基）， (h) 2,3-二氫苯并呋喃基、苯并嗎福淋基、苯并二氧陸圜 基、2，1，3-苯并哼二唑’或特別是苯并二氧伍圜烯基 98865 -64- 200529840 或喳啉基，該全部基團係視情況被一或多個（例如 一至三個）取代基取代，取代基選自F、C1、q ·2烷 基及烷氧基， (i) G ·4燒基（例如異丙基或第三·丁基），或 ω %戊基、環己基或&雙環狀環烯基（例如雙環并 [2·2·1]庚烯，該後述三個基團係視情況被一至四個甲 基取代），
義之基團）； 制表示6·員飽和單環狀雜環族基團，含有一個氧原子及/ 個氣原子作為雜原子，該雜環族基團可被一或兩 個甲基取代基取代； =表T員單環狀芳族雜環基團，含有一個硫或氧原子 子作為雜原子，該雜職錢可被一至 代基取代，取代基選自〇與甲基；
表貝飽和單環狀雜環族基團，含 或一或兩減原子料 I原子及/ 個甲基取代絲代；Η 4雜㈣基團可被-或兩 R2表示甲基； X1表示CH或Ν (例如CH); 當X1表示CH時，RX表示 98865 -65. 200529840
連接在4-位置處，相對於（CH2)r基團之連接點，或rx亦可表 示四唾-1-基或特別是CH2N(H)R14c(該後述兩個基團係連接 在例如6-位置上，相對於（CH2)r基團之連接點）； 當X1表示CH，且R7表示一至三個取代基，選自〇H、甲基、 CH2OH、〇CH2C(0)N(H)R12b及鹵基時，RX可替代地表示Η ; R13b表示C(0)0CH2-苯基，或較佳為Η; R14c表示c(o)o-第三-丁基，或特別是Η、乙基、CH2cf3或環 戊基（例如Η或環戊基）。 其他較佳式la化合物包括以下化合物，其中： A表示CH(CH3 )(¾ (於後述基團中，ch(CH3 )單位係連接至 R1) ’或特別是CH2、（CH2)2或CF2CH2(於後述基團中，CF^ 位係連接至R1); R1表示 (a)異丙基或第三-丁基， ⑻環戊基、環己基或雙環并[2 21]庚烯， (c) 苯基’視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自 鹵基（例如F或Cl)、CN、甲基、CF3、甲氧基、〇CF3、 本氧基、嗎福ρ林-4-基或O-CH〗-(2_氣基ρ塞嗤-5-基）， (d) σ米唾基’視情況被一至三個取代基取代，取代基選 自C1、甲基及苯基， 98865 -66- 200529840 (e)異嘮嗤基（例如異哼唑-3-基或異噚唑斗基），視情況 被一或兩個取代基取代，取代基選自甲基、笨基及 2-p塞吩基， ①嘍唑基（例如，塞唑-5-基），視情況被一或兩個甲基取 代， (g)嘧吩基（例如嘧吩冬基），視情況被α或吡啶基（例如 吡咬-2-基）取代， ㈨吡唑基（例如吡唑斗基），視情況被一至三個取代基 取代，取代基選自C1、甲基、乙基、苯基及嗎福啉 基， (i)吡咯基（例如吡咯_2_基或吡咯_3_基），視情況被一至 三個取代基取代，取代基選自甲基、s(〇)2_苯基、c(〇)_ 苯基及1，3,4_三唑-1-基， ①吡啶基（例如啤啶-2-基或吡啶_3_基），視情況被〇H、 甲氧基或嗎福啉_4_基取代，且視情況呈N—氧化物形 式， (k) 峨咬:ig基（例如孓吡啶酮-3_基）， (l) 吡啩基（例如吡畊1基）， (m) 苯并二氧伍園烯基（例如5_苯并二氧伍圜烯基），視 情況被鹵基（例如C1)取代， ⑻苯并嗎福啉基（例如7·苯并嗎福啉基），視情況被ρ 基取代； (〇) 2，U_苯并^号二唾（例> 2，1，3-苯并吟二唾_5_基）， (P) 2,3-二氫苯并吱喃基（例如2,3·二氫苯并咬咕_5_基卜 98865 -67- 200529840 或 (q) p奎琳基（例如8-p奎淋基）； 以下基團
Rx 表示
R。表示Η、F、Cl、OH、甲基，或特別是四唑+基、 OCH2 CCCONCH)!^ 2 b 或 CH2 NCHOR14 c ;
Rm表示H、甲基、eh、甲氧基，特別是〇(例如： ⑻當R°表示Η或Cl時，則Rm表示C1 ; (b)當RQ表示OH或曱基時’則Rm表示ρ或特別是a ;及 鲁 （c) M R 表不四唆基、OCH2 C(0)N(H)Ri 2b 或4c 時，則Rm表示Η、甲基、CF3、甲氧基、F，或最佳 為 C1);
Rya表示Η，或特別是甲基。 於又更佳式Ic化合物之一項具體實施例中，RX表示 ^ /R13b
N ι Η 98865 •68- 200529840 連接在4-位置處，相對於（CH2)r基團之連接點 本發明之特佳化合物亦為式w與Ie化合物
H (CH2)u 飞 N—R13b Ν，2)Γ^ ；N-{/ (CH2)v-〇 N-R14b
H R1 其中s表示2至4 ; t表示1至3 ; u與v係獨立表示〇至2· , u與v之總和為丨或2 ;且 (〜^'〜“別…均如上文定義 該化合物亦於後文稱為”本發明化合物π。 較佳式Id化合物包括以下化合物，其中： s表示3或特別是2 ; 以“與汉1“均表示Η。 較佳式Ie化合物包括以下化合物，其中： t表示2，或特別是i ; u與v均表示1 ; 以以與汉1“均表示η。 98865 -69- 200529840 較佳定義。 為避免疑惑，上文關於式fc、Id及Ie化合物所予之較佳基 團定義’在有關聯之情況下，亦為化合物中相等基團之 本發明之較佳化合物包括後文所揭示實例之化合物。 式I化合物（包括式Ic、1(1及16化合物）可根據熟諳此藝者 所習知之技術製成，例如按後文所述。 根據本發明之另一方面，係提供一種製備式j化合物之方 法，其包括： ⑻對於式I化合物，其中基團G表示 (ii) C(0)N(R8b)-C2_3 次烯基-(Q1),， (iii) C(0)N(R8 b )-C2 · 3 次炔基-(Q1 )a -, (iv) ·
其中Q2a表示Ν* NHCH ’ 係使式II化合物 98865 -70· 200529840
OH 其中虛線，1^，112，113'11315，八，0及£均如前文定義，與式111化 合物偶合， H-Ga_L m 其中L係如前文定義，且Ga表示 (i) -N(R8 a )-[CH(C(0)R9 )]。_ i -Q · 3 次烷基 _(Ql )a -, (ii) -N(R8b)-C2-3 次烯基-(Ql-， (iii) -N(R8b)-C2-3次炔基-(QV， (iv) + 次烧基 - 或 (V)
其中 Q2a表示 N 或NHCH，且 R8a，R8b，R8c，R9，Ql，Q2b 及a均如前文定義， 例如，於偶合劑（例如DMF中之氣化草醯、EDC、D(X HBTU、HATU、PyBOP 或 TBTU)、適當鹼（例如吡啶、 氣 TEA、2,4,6-可力丁或DIPEA)及適當有機溶劑（例士 烷、乙腈、EtOAc或DMF)存在下； 98865 -71 · 200529840 ⑻對於式I化合物，其中G表示
(ch2)〇4+ 且L表示La，此後述基團表示如前文定義之L ,惟其不 表不C〇次烧基-Ra ’係使式IV化合物環化，
A
I ‘ R 其中虛線，R1，R2，R3 a，R3 b，A，D，E及La均如前文定義，例 如於高溫下（例如60°C至回流），於適當溶劑（例如外匕 °定、甲苯、1，4-二氧陸圜或THF)存在下，且視情況於適 當觸媒（例如（n-Bu)4NF，當反應溶劑為THF時，特別可採 用之）存在下； (c)對於式I化合物，其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C〇=NH)NH2、 -C(=NNH2)NH2 或-C(=NOH)NH2，係使式 V化合物，
A I. R 其中Lb表示如前文定義之L，惟Ra、Rb、Rc或Rd(按適當 方式）係被氰基或烷基置換，且虛線，R1， 98865 -72· 200529840 尺2，尺3£1，113\人〇3及0均如前文定義，與氨、胼或經胺 之適當來源（例如氨氣、醋酸銨、肼、肼單鹽酸鹽、經 胺或羥胺鹽酸鹽）反應，於熟諳此藝者已知之條件下（例 如在腦义饥40, 7067 (1999)中所述之條件），例如從 環境（例如15至25。〇至高溫（例如60°C至回流），於適當 溶劑（例如乙醇）存在下； ⑹對於式I化合物，其中Rm Rl3、tRl3c表示η，係使相 應之式I化合物去除保護，其中Rl 3 a、r1 3 b或y 3 c (按適 當方式）表示¢:(0)0-0¾芳基（例如C(〇)〇-芊基），例如在熟 諳此藝者已知之條件下（譬如氫化作用，於適當觸媒（例 如Pt/C，或特別是Pd/C)、適當溶劑（例如醇，譬如乙醇， 或特別是甲酵）及視情況選用之酸（例如HC1)存在下）； ⑹對於式I化合物，其中rmc表示H，係使相應之式Σ化合 物去除保護，其中Rl“表示C(〇)aCi-6烷基（例如c(〇)〇_ 第三-丁基），例如在熟諳此藝者已知之條件下（例如酸 或鹼水解作用，譬如其中R14。表示C(〇)〇-第三-丁基之化 合物之去除保護，係與HC1氣體反應，於適當溶劑（例 如醇，譬如乙醇，或特別是曱醇）存在下，或與三氟醋 酸反應’於亞環境溫度（例如〇至41 )下，視情況於適當 溶劑譬如DCM存在下）； (f)使式VI化合物， 98865 -73- 200529840 R2 r3\ R3b S丄。 v丨 nh2 其中虛線，R2，R3 a，R3 b，A，D，E，G及L均如前文定義，與式 VII化合物反應， R1 -A-Lg1 Vn
其中Lg1表示適當脫離基（例如鹵基、三氟甲烧石黃酸鹽或 〇H) ’且R1與A均如前文定義，例如在熟諳此藝者已知 之條件下（譬如在亞環境溫度（例如)下，於適當鹼 (例如& c〇3或吡啶）與適當溶劑（例如DCM)存在下）； (g) 對於式I化合物，其中A表示C(0)NH，係使如前文定義 之式VI化合物，與式VIII化合物反應， R1 -N=C=0 yin 其中R1係如前文定義，例如在熟諳此藝者已知之條件下 (譬如於環境溫度（例如15至25。〇下，於適當溶劑（例如 DCM)存在下）； (h) 對於式I化合物，其中A表示次烷基，係使如前文定 義之式VI化合物，與式IX化合物反應，
RkCo-s 次烷基-CHO IX 其中R1係如前文定義，例如在熟諳此藝者已知之條件下 (譬如於回流下，於適當溶劑（例如乙醇）存在下，接著 還原，於還原劑（例如NaBH3 CN)存在下，例如在熟喑此 藝者已知之條件下（例如於環境溫度下（譬如15 98865 -74- 200529840 °c)，於適當溶劑（譬如乙醇）存在下；或 ⑴對於式I化合物，其中Ra、妒、RC或Rd表示_C(=NCN)NH2 , 係使相應之式I化合物，其中Ra、Rb、Rc或Rd個別表示 -C(=NH)NH2，與溴化氰反應，例如在熟諳此藝者已知之 條件下（例如於適當鹼（譬如鹼金屬烷氧化物，例如乙醇 鈉）與適當溶劑（譬如低碳烷基醇，例如乙醇）存在下）。 式II化合物可藉由式X化合物之水解作用製成
Γ 其中虛線，R1，R2，R3a，R3b，A，D及E均如前文定義，例如在熟 諳此藝者已知之條件下（例如藉由鹼水解，於鹼金屬氫氧化 物（例如LiOH或特別是Na0H)與適當溶劑（例如水、Tffi7 '甲 醇或其混合物）存在下）。 式IV化合物可藉由如前文定義之式Η化合物與式χι化合 物之偶合製成 h〇一n
>-(CH2)oT-La χι H2N 其中La係如前文定義，例如於熟諳此藝者習知之條件下（例 如在WO01/79262中所述者，譬如於環境溫度下（例如15至25 °c)，於偶合劑（例如EDC)與適當溶劑（例如DMF)存在下）。 正如熟練人員將明瞭，於一些情況中’式v化合物係與 98865 -75- 200529840 某些式I化合物相同（例如其中Rb、RC或Rd表示η ,且Rlla、 R11 b或R11 c個別表示CN之化合物）。在此方面，式V化合物 可由本文中關於製備式I化合物所述之程序類推而製成。 式VI化合物可藉由式XII化合物之還原作用製成
其中虛線，R，R3 a，R3 b，D，E，G及L均如前文定義，例如於熟 諳此藝者所習知之條件下（譬如藉由與鋅金屬（例如鋅粉或 鐵金屬粉末）反應，於適當酸（例如醋酸或鹽酸）存在下，及 視情況於適當溶劑（例如甲醇）存在下）。 式vi化合物可替代地經由使式ΧΠΙ化合物，
N ^0 Η 其中虛線，112，汉3%以3\1)，艮(3及1^均如前文定義，與〇_(二苯基 次膦酸基）羥胺反應而製成，例如在熟諳此藝者已知之條件 下（例如於環境溫度（譬如15至25艺）下，於適當鹼（譬如 CsjCO3)與適當溶劑（譬如DMF)存在下））。 式IX化合物可藉由式XIV醇之氧化作用製成， 次烷基_ch2oh 其中R1係如前文定義，例如在熟諳此藝者已知之條件下， 譬如與PCC、氣化草醯及DMS〇反應^呢瓜氧化作用），或特 98865 -76- 200529840 別是與Dess-Martin過碘烷反應，於適當溶劑（譬如DCM)存在 下0 式X化合物可經由使式XV化合物，
XV
其中虛線，R2，R3a，R3b，D及E均如前文定義，與如前文定義 之式VII、VIII或IX化合物反應而製成，例如在熟諳此藝者 已知之條件下（例如上文在處理步驟（f)、（g)及（h)處關於式I 化合物所述之條件）。 式XI化合物可藉由熟諳此藝者所習知之方法製成。例 如，式XI化合物可經由使式XVI或XVII化合物，
NC-(CH2)〇—La XVI c1e4烷基二ο
>-(CH2)0—La XVII HN 其中La係如前文定義，與羥胺或其酸加成鹽反應而製成， 例如在上文處理步驟（c)處關於式I化合物所述之條件下。 式XII化合物可由式I與XIX化合物類推而製成。 式XIII化合物可由式I與XX化合物類推而製成。 式XIV化合物可藉由式XVIII羧酸之還原作用製成， R1 -C〇 _ 5 次烷基-C(0)0H XVIII 其中R1係如前文定義，例如在熟諳此藝者已知之條件下， 譬如與LiAlH4或特別是硼烷反應，於適當溶劑（譬如THF)存 98865 -77- 200529840 隹卜 式xv化合物可藉由式XIX化合物 2 , %々、作用劁屮 ^ R \ R3b 1 成，
烷基
XIX 其中虛線，R2，R3a，R3b，D&E均如前文定 於製備式VI化合物所述之條件下。 1 。在前文關
式XV化合物可替代地經由使式XX化合物， R2 R3a\ R3b D 烷基
、入〇 〇 XX Η 與0-(二苯基次 其中虛線，R2，R3a，R3b，D及Ε均如前文定義 膦酸基）羥胺反應而製成，例如在前文關於製備式νι化合物 所述之條件下。 式XIX化合物可藉由如前文定義之相應Sxx化合物之亞 硝化作用製成’例如在熟諳此藝者所習知之條件下，例如 與亞硝化劑反應（譬如亞硝酸NOC1、N2〇3、N204，或特別 是亞硝酸Q -6烧酯（例如亞硝酸第三-丁酯）），於適當溶劑 (例如乙醚）存在下，及視情況於適當鹼（例如吡唆）存在下。 式XX化合物可藉由式XXI化合物之酯化作用製成， 98865 -78-
XXI 200529840
其中R，R3a，R3b，D及E均如前文定義，於Ci4烧基醇存在 下，例如在熟諳此藝者已知之條件下（例如藉由酯化作用， 於適當酸（例如HC1)與適當溶劑（例如4烷基醇（譬如甲 醇）、水或其混合物存在下））。
式XX化合物，其中虛線不存在，可替代地經由使式XXH 化合物，
或其經保護之衍生物.，其中圮，11^，1161>，11^及&71)均如前文 定義，與式XXIII化合物反應而製成，
〇 其中Lg2表示適當脫離基（例如鹵基或〇S(〇)2 R’，其中R，表示 例如C! _4烧基、C! -4全敗烧基、苯基、曱苯醢基或字基）， 且113"與11313均如前文定義，於適當鹼（例如金屬氫化物，或 特別是金屬胺化物（譬如鋰雙（三甲基矽烷基）胺）存在下）， 例如在熟諳此藝者已知之條件下（例如在低溫（譬如-78至 -l〇°C )下），於適當溶劑（譬如THF)存在下）。 98865 -79-
R2 R3av R3b R5a
Rdb^N^〇Me
V
W Η 200529840 式ΧΧΪ化合物’其中虛線表示一個鍵結，可藉由式xxiv 化合物之水解作用製成
、CN
XXIV 其中㈣，，一及，均如前文定義，例如在熟諳此藝 者已知之條件下（例如經由在濃HBr中回流）。 式XXI化合物’其中虛、線不存在，可藉由式咖化合物之 水解作用製成
CN ^tR2,R3a,R3bjR6a>R6b>R7^R7bi^^^；t^^^^^ 諳此藝者已知之條件.下（例如上文關於其中虛線表示一個 鍵結之式XXI化合物所提及者）。 式XXII化合物可經由使式χχνι化合物，
P7a XXVI 或其經保護之衍生物，其中112，116%1161)，1^及]^1)均如前 定義，以適當氧化劑（例如Η2〇2、（PhI〇)n、Hg(〇Ac)2或特=^ Ru〇4’該後述試劑可藉由Ru〇2之氧化作用當場形成（例如= 由過篁NaI〇4)氧化而製成），例如在熟諳此藝者已知之條4 98865 200529840 下（例如於環境溫度（譬如15至25。〇下，於適當溶劑（譬如 酷酸乙酯、水或其混合物）存在下）。 正如熟練人員將明瞭，式XX VI化合物之轉化成相應式M 化合物’在任何或全部反應步驟下，可能需要保護六氫峨 °疋酮％糸統之N-H基團。對於此項目的之適當保護基包括 芊氧羰基，且特別是第三-丁氧羰基。保護基可於熟諳此藝 者所習知之條件下引進與移除。保護基可合宜地在使式 XXVI化合物轉化成式χχπ化合物之前引進（例如，於熟諸此 藝者所習知之條件下，藉由χχνι化合物與二碳酸二-第三_ 丁酯之反應）。再者，一旦式XX化合物已經形成，保護基 即可合宜地再一次於熟諳此藝者所習知之條件下移除（例 如藉由與三氟醋酸之反應）。 式XXIV化合物可經由使式XXVH化合物，
R5b-^N^〇Me XXVII 其中仏:^’:^:^:^及“均如前文定義^氛化物離子 之適當來源（例如KCN)反應而製成，例如在熟諳此藝者所 已知之條件下（例如於環境溫度（譬如15至25。〇下，於適當 溶劑（譬如曱醇）存在下）。 式XXV化合物可經由使如前文定義之式化合物與式 XXVIII化合物反應而製成， 、
98865 -81 200529840 其中R3a'R3b及㈣如前文定義，例如在熟諳此蔽者已知 之條件下(例如上文關於製備式狀化合物所： 式χχνπ化合物，其令Lg2表示齒基， ”仵）。 物之画化作用製成， 了精由式XXDC化合
XXIX
其中R2、〜b、R、R5b均如前文定義，例如在孰諸此 藝者所已知之條件下(例如藉由與三苯鱗及N-齒基號轴酿 亞胺(譬如刪)之反應，於適當溶劑(譬如％岣存 。 式XXIX化合物，其中RSa與R3b均表示H， 1
XXX化合物之還原作用製成， 3相應式
其中R2、R5a及R&均如前文定義， 知之條件下（例如藉由與硼氫化鈉 如甲醇、THF或其混合物）存在下） 例如在熟諳此藝者所已 之反應，於適當溶劑（譬 式XXX化合物可藉由相應式χχχΖ化合物 用製成， 之甲醯基化作
R
其中R2、R5a&R5b均如前文定義 98865
XXXI 例如在熟諳此藝者所已 -82- 200529840 知之條件下（例如藉由與甲醯基之適當來源（譬如DMF)之 反應，於適當鹼(譬如第三-丁基鋰或三甲苯基鋰（該後述試 劑可藉由第三-丁基鋰與溴基1，3,5-三甲苯間之反應當場形 成））存在下。 式 III，VII，VIII，XVI，XVII，XVIII，XXIII，XXVI，XXVIII 及 XXX 化 合物，為無論是市購可得，文獻上已知，或可藉由類推本 文中所述之方法，或藉由習用合成程序，根據標準技術， 使用適當試劑與反應條件，得自易於取得之起始物質。在 此方面，本文中所述之化合物亦可由上文所提及之先前技 藝文件中所述之合成程序類推而獲得（且特別是WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422, WO 01/68605, WO 99/26920, WO 01/79155, WO 01/68605, WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 01/04117, WO 01/79262, WO 02/064140, WO 02/057225, WO 03/29224, US 5,668,289, US 5,792,779 及 WO 95/35313 )。 在式 I，II，IV，V，VI，X，XII，XIII，XV，XIX，XX，XXI，XXII，XXIV， XXV，XXVI，XXVII，XXIX，XXX 及 XXXI 化合物中，烷基、烯基、 環烷基、環烯基、芳基及雜環族基團上之取代基，可使用 熟諳此藝者所習知之技術，藉由標準官能基相互轉化，根 據標準技術，由易於取得之起始物質，使用適當試劑與反 應條件引進及/或相互轉化。例如，羥基可被轉化成烷氧 基，苯基可被i化，以獲得i苯基，函基可被氰基置換等。 熟練人員亦將明瞭的是，在某些式I化合物中，各種標準 98865 -83- 200529840 取代基或官能基相互轉化與轉變將提供其他式i化合物。例 如，羥基甲脒基可被還原成f腺基。 式I化合物可使用習用技術，自其反應混合物令單離。 根據本發明，式I化合物之藥學上可接受衍生物亦包括 π經保護”之衍生物，及/或充作式I化合物前體藥物之化合 物。
可指出之可充作式I化合物前體藥物之化合物，包括式工 化合物，其甲R13a、Ri3b4Rl3c 不為 Η, *Rl4c 表示 c(〇)〇_Ci6 烧基，該基團之烷基部份係視情況被芳基及/或一或多個鹵 基原子取代（例如其中R14。表示c(0)0-第三·丁基之化合物）。 本發明化合物可顯示互變異構現象。所有互變異構形式 及其混合物，均包含在本發明之範圍内。可指出之特定互 變異構形式’包括與在基團RIM表示之脒或胍官能基 中之雙鍵位置連接者。 本發明化合物亦可含有—或多個不對稱碳原子，且因此 可展7Γ光子及/或非對映立體異構現象。非對映立體異構物 可使用習用技術分離，例如層析。各種立體異構物可使用 例如習用HPLC技術，藉由外消旋或其他混合物化合物之分 離而被單離。或者，所要之光學異構物可藉由不會造成外 消㈣用或差向異構化㈣之條件下，適當光學活性起始 物質之反應’或藉由例如以同對掌性酸之衍化作用，接著， f對映異構衍生物藉由習用方式（例如料上之說層 斤)之分離而製成。所有立體異構物均被包含在本發明 圍内。 98865 84- 200529840 熟請此藝者應明瞭的是，在上文與後文所述之方法中， 中間化合物之官能基可能必須藉由保護基保護。 一般期望保護之官能基包括羥基、胺基及羧酸。對於羥 基之適當保護基，包括視情況經取代及/或不飽和烷基（例 如甲基、烯丙基、苄基或第三-丁基）、三烷基矽烷基或二 方基烷基矽烷基（例如第三叮基二曱基矽烷基、第三·丁基 一苯基矽烷基或三甲基矽烷基）及四氫哌喃基。對於羧酸之 適當保護基，包括Cl-0烷基或苄基酯類。對於胺基與甲脒 基之適當保護基，包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基或2-三甲 基矽烷基乙氧羰基（Teoc)。甲脒基氮亦可被羥基或烷氧基保 護，且可無論是經單或二保護。 官能基之保護與去除保護可在偶合之前或之後，或上文 所提及圖式中之任何其他反應之前或之後進行。 保4基可根據熟諳咚藝者所習知之技術，並按後文所述 移除。 熟諸此藝者將明瞭的是，為了以#代及在—些時機下較 合宜之方式獲得本發明化合物，前文所提及之個別處理步 驟可以不同順序進行，及/或個別反應可在整個途徑中之不 同1¾ "k下進行（忍即，可將取代基添加至前文所提及之不同 中間物中’及/或於其上進行化學轉變，搭配特定反應）。 這可取消對於保護基之需求，或使得必須進行。 、所涉及化學物質之類型，將主導保護基之需求與類型， 以及達成合成之順序。 保護基之使用係完整地描述於"有機化學上之保護基"， 98865 -85- 200529840 由J W F McOmie編著，Plenum出版社（1973)，與”有機合成上之 保護基 π，第 3 版，T.W. Greene & P.G.M· Wutz，Wiley-Interscience (1999) • 中。 本發明化合物之經保護衍生物可使用標準去除保護技術 (例如氫化作用），以化學方式轉化成本發明化合物。熟練 人員亦將明瞭某些式I化合物（例如其中R13a、&^或Rl3c 不為Η之化合物），亦可被稱為其他式I化合物之”經保護衍 生物”（例如其中、R13b*R13c表示η者）。
^ 熟諳此藝者亦將明瞭某些式I化合物將可在某些其他式I 化合物之合成中，作為中間物使用。 前文所指中間物之一部份係為新穎的。因此，根據本發 明之另一方面，係提供：⑻式Π化合物或其經保護之衍生 物；⑻式IV化合物或其經保護之衍生物；（c)式V化合物或 其經保護之衍生物；（Φ式VI化合物或其經保護之衍生物； ⑹式X化合物或其經保護之衍生物；⑺式χπ化合物或其經 φ 保護之衍生物；⑻式χν化合物或其經保護之衍生物；及⑻ 式XIX化合物或其經保護之衍生物。 醫療舆醫藥用途 本發明化合物本身可具有藥理學活性。但是，其他本發 明化合物（包括其中Rl 3 a 、R13b4R13c不為 Η，或R14c表示 c(0)0-第二-丁基之式[化合物）可能不具有此種活性，但可
物，其中 R13a、Rl3b、r13c &物（包括但不限於相應之式I化合 R13e或R14。表示H)。此種化合物（其 98865 -86· 200529840 ，亦包括可具有一些藥理學活性，但該活性係可評價地低於 - 其所代謝成之"活性”化合物之化合物），因此可被描述為該 • 活性化合物之，，前體藥物，，。 因此，本發明化合物是有用的，因其具有藥理學活性， 或在口服或非經腸投藥後，係在身體中代謝而形成具有 藥理學活性之化合物。因此，本發明化合物係被指示為醫 藥。 * 因此’根據本發明之另_方面，係提供本發明化合物， 作為醫藥使用。 •特疋σ之，本發明化合物為凝血酶之有效抑制劑，其無 刪疋以本身及/或（例如在前體藥物之情況中）在投藥後代 謝以形成凝血酶之有效抑制劑，例如其可在下文所述之試 驗中証實。 所謂”凝血酶抑制劑之前體藥物”，吾人係加入會在口服 或非經腸投藥後（參閱’例如下文試驗£)，或者，於肝臟微 • 粒體存在下，在培養後（參閱，例如下文試驗F)，以實驗上 可測得之量，及在預定時間（例如W小時）内，形成凝血酶 抑制劑之化合物。 因此，預期本發明化合物可使用於其中凝血酶之抑制係 為有里之症狀（當藉由參考臨床上有關聯之終點測定時，例 如其中需要或想要抑制凝血酶之症狀，譬如血栓插塞，及/ 或其中需要抗凝血療法之症狀），包括下列： 治療及/或預防動物（包括人類）之血液及/或組織中之血 樘形成與過咼血液凝固性。已知過高血液凝固性可能會導 98865 • 87 - 200529840 致血栓性插塞疾病。與過高血液凝固性及血栓性插塞疾病 有關聯之症狀，通常被稱為栓塞質症狀。此等症狀包括但 • 不限於遺傳或後天活化之蛋白質c抵抗性，譬如因子v突變 型（因子v Leiden)，遺傳或後天之抗凝血酶ΙΠ、蛋白質c、 蛋白質S、肝素輔因子Π缺乏，及伴隨著增加之凝聚因子血 漿含量之症狀，譬如因凝血酶原G2〇21〇A突變型所造成。已 知與過高血液凝固性及血栓性插塞疾病有關聯之其他症 狀，包括循環抗磷脂抗體（狼瘡抗凝血劑）、高胱胺酸症、 肝素所引致之血小板減少症，及血纖維蛋白溶酶作用上之 缺陷，以及凝血徵候簇（例如散佈性血管内凝聚（DIC))及一 般性血管傷害（例如由於創傷或手術所致）。又再者，已知 低身體活動、低心臟輸出或高齡會增加血栓形成之危險， 且過高血液凝固性可能正好是從屬於增加危險之數種因素 之一。此等症狀包括但不限於長期臥床休息、長期空中旅 订、急性醫學病纟譬如心、臟機能不纟或呼吸道機能不全之 春㈣。伴隨著增加血栓形成之危險且具有過高血液凝固性 作為種成份之其他症狀，係為懷孕與激素治療（例如雌激 素）。 治療其中有不期望之過量凝血酶，而無過高血液凝固性 跡象之症狀，例如在神經變地 • 你竹、、工支14疾病上，譬如阿耳滋海默氏 • 疾病。 可才曰出之特定疾病狀態’包括治療及/或預防治療靜脈灰 . ㈣成⑽深靜脈血栓形成，斷)與肺金管栓塞、動脈灰 检形成（例如在錢梗塞、不安定絞痛、血栓形成為基礎之 98865 •88- 200529840 中風及末梢動脈血栓形成中)及系統性插塞，通常在心房纖 維顫動期間來自前房（例如非瓣膜或瓣膜心房纖維顏動）， 或在經壁心肌梗塞後來自左心室，或因鬱血性心衰竭所造 成，預防血栓洛解、經皮經管腔血管造形術（ρτΑ)及冠狀分 机手術後之再堵塞（意即血栓形成”預防顯微手術及一般 血管手術後之血栓形成。 其他適應徵包括治療及/或預防治療因細菌、多發性創 傷、中毒或任何其他機制所造成之散佈性血管内凝聚；當 血液與在身體中之異物表面接觸時之抗凝血治療，該異物 譬如血管移植物、血管支架、血管導管'機械與生物修補 瓣膜或任何其他醫療裝置；及當血液與在身體外之醫療裝 置接觸吩之抗凝血治療，譬如在心與血管手術期間，使用 〜肺機，或在血透析時；治療及/或預防治療自發性與成人 呼吸困難徵候簇、在％放射或化學療法治療後之肺纖維變 ι± '慢性阻塞肺病、敗血性休克、敗血病、炎性回應，其 φ 包括但不限於水腫、急性或慢性動脈粥瘤硬化，譬如冠狀 動脈疾病與動脈粥瘤硬化斑之形成，心臟機能不全、大腦 動脈疾病、大腦梗塞、大腦血栓形成、大腦插塞、末梢動 脈疾病、絕血、絞痛（包括不安定絞痛）、再灌注傷害、經 皮、、二貧腔血管造形術（ΡΤΑ)及冠狀動脈分流手術後之再狹 窄。 會抑制胰蛋白酶及/或凝血酶之本發明化合物亦可用於 治療胰腺炎。 因此，本發明化合物為在此等症狀之治療及/或預防治療 98865 -89- 200529840 兩者上所需要的。 根據本發明之另一方面，係提供一種治療其中需要抑制 =酶之症狀之方法，此方法包括對患有或容易 症狀之人們投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明化合物通常係以經D、靜脈内、皮下、面頻、直 腸、皮膚、經鼻'氣管、枝氣管方式，藉任何其他非經腸 途徑，或經由吸入，以醫藥製劑形式投藥，該製劑包含本 發明之化合物，無論是為自由態鹼或藥學上可接受之益毒 性有機或無機酸加成鹽，在藥學上可接受之劑型中。…f 本發明化合物之較佳投藥途徑為口服。 依待治療之病症與病患及投藥途徑而定，此等組合物可 在不同劑量下投藥。 本發明化合物亦可與具有不同作用機制之任何抗血检劑 合併及/或共同投藥，譬如一或多種下列藥劑：抗凝血劑， 未分顧肝素、低分子量肝素、其他肝素衍生物、合成肝素 衍生物（例如風達巴林斯（f〇ndaparinux))，維生素κ拮抗劑、非 凝血酶之其他旋聚因子之合成或生物技術抑制劑（例如合 成FXa、FVIIa及FIXa抑制劑與rNAPc2)、破壞血小板劑乙醯 柳Ssl替克羅匹疋（ticlopidine)及克羅匹多葛瑞（ci〇pid〇grel);前 列凝素受體及/或合成酶抑制劑；血纖維蛋白原受體拮抗 劑，前列環素擬似物；磷酸二醋酶抑制劑；ADP-受體（ρ2Χι、 、ΡΖΥκΑΤ])拮抗劑；及羧肽酶υ之抑制劑（CPU或 TAFIa) ’以及血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑](pAI4)之抑 制劑。 98865 •90- 200529840 “本：明化合物可進-步與溶解血栓劑合併及/或共同投 藥，譬如一或多種組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（天然、重 組或改質）、鏈激酶、尿激酶、原尿激酶、對尹氧苯f醯基 化血纖維蛋白溶酶原-鏈激酶活化劍複合物（APSAC)、動物 唾液腺血纖維蛋白溶酶原活化剤等，以治療血栓形成疾 病’特別是心肌梗塞。 因此’根據本發明之另一方面，係提供醫藥配方，其包 含與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合之本發明化 合物。 本發明化合物在人類之治療處理上之適當日服劑量，在 經口投藥下為約_M〇〇毫克/公斤體重，而在非經腸投藥 下為0.001-50毫克/公斤體重。 為避免疑惑’於本文中使用之"治療"一詞，係包括治療 及/或預防治療。 本發明化合物具有之優點為其可更有效、較低毒性、較 長作用，具有較寬廣範圍之活性，更具選擇性（例如關於抑 制凝血酶勝過其他絲胺酸蛋白酶，特別是胰蛋白酶及涉及 止血者），更有效，產生較少s丨七 竿又乂田彳作用，更容易被吸收，及/ 或具有更良好藥物動力學作用开彡能 干丨F用升y恕（例如較高口服生物利 用率及/或較低清除率），相較於先前技藝中已知之化合 物’及/或具有其他可使用之鐘：田级 文用之樂理學、物理或化學性質，勝 過先前技藝中已知之化合物。 生物學試驗 可採用下述試驗程序。 98865 -91 - 200529840
