TW200422042A - Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines - Google Patents

Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines Download PDF

Info

Publication number
TW200422042A
TW200422042A TW092126503A TW92126503A TW200422042A TW 200422042 A TW200422042 A TW 200422042A TW 092126503 A TW092126503 A TW 092126503A TW 92126503 A TW92126503 A TW 92126503A TW 200422042 A TW200422042 A TW 200422042A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ssri
item
scope
patent application
composition
Prior art date
Application number
TW092126503A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Roydon Jost-Price
Palaniyandi Manivasakam
Brendan Smith
Jason Fong
Benjamin A Auspitz
James Nichols M
Keith Curtis
R Zimmermann Grant
B Brasher Bradley
Sachs Noah
W Chappell Todd
Original Assignee
Combinatorx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32074779&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200422042(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Combinatorx Inc filed Critical Combinatorx Inc
Publication of TW200422042A publication Critical patent/TW200422042A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

i i 200422042 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於免疫炎症失調的治療。 【先前技術】 免疫炎症失調特徵為身體免疫防禦的不適當活化。除目標感 染的入侵物外，該免疫反應還目標及損害身體自身組織或移植組 織。免疫系統針對的不同組織導致不同疾病。例如，多重性硬化 為免疫反應對抗神經組織之故，克隆氏症則對抗消化道。免疫炎 症失調影響上百萬人，症狀包括氣喘、過敏性眼内炎症疾病、關 節炎、異位性皮膚炎、異位性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、炎症 性皮膚病、炎症性結腸或胃腸道疾病（如克隆氏症及潰瘍性結腸 炎）、多重性硬化、重症肌無力、搔癢/炎症、乾癖、風濕性關節炎、 及紅斑性狼瘡。 目前免疫炎症失調的治療方法典型依賴免疫抑制劑。此劑的 效益不同，且通常伴隨副作用。因此，需要改良的免疫炎症失調 的治療藥劑及治療方法。 【發明内容】 本發明之一型態特徵為一種組合物，其含有選擇性血清素再 吸收抑制劑（SSRI)(或其類似物或代謝物）及皮質類固醇，其組合之 量足以治療一病患之免疫炎症失調。如需要，該組合物可另包含 一或多種化合物（如糖質皮質類固醇受體調節劑、NSAID、COX-2 抑制劑、DMARD、生物性、黃嘌呤、抗膽素激導性劑、点受體激 動劑、支氣管擴張劑、非固醇類鈣調神經磷酸脂酶抑制劑、維生 素D類似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、或5-胺基水楊酸）。該 組合物可調配如局部投藥或全身性投藥。 另一方面，本發明之特徵為一種降低病人前炎症細胞激素分 泌或生產的方法，其係同時或在14天内投予病人有效量SSRI或 200422042 物、及皮質類固醇’以降低該病人的前炎症細胞 本發明之另-型態特徵為—種治療 為危險群之病人的方法，其係同時或 二== SSRI或其類似物或代謝物、及皮質 内投予病人有效篁 夂反買頰固醇，以治療該病人。 除上述方法外，另亦可投予病人一或多種化合 ^醇受體調節體、NSAID、⑽·2抑制#卜dmard、生物/、 d吟、抗膽素激導性劑1受體機動劑、支氣管㈣荜 醇_調神經《脂酶抑制劑、維生素D類似物、㈣ (psoralen)、視黃素、或5·胺基水揚酸）。 ^ 如需要，隨及/或皮f_醇可以低劑量或高劑量投予。兩 :劑可在1〇天内投予，較佳在5天内投藥，更佳在24小時内或 甚至同時投予（即同時投藥）。 ％ 本發明之又-型祕徵為—種治療—有需要之病人之免疫炎 ^失調的方法，經由同時投予病人有效量謝（或其類似物或代 Γ)及皮㈣固醇’更有效治療免疫炎症失調，更勝於僅投藥皮 質類固醇的效果。 & ;另方面纟發月特徵為—種治療有需要之病人的免疫炎症 =周之方法’經由伴隨投予病人有效量卿（或其類似物或代謝 及皮質類固醇，更有政治療免疫炎症失調，更勝於僅投藥SS幻 的效果。 本發明之再-型態特徵為—種治療有需要之病人的免疫炎症 失調之方法’經由投予病人皮質類固醇；及有效量SSRI (或其類 似物或代謝物）；其中⑴皮質類固醇及SSRI#隨投藥，及⑼皮 質類固醇及SSRI>別藥量的投藥更有效於治療免疫炎症失調，相 較於僅投藥皮質_醇或僅投藥額者。 本發明特徵亦為-種單位劑量形式的醫藥組合物，其包含皮 200422042
質类員固醇及SSRI或其類似物或代謝物，其中皮質類固醇及SSRI 的投藥較僅投予皮質類固醇或僅投予8簡者，更有效隸免疫炎 症失調。 本發明特徵亦為-種套組，包含⑴含SSRI或其類似物或代 = 广物及皮質類固醇的組合物；及⑼投予診斷為免疫炎症失調的 病人該組合物的用藥指示。 本發明之另—型賴徵為_種套組，包含⑴舰其類似 物或代謝物）；（ii)皮質類固醢· 的 ，及(111)投予診斷為免疫炎症失調 的病人SSRI及皮質類固醇的用藥指示。 枯撼^據1^要’本發明之方法、組合物及套組中，皮質類固醇可 被糠質皮質類固醇受體調節翻 、 η㈣或其他固醇類受體調節劑取代。 因此，本發明另一型態特 A , …特徵為一種組合物，包含SSRI (或其 類似物或代謝物）及糖質虔暂 體調節劑，；I以治錢疫炎^固較體調節劑或其他固醇類受 -或多種額外化合物。純二失調。如有需要，該組合物可包含 本發明特徵另為—種二可調，部投藥或全身性投藥。 方法，同時或在14天内投予、/人則炎症細胞激素分泌或生產的 物)及糖質皮質類固醇受體調r\A有效量_(或其類似物或代謝 分泌或生產。 郎劑’降低該病人的前炎症細胞激素 本發明另一型態特徵為— 險群的病人之紐，同時❹種治療診斷為免疫炎症失調或為危 類似物或代謝物）及糖質皮質^天内好病人有效量SSRI(或其 兩藥劑可在10天内投予，心醇受體㈣劑’㈣療該病人° 或甚至同時投予（即伴隨投藥）。在5天内投藥’更佳在24小時内 相關方面，本發明描过、〜 法，經由伴隨投予病人有效治療病人之免疫炎症失調之方 糖質皮質類固醇受體調節劑\SSRI、或其類似物或代謝物、及 更有效治療免疫炎症失調，更勝於 200422042 僅投藥糖質皮質類固醇受體調節劑的效果。 另一方面’本發明描述一種治療病人之免疫炎症失調之方 法’經由伴隨投予病人有效量SSRI、或其類似物或代謝物、及糖 質皮質類固醇受體調節劑，更有效治療免疫炎症失調，更勝於僅 投藥SSRI的效果。 本發明描述一種治療病人之免疫炎症失調之方法，經由投予 病人糖質皮質類固醇受體調節劑；及有效量S S RI (或其類似物或代 謝物）；其中（1)糖質皮質類固醇受體調節劑及SSRI伴隨投藥，及 (11)糖質皮質類固醇受體調節劑及S S RI分別藥量的投藥更有欵於
治療免疫炎症失調，相較於僅投藥糖質皮質類固醇受體調節 僅投藥SSRI者。 ^ 本發明特徵亦為一種單位劑量形式的醫藥組合物，其包含糖 質皮質類固醇受體調節劑及SSRI (或其類似物或代謝物），其中糖 質皮質類固醇受體調節劑及SSRI的投藥較僅投予糖質皮質類固 醇受體調節劑或僅投予SSRI者，更有效治療免疫炎症失調。 ^本發明特徵亦為一種套組，包含⑴含SSRI (或其類似物或代 謝物）及㈣皮質類固醇受體調㈣的組合物；及(ii)投予診斷為 免疫炎症失調的病人該組合物的用藥指示。
物· ··务月特徵另為一種套組，包含⑴SSRI、或其類似物或代謝 、，^1)糖質皮質類固醇受體調節劑；及(iii)投予診斷為免疫炎 症失凋的病人SSRI及糖質皮質類固醇受體調節劑的用藥指示。 亦具反Γ1.或其類似物或代謝物，在無皮質類固醇時 炎症細胞激素分：的方：，’夢本由發:予特徵亦為一種導 前炎症細胞激素分泌。稭由杈予病人SSRI足以抑制該病人的 本發明特徵另為一種治療 法，經由一定量β ，、夕斷為免疫炎症失調的病人之方 及時間投予病人〜其類似物或代謝物)，足 9 200422042 以治療該病人。 本發明特徵亦為一種套組，包含⑴SSRI (或其類似物或代謝 物）；及（ii)投予診斷為免疫炎症失調的病人SSRI的用藥指示。 另一方面，本發明特徵為一種醫藥組合物，包含SSRI (或其 類似物或代謝物）及第二組合物，該第二組合物選自黃嘌呤、抗膽 素激導性劑、/3受體機動劑、支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經 磷酸脂酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、 及5-胺基水揚酸。 本發明特徵亦為一種鑑定化合物組合之方法，有效抑制需要 治療的病人的前炎症細胞激素分泌，藉由：（a)使細胞在試管内與 SSRI (或其類似物或代謝物）及候選化合物接觸；及(b)確定“κι 及该候選化合物的組合是否減低血液細胞中細胞激素濃度，該血 液細胞受刺激分泌細胞激素至鄰近與SSRI接觸、但不與候選化合 物接觸的細胞，或分泌至鄰近與候選化合物接觸、但不與接 觸的細胞，其中細胞激素濃度的降低確定該組合為一組合物，有 效治療需要該種治療的病人。 本發明有效之化合物包含此述者的任何醫藥可接受开4气，包 含異構物如非對映立體異構物及對映體，及其鹽類、^匕 ，、现頰、酯頬、溶劑、 及夕形體，以及此述化合物的外消旋體混合物及純異構物。 ‘咖，為該化合物族的任-員，該化合物⑴抑制中栖神㈣ 統的神經元吸收血清素，⑼*低於i0nM的抑制常數 對血清素的選擇性高於正腎上腺素1〇〇倍以上（即 高於Ki(血清素)）。一般而言，SSRI作為抗憂鬱劑時，上腺素） 以上劑量投藥。本發明使用SSRI之例描述於此。、、母日10mg ‘皮質類固醇’為自然產生或合成化合物，特符 菲環系，具有免疫抑制及/或抗炎症反應。自然&戍過氮 般由腎上腺皮質製造。合成皮質類固醇可被鹵、皮質類固醇 °皮質類固醇之 200422042 例描述於此。 ς非固醇類免疫球蛋白依賴的免疫抑制劑，或，NsIDI，為非固醇 類藥劑’降低前炎症細胞激素的製造或分泌、連接免疫球蛋白、 或造成前炎症反應的向下調節。NsIDI包含鈣調神經磷酸脂酶抑制 劑，如環孢靈（cyclosporine)、塔克洛林馬斯（tacr〇limus)、子囊黴 素（子囊黴素（ascomycin))、匹麥克洛林馬斯（pimecr〇limus)、及其 他藥劑（胜肽、胜肽片段、化學合成胜肽、或擬胜肽擬），抑制鈣調 神經磷酸脂酶的磷酸脂酶活性。NsIDI亦包含雷帕黴素 (rapamycin，sirolimus)及伊凡諾林馬斯（ever〇Hmus)，nsidi 連接於 FK506連接蛋白、FKBP_12，及阻斷白血球抗原誘導增殖及細胞激 素分泌。 _ 指低於一定投藥路徑治療任何人類疾病或生理狀況 的化合物配方的最低標準建議劑量之至少5% (如·、鳩、 5^)/〇 80/〇 %/〇、甚至95〇/〇)。例如吸入劑投藥的低劑量皮質類固 醇配方不同於口服的低劑量皮質類固醇配方。 、 量’指高於治療任何人類疾病或生理狀況的化合物配方 =间μ建議劑量之至少5%(如1〇%、鳩、5〇%、麵、細％、 甚至300%)。 ‘中劑量’為介於低劑量與高劑量之間者。 物或為與—定财咖、或其類似 相同抗炎症效果。 醇，其劑量可製造與脫氫皮醇組合的 失調。；、為技予或配藥—醫藥組合物，以治療或預防該免疫炎症 、兔、倉鼠、狼、天 魚及鳥。本發明實施 治療的其他動人）。可以本發明之方法、組合物及套組 …Ε含馬、狗、貓、豬、羊 竺鼠、大鼠、小鼠、_、蛇、綿羊、牛、 π 200422042 例中，用於此述治療的病人無臨床的憂鬱、焦慮或疼痛疾病、妄 想/強迫症、酗酒、飲食疾病、注意力缺乏症、邊緣人格症狀、睡 眠疾病、頭痛、經前症狀、不規律心跳、人格分裂症、托瑞症狀 (Tourette’s syndrome)、或恐懼症。 ‘有效量’為在本發明組合中，一化合物所需治療或預防臨床相 關情況下免疫炎症失調的量。本發明中用於因免疫炎症失調所致 生理狀況治療的活性化合物的足夠量，根據投藥方式、年齡、體 重、及病人的一般身體狀況而異。最後藥方會決定適當量及劑量 使用步驟。而且，本發明組合化合物的有效量在安全及有效上治 療患免疫炎症失調的病人，更勝於使用由當局（如美國食品藥物管 理局）確認及證實的各單獨藥劑。 4較有效’為治療顯示較佳效果或較低毒性、較安全、較方便、 或較便宜於其他治療。效果可由熟知該項技藝者使用任何適當固 定指標的標準方法予以評量。 4免疫炎症失調’包含各種狀況，如自體免疫疾病、增殖性皮膚 疾病、及炎症皮膚疾病。免疫炎症失調因炎症過程導致健康組織 受損、免疫系統失調、及不需要的細胞增殖。免疫炎症失調例如 尋常痤瘡、急性呼吸困難症狀、安迪森氏症（Addis〇n，s disease)、 過敏性鼻炎、過敏性眼内炎症疾病、anca-相關小血管脈管炎、 關節連接性脊椎炎、關節炎、氣喘、粥樣硬化、異位性皮膚炎、 自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、貝賽氏疾病（Behcet，s disease)、貝爾氏麻痒（Bell’s palsy)、水泡類天疱瘡、大腦缺血、 慢性阻礙肺病、寇剛氏症狀(Cogan’s syndrome)、接觸性皮膚炎、 COPD、克隆氏疾病（Crohn’s disease)、克勳氏症狀（Cushing，s syndrome)、皮肌炎、糖尿病、盤狀紅斑性狼瘡、嗜伊紅性筋膜炎、 多節性紅斑、鱗狀脫屑皮膚炎、纖維肌痛、焦點血管球硬化、巨 細胞動脈炎、痛風、痛風關節炎、移植及寄主疾病、手溼療、漢 12 200422042 諾許-匈藍氏紫斑症（Henoch-Schonlein purpura)、紅娠疱療、多毛 症、自發角形鞏膜炎、自發肺纖維症、自發血小板形成紫斑、炎 症性大腸或胃腸道疾病、炎症性皮膚病、扁平癬、狼瘡性腎炎、 淋巴瘤支氣管炎、斑點水腫、多重性硬化、重肌無力症、肌炎、 骨關節炎、胰臟炎、妊娠類天疱瘡、尋常天疱瘡、多節多動脈炎、 風濕性多肌痛、陰囊搔癢症、搔癢/炎症牛皮癣、乾癬關節炎、風 濕性關節炎、復發性多軟骨炎、肉狀瘤病導致的酒糟鼻、硬皮病 導致的酒糟鼻、斯維氏症（Sweet’s syndrome)導致的酒糟鼻、紅斑 性狼瘡導致的酒糟鼻、蓴痲疹導致的酒糟鼻、帶狀疱疹相關疼痛 導致的酒糟鼻、硬皮病、分節性血管球硬化、敗血症休克症狀、 肩腱炎或黏液囊炎、斯究格林氏症（Ssj〇gren，s syndr〇me)、斯迪氏 症（StiU’s disease)、中風誘導腦細胞死亡、斯維氏症（sweet，s dis講）、紅斑性狼瘡、全身性硬化、高安氏關節炎 arteritis)、暫時性關節炎、毒性表皮壞死溶解、-龍尿病、潰瘍 性結腸炎、葡萄膜炎、脈管炎菸音 肌吕人、及早格那氏肉芽腫（Wegener，s granulomatosis) ° 炎、炎症性大腸疾病、 非皮膚性炎症疾病’包含如風濕性關節 氣喘、及慢性阻礙肺疾病。 幻胃τ纽疾病4炎症皮膚病，包含如 中性皮以、轉(如w m) =蜂=炎、包皮炎、貝塞氏—二二辱 紅斑離心、持久性變色斑、多型性紅斑、 / ^ 扁平蘚苔、蘚苔硬化或萎縮 A 、光澤蘚1 膚炎、壞疸性膿皮炎、類肉瘤病、；鮮苔、錢取 及暫時皮膚棘層鬆弛皮膚炎。 、i㈣炎、蓴痲疼 增殖型皮膚疾病，為良性或惡性疾病 内細胞分裂。軸膚疾病如牛皮癖、異位=表 13 200422042 膚炎、一級刺激接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、皮膚基底 及鱗狀細胞癌瘤、層狀魚鱗癬、表皮角質肥厚、惡性前期角化病、 痤瘡、及脂漏性皮膚炎。 對於熟知此項技藝者而言，特定疾病、症狀或狀況可能具有 如增殖性皮膚病及炎症性皮膚炎兩者的特徵。如牛皮癬。 ‘持續釋放’或’控制釋放’為該治療性活化組成由配方中以控 制的速度釋放，因此該成分的有益治療的血液濃度（低於毒性濃度） 維持一段時間，如約12-約24小時，因此提供如12或24小時的 劑量形式。 本發明的化合物的一般說明中，取代基中的原子個數一般為 一乾圍，如含有1-7個碳原子的烷基或c1-7烷基。該範圍欲指包 含$特定範圍内的整數原子個數。例如含有丨_7個碳原子的烷基 匕3 C! C2、c3、c4、C5、C6及c7。c】_7雜烷基包含如1-7個碳 原子及一或多個雜原子。其他原子個數及其他原子型態如此所述。 4醯基’化學部分為式R-C(0)-，其中R為選自Ci7烧基、k ，基、C2_7炔基、c2_6雜環基、C6_12芳基、^14烧芳基、c㈣烧雜 環基、或Ci_7雜烧基。 ‘烧氧基’為式-OR的化學取代，其中R為選自Ci_7烧基、C2 7 ，基、c2.7快基、c2_6雜環基、C612芳基、c7七烧芳基、Cy。烧雜 %基、或CN7雜烷基。 ‘‘芳氧基’為式-OR的化學取代，其中RAC612芳基。 心2芳基’為具有與π原子鍵結的碳原子之環的芳香族(如苯 土該芳基具有6·12個碳原子。芳基可為單 :各環可有員。該芳基可被取代或未取代。取代^如炫 二包基、烧氧基、絲基、氫硫基、烧硫基、㈣、氟烧基、 =土、減基、減基、絲、胺絲、單取代絲、雙取代胺 基、及四級錄基。 14 200422042 6氨基(amido)’為式-NRR’的化學取代基，其中氮原子為部份醯 胺鍵（如-C(O)-NRR’），其中R及R’各為選自Cw烷基、C2_7烯基、 C2_7炔基、C2_6雜環基、C6_12芳基、C7_14芳烷基、C3_1()烷雜環基、 及Cp雜烷基，或-NRR’形成一 C2_6雜環，包含一氮原子，如哌 啶環、嗎啉環、氮雜二環等。 ‘鹵素’為溴、氣、碘或氟。 ‘醫藥可接受鹽’為該鹽在深度醫學判斷領域中，為適於與人體 及低級動物組織接觸，無過度毒性、刺激、過敏反應等，與合理 的效益/危險比例相等。醫藥可接受鹽熟知於該項技藝中。該鹽可 在分離及純化本發明化合物時，同位〇如w)製備，或各別與適當 有機酸的游離鹼功能反應。代表的酸添加鹽如乙酸鹽、己二酸鹽、 藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫 酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、環 戊基丙酸鹽、二糖酸鹽（digluconate)、十二烧基硫酸鹽、乙炫績酸 鹽、反丁烯二酸鹽、糖庚酸鹽、甘醣磷酸鹽、半硫酸鹽、己酸鹽、 庚酸鹽、氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基_乙烷磺酸鹽、 經乙績酸鹽、乳糖酸鹽（lactobionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基 硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺醯酸鹽、甲 烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、瑣酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、 棕櫚酸鹽、棕櫚醯酸鹽（pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基 丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、十一烷 酸鹽、戊酸鹽等。代表的鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉、鋰、鉀、 鈣、鎂等，非毒性銨、四級銨，及銨陽離子，如四甲基銨、四乙 基銨、曱基氨、二甲基氨、三甲基氨、三乙基氨、乙基氨等。 本發明有用之化合物包含此述任何醫藥可接受形式，包含異 構物如非對映立體異構物及對映體、其鹽類、酯類、醯胺類、硫 15 200422042 酉旨類、溶劑、及多形體，以及此述化合物的外消旋體混合物及純 異構物。例如’琶羅克三庭(paroxetine)’為游離基及任何其醫藥可接 受鹽（如順丁烯二酸琶羅克三庭（paroxetine)、氫氣琶羅克三庭 (paroxetine)半水解、及甲磺醯酸琶羅克三庭（par〇xetine))。 本發明其他說明及優點將述於下列詳細描述及申請專利範 圍。 【實施方式】
本發明特徵為投藥有效量的SSRI、或其類似物或代謝物單獨 或與皮質類固醇或其他治療免疫炎症失調的化合物組合的方法、 組合物及套組。 本發明的實施例之一，免疫炎症失調的治療係以投藥需該項 治療的病人SSRI (或其類似物）及皮質類固醇。 本發明詳述如下。 選擇性血清素再吸收抑制劑
本發明之方法、組合物及套組採用SSRI或其結構或功能上 類似物。適當的SSRI包含赛里克萊明（cericlaimine)(如氫氣化赛里 克萊明）；希塔羅普蘭（citalopram)(如氫溴化希塔羅普蘭）；克羅福 克三明（clovoxamine);氰朵赛平（cyanodothiepin);達伯希、;丁 (dapoxetine);依地普命(escitalopram)(草酸依地普侖）；費摩克三庭 (femoxetine)(如氫氣化費摩克三庭）；福羅克三庭（fluoxetine)(如氫 氣化福羅克三庭）；福羅克福克三明（fluovoxamine)(如馬來酸福羅 克福克三明）；艾福克庭(ifoxetine);印達平（indalpine)(如氫氣化印 達平）；印達羅克三新（indeloxazine)(如氫氣化印達羅克三新）；力 妥三庭(litoxetine);彌爾那希普蘭（milnacipram)(如氫氣化彌爾那希 普蘭）；琶羅克三庭（paroxetine)(如甲績酸琶羅克三庭）；赛崔林 (sertraline)(如氣氯化賽崔林）；氫氣化塔曼崔林（tametraline hydrochloride);凡奎林(viqualine);及新麥爾定（zimeldine)(如氫氣 16 200422042 化新麥爾定）。 赛理克萊明（cericlamine) 賽理克萊明（cericlamine)具如下結構：
賽理克萊明（cericlamine)的結構類似物具下式：
CI
及其醫藥可接受鹽，其中心為CrQ烷基，R2為Η或Cm烷基， R3為Η、Cm烷基、C2_4烯基、苯烷基、或3-6碳原子環的環烷基 環烷基、烷醯基、苯烷醯基、或3-6碳原子環的環烷羰基，或R2、 R3與鍵結的N原子形成5-7鏈的含氧、硫、或氮原子的飽和雜環， 當第二雜原子非直接鍵結於N原子時，第二氮原子可攜帶C2_4烷 基。 賽理克萊明（cericlamine)的結構類似物如2-甲基-2-胺基 ·3-(3,4·二氣苯基）-丙醉、2-戍基-2-胺基-3-(3,4-二氣苯基）-丙醉、 2·甲基-2-曱胺基-3-(3,4-二氣苯基）-丙醇、2-甲基-2-二甲胺基 -3-(3,4-二氣苯基)-丙醇，及其醫藥可接受鹽。 希塔羅普蘭（citalopram) 希塔羅普蘭（citalopram)具如下結構： 17 200422042
希塔羅普蘭（citalopram)的結構類似物具下式·
及其醫藥可接受鹽，其中各自為選自漠、氯、氟、三氣甲 基、氰基及R-CO-，其中R為Cw烧基。 希塔羅普蘭（citalopram)的結構類似物如1-(4，_氟苯基卜丨_(3_二 甲基胺基丙基)-5-㈣、1-(4，-氣苯基)]-(3-二甲基胺基丙基)_5_氣 酞、1-(4 -溴苯基）-1-(3-二甲基胺基丙基）·5_氣酞、氟苯 基)-1-(3-二甲基胺基丙基)-5_氣酞、1_(4，_氣苯基)4-(3-二甲基胺基 丙基）-5-三氟甲基酞、ΐ·(4，_溴苯基）_1-(3·二甲基胺基丙基>5_三氟 曱基酞、1-(4·-氟苯基)_1-(3_二甲基胺基丙基)-5_三氟甲基酞、丨气斗，· 氟笨基)-1-(3-二甲基胺基丙基)_5_氟酞、ι_(4，_氣苯基)_卜(3_二甲基 胺基丙基)-5-氟酞、1-(4，-氣苯基二甲基胺基丙基)_5_酞腈、 卜(4 _氟笨基）-1_(3-二甲基胺基丙基）·5_歌腈、1_(4，·氰苯基）·ι_(3· 二甲基胺基丙基)·5-酞腈、1-(4，·氰苯基)-1-(3-二甲基胺基丙基)_5-氣酸、1-(4·-氰苯基）-1-(3-二甲基胺基丙基）_5_三氟甲基酞、1_(4，_ 18 氟苯基)-1-(3-二曱基胺基丙基)-5-酞腈、“(4，·氣苯基二甲基 胺基丙基)_5_酞、H4，_氯苯基)-^3-二甲基胺基丙基)_5_丙醯酞， 及其醫藥可接受鹽。
