TW200526270A - Controlled release dosage forms of azithromycin - Google Patents

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200526270 (1) 九 '發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種形成阿奇黴素複粒狀物之方法及一 種包含阿奇黴素複粒狀物和藥學上可接受的賦形劑之控釋 劑型。 【先前技術】 阿奇黴素爲 9a —氮雜一9a—甲基一9 —去酮基—9a — 同紅黴素A的U.S.A.N (俗名），爲一種衍生自紅黴素A 的廣效性抗微生物化合物。美國專利第 4,474,768和 4,5 1 7,3 5 9號揭示出阿奇黴素與其某些衍生物擁有抗微生 物性質且因此可用爲抗生素。 阿奇黴素有數種立即釋放劑形。一種立即釋放劑型爲 ZITHROMAX⑧錠劑，其含有相當於600毫克阿奇黴素的阿 奇黴素二水合物。該等錠劑係經膜塗覆者且包含不活性成 分無水磷酸二鹼基鈣，預膠化澱粉，交聯羧甲基纖維素 鈉，硬脂酸鎂和月桂基硫酸鈉。 另一種立即釋放劑型爲口服懸浮液的 ZITHROMAX®，其爲以含有相當於1克阿奇黴素的阿奇黴 素二水合物之單劑袋裝供應者。阿奇黴素係呈具有100微 米的大約平均直徑的晶體形式且含有不活性成分之膠體二 氧化矽，無水磷酸三鹼基鈉’人造香蕉和櫻桃調味料及蔗 糖。該劑型係經由將單劑袋裝的內容物排空到6 0毫升水 中，徹底混合，立即飮用該混合物，於容器內添加另一份 200526270 (2) 6 〇毫升水’再混合以溶解化任何剩餘物及飮用第二份混 合物，以確保整個劑量的服用。 已廣爲人知的是，阿奇黴素的經口投服可能導致在明 顯數目的病人體內之不良胃腸（GI )副作用的發生例如腹 部陣痛、腹瀉、噁心及嘔吐。此等GI副作用也可能發生 於非人類哺乳動物，如狗之中。於包括3，9 9 5個人類患者 的合倂阿奇黴素臨床硏究中（所有劑量濃度經合倂），有 9.6%的患者有報告GI副作用；此等副作用中最常發生者 爲腹瀉（3 · 6 % ) 、π惡心（2 · 6 % )、與腹痛（2 · 5 °/〇 )，請 參見 Hopkins，91 Am.J.Med.40S(suppl 3A 1991)。 在較高劑量下的GI副作用發生率高於在較低劑量下 發生者。於用單一 1克在口服懸浮液中給用的口服劑量治 療成人的情況中，所報告出的各種GI副作用發生率爲7% 腹瀉/稀糞、5%腹痛、5%噁心和2%嘔吐（阿奇黴素口服 懸浮液ZITHROMAX®的美國藥品說明書）。不過，在2 克單劑量以相同方式給用中，所報告的GI副作用發生率 爲14%腹瀉/稀糞，7%腹痛和7%嘔吐（同上）。此外，亦 已知阿奇黴素可在非人類哺乳動物，如狗之中引起GI副 作用。 複粒狀物爲已知的改良阿奇黴素劑型，其可促成較高 的經口投藥劑量而有相對減低的副作用。請參見共同擁有 的美國專利第6,06 8,8 5 9號。有許多種調配此等阿奇黴素 複粒狀物之方法揭示於該’ 8 5 9專利中，包括擠壓/球化、 蠟造粒、噴霧乾燥、與噴塗。 -6- 200526270 (3) 於此技藝中對於製造含有高度結晶型阿奇黴素的複粒 狀物之方法持續有其需要存在。本發明滿足此需要及其他 在此技藝中具有通常知識者所將顯而易知的需要，本發明 將在下文中總結並詳述。 【發明內容】 發明之槪要說明 一種形成複粒狀物之方法，其包括下述諸步驟： (a)形成包含阿奇黴素，一藥學可接受之載劑，與 一選用的溶解增進劑之熔融混合物； (b )將步驟（a )的熔融混合物輸送到一霧化工具以 由該混合物形成液滴； (c )將步驟（b )的液滴凍結以形成複粒狀物；及 (d )後處理該複粒狀物以增加在該等複粒狀物內之 阿奇黴素的結晶度。 於一具體實例中，該載劑具有一熔點T m且步驟（d ) 包括將該等複粒狀物加熱到至少約3 5 °C且低於約（Tm °C -1 〇 °C )之溫度。於另一具體實例中，該複粒狀物係經形 成爲包含一移動增進劑。於另一具體實例中，該移動增進 劑係在步驟（a )中加入於該熔融混合物中。於又另一具 體實例中，該移動增進劑爲水。於又另〜具體實例中，該 複粒狀物係經形成爲包含一移動增進劑且步驟（d )包括 下列諸步驟： 將該等複粒狀物放置於一密封容器內；及 200526270 (4) (i i ) 將該密封容器加熱到不超過約（Tm °C - 1 0 °C )之溫度。 於另一方面中，本發明提供一種劑型，其相對於現有 輸送相同劑量的立即釋放性阿奇黴素劑型，可減低GI副 作用的發生率及/或嚴重性。該劑型可經由促成在慢得足 以改善副作用，但快得足以達到良好生物利用率之速率下 釋放阿奇黴素而運作。特定的具體實例可爲（i ) 一種持 續釋放性口服劑型或（ii ) 一種延遲釋放性口服劑型或 (Hi ) —種展現出組合持續釋放及延遲釋放特性的口服劑 型。 該等複粒狀物結合良好耐受性與良好的生物利用率。 爲了在投服阿奇黴素複粒狀物時達到良好的生物利用率， 本案發明人認爲必需要控制阿奇黴素的釋放以使得大部份 的阿奇黴素在攝服後約6小時內釋出。因爲大部份的阿奇 黴素可在整個腸道內被吸收所以達到良好的生物利用率。 不過，爲了減低GI副作用，要使胃和十二指腸對阿奇黴 素的暴露予以限制。 【實施方式】 較佳具體實例之詳細說明 如本發明中所使用者，術語 ''約〃意指所載値±所載 値的1 0 %。 術語 ''複粒狀物〃係指眾多粒子，各含阿奇黴素，其 全體即代表所企求的治療有用之阿奇黴素劑量。該術語係 -8- 200526270 (5) 用以泛指無論其組成及形成方式的小粒子。該等粒 小到足以使諸粒子在攝取後不久就隨GI液移動而 GI液之內。 本發明特別可用來將相當大量的阿奇黴素於單齊 或多劑療法中於病人服用，其中在劑型中所含的量g 爲從約1.5至約4gA，更佳者爲從約1.5至約3gA， 佳者爲1 .8至2.2gA ( 、、gA〃意指劑型中的活性阿安 之克數）。如本文中所用者， ''單劑療法〃意指在蜜 療過程中只有給用一劑阿奇黴素；而、、多劑療法〃養 單日過程中給用一劑以上，或在二至5日或更長的運 給用一或多劑。每日劑量可分成每日一至四次相同齊 用。較佳者爲單劑療法。對於小型患者，例如體重 3 〇公斤或更輕之兒童，可根據患者的體重按比例給 複粒狀物劑型；於一方面中，該劑型含有約3 0至約 克A /公斤患者體重，較佳者從約4 5至約7 5毫克 斤，更佳者，約60毫克A/公斤。對於獸醫上的應用 將劑量調整到此等限値之外，依動物的體型而定。 阿奇黴素 本發明複粒狀物包含阿奇黴素。較佳者，阿奇攮 構成該複粒狀物總重量的約5重量％至約90重量％， 者佔有該複粒狀物總重量的從約1 〇重量％至約8 0 %，且甚至更佳者從約3 〇重量％至約6 〇重量％。 如本文中所用者’ ''阿奇黴素"意指所有非晶態 -皆爲 散在 丨療法 :佳者 且最 黴素 個治 指在 程中 量服 爲約 用該 90毫 A/公 ，可 素係 更佳 重量 及結 -9- 200526270 (6) 晶形式的阿奇黴素，包括阿奇黴素的所有多形體，同型體 (iso morphs)、膺形體（pSeudomorphs)、晶籠化合物 (clathrates )、鹽類，溶劑合物與水合物，以及無水阿 奇黴素。就申請專利範圍中的治療量或釋放速率而言，所 述的阿奇黴素爲活性阿奇黴素，亦即，具有7 4 9克/莫耳 的分子量之非鹽，非水合氮雜內酯分子。 較佳者’本發明阿奇黴素爲阿奇黴素二水合物，其揭 示於美國專利第6,268,489號之中。 於本發明其他具體實例中，該阿奇黴素包含非二水合 物阿奇黴素，非-二水合物阿奇黴素的混合物，或阿奇黴 素二水合物和非-二水合物阿奇黴素的混合物。適合的非 一二水合物阿奇黴素之例子包括，但不限於，其他的結晶 形式 B、D、E、F、G、H、J、Μ、N、0、P、Q 和 R。 阿奇黴素也以第I族和第II族同型體形式發生，其 爲阿奇黴素的水合物及/或溶劑合物。腔洞中的溶劑分子 具有在特定條件下使溶劑與水之間發生交換之傾向。所 以，同型物的溶劑/水含量可能有某些程度的變化。 阿奇黴素形式B，一種阿奇黴素的吸濕性水合物，揭 示在美國專利第4，474，76 8號之中。 阿奇黴素形式 D、E、F、G、H、J、M、N、0、P、Q 和R皆揭示於共同擁有的在2003年8月28日公開之美國 專利申請公報第2003 0 1 62 73 0號之中。 形式B、F、G、Η、J、Μ、N、Ο和P屬於第I族阿 奇黴素且具有單斜晶系Ρ2!空間群，晶胞尺寸爲a=l 6.3 ±. -10- 200526270 (7) 0.3 A ， b=16.2±0.3 A ， c = 18.4±0.3 A 且/3=109±2° 。 形式 F 阿奇黴素爲呈單一晶體構造的式 C38H72N2012 · H20 · 0.5C2H5OH 阿奇黴素乙醇溶劑合物 且係爲一種阿奇黴素單水合物半-乙醇溶劑合物。形式F 的進一步特徵爲含有2 - 5重量％的水及1 一 4重量％的乙 醇，以粉末樣品的重量爲基準。形式F的單晶係經結晶成 單斜晶系空間群，P2 !，其不對稱單位含有兩個阿奇黴素 分子，兩個水分子，和一個乙醇分子，爲單水合物/半-乙醇合物之形式。其係爲全部第I族阿奇黴素結晶形式之 同形體。理論水含量和乙醇含量分別爲2.3和2.9重量 % 〇 形式G阿奇黴素具有呈單晶構造的式C38H72N2012· 1.5H20且係爲阿奇黴素倍半水合物。形式G的進一步特 徵爲含有以粉末樣品重量爲基準的2.5 - 6重量％的水和<1 重量％的有機溶劑。形式G的單晶構造係由每一不對稱單 位中的兩個阿奇黴素分子和三個水分子所構成，對應於具 有3 · 5重量％理論水含量之倍半水合物。形式G粉末樣品 的水含量爲從約2 · 5至約6重量％。總殘留有機溶劑爲低 於結晶所用相應溶劑之1重量％。 形式 Η 阿奇黴素具有式（：38Η72Ν2〇12·Η20· 0.5C3H8O2，且可經鑑定爲阿奇黴素單水合物半一 1，2-丙二醇溶劑合物。形式Η爲阿奇黴素游離鹼之單水合物/ 半一丙二醇溶劑合物。 形式 J 阿奇黴素具有在單晶構造中的式 -11 - 200526270 (8) C38H72N2012· Η20· 0.5C3H7OH，且係爲阿奇黴素單水合 物半-正丙醇溶劑合物。形式J的進一步特徵爲含有以粉 末樣品重量爲基準的2 - 5重量％之水及1 一 5重量％之正 丙醇。理論計算的溶劑含量爲約3 · 8重量％的正丙醇和約 2.3重量％的水。 形式 Μ阿奇黴素具有式 C38H72N2012 · H2〇 · 〇.5C3H7OH，且係爲阿奇黴素單水合物半一異丙醇溶劑合 物。形式Μ的進一步特徵爲含有以粉末樣品重量計之2 -5重量％的水和1 一 4重量％的2 -丙醇。形式Μ的單晶構 造爲單水合物/半-異丙醇化物。 形式Ν阿奇黴素爲第I族同型體的混合物。該混合物 可含有可變百分比的同型體F，G，H，J’M和他者，及 可變量的水和有機溶劑，諸如乙醇、異丙醇、正丙醇、丙 二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的重量百分比可爲 從1 一 5.3重量％且有機溶劑的總重量％可爲2 — 5重量％且 每一種溶劑佔有0.5 - 4重量％。 形式 〇 阿奇黴素具有式 C38H72N2012 · 0·5Η2Ο · 〇.5C4H9〇H，且爲有單晶構造數據的阿奇黴素游離鹼之單 水合物半正丁醇溶劑合物。 形式 P 阿奇黴素具有式 C38H72N2012 · H20 · 0.5 C 5 Η ! 2 Ο且爲阿奇黴素單水合物半-正戊醇溶劑合物。 形式Q不同於第I和Π族’具有式C38H72N2〇】2· H2O · 〇.5C4H80，且爲阿奇黴素單水合物半-四氫呋喃 (T H F )溶劑合物。其含有約4 %的水和約4 · 5重量％的 -12 - 200526270 (9) THF。 形式D，E和R屬於第II族阿奇黴素且含有正交晶系 空間群，其晶胞尺寸爲：a = 8,9±0.4 A ，b=12.3土 0.5 A 且 c = 45.8± 0.5 A ° 形式D阿奇徽素具有在其單晶構造中的式 C38H72N2〇】2·化0· (：6山2，且爲阿奇黴素單水合物單環 己烷溶劑合物。形式D的進一步特徵在於含有以粉末樣 品重量計之2 — 6重量％的水和3 —丨2重量％的環己烷。從 單晶數據得知’形式D的理論計算之水含量和環己烷含 量分別爲2 · 1和9 · 9重量％。 形式E阿奇黴素具有式C38H72N2012· H20· C4H8〇 且經單晶分析得知爲阿奇黴素單水合物單THF溶劑合 物。 形式R阿奇黴素具有式C38H72N2012· H20· C5H]2〇 且爲阿奇黴素單水合物單-甲基第三丁基醚溶劑合物。形 式R具有2.1重量％之理論水含量及1 〇 · 3重量％之理論甲 基第三丁基醚含量。 非二水合物阿奇黴素的其他例子包括，但不限於，阿 奇黴素的乙醇溶劑合物或阿奇黴素的異丙醇溶劑合物。此 等阿奇黴素的乙醇和異丙醇溶劑合物之例子揭示於美國專 利第6,365,574與6,245,903號及2003年8月28日公開 的美國專利申請公報第20030162730號之中。 非一二水合物阿奇黴素的其他例子還包括，但不限 於，阿奇黴素單水合物，如在2 0 0 1年1 1月2 9日公開的 -13- 200526270 (10) 美國專利申請公報第20010047089號，2002年8月15日 公開的第2 0 〇 2 0 1 1 1 3 1 8號，以及國際專利申請公報第W Ο 01/00640，WO 01/49697，WO 02/10181 和 WO 02/42315 號之中所揭示者。 非-二水合物阿奇黴素的其他例子還進一步包括，但 不限於，無水阿奇黴素，如在2003年7月24日公開的美 國專利申請公報第20030139583號，及美國專利第6， 52 8，492號中所揭示者。 適當的阿奇黴素鹽類之例子包括，但不限於，在美國 專利第4,474,768號中所揭示的阿奇黴素鹽類。 較佳者，在複粒狀物中有至少7 0重量％的阿奇黴素 係結晶型者。複粒狀物中的阿奇黴素結晶度可爲 ''實質地 結晶型〃，意指複粒狀物中的結晶型阿奇黴素之量爲至少 約8 0% ; v幾乎完全結晶型〃意指該結晶型阿奇黴素的量 爲至少約90%，或， ''基本上爲結晶型〃意指在複粒狀物 中的結晶型阿奇黴素之量爲至少95%。 複粒狀物中阿奇黴素的結晶度可經由使用粉末X射 線繞射（PXRD )分析予以測定。於一範例程序中，PXRD 分析可在Bruker AXS D8 Advance繞射儀上實施。於此分 析中，係將約5 00毫克的樣品塡裝在Liicite樣品杯內並 使用玻璃製顯微鏡載玻片將樣品表面平滑化以提供與樣品 杯頂部齊平的一致平滑性樣品表面。將樣品以3 Orpm的速 率在0平面中旋轉以減低晶體方向效應至最低。X 一射線 源（S/B KCiia，λ =1 .54 A )係以 45kV 的電壓和 0·40ηιΑ -14- 200526270 (11) 的電流操作。每一樣品的數據係在從約2 0至約6 0分鐘的 期間內於掃描速率爲1 2秒/階的連續偵檢器掃描方式及 ◦ •02° /階之階尺寸收集的。繞射譜係在1〇。至if的2 0 範圍內收集。 試驗樣品的結晶度係經由與校準標準品按下述比較。 校準彳示準Da包括2 〇重量％ / 8 〇重量％阿奇黴素/載劑物理混 合物，與80重量％/2G重量％阿奇黴素/載劑物理混合物。 每一物理混合物係在T u r b c e 1 a混合器上一起摻合1 5分 鐘。使用儀器軟體，將繞射譜曲線下的面積於1 〇。至 1 6 °的2 0範圍內採用緣型基線積分。此積分範圍包括儘 可能多的阿奇黴素一特異性譜峯同時排除掉載劑相關性譜 峯。此外’具有約1 〇 ° 2 0的大阿奇黴素一特異性譜峯則 因其在積分面積上的掃描至掃描層大幅度變異性而略去。 從校準標準品產生結晶型阿奇黴素百分比相對於繞射譜曲 線下面積之線型校準曲線。然後使用此等校準結果與試驗 樣品的曲線下面積測定出試驗樣品的結晶度。將結果表爲 阿奇黴素結晶度平均百分比（以晶體質量計）。 釋放速率 在本發明範圍內的複粒狀物劑型可提供一經控制的阿 奇黴素釋放速率，其快得足以達到良好的生物利用率，但 慢得足以限制藥物對胃和十二指腸的暴露。爲得良好耐受 性，該劑型應該限制釋放到胃的阿奇黴素之量。此外，該 劑型在從胃排出後應以控制方式釋放阿奇黴素使得阿奇黴 -15- 200526270 (12) 素在十二指腸中的濃度保持低値。同時，阿奇黴素的釋放 速率應該高得足以得到良好的生物利用率。 於不希望受任何特殊理論或機制所約束之下，咸信在 一患者攝服複粒狀物劑型時，該複粒狀物會分散到整個胃 內。因爲彼等的小尺寸，該等複粒狀物會以與液體大略相 同的速率離開胃。結果，該等複粒狀物在胃內有廣濶的滯 留時間分布，某些會在胃內滯留只有數分鐘，而其他者則 保留在胃中長達60分鐘或更久，決定於液體進出胃的速 率。如此，在攝取該劑型後不久與後續數小時的期間內之 任何所給時間點，都會有一部份複粒狀物仍在胃內，一部 份在十二指腸內，及一部份在超過十二指腸的小腸中。如 此，與非複粒狀物劑型所呈現的基本上所有劑型係以一單 位從胃移到十二指腸，然後進入小腸內的情況不同者，複 粒狀物於攝服後不久分布在較大部份的GI道內。 因爲此種分布，在GI道內任何點處的阿奇黴素之最 大濃度，於攝服複粒狀物劑型時都低於攝服具有相同阿奇 黴素釋放速率之非複粒狀物劑型時的情況。據信由複粒狀 物所提供的在GI道內的較低阿奇黴素最大濃度即導致改 良的耐受性。或者，來自複粒狀物劑型的更快速阿奇黴素 釋放速率可提供與具有較慢釋放速率的非複粒狀物劑型相 同的耐受性。這種相同的快速釋放速率會導致非複粒狀物 劑型的不良耐受性。 爲了確證耐受性上的改良，能鑑別及定量化可能伴隨 阿奇黴素治療的負囬副作用是有幫助的。因此，將、、不良 -16- 200526270 (13)