試驗A 測定凝血g每凝結時間（TT) 使抑制劑溶液（25微升）與血漿（25微升）一起培養三分 鐘。然後，添加緩衝溶液pH 7_4中之人類凝血酶（τ 6769; Sigma 化學公司或血液學技術）(25微升，4.0個NIH單位/毫升），並 在自動裝置（KC 10 ; Amelung)中度量凝結時間。 凝血酶凝結時間（TT)係以絕對值（秒），以及未使用抑制 劑之TT(TT〇)對使用抑制劑之TT(TTi)之比例表示。後述比例 (範圍1-0)係對抑制劑濃度（經轉換之對數）作圖，並根據以 下方程式吻合至S形劑量-回應曲線 y = a/[l+(x/IC5〇)s]
其中：a=最大範圍，意即1; s =劑量回應曲線之斜率；且IC50 = 使凝結時間加倍之抑制劑濃度。計算值係在PC上，使用軟 體程式GraFit第3版進彳;f，設定方程式等於：開始在0,定義 結束=1 (Erithacus 軟體，Robin Leatherbarrow，皇家科學學院， London, UK) 〇 試驗B 以色原質機器人檢測法測定凝血酶抑制 凝血酶抑制劑藥效係以色原質受質方法，在Plato 3300機 器人微板處理器（Rosys AG，CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland) 中，使用96-井半體積微滴定板（Costar，Cambridge，MA，USA ;目 錄編號3690)度量。將待測物質在DMSO (72微升）中之儲備溶 液0.1-1毫莫耳/升，以DMSO連續性地以1 : 3 (24 + 48微升）稀 釋，以獲得十種不同濃度，其係在檢測中作為試樣進行分 98865 -92- 200529840 析。將2微升測試試樣以124微升檢測緩衝液稀釋，添加檢 測緩衝液中之12微升色原質受質溶液（S-2366, Chromogenix， Molndal，Sweden)與檢測緩衝液中之最後12微升α-凝血酶溶液 (人類α-凝血酶，Sigma化學公司或血液學技術），並混合試 樣。最後檢測濃度為：待測物質0.00068 - 133微莫耳/升， S-2366 0.30毫莫耳/升，α-凝血酶0.020 NIHU/毫升。於37°C下 培養40分鐘期間之線性吸光率增量，係用於計算測試試樣 之百分比抑制，與未使用抑制劑之空白試驗比較。IC50-機 器人數值，相應於會造成凝血酶活性50%抑制之抑制劑濃 度，其係計算自對數濃度對抑制％曲線。
試驗C 測定對於人類凝血酶之抑制常數
Ki測定係使用色原質受質方法施行，於37°C下，在 Cobas Bio 離心分析器（Roche，Basel，Switzerland)上進行。在人類 α-凝血酶與不同濃度之待測化合物培養後，殘留酵素活性 係在三種不同受質濃度下測定，並以405微米下之光學吸光 率改變度量。 將待測化合物溶液（100微升；通常係在含有BSA10克/升 之緩衝劑或鹽水中），與含有BSA (10克/升）之檢測緩衝液 (0.05莫耳/升Tris-HCl pH 7.4，離子強度0.15，以NaCl調整）中 之200微升人類α-凝血酶（Sigma化學公司）混合，並以 Cobas Bio中之試樣分析。將60微升試樣與20微升水一起添加 至檢測緩衝液中之320微升受質S-2238 (ChromogenixAB， Molndal，Sweden)内，並監測吸光率改變（ZW分鐘）。S-2238之 98865 -93- 200529840 最後濃度為16、24及50微莫耳/升，而凝血酶為〇·ΐ25 NIHU/ 毫升。 穩定狀態反應速率係用以建構Dixon圖形，意即抑制劑濃 度對1/(ZW分鐘）之圖表。關於可逆競爭性抑制劑，不同受 質濃度之數據點典型上係形成直線，其截距為x = _Ki。
試驗D Μ定經活化之部份促凝血酶原激酶時間（aptt) APT丁係在已匯集之正常人類檸檬酸化血衆中，以stag〇所 製造之試劑PTT自動化5測定。將抑制劑添加至血漿中（1〇 微升抑制劑溶液至90微升血漿中），並與Αρττ試劑培養3分 鐘，接著添加100微升氣化鈣溶液（0 025 M)，且利用凝血分 析器KClO(Amelung)，根據試劑製造者之指示測定Αρττ。 凝結時間係以絕對值（秒），以及未使用抑制劑之Αρττ (ΑΡΤΤο)對使用抑制劑之APTT (ApTTi)之比例表示。後述比例 (範圍1-0)係對抑制劑濃度（經轉換之對數）作圖，並根據以 下方程式吻合至S形劑量-回應曲線 y==a/[l+(x/ic5〇)s] 其中：最大範圍，意即1; s =劑量回應曲線之斜率；且忙彡广 使凝結時間加倍之抑制劑濃度。計算值係在扣上，使用軟 體程式GraFit第3版進行’設定方程式等於：開始在〇,定義 結束=1 (Erithacus 軟體，RobinLeatherbafr〇w，皇家科學學院， London，UK)。IC5。APTT係被定義為在人類血漿中使已活化之 部份促凝血酶原激酶時間加倍之抑制劑濃度。 98865 •94· 200529840
試驗E 蠢太與口服生 血漿清除率與口服生物利用率係在雌性史泊格多利 _gueDawle5〇A^中評估。使化合物溶於水或另一種、商 當媒劑中。關於血漿清除率之载，係將化合物以皮二
或靜脈内（iv)大丸劑注射，微莫耳/公斤劑量下投予。 血液試樣係於藥物投藥後，在頻繁間隔下收集至高^數個 24小時。關於生物利用率評估，係將化合物在⑺微莫耳/ 公斤下，以經口方式，經由灌食法投予，並於服藥後，頻 繁地收集血液試樣至高達數個24小時。將血液試樣收集在 肝Μ知化试官中，並在30分鐘内離心，以將血漿與血球分 離。將血漿轉移至具有螺絲帽之塑膠小玻瓶中，並儲存在 -20 C下，直到分析為止。在分析之前，使血漿解凍，並以 150微升冷乙腈使50微升血漿試樣沉澱。使試樣於4〇〇〇印瓜 下離心20分鐘。將75微升上層清液以75微升〇·2%甲酸稀 釋。藉LC-MS/MS分析1〇微升體積之所形成溶液，並使用標 準曲線測定凝血酶抑制劑濃度。所有藥物動力學計算值均 以電腦程式 WinNonlinTMProfessional (Pharsight 公司，California， USA)或等效程式進行。於血漿濃度-時間分佈形態下之面積 (AUC)係使用對數/線性梯形規則評估，並外推至無限時 間。然後，將化合物之血漿清除率（CL)以下述測定 CL =劑量（iv/sc)/AUC (iv/sc)。 口服生物利用率係以下式計算 F = CL X AUC (po)/ 劑量（po)。 98865 -95- 200529840 血漿清除率係以毫升/分鐘/公斤，而口服生物利用率係 以百分比（％)報告。
試驗F 測定活體外容宗# 肝臟微粒體係根據内部S0P，製自史泊格多利 (Spmgue-Dawley)大白鼠與人類肝臟試樣。使化合物於37。〇下， 在總微粒體蛋白質濃度〇.5毫克/毫升下，於辅因子ΝΑ〇ρΗ (0¾莫耳/升）存在下，在0.1莫耳/升璘酸卸緩衝劑pH?.#中 培養。化合物之起始濃度為丨.0微莫耳/升。採取試樣，以 在開始培養後之5個時間點〇、7、15、2〇及3〇分鐘下分析。 藉由添加含有〇.8%甲酸之等體積乙腈，立即停止所收集試 樣中之酵素活性。殘留在各收集試樣中之化合物濃度係利 用LC-MS/MS測定。凝血酶抑制劑之消除速率常數⑻係以 h[凝血酶抑制劑]對垮養時間（分鐘）之圖形斜率計算。然 後，使用消除速率常數計算凝血酶抑制劑之半生期（丁1 / 2 )， 其隨後係用以計算肝臟微粒體中之凝血酶抑制劑内在清除 率（CLint)，如下： CLint (微升/分鐘/毫克）== (1η2 X培養體積） (T1/2X蛋白質濃度） 試驗G 览脈血栓形成模式 凝血酶原刺激為血管傷害與血流停滞。將大白鼠麻醉， 並打開腹部。於腔靜脈、尾部至左邊腎臟靜脈上之部份堵 塞’係以環繞靜脈之圈套與套管獲得，其係隨後移除。將 98865 -96- 200529840 已使用FeCl3浸泡之濾紙放置在腔靜脈末梢部份之外部表面 上。將腹部裝滿鹽水，並封閉。在實驗結束時，使大白鼠 犧牲，摘除腔靜脈，採集血栓，及測定其濕重。 一般實驗細節 在敘述預備HPLC之情況下，係使用具有ACE C8 5微米 21x100毫米管柱之Waters Fraction Lynx純化系統，或具有 kromasil C8 10微米21.2x250毫米管柱之Gilson HPLC系統之任一 種。與Waters系統一起使用之流動相為梯度液，在100 mM醋 酸銨緩衝劑中之5%乙腈下開始，至高達100%。與Gilson系 統一起使用之流動相為梯度液，在100 mM醋酸銨緩衝劑中 之0%乙腈下開始，至高達95%。流率為25毫升/分鐘。伴隨 著Waters系統，係使用MS觸發之溶離份收集。伴隨著 GilsonHPLC系統，係使用UV觸發之溶離份收集。 質譜係被記錄於無論是MicromassZQ單一四極，或 Micromass Quattro micro上，兩者均裝有以氣動方式輔助之電喷 霧界面（LC-MS)。 試劑 下列試劑清單係使用於下文製備與實例中。除非另有述 及，否則各此等試劑係為市購可得。 清單1 ⑻氣化苯基曱烷磺醯 (b) 氣化苯磺醯 (c) 氯化4-甲氧基苯磺醯 ⑷氯化2-甲氧基-4-甲苯磺醯 98865 -97- 200529840 (e) 氣化3,4-二氯苯磺醯 (f) 氯化3-甲氧基苯磺醯 (g) 氣化2,5-二甲苯磺醯 01)氣化奈-1-績酿 (i)氯化2,4-二甲氧基苯磺醯 G)氯化（4-氣苯基）甲烷磺醯 (k) 氣化4-乙苯磺醯 (l) 氣化2,5-二甲基噻吩-3-磺醯 (m) 氣化2,5-二氣苯績酿 ⑻氣化2-氣基-6-甲苯磺醯 ⑹氣化4-亂基-2-乱基苯績酿 清單2 (a)苯基醋酸 ⑻鄰-甲苯醋酸 | ⑷(2,5-二甲基苯基）醋酸 (d) (5-氟基-2-甲基苯基）醋酸 ⑷（3-三氟甲基苯基）醋酸 (f) (5-氣基-2-氟苯基）醋酸 清單3 ⑻苯甲醛 ⑼3-甲氧基苯甲醛 (c) 3-吡咬叛酸 ⑹2-曱氧基菸鹼醛 (可按 /. Org· CAem· 55, 69 (1990)中所述獲得） 98865 -98- 200529840 清單4 ⑻異丁醛 (b) 1-苯基-1H-吡唑-5-羧甲醛 (c) 2,5-二甲基小(4H，-1，2,4-三唑-4-基）_1Η-吡咯各羧甲醛 (d) 4-苯甲酿基-1-甲基-lH-p比洛基-2-竣甲酸 (e) 2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-羧醛 (f) 2,4-二甲基-1，3-嘧唑-5-羧甲醛 (g) 1，5-二甲基-1H-吡唑斗羧甲醛 ⑻1-(苯磺醯基）-1Η-吡咯-2-羧甲醛 (i) 3,5_二甲基-4-異嘮唑羧甲醛 G) 5-氣基-2-苯基-3H-咪唑斗羧曱醛 ⑻1,3-二氫-2，1，3_苯并呤二唑-5-羧甲醛 (l) 2-吡畊羧醛 (m) 環戊魏酿 ⑻5-外匕0定-2-基p塞吩-2-緩甲駿 ⑻5_氣基-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧甲醛 ⑻6-氣基向曰葵醛 ⑹1-曱基-1H-咪唑-2-羧甲醛 (r)環己烷羧醛 ⑻4-曱基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊-7-羧甲醛 ⑴4-氰基苯曱醛 ⑻2-苯氧基苯甲醛 (v) 1-乙基-3-甲基-1H-吡唑斗羧甲醛 (w) 5-甲基。米唾-4_叛酸 98865 -99- 200529840 ⑻5-氣基甲基_3_苯基_iH-吡唑-4-羧曱醛 (у) 2-嗎福琳-4-基·17比σ定-3-竣甲酸 _ (ζ) 3,3-二甲基丁駿 (aa) 5-氣基-2-ρ塞吩緩駿 (ab) 2_氟基-5-甲醯基苯甲腈 (ac) 5-曱基_3_苯基-4-異噚唑羧甲醛 (ad) 3-(三氟甲氧基）苯甲醛 (ae) 5-亂基-2-鼠基苯甲酸 ® ⑽2_甲基-1H-咪嗤-5-叛曱酸 (ag) 2_氟基_5_甲氧基苯甲醛 (ah) 2-嗎福啉基苯甲醛 (ai) 1，3-二甲基-5-嗎福啉基-1H-吡唑-4-羧曱醛 (aj) 8-喳啉羧曱醛 (ак) 5-(2-噻吩基）-3-異4唑羧甲醛 (al) 2-苯基丙醛 I (am)雙環并[2.2.1]庚·5·烯-2-羧甲醛 (an) 3-[(2-氣基-1，3…塞嗤基）甲氧基]苯竣甲駿 (ao) 3-甲基-5-苯基-4-異号唾叛甲路 (ap) 1，3-—甲基-5-嗎福p林-4-基-1Η_ρ比嗤-4-緩甲駿 清單5 • ⑻[(4_胺基甲基苯基）亞胺基甲基]胺甲基酸苄酯 ,(可按WO 94/29336中所述獲得） , (b) (5-月女基曱基-6-甲基p比。定-2-基）胺甲基酸第三-丁酯 (可按WO 97/01338中所述獲得） 98865 -100- 200529840 (c) (4-胺基曱基吡啶-2-基）胺甲基酸第三-丁酯 ‘ （可按下文製備3中所述獲得） • (d) (4-溴基甲基p比唆-2-基）胺甲基酸第三-丁 S旨 (可按WO 00/66557中所述獲得） (e) 0(3-氟基-4-甲基吡啶—2-基）甲胺 (可按WO 00/075134中所述獲得） (f) (5-胺基甲基吡啶-2-基）胺甲基酸第三-丁酯 (可按WO 97/01338中所述獲得） ® (g) (2-胺基甲基斗氣苄基）胺甲基酸第三-丁酯 (可按WO 02/050056中所述獲得） ⑻[Ν，Ν·-二（第三·丁氧羰基）]2-胺基乙氧基胍 (可按WO 99/55355中所述獲得） (i) (5-胺基甲基-6-甲基吡啶-2-基）胺甲基酸第三-丁酯 (可按WO 97/01338中所述獲得） ①[5-(胺基甲基）-4,6-二甲基吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁酯 (可按WO 97/01338中所述獲得） (k) [2-(1Η-四唑小基）苄基]胺 (可按WO 02/064211中所述獲得） (l) 5-(胺基甲基）-3,6-二甲基吡啶-2-胺 (可按WO 99/11267中所述獲得） -⑽[2-(胺基甲基）爷基]胺基曱酸第三-丁酯 (可按WO 02/057225中所述獲得） ^ ⑻[5_氣基-2_(1Η_四唑小基）爷基]胺 (可按WO 02/064559中所述獲得） 98865 -101- 200529840 (〇) 2-[2-(胺基甲基）-4-氣苯氧基]-Ν-乙基乙醯胺 (可按WO 97/30708中所述獲得） (Ρ) {2-[2-(胺基甲基）冬氣苯基]乙基}胺基甲酸第三-丁醋 (可按 Med· CAem·上批，13, 34773 (2003)中所述獲付） (q) 〇(胺基甲基）冬氟基苄基]胺基甲酸第三-丁酯 (可按下文製備6中所述獲得） (r) [2-(胺基甲基>4-甲氧基苄基]胺基甲酸第三-丁醋 (可按下文製備7中所述獲得） • ⑻[2-(胺基甲基）冬甲苄基]胺基曱酸第三-丁酯 (可按下文製備8中所述獲得） ⑴[2-(胺基甲基）-4-(三氟甲基）爷基]胺基曱酸第三-丁酯 (可按下文製備9中所述獲得） 【實施方式】 製備 製備1 • Ο胺基_4_甲基-2-酮1 -1,2-二氮吡啶-3-基）醋酸甲酯 (a) 2-曱氧基-4-曱基-吡啶-3-幾甲醛 次標題化合物係根據 j· (9rg. CAem. 55, 69 (1990)與 Leif. 29, 773 (1988)中所述之程序，製自2-曱氧基吡啶。 (b) (2-甲氧基-4-曱基哈_3-基）曱醇 於0C下’將硼氫化鈉（540毫克，14·2毫莫耳）添加至2-甲 :氧基-4-甲基吡啶_3_羧甲醛（1·8克，12·9毫莫耳；參閱上文步 驟（a))在THF與曱醇混合物（3〇毫升，1: 1)中之溶液内。將反 應混合物於室溫下攪拌2小時。添加水（1〇毫升），並以醋酸 98865 -102- 200529840 乙酯（3 χ 25毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，並於減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式 層析純化（Si02，在己烷中之40%醋酸乙酯），獲得次標題化 合物（1.68克，85%)，為無色油。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.17 (s，3H)，3_68 (br s，1H)，3.72 (s，3H)， 4·49 (s，2H)，6.53 (d，1H)，7.72 (d，1H) (c) 3-漠基甲基-2-甲氧基-4-甲基峨唆 於〇°C下，將三苯膦（2·35克，13.2毫莫耳）與N-溴基琥珀醯 亞胺（3.46克，13.2毫莫耳）添加至（2-甲氧基-4-甲基吡啶_3_基）-甲醇（1·35克，8.81毫莫耳；參閱上文步驟(b))在DCM (40毫升） 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌5小時。添加水（20 毫升），分離液層，並將水層以DCM (3 χ 20毫升）萃取。使合 併之有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，並於減壓下蒸發溶 劑。藉急驟式層析純化（Si02，在己烷中之10%醋酸乙酯）， 而得次標題化合物（1.43克，75%)，為無色油。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.38 (s，3H)，4.00 (s, 3H)，4.58 (s，2H)，6.74 (d，1H)，7.98 (d，1H) 曱氧基甲基吡啶-3-某K時 將氰化鉀（633毫克，9.70毫莫耳）添加至3-溴基甲基-2-甲氧 基-4-甲基吡啶（1.40克，6.48毫莫耳；參閱上文步驟（c))在甲 醇（40毫升）中之溶液内，並將溶液於室溫下攪拌12小時。 於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物在NaHC03溶液（飽和，10 毫升）與醋酸乙酯之間作分液處理。以醋酸乙酯（3 χ 25毫升） 萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，並於 98865 -103- 200529840 減壓下蒸發溶劑。藉急驟式層析純化（Si〇2，在己烷中之25〇/〇 醋酸乙酯），獲得次標題化合物（〇·95克，90%)，為無色油。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.35 (s，3Η)，3.65 (s，2Η)，3·96 (s，3Η)，6.73 (d，1Η)，7.99 (d，1Η) (e) (4-甲基-2-酮基-1,2-二氫p比啶-3-基）醋酸甲酯 使(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基）乙腈（825毫克，5.09毫莫耳； 參閱上文步驟（d))溶於HBr (37%，10毫升）中，並將溶液在1〇〇 °C下加熱5小時，及於室溫下再攪拌24小時。於減壓下蒸發 溶劑，並將所形成之羧酸直接使用於下一步驟。將HC1 (濃， 3毫升）添加至粗製酸（9.13克，50毫莫耳）在甲醇（120毫升） 中之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌1〇小時。然後， 使反應混合物在減壓下藉蒸發濃縮，並使殘留物溶於DCM 中，及以NaHC03洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 並蒸發溶劑，而得次舞題化合物（8·9克，97%)。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.12 (s, 3H), 3.56 (s5 2H), 3.60 (s, 3H), 6.07 (d，1H)，7.15 (d，1H) 胺基-4-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 將碳酸鉋（1.6克，11.6毫莫耳）與〇-(二苯基次膦酸基）_羥胺 (1.54克’ 6.62宅莫耳；參閱办72认592 (1988)與厶饥 23, 3835 (1982))，添加至（4-甲基-2-_基-1，2-二氫峨咬-3-基）醋酸 甲酯（0·60克，3.31毫莫耳；參閱上文步驟（e))在DMF (10毫升） 中之溶液内。將此懸浮液於室溫下攪拌18小時，過濾，並 在減壓下蒸發溶劑。藉急驟式層析純化（在醋酸乙酯中之 3%甲醇），獲得標題化合物（380毫克，60%)，為黃色油。 98865 -104- 200529840 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 2.09 (s，3H)，3.57 (s，2H)，3·61 (s，3H)， 5.05 (br d，2H)，5.96 (d，1H)，7.37 (d，1H) 製備2 下文所列示之化合物（i)至（viii)係藉由下述一般方法A，製 自製備1之標題化合物。 下文所列示之化合物（ix)至（xiv)係藉由下述一般方法B， 製自製備1之標題化合物。 除非另有指明，否則下文所列示之化合物（xv)至（xviii)係 藉由下述一般方法C，製自製備1之標題化合物。
一般方法A 於〇°C下，將特定氣化磺醯(0·61毫莫耳，1.2莫耳當量；參 閱上文清單1)與吡啶（125微升，120毫克，1.53毫莫耳）添加 至（1-胺基-4-甲基基-1，2-二氫ρ比咬-3-基）醋酸甲醋（1〇〇毫 克，0.51毫莫耳；參闆上文製備1)在DCM (4毫升）中之溶液 内。將反應混合物於室溫下授拌12小時。使峨咬與溶劑於 減壓下蒸發。藉急驟式層析純化（Si02，在己烷中之50-70% 醋酸乙酯），獲得在下文⑴至（viii)所列示之磺醯胺類（62-92%) 〇 一般方法B 步驟Ci) 於〇°C下，將硼烷四氫呋喃複合物（1 Μ溶液，1.5當量）添 加至特定酸（1.0當量；參閱上文清單2)在THF (0·2 Μ)中之經 攪拌溶液内。使溶液在1小時期間内溫熱至室溫，並再持續 攪拌一小時。於〇°C下小心添加水，並以醋酸乙酯萃取混合 98865 -105- 200529840 物。將有機相合併，脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑，而 得還原之產物。使用粗製醇無需進一步純化。 使此醇溶於DCM (0.2 M)中，並將Dess_Martin過碘烷（1·5當 ϊ )添加至溶液中。攪拌所形成之懸浮液直到完成為止（從 〇·5小日^至過仪）。將己烧添加至混合物中，並經過celite@/ 矽膠墊過濾所形成之懸浮液。將墊片以3〇%醋酸乙酯在己 院中之溶液洗條。於減壓下移除溶劑，獲得其相應之醛， 將其使用於步驟（ii)，無需進一步純化。 步驟⑼ 將特疋酸（0.50耄莫耳；參閱上文步驟⑼添加至無水乙醇 (1.5毫升）中之（1-胺基冰甲基-2-酮基_1，2_二氫吡咬-3-基）醋酸 甲δ曰（76毫克，0.39耄莫耳；參閱上文製備1)内，並將反應 混合物於回流下加熱12小時。使混合物返回室溫，並添加 NaBH3CN(49毫克，0.77毫莫耳），及持績攪拌4小時。添加 hci (ίο%)，並於攪拌ίο分鐘後，以NaHC〇3 (飽和）中和pH值。 以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取混合物。將合併之有機層以鹽 水洗滌，脫水乾燥（NadO4)，過濾，及在減壓下蒸發溶劑。 就在處理後’藉急驟式層析純化（Si〇2，在己烧中之45%醋 酸乙酯），獲得在下文（ix)至（xiv)所列示之還原胺化產物（45-69%)。
一般方法C 將已溶於甲醇（1·5毫升）中之特定醛（〇·52毫莫耳；參閱上 文清單3)添加至甲醇（1.5毫升）中之（1·胺基冰曱基-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基）-醋酸曱酯（1〇〇毫克，0.48毫莫耳；參閱上 98865 •106- 200529840 文I備1)内。添加氰基刪氫化納（63毫克，2.85毫莫耳）盥氣 化鋅（195毫克，ι_43毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪 拌過夜。添加另一部份氰基-侧氫化鈉（90毫克，毫莫耳） 與醋酸（10滴），並再持續攪拌3小時。添加氫氧化鈉（2M)， 並以DCM (3 X 10毫升）萃取混合物。使合併之有機層經過相 分離器乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。藉急驟式層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯··己烷，i ·· 2)，獲得在下文（χν)至（xviii)所 列示之產物。 ①(4-曱基_2_酮基小笨基甲烷磺醯基胺基―丨，二氫比啶_3_基） 醋酸甲醋 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.22 (3H，s)，3·67 (5H，s)，4·35 (2H，s)，6.15 (1H，d)，7.28-7.44 (6H，m)，9.26 (1H，br) (ii) (1-苯績醯胺基-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫叶1：咬-3-基）-醋酸甲酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.17 (3H，s)，3.37 (2H，s)，3.60 (3H，s)，6.16 (1H，d)，7.41-7.63 (6H，m)，9·07 (1H，b) (iii) [1-(4-甲氧苯基甲烷磺醯基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡 啶-3-基]醋酸甲S旨 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.16 (3H，s)，3·38 (2H，s)，3·59 (3H，s)，3.87 (3H，s)，6.14 (1H，d)，6·85 (2H，d)，7·53 (2H，d)，7·61 (2H，d)，9·26 (1H，br) (iv) [1-(2-甲氧基-4-甲苯磺醯基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡 啶-3-基]醋酸甲酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.09 (s，2H)，2.36 (s，3H)，3.36 (s，2H)，3.53 (s，3H)，4.01 (s，3H)，6.03 (d，1H)，6.69 (d，1H)，6.79 (s，1H)，7·48 (d，1H)， 7.58 (d，1H)，9.30 (s，1H) 98865 -107- 200529840 (v) [l-(3,4-二氣苯磺醯基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3- - 基]醋酸甲酯 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.20 (s, 3Η)? 3.44 (s? 2Η), 3.63 (s, 3H), 6.20 (d，1H)，7.38 (dd，1H)，7.43 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7·63 (d，1H)，9.41 (s，1H) (vi) [1-(3-甲氧基苯磺醯基胺基)-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基]醋酸甲酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.16 (s，3H)，3.37 (s，2H)，3.59 (s，3H)，3.75 (s，3H)，6.15 (d，1H)，7.07-7.09 (m，2H)，7·21 (d，1H)，7.31 (t，1H)，7.63 (d， 籲 1H) (vii) [l-(2,5-二甲苯續酿基胺基）-4-甲基-2-嗣基-1，2-二鼠比σ定-3· 基]醋酸曱酯 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.14 (s, 3H), 2.22 (s5 3H), 2.59 (s, 3H), 3.36 (s，2H)，3.57 (s，3H)，6.08 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.45 (s，1H)， 7.52 (d，1H) (viii) [4-甲基-1-(奈-1-續酿基胺基）-2•嗣基-1，2-二鼠比σ定-3-基]醋 酸甲醋 _ 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 2.12 (s，3Η)，3.16 (s，2Η)，3.53 (s，3Η)，6·11 (d，1Η)，7.37-7.49 (m，3Η)，7.54 (t，1Η)，7.88 (d，1Η)，7·98 (d，1Η)，8·05 (d， 1H)，8.50 (d，1H)，9.31 (brs，1H) (ix) (4-曱基-2-酮基-1-苯乙基胺基·1，2-二氫-吡啶-3-基）醋酸曱酯 - 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 2.18 (s，3Η)，2.85 (t，2Η)，3.28 (q，2Η)， ，_ 3.67 (s，2H)，3.70 (s，3H)，6.03 (d，1H)，6.12 (t，1H)，7.19-7.36 (m，5H) , ⑻[4-曱基-2-酮基-1-(2-鄰-甲苯基-乙胺基）-l，2-二氫吡啶-3-基] 醋酸甲酯 98865 -108- 200529840 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.18 (s，3H)，2.29 (s，3H)，2·85 (t，2H)，3·22 * (t，2H)，3·67 (s，2H)，3.69 (s，3H)，6.05 (d，1H)，7.12-7.18 (m，4H)，7.37 (d， 1H) (xi) {l-[2-(2?5--一甲基本基）乙胺基]-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮-峨〇定 -3-基}醋酸曱酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.19 (s，3H)，2.26 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2·82 (t，2Η)，3.22 (t5 2Η)，3·67 (s，2Η)，3·70 (s，3Η)，6·06 (d，1Η)，6·92 (d，1Η)， 6.97 (s，1H)，7.02 (d，1H)，7.39 (d，1H) _ (xii) {l-[2_(5-|L基-2-甲基苯基）乙胺基]_4-甲基-2-酮基-1，2-二氫 外匕啶_3-基}醋酸曱S旨 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.17 (s，3H)，2.24 (s，3H)，2.81 (t，2H)，3.22 (t，2H)，3.66 (s，2H)，3.69 (s，3H)，6·05 (d，1H)，6.50 (t，1H)，6.50 (dd，1H)， 6.88 (dd，1H)，7.06 (dd，1H)，7.35 (d，1H) (xiii) {4-甲基-2-酮基-l-[2-(3-三氟甲基苯基）乙胺基]-1，2-二氫-吡 啶-3-基}醋酸甲酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.18 (s，3H)，2.92 (t，2H)，3·30 (t，2H)，3.66 (s，2H)，3.69 (s，3H)，6.04 (d，1H)，7·33 (d，1H)，7.40-7.43 (m，2H)，7.46-7.48 (m，2H) (xiv) {l-[2-(5-氯基-2-氟苯基）乙胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡 啶-3-基}醋酸甲酯 * 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.18 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.66 ·· (s，2H)，3.70 (s，2H)，6·04 (d，1H)，6·95 (t，1H)，7.15 (dq，1H)，7.21 (dd，1H)， * 7.32 (d，1H) (xv) [1-(苄胺基）冰甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]-醋酸甲酯 98865 -109- 200529840 產率=42%。 