克羅福克三明（clovoxamine)的結構類似物具下式：
200422042 及其醫藥可接受鹽，其中Hal為氣、溴或氟原子，R為氰基、甲 氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基曱基、甲氧基乙氧基、或氰 甲基。 土 克羅福克三明（clovoxamine)的結構類似物如4，_氣_5_乙氧基 戊醯苯0-(2-氨乙基）肟、4’-氣-5-(2-甲氧基乙氧基）戊醯苯〇<2-氨乙基）肟、心氣-6-甲氧基己醯苯〇-(2-氨乙基）肟、4，-氯乙 氧基己醯苯〇-(2-氨乙基）肟、4’-溴-5-(2-甲氧基乙氧基）戊醯苯 0-(2-氣乙基）防、4-漠_5_曱氧基戊酿苯〇_(2_氨乙基）假、4’_氯-6_ 氰基己醯苯0-(2-氨乙基）聘、4’-氣-5-氰基戊醯笨〇_(2_氨乙基) 月弓、4’-溴-5-氰基戊醯苯0-(2-氨乙基）后，及其醫藥可接受鹽。 19 200422042 费摩克三庭(femoxetine) 費摩克三庭（femoxetine)具如下結構：
費摩克三庭（femoxetine)的結構類似物具下式：
及其醫藥可接受鹽，其中R!為烷基或C2_4炔基，或選擇性被 (^_4烧基、Ci_4烧硫基、C!_4烧氧基、漠、氣、氟、确基、醯胺基、 甲磺醯基、甲二氧基、或四氫萘基取代的苯基，R2為Cm烷基或 C2_4炔基，及R3為氫、Cm烷基、CN4烷氧基、三氟烷基、羥基、 溴、氣、氟、甲硫基、或芳烧氧基。 費摩克三庭（femoxetine)的結構類似物已揭示於美國專利No. 3,912,743的實施例7-67，可作為參考。 福羅克三庭（fluoxetine) 福羅克三庭（fluoxetine)具如下結構：
p3c^^ ^ 福羅克三庭（fluoxetine)的結構類似物具下式： 20 200422042 200422042
(R2)n (R3)m 各為氫或甲基，R為萘基或 其中RJR3各為漠、氣、氣、三氣甲基、^ 4貌基、Cw烧氧基 或C：3·4稀基；n&m各為〇、i、或：。當尺為蔡基時，可為心萘 基或/3 -萘基。 福羅克二庭（fluoxetine)的結構類似物如3_(對異丙氧基苯氧 基)-3-苯丙胺甲烷磺酸鹽、N，N_二甲基3_(3，，4，_二甲氧基苯氧基)_3_ 苯丙胺對羥^酸鹽、N，N-二甲基3-(心萘氧基)_3_苯丙胺漠、N，N_ 一甲基3-(β-萘氧基)-3·苯基-1-甲丙胺碘、3_(2,-甲基_4，，5，_二氣苯氧 基)-3-苯丙胺硝酸鹽、3-(對第三丁基苯氧基苯丙胺戊二酸鹽、 N-甲基3-(2’-氣對曱苯氧基)-3-苯基_ι_甲丙胺乳酸鹽、3-(2，，4，_二氯 苯氧基)-3-苯基-2-甲丙胺檸檬酸鹽、N，N_二甲基3_(間茴香氧基>3_ 苯基-1-甲丙胺順丁烯二酸鹽、冰甲基3_(對甲苯氧基苯丙胺硫 酸鹽、N，N-二甲基3-(2’，4，-二氟苯氧基>弘苯丙胺2,4·二硝苯酸、 3-(鄰乙苯氧基)·3-苯丙胺二氳磷酸鹽、N_甲基3_(2，j-4，_異丙基 苯氧基)-3-苯基-2-甲丙胺順丁烯二酸鹽、N，N-二甲基3_(2，-烷基-4，-氣苯氧基）-3_苯丙胺琥珀酸鹽、n，N-二甲基3-(鄰異丙氧基苯氧 基)_3_苯丙胺苯乙酸鹽、n，N-二甲基3-(鄰溴苯氧基)-3-苯丙胺丙 酸鹽、及N-甲基3-(3-n-丙苯氧基)-3-苯丙胺癸酸鹽。 福羅福克三明（fluvoxamine) 21 200422042 福羅福克三明（fluvoxamine)具如下結構：
福羅福克三明（fluvoxamine)的結構類似物具下式 ΝΗ〇
(ch2)3-r 及其醫藥可接受鹽，其中R為氰基、氰甲基、甲氧甲基或乙氧甲 基。 印達平(indalpine) 印達平（indalpine)具如下結構：
印達平（indalpine)的結構類似物具下式：
及其醫藥可接受鹽，其中I為氫原子、CrC4烷基、或有1或2 個碳原子烷基的芳烷基，R2為氫、Cm烷基、Cm烷氧基或Cm 烧硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、經基或胺基，胺基可選 22 200422042 擇性被1或2個Cw烷基、醯基或Cw烷磺醯基取代；a代表一c〇 或—CH2— ; η 為 0、1 或 2。 印達平（indalpine)的結構類似物如吲哚基-3(_π定基_4甲基) 酮、（曱氧基口弓丨朵基_3)(哌°定基·4甲基)酮、（氣it；[弓丨口朵基_3)(脈 °定基-4甲基）酮、（〇引11朵基-3)-1-(脈1?定基_4)3-丙_、〇弓丨|^基_3[1肢17定其^ -4酮、（甲基-1 口引D朵基-3)(哌唆基-4甲基)酮、（节基^ 口弓丨口朵基_3)(喔 啶基-4甲基）酮、[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-呃变、[(曱基“ 口弓丨 口杂基_3)-2乙基]-4_喊σ定、[(D弓丨朵基-3)-2乙基]-4-嗎σ定、（口弓丨q朵基 甲基)-4•脈咬、[(氯-5 口引口朵基_3)-2乙基]-4-哌°定、[([]弓丨噪基七3)_3 丙基哌啶、[(苄基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶，及其醫藥可接 受鹽。 印達羅克三新(indeloxazine) 印達羅克三新（indeloxazine)具如下結構：
印達羅克三新(indeloxazine)的結構類似物具下式：
及其醫藥可接受鹽，其中I及I各為氫、Cm烷基或苯基，心 為氫、Cm燒基、Cq環烧基、苯基、或节基，虛線之一為單鐽， 另一虛線為雙鍵，或其互變異構體混合物。 印達羅克三新（indeloxazine)的結構類似物例如2-(7•節氧基甲 基）4-異丙基嗎琳、4_丁基-2-(7-萌氧基甲基)嗎啉、2-(7-節氧基甲 23 200422042 基Μ-甲基嗎_、4-乙基_2_(7_萌氧基甲基)嗎啉、2_(7_萌氧基甲基) 馬啉、2-(7-印氧基甲基)-4-丙基嗎啉、4_環己基_2_(7_萌氧基甲基) 嗎琳、4-节基-2-(7-萌氧基甲基)補、2_(7-萌氧基甲基)_4_苯基嗎 啉、2-(4-萌氧基甲基)嗎啉、2-(3-甲基·7·萌氧基甲基)嗎啉、4_異 丙基-2-(3-甲基-7-節氧基甲基)嗎啉、4_異丙基_2_(3_甲基_4_萌氧基 甲基)嗎_、4-異丙基-2-(3-甲基_5_茚氧基甲基)嗎_、私異丙基 2-(l-甲基-3-苯基-6-萌氧基甲基)嗎啉、2_(5_萌氧基甲基)_4_異丙基 ，啉、2-(6萌氧基甲基)_4_異丙基嗎啉、4_異丙基_2_(3•苯基_6-萌 氧基曱基）嗎啉，及其醫藥可接受鹽。 彌爾那希普蘭（milnacipram)
R3 彌爾r那希普蘭（milnacipram)的結構類似物具下式 及其醫藥可接受鹽，其中尺各自為氫'漠、氣、氣、c“4院基 C】-4烧氧基、經基、石肖基、或胺基UR!各自為氫、c“院基 C“2芳基或c7.14找基，可崎代，較佳㈣絲代，由淳 氣'或氟取代，或RlAR2與相鄰氮原子共同形成5或 r3及r4為氫或Cl.4烧基，或與相鄰氮原子共同形成5 24 200422042 6員雜環，可選擇性含有選自氮、硫及氧的額外雜原子。 彌爾那希普蘭（milnacipram)的結構類似物例如1-苯基1-氨羰 基2_二甲基氨甲基環丙烷、1-苯基1_二甲基氨羰基2-二甲基氨甲 基環丙烷、1-苯基1-乙基氨羰基2-二甲基氨甲基環丙烷、1_苯基 1-二乙基氨羰基2-氨曱基環丙烷、1-苯基2_二甲基氨甲基N-(4’-氯苯基）環丙烷羰醯胺、1-苯基2-二甲基氨甲基N-(4’-氣苄基)環丙 烷羰醯胺、1-苯基2-二甲基氨甲基N-(2-苯乙基）環丙烷羰醯胺、 (3,4-二氯-1-苯基）2-二甲基氨甲基N，N-二甲基環丙烷羰醯胺、1-苯基1-吡啶羰基2-嗎啉甲基環丙烷、1-對氯苯基1-氨羰基2-氨甲 基環丙烷、1_鄰氣苯基1-氨羰基2-二曱基氨甲基環丙烷、1_對羥 苯基1-氨魏基2 -二甲基氨甲基環丙烧、1-對石肖苯基1-二甲基氣罗炭 基2_二甲基氨乙基環丙烷、1_對氨苯基1-二曱基氨羰基2-二甲基 氨曱基環丙烷、1-對甲苯基1-甲基氨羰基2-二甲基氨曱基環丙烷、 1-對甲氧基苯基1-氨甲基羰基2-氨甲基環丙烷，及其醫藥可接受 鹽。 琶羅克三庭(paroxetine) 琶羅克三庭(paroxetine)具如下結構：
琶羅克三庭(paroxetine)的結構類似物具下式： 25 200422042
烷基，氟原子可在任何 及其醫藥可接受鹽，其中Ri為氫或C!. 可鍵結位置。 赛崔林(sertraline) 賽崔林(sertraline)具如下結構：
赛崔林(sertraline)的結構類似物具下式 hr^r2 及其醫藥可接受鹽，其中Ri為選自氫及Cm烷基；112為Cm烷 26 200422042 基’x及γ各自為選自氫、氟、氯、漠、三氣甲基、Cl」烧氧基、 及氰基；w為選自氫、氟、氣、漠、三氟甲基、U氧基。較 佳赛崔林（sertraline)的結構類似物為順式異構體結構。，順式異構 體’為NIK與苯基部分在環己烯環上的相對位置（即兩者皆在該 環的同一邊）。由於第丨-及私碳原子為非對稱取代，每個順式化合 物有兩個活性對映異構體型式（以第丨_碳原子為基準）為順…幻及 順-(1S)對應異構體。
特別有用者為下列化合物及其醫藥可接受鹽，無論其（1S)_對 應異構體或（1R)(1S)外消旋體。順_N-甲基_4_(3,4-二氣苯 基)-1，2,3,4-四氫-1-萘胺、順甲基-4-(4-漠苯基)_1，2,3,4_四氫-1- 萘胺、順甲基_心(4_氣苯基）-i，2,3,4-四氫-：[_萘胺、順_N_甲基 -4-(3•二氟甲基-4-乳苯基）-1，2,3,4-四氫-1-萘胺、順_N，N-二甲基 -4-(4-二乳苯基)-1，2,3,4-四氫_1_萘胺、順_n，N-二甲基-4-(3-三氟甲 基苯基）_1，2,3,4_四氫-1-萘胺、順甲基-4-(4-氯苯基）-7-氣 -1，2,3,4-四氫-1-萘胺。順-：^-甲基-4-(3,4-二氣苯基)_1，2,3,4-四氫-1- 萘胺的（1R)-對應異構體亦為有用。 新麥爾定(zimeldine) 新麥爾定（zimeldine)具如下結構
Ν 新麥爾定（zimeldine)的結構類似物具下式： 27 200422042
及其醫藥可接受鹽，其中吡啶與相鄰碳原子以鄰、間、或對位鍵 結，其中R為選自氫、氣、氟、及溴。 新麥爾定（zimeldine)的結構類似物例如（e)_及（z)-3-(4，-溴甲基 -3-(2”-吡啶基)·二甲基丙烯胺、3-(4，·溴苯基-3_(3”_吡啶基)_二甲基 丙烯胺、3-(4’-溴苯基-3-(4"-吡啶基)-二甲基丙烯胺，及其醫藥可接 受鹽。 任何上述SSRI的結構類似物為SSRI類似物，因此可用於本 發明方法、組合物、及套組中。 代謝物 任何上述SSRI的醫藥活性代謝物亦可用於本發明方法、組合 物、及套組中。代謝物之例為 類似物 SSRI的功能類似物亦可用於本發明方法、組合物、及套組中。 SSRI的功能類似物之例如下。SSRI類似物的一族為SNRI(選擇性 血清素正腎上腺速再吸收抑制劑），其包含凡拉發克辛卜⑶丨“狀丨狀） 及達爾克三庭(duloxetine)。 凡拉發克辛（venlafaxine) 凡拉發克辛（venlafaxine)具如下結構： 28 200422042
凡拉發克辛（venlafaxine)的結構類似物具下式：
A r2 及其醫藥可接受鹽，其中A為下式之部份·· or4
其中虛線為選擇性未飽和鍵；R!為氫或烷基；尺2為CN4烷基；R4 為氮、Ci_4烧基、甲酿基、或烧酿基；R3為氮或C1 _4烧基，R5及 R6各自為氫、經基、Ci _4烧基、Ci _4烧氧基、Ci _4烧酿氧基、氰基、 硝基、烧甲硫基、胺基、Ci _4烧胺基、二烧胺基、Ci _4烧酿胺基、 鹵素、三氟甲基，或兩者鍵結為甲二氧基；η為0, 1，2,3或4。 達爾克三庭(duloxetine) 達爾克三庭（duloxetine)具如下結構： 29 200422042
達爾克三庭（duloxetine)的結構類似物已述於美國專利Ν〇· 4,956,388，特為參考。 其他SSRI類似物為1，2,3,4-四氫_Ν_曱基_4_苯基·丨-萘胺鹽酸 鹽、1，2,3,4_四氫-Ν-甲基-4-苯基-(E)-l-萘胺鹽酸鹽、凡沁二甲基」_ 本基-1-駄丙fe鹽fee鹽、γ-(4-(二氟甲基）苯氧基)_节丙胺鹽酸鹽；Bp 554，CP 53261，0脫甲基凡拉發克辛（Q-desmethylvenlafaxine); WY 45,818, WY 45，881，N-(3-氟丙基）琶羅克三庭(par〇xetine);及 Lu 19005 。 標準建議劑董 SSRI例的標準建議劑量如下表1。其他標準建議劑量揭示於 墨克診斷及治療手冊（Merck Manual of Diagnosis & Therapy ; 17th Ed. MH Beers et al·，Merck & Co·)及 2003 醫師桌上參考書籍 (Physicians5 Desk Reference 2003 ； 57th Ed. Medical Economics Staff et al·，Medical Economics Co.，2002) o 表1 化合物 標準劑量 福羅克三庭（fluoxetine) 20-80 mg (每日） 賽崔林(sertraline) 50-200 mg (每日） 琶羅克三庭（paroxetine) 20-50 mg (每日） 福羅福克三明（fluvoxamine) 50_300 mg (每日） 希塔羅普蘭(citalopram) 10-80 mg qid Es希塔羅普蘭(citalopram) 10 mg qid 皮質類固酵 200422042 根據需要，一或多種皮質類固醇可以本發明之方法投藥，或 調配SSRI、或其類似物或代謝物，成為本發明之組合物。適當皮 質類固醇包含11_α，17-α，21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11-β， 16-α，17, 21-四羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮、1 卜β，16_α，17, 21-四羥基 孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮、11_β，17-α，21-三羥基-6α-甲基孕甾-4-烯_3,2〇-二酮、U_去氫皮質類固醇、u_去氧皮質固醇、11-羥基-ΐ，4-雄甾烯-3,17-二酮、11-酮睪甾酮、14-羥基雄甾-4-烯-3, 6, 17-三酮、 15, 17-二羥基孕甾酮、16_曱基氫化皮質固醇、π，21·二羥基-16α-甲基孕甾_1，4, 9 (11)-三烯_3, 20-二酮、17α·羥基孕甾·4_烯-3, 20-二_、17α-羥基孕甾酮、π-羥基-16β-甲基-5β_孕甾-9 (11)-烯_3, 20· 二_、17-羥基_4, 6, 8 (14)-孕甾三烯-3, 20·二酮、17·羥基孕甾-4, 9 (11)·二烯-3,20-二酮、18·羥基皮質類固醇、18-羥基皮質固醇、18-氧皮質固醇、21-去氧醛固醇、21-去氧可體松(脫氫皮質酮）、2-去 氧蜆皮激素、2-甲基可體松、3-去氫蛻皮激素、4-孕甾烯-17(χ，20β， 21_三醇_3，11_二酮、6, 17, 20-三羥基孕留·4·烯-3-酮、6α-羥基皮 質固醇、6α·氟化脫氫皮醇、6α-甲基脫氫皮醇、6α-甲基脫氫皮醇 21_乙酸、6α-甲基脫氫皮醇21-半琥珀酸鈉鹽、6β-羥基皮質固醇、 6α，9α_二氟化脫氫皮醇21-乙酸17-丁酸、6-羥基皮質類固醇、6-經基地赛米松（dexamethasone)、6-經基脫氫皮酵、9-氣化可體松、 阿爾克羅麥他松二丙酸醋（alcl〇metasone dipropionate);酸固酿1 ; 阿爾局斯通(algestone);阿發等（alphaderm);阿曼狄董（amadinone); 阿辛諾奈（amcinonide);阿那局斯通（anagestone);雄甾烯二酮；安 義可塔夫乙酸酯（anecortave acetate);貝克羅麥三松 (beclomethasone)；貝克羅麥三松二丙酸酯（beclomethasone dipropionate);貝克羅麥三松二丙酸酯單水合物（beclomethasone dipropionate monohydrate);貝克羅麥三松 17-戊酸醋 (betamethasone 17-valerate);貝克羅麥三松乙酸鈉（betamethasone 31 200422042 sodium acetate);貝克羅麥三松構酸鈉（betamethasone sodium phosphate);貝克羅麥三松戊酸醋(betamethasone valerate);柏拉斯 特潤（bolasterone);拔第松尼德（budesonide);寇盧斯特潤 (calusterone);氣地孕甾酮、氣化脫氫皮醇、氣化脫氫皮醇乙酸、 類固醇、克羅貝塔松（clobetasol);克羅貝塔松丙酸（clobetasol propionate);克羅貝塔所（cl〇betasone);克羅可脫羅（clocortolone); 克羅可脫羅匹閥雷特（clocortolone pivalate);克羅局斯通 (clogestone);克羅普雷迪諾（ci〇prednol);皮質類固醇、皮質固醇、 皮質固醇乙酸、皮質固醇丁酸；環戊丙酸皮質固醇（cortisol cypionate);辛酸皮質固醇(cortis〇l octanoate);皮質固醇磷酸鈉； 皮質固醇琥珀酸鈉；皮質固醇戊酸酯；可體松、可體松乙酸；克 脫董克松（cortodoxone);達卻拉龍（daturaolone);帶福拉作寇特21 _ 去氫皮質固醇去氫艾皮安卓斯特龍（deflazacort，21 -deoxycortisol， dehydroepiandrosterone);第爾曼迪諾（delmadinone);去氧類固醇； 第普羅董（deprodone);第希諾龍（descinolone);第松尼（desonide); 第松克希慢三松(desoximethasone);代克松芬(dexafen);第克三麥 三松（dexamethasone);第克三麥三松21·乙酸酯（dexamethasone 21-acetate);第克三麥三松乙酸醋（dexamethasone acetate);第克三 麥三松構酸納（dexamethasone sodium phosphate);第克羅李松 (dichlorisone);第福羅瑞松（diflorasone);第福羅瑞松二乙酸酯 (diflorasone diacetate);二氟寇脫龍（diflucortolone);二氫億拉特李 新(dihydroelatericin);豆莫普瑞奈特（domoprednate);朵克希備塔 梭（doxibetasol);愛克敵松（ecdysone);艾克敵斯特洛 (ecdysterone);艾卓松(endrysone);艾諾克松隆(enoxolone);福盧 西諾龍（flucinolone);福盧卓脫氫皮質酮（fludrocortisone);福盧卓 脫氫皮質酮乙酸（fludrocortisone acetate);福盧局斯頓（flugestone); 福盧漫三松（flumethasone);福盧漫三松匹伐雷特（flumethasone 32 200422042 pivalate);福盧摩克松奈德（flumoxonide);福盧尼松來得 (flunisolide);福盧西諾龍（fluocinolone);福盧西諾龍丙腈 (fluocinolone acetonide);福盧西諾耐德（fluocinonide) ; 9_ 氟化脫氫 皮質酮（9-fluorocortisone);福羅可脫龍（fluocortolone);氟化羥基 雄烯二酮（fluorohydroxyandrostenedione);氟化麥松隆 (fluorometholone);乙酸氟化麥松隆（fluorometholone acetate);福 羅克希麥史特龍（fluoxymesterone);福盧普瑞德尼丁 (fluprednidene);福盧普瑞德尼松隆（fluprednisolone);福盧蘭德瑞 諾來得（flurandrenolide);福盧提卡松(fluticasone);福盧提卡松丙 酸（fluticasone propionate);福曼伯龍（formebolone);福麥史坦 (formestane);弗摩扣脫（formocortal);局斯通諾龍（gestonorone); 格來得尼（glyderinine);哈西諾财德（halcinonide);駭坎諾賽 (hyrcanoside)；哈羅曼他松（halometasone);哈羅普瑞董 (halopredone);鹵化孕甾酮(haloprogesterone);環戊丙酸氫化脫氫 固酮（hydrocortiosone cypionate);氫化脫氫固酮（hydrocortisone); 氫化脫氫固酮21_丁酸(hydrocortisone 21 -butyrate);醋丙氫化脫氫 固酮（hydrocortisone aceponate);氫化脫氫固酮乙酸（hydrocortisone acetate);氫化脫氫固酮普泰普瑞特(hydrocortisone buteprate);氫 化脫氫固酮丁酸(hydrocortisone butyrate);環戊丙酸氫化脫氫固顚I (hydrocortisone cypionate);氫化脫氫固酮半琥珀酸(hydrocortisone hemisuccinate);氫化脫氫固 _ 普羅部泰特（hydrocortisone probutate)；氫化脫氫固 _ 填酸納（hydrocortisone sodium phosphate);氫化脫氫固酮琥 J白酸納（hydrocortisone sodium succinate);氫化脫氫固酮戊酸(hydrocortisone valerate);經基孕甾 酮（hydroxyprogesterone);印諾扣史特龍（inokosterone);異福盧 普瑞董（isoflupredone);異福盧普瑞董乙酸(isoflupredone acetate); 異普瑞德尼定(isoprednidene);麥克隆李松(meclorisone);麥可通 33 200422042 龍（mecortolon);麥卓局斯通（medrogestone);麥卓克希孕甾_ (medroxyprogesterone)；麥竹松(medrysone);麥局史卓 (megestrol);麥局史卓乙酸（megestrol acetate) ’·麥蘭局史卓 (melengestrol);邁普瑞德尼松（meprednisone);麥松卓史特諾龍 (methandrostenolone);甲基普瑞德尼松隆（methylprednisolone);醋 丙酸甲基普瑞德尼松隆(methylprednisolone aceponate);甲基普瑞 德尼松隆乙酸(methylprednisolone acetate);甲基普瑞德尼松隆半 琥珀酸(methylprednisolone hemisuccinate);甲基普瑞德尼松隆琥 ί白酸納（methylprednisolone sodium succinate);甲基太史托特龍 (methyltestosterone)；麥翠伯龍（metribolone);摩麥他松 (mometasone);摩麥他松糠酸酉旨（mometasone furoate);摩麥他松糠 酸酉旨單水合物（mometasone furoate monohydrate);尼松(nisone); 諾麥局史卓(nomegestrol);諾局史托麥特(norgestomet);諾費尼史 特龍（norvinisterone);氧化麥史特龍（oxymesterone);對麥撒松 (paramethasone);間麥撒松乙酸(paramethasone acetate);普納史特 龍(ponasterone);普瑞尼松拉麥特(prednisolamate);普瑞德尼松隆 (prednisolone)；普瑞德尼松隆 21·半琥珀酸（prednisolone 21-hemisuccinate);普瑞德尼松隆乙酸(prednisolone acetate);普瑞 德尼松隆伐奈希雷特(prednisolone farnesylate);普瑞德尼松隆半琥 珀酸(prednisolone hemisuccinate);普瑞德尼松隆-21 (β-D-葡萄糖駿 酸脊)(？代(11^〇1〇1^-21〇^3-〇1111(：111>〇11丨(16));普瑞德尼松隆對續苯 甲酸（prednisolone metasulphobenzoate);普瑞德尼松隆填酸鈉 (prednisolone sodium phosphate);普瑞德尼松隆史提格萊特 (prednisolone steaglate);普瑞德尼松隆泰不泰特（prednisolone tebutate);普瑞德尼松隆四氫耿(prednisolone tetrahydrophthalate); 普瑞德尼松(prednisone);普瑞德妮芙（prednival);普瑞德尼來定 (prednylidene);普瑞格聶諾龍（pregnenolone);普羅希諾耐德 34 200422042 (procinonide);特龍耐德（tralonide);孕甾酮（progesterone);普羅麥 局使通(promegestone);雷普提史特龍(rhapontisterone);離麥克松 隆（rimexolone);羅克希柏龍（roxibolone);拉博史特龍 (rubrosterone);史汀作費林（stiZ0phyllin);提克松扣脫(tix〇c〇rt〇1); 脫普特龍(topterone);翠艾希諾龍(triamcin〇l〇ne);翠艾希諾龍丙腈 (triamcinolone acetonide)；翠艾希諾龍丙腈21-棕櫚酸 (triamcinolone acetonide 21-palmitate);翠艾希諾龍丙二乙酸 (triamcinolone diacetate) 〇 各種固醇類/疾病組合的標準建議計量如下表2所示。_ 表2 —皮質類固醇的標準建議計量 疾病 服藥路徑 藥品 計量 乾癣 口服 普瑞德尼松隆(prednisolone) 7.5-60 mg _每日或每日雨方 口服 普瑞德尼松(prednisone) 7.5-60 mg 每曰或每日兩次 氣喘 吸入 貝克羅麥三松二丙酸 (beclomethasone dipropionate) 42 pg觸 每曰兩次4-8噴 吸入 柏德松尼德(budesonide) (200 μβ/吸入) 每曰兩次1-2聪1 吸入 福盧尼松來得(flunisolide) (250 μ^) 每曰兩次2-4唷 吸入 ό-羥基地賽米松丙酸酯 (dexamethasone propionate) (44, 110 或 220 μ_ 每曰兩次2-4暗 吸入 揣安西諾龍乙酸酯 (triamcinolone acetonide) (100 每曰兩次2-4噴 慢性阻礙性肺疾病 (COPD) 口服 普瑞德尼松(prednisone) 30-40 mg 每日 克隆氏症 (Crohn’s disease) 口服 柏德松尼德(budesonide) 9 mg 每日 潰瘍性結腸炎 口服 普瑞德尼松(prednisone) 40-60 mg 每曰 口服 氫化脫氫固酮(hydrocortisone) 300 mg (IV) 每日 口服 甲基普瑞德尼松隆 (methyl prednisolone) 40-60 mg 每曰 1風濕件關節炎 口服 普瑞德尼松(prednisone) 7.5-10 mg 1 每曰 其他皮質類固醇的標準建議劑量揭示於墨克診斷及治療手冊 (Merck Manual of Diagnosis & Therapy ； 17th Ed. MH Beers et al.5 35 200422042