事件百分比〃定義爲在活體內試驗中有經歷與阿奇黴素的 攝服相關聯的GI不良事件之患者的百分比。a GI不良事 件〃係經定義爲噁心、腹瀉、腹痛和嘔吐。舉例而言，在 一活體內試驗中，若20個患者中有1 0個發生GI不良事 件，則不良事件百分比爲1 〇 〇 X ( 1 0 + 2 0 )，或5 0 %。不 良事件百分比可根據一或更多或全部的所觀察到之GI不 良事件而定；例如，於一活體內試驗中，若2 0個中有7 個出現噁心事件，則不良事件百分比爲ΙΟΟχ (7+20)， 或 3 5%。

''耐受性相對改良度〃係經定義爲（1 )從投服立即 釋放性對照劑型產生的不良事件百分比對（2 )從投服本 發明控釋性複粒狀物劑型所產生的不良事件百分比之比 例，此處該立即釋放性對照劑型和控釋性複粒狀物劑型都 含有相同量的阿奇黴素。該立即釋放性對照劑型可爲任何 傳統立即釋放性劑型，例如ZITHROMAX®錠劑，或口服 懸浮液單劑藥包。例如，若立即釋放性對照劑型提供2 0 % 因服用所致不良事件百分比，而本發明複粒狀物劑型提供 1 0%因服用所致不良事件百分比，則耐受性相對改良度爲 2 0%+ 10%或2。於一方面中，本發明複粒狀物劑型相對於 立即釋放性對照劑型提供至少1」的耐受性相對改良度， 較佳者至少1 . 2 5，更佳者至少1 · 5，或甚至更佳者至少 2.0 ’且最佳者至少3.0。使用本發明阿奇黴素複粒狀物劑 型亦可以得到5或更大的耐受性相對改良度。 -17- 200526270 (14) 胃中的釋放速率 於本發明另一方面中，該複粒狀物劑型可控制阿奇黴 素在胃中的釋放速率。經由限制阿奇黴素對胃的暴露可得 到高耐受性相對改良度。 阿奇黴素在水中的溶解度係高度pH -依賴性者，在 低pH (例如在胃的PH下）的溶解度遠高於在高PH (例 如在十二指腸及小腸下部份的pH )下的溶解度。因爲此 性質之故，從複粒狀物劑型的阿奇黴素釋放速率傾向於在 低pH者高於在高pH者。因此，一種將在胃中釋放出的 阿奇黴素之量保持於可接受的水平之方法爲在該複粒狀物 劑型中包括入一有效量的鹼化劑以暫時地增高胃的pH 値。 鹼化劑包括，例如，抗酸劑以及其他在藥學上可接受 的（1 )有機和無機鹼，（2 )強有機和無機酸的鹽， (3 )弱有機和無機酸的鹽，及（4 )緩衝劑。 此等鹼化劑的例子包括，但不限於，鋁鹽例如矽酸鎂 鋁；鎂鹽例如碳酸鎂、三矽酸鎂、矽酸鎂鋁、硬脂酸鎂； 鈣鹽例如碳酸鈣；碳酸氫鹽例如碳酸氫鈣和碳酸氫鈉；磷 酸鹽例如磷酸一鹼基鈣、磷酸二鹼基鈣、磷酸二鹼基鈉、 磷酸三鹼基鈉（TSP)、磷酸二鹼基鉀、磷酸三鹼基鉀； 金屬氫氧化物例如氫氧化鋁、氫氧化鈉和氫氧化鎂；金屬 氧化物例如氧化鎂；N -甲基葡萄糖胺；精胺酸和其鹽； 胺類例如一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，及三-（羥甲 基）胺基甲烷（TRIS );及彼等的組合。 -18- 200526270 (15) 較佳者，該鹼化劑爲TRIS、氫氧化鎂、氧化鎂、憐 酸二鹼基鈉、TSP、磷酸二鹼基鉀、磷酸三鹼基鉀或彼等 的組合。更佳者’該鹼化劑爲TSP與氫氧化鎂之組合。 鹼化劑的 ''有效量〃意指一或多種鹼化劑在與阿奇黴 素混合服用時，相對於含有相同量的活性阿奇黴素的對照 劑型，可以在耐受住阿奇黴素給用的接受者比例上提供改 良之量。於此方面，適合於構成一有效量的鹼化劑最低量 爲可以導致至少1 · 1的阿奇黴素耐受性相對改良度之量， 此在共同讓渡的美國專利申請序號60/527084中有更完整 的揭示（ 2003年 12月4日提出申請，Attorney Docket N〇.PC25240，"Azithromycin Dosage Forms With Reduced Side Effects”）。 或者，鹼化劑的有效量可以在下述試管內試驗中測 定。首先，將一份20毫升的0.1N HC1樣品置於一恰當容 器內。第二，將待用鹼化劑加到6 0毫升的水中。然後將 如此形成的鹼化劑溶液加到該2 0毫升的〇 . 1 N H C1樣品中 並監測所得溶液隨時間的ρ Η値。當阿奇黴素係呈持續釋 放性複粒狀物形式時，鹼化劑的有效量爲促成溶液的ρ Η 在至少5，較佳者至少6，且更佳者至少7之量。 可以使用一種活體內試驗來測定一複粒狀物劑型在針 對胃中的藥物釋放速率上是否在本發明範圍之內。或者， 可在一試管內溶解試驗中評估複粒狀物。下文將述及一種 適當的試管內溶解試驗。 下面諸術語係用於本文所述的溶解試驗中： -19- 200526270 (16) ''用藥〃通常是指將劑型引入使用環境中，可經由將 該劑型置於試管內溶解介質中或經由給病人攝服以進入 GI道的活體內環境內。 ''使用環境〃可爲一哺乳動物（尤其是人類）的GI 道之活體內環境，或爲一酸性或緩衝試驗介質的試管內環 境，如下文中所槪述者。 >使用環境〃可爲一哺乳動物（尤其是人類）的GI 道之活體內環境，或爲試驗溶液的試管內環境。範例試驗 溶液包括內含下列成分的37°C水溶液：（1 ) 0.1N HC1， 模擬沒有酵素的胃液；（2)0.01NHC1，模擬避免對阿奇 黴素過份酸降解的胃液；（3) 50mM KH2P〇4，經使用 KOH調整到ρΗ6·8，或50mM Na3P〇4，經使用NaOH g周整 到pH6.8，兩者都是模擬沒有酵素的腸液。本案發明人也 發現對於某些調配物而言，包括l〇〇mM Na2HP04，經使 用N a Ο Η調整到p Η 6.0之試管內試驗溶液可提供一種區別 工具以在溶解型態之基礎上分別出不同的調配物。經此確 定的是，在此等溶液中的試管內溶解試驗可對活體內性能 和生物利用率提供良好的指標說明。試管內試驗和試驗溶 液的進一步細節都在本文中有說明。 爲測定一複粒狀物劑型是否在胃中足夠慢地釋放阿奇 黴素而落於本發明範圍之內，可以實施下面的酸性溶解試 驗。將含有約2gA阿奇黴素的劑型之樣品投到裝在USP XX Π I溶解試驗第7 1 1章中所述類型的U S P轉動槳裝置中 的由7 5 0毫升3 7 °C 0.0 1 N H C 1構成之酸性溶解試驗介質 -20 - 200526270 (17) 中，於其中該等槳係以5 Orpm轉動。於將劑型投到 質中15分鐘（0.25小時）之後，取出一液份的 質。使用0.45 -微米注射筒過濾器將該液份過濾之 由高性能液體層析術（HPLC )進行分析（ Packard 1100，Waters Symmetry C8 管柱，45 : 30 腈：甲醇：25mM KH2P〇4緩衝液，1.0毫升/分， 極體陣列光譜光度計在2 1 0奈米（nm )測量吸光度 對於較小的劑量，例如兒童和小體型成人所用 酸性溶解試驗介質的體積係根據所用劑量的大小成 減少。例如，IgA的兒科劑量爲上述2000毫克A 50%。如此，於此情況中，將2gA所用的7 5 0毫升 緩衝溶解試驗介質減少50%，成爲3 75毫升。於應 按比例槪念之下，諳於此技者可以順利地定出要根 中所含阿奇黴素劑量而使用的酸性溶解試驗介質 晕 ° 當劑型爲錠劑或膠囊劑之時，任一者都可直接 驗介質內。若劑型係以糊劑、漿液、或懸浮液形 時，其也可以直接放到試驗介質內。若劑型爲粉末 時，可先將其懸浮或混合於水或某種其他液體內’ 括一部份該試驗介質。於此等情況中，劑型通常有 藥說明書，於將劑型移到試驗介質時應該依照該說 行。 在十二指腸和小腸中的釋放速率 !試驗介 試驗介 後，經 Hewlett :25乙 使用二 )0 劑量， 比例地 劑量的 體積之 用此種 據劑型 之恰當 放在試 式提供 或顆粒 其中包 提供投 明而進 -21 - 200526270 (18) 於本發明另一方面中，該複粒狀物劑型係控制阿奇黴 素在十二指腸和小腸中的釋放速率，在十二指腸和小腸中 PH大於胃中者。在複粒狀物從胃排出之後，彼等即進入 十二指腸。本案發明人已確定在十二指腸中阿奇黴素從複 粒狀物的釋放速率必須控制住以提供耐受性之改良。 同時，在進入十二指腸後，阿奇黴素從複粒狀物的釋 放速率必須要足夠快以使該複粒狀物劑型相對於基本上由 相同量的阿奇黴素構成但呈立即釋放性劑型之立即釋放性 對照組成物較高之生物利用率。較佳者，該複粒狀物提供 相對於對照組成物爲至少6 0 %，更佳者至少7 0 %，甚至更 佳者至少80%，且最佳者至少90%之生物利用率。 該對照組成物較佳者爲口服懸浮液的 ZI THRO MAX®，於單劑藥包中供應者。每一藥包裝有相當 於1 00 0毫克A阿奇黴素之阿奇黴素二水合物和先前提及 的不活性成分，包括約8 8毫克的無水磷酸三鹼基鈉。於 對照組成物和試驗組成物中應該使用相等量的阿奇黴素。 如此’若本發明複粒狀物劑型含有2000毫克A阿奇黴 素’則對照組成物也應該含有2 0 0 0毫克A的阿奇黴素。 或者’該對照組成物可由ZITHROMAX®錠劑所構成。 可以使用活體內試驗，例如交叉硏究，來測定是否一 夺夏粒狀物劑型在十二指腸和小腸內有足夠慢的阿奇黴素釋 放而仍滿足生物利用率要求上是仍在本發明範圍內。於活 體內交叉硏究中，係將一 '、試驗劑型〃投與試驗對象群組 的一半’而於一恰當的洗除期（如二週）之後，用一 '、立 -22- 200526270 (19) 即釋放性對照劑型〃投與相同的對象。該 ''立即釋放性對 照劑型〃爲上面所述的口服懸浮液ZITHROMAX®，內含 同等量的阿奇黴素，對該群組的另一半則先投以對照劑 型，接著投以試驗劑型。十二指腸中的阿奇黴素濃度可經 由使用，例如鼻腸管，採取十二指腸的內容物樣品而測 定。該管在十二指腸內的安置可用螢光屏檢查予以確定。 然後可對每一對象測定十二指腸中的阿奇黴素濃度相對於 時間的變化。 鑑於實施此試驗的固有困難性，可以使用血液（血淸 或血漿）中的阿奇黴素濃度取代作爲十二指腸中的藥物濃 度之指標。雖然血液中的阿奇黴素濃度也會反映胃和小腸 下部中的藥物吸收，本案發明人相信血液中的藥物濃度可 用爲十二指腸中的藥物濃度之指標。於一具體實例中，若 (1 )本發明劑型所提供的血液中藥物最大濃度對（2 )含 有同量阿奇黴素的立即釋放性對照劑型所提供的血液中藥 物最大濃度之比例小於0.95時，該劑型即視爲本發明此 方面的一部份。此比例較佳者係對每一對象都測定且之後 對硏究中的所有對象平均該比例。較佳者，該比例係低於 〇 · 8，且更佳者低於〇 . 6 7。 相對生物利用率係由對試驗組所定出的血液（血淸或 血漿）中阿奇黴素濃度相對於時間的曲線下面積（AUC ) 除以對照劑型所提供的AUC而測定的。較佳者，此試驗/ 對照比例係對每一對象都測定，然後對硏究中的所有對象 平均此比例。AU C的活體內測定可經由將阿奇黴素血淸 -23- 200526270 (20) 或血漿濃度沿著縱軸（y -軸）相對於沿著橫軸（χ -軸） 的時間標繪而製得。A U C s的測定爲一種習知的程序，且 載於，例如，Welling /’Pharmacokinetics Processes and Mathematics，’’ACS Monograph 185(1986)之中。 鑑於實施此等活體內試驗的固有困難性，較佳者爲以 下面的試管內試驗取代來評估複粒狀物劑型，以測定彼等 是否將阿奇黴素足夠慢地釋放到十二指腸和小腸，而仍然 能滿足生物利用率要求以落於本發明範圍之內。 將一樣品成人劑量的複粒狀物劑型（通常包括2gA 阿奇黴素），投到裝在USP XXIII溶解試驗第71 1案中所 述類型的USP轉動槳裝置內，基本上由37 °C 900毫升 ΡΗ6·0 Na2HP04緩衝液所構成的緩衝溶解試驗介質中，其 中槳係以5 Orpm轉動。於試驗起始，亦即將劑型投到緩衝 試驗介質中，之後的1 5分鐘，3 0分鐘，及1小時處，將 取自試驗介質的經過濾的液份（通常爲5或1 0毫升）如 前文所述以HPLC分析阿奇黴素。溶解結果係以相對於時 間之所溶解的總活性阿奇黴素劑量之重量百分比（重量 % )表示，或在有指定一特定劑量的情況中，以相對於時 間的溶解mgA表示。 對於低於約2克的劑量，例如用於兒童和小體型成 人，係根據所用劑量的大小按比例減少緩衝溶解試驗介質 之體積。例如，1 g A的兒科劑量爲上述2 g A劑量的5 0 %。 如此，於此情況中’將用於2gA劑量的緩衝溶解試驗介 質之9 0 0毫升體積縮減5 0 %，或減到4 5 0毫升。應用此按 -24- 200526270 (21) 比例槪念之下’諳於此技者可輕易地定出根據劑型中所含 阿奇黴素劑量使用的緩衝試驗介質之恰當量。 該複粒狀物劑型可經由將阿奇黴素從劑型的釋放控制 在一釋放速率範圍內而達到良好耐受性與生物利用率之組 合。 含1.5gA至7gA阿奇黴素的本發明複粒狀物劑型在 投到包括37°C 900毫升ρΗ6·0 Na2HP〇4緩衝液的攪拌緩衝 試驗介質之後，會以下述速率釋放出阿奇黴素：於投到緩 衝試驗介質中之後（i )在〇. 2 5小時處釋放出從約1 5至 約5 5重量％，但不超過丨.：[g a之劑型中所含之阿奇黴 素；（i i )在〇 · 5小時處釋放出從約3 0至約7 5重量。/〇， 但不超過1.5gA，較佳者不超過i.3gA之劑型中所含阿奇 黴素；及（i i i )在1小時處釋放出大於約5 0重量。/〇之劑 型中所含阿奇黴素。對於低於1 . 5 g A的劑量，例如兒科劑 量，須將劑量按比例放大到2 g A後，使用此試管內試驗 予以評估。 該劑型不會提供阿奇黴素的立即釋放，而是提供將阿 奇黴素到使用環境的控制釋放。、立即釋放〃之意爲一劑 型在投到使用環境後於半小時或更短時間內即釋放出超過 約7 5重量％所含阿奇黴素。 ''控釋〃意指阿奇黴素的釋 放比立即釋放爲慢。如本文中所用者， ''控釋〃係指持續 釋放與延遲釋放兩者。視需要而定，劑型中的一部份阿奇 黴素可立即釋放，只要從劑型的整體阿奇黴素釋放速率係 在本文所述釋放速率範圍之內即可。上述釋放速率比市售 -25- 200526270 (22) 立即釋放性劑型，例如ZITHROMAX®锭劑，或口服懸浮 液用的單劑藥袋，所提供者都較慢。 於本發明一較佳具體實例中，該複粒狀物劑型係控制 在胃中與在十二指腸和小腸中兩者內的阿奇黴素釋放。於 此具體實例中，該複粒狀物劑型滿足上面對在胃中的釋放 所述釋放速率，且也滿足本文對在十二指腸和小腸中的釋 放所述釋放速率。該複粒狀物劑型可使用上述活體內或試 管內釋放速率試驗予以評估。 較佳者，該劑型可提供至少60%，更佳者至少70%， 且甚至更佳者至少 80%的相對生物利用率，以及至少 1 · 1，較佳者至少1 .2 5的耐受性相對改良度，全部都是相 對於含有相同量阿奇黴素的立即釋放性對照劑型。相對生 物利用率可根據在最初24小時，或更長期間內的血液中 含量予以計算。 劑型 複粒狀物劑型可利用數種在此技藝中所習知的形式之 一供應。範例劑型包括：錠劑；膠囊；九劑；粉末或顆 粒’可經口服用，包括用乾形式者或經由添加水或其他液 體重調形成糊、漿液、懸浮液或溶液；及用單劑藥袋，有 時統稱爲''藥包〃者。有多種添加劑可與複粒狀物混合、 硏磨，或造粒以形成適當的劑型。術語 '、劑型〃包括可集 合地輸送合意量的複粒狀物的多種裝置，且較佳者彼此在 約60分鐘內投服以達到合意劑量的阿奇黴素。於所有情 -26- 200526270 (23) 況中，在投到使用環境中之後，劑型即釋放出複粒狀物使 得彼等可實質地分散在其中。當使用環境爲病人的GI道 時，該複粒狀物即分散在胃中且於其後隨著胃液離開胃。 以此方式運作的任何劑型都視爲在本發明範圍之內。 雖然在劑型中所含的關鍵成分單純地爲複粒狀物，不 過在組成物中加入其他賦形劑亦很有用。 如前文所提及者，該劑型較佳地係包括一有效量的鹼 化劑以將胃的pH暫時地增高到前述程度，由是減低阿奇 黴素在胃中釋放出之速率。要加入的鹼化劑量決定於數項 因素，包括病人的攝食狀態，鹼化劑的解離常數，及胃內 容物的離子強度。 一種非常有用的賦形劑類別爲界面活性劑。適當的界 面活性劑包括脂肪酸及烷基磺酸鹽；市售界面活性劑例如 氯化 苄烷銨 （HYAMINE® 1 622 ， 可 得 自

Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey);磺酸基丁 二酸二辛基鈉 (DOCUSATE SODIUMtm，可得自 Mallinckrodt Specialty Chemicals, St.Louis，Missouri);多氧化乙烯山梨醇酐脂肪 酸 酯 （ TWEEN® ，可 得自 ICI Americas Inc.5Wilmington?Delaware;LIPOSORB®P-20 ， 可 得 自 Lipochem Inc.,Patterson New JerseyjCAPMUL^POE-O j 可 得自 Abitec Corp.，Janesville5Wisconsin);及天然界面活 性劑例如牛磺脂膽酸鈉；1 -棕櫚醯基一 2 —油醯基一 Sn — 甘油- 3 -磷酸基膽鹼、卵磷脂、和其他磷脂質以及甘油 一和二烷基醚類。此等物質可以有利地用來在將複粒狀物 -27- 200526270 (24) 投服到使用環境時增加其分散速率。 於劑型中也可以包括習用的基體材料、塡充劑、稀釋 劑、潤滑劑、防腐劑、增稠劑、抗結塊劑、崩解劑、或黏 合劑。 基體材料、塡充劑、或稀釋劑的例子包括乳糖、甘露 醇、木糖醇、微晶纖維素、磷酸二鹼基鈣及澱粉。 崩解劑的例子包括澱粉乙醇酸鈉、海藻酸鈉、羧甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及聚乙烯基 吡咯烷酮的交聯形式，也稱爲交聯聚乙烯基吡咯烷酮 (crospovidone)者 ° 黏合劑的例子包括甲基纖維素、微晶纖維素、澱粉和 樹膠類（gums )例如苦阿爾膠（guar gum )、和黃蓍膠。 潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、和硬脂酸。 防腐劑的例子包括亞硫酸鹽（抗氧化劑）、氯化苄烷 銨、對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲 酸鈉。 懸浮劑或增稠劑的例子包括黃原膠、澱粉、苦阿爾 膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、矽膠、矽酸鋁、石夕 酸鎂、和二氧化鈦。 抗結塊劑或塡充劑的例子包括膠體氧化矽和乳糖。 於本發明組成物中也可以採用其他習用賦形劑，包括 此技勢中熟知的賦形劑。通常，諸如顏料、潤滑劑、調味 劑，等可以就彼等的習用目的且以典型用量使用而不會不 -28- 200526270 (25) 利地影響到組成物的性質。 於一具體實例中，該劑型係呈錠劑形式。術語 ''錠 劑〃意指涵蓋壓縮錠劑、經塗覆錠劑、和此技藝中已知的 其他形式。參看例如，R e m i n g t ο η ' s P h a r m a c e u t i c a 1 Sciences ( 18th Ed·，1 990 )。於投到使用環境之際，錠劑 會迅速崩解，使複粒狀物分散到使用環境中。 於一具體實例中，該錠劑包含已混合黏合劑、崩解劑 或技藝中已知的其他賦形劑之複粒狀物，然後使用壓縮力 形成錠劑。黏合劑的例子包括微晶纖維素、澱粉、明膠、 聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇，與糖類例如蔗糖、葡萄 糖、右旋糖、和乳糖。崩解劑的例子包括澱粉乙醇酸鈉、 交聯羧甲基纖維素鈉、交聯，聚乙烯基吡咯烷酮、和羧甲基 纖維素鈉。錠劑也可以包括泡騰劑（酸-鹼組合），在置 於使用環境中會產生二氧化碳者。所產生的二氧化碳可幫 助錠劑的崩解。其他賦形劑，例如上面討論者，也可包括 在此錠劑內。 錠劑中所用的複粒狀物、黏合劑，和其他賦形劑可先 經造粒後才形成錠劑。可以使用此技藝中已熟知的濕式或 乾式造粒法，只要該造粒法不會改變複粒狀物的釋放型態 即可。或者，可經由直接壓縮將材料形成錠劑。 形成錠劑所用的壓縮力應該高得足以提供具有高強度 的錠劑’但不要太高到破壞錠劑中所含複粒狀物。通常， 適合的壓縮力爲導致具有約3至約1 〇Kp的硬度之錠劑 者0 -29- 200526270 (26) 或者，也可以使用非壓縮法來製造錠劑。於一具 例中’係經由冷凍乾燥法形成錠劑。於此方法中，係 粒狀物與水溶性賦形劑的水溶液或糊相混合再放置於 子內。然後經由冷凍乾燥移除水分，導致高度孔洞性 含複粒狀物之快速溶解性錠劑。於此等錠劑中使用的 性賦形劑之例子包括明膠、聚葡萄糖、聚乙烯基吡 酮、聚乙烯醇、海藻糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇。 於另一具實例中，劑型係呈此技藝中熟知的膠 式。可參閱 Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Ed· 1 99 0)。術語''膠囊〃意指涵蓋固體劑型，其中複 物和選用的賦形劑係經包封在一硬質或軟質、可溶性 或殼內。於投到使用環境中之後，殼即溶解或崩解， 囊內容物釋放到使用環境中。通常從明膠製成的硬質 膠囊係由二段所構成，一段係套接於另一段之上。膠 經由先將複粒狀物與選用的賦形劑，例如上前文所述 進行摻合而製造的。諸成分可使用濕式或乾式造粒技 粒以改良塡充材料的流動性。經由將塡充材料引入膠 較長端或體內，然後將蓋子套接上而塡充膠囊。對於 明膠膠囊，可以將塡充材料先懸浮在油或液體中之後 充該膠囊。 劑型也可呈九劑形式。術語 ''九劑〃意指涵蓋小 形固體劑型，其中包括與上述黏合劑與其他賦形劑混 複粒狀物。於投到使用環境之後，九劑迅速崩解，使 狀物分散到其中。 體實 將複 一模 、包 水溶 咯烷 囊形 1 8th 粒狀 容器 將膠 明膠 囊係 者， 術造 囊的 軟質 才塡 的圓 合之 複粒 -30- 200526270 (27) 於另一具體實例中，該複粒狀物劑型係呈粉末或顆粒 形式，其中包括複粒狀物和其他賦形劑，然後，在投服之 前，將彼等懸浮在液體投服媒劑，包括水性投服媒劑之 內。此等劑型可用數種方法製備。於一方法中，係將粉末 放到容器內並於容器內加入一量的液體，例如水。然後將 容器混合、攪拌、或搖動以將該劑型懸浮在水中。於另一 方法中，係將複粒狀物和投藥媒劑賦形劑以二或更多個分 開的包裝供給。先將投藥媒劑賦形劑溶解或懸浮於一液 體，例如水中，然後將複粒狀物添加到液體媒劑溶液內。 或者，可將裝在二或更多個別包裝中的投藥媒劑賦形劑和 複粒狀物先加到容器內，將水加到容器內，並將容器混合 或攪拌以形成懸浮液。 水爲可用來形成本發明劑型的液體之一個例子。其他 液體也可以使用且理應在本發明範圍之內。適合液體的例 子包括飮料，例如咖啡、茶、牛奶、和各種果汁。此外也 包括將水與其他賦形劑混合以幫助形成劑型，該等賦形劑 包括界面活性劑、增稠劑、懸浮劑、和類似者。 該複粒狀物劑型也可呈投藥管或其他此等裝置之形 式，讓病人透過該裝置吸取水或其他液體，該裝置係經設 計使液體與裝置內所裝的粉末化或粒狀劑型混合。 複粒狀物劑型也可呈糊、漿液或懸浮液之形式。 於一具體實例中，該複粒狀物劑型包含一控釋性複粒 狀物、甜味劑、鹼化劑、抗結塊劑、黏度增進劑、與香味 劑。 -31 - 200526270 (28) 製造複粒狀物的方法 複粒狀物可用可導致具有對阿奇黴素之所需尺寸和釋 放速率特性之粒子的任何已知方法製成。於一具體實例 中，該複粒狀物包含阿奇黴素和藥學上可接受的載劑。 藥學上可接受〃意指該載劑必須與組合物的其他成分相 容，且對其服用者無害。載劑係作爲複粒狀物的基體 (matrix )且會影響阿奇黴素從複粒狀物的釋放速率。載 劑可爲單一材料或爲二或更多種材料的混合物。 形成此等複粒狀物所用的較佳方法包括以熱爲基礎的 方法，例如熔化凍凝和噴霧凍結；以液體爲基礎的方法， 例如擠壓球化、濕式造粒、噴塗、與噴霧乾燥；及其他造 粒法例如乾式造粒與熔化造粒。 複粒狀物通常具有小於約5 0 0 0微米，較佳者小於 3 0 00微米，且最佳者小於約1 〇〇〇微米之平均直徑。於一 較佳具體實例中，該複粒狀物的平均直徑爲從約40至約 3 000微米，較佳者從約50至約1 000微米，且最佳者從 約100至約3 00微米。要注意的是，複粒狀物的直徑可用 來調整阿奇黴素從複粒狀物的釋放速率。通常，複粒狀物 的直徑愈小，從特別複粒狀物調配物的阿奇黴素釋放速率 愈快。此係因爲隨著複粒狀物直徑的減小，其與溶解介質 接觸的整體表面積增加之故。因此，複粒狀物平均直徑的 調整可用來調整阿奇黴素釋放型態。 複粒狀物可用熔化凍結法製造，包括下列諸步驟 -32- 200526270 (29) (a )形成包括阿奇黴素和藥學上可接受的載劑 合物；（b )將步驟（a )的熔融混合物輸送到一 以從熔融混合物形成液滴；及（c )將步驟（b ) 結以形成複粒狀物。 熔融混合物中的阿奇黴素可溶解在熔融混合 爲結晶阿奇黴素分布在熔融混合物中的懸浮液， 態或介於其間的彼等狀態之任何組合。較佳者， 合物包含結晶阿奇黴素在熔融載劑內的均勻懸浮 熔化或溶解在熔融載劑內的阿奇黴素之份量係經 當低値。較佳者，總阿奇黴素中有小於約3 0重 或溶解在熔融載劑內。較佳者該阿奇黴素係以結 物之形式存在。 因此， ''熔融混合物〃意指阿奇黴素和載劑 係經充分地加熱使該混合物變成充足的流體且該 形成爲液滴或可霧化。熔融混合物的霧化可以使 述任何霧化方法來進行。通常，混合物熔融之意 物受到一或更多種力，例如壓力、剪力、和離心 一離心式或轉盤式霧化器所施加者時會流動。因 奇黴素/載劑混合物整體而言足夠流動到可被霧 該混合物即可視爲 '、熔融〃。通常，當一熔融混 度低於約20,000cP，較佳者低於約15,〇〇〇cp，更 約]0，0 0 0 c p之時，該混合物即具足夠流動性彳 用。通常，在載劑具充足的結晶性而具有相當尖 時，當該混合物經加熱到高於一或更多種載劑成 之熔融混 霧化工具 的液滴凍 物中，可 或此等狀 該熔融混 液，其中 保持在相 [量％熔融 晶二水合 的混合物 混合物可 用下文所 係指混合 力，如由 此，當阿 化之時， 合物的黏 佳者低於 供霧化所 銳的熔點 分的熔點 -33- 200526270 (30) 以上時，該混合物即變爲熔融；或若該等載劑成分爲非晶 悲’而經加熱到局於一或更多種載劑成分所具軟化點之上 時’該混合物即變成熔融。如此，熔融混合物常爲固體粒 子在流性基體內的懸浮液。於一較佳具體實例中，該熔融 混合物包含實質結晶型阿奇黴素粒子懸浮在實質流性載劑 內之k σ物。於此等情況中’ 一部份阿奇黴素可經溶解在 流性載劑內且一部份載劑可保持爲固體。 雖然術語、熔化〃係特定地指稱結晶材料從其結晶態 到其液態之轉變，此係在其熔點處發生的，且術語、、熔 融〃係指處於其液態之此等結晶型物質，但如本文中所用 者’該等術語係更廣範地使用，於、、熔化〃的情況中係指 對任何物質或物質混合物充分地加熱使得其變成流體，其 意爲其可依類似於在液態中的結晶物質之方式被泵取或霧 化。同樣地， '、熔融〃係指呈此等流體狀態之任何物質或 多物質之混合物。 事實上，任何方法都可用來形成熔融混合物。一種方 法包括在一槽內熔化該載劑，將阿奇黴素加至熔融載劑 內，然後混合該混合物以確保阿奇黴素均勻地分布在其 內。或者，可將阿奇黴素和載劑兩者加到槽內並將混合物 加熱與混合以形成熔融混合物。在該載劑包括一種以上的 物質時，可以使用兩個槽製備熔融混合物，將第一種載劑 在一槽內熔化且將第二種在另一槽內熔化。將阿奇黴素加 到此等槽中之一者內且按上述混合。於另一種方法中，可 以使用連續攪拌槽系統，其中係將阿奇黴素和載劑連續地 -34· 200526270 (31) 加到裝有連續攪拌所用工具的加熱槽內，同時 地取出熔融混合物。 此外，也可以使用連續磨機，例如Dyno® 熔融混合物。通常係將阿奇黴素和載劑以固體 連續磨機，進入一裝有硏磨介質，例如直徑0 米的珠粒的硏磨室內。該硏磨室通常裝有套管 卻流體可循環繞過該室以控制其溫度。熔融混 磨室內形成，且通過一分離器移除硏磨介質 一種特別較佳的形成熔融混合物之方法 機。〜擠壓機〃意指可從固體及/或液體（如 經由熱及/或剪力造成熔融擠壓物及/或產生經 擠壓物之裝置或裝置集合。此等裝置包括，但 螺桿擠壓機；雙螺桿機壓機，包括同向轉動， 交合式，與非交合式擠壓機；多螺桿擠壓機； 機，由一加熱汽缸與一活塞所構成以擠壓熔融 泵式擠壓機，包括一通常逆向轉動可同時加熱 進料的加熱齒輪泵；與輸送擠壓機。輸送擠壓 送固體及/或粉末進料所用的輸送機工具，例 機或氣動輸送機，與一泵。該輸送工具的至少 加熱到一足夠高的溫度以產生熔融混合物。該 在導入將其導至霧化器的泵之前，可視需要導 中。可視需要在泵之前或之後加裝一線內混合 熔融混合物成爲實質地均勻。在這些擠壓機中 從該槽連續 Mill，形成 形式送入該 .25至5毫 使加熱或冷 合物係在硏 後從該室排 爲利用擠壓 熔融）進料 均勻混合的 不限於，單 逆向轉動， 柱壓式擠壓 進料；齒輪 與泵取熔融 機包括一傳 如螺桿輸送 一部份係經 熔融混合物 入一蓄積槽 器以確使該 ，熔融混合 -35- 200526270 (32) 物均經混合至形成一經均一混合的擠壓物。此等混合可用 各種機械與加工工具而完成，包括混合元件，捏合元件， 與回流剪切混合元件。因此，在此等裝置中，將組成物送 入擠壓機中，產生可導至霧化器的熔融混合物。 在形成熔融混合物之後，將其輸送到一霧化器，其可 將熔融混合物解體成爲小液滴。事實上，任何方法都可用 來將熔融混合物輸送到霧化器，包括使用泵和各種類型的 氣動裝置例如壓縮容器或活塞筒。在使用擠壓機來形成熔 融混合物時，可以使用擠壓機本身將熔融混合物輸送到霧 化器。通常係將熔融混合物維持在增溫下之同時將混合物 輸送到霧化器以防止混合物固化及保持該熔融混合物的流 動。 通常，霧化係以數種方式之一者進行，包括：（1) 使用''壓力〃或單流體噴嘴；（2 )使用雙流體噴嘴； (3 )使用離心式或轉盤式霧化器；（4 )使用超聲波噴 嘴；及（5 )使用機械振動式噴嘴。霧化方法的詳細說明 可參閱 Lefebvre， A t o m i z a t i ο n a n d S p r a y s ( 1 9 8 9 )或