1H NMR (500 MHz) δ 2.19 (s5 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s5 3H)5 4.14 (s5 2H), 5.94 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.30-7.41 (m，5H) (xvi) {l-[(3-甲氧基芊基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫峨啶-3- 基}醋酸甲酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2·16 (s，3H)，3·69 (s，2H)，3.71 (s，3H)，3.79 (s，3Η)，4.08 (d，2Η)，5.92 (d，1Η)，6·29 (t，1Η)，6·84 (dd，1Η)，6.91 (s，1Η)， 6·94 (d，1Η)，7·20 (d，1Η)，7.24 (t，1Η) MS m/z317(M+H)+ (xvii) {4-甲基-2-酮基小[(吡啶-3-基甲基）胺基]-1，2-二氫-p比啶-3· 基}醋酸甲酯 將3-吡啶羧醛（10.6毫莫耳）添加至（1-胺基-4-甲基-2-酮基 -1，2-二氩吡啶-3-基）醋酸甲酯（2.2毫莫耳；參閱上文製備1)在 甲醇（40毫升）與醋酸（丨〇毫升）中之溶液内，並將所形成之溶 液於室溫下攪拌。22小時後，使溶液濃縮，並藉由使殘留 物自甲苯、己烷及甲醇共濃縮，移除醋酸。將氰基硼氫化 鈉（6毫莫耳）添加至甲醇（40毫升）與醋酸（1〇毫升）中之殘留 物内，並將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜，然後濃縮。 將殘留物以醋酸乙酯稀釋，並以NaHC03 (飽和水溶液）及鹽 水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發溶劑。藉急驟 式層析純化（Si〇2，在含有0.2%醋酸與0.1% TEA之DCM中之 0-10%曱醇），獲得所要之產物。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.52-8.58 (m5 2H)5 7.70 (d, 1H), 7.24-7.30 (m，1H)，7.12 (d，1H)，6.25 (t，1H)，5.93 (d，1H)，4.14 (d，2H)，3.70 (s，3H)， 98865 -110- 200529840 3.67(s，2H)，2.16(s，3H) (xviii) (l-{[(2_甲氧基吡啶-3-基）甲基]胺基}冬甲基_2-酮基·1，2-二 氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 將2-甲氧基於驗酸（3.6毫莫耳）添加至（1-胺基-4-甲基 基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯（2.4毫莫耳；參閱上文製備1) 在甲醇（40毫升）與醋酸（1〇毫升）中之溶液内，並於室溫下攪 拌所形成之溶液。4.5小時後，添加氰基硼氫化鈉（7.4毫莫 耳），並將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時，然後濃縮。 將殘留物以醋酸乙酯稀釋，並以NaHC03 (飽和水溶液）及鹽 水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化（Si〇2， DCM :曱醇，900 : 25)，獲得所要之產物。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.13 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7·23 (d，1H)， 6.85 (dd，1H), 6_50 (t，1H)，5·99 (d，1H)，4.14 (d，2H)，3.98 (s，3H)，3·72 (s， 3H)，3.68 (s，2H)，2.19 (s，3H) 製備3 (i-胺基曱基吡啶-2-基）胺甲某酸第三-丁酯 ⑻(1-疊氮基甲基吡啶-2-基）胺甲基酸第三-丁酯 將（4-溴基甲基吡啶-2-基）胺曱基酸第三-丁酯（3.0克，0·010 莫耳；可按WO 00/66557中所述獲得）與疊氮化鈉（1.36克， 0.0209莫耳）在水（20毫升）與DMF (40毫升）中之混合物攪拌 過夜。將反應混合物倒入水（3〇〇毫升）中，並以醋酸乙酯萃 取（3x)。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，過 濾，及在減壓下蒸發溶劑。粗產物係形成結晶（2.6克， 100%)，並使用無需進一步純化。 98865 -111 - 200529840 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.14 (bs，1H)，8.36 (d，1H)，7.99 (bs，1H)， 6.91 (m，1H)，4.37 (bs，2H)，1·54 (s，9H) ⑻（4-胺基曱基吡啶-2-基）胺甲基酸第三-丁酯 於攪拌下，將硼氫化鈉（0.92克，24毫莫耳）在水（25毫升） 中之溶液，添加至Pd/C (10%，50毫克）在水（25毫升）中之漿 液内。接著，於冰冷卻下，頗為迅速地逐滴添加THF (75毫 升）中之（4-疊氮基甲基吡啶-2-基）胺甲基酸第三-丁酯（〇.4〇 克，6.1毫莫耳；參閱上文步驟（a))。將反應物於室溫下攪拌 4小時。慢慢添加氫硫酸鈉水溶液，以獲得酸性pH值。經 過Celite®墊抽氣過濾反應混合物，將其進一步以水洗滌。將 合併之水層以醋酸乙酯洗滌，藉由添加NaOH (水溶液）使其 呈鹼性，並以醋酸乙酯萃取（3χ)。將合併之有機相以水洗 滌’脫水乾燥（Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下蒸發溶劑。粗產 物（1·1克，85%)係形成結晶，並使用無需進一步純化。 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.06 (m，1Η)，8.25 (m，1Η)，7.94 (m，1Η)， 6.88 (m，1H)，3.83 (bs，2H)，1.50 (s，9H). 製備4 下文所列示之化合物（i)至（xlii)係藉由下述一般方法，製 自製備1之標題化合物。 使特定酸（2.0毫莫耳，2莫耳當量；參閱上文清單4)溶於 甲醇/THF (5毫升，2 : 1)中。於所形成之溶液中，在攪拌下， 添加（1-胺基斗曱基-2-酮基_1，2_二氫吡啶_3_基）醋酸曱酯（196 毫克’1·〇毫莫耳；參閱上文製備1)在甲醇/THF (5毫升，2 : i) 中之/谷液。添加醋酸（1毫升），並經由在室溫下擾拌5至2〇 98865 -112- 200529840 小時’允許發生亞胺形成。添加氰基硼氫化鈉（377至628毫 克’ 3至5毫莫耳，3至5莫耳當量），並將反應混合物於室 溫下攪拌18小時（或直到發現亞胺完全轉化為止）。在減壓 下蒸發溶劑，並使粗產物混合物溶於DCM中，及使用相分 離器’以NaHC03 (飽和）萃取。接著，若需要，則以醋酸乙 醋（4 X 10毫升）萃取特別極性產物。使有機相經過矽膠（丨克） 填充柱溶離，以DCM/MeOH混合物（1: 〇至3 : 1)梯度液溶離。 或者，使產物藉 Biotage Horizon Flash 純化，以 McOH/DCM/Et3N (2 : 98 : 0.1)溶離。蒸發有關聯之溶離份，獲得粗產物（烷基 化酯類），將其使用於下一階段，無需進一步純化。 (0 [1-(異丁基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫叶(：β定-3-基 >醋酸甲酯 ⑼(4-甲基-2-酮基小{[(1-苯基-1Η-吡唑-5-基）甲基]•胺基}-1，2-二 鼠口比唆-3-基）醋酸甲酉旨 (iii) [1-({[2,5_一 甲基 _1-(今H，-l，2,4-三嗤 _4_基）-1Η-ρ比 17各 _3_基]甲基} 胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡唆-3_基]醋酸甲酯 (iv) (1-{[(4-苯甲醯基-1-甲基-1Η-吡咯-2_基）曱基]胺基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸曱酯 (v) (1-[(2,3-一氫-1-苯并咬喃-5_基甲基）胺基]-4_甲基基-1，2- 二氫吡啶-3·基）醋酸曱酯 (vi) (1-{[(2,4-二曱基-1，3-嘍唑-5-基）曱基]胺基}冬甲基-2-酮基 -1，2-二氫峨°定-3-基）醋酸曱醋 (vii) (1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）曱基]胺基卜4-甲基_2_酮基 二氫说°定-3-基）醋酸曱醋 (viii) [4-曱基-2-酮基_1-({[1-(苯石黃醯基）-1Η-外匕洛-2-基]-曱基}胺 98865 -113- 200529840 基）-l，2-二氫吡啶_3_基]醋酸甲醋 (ix) (1-{[(3,5-二甲基異噚唑斗基）甲基]胺基}冰甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶各基）醋酸甲酯 ⑻（1-{[(4-氣基-2_苯基-1H-咪唑-5-基）甲基]胺基卜4-甲基-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3_基）醋酸曱酯 (xi) {1-[(2，1，3-苯并呤二唑-5-基曱基）胺基]冬甲基-2-酮基_1，2_二 氫吡啶-3-基}醋酸甲酯 (xii) {4-甲基-2-酌基-l-[(p比呼-2-基甲基）胺基]-1，2-二氣-1?比ϋ定-3_ 基}醋酸甲酯 (χίϋ){1-[(環戊基甲基）胺基]-4-曱基-2-酮基_1，2_二氫4比。定-3-基} 醋酸甲酯 (xiv) (4-甲基-2-酮基小{[(5-吡啶-2-基-2-嘧吩基）甲基]-胺基}-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲醋 (xv) (1-{[(5_氣基-1,3-二T基-1H-吡唑斗基）甲基]胺基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 (xvi) (1-{[(6-氣基-l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）甲基]胺基}-4-甲基 -2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸曱酯 (xvii) (4_甲基甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2- 二氫吡啶_3_基）醋酸甲酯 (xviii) {1-[(ί衣己基甲基）胺基]冬甲基_2·酮基]，2-二氫_峨唆 基}醋酸曱酯 (xix) (4-甲基曱基-3+二氫-2Η-1，4-苯并噚啡-7_基）曱基]胺 基}-2-ϊ同基_ι，2-二氫吡啶_3_基）醋酸曱酯 (XX) {1-[(4-氰基苄基）胺基甲基-2-酮基-1，2-二氫^比啶-3-基} 98865 -114- 200529840 醋酸甲酷 (xxi) {4-甲基-2-酉同基-l-[(2-苯氧基窄基）胺基]-1，2-二氫-外匕σ定-3- 基}醋酸甲酯 (xxii) (1-{[(1-乙基-3-甲基-ΙΗ-ρ比峻-4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 (xxiii) (4-曱基小{[(4-甲基-1H-咪σ坐-5-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 (xxiv) (1-{[(5-氣基小甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基）甲基]胺基卜4-甲 基-2-酮基_1，2_二氫吡啶_3_基）醋酸甲酯 (xxv) (4-甲基-l-{[(2-嗎福啉-4-基吡啶-3-基）甲基]胺基}-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸曱酯 (xxvi) {1-[(3,3-二甲基丁基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1,2-二氫^比啶 各基}醋酸甲酯 (xxvii) (1-{[(5_氣基-2-嘧吩基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3-基）醋酸甲酉旨 (xxviii) {1-[(3-氰基-4-氟基芊基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡 ϋ定-3-基}醋酸甲g旨 (XXIX) (4-曱基-l-{[(5-甲基_3_苯基異嘮唑_4_基）甲基]-胺基}-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 (XXX) (4-甲基-2-酮基小{[3-(三氟甲氧基）苄基]胺基卜丨，2_二氫吡 啶-3-基）醋酸曱酯 (XXXi){l-[(5-氣基-2-氟基苄基）胺基]_4_甲基冬酮基_丨，2·二氫吡 咬-3-基}酷酸甲酉旨 (XXxii) (4_甲基小{[(2-甲基1咪唑·5-基）甲基]胺基}-2-_基-1，2- 98865 -115· 200529840 二氫吡啶-3-基）醋酸曱酯 (xxxiii) {1-[(2-氟基-5-曱氧基芊基）胺基]-4-甲基-2-酮基]，2-二氫 吡啶-3-基}醋酸甲酉旨 (xxxiv) {4-甲基小[(2-嗎福啉_4_基苄基）胺基]-2-酮基·1，2_二氫吡 啶-3-基}醋酸甲酯 (χχχν) (1-{[(1，3-二曱基-5-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑-4-基 > 甲基]胺 基甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）醋酸甲酯 (xxxvi) {4-甲基-2-酮基小[〇奎啉-8-基甲基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}醋酸甲酯 (xxxvii) [4-甲基-2-酮基小({[5-(2_噻吩基）異嘮唑-3-基]曱基}-胺 基）-1，2-二氫吡啶-3-基]醋酸甲酯 (xxxviii) {4-甲基-2-酮基-l-[(2-苯基丙基）胺基]-l，2-二氫-吡啶-3-基}醋酸甲醋 (xxxix) {1-[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基曱基）胺基]-4-甲基-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基}醋酸甲酯 (xi) [1-({3-[(2-氣基-1，3-嘧唑-5-基）甲氧基]字基}胺基）-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]醋酸甲酯 (xli) (4-甲基-l-{[(3-甲基-5-苯基異0号嗤-4-基）曱基]-胺基}-2-_基 -1，2-二氫吡啶-3_基）醋酸甲酯 (xiii)(l-{[(l，3-二甲基-5-嗎福啉冰基-1H-吡唑-4-基）-甲基]胺 基M-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡咬-3-基）醋酸曱酯 製備5 丄1*T(2,2-二氣-2^比p定-2-基乙基）胺基"|-4_曱基-2-銅基-1,2-二氮口比 啶-3-基}醋酸甲酯 98865 -116- 200529840 ⑷丝氟甲烷磺g| 2,2_二氤-2-毗咭-2-基乙酯 次標題化合物係根據/· CT^m· 46, 461 (2003))中所述之方 法製成。 (b) ίΗ(?，2-二氟-2-口比啶-2-某乙某）胺某1_4·甲基-2-酮某-1 -左 -—-- - — 外匕咬-3-基]•醋酸甲酷 將·一氣曱烧石頁酸2,2-二氣-2-0比β定-2-基乙S旨（2.0宅莫耳；灸 閱上文步驟（a))與（1-胺基斗甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）酉普 酸甲酯（2.09毫莫耳；參閱上文製備1)在ι，2-二氣乙烷（4〇亳 升）中之溶液，於50°C下攪拌3天，然後濃縮。藉急驟式層 析純化（Si02，醋酸乙酯），獲得標題化合物。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.63 (d，1H)，7.82 (dt，1H)，7·69 (d，1H)， 7.37 (dd，1H)，7.29 (d，1H)，6.27 (t，1H)，5.98 (d，1H)，3.85-3.93 (m，2H)， 3.68 (s，3H)，3.63 (s，2H)，2.15 (s，3H) 製備6 「2-(胺基曱基V4-氟基芊基1胺基甲酸第三-丁酯 (a) 2-溴基-5-氟某I甲酸甲酯 於2-溴基-5-氟苯甲酸（3.0克，13.7毫莫耳）在甲醇（4毫升） 中之溶液内，添加HC1飽和之甲醇（70毫升）。將反應混合物 攪拌24小時，然後濃縮。自曱醇藉由共蒸發移除過量HC1， 而得次標題化合物（97%)，將其使用於下一步驟，無需進一 步純化。 1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 3.96 (s，3H)，7.09 (dt，1H)，7.55 (dd，1H)， 7.65 (dd，1H) (b) 2-氰基-5-氟某茉甲酸甲盘 98865 -117- 200529840 使2-溴基-5-氟基苯甲酸甲酯（3·〇克，12.87毫莫耳；參閱上 文步驟⑻）溶於無水DMF (18毫升）中。然後，經由以N2氣體 沖洗5分鐘，使所形成之溶液脫氣。添加氰化銅（〗)(2.3克， 25.74毫莫耳），並使反應混合物再一次脫氣，接著回流9〇 分鐘。添加NaCN (水溶液，1〇%)，並以DCM萃取混合物。 經過相分離器使DCM相脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。 使粗產物溶於甲苯中，並以水洗滌一次。使有機相以MgS04 脫水乾燥，並過濾。於真空中移除溶劑，而得粗製次標題 化合物（77%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.04 (s, 3Η), 7.38 (dt, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H) ⑷IH胺基曱基V5-氟茉某1甲醢 使氫化鋰鋁（1.12克，29·5毫莫耳）分散於無水THF (10毫升） 中，並以冰浴使所形成之混合物冷卻。使2-氰基_5_氟基苯甲 酸曱酯（1.76克，9.85毫莫耳；參閱上文步驟⑼）溶於THF (10+ 5毫升）中，並添加至還原劑中。將反應混合物攪拌10分鐘， 然後移除冰浴。1小時後，以水（2毫升），NaOH (2M，4毫升）， 接著是較多水（2毫升）使反應淬滅，然後將所形成之混合物 攪拌10分鐘。將混合物以乙醚（50毫升）稀釋，並過濾。使 有機相以MgS〇4脫水乾燥，並過濾。於真空中移除溶劑，獲 得次標題化合物（81%)，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 4.01 (s，2H)，4·63 (s，2H), 6.95 (dt，1H)， 7.11 (dd，1Η)，7·23 (dd，1Η) (d) [4-氟基-2-(羥甲某）芊基1胺基甲酸第三-丁酯 使[2-(胺基甲基)-5-氟苯基]甲醇（1·24克，7.99毫莫耳；參閱 98865 •118- 200529840 上文步驟（c))溶於DCM (20毫升）中，並添加已溶於DCM (5毫 升）中之二碳酸二-第三-丁酯（174克，7·99毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以DCM稀釋， 並以水洗滌一次。經過相分離器使DCM相脫水乾燥，並於 真空中移除溶劑。使第三-丁醇自甲苯共蒸發，獲得次標題 化合物（96%)，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.45 (s, 9H), 2.83 (br s5 1H), 4.35 (d, 2H), 4.74 (s，2H)，5·06 (br s，1H)，6.99 (dt，1H)，7.11 (dd，1H)，7.29-7.31 (m，1H) (e) f2-(疊氮基甲某）_4_氟基芊基i胺基甲酸第三_丁酯 使[4-氟基_2-(經甲基）爷基]胺基甲酸第三·丁酯（196克，7.70 毫莫耳；參閱上文步驟（d))溶於無水THF (25毫升）中，並以 冰浴使所形成之溶液冷卻。添加疊氮化二苯基磷醯（2.75克， 1〇·〇毫莫耳）與DBU (1.52克，10.0毫莫耳）。將混合物於惰性 大氣下攪拌，並離開丨水浴，溫熱至室溫過夜。將反應混合 物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩次。將有機相以鹽水洗 滌’並以MgS04脫水乾燥，及過濾，然後於真空中移除溶劑。 藉急驟式層析純化（Si02，庚烷：醋酸乙酯10 : 1)，獲得次 標題化合物（76%)。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.48 (s，9H)，4.34 (d，2H)，4.45 (s，2H)，4.83 (br s，1H)，7·04 (dt，1H)，7·08 (dd，1H)，7.32-7.39 (m，1H) (胺基曱基）_4_氣某芸基1胺基曱酸第三-丁酯 將甲醇（15毫升）中之TEA (1.76克，17.55毫莫耳）添加至 [2-(疊氮基甲基)-4·氟基苄基]胺基甲酸第三-丁酯（1.64克，5·85 毫莫耳；參閱上文步驟（e))中，並以Ν2氣體沖洗混合物。添 98865 -119- 200529840 加已溶於甲醇（15毫升）中之1，3-丙烷雙硫醇（1.90克，17.55毫 莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2天。濾出形成之白色 沉澱物，並以甲醇洗滌。收集濾液，並於真空中移除溶劑。 藉急驟式層析純化（Si02，在DCM + 1% TEA中之2.5%甲醇）， 獲得標題化合物（82%)。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 3 1.48 (s，9H)，3.94 (s，2H)，4.33 (d，2H)，5.80 (br s，1H)，6.94 (dt，1H)，7·06 (dd，1H)，7.32 (dd，1H) 製備7 L2-(胺基曱某Μ·甲氣基芊基1胺基甲酸第三-丁酯 標題化合物係藉由類似上文製備6步驟（b)至（f)中所述之 方法，在步驟（b)中使用2-溴基-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代2-溴基-5-氟基苯甲酸甲酯，且步驟(b)、（c)及（d)之反應時間個 別為2小時、2小時及1小時而製成。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.44 (s，9H)，3·83 (s，3H)，4.04 (d，2H)，4.27 (d，2Η)，5.76 (br s，1Η)，6.83 (dd，1Η)，7.03 (d，1Η)，7·24 (d，1Η) 製備8 「2-(胺基甲基M-甲芊某1胗篡f S#繁三-丁酯 標題化合物係藉由類似上文製備6中所述之方法，在步 驟⑻中使用2-氣基-5-甲基苯曱酸替代2-溴基-5-氟苯曱酸，及 該程序之下述變型而製成： (I)在步驟（b)中，首先使混合物回流18小時，然後添加另 一部份CuCN (1當量），並使反應混合物再回流16小時； (Π)在步驟（e)中，使用曱苯：醋酸乙酯（15 : 1)進行層析； 及 98865 -120- 200529840 (III)在步驟（e)中，沒有任何沉澱物形成，且就在反應混合 物濃縮後進行純化。 1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 1.46 (s，9H)，2.36 (s，3H)，3.92 (s，2H)，4.35 (d，2H)，5.98 (br s，1H)，7.08 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7·24 (d, 1H) 製備9 il:·(，胺基甲基）-4_(三氟甲基）羊基i胺基甲醢第三_丁酷 標題化合物係藉由類似上文製備6中所述之方法，在步 驟（a)中使用2-氯基-5-(三氟甲基）苯甲酸替代2-溴基-5-氟苯甲 酸，及該程序之下述變型而製成： (I) 在步驟（b)中，使反應混合物回流3天，並以庚烷··醋酸 乙酯（15 : 1)藉層析純化； (II) 在步驟（e)中，粗產物在被使用於步驟⑷中之前並未經 純化；及 (III) 在步驟（e)中，將乓應混合物攪拌24小時。 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 1.48 (s，9H)，3.98 (s，2H)，4·36 (s，2H)， 7·50 (d，1Η)，7·56 (d，1Η)，7.72 (s，1Η) 實例 實例1 除非另有述及，否則下文所列示之化合物（i)至（xxxvi)係藉 由下述一般方法，製自製備2之相應化合物。 將氫氧化鈉（29毫克，〇·71毫莫耳）添加至特定酯（〇·24毫莫 耳；參閱上文製備2)在THF :水：曱醇（3毫升，2 : 2 :丨）中 之溶液内，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。使混合物 酉文化（HC1 ’ 1 Μ)直到pH〜2為止，並以醋酸乙g旨（3 χ 5毫升）萃 98865 -121 - 200529840 取。使合併之有機層脫水乾餘（Na〗SO4) ’過渡，並於減壓下 蒸發溶劑。使用殘留物（繞酸），無需進一步純化。 於0°C下，將DIPEA(125微升，0.71毫莫耳）與特定胺（〇.31 宅莫耳；參閱上文清單5)添加至DMF (4毫升）中之粗製緩酸 (參閱上文）内。30分鐘後，添加EDC (69毫克，〇·36毫莫耳） 與HOBt (49毫克，0.36毫莫耳），並將反應混合物於(TC下攪 拌1小時，然後在室溫下2天。於減壓下移除DMF。添加 NaHC〇3 (飽和，2毫升），並以醋酸乙酯（3X5毫升）萃取水 層。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，並於減壓下 蒸發溶劑。藉急驟式層析純化（Si02，在醋酸乙酯中之5%甲 醇），獲得在下文（i)至（xv)所列示之醯胺類，為油類。此等 醯胺類歷經兩個步驟之產率為68-84%。 (i)[胺基-(4-{[2-(4•曱基-2_酉同基-1_苯基甲烧石黃醯基胺基-i，2-二氫 吡啶-3-基）乙醯胺基]曱基}苯基）亞甲基]胺甲基酸苄酯 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.21 (3H, s), 3.35 (2H, s), 4.39 (2H5 s), 4·43 (2H，s)，5.18 (2H，s)，6.17 (1H，d)，7.26-7.55 (13H，m)，7·69 (2H，d) ⑼[胺基-(4-{[2-(l-苯磺醯胺基-4-甲基-2_酮基-1，2-二氫-批啶-3-基）乙醯胺基]甲基}苯基）亞甲基]胺甲基酸苄酯 ^NMRC^OMH^CDC^) δ 2.11 (s, 3Η), 3.29 (s, 2Η), 4.25 (s,2H),5.21 (s，2H)，6.11 (d，1H)，6.91-7.70 (m，18H)，10.05 (br s，1H) (iii) {胺基-[4-(Ρ-[1-(4-曱氧基苯磺醯基胺基）-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺基}曱基）笨基]亞甲基}胺甲基酸芊酯 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 2.18 (3H, s)5 3.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.32 (2H，s)，5.18 (2H，s)，6.17 (1H，d)，6.91 (2H，d)，7.26-7.54 (9H，m)，7.61 98865 -122- 200529840 (2H，d)，7·69 (2H，d) (iv) {胺基-[4-({2-[l-(2-甲氧基-4-甲苯磺醯基胺基）-4-甲基·2-酮 基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺基}甲基）苯基]亞甲基}_胺甲基 酸芊酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.19 (s，3Η)，2.33 (s，3Η)，3.38 (s，2Η)，3.92 (s，3H)，4·32 (s，2H)，5.19 (s，2H)，6·20 (d，1H)，6.73 (d，1H)，6.97 (s，1H)， 7.30-7.38 (m，5H)，7.41 (d，2H)，7.48 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7·80 (d，2H) (v) {胺基-[4-({2-[l-(3,4-二氣苯磺醯基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺基}甲基）苯基]亞甲基}胺甲基酸芊酯 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.22 (s, 3Η), 3.38 (s5 2H), 4.34 (s, 2H), 5.19 (s，2H)，6.21 (d，1H)，7.29-7.36 (m，5H)，7.41-7.46 (m，3H)，7_55 (s，2H)， 7.78 (d，1H)，7.83 (s，1H) (vi) {胺基-[4-({2-[l-(3-甲乳基苯績酿基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2_ 二氫吡啶-3-基]乙醯胺基}甲基）苯基]亞甲基}胺甲基酸苄酯 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 2.30 (s，3H)，3.30 (s，2H)，3.70 (s，3H)， 4.25(d，lH)，5.20(s，2H)，6.17(d，lH)，6.89(brs，lH)，7.04(d，lH)，7.13-7.37 (m，7H)，7.43 (d，2H)，7.48 (d，1H)，7.71 (d，2H) (vii) {胺基-[4-({2-[l-(2,5-二甲苯石黃酿基胺基）-4•甲基-2-嗣基-1，2_ 二氫吡啶-3-基]乙醯胺基}甲基）苯基]亞曱基卜胺甲基酸芊酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 2.23 (s，3H)，2.30 (s，3H)，2.60 (s，3H)，3·35 (s，2Η)，4.27 (d，2Η)，5.20 (s，2Η)，6.12 (d，1Η)，6_91 (br s，1Η)，7.11-7.49 (m， llH)，7.77(d，2H) (viii) {胺基-[4-({2-[4-曱基-1-(莕-1-磺醯基胺基）-2-酮基-1，2-二氫 吡啶各基]乙醯胺基}甲基）苯基]亞甲基}胺甲基酸芊酯 98865 -123 - 200529840 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2·19 (s，3H)，3·15 (s，2H)，4·11 (s，2H)，5.17 (s，2H)，5.99 (d，1H)，7.00 (d，4H)，7.26-7.51 (m，8H)，7.60 (d，2H)，7·83 (d， 1H)，7·99 (d，2H)，8·56 (br d，1H) ⑻[4-氯基-2-({2-[4·甲基-1-(莕-1-磺醯基胺基）_2•酮基]，2_二氫 吡啶-3-基]乙醯胺基}甲基）节基]胺甲基酸第三·丁酯 使特定酯（0.47毫莫耳）按上文一般方法c中所述進行水 解，惟溶劑體積為5毫升，而反應時間為5.5小時。