Merck & Co·)及 2003 醫師桌上參考書籍（physicians，Desk Reference 2003 ； 57th Ed. Medical Economics Staff et al.5 Medical Economics Co·，2002)。一實施例中，皮質類固醇的投藥劑量相等 於普瑞德尼松隆(prednisolone)劑量。例如低劑量的皮質類固醇可 為等量的低劑量普瑞德尼松隆(prednisolone)。 類固酵受體調節劑 類固醇受體調節劑（如激動劑及拮抗劑）可作為本發明方法、組 合物及套組中皮質類固酵的代替物或額外添加物。因此，本發明 還描述SSRI (或其類似物或代謝物）與糖質皮質類固醇受體調節劑 或其他固醇受體調節劑，及治療免疫炎症失調的方法。 可用於本發明方法、組合物及套組中的糖質皮質類固醇受體 調節劑包含美國專利 No· 6,380,207、6,380,223、 6,448,405、 6,506,766、及 6,570,020，美國專利申請案 No. 20030176478、 20030171585 、 20030120081 、 20030073703 、 2002015631 、 20020147336 、 20020107235 、 20020103217 、及 20010041802 ，及 PCT公開案No· WOOO/66522，以上亦作為參考。其他可用於本發 明方法、組合物及套組中的固醇受體調節劑描述於美國專利No. 6,093,82卜 6，121，450、5,994,544、5,696，133、5,696，127、5,693,647、 5,693,646、5,688,810、5,688,808、及 5,696，130，亦作為參考。 其他化合物 可用於本發明方法、組合物及套組中作為的皮質類固醇的代 替物或額外添加物的其他化合物包含A-348441(Karo Bio)、腎上腺 皮質萃取物（GlaxoSmithKline)，alsactide (Aventis)，安漫部寇 (amebucort; Schering AG)，安曼龍麥塔松（amelometasone; Taisho)， ATSA (Pfizer)，必托特龍（bitolterol; Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical)，賽巴拉塞塔（cebaracetam; Novartis)，CGP-13774 (Kissei)，希寇松尼德（ciclesonide; Altana)，希克羅麥塔松 36 200422042 (ciclometasone; Aventis)，克羅貝塔松 丁酸（clobetasone butyrate; GlaxoSmithKline)，克羅普瑞德諾（cloprednol; Hoffmann-La Roche)，克里斯麥辛 A (collismycin A; Kirin)，咖可必塔新E (cucurbitacin E; NIH)，帶福拉咱寇特（deflazacort; Aventis)，戴普 羅通丙酸（deprodone propionate; SSP)，6-經基地賽米松乙酸酯 (dexamethasone acefurate ;Schering-Plough)，6·經基地赛米松亞麻 油酸（dexamethasone linoleate; GlaxoSmithKline)，6_經基地賽米松 戊酸（dexamethasone valerate; Abbott)，帶福盧普瑞德奈特 (difluprednate; Pfizer),董摩普瑞德奈特（domoprednate; Hoffmann-La Roche)，愛畢瑞泰德（ebiratide; Aventis)，愛提普瑞德 諾二克羅乙酸S旨（etiprednol dicloacetate; IVAX)，福阿雜寇特 (fluazacort; Vicuron),福盧摩克松奈德（flumoxonide; Hoffmann-La Roche)，丁基福盧寇汀（fluocortin butyl; Schering AG)，弗羅寇拖 龍單水合物(fluocortolone monohydrate; Schering AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline),鹵化麥塔松（halometasone; Novartis)，函化普瑞通(halopredone; Dainippon)，HYC-141 (Fidia)， 愛孔麥撒松因票泰特（icomethasone enbutate; Hovione)，依特希諾 而才德（itrocinonide; AstraZeneca)，L_6485 (Vicuron)，利普寇特 (Lipocort; Draxis Health)，羅希寇通（locicortone; Aventis),麥克隆 李松（meclorisone; Schering-Plough),納弗羅寇特（naflocort; Bristol-Myers Squibb)，NCX-1015 (NicOx)，NCX-1020 (NicOx)， NCX-1022 (NicOx)，尼寇寇通财德（nicocortonide; Yamanouchi)， NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel)，Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM，丙基麥史特洛龍 (propylmesterolone; Schering AG)，RGH-1113 (Gedeon Richter)，羅 福類普耐德（rofleponide; AstraZeneca)，羅福類普耐德棕櫚酸 (rofleponide palmitate; AstraZeneca)，RPR-106541 (Aventis)， 37 200422042 RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics)，TBI-PAB (Sigma_Tau)，梯卡備松丙酸（ticabesone propionate; Hoffmann-La Roche)，梯福盧愛洞（tifluadom; Solvay)， 梯摩貝松（timobesone; Hoffmann-La Roche)，TSC_5 (Takeda)，及 ZK-73634 (Schering AG)。 治療方法 本發明特徵為抑制前炎症細胞激素分泌的方法，以治療免疫 炎症失調、增殖型皮膚疾病、器官移植排斥、或移植與寄主疾病。 該細胞激素的分泌藉由投予一或多種SSRI選擇性與一或多種固 醇組合而抑制。雖然實施例中描述單一 SSRI與單一固醇組合，但 通常亦使用多種藥劑組合。例如，麥梭崔克塞(methotrexate)、經 基氣喹(hydroxychloroquine)及撒爾發撒拉辛（sulfasalazine) —般投 予風濕性關節炎的治療。其他治療方法如下。 慢性阻礙性肺疾病 一實施例中，本發明方法、組合物及套組用於治療慢性阻礙 性肺疾病（COPD)。根據需要，一般用於治療COPD的一或多種藥 劑可作為本發明方法、組合物及套組中皮質類固醇的替代物或額 外添加物。該藥劑包含黃嘌呤素（如茶鹼）、抗膽素激素（如艾普瑞 特羅纪姆（ipratropium)、提歐特羅纪姆（tiotropium))、/5受體拮抗 劑/氣管舒張劑（如愛布特洛硫酸(ibuterol sulfate)、必托特洛甲績醢 化（bitolterol mesylate)、正腎上腺素、福模特洛反丁烯二酸 (formoterol fumarate)、億普羅特洛濃（isoproteronol)、賴福布特洛 鹽酸（levalbuterol hydrochloride)、中普羅特瑞濃硫酸 (metaproterenol sulfate)、匹爾布特洛塞特（pirbuterol scetate)、赛麥 特洛辛那福艾特（salmeterol xinafoate)、及特部泰林(terbutaline))。 因此，一實施例中，本發明描述SSRI (或其類似物或代謝物）與氣 管舒張劑的組合，及以其治療COPD的方法。 38 200422042 乾癬 本發明方法、組合物及套組可用於治療乾癬。根據需要，一 般使用的一或多種治療乾癖的抗乾癣藥可作為本發明方法、組合 物及套組中皮質類固醇的替代物或額外添加物。該藥劑包含生物 性劑（如愛列發塞普特（alefacept)、殷福理克三馬柏（inflixamab)、 阿迪林摩馬柏（adelimumab)、愛發李族馬柏（efalizumab)、艾坦聶 塞普特（entanercept)、及CDP-870)、非固醇鈣調神經磷酸脂酶抑制 劑（如環孢靈（cyclosporine)、塔克洛林馬斯（tacrolimus)、匹麥克洛 林馬斯(pimecrolimus)、及ISAtx247)、維生素D類似物（如卡爾希 普萃（calcipotriene)、卡爾希普萃歐(calcipotriol))、補骨脂素（如麥 碩克撒蘭（methoxsalen))、視黃素（如艾希崔庭(acitretin)、它祚瑞恬 (tazoretene))、DMARDs (如麥梭崔克塞(methotrexate))、及安斯洛 林(anthralin)。因此，一實施例中，本發明描述SSRI (或其類似物 或代謝物）與抗乾癬藥的組合，及以其治療乾癬的方法。 炎症性腸疾病 本發明方法、組合物及套組可用於治療炎症性腸疾病。根據 需要，一般使用的一或多種治療炎症性腸疾病的藥劑可作為本發 明方法、組合物及套組中皮質類固醇的替代物或額外添加物。該 藥劑包含生物性劑（如殷福理克三馬柏（inflixamab)、阿迪林摩馬柏 (adelimumab)，、及CDP-870)、非固醇鈣調神經磷酸脂酶抑制劑（如 環孢靈（cyclosporine)、塔克洛林馬斯（tacr〇limuS)、匹麥克洛林馬 斯（pimecrolimus)、及ISAtx247)、5-胺基水楊酸（如麥撒蘭明 (mesalamine)、撒爾發撒拉辛（suifasaiazine)、巴爾撒拉辛二納 (balsalazide disodium)、及歐爾撒拉辛納（〇isaiazine s〇dium))、 DMARDs (如麥梭崔克塞（meth〇trexate)及阿雜西歐普林 (azathioprine))及阿羅塞卓（alosetr〇n)。因此，一實施例中，本發明 描述SSRI (或其類似物或代謝物）與上述藥劑的組合，及以其治療 39 200422042 炎症性腸疾病的方法。 風濕性關節炎 本發明方法、組合物及套組可用於治療風濕性關節炎。根據 需要，一般使用的一或多種治療風濕性關節炎的藥劑可作為本發 明方法、組合物及套組中皮質類固醇的替代物或額外添加物。該 藥劑包含NSAID (如納普羅克森納(1^01*〇1€118〇(1111111)、迪克羅芬那 克鈉（diclofenac sodium)、迪克羅芬那克鉀(did〇fenac potassium” 阿斯匹林、蘇林達克（sulindac)、狄福盧尼森(diflunisal)、匹羅克希 蓋（piroxicam)、因朵麥三新（indomethacin)、艾布普洛芬 (ibuprofen)、那不麥同（nabumetone)、膽鹼三水楊酸鎂、水揚酸鈉、 二水楊酸(salicylsalicylic acid)、芬諾普羅芬（fenoprofen)、福盧必 普羅芬（flurbiprofen)、酮普羅芬(ketoprofen)、麥克羅芬那買特鈉 (meclofenamate sodium)、麥羅克辛坎(meloxicam)、歐克三普羅新 (oxaprozin)、撒林達克（sulindac)、及脫爾麥丁（tolmetin))、COX-2 抑制劑（如羅費寇克希柏（rofecoxib)、賽賴寇克希伯（celecoxib)、菲 爾德寇克希伯（valdecoxib)、及盧米瑞寇克希伯（lumiracoxib))、生 物性劑（如殷福理克三馬柏（inflixamab)、阿迪林摩馬柏 (adelimumab)、艾坦聶塞普特（entanercept)、及 CDP-870)、非固醇 妈調神經填酸脂酶抑制劑（如環孢靈（cyclosporine)、塔克洛林馬斯 (tacrolimus)、匹麥克洛林馬斯（pimecrolimus)、及 ISAtx247)、5-胺基水楊酸（如麥撒蘭明（mesalamine)、撒爾發撒拉辛 (sulfasalazine)、巴爾撒拉辛二鈉（balsalazide disodium)、及歐爾撒 拉辛鈉（olsalazine sodium))、DMARDs(如麥梭崔克塞 (methotrexate)、賴福盧諾明德（leflunomide)、明諾塞克林 (minocycline)、歐蘭諾芬（auranofin)、金硫化蘋果酸鈉（gold sodium thiomalate)、歐羅硫化葡萄糖(aurothioglucose)、及脒嗤硫嘌呤）、 硫酸經基氣唾（hydroxychloroquine sulfate)、及青黴素胺 200422042 (penicillamine)。因此，一實施例中，本發明描述SSRI(或其類似 物或代謝物）與上述藥劑的組合，及以其治療風濕性關節炎的方 法。 氣喘 本發明方法、組合物及套組可用於治療氣喘。根據需要，一 般使用的一或多種治療氣喘的藥劑可作為本發明方法、組合物及 套組中皮貝類固S?·的替代物或額外添加物。該藥劑包含沒2拮抗劑 /氣管舒張劑/白三烯素修飾劑（如zafirlukast、m〇ntelukast、及 zileutcm)、生物性劑（如omalizumab)、抗膽鹼劑、黃σ票呤素、麻 黃素、呱芬那辛（guaifenesin)、克羅摩理鈉（cr〇m〇lyn s〇dium)、奈 董克羅米鈉（nedocromil sodium)、及碘化鉀。因此，一實施例中， 本發明描述SSRI (或其類似物或代謝物）與上述藥劑的組合，及以 其治療氣喘的方法。
非固酵類免疫球蛋白依賴的免疫抑制舞 J 一實施例中，本發明描述採用SSRI (或其類似物或代謝物）與 非固醇類免疫球蛋白依賴的免疫抑制劑（NsIDi)的方法、組合物及 套組，其選擇性與皮質類固醇或此述其他藥劑組合。 健康個體的免疫系統使用細胞效應物，如B_細胞與τ_細胞， 在確實離開正常細胞時，目標感染性的微生物及不正常的細胞類 型。在有自體免疫疾病或移植器官的個體，活化的Τ細胞會傷害 健康組織。約調神經填St月曰酶抑制劑（如環抱靈（CyCl〇Sp〇rineS)、 塔克洛林馬斯（tacrolimus)、匹麥克洛林馬斯(pimecr〇Hmus))及雷帕 黴素(rapamycin)目標多種免疫調節細胞，包含τ細胞，及抑制器 官移植與自體免疫疾病中的免疫反應。 環抱靈（cyclosporines) 環孢靈（cyclosporines)為蕈類代謝物，為環寡胜肽一族，反應 如免疫抑制劑。環孢靈a及其氘化類似物ISAtx247為丨丨個胺基 200422042 酸組成的斥水性環多胜肽。環孢靈A與細胞内受體親環 (cyclophilin)鍵結並形成複合體。該環孢靈（cyclosporine)/親環 (cyclophilin)複合體與鈣調神經磷酸脂酶鍵結並抑制鈣調神經構酸 脂酶，其為Ca2+-鈣調依賴絲氨酸-蘇氨酸專一蛋白質磷酸酶。辦調 神經磷酸脂酶媒介T-細胞活化所需的訊息傳遞事件（見Schreiber et al·，Cell 70:365-368, 1991)。環孢靈及其功能與結構類似物藉由 抑制抗原觸發的訊息傳遞而抑制T-細胞依賴免疫系統。該抑制減 低前炎症細胞激素的表現，如IL-2。 許多不同的環孢靈（cyclosporine)(如環孢靈A, B，C，D，E，F，G， H，及I)皆由蕈類製成。環孢靈A可購自諾伐提斯(Novartis)的商 品名NEORAL。環孢靈A的結構與功能類似物包含具有一或多個 氟化胺基酸的環孢靈（說明如美國專利No· 5,227,467);具有修飾胺 基酸的環孢靈（說明如美國專利No. 5，122,511及4,798,823);及 氘化環孢靈，如ISAtx247 (說明如美國專利公開案No. 20020132763)。其他環孢靈類似物描述於美國專利No. 6，136,357、 4,384,996、5,284,826、及 5,709,797。環孢靈類似物包含〇-3&1 (a_SMe)3 Val2-DH-Cs (209-825)、Allo-Thr-2-Cs、Norvaline-2_Cs、 D-Ala (3-乙醯胺基）-8-Cs、Thr-2-Cs、及 D-MeSer-3-Cs、D-Ser (0_CH2CH2-0H)_8_Cs、及D-Ser-8-Cs，此等皆說明於庫魯茲等人 (Antimicrob· Agents Chemother· 44:143-149, 2000)，但不限於此。 環孢靈（cyclosporine)為高度斥水性，在水中確實沉殿(如與體 液接觸時）。使環孢靈配方具改良的生物活性的方法描述於美國專 利 No. 4,388,307、6,468,968、5,051，402、5,342,625、5,977,066、 及6,022,852。環孢靈微乳化組合物描述於美國專利No· 5,866，159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840、及 6,024,978。 環孢靈（cyclosporine)可經靜脈或口投予，但較佳為口服。為 42 200422042 克服環孢靈A的斥水性，一般將靜脈内環孢靈a溶於投藥前稀釋 的乙醇-聚氧乙基化篦麻油載體，一起投藥。環孢靈A可以如25mg 或100mg微乳化鍵投藥，或如100mg/ml 口服溶液(NEORAL™)投 〇 口服環孢靈（cyclosporine)計量一般根據病人狀況而異，但此 提供標準建議劑量。進行器官移植的病人一般接受起始環孢靈A 口服劑量為每曰12-15 mg/kg。然後劑量每星期漸減5%，直到每 曰7-12mg/kg的維持劑量。對多數病人，靜脈注射較佳為每曰2-6 mg/kg。對診斷為克隆氏症（Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎的病 人，一般投予每日6-8 mg/kg劑量。對診斷為紅斑性狼瘡的病人， 一般投予每曰2.2-6.0mg/kg劑量。對診斷為乾癖或風濕性關節炎 的病人，一般投予每日0.5-4 mg/kg劑量。其他有效劑量包含每曰 0.5-5mg/kg、5-10mg/kg、10-15mg/kg、15-20mg/kg、20-25mg/kg。 通常環孢靈與其他免疫抑制藥劑，如糖質皮質類固醇，組合投藥。 表 3—NsIDIs 化合物 異位性 皮膚炎 乾癬 風濕性 關節炎 克隆氏症 (Crohn’s disease) 潰瘍性 結腸炎 移植 紅斑性 狼瘡 環孢靈A (cyclosporine A) (NEORAL) 無 0.5-4 mg/kg/日 0.5-4 mg/kg/日 6-8 mg/kg/曰 (口腔婁管形成） 6-8 mg/kg/日 (口服） 〜7-12 mg/kg/曰 2.2-6.0 mg/kg/日 塔克洛林馬斯 (tacrolimus) .03-0.1% 霜狀/每日二 次(30及60 g管） .05-1.15 mg/kg/日 (口服） 1-3 mg/曰 (口服） 0.1-0.2 mg/kg/曰 (口服） 0.1-0.2 mg/kg/曰 (口服） 0.1-0.2 mg/kg/曰 (口服） ^πγΤ Μ 匹麥克洛林 驅 (pimecrolimus) 1% 霜狀/每曰二 次(15, 30， 1〇〇 g 管） 40-60 mg/日 (口服） 40-60 mg/日 (口服） 80-160 mg/日 (口服） 160-240 mg/曰 (口服） 40-120 mg/日 (口服） 40-120 mg/日 (口服） 塔克洛林馬斯(tacrolimus) 塔克洛林馬斯（tacrolimus) (PROGRAF，Fujisawa)或已知為 FK506，為目標T-細胞細胞内訊息傳遞路徑的免疫抑制劑。塔克 洛林馬斯（tacrolimus)連接細胞内蛋白質FK506連接蛋白 43 200422042 (FKBP-12)’ FKBP· 12 結構上與親環(cyclophilin)無關（Harding et al_ Nature 341:758-7601，1989; Siekienka et al. Nature 341:755-757, 1989; and Soltoff et al.5 J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992) ° FKBP/ FK506複合物與約調神經麟酸酶連接，抑制妈調神經鱗酸 酶活性。該抑制作用避免NFAT的去構酸化及核移位作用，NFAT 為觸發淋巴細胞活素製成及T細胞活化所需的基因轉錄的核組 成。因此塔克洛林馬斯（tacrolimus)抑制T細胞活化。 塔克洛林馬斯（tacrolimus)係由鏈黴素（加印μ—⑽ 以）製造的大環内酯抗生素。其抑制免疫系統及延長移植 器g的存活。目刖有口服及注射配方。塔克洛林馬斯（tacr〇Hmus) 膠囊含0.5mg、lmg、或5mg脫水塔克洛林馬斯（tacrolimus)於明膠 膠囊鞘中。注射配方含5mg脫水塔克洛林馬斯（tacrolimus)於篦麻 油與酒精中，酒精需在注射前以9%氯化鈉或5%葡萄糖稀釋。雖 然口服較佳，無法口服膠囊的病人可接受注射的塔克洛林馬斯 (tacrolimus)。在移植後6小時内不應以連續靜脈内灌輸投予起始 劑量。 塔克洛林馬斯（tacrolimus)及其類似物已描述於塔那卡等人(j.