Perry's Chemical Engineers' Handbook ( 7th Ed. 1 99 7 )。 於一較佳具體實例中，該霧化器爲一離心式或轉盤式霧化 器，例如 Niro A/S，Soeborg，Denmark 所製造的 FX1 100 — 毫米旋轉霧化器。 在將熔融混合物霧化之後，將液滴凍結，其通常係經 由與溫度低於液滴的固化溫度之氣體或液體接觸而達成。 通常，宜於在約6 0秒之內，較佳者約1 〇秒內，更佳者約 -36- 200526270 (33) 1秒之內將液滴凍結。通常在周溫下的凍結可導致足夠快 速的液滴固化而避免過多的阿奇黴素酯之形成。然而，該 凍結步驟常發生於封閉空間以簡化複粒狀物的收集。於此 等情況中，凍結介質（氣體或液體）的溫度會隨著液滴導 到包封空間內而依時間增高，因而可能導致阿奇黴素酯的 形成。因此，常將冷卻氣體或液體循環通過包封空間以維 持固定的凍結溫度。在所用的載劑對阿奇黴素具高度反應 性且必須限制阿奇黴素對熔融載劑的暴露時間之時，可以 將冷卻氣體或液體冷卻到周溫以下，以促進快速凍結，因 而將阿奇黴素酯的形成保持在可接受之程度。 適當的以熱爲基礎之方法已詳細揭示於2 0 0 3年1 2月 4日提出申請經共同讓渡的美國專利申請序號 60/527244( "Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes，"Attorney Docket N〇.PC25015)與 60/527315 (’’Extrusion Process for

Forming Chemically Stable Multiparticulates， ’’Attorney Docket No.PC25 1 22)之中。 雖然複粒狀物中的阿奇黴素可爲非晶態或結晶型，較 佳爲複粒狀物中有至少7 〇重量％的阿奇黴素爲結晶型。 結晶形式係因爲其傾向於導致具有改良的化學與物理穩定 性之複粒狀物而爲較佳者。 本案發明人發現，當阿奇黴素爲含有揮發性物種，例 如水或溶劑之形式時，在複粒狀物形成期間維持住結晶形 式的一關鍵點，爲將在與組成物接觸的載劑，氛圍或氣體 -37- 200526270 (34) 中所含揮發性物種維持在高活性。揮發性物種的活性應該 等於或大於在結晶狀態中者。此可確實使在阿奇黴素結晶 形式中所含的揮發性物種保持與氛圍相平衡，因而防止水 合水或化合態溶劑之流失。例如，若形成複粒狀物的方法 要將結晶型阿奇黴素，例如，結晶型二水合物，暴露於高 溫（如，在熔化或噴霧凍結程序之中者），則阿奇黴素附 近的氛圍應該維持在高濕度下以限制水合水從阿奇黴素晶 體流失，並因此流失所致阿奇黴素結晶形式的變化。 所需的濕度水平爲等於或大於結晶態中的水活性者。 此可由實驗來測定，例如，使用動態蒸氣吸附裝置。於此 試驗中，係將一結晶型阿奇黴素樣品放置於一室內且在固 定溫度和相對濕度下平衡。然後記錄樣品的重量。之後隨 著室內氛圍中的相對濕度之減低，監測樣品的重量。當室 內相對濕度降低到低於相當於結晶態中所具水活性之水平 時，樣品即因水合水流失而開始減損重量。因此，爲了維 持阿奇黴素的結晶狀態，應該將濕度水平保持在等於或高 於阿奇黴素開始流失重量之相對濕度。可以使用類似的試 驗來定出維持阿奇黴素的結晶型溶劑合物形式所需的溶劑 蒸氣之恰當量。 當熔融載劑中有添加結晶型阿奇黴素，例如二水合物 形式時，可以將少量水，於水在該程序溫度下於熔融載劑 中的溶解度之3 〇至1 〇 〇重量％的程度，加到載劑中以確 保有足量水來防止阿奇黴素二水合物結晶形式的減損。 於形成複粒狀物之同時維持阿奇黴素結晶形式的方法 -38- 200526270 (35) 在2 003年12月4日提出申請，經共同讓渡的美國專利申 請序號 60/527316 ( ’’Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates，’’Attoney Docket N〇.PC25021 )中有更 完整地揭不。 本發明複粒狀物也可經後處理以改良複粒狀物的藥物 結晶度及/或穩定性。於一具體實例中，該複粒狀物包含 阿奇黴素與具有一以°C表示的熔點Tm之載劑；於形成之 後，該複粒狀物經以（i )將複粒狀物加熱到至少約3 5 t 但低於約（Tm °C — 1 0 °C )的溫度，及（ii )將該複粒狀物 暴露於移動增進劑中至少一步驟予以處理。此等後處理步 驟可導致複粒狀物中藥物結晶度之增加，以及通常，複粒 狀物的化學穩定性、物理穩定性、與溶解穩定性中至少一 者之改良。後處理程序在2 0 0 3年1 2月4日提出申請，經 共同讓渡的美國專利申請序號 60/5 2 7245 ， (’’Multiparticulate Compositions with Improved