使所形 成之粗製羧酸（0.06毫莫耳）溶於DCM (1毫升）中，並添加TEA (2當量）與特定胺（1當量；參閱上文清單5)。使混合物冷卻 至0°C，並添加PyBOP (1當量）。將反應混合物於〇°c下授拌 30分鐘，然後使其溫熱至室溫，及再攪拌過夜。添加另外 一份TEA (2當量）、胺（0.4當量）及PyBOP (0.3當量），並將反應 物攪拌4小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉層析純化 (Si02，在DCM中之5%甲醇），而得產物（89%)。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.49 (s，9H)，2.29 (s，3H)，3.12 (s，2H)，4.14 (br s，2H)，4.21 (br s，2H)，6.14 (d，1H)，6·74 (t，1H)，7.21 (bs，2H)，7.45 (t， 1H)，7.56-7.64 (m，2H)，7.88-7.93 (m，1H)，8·08 (d，1H)，8·11 (d，1H)，8.62 (br s，1H) ⑻[胺基-(4-{[2-(4-甲基基-1-苯乙基胺基-1，2_二氫外匕唆-3-基）乙醯胺基]甲基}苯基）亞甲基]胺甲基酸苄酯 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.32 (s, 3H), 2.81 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3.20 (q，2H，J = 7.5Hz)，3.58(s，2H)，4.37(d，2H，J = 6.0Hz)，5.20(s，2H)，6.09-6.13 (m，2H)，7.03-7.78 (m，15H)，9.50 (br s，1H) (xi) {胺基-[4-({2-[4-甲基-2-酮基-1-(2-鄰·曱苯基乙胺基）-l，2-二氫 98865 •124- 200529840 -吡啶-3-基]乙醯胺基}甲基）苯基]亞甲基}胺甲基酸苄酯 - 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.24 (s, 3Η), 2.32 (s, 3H), 2.79 (t5 2H), 3.14 • (q，2H)，3.58 (s，2H)，4.35 (d，2H)，5.20 (s，2H)，6.12 (d，1H)，7.06-7.13 (m， 4H)，7.15 (d，2H)，7.28-7.37 (m，4H)，7.43 (d，2H)，7·66 (d，3H) (xii) (胺基-{4-[(2-{l-[2-(2,5-二甲基苯基）乙胺基]-4-甲基-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺基）甲基]苯基}亞甲基)胺甲基酸苄酯 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.20 (s5 3H), 2.25 (s5 3H), 2.31 (s, 3H), 2.76 (t，2H)，3.14 (q，2H)，3.58 (s，2H)，4·35 (d，2H)，5.19 (s，2H)，6·11 (d，1H)， ® 6.18 (s，1H)，6.91 (d，2H)，7.00 (d，1H)，7.14 (d，2H)，7_26-7·36 (m，5H)，7.43 (d，2H)，7.67 (d，3H)，9·27 (br s，1H) (xiii) {5-[(2-{l_[2-(5·氣基-2_甲基苯基）乙胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶各基}乙醯胺基）曱基]吡啶冬基}胺甲基酸第三-丁酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.52 (s，9H)，2.19 (s，3H)，2.34 (s，3H)，2.75 (t，2H)，3.12-3.14 (m，2H)，3:56 (s，2H)，4·28 (d，1H)，6·12 (d，2H)，6·79 (s， 1H)，6.83 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.46-7.48 (m，1H)，7.55 (s，1H)， 7.83 (d，1H)，8.1 (d，1H)，8.76 (s，1H) (xiv) {5-[(2-{4-甲基-2-酮基小[2-(2-三氟甲基苯基）乙胺基]-1，2-二 氫吡啶-3-基}乙醯胺基）甲基]吡啶_2-基}胺甲基酸第三·丁酯 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.52 (s，9H)，2_35 (s，3H)，2.86-2.89 (m，2H)， 3.22-3.26 (m，2H)，3.56 (s，2H)，4.31 (d，2H)，6·12 (d，2H)，7.31 (d，2H)，7·39-e 7.42 (m，2H)，7.48-7.50 (m，2H)，7.52-7.54 (m，2H)，7·88 (d，1H)，8.09 (s，1H)， 8.26 (s5 1H) (xv) 2-{l-[2-(5-氣基-2-氣苯基）乙胺基]-4-甲基_2-商同基-1，2-二氫外匕 啶_3_基卜N-(3-氟基-4-甲基吡啶-2-基甲基）乙醯胺 98865 -125- 200529840 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.21 (s, 3H)? 2.32 (s, 3H)? 2.81 (t, 2H), 3.25 (t，2H)，3.65 (s，2H)，4_55 (s，2H)，6.08 (d，1H)，6.17 (br s，1H)，6.93, 6.99 (m， - 2H)，7.14-7.18 (m，2H)，7·31 (d，1H)，7.82 (br s，1H)，8.1 (br s，1H) (xvi) {2-[({|>(芊胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙醯 基}胺基）甲基]-4·氣苄基}胺基甲酸第三-丁酯 使製備2相應之酯，按上文一般方法中所述，以氫氧化 鈉水解。然後，按上文關於實例l(ix)所述進行醯胺偶合， 惟無需額外添加試劑。使粗製殘留物藉急驟式層析與預備 • 之HPLC純化，而得所要之產物。 1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.46 (s, 9H), 2.36 (s5 3H), 3.61 (s, 2H), 4.08 (d，2H)，4.27-4.32 (m，2H)，4.39 (d，2H)，5·34 (br s，1H)，6.03 (d，1H)，6·38 (br s，1H)，7.13-7.20 (m，3H)，7.24-7.37 (m，6H)，7·61 (br s，1H) MS m/z 525.2 (M+H)+ (xvii) ((E)-{[2-({[l-(芊胺棊）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙 醯基}胺基）乙氧基]胺基}亞甲基）-雙胺基甲酸二-第三-丁酯 ^ 化合物係根據上文關於實例l(xvi)所述之方法製成，惟不 需要預備之HPLC，提供呈足夠純形式之所要產物。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.50 (s，18H)，2.32 (s，3H)，3·53 (q，2H)， 3.61 (s，2Η) 4·10 (t，2Η)，4·12 (d，2Η)，5.99 (d，1Η)，6.43 (t，1Η)，7.15 (d， 1H)，7.29-7.38 (m，5H)，7.67-7.72 (m，1H)，8.02 (s，1H)，9.09 (s，1H) MS m/z 573.6 (M+H)+ *. (xviii) {5-[({[l-(芊胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氩比咬-3-基]乙醯 基}胺基）甲基]-6-曱基吡啶-2-基}胺基甲酸第三-丁酯 * 使製備2相應之酯按上文一般方法中所述水解，惟將反 98865 -126- 200529840 應混合物攪拌過夜。按上文關於實例1(ix)所述進行醯胺偶 合，但無需額外添加試劑，並利用TBME :甲醇（97 : 3)作溶 離劑，以供層析。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 6 1.49 (s，9H)，2.33 (s，3H)，2.35 (s，3H)，3.59 (s，2H)，4.01 (d，2H)，4.31 (d，2H)，6·01 (d，1H)，6.27 (t，1H)，7·07 (br s，1H)， 7.16 (d，1H)，7.27-7.35 (m，4H)，7.40 (d，1H)，7.44 (t，1H)，7·63 (d，1H) (xix) (4_氣基-2-{[({4-甲基酮基-1·[(2-苯基乙基）胺基；μ，2·二氯 叶匕°定-3·基}乙&&基）胺基]甲基}宇基）胺基甲酸第三·丁酯 使製備2相應之酯按上文一般方法中所述水解，惟將反 應混合物攪拌過夜。然後，按上文關於實例l(ix)所述，進 行醯胺偶合反應，惟在額外添加步驟中，胺（〇1當量）為唯 一添加之試劑，並將反應混合物擾拌4小時。使粗產物藉預 備之HPLC純化。 1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.46 (s, 9H), 2.36 (s5 3H), 2.85 (t, 2H), 3.24 (q，2H), 3.59 (s，2H)，4.20-4.30 (m，2H)，4·37 (d，2H)，5.28 (br s, 1H)，6.12· 6.20 (m，2H)，7·10 (s，1H)，7.14 (d，1H)，7.19-7.26 (m，4H)，7.28-7.33 (m， 2H)，7.36 (d，1H)，7·60 (br s，1H) MS m/z 539 (M+H)+ (xx) (6-曱基-5-{[({4_曱基-2-酮基-1·[(2-苯基乙基）胺基]-i，2-二氫 外匕°定-3-基}乙醯基）胺基]甲基}峨°定基）胺基曱酸第三丁酯 使製備2相應之酯按上文一般方法中所述水解，惟將反 應混合物攪拌過夜。然後，按上文關於實例l(ix)所述，進 行醯胺偶合反應，惟在額外添加步驟中，胺（0.1當量）為唯 一添加之試劑，並將反應混合物攪拌3小時。使粗產物藉預 98865 -127- 200529840 備之HPLC純化。 • 1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.52 (s? 9H)? 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.84 ‘ （t，2H)，3.21 (q，2H)，3·58 (s，2H)，4.30 (d，2H)，6·10 (t，1H)，6.13 (d，1H)， 7·14 (s，1H)，7.19-7.26 (m，3H)，7.29-7.40 (m，4H)，7·44 (t，1H)，7·63 (d，1H) MS m/z 507 (M+H)+ (xxi) (4-氣基-2-{[({l-[(3-甲氧基苄基）胺基]-4-曱基·2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苄基）胺基甲酸第三-丁酯 使製備2相應之化合物按上文一般方法中所述水解。然 _ 後，按上文關於實例l(ix)所述，進行醯胺偶合反應，惟使 用1.3當量之特定胺，且未添加任何額外試劑。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.44 (s，9H)，2.33 (s，3H)，3.60 (s，2H)，3.80 (s，3H)，4_05 (d，2H)，4.28 (d，2H)，4.38 (d，2H)，5·40 (br s，1H)，6.03 (d，1H)， 6.39 (br s，1H)，6·84_6_88 (m，3H)，7.26-7.24 (m，5H)，7.61 (br s，1H) MS m/z 557 (M+H)+ (xxii) (5-{[({l-[(3-甲氧基芊基）胺基]-4-甲基-2-酮基_1，2_二氫吡啶 -3-基}乙醯基）胺基]甲基卜6-甲基吡啶-2-基）胺基甲酸第三-丁酯 ® 使製備2相應之酯按上文一般方法中所述水解。然後， 按上文一般方法中所述，進行醯胺偶合反應，惟使用TEA 代替DIPEA，及HOAt代替HOBt。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.50 (s，9H)，2.33 (s，3H)，2.34 (s，3H)，3.40 - (s，2H)，3·80 (s，3H)，4·00 (d，2H)，4.30 (d，2H)，6·02 (d，1H)，6·36 (t，1H)， ' 6.83-6.87 (m，3H)，7.20 (d，1H)，7.23 (t，1H)，7.38 (d，1H)，7·40 (s，1H)，7·48 (t，1H)，7·63 (d，1H) MS m/z 522 (M+H)+ 98865 -128- 200529840 (xxiii) (4-氣基-2-{[({4-甲基-2-酮基-Η(吡啶-3-基甲基)-胺基]-1，2- • 二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}芊基）胺基甲酸第三-丁酯 . 使製備2相應之酯，以THF: MeOH (1 : 1)中之氫氧化鋰（1 Μ 水溶液，1.5當量）水解，並根據上文一般方法中所述之程 序，使粗製羧酸酯偶合至特定胺（參閱上文清單5)，惟使用 TEA 代替 DIPEA，及 HOAt 代替 HOBt。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.56 (d，1H)，8.53 (s，1H)，7·64 (d，1H)，7.52 (s，1H)，7·24-7·31 (m，2H)，7.12-7.21 (m，3H)，6_35 (br s，1H)，6·04 (d，1H)， 參 5.35 (br s，1H)，4·40 (d，2H)，4·29 (d，2H)，4.12 (d，2H)，3.59 (d，2H)，2_34 (s， 3H)，1.44(s，9H) MS m/z 528 (M+H)+ (xxiv) (6·甲基-5-{[({4-曱基-2-酮基-l-[(吡啶-3_基甲基）-胺基]-1，2_ 二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-胺基甲酸第三-丁酯 . 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.52-8.60 (m, 2Η), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.34- _ 7.44 (m，2H)，7.25-7.30 (m，1H)，7·16 (d，1H)，6.26-6.34 (m，1H)，6·04 (d， 1H)，4.32 (d，2H)，4_05 (d，2H)，3.59 (s，2H)，2.36 (s，6H)，1.50 (s，9H) MS m/z 493 (M+H)+ (xxv) [5-({[(l-{[(2-甲氧基吡啶冬基）甲基]胺基}-4-曱基-2-酮基 ** -1，2-二氫峨°定-3-基）乙酿基]胺基}曱基）-6-甲基比β定-2-基]胺基 、 曱酸第三-丁酯 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 « 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.11 (dd，1H)，7.63 (d，1H)，7.36-7.45 (m， 98865 -129- 200529840 3H)，7.24 (d，1Η)，7·19 (bs，1Η)，6·81 (dd，1Η)，6·57 (t，1H)，6.08 (d，1H)， 4·29 (d，2H)，4.06 (d，2H)，3.94 (s，3H)，3.57 (s，2H)，2.34-2.37 (m，6H)，1.50 (s，9H) MS m/z 523 (M+H)+ (xxvi) [4-氯基-2-({[(l-{[(2-甲氧基吡啶-3-基）甲基]-胺基}-4-甲基 -2-嗣基-1，2-二鼠口比0定-3-基）乙酿基]胺基}甲基）-爷基]胺基甲 酸第三-丁酯 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8·10 (dd，1H)，7.57 (bs，1H), 7.38 (d，1H)， 7.10-7.26 (m，4H)，6·80 (dd，1H)，6·63 (bs，1H)，6·08 (d，1H)，5.38 (bs，1H)， 4·36 (d，2H)，4·28 (bd，2H)，4.10 (d，2H)，3.93 (s，3H)，3.57 (s，2H)，2.34 (s， 3H)，1.44(s，9H) (xxvii) 2-(l-{[(2-甲氧基吡啶-3-基）曱基]胺基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-Ν-[2-(1Η-四唑小基）苄基]乙醯胺 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。然後，使粗 製化合物藉預備之HPLC純化。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.60-7.67 (m5 2H)，7.51-7.57 (m，2H)，7.47 (d，1H)，7.41 (d，1H)，6.87 (dd，1H)，6·19 (d， 1H)，4·23 (s，2H)，4.16 (s，2H)，3·90 (s，3H)，3.49 (s，2H)，2.21 (s，3H) MS m/z 461 (M+H)+ (xxviii) {5-[({[l-(爷胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-p比咬-3-基]乙酿 基}胺基）曱基]-4,6-二甲基吡啶-2-基}胺基甲酸第三-丁酯 根據上文關於實例l(xxii)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 1.48 (s，9H)，2.29 (s，3H)，2.33 (s，3H)，2.40 98865 -130- 200529840 (s，3H)，3.54 (s，2H)，3.94 (d，2H)，4·34 (d，2H)，5.99 (d，1H)，6.19 (t，1H)， 7.04 (br s，1H)，7.14 (d，1H)，7.23-7.28 (m，3H)，7.29-7.35 (m，3H)，7·56 (s， 1H) MS m/z 506 (M+H)+ (xxix) 2-[l-(爷胺基）-4-甲基-2-嗣基-1，2-二鼠 口比咬-3-基]-N-[2-(lH_ 四唑-1-基）苄基]乙醯胺 根據上文關於實例l(xxii)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz? CDC13) δ 2.27 (s, 3Η), 3.53 (s, 2H), 4.10 (d, 2H)5 4.20 (d，2H)，6.01 (d，1H)，6.36 (t，1H)，7.19 (d，1H)，7.27-7.35 (m，6H)，7·43 (m， 1H)，7.50-7.63 (m，3H)，8.96 (s，1H) MS m/z 430 (M+H)+ (xxx) N-[(6-胺基-2,5-二甲基叶1：唆-3-基）甲基]-2-{l-[(3-甲氧基-芊 基）胺基]冰甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 使製備2相應之酯择上文一般方法中所述水解。然後， 按上文一般方法中所述，進行醯胺偶合反應，惟使用1.5當 量之特定胺（參閱上文清單5)，並使用TEA代替DIPEA，及 HOAt 代替 HOBt 〇 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3·60 (s，2H)，3·78 (s，3H)，4.07 (s，2H)，4.24 (d，2H)，6.15 (d，1H)，6.83-6.91 (m，3H)，7.22 (t，2H)，7.34 (d，1H) MS m/z 436 (M+H)+ (xxxi) (4-甲氧基-2-{[({4-甲基-2-酮基小[(吡啶各基-曱基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}芊基）-胺基甲酸第三-丁酯 98865 -131 - 200529840 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 1·45 (s，9H)，2.34 (s，3H)，3.59 (s，2H)，3.71 (s，3Η)，4·02 (d，2Η)，4.24-4.29 (m，2Η)，4.40 (d，2Η), 5·29 (br s，1Η)，6.01 (d，1H)，6.32 (br s，1H)，6.73 (d，1H)，6.77 (br s，1H)，7.12 (d，1H)，7·23 (d， 1H)，7.45 (br s，1H)，7.63 (d，1H)，8.52 (s，1H)，8.56 (d，1H) MS m/z 523 (M+H)+ (xxxii) [2-{[({4-甲基-2-酮基-l-[(吡啶-3-基甲基）胺基]-1，2-二氫吡 啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基卜4-(三氟甲基基]-胺基甲酸第 三-丁酯 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 1 HNMR(500 MHz, CDC13) δ 1.45 (s, 9Η), 2.34 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.11 (d，2H)，4·23-4·40 (m，2H)，4.46 (d，2H)，5·41 (t，1H)，6·04 (d，1H)，6·34 (br s， 1H)，7.17 (d，1H)，7.24-7.30 (m，1H)，7.38 (br s，1H)，7.42-7.50 (m，2H)，7.59 (br s，1H)，7.64 (d，1H)，8·52, (s，1H)，8.56 (d，1H) MS m/z 560 (M+H)+ (xxxiii) 2-{4-甲基-2-酮基-l-[(吡啶-3-基甲基）胺基]-l，2-二氫·吡啶 -3-基}-Ν-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基）甲基]乙醯胺 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 iHNMRpOOMHiCDCld 5 2.31(s，3H)，3.49(s，2H)，4.09(d，2H)，4.16 (d，2H)，6.02 (d，1H)，6·25 (t，1H)，6.34 (s，1H)，6.99 (t，1H)，7.04 (d，1H)， 7.12-7.20 (m，7H)，7.26-7.36 (m，10H)，7.62 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.90 (s， 1H)，8.54 (s，1H)，8·57 (d，1H) MS m/z 645 (M+H)+ (xxxiv) (6-{[({4-甲基-2-酮基小[(吡啶-3-基甲基）胺基]-l，2-二氫吡 98865 -132- 200529840 啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}吡啶-3_基）胺基甲酸第三-丁酉旨 • 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 ， 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.53 (m5 2Η), 8.34 (d5 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58-7.68 (m，2H)，7.25 (m，1H)，7.07-7.15 (m，2H)，6.82 (s，1H)，6.29 (t， 1H)，5.98 (d，1H)，4.45 (d，2H)，4.11 (d，2H)，3.63 (s，2H)，2.30 (s，3H)，1.48 (s，9H) (xxxv) (4-氣基-2-{[({1-[(2,2-二氟-2-吡啶-2·基乙基）-胺基]-4-甲基 -2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}-苄基）胺基曱 • 酸第三·丁醋 根據上文關於實例l(xxiii)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.64 (d? 1H), 7.84 (t5 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (bs，1H)，7.40 (t, 1H)，7.31 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.10-7.17 (m，2H)，6.37 (bs， 1H)，6.08 (d，1H)，5·36 (bs，1H)，4.36 (d，2H)，4.25 (s，2H)，3.87 (dt，2H)， 3.55 (s，2H)，2.34 (s，3H)，1.44 (s，9H) (xxxvi) [4-氣基-2-({[(l-{[2,2-二氟-2-(1-氧化吡啶-2-基）-乙基]胺 鲁 基卜4_甲基酮基-I，2-二氫吡啶基）乙醯基]胺基卜甲基）字 基]胺基甲酸第三-丁酯 於(4-氣基_2_{[({1-[(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]-甲基}苄基）胺基甲酸 第三-丁酯（0·20毫莫耳；參閱上文實例l(xxxv))在DCE (1毫升） • 中之溶液内，添加mCPBA(0.29毫莫耳），並將所形成之溶液 、於室溫下攪拌3天。然後，添加mcpBA (0.29毫莫耳）與4,4，- • 硫雙（2_第三-丁基_5_甲基酚）(0.03毫莫耳），伴隨著DCE(1毫 升），並將所形成之混合物加熱至55〇c，歷經4小時。將反 98865 -133- 200529840 應混合物以DCM稀釋，並以NaHC03(水溶液）及Na2S03(水溶 液）洗滌。以DCM萃取水層，並經過相分離器使合併之有機 層脫水乾燥，及濃縮。接著，使標題化合物藉預備之HPLC 純化。 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.12 (br s，1H), 7.71 (m，1H)，7.45 (br s，1H)， 7.37 (m，1H)，7.20-7.26 (m，2H)，7.13-7.19 (m，2H), 6.33 (bs，1H)，6.02 (d， 1H)，5.36 (br s，1H)，4.39 (d，2H)，4.20-4.31 (m，4H)，3.56 (s，2H)，2.32 (s， 3H)，1.45 (s，9H) 實例2 除非另有述及，否則下文所列示之化合物（i)至（xi)係藉由 下文所述之一般方法A，製自其相應之實例1化合物。 下文化合物（xiii)與（xiv)係藉由下文所述之一般方法b，製 自其相應之實例1化合物。 除非另有述及，否則化合物（xv)至（xliii)係藉由下文所述之 一般方法C，製自其相應之實例1化合物。
一般方法A 將鈀/碳（10%，5毫克）與HC1(濃，2-3滴）添加至特定苄氧 羰基保護之化合物（0.06-0.007毫莫耳；參閱上文實例1)在甲 醇（2毫升）中之溶液内。使此懸浮液於大氣壓及室溫下氫化 30分鐘。經過Celite®過濾此懸浮液，以甲醇（3x5毫升）洗滌， 並於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於最小體積之甲醇中， 並使去除保護之產物自醋酸乙酯沉澱。產率幾乎定量。
一般方法B 使HC1氣體起泡經過特定b〇c保護之化合物（〇 〇6毫莫耳； 98865 -134- 200529840 參閱上文實例1)在甲醇（2毫升）中之溶液，歷經5分鐘。將 、溶液於室溫下授摔30分鐘，並在減壓下移除溶劑，而得產 ，物，為固體。產率幾乎定量。