Am_ Chem_ Soc·，109:5031，1987)及美國專利 ν〇· 4,894,366、 4,929,611 及 4,956,352。FK506-相關化合物包含 FR-900520、 FR-900523、及 FR-900525 皆述於美國專利 Νο· 5,254,562; 0·芳 基、〇_烧基、0_浠基及〇_炔基大環内I旨皆述於美國專利Ν〇· 5,250,678、532,248、5,693,648;胺基0·芳基大環内g旨述於美國專 利No. 5,262,533;亞烧基大環内酯述於美國專利ν〇· 5,284,840; N-雜芳基、N_烷基雜芳基、N-烯基雜芳基、及沁炔基雜芳基大環 内酯述於美國專利No. 5,208,241;胺基大環内酯及其衍生物述於 美國專利No· 5,208,228;氟化大壞内g旨述於美國專利N〇. 5，189,042;胺基Ο-烧基、Ο-烯基、及Ο-块基大環内酯述於美國 44 200422042 專利No· 5，162,334;及鹵化大環内酯述於美國專利No. 5，143,918。 雖然建議劑量因病人條件而異，以下提供標準建議劑量。一 身又衫斷為克隆氏症（Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎每日口服塔克 洛林馬斯（tacrolimus) 〇·ΐ-〇·2 mg/kg。有器官移植的病人一般接受 母曰口服塔克洛林馬斯（tacr〇Hmus) 〇·1_〇·2 mg/kg。接受風濕性關 卽:k /台療的病人一般接受每日口服塔克洛林馬斯（tacr〇limus) 1 -3 mg/kg。對於乾癬，每日口服塔克洛林馬斯（tacr〇lirnus) 〇〇1-〇 15 mg/kg。治療異位性皮膚炎以每曰二次塗抹霜狀塔克洛林馬斯 (tacrolimus) 〇·〇3_〇·ΐ mg/kg於感染處。口服塔克洛林馬斯 (tacrolimus)膠囊的病人一般在移植後6小時後接受第一次藥劑， 或在靜脈内塔克洛林馬斯(tacrolimus)灌輸中斷的8-12小時後接受 第一次藥劑。因混合功能氧化酶系統，尤其為細胞色素P_450系 統’塔克洛林馬斯（tacrolimus)強烈被代謝。該代謝基本機制為去 曱基作用及羥基化作用。雖然多種塔克洛林馬斯（tacr〇limus)代謝 物可能顯示免疫抑制生物活性，13-去甲基代謝物已知具有塔克洛 林馬斯（tacrolimus)相同活性〇 匹麥克洛林馬斯（pimecrolimus)及子囊黴素（asc〇mycin)衍生 物 子囊黴素(ascomycin)為FK506 —結構類似物，具有免疫抑制 力。其與FKBP-12連接，抑制其脯氨酸旋轉酶活性。該子囊黴素 (ascomycin)-FKBP複合物抑制2B型鈣調神經磷酸酶。 匹麥克洛林馬斯(pimecrolimus)(亦已知為SDZ ASM-981)為子 囊黴素(ascomycin)的33-表-氯衍生物。其係由鏈球菌⑼叩Μ,— var· 似ccwycezYw)所製造。如塔克洛林馬斯 (tacrolimus)，匹麥克洛林馬斯(pimecrolimus)(ELIDELTM，Novartis) 與FKBP-12連接，藉由阻斷早期細胞激素轉錄，抑制鈣調神經磷 酸酶活性及τ細胞活性。匹麥克洛林馬斯(pimecrolimus)尤其抑制 45 200422042 IL_2的製造及其他前炎症細胞激素的釋放。 匹麥克洛林馬斯(pimecr〇limus)的結構與功能類似物描述於美 國專利No· 6,384,073。匹麥克洛林馬斯(pimecrolimus)特別有效於 異位性皮膚炎的治療。目前可獲得的匹麥克洛林馬斯 (pimecrolimus)為1 %霜狀。雖然個別劑量因病人狀況而異，但以下 提供標準建議劑量。口服匹麥克洛林馬斯(Pimecr〇limus)可用於治 療乾癬或風濕性關節炎，每曰劑量40-60mg。匹麥克洛林馬斯 (pimecrolimus)治療克隆氏症（Crohn’s disease)或潰癌性結腸炎，每 曰劑量8(M60mg。有器官移植的病人可投予每曰劑量60-240mg 的匹麥克洛林馬斯（pimecrolimus)。有紅斑性狼瘡的病人可投予每 曰劑量40-120mg的匹麥克洛林馬斯(pimecrolimus)。其他有效劑 量為每日 0.5-5 mg、5-10 mg、10-30 mg、40-80 mg、80-120 mg、 或甚至 120-200 mg。 雷帕擻素(rapamycin) 雷帕黴素（rapamycin) (Rapamune® sirolimus，Wyeth)為環狀内 酯，由鏈球菌（汾印所製造。雷帕黴素 (rapamycin)為抑制T淋巴球活化及製造的免疫抑制劑。如環孢靈 (cyclosporines)、塔克洛林馬斯（tacrolimus)、及匹麥克洛林馬斯 (pimecrolimus)，雷帕黴素（rapamycin)與親免疫素（immunophilin) FKBP-12形成複合物，但雷帕黴素(rapaniycin)-FKBP-12複合物並 不會抑制妈調神經鱗酸酶活性。該雷帕黴素(rapamyCin)_親免疫素 (immunophilin)複合物與雷帕黴素(rapamyCin)哺乳類目標（mT〇R) 連接並抑制mTOR，該mTOR為細胞週期進行所需的激酶。抑制 mTOR激酶活性會阻斷τ淋巴球增殖及淋巴細胞活素的分泌。 雷帕黴素（rapamycin)的結構及功能類似物包含單乙醯化及雙 乙醯化雷帕黴素（rapamycin)衍生物（美國專利No. 4,316,885);雷 帕黴素水溶性產物（美國專利No_ 4,650,803);羧酸酯（PCT公開 46 200422042 案No· WO 92/05179);氨基甲酸（美國專利No· 5，118,678);醯氨 酯（美國專利No· 5，118,678);生物素酯（美國專利No· 5,504,091); 氟化酯（美國專利>^〇.5，100,883);縮醛（美國專利1^〇.5，151，413); 矽醚（美國專利No. 5，120,842);雙環衍生物（美國專利No. 5，120,725);雷帕黴素二體（美國專利No·5，120,727);0_芳基、0-烷基、Ο-烯基及〇-炔基衍生物（美國專利No. 5,258,389);及氘化 雷帕黴素（美國專利Ν〇·6,503,921)·額外的雷帕黴素類似物描述 於美國專利1^〇.5,202,332 及5，169,851 中。 伊凡諾林馬斯（Everolimus) (40-0-(2-經乙基）雷帕黴素 (rapamycin); CERTICAN™; Novartis)為結構與雷帕黴素（rapamycin) 相關的免疫抑制大環内ί旨’已知與環抱靈A (cyclosporin A)組合投 予特別有效預防器官移植的急性排斥。 目前可獲得的雷帕黴素（rapamycin)為液劑及錠劑配方的口服 藥。RAPAMUNE™液體含有1 mg/mL雷帕黴素，其事先在投藥 前以水或柳橙汁稀釋。亦有含1或2 mg/mL雷帕黴素的錠劑。雷 帕黴素較佳在移植後儘快投藥每日一次。口服投藥吸收快速且完 整。一般而言，雷帕黴素的病人劑量因病人狀況而異，但以下提 仏‘準建6義劑篁。雷帕黴素的起始劑量為6mg。隨後的維持劑量 一般為每日 2mg。或者 3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、 或2511^的負荷劑量可與每日111^、311^、51^、71118、或 10 mg的維持劑量搭配投藥。病人體重低於4⑴^時，一般雷帕黴 素f劑量依身體表面積大小調整，一般為每日3 mg/m2負荷劑量， 及每日1-mg/m2的維持劑量。 胜肽部分 可农不，天然、合成或化學修飾的胜肽、擬胜肽、胜肽片段，其 調神經魏酶媒介的去鱗酸化作用及nfat核轉位作用 白適合用於本發明。因抑制NFAT活性及NFAT轉錄因子而作 47 200422042 為鈣調神經磷酸酶抑制劑的胜肽例，描述於阿拉姆布魯等人 (Science 285:2129-2133，1999)及阿拉姆布魯等人（Mol· Cell 1:627-637，1998)。該藥劑如同弼調神經構酸酶抑制劑一族，皆有 用於本發明之方法。 投藥 在任何本發明方法的特別實施例中，該化合物在1〇天内、5 天内、24小時内、或甚至立即投藥。該化合物可彼此調配成單一 組合物，或可分別調配及投藥。一或兩者化合物可以低劑量或高 劑量投藥，皆定義於此。病人可能需要投予其他化合物，如NSAID (如納普羅克森鈉（naproxen sodium)、迪克羅芬那克鈉（diclofenac sodium)、迪克羅芬那克鉀(diclofenac potassium)、阿斯匹林、蘇林 達克（sulindac)、狄福盧尼森(diflunisal)、匹羅克希蓋(piroxicam)、 因朵麥三新（indomethacin)、艾布普洛芬（ibuprofen)、那不麥同 (nabumetone)、膽鹼三水楊酸鎂、水楊酸鈉、二水揚酸 (salicylsalicylic acid)、芬諾普羅芬（fenoprofen)、福盧必普羅芬 (flurbiprofen)、酮普羅芬（ketoprofen)、麥克羅芬那買特鈉 (meclofenamate sodium)、麥羅克辛坎(meloxicam)、歐克三普羅新 (oxaprozin)、撒林達克（sulindac)、及脫爾麥丁（tolmetin))、COX-2 抑制劑（如羅費寇克希柏（rofecoxib)、賽賴寇克希伯（celecoxib)、 菲爾德寇克希伯（valdecoxib)、及盧米瑞寇克希伯（lumiracoxib))、 糖質皮質類固醇受體調節劑、或DMARD。本發明的組合治療方 法，組合其他抗細胞激素劑或對疾病正向作用的調節免疫反應 劑，如影響細胞附著劑或生物性劑（即阻斷IL-6、IL-1、IL-2、 IL-12、IL-15或TNF (如艾坦聶塞普特（entanercept)、阿迪林摩 馬柏（adelimumab)、殷福李克希馬普（infliximab)、或CDP-870的 活動），其特別有效於免疫炎症失調的治療。此實例中（阻斷TNF 作用的藥劑），該組合治療方法減低作用於炎症細胞激素的剩餘片 48 200422042 ，的、、、田胞激素、艾坦养塞普特㈣㈣或殷福 (mflixhnab)，提供深度的治療。 兄布馬曰 …本發明的治療方法可單獨實施或與其他治療方法結合，亦可 在豕、醫師辦公室、診所、醫院離院病人部門、《醫院内進行。 y在醫院中開始該治療’所以醫師可詳細檢查該治療方法的效 盈、，並視需要修改調整，或可在離院病人基礎上開始該治療方法。 该治療方法期限根據治療疾病的形式、病人年齡及狀況、疾病的 時期及型態、及病人對該治療的反應而定。而且，有較高危險產 生炎症疾病的人（如正進行年齡相關的激素變化時）可接受治療以 抑制或延緩症狀的發病。 “ 不同實例的投藥路徑包含局部、經皮、及全身性投藥 内:肌肉内、皮下、吸人、i腸内、口腔内、陰道内、腹臈内、 關郎内眼内、或口服）’但不限於此。此述’全身性投藥，為所有 非經皮的投藥路徑，特別排除局部及經皮的投藥路徑。 組合治療方法中，該組合中的每一組成份的投藥劑量與頻率 可分別控制。例如，一化合物可每日投予3次，而第二藥劑可每 曰投藥1次。該組合治療方法可為開與關循環，包含休息時間， 所以病人身體得以休息，以避免非預期的副作用產生。該等化合 物亦可一起調配，所以一次投藥可投遞兩種化合物。 醫藥組成物的配方 本發明組合物的投藥可為任何適當方法，導致目標區域的前 炎症細胞激素受到抑制。該化合物可以適量於任何適當載體物 質，一般為該組合物總重的1-95¾。該組合物可為適於口服、非 經腸胃的（如靜脈内、肌肉内）、直腸、皮膚、鼻腔、陰道、吸氣、 皮膚（小片）、或眼的投藥路徑的劑量。因此，該組合物可為如鍵劑、 膠囊、丸劑、粉末、顆粒劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、膠劑，如 水凝體、糊劑、藥膏、霜、尼膏、藥水、滲透傳遞裝置、栓劑、 49 200422042 灌腸劑、注射、移植、喷劑、或氣溶膠。該醫藥組合物可根據習 知醫藥操作（見如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition，2000, ed· A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins， Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan，1988-1999, Marcel Dekker，New York) o 該組合物中的化合物可以習知的各種方法調配。例如，第1 劑與第2劑可依同調配或分別調配。根據需要，第1劑與第2劑 可一起調配同時投藥或接近同時投藥。該共調配的組合物包含 SSRI及該固醇，一起調配於相同的藥丸、膠囊、液體等中。，SSRI/ 固醇組合物’的配方意指所採用的配方科技亦有用於該組合物的 個別藥劑配方，以及本發明的其他組合物（如SSRI/糖質皮質類固 醇受體調節劑組合物）。由於不同藥劑有不同配方策略，各藥劑的 醫藥動能情況可適當符合所使用的藥劑。 個別或單獨調配的藥劑可一起包裝為套組。該套組包含如兩 個藥丸、一藥丸與一包粉末、一懸浮液與一安瓶液體、兩個局部 霜等，但不限於此。該套組可包含選擇性的組成，以幫助單位劑 量的投予，如復原的粉末形式使用安瓶、注射使用注射器、定做 IV傳遞系統、吸入器等。而且，該單位劑量套組可包含該組合物 準備及投藥的指示說明。該套組可製成一病人使用的單一使用單 位劑量、特定病人使用的多重用途（固定劑量或個別化合物的藥效 不同，以作為治療進展過程），或該套組包含適於投藥多個病人的 多數劑量（‘大包裝’）。該套組組成可組合於紙箱、透明塑膠包裝、 瓶裝、管裝等。 控制的釋放配方 本發明的SSRI/固醇組合物，其中一或兩者的活化藥劑調配為 控制釋放，其投藥有效於該SSRI或該固醇具有⑴範圍小的治療 指數(如細胞質濃度的差異導致有害的副作用或毒性反應，該細胞 50 200422042 質濃度導致治療效果不彰，該治療指數，TI，―般定義為致 量中間值(LD5〇)對有效劑量中間值(ED5〇)的比例）；⑴）範圍小的腸 胃道吸收窗口；（iii)生物半生期短；或(iv)每組成的醫藥動能: 況必須可被修飾，以使各藥劑在共同使用時各藥劑的貢獻為最大 化，其劑量為醫藥上有效抑制細胞激素。可使用維持釋放配方以 避免使用為維持兩者藥劑的血漿濃度在治療濃度上所需的慣用劑 量。例如，本發明較佳的口服醫藥組合物，其中單一或兩者藥劑 的半生期及平均存在時間為10-20小時。 為達到該醫藥化合物的釋放速度大於代謝速度的控制釋放， 可採用多種策略。例如，控制釋放可使用適當的配方參數及成分 (如適當控制釋放組合物及包覆）。如單一或多重單位錠劑或膠囊組 合物、油溶液、懸浮液、乳液、微膠囊、微球粒、奈米顆粒、小 貼片、及破脂體。該釋放機制可受到控制，如MRI及/或固醇組 合物間隔釋放，該釋放可為同時，或其中一藥劑延緩釋放，當一 特定藥劑的早期釋放較佳於另一藥劑時，不同時間釋放影響較大。 控制釋放配方包含可分解或不可分解的聚合物、水凝體、有 機膠、或其他修飾該藥劑的生物吸收性、半生期或生物分解性的 自然構體5亥控制釋放配方可為塗抹或塗於病處的物質，不論内 部或外部。一實施例中，本發明提供一生物可分解藥九或經外科 手術插入目標位置或其邊緣的移植(如關節炎關節的近端”另一實 施例中’該控制釋放配方移植可插入器官，如小勝卞段，以治療 炎症性腸疾病。 水凝膠可用於本發明SSRI/固醇組合物的控制釋放配方。該聚 合物係由巨體與由至少一可分解區域分離的可1聚合、不玎分解區 域所形成。例如，該水溶性、不可分解區域可形成該茛體中央核 心，及具有至少兩個可分解區域連接至該核心^因此在分解時， 該不町分解區域(特別為聚合膠)被分離，如美國專利Ν〇· 5,626,863 51 200422042 所述。水凝膠包含乙醯化，其可由數個起始系統如伊紅染料、紫 外線或可見光而聚合。水凝膠亦可包含高親水性與生物相容性的 聚乙二醇(PEG)。水凝膠亦可包含寡甘醇酸，為可經自旨鍵水解分解 成無毒代謝物的甘酵酸的聚(α-羥酸）。其他鏈延伸包含聚乳酸、聚 己内酯、聚正酯、聚酐或多胜肽。所有連結可為生物分解網路， 可用於捕捉及同質分散本發明SSRI/固醇組合物，使其以控制速度 傳遞。 脫乙醯殼多糖及其與羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)混合物可作為 載體，以維持藥的釋放，如伊諾依等人描述於藥劑設計與傳遞 (Inouyeetal·，Drug Design and Delivery 1:297-305，1987)。該等化 合物的混合物及本發明SSRI/固醇組合物的藥劑壓縮低於200 kg/cm2所形成的錠劑，其活性成分經投藥後緩慢釋放於個體。經 由改變脫乙醯殼多糖、CMC-Na及活性成分的比例，可改變該釋 放情形。該錠劑可含有其他添加劑，如乳糠、CaHP04二水合物、 果糖、結晶纖維素、或克羅斯卡麥羅斯鈉（Croscarmellose Na)。實 例如表4所示。 表4 料 錠劑組J 戎（m彳 g) II P健劑 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 乙醯殽冬糖 10 10 10 10 10 20 3.3 20 3.3 70 40 28 乳糖 110 220 36.7 Γ CMC-Na 60 60 60 60 60 120 20 120 20 30 42 CaHP04*2H,0 110 220 36.7 110 110 110 丨果糖 110 結晶纖維素 110 克羅斯卡麥羅斯鈉 1 (Croscarmellose Na) 110 拜許渥(Baichwal)在美國專利No· 6,245,356描述持績釋放口 服固體劑量形式，其包含醫藥活性物的非晶型聚合顆粒（如本發明 SSRI/固醇組合物或其化合物）、凝膠劑、離子化膠強度強化劑及内 稀釋劑。該凝膠劑可為黃色素膠及在其暴露於環境液體時與黃色 52 200422042 素膠鍵結的槐樹豆膠。較佳為該離子化膠強度強化劑作用 黃色素膠與槐樹豆膠間鍵結強度，因而延長該配方醫藥纽進 釋放。除黃色素膠與槐樹豆膠外，可使用的可接受凝膠劑勺^ 知技藝中的凝膠劑。如自然生成或修㈣天然生成膠，如 鹿角膠、蔗膠、古科豆膠、修飾澱粉、羥丙基曱基纖維素Υ /、 纖維素、及其他纖維素材料或聚合物，如羧甲基纖維素鈉、甲基 基纖維素、及上述之混合。 、、及私丙 其他可用於本發明組合物的配方，貝許瓦與史丹尼、5 、 國專利No· 5,135,757中描述自由流動緩慢釋放顆粒作用=在， 學上的輔藥，其包括約20-約70重量％或更高的含雜多醣藥 素膠及其衍生物）及可在水溶液中與該雜多醣鍵結的多醣汽色i 糖甘露聚醣，最佳為槐樹豆膠）所組成的親水性材料，及包括P (如 約80重量％的内部醫藥填充物（如乳糖、葡聚糖、嚴糖、山離 木糖醇、果糠或其混合物）。混合該辅藥與本發明“幻/固醇組入 物、或組合劑，該混合物直接壓縮為固體劑量形式，如㈣^ 此形成的錠劑在消化及暴露於胃液中時緩慢釋放該醫藥物。粑 改變相對於該醫藥物的輔藥量，可達到緩慢釋放。 其他可用於本發明組合物的配方，薛爾在美國專利 5,007,790中描述持續釋放的口服藥劑量形式，其由藥劑的溶解度| 所控制，使㈣m-定速度在溶液巾釋放。該㈣形式由鍵劑= 膠囊所構成’其包括含限定溶解度藥劑（如普瑞德尼松隆 (prednisolone)，^羅克三庭（par〇xedne)或其他本發明MR"固醇 組。物)在親水性、可水腫的鍵結聚合物中分散的多種顆粒，該聚 合物為維持其在投藥生命期間的生理整合度，而因此快速溶解。 一旦分解’該顆粒腫大以促進胃中的保留及允許胃液穿透該顆 粒、溶解藥劑及由該難中遽出，確定藥劑到達胃時為溶液狀態， 對月的傷害較©態_小。該聚合物的逐漸最後溶解與該聚合物 53 200422042 的本質與鍵結程度有關。該聚合物為非纖維狀及在其未鍵結狀態 下隨後溶於水，該鍵結程度係足以使該聚合物維持不溶性至所欲 時間，一般為約4-8小時，最多至12小時，可根據參與的藥劑及 治療方式予以調整。可用於本發明的適當鍵結聚合物如明膠、白 蛋白、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇及幾丁質。根據聚合物 種類，可經由熱或輻射處理、或使用鍵結劑如醛類、聚胺基酸、 金屬離子等達到鍵結。 卡瑞里等人（Carelli et al_，Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999)描述一氧化石夕微粒使用於本發明ssRI/固醇組合物配方中 有效的pH控制胃腸道藥劑傳遞。該微粒為pH敏感半穿透聚合物 水凝膠，係由聚（異丁烯酸·甲基異丁烯酸鹽）（Eudragit u〇〇 〇r Eudragit S100)的不同比例及鍵結的聚乙二醇8000所構成，該鍵結 的聚乙一酵8000以500-1〇〇〇μπι大小包裹於二氧化石夕微粒中。 緩慢釋放配方包含包裝，該包裝為未立即水溶性，但在緩慢 受水侵入及移除後、或經由水緩慢滲透後，可溶於水。例如本發 明SSRI/固醇組合物可在連續液態狀況下以連結劑溶液噴覆，如齊 塔莫里等人的美國專利No· 4,036,948所述。水溶性連接劑如預先 明膠化澱粉（如預先明膠化玉米澱粉、預先明膠化白馬鈴薯澱粉）、 預先明膠化修飾殿粉、水溶性纖維素（如經丙基纖維素、經甲基纖 維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素）、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯酵、糊精、阿拉伯膠及明膠、有機溶劑-可溶性連接劑，如纖 維素衍生物（如纖維素乙酸酞、羥丙基甲基纖維素酞、乙基纖維素）。 本發明組合物或組成份與持續釋放性質亦可調配成喷霧乾燥 科技。一實施例中，普瑞德尼松隆(prednisolone)經迷你喷霧乾燥 器 190 型（Buchi，Laboratorium Technik AG，Flawil，Germany)包袠 於甲基乙醯化微顆粒（Eudragit RS)中，如艾斯普夕提歐等人所述 (Espositio et al.，尸Aarm. 5: 267-78，2000)。微顆粒形 54 200422042 成的理想狀況為含50mg普瑞德尼松隆(prednisolone)的l〇mg乙 腈溶液的餵嘴（幫浦）速率為0.5 mL/min，nebulized氣體的流速為 600 L/hr，加熱乾大氣溫度在80°C，及加熱的乾燥空氣流速為28 m3/hr ° 其他形式的持續釋放SSRI/固醇組合物可組合藥劑顆粒微包 裝於膜内製成，作用如微透析細胞。此配方中，胃液穿透為膠囊 壁及使該微膠囊腫脹，而使該活性藥劑得以透析出去（如Tsuei et al·，U_S. Patent No· 5,589，194)。此種持續釋放系統可購得由阿拉伯 膠/明膠/乙醇所構成膜的微膠囊。該產品可購自優蘭公司（Eurand Limited，France)商品名Diffucaps™。此種微膠囊可有習知的明膠 膠囊或錠劑。 SSRI及皮質類固醇的延長及/或控制釋放配方為已知。例如可 購自 GlaxoSmithKline 的 Paxil CR® 為琶羅克三庭鹽酸(paroxetine hydrochloride)在可分解聚合物質中的延長釋放型（geqmATRIXtm， 亦可見美國專利 No· 4,839，177、5，1〇2,666、及 5,422，123)，其亦 含有腸衣延緩藥效開始釋放，直到該錠劑通過胃為止。例如，美 國專利No· 5，102,666描述聚合控制釋放組成包含由以下（1)及(2) 交互反應所構成的反應複合物，（1) 一鈣親碳組成物，其為水可膨 脹但不容於水的纖維鍵結羧機功能聚合物，該聚合物包含(a)多種 重複單位’至少80%的重複單位有至少一個功能叛基，及(b)約 0.05至約1.5%鍵結劑隨後脫離聚烯基聚醚，該百分比各根據未 聚合的重複單位與鍵結劑的重量而定，水，在選自含SSRI群， 如琶羅克二庭(paroxetine)，的活性劑存在下。妈親碳組成物的量 為約0·1至約99重量％，如約1〇重量％。活性劑的量為約o.oooi 至約65重量％ ，如約5至20重量％。水量為約5至約200重 量％，如約5至1〇重量％。該作用發生在pH約3 —約！〇，如 約6-7。該鈣親碳組成物原始呈現為含約5_約25%鈣的鈣鹽形式。 55 200422042 其他延長釋放配方實例描述於美國專利Ν〇· 5,422，123。因 虽SSRI為琶羅克三庭(paroxetine)的活性物質控制釋放的系統 包含，r、 (a) —沉澱核，其包含該活性物質的有效量與幾何形式，及 (b)支持該沉澱核的支持平台，其中該沉澱核含有至少該活性物質 及至膜選自（1)聚合材料及可膠化聚合材料，該聚合材料為與 ，或水溶液接觸膨脹，其中該可膨脹聚合材料對該可膠化聚合材 =為1 · 9至9 : 1，及(2)同時具有膨脹與膠化性質的單一聚合材 ^，其中該支持平台為彈性支持體，連接於該沉澱核心，所以其 邛刀覆蓋該沉澱;核心的表面及跟隨該沉澱核心水解而改變，其緩 慢溶解及/或緩慢膠化於水溶液中。該支持平台可包含聚合物如羥 丙基甲基纖維素，塑型體如甘油，黏接劑如聚乙烯吡咯烷酮，親 劑如乳糖及二氧化石夕，及/或斥水性劑如硬脂酸鎮及甘油。該 聚合物一般由30-90重量％的支持平台所構成，如約35_4〇%。塑 型體可為至少2重量％的支持平台，如約15-20重量％。黏接劑、 親水性劑及斥水性劑一般總共最高為約5〇重量％的支持平台，如 約40_50重量0/〇。 另一例，凡拉發克辛（venlafaxine)的延長釋放配方（Effexor XR〉可購自惠氏藥廢（Wyeth Pharmaceuticals)。該配方包含凡拉發 克辛（venlafaxine)鹽酸、微結晶纖維素及羥丙基曱基纖維素（見美國 專利No. 6,403，120及6,419,958)。治療炎症性腸病的柏德松尼德 (budesonide) (3 mg膠囊）的控制釋放配方可購自AstraZeneca (商 品名nEntocortTM")。皮質類固醇的有效持續釋放配方亦描述於美 國專利No. 5,792,476，該配方包含2.5-7mg糖質皮質類固醇為活 性物質與調節的持續釋放，在該糠質皮質類固醇進入小腸後的約 1-3小時開始，至少90重量％糖質皮質類固醇在約40-80分鐘釋 放。為使活性物質為低劑量，微粒化該活性物質，即糖質皮質類 固醇，如普瑞德尼松隆（prednisolone)或普瑞德尼松(prednisone)， 56 200422042 與已知稀釋劑如澱粉及乳糖適當混合，並與PVP(聚乙烯吡咯烷酮） 顆粒化。該顆粒可進一步與抗pH 6.8的持續釋放内層與抗pH 1.0 的持續釋放外層層壓。該内層由Eudragit®RL製成（具低含量四級 銨群的丙烯酸酯與異丁烯酸酯共聚物），外層由Eudragit®L製成（由 異丁稀酸與異丁烯酸甲酯合成的陰離子聚合物）。 本發明SSRI/固醇組合物的雙層錠劑配方，不同於一般顆粒， 其中每一藥劑各自顆粒化後，兩藥劑在壓製成雙層以形成單一錠 劑。例如，控制釋放配方的12.5 mg、25 mg、37.5 mg、或50 mg 的琶羅克三庭(paroxetine)，琶羅克三庭(paroxetine)半生期為15-20 小時’與半生期相近的普瑞德尼松隆(pre(jnis〇l〇ne) 3mg結合為一 錠劑。琶羅克三庭(paroxetine)延長釋放配方例，包含雙層錠劑， 說明於美國專利No. 6,548,084。除生體内普瑞德尼松隆 (prednisolone)釋放的控制速率外，腸内或延緩釋放包袠可包含延 緩藥劑釋放的開始，因此普瑞德尼松隆(prednisolone)的最大時間 相近於琶羅克三庭(paroxetine)(即5_10小時）。 環糊精為α-( 1，4)鍵結天然生成D(+)-糖質吡喃糖單位的環狀 多醣。一般使用α -、β-、γ-環糊精，各含6、7、或8個糖質吡喃 糖單位，適當例於 W091/11172、WO94/02518 及 W098/55148 中 說明。結構上，環糊精的環狀性質形成像環狀圓紋曲面或甜甜圈 型，具有非極性或斥水性空間，次級羥基位在環糊精環狀圓紋曲 面一邊，初級羥基在另一邊。次級羥基邊的半徑大於初級羥基邊。 該環糊精内空間的斥水性質可包含許多化合物。（Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J. L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225: 328-32, 1995; Husain et al.5 Applied Spectroscopy 46: 652-8, 1992)。環糊精由於與符合其斥水性空間的各種藥劑形成内含複合 物或與其他生物活性分子形成非共價鍵結關係複合物，而作為各 57 200422042 種醫藥化合物的傳遞載體。美國專利No· 4,727,064說明醫藥製備 由一實質上低水溶性的藥劑與一非晶型、水溶性環糊精結構的混 合物所構成，其中該藥劑與該混合物的環糊精形成内含複合物。 藥劑-環糊精複合物的形成可修飾該藥的溶解度、溶解速率、 生物活性、及/或穩定性。例如，環糊精已知可改善普瑞德尼松隆 (prednisolone)的生物活性，如優克馬等人(Uekama et al.，J. Pharm Dyn· 6: 124-7，1983)所述。/5-環糊精/普瑞德尼松隆(prednisolone) 複合物可經由加入兩組成物至水中並攪拌25°C7天而製成。所得 沉澱物再復原後為1: 2的普瑞德尼松隆(prednisolone)/環糊精複合 物。 磺丁醚-β-環糊精（SBE-P-CD，購自 CyDex，Inc，OverlandPark， KA，USA ，商品名CAPTISOL®)亦可幫助本發明組合物持續釋放 配放的製造。例如，持續釋放錠劑包含壓縮於羥丙基甲基纖維素 基質的普瑞德尼松隆（prednisolone)與 SBE_P-CD(Rao et al.，J. Pharm. Sci. 90: 807-16，2001)。其他使用不同環糊精的例子，EP 1109806 B1說明琶羅克三庭(paroxetine)的環糊精複合物，其中α -、β-、γ_環糊精[包含艾普塔其斯(eptakis) (2-6-二-0·曱基)-β-環糊 精、（2,3,6·三-〇_甲基）-β-環糊精、單琥珀基艾普塔其斯 (eptakis)(2,6-二-0-甲基)·β-環糊精、或2-羥丙基-β_環糊精]以非晶 型或水解型所形成的複合物，其中藥劑對環糊精為1:〇·25至 1:20。 美國專利申請案Νο_ 10/021,294及10/021，312中亦說明聚合 環糊精的製造。如此形成的環糊精聚合物可作為本發明組合物的 配方劑。該多功能聚合環糊精可購自印色醫藥（Insert Therapeutics，