Stability/Attorney Docket No .PCI 1 90 0)中有更完整地揭 示。 較佳者，該阿奇黴素劑型包含複粒狀物，其包含從約 45至約55重量％的阿奇黴素，從約43至約50重量％的 廿二院酸甘油醋，從約2至約5重量％的ρ 〇 1 ο X a m e r ;與 一鹼化劑，包含從約300至約400毫克的磷酸三鹼基鈉 (TSP );且經由將彼等保持在約4 0 °C，約7 5 %相對濕 度，或在用水封合，保持在約4(TC的容器內，2天或更久 來進行後處理。更佳者，此劑型進一步包含從約2 0 0至約 -39- 200526270 (36) 3 0 0毫克的氫氧化鎂。 更佳者’該阿奇黴素劑型包含複粒狀物，其包含約 5 0重量％的阿奇黴素二水合物，從約4 6至約4 8重量％的 Compi:itol® 8 8 8 ΑΤΟ，從約 2 至約 4 重量 ％的 Lutrol® F127 N F ;及一鹼化劑，包含從約3 〇 〇至約4 〇 〇毫克的τ S P ;且 經由將彼等保持在約40°C溫度及約75%的相對濕度，或 在容器內用水封合且保持在4(TC下，約5天至約3週來 進行後處理。更佳者，此劑型進一步包含從約2 0 0至約 3 0 0毫克的氫氧化鎂。 最佳者’該阿奇黴素劑型包含複粒狀物，其包含約 5 0重量％的阿奇黴素二水合物，約 4 7重量％的 C〇mprit〇l® 8 8 8 ΑΤΟ 和約 3 重量 ％的 Lutrol⑧ F127 NF ;且 經由將彼等維持在約4 0 °C的溫度及約7 5 %的相對濕度， 或在一容器內用水封合且維持在40 °C下約10天或更久來 進行後處理。 載劑和選用的賦形劑 複粒狀物包含一藥學上可接受的載劑和選用的賦形 劑。 > 藥學上可接受〃意指該載劑和選用賦形劑必須可與 組成物的其他成分相容，且不會對其服用者有害。載劑係 作爲複粒狀物的基體或用以影響阿奇黴素從複粒狀物的釋 放速率’或兩者均有。阿奇黴素可能潛在地與具有酸性基 或酯基的載劑和選用賦形劑反應而形成阿奇黴素酯。載劑 和選用的賦形劑可就其形成阿奇黴素酯的傾向鑑定爲 '、低 -40- 200526270 (37) 反應性〃 ’ '、中反應性〃與''高反應性〃。一般而言，係 經由選擇低反應性載劑與選用賦形劑’及/或經由限制阿 奇黴素在高溫對中和高反應性載劑與選用賦形劑的暴露之 方法，而將酯形成保持在低水平。較佳者’複粒狀物中的 阿奇黴素酯濃度，以複粒狀物中所含阿奇黴素總量計’爲 低於約1重量％。較佳者’該阿奇黴素酯的濃度爲低於約 0.5重量％，更佳者低於約〇 · 2重量％，且最佳者低於約 0.1重量％。減少酯形成的方法在2 0 0 3年1 2月4日提出 申請，經共同讓渡的美國專利申請序號 60/527244( "Improved Azithromycin Multiparticulate

Dosage Forms by Melt-Congeal Processes，’’Attoney Docket N〇.PC25 0 1 5),60/5273 1 9( "Controlled Release

Multiparticulates Formed with Dissolution

Enhancers，’’Attorney Docket N〇.PC25 0 1 6) ， 和 60/527405(n Improved Azithromycin Multiparticulate

Dosage Forms by Liquid-Based Processes, Attorney Docket N〇.PC25 0 1 8)之中有更詳細地說明。 低反應性載劑和選用賦形劑的例子包括長鏈醇類，例 如硬脂醇、鯨蠟醇、及聚乙二醇；p〇1〇xamers (環氧乙烷 與環氧丙j：兀的肷段共聚物，例如P 〇 1 〇 x a m e Γ 1 8 8， poloxamer 2 3 7，P〇loxamer 3 3 8，及 p〇1〇xamer 4〇7);醚 類’例如聚氧化乙烯烷基醚；醚取代纖維素類，例如微晶 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和乙基纖維 素；糖類例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、及甘露 -41 - 200526270 (38) 醇；與鹽類例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、氯化 鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂、和磷酸鉀。 中等反應性載劑和選用賦形劑常含有酸或酯取代基， 但其對於載劑或選用賦形劑的分子量而言相當地少。其例 子包括長鏈脂肪酸酯，例如甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸 酯、甘油棕櫚酸基硬脂酸酯、多乙氧基化箆麻油衍生物、 氫化植物油、甘油二（廿二烷酸酯）、與甘油——、二一 和三—烷基醚之混合物；二醇化脂肪酸酯，例如聚乙二醇 硬脂酸酯及聚乙二醇二硬脂酸酯；聚山梨酸酯；與蠟類， 例如巴西棕櫚蠟與黃蜜蠟。 高反應性載劑和選用賦形劑常具有數個酸或酯取代基 或低分子量。其例子包括羧酸例如硬脂酸、苯甲酸、檸檬 酸、反丁烯二酸、乳酸、與順丁烯二酸；短至中鏈脂肪酸 酯，例如棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、檸檬酸三乙 酯、卵磷酯、甘油三乙酸酯、及癸二酸二丁酯；酯取代纖 維素類，例如纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙 基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、和羥丙基 甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯；及酸或酯官能化聚甲基丙烯 酸醋和聚丙烯酸酯。通常，高反應性載劑和選用賦形劑上 的酸/酯濃度係高到若此等載劑和選用賦形劑與調配物中 的阿奇黴素直接接觸時，於組成物的處理或貯存中會形成 不可接受的高濃度阿奇黴素酯。因此，此等高反應性載劑 與選用賦形劑較佳地只與具有較低反應性的載劑或選用賦 形劑組合使用’使得複粒狀物中所用載劑和選用賦形劑上 -42- 200526270 (39) 面的酸和酯基之總量保持在低値。 本案發明人發現對於有可接受量的阿奇黴素酯（亦 即，低於1重量％)之複粒狀物，在載劑和選用賦形劑上 面的酸和酯取代基濃度與複粒狀物中阿奇黴素結晶度之間 有一種交換關係存在。一般而言，複粒狀物中阿奇黴素結 晶度愈大，要得到具有可接受量的阿奇黴素酯之載劑或選 用賦形劑所具酸/酯取代度可愈大。此關係可用下面的數 學式予以量化： [A]<0.04/ ( 1 - X) ( I ) 此處[A]爲載劑和選用賦形劑上的酸/酯取代基總濃 度，單位爲毫當量/克阿奇黴素，且爲小於或等於2毫當 量/克；且X爲組成物中結晶型阿奇黴素的重量分數。當 該載劑和選用賦形劑包括一種以上的賦形劑時，[A]値指 的是構成載劑和選用賦形劑的所有賦形劑上之酸/醋取代 基總濃度，單位爲毫當量/克阿奇黴素。 對於具有少於約〇 · 5重量％阿奇黴素酯的更佳複粒狀 物，該阿奇黴素、載劑和選用賦形劑係滿足下式： [A]<0.02/ ( 1 - X ) ( II ) 對於具有小於約0 · 2重量％阿奇黴素酯的更佳複粒狀 物，該阿奇黴素、載劑，與選用賦形劑係滿足下式： -43- 200526270 (40) [A]<0.〇〇8/ ( 1 - x ) ( in ) 對於具有小於約0 . 1重量％阿奇黴素酯的最佳複粒狀 物’該阿奇黴素、載劑，和選用賦形劑係滿足下式： [A]<0.004/ ( 1 ~ X ) ( IV ) 從前述數學式（I) 一（IV)，可定出在載劑和選用 賦形劑所具酸/酯取代度與組成物中阿奇黴素結晶度之間 的交換關係。 本發明熔化-凍結程序中所用的載劑通常構成複粒狀 物的約1 0重量％至約9 5重量％，較佳者約2 0重量％至約 9 0重量％，且更佳者約4 0重量％至約7 0重量％，皆以複 粒狀物的總質量爲基準。該載劑較佳者在約40 °C溫度下 係固體。本案發明人發現若載劑在4 0 °C下不是固體，則 組成物的物理特性可能隨時間而變化，尤其是在高溫，如 4 0 °C下貯存時。因此，較佳者，載劑在約5 0 °C，更佳者 在約60 °C的溫度下爲固體。也爲較佳者，該載劑具有比 阿奇黴素的熔點較爲低之熔點。例如，阿奇黴素二水合物 具有1 1 3 °C至1 1 5 °C之熔點。因此，在本發明複粒狀物中 使用阿奇黴素二水合物時，較佳者該載劑具有低於約1 13 °C之熔點。 適用於本發明複粒狀物中的載劑之例子包括蠟類，例 -44- 200526270 (41) 如合成蠟、微晶蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟、和蜜蠟；甘油酸 酯類，例如甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油棕櫚酸 基硬脂酸酯、多乙氧基化篦麻油衍生物、氫化植物油、甘 油--、二一或三一（廿二烷酸酯）、甘油三硬脂酸酯、 甘油三棕櫚酸酯；長鏈醇類，例如硬脂醇、鯨鱲醇、和聚 乙二醇；及彼等的混合物。 該複粒狀物可視需要包括溶解增進劑。溶解增進劑可 增加藥物於載劑之溶解速率。通常，溶解增進劑爲親兩性 化合物且通常比載劑更具親水性。溶解增進劑通常構成複 粒狀物總質量的約0.1至約3 0重量％。範例溶解增進劑包 括醇類例如硬脂醇、鯨蠟醇、和聚乙二醇；界面活性劑， 例如 poloxamer (例如 poloxamer 188， poloxamer 237， poloxamer 3 3 8 和 poloxamer 4 07 ) ，docusate 鹽類、聚 氧化乙烯烷基醚類，聚氧化乙烯箆麻油衍生物、聚山梨酸 酯、聚氧化乙烯烷基酯、月桂基硫酸鈉、與山梨醇酐單 酯；糖類例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、與麥芽糖醇；鹽類 例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、氯化鎂、硫酸 鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂、與磷酸鉀；胺基酸例如丙 胺酸和甘胺酸；及彼等的混合物。較佳者，該溶解增進劑 爲至少一種界面活性劑，且最佳者，溶解增進劑爲至少一 種 poloxamer0 於不希望受任何特殊理論或機制所拘束之下，相信複 粒狀物中所含溶解增進劑可影響水性使用環境穿透複粒狀 物之速率，因而影響阿奇黴素的釋放速率。此外，此等賦 -45- (42) 200526270 形劑可經由幫助載劑本身的水溶解，通常經由 化於微膠束（micelles )中，而增進阿奇黴 率。阿奇黴素複粒狀物所用的溶解增進劑和適 擇的進一步細節揭示於2 0 0 3年1 2月4日提出 同讓渡的美國專利申請序號 60/5 273 1 9 ( Release Multiparticulates Formed with Enhancers，，，Attorney Docket N〇.PC25 0 1 6)。 可抑制或延遲阿奇黴素從複粒狀物的釋放 包括在載劑之內。此等溶解抑制劑通常爲疏水 抑制劑的例子包括：烴蠟類，例如微晶蠟和石 量大於約20,000道耳吞（daltons)的聚乙二醇 可以視情況包括在複粒狀物中的另一類有 包括用來調整形成複粒狀物（例如，以熔化一 者）所用熔融進料之黏度之物質。此等黏度調 常構成複粒狀物之〇至25重量％，以複粒狀 計。熔融進料的黏度爲獲得具有窄粒度分布的 關鍵變數。例如，在採用轉盤式霧化器時，該 的黏度較佳爲至少約lcp且低於約1 0,000cp， 5 0 c p且低於約1 0 0 0 c p。若熔融混合物具有超 範圍的黏度時，可以加入黏度調整性載劑以獲 度範圍內的熔融混合物。黏度減低性賦形劑的 脂醇，鯨蠟醇，低分子量聚乙二醇（例如，4 道耳吞者）、異丙醇、和水。黏度增加性賦形 括微晶媳、石螺、合成獵、高分子量聚乙二醇 將載劑溶解 素的釋放速 當賦形劑選 申請，經共 M Controlled Dissolution 之藥劑也可 性者。溶解 蠟；及分子 【類。 用的賦形劑 凍結法形成 整賦形劑通 物之總質量 複粒狀物之 熔融混合物 更佳者至少 出此等較佳 得在較佳黏 例子包括硬 於約 1 〇 〇 〇 劑的例子包 (如，大於 -46- 200526270 (43) 約5 0 0 0道耳吞者），乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、甲基纖維素、二氧化矽、微晶纖維素、矽 酸鎂、糖類和鹽類。 其他的賦形劑也可以加入以調整複粒狀物的釋放特性 或改良處理性’且通常構成複粒狀物的0至5 0重量％， 以複粒狀物的總質量計。例如，由於阿奇黴素在水溶液中 的溶解度會隨pH增加而減低，於組成物中可以包括一鹼 以減低阿奇黴素釋放到水性使用環境中的速率。可以包括 在組成物中的鹼之例子包括磷酸二一和三鹼基鈉、磷酸二 -和三鹼基鈣、一-、二-和三乙醇胺、碳酸氫鈉和檸檬 酸鈉二水合物以及其他氧化物、氫氧化物、磷酸鹽、碳酸 鹽、碳酸氫鹽和檸檬酸鹽，包括此技藝中已知的水合物和 無水形式。還有別的賦形劑可以加入以減低複粒狀物上的 靜電荷。此等抗靜電劑的例子包括滑石和二氧化矽。也可 以將調味劑、著色劑和其他賦形劑以彼等常用目的之常用 量加入。 於一具體實例中，載劑和一或多種選用賦形劑係形成 固體溶液，意即該載劑和一或多種選用賦形劑形成單一熱 力學穩定相。於此等情況中，可以使用在低於約4〇 t的 溫度下不是固體的賦形劑，但其限制條件爲該載劑/賦形 劑混合物在高達約4 0 °c的溫度下係固體。此係取決於組 成物中所用賦形劑的熔點及載劑之相對量。通常’賦形劑 的熔點愈高，可以加到組成物內使載劑在40 °c仍保持固 相所用的低熔點賦形劑之量愈大。 -47- 200526270 (44) 於另一具體實例中，載劑與一或多種選用賦形劑不形 成固體溶液，意即載劑與一或多種選用賦形劑係形成二或 更多熱力學穩定相。於此等情況中，載劑/賦形劑混合物 可在形成複粒狀物所用處理溫度下完全熔融或者其中一材 料可爲固體而別的材料爲熔融者，導致一材料在熔融混合 物中的懸浮液。 當載劑與一或更多選用賦形劑不形成固體溶液而需 要，例如，獲得特定控釋型態時，於組成物中可包括一額 外的賦形劑以產生一包括該載劑、一或更多選用賦形劑、 和該額外賦形劑之固體溶液。例如，可能宜於使用一包括 微晶蠟和poloxamer的載劑來獲得具有合意釋放型態的複 粒狀物。於此等情況中，不形成固體溶液的原因，部份是 因爲微晶鱲的疏水性本質與ρ 0 1 ο X a m e r的親水性本質。經 由在調配物中包括少量的第三種賦形劑，例如硬脂醇，可 以獲得固體溶液，導致具有合意釋放型態的複粒狀物。 於一方面中，該複粒狀物係呈非崩解性基體的形式。 >非崩解性基體〃意即有至少一部份載劑在將複粒狀物引 入水性使用環境中之後不會溶解或崩解。於此等情況中， 阿奇黴素和視需要的一或更多種載劑或選用賦形劑，例 如，溶解增進劑，係經由溶解而從由複粒狀物移出。至少 一部份的載劑不會溶解或崩解且在使用環境爲活體內之時 排泄出’或在使用環境爲試管內之時保持懸浮在試驗溶液 內，於此方面中，較佳者至少一部份載劑在水性使用環境 中具有低溶解度。較佳者，至少一部份載劑在水性使用環 -48- 200526270 (45) 境中的溶解度爲低於約】毫克/毫升，更佳者低於約0 · 1 毫克/毫升，且最佳者低於約0.01毫克/毫升。適當的低溶 解度載劑之例子包括蠟類，例如合成蠟、微晶蠟、石蠟、 巴西棕櫚蠟、與蜜蠟、甘油脂肪酸酯類，例如甘油-油酸 酯、甘油一硬脂酸酯、甘油棕櫚酸基硬脂酸酯、甘油一 一，二一或三（廿二烷酸酯）、甘油三硬脂酸酯、甘油三 棕櫚酸酯、和彼等的混合物。 於一具體實例中，該複粒狀物包含以複粒狀物總質量 爲基準（i )約20至約75重量％的阿奇黴素，（ii )約25 至約80重量％的載劑，和（iii )約0.1至約30重量％的 溶解增進劑。 於一更佳具體實例中，該複粒狀物包括（i )約3 5重 量％至約55重量％的阿奇黴素；（ii )約40重量％至約 65重量％的選自下列的賦形劑：例如合成蠟、微晶蠟、石 蠟、巴西棕櫚蠟和蜜蠟；甘油酯類，例如甘油-油酸酯、 甘油-硬脂酸酯、甘油棕櫚酸基硬脂酸酯、多乙氧基化箆 麻油衍生物、氫化植物油、甘油——、二一或三（廿二烷 酸酯）、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕櫚酸酯及彼等的混合 物；及（iii )約〇·1重量％至約15重量％選自下列的溶解 增進劑：界面活性劑，例如ρ ο 1 ο X a m e r s、聚氧化乙烯院基 醚、聚乙二醇、聚山梨酸酯、聚氧化乙烯烷基酯、月桂基 硫酸鈉、與山梨醇鮮單酯；醇類’例如硬脂醇、鯨蠟醇和 聚乙二醇；糖類，例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和 麥芽醇；鹽類，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、氯化鈣、 -49- 200526270 (46) 氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鎂和磷酸鉀；胺 基酸類，例如丙胺酸和甘胺酸；及彼等的混合物。 於另一具體實例中，該複粒狀物包括（i )阿奇黴 素；（π)具有至少一個有1 6或更多個碳原子的烷基取代 基之甘油酯載劑；和（iii ) poloxamer。該複粒狀物中的藥 物有至少70重量％係結晶型者。此等特別載劑賦形劑的選 擇可提供在廣大釋放速率範圍內的阿奇黴素釋放速率之精確 控制。甘油酯載劑與poloxamer的相對量之小幅變化會導致 藥物釋放速率的大幅變化。此可使得藥物從複粒狀物的釋放 速率可經由選擇藥物、甘油酯載劑和p〇l〇xamer的適當比例 而獲得精確地控制。此等基體物質具有將幾乎所有藥物從複 粒狀物釋放出之另一優點.。此等複粒狀物在2003年12月4 曰提出申請，經共同讓渡的美國專利申請序號 60/527329(f, Multiparticulate Crystalline Drug