一般方法C 使特定Boc保護之化合物（〇.〇4毫莫耳；參閱上文實例1)溶 於以HC1飽和之醋酸乙酯（2毫升）中，並在室溫下攪拌3〇分 鐘。於減壓下蒸發溶劑與過量試劑，而得所要之產物。 (i) N-(4-碳胺基亞胺基苄基）-2-(4-甲基-2-酮基-1-苯基甲烷-績醯 • 基胺基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺 使化合物藉預備之HPLC進一步純化，獲得最後產物。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 2.26 (s，3H)，3.66 (s，2H)，4.46 (s，4H)， 6.23 (d，1H)，7.26-7.67 (m，10H)，8·71 (br s，1H)，9·13 (br s，1H) MS m/z 468.1 (M+H)+ (ii) 2-(1-苯磺醯胺基-4_ ▼基-2-酮基_1，2-二氫吡啶-3-基）-N-(4-碳 胺基亞胺基爷基）乙醯胺 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 2.18 (s，3H)，3.39 (s，2H)，4·35 (s，2H)， ® 6.17 (d，1Η)，7.26-7.66 (m，9Η)，8·70 (br s，1Η)，9_18 (br s，1Η) MS m/z 454.4 (M+H)+ (iii) N-(4-碳胺基亞胺基苄基）-2-[l-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫说。定-3-基]乙醯胺 、 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 2.21 (s，3H)，3.31 (s，2H)，3.72 (s，3H)， 4.32 (s，2H)，6.17 (d，1H)，6.85 (d，2H)，7.26-7.51 (m，3H)，7·61 (d，2H)，7.81 (d，2H)，8.69 (br s，1H)，9·11 (br s，1H) MS m/z 484.4 (M+H)+ 98865 -135- 200529840 ⑼)Ν-(4·碳胺基亞胺基芊基）-2-[l-(2-甲氧基冬甲苯磺醯基-胺 基）-4-甲基-2_酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) (5 2.21 (s，3H)，2.37 (s，3H)，3.41 (s，2H)， 3.95 (s，3H)，4·38 (s，2H)，6·22 (d，1H)，6.76 (d，1H)，7.00 (s，1H)，7·46-7·53 (m，4H)，7.74 (d，1H)，8.75 (br s，2H)，9·25 (br s，2H) MS m/z 498.4 (M+H)+ (v) N-(4-碳胺基亞胺基苄基）-2-[l-(3,4-二氣苯磺醯基胺基）-4-甲 基-2-_基-1，2-二氯ρ比咬-3-基]乙酿胺 春使化合物藉預備之HPLC進一步純化，而得最後產物。 1H NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ 2.26 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.23 (d，1H)，7.37-7.93 (m，9H)，8.73，(s，1H)，9.27 (s，1H) MS m/z 522.0 (M+H)+ (vi) N-(4-碳胺基亞胺基芊基）-2-[l-(3-甲氧基苯磺醯基胺基）-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫说啶-3-基]乙醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.22 (s5 3H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.39 (s，2H)，6·26 (d，1H)，7·15 (d，1H)，7.23 (d，2H)，7.36 (t，1H)，7_47 (t，3H)， ® 7.74 (d，2H)，8.11 (br s，1H)，8·76 (br s，1H) MS m/z 482.0 (M+H)+ (vii) 胺基亞胺基卞基）-2-[l-(2,5-二甲苯績酿基-胺基）-4_ 曱基-2-酉同基-1，2-二氮ρ比咬-3-基]乙酿胺 • 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 2.20 (s，3Η)，2.24 (s，3Η)，2.61 (s，3Η)， 3.38 (s，2H)，4·39 (s，2H)，6.18 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.32 (t，2H)，7.47 (d， 3H)，7.74 (d，1H)，8.72 (br s，1H)，9.22 (br s，1H) MS m/z 482.1 (M+H)+ 98865 -136- 200529840 (viii) N_(4-碳胺基亞胺基苄基）-2-[4-曱基小(莕小磺醯基-胺基）-2-嗣基-1，2-二氮ρ比°定-3-基]乙酿胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.17 (s5 3H), 3.18 (s5 2H), 4.32 (s, 2H), 6.16 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.40 (d，2H)，7.50 (t，1H)，7.59-7.61 (m，2H)，7.70 (d，2H)，7.97-8.01 (m，1H)，8.07 (d，1H)，8.17 (d，1H)，8.57-8.61 (m，1H)， 8.71 (brs，1H)，9.18 (brs，1H) MS m/z 504.1 (M+H)+ (ix) N-(4-碳胺基亞胺基苄基）-2-(4-甲基-2-酮基小苯乙基胺基 -1，2-二鼠说。定-3-基）乙酿胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.28 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6.9Hz), 3.30-3.34 (m，2H)，3·68 (s，2H)，4.48 (s，2H)，6.38 (d，1H)，7.19-7.29 (m，5H)，7.52 (d，2H)，7.68 (d，1H)，7·72 (d，2H)，8·78 (br s，1H)，9.24 (br s，1H) MS m/z 418.4 (M+H)+ (x) N-(4-碳胺基亞胺基f基）-2-[4-甲基-2-酮基小(2-鄰-甲苯基 乙胺基）-l，2-二氫p比12定-3-基]乙酿胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.30 (s, 2H)? 2.27 (s, 2H), 2.81 (br s, 2H), • 3.15 (br s, 2H), 3.63 (s5 3H), 4.46 (s5 3H), 6.30 (br s, 1H)5 6.97-7.16 (m, 5H), 7.46-7.56 (m，3H)，7.61 (br s，1H)，7.68 (d，2H)，8.71 (br s，1H)，9·21 (br s， 1H) MS m/z 432.4 (M+H)+ _ (xi) N-(4-碳胺基亞胺基芊基)-2-{l-[2-(2,5-二甲基苯基）乙胺 基]-4_甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 2.20 (s，3H)，2.23 (s，3H)，2.25 (s，3H)， 2.78 (t，2H)，3.18 (t，2H)，3.64 (s，2H)，4.44 (s，2H)，6.27 (d，1Η)，6·89 (d， 98865 -137- 200529840 1H), 6.94-6.99 (m3 1H)? 7.44 (d5 2H)5 7.58 (d? 2H)5 7.66 (d5 2H) MS m/z 446.5 (M+H)+ (xii) N-(2-胺基甲基_5_氣苄基）_2件甲基+(茶續醯基胺基）_2· 酮基-1，2-二氫p比淀-3-基]乙醯胺 使Boc保護之特定醯胺（0 05毫莫耳；參閱上文實例丨）溶於 HC1/二氧陸圜（2毫升，4 M)中，並在室溫下攪拌2小時。於 減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，在dcm+ 1〇/〇 TEA中之10%甲醇）。使化合物溶於dcm中，並以水洗滌 (2x)，經過相分離器脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑，獲得 產物。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.15 (s, 3H), 3.23 (s3 2H), 4.20 (s, 2H), 4.33 (s，2H)，5.98 (d，1H)，6·88 (d，1H)，7.34-7.38 (m，2H)，7.43 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.59-7.65 (m，2H)，8.00 (d，2H)，8.13 (d，1H)，8.73 (d，1H) MS m/z 525.2 (M+H)+ (xiii) N-(6-胺基吡啶-3-基甲基)-2-{l-[2-(5-氟基-2-甲基苯基)-乙胺 基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫p比唆-3-基}乙酿胺 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) (5 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 3.37 (s，2H)，3·65 (s，2H)，4.26 (s，2H)，6.52 (d，1H)，6.78 (s，1H)，6.89 (d， 1H)，6.97 (d，1H)，7.08 (dd，1H)，7.78-7.88 (m，4H) MS m/z 424.6 (M+H)+ (xiv) N-(6-胺基外匕咬-3-基曱基）-2-{4-曱基-2-S同基-l-[2-(2-二氣-甲 基苯基）乙胺基]-1，2·二氣。比。定-3-基}乙酿胺 1HNMR(400MHz,CD3OD) δ 2.23 (s5 3Η), 2.81-3.01 (m, 2Η)5 3.31 (s, 3H)，3_59 (s，2H)，4·27 (s，2H)，6·16-6·33 (m，1H)，6.95-7.01 (m，lH)，7.49- 98865 -138· 200529840 7.54 (m，5H)，7.75-7.81 (m，1H)，7.86-7.93 (m，1H) MS m/z 460.5 (M+H)+ (xv)N-[2-(胺基甲基）-5-氯字基]-2-[l-(爷胺基)-4_甲基-2-嗣基-1，2- 二氫吡啶-3-基]乙醯胺鹽酸鹽 1HNMR(500MHz?CD3OD) δ 2.21 (s5 3Η)3 3.60 (s, 2Η), 4.11 (s, 2Η)5 4.27 (s，2H)，4.43 (s，2H)，6· 16 (d，1H)，7.28-7.39 (m，7H)，7.42 (d，1H)，7·46- 7.48 (m，1H) MS m/z 425.2 (M+H)+ 鲁 （xvi)N-[2-({[胺基（亞胺基）甲基]胺基}氧基）乙基]_2-[l-(苄胺基)- 4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮吨°定-3-基]乙酿胺鹽酸鹽 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌7小 時。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.27 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.98 (t，2H)，4.18 (s，2H)，5.51 (s，1H)，6.22 (d，1H)，7.29-7.37 (m，5H)，7.39 (d，1H) MS m/z 373.1 (M+H)+ 籲 （xvii) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-[l-(苄胺基）-4-甲基-2- 酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺鹽酸鹽 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌20 小時。 - 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 2.22 (s，3H)，2.51 (s，3H)，3.58 (s，2H)， 、 4·13 (s，2H)，4.26 (s，2H)，6.15 (d，1H)，6.82 (d，1H)，7.27-7.36 (m，6H)，7.87 (d，1H) MS m/z 392 (M+H)+ 98865 -139- 200529840 (xviii) N-[2-(胺基甲基）-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-酮基-1_[(2-苯基乙 -基）胺基H，2-二氫峨唆各基}乙醯胺鹽酸鹽 • 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌90 分鐘。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.24 (s, 3H), 2.86 (t, 2H)? 3.32-3.34 (m, 2H)，3.61 (s，2H)，4·25 (s, 2H)，4.42 (s，2H)，6.34 (d，1H)，7.17-7.25 (m，3H)， 7.26-7.30 (m，2H)，7.34 (dd，1H)，7.40-7.47 (m，2H)，7.63 (d，1H) MS m/z 439 (M+H)+ 春 （xix) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2·{4-甲基-2-酮基-l-[(2- 苯基乙基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺鹽酸鹽 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌90 分鐘。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.31-3.34 (m，2H)，3.60 (s，2^I)，4.27(s，2H)，6.34(d，lH)，6.81(d，lH)，7.17-7.25 (m，3H)，7.26-7.31 (m，2H)，7.63 (d，1H)，7.86 (d，1H) MS m/z 406 (M+H)+ ^ (xx)N-[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2-{l-[(3_甲氧基苄基）-胺基]-4-甲 基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺鹽酸鹽 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.12 (s5 3H), 3.51 (s, 2H), 3.68 (s5 3H)5 4.00 (s，2H)，4.17 (s，2H)，4.33 (s，2H)，6.07 (d，1H)，6.74-6.82 (m，3H)，7.13 • (t，1H)，7.25-7.29 (m，2H)，7.34 (d，1H)，7.37 (s，1H) , MS m/z 457 (M+H)+ (xxi)N-[(6·胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{l_[(3-甲氧基芊基)_胺 基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺鹽酸鹽 98865 -140- 200529840 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 2.23 (s，3H)，2.52 (s，3H)，3.60 (s，2H)， - 3·77 (s，3H)，4.11 (s，2H)，4.27 (s，2H)，6.17 (d，1H)，6.80-6.92 (m，4H)，7.23 ^ (t，1H)，7.37 (d，1H)，7.87 (s，1H) MS m/z 422 (M+H)+ (xxii) N-|>(胺基甲基）-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-酮基-l-[(吡啶-3-基 甲基）胺基]-1，2_二氫吡啶-3-基}乙醯胺 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌3 天。 # 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 8.92 (s，1H)，8.82 (d，1H)，8.66 (d，1H)， 8.08 (dd，1H)，7.54 (d，1H)，7_48 (d，1H)，7.44 (d，1H)，7·38 (dd，1H)，6·22 (d， 1H)，4.43 (s，4H)，4.28 (s，2H)，3.58 (s，2H), 2.20 (s，3H) MS m/z 428 (M+H)+ (xxiii) N-[(6-胺基-2-甲基p比。定_3-基）甲基]_2-{‘甲基基-l-[〇比 。定-3-基甲基）胺基]-1，2-二氫u比唆—3-基}乙酿胺 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下授拌3 天。 春 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H)? 8.66 (d, 1H), 8.07 (t，1H)，7.87 (d，1H)，7.55 (d，1H)，6.85 (d，1H)，6.23 (d，1H)，4.90 (d， 2H)，4.44 (s，2H)，4.26 (s，2H)，3.56 (s，2H)，2.53 (s，3H)，2.19 (s，3H) MS m/z 393 (M+H)+ . (xxiv) N_[2_(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-(l-{[(2-甲氧基吡啶-3-基）曱 ·, 基]胺基卜4-甲基_2-酮基-1，2-二氫吡啶-3_基）乙醯胺醋酸鹽 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌3 天。使粗產物藉預備之HPLC純化。 98865 -141 - 200529840 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) 6 8·03 (dd，1Η)，7·52 (dd，1H)，7.34-7.43 (m， ， 3H)，7.30 (dd，1H)，6.85 (dd，1H)，6.18 (d，1H)，4.38 (s，2H)，4.13 (s，2H)， . 4.08 (s，2H)，3·87 (s，3H)，3.53 (s，2H)，2.20 (s，3H)，1.89 (s，3H) MS m/z 458 (M+H)+ (xxv) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(l-{[(2-甲氧基-吡啶-3-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮？比。定-3-基）-乙龜胺醋酸鹽 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌3 天。使粗產物藉預備之HPLC純化。 籲 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.06 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H)? 7.37-7.41 (m5 2H)，6.88 (dd，1H)，6·41 (d，1H)，6.20 (d，1H)，4·23 (s，2H)，4.15 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.54 (s，2H)，2.34 (s，3H)，2.23 (s，3H)，1.97 (s，3H) MS m/z 423 (M+H)+ (xxvi) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-[5-(苄胺基）-2-甲 基-6-酮基環己-1，3-二烯小基]乙醯胺鹽酸鹽 根據上文一般方法C製成，惟將反應物於室溫下攪拌過 夜。 • 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.22 (s, 3H), 2.45 (s5 3H), 2.56 (s5 3H), 3.54 (br s，2H)，4.11 (br s，2H)，4·32 (s，2H)，6.14 (br s，1H)，6.68 (s，1H)， 7.27-7.36 (m，6H) (xxxvii)N-[2-(胺基曱基）-5-甲氧基苄基]-2-{4-甲基-2-酮基-1_[(吡 - °定-3-基甲基）胺基]-1，2-二氫π比咬-3-基}乙醯胺 ' 根據上文關於實例2(xxvi)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz5 CD3 OD) δ 2.24 (s5 3H), 3.61 (s, 2H), 3.75 (s5 3H)? t 3.80 (s，2H)，4.18 (s，2H)，4.42 (s，2H)，6.15 (d，1H)，6.80 (d，1H)，6.89 (s， 98865 -142- 200529840 1H)，7.25 (d，1Η)，7·36 (d，1Η)，7.41 (dd，1Η)，7·84 (d，1H)，8.52 (s，1H)，8.4 7 (s，2H) MS m/z 422 (M+H)+ (xxxviii) N-[2-(胺基曱基）-5-(三氟甲基）苄基]_2-{4-甲基-2-酮基 -1-[(口比σ定-3-基甲基）胺基]-1，2-二風口比口定-3-基}乙酿胺 根據上文關於實例2(xxvi)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.23 (s, 3H)5 3.62 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.20(s，2H)，4.51(s，2H)，6.17(d，lH)，7.39(d，lH)，7.40-7.43 (m，lH)，7.54-7.62 (m，3H)，7.86 (d，1H)，8.46-8.50 (m，2H) MS m/z 460 (M+H)+ (xxxix) N-(lH-苯并咪唑-6-基甲基）·2-{4-曱基_2-酮基-l-[(吡啶-3-基甲基）胺基]-l，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 使上文實例l(xxxiii)化合物（38毫克，0.059毫莫耳）與TFA : 水：硫代甲苯醚：1，2-乙烷雙硫醇（2毫升，35 : 2 : 2 : 1)反應 3小時。於減壓下蒸發溶劑前，將醋酸添加至反應混合物 中。將殘留物以乙醚研製，並使粗產物藉預備之HPLC純 化，提供標題化合物。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 2.24 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.51(s，2H)，6.16(d，lH)，7.24(d，lH)，7.35(d，lH)，7.38(dd，lH)，7.54-7·58 (m，2H)，7.78 (d，1H)，8.13 (s，1H)，7.44-7.46 (m，2H) MS m/z 403 (M+H)+ (xl) N-[(5-胺基口比°定-2-基）曱基]-2-{4-甲基-2-嗣基0定-3-基-曱基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3_基}乙醯胺 根據上文關於實例2(xxvi)所述之程序製成。 98865 -143- 200529840 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) (5 8.91 (s，1H)，8.82 (d，1Η)，8·68 (d，1H)， 8.05-8.09 (m，2H)，7.73 (dd，1H)，7.67 (d，1H)，7.58 (d，1H)，6·28 (d，1H)， 4.58 (s，2H)，4.49 (s，2H)，3.62 (s，2H)，2.25 (s，3H) (xli) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-{l-[(2,2·二氟-2_吡啶-2-基乙基） 胺基]-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氣p比σ定-3-基}乙酿胺 根據上文關於實例2(xxvi)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.73 (m，1H)，7_45 (m，d，1H)，7·40·7·44 (m，2H)，7.35 (dd，1H)，6_23 (dd， 1H)，4.42 (s，2H)，4.26 (s，2H)，3.90 (m，2H)，3.59 (s，2H)，2.23 (s，3H) MS m/z 474 (M+H)+ (xlii) N-[2-(胺基甲基）-5•氯苄基]-2-(l-{[2,2-二氟-2_(1-氧離子基， 氧化-^比°定-2-基）乙基]胺基}-4-甲基-2-鋼基-1，2-二氮叶b 11 定-3-基）-乙醯胺 根據上文關於實例？(xxvi)所述之程序製成。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.26 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H)，7·49 (d，1H)，7.36-7.43 (m，2H)，7.16 (d，1H)，6.05 (d，1H)，4.43 (s，2H)， 4·26 (s，2H)，4.20 (m，2H)，3.54 (s，2H)，2.20 (s，3H) MS m/z 492 (M+H)+ (xliii)N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]_2-(4-曱基-2-酮基-l-{[(2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3·基）甲基]胺基}-l，2-二氫吡啶各基）乙醯胺醋 酸鹽 利用上文一般方法B，並採用延長之反應時間，製自實 例l(xxvi)化合物。使標題化合物藉預備之HPLC單離。 1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.51 (d, 1H), 7.43 (dd5 1H), 7.34-7.44 (m, 98865 -144- 200529840 3H)，7·30 (d，1H)，6.28 (t，1H)，6.22 (d，1H)，4_38 (s，2H)，4· 14 (s，2H)，3·97 (s，2H)，3·50 (s，2H)，2.21 (s，3H)，1.90 (s，3H) MS m/z 442 (M+H)+ 實例3 下文化合物（i)至（xiii)係根據下述一般方法製成。 使有關聯之酯類（如得自上文製備4者）溶於THF (4毫升） 中。將LiOH水溶液（2.5毫升，0.5M，1.3毫莫耳）添加至所形 成之溶液中。使反應混合物於室溫下振盪5至25小時。然 後’於減壓下蒸發溶劑，而得其相應之羧酸類，為鋰鹽， 將其儲存在-80°C下，接著使用，無需進一步純化。使粗製 羧酸鹽溶於DMF(1毫升）中，並添加N-甲基嗎福啉（88微升，
0.8毫莫耳）。使TBTU (192毫克，0.6毫莫耳）溶於〇·5毫升DMF 中，並添加至反應混合物中，然後，使反應混合物在室溫 下振盪30分鐘。接著，將2·[2-(胺基曱基）斗氣苯氧基]乙基 乙醯胺（1莫耳當量；參閱上文清單5)在DMF (1毫升）中之溶 液添加至各反應混合物中。在過濾之前，使反應混合物於 室溫下振盪過夜，並蒸發至乾涸。使粗製混合物藉預備之 HPLC純化（參閱上文一般實驗細節），獲得下文所列示之醯 胺類，為油類或固體。此等醯胺類歷經三個步驟之產率為7 至29% (純度>85% ; UV在215毫微米下）。 (0 2-{4-氣基-2-[({[1-(異丁基胺基）冬甲基-2-酮基-1，2-二氫-响啶 -3-基]乙醯基}胺基）甲基]苯氧基乙基乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1Η), 8.04 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7·26 (m，2H)，6.92 (d，1H)，6.42 (t，1H)，6.11 (d，1H)，4.46 (s，2H)，4.33 (d， 98865 -145- 200529840 2H)，3.47 (s5 2H)，3·10 (q，2H)，2.71 (t，2H)，2.12 (s，3H)，1.68 (m，1H)，0.99 (t，3H)，0.92 (d，6H). MS m/z 463.4 (M+H)+ (ii) 2-[4-氯基-2-({[(4-甲基-2-酮基-1-{[(1-苯基-1H_吡唑-5-基）-甲 基]胺基}-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]乙 基乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (t, 1Η), 8.04 (t, 1H)3 7.60 (d, 1H), 7.51 (m，4H)，7.42 (t，1H)，7·26 (m，2H)，7.19 (d，1H)，6.91 (m，2H)，6.35 (d， 1H)，5.99 (d，1H)，4·46 (s，2H)，4.32 (d，2H)，4.22 (d，2H)，3.44 (s，2H)，3.09 (q，2H)，2.09 (s，3H)，0.98 (t，3H). MS m/z 563 (M+H)+ (iii) 2-{4-氣基-2-[({[l-({[2,5-二甲基 _1-(4氏-1，2,4_三唑-4-基）-111-吡 洛-3-基]曱基}胺基）-4-曱基-2-嗣基-1，2-二鼠口比淀-3-基]-乙酿基} 胺基）甲基]苯氧基}-N-乙基乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 9.01 (s，2H)，8.32 (t，1H)，8.04 (t，1H)， 7.42 (d，1H)，7.26 (m，2H)，6·92 (d，1H)，6.37 (t，1H)，6·10 (d，1H)，5·97 (s， 1H)，4.46 (s，2H)，4·33 (d，2H)，3.83 (d，2H)，3.48 (s，2H)，3.10 (q，2H)，2.13 (s，3H)，1.91 (s，3H)，1_77 (s，1H)，0.99 (t，3H). MS m/z 581.5 (M+H)+ (iv) 2-(l-{[(4-笨曱醯基-1-甲基_1H-吡咯-2-基）甲基]胺基}-4-曱基 -2-酮基-1，2-二氩吡啶-3-基）-N-{5-氣基-2-[2-(乙胺基）-2-酮乙氧 基]字基}乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8·31 (t，1H)，8.05 (t，1H)，7.70 (d，2H)， 7.58 (m，1H)，7.47 (m，3H)，7.29 (m，3H)，6.92 (d，1H)，6_70 (t，1H)，6.30 (s， 98865 -146- 200529840 1H)，6.05 (d，1Η)，4·47 (s，2H)，4.33 (d，2H)，4.10 (d，2H)，3.76 (s，3H)，3.49 (s，2H)，3.11 (q，2H)，2.12 (s，3H)，1_00 (t，3H). MS m/z 604.5 (M+H)+ (v) 2-(4-氣基-2-{[({l-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基）胺基]-4-甲 基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙 基乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.29 (t，1H)，8.05 (t，1H)，7·40 (d，1H)， 7.26 (m，2H)，7.20 (s，1H)，7.00 (d，1H)，6.92 (d，1H)，6.68 (d，1H)，6.59 (t， 1H)，6.04 (d，1H)，4.50 (m，4H)，4.33 (d，2H)，3.96 (d，2H)，3.48 (s，2H)，3.12 (m，4H)，2·11 (s，3H)，1.00 (t，3H). MS m/z 538.8 (M+H)+ (vi) 2-[4-氣基-2-({[(l-{[(2,4-二甲基-1，3-嘍唑-5-基）甲基]胺基卜4- 甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]-N-乙基乙醯胺 ， 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.29 (t，1H)，8.05 (m，1H)，7.28 (m，2H)， 7·22 (d，1H)，6.92 (d，1H)，6.84 (t，1H)，6.01 (d，1H)，4.47 (s，2H)，4.33 (d， 2H)，4.19 (d，2H)，3.48 (s，2H)，3.11 (q，2H)，2.55 (s，3H)，2.11 (s，3H)，2.03 (s，3H)，LOO (t，3H)· MS m/z 532.2 (M+H)+ (vii) 2-[4-氣基-2-({[(l-{[(l，5-二甲基 _1H-吡唑-4-基）曱基]胺基}-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]-N-乙基乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1Η), 8.05 (m? 