Inc.，Pasadena，CA，USA) 〇 作為與藥劑直接復合的替代品，環糊精可作為輔助添加劑， 如載體、稀釋劑或溶解劑。含環糊精與本發明組合物的其他藥劑 58 200422042 (如 SSRI及/或固醇類）的配方可 微脂«配方 以相似此述環糊精配方而製造 :發明SSRI及/或固醇組合物的一或 , , 〇仰叼一现一組成份或錄〆、 :=皆可製成微脂體載體投藥。該微脂體載體係由三種，般 i式的囊泡形成脂質組成物所構成。首先包含囊泡形成脂質，將 在該微脂體中大量形成囊泡結構。_般而言，該囊泡形成脂質包 含具斥水性及極性頭群部分的任何兩性脂質，其⑷ <自發在水中 行成雙層囊泡，如磷脂質，或(b)穩定形成脂雙層，其斤水性部分 與該雙層膜内部的斥水性區域接觸，其極性頭群部分位於該膳外 部的急性表面。 ^ 此種囊泡形成脂質較佳具有二碳氫鏈與一極性頭群，碳氫鏈 一般為醯基鏈。此類包含磷脂質，如磷脂醯膽鹼(pc)、ΡΕ、磷脂 酸(PA)、磷脂醯肌醇(pi)、及神經鞘磷脂（SM)，其中該二碳氫键/ 般為約14-22個碳原子長度，具有不同程度的未飽和。上述脂質 及磷脂質的醯基鏈為不同程度的飽和者可商業購買或根據公開方 法製造。其他包含本發明的脂質為糖脂質及固醇類，如膽固辭。 次級一般組成份包含衍生自聚合鏈的囊泡形成脂質，該聚合 鏈將在該組合物中形成聚合層。可作為次級一般囊泡形成脂質組 成物的囊泡形成脂質為任何初級一般囊泡形成脂質。較佳為具二 醯基鏈的囊泡形成脂質，如磷脂質。一磷脂質例如磷脂醯乙醇胺 (PE)，其提供便於與活性聚合物偶合的活性胺基。pe例如二硬脂 基PE 〇 衍生脂質中較佳聚合物為聚乙二醇（PEG)，PEG鏈為 1，000-15,000 達頓（dalton)，較佳為 2,00〇-1〇,〇〇〇 達頓，更佳為 2,000-5,000達頓。其他適合的斥水性聚合物包括聚乙烯口比咯烷 酮；聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑琳、聚羥丙基異丁烯基醯胺、聚 二甲基丙烯醯胺、聚乳酸、聚甘醇酸及衍生的纖維素，如羥曱基 59 200422042 纖維素或羥乙基纖維素。 另外，此等聚合物的組斷共聚物或隨意共聚物，特別包含PEG 片段，可能適合。製造具親水性聚合物的脂質衍生物，如PEG， 的方法為已知，如美國專利No_ 5,013,556。 另一選擇性使用的第三一般囊泡形成脂質組成物為脂質錨， 其經由該錨上聚合物鏈使目標部分固定於微脂體。而且，該目標 群位於該聚合物鏈的遠端，因此該目標部分的生物活性不會喪 失。該脂質錨具有斥水性部分，作為固定在該微脂體雙層表面的 外層的脂質、共價鍵結該聚合物内端的極性頭群、及經活化使共 價偶合該目標部分的自由（外部）聚合物端。製造此種形式脂質錨分 子的方法如下所述。 用於形成該微脂體的脂質組成物較佳為莫耳比約70-90%的囊 泡形成脂質、1-25%聚合物衍生脂質、及0.1-5%脂質錨。一配方例 為50-70莫耳％的未衍生PE、20-40莫耳％膽固醇、0.1-1莫耳％游 離端具化學活性基以偶合目標部分的PE-PEG (3500)聚合物、5-10 莫耳％衍生自PEG3500聚合物鏈的PE、1莫耳％的α _維生素E。 該微脂體較佳製造含有一篩選的大小範圍内實質上同質的大 小，一般為約0.03-0.5微子（micron) °REVs及MLVs的有效篩選 大小的方法牽涉經一系列具有篩選統一孔規格在0.03-0.2微子， 一般為0.05、0.08、0.1、0.2微子，的聚碳酸膜，擠出該微脂體的 水溶性懸浮液。該膜的孔大小初步根據經該膜擠出的微脂體的最 大體積，尤其當該製造為同一膜擠出二或多次的微脂體體積。同 質化方法亦有效於降低微脂體體績至100nm或更小。 本發明微脂體配方包含至少一種表面活性劑。有用於此述 SSRI/固醇組合物配方的適當表面活性劑，包含下列所屬族：聚乙 氧化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯及二酯化合物、 聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油轉酯化作用產物、聚甘油化脂肪 200422042 酸、丙二醇脂肪酸醋、丙二醇s旨混合物及甘油s旨、單及雙甘油酯、 固醇及固醇衍生物、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇烷基 酯、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯阻斷共聚物、山 梨聚糖脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、及離子界面活性劑。各級輔 藥的可商業購買例如下。 聚乙氧化脂肪酸作為此述SSRI/固醇組合物配方的輔藥。可商 業購買的聚乙氧化脂肪酸單酯界面活性劑，如PEG 4-100單月桂 酸酉旨（Crodet L series，Croda)、PEG 4-100 單油酸酯（Crodet Ο series，Croda)、PEG 4-100 單硬脂酸酉旨（Crodet S series，Croda，and Myrj Series，Atlas/ICI)、PEG 400 二硬脂酸醋（Cithrol 4DS series， Croda)、PEG 100，200，或 300 單月栓酸酯（Cithrol ML series， Croda)、PEG 100，200，或 300 單油酸 S旨（Cithrol MO series， Croda)、PEG 400 二油酸酯（Cithrol 4DO series，Croda)、PEG 400-1000 單硬脂酸酯（Cithrol MS series, Croda)、PEG· 1 硬脂酸酯 (Nikkol MYS-1EX，Nikko, and Coster ΚΙ，Condea)、PEG-2 硬脂酸 酯（Nikkol MYS-2, Nikko)、PEG-2 油酸酯（Nikkol MYO-2, Nikko)、 PEG-4 月桂酸酯（Mapeg® 200 ML，PPG)、PEG_4 油酸酯（Mapeg® 200 MO, PPG)、PEG-4 硬脂酸酯（Kessco® PEG 200 MS，Stepan)、 PEG-5 硬脂酸酯（Nikkol TMGS-5, Nikko)、PEG-5 油酸酯（Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6 油酸酯（Algon OL 60，Auschem SpA)、 PEG-7 油酸酯（Algon OL70，Auschem SpA)、PEG-6 月桂酸酯 (Kessco® PEG300 ML，Stepan)、PEG-7 月桂酸酉旨（Lauridac 7, Condea)、PEG_6 硬脂酸S旨（Kessco® PEG300 MS，Stepan)、PEG-8 月桂酸酯（Mapeg® 400 ML，PPG)、PEG-8 油酸酯（Mapeg® 400 MO, PPG)、PEG_8 硬脂酸醋（Mapeg® 400 MS，PPG)、PEG-9 油酸醋 (Emulgante A9, Condea)、PEG_9 硬脂酸酯（Cremophor S9, BASF)、 PEG-10 月桂酸酯（Nikkol MYL-10, Nikko)、PEG-10 油酸酯（Nikkol 200422042 MYO-10，Nikko)、PEG-12 硬脂酸酯（Nikkol MYS-10，Nikko)、 PEG-12 月桂酸酯（Kessco® PEG 600 ML，Stepan)、PEG-12 油酸酯 (Kessco® PEG 600 MO，Stepan)、PEG-12 蓖麻油酸鈉（CAS # 9〇〇4-97_l)、PEG-12 硬脂酸酯（Mapeg® 600 MS，PPG)、PEG-15 硬月旨酸酯（Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15 油酸酯（Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20 月桂酸酯（Kessco® PEG 1000 ML， Stepan)、PEG-20 油酸酯（Kessco® PEG 1000 MO, Stepan)、PEG-20 硬脂酸酯（Mapeg® 1000 MS, PPG)、PEG-25 硬脂酸酯（Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32 月桂酸酯（Kessco® PEG 1540 ML, Stepan)、PEG-32 油酸酯（Kessco® PEG 1540 MO, Stepan)、PEG-32 硬脂酸酉旨（Kessco® PEG 1540 MS，Stepan)、PEG-30 硬脂酸酉旨（Myrj 51)、PEG-40 月桂酸酯（Crodet L40, Croda)、PEG-40 油酸酯（Crodet 040, Croda)、 PEG-40 石更月旨酸酉旨（Emerest® 2715, Henkel)、PEG-45 硬脂酸酯（Nikkol MYS-45, Nikko)、PEG-50 硬脂酸酯（Myrj 53)、 PEG-55 硬月旨酸酯（Nikkol MYS-55, Nikko)、PEG-100 油酸酯（Crodet O，100, Croda)、PEG-100 硬脂酸酯（Ariacel 165, ICI)、PEG_200 油 酸西旨（Albunol 200 MO, Taiwan Surf·)、PEG-400 油酸醋（LACTOMUL， Henkel)、及 PEG-600 油酸酉旨（Albunol 600 MO, Taiwan Surf.) 〇 本 發明SSRI/固醇組合物的一或二組成份的配方包含上述一或多種 的聚乙氧化脂肪酸。 聚乙二醇脂肪酸二酯作為此述SSRI/固醇組合物配方的輔 藥。可商業購買的聚乙二醇脂肪酸二酯，如PEG-4二月桂酸酯 (Mapeg® 200 DL，PPG)、PEG-4 二油酸酯（Mapeg® 200 DO, PPG)、 PEG_4 二硬脂酸酯（Kessco® 200 DS，Stepan)、PEG-6 二月桂酸醋 (Kessco® PEG 300 DL，Stepan)、PEG-6 二油酸酯（Kessco® PEG 300 DO，Stepan)、PEG-6 二硬脂酸酯（Kessco® PEG 300 DS， Stepan)、PEG-8 二月桂酸酯（Mapeg⑧ 400 DL，PPG)、PEG_8 二油 62 200422042 酸酯（Mapeg⑧ 400 DO, PPG)、PEG-8 二硬脂酸酯（Mapeg® 400 DS， PPG)、PEG-10 二棕;f閭酸酉旨（Polyaldo 2PKFG)、PEG-12 二月桂酸酉旨 (Kessco® PEG 600 DL，Stepan)、PEG-12 二硬脂酸酯（Kessco® PEG 600 DS，Stepan)、PEG-12 二油酸酯（Mapeg® 600 DO，PPG)、 PEG-20 二月桂酸酯（Kessco® PEG 1000 DL，Stepan)、PEG-20 二油 酸酉旨（Kessco® PEG 1000 DO，Stepan)、PEG-20 二硬脂酸酉旨 (Kessco® PEG 1000 DS，Stepan)、PEG-32 二月桂酸酉旨（Kessco® PEG 1540 DL，Stepan)、PEG-32 二油酸酯（Kessco® PEG 1540 DO, Stepan)、PEG-32 二硬脂酸 S 旨（Kessco® PEG 1540 DS，Stepan)、 PEG-400 三油酸酉旨（Cithrol 4DO series，Croda)、及 PEG-400 石更月旨 酸酯（Cithrol 4DS series，Croda)。本發明SSRI/固醇組合物的配方 包含上述一或多種的聚乙二醇脂肪酸二酯。 PEG-脂肪酸單及二酯混合物可作為此述SSRI/固醇組合物配 方的輔藥。可商業購買的PEG-脂肪酸單及二酯混合物，如PEG 4_ 150 單、二月桂酸酉旨（Kessco® PEG 200-6000 mono，Dilaurate， Stepan)、PEG 4-150 單、二油酸醋（Kessco® PEG 200-6000 mono, Dioleate，Stepan)、及 PEG 4-150 單、二硬脂酸酯（Kessco® 200-6000 mono, Distearate，Stepan)。本發明 SSRI/固醇組合物的配 方包含上述一或多種的PEG-脂肪酸單及二酯混合物。 除此之外，聚乙二酵甘油脂肪酸酯可作為此述SSRI/固醇組合 物配方的輔藥。可商業購買的聚乙二酵甘油脂肪酸酯，如PEG-20 甘油月桂酸酯（Tagat® L，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯 (Tagat® L2，Goldschmidt)、PEG-15 甘油月桂酸酉旨（Glycerox L series，Croda)、PEG-40 甘油月桂酸酉旨（Glycerox L series，Croda)、 PEG-20 甘油硬月旨酸酉旨（Capmul® EMG，ABITEC，and Aldo® MS_20 KFG，Lonza)、PEG-20 甘油油酸酯（Tagat® 0，Goldschmidt)、及 PEG-30 甘油油酸酯（Tagat® 02, Goldschmidt)。本發明 SSRI/固酵 63 200422042 組合物的配方包含上述一或多種的聚乙二醇甘油脂肪酸酯。 醇-油轉酯化作用產物可作為此述SSRI/固醇組合物配方的辅 藥。可商業購買的醇-油轉酯化作用產物，如PEG-3蓖麻油（Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5，9，與 16 蓖麻油（ACCONON CA series， ABITEC)、 PEG-20 蓖麻油（Emalex C-20，Nihon Emulsion)、 PEG-23 蓖麻油（Emulgante EL23)、PEG_30 蓖麻油（Incrocas 30, Croda)、PEG-35 蓖麻油（Incrocas_35，Croda)、PEG-38 蓖麻油 (Emulgante EL 65, Condea)、PEG-40 萬麻油（Emalex C-40, Nihon Emulsion)、 PEG_50 蓖麻油（Emalex C-50，Nihon Emulsion)、 PEG-56 蓖麻油（Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA)、 PEG-60 蓖麻油 (Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100 蓖麻油、PEG-200 蓖麻油 (Eumulgin® PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5 氫化蓖麻油（Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7 氫化蓖麻油（Cremophor W07，BASF)、 PEG· 10 氫化蓖麻油（Nikkol HCO-10, Nikko)、PEG-20 氫化蓖麻油 (Nikkol HCO-20, Nikko)、PEG-25 氫化蓖麻油（Simulsol® 1292, Seppic)、PEG-30 氫化蓖麻油（Nikkol HCO-30, Nikko)、PEG-40 氫化蓖麻油（Cremophor RH 40, BASF)、PEG-45 氫化蓖麻油（Cerex ELS 450, Auschem Spa)、PEG-50 氫化蓖麻油（Emalex HC_50, Nihon Emulsion)、PEG-60 氫化蓖麻油（Nikkol HCO-60, Nikko)、PEG-80 氫化蓖麻油（Nikkol HCO-80, Nikko)、PEG-100 氫化蓖麻油（Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6 玉米油（Labrafil® M 2125 CS， Gattefosse)、PEG-6 杏仁油（Labrafil® M 1966 CS，Gattefosse)、 PEG-6 杏仁果油（Labrafil® M 1944 CS，Gattefosse)、PEG-6 橄欖油 (Labrafil⑧ M 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6 花生油（Labrafil® M 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6 氫化棕橺果油（Labrafil® M 2130 BS， Gattefosse)、PEG-6 棕櫚果油（Labrafil® M 2130 CS，Gattefosse)、 PEG-6 三油S旨（Labrafil® M 2735 CS5 Gattefosse)、PEG-8 玉米油 64 200422042 (Labrafil⑧ WL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20 玉米甘油（Crovol M40，Croda)、PEG-20 杏仁甘油（CrovolA40，Croda)、PEG-25 三 油酸酯（TAGAT® TO，Goldschmidt)、PEG-40 棕櫚果油（Crovol PK-70)、PEG-60 玉米甘油（Crovol M70, Croda)、PEG-60 杏仁甘 油（Crovol A70，Croda)、PEG-4 辛酸三甘油酯（Labrafac® Hydro, Gattefosse)、PEG-8 辛酸三甘油醋（Labrasol，Gattefosse)，PEG_6 辛 酸三甘油酯（S0FT1GEN®767，Huls)，月桂醯基巨酯_32甘油 (GELUCIRE 44/14，Gattefosse)，硬脂醯酸聚酯甘油（GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油及山梨糖醇的單、二、三、四酯 (SorbitoGlyceride，Gattefosse)、五赤蘇糖基四異硬脂酸酯 (Crodamol PTIS，Croda)、五赤蘚糖基二硬脂酸酯（Albunol DS， Taiwan Surf.)、五赤蘚糖基四油酸酯（Liponate ΡΟ·4, Lipo Chem·)、 五赤蘚糖基四硬脂酸酯（Liponate PS-4，Lipo Chem·)、五赤蘚糖基 四辛基四辛酸酯（Liponate PE-810，Lipo Chem·)、及五赤蘇糖基四 辛醇（Nikkol Pentarate 408, Nikko)。本發明SSRI/固醇組合物的配 方包含上述一或多種的醇-油轉醋化作用產物。 聚甘油化脂肪酸酯可作為此述SSRI/固酵組合物配方的輔 藥。可商業購買的聚甘油化脂肪酸酯，如聚甘油-2硬脂酸酯 (Nikkol DGMS，Nikko)、聚甘油 _2 油酸酯（Nikkol DGMO, Nikko)、聚甘油-2異硬脂酸酯（Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油-3 油酸酯（Caprol® 3GO, ABITEC)、聚甘油-4 油酸酯（Nikkol Tetraglyn 1 ·0, Nikko)、聚甘油-4 硬脂酸酯（Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、 聚甘油-6油酸酯（Drewpol 6-1-0，Stepan)、聚甘油-10月桂酸酯 (Nikkol Decaglyn 1 -L，Nikko)、聚甘油 10 油酸酉旨（Nikkol Decaglyn 1-0，Nikko)、聚甘油-10 硬脂酸酯（Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、 聚甘油-6蓖油酸酯（Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko)、聚甘油-10亞 麻油酸醋（Nikkol Decaglyn 1_LN，Nikko)、聚甘油_6五油酸醋 65 200422042 (Nikkol Hexaglyn 5_0，Nikko)、聚甘油 _3 二油酸酯（Cremophor G032，BASF)、聚甘油-3 二硬月旨酸酯（CremophorGS32，BASF)、聚 甘油-4五油酸酯（Nikkol Tetraglyn 5-0, Nikko)、聚甘油-6二油酸酯 (Caprol® 6G20，ABITEC)、聚甘油 _2 二油酸酯（Nikkol DGDO, Nikko)、聚甘油-10 三油酸S旨（Nikkol Decaglyn 3-0，Nikko)、聚甘 油-10五油酸酯（NikkolDecaglyn5_0，Nikko)、聚甘油-10七油酸酯 (Nikkol Decaglyn 7-0, Nikko)、聚甘油-10 四油酸（Caprol® 10G4O, ABITEC)、聚甘油罐 10 十硬月旨酸酉旨(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、 聚甘油_101十油酸酯（Drewpol 10-10-0, Stepan)、聚甘油_10單、 二油酸酯（Caprol® PGE 860，ABITEC)、及聚甘油蓖油酸酯 (Polymuls，Henkel)。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含上述一或 多種的聚甘油化脂肪酸酯。 另外，丙二醇脂肪酸酯可作為此述SSRI/固醇組合物配方的辅 藥。可商業購買的丙二醇脂肪酸醋，如丙二酵單辛酸S旨（Capryol 90, Gattefosse)、丙二醇單月桂酸酯（Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙 二醇油酸（Lutrol OP2000, BASF)、丙二醇肉菫蔻酸酯（Mirpyl)、 丙二醇單硬脂酸S旨（LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇經基硬脂酸 酯、丙二醇蓖麻油酸酯（PROP YMULS，Henkel)、丙二醇異硬脂酸 酯、丙二酵單油酸酯（Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛基雙 十碳酸酯（Captex® 200, ABITEC)、丙二醇二辛醇(Captex® 800, ABITEC)、丙二醇辛基十碳酸酯（LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙 二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯（Kessco⑧PGDS，Stepan)、丙 二醇二辛酸酯（Nikkol Sefsol 228, Nikko)、及丙二醇雙十碳酸酯 (Nikkol PDD，Nikko)。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含上述一 或多種的丙二醇脂肪酸酯。 丙二醇酯與甘油酯混合物可作為此述SSRI/固醇組合物配方 的輔藥。較佳混合物係由丙二醇與甘油的油酸醋組成（Arlacel 66 200422042 186)。該界面活性劑包含油酸醋（ATM0S 3〇〇, ARLACEL 186, ICI) 及硬脂酸醋（ATMOS 150)。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含 上述一或多種的丙二醇酯與甘油酯混合物。 單及二甘油酯可作為此述SSRI/@醇組合物配方的辅藥。可商 業購貝的單及二甘油i旨，如單棕櫚油酸g旨（C16:1) (Larodan)、單反 油酸（C18:l) (Larodan)、單己酸甘油酯（C6) (Larodan)、單辛酸 (Larodan)、癸酸甘油g旨（Larodan)、單月桂酸S旨（Larodan)、甘油單 肉莖蔻酸酯（(：14)(见]^〇1]^01^，>^]^〇)、甘油單油酸酯（(：18:1) (PECEOL, Gattefosse)、甘油單油酸酉旨（Myverol，Eastman)、甘油單 油酸S旨/亞麻油酸醋（OLICINE，Gattefosse)、甘油單亞麻油酸S旨 (Maisine，Gattefosse)、甘油蓖麻酸酯（Softigen® 701，Huls)、甘油 單月桂酸酯（ALDO® MLD，Lonza)、甘油單棕橺酸酯（Emalex GMS-P，Nihon)、甘油單硬脂酸酯（Capmul® GMS，ABITEC)、甘油 單及二油酸（Capmul⑧GMO-K，ABITEC)、甘油棕櫚/硬脂酸酯 (CUTINA MD-A，ESTAGEL_G18)、甘油乙酉旨（Lamegin® EE，Grunau GmbH)、甘油月桂酸酯（Imwitor® 312, Huls)、甘油檸檬酸/乳酸/ 油酸/亞麻油酸酯（Imwitor® 375, Huls)、甘油辛酸酯（Imwitor® 308, Huls)、甘油辛酸酯/甘油十碳酸酉旨/辛酸酯（Capmul® MCM， ABITEC)、辛酸單及雙甘油酉旨（Imwitor® 988, Huls)、辛酸/十碳酸 甘油S旨（Imwitor® 742，Huls)、單及二乙醢化單甘油酯（Myvacet® 9-45, Eastman)、甘油單硬脂酸酯（Aldo®MS，Arlacel 129, ICI)、單 及雙甘油酯乳酸酯（LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯（C6) (Larodan)、二癸酸甘油醋（CIO) (Larodan)、二辛酸甘油酉旨 (C8)(Larodan)、二肉莖蔻酸甘油酯（Cl4) (Larodan)、二棕櫚酸甘油 酯（C16) (Larodan)、二硬脂酸甘油酯（Larodan)、甘油二月桂酸酯 (C12) (Capmul® GDL，ABITEC)、甘油二油酸酯（Capmul® GDO, ABITEC)、月旨肪酸甘油酯（GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、二棕櫚 67 200422042 油酸醋（C16:l) (Larodan)、 1，2 與 1，3-二油酸甘油醋（C18:l) (Larodan)、二反油酸甘油酯（C18:l) (Larodan)、及二亞麻油酸甘油 酯（C18:2) (Larodan)。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含上述一 或多種的單及二甘油酯。 固醇及其衍生物可作為此述SSRI/固醇組合物配方的輔藥。可 商業購買的固醇及其衍生物，如膽固醇、麥胚脂醇、羊毛硬脂醇、 PEG-24 膽固醇醚（Solulan C-24，Amerchol)、 PEG-30 膽烷醇 (Phytosterol GENEROL series, Henkel)、PEG-25 植物甾醇(Nikkol BPSH-25, Nikko)、PEG-5 豆固醇(Nikkol BPS-5, Nikko)、PEG-10 豆固醇（Nikkol BPS-10, Nikko)、PEG-20 豆固醇（Nikkol BPS-20, Nikko)、及 PEG-30 豆固醇(Nikkol BPS-30, Nikko)。本發明 SSRI/ 固醇組合物的配方包含上述一或多種的固醇及其衍生物。 聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯可作為此述SSRI/固醇組合物配 方的輔藥。可商業購買的聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯，如PEG-10 山梨聚糖月桂酸酯（Liposorb L-10, Lipo Chem·)、PEG-20 s山梨聚 糖單月桂酸酯（Tween® 20, Atlas/ICI)、 PEG-4山梨聚糖單月桂酸 酯（Tween⑧21，Atlas/ICI)、PEG-80山梨聚糖單月桂酸酯（Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6 山梨聚糖單月桂酸酯（Nikkol GL-1， Nikko)、PEG_20 山梨聚糠單棕櫊酸酯（Tween® 40，Atlas/ICI)、 PEG-20山梨聚糖單石更月旨酸酉旨（Tween® 60, Atlas/ICI) 、PEG-4山梨 聚糖單硬脂酸酯（Tween® 61，Atlas/ICI)、PEG-8山梨聚糖單硬脂酸 酯（DACOL MSS，Condea)、PEG-6 山梨聚糖單硬脂酸S旨（Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20 山梨聚糖三硬脂酸酯（Tween® 65, Atlas/ICI)、PEG_6 山梨聚糖四硬脂酸酯（Nikkol GS_6，Nikko)、 PEG-60山梨聚糖四硬月旨酸酯（Nikkol GS-460, Nikko)、PEG-5山梨 聚糖單油酸酯（Tween® 81，Atlas/ICI)、PEG-6山梨聚糖單油酸酯 (Nikkol TO_ 106, Nikko)、PEG_20 山梨聚糖單油酸酯（Tween® 80, 68 200422042