Compositions Having Controlled Release

Profiles，’’Attorney Docket N ο · P (2 5 0 2 0)中有更完全地揭 示0 實施例 調配物Μ 1 調配物Ml經下述方法製成含5〇重量％的阿奇黴素二 水合物，47重量％的COMPRITOL 88 8 ΑΤΟ (甘油一、二和 二（廿一丨元酸醋）的混合物，得自GattefossS Corporation of Paramus;New Jersey )，與 3 重量 ％ 的 LUTROL F 1 2 7 (藥 -50- 200526270 (47) 劑級poloxamer 407，平均分子量9800至14,600道耳吞， 可得自 BASF Corporation of Mt.Olive，New Jersey)。首先， 將5000克阿奇黴素二水合物，4700克COMPRITOL 888 ΑΤΟ和3 00克的LUTROL F127在一雙殼式摻合機中摻合 20分鐘。然後使用一 Fitzpatrick L1A磨機以3 000rpm打 散此摻合物結塊，使用0.0 6 5 -吋篩，向前切移。將該混 合物再置於一雙殼式摻合機內摻合20分鐘，形成一預摻 合進料。將該預摻合進料輸送到速率爲140克/分的B&P 19 —毫米雙螺桿擠壓機中（MP 19— TC，有25L/D比，購 自 B&P Process Equipment and

Systems，LLC，Saginaw，MI)。於擠壓機中以4克/分的速率 加入水（預摻合進料的3重量％ )。該擠壓機在約90°C溫 度下產生一熔融混合物，其係由阿奇黴素二水合物在 COMPRITOL 8 88 AT〇/LUTR〇L F127中的懸浮液所構成。然 後將該進料懸浮液輸送到轉盤式霧化器的中心。該訂製的轉 盤式霧化器係由直徑10.1厘米（4吋）的缽形不銹鋼盤所 構成。圓盤表面係利用放在圓盤下方的薄膜加熱器加熱到約 90°C。將該圓盤安裝在一轉子上，該轉子將該圓盤驅動到高 達約1 0,000rpm。整個組裝體都包封在直徑約8呎的塑膠袋 內以促成凍結及捕捉霧化器所形成的微粒狀物。從圓盤下方 的口導入空氣以在凍結時提供複粒狀物的冷卻及將該袋充氣 到其擴展的尺寸和形狀。該轉盤式霧化器的表面係經維持在 90°C且將圓盤以5500rpm轉動，同時形成阿奇黴素複粒狀 物。 -51 - 200526270 (48) 此種轉盤式霧化器的適用市售等效物爲NiRO A/S (Soeborg，Denmark)所製的FX1 100—毫米旋轉霧化器。 阿奇黴素在雙-螺桿擠壓機中的平均滯留時間爲約60 秒鐘，且阿奇黴素暴露於熔融懸浮液的總時間爲短於約3 分鐘。將該轉盤霧化器所形成的粒子在周圍空氣中凍結及收 集。經如此形成的複粒狀物具有約1 80微米之直徑。 調配物Μ1的複粒狀物係經由將其樣品置於深度約2厘 米的淺托盤內，將該托盤置於一密封容器內，然後在40 °C 下加熱該密封容器2天而進行退火處理。 調配物M2 — M5 對於調配物M2 - M5，製成的複粒狀物包含阿奇黴素二 水合物，C0MPRIT0L 8 8 8 ΑΤΟ，和 PLURONIC F127 (poloxamer 407，得自 BASF Corporation of Mt.Olive，New Jersey)，如對調配物Ml所述者，不同處爲表1中所列 者。對於調配物M2 - M4，退火後處理步驟係在7 5 %相對濕 度下進行。 -52- 200526270 (49) 表1 MP. MP調配物 進料速 h2o 進 圓盤 圓盤溫 批 量 退火 No. (重量 ％ 率 料速率 速度 度(。〇 (克） (°C/%RH; Az/Comp/Plur) (克/分） (重量％) (rpm) 天數） Ml 50/47/3 140 3 5500 90 10,000 40/密封;2 M2 50/46.75/3.25 140 0 5500 90 738.1 40/75;5 M3 50/46.5/3.5 140 0 5500 90 737.8 40/75;5 M4 50/46.25/3.75 140 0 5500 90 738.6 40/75;5 M5 50/46/4 140 3 5500 90 5000 40/密封;2 關鍵詞：MP =複粒狀物

Az =阿奇黴素二水合物 Comp = COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ Plur = PLURONIC FI 27 RH =相對濕度 投藥賦形劑D 1 製備賦形劑摻合物以用來與複粒狀物製備劑型。投藥 賦形劑D 1包括NF級的下列物質：約20克的蔗糖，約3 5 毫克的羥丙基纖維素，約3 5毫克的黃原膠，和約1 0 0毫 克的膠體Si02 ;約210毫克的USP級二氧化鈦；約180 毫克的鹼化劑無水磷酸三鹼基鈉（TSP );與各約75毫克 和約1 20毫克的人工櫻桃和香蕉調味劑。 實施例1 一 5 -53- 200526270 (50) 此實施例示範說明阿奇黴素從劑型的釋放速率可經由 變異複粒狀物調配物中的poloxamer含量而調整。對於實施 例1，係經由將2 0 0 0毫克A的複粒狀物調配物Μ1與投藥 賦形劑D1摻合而形成複粒狀物劑型。對於實施例2 - 5， 係經由將各2000毫克Α的複粒狀物調配物M2至Μ5與投 藥賦形劑D1摻合而形成複粒狀物劑型。 然後使用下述程序測定從實施例1 - 5的複粒狀物劑型 之試管內阿奇黴素釋放速率。將各含約2000毫克A阿奇 黴素的複粒狀物劑型置於個別的1 25 -毫升瓶中。其次，加 入60毫升的純水，並搖動該瓶30秒。將內容物加到裝配 著鐵弗龍（Teflon) -塗覆槳的 USP 2型 dissoette燒瓶 內，以50i*pm轉動。該燒瓶裝有840毫升的模擬胃液介 質，包含 100mM Na2HP04緩衝劑，PH6.0，維持在37.0土 〇. 5 °C。用取自燒瓶的20毫升緩衝液沖洗該瓶子兩次，並將 洗液送回燒瓶以構成900毫升最後體積。然後在將複粒狀物 加到燒瓶中之後的15、30、60、120和180分鐘時採取3毫 升的燒瓶中液體樣品。將樣品用〇·45 -微米注射筒過濾器 過濾後，用 HPLC 分析（Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry Cg 管柱，45 : 30 : 25 乙腈：甲醇：25mΜ κη2ρο4緩衝液，流速】·〇毫升/分，用二極體陣列光譜光度 計在2 1 0奈米（nm )測量吸光度）。此等溶解試驗的結果 都列於表2中。 -54- 200526270 (51) 表2 實例 編號 MP 調配物 投藥 賦形劑 時間 (小時） 釋出的 阿奇黴素 (mgA) 釋出的 阿奇黴素 (%) 1 Ml D1 0 0.0 0 0.25 780 39 0.5 1280 64 1 1720 86 2 1880 94 3 1900 95 2 M2 D 1 0 0.0 0 0.25 660 33 0.5 1040 52 1 15 10 75 2 1890 94 3 1950 98 3 M3 D1 0 0 0 0.25 760 38 0.5 1170 59 1 1650 83 2 1940 97 3 1980 99 4 M4 D1 0 0 0 0.25 850 42 0.5 1270 64 1 1740 87 2 1950 97 3 1970 99 5 M5 D1 0 0 0 0.25 1030 52 0.5 1540 ΊΊ 1 1870 93 2 1940 97 3 1940 97 -55- 200526270 (52) 此等數據顯示出複粒狀物中的P〇loxamer溶解增進劑 含量對於進入溶解介質中的阿奇黴素釋放速率具有影響。 調配物Μ 6

對於調配物Μ6，製成的複粒狀物包含50重量％的阿奇 黴素二水合物，46重量％的COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ，和4 重量％的LUTROL F127，如對調配物Ml所述者，不同處 列於表3之中。 表3 M6調配物 進料速率 H2o進料 圓盤速度 圓盤溫 批 量 退火 (重量 ％ (克/分） 速率 (rpm) 度 (克） (°C/RH; Az/Comp/Lut*) (重量 (°C) 天數） 50/46/4 120 0 5500 90 5868 40/75;5

Lut = LUTRO F127

投藥賦形劑D 2 - D 7 製備鹼化劑摻合物以用來製備複粒狀物的複粒狀物劑 型。投藥賦形劑D2 - D7各含有38.7克蔗糖和下列各不 同量的TSP: D2含50毫克丁SP; D3 100毫克；D4 264毫 克；D 5 3 5 6毫克；D6 5 00毫克；和D7 0毫克（作爲對照 組）。 實施例6 — I 0 -56 - 200526270 (53) 此等實施例示範說明阿奇黴素釋放速率可經由改變劑 型中的鹼化劑含量而予以延遲。對於實施例6 - 1 0，複粒 狀物係經由將2 0 0 0 m g A的複粒狀物調配物μ 6與投藥賦形 劑D 2 — D 6摻合而製備，如表4中所示者。對照組C 1係 以與實施例6 — 1 0中的相同方式，但使用投藥賦形劑D7 製備成。實施例6 - 1 0複粒狀物劑型的試管內阿奇黴素 釋放速率係按實施例1 - 5中所述測量，不同處在於該溶 解燒瓶裝有最後體積75 0毫升的0.0 IN HC1，保持在37.0 ± 0.5 °C。此等溶解試驗的結果都列於表4之中。 -57- 200526270 (54) 表4 實例 編號 MP 調配物 投藥 賦形劑 時間 (小時） 釋出的 阿奇黴素 (毫克） 釋出的 阿奇黴素 (%) 6 M6 D2 0 0 0 0.08 350 17 0.25 760 38 0.5 1130 57 1 1440 72 2 1610 8 1 3 1680 84 7 M6 D3 0 0 0 0.08 340 17 0.25 740 37 0.5 1020 5 1 1 1260 63 2 1420 71 3 1520 76 8 M6 D4 0 0 0 0.08 300 15 0.25 630 3 1 0.5 880 44 1 1160 58 2 1400 70 3 1480 74 9 M6 D5 0 0 0 0.08 250 12 0.25 490 24 0.5 710 35 1 920 46 2 1120 56 3 1240 62 10 M6 D6 0 0 0 0.08 160 8 0.25 340 17 0.5 480 24 1 640 32 2 850 42 3 1010 50 C1 M6 D7 0 0 0 0.08 420 21 0.25 860 43 0.5 1160 58 1 14 60 73 2 1660 83 3 1 720 86

-58- 200526270 (55) 表4中的數據證實複粒狀物調配物M6在投到含有鹼 化劑的投藥媒劑中以變更酸性溶解介質的pH時可提供在 合意的釋放速率範圍內之阿奇黴素控制釋放。具體言之， 實施例6 — 1 0的複粒狀物劑型，都是在投藥賦形劑中含有 鹼化劑TSP者，在投到酸性試驗介質後約〇.25小時處全 部可釋放出低於4 0重量％的阿奇黴素。另一方面，使用複 粒狀物調配物M6和不含鹼化劑的投藥賦形劑d 7製成的 對照組C 1在投到胃液試驗介質後〇 . 2 5小時處釋放出4 3 重量％的阿奇黴素。 投藥賦形劑D8 - D11 製備賦形劑摻合物以製備複粒狀物的劑型。投藥賦形 劑D8和D9各含38.7克的蔗糖和一其他賦形劑：D8含 100毫克的弱鹼碳酸鈉；D9含50毫克的氫氧化鎂。投藥 賦形劑D10含1.0克的MAALOX® (液體，普通濃度，勻 和櫻桃，可得自 Novartis Consumer Health ， Inc.， Parsippany，New Jersey) 。MAALOX® 的密度爲 1.0 775 克 / 毫升。如此，根據產品資料，1.0克的 MAALOX®含有 3 7.1毫克的氫氧化鋁，37.1毫克的氫氧化鎂，和3.7毫克的 聚二甲基砂氧院（simethicone )，及不活性成分。投藥賦 形劑Dl 1含有80毫升的ENSURE PLUS® (—種液體營養補 充品，可得自 Ross Products Division of Abbott Laboratories, Inc.,Abbott Park5Illinois ) 0 -59- 200526270 (56) 實施例1 1 一 14 此等實施例示範說明阿奇黴素釋放速率可經由改變劑 型中所包括的賦形劑予以調整。複粒狀物劑型係經由將 2000mgA的複粒狀物調配物M6與投藥賦形劑D8— D11摻 合而製成，如表5中所示者。試管內阿奇黴素釋放速率係 按實施例1 - 5測量，不同處在於燒瓶中裝置保持在37.0土 0.5 °C的最後體積爲750毫升之〇·〇1 N HC1。此等溶解試驗的 結果列於表5之中。 表5 實例 編號 MP 調配物 投藥 賦形劑 時間 (小時） 釋出的 阿奇黴素 (毫克） 釋出的 阿奇黴素 (%) 11 M6 D8 0 0 0 0.08 130 10 0.25 270 20 0.5 430 32 1 590 45 2 1170 59 3 1360 68 12 M6 D9 0 0 0 0.08 210 — 16 0.25 470 35 0.5 670 50 1 830 62 2 1460 73 3 1580 79 13 M6 D10 0 0 0 0.08 220 17 0.25 490 36 0.5 650 49 1 830 62 2 1440 72 3 1520 76 14 M6 D1 1 0 0 0 0.08 90 7 0.25 170 1 3 0.5 250 19 1 400 30 2 870 44 3 1030 52 -60- (57) 200526270 對照劑型C2 對照劑型 C2 由兩份 ZITHROMAX® (Pfizer，Inc.，Groton，Connecticut )立即釋放性口 服懸浮 液用藥包所組成，其在商業上可取得爲單劑藥袋，其中裝 有相當於l，0 0 0mgA 阿奇黴素的阿奇黴素二水合物，88 毫克的TSP，及前述不活性成分。