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (m，2H)，7.20 (s，1H)，6.92 (d，1H)，6.39 (t，1H)，6.05 (d，1H)，4.47 (s， 98865 -147- 200529840 2H)，4.33 (d，2H)，3.86 (d，2H)，3·67 (s，3H)，3.48 (s，2H)，3·11 (q，2H)，2·13 (s，3H)，2.12(s，3H)，1.00(t，3H). MS m/z 514.8 (M+H)+ (viii) 2-{4-氣基-2-[({[4-甲基-2-酮基-l-({[l-(苯磺醯基）-lH-吡咯-2-基]甲基}胺基）-1，2·二氫吡啶-3-基]乙醯基}胺基）甲基]-苯氧 基丨-N-乙基乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 (t, 1Η)5 8.04 (t, 1Η), 7.96 (d, 2H), 7.27 (t，1H)，7.61 (t，2H)，7·43 (dd，1H)，7.25 (m，2H)，6·93 (m，2H)，6.78 (t， 1H)，6.23 (t，1H)，6·10 (m，1H)，5.96 (d，1H)，4.47 (s，2H)，4.32 (d，2H)，4.23 (d，2H)，3·44 (s，2H)，3·10 (q，2H)，2.08 (s，3H)，0.99 (t，3H). MS m/z 626.4 (M+H)+ (ix) 2-[4-氣基-2-({[(l-{[(3,5-二甲基異哼唑-4-基）甲基]胺基}-4-甲 基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3·基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]-N-乙 基乙醯胺 . iHNMRpOOMHADMSO-c^) 5 1.01(t，3H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)， 2.16 (s，3H)，3.12 (p，2H)，3.47 (s，2H)，3·89 (d，2H)，4.32 (d，2H)，4.48 (s， 2H)，6.02 (d，1H)，6·67 (t，1H)，6.93 (d，1H)，7.21-7.31 (m，3H)，8.05 (t，1H)， 8.31 (t，1H) MS m/z 516.4 (M+H)+ ⑻2-[4-氣基-2-({[(l-{[(4-氣基-2-苯基-1H-咪唑_5-基）甲基]-胺 基}-4-甲基-2-嗣基-1，2-二鼠ρ比σ定-3-基）乙酿基]胺基}曱基）-苯 氧基]-N-乙基乙酿胺 ^NMRCSOOMHz^DMSO-dg) δ 1.01 (t, 3Η), 2.11 (s5 3Η), 3.13 (ρ5 2Η), 3.49 (s，2H)，4·12 (d，2H)，4·33 (d，2H)，4.48 (s，2H)，6.02 (d，1H)，6.91-6.95 98865 -148- 200529840 (m，1H)，6.98 (t，1H)，7.20 (d，1H)，7.25-7.28 (m，2H)，7.37 (t，1H)，7.46 (t， 2H)，7.90 (d，2H)，8.05 (t，1H)，8.31 (t，1H)，12.98 (s，1H) MS m/z 539.4 (M+H)+ (功2-{1-[(2，1，3-苯并嘮二唑-5-基甲基）胺基]冰甲基-2-酮基_1，2-二氫吡啶-3-基}-N-{5_氣基-2-[2-(乙胺基）-2-酮乙氧基]爷基}•乙 醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 1.00 (t，3H)，2·09 (s，3H)，3·10 (P2H)， 3·46 (s，2Η)，4·25 (d，2Η)，4.32 (d，2Η)，4·48 (s，2Η)，6.02 (d，1Η)，6.93 (d， 1H)，7.14 (t，lH)，7.24-7.28 (m，2H)，7_45 (d，1H)，7_68 (d，1H)，7.83 (s，1H)， 8.00-8.07 (m, 2H), 8.28 (t5 1H) MS m/z 539.4 (M+H)+ (xii) 2-(4-氣基-2-{[({4-曱基-2_嗣基比呼-2_基甲基）胺基]-1，2· 二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）-N-乙基乙醯胺 MS m/z 499.4 (M+H)+ (xiii) 2-(4-氣基_2_{[({H(環戊基甲基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2_二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基乙醯胺 ^NMRCSOO MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3Η), 1.18-1-26 (m, 2H), 1.43-1.59 (m，4H)，1.69-1.77 (m，2H)，1.9M.99 (m，1H)，2.12 (s，3H)，2.83 (t，2H)， 3·10 (p，2H)，3·47 (s，2H)，4.32 (d，2H)，4.46 (s，2H)，6.12 (d，1H)，6.39 (t， 1H)，6.92 (d，1H)，7.24-7.28 (m，2H)，7.57 (d，1H)，8.03 (t，1H)，8.29 (t，1H) MS m/z 489.4 (M+H)+ 實例4 下文化合物（i)至（xxix)係根據下述一般方法製成。 使有關聯之酯類（如得自上文製備4者）溶於THF (4毫升） 98865 -149- 200529840 中。將LiOH水溶液（2.5毫升〇·5Μ，1.3毫莫耳）添加至所形成 之溶液中。使反應混合物於室溫下振盪5至25小時。然後， 於減壓下蒸發溶劑，獲得其相應之羧酸類，為鋰鹽，將其 儲存在-80°C下，接著使用，無需進一步純化。使粗製羧酸 鹽溶於DMF(1毫升）中，並添-甲基嗎福啉（88微升，〇.8 宅莫耳）。使TBTU (192毫克，〇·6毫莫耳）溶於〇·5毫升DMF 中’並添加至各反應混合物中，然後，使反應混合物在室 溫下振盪30分鐘。接著，將特定胺莫耳當量；參閱上文 清單5)在DMF (1毫升）中之溶液添加至各反應混合物中。於 過濾前，使反應混合物在室溫下振盪過夜，並蒸發至乾涸。 使所形成之殘留物（Boc保護之醯胺類）溶於tfa (1.5毫升） 中’在室溫下振盪1小時，然後於真空中濃縮。使粗製混合 物藉預備之HPLC純化（參閱上文一般實驗細節），而得下文 列示之醯胺類’為油肖員或固體。此等醯胺類歷經四個步驟 之產率為2至47% (純度>87% ; UV在215毫微米下）。 ⑴N-〇(胺基曱基）-5-氣芊基]-2-(4-甲基-2-酮基_1_{[(5_峨啶_2-基 -2-嘍吩基）曱基]胺基}_1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺 ^NMRCSOOMHz^DMSO-dg) δ 2.11 (s, 3Η), 3.48 (s, 2Η), 3.83 (s5 2H)? 4·27-4·35 (m，4H)，6.03 (d，1H)，6.91 (d，1H)，7_03 (t，1H)，7.24-7.29 (m，2H)， 7.30 (s，1H)，7.38-7.42 (m，2H)，7.60 (d，1H)，7.81 (dt，1H)，7.86 (d，1H)， 8.38 (t，1H)，8.51 (d，1H)· MS m/z 508.4 (M+H)+ (ii)N_[2-(胺基甲基）-5_氣苄基]-2_(l-{[(5-氣基-1，3_二甲基·1Η-吡 唑-4-基）甲基]胺基}-4-曱基-2-酮基_1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯胺 98865 -150- 200529840 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 2.04 (s，3H)，2·13 (s，3H)，3·48 (s，2H)， • 3.67 (s，3H)，3.72 (s，2H)，3.88 (d，2H)，4·29 (d，2H)，6.02 (d，1H)，6.61 (t， • 1H)，7·17 (d，1H)，7.24-7.28 (m，2H)，7.39 (d，1H)，8.32 (t，1H) MS m/z 476.7 (M+H)+ (iii) N-[2-(胺基曱基）-5-氯苄基]-2-(l-{[(6-氯基-1，3-苯并-二氧伍 圜細-5-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮0比°定-3-基）-乙酿胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (t? 1Η), 7.35-7.41 (m? 2H), 7.24- 7.29 (m，2H)，7.04 (s，1H)，7.01 (s，1H)，6.87 (t，1H)，6·06 (m，3H)，4·29 (d， _ 2H)，4.10 (d，2H)，3.73 (s, 2H)，3.47 (s，2H)，2.13 (s，3H) MS m/z 502.7 (M+H)+ (iv) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）曱基]-2-(4-甲基-1-{[(1-曱基 -1Η-σ米11 坐-2-基）甲基]胺基}-2-嗣基-1，2-二氮。比σ定-3-基）-乙酿胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (t，1H)，6.74 (s，1H)，6.1.0 (s, 1H)，5.99 (d，1H)，5.62 (s，2H)，4.11 (m， 4H)，3·66 (s，2H)，2.27 (s，3H)，2.13 (s，3H)，2.09 (s，3H) MS m/z 409.8 (M+H)+ ® (v) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{l-[(環己基·甲基） 胺基]-4-甲基-2-S同基·1，2-二氮外匕°定-3-基}乙酿胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t5 1H), 7.52 (d5 1H)5 6.41 (t3 1H), 6.09-6.13 (m，2H)，5.65 (s，2H)，4.10 (d，2H)，3_39 (s，2H)，2.71 (t，2H)，2·25 ， （s，3H)，2·11 (s，6H)，1·77 (d，2H)，1·57-1·71 (m，3H)，1·39 (m，1H)，1.10- ，. 1.25 (m，3H)，0.88-0.98 (m，2H) MS m/z 412.4 (M+H)+ (vi)N-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶-3-基）曱基]-2-(4-曱基-l-{[(4-甲基 98865 • 151 - 200529840 -3,4-二氫-2H-1，4-苯并嘮畊-7-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡 啶-3-基）乙醯胺 MS m/z 477.5 (M+H)+ (vii) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{l-[(4-氰基-芊基） 胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.80 (m3 3Η), 7.51 (d, 2H), 7.33-7·37 (m，1H)，7.06 (t，1H)，6.10 (s，1H)，6·00 (d，1H)，5.63 (s，2H)，4·15 (d， 2H)，4.11 (d，2H)，3.38 (s，2H)，2.26 (s，3H)，2.13 (s，3H)，2.08 (s，3H) MS m/z 430.8 (M+H)+ (viii) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基-l-[(2-苯氧基芊基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 7.95 (t，1Η)，7.45 (d，1Η)，7.25-7.36 (m， 4H)，7.08-7.19 (m，3H)，6.96 (t，1H)，6.89 (d，1H)，6.81 (d，1H)，6.21 (d，1H)， 6.00 (d，1H)，5.69 (s，2H)，4..13 (d，2H)，4.03 (d，2H)，3.36 (s，2H)，2.21 (s， 3H)，2.09 (s，3H) MS m/z 484.4 (M+H)+ (ix) N-[2-(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-(l_{[(l-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]胺基}-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t5 1H), 7.46 (s, 1H)? 7.21-7.41 (m5 4H)，6.45 (t，1H)，6.05 (d，1H)，4·29 (d，2H)，3.97 (q，2H)，3.88 (d，2H)，3.72 (s，2H)，3.48 (s，2H)，2·13 (s，3H)，2.08 (s，3H)，1·28 (t，3H) MS m/z 456.8 (M+H)+ ⑻N-[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2-(4-甲基-l-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺 98865 -152- 200529840 MS m/z 428.8 (M+H)4* (xi) N-[2-(胺基甲基）-5-氯字基]-2-(l-{[(5-氣基-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基_1，2_二氫-吡啶-3-基）乙醯 胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 2_ 11 (s，3H)，3·46 (s，2H)，3.73 (s，2H)， 3·80 (s，3Η)，4.05 (d，2Η)，4·30 (d，2Η)，5.97 (d，1Η)，6.85 (t，1Η)，7.08 (d， 1H)，7.26 (s，2H)，7.36-7.41 (m，3H)，7.44 (t，1H)，7.78 (d，2H)，8·33 (t，1H) MS m/z 538.8 (M+H)+ (xii) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-(4-曱基-l-{[(2-嗎福啉-4-基吡 咬-3-基）甲基]胺基}-2-嗣基-1，2-二氮吨β定-3-基）乙酿胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3Η), 3.08 (t, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.66-3.76 (m，6H)，4.12 (d，2H)，4·30 (d，2H)，6.07 (d，1H)，6.97-7.04 (m，2H)， 7.23-7.29 (m，2H)，7.40 (t，2H)，7.69 (dd，1H)，8.21 (dd，1H)，8.33 (t，1H) MS m/z 510.8 (M+H)+ (xiii) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-{l-[(3,3-二甲基丁基）-胺基]-4-甲基-2-S同基-1，2-二鼠口比唆-3-基}乙酿胺 ^NMRCSOOMHz^DMSO-dg) 5 0.86 (s, 9H), 1.36 (t, 2H)? 2.14 (t, 3H), 2.86-2.96 (m，2H)，3·48 (s，2H)，3·80 (s，2H)，4.30 (d，2H)，6.16 (d，1H)，6·36 (t，1H)，7.22-7.29 (m，2H)，7·39 (d，1H)，7.60 (d，1H)，8·37 (t，1H) MS m/z 419.4 (M+H)+ (xiv) N-[2-(胺基曱基）-5-氣芊基]-2-(l-{[(5_氣基-2·嘧吩基)-曱基] 胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫外匕唆-3-基）乙酿胺 MS m/z 464.7 (M+H)+ (xv) N-[2-(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-{l-[(3_氰基-4-氟基芊基)-胺 98865 -153- 200529840 基]-4-甲基-2-闕基-1，2-^ —鼠p比ΰ定-3-基}乙酿胺 - 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 3 2· 11 (s，3Η)，3.46 (s，2Η)，3·74 (s，2Η)， . 4.14(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，lH)，7.02(t，lH)，7.15-7.20(m，lH)，7.22- •730 (m，2Η)，7.36-7.49 (m，3Η)，7·67·7.74 (m，1Η)，7.88 (dd，1Η)，8·32 (t， 1H) MS m/z 467.7 (M+H)+ (xvi) N-[2-(胺基甲基）-5-氣卞基]-2-(4-甲基-l-{[(5-甲基-3-苯基異 β亏σ坐-4-基）甲基]胺基}-2-銅基-1，2-二氣批淀-3-基）-乙酿胺 # ^NMRCSOOMHz^DMSO-de) δ 2.12 (s, 3Η), 2.17 (s, 3Η)5 3.46 (s, 2Η), 3.73 (s，2H)，4.00 (d，2H)，4·30 (d，2H)，5_99 (d，1H)，6.87 (t，1H)，7·14 (d， 1H)，7.24-7.29 (m，2H)，7.39 (d，1H)，7.49-7.56 (m，3H)，7.79-7.85 (m，2H)， 8.37 (t，1H). MS m/z 505.8 (M+H)+ (xvii) N_[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2-(4-甲基-2-酮基小{[3_(三氟甲 氧基）卞基]胺基}-1，2-二鼠？比σ定-3-基）乙酿胺 ^NMRCSOOMHz^DMSO-dg) δ 2.11 (t5 3Η), 3.47 (s5 2Η)? 3.83 (s, 2H), ^ 4.16(d，2H)，4.30(d，2H)，6.04(d，lH)，6.96(t，lH)，7.23-7.37(m，6H)，7.38- 7.49 (m，4H)，8.38 (t，1H) MS m/z 509.4 (M+H)+ (xviii) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-{l-[(5-氣基-2-氟-苄基）胺 •基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 2.12 (s，3H)，3.46 (s，2H)，3.86 (s，2H)， 4· 14 (d，2Η)，4·29 (d，2Η)，6·07 (d，1Η)，6·98 (t，1Η)，7·22 (t，1Η)，7.25-7.29 (m，2H)，7.35-7.44 (m，3H)，7·49 (dd，1H)，8·35 (t，1H)· 98865 -154- 200529840 MS m/z 477.3 (M+H)+ (xix) N-[2-(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-(4-甲基小{[(2_甲基_1H-咪唑-5-基）甲基]胺基}-2-_基-1，2-二氫p比唆-3-基）乙酿胺 ^NMRCSOOMH^DMSO-^) δ 2.12 (s, 3Η), 2.22 (s, 3Η), 3.48 (s, 2Η), 3.72 (s5 2H), 3.92 (d, 2H), 4.29 (d, 2H)5 6.05 (d, 1H)? 6.64 (t, 1H), 6.71 (s, 1H)，7.24-7.27 (m，2H)，7.37-7.41 (m，2H)，8.32 (t，1H). MS m/z 428.8 (M+H)+ (xx) N_[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2-{l-[(2-氟基-5-甲氧基-爷基）胺 基]-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮？比°定-3-基}乙酿胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 3 2· 12 (s，3H)，3.47 (s，2H)，3_69 (s，3H)， 3.83(s，2H)，4.13(d，2H)，4.30(d，2H)，6.04(d，lH)，6.83-6.87(m，lH)，6.90-6·94 (m，2H)，7·07 (t，1H)，7.26-7.31 (m，2H)，7.36 (d，1H)，7.40 (d，1H)，8.38 (UH). MS m/z 473.4 (M+H)+ (又功仏[2-(胺基曱基)-5-氣芊基]-2-{4-甲基小[(2-嗎福啉-4-基芊 基）胺基]-2-酮基-1，2-二氫叶1：σ定-3-基}乙酿胺 MS m/z 509.8 (M+H)+ (xxii) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-(1·{[(1，3-二甲基-5-嗎福啉-4-基-1Η-^ σ坐-4-基）甲基]胺基}·4-甲基-2-酉同基-1，2-二氮外匕^定-3_基） 乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 1.94 (s，3Η)，2.14 (s，3Η)，2.983.02 (m， 4H)，3.50 (s，2H)，3.55 (s，3H)，3.65-3.69 (m，4H)，3·72 (s，2H)，3.91 (d，2H)， 4.29 (d，2H)，6.05 (d，1H)，6_41 (t，lH)，7.23-7.27 (m，2H)，7.29 (d，1H)，7.39 (d，1H)，8·35 (t，1H). 98865 -155- 200529840 MS m/z 527.8 (M+H)+ - (xxiii) N-[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2_{4-甲基-2-酮基小[(喳啉-8-基 . 甲基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺 MS m/z 475.8 (M+H)+ (xxiv) N-[2-(胺基甲基）-5-氯苄基]-2-[4-甲基-2-酮基小({[5-(2…塞吩 基）異嘮唑-3-基甲基]胺基}-1，2_二氫吡啶-3-基）乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 2· 11 (s，3H)，3.47 (s，2H)，3.72 (s，2H)， 4·23 (d，2H)，4.28 (d，2H)，6·05 (d，1H)，6.91 (s，1H)，7.14 (t，1H)，7.22-7.27 ® (m，3H)，7.39 (d，1H)，7.46 (d，1H)，7.69 (d，1H)，7.82 (d，1H)，8.33 (t，1H). MS m/z 497.7 (M+H)+ (xxv) N-[2-(胺基甲基）_5-氟基芊基]_2-{4_甲基-2·酮基-l-[(2-苯基 丙基）胺基]-1，2-二氫批^定_3-基}乙酿胺 ^NMRCSOOMHz^DMSO-dg) δ 1.25 (d5 3Η), 2.13 (s5 3Η), 2.86-2.92 (m, 1H)，3.03-3.09 (m，1H)，3.13,-3.19 (m，1H)，3·46 (s，2H)，3·75 (s，2H)，4.30 (d，2H)，6.11 (d，1H)，6.38 (t，1H)，6.99-7.05 (m，2H)，7.18-7.32 (m，5H)， ❿ 7·37 (dd，1H)，7.48 (d，1H)，8.35 (t，1H)· MS m/z 437.5 (M+H)+ (xxvi) N-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-{l-[(雙環并[2.2.1；^ -5-烯-2-基甲基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶_3-基}乙醯胺 MS m/z 421.4 (M+H)+ • (xxvii)N-l>(胺基甲基）-5_ 甲节基]-2-[1-({3·[(2-氣基-1,3-4 嗤-5-基） ，·甲氧基]卞基}胺基）-4·甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺 MS m/z 552.4 (M+H)+ (xxviii)N-[2-(胺基曱基）-5-甲苄基]-2_(4-甲基-i-{[(3_甲基-5-苯基 98865 -156- 200529840 異噚唑-4-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯胺 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 2.09 (s，3H)，2.19 (s，3H)，2.24 (s，3H)， 3·42 (s，2H)，3.76 (s，2H)，4.06 (d，2H)，4·28 (d，2H)，5·99 (d，1H)，6.91 (t， 1H)，7.03 (d，1H)，7.07 (s，1H)，7.23 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.49-7.56 (m，3H)， 7·76 (d，1H)，7.80 (d，1H)，8.36 (t，1H). MS m/z 486.5 (M+H)+ (xxix)N-[2-(胺基曱基）-5-甲苄基]-2_(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎福啉-4-基-1H-吡唑-4-基）甲基]胺基}-4-甲基·2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基） 乙醯胺 MS m/z 508.5 (M+H)+ 實例5 下列化合物係根據本文中所述之方法或由其類推，製自 適當中間物（譬如前文所述者）： ⑴N-[(6-胺基-2-甲基吡。定_3_基）曱基]_2_(4_甲基小{[(3-甲基：笨 基異呤唑-4-基）甲基]胺基卜2__基4>二氫吡啶_3-基）_乙醯 胺； (2) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡咬_3_基）甲基]邻·齡氣基_2•嘧吩 基）曱基]胺基}冬甲基-2-酮基二氫吡啶冰基）乙醯胺； (3) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]_2_(1_{[(5-氯基苯基_m_咪唾冰 基）甲基]胺基卜4-甲基-2,基_丨，2•二氫吡啶冰基）乙醯胺； (4) N-[2-(胺基曱基）-5氣卞基]甲基·ih_吡唑冰基） 曱基]胺基}冰甲基-2,基4,2_二氫吡啶：基）乙醯胺； (5) 2-[4_氣基-2-({[(4-甲基·H[(4•甲基-m_咪唑_5_基）甲基]胺 基}-2-酮基-1，2-一氫吡啶_3_基）乙醯基]胺基丨甲基）苯氧基 98865 -157- 200529840 乙基乙醯胺； ⑹2-(4-氯基-2-{[({4-甲基-2·酮基小[(吡啶-2-基甲基）胺基]-1，2-二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基乙醯胺； ⑺2-[4-氣基-2-({[(4_甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑基）甲基]-胺 基}-2_酮基_1，2_二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]_N-乙基乙醯胺； (8)2-(1-{[(6-氣基-1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）曱基]胺基}-4-甲基 -2-酮基-1，2_二氫p比咬-3-基）-N-{5-氣基-2·[2-(乙胺基）·2-酮乙氧 基]-苄基}乙醯胺； ⑼2-[4-氣基-2-({[(4_甲基-1·{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基]-胺 基}-2·酮基-1，2-二氫吡啶-3_基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]-Ν-乙基乙醯胺； (10) 2-(4-氯基-2-{[({4-曱基-2-酮基-1-[(2-苯氧基芊基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基)胺基]曱基}苯氧基）善乙基乙醯胺； (11) 2-{4-氣基-2-[({[1-({3-[(2-氣基-1，3-嘧唑-5-基）甲氧基]芊基}-胺基）-4-甲基-2-酮基-1,2-二氫峨唉_3_基]乙醯基}胺基）甲基]-苯 氧基卜N-乙基乙醯胺； (12) N-[2-(胺基甲基）-5-氟基芊基]-2-(4-甲基-l-{[(2-嗎福啉-4-基 叶匕淀-3_基）甲基]胺基卜2-酮基_1，2-二氫p比n定·3-基）乙醯胺； (13) Ν-[2-(胺基曱基）-5-甲苄基]_2-(1_{[(5_氣基-1，3-二曱基-ΙΗ-峨 唑斗基）甲基]胺基}冰甲基-2-酮基·1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯 胺； (14) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氟基苄基]-2·(4-曱基_2_酮基-1-{[(1-苯基 •ΙΗ-说嗤-5-基）甲基]胺基}-1，2_二氫峨。定_3_基）乙酿胺； 98865 -158- 200529840 (15)N-[2-(胺基甲基）-5-氟基爷基]-2-(4-甲基甲基_1H•味嗤 ， -2-基）甲基]胺基卜2-嗣基-1，2-二氫ρ比。定_3_基）乙醯胺； • (16)Ν_[2·(胺基甲基）_5-氟基苄基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟基苄基）·胺 基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫ρ比。定-3_基}乙醯胺； (17) N_〇(胺基甲基）-5·甲苄基]-2-(1-{[(1，3-二甲基嗎福啉冬基 -1Η-吡唑-4_基）甲基]胺基}·4-甲基-2-酮基-1,2-二氳吡啶-3-基）乙 醯胺； (18) N_〇(胺基甲基）-5-甲苄基]_2_[4_甲基-2·酮基-1_({[5-(2•嘧吩 鲁 基）異吟嗤-3-基]甲基}胺基）_1，2-二氫u比咬-3-基]乙醯胺； (19) N-[2-(胺基甲基）_5_曱苄基]_2-{1-[(4-氰基苄基）胺基]4-甲基 -2-嗣基-1，2-二氯ρ比β定-3-基}乙酿胺； (20) 2-[4_氣基-2-({[(1·{[(1，3-二甲基-5-嗎福琳-4-基-lH-p比嗤-4-基） 甲基]胺基Μ-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}_ 甲基）苯氧基]-Ν-乙基乙醯胺； (21) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]_2-(1-{[(1，3-二甲基 _5_ 嗎福啉-4-基-1Η-吡唑-4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基_1，2_二氫 吡啶-3-基）乙醯胺； (22) Ν-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-(1-{[(1，5-二甲基_1Η-吡唑斗基） 甲基]胺基}斗甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基）-乙醯胺； (23) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(1，5-二甲基 “ -lH-p比唾-4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫外匕。定_3-基）· . 乙醯胺； (24) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3_基）甲基]-2-(1-{[(1，5-二曱基_1Η-吡 σ坐基）甲基]胺基]*-4-甲基-2-綱基-1，2-二鼠口比°定-3-基）-乙酿 98865 -159- 200529840 胺； • (25)2-[4·氯基-2-({[(1-{[(1-乙基 _3_ 甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]•胺 • 基M-甲基-2-酮基-1，2-二氫p比咬-3-基）乙醯基]胺基}甲基）-苯 氧基]-N-乙基乙醯胺； (26) N-[2-(胺基甲基）-5-氟基爷基]-2-(1-{[(1_乙基-3-甲基_1H-峨嗤 -4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基·1，2-二氫p比唆-3-基）-乙醯胺； (27) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶_3_基）甲基]-2·(1_{[(1-乙基·3-甲基 -lH-p比嗤-4-基）甲基]胺基}-4·甲基-2-酮基-1，2-二氫比咬-3-基） • 乙醯胺； (28) Ν-[(6-胺基-2-曱基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(1-乙基_3-甲基-1Η-吡唑-4·基）甲基]胺基}-4_甲基_2-酮基_1，2_二氫吡啶-3-基）-乙醯 胺； (29) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-(4_甲基小{[(1-甲基-1Η·咪唑-2_ 基）曱基]胺基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3·基）乙醯胺； (30) Ν-[(6·胺基-2_甲基叶匕咬-3-基）曱基]-2-(4-甲基_1_{[(1_甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； • (31)N-[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2-(4-曱基-2-酮基-1-{[(1-苯基_ih- 吡唑-5-基）甲基]胺基}_1，2_二氫吡啶-3_基）乙醯胺； (32) N-[(6-胺基-2,4-二甲基π比。定-3-基）甲基]-2-(4•甲基-2-酮基 -1-{[(1-苯基-lH-p比嗤-5-基）甲基]胺基}_1，2_二氫π比咬-3-基）-乙醯 • 胺， ·· (33) N-[(6_胺基-2-甲基 p比咬-3-基）甲基]_2-(4-甲基-2-_ 基-1-{[(1- 苯基-1H-峨嗤-5-基）甲基]胺基}-l，2-二氫峨咬-3-基）乙醯胺； (34)N-[2-(胺基甲基）-5-氣芊基]-2-{1-[(2，1，3-苯并嘮二唑基-甲 98865 •160- 200529840 基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； - (35)化[2-(胺基甲基）-5-甲芊基]-2-{1-[(2，1，3-苯并噚二唑-5-基-甲 一 基）胺基]-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮ρ比咬-3-基}乙隨胺； (36) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2_{1-[(2，1，3-苯并哼二 唑-5-基甲基）胺基]-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (37) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1_[(2，1，3_苯并嘮二唑 -5-基-甲基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (38) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-(l_{[(2,4-二甲基·1，3-噻唑-5-基） • 曱基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (39) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氟基苄基]-2-(1-{[(2,4-二甲基·1，3-嘍唑-5_ 基）曱基]胺基卜4-甲基-2-酮基·1，2·二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (4〇)Ν-[(6-胺基-2,4_二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(2,4-二甲基 -1，3-噻唑-5-基）甲基]胺基}-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯胺； (41) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(2,4-二甲基-1，3-嘧 唑-5-基）甲基]胺基卜4_曱基冬酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯 ^胺； (42) 2-(4-氣基-2-{[({1-[(2-氣基-5-氟基芊基）胺基]-4-甲基-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）-Ν-乙基乙醯 胺； - (43)Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1-[(2-氣基-5-氟基 ' 苄基）胺基]-4_甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (44)Ν-[2-(胺基曱基）-5-氟基芊基]-2-{1-[(2-氯基_5-氟基苄基）-胺 基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； 98865 -161 - 200529840 (45) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]_2-{1·[(2-氣基-5-氟·爷基） 胺基]-4-甲基-2-嗣基_1，2_二氮峨°定-3_基}乙酿胺； (46) 2-(4-氣基-2-{[({H(2-氟基-5_甲氧基苄基）胺基]冰甲基-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基-乙 醯胺； (47) N-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-{l_[(2-氟基-5-甲氧基·爷基）胺 基]-4-甲基-2-酉同基_1，2_二氮批。定-3-基}乙酿胺； (48) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{l-[(2-氟基-5-甲氧 基卞基）胺基]-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氫峨咬-3-基}乙酿胺； (49) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{l-[(2-氟基-5-甲氧基-苄基）胺基]_4_曱基_2_酮基-1，2_二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (50) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶_3_基）甲基]-2-(l-{[(2-甲氧基吡啶-3-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮p比咬-3-基）乙酿胺； (51) 2-(1-{[(2-甲氧基哮_3-基）甲基]胺基}_4_曱基-2-酮基-1，2-二 鼠p比ϋ定-3-基）-Ν-[2-(1Η-四11 坐-1-基）卞基]乙酿胺； (52) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]_2-(4-甲基小{[(2-甲基 -ΙΗ-味唾-5-基）甲基]胺基卜2-_基-1，2-二氫p比唆-3-基）-乙醢胺； (53) Ν·[(6-胺基-2-甲基外匕°定_3_基）甲基]-2-(4-甲基-l-{[(2-曱基_1Η· 咪唑-5-基）甲基]胺基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶·3-基）乙醯胺； (54) 2-(4-氣基-2-{[({4-甲基-1-[(2-嗎福啉冬基苄基）胺基]-2_酮基 -1，二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-Ν-乙基乙醯 胺； (55) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）曱基]-2-{4_甲基-1-[(2-嗎福 淋-4_基+基）胺基]-2-_基-1，2-二氫外Is °定-3-基}乙酿胺； 98865 -162- 200529840 (56) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{4-甲基-l-[(2-嗎福啉-4-基芊基）胺基]-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (57) 2-[4-氣基-2-({[(4-甲基_1-{[(2-嗎福啉-4-基吡啶-3-基）甲基]-胺 基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]-N-乙基乙醯胺； (58) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基-l-{[(2-嗎福 淋-4·基批ϋ定-3-基）甲基]胺基}-2-嗣基-1，2-二氮说σ定-3-基）-乙酿 胺； (59) Ν_[(6_胺基-2-甲基吡啶-3·基）甲基]-2-(4-甲基小{[(2-嗎福啉 -4-基吡啶-3-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯 胺； (60) N-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-{4-甲基-2-酮基-1-[(2·苯氧基苄 基）胺基]-1，2-二鼠^比°定-3-基}乙酿胺； (61) Ν_[(6·胺基-2,4-二甲基吡啶_3_基）曱基]-2-{4-曱基_2_酮基 -1-[(2-苯氧基辛基）胺基]-1，2-二氫ρ比。定-3-基}乙醯胺； (62) Ν-[2-(胺基甲基）-5-曱芊基]-2-{4-曱基-2-酮基-1-[(2-苯氧基芊 基）胺基]-1，2-二氫？比。定-3-基}乙酿胺； (63) Ν-[2-(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-(1-{[(3,5-二曱基異哼唑-4-基） 甲基]胺基}-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (64) Ν-[2-(胺基曱基）-5-甲爷基]-2-(1_{[(3,5-二曱基異吟嗤-4-基） 甲基]胺基}-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫p比咬-3-基）乙酿胺； (65) Ν_[(6-胺基-2_曱基吡啶-3_基）曱基]-2-(1-{[(3,5-二甲基-異噚 唑-4-基）甲基]胺基卜4-甲基-2-酮基-l，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯 胺； 98865 -163- 200529840 (66) N_[2-(胺基甲基）-5-氯苄基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基）胺基]-4-甲 基-2-嗣基-1，2-二氮ρ比唆-3-基}乙酿胺； (67) N-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]·2-{1-[(3-甲氧基芊基）胺基]-4-甲 基-2-綱基-1，2_二氮说咬-3-基}乙酿胺； (68) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）曱基]-2-{1-[(3_甲氧基-爷 基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫υ比σ定-3-基}乙醢胺； (69) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基）-胺 基]_4_甲基-2-S同基-1，2-二氫ρ比®定-3-基}乙酿胺； (70) Ν-[2-(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異 嘮唑-4-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）-乙醯胺； (71) 2-[4-氣基-2_({[(4-甲基-1-{[(3-甲基-5·苯基異咩唑-4-基)-甲基] 胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}曱基）胃苯氧 基]-Ν-乙基乙醯胺； (72) Ν-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基 -5-苯基異呤唑斗基）甲基]胺基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基）乙 醯胺； (73) Ν-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶-3-基）甲基]_2-(4曱基小{[(4-甲基 -1Η-咪唑-5-基）甲基]胺基}_2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）_乙醯胺； (74) Ν-[(6-胺基-2-曱基吡啶-3-基）甲基]-2-(4•甲基·1-{[(4-甲基-1Η-σ米唾-5-基）甲基]胺基}-2-綱基-1，2-二鼠吨咬-3-基）乙酿胺； (75) Ν-[(6-胺基-2-曱基吡啶-3·基）甲基]-2-(4-曱基小{[(4-甲基·3,4-二氫-2私1，4_苯并噚畊-7-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫峨啶 -3-基）-乙酿胺； (76) 2-[4-氣基-2-({[(1-{[(5-氣基-1，3_二甲基-1Η-吡唑冰基）曱基]- 98865 -164- 200529840 胺基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）-苯氧基]-N-乙基乙醯胺； (77) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶斗基）甲基]-2_(l-{[(5-氣基-1，3-二 甲基·1Η-吡唑-4-基）甲基]胺基卜4-甲基_2_酮基-1，2-二氫-吡啶-3- 基）乙醯胺； (78) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(5-氯基_1，3_二甲基 -lH-p比ϋ坐-4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-口比σ定-3-基） 乙醯胺； (79) 2-[4-氣基·2-({[(1-{[(5-氣基-1-甲基-3_苯基·1Η-吡唑-4-基）-甲 基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫叶b ϋ定-3-基）乙酿基]胺基}-甲 基）苯氧基]-Ν-乙基乙酿胺； (80) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氟基芊基]-2-(1-{[(5-氣基-1-甲基—3-苯基 -lH-p比嗤-4-基）曱基]胺基卜4-甲基-2-_基-1，2-二氫-?比咬-3-基） 乙醯胺； (81) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(5-氣基小甲基 -3-本基_1Η-^比吐_4-基）甲基]胺基卜4-甲基-2-綱基-1，2_二氮π比°定 -3-基）乙酿胺， (82) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(5-氣基-1-甲基-3-苯基-1Η-吡唑-4·基）甲基]胺基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基）乙醯胺； (83) 2-(4-氣基-2-{[({1-[(5-氣基-2-氟基苄基）胺基]-4-甲基-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-Ν-乙基乙醯 胺； (84) Ν-[2-(胺基曱基）-5-甲芊基]·2-{1_[(5-氣基-2-氟基芊基）-胺 98865 -165- 200529840 基]-4-甲基-2-嗣基—鼠峨咬-3-基}乙酿胺； •· (85)N-[(6-胺基-2,4-二曱基外1:唆_3·基）甲基]-2_{1_[(5-氣基-2-氟基 ,· 苄基）胺基]冬甲基-2-酮基_1，2-二氫it比咬_3-基}乙醯胺； (86) Ν-[(6·胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1-[(5_氣基_2_氟-爷基） 胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (87) Ν-[2·(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-(Η[(5-氣基-2-苯基-1Η-咪唑-4- 基）甲基]胺基}-4-甲基-2_酮基-1，2-二氫ϋ比唆_3_基）-乙醯胺； (88) Ν-[(6-胺基-2,4-二曱基ρ比咬-3-基）曱基]-2-(1-{[(5-氣基-2-苯基 _ -1H-17米唆-4-基）曱基]胺基}-4_甲基-2-酮基-1，2-二氫比唆-3_基） 乙醯胺； (89) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(l_{[(5-氣基_2_苯基-1H-咪唑-4-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3_基）-乙醯 胺； (90) 2-[4-氣基·2-({[(1-{[(5-氣基-2·魂吩基）甲基]胺基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]乙基-乙醯胺； (91) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(1-{[(5-氣基-2-嘧吩基）-甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (92) 2-[4-氣基-2-({[(4-曱基·1-{[(5_甲基-3_苯基異噚唑-4-基)-甲基] 胺基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）-苯氧 • 基]-Ν-乙基乙醯胺； ' (93) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2_(4-甲基小{[(5-曱基 •3-苯基異4嗤-4-基）甲基]胺基}-2-酮基-1，2-二氫ρ比咬-3-基）乙 醯胺； 98865 -166- 200529840 (94) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基小{[(5-曱基_3-苯基異17号峻冰基）甲基]胺基}-2-_基-1，2-二氫p比咬各基）-乙酿 胺； (95) 2-[4-氣基-2-({[(4_甲基-2-酮基小{[(5-P比唆-2-基-2-P塞吩基）-甲 基]胺基}-1，2-二氫p比σ定-3-基）乙醢基]胺基}甲基）苯氧基]-N-乙 基乙醯胺； (96) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基外I：唆-3-基）甲基]-2-(4-甲基-2_S同基 小{[(5-吡啶-2-基-2-嘧吩基）甲基]胺基卜1，2-二氫吡啶-3-基）·乙 醯胺； (97) N-[2-(胺基甲基）-5-氟基苄基]_2_(4_甲基-2-酮基_1·{[(5-吡咬 -2-基-2-嘧吩基）甲基]胺基}-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (98) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基-2-酮基_1-{[(5- 口比°定-2-基-2-P塞吩基）曱基]胺基}-1，2-二氫p比咬·3_基）乙酿胺； (99) Ν-[2-(胺基甲基）-5-象基爷基]-2-(1-{[(6-氣基-1，3-苯并-二氧 伍圜烯-5-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-_基-1，2-二氫π比。定-3-基）-乙 醯胺； (100) Ν-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶-3-基）甲基]-2-(1_{[(6_氣基-1，3_笨 并二氧伍園烯-5-基）甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡咬 各基)-乙醯胺； (101) Ν-[(6_胺基-2-甲基吡唆-3-基）甲基]-2_(1-{[(6_氣基-1，3_苯并 一氧伍圜稀-5-基）甲基]胺基}-4-曱基基-1，2-二氫ρ比咬-3· 基）-乙醯胺； (102) 2-[4-氣基-2-({[(4-甲基-2_酮基-1-{[3-(三氟甲氧基）字基]•胺 基}-1，2-二氫吡啶各基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]乙基-乙 98865 -167- 200529840 酿胺； (103) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基-2-¾基 小{[3-(三氟甲氧基）芊基]胺基}-l，2-二氫吡啶_3_基）乙醯胺； (104) N-[2-(胺基甲基）-5-氣基卞基]-2-(4-甲基-2-嗣基-1-{[3-(三氣 曱氧基）爷基]胺基}-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (105) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基-2-酮基 小{[3-(三氟甲氧基）苄基]胺基卜1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯胺； (106) 2_{4_ 氣基-2-[({[4-甲基-2-酮基-l-({[5-(2-嘧吩基）異噚唑 基]-甲基}胺基）-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯基}胺基）甲基]苯氧 基卜N-乙基乙醯胺； (107) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-〇({3-[(2·氣基 _1，3-噻唑-5-基）甲氧基];基}胺基>4-甲基-2-酮基-1，2-二氫4啶-3-基]乙醯胺； (1〇8)Ν-[(6_胺基I甲基啤啶I基）甲基]-2-[1-({3_[(2-氣基-1，3-嘍 唑-5-基）甲氧基]爷基}胺基）_4_甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3_基] 乙醯胺； (109) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-(l-{[(lR，4S)-雙環并[2.2.1]-庚-5-烯-2-基甲基]胺基}-4-甲基-2-酮基_1，2-二氫吡啶_3_基）-乙醯胺； (110) N-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶-3-基）曱基]-2-(l-{[(lR，4S)-雙環 并[2·2·1]庚-5-烯-2-基曱基]胺基卜4-甲基-2-酮基-1,2-二氫·外I：啶 -3-基）乙醯胺； (111) 2-(4-氣基·2-{[({1-[(環己基甲基）胺基]冬甲基_2_酮基-1，2-二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）_Ν_乙基乙醯胺； (112) Ν-[2-(胺基曱基）-5-氣苄基]-2-{1-[(環己基甲基）-胺基]冬甲 98865 -168- 200529840 基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； - (113)N-[2-(胺基甲基）-5-氟基苄基]-2-{1-[(環己基甲基）-胺基]-4- . 甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶_3_基}乙醯胺； (114) N-[(6-胺基冬甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1-[(環己基甲基）-胺 基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (115) N-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-{ Η(環戊基甲基）-胺基]-4-甲 基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (116) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1-[(環戊基-甲基） 胺基]-4-甲基-2-酮基-1,2-二氫p比σ定-3-基}乙酿胺； (117) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1-[(環戊基-甲基）胺 基]-4-曱基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (118) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）曱基]-2-{4-甲基-2-酮基 -1-[(ρΛ σ定-2-基甲基）胺基]-1，2-二氮ρ比咬-3-基}乙酿胺； (119) Ν-[(6-胺基-2-甲基啤啶-3-基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基小[(吡 啶-2-基甲基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (120) Ν-[2-(胺基曱基）-5-氣芊基]-2-{4_甲基-2-酮基-Η(吡啶-3-基 甲基）胺基]二鼠p比°定-3-基}乙酿胺； (121) 2-(4-氣基-2-{[({4-甲基-2-酮基比σ定_3_基甲基）胺基]-1，2-二氫吡啶各基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基乙醯胺； (122) N-[2-(胺基曱基）-5-甲苄基]-2-{4-甲基-2-酮基小[(吡啶各基 • 曱基）胺基]-1，2-二氫p比°定-3-基}乙酿胺； . (123) N-[2-(胺基甲基）-5·氟基苄基]_2_{4_曱基-2-酮基-H(吡啶士 基曱基）胺基]-1，2-二氫p比β定-3-基}乙醯胺； (124)Ν-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶各基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基 98865 -169- 200529840 -1-[(口比σ定-3-基甲基）胺基]-1,2-二氫p比口定-3-基}乙酿胺； (125) Ν-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基小[(吡 °定-3-基甲基）胺基]-1，2-二氫外b 17定-3-基}乙酿胺； (126) N-[2-(胺基甲基）-5-甲芊基]-2-{4-甲基-2-酮基小[〇奎啉各基 曱基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (127) 2-(4-氣基-2-{[({4_甲基酮基小[(喹啉各基甲基）胺基]-1，2_ 二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基乙醢胺； (128) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶_3_基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基 -1-[(ρ奎淋-8-基甲基）胺基]-1，2-二氮ρ比°定-3-基}乙酿胺； (129) 2-[4-氣基 _2-({[(1-{[2,2-二氟-2-(1-氧化吡啶-2-基）乙基]-胺 基卜4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基）乙醯基]胺基}甲基）-苯 氧基]-Ν-乙基乙醯胺； (130) 2-(4-氣基-2-{[({1-[(2,2·二氟-2-吡啶-2-基乙基）胺基]-4-甲基 -2-酮基-1,2-二氫吡啶-3:基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-Ν-乙基 乙醯胺； (131) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{1_[(2,2-二氟-2-吡 啶-2-基乙基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基卜乙醯胺； (132) Ν-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-{4-甲基-2-酮基-1-[(2-苯基乙 基）胺基]_1，2_二氫ρ比。定各基}乙醢胺； (133) Ν-[2-(胺基曱基）-5-甲氧基苄基]-2-{4-甲基-2-酮基-Η(2-苯 基乙基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (134) 2-(4-氣基-2_{[({4-甲基-2-酮基小[(2-苯基乙基）胺基]-1，2_二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）_Ν_乙基乙醯胺； (135) Ν-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶各基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基 98865 -170- 200529840 -l-[(2-苯基乙基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (136) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]_2-{4-甲基-2-酮基-l-[(2-苯基乙基）胺基H，2-二氫吡啶-3_基}乙醯胺； (137) N-[2-(胺基甲基）-5-氯苄基]甲基-2-酮基小[(2-苯基丙 基）胺基]-1，2-二氫吡啶_3-基}乙醯胺； (138) 2-(4•氣基-2-{[({4-甲基-2-酮基小[(2-苯基丙基）胺基]-1，2-二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基乙醯胺； (139) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3_基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基 -l-[(2-苯基丙基）胺基]_1，2_二氫外b °定-3-基}乙酿胺； (140) N-[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-{4-甲基-2-酮基-1-[(2_ 苯基丙基）胺基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (141) 化[(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基）甲基]-2-(4-甲基-2_酮基小{[(2- _基-1，2-二氫叶ti °定-3-基）甲基]胺基}-1，2-二氫外1：咬-3-基）-乙醯 胺； . (142) 2-(4-氣基-2-{[({1-[(3,3-二甲基丁基）胺基]-4-甲基-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）-N-乙基乙醯 胺， (143) N-[(6-胺基 _2,4_二甲基吡啶-3-基）甲基]_2_{1-[(3,3-二甲基丁 基）胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺； (144) 2-(4-氣基-2-{[({1-[(4-氰基苄基）胺基]冬甲基-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3-基}乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）_N_乙基乙醯胺； (145) Ν-[2·(胺基甲基)_5_氣苄基]_2-{1·[(4-氰基苄基）胺基]_4-甲基 -2-酮基-1，2-二氫ρ比。定-3-基}乙醯胺； (146) 2-(4-氣基-2-{[({1-[(3_氰基冬氟基苄基）胺基甲基-2-酮基 98865 • 171 - 200529840 -1，2-二氫吡啶各基}乙醯基）胺基]甲基}苯氧基乙基-乙醯 胺； (147) N-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶_3_基）甲基峰{μ[(3_氰基冰氟基 芊基）胺基]-4-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶_3-基}乙醯胺； (H8)N_[(6-胺基I甲基吡啶_3_基）甲基於叫仏氰基-4•氟*基） 胺基]-4-甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶_3-基}乙醯胺； (Η9) 2-[1-(爷胺基）冰甲基_2_酮基_1，2_二氫吡啶-3_基]_Ν]5-氣基 -2-[2-(乙胺基乙氧基]宇基}乙醯胺； (150) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氟基苄基]-2-[1-(苄胺基）-4-甲基-2-酮基 -1，2-二鼠峨σ定-3-基]乙酿胺； (151) Ν-[(6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3_基）甲基]-2-[1-(苄胺基）4-甲 基·2-_基-1，2-二氩ρ比咬-3-基]乙醯胺； (152) Ν-[2-(胺基甲基）-5-氣苄基]-2-〇(異丁基胺基）冬甲基-2-酮 基-1，2-二氫咏°定-3-基]乙酿胺； (153) N-[2-(胺基甲基）-5-甲苄基]-2-[1-(異丁基胺基）冰甲基-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯胺；及 (154) N-[(6-胺基-2,4-二曱基吡啶-3-基）甲基]-2-[1-(異丁基胺 基）-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氮口比咬-3-基]乙酿胺。 實例6 實例化合物係在上文試驗B中測試，並發現展示IC50TT 值低於50 //Μ。事實上，已發現實例2(xi)與2(xii)化合物個別 展示 IC5〇 值為 92·2ηΜ 與 0·62 /zM。 縮寫 aq. = 水溶液 98865 -172· 200529840 AUC = 曲線下方面積
Boc = 第二-丁氧幾基 BSA = 牛血清白蛋白 d = (關於NMR)二重峰 DCC = 二環己基碳化二亞胺 DCE = 1，2-二氣乙烷 DCM = 二氣甲烷 DIPEA = 二異丙基乙胺 DMAP = 4-(N，N-二曱胺基）吡啶 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二曱亞颯 DVT = 深靜脈血栓形成 EDC 二 1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽
Et = 乙基 醚（ether)= 乙醚 Et3N = 三乙胺
EtOAc = 醋酸乙酉旨
EtOH = 乙醇
Etg 0 = 乙鍵 h == 小時 HATU = 六氟磷酸0-(氮苯并三唑小基）-N，N，NW-ra曱 基錁 HBTU = [六氟磷酸Ν,Ν,Ν’,Ν1-四甲基-0-(苯并三唑-1- 98865 -173 - 200529840 基）錁] HC1 = 鹽酸、氣化氫氣體或鹽酸鹽（依内文而定） HOAt = 1-羥基-7-氮苯并三唑 HOBt = 1-羥基苯并三唑 HPLC = 高性能液相層析法 LC = 液相層析法 mCPBA 二 間-氯過苯甲酸
Me = 甲基
MeOH = 甲醇 min = 分鐘 MS = 質量光譜 NADH = 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式 NADPH = 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原形 式 · NBS = N-溴基琥珀醯亞胺 NIH = 國家衛生研究所（US) NIHU = 國家衛生研究所單位 OAc = 醋酸鹽 PCC = 氣鉻酸p比旋
Ph = 苯基
Pr = 丙基
PyBOP = 六氟磷酸（苯并三唑小基氧基）三吡咯啶基 鎮 rt/RT = 室溫 98865 -174- 200529840 SOP 標準作業程序 TBME = 第三-丁基甲基醚 TBTU [四氟侧酸N，N，Nf，N"_四 基）錁] TEA 三乙胺 TFA = 三氟醋酸 THF = 四氫吱喃 基-〇-(苯并三唑-1- 第二、異及第三。 字首n、s、i及t具有其常用意義：正、 字首c意謂環狀。 98865 -175-

Claims (1)

  1. 200529840 十、申請專利範圍： ， 1· 一種式I化合物 R2R3a\ R3b -Λ〇 I a-nh R1 其中 φ 虛線不存在或表示一個鍵結； A表示c(0)、s(0)2、c(0)0 (於該後述基團中，〇部份基團 係連接至R1)、C(0)NH、S(0)2NH (於該後述兩個基團中， NH部份基團係連接至ri)或Cl 6次烷基； R1表示 (a) Cb10烷基、c2_10烯基、C2_10炔基（該後述三個基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、CN、C3-1()環烷基（視情況被一或多個取代基取 # 代.，取代基選自鹵基、OH、=0、Ch烷基、Ch 烷氧基及芳基）、OR4a、S(0)nR4b、S(0)2N(R4c)(R4q、 N(R4e)S(0)2R4f、N(R4g)(R4h)、、芳基 及 Het1)， ^ (b) Cno環烷基或C4_io環烯基，該後述兩個基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 參 =〇、CN、（：卜10烧基、C3_l〇環烷基（視情況被一或 ’ 多個取代基取代，取代基選自鹵基、0H、=0、q_6 98865 200529840 烷基、Cl·6烷氧基及芳基）、OR4a、S(0)nR4b、 S(0)2N(R4c)(R4d) , N(R4e)S(〇)2R4f . N(R4 ”(R4h)、 B3-C(0)-B4-R4i、芳基及Het2， (c) 方基，或 (d) Het3 ； R4a至R41在每一存在處係獨立表示 ⑷Η， (b) Ci-M烧基、C2-1〇烯基、c2i〇炔基（該後述三個基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、0H、Ci-6烷氧基、芳基及Het4), (c) C3-10環烧基、c^1()環烯基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自豳基、〇H、 =〇、Ch烧基、Cl 6烷氧基、芳基及Het5)， ⑹芳基，或 (e) Het6， 其條件是，當η為1或2時，R4b不表示η ; 基團-D-E- ⑻當虛線表示一個鍵結時，表示-C(R5a)=c(R5b)…或 ⑻當虛線不存在時，表示_c(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)_ ; 1^與1151)係獨立表示Η、鹵基、〇h、Ch烷基、允·4〇(CH 烧基）（該後述兩個基團係視情況被一個〇H基或一或多個 F原子取代）； R6a、R6b、R7a及R7b係獨立表示Η、F或甲基； 或R5a與R5b—起表示（：2_4正-次烷基； 98865 -2 - 200529840 或R6a與R6b之一，和R7a與R7b之一，一起表示c卜4正·次烧 基； R2表示 (a) Η， (b) 鹵基； (c) Α_6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、Cl-6烷氧基（該後 述四個基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵基、OH、CN、（V4烷氧基、C(0)0H、 CCCOO-CiM烷基及 0(:(0)-(^-4烷基），或 ⑼伴隨著Rh，R2表示（^3正_次烷基、次烷 基）或（Ci ·2正-次烷基）-71，該後述三個基團係視情 況被_基取代，或 ⑷伴隨著R3a與R3b , R2表示t2-[c(h)=j，其中T2係結合 至基團112所埤接之c原子； R3 a與R3b係獨立表示Η、F或曱基（該後述基團係視情況被 一或多個F原子取代），或 ⑻伴隨著R2，Rh表示c23i4烷基、Tl_(c卜2正_次烷基） 或（q ·2正-次烷基>τι，該後述三個基團係視情況被鹵 基取代，或 ⑼伴隨著R2，！^與R3b表示T2-[C(H)=]，其中π係結合至 基團R2所連接之C原子； T1與T2係獨立表示〇、s、N(H)或N(c卜4烷基）； G表示 98865 200529840 (b) ·0(0)Ν(ί^Κ2_3 次烯基-(Q1)〆， (c) 夂一 0畔 N一 戍 ⑹
    (ch2)0 士
    R9表示Η或5-至10-員芳族雜環基團，其包含一或兩個環， 並含有一個硫或氧原子及/或一或多個氮原子作為雜原 子，該雜環族基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵基與Ci-6烧基； Q1表示Ο、NR10a、[N(H)]〇次烷基、C(0)NHNHC(0) 或-N=C(R1Gb)-;
    a表示0或1 ; Q2a表示
    Q2b表示 >〇
    L表示 (a) C〇-6 次烷基-Ra， (b) CG_2 次烷基-CH=CH-CG_2 次烷基-Ra， 98865 200529840
    Rb R 11a ⑹
    其中虡線表示選用之雙鍵，或 (f)
    Ar表示苯基或茶基； Het表示5-至10_員雜環族基團，其包含一或兩個環，並含 有一個硫或氧原子及/或一或多個氮原子作為雜原子· Rlla表示Η或一或多個取代基，選自鹵基、〇H、CN、c 烧基、Q _6烧氧基（該後述兩個基團係視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自鹵基、〇H、Q -4烧氧基、c^COOR12a 及 C(〇)N(Rl2b)R12c)及 S(0)〇-2R12d ; Rllb與Rllc係獨立表示Η或一或多個取代基，選自鹵基、 OH、CN、烷基、Ci6烷氧基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、OH、Ci-4 98865 200529840 烷氧基、C(；0)0R12a&C(0)N(R12b)R12c)、S(〇)o-2Rl2 ' =0、 =NH、=NOH 及=N-CN ; 以“至“2。係獨立表示Η、Ci6烷基或c37環烷基（該後述 兩個基團係視情況被一個OH或^[(R12 e )111 2 f取代，或被一或 多個鹵基原子取代）； R12d在每一存在處係獨立表示烷基，視情況被一個〇H 或N(Rl2e)Rl2f取代，或被一或多個鹵基原子取代； R與以12〖在每一存在處係獨立表示H或(^_4烷基，視情況 被一或多個鹵基原子取代； RaSRd係獨立表示 ⑷
    98865 200529840
    (f) ,RUg 人. Η (g) Hetx 或Rb至Rd亦可表示H ; Q3 表示 Ο、N(R10c)、s(0)2、s(〇)2NH、c(〇)或-CH==N·; Q4表示O、S或CH2 ; a表示0或1 ; Hetx表不5-或6-員雜環族基團，含有一至四個選自氧、氮 及/或&之雜原子，該雜環族基團可被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵基、=〇、Ch烷基及Ch烷氧基(該後述 兩個基團係視情況被—或多㈣基原子取代）； R13a至R13M系獨立表示 (a) Η， ⑻CN， (c) NH2， 98865 200529840 (d) OR15，或 (e) C(〇)〇R16 ; . R15表示 (a) H， (b) Ci-10烷基、c3-10烯基、c3-10炔基， (c) C3 -1 〇環烧基、C4 _ i 〇環烯基，該後述兩個基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基與 Cl - 6烧基，或 ® (d) q烷基，該後述基團係視情況被氧插入，並被芳 基或-0-芳基取代； R16表示 (a) Α·10烧基、（：3·10烯基C3_10炔基，該後述三個基團 係視情況被一或多個氧原子插入，或 (b) C3-10環烧基、Cm環烯基，該後述兩個基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自幽基與 0 Q烧基，或 (c) q d烷基，此後述基團係視情況被氧插入，並被芳 基或-0-芳基取代； Rh至R8。、“(^至以^及…^至以^係獨立表示 (a) Η，或 1 (b) q-4烷基（該後述基團係視情況被一或多個取代基 -取代，取代基選自鹵基與〇H)， - 或以“與111413係獨立表示ccop-Ci^烷基（其中後述基團之 烷基部份係視情況被芳基及/或一或多個鹵基原子取代）， 98865 200529840 或R14e表示 ⑷Ci-4烷基，被c3_7環烷基或芳基取代， (b) C3 - 7壞烧基， (c) (3(0)0-(^ 烷基（其中後述基團之烷基部份係視情 況被芳基及/或一或多個鹵基原子取代）， ⑹烷基， (e) CCCONOHO-q — 6烷基（其中後述基團之烷基部份係視 情況取代被及/或一或多個鹵基原子芳基），或 (f) SCOh-C^6烷基（其中後述基團之烷基部份係視情況 被芳基及/或一或多個_基原子取代）， 或R14 c與R14 d —起表示C3 _ 6正-次烧基，視情況被〇、s、n(H) 或N(Ci·4烷基）插入，及/或被一或多個Ci4烷基取代； 各芳基係獨立表示C6-10碳環狀芳族基團，該基團可包含無 論是一個或兩個環，且可被一或多個取代基取代，取代基 選自 ⑻鹵基， (b) CN， ⑷Ci-io烷基、（：2·10烯基、（：2-10炔基（該後述三個基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、OH、Cr.6烷氧基、c(0)OH、CCOP-Ch烷基、 苯基（該後述基團係視情況被_基取代）及Het7)， ⑹Cm環烷基、C4-10環烯基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、〇H、 =〇、烷基、Cl_6烷氧基、笨基（該後述基團係 98865 -9- 200529840 視情況被鹵基取代）及Het8)， • (e) OR17a， . (f) S(0)pR17b， (g) S(0)2N(R17c)(R17d)， (h) N(R17e)S(0)2R17f， (i) N(R17g)(R17h)， G) B5-C(0)-B6-R17i， (k)本基（该後述基團係視情況被鹵基取代）， • ⑴Het9，及 (m) Si(R18a)(R18b)(R18c); R17a至R17i在每一存在處係獨立表示 ⑻Η， (b) Ci -1 〇烧基、·丨0稀基、c2 -丨0炔基（該後述三個基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、OH、烷氧基、苯基（該後述基團係視情況 ^ 被鹵基取代）及Het10), (c) C：3 - i 〇環烧基、Co i 〇環烯基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、〇H、 =〇、Α_6垸基、c1-6烷氧基、笨基（該後述基團係 視情況被_基取代）及Het11)， • (d)苯基（該後述基團係視情況被鹵基取代），或 ' (e) Het12， ^ 其條件是’當P為1或2時，R17b不表示Η ; Het1至Het12係獨立表示4-至14-員雜環族基團，含有一或多 98865 -10 - 200529840 個選自氧、氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可包含一、 二或二個環，且可被一或多個取代基取代，取代基選自 ⑻鹵基’ (b) CN， (c) Cuo烷基、Cm烯基、c2-l〇炔基（該後述三個基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、OH、Cu烷氧基、q0)0H、c(〇)〇c卜6烷基、 苯基（該後述基團係視情況被鹵基取代）及Heta)， (d) C3_1()環烧基、C4-10環烯基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、OH、 =〇、Cm烧基、（^-6烷氧基、苯基（該後述基團係 視情況被鹵基取代）及Hetb)， ⑹=0， (f) 0R19a， (g) S(0)qR19b， (h) S(0)2N(R19c)(R19d)， (i) N(R19e)S(0)2R19f， (j) N(R19s)(R19h)， (k) B7_C(0)-B8-R19i， (l) 苯基（該後述基團係視情況被]I基取代）， ⑽Hetc，及 ⑻ Si(R20a)(R20b)(R20c); 反193至R19i在每一存在處係獨立表示 (a) Η， 98865 -11- 200529840 (b) Cho烧基、C2_10烯基、c2_1(rj:^基（該後述三個基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、0H、（^_6烷氧基、苯基（該後述基團係視情況 被鹵基取代）及Hetd)， (c) <33_10環烧基、C4-10環烯基（該後述兩個基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、〇H、 =〇、Cm烧基、CV6烷氧基、苯基（該後述基團係 視情況被鹵基取代）及Hete)， (d) 苯基（該後述基團係視情況被鹵基取代），或 (e) Hetf， 其條件是，當q為1或2時，R19b不表示η; Heta至Hetf係獨立表示5-或6-員雜環族基團，含有一至四個 選自氧、氮及/或硫之雜原子，該雜環族基團可被一或多 個取代基取代，取代基選自鹵基、=0&Ci 6烷基； B1至B8係獨立表示直接鍵結、〇、s或NH ; n、P及q係獨立表示〇、1或2; 基（該後述基團係視情況被齒基或Cij烧基取代）； 除非另有指明，否則 (0烧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、次烷基及次烯 基’以及烷氧基之烷基部份，可被一或多個齒基原子 取代，且 ⑴）環烧基與環稀基可包含一或兩個環，且可另外經環稠 合至一或兩個苯基； 98865 •12- 200529840 或其藥學上可接受之衍生物。 2.如請求項1之化合物，其係為式Ic、Id或Ie化合物，
    I a-NH R1
    H (CH2)u^ N-R N-(CH2)t— 13b >2 „3a r^3b
    (ch2)v_〇 n-r H 14b le 其中X1表示CH或N ; 當X1表示CH時， ⑻Rx表示如請求項1之Rb，且 (b) Ry表示如請求項1之Rlla ; 當X1表示N時， (a) Rx表示如請求項1之Rd，且 (b) F7表示如請求項1之Rllc ; r表示1至3 ; 98865 -13- 200529840 S表示2至4 ; t表示1至3 ; U與v係獨立表示0至2，u與V之總和為1或2 ;且
    Rl，R2，R3a，R3b，Rlla，Rllc，R13a，R13b，R14a，R14b，Rb，Rd及 A 均 如請求項1中之定義。 3·如請求項2之化合物，其係為式Ic化合物
    lc 其中 A表示CH(CH3)CH2(於該後述基團中，CH(CH3)單位係連接 至R1)或CH2、（CH2)2或CF2CH2(於該後述基團中，CF2單位 係連接至R1 ：) ; * R1表示 (a)異丙基或第三-丁基， ⑻環戊基、環己基或雙環并[2.2.1]庚-5-稀， (c) 苯基，視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自鹵基、CN、曱基、CF3、甲氧基、〇CF3、苯氧基、 嗎福啉斗基或〇-CH2 -(2-氯基嘍唑-5-基）， (d) 咪唑基，視情況被一至三個取代基取代，取代基 選自C1、甲基及苯基， (e) 異噚唑基，視情況被一或兩個取代基取代，取代 98865 -14- 200529840 基選自甲基、苯基及2-噻吩基， (f) 碟嗤基’視情況被一或兩個甲基取代， (g) 嘍吩基，視情況被C1或吡啶基取代， ⑻吡唑基，視情況被一至三個取代基取代，取代基 選自C1、甲基、乙基、苯基及嗎福淋冰基， (1)吡咯基，視情況被一至三個取代基取代，取代基 選自甲基、S(0)2_苯基、c(0)_苯基及1，3,4_三唑小基， ①吡啶基，視情況被OH、甲氧基或嗎福啉-4-基取代， 且視情況呈N-氧化物形式， (k) 吡啶酮基， (l) 吡畊基， (m) 笨并二氧伍圜烯基，視情況被鹵基取代， ⑻苯并嗎福啉基，視情況被甲基取代， (〇) 2，1，3-笨并 ΪΤ号二 cr坐， (p) 2,3-—氫苯并吱喃基，或 (q) 喹啉基； R5與R6均表示H; r表示1 ; 以下基團 表示 98865
    Rx 15- 200529840 R°
    或
    nh2 R0表不 Η、F、Cl、oh、甲基、四唑 +基、〇CH2c(〇)N(H)Rl2b 或 CH2N(H)R14c ; R12b表不11或(：1-3烷基，視情況被N(CH3)2取代； 表示C(〇)〇-第三-丁基、Η、乙基、CH2CF3或環戊基； Rm表示H、甲基、CF3、甲氧基、F或cl;且 Rya表示Η或甲基。 4·種醫藥配方，其包含如請求項丨至3中任一項所定義之 化合物，或其藥學上可接受之衍生物，與藥學上可接受之 佐劑、稀釋劑或載劑混合。 •如4求項1至3中任一項之化合物，或其藥學上可接受之 衍生物，其係作為醫藥使用。 6· 一種如請求項丨至3中任一項之化合物或其藥學上可接受 之衍生物在藥劑製造上作為活性成份之用途，該藥劑係用 於治療其中凝血酶之抑制係為有益之症狀。 種製備如請求項1之式化合物之方法，其包括： (a)對於式I化合物，其中基團G表示 (i) C(0)N(R8 a HCH(C(0)R9 )]〇 ] 4 3 次烷基价… (li) c(〇)聯8bK：2-3次烯基-(Ql)a-， (iii)c(0)N(R8bK2-3次炔基-(Ql)a-， 98865 -16- 200529840 (iv) Ο ^N(R8c)C0.2 次烷基一\2^ ^一^ 或 (v)
    其中Q2a表示N或NHCH， 係使式II化合物，
    其中虛線，1^，112，113'1131)，八，0及丑均如請求項 義，與式III化合物偶合， H-Ga-L III 其中L係如請求項1中之定義，且Ga表示 (ii) -N(R8b)-C2_3 次烯基-(Q1^， (iii) -N(R8b)-C2_3* 炔基-(QV， (iv) -|-Ν(Κ8<:)(^2 次院基一Q(a Q2·^ N~1 \ 1中之定
    98865 -17- 200529840 (V)
    其中 Q2a表示 N 或 NHCH，且 R8a，R8b，R8c，R9QlQ2b 及a均如請求項1中之定義； ⑻對於式I化合物，其申g表示
    (CH2)oTf 且L表示La，此後述基團表示如請求項丨中所定義之L，惟 其不表示C〇次烷基-Ra，係使式IV化合物環化，
    其中La係如上文定義，且虛線，Ri，R2，R3a，R3b，A，D&^^w 睛求項1中之定義； (C)對於式I化合物，其中Ra，Rb，Rc或Rd表示_C(=NH)NH2、 <X=NNH2 )NH2 或-C(=N〇H)NH2，係使式 V 化合物，
    V 其中Lb表示如請求項 1中所定義之L，惟Ra、Rb、Rc或Rd(按 98865 -18- 200529840 適當方式）係被氰基或-C(=NH)0-Cl_4烷基置換，且虛線，Rl， 尺2，圮'1^，八，〇4及〇均如請求項1中之定義，與氨、肼或 羥胺之適當來源反應； ⑹對於式I化合物，其中Rih、R!3b或Rise表示Η，係使相 應之式I化合物去除保護，其中Rih、Rl3b*Rl3c(按適當 方式）表示c(o)o-ch2芳基；
    (e)對於式I化合物，其中Rik表示η，係使相應式！化合物 去除保護，其中RMc表示C(0)0_Ci-6烷基； (f)使式VI化合物
    VI 其中虛線R2，R a，R3 b，A，D，E，G及L均如請求項1中之定義， 與式VII化合物反應；
    R1 -A-Lg1 Yu 其中Lg1表示脫離基，且Ri與a均如請求項丨中之定義； (g)對於式I化合物，其中A表示C(0)NH，係使如上文所定 義之式VI化合物與式VIII化合物反應， R1 -N=C=0 viij 其中R1係如請求項1中之定義； ⑻對於式I化合物，其中A表示q _ 6次烷基，係使如上文所 定義之式VI化合物與式ιχ化合物反應， Rl-CG-5 次烷基-CHO IX 98865 -19- 200529840 — 其中R1係如請求項1中之定義，接著於還原劑存在下還 ^ 原；或 ’ （丨）對於式I化合物，其中Ra、Rb、Rc4Rd表示_C(=NCN)NH2， 係使相應式I化合物，其中Ra、Rb、Rc或Rd個別表示 C(=NH)NH2 ’與溴化氰反應。 8· —種如請求項7中所定義之式π化合物或其經保護之衍生 物。 • 9·—種如請求項7中所定義之式IV化合物或其經保護之衍生 物。 —種如請淹 7中所定義之式VI化合物或其經保護之衍生 98865 •20- 200529840 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98865
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
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US6946283B2 (en) * 2001-01-05 2005-09-20 William Marsh Rice University Ginkgo biloba levopimaradiene synthase
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US20040106626A1 (en) * 2001-10-03 2004-06-03 Pharmacia Corporation 6-Membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade

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