Atlas/ICI)、PEG-40 山梨聚糖油酸酉旨（Emalex ET 8040，Nihon Emulsion) ' PEG-20 山梨聚糖三油酸酯（Tween® 85，Atlas/ICI)、 PEG_6山梨聚糖四油酸酯（Nikkol GO-4, Nikko)、PEG-30山梨聚糖 四油酸醋（Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40山梨聚糖四油酸酉旨 (Nikkol GO-440，Nikko)、PEG_20 山梨聚糖單硬脂酸g旨（Tween® 120, Atlas/ICI)、PEG 山梨聚糖六油酸酯（Atlas G-1086, ICI)、聚山 梨糖酯 80 (Tween® 80，Pharma)、聚山梨糖酯 85 (Tween® 85, Pharma)、聚山梨糖酯20 (Tween® 20，Pharma)、聚山梨糖酯40 (Tween® 40，Pharma)、聚山梨糖酉旨 60(Tween® 60，Pharma)、及 PEG-6山梨聚糖六油硬脂酸酯（Nikkol GS-6，Nikko)。本發明SSRI/ 固醇組合物的配方包含上述一或多種的聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸 酯。 另外，聚乙二醇烷醚可作為此述SSRI/固醇組合物配方的輔 藥。可商業購買的聚乙二醇烷醚，如PEG-2油醚油基-2 (Brij 92/93， Atlas/ICI)、PEG-3 油醚油基-3 (Volpo 3, Croda)、PEG-5 油醚油基 -5(Volpo 5, Croda)、PEG-10 油醚油基-10 (Volpo 10, Croda)、PEG-20 油醚油基-20 (Volpo 20, Croda)、PEG-4 月桂醚月桂基·4 (Brij 30, Atlas/ICI)、PEG-9 月桂醚、PEG-23 月桂醚月桂基-23 (Brij 35, Atlas/ICI)、PEG-2 鯨蠟醚（Brij 52, ICI)、PEG-10 鯨蠟醚(Brij 56, ICI)、PEG_20 鯨蠟醚(BriJ 58, ICI)、PEG-2 硬脂醚(Brij 72, ICI)、 PEG_10 硬脂醚(Brij 76，ICI)、PEG-20 硬脂醚(Brij 78，ICI)、及 PEG-100硬脂醚(Brij 700, ICI)。本發明SSRI/固醇組合物的配方包 含上述一或多種的聚乙二醇烷醚。 糖酯可作為此述SSRI/固醇組合物配方的輔藥。可商業購買的 糖酯，如蔗糖二硬脂酸酯（SUCRO ESTER 7, Gattefosse)、蔗糖二 硬脂酸酯/單硬脂酸酯（SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕櫊 酸酯、蔗糖單硬脂酸酯（Crodesta F-160, Croda)、蔗糖單棕櫚酸酯 69 200422042 (SUCRO ESTER 15，Gattefosse)、及蔗糖單月桂酸酯（Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本發明 SSRI/固醇組合物的 配方包含上述一或多種的糖酯。 聚乙二醇烷酚可作為此述SSRI/固醇組合物配方的辅藥。可商 業購買的聚乙二醇烷酚，如PEG-10-100壬酚系（Triton X series， Rohm & Haas)及 PEG-15-100 辛紛醚系（Triton N-series，Rohm & Haas)。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含上述一或多種的聚乙 二醇烧盼。 聚氧乙烯聚氧丙烯阻斷共聚物可作為此述SSRI/固醇組合物 配方的輔藥。可商業購買的此界面活性劑有不同商品名，如一或 多種的 Synperonic PE 系列（ICI)、Pluronic®系列（BASF)、Lutrol (BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare、及 Plurodac。該共聚物 的一般式為普魯克山門（“poloxamer” ； CAS 9003-11-6)。該聚合物 具有式（X):
H0(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH (X) 其中“a”與“b”各代表聚氧乙烯與聚氧丙烯的單位。可獲得的該 共聚物為分子量1000-15000達頓（dalton)，乙烯氧化物/丙烯氧化 物的重量比為0.1-0.8之間。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含 上述一或多種的聚氧乙烯聚氧丙烯阻斷共聚物。 如PEG 300、PEG 400、及PEG 600的聚氧乙烯可作為此述 SSRI/固醇組合物配方的輔藥。 山梨聚糖脂肪酸醚可作為此述SSRI/固醇組合物配方的輔 藥。可商業購買的山梨聚糖脂肪酸醚，如山梨聚糖單月桂酸酉旨 (Span-20, Atlas/ICI)、山梨聚糖單棕櫚酸酯（Span_40, Atlas/ICI)、 山梨聚糖單油酸酯（Span-80，Atlas/ICI)、山梨聚糖單硬脂酸酉旨 (Span-60, Atlas/ICI)、山梨聚糖三油酸酯（Span-85，Atlas/ICI)、山 200422042 梨聚糖半油酸酯（Arlacel_C，ICI)、山梨聚糖三硬脂酸酯（Span-65, Atlas/ICI)、山梨聚糖單異硬脂酸酯（Crill 6, Croda)、及山梨聚糖半 硬脂酸酯（Nikkol SS-15, Nikko)。本發明SSRI/固醇組合物的配方 包含上述一或多種的山梨聚糖脂肪酸醚。 低級醇（C2 to C4)與脂肪酸(C8 to C18)酯為本發明適當界面活 性劑。可商業購買的該界面活性劑，如乙基油酸g旨（Crodamol E0,
Croda)、異丙基肉莖蔻酸酯（Crodamol IPM，Croda)、異丙基棕櫚 酸酯（Crodamol IPP，Croda)、乙基亞麻油酸酯（Nikkol VF-E， Nikko)、及異丙基亞麻油酸(Nikkol VF-IP，Nikko)。本發明 SSRI/ 固醇組合物的配方包含上述一或多種的低級醇與脂肪酸酯。
另外，離子界面活性劑可作為此述SSRI/固醇組合物配方的辅 藥。有效的離子界面活性劑包含己酸鈉、辛酸鈉、十一碳酸納、 月桂酸鈉、肉苴蔻酸鈉、肉苴蔻基油酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚基油 酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞麻油酸鈉、亞麻油酸鈉、硬脂酸 鈉、月桂基硫酸鈉（十二烷基）、十四烷基硫酸鈉、月桂基甲基甘胺 酸鈉、雙十烷基磺基琥珀酸鈉、膽酸鈉、牛膽酸鈉、糖膽酸納、 去氧膽酸鈉、牛去氧膽酸鈉、糖去氧膽酸鈉、雄去氧膽酸鈉、黎 去氧膽酸鈉、牛黎去氧膽酸鈉、糖黎去氧膽酸鈉、膽甘胺酸納、 N-甲基牛膽酸納、卵黃構酸酯、氫化豆卵麟酯、二肉菫蔻醯基印 磷酯、卵磷酯、羥化卵磷酯、溶血磷脂醯膽鹼、心磷脂、神經鞠 磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯基乙酵胺、磷脂醯酸、磷脂醯甘油、 磷脂醯絲胺酸、二乙酵胺、磷脂質、聚氧乙烯-油醚磷酸、脂肪醇 酉曰化產物或脂肪醇乙氧化物、具構酸或酐的鱗艘化物（經氧化脂肪 醇乙氧化物的OH基端）、琥珀酸化單甘油、硬脂基反丁烯二酸納、 硬脂醯基丙二醇氫琥珀酸、單與二甘油酯的單/二乙酸化酒石酸 醋、單與二甘油酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油_乳酸酯、乙醜乳酸 酯、酯防酸的乳酸酯、硬脂醯-12-乳酸鈉、硬脂醯基乳酸鈉、藻酸 71 200422042 鹽、丙二醇藻酸、乙氧化烧硫酸、烧基节橫酸、α -稀績酸、乙醯 經乙基磺酸鹽、乙醯牛磺酸、烷基甘油醚磺酸、辛基磺琥珀酸鈉、 十一烯基醯胺-ΜΕΑ·磺琥珀酸鈉、溴化十六烷基三銨、溴化癸基三 曱基錢、溴化十六烷基甲基銨、氯化十二烷基銨、烷基节二甲基 敍鹽、二異丁基酚基乙氧二甲基节銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜鹼（三 烧基甘胺酸）、月桂基甜菜鹼(Ν-月桂基Ν，Ν-二甲基甘胺酸）、及乙 氧化胺（聚氧乙醯-15椰子胺）。上述一般化合物為簡便使用。然而， 拜熟知該項技藝者之賜，任何生物可接受化合物皆可能使用。例 如’雖脂肪酸為鈉鹽，亦可使用其他陽離子，如鹼金屬陽離子或 銨。本發明SSRI/固醇組合物的配方包含上述一或多種的離子界面 活性劑。 此述本發明SSRI/固醇組合物配方的輔藥，其量為使載體形成 乾淨、或透明、水性分解的隔離於微脂體中的s S r〗、固醇類或s s R工/ 固醇組合物。製造微脂體或固體脂質奈米顆粒配方所需的表面活 性輔藥的相關藥量為已知方法。例如，微脂體可由多種方法製造， 如司作卡等人所描述（Szoka et al，1980)。多層囊泡（MLVs)可以簡 單脂膜水解技術製造。此過程中，上述微脂體形成脂質的混合物 在適當有機溶劑中自燒瓶中蒸發，形成薄膜，再由水溶性介質覆 蓋。該脂膜水解形成MLVs ’ 一般體積為約0· 1 -1 〇微子(micron)。 其他微脂體配方技術可根據需要而採用。例如使用微脂體以 便利細胞吸收描述於美國專利>^〇.4,897,355與4,394,448。 劑量 一般而言，SSRI的人口服劑量正常為約每曰 0.001mg-200mg，依需要約每日 lmg-100mg，及約每日 5mg-50mg。 高達每曰200mg劑量可能需要。注射SSRI投藥時，正常為約每曰 lmg-250mg，依需要約每日 5mg-200mg，及約每日 l〇mg-150mg。 注射劑依需要每日給予一至四次。 72 200422042 人全身性投藥時，與SSRI組合的皮質類固醇劑量正常為約每 日0.1mg-1500mg，依需要約每日0.5mg-10mg，及約每日 0.5mg_5mg 〇 組合物中的每一藥劑可單獨投予每日一至四次至一年或終 身。慢性、長期投藥參考各病例。 額外投藥 本發明化合物可用於免疫調節或機制分析，以一般習知技藝 分析，確定是否有其他組合物或單一藥劑與該組合物具相同效 果，抑制前炎症細胞激素分泌或生產，或調節免疫反應。例如， 可能化合物與SSRI(或其代謝物或類似物）或皮質類固醇組合，以 刺激PBMC。經適當時間後，檢查該細胞的細胞激素分泌或生產、 或其他適當的免疫反應。比較該組合物彼此間與單一藥劑時的相 關效果，確認出有效化合物及組合物。 本發明組合物有用於明瞭炎症相關生物路徑的機制資訊。該 資訊可發展抑制因前炎症細胞激素造成的炎症反應用的新組合物 或單一藥劑。確知生物路徑的習知技藝可用於確認該路徑，或因 刺激產生前炎症細胞激素的細胞與本發明化合物接觸所影響的路 徑網路。該方法包含分析與本發明化合物接觸後表現或壓制的細 胞構成與未處理者、正或負控制組化合物、及/或新單一藥劑與組 合物、或分析該細胞的某些其他代謝活性，如酵素活性、營養吸 收、及增殖。分析的細胞組成物包含基因轉錄及蛋白質表現。適 當方法包含標準的生化技術、輻射標記本發明化合物（如14C或 3H標記）、及觀察連接蛋白質的化合物，如使用2d膠、基因表現 形式。一旦確認後，該化合物可用於生體内模型，以進一步釐清 此工具或發展新抗炎症劑。 以下實例為描述本發明。但其並非限制本發明。 實施例1:前炎症細胞激素抑制活性分析 73 200422042 以下說明抑制 IFNy、IL-Ιβ、IL-2、IL-4、IL-5、與 TNFoc 的化合物稀釋基質分析。 IFNy 在聚苯乙稀384-位盤（NalgeNunc，Maxisorb)每一位中含有 ΙΟΟμί人稀釋白血球懸浮液，經終濃度l〇ng/mL福柏（phorbol) 12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯（Sigma，P-1585)及750 ng/mL伊諾黴素 (ionomycin ; Sigma，1_0634)處理，刺激產生IFNy。在刺激時，加 入各種濃度的各測試化合物。在37°C潮濕培養箱中培養16-18小 時後，離心該盤，將該懸浮液移至塗覆抗IFNy抗體（Endogen， #M-700A-E)的白色透明聚苯乙烯384位盤（NalgeNunc， Maxisorb)。經2小時培養後，以含0.1% Tween 20(聚氧乙烯山梨 聚糖單月桂酸酯）的磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)清洗該盤，再與其他 生物素標記的抗IFNy抗體（Endogen，M701B)與鍵結鏈素 (strepavidin ; PharMingen，#13047E)的焊菜過氧化酶(HRP)共同培 養1小時。再以0.1% Tween 20/PBS清洗該盤後，每一位中加入 HRP-螢光物質，以盤螢光度量LJL分析器測量光強度。 IL-Ιβ 在聚苯乙浠384_位盤（NalgeNunc，Maxisorb)每一位中含有 ΙΟΟμί人稀釋白血球懸浮液，經終濃度2 pg/mL脂多醣（Sigma L-4130)處理，刺激產生IL-Ιβ。在刺激時，加入各種濃度的各測 試化合物。在37°C潮濕培養箱中培養16-18小時後，離心該盤， 將該懸浮液移至塗覆抗IL-Ιβ抗體(R&D，#MAB-601)的白色透明聚 苯乙烯384位盤（NalgeNunc，Maxisorb)。經2小時培養後，以含 0.1% Tween 20 的 PBS 清洗該盤（Tecan PowerWasher 384)，再與其 他生物素標記的抗IL-Ιβ抗體（R&D，BAF-201)與鍵結鏈素 (strepavidin ; PharMingen，#13047E)的 HRP 共同培養 1 小時。再以 0.1% Tween 20/PBS清洗該盤後，每一位中加入HRP-螢光物質， 200422042 以盤螢光度量LJL分析器測量光強度。 IL-2 在聚苯乙烯384-位盤（NalgeNunc，Maxisorb)每一位中含有 100pL人稀釋白血球懸浮液，經終濃度10 ng/mL福柏（phorbol) 12-肉菫蔻酸酯13·乙酸酯（Sigma，P-1585)及750 ng/mL伊諾黴素 (ionomycin ; Sigma，1-0634)處理，刺激產生IL_2。在刺激時，加 入各種濃度的各測試化合物。在37°C潮濕培養箱中培養16-18小 時後，離心該盤，將該懸浮液移至塗覆抗IL-2抗體(PhafMingen， #555051)的白色透明聚苯乙烯384位盤（NalgeNunc，Maxisorb)。經 2小時培養後，以含0.1% Tween 20的PBS清洗該盤（Tecan Power Washer 384)，再與其他生物素標記的抗IL-2抗體（Endogen， M600B)與鍵結鏈素（strepavidin ; PharMingen，#13047E)的 HRP 共 同培養1小時。再以0.1%Tween20/PBS清洗該盤後，每一位中加 入HRP-螢光物質，以盤螢光度量LJL分析器測量光強度。 IL-4 與 IL-5 IL-4與IL_5的表現分析係使用分析系統（BD PharMingen Cytometric 6 Bead Array system)。簡而言之，將黃色塗覆分析盤上 的懸浮液與標記的細胞激素偵測混合珠共同培養。然後清洗與再 懸浮該樣本，在流動細胞計數儀(BD Pharmingen FACsCalibur flow cytometer)上讀取。以分析軟體（BD Pharmingen CBA 6 Bead Analysis software)分析數據。 TNFa 在聚苯乙稀384-位盤（NalgeNunc，Maxisorb)每一位中含有 lOOpL人稀釋白血球懸浮液，經終濃度2gg/mL脂多醣（Sigma L-4130)處理，刺激產生TNFoc。在刺激時，加入各種濃度的各測 試化合物。在37°C潮濕培養箱中培養16-18小時後，離心該盤， 將該懸浮液移至塗覆抗TNFa抗體(PharMingen，#551220)的白色透 75 200422042 明聚苯乙烯384位盤（NalgeNunc，Maxisorb)。經2小時培養後，以 含 0.1%Tween20 的 PBS 清洗該盤（TecanPowerWasher 384)，再與 其他生物素標記的抗TNFa抗體（PharMingen，#554511)與鍵結鏈素 (strepavidin ; PharMingen，#13047E)的 HRP 共同培養 1 小時。再以 0.1% Tween 20/PBS清洗該盤後，每一位中加入HRP_螢光物質， 以盤螢光度量LJL分析器測量光強度。 實施例2:化合物的製造
含皮質類固醇或SSRI的既存溶液係由二甲基楓製成，終濃度 為0_40μΜ。準備主要盤盛裝上述化合物既存溶液稀釋液。密封主 要盤並儲存於-20°C直到使用。 使用液態處理器（Packard Mini-Trak liquid handler)將 1 pL 既存 溶液油主要盤移到含iOOpL培養基（RPMI; Gibco BRL， #11875-085)、10%胎牛血清（Gibco brl，#25140-097)、2%青黴素 /史崔托黴素（Streptomycin)(Gibco BRL，#15140-122)的稀釋盤中， 形成最終單一藥劑盤。然後該稀釋盤中先加入含適當刺激物以活 化 IFN丫、1或 TNFoc 分泌的 50pL/wellRPMI 培養基， 混合該稀釋盤，將5μΕ分級稀釋液移到最終分析盤（實施例。
實施例3 :測試SSRI、類似物、代謝物的前炎症細胞激素抑制活 性 測試單一藥劑對受來自刺激白血球的IFNy、IL-10、IL-2、 及TNFa的分泌抑制能力，及相對於未處理的受刺激白血球，其抑 制細胞激素分泌的百分比。數據如下表 5-14所示。 76 200422042 表5—福羅克三庭（fluoxetine) (μΜ) TNFa (PI) TNFa (LPS) IL-2 IL-Ιβ (μΜ) IFNy 29.00 89 72 84 47 36.15 90.28 14.50 77 0 70 18 18.08 55.84 7.25 53 0 25 22 9.04 28.08 3.63 21 0 0 11 4.52 9.59 1.81 13 0 0 7 2.26 -5.35 0.91 6 0 0 5 1.13 -4.25 0.45 7 0 0 0 0.56 -4.67 0.23 12 0 0 0 0.28 0.02 0.11 10 0 0 0 0.14 2.94 0.06 6 0 0 0 0.07 1.01 0.03 4 0 0 0 0.04 -4-41 0.01 0 0 0 0 0.02 表6 —福羅福克三明(fluvoxamine) μΜ TNFa (PI) TNFa LPS IL-2 IL-Ιβ μΜ IFNy 63 90 76 90 39 39.27 46.16 31.5 55 0 33 25 19.64 10.07 15.75 26 0 6 7 9.82 5.6 7.875 11 0 0 6 4.91 -0.75 3.938 0 0 0 0 2.45 -2.92 1.969 0 0 0 0 1.23 -1.66 0.984 0 0 0 0 0.61 -0.05 0.492 0 0 0 0 0.31 1.61 0.246 0 0 0 0 0.15 1.39 0.123 0 0 0 0 0.08 -0.45 0.062 0 0 0 〇 0.04 2.14 0.031 0 0 0 0 0.02 -3.52 表7—琶羅克三庭(paroxetine) μΜ TNFa (PI) TNFa (LPS) IL-2 μΜ IL-Ιβ μΜ IFNy 27.00 94 80 88 53.00 64 33.35 97.58 13.50 87 13 71 26.50 39 16.68 73.92 6.75 66 0 21 13.25 24 8.34 52.8 3.38 44 0 6 6.63 0 4.17 27.93 1.69 30 0 0 3.31 0 2.08 16.48 0.84 16 0 0 1.66 0 1.04 4.26 0.42 13 0 0 0.83 0 0.52 2.42 0.21 11 0 0 0.41 0 0.26 -0.93 0.11 5 0 0 0.21 0 0.13 3.96 0.05 0 0 0 0.10 0 0.07 3.29 0.03 0 0 0 0.05 0 0.03 0.53 77 200422042 表 8 —賽崔林(sertraline) μΜ TNFa (PI) TNFa (LPS) IL-2 IL-Ιβ μΜ IFNy 64.00 95 97 71 95 37.43 20 32.00 96 84 63 55 18.72 9 16.00 87 20 53 11 9.36 8 8.00 66 7 36 6 4.68 6 4.00 38 0 9 0 2.34 3 2.00 18 0 0 0 1.17 4 1.00 11 0 0 0 0.58 7 0.50 0 0 0 0 0.29 5 0.25 0 0 0 0 0.15 2 0.13 0 0 0 0 0.07 1 0.06 0 0 0 0 0.04 3 0.03 0 0 0 〇 0.02 表9_凡拉發克辛(venlafaxine) μΜ TNFa (PI) TNFa (LPS) IL-Ιβ IL-2 IFNy 39.83 -1.64 32.50 18.79 •19.45 -4.73 19.92 -0.61 24.15 0.66 -20.24 -9.95 9.96 -7.73 1.20 -6.19 -17.89 -6.69 4.98 -13.51 -18.41 -14.75 -20.77 -3.38 2.49 -12.83 0.10 -18.84 -14.09 -4.00 1.24 -12.55 8.77 -21.13 -18.48 2.25 0.62 -7.21 14.65 -14.89 -16.48 -1.52 0.31 -2.52 3.33 -15.56 -17.67 0.75 0.16 -6.08 -2.41 -21.72 -16.19 0.61 0.08 -7.55 3.33 -21.22 -12.90 3.22 0.04 -7.81 9.79 0.23 -10.03 0.01 0.02 -5.18 11.85 -9.54 -8.07 -1.27 表10—Nor福羅克三庭（i fluoxetine) μΜ TNFa PI TNFa LPS IL-2 IL-Ιβ 45.00 96 70 77 68 22.50 86 0 66 0 11.25 57 0 32 0 5.63 22 0 14 0 2.81 0 0 7 0 1.41 0 0 0 0 0.70 0 0 0 0 0.35 0 0 0 0 0.18 0 0 0 0 0.09 0 0 0 0 0.04 0 0 0 0 0.02 0 0 0 0 78 200422042 表 11—R(+: 福羅克三庭（fluoxetine) TNFa TNFa μΜ (PI) (LPS) IL-2 IL-Ιβ 58 97 82 72 68 29 89 0 72 0 14.5 66 0 55 0 7.25 22 0 11 0 3.625 3 0 15 0 1.813 0 0 12 0 0.906 0 0 0 0 0.453 0 0 0 0 0.227 0 0 0 0 0.113 0 0 0 0 0.057 0 0 0 〇 0.028 0 0 0 〇 II 表 12—S(+) 福羅克三庭（fluoxetine) TNFa TNFa μΜ (PI) (LPS) IL-2 IL-Ιβ 58 98 72 62 76 29 94 45 66 70 14.5 70 0 55 31 7.25 48 0 17 0 3.625 20 0 0 0 1.813 18 0 0 0 0.906 12 0 0 0 0.453 6 0 0 0 0.227 7 0 0 0 0.113 0 0 0 0 0.057 0 0 0 0 0.028 0 0 0 0 表13—新麥爾定(zimeldine) TNFa TNFa μΜ (PI) (LPS) IL-2 IL-Ιβ 51.00 51 25 0 34 25.50 28 0 0 10 12.75 9 0 0 3 6.38 4 0 0 0 3.19 0 0 0 0 1.59 0 0 0 0 0.80 0 0 0 0 0.40 0 0 0 0 0.20 0 0 0 0 0.10 0 0 0 0 0.05 0 0 0 0 0.03 0 0 0 0 79 ζυ〇422〇42