對照劑型C3 對照劑型C3由8片ZITHROMAX®錠劑所組成，各含 相當於2 5 0mgA 阿奇黴素的阿奇黴素二水合物與前述不 活性成分。

對照劑型C2和C3的阿奇黴素釋放速率係按實施例1 - 5中所述於試管內測量，不同處在於該燒瓶裝有保持在 3 7·0± 〇.5°C的最後體積爲750毫升之0.01N HC1。對於對照 組C2，係使用2藥袋進行試驗以得到合計2000mgA的阿奇 黴素和176毫克的TSP。對於對照組C3，係試驗8粒錠劑 以得到合計2000mgA的阿奇黴素。對照組C3試驗係在試驗 介質中有加與沒加176毫克TSP之下實施。此等溶解試驗 的結果都列於表6之中。 -61 - 200526270 (58) 表6 對照組 對照劑型 溶解介質 時間 (小時） 釋出的 阿奇黴素(毫克） 釋出的 阿奇黴素(％) C2 2袋(含有2000mgA 阿奇黴素和176毫 克 TSP) 0.01NHC1 0 0 0 0.08 1050 79 0.25 1180 88 0.5 1230 92 1 1270 95 2 1950 97 3 1960 98 C2 2袋(含有2000 mgA 阿奇黴素和176毫 克 TSP) lOOmM Na2HP04 0 0 0.25 2000 100 0.5 2000 100 1 2000 100 2 2000 100 3 2000 100 C3 8錠劑 0.01 NHC1 0 0 0 0.08 1100 55 0.25 1480 74 0.5 1600 80 1 1700 85 2 1720 86 3 1700 85 C3 8錠劑 0.01NHC1 加176毫 克TSP 0 0 0 0.08 1040 52 0.25 1380 69 0.5 1500 75 1 1580 79 2 1600 80 3 1620 81

-62- 200526270 (59) 調配物Μ 7 複粒狀物係經製造成包含50重量％阿奇黴素二水合 物，47 重量 ％COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ，和 3 重量 ％的 PLURONIC F127 ’方式與調配物mi相同，不同處在於表 7中所列者’且使用Leistritz 27毫米雙螺桿擠壓機 (Model ZSE 27 ’ American Leistritz Extruder

Corporation，Somerville,NJ)來形成熔融混合物。 表7 Μ7調配物 進料速率 H2o進料速率 圓盤速度 圓盤溫度 退火 (重量 ％ (克/分） (重量％) (rpm) ΓΟ (°C/RH; Az/Comp/Plur) 天數） 50/47/3 140 0 5500 90 40/75;5 投藥賦形劑D 1 2 - D 1 3 從相同品級的投藥賦形劑D 1製備兩賦形劑摻合物 D12— D13且具有下列組成：D12含有19.36克的蔗糖， 352毫克的TSP，250毫克的氫氧化鎂，67毫克的羥丙基 纖維素，67毫克黃原膠，200毫克膠體二氧化矽，4 00毫 克二氧化鈦，1 4 0毫克櫻桃調味劑和2 3 0毫克香蕉調味 劑；D 1 3含有相同量的相同賦形劑，但不含氫氧化鎂。 實施例1 5 - 1 6 經由將2 0 0 0毫克A的複粒狀物調配物Μ 7分別與投 -63- 200526270 (60) 藥賦形劑D 1 2和D 1 3混合而製備實施例1 5 - 1 6所用複粒 狀物劑型。 實施例1 7 進行臨床硏究以評估各含至少一鹼化劑的實施例1 5 - 1 6複粒狀物劑型相對於阿奇黴素立即釋放性劑型的藥 物代謝動力學。 實施例1 5和1 6劑型的活體內藥物代謝動力學性質係 在3 2個禁食、健康人類對象經隨機，開放標記，平行 組，兩向交叉硏究中評估。於第1天，8個對象接受實施 例1 5阿奇黴素複粒狀物劑型而8個對象接受實施例！ 6 阿奇黴素複粒狀物劑型。作爲對照組者，兩組（A和B) 各8個對象分別接受立即釋放性對照組（C2 )，係由兩個 供口服懸浮液用的單劑藥袋的阿奇黴素二水合物 (ZITHROMAX®，Pfizer Inc.，New York，NY)，其中各袋 裝有l〇48毫克阿奇黴素二水合物（相當於1 000mgA阿 奇黴素）；88毫克TSP和前述不活性成分。 具體言之，實施例1 5 - 1 6的任一阿奇黴素調配物或 ZIT H R Ο M A X ®的2 0 0 0毫克A劑量係根據電腦產生的對兩 處理組分別進行之隨機化而投藥。 要投服實施例1 5和1 6調配物時，係在裝有該劑型的 瓶子內加入60毫升的水且搖動30秒。將瓶子的整個內容物 都直接地投服到對象的口中。加入另一份60毫克水以淸洗 該瓶子並將洗液投到對象的口中。使用投藥杯給用另一份 -64· 200526270 (61) 1 20毫升的水。 要投服對照劑型C2時，係將一個ZITHROMAX®單劑藥 袋的內容物排空到裝有6 0毫升水的杯中。攪拌混合物且給 到對象的口中。使用另一份60毫升水沖洗杯子且給用洗 液。對第二份ZITHROMAX®單劑藥袋重複此程序。 所有對象都在禁食整夜後經口投藥且要求在投藥後前4 小時中禁止躺下，吃東西或喝水以外的飮料。 在投藥之前，與投藥後的0.5、1、2、3、4、6、8、 12、16、24、36、48、72和96小時從每一對象抽取血液樣 口口（各 5 笔升）。按 Shepard et al·，565 J.Chromatography 321 ( 1991)中所述使用HPLC檢定測定血淸阿奇黴素濃 度。對阿奇黴素的總全身性暴露係經由測量組中每一對象的 曲線下面積（AUC )，然後計算該組96小時期間的平均 AUC而測定的。同時測定Cmax (對象體內所達到的最高血 淸阿奇黴素濃度）與Tmax (達到Cmax時的時間）。 於第1 5天’重複該程序。然後對於在第1天接受對照 劑型的兩個8 -對象組投以實施例1 5或1 6的阿奇黴素複 粒狀物劑型。同樣地，對第1天先接受阿奇黴素複粒狀物 劑型的兩個8 -對象組，隨後投以對照劑型C2。 所得血淸藥物代謝動力學數據皆列於表8之中。 -65- 200526270 (62) 表8 實施例 調配物 投藥 Cmax Tmax AUC 編號 賦形劑 (微克/毫升） (小時） (微克.小時/毫升) 幾何 %CV 算術 SD 幾何 %CV 平均値 平均値 平均値 15 M7 D12 0.82 26 4.13 1.6 15.75 40 16 M7 D13 0.92 36 2.94 1.7 13.81 35 C2(A 組） 2袋 4rrt 無 1.90 49 1.56 0.7 19.03 24 ZITHROMAX ⑧ C2(B 組） 2袋 4rrt 無 2.09 36 1.13 0.3 18.98 22 ZITHROMAX® CV =變異係數 SD =標準偏差

根據表8中的結果，實施例1 5阿奇黴素複粒狀物劑 型可提供相對於立即釋放性對照劑型爲8 3 %的生物利用 率，而實施例1 6阿奇黴素複粒狀物劑型提供相對於立即 釋放性對照劑型爲73%的生物利用率。該數據也顯示出由 實施例1 5和1 6複粒狀物劑型所提供的最大血淸阿奇黴 素濃度對立即釋放性對照劑型所提供的最大血淸阿奇黴素 濃度之比例分別爲0.43和0.44。此外，就達到最大濃度 的時間而言，阿奇黴素複粒狀物劑型都比立即釋放性對照 劑型更爲長。 -66- 200526270 (63) 實施例1 8 進行臨床硏究以評估實施例1 5和1 6複粒狀物劑型 的活體內胃腸（GI )耐受性，其中各包含至少一鹼化劑， 且該評估係相對於阿奇黴素立即釋放性對照劑型。 該硏究包括隨機化，平行組硏究。具體言之，係給 106個健康人類對象經口服用實施例15調配物，給1〇6 個健康人類對象口服實施例1 6調配物，及給1 〇 8個健康 人類對象服用立即釋放性對照組（C2 )，爲兩單劑 lOOOmgA ZITHROMAX®袋，其中使用實施例17中所述程 在投服每一劑型後24小時內，經由在投藥後約1、2、 4、6、8 ' 1 2和24小時處詢問對象非誘導性問題而監測GI 不良事件，例如腹瀉、噁心、和嘔吐。 諸對象所經歷的GI不良事件發生率都示於表9之中。 表9 實施例 編號 MP調配物 投藥賦形劑 有GI不良寒 數的％)[耐受> ί件的對象(表; 生相對改良度] 爲總試驗對象 腹瀉 口惡;L·、 D|sn~h 15 M7 12 17.9 (1.6) 17.0 (3.2) 2.8 (9.3) 16 M7 13 23.6 (1.2) 17.0 (3.2) 3.8 (6.8) C2 2袋 ZITHROMAX® Μ J 1 \\ 27.8 54.6 25.9 -67- 200526270 (64) 表9中的結果顯示出本發明複粒狀物劑型提供相對於 立即釋放性對照劑型C2實質較改良的耐受度。具體言 之，實施例1 5 - 1 6的複粒狀物劑型提供相對於C2在嘔吐 上分別有 9 · 3 ( 2 5 · 9 % + 2 · 8 % )和 6 · 8 ( 2 5 · 9 % + 3 · 8 % )的耐 受性相對改良度及在噁心上相對於對照組C2有3.2 (5 4.6 % + 1 7 · 0 % )的耐受性相對改良度。 調配物Μ 8 製造包含50重量％的阿奇黴素二水合物，48重量％的 COMPRITDL 888 ΑΤ〇，和 2 重量 ％ 的 P〇l〇xamer 407 (PLURONIC F127 )的複粒狀物，其方式與調配物M7相 同，差異處在於表10中所列者。 表10 M8調配物 進料速 H2o進料 圓盤速度 圓盤溫度 退火（°C (重量％Αζ/ 率 速率 (rpm) (°C ) /%RH ； C 〇 m p / Ρ 1 u r) (克/分） (重量％) 天數） 5 0/4 8/2 140 0 5 5 00 90 40/75 ； 5 投藥賦形劑D 1 4 製備投藥賦形劑D 1 4，其具有與投藥賦形劑〇 1 2相同 量的賦形劑，不同處在於只含丨丨〇毫克的膠體二氧化砂。 -68- 200526270 (65) 實施例1 9 本實施例闡明本發明劑型可以經由在複粒狀物調配物 中使用少量 p〇】oxamer而得到。複粒狀物劑型係經由將 2000mgA的複粒狀物調配物M8與投藥賦形劑D14混合而 製成。試管內阿奇黴素釋放速率係以兩個分開的試驗測量 (1 )如實施例6般使用0.01 N HC1作爲溶解介質，和 (2 )如實施例1般使用lOOmM Na2HP04作爲溶解介質。 此等溶解試驗的結果都列於表1 1之中。 表1 1

Mp 調配物 投藥 賦形劑 溶解介質 時間 (小時） 釋出的阿奇 黴素（毫克） 釋出的 阿奇黴素 (%) M8 D14 0.01N 0 0 0 HC1 0.25 280 14 0.5 620 3 1 1 1180 59 2 1 820 91 3 2000 1 00 M8 D 1 4 100 ηιΜ 0 0 0 Na2HP04 0.25 460 23 0.5 7 60 38 1 1180 59 2 1 640 82 3 1840 92 -69- 200526270 (66) 表Π中的數據證實實施例1 9的複粒狀物劑型係在本 發明範圍之內者。 實施例2 0 進行臨床硏究以評估實施例1 9複粒狀物劑型相較於 阿奇黴素立即釋放性劑型之藥物代謝動力學性質。該立即 釋放性對照組爲實施例1 1 - 1 4的對照劑型C2。該劑型係 使用實施例1 7中槪述的程序予以評估。此等試驗的結果 均顯示於表1 2之中。 表12 實施例 調配物 投藥 Cmax Tmax AUC 編號 賦形劑 (微克/毫升） (小時） (微克.小時/ 卜） 幾何 %CV 算數 SD 幾何 %cv 平均値 平均値 平均値 19 Μ8 D14 0.86 26 4.88 1.86 13.6 25 C2 2袋 無 2.10 42 1.25 0.58 15.3 24 ZITHROMAX® 結果顯示實施例1 9的複粒狀物劑型可提供相對於立 即釋放性對照劑型C2爲8 9%之相對生物利用率。該數據 也顯示實施例1 9複粒狀物劑型所提供的最大血淸阿奇黴 素濃度對立即釋放性對照劑型C2所提供的最大血淸阿奇 -70- 200526270 (67) 黴素濃度之比例爲0 · 4 1。此外，就達到最大濃度的時間而 言，複粒狀物劑型比立即釋放性對照劑型C2較爲長。 此外，利用實施例1 8中槪述的程序評估1 6個試驗對 象所經歷的GI不良事件發生率。此硏究的結果顯示在服 用實施例1 9劑型時沒有對象有發生嘔吐且只有3個對象 (6% )有發生噁心現象，而（服用對照劑型者）有1對 象（6% )發生嘔吐且有8個對象（50% )發生噁心現象。 因此，實施例1 9的持續釋放性阿奇黴素複粒狀物劑型也 提供相對於立即釋放性對照劑型C2較改善的耐受性。 調配物M9 複粒狀物係經使用下述程序製造成包含50重量％的阿 奇黴素二水合物，47重量％的COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ，和 3重量％的LUTROL F127。首先，稱取15仟克的阿奇黴 素二水合物，14.1仟克的COMPRITOL 888 ΑΤΟ和0.9仟 克的LUTROL F127且依此順序通過一 Quadro 194S Comil 磨機。磨機速度係經調定在 600rpm。該磨機裝有一 No.2C - 0 7 5 - H050/60 %% (特圓），一 N〇.2C— 1607— 049 平葉型葉輪，及在該葉輪與篩之間的一個0.225吋間隔 件。將該混合物使用Servo-Lift 100—升不銹鋼倉式摻合 器以20 rpm轉動予以摻合，總供5 00轉，以形成預摻合物 進料。 將該預摻合物進料輸送到一 Leistritz 50毫米雙螺桿 擠壓機（Model ZSE 50，American Leistritz Extruder -71 - 200526270 (68)