表14— 希塔羅普蘭(citalopram) —μΜ TNFa (Pi) TNFa (LPS) IL-2 IL-Ιβ —20.00 20 ND 44 ND —10.00 0 ND 0 ND 一 5.00 0 ND 0 ND 一 2.50 0 ND 0 ND 一 1.25 0 ND 0 ND 0.63 0 ND 0 ND 0.31 0 ND 0 ND —0.16 0 ND 0 ND 0.08 0 ND 0 ND 一 0.04 0 「 ND 0 ND 0.02 0 ND 0 ND _ 0.01 0 ND 0 ND 測試SSRI及皮質類固醇組合物對來自受刺激白血球的tnFoc 分泌抑制能力，及相對於未處理的受刺激白血球，其抑制細胞激 素分泌的百分比。數據如下表15_22所示。 普瑞德尼松隆(prednisolone)(^]V〇 (¾} {lpxa^d}gf ⑴职fiig 0.400 0.200 0.100 0.050 0.025 0.013 0.006 0.003 0.0015 0.000 6.000 74.3 73.2 71.6 70.7 67.4 65.2 64.0 62.4 61.7 57.7 3.000 55.4 54.8 50.1 46.3 39.5 36.5 30.4 28.5 26.4 22.8 1.500 48.9 47.7 40.0 35.4 31.6 21.8 18.8 16.4 13.1 10.8 0.750 43.6 43.2 35.5 31.0 23.0 17.7 11.9 9.4 5.82 4.0 0.375 40.2 38.7 33.6 26.6 22.4 15.2 12.0 5.5 3.2 1.4 0.188 38.1 38.8 32.1 26.4 19.8 16.5 9.3 5.4 1.5 -0.2 0.094 42.3 38.5 30.6 25.8 21.3 14.4 9.8 4.1 4.9 0.047 37.6 37.5 31.6 28.2 16.5 12.1 6.4 3.8 0.2 «4丄 0.023 37.1 35.3 32.1 23.4 18.5 9.35 4.5 1.8 0.3 -3.1 0.000 36.2 34.1 29.4 23.4 16.5 11.5 4.6 -0.1 -0.8 -2.0 80 200422042 表16_ 普瑞德尼松隆(prednisolone) (μΜ) (¾) (SI)傾III职麗 0.200 0.100 0.050 0.025 0.013 0.006 0.003 0.0015 0.0008 0.000 7.230 64.0 52.9 54.7 43.5 43.9 42.4 36.1 31.6 31.4 29.6 3.615 52.5 44.5 38.4 30.9 23.1 22.7 16.3 14.9 12.1 10.8 1.808 47.0 42.0 36.8 31.5 22.7 19.8 13.4 19.3 13.4 12.6 0.904 43.7 40.3 28.0 21.8 13.4 17.6 6.8 16.7 9.3 10.4 0.452 41.0 33.6 30.0 25.8 13.3 11.2 10.9 6.2 9.3 4.6 0.226 35.4 28.9 22.5 19.9 13.1 8.6 9.8 0.0 3.8 0.1 0.113 36.2 30.0 21.6 14.6 7.7 4.7 4.5 3.2 1.6 2.3 0.057 38.5 25.8 22.8 7.9 3.5 9.2 6.7 6.6 5.7 5.0 0.028 31.0 27.8 24.7 11.2 9.1 8.9 6.7 0.0 5.5 25.8 0.000 39.7 31.6 24.3 18.3 8.9 7.0 4.4 -1.9 3.8 5.1 表 柏德松尼德(budesonide) (μΜ) 0 0.0005 0.002 0.009 0.035 0.140 m S π i ^ 梂召 m ^ !« § a 0 0 -2.4 -8.9 5.3 -19.0 -18.8 0.002 21.3 40.1 38.7 33.7 43.7 31.2 0.009 7.9 32.0 29.6 43.6 45.8 33.3 0.036 10.5 34.8 35.6 32.1 39.1 38.2 0.140 10.4 36.2 38.2 30.4 29.7 27.8 0.580 39.7 38.1 44 43.4 37.4 49.5 表 6·經基地賽米松(dexamethasone) (μΜ) (¾) (3uipxsBd}gfmwalg 0 0.0004 0.0008 0.0016 0.0031 0.0063 0.013 0.025 0 -0.1 2.1 6.7 17.7 21.2 26.7 35.0 47.8 0.023 2.1 5.5 12.6 22.9 15.4 31.9 30.6 36.4 0.047 -4.0 -0.7 -0.2 13.2 16.4 25.0 35.6 40.6 0.094 -12.2 -1.3 3.9 11.3 19.6 25.0 40.3 39.3 0.190 -13.1 -3.5 5.2 4.8 18.4 29.6 34.1 41.0 1 0.380 -10.9 1.8 2.9 10.2 14.9 21.4 31.8 37.5 0.750 -3.6 0.5 5.1 10.6 22.6 28.9 42.1 40.4 1.500 2.0 11.8 14.7 15.2 23.4 32.1 38.7 48.7 3.000 9.9 18.7 20.0 29.3 32.3 42.0 50.1 53.4 6.000 40.6 44.1 47.0 51.6 55.1 63.4 59.5 68.3 1 81 200422042 表19 表20 普瑞德尼松隆(prednisolone) (μΜ) (¾) 0U1 )倾11|轵81!® 0 0.0078 0.0160 0.0310 0.0620 0.1200 0.2500 0.500 1.0000 0 -2.1 1.1 10.5 16.4 24.1 27.2 31.1 39.0 35.1 0.23 -1.4 -1.4 3.7 9.8 18.3 24.7 31.1 34.0 33.9 0.45 -3.4 5.5 6.3 10.6 21.5 28.2 33.2 34.1 40.8 0.90 -4.6 -6.4 0.2 15.2 18.5 18.7 31.3 34.0 27.7 1.80 5.5 9.3 19.4 18.1 27.0 36.8 48.1 44.1 44.9 3.60 9.7 20.1 20.5 22.9 33.5 44.4 46.0 53.0 48.1 7.20 51.8 54.0 53.5 51.2 64.4 63.4 66.9 67.7 68.0 14.00 76.8 78.1 75.7 82.5 82.8 83.1 84.5 86.7 83.5 29.00 93.4 94.4 93.6 94.8 93.8 91.9 95.6 95.9 95.5 6-經基地賽米松(dexamethasone) (μΜ) || 0 0.0006 0.0024 0.0096 0.0380 0.1500 I m I Hi ^ W -e m u !1 | 0 0 -3.8 0.25 -11.4 -16.2 -20.0 0.002 14.0 24.1 31.7 33.0 30.4 28.5 0.009 16.9 29.5 29.0 26.8 25.8 29.0 0.036 22.7 30.5 35.0 35.7 27.3 32.4 0.140 22.1 29.9 34.2 34.5 29.4 31.6 0.580 22.2 30.9 34.0 36.0 29.4 31.4 表21 普瑞德尼松隆(prednisolone) (μΜ) (¾) (—3XOJBdslltKsi_ 0 0.0078 0.0160 0.0310 0.0620 0.1200 0.2500 0.500 1.0000 0 -1.3 12.9 12.9 22.7 32.4 33.2 41.6 35.4 38.6 0.21 -8.9 8.6 8.1 21.2 27.6 30.9 36.1 39.9 40.5 0.42 1.4 4.0 9.8 17.5 29.4 34.6 38.9 38.3 45.6 0.83 3.2 8.3 18.8 26.2 30.6 33.8 39.8 42.2 44.2 1.70 13.8 13.5 24.7 36.4 33.2 46.1 55.3 50.3 49.5 3.30 29.1 47.8 50.3 56.3 55.2 60.5 62.3 67.0 66.2 6.70 65.5 69.2 72.3 74.9 76.3 77.8 80.4 80.4 78.5 13.00 88.2 88.3 90.0 89.0 92.8 92.3 92.5 88.5 92.4 27.00 96.9 96.9 95.3 95.7 91.4 96.4 97.7 97.7 97.4 82 200422042
普瑞德展松隆iprednisolone) ΓμΜ) 0 0.0078 0.0160 0.0310 0.0620 0.1200 0.2500 0.500 1.0000 0 -3.2 2.1 6.3 13.4 17.5 21.9 26.3 29.1 34.0 0.5 -3.1 -3.3 3.5 9.8 19.0 19.1 26.1 28.0 27.5 1 1.0 1.8 2.0 4.1 7.4 21.1 20.9 24.0 31.2 34.7 (L> 2.0 1.7 3.7 9.6 7.8 21.4 19.2 33.4 28.6 33.6 1 ϋ 4.0 19.4 23.9 29.0 30.9 34.2 42.2 47.7 45.7 46.5 CO ¥ 8.0 49.1 53.5 54.5 57.5 59.0 64.2 66.6 65.8 68.3 uu 16.0 74.7 76.5 77.2 80.2 81.5 80.5 75.1 83.8 84.2 蠏 32.0 92.3 92.3 93.7 93.5 93.8 Γ 94.4 94.3 95.0 94.4 L 63.0 96.8 97.1 97.0 97.2 97.7 97.2 97.2 97.7 97.0 I 亦測試普瑞德尼松隆(prednisolone)與琶羅克三庭（paroxetine)組合 物生體内對抑制IL-4與IL-5分泌的能力。結果如表23與24。
表 23—IL-4 Ρ-- %抑制率 I普瑞德尼松隆(prednisolone) 1.0 μΜ 47.76 琶羅克三庭(paroxetine) 28.0 μΜ 97.06 組合物（1.0/28.0) 97.32 普瑞德尼松隆(prednisolone) 0.125 μΜ 43.62 琶羅克三庭(paroxetine) 3.5 μΜ 43.64 組合物(0.125/3.5) 64.69 普瑞德尼松隆(prednisolone) 0.016 μΜ 18.53 琶羅克三庭(paroxetine) 0.44 μΜ 14.04 組合物(0.016/0.44) 18.10
83 200422042 表 24—IL-5 %抑制率 普瑞德尼松隆(prednisolone) 1.0 μΜ 琶羅克三庭(paroxetine) 28·0 μΜ 組合物(1.0/28.0) 普瑞德尼松隆(prednisolone) 0· 125 μΜ 琶羅克三庭(paroxetine) 3.5 μΜ 組合物(0.125/3.5) 普瑞德尼松隆(prednisolone) 0.016 μΜ 琶羅克三庭(paroxetine) 0·44 μΜ 組合物(0.016/0.44) 75.49 97.76 98.45 73.19 69.93 85.91 36.76 32.32 44.10 實施例5 :環孢靈A (cyclosporin Α)與赛崔林(sertraline)組合物 降低IL-2分泌的生«内試驗 IL-2分泌測試在上述福柏（phorbol)12-肉笪蔻酸酯13 -乙酸酯 及伊諾黴素（ipnomycin)刺激後以ELISA測量。比較不同濃度的環 孢靈 A(cyclosporinA)、赛崔林（sertraline)、及環孢靈 A(cyclosporin A)與賽崔林(sertraline)組合物與對照組的效果。該對照組亦受福柏 (phorbol) 12-肉莖惹酸醋13-乙酸ί旨及伊諾黴素（ipnomycin)刺激，但 不含有環孢靈A (cyclosporin A)或賽崔林(sertraline)。 試驗結果如表25所示。單一藥劑與組合物的效果以IL-2分泌 的抑制百分比表示。 _表 25 __ % 抑制率 IL-2PBMCPI 1 環孢靈 A (cyclosporin Α) (μΜ) (s3(SHSSS)^atf* 0 0.008 0.016 0.031 0.062 0.125 0.25 0.5 1.0 0 -0.4 0.0 -1.7 18.6 44.4 68.5 75.1 80.6 83.5 0.25 2.3 1.7 3.4 17.5 46.4 66.8 77.9 81.1 83.2 0.5 -2.9 0.6 13.1 22.2 48.5 71.4 79.5 82.6 84.2 1 3.2 -0.5 8.3 27.4 50.1 72.6 79.8 83.2 85.9 2 -0.8 9.0 6.4 28.5 64.4 79.1 83.8 87.0 87.4 4 3.0 11.0 25.1 56.8 81.6 88.3 89.8 91.0 92.2 8 20.8 34.9 55.7 85.4 92.4 94.5 95.2 95.5 95.4 16 70.9 81.6 90.7 93.6 94.8 95.7 96.0 96.3 96.4 32 86.3 90.1 89.2 92.2 90.1 95.7 96.2 95.8 91.5 84 200422042 實施例6:環孢靈A (cyclosporin A)舆赛崔林(sertraline)組合物 降低IFNy分泌的生體内試驗 IFNy分泌測試在上述福柏（phorbol)12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯 及伊諾黴素（ipnomycin)刺激後以ELISA測量。比較不同濃度的環 孢靈 A (cyclosporin A)、賽崔林（sertraline)、及環孢靈 A (cyclosporine A)與賽崔林（sertraline)組合物與對照組的效果。該對 照組亦受福柏（phorbol)12-肉苴蔻酸酯13-乙酸酯及伊諾黴素 (ipnomycin)刺激，但不含有環孢靈A (cyclosporine A)或賽崔林 (sertraline) 〇 試驗結果如表26所示。單一藥劑與組合物的效果以IFNy分 泌的抑制百分比表示。 _表 26_
% 抑制率 IFNy PBMC PI 種
A
V)1 /V e rinI (i (13s球惠 0 0.0077 0.015 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1.0 0 -6.3 4.4 12.9 20.1 47.0 76.5 93.1 95.3 95.5 0.25 0.0 5.6 8.6 18.6 41.8 78.1 93.2 95.3 95.4 0.5 0.0 -10.5 7.6 22.3 49.2 80.5 94.0 95.6 95.8 1 4.5 5.7 11.4 22.9 47.4 82.3 93.9 95.4 95.7 2 7.7 10.9 18.6 34.0 61.6 89.4 95.0 96.0 95.7 4 26.0 29.0 33.5 46.3 71.4 91.2 95.7 96.7 96.8 8 50.1 54.2 60.6 69.5 83.4 94.2 96.7 97.0 97.1 16 78.2 82.8 80.9 85.2 91.9 96.0 97.3 97.6 96.6 32 92.2 94.0 93.1 95.3 96.7 96.7 97.9 97.8 95.8 實施例7:環孢靈A(cyclosporineA)舆赛崔林(sertraline)組合 物降低TNFa分泌的生體内試驗 TNFoc分泌測試在上述福柏（phorbol)12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯 及伊諾黴素（ipnomycin)刺激後以ELISA測量。比較不同濃度的環 孢靈 A (cyclosporine A)、賽崔林（sertraline)、及環孢靈 A (cyclosporine A)與賽崔林(sertraline)組合物與對照組的效果。該對 照組亦受福柏（phorbol)12-肉菫蔻酸酯13-乙酸酯及伊諾黴素 85 200422042 (ipnomycin)刺激’但不含有環孢靈a (CyCi〇Sp〇rine A)或賽崔林 (sertraline) 〇 試驗結果如表27所示。單一藥劑與組合物的效果以TNFa分 泌的抑制百分比表示。 表27 --- 環孢靈 A (cyclosporine A) (mJV [) 0 0.0077 0.015 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1.0 0 -1.8 10.9 11.2 38.4 61.8 82.0 92.6 94.0 94.2 t 0.25 -1 · 8 10.6 14.0 32.0 60.5 81.1 92.7 94.1 93.3 .5 -6.4 4.0 23.7 38.9 70.0 87.5 93.1 94.6 95.0 1 1 -0.4 13.2 22.7 40.9 63.9 88.7 92.3 95.3 95.4 V3 2 -0.6 22.5 33.1 55.1 72.0 91.3 95.0 95.7 95.5 Ϊ 4 23.5 37.8 46.8 62.0 84.6 94.6 95.9 96.4 — 96.9 撇 8 59.1 70.8 73.5 85.4 93.5 96.5 97.0 97.3 97.1 16 73.8 93.4 92.4 95.7 97.4 97.6 98.2 95.0 97.7 32 96.0 70.2 97.4 98.1 98.0 98.0 97.5 97.9 74.5 實施例8 ··環孢靈a (cyclosporine A)與福羅克三庭（fluoxetine) 組合物降低IL-2分泌的生艘内試驗 IL-2分泌測試在上述福柏（ph〇rbol)12-肉菫蔻酸酯13-乙酸酯 及伊諾黴素（ipnomycin)刺激後以ELISA測量。比較不同濃度的環 孢靈A(cyclosporine A)、福羅克三庭（fluoxetine)、及環孢靈 A(cyclosporine A)與福羅克三庭（fluoxetine)組合物與對照組的效 果。該對照組亦受福柏（phorbol) 12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯及伊諾黴 素（ipnomycin)刺激，但不含有環孢靈A (cyclosporine A)或福羅克 三庭（fluoxetine) 〇 試驗結果如表28所示。單一藥劑與組合物的效果以IL-2分泌 的抑制百分比表示。 86 200422042
表28_ % 抑制率 IL-2 PBMCPI 環孢靈 A (cyclosporine Α) (μΜ) 0 0.0077 0.015 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1.0 0 -0.8 7.7 20.2 48.5 72.4 91.2 94.7 95.2 100.3 0.65 0.8 12.7 15.8 47.3 75.1 86.7 92.9 94.6 98.4 1.3 -2.1 11.2 22.3 49.5 73.1 78.7 93.0 93.1 91.6 2.6 0.6 8.8 28.3 47.2 71.3 84.7 91.5 93.1 92.2 5.2 -0.2 11.2 25.5 55.2 77.1 82.6 89.1 91.0 92.6 10 16.1 24.3 45.5 66.5 91.2 91.3 93.6 92.4 89.4 21 47.4 63.4 74.7 91.7 98.8 96.8 94.0 93.5 106.3 42 90.3 94.2 91.7 105.2 109.8 109.3 102.0 107.0 106.0 84 103.4 109.6 110.0 109.7 110.8 104.4 103.9 108.1 105.2 1 9 :塔克洛林馬斯（tacrolimus)與福羅福克三明 實施 (fluvoxamine)組合物降低IL-2分泌的生艎内試驗 IL-2分泌測試在上述福柏（phorbol)12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯 及伊諾黴素（ipnomycin)刺激後以ELISA測量。比較不同濃度的塔 克洛林馬斯（tacrolimus)、福羅福克三明（fluvoxamine)、及塔克洛 林馬斯（tacrolimus)與福羅福克三明（fluvoxamine)組合物與對照組 的效果。該對照組亦受福柏（ph〇rbol)12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯及伊 諾黴素（ipnomycin)刺激，但不含有塔克洛林馬斯（tacrolimus)或福 羅福克三明（fluvoxamine)。 試驗結果如表29所示。單一藥劑與組合物的效果以IL-2分泌 的抑制百分比表示。 87 200422042 表29
% 抑制率 IL-2 PBMC PI (¾) (s!SSOAnsKlll^]Iii!s 塔克洛林馬斯(tacrolimus) (μ] Μ) 0 0.0004 0.0008 0.0016 0.0031 0.0062 0.013 0.025 0.05 Ο」 -6.7 0.73 -4.4 8.1 19 44 60 76 87 0.16 1.1 2 -1.1 13 17 39 63 79 86 0.31 3.6 2.7 7.8 12 26 48 64 80 91 0.62 4.6 1.7 7.4 8.8 17 43 62 80 90 1.2 -1.4 -0.98 5.4 12 23 48 70 78 90 2.5 -2 7.9 2.9 7.1 30 55 68 83 91 5 3.6 4.6 8 15 33 53 76 88 94 10 8.1 14 10 25 48 70 85 92 97 20 22 31 43 54 75 92 98 103 106 例 10:環抱靈 A(cyclosporineA)舆琶羅克三庭(paroxetine) 組合物降低IL-2分泌的生醴内試驗 IL-2分泌測試在上述福柏（phorbol)12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯 及伊諾黴素（ipnomycin)刺激後以ELISA測量。比較不同濃度的環 孢靈A (cyclosporine A)、琶羅克三庭（paroxetine)、及環孢靈A (cyclosporine A)與琶羅克三庭（paroxetine)組合物與對照組的效 果。該對照組亦受福柏（phorbol)12-肉莖蔻酸酯13-乙酸酯及伊諾黴 素（ipnomycin)刺激，但不含有環孢靈A (cyclosporine A)或琶羅克 三庭（paroxetine) 〇 試驗結果如表30所示。單一藥劑與組合物的效果以IL-2分泌 的抑制百分比表示。 88 200422042 表30_
% 抑制率 IL-2 PBMC PI (¾) (—pxia爾11 I傾slg 環孢靈 A (cyclosporine Α) (μΜ) 0 0.0077 0.015 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1.0 0 1.0 -1.7 29.7 43.9 68.4 86.2 98.3 96.8 97.7 0.56 -2.4 5.0 23.4 47.6 69.1 85.1 91.5 97.9 102.7 1.1 -0.3 2.7 30.4 39.9 71.8 89.5 95.2 97.9 97.7 2.2 4.8 10.5 26.8 42.7 69.6 88.5 95.4 92.1 100.4 4.4 1.9 31.2 40.7 57.6 83.2 94.4 95.2 94.0 97.4 8.9 21.6 38.7 61.3 74.1 90.7 91.9 92.5 95.9 92.2 18 54.2 71.0 81.2 88.2 90.6 93.4 96.4 98.1 107.0 36 83.5 89.8 94.3 102.5 100.5 99.5 99.1 104.3 100.7 72 95.7 98.3 98.9 99.9 95.5 97.8 97.9 105.8 104.3 其他實施例 各種本發明所述方法與系統的修飾與差異為在熟知該項技藝 者顯而易見不可分離本發明範圍與精神。雖本發明有具體描述特 定實例，但顯然本發明所陳述者不應限制於此等特定實例之中。 事實上，各種具本發明所述模式的修飾，顯然為熟知醫學、免疫 學、藥學、内分泌學或相關領域内者所知悉，皆應包含於本發明 範圍内。 89

Claims (1)

  1. 200422042 拾、申請專利範圍： h 一種組合物，其包含依選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI) 及皮質類固醇’其劑量共同降低前炎症細胞激素分泌或生產。 2·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該SSRI為賽理 克萊明（cericlamine)、希塔羅普蘭（citalopram)、克羅福克三明 (clovoxamine)、希恩諾朵希愛平（Cyan〇(j〇thiepin)、達普克塞亭 (dapoxetine)、艾希希塔羅普蘭（escitai〇pram)、費摩克三庭 (femoxetine)、福羅克三庭（fiuoxetine)、福羅福克三明 (fluvoxamine)、愛福克塞亭（if0xetine)、印達平（indalpine)、印達羅 克三新（indeloxazine)、理托克三庭（litoxetine)、密爾納希普蘭 (milnacipran)、琶羅克三庭(par〇xetine)、賽崔林（sertraline)、他麥 崔林(tametraline)、皮桂林(viqualine)、或新麥爾定(zimeldine)。 3. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該皮質類固醇為 普瑞德尼松隆（prednisolone)、脫氫皮質酮、柏德松尼德 (budesonide)、迪克三麥三松(6-經基地赛米松(dexamethasone))、氫 化脫氫皮質酮、甲基普瑞德尼松隆(methylprednisolone)、福盧提卡 松（6-經基地赛米松（dexamethasone))、普瑞德尼松（普瑞德尼松 (prednisone))、揣安西諾龍（triamcinolone)、或狄福羅瑞松 (diflorasone)。 4. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該SSRI為福羅 克三庭（fluoxetine)或琶羅克三庭(paroxetine)，及該皮質類固醇為 普瑞德尼松隆(Prednisolone)。 5. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該SSRI或該皮 質類固醇在該組合物中為低劑量。 6. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該SSRI或該皮 質類固醇在該組合物中為高劑量。 7. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其更包含NSAID、 200422042 COX-2抑制劑、生物性劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽素激導性劑、 /5受體激動劑、支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經磷酸脂酶抑制 劑、維生素D類似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、及5-胺基水 楊酸。 8.如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該NSAID為艾 布普洛芬（ibuprofen)、迪克羅芬那克（diclofenac)、或納普羅克森 (naproxen) ° 9·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該COX-2抑制 劑為羅費寇克希柏（rofecoxib)、赛賴寇克希伯（celecoxib)、菲爾德 寇克希伯（valdecoxib)、或盧米瑞寇克希伯（lumiracoxib)。 10·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該生物性劑為 阿迪林摩馬柏（adelimumab)、艾坦最塞普特（entanercept)、或般福 李克希馬普(infliximab)。 11·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該DMARD為 麥梭崔克塞(methotrexate)或賴福盧諾明德（leflunomide)。 12.如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該黃嘌呤為夕 歐菲林(theophylline)。 13·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該抗膽素激導 性劑為艾普瑞特羅纪姆(ipratropium)或提歐特羅纪姆(tiotropium)。 14.如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該沒受體激動 劑為愛布特洛硫酸(ibuterol sulfate)、必托特洛甲續醯化(bitolterol mesylate)、正腎腺上素、福模特洛反丁稀二酸（formoterol fumarate)、億普羅特洛濃（isoproteronol)、賴福布特洛鹽酸 (levalbuterol hydrochloride)、中普羅特瑞濃硫酸（metaproterenol sulfate)、匹爾布特洛塞特(pirbuterol scetate)、赛麥特洛辛那福艾 特（salmeterol xinafoate)、或特部泰林(terbutaline)。 15·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該非固醇類鈣 91 200422042 調神經填酸脂酶抑制劑為環孢靈（cyclosporine)、塔克洛林馬斯 (tacrolimus)、匹麥克洛林馬斯（pimecrolimus)、或 ISAtx247 〇 16·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該維生素D類 似物為卡爾希普萃（calcipotriene)或卡爾希普萃歐(calcipotriol)。 17·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該補骨脂素 (psoralen)為麥碩克撒蘭（methoxsalen)。 18.如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該視黃素為艾 希崔庭（acitretin)或它祚瑞恬(tazoretene)。 19·如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中該5-胺基水楊 酸為麥撒蘭明（mesalamine)、撒爾發撒拉辛（sulfasalazine)、巴爾撒 拉辛二納（balsalazide disodium)、或歐爾撒拉辛納（olsalazine sodium) 〇 20.如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物調配 為局部投藥用。 21·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物調配 為全身性投藥用。 