Corporation，Somerville，NJ)，速率爲 25 仟克 / 小時。該 擠壓機係以約3 00i*pm同向轉動模式操作，且與一熔融/噴 霧-凍結單元交介。該擠壓機具有9個分節料筒區及36 倍螺桿直徑的總擠壓機長度（1 . 8米）。將水以8 .3克/分 (2重量％ )注射到第4料筒。將擠壓機的擠壓速率調整 以在約 90 °C的溫度下產生阿奇黴素二水合物在 C0MPRIT0L 8 8 8 ATO/LUTROL F1 27 內的熔融進料懸浮 液。 將該進料懸浮液輸送到以7 6 0 0 r p m轉動的轉盤式霧 化器，其表面係維持在90t。阿奇黴素暴露到該熔融懸 浮液的最大總時間爲短於約1 0分鐘。由該轉盤式霧化器 形成的粒子係在循環通過產品收集室的冷卻空氣存在下冷 卻與凍結。平均粒徑使用Horiba LA - 910粒度分析儀測 定爲188微米。也用PXRD評估複粒狀物樣品，顯示出在 複粒狀物中的阿奇黴素有99%爲結晶型二水合物形式。 將如此形成的複粒狀物經由將樣品置於一密封料筒 內，然後放置在40 °C控制氛圍室內3週而進行後處理。 實施例2 1 經由混合2000m gA的複粒狀物調配物M9與投藥賦形 劑D 1 4而製備複粒狀物劑型。於兩個分開試驗中測量試 管內阿奇黴素釋放速率：（1 )如實施例6般使用〇. 〇 1 N HC】作爲溶解介質，和（2 )如實施例1般使用100mM Na2HP04作爲溶解介質。此等溶解試驗的結果列於表13 -72- 200526270 (69) 之中。 衣 I ^ MP調 投藥 溶解介質 時間 釋出的阿奇 釋出的阿 配物 賦形劑 (小時） 黴素（毫克） 奇黴素（％) Μ 9 D 1 4 0.01Ν HC1 0 0 0 0.25 一 520 26 0.5 700 35 1 920 46 Μ9 D14 10 0 m Μ 0 0 0 Na2HP04 0.25 320 16 ^0.5 600 30 1 1040 52 2 1560 78 3 1780 89 表1 3中的數據證實實施例2 1的複粒狀物劑型係在本 發明範圍中者。 調配物Μ 1 0 以下面的程序形成複粒狀物。經由將阿奇黴素二水合 物與COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ在一雙殻式摻合機內摻合1〇 分鐘而形成包括20重量％阿奇黴素二水合物和80重量 % COMPRITOL 888 ΑΤΟ 的混合物。然後在 Fitzpatrick -73- 200526270 (70) L 1 A磨機內以3 0 0 0 rp m，刀葉向前，使用〇 · 〇 6 0 ’’篩將此摻 合物中的結塊打散。之後在雙殼式摻合機內再混合此摻合 物1 0分鐘。 然後’在流化床造粒機內將此混合物is粒製成粒子。 將該混合物裝入造粒機內且循環入空氣以流化該混合物。 將經由添加磷酸三鈉調整到大於7的pH値之水噴到流化 床內以形成粒子。之後將該等粒子置於一托盤乾燥器中從 粒子移除殘留水分，但不使阿奇黴素二水合物脫水合。將 所得粒子過篩以分離出平均直徑爲從100微米至500微米 的粒子。 實施例2 2 經由將2000mgA的複粒狀物調配物M10與投藥賦形 劑D 1 4混合而製備複粒狀物劑型。如實施例6所述使用 0.01N HC1作爲溶解介質，及如實施例1所述使用i〇〇mM Na2HP04作爲溶解介質，測量試管內阿奇黴素釋放速率以 證實實施例22劑型係在本發明範圍之內。 調配物Μ 1 1 形成如調配物Μ 1 0的混合物，然後經由使用缽和杵 將該混合物濕式造粒製成粒子。使用經由添加磷酸三鈉調 整pH到大於7的水作爲造粒流體。之後將粒子置於托盤 乾燥器內乾燥，從粒子移除實質部份的水但不使阿奇黴素 脫水合，且予以篩過以離析出平均直徑爲從]〇 〇微米至 -74- 200526270 (71) 5 0 0微米之粒子。 實施例23

經由混合200 OmgA的複粒狀物調配物μ 1 1與投藥賦 形劑D 1 4而製備複粒狀物劑型。如實施例6所述使用 0.0 1Ν HC1作爲溶解介質，及如實施例1所述使用10〇mM Na2ΗP04作爲溶解介質，測量試管內阿奇黴素釋放速率以 證實實施例23劑型係在本發明範圍之內者。 調配物Μ 1 2 - Μ 1 4 按對調配物Μ1所槪述，在表14中所列不同處之下 製造包含 50重量％的阿奇黴素二水合物，47重量％的 COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ，與 3 重量 ％的 LUTROL F127 的複 粒狀物調配物Μ 1 2 - Μ 1 4。將圓盤速度予以改變以製造具 有各種平均直徑的複粒狀物。 -75- (72) 200526270 表14 MP 編號 M8調配物 (重量％Az/ Comp/Lut) 進料速率 (克/分） H2o進料 速率 (重量％) 圓盤速度 (rpm) 圓盤 溫度 (°C) 退火(°c/% RH ;天數） 平均MP 直徑(微米） M12 50/47/3 131 2 5500 90 40〇C/75%RH 密封；21天 188 M13 50/47/3 131 2 4800 90 40〇C/75%RH 密封；21天 204 M14 50/47/3 131 2 4100 90 40〇C/75%RH 密封；21天 227 實施例24 — 26 此等實施例闡明可以經由改變複粒狀物的尺寸而調整 從複粒狀物劑型的阿奇黴素釋放速率。經由混合2000mgA 的複粒狀物調配物 Μ 1 2與投藥賦形劑 D 1 4 (實施例 24 )，複粒狀物調配物Μ 1 3與投藥賦形劑D 1 4 (實施例 2 5 )和複粒狀物調配物Μ 1 4與投藥賦形劑D 1 4 (實施例 26)，製備複粒狀物劑型。 使用100mM Na2HP04作爲溶解介質按實施例1測量 試管內阿奇黴素釋放速率。此等溶解試驗的結果都列於表 1 5中，且其中顯示出實施例24 — 26的劑型係在本發明範 圍之內。該數據也顯示出隨著複粒狀物直徑的增加，阿奇 黴素從複粒狀物釋放的速率會減低。 -76- 200526270 (73) 表15 實施例 ΜΡ調配物 投藥賦形劑 時間 釋出的阿奇黴 釋出的阿奇黴 編號 (小時） 素(毫克A) 素(％) 24 Μ 1 2 D 1 4 0 0 0 0.25 560 28 0.5 920 46 1 1400 70 2 1800 90 3 1900 95 25 Ml 3 D14 0 0 0 0.25 520 26 0.5 860 43 1 1320 66 2 1740 87 3 1860 93 26 M14 D14 0 0 0 0.25 500 25 0.5 800 40 1 1240 62 2 1680 84 3 1840 92 調配物Μ 1 5 使用下述程序製造包含5 0重量％阿奇黴素二水合物， -77- 200526270 (74) 47 重量 ％的 COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ，和 3 重量 ％的 LUTROL F127之複粒狀物。首先，稱取140仟克的阿奇黴素二水 合物且通過900rpm磨機速度的Quadro Comil 196S。該磨 機裝配著一 No.2C— 075 - H050/60 篩（特圓，0.075，，）， 一 No.2F— 1607—254葉輪，及在該葉輪與篩之間的0.225 吋間隔件。其次，稱取8.4仟克的LUTROL F127，及接 著，131.6 仟克的 COMPRITOL 8 8 8 ΑΤΟ，且都通過 Quadro 194S Comil磨機。該磨機速度係經調定在 6 5 0rpm。該磨機裝有一 N 〇 · 2 C - 0 7 5 - R 0 3 7 5 1 篩 ( 0.07 5 ”），一 No.2C— 1 60 1 - 00 1 葉輪，及在該葉輪與 篩之間的一個0.225吋間隔件。將該混合物用以l〇rpm轉 動的Gall ay 38立方呎不銹鋼倉式摻合機摻合40分鐘，總 供400轉，而形成一預摻合進料。 將該預摻合進料輸送到Leistritz 50毫米雙螺桿擠壓 機 （Model ZSE 5 0? American Leistritz Extruder Corporation，Somerville，NJ)，速率爲約 20 仟克 / 時。該 擠壓機係以同向轉動方式，約1 〇〇rpm轉動，且與一熔化/ 噴霧-凍結單元交介。該擠壓機具有5個分節式料筒區及 20倍螺桿直徑的總擠壓機長度（1.0米）。將水以6.7克/ 分的速率（2重量％ )注射到2號料筒內。將擠壓機的擠 壓速率調整以製成溫度約9(TC的阿奇黴素二水合物在 COMPRITOL 8 8 8 ATO/LUTROL F127 內的熔融進料懸浮 液。 將該進料懸浮液輸送到在調配物Μ 1相關敍述中所述 -78- 200526270 (75) 之以6400rpm轉動且保持在約90°C的溫度下之轉盤霧化 器。阿奇黴素暴露到熔融懸浮液的最大總時間爲小於1 〇 分鐘。將轉盤式霧化器所形成的粒子在循環通過產品收集 室的冷卻空氣存在下冷卻和凍結。使用Malvern粒度分析 儀測定平均粒徑爲約200微米。 將如此形成的複粒狀物經由放置一樣品於一密封料筒 內，然後將彼等置於一 40 °C，控制氛圍室內10天而進行 後處理。以PXRD評估經後處理的複粒狀物樣品，顯示出 在複粒狀物中有約99%的阿奇黴素係呈結晶型二水合物形 式。 實施例2 7

經由將2000mgA的複粒狀物調配物M15與投藥賦形 劑D14混合而製備複粒狀物劑型。使用100mM Na2HP04 作爲溶解介質按實施例1測量試管內阿奇黴素釋放速率。 此等溶解試驗的結果示於表1 6中。 -79- (76) 200526270 表16 MP調 投藥賦形劑 時間 釋出的阿奇 釋出的阿奇 配物 (小時） 黴素（毫克） 黴素（％) Ml 5 D 1 4 0 0 0 0.25 720 37 0.5 1200 60 1 1700 85 2 1920 96 3 1980 99

表1 6中的數據證實實施例2 7複粒狀物劑型係在本 發明範圍之內者。 在前述說明書中採用的術語與表達於本文中係用爲說 明性而非限制性’丨於此等術語和表達的使用中並無意排 除所不和所述特點或其部份之等效物，應認知的是，本發 明軺圍只受下面的申睛專利範圍所界定與限制。 -80-

Claims (1)

1. 200526270 ⑴ 十、申請專利範圍 1 · 一種形成複粒狀物之方法，其包括下列諸步驟： (Ο形成一包含括阿奇黴素（azithromycin )，一藥 學上可接受之載劑及一選用的溶解增進劑之熔融混合物·， (b )將該步驟（a )的熔融混合物輸送到霧化工具以 由該混合物形成液滴； (c )將該步驟（b )所得液滴凍結以形成該複粒狀 物；及 (d )對該複粒狀物進行後處理以增加該複粒狀物中 的該阿奇黴素之結晶度。 2 · —種形成複粒狀物之方法，其包括下列諸步驟： (a)在一擠壓機內形成一包含阿奇黴素，一藥學上 可接受之載劑，與一選用的溶解增進劑之熔融混合物； (b )將該步驟（a )的熔融混合物輸送到一霧化工具 以由該混合物形成液滴； (c )將該步驟（b )所得液滴凍結以形成該複粒狀 物；及 (d )對該複粒狀物進行後處理以增加在該複粒狀物 中的該阿奇黴素之結晶度。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該熔融混 合物係在高出該載劑熔點至少約1 〇°C的處理溫度下形成。 4·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該熔融混 合物爲該阿奇黴素在該載劑中的懸浮液且其中至少7 0重 量％的該阿奇黴素爲結晶型。 200526270 (2) 5 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該複粒狀 物具有從100至300微米之平均直徑。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該阿奇黴 素爲包含一揮發性物種的晶體形式且其中該揮發性物種係 在步驟（a) ， （b)，和（c)中至少一步驟中加入的。 7·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟 (d )包括將該複粒狀物加熱到至少約3 5艺及低於約（Tm 一 1 〇°C )之溫度，其中Tm爲該載劑的熔點。 8·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該複粒狀 物進一步包含一移動增進劑。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中該步驟（d ) 包括下列諸步驟： (a )將該複粒狀物放置於一密封容器中；及 (b )在不超過約（τ m — 1 0 °C )的溫度下加熱該密封 密器，其中Tm爲該載劑的熔點。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中該移動增進 劑爲水。 1 1 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中係在步 驟（a )中將水加到該熔融混合物中。 12·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該阿奇 黴素的含量爲該複粒狀物的從約20至約75重量％，該載 劑的含量爲該複粒狀物的從約2 5至約8 〇重量％，且該溶 解增進劑的含量爲該複粒狀物的從約0.1至約30重量％。 ]3·如申請專利範圍第i或2項之方法，其中該載劑 200526270 (3) 係選自蠟類、甘油酸酯類、長鏈醇類、和彼等的混合物。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該載劑爲甘 油一、二、和三（廿二烷酸酯）之混合物。 1 5 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該溶解 增進劑係選自醇類、界面活性劑、糖類、鹽類、胺基酸 類、和彼等的混合物。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該溶解增進 劑爲一種poloxamer (環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚 物）。 1 7 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該阿奇 黴素係呈二水合物形式。 1 8 · —種形成複粒狀物之方法，其包括下列諸步驟： (a)在一擠壓機內形成包含阿奇黴素二水合物，甘 油一、一和二（廿—院酸醋）的混合物，一種ρ 〇 1 ο X a m e r 和水之熔融混合物； (b )將該步驟（a )熔融混合物輸送到一轉盤式霧化 器以由該混合物形成液滴； (c )將該得自步驟（b )的液滴凍結以形成該複粒狀 物； (d )將該複粒狀物置於一密封容器內；及 (e )將該密封容器置於約4 0 °C的溫度下加熱至少約 1 〇天以增加在該複粒狀物中的該阿奇黴素之結晶度。 200526270 七、 (一） 、本案指定之代表圖為：第_圖 (二） 、本案代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：