22·—種降低病人前炎症細胞激素分泌或生產的方法，其包含 同時投予該病人有效量SSRI與皮質類固醇，或在14天内投予兩 藥劑，以降低該病人體内前炎症細胞激素的分泌或生產。 23·—種治療診斷為免疫炎症失調病人或為危險群的方法，其 包含同時投予該病人有效量SSRI與皮質類固醇，或在14天内投 予兩藥劑，以治療該病人。 24.如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該免疫炎症失調 為風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn，s disease)、潰瘍性結腸炎、氣 喘、慢性阻斷肺疾病、多肌肉痛關節炎、巨細胞關節炎、紅斑性 狼瘡、異味性皮膚炎、多重性硬化、重肌無力症、乾癬、關節黏 結性脊椎炎、或乾癬性關節炎。 92 200422042 25·如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該SSRI為赛理 克萊明（cericlamine)，希塔羅普蘭（citalopram)、克羅福克三明 (clovoxamine)、希恩諾朵希愛平（Cyan〇d〇thiepin)、達普克塞亭 (dapoxetine)、艾希希塔羅普蘭（escitai〇pram)、費摩克三庭 (femoxetine)、福羅克三庭（fluoxetine)、福羅福克三明 (fluvoxamine)、愛福克塞亭（ifoxetine)、印達平（indalpine)、印達羅 克三新（indeloxazine)、理托克三庭（litoxetine)、密爾納希普蘭 (milnacipran)、琶羅克三庭(paroxetine)、赛崔林(sertraline)、他麥 崔林(tametraline)、皮桂林(viqUaline)、或新麥爾定(zimeldine)。 26·如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該皮質類固醇為 普瑞德尼松隆(prednisolone)、柏德松尼德（budesonide)、脫氫皮 質酮、迪克三麥三松(6-經基地赛米松(dexamethasone))、氫化脫氫 皮質、甲基普瑞德尼松隆(methylprednisolone)、福盧提卡松(6-經 基地赛米松(dexamethasone))、普瑞德尼松(prednisone)、揣安西諾 龍(triamcinolone)、或狄福羅瑞松(diflorasone)。 27. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其更包含給予病人 NSAID、COX-2抑制劑、生物性劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽素 激導性劑、石受體激動劑、支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經磷 酸脂酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、 及5-胺基水楊酸。 28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該NSAID為艾 布普洛芬(ibuprofen)、迪克羅芬那克（diclofenac)、或納普羅克森 (naproxen) 〇 29·如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該COX-2抑制 劑為羅費寇克希柏（rofecoxib)、赛賴寇克希伯（celecoxib)、菲爾德 寇克希伯（valdecoxib)、或盧米瑞寇克希伯（lumiracoxib)。 30.如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該生物性劑為阿 93 200422042 迪林摩馬柏（adelimumab)、艾坦聶塞普特（entanercept)、或殷福李 克希馬普（infliximab)。 31. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該DMARD為 麥梭崔克塞(methotrexate)或賴福盧諾明德（leflunomide)。 32. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該黃嘌呤為夕歐 菲林(theophylline)。 33. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該抗膽素激導性 劑為艾普瑞特羅纪姆(ipratropium)或提歐特羅纪姆（tiotropium)。 34. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該卢受體激動劑 為愛布特洛硫酸（ibuterol sulfate)、必托特洛甲績醢化（bitolterol mesylate)、正腎腺上素、福模特洛反丁稀二酸（formoterol fumarate)、億普羅特洛濃（isoproteronol)、賴福布特洛鹽酸 (levalbuterol hydrochloride)、中普羅特瑞濃硫酸（metaproterenol sulfate)、匹爾布特洛塞特(pirbuterol scetate)、賽麥特洛辛那福艾 特（salmeterol xinafoate)、或特部泰林(terbutaline)。 35. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該非固醇類鈣調 神經鱗酸脂酶抑制劑為環孢靈（cyclosporine)、塔克洛林馬斯 (tacrolimus)、匹麥克洛林馬斯(pimecrolimus)、或 ISAtx247。 36·如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該維生素D類 似物為卡爾希普萃（calcipotriene)或卡爾希普萃歐(calcipotriol)。 37.如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該補骨脂素 (psoralen)為麥碩克撒蘭（methoxsalen)。 38·如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該視黃素為艾希 崔庭（acitretin)或它作瑞括（tazoretene)。 39.如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該5_胺基水楊 酸為麥撒蘭明（mesalamine)、撒爾發撒拉辛（sulfasalazine)、巴爾撒 拉辛二鈉（balsalazide disodium)、或歐爾撒拉辛鈉（olsalazine 94 200422042 sodium) 〇 40. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該SSRI或該皮 質類固醇在該組合物中為低劑量。 41. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該SSRI或該皮 質類固醇在該組合物中為高劑量。 42. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該SSRI及該皮 質類固醇各自在10天内投藥。 43. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中該SSRI及該皮 質類固酵各自在5天内投藥。 44. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該SSRI及該皮 質類固醇各自在24小時内投藥。 45. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該SSRI及該皮 質類固醇同時投藥。 46. —種組合物，包含SSRI及糖質皮質類固醇受體調節劑， 組合兩者之量足以降低前炎症細胞激素的分泌或生產。 47. 如申請專利範圍第46項所述之組合物，其中該SSRI為賽 理克萊明（cericlamine)、希塔羅普蘭（citalopram)、克羅福克三明 (clovoxamine)、希恩諾朵希愛平（cyanodothiepin)、達普克塞亭 (dapoxetine)、艾希希塔羅普蘭（escitalopram)、費摩克三庭 (femoxetine)、福羅克三庭（fluoxetine)、福羅福克三明 (fluvoxamine)、愛福克塞亭（if0Xetine)、印達平(indalpine)、印達羅 克三新（indeloxazine)、理托克三庭（lit〇xetine)、密爾納希普蘭 (milnacipran)、琶羅克三庭(par〇xetine)、賽崔林(sertraiine)、他麥 崔林(tametraline)、皮桂林(viqUaiine)、或新麥爾定(zimeldine)。 48. 如申请專利範圍第46項所述之組合物，其更包含AID、 CO<X-2抑制劑、生物性劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽素激導性劑、 /3受體激動劑、支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經磷酸脂酶抑制 95 200422042 劑、維生素D類似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、及5-胺基水 楊酸。 49. 一種降低病人前炎症細胞激素分泌或生產的方法，其包含 同時投予該病人有效量SSRI與糖質皮質類固醇受體調節劑，或在 14天内投予兩藥劑，以降低該病人體内前炎症細胞激素的分泌 生產。 一 50. —種治療診斷為免疫炎症失調病人或為危險群的方法，其 包含同時投予該病人有效量SSRI與糖質皮質類固醇受體調節 劑’或在14天内投予兩藥劑，以治療該病人。 51_如申請專利範圍第5〇項所述之方法，其中該免疫炎症失調 為風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、潰癌性結腸炎、氣 喘、慢性阻斷肺疾病、多肌肉痛關節炎、巨細胞關節炎、紅斑性 狼瘡、異味性皮膚炎、多重性硬化、重肌無力症、乾癬、關節點 結性脊椎炎、或乾癬性關節炎。 52·如申請專利範圍第50項所述之方法，其中該SSRI為赛理 克萊明（cericlamine)、希塔羅普蘭（citalopram)、克羅福克三明 (clovoxamine)、希恩諾朵希愛平（Cyan〇(j〇thiepin)、達普克塞亭 (dapoxetine)、艾希希塔羅普蘭（escitai〇pram)、費摩克三庭 (femoxetine)、福羅克三庭（fju〇xetine)、福羅福克三明 (fluvoxamine)、愛福克塞亭（ifoxetine)、印達平（indaipine)、印達羅 克二新（indeloxazine)、理托克三庭（litoxetine)、密爾納希普蘭 (milnacipran)、琶羅克三庭(paroxetine)、赛崔林(sertraline)、他麥 崔林(tametraline)、皮桂林(viqiiaiine)、或新麥爾定(zimeldine)。 53·如申請專利範圍第5〇項所述之方法，其更包含給予病人 NSAID、COX-2抑制劑、皮質類固醇、生物性劑、DMARD、黃 嘌呤、抗膽素激導性劑、万受體激動劑、支氣管擴張藥、非固醇 類鈣調神經磷酸脂酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素 96 200422042 (psoralen)、視黃素、或5-胺基水揚酸。 54.如申請專利範圍第50項所述之方法，其中該SSRI及該糖 質皮質類固醇受體調節劑各自在1〇天内投藥。 55·如申請專利範圍第54項所述之方法，其中該SSRI及該糠 質皮質類固醇受體調節劑各自在5天内投藥。 56·如申請專利範圍第55項所述之方法，其中該SSRI及該糠 質皮質類固醇受體調節劑各自在24小時内投藥。 57·如申請專利範圍第56項所述之方法，其中該SSRI及該糖 質皮質類固醇受體調節劑同時投藥。 58. —種醫藥組成物，其包含⑴一 SSRI與⑴)一第二化合物選 自NSAID、COX-2抑制劑、生物性劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽 素激導性劑、沒受體激動劑、支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經 磷酸脂酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素(pS〇raien)、視黃素、 及5-胺基水揚酸所組成之族群。 59. 如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該NSAID為 艾布普洛芬(ibuprofen)、迪克羅芬那克（diclofenac)、或納普羅克 森（naproxen) ° 60. 如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該COX-2抑 制劑為羅費寇克希柏（rofecoxib)、赛賴寇克希伯（celecoxib)、菲爾 德寇克希伯（valdecoxib)、或盧米瑞寇克希伯（lumiracoxib)。 61. 如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該生物性劑為 阿迪林摩馬柏（adelimumab)、艾坦聶塞普特（entanercept)、或殷福 李克希馬普（infliximab)。 62_如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該DMARD 為麥梭崔克塞(methotrexate)或賴福盧諾明德(leflunomide)。 63.如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該黃嘌呤為夕 歐菲林(theophylline)。 97 200422042 64_如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該抗膽素激導 性劑為艾普瑞特羅:t己姆(ipratropium)或提歐特羅i己姆(tiotropium)。 6 5 ·如申請專利範圍第5 8項所述之組合物，其中該/5受體激動 劑為愛布特洛硫酸(ibuterol sulfate)、必托特洛甲績醯化(bitolterol mesylate)、正腎腺上素、福模特洛反丁烯二酸（formoter〇l fumarate)、億普羅特洛濃（iSOpr〇teronol)、賴福布特洛鹽酸 (levalbuterol hydrochloride)、中普羅特瑞濃硫酸（metaproterenol sulfate)、匹爾布特洛塞特(pirbuterol scetate)、賽麥特洛辛那福艾 特（salmeterol xinafoate)、或特部泰林（terbutaline) 〇 66.如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該非固醇類鈣 調神經磷酸脂酶抑制劑為環孢靈（CyCl〇Sp〇rine)、塔克洛林馬斯 (tacrolimus)、匹麥克洛林馬斯(pimecr〇iimus)、或 ISAtx247。 67_如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該維生素D 類似物為卡爾希普萃（calcip〇triene)或卡爾希普萃歐(caicip〇triol)。 68.如申請專利範圍第58項所述之組合物，其中該補骨脂素 (psoralen)為麥碩克撒蘭（meth〇xsaien)。 69·如申請專利範圍第58所述之組合物，其中該視黃素為艾希 崔庭（acitretin)或它祚瑞括（tazoretene)。 70· —種抑制病人一或多種前炎症細胞激素分泌的方法，其包 含投予病人⑴一 SSRI與（ii)一第二化合物選自NSAID、C〇X-2抑 制劑、生物性劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽素激導性劑、0受體激 動劑、支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經磷酸脂酶抑制劑、維生 素D類似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、及5-胺基水楊酸所組 成之族群。 71·一種抑制病人一或多種前炎症細胞激素分泌的方法，其包 含投予病人有效量SSRI以抑制該病人前炎症細胞激素的分泌。 72·種治療診斷為免疫炎症失調病人的方法，其包含投予該 98 200422042 病人有效量SSRI與投藥期以治療該病人。 73. —種套組，其包含： ⑴含SSRI及皮質類固醇的組合物；及 (ii)投予診斷為免疫炎症失調的病人或危險群的該組合物的 用藥指示。 74. —種套組，其包含： (i) SSRI ； (ii) 皮質類固醇；及 (iii) 全身性投予診斷為免疫炎症失調的病人或危險群SSRI 及皮質類固醇的用藥指示。 75. —種套組，其包含(i) SSRI ;及（ii)投予診斷為免疫炎症失 調的病人SSRI的用藥指示。 76. —種套組，其包含： (i) SSRI ； (ii) 第二化合物，選自糖質皮質類固醇受體調節劑、黃嘌呤、 抗膽素激導性劑、生物性劑、NSAID、DMARD、々受體機動劑、 支氣管擴張藥、非固醇類鈣調神經磷酸脂酶抑制劑、維生素D類 似物、補骨脂素(psoralen)、視黃素、及5-胺基水楊酸所組成之族 群；及 (iii) 投予診斷為免疫炎症失調的病人或危險群SSRI及第二 化合物的用藥指示。 77. —種鑑定化合物組合有效於抑制病人前炎症細胞激素分泌 的方法，其包含步驟： (a) 使試管内細胞與SSRI及可能化合物接觸；及 (b) 確定SSRI及該可能化合物的組合是否減低血液細胞中細 胞激素濃度，該血液細胞受刺激分泌細胞激素至鄰近與SSRI接 觸、但不與可能化合物接觸的細胞，或分泌至鄰近與可能化合物 99 200422042 接觸、但不與SSRI接觸的細胞，其中細胞激素濃度的降低確定該 組合為一有效治療需要該種治療病人的組合物。 100 200422042 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
TW092126503A 2002-09-24 2003-09-24 Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines TW200422042A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41304002P 2002-09-24 2002-09-24
US41726102P 2002-10-09 2002-10-09
US42752602P 2002-11-19 2002-11-19
US42742402P 2002-11-19 2002-11-19
US46475303P 2003-04-23 2003-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200422042A true TW200422042A (en) 2004-11-01

Family

ID=32074779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092126503A TW200422042A (en) 2002-09-24 2003-09-24 Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1553955A4 (zh)
JP (1) JP2006503905A (zh)
AR (1) AR041386A1 (zh)
AU (1) AU2003299196A1 (zh)
BR (1) BR0314713A (zh)
CA (1) CA2509526A1 (zh)
HR (1) HRP20050355A2 (zh)
IS (1) IS7811A (zh)
MX (1) MXPA05003152A (zh)
NO (1) NO20051669L (zh)
TW (1) TW200422042A (zh)
WO (1) WO2004030618A2 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200509958A (en) * 2003-02-14 2005-03-16 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
JP2007517766A (ja) * 2003-09-24 2007-07-05 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 薬物の組み合わせを投与するための治療法
BRPI0511272A (pt) * 2004-05-17 2007-12-04 Combinatorx Inc métodos e reagentes para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios
AU2011236053B2 (en) * 2004-11-19 2014-06-26 Merck Sharpe & Dohme B.V. Drug combination comprising a selective serotonin reuptake inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist for the treatment of depression
MX2007006045A (es) * 2004-11-19 2007-06-13 Organon Nv Combinacion farmaceutica que comprende inhibidor selectivo de reabsorcion de serotonina y antagonista del receptor de glucocorticoide para tratamiento de depresion.
DE602006015387D1 (de) * 2005-04-13 2010-08-26 Astion Dev As Beta-2 Adrenoceptor Agonisten zur Behandlung von Bindegewebserkrankungen der Haut
JP4832806B2 (ja) * 2005-06-03 2011-12-07 久光製薬株式会社 経皮投与製剤
TW200711649A (en) * 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
CN101568331A (zh) * 2006-09-08 2009-10-28 奥尔制药有限公司 减少或缓解消化道炎症的方法
US20080064709A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Duke University Methods and compositions for the treatment of vascular depression
GB0701171D0 (en) * 2007-01-22 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Compositions and uses thereof
WO2010098230A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 久光製薬株式会社 経皮投与製剤
PT117765A (pt) * 2022-01-28 2023-07-28 Faculdade De Farmacia Da Univ De Lisboa Formulação tópica de fluvoxamina para o tratamento de psoríase
WO2024074699A1 (en) * 2022-10-07 2024-04-11 Oculis Operations Sarl Eye drop microsuspensions of mtor inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3122139B2 (ja) * 1991-10-15 2001-01-09 マラーキー，ミッシェル，エフ． 後期段階炎症反応の治療用組成物
GB9603137D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE277620T1 (de) * 1996-07-15 2004-10-15 Alza Corp Neue formulierungen zur transdermale verabreichung von fluoxetinacetat und fluoxetinmaleat
CN1269722A (zh) * 1997-03-18 2000-10-11 Basf公司 调节对皮质类固醇反应的方法及组合物
US6281248B1 (en) * 2000-02-16 2001-08-28 Magda Abdel Fattah Ahmed Composition for treating asthma
IL139975A0 (en) * 2000-11-29 2002-02-10 Univ Ramot Anti proliferative drugs

Also Published As

Publication number Publication date
EP1553955A2 (en) 2005-07-20
HRP20050355A2 (en) 2005-10-31
AU2003299196A1 (en) 2004-04-23
WO2004030618A2 (en) 2004-04-15
JP2006503905A (ja) 2006-02-02
IS7811A (is) 2005-04-19
CA2509526A1 (en) 2004-04-15
WO2004030618A3 (en) 2005-04-07
AR041386A1 (es) 2005-05-18
BR0314713A (pt) 2005-07-26
EP1553955A4 (en) 2008-11-05
NO20051669L (no) 2005-06-10
MXPA05003152A (es) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8080553B2 (en) Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
JP2006517969A (ja) 免疫炎症性障害の治療のための組み合わせ療法
US20100210606A1 (en) Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US20090075951A1 (en) Methods and Reagents for the Treatment of Inflammatory Disorders
WO2005079284A2 (en) Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
HRP20050355A2 (en) Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20060286177A1 (en) Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US20040220153A1 (en) Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
RU2329037C2 (ru) Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
MXPA06005457A (es) Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes inmuno-inflamatorios
MXPA06004258A (en) Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
ZA200502708B (en) Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
MX2007016114A (en) Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders