TW200418826A

TW200418826A - Inhibitors of histone deacetylase

Info

Publication number: TW200418826A
Application number: TW92117348A
Authority: TW
Inventors: Daniel Delorme; zhi-hong Zhou; Soon-Hyung Woo; Arkadii Vaisburg; Oscar Moradei; Leit Sylvana; Raeppel Stephane; Frechette Sylvie; Bouchain Giliane
Original assignee: Methylgene Inc
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2004-10-01
Also published as: TWI346661B

Description

200418826 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關’於組織蛋白去乙醯酶之抑制作用。更特定而言，本發明係關於用來抑制組織蛋白去乙驢酶之酵素活性的化合物和方法。【先前技術】在原核生物細胞中，與組織蛋白有關之核的DNA形成緻密的複合物，稱為染色質。組織蛋白係由鹼性蛋白質的家族組成，其通常跨越真核生物的物種，而被高度地保留。核心組織蛋白，稱為H2A、H2B、H3和H4，結合形成蛋白質核心。DNA圍繞著該蛋白質核心纏繞，其中組織蛋白的鹼性胺基酸與DNA帶負電的磷酸基團產生交互作用。DNA 的大約146個鹼基對包裹在組織蛋白核心的周圍，構成核體顆粒，為染色質的重覆結構基序（motif)。

Csordas，Biochem, J·，286:23-38 (1990)教導組織蛋白是N-終端離胺酸殘基之α，ε-胺基基團之轉譯後乙醯化作用的主體，該反應係由組織蛋白乙醯轉移酶（HAT 1)催化。乙醯化作用中和了離胺酸侧鏈的正電荷，並認為其影響染色質結構。確實，Taunton等人，Science，272:408-411 (1996)，教導藉著組織蛋白之過度乙醯化作用，提高了轉錄因子接近染色質模板。Taunton等人進一步更教導，已經在基因組之無聲轉錄的區域中，發現富含乙醯化不足的組織蛋白H4。組織蛋白乙醯化作用是可逆轉的修改，利用去乙醯作用，其係由稱為組織蛋白去乙醯酶（HDACs)的酵素家族催化。 86270.doc 200418826

Grozinger等人，Proc· Natl· Acad· Sci· USA，96:4868-4873 (1999) 教導將HDACs分成兩類，第一類以酵母菌Rpd3-類蛋白為代表，而第二類以酵母菌Hdal-類蛋白為代表。Grozinger等人亦教導人類HDAC1、HDAC2和HDAC3蛋白質是第一類 HDACs的成員，並揭示新的蛋白質，即HDAC4、HDAC5和 HDAC6,其為第二類HDACs的成員。Kao等人，Genes & Dev.， 14:55-66 (2000)揭示了 HDAC7,其為第二類HDACs的新成員。Van den Wyngaert，FEBS，· 478:77-83(2000)揭示了 HDAC8 ，其為第一類HDACs的新成員。

Richon等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，95:3003-3007 (1998) 揭示HDAC之活性，係藉著曲古抑菌素（trichostatin) A (TSA) 抑制，其為分離自吸濕鏈黴菌（Streptomyces hygroscopicus) 的天然產物，並藉著合成化合物，辛二醯苯胺異羥哌酸 (SAHA)抑制。Yoshida和 Beppu，Exper_ Cell Res·，177:122-131 (1988)，教導TSA在細胞週期的GjaG2期，引起大鼠纖維母細胞的拘留，~並在細胞週期的調節中涉及110人(^。確實， Firniin 等人,/Nature，401:188-193 (1999)，教導 TSA 和 SAHA 在大鼠中抑制細胞生長，謗導末端分化，並防止腫瘤的形成。Suzuki等人，美國專利第6，174,905號、歐洲專利0847992 號、日本專利第258863/96號，和日本申請案第10138957號，揭示苯甲醯胺衍生物，其誘導細胞分化並抑制HDAC。 Delorme 等人，WO 01/38322 和 PCT IB01/00683，揭示了作為 HDAC抑制劑白勺其他化合物。編碼帶有HDAC活性之蛋白質的基因序列的分子選殖，已 86270.doc 200418826 經確立一組個別的HDAC酵素同功型的存在。Grozingei*等人，Proc. Natl. Acad· Sci. USA，96:4868-4873 (1999)，教導可將 HDACs分成兩類，第一類以酵母菌Rpd3-類蛋白為代表，而第二類以酵母菌Hdal-類蛋白為代表。Grozinger等人亦教導人類HDAC-1、HDAC-2和HDAC-3蛋白質是第一類HDACs的成員，並揭示新的蛋白質，即HDAC-4、HDAC-5和HDAC-6 ，其為第二類HDACs的成員。Kao等人，Genes & Dev.， 14:55-66 (2000)揭示了第二類的額外成員，稱為HDAC-7。最近，Hu，E·等人，J. Bio. Chem. 275:15254_ 13264 (2000)揭示了第一類組織蛋白去乙醯酶的最新成員，HDAC-8。尚不清楚這些個別HDAC酵素所扮演的角色。這些發現暗示HDAC活性的抑制作用，代表干涉細胞週期調節的新穎途徑，且HDAC抑制劑在治療細胞增殖性疾病或病況上，具有相當大的治療潛力。目前，有數個組織蛋白去乙醯酶的抑制劑是此項技藝中已知的。因此，需要確認額外的HDAC抑制劑，並確認有效之HDAC抑制活性所需的結構特徵【發明内容】本發明提供治療細胞增殖性疾病的化合物和方法。本發明提供組織蛋白去乙酸酶之酵素活性的新穎抑制劑。在第一項觀點中，本發明提供可用來作為組織蛋白去乙酉盔酶之抑制劑的化合物。在第二項觀點中，本發明提供包括根據本發明之組織蛋白去乙醯酶的抑制劑，以及在藥學上可接受之載劑、賦形 86270.doc 200418826 劑或稀釋劑的組合物。在第三項觀:點中，本發明提供在細胞中抑制組織蛋白去乙醯酶的方法，包括使其中想要抑制組織蛋白去乙醯酶的細胞，與本發明之組織蛋白去乙醯酶的抑制劑接觸。 w又僅概述本發明的某些觀點，實際上並非企圖限制之。在下又中將更完整地說明這些觀點和其他觀點，以及具體貫施例。【貫施方式】本叙月ί疋供抑制組織蛋白去乙驢酶之酵素活性的化合物方去本發明亦#疋供治療細胞增殖性疾病和病況的組合物和方法。在本文中提及的專利和科學文獻，建立了熟諳此蟄者可利用的知識。在本文中引用的已發證之專利、申明衣和參考文獻’以像其特別和個別地指定以引用之方式 7刀刎併入本文中一樣的程度，以引用的方式併入本文中。在矛盾的情況下，將以本揭示内容優先。為了本發明…’將使用下列的定義（除非另行明確地陳述）： “在本文中使用時組織蛋白去乙酿酶”和，，Hdacn —詞止圖思扣任一家族的酵素，其在組織蛋白之N•終端處，從離胺酸殘基之α，ε-胺基基團中移除乙醯基。除非在前後文中另行&走，”組織蛋白” 一詞意指得自任何物種的任何組織虫，包括H1、H2A、和H5。較佳的組織蛋白去乙醯酶包括第j類和第π類酵素。較佳的組織蛋白去乙酉监酶疋人類HDAC，包括但不限於Hdac-1、HDAC-2、 HDAC-3、HDACM、HDAC_5、HDAC-6、HDAC-7和 HDAC-8 86270.doc 200418826 該組織蛋白去乙醯酶。在一些其他較佳的具體實施例中係衍生自原生動物或真菌來源。使用”組織蛋白去乙驢酶抑制劑”和"组織蛋白去乙縫酶 =抑制劑，’—詞’來確認具有按照在本文中定義之結構的化 $物’其能狗與组織蛋白去乙酶酶產生交互作用，並抑制 ”酵素錄。㈣彳组織蛋白去乙醯酶之酵素活性"意指降低組織蛋白去乙_從組織蛋白中移除乙《基團的能力。在一些較佳的具體實施财，這類降低組織蛋白去乙酿酶活性的作用，是至少大約50%，較佳的是至少大約75%，而更佳的是至少大約90%。在其他較佳的具體實施例中，降低組織蛋白去乙驢酶活性至少95%，而更佳的是降低至少 99% 〇 * 14類抑制作用最好是專-的，即該組織蛋白去乙酸酶抑制劑在低於該抑制劑產生其他無關之生物學影響所需的濃度下^降低组織蛋白去乙酿酶從組織蛋白中移除乙酿基基團的月b力。組織蛋白去乙⑽抑制活性所需之抑制劑的濃度，最好比產生無關之生物學影響所需的濃度，更低至少 2-倍’較佳的是更低至少5_倍，再更佳的是更低至少ι〇·倍 ’而最佳的是更低至少20-倍。為了簡單，在全文中主要以單價化學部分（例如烷基、芳基等等）來疋義和引用化學部分。然而，亦在熟諳此藝者清楚的週當結構情境下，㈣這類名詞來表達相對應的多價部分。例如，雖然”烷基”部分通常意指單價的基團㈠列如 CH3_CH2〇，但在某些情況下，二價連接的部分也可以是”坡 86270.doc 200418826 : 热菏此藝者應了解該垸基是二價基團(例如《Η，其等於，，伸燒基"一詞。(同樣地，在二價部分，並以，，芳基”陳述的情況下，熟請此而二子均具有其形成鍵結的正常價數（即碳為4，N為3,〇t2 s 為2、4或6，視故氧化狀態而定）。有時可定義某個部分，部分為B:，而當…時，該部分為a_b·。再者’在本文中揭不的4夕部分’是以多重互變異構之形式存在，企圖藉著任何特足的互變異構結構，來包含所有的互變異構9。 ”烴基”-詞意指直線、分支或環狀的燒 ’分別在本文中定義之。使用”c。”煙基來表示共價鍵”基 =，”C°々烴基”包括共價鍵結、甲基、乙基、丙基；環丙基。 /在本文中使料基”―詞時，意指直線和支鏈的脂防狹基團’具有從；1至12個碳原子，最好是U個碳原子，而更佳的是U6個碳原子’其可视需要以1、2或3個取代基取代。較佳的垸基基團包括，但不限於甲基、乙基、丙美異丙基、丁基、異丁基、第二-丁：基。'，卿是在，〜。册基）。上當在本文中使用”埽基”一詞時，意指帶有}或多個碳-碳錐鍵的田不飽和直線或支鏈之脂防族基團，具有從2幻2個碳原子’取好是2·8個竣原子，而更佳的是2-6個碳原子，其可视 86270.doc -12- 200418826 需要以1、2或3個取代基取代。較佳的缔基基圓包括，但不限於乙婦基 '㈣基、口希基、戊埽基和己婦基。田在本文中使用”炔基” 一詞時，意指帶有丨或多個碳·碳三键的不飽和直線或支鏈之脂肪族基團，具有從2幻2個碳原子，最好是2-8個碳原子，而更佳的是2_6個碳原子，其可視而要以1、2或3個取代基取代。較佳的炔基基團包括，但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。 π伸烷基伸烯基”或”伸炔基”基團，是按照前文定義之烷基、烯基或炔基基團，其位在兩個其他的化學基團之間，並用來連接它們。較佳的伸烷基基團包括，但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。較佳的伸埽基基團包括，但不限於伸乙烯基、伸丙缔基和伸丁婦基。較佳的伸炔基基團包括，但不限於伸乙炔基、伸丙炔基和伸丁炔基。當在本文中使用”環烷基”一詞時，包括飽和和部分不飽和的環狀烴基團，具有3至12個碳原子，最好是3_8個碳原子，而更佳的是3-6個碳原子，其中該環烷基基團可視需要額外地被取代。較佳的環烷基基團包括，但不限於環丙基、稼丁基、環戊基、環戊埽基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。 ’’雜燒基”一詞意指按照前文定義的烷基，其中在該鏈中的1或多個碳原子，被選自〇、S和ν所組成之群的雜原子置換。芳基基團為Cf Cm之芳香族部分，包括1至3個芳香族環 ’其可視需要被取代。芳基基團最好是C0-Cl〇芳基基團。較 86270.doc -13- 200418826 佳的芳基基團包括，但不限於苯基、萘基、蒽基和苇基。，，芳燒基π或π芳基烷基”基團包括與烷基基團共價連接的芳基基團，其可分別為可視需要經取代或未經取代的。芳烷基基團最好是（C「C6)烷基（c6-c1())芳基，包括但不限於苄基、本乙基和審甲基。 π雜環基”或”雜環的"基團，為具有從大約3至大約8個原子的環結構，其中1或多個原子係選自Ν、〇和s所組成之群。可視需要在1或多個位置處，在碳上取代雜環的基團。亦可視需要分別在氮上，以烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基％醒基、芳羰基、芳基磺醯基、烷氧羰基、芳烷氧羰基，或在硯上以氧基或低碳數烷基取代雜環的基團。較佳的雜環基團包括，但不限於環氧基、氮雜環丙烯基、四氳呋喃基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嘧唑啶基、嘮唑啶基、呤唑啶酮基和嗎啉基。在某些較佳的具體實施例中，該雜環基團與芳基、雜芳基或環烷基基團稠合。這類稠合雜環的實例包#，但不限於四氫喧琳和二氯苯并呋喃。特別從該名詞之範圍中排除的，是具有相鄰環形〇及/ 或S原子的化合物。當在本文中使用日寺，"雜芳基"一詞意指具有5至14個環子’最好是5、6、9或10個環原子；在環狀的排列中共^ 、10或14個π電子的基團；並除了碳原子之外，每個環具從1至3個雜原子，係選|Ν、〇和3所组成之群^雜芳"^充、』或W燒m包括與燒基基團共價連接的雜^ 基團’其可分別為可視需要經取代或未經取代的。較佳 86270.doc -14- 200418826 雜坑基基團包括Ci基基團和具有5、g、9或1 〇個環原子的雜芳基基團。特別從該名詞之範圍中排除的，是具有相鄰環形0及/或S原子的化合物。較佳之雜芳烷基基團的實例 ’包括峨淀甲基、吡啶乙基、吡咯甲基、吡咯乙基、咪唉甲基、咪唆乙基、Ρ塞唑f基和噻唑乙基。特別從該名詞之範圍中排除的，是具有相鄰環形〇及/或8原子的化合物。 ”伸芳基"、”伸雜芳基”或”伸雜環基”基團，是按照前文定義的芳基、雜芳基或雜環基，其位在兩個其他的化學基團之間，並用來連接它們。較佳的雜環基和雜芳基包括，但不限於吖啶基、吖辛因基、豕并咪吐基、苯并吱喃基、苯并p塞吱喃基、苯并硫代苯基、苯并呤唑基、苯并嘍唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異嘧唑基、苯并咪唑啉基、肼甲醯基、4aH-肼甲醯基、咔啉基、咣基、咣晞基、唓啉基、十鼠0奎淋基、211，611-1，5,2-二0塞^1井基、二氣咬喃并[2,3-13]四氫吱喃、味喃_基、吱咕基、咪唑啶基、咪唑淋基、咪嗤基、1Η-ρ此口坐-基、崎嗓缔基（indolenyl)、丨嗓4基、井基、 ,嗓基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異咣基、異呲唑基、異W嗓啉基、異啕哚基、異喳啉基、異嘧唑基、異嘮唑基、亞甲一氧基苯基、嗎P林基、吼淀基、八氫異P奎淋基、号二唾基、1，2,3-嘮二唑基、1,2,4-哼二唑基、1，2,5-呤二唑基、1，3，4 - 号二唆基、PT号u坐淀基、。号cr坐基、4唆淀基、p密淀基、啡啶基、啡淋基、啡畊基、啡p塞畊基、啡$ P塞基、啡4 喷基、肤畊基、六氫p比呼基、六氫p比咬基、六氫P比p定酮基 86270.doc -15- 200418826 4 /、氫p比淀酮基、向日葵基、喋淀基、嗓吟基、喊喃基、吡畊基、峨唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并π亏唑、吡啶并咪唑、吡啶并嘍唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H_吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹畊基、喹喏啉基、嗝啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二畊基、1，2,3-嘧二唑基、1，2,4-噻二唑基、ι，2,5-嘧二唑基、1，3,4- 嘧二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、嘧吩并嘧唑基、噻吩并噚唑基、p塞吩并咪唑基 '硫苯基、三畊基、1，2,3_三唑基、1，2,4-二嗤基、1，2,5-三嗤基、ι，3,4-三峻基和u山基。當在本文中使用時，當說某個部分（例如環烷基、烴基、芳基、雜芳基、雜環基、脲等等）是”可視需要經取代的"時 ’其意指該基團可視需要具有從1至4個，最好是從1至3個 ’更佳的是1或2個非-氫的取代基。適當的取代基包括，但不限於鹵素、羥基、氧基（例如以氧取代之環形為 -C(O)-)、硝基、鹵化烴基、烴基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、·：胺基、醯胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、胺燒基、St基、叛基、n燒基、鏈燒績醯基、芳烴績醯基、鏈fe磺酿胺基、芳烴績醯胺基、芳燒基績醯胺基、燒羰基、醯氧基、氰基和脲基基團。較佳的取代基，其本身沒有進一步被取代（除非另行明確地陳述）的是： (a) i素、氰基、氧基、羧基、甲醯基、硝基、胺基、甲脒基、胍基， (b) C「C5烷基或缔基或芳烷基亞胺基、胺甲醯基、疊氮 86270.doc -16- 200418826 基羧醯胺基、琉基、羥基、羥烷基、烷芳基、芳烷基、CVC8烷基、CVC8晞基、匕-^烷氧基、cvc8烷氧致基、方氧裂基、Cs-CgS盛基、C2-Cg縫胺基、Ci-Cg 垸硫基、芳烷硫基、芳硫基、〔^(^烷基亞磺醯基、芳燒基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、Ci-Cs烷基磺醯基、芳烷基磺醯基、芳基磺醯基、C()-C6N-烷基胺甲醯基、CrCbN.N-二烷基胺甲醯基、c3-C7環烷基、芳醯基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、與環烷基或雜環或其他芳基環稠合的芳基、C3-C7雜環，或這些環中任何與環烷基、雜環基或芳基稠合或螺_稠合者，其中前述的每一個均可視需要進一.步被一或多個在上文（a)中列舉的部分取代；以及 (c) -(CH2)S-NR3GR31，其中s是從〇(在該情況下，氮直接與被取代的部分鍵結）至6，且以3。和分別為氫、氰基、氧基、羧醯胺基、甲脒基、Ci_Cs羥烷基、^广^烷芳基、芳基-q-C3烷基、Cl_Cs烷基、Ci_Cs烯基、Cl·。烷氧:基、氧羰基、芳氧馥基、芳基燒氧羰基、基、燒基績絲、芳燒基祕基、芳基㈣基、芳醯基、芳基、我基、雜環基或雜芳基，#中前述的每一個均可視需要進一步被一或多個在上文（a)中列舉的部分取代；或 !^R31—起與附接於其上的n-起形成雜環基或雜万基，其中每一個均可視需要被1至3個得自上文⑷ 之取代基取代。 86270.doc -17- 200418826 此外，在環狀部分（即環烷基、雜環基、芳基、雜芳基）上的取代基，包括5-6員的單_和10-12員的雙_環部分與親代環狀部分稠合，形成2-或3_環的稠合環系統。例如，可視需要經取代之苯基，包括下列的：

鹵fe基”為其中已經利用一或多個鹵素置換一個至全部的氫的烴基部分。當在本文中使用時，”鹵素”或”!| ”一詞意指氯、溴、氟或碘。當在本文中使用時，”醯基”一詞意指烷羰基或芳羰基取代基。π醯胺基’’ 一詞意指附接在氮原子上的胺基基團（即 R-CO-NH-)。”胺甲酸基”一詞意指附接在羰基碳原子上的醯胺基團（即NH^CO-)。額外地取代在醯胺基或胺甲醯基取代基上的氮原子。”磺醯胺基”一詞意指藉著硫或氮原子附接的磺醯胺取代基。”胺基，，一詞意指包括NH2、烷胺基、芳胺基和環狀的'胺基基團。當在本文中使用時，”脲基” 一詞意指經取代或未經取代的脲部分。當在本文中使用時，π基團” 一詞意指包括一或多個不成對電子的化學部分。被取代的部分，是其中一或多個氫已經分別被其他化學取代基置換的部分。作為非-限制性的實例，經取代之苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙苯基。作為其他非限制性的實例，經取代之正-辛基包括2,4- 86270.doc 200418826 二甲基-5-乙基-辛基和3-環戊基-辛基。在該定義中尚包括以氧取代的亞f、基（-CH2-)，形成羰基（-CO-)。如同上文定義之”未經取代的”部分（例如未經取代的環烷基、未經取代的雜芳基等等），意指如同上文定義的部分，其沒有任何任意的取代基，對其另行提供該部分（上文）的定義。因此，例如，雖然”芳基”包括苯基和以函素取代的苯基，但’’未經取代之芳基”不包括以處素取代的苯基。特殊種類之本發明化合物的較佳具體實施例，包括較佳具體貫施例的組合。例如，段落[〇〇42]確認較佳的Ayl，且段落[0046]確認較佳的Ar!(兩者均為段落[〇〇41]之化合物 (1))。因此，另一個較佳的具體實施例，包括在段落[0041] 中其中如同在段落[0042]中之定義，而Ar1如同在段落 [0〇46]中之定義的那些式（1)化合物。化合物第〃觀點中，本發明提供組織蛋白去乙醯酶之新穎抑制』在第-個具體實施例中，以式⑴代表組織蛋白去乙驗酶之新穎抑制劑：

Y1

⑴ Y2-Ak1-A「1 一 Z1 及其3在藥學上可接受的鹽類，其中矛R、刀W遠自氫、L、Cy1和-L^Cy1所組成之群，其_ L為C=C6烷基、CrG雜烷基或缔基；且 y為长k基、方基、雜芳基或雜環基，可視需要取 86270.doc -19- 200418826 其中的每一個’且每個均可視需要與一或多個芳基或雜芳基環，或一或多個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合，並可視需要取代其中的每個環；或 R3和R4與相鄰的氮原子一起形成、6胃或7_員環，其中環原子分別選自C、0、S和N所組成之群，且其中可視需要取代忒環，並可視需要形成雙環之環系統的一部分，或可視需要與一或多個芳基或雜芳基環，或一或多個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合，並可視需要取代其中的每個環和環系統； Y1係選自-NCI^KR2)、-CHrCCCO-NCI^KR2)、自素和氫所組成之群，其中 R和R2分別選自氫、L1、Cy1和-L^Cy1所組成之群，其中 L^CVCs烷基、C2-C6雜烷基或c3_c6晞基；且 Cy1為環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其中的每一個，且每個均可視需要與一或多個芳基或雜芳基環，或一或多個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合、並可視需要取代其中的每個環；或 R1和R2與相鄰的氮原子一起形成5-、6_或7-員環，其中銥原子分別選自c、0、s和N所組成之群，且其中可視需要取代該環，並可視需要形成雙環之環系統的一部分，或可視需要與一或多個芳基或雜芳基環，或一或多個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合.，並可視需要取代其中的每個環和環系統； γ2為化學鍵結，或n(rq)，其中rG選自氫、烷基、芳基、 86270.doc -20 - 200418826 芳烷基和醯基所組成之群；

Ale為Ci-C6，坑基、Ci_C6伸雜燒基（最好是其中以-NH” ’而更佳的是以-NH-CH2·置換-CH2-)、（：2<6伸埽基或c2_c6 伸炔基；

Ar1為伸芳基或伸雜芳基，可視需要取代其中的任一個；且 Z1係選自

所組成之群，其中Ay1為芳基或雜芳基，並可視需要取代在根據段落[0041]的化合物中，Ayl最好是苯基或嘍吩基分別以-OH或-NH2取代之。較佳的是，在根據段落[0〇41]的化合物中，Ayl為可視需要以胺基-或羥基-取代的苯基或嘍吩基，其中該胺基或羥基取代基最好是相對於與Ay2附接之氮為鄰位的。更佳的是，.在根據段落[0041]的化合物中，Ayl是鄰苯胺

構物。

，Z1為

些較佳的具體實施例中 4中，Ak1為伸烷基，最在根據段落[0041]之化合物的一些專 Ar1為伸苯基。在一些具體實施例中 86270.doc -21- 200418826 好是亞甲基。在一些較佳的具體實施例中，Y2為-NH-。在一些較佳的号體實施例中，γ1為屮(r1)(r)或_ci^c(⑺· ncr'kr2) 〇在根據&落[CKM1]之化合物的_些的具體實施例中，r1 和R2分別選自氫、L1、Cyl和_LLCyi所組成之群。在一些具體實施例中，Rl及.2為氫。在其他的具體實施例中。Ri 及/或R2為燒基或埽基，最好是缔丙基。在另外的具體實施例中，Rl及/或反2為芳基、雜芳基、芳燒基或雜芳燒基，可視而要取代爭一個的環，並可視需要與一或多個芳基環稠口些較佳的方基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基基團，包括苯基、錢m各基環m卜的具體實施例中，Ri 及/或R2為環垸基，例如環丙基、環戊基或環己基，其可視需要被取代’並可視需要與一或多個芳基環稠合。在根據段落[(mi]之化合物的一些的具體實施例中，r3 和R分別選自A、L1、Cy>_Li_Cy々M成之群。在—些具 ι貝施例中R及/或R4為氫。在其他的具體實施例中。及/或R4為燒基或缔基，最好是烯丙基。在另外的具體會施例中，R3及/或R4為芳基、雜芳基、芳燒基或雜芳燒基:可視需要取代每-個的環，並可視需要與—或多個芳基環稠合。一些較佳的芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基基團，包括苯基m或'^各基環。在另外的具體實施例中，r3 及/或V為環燒基，例如環丙基、環戊基或環己基，其可視而要被取代，並可視需要與一或多個芳基環稠合。如同上又陳述的，Ll為CVC6烷基、CVC6雜烷基或c3_c 86270.doc >22- 200418826 烯基。然而，熟諳此藝者應了解當Li不是終端基團時，此時l1為cvc0伸烷基、（vC0伸雜烷基或C3_C6伸烯基。在一些具體貫施例中’ L1為伸坑基，最好是亞甲基或伸乙基。在其他的具體實施例中，L1為埽基，最好是烯丙基。在一些具體實施例中，Cy1是雜環基團的基團，包括但不限於六氫吡啶、吡咯啶、六氫吡畊和嗎啉，可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或多個芳基環稠合。在其他的具體貫施例中，Cy1為環烷基，例如環丙基、環戊基或環己基。在另外的具體實施例中，Cyi為芳基或雜芳基，例如苯基、吡啶基或吡咯基，可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或多個芳基環稠合。在一些具體實施例中，c〆與一或兩個苯環稠合。在一些具體實施例中，具有在工到大約5個之間的取代基，選自Ci<4烷基、Ci_C4烷氧基和鹵素所組成之群。較佳取代基的實例，包括甲基、甲氧基和氟。在根據段落[0041]之化合物的一些的具體實施例中，r1 和R2及/或R3和R4與相鄰的氮原子一起形成或卜員的環，其中該環原子分別選自C、〇和n所組成之群，且其中可視需要取代該環，並可視需要與一或多個芳基環稠合。在一

些較佳的㈣實施例巾，以及/或r4與相鄰的氣原子-起形成環’像是例如吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡畊和嗎琳，其中可視需要取代該環，並可視需要與—或多個芳基展铜。纟些較佳的具體實施例中，該環包括與苯環稠合的Ri和R2或RW。在一些具體實施例中，該環包括 86270.doc -23- 200418826 具有包括芳基或環烷基環之取代基的尺〗和R2或r3和Μ，視茜要取代其中的任一個，並可視需要與環燒美、笑雜芳基或雜瓖的環稠合。較佳的取代基包括，但不限於苯基、苯甲基和苯乙基，可視需要使其苯環與環烷基、芳美或雜環的環稠合。 ι 在較佳的具體實施例中，本發明之HDAC抑制劑包括式 1(a)之化合物：

γ N^N X

〇

(la) 及其在樂學上可接受的鹽類，其中或-〇_CH2-; 了為 CVC3-烴基、-N(R2G)-、-N(R2G)_CH2-、 R 為-Η或-Me ; x和Y分別選自-NH2、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和 AJCi-C^-燒基）; A為Η·、CVCV烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳-基； Β為-ΝΗ-、-0-或一直接鍵結；且 η為0 (在該情沉下Α直接與Β鍵結）或丄。在根據段落[〇〇51]的化合物中，Α最好是苯基，可視需要以一或多個選自齒素（最好是氯）和甲氧基所組成之群的部刀取代’而B取好;^ ·ΝΗ·。在另_個較佳的具體實施例中， Α送自環丙基、ρ比淀基和氫印基。 86270.doc -24- 200418826 在根據段落[0051]的化合物中，j最好是-NH_CH2-、 0-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-或-CH2-CH2-。在根據段落[0051]的化合物中，r2〇最好是_H。在根據段落[0051]的化合物中，X最好選自

-NH2, [>~ΝΗ f n-BuNH, MeOCH2CH2NH, f OMe /S HN 1 r HrJ t ------ n HN^ 1 Cl r* HN^ -J_L. 0 1 7 ---~~-_ 〇Me HN i ) Ή Me -OMe CHofCH.UNWr 和 CH30(CH2)rNH-. 在根據段落[0051]之化合物更佳的具體實施例中，本發明之HDAC抑制劑包括下列的式la化合物： -25- 86270.doc 200418826

化合物 J 一212 -NHCHr 479 -NHCHr NH Y "OMe"

HN 〇Me

在第二項觀點中，以式（2)代表本發去乙醯酶抑制劑：化舍物 J — X γ 480 •NHCHr — D^nh --_ and 482 'NHCHr 〇~NH \ 明之新類的組織蛋白

(2) Ύ 雜環基，可視需要取代其及其在藥學上可接受的鹽類，其 Cy2為環烷基、芳基、雜芳基或中的個，並可視需要將其中的每—個與一或多個芳基 ?料基環，或—或多個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環的環稠合，可視需要取代其中的每一個環，· X1選2自共價鍵結、m1-l2-m1和l2-m2-l2所組成之群，其中 L2,在每次出現時，分別選自化學鍵結、烴基、 c〇-c4-烴基_(丽)_c〇_C4_烴基、c〇_C4_烴基·⑻煙基和CVC：4-烴基-(〇)_cQ-C4-烴基所組成之群，其限制條件為當X1為Μ^ιΛμ1時，L2不是化學鍵結； Μ，在每次出現時，分別選自_〇_、_n(r7)_、_s_、_s(⑺ 、-s(o)2-、-s(o)2n(r7)-、⑼2〜c(0)…c(〇)NH 、-NH-C(O)-、-NH-C(0)-0_*-0-C(0)_NH_所組成之群，其中R7選自氫、烷基、芳基、芳烷基、醯基、雜環基和雜芳基所組成之群；且 86270.doc -26 - 200418826 Μ2選自Μ1、伸雜芳基和伸雜環基所組成之群，可視需要取代該環的任一個；

Ar2為伸芳i或伸雜芳基，可視需要取代其中的任一個； R5和R6分別選自氫、絲、芳基和芳燒基所组成之群· c[為0或1 ;且

Ay2為5 - 6員以胺基或羥基部分（這些基團最好相對於附接

Ay2之醯胺氮是鄰位的）取代的環烷基、雜環基或雜芳基，並可視需要進一步取代之；其限制條件為當Cy2為萘基時，X^_CH2_、Ar2為苯基， R5和R6為Η，丑q為〇或1，A〆不是苯基或鄰-羥苯基。在根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中，當為鄰-苯酚，並可視需要以鹵素、硝基或甲基取代，A〆為^ 視需要經取代之苯基，χι為m、_s_、_s_CH2_、_s(〇) 、-S(〇)2-、-C(0)-或_〇CH2_時，Cy2不是可視需要經取代之苯基或苯基。在另-個根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中 ’當Ay2為鄰：苯胺基，並可視需要被#素、Ci_c6_烷基、烷氧基或-N〇2取代，q為〇, Ar2為苯基，且xU_c~時

Ay2不是經取代之吡啶酮（吡啶酮之取代基不限於在本文中描述的取代基）。在另一個根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中，當X1為-CH2_ ’ Ar2為可視需要經取代之苯基，q為1，且 R6為Η時’ Cy2不是可視需要經取代的咪也。在另一個根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中 86270.doc -27- 200418826 ’當Ar2為胺基或經基取代之冬基’ X為C〇-C8_燒基 -Xla-C0-C8-烷基，其中 xla為-CH2-、-0-、-s-、-NH-、-C(O)-時，Cy2不是可視需要經取代之萘基或二-或-四氫莕。在另一個根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中，當Ay2為鄰，苯酚，Ar2為經取代之苯基，X1為-〇_、-S_、_Ch2_ 、-〇-CH2-、-S-CH2-或-C(O)-，且 R5和 R6為 Η 時，Cy2不是可視需要經取代的莕基。在另一個根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中 ’當Ay2為鄰-苯胺基，q為〇，Ar2為未經取代之苯基，χΐ為 -CHr時，Cy2不是經取代之6-氫咪唑并[5,4_d]嗒畊-7-酮-1-基或經取代之6-氫咪唑并[5,4-d]嗒畊硫酮_丨_基。在根據段落[〇〇57]之化合物中，最好是苯基或嘧吩基，分別以-OH或-NH2取代之。在根據段落[0057]之化合物中’更佳的是八^是可視需要

以胺基·或躲·取代的苯基或㈣基，其中該胺基或經基取代基最好相對·於附接Ay2之氮是鄰位的。更佳的是Ay2為鄰苯胺、噻吩基，及其互變異在根據段/落[0〇57]之化合物中，鄰苯驗、3-胺基-2-P塞吩基或3-幾基構物。在另一個具體貫施例中，本發 ^ . . τ ^ ^ <祈頭的組織蛋白去乙醯醃抑制劑疋根據段落[0057]的那此，一，其中 q為1 ; M1，在每次出現時，和-0-C(0)-NH-所組成之、”厂，-ο-、-u 其中R7係選自氫、燒_! 86270.doc -28- 200418826 、芳烷基和醯基所組成之群；且 Ay2為苯胺基，可视需要取代之。，一些根據> 段落[0067]之化合物的較佳具體實施例中，

Ay2之-NH2基團’相對於附接Ay2之氮原子，是在鄰位的。在y些具體實施例中，R>r6分別選自氫和⑽基所組成之群。在一些較佳的具體實施例中，R5和R6是氫。在-些根據段落_7]之化合物的較佳具體實施例中’

Ar2具有式

”中G，在每/人出現時，分別為匚，且匸可視需要被取代。在一些較佳的具體實施例中，Ar2具有式

在一些根據段落[0069]之化合物的較佳具體實施例中，

Ar2係選自伸苯基、伸吡啶基、伸嘧啶基和伸喹啉基所組成之群。，在二根據奴洛[0067]之化合物的具體實施例中，χι為化學鍵結。在—些具體實施例中，X1為L2-M2-L2,且Μ2係選自-NH-、-N(CH3)_、_s_、_c(〇)_N⑻⑻-所組成（群。在一些具體實施例巾，X1為L2_M2-L2,其中至少有二個，，的L2為化學键結。在其他的具體實施例中，χΐ為 L'M2_L ’其中至少有一個出現的L2為伸垸基，最好是亞甲 86270.doc -29- 200418826 基。在另外的具體實施例中，χ1為L2_M2-L2，其中至少有一個出現的L2為伸烯基。在一些具體實施例中，χι為μ^ι^-Μ1 ’且 Μ1係選自-NH-、-N(CH3)-、-S+-C(0)-N(H)-所組成之群。在一些根據段落[〇〇67]之化合物的具體實施例中，cy2為芳基或雜芳基，例如苯基、吡啶基、咪唑基或ρ查淋基，可視需要取代其中的每一個。在一些具體實施例中，Cy2為雜環基，例如

可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或多個芳基 %稠合。在一些具體實施例中，Cy2具有從丨至3個取代基，分別選自垸基、燒氧基、胺基、硝基、由素、自燒基和齒烷氧基所組成之群。較佳之取代基的實例，包括甲基、甲氧基、氟、二氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、胺甲基和經甲基。在根據段落[0057]之化合物的較佳具體實施例中，本發明包括結構式（2a)的化合物：〇

及其在樂學上可接受的鹽類，其中 Ara為苯基或魂吩基； 86270.doc -30- 200418826 R6為11或(^-(：6烷基（最好是-CH3); Y和Z分別為-CH=或-N=; W為鹵素、（V’-L4)t-V-L3-; L為直接鍵結、-Ci-Cr經基、-(C1-C3 -煙義、 (Ci-Cr 烴基）m2、-NH-(cvc3-烴基）、（Cl-C3-烴基）、Nii -NH^Ci-Cr 烴基）_NH-; 氣 m 1和m2分別為〇或1 ; X’為-N(R21)-、-C(〇)N(R21：l·、N(R21)C(〇)一七、或、s R21 為 _H、V'CCi-CV烴基）c ; ’ L4為（CrCV烴基）a-M^CVCV烴基）b ; a和b分別為0或1 ; M為-NH-、-NHC(O)-、-C(〇)NH·、弋（〇)·、、s〇 -NHS〇2-或-S〇2NH- 2 V、Vf和V”分別選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳義 t為0或1 ; ’ 或W、與其結合之環形的c，和γ—起形成單環的環、雜環基、一芳基或雜芳基；且 _ 土其“和Ara環’可視需要進-步以!至3個取代基取代，其分別選自甲基、祕、甲氧基、_素和胺基。在根據段落[0073]之化合物的較佳具體實施例中： Y和Z為-CH=，且R6為Η ; W為 V-L3 ; L3 為-NH-CH-或-CH-NH-; 其分別選自 V為苯基’可視需要以1至3個部分取代 86270.doc •31- 200418826 鹵素、羥基、Ci-C6·烴基、Ci-Cs-烴基-氧基或-硫基（特別是甲氧基或甲硫基），其中每個烴基部分均可視需要以一或多個部分取代，其分別選自函素、亞硝基、胺基、磺醯胺基和氰基；且

Ara為苯基，且與其結合之胺基部分彼此為鄰位的。在一些根據段落[0073]之化合物的較佳具體實施例中，v 為選自下列之可視需要經取代的環部分：

在另一個根據段落[0073]之化合物的較佳具體實施例中，W係選自： 86270.doc 32- 200418826

86270.doc -33- 200418826

在另一個根據段落[0073]之化合物的較佳具體實施例中，不進一步取代3和Ara環。在根據段落[0073]之化合物的特佳具體實施例中，本發明之化合物選自下列，其中除非明確地另行展示，Ara為苯基 (且與ΑιΛ结合之醯胺氮和胺基氮，最好彼此是鄰位的）： 86270.doc -34- 200418826

W Y Z R6 494 η3(Τ0^^ν、': 〇、ch3 CH CH H 505 CH CH H 512 ΜΘ〇\^/Ν〇ν Me〇V 〇Me CH N H 523 V) 、一丨 /\-0iVle MeO 〇Me CH CH H 524 OH N CH H 525 〇、/CF3 N CH H 526 Me-N N—(f \—NH cf3 CH CH H 527 F λ CH CH H W Y Z R6 532 〇r^v 1 NC CH CH H 541 CH CH H 542 ?H3 H °ΥΎΝ^ h3c^〇A> CH CH H 544 H CH CH H 556 CH CH H 557 CH CH H 559 CH CH H 570 h2n CH3 HN h3o〇在較佳的具體實施例中，本發明之化合物包括式（2b)之化合物： _ /

(2b) 及其在藥學上可接受的鹽類，其中

Ay2為苯基或噻吩基，分別在鄰位被-NH24-OH取代，且每個可視需要進一步以1至3個分別選自-NH2、-OH和鹵素的取代基取代； -35- 86270.doc 200418826 q為0或1 ; X1係選自-CH2-、-NH-CH2-和-S-CH2-;

Cy2為單環的或稠合雙環的芳基或雜芳基，可視需要以工至3個取代基取代，該取代基係選自CH3…cH3〇-、可視需要以1至3個CHe-取代之苯基、嗎啉基、嗎啉基必心|氧基、氰基和CH3C(0)NH-; 其限制條件為當Cy2為莕基，χΐ為-CHy，且9為〇或丨時， Ay2不是鄰-輕苯基。在根據段落[0079]之化合物中，Ay2最好選自：

在根據段落[0079]之化合物中，Cy2最好是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并，塞唑基、嘧吩基、四氫喹唑啉基或1，3-二氫喹唑啉_2,4-二酮，每個均可視需要以丨至3個 CH3〇-取代。更佳的是，Cy2是以丨至⑽^^⑴取代的苯基。在第二個·'具體實施例中，以式代表組織蛋白去乙醯酶的新穎抑制劑：

及其在藥學上可接受的鹽類，其中

Ar3為伸芳基或伸雜芳基，可視需要取代其中的每一個； Cy3為環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其 86270.doc -36 - 200418826 中的每一個，且其中每個、、句了視品要與一或多個芳基或雜芳基環，或一或多個飽和& 、或4刀不飽和的環燒基或雜環之環稠合，可視需要取代其中的每個環；其限制條件為當Cy3為在環中具有_c⑼_、_c(s)_、_s(〇)_ 或-_2.的環狀部料，^可額外地以包括芳基或雜芳基環的基團取代Cy3 ;且 X係選自化學鍵結、L3、wl_L3、L、wl、wl_L3_wl和 L^W^L3所組成之群，其中 W在每’人出現時，為S、〇或n(R9)，其中R9選自氫、烷基、芳基和芳烷基所組成之群；且 L3為CVC4伸燒基、^4伸烯基扣心伸決基；其限制ir、件為X不包括、{⑻·、^〇>或，〇)广基團，且更進一步的條件為當Cy3為吡啶時，乂2為l3、…乩3 或 iAw1 〇較佳的是，Ar3具有結構：

其中Q ’在每次出現時，分別為Ν或c，並可視需要取代c。在根據段落[0082]之化合物中，X2最好選自L3、wLl3、 ιΛψ1 ' w^iAw1和iAwLl3所組成之群。在根據段落[0082]之化合物中，當χ2為化學鍵結時，Ar3 最好不是

86270.doc •37- 200418826 且Cy不是具有經取代或未經取代之二氮呼（diazepine)或苯并呋喃的基團。在一些根據段落[〇〇82]之化合物的具體實施例中，q，在每/人出現時’為C(R8)，其中R8選自氫、烷基、芳基、芳烷基、燒氧基、胺基、硝基、齒素、鹵烷基和齒烷氧基所組成之群。在一些其他的具體實施例中，從1至大約3個可變數Q為氮。在一些較佳的具體實施例中，Ar3係選自伸苯基、伸咐淀基、伸嘧唑基和伸喹啉基所組成之群。在一些根據段落[〇082]之化合物的具體實施例中，χ2為化學鍵結。在其他的具體實施例中，X2為非_環狀的烴基。在一些這類的具體實施例中，X2為伸烷基，最好是亞甲基或伸乙基。在其他這類的具體實施例中，χ2為伸烯基或伸炔基。在另外的這類具體實施例中，以各置換在烴基鏈中的一個碳。在一些較佳的具體實施例中，X2為w1_l3_w1 ，且 W1 為-NH_ 或-N(CH3)-。在一些根據段洛[0082]之化合物的具體實施例中，為環烷基，最好是環己基。在其他的具體實施例中，是芳基或雜芳基，，例如苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、5 一唑基、喹啉基或第基，可視需要取代其中的每一個，並可視需要與-或多個芳基環稠合。在—些具體實施例中，Cy3的環狀部分與苯環綢合。在—些具體實施例中， Cy3具有從1至3個取代基，分別選自烷基、烷氧基、芳基、芳燒基、胺基、i素、自燒基和㈣基所組成之群。較佳取代基的實例包括甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、胺基、硝基、胺甲基、經甲基和苯基。一些其他較佳的取代，且 86270.doc -38- 200418826 有式-K^NCHKR10)之結構，其中 K1為化學鍵結或CrC*伸烷基； R10選自Z’和’-Ak2-Zf所組成之群，其中 Ak2為Ci-C4伸烷基；且 Z’為環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其中的每一個，且其中每個均可視需要與一或多個芳基或雜芳基環；或與一或多個飽和或部分不飽和的環嫁基或雜環之環稠合。根據段落[0088]的這類較佳取代基之實例，包括

P 、Η ρΌ^ν^- ο , Η ,和 H3c 在一些根據段落[0082]之化合物的具體實施例中，Cy3為雜環基，例如

可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或多個芳基環稠合。在一些具體實施例中，Cy3之雜環與苯環稠合。較佳的是，在段落[〇〇82]之化合物中，當Ar4為伸0查喏4 基時，X3不是-CH(OH)-。在其他較佳的具體實施例中，Ar3為

其中X為-CH2-、_ΝΗ_、〇或S。Ar3最好是

-39- 86270.doc 200418826 在較佳的具體實施例Φ，、、 Α 〃、本务明之新穎的組織蛋白去& ，，丁、扠％ ^ 醯酶是根據故落[〇〇57]的那些，其中 Ay2為鄰_苯胺基； q為〇 ;且 X 為 Μ1-]^2"·]^1 或 L2-M2-L2。在根據段落[0093]之化合物的較佳具體實施例中，A〆為方基或雜芳基；且Cy2_XL集體地選自下列所組成之群： a) ArLi-Bi-，其中Al為可视需要經取代之芳基，可視而要I取代之雉方基，或可视需要經取代之雜環基 ;其中。為…NHC(0).或 _NHCH2_ ，·且其中I為苯基或共價鍵； b) A2_L2-B2-，其中A2為CH3(C=CH2)-，可視需要經取代之％烷基，可視需要經取代之烷基，或可視需要經取代之芳基；其中L2為_CsC_ ;且其中B2為共價键； c) ArLs-B3-，其中A;為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基 ;其·中Ιο為共價键；且其中1為_ch；2nH-; d) ArU-B4-，其中A#為可視需要經取代之芳基；其中 L4為-NHCH2-，且其中B4為p塞吩基； e) As-Ls-B5-，其中As為可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中L5為共價鍵；且B5 為-sch2_ ; f) 嗎淋基-CH2-; g) 可視需要經取代的芳基； -40- 86270.doc 200418826 h) ，其中Αό為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基 ’其中U為共價鍵；且其中心為_NHCH2-; i) ，其中I為可視需要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；其中L7為共價键；且其中 Βγ為*'CH〗-; j) 可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基； k) A^L^Br，其中&為可視需要經取代之苯基；其中 L8為共價鍵；且其中38為; 八9丄9_1_’其中&為可視需要經取代之芳基；其中 L9為共價鍵；且其中&為呋喃基； m) Al0-Ll()_Bl()_，其中Αι〇為可视需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中為_CH(CH2CH3)_ ;且其中B10為-NHCH2-; n) Au-Lll-Bu-，其中Au為可视需要經取代之雜芳基，或可視.需要經取代之雜環基；其中Lu為共價鍵；且其中，B"為肖〇CH2-; 〇) 『，其中人^為可視需要經取代之芳基，可視而要經取代之雜方基，或可視需要經取代之雜環基，其中Lu為-NHC(O)·;且其中B口為_N(可視需要經取代之芳基）CH2-; p) ，其中Au為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中l13為共價鍵；且其中Β4_νη(：(〇)-; 86270.doc -41 . 200418826 q) Αμ-Ι^-Β!4-’其中Am為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基’其中L14為-NHC(0)(可視需要經取代之雜芳基） ;且其中B14為-S-S-; r) F3CC(〇)NH-； s) AirLwB!5-，其中A1S為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基 ’其中Lls為-(CHdo-iNH (可視需要經取代之雜芳基）一 ;且其中B15為-NHCH2-; t) Am-LwBm-，其中A16為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中L10為共價鍵；且其中^16為卞（可視需要經取代之烷基）CH2_ ;以及 U) Al6-Ll6_Bl^，其中Aw為可視需要經取代之芳基，可視而要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基，其中Lm為共價鍵；且其中為_(可視需要經取代之方基- CH2)2-N-。在其他根據段落[0093]之化合物的較佳具體實施例中， Cy2-X1-集體地選自下列所組成之群 a) D^E^F^，其中Di為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中或共價鍵；且其中&為共價鍵； b) D^E^F2-，其中D2為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中E2為-Nh(CH2)^;且其中F2為共價键； 86270.doc -42- 200418826 匀Ds-E^F3-，其中〇3為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；其中Eg為-(CH2)0_2NH_;且其中h為共價鍵； d) DrE^F4-，其中D4為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；其中E4為-S(CH2)-;且其中F4為共價键； )D) E) ’其中Ds為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中I為-(CHjwS·;且其中&為共價鍵；以及 6 E6 ’其中為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；、^、中E6為-NH(CH2)0-2NH_;且其中f6為共價鍵。在車乂佳的具髂貫施例中，本發明之抑制劑包括具有式（3b)之段落[0057]的化合物： Η fa

八NrS ° ^ (3b) 及其在藥學上可接受的鹽類，其中Y和Z分別為N或CH，且W選自下列所組成之群：

86270.doc -43- 200418826

86270.doc 44- 200418826

86270.doc 45- 200418826

在根據段落[0096]之化合物的較佳具體實施例中，該化合物包括其中Y、Z和W如同下文之定義的那些：

W Y Z 164 Me〇 Μ χγ MeO^y 〇Me CH CH 167 CH N

W Υ Z 169 ( Me。丫 N丫 N 〇Me CH CH 172 Ο、 CH CH 177 CH CH

W Y Z 181 cCc Et CH CH and 182 ch3 CH CH 在其他根據段落[0096]之化合物的較佳具體實施例中，該化合物包括其中Y、Z和W如同下文之定義的那些：

W Y Z 320 XYVn^- CH CH 321 〇：v, ' CH CH 322 立V, b「^^n CH CH

化剖分 W Y Z 334 ακ CH CH 335 ajxr Et CH CH 86270.doc -46 200418826

化錄 W Y Z 336 八 Me CH CH 337 〇以八e CH CH 343 isrV 、人〇 Η CH CH 344 χώτ 1 Et CH CH 345 Vn^ // V=/ ^《j)一〇Me CH CH 348 xi!r CH CH 351 H CH CH 362 °xb CH CH 363 w,i CH CH 377 CH CH 378 H 3 S ^J：·^ U ' 1 ch2 CH CH 381 a々、 CH CH

德勿 ! w Y Z 382 ch3 立、 H CH CH 383 ch3 Λ h3c々 f/: CH CH 384 A H3C八N人〇々/ CH CH 385 H3C、〇 vV/、 H CH CH 386 c〇6/ H CH CH 387 Cl H CH CH 388 η3(Τ〇Υ^ νΥ^ν-λ h3c"° CH CH 389 αΚ Η CH CH 390 H3C、。XX〜 Η CH CH· 392 Η3^°γ^γΝ〇^ ΝγΝ 〇、ch3 CH CH 395 Η3^°γν-°^ν 〇、ch3 CH CH 397 h3c/〇^^n4 〇、ch3 CH CH -47- 86270.doc 200418826 W Y Z 407 v CH CH CH3 411 H γΝ〇< C! CH CH 418 ci 丫ΝγΝ0< CH CH X 419 clYNr^〇< CH CH ΐ 421 rr^v Me〇 N CH CH 424b rr^v 〇Me CH CH 427 CH CH 428 CH CH 429 air CH CH 430 ς?) CH CH 〇Me

W Y Z 435 CH CH 437 CY^V iVleS"^^ CH CH 438 H V SMe CH CH 439 k/N Cl CH CH 440 M6〇ri H k/N CH CH 444 OH s χχΝ^ν MeO^^y 〇Me CH CH 467 r-N If V-nh B「人厂'+ CH CH 468 W hVn CH CH 700 r^N 、人 N 八^ W J H N CH CH 在另一個較佳的具體實施例中，本發明之新穎的組織蛋白去乙醯酶抑制劑係選自下列及其在藥學上可接受的鹽類所組成之群： -48- 86270.doc 200418826

86270.doc -49- 200418826 在另一個較佳的具體實施例中，該化合物係選自在表 2a-b、3a-d、4a-c和5a-5f中列舉的那些。、合成其中Y1為之式（1)的化合物，最好根據在計畫i 中敘述的合成路徑來製備。因此，在二異丙基乙胺的存在下’使二氯二p井I與II反應’產生二氯胺基三畊ΠΙ。將胺 R1r2NH加至二氯胺基三畊III中，產生二胺基氯三畊V。在四氫吱喃（THF)或1，4-二噚烷中，以氨或R3R4NH處理V，得到三胺基三畊VI。或者，可在1，4-二噚烷中，以氨氣處理二氯胺基三畊m ，產生一胺基氯二p井IV。在密封的燒瓶中，在丁册或丨，4_二哼烷中，以處理IV，然後得到三胺基三畊VI。藉著以氫氧化物驗，像是氫氧化鐘處理，完成在VI中之酯邵分的水解作用，得到相對應的酸VII。在bop試劑、三乙胺和二甲基甲醯胺（DMF)的存在下，以丨，2•苯二胺處理酸 VII，產生苯胺基醯胺VIII。計畫1

CI hcj.h2n

cr n^ci I C02Me

nh3氣路徑A 1，4-二呤烷 nh2 A

Cl 卬「2NEt_ νΛνh XA III CO^Me r1r2nh

路徑B

N N IV r1r2nh THF或1，4-二呤烷密封燒瓶 nr3r4 N^N R1R2N^N^ ^^C02iV1e

或 r3r4nh THF或1，4-二哼烷 H2N^ ^ -- R1R2N 人 N 人丨NT I, BOP試劑 H II Et3N, DMF ^

Cl N^N r1r2nAnAn^Y^i v ^^^COaMe NR3R4 c〇2r VI: R = Me-

NH? 〇 Ή Li0H.H20 VN : R = H J. THF/H20 86270.doc -50- 200418826 其中Ar2為伸吡啶基，且X1包括-N(R7)-之式（2)化合物，其中Ar3為伸吡啶基，且X2包括-N(R9)-之式（3)化合物，以及其中Ai*4為伸吡凌基，且X3包括-N(Rn)-之式（4)化合物，最好根據在計畫3中解釋的程序來製備。以胺RNH2處理二溴吡啶 XIII或XIV，分別產生胺基溴吡啶XV或XVI。在一氧化竣之下，以二乙醯氧基鈀、二苯膦二茂鐵、DMF、二異丙基乙胺和苯二胺處理XV或XVI，分別產生苯胺基醯胺XVII或XVIII。在DMF中，在氮之下，以丙烯酸第三-丁酯、二異丙基乙胺、二苄基丙酮鈀和三-鄰-甲苯基膦（POT)處理XV或XVI，分別獲得化舍物XIX和XX。藉著在二氯甲烷中與三氟乙酸反應，水解XIV或XX的酯部分，分別在XXI或XXII中產生相對應的酸部分。以苯二胺、BOP和三乙胺處理酸XXI或 XXII，分別得到苯胺基醯胺XXIII或XXIV。計畫3

X川：X = 3「, Y = Η XIV : X = Η, Y = 3r

^"C02tBu XV : X = Br, Y = Η XVI: X = Η, Υ = Br

Pd，(dba)3 / Ρ〇Τ DMF/DIPEA

XlX:X=/^C〇2tBu Y = H XX：X = H(Y-^^C〇2tBU TFA / CH2CI2

co (1大氣壓) Pd(OAc)2 / dppf / DMF DIPEA

XVII: X

Y = H

XXJ ； X =^^XC02H Y = H XXll:X = HtY^^C〇2H xvin ： x = ht =

nh2

Ph(NH2)2/巳〇P DMF/TEA -

入’V^NH

-51- 86270.doc 或者，其中X1包括-N(R7)-之式（2)化合物，可根據在計晝 6中敘述的合成路徑來製備。在甲醇中，以氫氯酸處理羧酸 XXXV，產生酯XXXVI。藉著在60°C下，在DMF中，以諸如三乙胺、甲氧爷基氯、ί典化鋼和碳酸ί甲之類的催化劑處理，完成將在XXXVI中之一級胺部分轉變為在XXXVI中之二級胺部分的作用。按照有關於上文計畫3的描述，藉著以氫氧化鈉、THF和甲醇處理，接著在DMF中，以ΒΟΡ、三乙胺和苯二胺處理，將酯XXVI轉變為苯胺基醯胺XXVII。計畫6

1) NaOH / THF / MeOH 2) BOP / Et3N / DMF Ph(NH2)2

諸如LIV的化合物，最好根據在計晝9中描述之合成路徑來製備。以胺基辟滿（aminoindan)和二異丙基乙胺處理三氯三畊，產生二氯胺基三畊L。以溴苄基胺和二異丙基乙胺處理，得到二胺基氯三畊LI。加入氨氣和二噚烷，提供三胺基三畊LII。以經過保護的丙烯醯苯胺、三乙胺、POT和二芊基丙酮鈀處理，然後產生二烯苯胺醯胺LIII，利用三氟乙酸將其脫保護，提供終產物LIV。 86270.doc -52- 200418826 計畫9

/-Ργ2ΝΒ

/-Pr2NEt

Cl 义

LI

NH3氣 1，4-二口咢烷

Li!l: R = Boc L1V : R = H

TFA

Pd2(dba)3 POT

Et3N, DMF

95%在水中

其中X2包括硫原子之式（3)化合物，以及其中X3包括硫原子之式（4)化合物，最好按照在計晝11中概述的來製備。使用類似上文關於計晝6描述之那些的程序，將溴化物LX轉變為二芳基酯LXI。然後使用類似在上文計畫1中陳述之那些的合成方法，將酯LXI轉變為相對應的酸LXIV。或者，在 DMF中，以氯乙基嗎琳、硪化鈉、碳酸钾、三乙胺和破化四丁銨（TB AI)處理酯LXI，產生酯LXIII，然後按照計畫1，將其轉變為酸LXIV。藉著類似在上文計畫1中陳述之那些的程序，完成將酸LXIV轉變為苯胺基醯胺LXV。計畫11

ArSH

K2C〇3，DMF s.Ar 100°C ' NaH/DMF/l 10°C

LXI

LiOHxH2〇/ COOMe H,0/Me0H DMF

BOP/ 1，2-苯二胺e DMF/Bt3N Li0HxH，0/ H,0/MeOH DMF SAr

LXV

T3AI, Nal, K,C03 Et3N, DMF

COOMe 其中X2包括_N(R9)-之式（3)化合物，以及其中X3包括 -53- 86270.doc -N(RU)-之式（4)化合物，最好根據在計畫13中敘述的合成路徑來製備。根據類似上文關於計畫1和6描述之那些的合成步驟，來製備胺基苯胺基醯胺LXXI。計畫13

LXIX . vv CH3CN, Et3N 其中X2包括硫原子之式（3)化合物，以及其中X3包括硫原子之式（4)化合物，最好按照在計畫14中概述的來製備。以二碳酸二-第三-丁酯處理苯二胺，接著以碘苯甲酸、二甲胺基丙乙基碳化二醯亞胺、羥基苯并三唑和三乙胺處理，提供經保護的苯胺基醯胺LXXII。使用類似關於上文計畫3陳述之那些的程序，將LXXII的碘化物部分轉變為LXXIII的甲基酯部分。藉著以還原劑，像是氫化二異丁基鋁（DIB AL-H) 處理，將LXXIII的甲基酯部分轉變為LXXIV的羥基部分。雜環基硫氬基化合物Het-SH與三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的加成作用，將LXXIV之羥基部分轉變為LXXV之硫基部分。利用三氟乙酸將LXXV脫保護，得到硫基苯胺基醯胺 LXXVI。 86270.doc -54- 200418826 計畫14

PdCI2(dppf), C〇, MeOH, /-Pr2EtN

nh2 1.3〇〇2〇 2. 4-碘苯甲酸

EDCI,HOBt, Et3N

TFA

DIBAL-H

LXXVI Het=

諸如XCI-XCVI之類的化合物，可根據在計畫19中敘述的合成路徑來製備。在水和三乙胺中，以對-胺甲基苯甲酸處理靛紅酸酐XC，接著以甲酸處理，得到中間物羧酸，使用類似有關於上文計畫16描述之那些類似的程序，將其轉變為苯胺基醯胺XCI。或者，在水和三乙胺中，以對-胺甲基苯甲酸處理靛紅酸酐XC，接著以氫氯酸和亞硝酸鈉處理，得到中間物羧酸，使用類似有:闕於上文計晝16描述之那些類似的程序，將其轉變為苯胺基醯胺XCII。或者，在水和三乙胺中，以對-胺甲基苯甲酸處理靛紅酸酐XC，得到苯甲酸XCIII。以氫氧化鈉、二噚烷、氯甲酸甲酯和甲醇處理XCIII，得到中間物峻唑淋二酮叛酸，然後使用類似有關於上文計畫1描述之那些類似的程序，將它的酸部分轉變為XCIV的苯胺基驢胺邵分。或者，以竣酸卸和甲基碘處理在DMF中之中間物喹唑啉二酮羧酸，產生中間物苯甲酸甲酯，藉著以氫氧化鈉、甲醇和水處理，將其轉變為 -55- 86270.doc 200418826 中間物苯甲酸。然後使用類似有關於上文計畫1描述之那些類似的程序，將苯甲酸轉變為相對應的苯胺基醯胺XCV。或者，以乙>、酸酐處理XCIII，接著以乙酸處理，產生中間物羧酸，使用類似有關於上文計晝1描述之那些類似的程序，將其轉變為苯胺基醯胺XCVI。計晝19

e,d (Y = H) - e,f, g,d (Y = CH3)

NH?

XCIV (Y = Η) XCV (Υ = CH3)

XCV1 nh2

C! cr

CI 計畫30 RiMgBi^THF/ 甲苯 υ -3〇°c，i小時，然後室 •溫3小時以上 a. 對-胺甲基苯曱酸/H20/Et3N/3小時/40ΐ b. HCOOH/迴流/6小時 c. NaNO2/HCl/0°C/2小時，然後室溫/12小時 d. HOBT/EDC/l，2-二胺基苯 e. ClCOOMe/KOH/2小時，0〇C f. RI/K2C03/DMF/室溫 g. NaOH/MeOH/H20 h. Ac20/1小時/迴流，然後AcOH/48小時/迴流

2) HCI.H2N C! R1

N nh 0〇2Μβ /•-Pr2NEt,THF，室溫

CIX C〇2Me

1. R2R3NH,/-Pr2NEt THF，密封燒瓶 80-90°C 2. Li〇H.H2〇 3.1，2-苯二胺，BOP R1

NH2

-56 86270.doc 200418826 諸如C X之類的化合物，可根據在計畫3 0中敘述的合成路徑來製備。三氯胺基三畊與各種溴化烷基鎂的格利雅反應，接著在二異’丙基乙胺的存在下，以4-胺基苯甲酸甲酯處理，產生烷胺基三畊CIX。然後使用類似在上文計畫1中陳述之那些的合成方法，將酯CIX轉變為相對應的苯胺基醯胺 CX。

Me〇. cxv 畫33 DEAD, PPh3 "CO*，2 CXV1 C02Me cxv川 "an

THF/H9O 1 , 4-=— 2. 1，2-苯二胺 BOP, Et3N

1. LiOH

〇HC BuzSnC丨2, PhSiH3 CXVII -C02Me 諸如CXVIII之類的化合物，最好根據在計畫33中敘述的合成路徑來製備。以三溴化硼處理甲氧胺基苯并噻唑，得到相對應的酸CXV。在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的存在下，使用經甲基嗎淋的三野（Mitsunobu)反應，產生胺CXVI 。與4-甲酸基苯T酸甲酯的還原性胺化作用，使用苯基矽烷和錫催化劑，產生酯CXVII。皂化作用，接著是常見的肽偶聯，類似有關於上文計畫1描述的那些，提供了想要的醯苯胺 CXVIII。藥學组合物在第二項觀點中，本發明提供醫藥組合物，包括根據本發明之組織蛋白去乙醯酶的抑制劑，以及在藥學上可接受 86270.doc -57- 200418826 的載劑、賦形劑或穑的方法，來』Γ 可猎著任何此项技藝中已熟知的投藥來製備為了猎者任何路徑 =包括但不限於非經腸、口服、舌下、經皮 ^ 丹内、氣管内或直腸内。在甘例中，在醫院環产… 佳的具體實施頁境中以靜脈内投予本發明之化合物。二其他較佳的具體實施例中，最好藉著口服路徑投藥。雜載劑的特徵將視投藥的路徑而定。當在本文中使用時，"在樂學上可接受的”_詞意指無_毒性的物質，其可與生物系統相容，像是細胞、細胞培養物、組織或器官，且其不干 k活性成分(們)之生物活性的效力。因此，根據本發明之組合物’除了抑制劑之外，可含有稀釋劑、填料、鹽類、緩衝落液、穩定劑、促溶劑和其他此項技藝中已熟知的材料在例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18版，編輯 A. Gennaro, Mack Publishing Co·，Easton，PA，1990中描述了在藥學上可接受之調配物的製備。當在本文中使用時，在藥學上可接受的鹽類一詞意指保留上文確認化合物之想要的生物活性，並顯示出最低或沒有不想要之毒物學影響的鹽類。這類鹽類的實例包括，但不限於與無機酸（例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似物）形成的酸加成鹽，以及與有基酸，像是乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥莕酸、藻酸、多穀胺酸、莕磺酸、莕二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的鹽類。亦可以熟諳此藝者已知的在藥學上可接受之四級鹽類來投予該化合物，其特別包括式 86270.doc -58- 200418826 -NR+Z-的四級胺鹽，並φ — 计 /、中11為氧、烷基或苄基，且Ζ為抗衡 s、子包括乳…/臭、麟、燒基、甲苯磺酸鹽、甲基續酸鹽、績酸鹽、磷酸蹢或梦、π g & A I恐啟鉍鹽（像是苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、乙醇酸鹽、颜丁、私— ’、帝一鉍鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸躏广：酸鹽、抗壞血酸鹽、苯〒酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁： I、苯甲酸鹽和聯苯基乙酸鹽）。二足以將在治療上有效之含量遞送至患者，在受治療之 =中不會Μ嚴重毒性影㈣量，將活性化合物納入在 :予上可接受的載劑或賦形劑中。對於所有上文·提及的條，活性化合物的較佳劑量，是每天在從大約請至则毫 f斤的範圍内’較佳的是W毫克/公斤，更常見的 7公斤接受者體重每认5至大約25毫克。代表性的局部劑I’範圍將是在適當之載劑中，從⑽至3%重量/重量。可以欲遞送之親代化合物的重量為基礎，計算在藥學上可接K衍生物的有效劑量範圍。若衍生物本身顯露出活性 2可按照上述’使用衍生物的重量來評估有效劑量，或藉著熟諳此:藝者已知的其他方法。組織蛋白去乙醯酶之抑制作用在第三項觀點中，本發明提供在細胞中抑制組織蛋白去乙酿酶的方法，包括使其中想要抑制组織蛋白去乙酿酶之細胞與根據本發明之細鹆疋L y 。、 Μ月《、、且織蛋白去乙醯酶的抑制劑接觸。因為本發明之化合物抑制了组織蛋白去乙酿酶，故在組織蛋 :去乙酿酶於生物學加工上之角色的活體外研究中，它們疋有用的碉查工具。此外’本發明之化合物亦可選擇性地 86270.doc -59- 200418826 抑制HD AC的某些同功型。可使用已知的方法，完成組織蛋白去乙醯酶之酵素活性的測量。例如：Yoshida等人，j· Bi〇1 Chem，265:1717扣 (1990)，描述了藉著在曲古抑菌素A處理的細胞中，檢測乙醯化的組織蛋白，來評估組織蛋白去乙醯酶的酵素活性。

Taunton等人，Science，272:4〇8-411 (1996)，同樣地描述了使用内源和重組的HDACM，來測量組織蛋白去乙醯酶之酵素活性的方法。 ‘ ' 在一些較佳的具體實施{列中，_蛋白去乙酸酶抑制劑與細胞中所有的組織蛋白去乙醯酶產生交互作用，並降低其活性。在根據本發明之該項觀點的一些其他較佳的具體貫施例中，組織蛋白去乙醯酶抑制劑與比在細胞中所有的組織蛋白去乙醯酶更少的產生交互作用，並降低其活性。在某些較佳的具體實施例中，該抑制劑與一種組織蛋白去乙醯酶（例如HDAC-1)產生交互作用，並降低其活性，但不與其他組織蛋白去乙醯酶（例如HDAC_2、HDac_3、、HDAC-5 : HDAC-6、HDAC-7和 HDAC_8m 生交互作用或降低其活性。b同下文討論的，某些特佳的组織蛋白去乙醯酶抑制劑是與涉及腫瘤發生之組織蛋白去乙醯酶產生交互作用，ϋ降低其酵素活性的那些。某些其他較佳之蛋白去乙醯酶抑制劑，則與真菌的組織蛋白去乙醯酶產生交互作用，並降低其酵素活性。較佳的是，根據本發明第三頊顴％々 ^ ^硯點的万法，引起經過接觸細胞之細胞增殖的抑制作用。所使 1又用4抑制細胞增殖，， 86270.doc -60- 200418826 的片吾’表示組織蛋白去乙醯酶抑制劑，與未接觸細胞相比車乂 ’阻撓與該抑制劑接觸之細胞生長的能力。可藉著使用Coulter細胞计數器（c〇uiter，Miami，fl)或血球計數器，計异已接觸和未接觸之細胞的數目，進行細胞增殖的評估。在細胞是以固體方式生長之處（例如固體腫瘤或器官”可藉著以測徑器來測量生長，並比較已接觸細胞和未接觸細胞的生長尺寸’來進行這類細胞增殖的評估。較佳的疋，與抑制劑接觸之細胞的生長，與未接觸細胞的生長相比較，被阻礙了至少5〇%。更佳的是，細胞增殖被 P制了 100 /〇 (即已接觸細胞在數量上無法增加）。，，抑制細胞増殖"片語，最好包括與未接觸細胞相比較，降低已接觸細胞的數目或尺寸。因此，根據本發明，抑制細胞增殖之组織蛋白去乙醯酶的抑制劑，可誘導已接觸細胞經歷生長延遲，經歷生長停止，經歷按照計畫的細胞死亡（即細胞程式死亡）’或經歷壞死細胞死亡。根據本發明之組織蛋白去乙酸酶抑制劑的細胞增殖抑制把力，容許不同步生長之細胞族群的同步化作用。例如，可使用本發明之組織蛋白去乙醯酶抑制劑，在活體外，在 7胞週期的G14G2期中，阻止非_贅生細胞的族群生長。這頒同步化作用容許，例如確認在細胞週期之以或〇2期間表見的基因及/或基因產物。這類培養細胞的同步化作用，對万、"、彳4新頭的轉移感染草案之效力，可能亦是有用的，在廷晨該轉移感染之效力，隨著待轉移感染之細胞的特定細胞週期階段而改變，並視其而定。使用本發明之組織蛋白 86270.doc -61 - 200418826 去乙醯酶抑制劑，容許細胞族群的同步化作用，藉此有助於檢測增強的轉移感染效力。在一些較佳’的具體實施例中，已接觸之細胞為贅生細胞。所使用之”贅生細胞”一詞，代表顯示出異常細胞生長的細胞。贅生細胞的異常細胞生長，最好是增加的細胞生長。贅生細胞可以是增生的細胞，在活體外顯示出缺乏接觸抑制的細胞，不能在活體内轉移的良性腫瘤細胞，或是能夠在活體内轉移，並在嘗試移除之後可能再發的癌症細胞。所使用之"腫瘤發生” 一詞，表示細胞增殖的謗導，其導致贅生物生長的發展。在一些具體實施例中，組織蛋白去乙酿酶抑制劑在已接觸的細胞中誘導細胞分化。因此，當 ’生細胞與組織蛋白去乙縫酶之抑制劑接觸時，可能誘導其分化’結果產生非-贅生的子代細胞，其在系統發育上，比已接觸的細胞更前進。在一些較佳的具體實施例中，已接觸細胞是在動物中。因此，本發明提供在動物中治療細胞增殖性疾病或病況的方法，包括·對需要這類治療的動物，投予在治療上有效含里之本發明的組織蛋白去乙醯酶抑制劑。該動物最好是哺礼動物，更佳的是家畜哺乳動物。最佳的是，該動物為人 ’’細胞增殖性疾病或病況"一詞，意指其特徵在於異常細月匕生長的任何病況，最好是異常增加的細胞增殖。這類細胞增殖性疾病或病況的實例，包括但不限於癌症、再狹窄皮癬在特佳的具體實施例中，本發明提供在動物中 86270.doc -62- 200418826 抑制贅生細胞增殖的方法，包括對至少有一種贅生細胞出現在其身體中的動物，投予在治療上有效之含量的本發明之組織蛋白去乙醯酶抑制劑。打算以本發明一些具有抑制活性的化合物，對抗得自原生動物來源的組織蛋白去乙醯酶。因此，本發明亦提供治療或預防原生動物疾病或感染的方法，包括對需要這類治療的動物，投予在治療上有效之含量的本發明之組織蛋白去乙醯酶抑制劑。該動物最好是哺乳動物，更佳的是人類。較佳的是，根據本發明之該具體實施例使用組織蛋白去乙醯酶抑制劑，抑制了原生動物的組織蛋白去乙醯酶，至比其抑制哺乳動物之組織蛋白去乙醯酶更大的程度，特別是人類組織蛋白去乙酸酶。本發明進一步更提供治療真菌疾病或感染的方法，包括對需要這類治療的動物’投予在治療上有效之含量的本發明之組織蛋白去乙醯酶抑制劑。該動物最好是哺乳動物，更佳的是人類。較佳的是，根據本發明之該具體實施例使用組織蛋白·，去乙醯酶抑制劑，抑制了真菌的组織蛋白去乙_ 醯酶，至比其抑制伽力物之組織蛋白纟乙醯酶更大的程度’特別疋人類組織蛋白去乙酸酶。在治療上有效之含量”一詞意圖代表足以在該個體的細胞中引起組織蛋白去乙醯酶活性之抑制作用的劑量，或足以在該個體中抑制細胞增殖或誘導細胞分化的劑量。可藉著任何路徑投藥，包括但不限於非經腸、口服、舌下、經皮、局部、丹内、氣管内或直腸内。在某些特佳的具體實 86270.doc •63- 200418826 施例中，在醫院環境中以靜脈内投予本發明之化合物。在某些其他較佳的具體實施例中，最好藉著口服路徑投藥。當全身投藥’時，最好是以足以達到從大約0.01 μΜ至大約 1 00 μΜ之抑制劑的血液含量的劑量，投予該組織蛋白去乙醯酶抑制劑，較佳的是從大約0.05 μΜ到大約50 μΜ，更佳的是從大約0.1 μΜ到大約25 μΜ，而再更佳的是從大約0.5 μΜ 到大約25 μΜ。至於局部投藥，比其低很多的濃度可能就是有效的，並可容忍高很多的濃度。熟諳此藝者應了解產生治療效力所需之組織蛋白去乙醯酶抑制劑的劑量，可依據待治療之組織、器官，或特殊動物或患者而大大地改變。在本發明第三項觀點之某些較佳的具體實施例中，該方法進一步更包括使該細胞與抑制組織蛋白去乙醯酶表現之反義寡核菩酸接觸。核酸層面之抑制劑（例如反義寡核誓酸）與蛋白質層面之抑制劑（即組織蛋白去乙酿酶酵素活性之抑制劑）的混合使用，導致改善的抑制效果，藉此降低與分別使用任一個時所需的用量相比較，獲得特定效果所需之抑制劑的用、量。根據本發明之該項觀點的反義寡核苷酸，是與編碼HDAC-1、HDAC-2、HDAC_3、HDAC_4、HDAC-5 、HDAC-6、HDAC-7及/或HDAC-8之RNA或雙股DNA互補的 (參見，例如GenBank登錄編號U50079之HDAC-1、GenBank 登綠編號U31814之HDAC-2，和GenBank登錄編號U75697之 HDAC-3)。為了本發明之目的，”寡核苷酸”一詞包括二或多個脫氧核糖核苷、核糖核苷或2’-經取代之核糖核苷殘基的聚合物 -64- 86270.doc 200418826 ，或其任何組合。這類寡核甞酸最好具有從大約6到大約ι〇〇個核苷殘基，更佳的是從大约8到大約5〇個核苷殘基，而最佳的是從大約12個到大約30個核苷殘基。可藉著許多已知 <核苷間鍵結中的任一個，將核苷殘基彼此偶聯。這類核苷間鍵結包括，但不限於硫代磷酸酯、硫代二磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、矽氧烷、碳酸酯、羧基甲基酯、乙醯胺酸酯（acetamidate)、胺基甲酸酯、硫酯、橋連的胺基磷酸酯、橋連的亞甲基膦酸酉旨、橋連的硫代磷酸酯，以及砜核苷間鍵結。在某些較佳的具體實施例中，這些核誓間鍵結可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或胺基磷酸酯，或其組合。寡核苷酸一詞亦包括這類化合物，具有以化學方式修改的鹼基或糖類，及/或具有額外的取代基，包括但不限於親脂的基團、嵌入劑、二元胺和金剛烷。為了本發明之目的，”2，-經取代之核糖核菩”一詞包括其中在戊糖邵分之2 ’位置處的羥基被取代的核糖核芬，產生 2’-CK經取代之核糖核苷。這類取代作用最好是利用含有工6 個飽和或不飽和碳原子的低碳數烷基基團，或利用具有2 $ 個碳原子的芳基或烯丙基基團，其中這類烷基、芳基或少希丙基基團，可以是未經取代的，或可利用例如_素、_美、二氟甲基、氰基、硝基、酿基、gf氧基、燒氧基、#美、烷氧羰基或胺基基團取代的。”2、經取代之核糖枝菩，，一詞亦包括其中以胺基基團，或以鹵素基團，最好是氣，置換2 ’ -#呈基基團的核糖核：y：。 86270.doc • 65- 200418826 在本發明之該項觀點中所使用的特佳反義寡核甞酸，包括嵌合型寡核甞酸和雜種寡核甞酸。為了本發明之目的，”嵌合型寡核苷酸”意指具有一種以上類型之核苷内鍵結的寡核甞酸。這類嵌合型寡核甞酸之一個較佳的實例，是後合型寡核甞酸，包括硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯區域，最好包括從大約2到大約12 個核苷酸，以及烷基膦酸酯或烷基硫代膦酸酯區域（參見，例如Pederson等人，美國專利第5,635,377號和5,366,878號）。較佳的是，這類嵌合型寡核甞酸含有至少3個連續的核甞間鍵結，選自磷酸二酯和硫代磷酸酯鍵結，或其組合。為了本發明之目的，”雜種寡核甞酸”意指具有一種以上類型之核苷的寡核苷酸。這類雜種寡核苷酸之一個較佳的實例，包括核糖核苷酸或2’-經取代之核糖核甞酸區域，最好包括從大約2至大約12個2’-經取代之核甞酸，以及脫氧核糖核苷酸區域。較佳的是，這類雜種寡核苷酸含有至少3個連續的脫氧核糖核苷，且亦含有核糖核甞、2’-經取代之核糖核甞，最，好是2’-0-經取代之核糖核苷或其組合（參見，例如 Metelev和 Agrawal，美國專利第 5,652,355號）。可改變在本發明中使用之精確的核苷酸序列，以及反義寡核苷酸的化學結構，只要該寡核苷酸保留其抑制感興趣之基因表現的能力即可。這可藉著測試特定的反義寡核甞酸是否為有活性的，而迅速地判定。對該目的有用的測定，包括定量編碼基因之產物的mRNA，基因產物之西方墨點分析測定，具有酵素活性之基因產物的活性測定，或軟瓊 -60- 86270.doc 200418826 脂生長測定，或報告者基因構築體測定，或在活體内的腫瘤生長測定，在本說明書中或在Ramchandani等人（1997) Proc, Natl· Acad· Sci. USA 94:684-689 中，將詳細說明所有的測定。在本發明中使用的反義寡核苷酸，可便利地在適當的固體支撐物上，利用已熟知的化學途徑合成，包括H-膦酸化學法、磷醯胺酸化學法，或膦酸化學法和磷醯胺酸化學法的組合（即一些回合為H-膦酸化學法，而另一些回合為磷醯胺酸化學法）。適當的固體支撐物包括適用於固相寡核苷酸合成的任何標準固體支撐物，像是控制-孔隙的玻璃 (CPG)(參見，例如Pon，R.T. (1993) Methods in Molec. Biol. 20:465-496) ° 特佳的寡核苷酸具有從大約13至大約35個核甞酸，其包括在表1中出示的核苷酸序列。還有其他特佳的寡核苷酸，具有在表1中出示之核苷酸序列的從大約15至大約26個核甞酸之核甞酸序列。 86270.doc 67- 200418826 HDA11 HDA—2

HDAC7 AS

HDAC6 AS HDAC6 MIW

HDAC4AS1 HDAC4 MM1 HDAC4 AS2 HDAC4 MM4 HDAC5 AS

HDAC2 AS HDAC2 MM HDAC3AS HDAC3 MM

HDAC1 Z\S1 HDAC1 AS2 HDAC1 MM

AIR ICS HDAC8 AIK HDAC7 HDAC6 HDAC6 A^HDAC5 >r 0 HDAC4 HDAC4 IC4 HDAC4 HDAC3 工 DAC3 HDAC2 HDAC2 HDAC1 A^HDAC1 A 縈 HDAC1 AF230S7 AF230S7 AF239243 AJ0U972 AJ21972 AF039S1 AB006626 AB006626 AB006626 AB006S6 AF039703 AF039703 §814 U3S4 U50079 U50079 U50079 嗥難 1^^- s-70 1328-1347 2S6-2915 3791-3810 3791-3810 2S3-2S2 514-33 514-33 77S-29 7710-29 1276-1295 1276-1295 1643-1622 1643-1622

1585-1604 1565-15M 1S5-16M

^^^i^HI

56TCCGGCTCCTCCATCTTC9J 5CETR 5V\GCCAGCTGCCACTTGATGCW3C£TR 5CSTTCAGCCAGGATGCCCACA-3,

3£TR

5CSAGGCTGGAATGAGCTACAG』 3£TR schACGCTGCAATo-AGGTAGAC^3C£TR 5csTTCGGToTCACCTGCTTGG-3、

3£TR

5-GCTGCCTGCCGTGCCCACCC^5MJTR 5csGTGCCTGCGCTGCCCACGG-3、 5£TR 5、-TACAGTCCATGCAACCTCC>3、 3tTR 5v\TCAGTCCAACCAACCTCGT-3、 3£TR

5csGCTTTCCTTGTCATTGACA-3、 3£TR 56CCTTTCCTACTCATTGTGTW3C£TR

5、-GCTGAGCTGTTCTGATTTGG-3， 3£TR 5、oGTGAGCACTTCTCATTTCC-3、 3£TR

56AMCGTGAGGGACTCAGC>J 56GAAGCCAGAGCTGGAGAGG-3, ^GTTAGGTGAGGCACTGAGGA-W

CO CO CO 1 ^ 丨广 d C： d -Η -Η -H 86270.doc -68- 200418826 企施例圖以下列的實例進一步解釋本發明某些較佳的具體實，並非企圖限制本發明之範圍。實例 C1 CI N^N 乂 N人 Cl XL, C02iVle

/-Pr2NEt THF, -78°C Cl N人N C! N N H

敗放A NH3氣路&A · ι，4_二，号烷密封燒瓶 70°C XL, 0〇2Μθ nh9

cr IN "N" 0〇2Μθ

r1r2nh THF，室溫 Cl N人丨Nj R1R2N 又 N人 N H

路徑B XL, 0〇2Μθ r1r2nh

THF或1，4-二号垸密封燒瓶 120-140〇C

nr3r4 N^N R1R2N^N^N

NH3ilR3R4NH THF或1，4-二噚烷密封遂瓶 120-140〇C XL, c〇2r

6 : R = Mg 7:R = H h2n h2n X) BOP試劑 Et3N, DMF 室溫 u〇h.h2〇 thf/h2o 室溫

r1r2 = R3R4 = H CO- nr3r4 NH r1r2n

實例1 86270.doc -69· 200418826 實例1 4-{[4_胺基-6-(2-氫茚基-胺基）-[i，3,5]-三畊-2-基-胺基]-甲基} -N-(2-胺基-苯基）_苯甲酿胺（化合物

变...驟1 :甲基-4_「〔4·6-二氯三畊-2-基-胺基V甲基1茉甲酸酯（化合物W 在氮氣下，將在無水THF (50毫升）中之4-(胺甲基）苯甲酸甲酯.HC1 2 (1〇·〇〇克，49.59毫莫耳）的懸浮液，加至在-78°C 下、在無水THF (100毫升）中之氰尿醯氣1 (8.23克，44.63毫莫耳）之經過攪拌的溶液中，接著加入i_pr2NEt (19.00毫升， 109.10毫莫耳）。在30分鐘後，將反應混合物倒入NH4C1的飽和水溶液中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的 NEUC1、Ηβ和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS04脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物（AcOEt/CH2Cl2:5/95)’得到淡黃色固體狀的標題化合物 3(12.12 克 ’ 38.70 毫莫耳，87% 產量）。4 NMR (300 MHz ，CDC13) δ (ppm): AB 系統（δΑ=8·04, δΒ=7·38, J=8.5 Hz，4H)， 6·54 (bt，1Η).，4·76 (d，J=6.3 Hz, 2Η)，3·93 (s，3Η) 〇

路徑A 量驟2 :甲基-4_-[ί4·胺某-6-氯-Π,3,51三啡-2-某-胺某V甲某μ 苯甲酸酯（化合物4) 在150毫升的密封燒瓶中，在室溫下攪拌在無水匕‘二口号烷（60毫升）中之3(6,00克，19.16毫莫耳）的溶液，以NIj3氣體使其飽和5分鐘’並加溫至70°C 6小時。容許該反應混合物冷卻至室溫，並在室溫下重覆利用NH3氣體的飽和步驟5分 -70- 86270.doc 200418826 鐘，再度將該反應混合物加溫至70°C 18小時。然後，容許將該反應混合物冷卻至室溫，倒入NH4C1的飽和水溶液中，並以AcOEt稀I睪。在分離之後，連續以飽和的NH4C1、H2〇和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS04脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物 (AcOEt/CH2Cl2:30/70)，得到白色固體狀的標題化合物4 (5·16克，17·57毫莫耳，91%產量）。1HNMR(300 MHz，CDCl3) δ (ppm): AB 系統（δΑ=8·01，δΒ=7·35, J=8.1 Hz，4H)，5.79 (bs， 1H)，5-40-5.20 (m，2H)，4.72-4.63 (m，2H)，3.91 (s，3H)。

路徑B 竟-驟2 ··甲基-4-1Ϊ4-氯-6-(2-氫茚基胺基三畊_2_某_ 胺基V甲某>苯甲酸酯（化合物5) 在氮氣下，分別將i-Pr2NEt(8.34毫升，47.90毫莫耳）和2-胺基茚滿.11(：1(1.95克，11.50毫莫耳）或尺11121411(1.2當量），加至在室溫下，在無水THF (50毫升）中之3 (3.00克，9.58毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。在18小時之後，將該反應混合物倒入NH彳ςΐ的飽和水溶液中，並以Ac〇Et稀釋。在分離之後’連續以飽和的ΝΗβΙ、H20和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgSCU脫水，過濾並濃縮，得到白色粉末狀的標題化合物5 (4.06克，9.91毫莫耳，定量產量）。NMR (300 MHz ’ CD Cl3) δ (ppm):旋轉異構物的混合物，8.06J.94 (m，2H)， 7.43-7.28 (m，2H)，7.24-7.12 (m，4H)，6·41 和 6.05 (2 bt，1H)， 5·68-5·44 (m，1H)，4.92-4.54 (m，3H)，3·92 (bs，3H)，3.41-3.12 (m，2H)，2.90-2.70 (m，2H) 〇 -71 - 86270.doc 200418826 竟-驟 3 ·甲某基二胺基)z^A2z^甲酸酯ί化合物6) _以ΝΗι氣胺化命其同程序：在150毫升的密封燒瓶中，在室溫下攪拌在無水丨〆-二呤烷（80毫升）中之5(3,90克，9·51毫莫耳）的溶液’以NH3氣體使其飽和5分鐘’並加溫至140t：6小時。容許該反應混合物冷卻至室溫，並重覆利用NH3氣體的飽和步驟5分鐘，再度將該反應混合物加溫至140°C 18小時。然後，容許將該反應混合物冷卻至室溫，倒入NH4CI的飽和水溶液中，並以 AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的nh4C1、Η2〇和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS〇4脫水，過漉並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物（MeOH/CH2Ch: 3/97)，得到淡黃色黏稠固體狀的標題化合物6 (3.50克，8.96 毫莫耳，94%產量）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): 7.99 (bd，J=8.2 Hz，2H)，7·41-7·33 (m，2H)，7,24-7.13 (m，4H)， 5.50-5.00 (m，2H)，4·90-4·55 (m，5H)，3.92 (s，3H)，3.40-3.10 (m，2H)，2.90-2.70 (m，2H)。13C NMR (75 MHz，CDC13) δ (ppm): 166·88，167.35，166.07，144.77，141.07，129.82, 128.93, 127.01，126.61，124.70, 52·06, 51.80, 44.25, 40·16。 HRMS (計算值）：390.1804，（實驗值）：390.1800。路徑A和B，步驟3，利用一級及/或二級胺的共同程序：在50-75毫升的密封燒瓶中’將經過攪拌、在無水THF或 1，4-二呤烷（20-30毫升）中之4 (500毫克，1.70毫莫耳’ 1當量）、i-Pr2NEt (1.48毫升，8.51毫莫耳，5當量）和RiVNH或 86270.doc -72- 200418826 R3R4NH (1·5-3當量）的溶液，加溫至120-140°C 15-24小時。然後，容許該反應混合物冷卻至室溫，倒入NH4C1的飽和水溶液中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的NH4C1 、HsO和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS〇4脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物 ’仔到標題化合物。 1~麗丄1^.-「(1二胺基-6-(2-氤茹基-胺基)-「1.3.51-三畊-2-基_胺某、笨甲酸（化合物乃將在水（25毫升）中之Li〇H.H20 (334毫克，7.96毫莫耳）的溶液，加至在室溫下，在THF(50毫升）中之6(2.07克，5.30 Φ莫耳）之經過攪拌的溶液中。在18小時之後，以水稀釋該反應混合物，並以IN HC1酸化，直到pH 5-6為止，以便得到白色的沉殿物。在1小時之後，過濾懸浮液，並以水充份地冲洗濾、餅，並脫水，得到白色固體狀之標題化合物7( 1.73 克，4.60¾ 莫耳，87%產量）。巾 NMR (300 MHz，丙酮-d6) δ (ppm): 8.05 (bd，J=8.1 Ηζ，2Η)，7.56142 (m，2Η)，7·30- 7·10 (m5 4Η)5 5.90-5.65 (m5 2Η), 4.85-4.60 (m3 4Η)? 3.40-2.80 (m5 4Η)。HRMS (計算值）：376·1648，（實驗值）：376·165ΐ。步驟5」一胺基基-胺某三，井_2_甚_ 基l·甲基n(2-胺基苯甲醯胺（化良物8) 在氮氣下，將Et3N(74微升，〇·53毫莫耳）和B〇p試劑（2 毫克，0.64毫莫耳）分別加至在室溫下，在無水中之7 (200毫克’ 〇·53毫莫耳）之經過授掉的溶液中。在分鐘之後，逐滴加至在無水DMF(2毫升）中之苯二胺( 86270.doc -73- 200418826 Φ克’ 〇·58毫莫耳）、Et3N (222微升，1.59毫莫耳）的溶液中。在1.5小時之後，將該反應混合物倒入nh4C1的飽和水溶液中’並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的NH4C1 、HzO和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS〇4脫水，過滤並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物 2/98^ 5/95)，得到淡黃色泡沫狀的標題化合物8(155愛克’〇.33毫莫耳，63%產量）。111_11(300 旭1^ ’丙酮-d6) δ (ppm): 9.04 (bs，1H)，7.96 (bd，J=8.0 Hz，2H)， 7.50-7.40 (m，2H)，7.30 (dd，J=8.0 Hz，1.4 Hz，1H)，7·22_7·08 (m，4H)，6·99 (dddJu Hz，7·5 Hz，1·5 Hz，1H)，6·86 (dd， J 8.0 Hz，1.4 Ηζ，1Η)，6·67 (dt，J==7 5 Hz，ι·4 Hz，1H)， 6.60 5.49 (m? 4H), 4.80^4.50 (m54H)3 3.30-3.08 (m, 2H), 2.96-2.74 (m，2H) 〇實例2-28 實例2至28描述化合物9至35的製備，使用與在實例丄中，對万、化w物8描述的相同程序。在表2中提供特徵數據。 86270.doc -74- 200418826 〇〇 CT) 宣 .二 9 Q p V < ί ? X i-it i ΓΖΓΪ 祕幺^薄？解，麵二! 5手令卞2 5 ^ r ^ ^ 1 1 J4"^ ΐΙΙΡ 1 K 名稱 lH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7.97 (bs, 1H), 7；82 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 311), 7.10 (dt,J = 7_6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 5.56 (bs, 1H), 4.90 (bs, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H) 3.88 (bs, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.434.37 (mf 2H). lH NMR (CDCI3) δ (ppm): 7.96 (bs, 1H), 7.81 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J 二 8·0 Hz, 2H), 7.32 (d, J 二 8.0 H2， 1H)，7.08 (dtj = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J =： 6.6 Hz, 2H), 5.47 (bs, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.60 (d, J - 6.0 Hz, 2¾ 3.88 (bs, 2丨儿 3·67 (t, J = 5,2Hz，4H)，1.66-1.58 (m, 2H,), 1.56-1.48 (m, 4H). XH NMR (acetone-d6) δ (ppm): 9.08 (bsf 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 2H)f 7.34 (bd, J - 7.7 Hz, 1H), 7.277.10 (m, 8H), 7.04 (td, J - 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd，J 二 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 7·6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.65-5.90 (m, 3H), 4.90-4.58 (m, 6H), 3.40-2.80 (m, 4H). HRMS(計算值):582.2855,(實驗«〇·· 582.2838 萍 1~^ i~^ s 齡

x 86270.doc -75- 200418826

ro CJl 1~^ 00 INJ CO o- o- -p xz \ P xz \ ? < o zzr / 9 λ z Y X 霸!!: -9 么 7 二_ 咐寧 · -¾凸1A丄 to T ^ MS |SI?S 4-[(4·胺基-6-苯乙胺基-[1，3,5]三畊 -2-基胺基)-甲基] -Ν-(2-胺基-苯基)- 苯甲醯胺 ill ι*ΙΙΙ 名稱屮 NMR (CDCI3) δ (ppm): 8·27 (bs, 1H), 7.74 (d，J = 7·4 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.05 (dt, J - 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.62 (bs, 2H), 4.57 (bs, 2H), 3.91 (bs, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6·2 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 6H). 屮 NMR (CDCI3) δ (ppm): 7.89 (bs，1H,), 7.82 (d，J 二 8·2 Hz, 2H), 7_42 (d，J = 8.0 Hz, 2H)，7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.83 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 2.044.96 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 10H), 1.46-1.38 (m,-2H). 屮NMR (丙酮-d6) δ (ppm):旋轉異構物的混合物， 9.03 (s, 1H), 7.97 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.38-7.17 (m, 2H), 7.17-6.95 (m, 4H), 6.86 (dd, J - 8.0 Hz, 1.4 Hz, lH)r 6.67 (tf J = 7.0 Hz, 1H), 6.50-5.60 (m, 5H), 4.754.55 (m, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H>. HRMS(計算· 472.2135,(細4): 472.2146 1 4 NMR (acetone-d6) δ (ppm): 9.03 (s, 1Η), 7.97 (d, J 二 7.7 Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.35-7.10 (m, 6H)f 6.99 1H), 6.67 (dt, J - 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.62-5.40 (m, 5H), 4.754.45 (m, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 2H). HRMS(計算街：454.2229,(細i): 454_2235 lH NMR (acetone-d6) δ (ppm): 9.07 (bs, 1H), 8.00 (bd, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.33 (dci,J 二 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 7.04 (dt, J - 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J - 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (dt, J -7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.67-5.80 (m, 2H), 4.90-4.50 (m, 4H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.05-2.70 (m； 3H), 0.75Ό.43 (m, 4H). HRMS(計算tt):506.2542,(實樹J〇: 506.2548 1 特徵 i~k i— 畫 IB 86270.doc -76- 200418826 ΓΟ 00 r\j ro (T> Οϋ CJ1 00 ϋϋ | ΙΖ ? ? -< ζ 0 ) \ zx / q X l|lp 赛嵌)tv荦曰 ^ A ^ A ^ 咐漭 1 讎_ ^ ^ ^ ^ i 名稱屮 NMR (,丙酮(ppm): 10.00 (s, 1H), 9.13 (s, lH),7.93(d,J = 8.0Hz,2H),7.70-7.50(m,lH),7.50-7.22 (m, 4H), 7.18-6.91 (m, 4H), 6.85 (d, J - 7.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40-5.90 (m, 3H), 4.75-4.50 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.62 (d, J 二 6.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H). y NMR {丙酮-d6} δ (ppm): 9.08 (bs, 1H)，8Ό1 (bd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.33 (bd, J - 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H)r 7.04 (dt, J - 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J - 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (dt, J - 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.65-5.75 (m, 2H), 4.904.58 (m, 5H), 3.66-2.34 (m, 16H). WNMRl 丙酮 κΙ6}δ (ppm): 9.07 (bs，lH), 8.08-7.95 (m, 2H), 7.607.43 (m, 2H), 7.33 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 7.04 (dt, J - 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55-6.05 (m, 2H), 4.86-4.60 (m, 5H), 3.80-3.56 (m, 8H), 3.38-3.12 (mF 2H), 3.04-2.82 (m, 2H). ' 特徵 1~k s CD 辦 86270.doc -77- 200418826

.X

Br，、N 丫 40 : X = Br, Y = Η 41 : X = Η, Υ = Βγ

rnh2 120°c RHN’V'Y <^C02tBu

42:X = Br, Y = H, R = PhNH(CH2)2 43 :X = H, Y = Br R = MeOPhCH2co (1大氣壓) Pd(〇Ac)2 / dppf / DMF DIPEA/60°C Ph(NH2)2 .X RHN' 、N’、Y

Pd2(dba)3 / POT DMF/DIPEA / 120°C RHN"

- X 、Y 46 : X = <^^/c〇2tBu 丫 = H R = PhNH(CH2)2 47:X = H,Y=/^C〇2tBU R = MeOPhCH2 TFA / CH2C!2室溫實例40 44: X: ^nh2

'=H FRHN〆、N 丫 48 ： X C〇2H Y = H R = PhNH(CH2)2 49:X = H,Y=/^C〇2H-R = Me〇PhCH2 R = PhNH(CH2)2 〇實例41 45:X = H 丫:

A /NH,

Ph(NH2)2 / BOP DMF / TEA / 室溫 R = Me〇PhCH2

RHN N Y

Y = H 實例43 51:X = H Y= 實例40 N-(2-胺冬基）-6-(2-苯胺基-乙胺基）-於縫胺（化合物44) 步驟1 · N-(5- >臭-口比淀-2 -基）-Nf-笨基-乙燒-1，2-二胺（化合物 42) 在氮氣下，在1201下，攪拌2,5-二溴吡啶40 (2.08克，8.6 毫莫耳）和苯基-1，2-乙二胺（1.98克，14.6毫莫耳，1.7當量）的混合物6小時。在冷卻至室溫之後，在研蛛中磨碎固體混 -78- 86270.doc 200418826 合物，溶解於醋酸乙酯（200毫升）中，以飽和的NaHC03 (2 χ 50毫升）沖洗，脫水（MgS04)，過濾並濃縮。在通過短層析管柱快速純化'(矽膠，以在己烷中的50%乙醚洗脫）之後，獲得淡黃色的固體42 (1.75克，6.01毫莫耳，70%產量）。13C NMR (300 MHz，丙酮-d6) δ (ppm)·· 158·6, 149.6, 148.8, 139.9, 129.8，117.1，113.1，110.8，106.6，43·9, 41.5。LRMS=294_0 (Μ+1)。胺茉某V6-(2-苯胺某-乙胺基V菸醯胺（化合物 441 將5-溴鏈烷基-2-胺基吡啶42 (352毫克，1.2毫莫耳）、1，2-幕一胺（3.95毫莫耳，3.3當量）、Pd(OAc)2 (〇·3 1毫莫耳 ’ 26%莫耳濃度）和1，丨，_雙（聯苯膦）二茂鐵（124毫克，〇22毫莫耳）的混合物懸浮於脫氣的DMF (3毫升）中，以二異丙基乙胺（0.9毫升，5.2毫莫耳）處理，並以CO沖刷系統。將該反應混合物加溫至高達6(rc，並在該溫度下，在C〇 (氣球）下攪拌18小時。在真空下蒸發dmf之後，通過層析管柱純化殘餘物（石夕齊，以在二氯甲烷中之3〇/〇至6%曱醇洗脫），得到 258毫克（〇·74毫莫耳，62%產量）的胺基醯苯胺44。 (CD3OD-d4)，δ (ppm): 8·67 (d，j=2 2 Hz，1H)，7·97 (dd，J=8.9 Hz，2·5 Hz，1H)，7.58 (m，1H)，7·51 (m，1H)，7.15 (dd，J=7.7 Hz，1·1 Hz，1H)，7·〇8 (m，2H)5 6·89 (dd，J=8.0 Hz，1.4 Hz， 1H)，6.76 (dt，J=7.7 Hz，4·4 Hz，1H)，6·67 (t，J=7.7 Hz，2H)， 6.60 (m5 2H)，4·87 (bs，4H)，3.60 (t，J=6.3 Hz，2H)，3·35 (t， J=6.3 Hz，2H)。 86270.doc -79- 200418826 實例41 N-(2_胺基·苯基）-6-(4-甲氧基-爷胺基）-菸酿胺（化合物45) -吡啶-2-基V4-甲氫墓芊胺Hh厶铷ζπ、在氮氣下，在120°C下，攪拌2,6-二溴吡啶41 (6.03毫莫耳， 2當量）和對-甲氧基苄胺（413毫克，3.01毫莫耳）的混合物6小時。在與之前描述相同的處理程序，並通過矽膠墊純化（以在己燒中的50%乙醚洗脫）之後，獲得淡黃色的固體43 (773毫克’2.60毫莫耳，87%產量）。13CNMR(300 MHz，CDCl3)δ (ppm): 159.1，139.7, 132.1，130.5, 128·9, 127.2, 116.2, 114.3, 104.8, 55·4, 46.0。LMRS=295.0 (Μ+1)。胺基-笨基V6J4-甲氣基-芊胺基V菸醯胺（化合物45、依據在實例40，步驟2中描述的程序，但以43取代42，獲得產量61%的標題化合物45。實例42

N-(2 -胺冬基）-3-[6-(2-苯胺基-乙胺基）-?比淀-3 -基]-丙缔醒胺 (化合物50\ 兔驟2 : 3-「6-(2-苯胺基-乙胺某吡啶-3-基y丙烯酸第三-丁酯（化合物46) 在50毫升燒瓶中，在氮氣下，在i2〇°C(預熱的油浴）下，攪拌在無水〇?^(4毫升）中之42 (308毫克，1.〇5毫莫耳）、第三-丁基丙烯酸酯（0.8毫升，5.5毫莫耳）、二異丙基乙胺（〇·8 毫升，4.6毫莫耳）、三·鄰-甲苯膦（pot，192毫克，〇·63毫莫耳）、Pd2(dba)3(73毫克，〇.〇8毫莫耳）的混合物2小時。在移 86270.doc -80- 200418826 除DMF之後，使粗製的所得的接受層析純化作用（管柱石夕膠，在己烷中之50%乙醚），得到316毫克的46 (88%產量）。13c NMR (300 MHz ^ CDC13) δ (ppm): 166.6, 159.3, 149.6, 147.8, 140.7, 134.9, 129.1，119.8, 117.3, 115.9, 112.6, 107.8, 80.0, 43.5, 40·9, 28·卜 LMRS = 34〇.3 (M+l)。步驟3 : 3-「U2二苯胺基-乙胺基v吡啶-3_基丙烯_ (化厶铷 48) 將酯46 (0.93毫莫耳）溶解於在二氯甲烷中之4〇% TFA (1〇毫升）中，並在室溫下攪拌該溶液過夜。在真空下移除溶劑，與乙腈一起·蒸餾（3 xlO毫升），並儲存在高度真空下6小時。在下一個反應中使用固體殘餘物48，不需進一步純化。 LRMS=284.1 (Μ+1) 〇錢4: N-(2-胺^ 丙烯醯胺（化合物50、將48 (0.93毫莫耳）、Β0Ρ (495毫克，112毫莫耳）和u 苯二胺（124毫克，L15毫莫耳）的混合物溶解於無水乙赌（毫升)中，並以三乙胺(0.8毫升，5.7毫莫耳)處理。在氮氣飞，在室溫下攪拌該溶液16小時。在真空下濃縮之後，通这層析管柱純化粗製品（在二氯甲垸中的5%甲醇），然後從秦仿中形成結晶，得到5〇 (247毫克，71〇/) ! "

兄 /i/〇)。⑴MSO ⑽，5(PPm): 9 25 ⑽ 1H)，8 21 (d，⑷ HZ，1H), 7.67 (d ^8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.4 Hz> m] 7.24(t，；=1.GHZ，1H)，7.G8(U=7.4HZ，2H),6.91(t，J=8.

Hz，1H)，6.75 (dt，；=8.G Hz，G.4 Hz，1H), 6 π 加肩，5 2 86270.doc 200418826 (bs，1Η)，3·48 (t，J=6.3 Hz，2H)，3.33 (bs，2H)，3.21 (t，J=6.3

Hz，2H)。實例43 N-(2-胺苯基）-3-[6-(4 -甲氧基-卞胺基）-峨淀-2-基]-丙缔g盛胺 (化合物51) 杳驟2 : Ν-Γ2-胺苯基V3-「6-(4-甲氣基-芊胺某心毗冶丙嬌醯胺〔化合物5 1)

依據在實例42，步驟2、3、4中描述的程序，但以43取代 42，獲得產量5〇%的化合物51 (在2個步驟）。^-NMR (CDC13)，δ (ppm): 7.60 (bs，1Η)，7·55 (bs，1H)，7·43 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.29 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.17 (d，J=15.1 Hz，lH)，7.06 (t，J=7.7 Hz，1H)，6.88 (d，J=8.3 Hz，2H)，6·80 (m，2H)，6.70 (m，3H)，6·41 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.50 (d，J=5.5 Hz，2H)，3·80 (s, 3H)，3.45 (bs，2H)。

1) NaOH/THF/MeOH 2) SOP / Et3N / DMF Ί P_2)2

實例47 實例47 N-(2-胺苯基）-3-{4-(4-甲氧基-宇胺基）_苯基}_两烯醯胺（化合物65) -82- 86270.doc 200418826 步騾1 :甲基-3-(4-胺基-笨基V丙烯酸酯鹽酸鹽（化合物63) 在室溫下，將4-胺基-肉桂酸（10.41克，0.052莫耳）溶解於甲醇（100毫升 >)中。然後加入在二哼烷中之HC1的溶液（15.6 毫升，4 N)。加熱該反應混合物至迴流過夜。蒸發澄清的溶液至一半體積，然後靜置於室溫下。藉著真空過濾收集所得的白色懸浮液。再度蒸發母液至4分之1體積，並冷卻至室溫。再度過遽該懸浮液。混合從兩次過滤中收集到的固體，在真空下脫水，得到7.16克的63 (64.3%產量）。LRMS: 178 (M+1)。步驟2 :甲基-3-(4-(4-甲氣某-芊胺基V笨基丨-丙烯酸酯鹽酸鹽（化合物64) 將Et3N加至在DMF (30毫升）中之化合物63 (3.57克，16·7 毫莫耳）的懸浮液中。在10分鐘之後，連續加入4-甲氧爷基氯（2.0克，12.8毫莫耳）、Nal (0.38克，2·6毫莫耳）和K2C03 (3.53克，25.5毫莫耳）。加熱該混合物至60°C過夜，並蒸發至無水。使殘餘物分布在NaHC03飽和溶液（50毫升）和 EtOAc (50¾升X 3)之間。以鹽水沖洗混合的有機層，然後蒸發至無水。藉著閃燦層析法純化殘餘物，然後從異丙醇中再結晶，得到1.16克的64 (產量30.6%，LRMS=298)和1.46 克的63 (49%回收產量）。步驟3:N-(2-胺笨基甲氣基-芊胺基V笨基丨-丙烯醯胺（化合物65) 依據在實例42，步驟4中描述的程序，但以64取代48，獲得32%產量的標題化合物65。4 NMR:(DMSO-d6) δ (ppm): -83- 86270.doc 200418826 9*!5 (s, 1Η), 7.24-7.38 (m? 6H)? 6.84-6.90 (m, 3H), 6.72 (m? 2H)，6·49、6·60 (m，4H)，4.84 (s，2H)，4·22 (d，J=5.77 Hz，2H)。

ch2ci2 室溫實例52 實例52 (EM-{[4-胺基-6_(2-氫茚基-胺基）-[1，3,5]三畊_2_基-胺基]-甲基}-N-(2-胺基-苯基）-肉桂醯胺（化合物83) 免驟1 : 二氯-2-(2-氫茚基-胺基）-Π，3,51三啡（化厶物7Q) 在氮氣下，慢慢地將在無水THF (60毫升）中之2-胺基茚滿 (1〇·〇〇克，75.08毫莫耳）、i-Pr2NEt (14.39毫升，82.59毫莫耳）的溶液，以套管導入在-78°C下，在無水THF (100毫升）中之氰尿驗氯（13.15克，71.33毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。在50分鐘之後，將該反應混合物倒入NH4C1的飽和水溶液中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的NH4C1、 HA和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS〇4脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物 (Ac〇Et/CH2Cl2: 2/98— 5/95)，並藉著共同-沉澱作用（AcOEt/ 己烷），得到灰褐色粉末狀的標題化合物79 (18.51克，65 ·78 -84- 86270.doc 200418826 毫莫耳，92%產量）。^ NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): 7·29-7·18 (m，4Η)，6.02 (bd，J=6.3 Ηζ，1Η)，4.94-4.84 (m，岡，3.41 (dd，J=16.2，6.9 Hz，2H)，2.89 (dd5 J=16.1，4.5 Hz, 2H)。二I_4rjU 基-胺基 M-氯-6-(2- j·茚某-胺基）-「1 丄51 ΐΑί化合物80) 在氮氣下，分別將i-PhNEt (4.79毫升，27.53毫莫耳）和4-溴苄胺.HC1 (2·45克，11.01毫莫耳）加至在室溫下，在無水 _ THF (50毫升）中之79 (2.68克，9.52毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。在17小時之後，將該反應混合物倒入nh4C1的飽和水溶液中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的NH4C1 、HA和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS04脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物 (AcOEt/CH2Cl2: 3/97— 5/95)，獲得白色粉末狀的標題化合物 80 (4.00克，9.29毫莫耳，97%產量）。b NMR (300 MHz

’ CDC13) δ (ppm):旋轉異構物的混合物，7.52-7.42 (m，2H)， 7·26-7·11 (m，6H)，6·51 和 6·12 (2m，1H)，5.72-5.46 (m，lH)， 4.94-4.64 (m，1H)，4.62-4.46 (m，2H)，3·43_3·16 (m，2H)， 2.92-2.74 (m，2H)。步驟3 : 4-胺基-2-(4-溴-芊某-胺某）-6-(2-，茹某-胺某V 「1，3.5"|三畊〔化合物8Π 在75毫升的密封燒瓶中，在室溫下攪拌在無水1，4-二噚烷 (60毫升）中之80 (2.05克，4.76毫莫耳）的溶液，以NH3氣體使其飽和5分鐘，並加溫至140°C 18小時。容許該反應混合 86270.doc -85- 200418826 物冷卻至室溫，重覆利用NH3氣體的飽和步驟5分鐘，再度將該反應混合物加溫至140 c 24小時。然後，容許將該反應混合物冷卻至室溫’倒入IN HC1中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的ΝΗβΙ、H2〇和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgSCU脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物（MeOH/CH2Cl2: 5/95)，得到無色泡沐狀的標遞化合物81 (1.96克’ 4.76毫莫耳，定量產量）。iH NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): 7.43 (d，J=8.2 Hz， 2H)，7·25-7·12 (m，6H)，5.70-5.10 (m，2H)，5·〇〇-4·65 (m，3H)， 4.52 (bs，2H)，3.40-3.10 (m，2H)，2.90-2.65 (m，2H)。步驟4 : 胺基-6-(2-氮茹基-胺某）-「〗丄51三畊_2_其_ 胺某1-甲基卜N-「2-(N-第三-丁氡羰基胺某-笨某ι_肉枯醯胺（化合物82)

在5 0毫升的密封燒瓶中，在室溫下攪拌在無水DMF (10 毫升）中之81 (3 00毫克，0.73毫莫耳）、>1-[2-(：^-第三-丁氧羧基）-胺基-苯基]-丙烯醯胺（230毫克，0.88毫莫耳）、Et3N (407 微升，2.92¾莫耳）、三-鄰-甲苯膦（POT，13毫克，0·04毫莫耳）、Pd2 (dba)3 (20毫克，0.02毫莫耳）的溶液，以ν2氣體飽和15分鐘，並加溫至100°C 15小時。然後，容許該反應混合物冷卻至室溫，倒入NH4C1的飽和水溶液中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的NH4CU、H2〇和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS04脫水，過濾並濃縮。然後藉著閃爍層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物（Me〇H/CH2Cl2:2/98 —5/95)，得到灰褐色固體狀的標題化合物82 (240毫克，0.41 86270.doc -86 - 200418826 毫莫耳，56%產量）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ (ppm): 8.46 (bs，1Η),7·71 (bd，J=15.7 Ηζ，1Η)，7·62-7·05 (m，13Η)，6·54 (bd，J=15.9 Hz，1H)，5.95-4.90 (m，4H)，4·85-4.48 (m，3H)， 3,40-3.14 (m，2H)，2.90-2.70 (m，2H)，1.52 (s，9H)。步驟5 · -丨「4 -胺基- 6_(2 -氫蘇基-胺基）-「l，3,51三g井2-基- 底^l·^ 甲基卜N-(2-胺基-苯基V肉梓· g盛胺（化合物83) 將丁FA (1毫升，95%在水中）加至在室溫下，在ch2C12 (5 毫升）中之82 (230毫克，0·39毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。在1 8小時之後，將該反應混合物倒入NaiIc〇3的飽和水溶液中，並以AcOEt稀釋。在分離之後，連續以飽和的NaI1c〇3 、HW和鹽水沖洗有機層，覆以無水的MgS〇4脫水，過濾並 ;辰縮。然後藉著閃爍層析法，在ί夕膠上純化粗製的殘餘物 (MeOH/CHWl2: 5/95) ’得到黃色固體狀的標題化合物83 (170毫克，〇·35毫莫耳，89%產量）。iHNMR(3〇〇MHz，丙 S^d6) δ (ppm): 8.87 (bs5 1H)3 7.69 (d5 J=i5.7 Hz? 1H)5 7.59 (bd，J=7.7 Hz，2H)，7.49-7.34 (m，3H) ，7.28-7.11 (m，4H)，

實例55-84

特徵數據。 -87- 86270.doc 200418826 CJl CJl U1 fNJ CO CO 00 g f 〇 ) xz \ <? k, X ) Q zx S \ % z o < o o 〇 Ni 工工工 1 1 1 卜^ 1网_ (Ε)-4-{[4-胺基各(2-氫茚基-胺基)-[1，3,5]三畊 -2-基胺基]-甲基} -N-(2-胺基-苯基)-肉桂醯胺 111^ 名稱 !H-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.24 (bs, 1H), 8.19 (d，J 二 1.6 Hz，1H), 7.64 (d, J 二 8.5 Hz, 1H)，7.52 (t，J = 5·5 Hz，1H), 7.42 (d，J 二 15,7 Hz，1H)，7.32 (d，J 二 7.4 Hzf 1H)，7.26 (d, J 二 8.5 Hz, 2H), 6.90 (mf 1H), 6.88 (ddr J = 8.5 Hzf 2H), 6.74 (df J - 6.9 Hz，1H), 6.58 (m，3H)，4.92 (bs，2H), 4.45 (d，J 二 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). iHNMRpOOMHz,丙酮-d6}5(ppm):8.87 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.59 (bdr J -1 7.7 Hz, 2H), 7.497.34 (m, 3H), 7.287.11 (m, 4H), 7.05-6.91 (mf 2H)f 6.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (td, J - 7.6f 1.4 Hz, 1H), 6.65-5.50 (m, 4H), 4.83-4.53 (m, 5H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H). \ XH-NMR (DMSO-c/6), δ (ppm): 9.25 (bs, 1H), 8.21 (d, J =： 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.32 (df J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 1.0 Hz, lH)f 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H)f 6.91 (t, J = 8.0 Hzf 1H), 6.75 (dt, J= 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 6.57 (m, 6H), 5.20 (bs, 1H), 3.48 (t, J -6.3 Hz, 2H)r 3.33 (bs, 2H)f 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 特徵 OJ CO 1計畫1

ο _3a扒碲1:42丨84+雔^~^命參艺#萍 86270.doc -88- 200418826 84b CO ro en 118b i^ 1~^ C7) 106 CO Me〇i7 〇Me OMe H Me〇Y^/Ny j MeO 人^ OMe S 工z \ 2 Z 〇：Z -< 〇〇〇 o N 工工工工 I局^ ‘ 辦辦0j 2 , ira ^ iSu 漭Ά 辦择t -Q t Z 5¾¾ N-(2-胺苯基） -3-(6-芊胺基-p比咬-3-基)-丙烯醯胺名稱 lH NMR (20%CD3OD在CDC13中）：M8.75 (s，1H)， 7.95 (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.50 (mf 1H), 7.24 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J =8.4 Hz, lH)f 6.89-6.83 (m, 3H), 3.96 (s, 3H)f 3.91 (s, 3H), W-NMR (CDCI3)，δ (ppm): 8.38 (bs，1Η)，7.49 (m， 1H), 7·42 (dd，J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (m， lH)f 7.30 (cl, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 7.02 (t，J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (dfJ = 15.0 Hz, 1H)，6.73 (m 1H)f 6.65 (mf 2H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (df J - 15.0 Hz, 1H), 4.34 (sf 2H and bsf 2H), 3.84 (s, 3H)f 3；81 (s, 6H). W-NMR (丙酮-d6)，δ (ppm): 8.49 (bs，lH)f i 8.41 (d, J = 7 Hz, lH)r 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H),； 7.56 (d，J 二 8 Hz，2H)，7.45 (d,J = 8 Hz，2H)， 7·〇7 (m, 2H), 6,90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.36 (sr 2H)r 3.69 (s, 6H)f 3,68 (bs, 2H), 3.67 (s, 3H). ^-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.24 (bsF 1H), 8.17 (d, J =： 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J - 8.8 Hzr 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.0 Hz, lH)f 7.41 (d, J - 15.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 6.89 (dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J - 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (m 3H), 4,92 (bs, 2H), 4.53 (d，J = 6·0 Hz, 2H) 特徵 9, 15 CO CJl CO 齡 86270.doc -89- 200418826 86270.doc -90- 200418826 397 396 387 382 CO CO 1· 380 379 丨主 ji 2 s 1^ cn GO fNJ 527 526 CJ1 r\j cn 524 〇 0-0 zx k cJ / o ΖΊ： 0 zx Γ^\ Me-N N~~《》—-NH W )=7^ cf3 Λ xz \ o 〇 O o o z z o o o o o 0 n Nl 工工工工 zc in 工 3J 粑呶？2 ill? i*ip 1 咐:s y 轉歡 _ _ 辦辦is I|>s| v饺g 赛心駟饵 1 名稱 ^-NMR (CDCI3；r δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.59 (dr J = 15.4 Hz, 1H), 6.25 (sf 1H), 6.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (bs, 3H)r 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). ^-NMR (DMS0-d6；, δ (ppm): 9.35 (s, lH)f 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, lH)f 6.92 (d, J = 7.7 1H), 6.85 (df J = 15.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 111), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H)f 6.58 (mf 1H), 6.52 (df J = 8.6 Hzr 2H)f 5.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 (dr J =5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H). ^-NMR (DMS0-d6j, δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 7.58 (df J = 7.7 Hz, 2H); 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J == 7.7 Hz, 2H), 7.33 (dF J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 5H)f 6.75 (dr J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95 (bs, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H). ^-NMR (DMS0-d6f δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H)f 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H)f 6.85-6.79 (m, 2H), 6.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6,44- i 6.30 (m, 3H), 4.99 (bs, 2H), 4.30 (dr J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (bs, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.27 (sr 3H). ^-NMR (CD30D), δ (ppm): 7.64 (d, J = 15.6 Hz, lH)f 7.56 (df J =8.0 Hzr 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.71 (m, 4H), 4.88 (bsr 4H), 4.34 (s, 2H)f 2.86 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 2.67 (bs, 4H), 2.41 (s, 3H). ^-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (clF J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.73 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (dr J = 5.8 Hz, 2H). ^-NMR (DMS0-d6)r δ (ppm): 9.32 (sf 1H), 9.26 (s, lH)r 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d? J =15.7 Hz, 1H), 7.32 (d J=7.7 Hz)r 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (m, 3H)r 6.59 (mr 4H), 4.98 (bs, 2H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H). 萍 3, 33 3, 33 CJ CO u> ω CO O) ω 齡 86270.doc -91 - 200418826 425 宣 570 ! i 工' -< N Ϊ^ΪΙ 名稱 1 'H-NMR (DMS0-d6)f δ (ppm): 9.64 (bsf 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J-14.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J-7.9 Hz, 2H)r 6.90 (d, J-15.8 Hz, 1H), 6.15 (d，」=4.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.89 (bs, 2H), 4.33 (dF J=5.7 Hz, 2H), 3.71 (sf 6H), 3.57(s, 3H). 特徵 σ> co co ο ω ^ ! 1計畫 414 412 Η—* l·—» 399 i 559 557 cn cn 544 CD Λ H 5 zx k w Q \ ZX ZT i; o o O O -< o o o o N 工工工 = 73 雜辦……Z 1^¾ 忠“卡2 急靡 1減鮮赛+ 6 s 1¾¾ 1鐵名稱 \lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.39 (sr 1H), 7.57 (d, J =7.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 15.4 Hz, lH)f 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H)( 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (mr 2H)r 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (mr lH)f 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.90 (sf lH)r 4.29 (bsf 2H), 4.02 (s, 2H). lH NMR (300 MHzr DMS0-d6) δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.02 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.57-7.50 (mf 4H), 7.38-7.32 (m, 4H)f 6.92 (df J =； 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hzr 1H), 6.59 (dr J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.94 (bs, 2H), 4.48 (dr J = 5.7 Hz, 2H). 'H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 7.57 (d, J =7.5 Hz, 2H); 7.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.40 (dr J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (df J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J =7.5 Hz, lH)f 6.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 3H), 6.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (bs, 2H), 4.29 (d, J = 6.1Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)f. λ \ ^-NMR (CD30D；f δ (ppm): 7.75 (d, J = 15.2 Hzf 1H), 7.58 (d, J I =8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H)r 7.20 (m, 2H)r 7.04 (d, J = 8.2 Hzr 2H), 6.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.67 (6f J = 8.2 Hz, 2H), 5.48 (bs, 5H)f 4.39 (s, 2H). 4.16 (s, 2H). ca O) ω 〇J ω ω CO ω ω CJ ω ω |3昤 86270.doc -92- 200418826

LiOHxH:〇/ H20/Me0H DMF TBAI, Nal, K-7C03 ηΓ3Ν, DMF

實例85 N-(2-胺基-苯基）-4-(lH-苯并咪唑-2-基硫基甲基）-苯甲醯胺 (化合物126) 步驟1 : 4-ΠΗ-笨并咪唑-2-基硫基甲基V笨甲酸甲酯（化合物 122) 依據在實例47，步驟2中描述的程序，但使用119，並以 121取代63，獲得95%產量的標題化合物122。LRMS = 299.1 (M+1)。步驟2 : 胺基-笨基）_4-ΠΗ-茉并咪唑-2-某硫某甲基V笨甲醯胺（化合物126) 依據在實例1，步騾4和5中描述的程序，但以122取代6，獲得62%產量的標題化合物126。4 NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s，1Η)，7,89 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7.55 (d，J=8.2 Ηζ， 2H)，7·53 (bs，2H)，7·36 (bs，2H)，7.14-7.08 (m，3H)，6.94 (t， J二8.2 Hz，1H)，6.74 (d，J=6.9 Hz，lH)，6.56 (t，J=8.0 Hz，1H)， 4.87 (bs，2H)，4·62 (s，2H)。 -93 - 86270.doc 200418826 實例87 N-(2-胺基-苯基）-4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙胺基）·苯并嘧唑_2_基硫基甲基]-苯¥醯胺（化合物128) 兔jg 1 : 4-(6-胺基二苯^^_2_基硫某甲某茉甲酸甲酯（化合物122) 依據在貫例47 ’步驟2中描述的程序，但使用丨2〇，並以 121取代63 ’獲得45%產量的標題化合物122。lrmS=331.0 (M+1)。曼驟2 : 4-_[6_(2_·過」林乙胺基）_苯并嘧唑_2_基硫基甲基 -笨甲酸甲酯（化合物124) 將固體4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽（296毫克，2.66毫莫耳）、 K2C03 (611毫克，5.08毫莫耳）、Nal (363毫克，2.42毫莫耳）、EtgN (370微升，2.66毫莫耳）和碘化四丁銨（894毫克，2.42 毫莫耳）連績加至在DMF (24毫升）中之4-(6-胺基-苯并p塞峻 -2-基硫基甲基）-苯甲酸甲酯122 (800毫克，2.42毫莫耳）的溶液中。在12 0 C下擅:掉該混合物2 4小時，並加入更多的4 - (2 _ 氣乙基）嗎唯鹽酸鹽（296毫克，2.66毫莫耳）。在120。(：下攪拌該混合物8小時，並在真空中移除溶劑。使所得的黑色糖漿分布在H20和EtOAc之間。以HC1 1N和飽和含水的NaHC03 連續沖洗有機層。以EtOAc萃取沉澱物2次，覆以MgS04脫水，並濃縮。藉著閃爍層析法純化（MeOH/CHCl3:5:95至 10:90)，得到48毫克（4%產量）淡黃色油狀的124。LRMS = 444] (M+1)。步驟3 : N-(2-胺某·苽某）-446-(2-嗎啉-4_基-乙胺基苯并4 -94- 86270.doc 200418826 唑-2-基硫基曱某1-茉甲醯胺（化合物128) 依據在實例1，步騾4和5中描述的程序，但以124取代6 ’ 獲得76%產量岛標題化合物128。咕NMR:(丙酮_d6) δ (PPm): 9.06 (bs，1H)，7·98 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·63 (d，Hz，2H)， 7.62 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.29 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.06 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.02-6.97 (m，1H)，6.87-6.82 (m，2H)，6.66 (dt，J二7.4 Hz，1·4 Hz，1H)，4.63 (s，2H)，3.64-3.60 (m，4H)，3.25 (t， J=6.3 Hz，2H)，2.63 (t，J=6.3 Hz，2H)，2.54-2.42 (m，4H)。

DMF/Et3N

1. Li〇H/H20:Me0H DMF 133

2. B〇P/Ph(NHV)2 CH3CN, Et3N

134 實例89 實例89 N-(2-胺基-苯基）-4-(嘧啶-2-基胺甲基）_苯甲醯胺（化合物 134) 免驟1 : 密喊-2：：基腹1基笨甲酸甲酯（化合物133) 依據在實例47 ’步驟2中描述的程序，但以132取代63，獍得76%產暈的標題化合物133。LRMS=244.2 (M+1J。竟jg—2 : N-(2-胺基二苯基上胺甲甚八竿甲脸上匕合物134) 依據在貫例1，步驟4和5中描述的程序，但以} 29取代6，獲得91%產量的標題化合物134。nmr:(dms〇〇 ^ (ppm): 9·6 (bs，1H)，8·32 (d，J=4.9 Hz，2H)，7·97 (dt，J=9.9 Hz， 7.9 Hz? 2H)5 7.85^7.83 (nUH)? 7.47 (d? J^8.2 Hz? 2H)? 7.20 (d，J=7.9 Hz，1H)，7·〇ΐ (dt，>7.7 Hz，7·4 Hz，1H)，6·82 (d， 86270.doc -95- 200418826 J=7.9 Hz，1H)，6.66-6.62 (m，1Η)，4·98 (bs，2H)，4.61 (d，2H)。

1. Boc20 2. 4-碘苯甲酸 EDCI, HOBt, Et3N I

PdC^dppf), CO, MeOH, /-Pr^EtN

實例90 N-(2-胺基-苯基）-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-苯甲醯胺（化合物139) 步騾1 :「2-(4-碘-笨甲醯基胺基V笨基1-胺基甲酸第三-丁酯 (化合物135) 將1，2-苯二胺（15克，139毫莫耳）和DMAP(1.7克，14毫莫耳）加至放在水浴上，在THF(139毫升）中之二碳酸二-第三-丁酯（39克，181毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該混合物 16小時，並在真空中移除溶劑。使粗製的物質分布在EtOAc 和水之間。以HC1 IN沖洗有機層，然後以含水飽和的 NaHC〇3沖洗。以鹽水沖洗混合的有機層，覆以MgS〇4脫水並濃縮，得到淡灰褐色粉末狀的化合物（1 8.9克，6 5 %產量） -96- 86270.doc 200418826 0 LRMS=209.1 (Μ+l)。在室溫下’將l-[3-(二甲胺基）丙基]乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（8·0克，41.9毫莫耳）和1-輕基苯并三嗤（5.2克，38·7 毫莫耳），連續加至在DMF (65毫升）中之4-碘苯甲酸（8.0克，32.3毫莫耳）的溶液中。攪拌該混合物1小時，並將在DMF (20¾升）中之（2-胺基-苯基）-胺基甲酸第三_丁酯（6 3克，30.2 晕莫耳）的落液’經由套管加至該混合物中，接著加入三乙胺（5.9毫升，4.9毫莫耳）。攪拌該混合物ι6小時，並在真空中移除溶劑。使粗製的物質分布在氯仿和水之間。以含水飽和的NaHC'〇3沖洗有機層，覆以MgS04脫水，並濃縮成淡棕色的糖漿，使其在熱的EtOAc或Et20中形成結晶，產生白色固體狀的 135 (9·3克，70%產量）。LRMS-461.0 (M+Na+)。童J聚2 : N-「2-第三-丁氣羰基胺基-笨基對裊甲醯茉甲酸酸甲酯（化合物136) 依據在實例40，步驟2中描述的程序，但以13 5取代42，獲得95°/。產量的標題化合物136。LRMS=393.1 (M+Na+)。免驟3 :羥甲基-苽甲醯基胺基笨基％脍基甲酸第三_ 丁酯 Π37)

在A下，將在甲苯中之DIBAL-H的1Μ溶液（122毫升，122 毫莫耳）加至冷卻至_20°C，在THF (40毫升）中之136的溶液中。在主溫下授掉18小時之後’將該混合物冷卻至〇 °C，並藉著逐滴加入H2〇 (10毫升）和2N Na〇H (5毫升），小心地使其中止。容許倒出鋁鹽，並移出上清液。以H2〇、1N HC1 (6 次）、飽和含水的NaHC〇3、鹽水沖洗有機層，覆以MgSCU -97- 86270.doc 200418826 脫水，並濃縮（2.04克，43%)。藉著閃爍層析法純化粗製的物質（EtOAc/己烷50:50至70:30)，得到固體泡沫狀的137 (1.14克，16%產量）。LRMS=365.2 (M+Na+)。

步驟4 ··丨-甲基-咪嗤-2-基硫基甲基苯甲驢某胺基ι_ 苯基胺基甲酸第三-丁酯（化合物13U 在A氣壓下，連續將137 (70毫克，〇·2〇毫莫耳）、三苯膦 (70毫克，0·27毫莫耳）加至在室溫下，在thf (1毫升）中之 Ν-甲基-2-玩基咪吐（28¾克’ 0.25¾莫耳）的溶液中，接著逐滴加入偶氮二碳酸二乙酯（48微升，〇·31毫莫耳）。攪拌該混合物2小時，並在真空中蒸發溶劑。藉著閃爍層析法純化，使用MeOH/CHCh (5:95)作為洗脫液，得到標題化合物138 (81毫克），產量91%，發現它含有一些亞肼基二羧酸二乙酯殘餘物。直接使用該化合物，不需進一步純化。 ell基硫某甲某1- 免j聚5 ·· 胺基-苯基曱甚^ 笨甲醯胺（化合物139) 依據在實例42,步驟3中描述的程序，但以138取代扑，獲得62%產量的標題化合物139。lHN耻（丙網㈣ 9.07 (bs, 1H), 7.93 (d,J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=g 2 Rz 2R) 7.29((1，Η.〇Ηζ，1Η)，7·1()((1，ί=1ΐΗζ，ΐΗ),7()3_69 —

2H), 6.86 (dd, J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (dt, J=y 4 Hz? L

Hz，1H)，4·63 (bs，2H)，4.29 (s，2H)，3.42 (s，3Ή)。 86270.doc ，98- 200418826

實例98: 157 (Υ = Η) 實命丨99 : 158 (y = CH3)

實例 100·· 159

a. 對-胺甲基苯甲酸/H20/Et3N/3小時/40°C b. HCOOH/迴流/6小時 c. NaNO2/HCl/0t：/2小時，然後室溫/12小時 d. HOBT/EDC/l，2-二胺基苯

e. ClCOOMe/KOH/2小時，0°C f. RI/K2C03/DMF/室溫 g. Na0H/Me0H/H20 h. Ac20/1小時/迴流，然後AcOH/48小時/迴流實例96 N-(2-胺基-苯基）-4-(4•氧基-4H-口奎嗤4木-3-基甲基）-苯甲酸胺 (化合物154) 以EhN (0.86毫升，6·60亳莫耳）處理在水（2〇毫升）中之4-胺甲基苯甲酸（1.00克，6.60毫莫耳）的懸浮液，接著加入Ν-瘦氨基苯甲酸酐153 (980毫克，6·00毫莫耳）。在4〇它下加熱孩反應混合物3小時，並蒸發形成油狀的殘餘物，使其在甲鉍（20耄升）肀迴流7小時。在真空中移除甲酸，產生固體，將其與水一起濕磨，並過濾，提供羧酸（ι·6ΐ克，％%)。 LRMS=281.0 (Μ+1)。依據類似在實例42,步驟4中描述的程序，但以羧酸取代

48,獲得標題介 d6) δ 9.71 (s5 1 (d，J=8.0 Hz，1: 7.63 (t，J=7.4， 86270.doc -99- 200418826 1Η)，7·04 (t，J=7.1 Hz，1H)，6.85 (d，J=8,0 Hz，1H)，6.67 (t， J=7.4 Hz，1H)，5.35 (s，2H)。 ’ 實例97 N-(2-胺基-苯基）-4-(4-氧基-4H-苯并[d][l，2,3]三畊-3-基甲基）-苯甲醯胺（化合物155) 以Et3N (0.86毫升，6.60毫莫耳）處理在水（20毫升）中之4-胺甲基苯甲酸（1.00克，6·60毫莫耳）的懸浮液，接著加入N-羧氨基苯甲酸酐（980毫克，6.00毫莫耳）。在40°C下加熱該反應混合物3小時，並冷卻至〇°C。以濃HC1 (5毫升）酸化冰冷的反應混合物，並在5分鐘的期間内以NaN02溶液（520毫克，7.5毫莫耳，在5毫升水中）逐滴處理，然後留在室溫下過夜。收集所形成的沉澱物，以水沖洗，並脫水，提供羧酸（1·62克，96%)。LMRS=282.0 (M+1)。依據類似在實例42，步驟4中描述的程序，但以羧酸取代 48，獲得27%產量的標題化合物155。4 NMR:(DMSO-d6)3 9.62 (s，1H)，8.25 (t，J=6.7 Hz，2H)，8·11 (ddd，J=7.1 Ηζ，1·4 Hz，1H)，7.9·3-7·98 (m，3H)，7·49 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·13 (d， J=7.7 Hz，1H)，6.94 (t，J=8.0 Hz，1H)，6·75 (d，J=8.0 Hz，1H)， 6.57 (t，J=7.7 Hz，1H)，5.66 (s，2H)，4·87 (bs，2H)。實例98 N-(2-胺基苯基）4(2,4-二氧基-；l，4-二氫奎唑啉基甲基l·苯甲醯胺（化合物157) 胺某-¾甲_甚脖某v甲基μ笨甲酸（化合物156) 將EtsN (4·7毫升，33.7毫莫耳）加至在H2〇（50毫升）中之4-86270.doc -100- 200418826 胺甲基苯甲酸（5.09克’ 33.7毫莫耳）的懸浮液中，接著加入 N-羧氨基苯T酸酐153(5·0克’ 30·6毫莫耳）。在4(^下加熱棕色的混合物2小時，直到.混合物變成均質的，然後在真空中移除EhN。酸化所得的水溶液（10% HCl/H2〇)，並使該混合物分布在HA和醋酸乙酯之間。將混合的有機萃取覆以 NaJO4脫水，過濾並蒸發，得到白色固體狀之156 (6〇克， 72%) 〇 LMRS = 271.0 (M+1) 〇受-驟 2丄Ν-(2-_·胺基苯_基）-4-(2,4-二基-；[·4_二薪吨,狄 -3-基甲基）-笨甲醯胺（化合物157) 將羧酸156 (1.72克，6.36毫莫耳）懸浮於在112〇 (12毫升）中之NaOH (2.55克’ 63.6¾莫耳）的溶液中。在該溶液中加入二哼烷（10毫升），直到該混合物變成均質的為止。在冰浴中和S /谷液冷卻至0 C ’並在2小時内分批加入氯甲酸甲酉旨 (1.25¾升’ 16.1¾莫耳）。在％成反應之後，在真空中移除過量的氯甲酸甲酯和二吟烷，並以甲醇（8〇毫升）和H2〇(2〇毫升）稀釋該混合物。加熱該溶液至5(rc 1小時，直到完成結晶作用為:止。在真空中移除甲醇，然後以醋酸乙酯萃取液層。接著，酸化液相（10% HCl/H2〇)，並以醋酸乙酯萃取 (2乂 300毫升）。混合這些有機萃取物，覆以^^23〇4脫水，過濾並蒸發至無水。以溫甲醇濕磨所得的粗製品，得到白色固體狀的羧酸（1·7克，90%)。LMRS = 319.0 (M+Na)。依據類似在實例42，步·驟4中描述的程序，但以喳唑啉二酮羧酸取代50，獲得標題化合物157。iH NMR: (DMS0_d6：) 11.56 (brs，1H)，9.59 (brs，1H)，7.96-7.88 (m，3H)，7·67 (dt， -101 - 86270.doc 200418826 卜8.4, 1·4 Ηζ，1Η)，7·30 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.21 (t，J=7.5 Hz， 2H), 7.13 (d，J=6.9 Hz，1H)，6·92 (dt，J=6.9, 1.2 Hz，1H)，6.75 (d，J=6.9 Hz，1H)，6.57 (t，J=6.9 Hz，1H)，5·15 (brs，2H)，4.86 (brs，2H)。實例99 义(2-胺基-苯基）-4-(1-甲基-2,4-二氧基-1，4-二氫-211-喹唑琳 -3-基甲基）-苯甲醯胺（化合物158)

免邀..2:4-(1-甲基-2·4-二氣基-1.4-二氤唑啉-3-某甲某V 苯甲酸甲酯將K2C03(1.4克，10.1毫莫耳）加至在〇^^ (7毫升）中之喹唆啉二酮羧酸（157之前驅物）（1·〇克，3.38毫莫耳）的溶液中，然後將該混合物冷卻至〇°C。接著，加入Mel (1.05毫升， 16.9毫莫耳），並容許該混合物加溫至室溫，在冰浴上過夜。在真空中移除過量的甲基碘和DMF，並使粗製品分布在醋酸乙酯和Ηβ之間。再度以醋酸乙酯沖洗液相，將混合的有機萃取物覆以NajO4脫水，然後在真空中濃縮，產生灰白色固體狀的'想要產物（〇·93克，85%)。LMRS = 325.0 (M+1)。免羯3 : 4·(1·甲基-2,4·二氧基_1，4_二氤-2H-口备呤啉-3-基甲基:l·茉甲醢將lNNaOH(30毫升，38.5毫莫耳）加至在甲醇（35毫升）中之甲基醋（1·25克，3·85毫莫耳）的懸浮液中，並將該混合物加熱至45-50°C 3小時，直到它變成均質的為止。在真空中移除甲醇，並使粗製品分布在醋酸乙酯和h2〇之間。酸化液相（10% HCl/H^O)，並以醋酸乙酯萃取（2 χ 3〇〇毫升）。將這 -102- 86270.doc 200418826 些有機萃取物覆以Na2S〇4脫水，並在真空中濃縮，得到白色固體狀的產物 5 (1 · 15克，96%)。LMRS=3 11 ·0 (M+1)。免胺基-苯基）-4-(1-甲篡-'4-二氫某-1,4-二氫基甲基）-笨甲醯胺ί化合物158) 依據類似在貫例42 ’步驟4中描述的程序，但以致酸取代 !43 ’獲得1〇%產量的標題化合物158。iH NMR:(DMS〇-d6) δ 9·59 (brs，1Η)，8.03 (d，J=7.8 Ηζ，1Η)，7.89 (d，J=7.8 Ηζ，2Η)， 7·8 (dt，J=6.9，1.5 Hz，1H)，7.49 (d，J=8.7 Hz，1H)，7·42 (d， J=8.1 Hz，2H)，7.32 (t，J=7.7 Hz，1H)，7·13 (d，J=7.8 Hz，1H)， 6.95 (t，J=7.6 Hz, 1H)，6·75 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.57 (t，J=7.5 Hz，1H)，5·21 (brs，2H)，4.86 (brs，2H)，3.54 (s，3H)。實例100 N-(2-胺基-苯基）冰(2-甲基氧基_纽_峻哇琳_3_基甲基> 苯曱醯胺（化合物159) 在50C下加熱在乙酸酐（15毫升）中之156 (903毫克，3.34 耄莫耳）的懸浮液1小時。在真空下蒸發乙酸酐，並將所形成的固體物質·溶解於乙酸（3〇毫升）中。迴流該溶液48小時，並备發形成另一種固體物質，使其從Ac〇Et/CHci3中再結晶，座生中間物叛酸（42〇毫克，43%產量）。LMRS = 385.0 (M+1)。依據類似在實例42，步驟4中描述的程序，但以羧酸取代 143 ’後得49%產量的標題化合物ι59。iH nmR: (DMSO) δ (ppm): 9.64 (bs5 1H)? 8.17 (dd? ^8.0? 1.6 Hz5 1H)5 7.95 (d5 >8.2 Hz，2H)，7.95 (dd，J=8.8, 2·5 Hz，1H)，7.84 (ddd，J=7,6, 7.0? 1.5 Hz? 1H)? 7.64 (d5 J=7.7 Hz, 1H)5 7.53 (ddd5 J=7.6? 7.6? 86270.doc -103- 200418826 1.1 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·14 (dd，J=7.7, Μ Hz 1H)，6.96 (ddd，J=7.6, 7.6, 1.5 Hz，1H)，6·77 (dd，J=8 〇, 14 Hz，1H)，6·58 (ddd，J=7.6, 7.6, 1.3 Hz，1H)，5·46 (s，2H)，4·89 (bs，2H)，2.5(s，3H，與 DMSO 信號重疊）。實例 102-121 實例102至121描述化合物164至183的製備，使用與在會例47至1〇〇中，對於化合物62至163描述相同的程序。在表 4a和4b中提供特徵數據。 86270.doc 104- 200418826

1—k ； 1~» Ο 11 〇 1~~1 o cjn * s 宣 1~k 169 1—~» 〇"» 1 Q Cf> ( 1 〆 MeO丫 N丫 N OMe | 1 zx 〇〇 o 〇 -< 〇〇 z o N 1 4癟f芊 i—it > L ^ ^ 11¾ 1 V ' i 处-Q冲v \ ^ ^ 名稱屮 MMR: (DMS0-d6) δ (ppm): 8Ό1 (d, J 二 8_0 Hz, 1H)，7,93 (d, J 二 8.2 Hz, 2H), 7_90 (dd, J 二 4.4 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H)f 7.48 (dt, J - 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J 二 7.1 Hz, 1.1 Hz, 1H).,:7.14 (d, J 二 7.1 Hz, 11-1)，6.96 (t, J 二 6.3 Hz，1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.88 (s，2H)，4.73 (s，2H). 屮 NMR: (DMS0-d6} δ (ppm): 9.63 (bs, 1H)，7.95 (d,」二 7.9 Hzf 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.48 (d, J - 7.9 Hz, 2H), 7.20 (cl, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (dt, J - 7.6 Hz, 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz，1H), 6.63 (dt, J 二 7.9 Hz, 7.7 Hz, 1H), 4.94 (bs，2H), 4.54 (d,J-6.0Hz, 2H), 3.79 (bs, 6H). lH NMR (DMSO-de) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8·8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5·8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.52 Hz, 2 H), 7.11 (d, J - 7.69 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50-6.58 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.45 (d, J - 5.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). lH NMR: (Acetone-de) δ (ppm): 9.09 (bs, 1H), 7.99 (d, J -8.2 Hz, 2H)，7·54 (d, J = 8.0 Hz，2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz， lh〇, 7.00 (t, J 二 6.6 Az, 1H), 6.86 (dd, J 二 8.0 Hz, 1_1 Hz, 1H), 6.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.46 (bs, 1H), 4.64 (bs, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (sf 6H), 3.60 (s, 3H). 特徵 i~i cn 1~^ 1計畫丨I

>4a , 私畸窆1 02-12 1奇_齑~今命參客#萍 86270.doc -105- 200418826 ί~1 〇 ' 320 1---i 1 乂χνβ— 5 Ο- -< ο M -¾ ^ 1 LA * 名稱 ^ ^NMR^ 丙酮卜d6)S(ppm):9.67(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.01 (dr J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J - 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J =:8_8 Hz, 1H), 7.36 (d, J 二 2·3 Hz，1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J - 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J 二 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 6_65 (t, 7.0 Hz，1H), 4.94 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H). 1 特徵 ί 00 cn i i 1計畫1

,4b 120 1~1 1~k ① 115 ! 1~~» 00 ro 1~k 00 1~1 1~* 勿 -4 w ( Q m-z y=^〇 Y cn ( o o 〇 < o o 〇 N i* ^ ^ 冲> 囉 1 ^ H—^ H—^ '卜㈣ -¾ ^ 2 _ 卜名稱 'H NMR: (DMSO-de) δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J 二 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.99 (mf 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J - 7.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 6H). ^ NMR: (CDCI3) δ (ppm): 8.23 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.05 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.29 (bs, 2H)f 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 1.33 (t, J - 7.1 Hz, 3H). ro cj^ go ^ «r* 5 ·⑦5 ·—工二岛 -p- u i 5 11 VI -^ - « c--r Q- II m c^» ~ 、二。00 ^ S 00 ^ cn In 0 吞ώ工2 、义n & ^ 1~^ 丄 ΓΟ 工 \ ^ 一匕〇〇 -P rv 0 戶 OD \ 芪乙3 l -11 ^ 11 ' 特徵 i~4 ifc 計畫 86270.doc 106. 200418826

CH

OH •4丨?'_-2-碣；& 奏丨 3-^-^^)丨 > XN2R:BSS2 δ (ppm)： 9.69 {bs, 1Η, NS8.71 (S, 1H)，8.16 (d, J ":2·5 Hz, 1H)，801 {d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.95{dd, J H 800, 2-5 Hz, 1H)，7001 (d, J Π 800Hz, 1H)，7.74{d, J H 8.2 Hz, 2H)，7,20 (d, J Η 7·1 Hz, 1H)， S2 {td, J " 7.6, 1.5 Hz, 1HU.82 {ddj = 8.0,1.4 Hz, 1H)，6·64sJ Π 7.6, L4 Hz, 1H)，5.34 {s, 2H)， 4.94 (bs, 2H)· MS:(it#ls4Q4.1;(赛憲 4〇5ro{MHr 19

OH

CH N 丨(2-^^-^¾) -4-( 1-(>^-2,4 丨-2Hilr^奏-3 丨 S -asv^f 蓺漭 £2SR:oDCI3} δ (ppm)： 8·23 (dd, J H 7.8, 1.5 Hz, 1H)，soubs, 1H)，7000 (d, J H 80HZ, 2H)，7.71-7.65 {m, 1H)，7.55{d, J = 8.2 Hz, 2H)，7.27-7.20 (m, 3H)， 7.05gJ = 7.7, 1·5 Hz, 1H)，6.81-6.773, 2H)，5.29 {bs, 2H)，4.18 {q, J H 7.3 Hz, 2H)，3.86 (bs, 2H)，1.33 {t, J H 7.1 Hz, 3H). ss: (it#s414.2;(透寒 415.3 {MH)+ 19

CH

OH NI(2-^^-^^) 丨4—【(lH.^羋吾备丨；&>漭 £2SR: BSSO-d6} δ (ppm)： 12.39 (bs, II丄)，9.32 (s, 1H)，700l{d,JH8.2 Hz, 2H)，7.56 {bs, 1H)，7.21-7.17 (m,3H)，6.99-6.973, 2H)，6001 (d, JH8.2 Hz, 1H)， 6.77H;, JnsooHZ, 2H)，6_63 {t,ΪΓ7.0ΗΖ, 1H). 4005 (s, 2H)，4.62 (CUH5.3 Hz, 2H)， 11

OH

CH N 丨(2-赛^-^^) —4丨【(5-爭辦本森^-2-1:漭一0· 碣；&1-舛f觳爵 xN2R:BSS?d6} δ (ppm)： 6.97 {s, 1H)，8.78 {bs, 1H)，801 (d, J Η 800HZ, 2H)，800 (s, 1H)，7.55SJ = 8.2 Hz, 2H)，7.4V7.35 (m, 2H)，7·22 {dj H 7.6 Hz, 1H)，7.03 (t J!'7oHZ, 1H)，6oo3{dJ H 7.6 Hz, 1H)， 6.65 {t J = 7.6 Hz, 1H)，4.94 (s, 2H)，774 {d,ir5,9 Hz, 2H). 33, 34

CH γ

CH Ζ $___ Ν-(2-漭一:·舛；I:) :^14-2-:&漭色丨 1^1¾____\_____ ΨΝΜΓ?·!ιί5ί^Ι!6} δ (ppm)： 9·67 (bs, 1H)，8.36 {t, J =5O0HZ, 1H)，800 {d, J Η 8-2 Hz, 2H)，7009<d, J = 8.2 Hz, 2H)，7.57SJ = 8.2 Hz, 2H)，7.48 (dj H 8.2 Hz, 2H)，7.20 (s, 1H)，702 (t, J H 8.5 Hz, 1H)，6.83 (d, J H 7.7 Hz, 1H)，6_65 {t, J H 7.1 Hz, 1H)，4.92 (bs, 2H)， 4.65 (d乙 H 5.8 Hz, s· 35 86270.doc -107- 200418826 ro ΓΟ 1k 203 ro t—» ① CT) 362 1 344 343 i _1 337 〇 Λν^ βό6τ 1 Et n, 工 z )=〇 a〇 & ο 〇 o O < ο 工 o o o rsi Ν-(2-胺基-苯基） -4-(3 -乳基-2,3-二氫-苯并[1，4] 吟畊斗基甲基)-:苯甲醯胺 ^-(2-胺基-苯基） -4-(6- >臭-1 -乙基 -2,4-二氧基-1，4-二氫-2H-p查唆琳 -3-基甲基)-苯甲醯胺 ^ ^ 4 V ib ά U) 靖1 -9 ? i宗1 i · ν· 名稱 lH NMR: (DMS0) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 7.92 (cl, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J - 6.9 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 5H), 6.75 (dd, J - 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.88 (bs, 2H); 4.82 (s, 2H). (MH)f: 374.1 lH NMR: (DMS0) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H), 8.15 (d, J -2.5 Kz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J 二 9.3 Hz, 1H)，7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.96 (ddd ,J 二 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J - 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 7.6f 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 (bs, 2H) 4.14 (q, J = 7.0, 2H), 1.21 (t, J - 7.0, 3H). MS:(計算彳i) 492.1;(獲谢i)493.0(MH)+· 屮 NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H), 8.10 (dd, J 二 5.2, 0.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J 二 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J - 7.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4·88 (bs，2H>. MS:(計算 392.1;(樹_393.0(MH)+. 屮 NMR: (DMS0) δ (ppm): 9.64 (bs, 1Η), 8.17 (dd, J 二 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J - 7.6, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J - 7.6, 7.6, 1·1 Hz, 1H), 7.33 (d, J 二 8.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J 二 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 7·6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)t 4.89 (bs, 211) 2.5 (s, 3H). MS:(計算傲 384.2;(獲得tt) 385.0 (ΜΗΓ 特徵 - 6 1計畫」 86270.doc 108 200418826 242 ' fNJ.· 1~» 240 237 236 222 383 382 378 377 363 If ιί c? 工z ch3 Λ, h3c^n^n^Y- H P 了 cS~i-^z ω if Q ZT c^—\ 时。 o O - o 〇 X o -< o o 工 o o o o Ν 11¾ 乾爵玄ip ψ If; ，辦 -Q画·如Z ^ ^ ^ 1 ^ 1 2報^ ‘ 1卿矣，f ? »3-2 r⑼ 1 f ^ 冷>,_恥 _ΠΙ ϊ~ι ι 1 ^ ^ ^ >s〇- 名稱 ^-NMR (DMS0-d6)P δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.98 (dr J=7.9 Hz, 2H),7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz，1H), 7.01 (dd, J=7.7, 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J二 7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6·25 (s, 1H), 4.58 (d, J二4_4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)· ^-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.65 (bs, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 2H),7.57 (d, J二6·3 Hz, 1H), 7.47 (d, J二 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J二 5.8 Hz, 1H), 6.59 (d，J二6:6 Hz, 1H), 6.64 (dd，J二6.0, 7.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (d, J-6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H). ^-NMR (DMS0-d6)f δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H); 7.96 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J二 7.4 Hz，2H), 7.38 (d,J=7.7 Hz, 1H)，7,19 (bs, 2H), 7.00 (d, J二6.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=6.7, 7.2 Hz, 1H), 4.94 (bs, 2H), 4.55 (b+s, 2H). 'H-NMR (DMS0-d6)f δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J二7·9 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J-7.9 Hz, 1H), 6.64 (t,」=7.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 6H)· 'H-NMR (DMSO-c/6), δ (ppm): 9.6 (bs, 1H), 8.32 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.97 (dt, J- 7.9, 9.9 Hz, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.47, (d, J-8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (dtf J=7.4, 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J-7.9 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.98 (bs, 2H), 4.61 (d, 2H). 屮 NMR: (DMS0) δ (ppm): 9·58 (s, 1卜1)，7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, J 二 1·4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H>, 6.57 (td, J =8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H); 4.88 (bs, 2H); 3.70 (s, 2H). (ΜΗΓ： 390.1 特徵'ι OJ CO CO OJ i~^ 1~^ 二 1 86270.doc -109- 200418826 246 245 244 243 388 386 385 384 人」 1 ί 工 b ο 工z c? Z：Z 〇八？工 z >=〇 pi X z c? )=\ o ) O- 工， o o 〇 o -< ο 工 o o 〇 o ISI ，吴f 2 纪病'5 p A, 赛择t 1 r| 、^ ^ ^ ^ 野冲v ^ tfm |S赛“ -9 ^ -f ^ ^ ^ ip 1 L 1 i=3 if% ''w/ | v· 1 名稱 ^-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9.63 (bs, 11 1), 7.94 (d, J=6.9Hz，2H),7.47(d,J=6.59Hz,2H)，7.15(d,> 7.9 Hz, 1H); 6.99 (dd, J二5.7, 7·4Ηζ, 1H), 6.80 (d, J二 7.8 Hz, 1H), 6.71:(d, J二 6.6 Hz, 1H), 6·62 (dd, J=7.7, 7.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J二8.2 Hz, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.38 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). ^-NMR (DMSO-c/6), δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.47 (bs, 2H), 7.39 (bs，1H), 7.19 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J二6.9, 7.4 Hz, 1卜1)，6.81 (d, J二 7.1 Hz, 1H), 6.63 (dd，J二7_7, 6.8 Hz, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.56 (d, J二6.0 Hz" 2H), 3.83 (s, 3H)· 'H-NMR (DMSO-c/6), δ (ppm): 9.79 (bs, 1H), 7.99 (dr J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.39 (bs, 1H)， 7.21 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J二7·1, 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, 7.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J二7.4 Hz, 1H), 6.36 (bs, 1H), 6·00 (d, J二2.2 Hz, 2H), 4.59 (bs, 2H), 2.52 (bs, 3H). ^-NMR (DMS0-d6)f δ (ppm): 9.64 (bs, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.95 (d, J二7.96 Hz, 2Η),7·83 (d, J二5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1Ή), 7.00 (dd，J二 7.4, 7.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6·64 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.58 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H). XH-NMR (DMS0-d6}f δ (ppm): 9.58 (bs, 1H), 7.88 (d, J二5·8 Hz, 2H),7.46 (ci, J二8.2 Hz, 2H)，6.90-6.81 (m, 1H), 6·68 (d, J=7_9 Hz, 1H)，6.50 (t, J二 7.4 Hzf 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 6.29-6.26 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.25 (s, 6H). 特徵' OJ OJ OJ OJ OJ OJ 00 CO 二! ί isli

86270.doc -110- 200418826

256 254 r\j cn 1~k 249 248 397 395 392 390 389 C? 飞工〇、ch3 cJ Λ ^ zx / 〇 x z 厂' 工工 ο ^ o o o ο ο o o o ο Nl 徐t _ ι ζ . ^ 4 ^ Ώ ' Υ 丄爵fc卜铲漭4 ί辦冲> -g卜& 1 1 ^ _ 1丨—. ，硌f芊漭 k ^ -g [4 Ζ 5 ^ s i 名稱 ^-NMR (DMSO-c/6), δ (ppm): 9.62 (bs, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.49 (d，J=7.9 Hz, 2H), 7.19 (d，J二7.9 Hz, lH)f 7.00 (dd, J=7.5, 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 7.0, 8.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.92 (bsM 2H), 4.35 (d, J=5.7, 2H), 3.65 (s, 6H). lxH-NMR (DMS0-d6)f δ (ppm): 9.72 (bs, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H)，7.61 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J 二 6.9, 7.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J 二 6.9 Hz, lH)f 6.66 (dd, J= 7.4, 7.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.21 (bs, 2H), 3.77 (s, 6H). 'H-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.84 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.46 Hzf2H), 7.20(d, J=7.9Hz, lH)f 7.04(d, J=6.6 Hzr 1H), 6.83 (df J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=7.7, 7.4 Hz, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.57 (bsM 2H), 3.82 (sf 3H), 3.84 (s, 3H). ^-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.60 (bsT 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.37-7.30 (mf 1H), 7.257.21 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.11-6.07 (m, lH)r 5.93-5.89 (m，1H), 4.93 (bs, 2H), 4.56 (d，J 二 5.8 Hz, 2H)，3.80 (s， 3H). I ^-NMR (DMS0-d6)r δ (ppm): 10.9 (bs, 1H), 9.64 (bs,丨 1H), 7.99 (bs, 2H), 7.55 (bsr 2H), 7.21-7.17 (mf 3H), 7.14-6.81 (m, 4H), 6.64 (d, J- 6.0 Hz, 1H), 4.92 (bs, 2H), 4.65 (bs, 2H). 特徵 CO CO 1~^ OJ OJ CO CO I計畫I

86270.doc -Ill 200418826 280 278 277 270 266 ㈣} 1 1~^ 419 418 1 i^ 1~^ 407 H rrN-v MeO^ N 〇 zx if o 0 z=< z工 k 0 cJ[\ 一、z气 -Z.ZL Z X 〇〇〇 o o -< 〇〇 o o o N -¾ 奂 f Z- i—ii 0\ J ;V" 4 漭赛 4 4懋 ws 1 爵 L L Z 爵_ “由ip V to i ^ 舛辦f ? Ifcv赛 ψ I名稱 lH NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ (ppm): 9.66 (s, lH)f 7.99 (d，J 二 8·4 Hz，2H); 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H)f 7·50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J- 7.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 二 3.08 Hzf 8.79 Ηζ,ΙΗ ), 7.02 (dd，J 二 7·0 Hz，7.5 Hz，1H )，6.83 (d，J = 7.0 Hz，1H), 6,65 (m， 2H), 6.15 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H, NH2), 4.39 (d, J = 6.15Hz, 2H), 3.75 (s, 3H). XH NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 7.99 (df J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (df J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H ), 7.0 (df J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (df J = 8.2Hzr lH)f 6.67 (m, 1H ), 5.0 (bs, 2H, NH2), 4.60 (d, J =： 6.3 Hz, 2H). lH NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ (ppm): 9.66 (sr 1H), 8.23 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J - 8.5 Hz，2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (ddd，J = 1.5, 7.1, 8.0 Hz, 1H )r6.83 (ddr J = L5, 8.1 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H ), 4.94 (s, 2H, NH2), 4.61 (m, 2H), 2.3 2(s, 3H), 屮 NMR (300 MHz, DMS0-D6} δ *** (τιπμ): 9.66 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (m, lH)f 7.47 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, lH)f 7.03 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H ), 6.84 (d, J =： 7.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J =7.4, 7.4 Hzf 1H ), 6.17(bs, 1H), 4.94 (s, 2H, NH2), 4.53 (df J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.62 (m, 4H). lH^mR (DMS0-c/6)f δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Hz，2H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 2 H)，7.16 (d ,J 二 7.5 Hzr 1H), 6.97 (t, J= 7.5 Hzf 1H), 6.78 (dr J-7.9 Hz, 1H), 6.58 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H). 萍 00 CO CO CO CO CO CO INJ CO CO CO [W¥] 86270.doc 112- 200418826 ro CO CO CO ro CO CT) 283a Μ P ro CO 亡 424b W Q 〇 ZI ¥ { ZIE V 〇 zx ir XX^V MeO^^y OMe o r o 〇〇 < o o o o M -9 ^ ^ 1^4- Y 1粑 N-(2-胺基-苯基） -4-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯 -5-基胺甲基)-苯甲醯胺 N-(2-胺基-苯基） -4-[(4-甲氧基-苯月矣基)-甲基]-苯甲醯月安总铸 > 匕翁 'H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J - 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H)，7.02 (ddd, J = 1.4, 7.1，8.0 Hz， 1H)，6.86 (m，2H), 6.56-6.75:(m，3H), 6.43 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 6.3 Hz, lH)r 4.93 (s, 2H, NH2), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (sF 3H). lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.65 (sr 1H), 7.98 (d, J 二 7.9 Hz，2H), 7.52 (d,J = 7.9 Hz，2H)，7·21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.63-6.69 (m, 2H)，6.33 (d，J 二 2.2 Hz, 1H)，6.15 (t,J = 6.16 Hz，1H)，6.04 (dd，J = 2.2, 8.4 Hzf 1H), 5.86 (sr 2H), 4.94 (s, 2H, NH2), 4.35 (d，J = 6.16Hz，2H). 屮 NIVIR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H)， 7.97 (d，J 二 8.2 Hz，2H), 7.53 (cl，J 二 8·5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (ddd，J = 1.4, 7.4, 8.0 Hz，1H), 6.83 (dd, J = 1,4, 8.0 Hz，1H), 6.74 (m，2H), 6.65 (ddd, J = 1.4, 7.7, 8.8 Hz, 1H), 6.58 (m, 2H)T 5.99 (t, J = 6.3 Hz，1H>, 4·93 (s，2H，NH2), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (sf 3H). lH NMR (300 MHzf DMS0-d6) δ (ppm): 9.65 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J - 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J - 7.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.45 (dd, J - 7.49 Hz, 7.49 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6,01-6.08 (m, 2H)，4.94 (s, 2H, NH2), 4.36 (d， J = 6.16 Hz, 2H)，3.72 (s，3H), 3.65 (s，3H). 萍. CO CO CO CO OJ CO CO ϋϋ fflViV, 86270.doc -113- 200418826 ro ◦ CO ΓΟ ro CT) f\J ro CO 4^ CO CO CO 00 CO on CO o i Me〇人丫 N ^ k/N Cl IQ、 zx ir 1 in zx ir 0 Z X Γ \ o r o 〇 o o -< o o 〇 o o N ~s杂l·务吝 i§> -S ^ 13 T L杂 1繼 1- N-(2-胺基-苯基）斗[(3-甲氧硫基-苯胺基)-甲基]-苯¥酸胺 N-(2-胺基-苯基）斗[(4-甲氧硫基-苯胺基)-甲基]-苯甲醯胺 N-(2-胺基-苯基). -4-[(3-甲氧基-苯胺基)-甲基]-苯甲醯胺名稱 lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.66 (sf 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d，J = 7·5 Hz，2H)，7.68-7.79 (m, 2H), 7.55 (bs, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J - 7.1 Hz, 1H), 7.11 (bs, 1H), 7.02 (dd, J - 7.5r 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H, NH2), 4.86 (s, 2H), 3.88 (s, 6H). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 7.99 (d，J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H〉， 7.21 (d，J = 7.5 Hz, 1H)，7.03 (m, 2H)r 6·83 (d, J 二 7.9 Hz, 1H), 6·65 (dd, J 二 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.39-6.51 (m， 4H)r 4.94 (s, 2H, NH2), 4.41 (d. J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). :: NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 7.99 (d, J 二 7.5 Hz, 2H), 7.52 (d，J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J =： 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 6.53 (m, 4H), 4.95 (s, 2Hr NH2)f 4.41 (d. J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). 'H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hzr 2H), 7.87 (df J - 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d，J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (bs，1H)，7.21 (d, J 二 7.5, 1H)，7.02 (dd，J 二 7.9 Hz，1H)，6.83 (d，J 二 7.9 Hz，1H), 6.65 (dd, J= 7.0, 7.0 Ηζ,ΙΗ), 6.09 (d, J 二 6.2 Hz, 1H)，4.94 (s，2H，NH2), 4·54 (d, J 二 5 J Hz, 2H), 3.67 (s，4H), 3.53 (s，4H). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.61 (s, 1H)T 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J = 1.4, 7.7, 8.0 Hz, 1H), 6.41 (t，J = 6·3 Hz, 1H), 6.16-6.25 (m, 3H)，4.93 (s, 2H, NH2)f 4.39 (df J = 6.0 Hzf 2H), 3.69 (s, 3H). 特徵 CO 00 CJI CO CO CO CO co ro CO CO CO 1:計畫11 86270.doc 114- 200418826 327 326 303 1 j 299 468 467 444 1 440 S z X k 1 H 1 VT Br OH rrN^v OMe 1 f 〇 O ◊ J s o 〇〇 o o o 〇 o NI ，矣 f I i m 1 舛蝌f ?: ^Χ.Ψ -a f z _ 6 ‘土 ip ^ w f ^ lPf5l ^ to ^ f Z -9 11^11' 名稱 I LRMS計算值:483.45,實驗值:484.1 (MH)+ LRMS計算值:403.3,實驗值:404 (MH)+ lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)5 (ppm): 9.65 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J - 7.5 Hz, 2H), 7.21 (d，J = 7.5 Hzf 1H)，7.02 ((dd,J = 7.0, 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hzf lH)r 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.0, 7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.67 and 3.71 (2s 和廣泛的底部，，8H)， 3.55 (m, 2H). αΗ NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (m，2H)，λ55 (d, J = 7.5 Hz, 2H)，7.2 (d， J = 5.3 Hz, 2H)，7.10 (d，J 二 8.4 Hz, 1H)，7Ό1 (m，1H), 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H)，6.41 (t，J 二 7.5 Hz, 1 H), 4.92 (sr 2H, NH2)f 4.68 (d, J - 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H). 特徵 1 ΓΟ iNJ ΓΟ CO CO CO 15, 1， 33 1計畫1 86270.doc 115· 200418826 430 LO 428 427 -i _實例一 426 cn cn cn 573 572 s i c? 0° TZ /Z T hr ⑺一^ 0 r-S h rVW Me〇V^KJU H JH2 MeO^f v 〇Me ?° 05 ' r TZ 0 i °^-h 1 A zz: χζΧ^ο MeO Me° 旧厂 i名 ill ?t;t 漭愁V1今 -a本f蝌芊 itm sS^il 賴 u—J /—s 賴IS 爵4 辦翁 ^lllfl CT) 1~k i·« 3^x5S S妄 §2F ^sO lH NMR (DMS0-d6): δ 9.66 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H)f 6.22-6.16 (m, 1H), 5.94 (sf 2H), 4.91 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.55 (s, 3H). 屮 NMR: {,丙酮!-d6) δ (ppm): 9.09 (bs, 1H>，8.03 (d, J=7.9Hzr 2H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H)r 7.61 (d, J=3.5 Hz，1H), 7.51 (bs，2H), 7.41 (d，J 二 8.8 Hz，1H)， 7.36 (sr 1H), 6.95 (d, J-6.2 Hz, 1H), 6.35 (df J-3.5 Hzf 1H), 4.85 (s, 2H), 4.20 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.69 )tr J=4.4 Hz, 4H), 2.87 2.81(m, 2H), 2.62-2.57 (m, 4H). JH NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 9.9 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.97 (clf J = 7.9 Hzr 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hzf 1H), 7.55 (dr J == 7.9 Hz, 2H)r 7.08 (dd, J = 7.5, 7.5 Hzr 1H), 6.96 (d, J = 7.9, Hz, 1H ), 6.88 (dd, J = 7.5, 7.5 Hzf 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38 (sr 1H), 6.05 (mf 2H)f 4.36 (cl, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (sf 3H), 3.65 (sr 3H). lH NMR (DMSO-d6): δ 9.57 (brsF lH)r 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hzf lH)f 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.21 (l, J = 6.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H)r 3.56 (s, 3H). 特徵 g CO CO g 33, 60 33, 55 33, 55 叫淤私C潋々 Mcv^#s##i

86270.doc 116- 200418826 439 438 CO oo 432 實例 431 592 cn 1~» cn ΌΟ 577 576 -is. I 1 f 〇 Ο ή 工ζ 5 Νγ3.^Η-ρ MeO~~《H2N 「产N h Γ2 MeO 人 ^SrNx|^) zx / Ο $ τζ z ^ Ji. ^ 拿_ 1㈣ _濰患令j κ> ^ J “乒呶 1㈣S :2-[4-(4-甲氧基-l亨胺基)*苯基]-:環丙烷羧酸(2-，胺基-苯基)-驢胺 • ιΗ NMR (DMSO) 5(ppm): 9.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dr J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.89 (del, J - 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 2H), 6.74 (s, 2H)r 6.60 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H)r 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.31 (s, 3H). ΧΗ NMR (DMSO) δ (ppm): 9.84 (sf 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (sr 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hzr 1H)F 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H)f 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H)f 4.94 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). 屮 NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ (ppm)·· 9.63 (s，1H), 8.95 (dF J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dr J = 5.3 Hz, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.83 (dr J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.0, 7.9 Hzr 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H). lH NMR (DMSO-de) δ (ppm): 9.72 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J - 7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H)f 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.5 hz, 1H), 5.62 (brs, 2H)f 4.97 (brs, 2H) ^-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 9.22 (bsr 1H), 8.19 (bs, 1H), 7.63 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.41 (ddr J=9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.85 (dr J=8.3 Hz, 2H)f 6.62-6.59 (mf 3H), 4.51 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.77 (d, J=3.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J=l.l Hz, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.05 (m, 1H). 2 2 15,33 1 86270.doc -117- 200418826

、〇H 叫一^ U；^NH2 DEAD, PPh3

226 /^.C02Me i Bu2SnC!2j PhSiH3 225

cn 〜"aH ^ 1. LiOH HN-Q (丁闕2〇 ~C〇2Me 228 實例144 h2n

2.1，2-苯二胺 BOP, Et3N 227 實例144 步驟1 : 2-胺基-笨并嘧唑-6-醇（225): 在氮氣下，將在二氯甲烷（70毫升）中之2-胺基-6-甲氧基苯并嘧唑（5.&Θ克，27.8毫莫耳）的懸浮液冷卻至0°C，並逐滴加入三溴化硼（3.93毫升，41.6毫莫耳）。攪拌淡黃色的混合物3小時，容許從0°C慢慢地加溫至10°C。藉著逐滴加入甲醇慢慢地中止該反應，並在室溫下攪拌過夜之後，藉著過濾收集白色的固體（6.04克，88%產量）。將該氫溴酸鹽溶解於水中，以醋酸乙酯沖洗，並以NaHC03的飽和水溶液中和。藉著過濾收集所得的結晶，並在135°C的烘箱中脫水1小時，獲得無:色結晶狀的標題化合物225 (3.63克，79%產量）。ipi NMR: (CD3OD) δ (ppm): 7.27 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7·08 (d， J=2.2 Hz，1H)，6.80 (dd，J=8.4, 2.2 Hz，1H)。步驟2 : 6_(2-嗎啉-4-基-乙氣基）-笨并嘧唑-2-基胺（226) 在氮氣下，在室溫下，將4-(2-羥乙基）嗎啉（3.17毫升，26.1 毫莫耳）、三苯膦（7.43克，28.3毫莫耳）連續加至在THF中之苯并嘧唑225 (3.62克，21.8毫莫耳）的溶液中，接著逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（4.46毫升，28.3毫莫耳）。攪拌該溶液 86270.doc -118- 200418826 3·5小時，並在真空中移除部分的THF。使該混合物分布在醋酸乙酯和He之間。以IN HC1萃取混合的有機層。使用 NaHC〇3的飽和水落液中和混合的酸性萃取物，並以醋酸乙酯溶解該沉澱物。以鹽水沖洗這些混合的有機層，覆以 MgS〇4脫水並;辰纟偈。丨辰縮遽液’得到淡黃色油狀的標題化合物 226 (5.83克，96%產量）。1^^以11:(丙酮-(16)5(??111):7.37 (d? J=8.8 Hz5 1H)? 7.34 (d5 J=2.6 Hz? 1H)? 6.94 (dd? 1=8.8,2.6

Hz，1H)，6.60 (bs，2H)，4·19 (t，J=6.2 Hz，2H)，3.70-3.67 (m， 4H)，2.90 (s，2H)，2.81 (t，J=6.2 Hz，2H)，2.62-2.58 (m，4H)。步驟,(2-嗎淋-4-基-乙氣基宏并4唆-2-基胺某i-甲基卜苯甲酸甲酯『227、：在含有苯并遠唑226 (5·80克，20.8毫莫耳）的圓底燒瓶中，加入4-甲醯基苯甲酸甲酯（5·η克，3]L1毫莫耳），接著加入THF (8毫升）、二氯二丁錫（315毫克，1〇4毫莫耳），並逐滴加入苯基矽烷（3.24毫升，31.1毫莫耳）。在氮氣下，在室溫下’攪拌所得的混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該混合物，並過濾。…·使濾液分布在醋酸乙酯和水之間，並以1N Hci 沖洗混合的有機層。使用NaHC〇3的飽和水溶液中和混合的酸性層，並以醋酸乙酯萃取沉澱物。以鹽水沖洗混合的有機層，覆以MgS〇4脫水並濃縮。藉著閃爍層析法純化所得的粗製品，使用 MeOH/CHCl3 (10:90)，得到 227 (3.69克，42% 產量）。4 NMR:(丙酮-d6) δ (ppm): 8·〇4 (d，J==8 5 Hz，2抝， 7.65 (d，J=8.8 Hz，2H)5 7.41 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·34 (d，卜2·5 Hz，1H)，6.94 (dd，J=8.5, 2.7 Hz，1H)，4.50 〇5 5 Hz，2H) 86270.doc -119- 200418826 3·86 (s，3H)。步騾4 : N-(2-胺某-茉某嗎啉-4-某-乙氣基苽及嘧唑-2-基胺Ml-甲某卜苯甲醯胺（228): 依據在實例1，步驟4、5中描述的程序，但以先前的化合物取代6,獲得無色固體狀之標題化合物228 (958毫克，46%彡。iH NMR“CD3OD) δ (ppm): 8.04 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.62 (d， J=8.5 Hz，2H)，7·40 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.31 (d，J=2.5 Hz，1H)， 7·25 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.15 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.97 (dd，J=8.8, 2.5 Hz，2H)，6.84 (t，J=7.4 Hz，1H)，4·78 (s，2H)，4.21 (t， J=5.2 Hz?2H)f 3.81-3.77 (m5 4H), 2.87 (t, J=5.5, 2H)? 2.69. 3·66 (m，4H)。 C〇2Me -C〇2Me 232

NaHB(OAc)3 1. Li〇H THF/H2〇 2. 1，2-笨二胺

會 B〇P, Et3N 233 h2n 實例146 、實例146 步驟1 · 4 -「（6 -甲氧基-苯并破峻-2-基胺基）-甲基1-笔^^酸甲酯（232): 將4-甲醯基苯甲酸甲酯（1·82克，11.1毫莫耳）、三乙酿氧基硼氫化鈉（3·53克，16.7毫莫耳）和乙酸（1·27毫升，222毫 86270.doc -120- 200418826 莫耳），連續加至在二氯乙烷（20毫升）和THF (20毫升）之混合物中的2-胺基-6-曱氡基苯并嘧唑（2.00克，11.1毫莫耳）的溶液中。在2大内攪拌該混合物，並藉著加入NaHC03的含水飽和溶液使其中止。將該混合物倒入含有水的分液漏斗中，並以二氯甲烷萃取。以鹽水沖洗混合的有機萃取物，覆以MgSCU脫水，並在真空中濃縮。藉著閃爍層析法純化粗製的物質，使用EtOAc/己烷（20:80至30:70)，得到標題化合物 232 (1.85克，51%產量）。4 NMR:(丙酮-d6) δ (ppm): 8.04 (d，J-8·5 Hz，2H)，7.65 (d5 J=8.8 Hz，2H)，7.41 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.34‘(d，J=2.5 Hz，1H)，6·94 (dd，J=8.5, 2·7 Hz，lH)， 4·50 (t，J=5.5 Hz，2H)，3.86 (s，3H)。步驟2..J—胺基二苯.，基）-4-176-甲氣基_黎并遠峻_2_基胺基)-甲基1-笨甲醯胺（233): 依據在實例1，步驟4、5中描述的程序，但以先前的化合物取代6 ’獲得19%產量’淡灰褐色固體狀之標題化合物233 。4 NMR: (DMS0-d6) δ (ppm): 9.68 (s，1H)，8.44 (t，J=5.8 Hz, 1H)，8.00 (d，J=8.2 Hz，2Η)，7·55 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.39 (d，J=2,7 Hz，1H)，7·34 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.21 (d，J=6.6 Hz， 1H)，7·05 (t，J=6.3 Hz，1H)，7·〇〇 (d，J=1.4 Hz, 1H)，6.88 (dd， J=8.8, 2.7 Hz，1H)，6.86 (dd，J=8.0, 1·4 Hz，1H)，6.65 (td， J=7.4，1·4 Hz，1H)，4·95 (s，2H)，4.70 (d，J=5.8 Hz，2H)，3.79 (s，3H) 〇 86270.doc 121 - 200418826

Me0\^V-N RrXX>~sh ^C〇2Me

DMF

MeO

1.Li〇H THF/H2〇 0 /)~~C〇2Me 235 h2n 實例147 實例147 ^唑-2-某硫某甲某）-茉甲齡甲酯氫溴酸鹽〔234): 將5-甲氧基-2-苯并咪嗤硫醇（198克，η·〇毫莫耳）加至在 DMF(50愛升）中之4-(溴甲基）苯甲酸甲醋（2·51克，11〇毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該混合物24小時，並在真空中瘵發落劑。將殘餘物懸浮於醋酸乙酯中，並藉著過濾收集氫溴酸鹽，得到供色固體狀之標題化合物234 (4 1〇克，91% 產里）。H MMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)， 7.55 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.45 (d，>8.2 Hz，1H)，7.03 (s，1H)， 6.94 (d，>8·2 Hz，1H)，4.65 (s，2H)，3.82 (s，3H)，3·79 (s，3H)。步驟2 : 4二Li:(2-嗎淋-4-基二^氳基）哞地-9_莘結其甲基1-笨甲酸甲酯（235): 依據在實例144，步驟1、2中描述的程序，但以先前的化合物取代2-胺基-6-甲氧基苯并p塞唑，獲得37%產量的標題化合物 235。H NMR: (CDC13) δ (ppm): 8.04-8.00 (m，2H)， 86270.doc -122· 200418826 7.77-7.72 (m3 1H)? 7.69-7.59 (m? 1H)? 7.56-7.49 (m? 2H)5 6.96-6.90 (m，1H)，4.68 (s，2H)，4.31-4.16 (m，4H)，3.97 (s，3H)， 3.98-3.91 (m，2H)，3.82-3.72 (m，2H)，2.75-2.47 (m，4H)。步驟3丄丄1(2-胺某-笨某）-4-「6-(2-嗎啉-4-基-乙氣基）-1Η-苯見咪唑硫某甲基1-笨甲醯胺（236): 依據在實例1，步驟4、5中描述的程序，但以先前的化合物取代6,獲得11%產量的標題化合物236。b NMR: (CD3OD) δ (ppm): 7.89 (d? J=8.2 Hz3 2H)5 7.45 (d3 J=8.2 Hz, 2H)? 7.28 (d，5 Hz，1H)，7·19-7·06 (m，3H)，6.93-6.79 (m，3H)，4·55 (s，2H)，4.18-—(t，J=6.3 Hz，2H)，3.65-3.62 (m，4H)，2.51 (t， J=6.6 Hz，2H)，2.46-2.42 (m，4H) ° 〇 s

1.三光氣，Et3N, 00\/!，-78。0至室溫

Et3N, DCM

a. NaOH, MeOH b. H2〇

實例154

1. Etl, K2C03, DMF ^- 2. BOP, Ph(NH2)2 Et3N，DMF,室溫

co2h 254 實例154 步驟1 : 3-「3-(4-甲氣羰基-芊基V脲基1-嘧吩-2-#酸甲酯 (253) 依據由 NakaO (K. Nakao，R. Shimizu, H. Kubota, Μ. Yasuhara，Υ. Hashimura，Τ. Suzuki，Τ· Fujita和 Η. Ohmizii; 86270.doc -123- 200418826

Bioorg. Med· Chem. 1998, 6, 849-868)描述的程序，獲得普色固體狀之標題化合物253 (1.01克，91%)。4 NMR (CDC1J δ (ppm): 9.55 (bs，1Η)，8.00-7.97 (m，3Η)，7.42-7.37 (m，3Η)， 5,45 (t，J=5.8 Hz，1H)，4.52 (d，J=6.0 Hz，2H)，3.91 (s，3h)， 3·82 (s，3H)。步馬聚 2 : 4-(2,4-二氣基 1,4-二氢吩并「3·2_(11 口密口定基甲某茉甲酸（254) 將NaOH(145毫克，3.63毫莫耳）加至在MeOH(15毫升）中之253 (422毫克，1.21毫莫耳）的懸浮液中。在16小時的期間内，在60°C下加熱該反應混合物。然後加入水（1毫升），並攪拌該反應混合物1小時以上。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於水中，並以HC1 1M酸化至pH5。過濾沉澱物，得到白色固體狀的想要化合物254 (348毫克，95%)。LRMS: 302.0 (計算值）；303.0 (實驗值）。步驟3 · N-(2-胺基-笨基乙某-2,4-二氣基-1)14_二·· 二2H-碟吩并「3,2-dlp密淀-3-基甲基策甲醯胺（255) 依據像實·例"，步驟2、3相同的程序，然後依據實例1，步驟5 ’獲得黃色固體狀之標題化合物255 (73%)。，1!! NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs?lH? NH)? 8.22 (d5 J=5.5 Hz, 1H? CH)，7.91 (d，】=8·2 Hz，2H，CH)，7·43·7·40 (m，3H，CH)，7·15 (d，J=7.4 Hz，1H，CH)，6·96 (dd，J=7.6, 7·6 Hz，1H，CH)，6·77 (d，J=7.1 Hz，1H，CH)，6·59 (dd, J=7.4, 7.4 Hz，1H，CH)，5,17 (s，2H，NCH2)，4·88 (bs，2H，NH2)，4.09 (q，J=7.0, 2H，CH2)， 1·22 (t，J=7.0, 3H，CH3)。LRMS: 420· 1 (計算值）；421.0 (實驗 -124- 86270.doc 200418826 值）。

HCHO, OMe迴流

實例155 2. Li〇H, THF，H2〇 3. B〇P，Ph(NH2)2 Et3N,DMF,室溫實例155 將3-胺基-2^塞吩羧酸甲酯（51〇毫克，3 24毫莫耳）溶解於甲醯胺（20毫升）中，並加熱至17yc 16小時。蒸發溶劑。然後藉著閃爍-層析法，在矽膠上純化粗製的殘餘物（2-4% MeOH/CHKl2)，得到標題化合物256 (157毫克，32%產量）。LRMS: 152·0 (計算值）；152.9 (實驗值）。免驟2 · Ν_(2-胺笨基氣基-4Η_遠吩并「3,2-dl續症-3-基甲基V苯甲醯胺（257、依據在實例85，步驟1中描述的程序，但以先前之化合物取代119，依據實例1，步騾4、5，獲的41 %產量的標題化合物 257。巾 N:MR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs，1H)，8.70 (s，1H)， 8.22 (dd，J=5.2, 0,5 Hz，1Η)，7·95 (d，J=8.2 Hz，2H)，7·47 (d， J=8.5 Hz，2H)，7·44 (dd，J=5.2, 0.6 Hz，1H)，7.15 (d，J=7.7 Hz， 1H)，6.96 (dd，J=6.9, 6·9 Hz，1H)，6.77 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.58 (dd，J=7.0, 7·0 Hz，1H)，5.31 (s，2H)，4.87 (bs，2H)〇 MS: 376.1 (計算值）；377·1 (實驗值）。 86270.doc -125- 0200418826 1. HCHO 迴流

硫嗎琳

258 2. K2C03, DMF Br

3· Li〇H, THF, H2〇 4. BOP, Ph(NH2)2 Et3N,DMR 室溫 C02Me

實例156

實例156 步驟丨，:·_2_胺基-4,5-二甲基—塞吩酸甲酯（258) 依據由 Hozien (Ζ·Α· Hozien，F.M. Atta，Kh· M. Hassan，A. A· Abdel-Wahabi S. A. Ahmed; Synht. Commun. 1996, 26 (20), 3733-3755)描誠的程序，得到黃色固體狀之標題化合物258 (1.44克，17%)。LRMS: 197· 1 (計算值）；200.1 (實驗值）。步驟2 : N-(2-胺基-苯基）-4-(5,6-二甲基-4-氣基-411-嘧吩并「2,3-〇11嘧啶-3-基甲某>茉甲醯胺（259) 依據在實例155，步驟1、2中描述的程序，但以258取代 256，獲得白色固體狀之標題化合物259 (55%)。4 NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs，1H)，8.57 (s，1H)，7·94 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.45 (d，J=7.7 Hz，2H)，7·16 (d，J=7.7 Hz，1H)，6·96 (dd，J=7.6，7·6 Hz，1H)，6·77 (Μ=8·0 Hz，1H)，6·59 (dd， J=7.4, 7.4 Hz, 1H)，5·25 (s，2H)，4·87 (bs，2H)，2.39 (s，3H), 2.37 (s，3H)。LRMS: 404.1 (計算值）；405.0 (實驗值）。 -126- 86270.doc 200418826

實例261 步驟i : 4-「（私嗎啉-4_某-笨胺基甲基1-1甲酸（402a) 在室溫下，以PhSiH3 (3.31毫升；16·8毫莫耳；1當量）處理在無水THF (20毫升）中之4-甲醯基苯甲酸（2.53克；16.8毫莫耳；1當量）、4-嗎啉苯胺（3克；16.8毫莫耳；1當量）和 Bu2SnCl2 (510毫克；16.8毫莫耳；0,1當量）的懸浮液12小時。過濾該反應，並以MeOH沖洗固體產物，產生標題化合物 (5.25 克，99%)。LRMS :計算值312.37 ;實驗值：313.2。步馬聚2 · N_(2_月安基-本基）-4_「（4_嗎？林_4_基-笨月安基）_甲基1一苯甲醯胺（402) 將Et3N (4.64毫升；33.4毫莫耳；4當量）加至在無水DMF (20毫升）中之酸402a (2.61克；8.36毫莫耳；1當量）、1，2-苯二胺（903毫克；8.36毫莫耳；1當量）和B〇P (3.70克；8.36毫莫耳；1當量）的溶液中。在攪拌過夜之後，在降低的壓力下移除大部分的DMF，並層析殘餘物（Hex:EtAOc:l:2/EtAOc) ，得到標題化合物（2·35克，70%)。b-NMR (3 00.07 MHz ; -127- 86270.doc 200418826 DMS〇-d6) δ (ppm): 9.65 (s，1H)，7.97 (d，J=7.9, 2H)，7.53 (d， J二7.9, 2H)，7,22 (d，J=7.5，1H)，7·03 (dd，J=7.0, 7.5, 1H)， 6.83 (d，J=7.9, 1H)，6·77 (d，J = 8.8, 2H)，6·65 (dd，J=7.5, 7·〇, 1H)，6·57 (d，j=8.8, 2H)，4·93 (bs，2H)，4.36 (d，J=5.7, 2H)， 3.75 (m，4H)，2.93 (m，4H)QLRMS··計算值 402.49;實驗值 403.4 〇

OMe

424a

PhSiH3 Bu2SnCI2 ~thf/dmal Me〇

實例283a BOP Et3N o-Ph(NH2)2

424b 實例283a -二曱氯某茉胺基V甲基1-茉甲酸〔424a) 在50毫升·燒瓶中，在室溫下攪拌在無水thf (1〇毫补)和 DMA (10毫升）中之4-胺基藜蘆醚（1.53克，1〇毫莫耳）、4-甲醞基-苯甲酸（1.50克，10毫莫耳）、二氯二丁錫（3 〇4毫克，1 毫莫耳）、苯基矽烷（2.47毫升，20毫莫耳）的混合物過夜。在移除溶劑之後，將粗製的殘餘物溶解於醋酸乙酯（100毫升）中，然後以NaHC〇3的飽和水溶液沖洗（5〇毫升χ 3)。以6% NaHSCU酸化混合的液層至ρΗ==4。過濾所得的白色懸浮液，然後以水（5毫升χ3)沖洗濾餅。在冷凍乾燥器上，將濾餅脫 86270.doc -128- 200418826 水，得到標題化合物（1.92克’ 67%) ’為白色固體狀的產物〇 LRMS=288 (MH)+ 〇竟.:驟—2_: _N-(2-胺苯基[‘[(^，斗二:^甲氧基基V τ基1-笨甲醯胺（424b) 在150¾升燒瓶中’在室溫下揽掉在二氯甲燒（67毫升）中之酸（1.92克，6.69毫莫耳）、苯并三峻-1-基氧基_三（二甲胺基）鱗六氟磷酸酯（BOP，3·26克，7.37毫莫耳）、三乙胺（187 毫升，13.4毫莫耳）、鄰-苯二胺（1·30克，12·〇2毫莫耳）的混合物2小時。在移除落劑之後’將粗製的殘餘物溶解於Et〇Ac (100毫升）中，然後以NaHC〇3飽和溶液和鹽水5〇毫升沖洗。將混合的有機層覆以NazSCU脫水，然後濃縮滤液至無水。藉著閃爍層析法純化粗製的物質（以在己烷之1 % Et3N中的 55%_70% EtOAc洗脫）’接著以EtOAc濕磨，得到終產物（1.49 克 ’ 59/>)。H NMR (300 MHz，DMSO-d6) § (ppm): 9.65 (s， 1Η)，7·98 (d，J=7.9 Ηζ，2Η)，7·54 (d，J=7.9 Ηζ，2Η)，7·22 (d， J=7.9 Hz，1H)，7·02 (dd，J=7.9, 7·9 Hz，1H)，6.83 (d，J=7.9 Hz， 1H)? 6.72 (d? J=8.79 Hz, 1H), 6.45 (dd3 J=7.5, 7.5 Hz, 1H)? 6.39 (d，J=2.2 Hz，1H)，6·01-6·08 (m，2H)，4.94 (s，2H，NH2)， 4·36 (d，J=6.16 Hz，2H)，3·72 (s，3H)，3.65 (s，3H)。實例283b 步驟1 : N-.(4_:胺—基嗔吩-3-基V4-K3,4-二甲氣某苽胺基v甲基i -笨甲醯胺：將酸424a (1040毫克；3.62毫莫耳）；3,4-二胺基嘧吩二鹽酸鹽（1017毫克·’ 5.44毫莫耳；1.50當量）和b〇P(1770毫克； 86270.doc -129- 200418826 4.0¾莫耳，1·1當量）懸浮於MeCN中，以三乙胺（4毫升；29 毫莫耳）處理，並在室溫下攪拌18小時；濃縮並藉著閃燦層析法純化（以iDCM中的50% EtOAc處理），提供527毫克 (1.37毫莫耳；38%產量）的化合物424c，其為90%純的。 H-NMR (300.07 MHz ; DMSO-d6) δ (ppm): 8.56 (s，1H)，7.78 (d，J=7.9 Hz，2H)，7·43 (d，J=3.5 Hz，1H)，7·38 (d，J=7.9 Hz， 2H)，6.73 (d，J=8.8 Hz，lH)，6.33 (d，J=3.5 Hz，1H)，6.58 (d， J=2.6 Hz，1H)，6.13 (dd，J=2.6, 8·3 Hz，1H)，4.33 (s，2H)，3·80 (s，3H)，3·78 (s，3H)。LRMS:計算值·· 383·4642;實驗值： 384.2 (M+H)r 406·2 (M+Na)和 192.6 (M+2H)/2。

實例235 免遵甲氧基-1H-笨并咪唑-2-1減.某甲基V茉甲酸ψ 酉旨（376a) 將4-(溴甲基）-苯曱酸甲酯（2.54克，11.1毫莫耳）加至在無水DMF (40毫升）中之5-甲氧基-2-硫代苯并咪唑（2.00克， 1Μ毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物16小時 -130- 86270.doc 200418826 。蒸發DMF，並在3 0分鐘的期間内以醋酸乙酯濕磨該殘餘物，然後過遽並脫水。分離想要的化合物，為HBr鹽之形式 :98%產量（4.44克）。1!]^1^11:(〇1^8〇)3(??111):7.90((1，1=8.8 Hz, 2H)? 7.56-7.52 (m5 3H), 7.09 (d? J=2.2 Hz5 1H)? 7.01 (dd? J=8.8，2·2 Hz，1H)，4.73 (s，2H)，3.82 (s，6H)· MS:(計算值） 328.1，（獲得值），329.2 (MH)+。步驟2 : 4-(ϋ氧基-1H-笨并味吨-2-基-硫基甲某）-笨甲酸 (376b) 將在水（15毫升）中之Li〇H.H20 (1.02克，24·4毫莫耳）的溶液，加至在THF (10毫升）中之376a (3 99克，9.75毫莫耳）的懸浮液中。在室溫下攪拌該反應混合物16小時。以HC1 1 Μ 將該反應混合物酸化至pH 4。在〇°C下濕磨想要的產物20分鐘，然後過濾並脫水。獲得白色粉末狀的化合物376b (1〇〇% 產量，3.05克）。巾 NMR: (DMSO) δ (ppm): 12.85 (bs，1H)， 7.86 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.53 (d，J=8.1 Hz, 2H)，7·35 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.97 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.76 (dd，J=8.8, 2.2 Hz，1H)， 4.60 (s，2H)，3.82 (s，3H)· MS:(計算值）3i4 i，（獲得值） 315.1，（MH)+。免驟3 U-il」安基曱氣笨并呋唑-2_甚_ 硫某甲某V苯甲醯胺Π7Μ 依據在貝例1 ’步風5中描述的程序，但以4_(t甲氧基_ih_ 苯并咪唑-2-基-硫基曱基）_苯甲酸2取代7，獲得白色粉末狀之標題化合物376: 36%產量（933毫克）。1hnmr:(dms〇)s (ppm): 12.42 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 7.89 (d, 1=8.1 Hz, 2H), 86270.doc -131- 200418826 7.55 (d，J=8.1 Hz，2H), 7·34 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7·14 (d，J=7.3 Hz，1H)，6.98-6.93 (m，2H)，6.77-6.55 (m，2H)，6.58 (dd， J=7.3, 7·3 Hz，1H)，4.87 (s，2H)，4.59 (s，2H)，3.77 (s，3H)· MS:(計算值）404.1，（獲得值）405.4,（MH)+。實例 180-328 使用與在實例85至179中，對於化合物126至3 19描述相同的程序，製備實例180至327 (化合物320-468)。實例 329-344 使用與在實例1至143中，對於化合物8至224描述相同的程序（計畫1至32)，製備實例329至344 (化合物470-485)。

X

CHO 581: BrCH(COOMe)2, X、甲苯，迴流 -COOMe

583: X=CH3, Y=0 584: X=N02> Y=S γ 582: HSCH2COOMe, 581: X=CH3, Y=〇H K2c〇3’ DMc’ P、i

582: X=N02, Y=CI

3,4-二甲氧基苯胺 -K2C〇3, DMF

MeO

〇Me

1. LiOH,THF/H2〇 2. 1，2-苯二胺， BOP, Et3N

1. LiOH,THF/H2〇 2. 1,2-苯二胺， BOP, Et3N MeO

OMe 587 實例436

〇Me 590 實例437 86270.doc -132· 200418826 實例436 基-苯并咭喃-2-羧酸甲酯（583) 以漠代丙二酸二甲酯（1·〇6毫升，8.0毫莫耳）處理在甲苯 (3〇毫升）中之5-甲基水楊醛（1.0毫克，7.5毫莫耳）、k2C03 (1·55克，11·0毫莫耳）和BmNBr(322毫克，1毫莫耳）之經過觀拌的懸浮液。利用迪安-斯塔克分水器，將該懸浮液加熱至迴流20小時。將棕色的懸浮液冷卻至25艺，並在真空中 /辰縮。將殘餘物溶解於Dcm中，並過濾。以H20、lNNa0H和 11水沖洗濾液。將有機層覆以硫酸鎂脫水，過滤並濃縮。藉著T柱層析法純化粗製的殘餘物（10%醋酸乙酯/己烷），得到標題化合物583 (6〇〇毫克，42%產量）。LRMS: 190.2 (計算值）；191.1 (實驗值）。 -苯并呋喃-2-羧酸甲酯（585) 在迴流下，加熱在15毫升CC14中之583 (500毫克，2.63毫莫耳）、N-溴琥珀醯亞胺（561毫克，3·15毫莫耳）和丨，广氮雜二（環己燒腈）(Vazo)(63毫克，〇·26毫莫耳）的混合物過夜。將咸混合物·冷卻至室溫，藉著加入水使其中止，並以Dcm 萃取。以鹽水沖洗有機層，並覆&MgS〇4脫水，過濾並濃縮。藉著管柱層析法純化粗製的殘餘物（3〇%醋酸乙酯/己烷） ’得到標題化合物585 (680毫克，96%產量）。iHNMR·. (CDC13) δ (ppm): 7.79 (s5 1H)? 7.70-7.52 (m5 3H)? 4.69 (s5 2H)5 4.06 (s5 3H)，3.72 (s，2H)。LRMS·· 268.2 (計算值）；269.1 (實驗值）。步驟3 ·· 二甲氧基-茉胺甚甲基1-苽并咭喃-2-羧酸甲酯（586)_ -133- 86270.doc 200418826 依據在貝例47 ’步2中描述的程序，但以$ μ取代63，狻得40%產量的‘τ越化合物586。LRMS:341 (計算值）；342.3 (實驗值）。 ’ 步驟4 : 5_「（3,4Ί甲氧蓋二甲某^苽并岵喃_2_羧酸 (2-胺基-苯某V醯胺（587) 依據在實例1，步驟4、5中描述的程序，但以585取代6，獲得29%產量的標題化合物587。4 NMH: (DMSC〇 δ (ppm》 9.83 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7·62 (d，J=8.0 Hz，1H)， 7.47 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.18 (d，J=8.〇 Hz，1H)，6·97 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.78; (d，J=8.0 Hz，1H)，6.65 (d，J=8.5 Hz，1H)，6·59 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.33 (s，lH)，6.04 (d，J=8.0 Hz，1H)，5,92 (d， J=5.5 Hz，1H)，4.93 (s，2H)，4.31 (d，J=5.5 Hz，1H)，2.82 (s， 3H)，2.76 (s，3H)。LRMS : 417.46 (計算值）；418.4 (實驗值）。實例437 步驟1 : 5-確基-苯并[bl碟吩_2-#酸甲酷（584) 在5°c下，以κκΟ3 (3·52克，25.5毫莫耳）處理在DMF (40 毫升）中之57硝基-2-氯-苯甲醛（4.0克，21.6毫莫耳）之經過攪拌的懸浮液，接著以乙醇酸曱酯（1·93毫升，21.6毫莫耳）處理。將所得的溶液加溫至25°C，並攪拌20小時。然後將該溶液倒入250毫升的冰中，並藉著過濾收集所形成的白色沉澱物。從EtOAc中形成結晶，產生細緻淡橘色針狀的584 (3.54克，69%)。1^^^:237.0 (計算值）；238.1 (實驗值）。111 NMR: (DMSO) δ (ppm):9.00 (d? J=2.2 Hz? 1H)? 8.45 (Sj 1H) 8.39-8.30 (m，2H)，3.93 (s，3H)。 86270.doc -134- 200418826 步驟2 : 5-胺基-笨并「bl嘧吩-2-蓊酸甲酯（5 88) 以Fe粉（6,63克，118.7毫莫耳）處理在甲醇（1〇〇毫升）中之 584 (3.52克，'4,8毫莫耳）之懸浮液。將所得的懸浮液加熱至迴流，並在15分鐘内慢慢地加入12MHC1(8.5毫升）。使所得的暗綠色懸浮液迴流额外的3小時，然後冷卻，並濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，並以飽和含水的NaHC〇3沖洗，然後以鹽水沖洗，覆以MgS04脫水，過濾並濃縮，得到標題化合物（2.57 克，84%)。^NMR: (DMSO) δ (ppm): 7·92 (s， 1Η)，7.65 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7.05 (d，J=1.5 Ηζ，1Η)，6.88 (dd， J=l.8, 8.4 Hz，4H)，5.27 (s，2H)，3.85 (s，3H)。LRMS: 207.0 (計算值）；208.1 (實驗值）。童一螺3 : 5-(3,4,5-三甲氧基-芊胺基茉并「|^裳吩_2-羧酸曱酯 (589) 依據在實例144，步騾3中描述的程序，但以588取代226 ’獲得68%產量的標題化合物589。（DMS〇) δ (ppm): 7 94 (s， 1H)，7.69 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.02-6.99 (m，2H)，6·73 (s，2H)， 6·41 (t，J=5:7 Hz，1H)，4.21 (d，J=5.9 Hz，2H)，3.84 (s，3H)， 3·75 (s，6H)，3·62 (s，3H)。LRMS: 387.1 (計算值）；388.3 (實驗值）。笨并 fbl詹哈淼 _ (2- 基）-si 胺 ί590、依據在實例1，步驟4、5中描述的程序，但以589取代6，獲得7〇%產量的標題化合物wo。lH NMR: (dms〇) δ (ppm): 7.79 (s，1Η)，7·60 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7.00-6.95 (m，2Η)，6·74 86270.doc -135- 200418826 (s，2H)，4·32 (s，2H)，3·80 (s，6H)，3.73 (s, 3H)。實例 347-425 使用與在實例40至346中，對於化合物44至491描述相同的程序，製備實例347至425 (化合物492_570)。實例426 N-(2-胺基-冬基比淀基-3-基-喊途-2-基胺基）-甲基]_ 苯甲醯胺的合成

77% NH 筹丙 i|/MS 迴流 52%

〇Me 人 701

〇 2) BOP oPh(NH2)2 NEtyDMF 中間物3 在2個步驟中63%

1)LiOH/THF Me0H/H20 40°C

步驟1 : 4-胍甲基-笨甲酸甲酯703的合成在室溫下攪拌在DMF (85.6毫升）和DIPEA (29·5毫升， 171.2毫莫耳）中之4-胺甲基-苯甲酸甲酯HC1 (15.7克，77.8 毫莫耳）的混合物10分鐘。在該反應混合物中加入吡唑-1-羧甲脒HC1 (12.55克，85.6毫莫耳），然後在室溫下攪拌4小 -136- 86270.doc 200418826 時，得到澄清的溶液。在真空下將該反應混合物蒸發至無水。加入飽和的NaHC〇3溶液（35毫升），產生懸浮液，將其過濾，並以冷’水沖洗濾餅。蒸發母液至無水，得到第二份產物。混合兩個固體，並再-懸浮於蒸餾水（5〇毫升）中，過濾並以最少量的冷Ηβ和乙醚沖洗，得到12.32克的化合物 703 (77% 產量，M+1: 208，在 MS上）。步驟2 : 3 -二甲胺基-1-?比淀-3 -某-丙烯g同702的合成將3-乙醯基-吡啶（30.0克，247·6毫莫耳）和DMF二甲基縮酸（65.8¾升’ 495.2¾莫耳）混合在一起，然後加熱至迴流4 小時。蒸發該反應混合物至無水，然後加入50毫升二乙趟 ’得到综色的懸浮液。過滤該懸浮液，得到3 6 · 9 7克的標題化合物702 (85%產量，M+1: 177，在MS上）。步驟3 : 4-「（4-吡啶-3-基-嘧啶-2·基胺基V曱某1-笨甲酸甲酯_ 7 01白勺合成將胍703 (0.394克，1.9毫莫耳）和烯胺基酮702 (0.402克， 2.3毫莫耳）和分子篩（0.2克，4埃，粉末，>5微米）與異丙醇 (3 · 8毫升）混舍。將該反應混合物加熱至迴流5小時。加入 MeOH (50亳升），然後加熱至迴流。在矽藻土墊上過濾該朦朧的溶液。蒸發母液至無水，並以3毫升EtOAc濕磨該殘餘物，並過濾，得到0,3 17克的標題化合物701 (52%，M+1: 321 5在MS上）。

步驟4 : 胺基·苯某）-44(4-峨啶-3-基·嘧啶-2-某胺基V 甲基1-笨甲醯胺700的合成在室溫下，將酯701 (3.68克，11.5毫莫耳）與THF (23毫升）、MeOH (23 毫升）和 Η20 (11·5 毫升）混合。將 LiOH (1·〇6克， 86270.doc -137- 200418826 25.3毫莫耳）加至該反應混合物中，將其加熱至40°C過夜，冷卻至室溫，以HC1酸化至pH 3，蒸發至無水，然後以水濕磨該固體，藉>著過濾收集，並脫水，產生酸（3.44克；95% ，M+1: 307，在 MS上）。將標題化合物之酸（3.39克，11.1毫莫耳）、ΒΟΡ (5·679克，12.84毫莫耳）和鄰_?11”112)2(2.314克，21.4毫莫耳），溶解於DMF (107毫升）和Et3N (2.98毫升，21.4毫莫耳）的混合物中。在室溫下攪拌該反應混合物5小時，然後蒸發至無水。藉著閃燦層析法純化該殘餘物（以EtOAc至5% MeOH/EtOAc 洗脫），接著以EtOAc濕磨，得到2.80克的標題化合物700 (66%，MS+1: 397，在 MS上）。4 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 9·57 (s，1H)，9.22 (s，1H)，8·66 (d，J=3.5 Hz, 1H)，8.39 (d， Hz，2H)，8.00 (t，J=6.5 Hz，1H)，7.90 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.50 (m，3H)，7.25 (d，J=5.1 Hz，1H)，7.12 (d，J=7.4 Hz，1H)，6.94 (dd， J=7.0, 7.8 Hz，lH)，6.75 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.57 (dd，J=7.0, 7·8 Hz， 1H)，4·86 (s，2H)，4.64 (d，J=5.9 Hz，2H)。 _ _ 測定實例1 組鐡蛋白去乙醯酶之酵素活性的抑制作用 1.人類 HDAC-1 蒒選對抗從桿狀病毒昆蟲細胞表現系統中表現和純化之選殖重組人類HDAC-1酵素的HDAC抑制劑。關於去乙醯酶測定，在37°C下，將20,000 cpm之[3H]-以代謝方式標示的乙 ϋ基化組織蛋白受質（M. Yoshida等人，J.Biol· Chem. 265 (28): 17174-17179 (1990))與 30 微克選殖重組的 hHDAC-1 — 起培養10分鐘。藉著加入乙酸（0.04 Μ，終濃度）和HC1 (250 -138- 86270.doc 200418826 mM，終濃度），使該反應中止。以醋酸乙酯萃取該混合物，並藉著閃爍計數，定量釋放的[3H]-乙酸。至於抑制研究，在開始酵素測定;之前，先在4°C下，將酵素與化合物預先培養30 分鐘。藉著利用各別化合物，完成劑量反應曲線，判定HDAC 酵素抑制劑的IC5Q值，並判定產生50%最大抑制作用的抑制劑濃度。在表5的第3欄，提供代表性化合物的IC5Q值。 2. MTT測定在化合物處理之前一天，將HCT116細胞（2000個/孔）平舖在96-孔的組織培養盤中。在細胞中加入各種濃度的化合物。在37°C下，在5% C02恆溫箱中，培養細胞72小時。在經過培養之細胞中加入一份體積的促溶緩衝溶液（50% N，N-二甲基甲醯胺，20% SDS，pH 4.7)之前，加入終濃度0.5毫克/毫升的MTT (3-[4,5_二甲基嘧唑-2-基]-2,5-聯苯基四銼溴，Sigma)，並與細胞培養一起4小時。在過夜培養之後，藉著在570毫微米處的比色讀數，使用MR700盤讀取器 (Dynatech Laboratories Inc·)，使用在630毫微米處的參考值，定量促溶染料。根據相關細胞株的標準生長曲線，將0D 值轉變為細:胞數目。將降低溶劑處理細胞之50%細胞數目的濃度，定為MTT IC5〇。在表5的第4欄中，提供代表性化合物的IC5〇值。 3. 在完整細胞中，藉著免疫墨點法的組織蛋白H4乙醯化作用將在培養中生長的T24人類膀胱癌細胞，與HDAC抑制劑一起培養16小時。在培養期間之後，藉著M. Yoshida等人（J. Biol. Chem. 265 (28): 17174-17179 (1990))的描述，從細月包中萃取組織蛋白。將20克總組織蛋白蛋白質裝入SDS/PAGE中 -139- 86270.doc 200418826 ，並運送至硝基纖維素膜。以對乙醯化組織蛋白H_4專一的多株抗體（Upstate Biotech Inc.)探測該膜，接著是辣根過氧化酶共軛的三級抗體（sigma)。使用Kodak軟片⑺⑸加⑽

Kodak)C行增強的化學發光（EcL)(Alnersham)檢測。藉著光密度分析法定量乙醯化H-4信號。在表5的第5欄出示代表性的數據。以有效降低乙醯化H-4信號50%的濃度（EC5G)來提供數據。表5 a ·組織蛋白去乙驢酶的抑制作用 —---- 結構人類HDAC-1 ICsoiuM) MTT(HCT116) H—4Ac(T24) 8 [Γ\~\ Ν^Ν 〜 Η2Ν 0.4 ,ν^5〇\μινι; 0.5 1 15 "^1 Η ΝΗ2 ^γΝγΝ 0.5 0.2 3 〇 U 16 H2fN Ο Η ΝΗ2 1 0.4 1 19 [^ΛνΛν^ 0.9 Λ 1 1 0 U 20 νη2 Η ΝΗ〇 0.5 0.3 A Η Η 1 24 ΝΗ2 3 0.6 1 (na=不可獲得的；99=>25μΜ) 86270.doc -140- 200418826 γ 表5b

實例 7 結構人類HDAC-1 ic50_ MTT(HCT116) ic50_ H4Ac(T24) ec50_ 142 220 nh2 N人N H2N人人η严2 7 6 门a 338 479 OMe HN力 H NH2 Η 0.4 0.6 na 339 480 ΗΝ^ |^j| Ν^Ν 0.8 0.5 na 341 482 -HN^ N^N 人 Λό 0.1 0.7 门a (na=不可獲得的) 表5c 結構人類HDAC-1 Ι〇5〇(μΜ) MTT(HCT116) Ι〇5〇(μΜ) H4Ac(T24) ECso(uM) 93 〇 Γ^γ^^ΝΗ 〇^卩 Ν ^rNH2 3 1 5 86270.doc -141 - 200418826 結’構丨人類丨HDAC-1 Ι〇5〇(μΜ) MTT(HCT116) Ι〇5〇(μΜ) H4Ac(T24) Ε05〇(μΜ) 106 〇Me Me〇YS Me 2 〇 2 2 1 116 〇 r^Y^^NH Me〇v^NANJ 人，2 Me〇V H ^ 〇Me 4 2 5 表5d 實例化_ =結構 HDAC-1 Ι050(μΜ) MTT(HCT116) Ι050(μΜ) H4Ac(T24) Ε050(μΜ) 349 494 H Η3〇^0γγΝ-Α^ ΝΗ2 〇、ch3 3 4 - 360 505 ΗΝ y_/ η2ν 3 6 - 367 512 MeO^y Me〇 3 3 X 5 371 516 15 15 - 378 523 〔;〕, [Α^ΝΗ2 MeO 8 6 10 142- 86270.doc 200418826 實例 f '結構 HDAC-1 Ι050(μΜ) MTT(HCT116) Ι050(μΜ) H4Ac(T24) Ε050(μΜ) 379 524 〇 u 3 2 3 380 525 〇 L | ^K^nh2 QTn^ N u 0^cf3 3 4 5 381 526 〇 h MeN^ CF3 2 0.8 1 382 527 〇 r，i? u F 4 3 - 387 532 〇 η ^k/NH2 y CT NC 3 5 - 396 541 … 〇 -：'h /Vnh2 h3c.0X^ 4 12 - 397 542 〇 9h3 η [ΓΥ^^η ,^Λ^ΝΗ2 H3C.〇IJ U 2 5 4 399 544 〇 Cixr 丄 ir H 17 45 - 86270.doc -143- 200418826 實例 1 ’結構 HDAC-1 Ι050(μΜ) MTT(HCT116) Ι050(μΜ) H4Ac(T24) Ε050(μΜ) 411 556 〇 Η >γΝΗ2 1 0.4 15 412 557 〇 rVKXr^rNH2 BrXJ u 4 6 - 414 559 〇 4 11 - 425 570 h2n ch3 · hn~k(S H3C、◦如·νγΟ"^。 H3C-〇 6 0.6 2 表5 e 結構人類HDAC-1 IC50 (MM) MTT(HCT116) IC50 _) H4 Ac (T24) EC50 (μΜ) 126 〜H NH2 0.3 0.2 1 128 H ·: h2n 1 "〇.3 5 154 0.3 0.4 <1 155 063¾2 0.4 0.4 1 157 0^170^5 2 0.6 1 86270.doc -144- 200418826 結：構 MTT(HCT116) IC50 (μΜ) H4 Ac (T24) EC5〇 (μΜ) 158 Me 〇 0.4 0.2 1 164 Η γΛΡ Me0 h nh2 Me〇人〆 Me〇 3 2 3 167 XT |Ργ^ΝΛΝ^ UeO^^ 4 0.5 2 169 :rr^NH J-^nh2 MeO N NH kj u 1 〇Me 0.3 0.7 1 172 一/N H Nh2 Cfr 0.4 1 3 177 γΛ々 n'n 丫 H nh2 尸〇-- O .·· 1 0.4 X 1 表5f 實例赠匆結構人類HDAC-1 IC50 (_ MTT(HCT116) IC5〇 (μΜ) H4 Ac (T24) EC50 (μΜ) 119 181 0.5 0.4 1 144 228 η2ν 3 0.3 1 -145- 86270.doc 200418826 實例賴勿 :結構人類HDAC-1 ICso (μΜ) MTT (HCT116) ic5〇 m H4 Ac (T24) ec50 _) 146 233 η2ν 0.9 0.3 1 147 236 〇vn /NH2 0〜〇XX/>_s 〆 5 6 154 255 2 0.8 1 155 257 0.4 0.4 1 156 259 3 0.3 1 164 277 ch3 d瑪A 4 0.3 1 165 281 ch3 ••Ή 〇 u 0.5 X 0.6 1 - 174 311 0.9 0.7 1 180 320 h nh2 2 1 181 321 h N" 0.5 0.3 5 86270.doc - 146 - 200418826 實例勿 ’ 結構人類HDAC-l IC50 _) MTT(HCT116) IC5〇 (μΜ) H4 Ac (T24) EC5〇 (μΜ) 182 322 η 办r 0.7 0.4 2 193 334 h2n Q-y^NA>-i〇 w 8 0.2 1 195 336 1 0.4 <1 196 337 odcp^ 3 0.6 1 202 343 0.5 0.3 1 203 344 0.5 0.2 1 207 348 X 2 0.3 1 221 362 0 2 0.7 1 222 363 4¾ 1 0.3 3 -147- 86270.doc 200418826 實例結構人類HDAC-1 IC50 (μΜ) MTT (HCT116) 丨 c5〇 _) H4 Ac (T24) ec50_) 235 376 h2n /占七 3 0.1 1 236 377 λ~ΝΗ 4 2 3 237 378 〇 .p Ci ch3 2 0.7 2 240 381 Λ~ NH 2 1 2 241 382 0 h3c V h2 u CT -k 3 1 3 242 383 .:H3&^。 H3C U NH 〇~NH^ X 2 0.5 2 243 384 h3c H3C ^ NH C^~NH2 3 2 5 244 385 aC^o h3c、cAJ ΗΝγ^ h2n〜 3 1 2 86270.doc -148- 200418826 實例赠勿結構人類HDAC-l IC50 (MM) MTT (HCT116) IC5〇 (μΜ) H4 Ac (T24) EC5〇 (μΜ) 245 386 :¾ 3 1 1 246 387 H3C-0 '~/ NH 〇^~nh2 2 1 1 247 388 h^oXC^o NrJ HN 3 h3c，〇 h2n人> 3 0.4 5 248 389 3 0.2 1 249 390 Η^^χχ〇 c^H 2 0.8 5 251 392 〇 H H3c-°'Y^N->^J ArNH2 N 丫N 4 λ 1 1 _ 254 395 H3C-O H 夕 Χ~θ^_ρ h2n 2 1 5 256 397 〇,ch3 h2n 1 0.6 4 -149- 86270.doc 200418826 實例 ‘結構人類iHDAC-i ICso (μΜ) MTT (HCT116) 丨 c50 _ H4 Ac (T24) ec50 _) 266 407 NH2 V ch3 3 2 270 411 ,rM3 α^Ν^Ν\^Λ^ nh2 0 2 1 277 418 --H r/^ Me 3 0.9 2 278 419 H r/^ NH2 Cl 2 1 5 280 421 h 广丫 h nh2 H3C-〇\^ 4 0.6 1 283a 424b H^V^N^O NH2 MeO^^ OMe X 2 0.4 1 283b 424c 〇「一^s H rrW nh2 ΜθΟ^^γ^ OMe 3 0.8 3 286 427 MeO^^ 0.6 2 1 86270.doc -150- 200418826 實例結構人類HDAC-1 IC5〇 (μΜ) MTT (HCT116) IC50 _ H4 Ac (T24) EC5〇 (μΜ) 287 428 nh2 o^f \J〇 0.7 0.7 1 288 429 Hj〇 CL 4 0.9 1 289 430 NH2 〇Me 5 0.7 1 294 435 广N o 3 0.6 1 296 437 Ηχ/^ NH2 h3c、sJL^J 3 0.4 1 297 438 V SMe 5 , 0.6 1 298 439 Cl .ο^Γ：Λ^^2 〇Me 〇 3 0.4 1 299 440 ,j^N 入 N^Y^S, μ NH2 叫、〇v H ^YnyS h3c^° 0 U 4 0.1 2 86270.doc -151 - 200418826 實例彳1^4分結構人類HDAC-l ICso (MM) MTT (HCT116) IC50 (MM) H4 Ac (T24) ec50 (_ 303 444 OH 0 S ΝΗ2 MeO"^y 〇Me 326 467 η Η ΝΗ2 V Βγ 4 0.4 2 327 468 Η ΝΗ2 〜ν-ν Η 2 8 <1 426 571 hJ〇a^ OMe 4 11 427 572 °Η OMe 1.5 5 5 428 573 0^a:yfO^ 〇 7 X 0.4 1 429 574 Me〇人 OMe 13 0.7 3 430 575 H2N Η 2 0.2 1 431 576 0 h3.0IXh^j 6rNH2 5 6 86270.doc -152- 200418826 實例結構卜£:1 MTT(HCT116) IC5〇 (μΜ) H4 Ac (T24) EC50 (μΜ) 432 577 H3C人 N 人 Η ΝΗ2 2 0.5 2 433 578 0.6 0.1 1 436 587 Me〇人〆 H2N OMe 5 0.8 2 437 590 Me〇V^N^C^-p Me〇人〆 Η2Ν^一 OMe 2 2 3 438 591 Me〇-<^VNH H2N 4 0.3 <1 439 592 MeO^^j H2N OMe 5 0.4 <1 測定實例2 組織蛋白去乙醯酶抑制劑對活體内人類腫瘤異種移植的抗贅生物影響以2 X 106個預先調理之HCT116人類結直腸癌細胞，皮下注射在8至10週齡雌性BALB/c裸鼠（Taconic Labs，Great Barrington，NY)的腹侧區域。藉著在相同品系的裸鼠中，三個連續腫瘤移植的最小化作用，進行這些細胞的預先調理。接著，切下大約30毫克的腫瘤片段，並在Forene麻醉 (Abbott Labs，Geneve，Switzerland)之下，以皮下植入老鼠的左腹側區域中。當腫瘤達到100立方毫米的平均體積時，藉著每日以10毫克/公斤之開始劑量，利用在適當媒劑，像是 86270.doc -153- 200418826 PBS、DMSO/水或吐溫80/水中的组織.蛋白去乙酿酶抑制劑注射，以靜脈内、皮下或腹腔内處理老鼠。藉著根據標準草案的劑量反應實驗，確立HDAC抑制劑的最佳劑量。在：液之後，根據標準方法（例如Meyer等人，Int. j· &咖 851-856 (1989))’每隔-天計算腫瘤的體積。利用根據本發明之HDAC抑制劑的處理’相對於僅以媒劑處理的對照組（即無 HDAC抑制劑），在腫瘤重量和體積上引起明顯的降低。此外在測里组織蛋白乙醯化作用的程度時，其相對於對照組明顯地升高。在表6中提供所選出之化合物的數據。圖丄顯示化合物t〇6的完整實驗結果，其抑制腫瘤生長，8〇%。圖 2-10顯示其他受試化合物的結果。表6

腫瘤生長的抑制％ HCT116結直y：腫瘤模式中的抗腫瘤活性 805 62丨 301 661 58? 261 501 23^ j54 a’ 20毛克/公斤，腹腔内 b。40¾克/公斤，腹腔内 86270.doc -154- 200418826 表7 組織蛋白去乙醯酶抑制劑對裸鼠異 '種移植模式的抗贅生物影響腫瘤生長的抑制％化合物 A549 SW48 A 549 HCT 116 SW48 (口服） (口服） (腹腔内） (腹腔内） (腹腔内） 106 40% (70 毫克/公斤） 16% (60 毫克/公斤） - - - 164 42% (70 毫克/公斤） 62% (60 毫克/公斤） - 37% (20 毫克/公斤） 99% (25 毫克/公斤） 228 45% (70 毫克/公斤） 25% (60 毫克/公斤） 64% (20 毫克/公斤） 45% (20 毫克/公斤） 68% (20 毫克/公斤） 424b 67% (50 毫克/公斤） 78% (30 毫克/公斤） 60% (50 毫克/公斤） 77% (75 毫克/公斤） 68% (25 毫克/公斤）測定實例3 組織蛋白去L醯酶抑制劑和組織蛋白去乙醯酶反義寡核苷酸，在活體：内對腫瘤細胞的混合抗贅生物影響本實例之目的是解釋混合使用本發明之組織蛋白去乙醯酶抑制劑和組織蛋白去乙醯酶反義寡核苷酸，增強在哺乳動物中抑制腫瘤生長的能力。較佳的是，反義寡核苷酸和 HDAC抑制劑，抑制了相同組織蛋白去乙醯酶的表現和活性。如同在測定實例2中的描述，每天以含有從大約0.1毫克到大約30毫克每公斤體重之組織蛋白去乙醯酶反義寡核苷酸的生理鹽水製品，處理攜帶移植HCT116腫瘤（平均體積 -155 - 86270.doc 200418826 L00立方毫米）的老氣。每天以含有從大約ο·οι毫克到大約5 毛克每么斤體重之HDAC抑制劑的在藥學上可接口，處理第二群老鼠。 I 口口些老乳接文反義寡核苷酸和HDAC抑制劑兩者。在這此 ^鼠中，一群可經由尾靜脈，同時靜脈内接受反羲寡核甞酸和HDAC抑制劑。另—組可經由尾靜脈，接受反義寡核菩鉍，並皮下接受HDAC抑制劑。另一組可皮下接受反義寡核答酸和HDAC抑制劑兩者。同m地建立對照組老鼠，其不接受處理（例如僅有生理鹽水），僅有誤配的反義寡核誓酸’、不能抑制組織蛋白去乙《活性的對照組化合物，以及誤配的反義寡核：y：酸與對照組化合物。 - 以測徑器測量腫瘤的體積。以反義寡核料加根據本發明（組織蛋白去乙醯酶抑制劑的處理，相對於對照組腫瘤重量和體積上引起明顯的降低。【圖式簡單說明】化合物106 、圖1是顯示在HCT116人類結直腸腫瘤模式中之抗腫瘤活:性的圖。驗中圖2-11是顯示在測定實例2中描述之在活體内的實使用其他化合物的額外數據。 / 86270.doc -156 -

Claims

拾、申請專利範園： • 種式（1)之組織蛋白去乙醯酶抑制劑·· R3 R4 \，R N人N 11 J Y1 人N 人 Y2-Ak1,1-Z1 ⑴ 或其在藥學上可接受的鹽，其中 R3和R4分別選自氫、Li、Cyl和所組成之群，並中： ’、 L為（VC6烷基、〇2-06雜烷基或cvc6烯基；且 Cy為環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其中的每一個，且每個均可視需要與一或兩個芳基或雜芳基環，或一或兩個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合，並可視需要取代其中的每個環；或 R和R與相鄰的氮原子一起形成5-、6-或7_員環，其中環原子分別選自C、〇、s和N所組成之群，且其中可視需要取代緣環，並可視需要形成雙環之環系統的一部分，或可視需要與一或兩個芳基或雜芳基環，或一或兩個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合，並可視需要取代其中的每個環和環系統； Y1係選自-N^Wr2)、-CHrC^CO-NCRWR2)、自素和氫所組.成之群，其中 R1和R2分別選自氫、L1、Cy1和-L^Cy1所組成之群，其中 86270.doc 200418826 L為Ci-Cs烷基、（：2-06雜烷基或C3_C6晞基；且 Cy為裱烷基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其中的每一個，且每個均可視需要與一或兩個芳基或雜芳基環，或一或兩個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合，並可視需要取代其中的每個環；或 R1和R2與相鄰的氮原子一起形成5-、6_或7_員環，其中環原子分別選自c、〇、S和N所組成之群，且其中可視需要取代孩環，並可視需要形成雙環之環系統的部分，或可視需要與一或兩個芳基或雜芳基環，或一或兩個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環基環稠合，並可視需要取代其中的每個環和環系統； ^為化學鍵結，或N(RV其中v選自氫、燒基、芳基、芳燒基和酸基所組成之群； Ak1為CVC6伸烷基、cvc：6伸雜烷基（最好是其中以-NH— ，而更佳的是以-NH-CH2_置換-CHr)、C2_C6,烯基或決基； Arl為·伸芳基或伸雜芳基，可視需要取代其中的任一個 ;且 Ζ1係選自〇和 ο 斤、、、成之群，其中Ay為芳基或雜芳基，並可視需要取代之。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ay1為苯基或遠 86270.doc 200418826 吩基’分別以_〇H或氺氏取代之。根據申清專利範圍第2項之化合物，其中該胺基或經基取代基相對於其附接之Ay2的氮，是鄰位的。根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中Ay1是鄰苯胺、都紛、胺基嘍吩基或3·羥基嘧吩基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1為

6. 7. 8. 9. 10, 11. 12, 13. 根據申請4利範圍第1項之化合物，其中Ari為伸苯基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ak1為伸烷基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ak1為亞甲基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y2為。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Υ1為-NCR^R2) 根據申請專利範圍第丨〇項之化合物，其中R1及/或R2為氫。根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1及/或反2為 Cl'C6燒基或c2_cv希基。根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1及/或R2為烯丙基。 14·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1及/或R2為芳基、雉方基、芳烷基或雜芳烷基，可視需要取代每一個的環，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。艮據申巧專利範圍第14項之化合物，其中r1及/或r2分別 86270.doc 16.200418826 為苯基、峨咬基或吡洛基。根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1及/或R2分別為環烷基，其可視需要被取代，並可視需要與一或兩個方基彡幕稠合。 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中R1及/或以2分別為環丙基、環戊基或環己基，可視需要取代其中的每— 個’並可視需要與一或兩個芳基環稠合。根據申請專利範圍第16項之化合物，其中R1及/或尺2分別為環丙基、環戊基或環己基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及/或“為氫。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及/或R4分別為Κ6烷基或c2-C6晞基。根據申請專利範圍第2〇項之化合物，其中R3及/或r4為缔丙基。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及/或R4分別為芳基、基、芳统基或雜芳燒基，可視需要取代每一個的噚·，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。根據申請專利範圍第22項之化合物，其中R3及/或以4分別為笨基、吡啶基或吡咯基。根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R3及/或^分別為環烷基。根據申請專利範圍第％項之化合物，其中r3及/或r4分別二袤丙基環戊基或環己基，其可視需要被取代，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 86270.doc 200418826 26.根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R3及/或尺4分別為環丙基、環戊基或環己基。 27·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中l1*Ci_C6烷基、C2-C6雜燒基或C3-C6烯基。 28·根據申請專利範圍第27項之化合物，其中l1*Ci-C6伸烷基。 29.根據申睛專利範圍第27項之化合物，其中l 1為亞甲基或伸乙基。 30·根據申請專利範圍第27項之化合物，其中l 1為烯丙基。 3 1.根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中Cy 1為雜環基，其可視需要被取代，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 32·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中Cyi為六氫吡啶、吡嘻啶、六氫吡畊和嗎琳，可視需要取代其中的每一個’並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 33·根據申請專利範圍第31項之化合物，其中Cyl為六氫吡啶、口比洛淀、六氫响呼和嗎 <木。 3 4 ·根據申靖專利範圍第1項之化合物，其中Cyl為環燒基。 35·根據申請專利範圍第34項之化合物，其中cyi為環丙基、環戊基或環己基。根據申请專利範圍第1項之化合物，其中Cy1為芳基或雜芳基’可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 37·根據申請專利範圍第36項之化合物，其中Cy1為苯基、峨交基或吡咯基，可視需要取代其中的每一個，並可視需 86270.doc 200418826 要與一或兩個芳基環稠合。 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 根據申請專利範圍第3 6項之化合物，其中c y,為苯基、叶匕淀基或峨P各基。根據申請專利範圍第36項之化合物，其中Cyl與一或兩個苯環稠合。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Cy1具有在丨到大約5個 < 間的取代基，分別選自Ci_C4烷基、烷氧基和#素所組成之群。根據申μ專利範圍第4〇項之化合物，其中該取代基分別選自甲基-、甲氧基和氟。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2一起及/ 或R3和R4—起，與相鄰的氮原子形成5_或6_員的環，其中該環原子分別選自C、〇*Ν所組成之群，且其中可視需要取代該環，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。根據申請專利範圍第42項之化合物，其中該5_或6-員的 ¥為吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡畊或嗎啉，其中可視需要取代餐個環，並可視需要與芳基環稠合。 ’ 根據申請專利範圍第43項之化合物，其中該芳基環為苯。根據申請專利範圍第43項之化合物，其中該取代基包括芳基或C^-Cu環烷基環，可視需要取代其中的任一個，並可視需要與環烷基、芳基、雜芳基或雜環之環網合。根據申請專利範圍第44項之化合物，其中該取代基為苯基、苯甲基或苯乙基，其中每個苯環可視需要與（^π12 86270.doc 200418826 環烷基、芳基或雜環之環稠合。 47. —種式1(a)之組織蛋白去乙醯酶抑制劑：

或其在藥學上可接受的鹽，其中 J 為 CrCrfe 基、-N(R2G)-、_N(R2G)_CH2_、-〇或-〇_CH2·; R2G為-Η或-Me ; X和Y分別選自-NH2、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和 AJCVCV 烷基）n-B_ ; A為Η、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； B為-NH-、-〇-或一直接鍵結；且 η為0 (在該情況下a直接與b鍵結）或}。 48·根據申請專利範圍第47項之化合物，其中a為苯基，可視需要以·一或多個選自_素和甲氧基的部分取代，而B 為-NH-。 49·根據申請專利範圍第47項之化合物，其中a係選自環丙基、吡啶基和氫茚基。 50·根據申清專利範圍第47項之化合物，其中了為〇-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-或-CH2-CH2-。 51·根據申請專利範圍第47項之化合物，其中r2G4_h。 52·根據申請專利範圍第47項之化合物，其中χ係選自 86270.doc 200418826 cr^ ) Η ， } ^-Ν'Η 1 Cw σ -〇Me，〇Ον/η } σ -νη2 Η Η Η 〇Me Η 〇Me MeO^A Η I Η 和 Η · 1 且Y係選自

53_根據申請·專利範圍第47項之化合物，其中j、χ和γ係選自下列的組合： J X Y 212 -NHCHr -OMe ί -OMe 479 -NHCHr OMe 力 i HN^ j ! * x Y 480 -NHCHr U>-NH 乂5 1 and 482 -NHCHr 1 (X-。/ 5 4，一種式（2)之組織蛋白去乙酸酶抑制劑： 86270.doc 200418826

或其在樂學上可接受的鹽，其中 Cy2為環燒基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其中的每-個，並可視需要將其中的每一個與一或兩個芳基或雜芳基環，或—或兩個飽和或部分不飽和的環虎基或雜環的環稠合，可視需要取代其中的每一個環； X選自共價鍵結、α^-ιΛμ1和l2-m2-l2所組成之群，其中 - L，在每次出現時，分別選自化學鍵結、伸烷基、CVCV伸晞基和eve"伸炔基，其限制條件為當χ1 為Μ^ιΛμ1時，L2不是化學鍵結； Μ ’在每次出現時，分別選自N(R7)·、、 -S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2N(R7)-、-N(R7)-S(0)2-、-C(0)-、-C(0)-NH-、-NH-C(o)-、-NH-C(0)-0-和-0-C(0)-NH- 所組成之群，其中R7選自氫、烷基、芳基、芳烷基、酉盔基、雜環基和雜芳基所組成之群；且 M2選自M1、伸雜芳基和伸雜環基所組成之群，可视需要取代該環的任一個； Ar2為伸芳基或伸雜芳基，可視需要取代其中的每一個； R5和R6分別選自氫、烷基、芳基和芳烷基所組成之群； q為〇或1 ;且 Ay2為5-6員以胺基或羥基部分（這些基團最好相對於 86270.doc 200418826 55, 56. 57. 58, 59. 附接Ay2之酸胺氮是鄰位的）取代的環烷基、雜環基或雜芳基，並可視需要進一步取代之；其限制條件為當Cy2為莕基時，X1為-CH2-、Ar2為苯基 ’ r5和R^H ’且q為〇或1，Ay2不是苯基或鄰_羥苯基。根據申請專利範圍第54項之化合物，其中當Ay2為鄰_苯酚’並可視需要以_素、硝基或甲基取代，Ar2為可視需要經取代之苯基，χΐ為 …CH2-、_s_、-S-CH2_ _s(〇)_ 、-s(o)2-、-c(o)^t_〇CH、時，Cy2不是可視需要經取代之苯基或莕基。根據申請專利範圍第54項之化合物，其中當入^為鄰_苯胺基，並可視需要被鹵素、Cl-C：6_烷基、Ci-Cp烷氧基或 •^〇2取代，q為〇，為苯基，且x、_CHr時，c尸不是經取代之吡啶酮（吡啶酮之取代基不限於在本文中描述的取代基）。根據申請專利範圍第54項之化合物，其中當χι為_CH ，Ar2為可視需要經取代之苯基’ qgi，且r6*h時，不是可視、·需要經取代的咪唑。根據申請專利範圍第54項之化合物，其中當心2為胺基或羥基取代之苯基，X1為CVCV烷基_xu_Cq_C8_烷基，其中 Xla4-CH2-、-0-、-S-、-NH-、-C(0)_ 時，Cy2 不是可視需要經取代之莕基或二-或·四氫萘。根據申請專利範圍第54項之化合物，其中當~2為鄭-苯紛’ Ar2為經取代之苯基，X1為_〇_、_s_、_CH2_、、-S-CH2-或_C(0)_，且 R>R^H時，Cy2不是可視需^ 86270.doc -10- 200418826 經取代的蓁基。 6〇·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中當Ay2為鄰-苯胺基，q為0，Ar2為未經取代之苯基，X1為-CH2-時，Cy2 不是經取代之6-氫咪唑并[5,4-d]嗒畊-7-酮-1-基或經取代之6_氮味嗤并井-7 -硫嗣基。 61.根據申請專利範圍第54項之化合物，其中Ay2為苯基或噻吩基，分別以-OH或-NH2取代之。 62·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中該胺基或羥基取代基，相對於附接Ay2之氮是鄰位的。 63 ·根據申請-專利範圍第μ項之化合物，其中Ay2為鄰苯胺、鄰苯酚、3-胺基_2〜塞吩基或3_羥基-2·^塞吩基。 64·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中 q為1 ; M1，在每次出現時，係選自_n(r7)_、_s_、-c(〇)_Nt 和-〇_C(0)_NH-所組成之群，其中R7係選自氫、烷基、$ 基、芳烷基和醯基所組成之群；且 Ay2為萆胺基，可視需要取代之。 65. 根據申請專利範圍第64项之化合物，其中V之稿基a ，相對於附接Ay2之氮原子，是在鄰位的。 66. 根據申請專利範圍第65嗔之化合物，其中分別辑自氫和CrC4烷基所組成之群。 67·根據申請專利範圍第65 - <化合物，其中R5和R6為氫。 68·根據申請專利範圍第 g，g、 <化合物，其中Ar2具有式 / Ί/G、…^ Λ /G、、 86270.doc 200418826 、/、中G，在每次出現時，分別為^^或c，且〔可視需要被取代。 69·根據中請相範圍第68项之化合物，其中W具有式 U、根據申睛專利範圍第54項之化合物，其中Ar2係選自伸笨 71 伸吡咬基、伸嘧啶基和伸喳啉基所組成之群。 Μ根據申晴專利範圍第54項之化合物，其中χ1為化學键結。 2·根據申請專利範圍第54項之化合物，纟中x、l2_m2_l2 且Μ 係選自 _NH-、_n(CH3)-、_s-、-C(0)-N(H)-和、0·〇(〇)_ν(Η)-所組成之群。根據申请專利範圍第54項之化合物，其中,為l2_m2_l2 ’其中至少有一個出現的L2為化學鍵結。 74·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中"為乙2-%、。其中至少有一個出現的L2為伸烷基，最好是亞甲基。根據申清專利範圍第54項之化合物，其中χι為l、m2-L2 ’其中異少有一個出現的L2為伸烯基。根據申请專利範圍第54項之化合物，其中x^mi-L2_mi ，且W係選自-丽-、领阳）-、|和<(〇)屮(办所組成之君羊。 77.根據申請專利範圍第54項之化合物，其中cy2為芳基或雜芳基，可視需要分別取代每一個。 78·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中Cy2為苯基、吡定基、咪嗤基或林基，可視需要取代其中的每一個。 86270.doc -12- 200418826 79·根據申請專利範圍 ’其中Cy2為雜環基。，其中Cy2為 8 0 ·粮撼由专喜#名丨& ® 根據申請專利範園第54項之化合物弟54項之化合物，

網合。 81·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中Cy2具有從一至三個取代基，分別選自烷基、烷氧基、胺基、硝基、卣素、函烷基和i烷氧基所組成之群。 82.根據申請-專利範圍第54項之化合物，其中該取代基係選

' ，並視需要與一或多個芳基環 υ , ν 自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、胺基、胺甲基和幾甲基。 83·根據申請專利範圍第54項之化合物，具有式（2幻：

其中：. Ar為冬基或ϊί塞吩基； R6為烷基（最好是_ch3); Y和Z分另丨J為-CH=或-N=; W為鹵素、（V’-L4)t-V-L3-; L 為直接鍵結、-Ci_C6-fe 基、-(Ci-C3-fe 基）mi_X、 (cvc3-烴基）m2、-NH-(CG-C3-烴基）、（CVCr 烴基）-NH-或 _NH-(CVC3-烴基）-NH-; 86270.doc -13- 200418826 ml和m2分別為〇或1 ; X’4-N(R21)-、-C(〇)N(R21)-、N(R21)C(0)-、-〇-或-s -; R21 為-Η、VyCVCV烴基）c ; L4為（CVCV烴基）a_M-(C!-C6-烴基）b ; a和b分別為〇或1 ; M 為-NH-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、-C(O)-、-S〇2- 、-nhso2u〇2nh- V、vf和V”分別選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； t為0或1 ; 或W、與其結合之環形的c，和γ—起形成單環的環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且 84. 85. 其中/和Ara環，可視需要進一步以1至3個取代基取代其分別選自甲基、經基、甲氧基、_素和胺基。根據申請專利範圍第83項之化合物，其中： Y和 Z為-CH=，且 116為11 ; w為 V-L-3 ; L3為 _NH-CH-或-CH-NH-; V為冬基’可視需要以1至3個邵分取代，其分別選自鹵素、羥基、C^C：6-烴基、Ci-C6-烴基-氧基或_硫基（特別是甲氧基或甲硫基）’其中每個烴基部分均可視需要以一或多個部分取代，其分別選自鹵素、亞稍基、胺基、磺醯胺基和氰基；且 Ar為苯基’且與其結合之胺基邵分彼此為鄰位的。根據申請專利範圍第83項之化合物，其中V為可視需要 86270.doc -14- 200418826 經取代的環部分，選自： ί Y r 0— f 00- 1 Γ0Π υ〇411 r Vn 〇LJ 〇〇-. 86·根據申請專利範圍第83項之化合物，其中W係選自：

h3c ΗΝ-

Ο

Ο 〇一CH3 ch3 h3c、 O' h3c· h3c.

〇

H ch3 P

‘s iT〆 f3cct 〇 σ 〇Me

〇cf3 H 、〇Me CH,

-15- 86270.doc 200418826

3C H3 Ϊ · :N v

87·根據申請專利範圍第83項之化合物，其中不進一步取代及和Ara環。 88.根據申請專利範圍第83項之化合物，係選自下列的’其中除非明確地另行展示’ Ara為苯基： W Y Z R6 512 Me0y^J) Me〇人^ 〇Me CH N H 523 \ j 厂\ /~N\_ 〇WN~ ^-〇Me Me〇〇Me CH CH H

86270.doc -16 - 200418826 卜嫩 W y Z R6 524 〇rf in N CH H 525 〇^cf3 N CH H 526 Me-N N(f 7—NH W W 、卜 cf3 CH CH H 527 Me-N7~、N— F ' CH CH H 532 NC CH CH H 541 CH CH H 542 1 ?Hs H °YYN-V h3c、〇A^ CH CH H W Y Z R6 544 H CH CH H 556 H , CH CH H 557 CH CH H 559 CH CH H 570 h2n P^3 HN '知 Nr〇~^。 h3c-〇 89. 根據申請專利範圍第88項之化合物，其中與Ara結合的醯胺氮和胺基氮彼此是鄰位的。 90. 根據申請專利範圍第54項之化合物，本發明包括式（2b) 之化合物：〇

Η (2b) 或其在藥學上可接受的鹽，其中 Ay2為苯基或嘧吩基，分別在鄰位被小112或-011取代，且每個可視需要進一步以1至3個分別選自-NH2、-OH和鹵素的取代基取代； q為0或1 ; -17- 86270.doc 200418826 X1係選自-CH2-、-NH-CH2-和-S_CH2-; Cy為單環的或稠合雙環的芳基或雜芳基，可視需要以 1至3個取代基取代，該取代基係選自ch3-、Ch3〇_、可視需要以1至3個CH3〇-取代之苯基、嗎啉基、嗎啉基烷氧基、氰基和CH3C(0)NH-; 其限制條件為當Cy2為莕基，X1為_CH2-，且q為0或1 時’ Ay2不是鄰-羥苯基。 •根據申請專利範圍第90項之化合物，其中Ay2係選自：

OH

•根據申请專利範圍第90項之化合物，其中Cy2為苯基、P比啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并嘍唑基、噻吩基、四氫唆唾琳基或1，3_二氫喳唑琳-2,4-二酮，每個均可視需要以1至3個CH30-取代。 93·根據申請專利範圍第90項之化合物，其中Cy2是以1至3 個CH3〇,取代的苯基。 94· 一種式（3)之組織蛋白去乙醯酶抑制劑·· Cy3-X2-Ar3

(3) 或其在藥學上可接受的鹽，其中 Ar3為伸芳基或伸雜芳基，可視需要取代其中的任一個； Cy3為環虎基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取 86270.doc -18- 200418826 代其中的每-個，且其中每個均可視需要與一或兩個芳基或雜芳基環，或一或兩個飽和或部分不飽和的環烷基或雜環之環稠合，可視需要取代其中的每個環；其限制條件為當Cy3為在環中具有-C(〇)_、_c(s)_、 -S(O)-或，Oh-的環狀部分時，不可额外地以包括芳基或雜芳基環的基團取代Cy3 ;且 X2係選自化學鍵結、L3、W1_L3、l3_w1、 L^wLl3所組成之群，其中 W，，在每次出現時，為s、〇或N (r9)，其中r9選自氫、纟元基、芳基和芳烷基所組成之群；且 ^為匕义4伸烷基、c^c：4伸烯基或C2_C4伸炔基；其限制條件為X2不包括_c(0)…c⑻…3(〇)-或_s(〇)2_ 基團；且更進一步的條件為當Cy3為吡啶時，X2為l3、 Wl_L3或 l'W1。 95. 96. 97. 根據申凊專利範園第94項之化合物，其中以具有結構： fV fνν ΎV vW - 乂cfQ，乂入' V' 或其中Q，在每次出現時，分別為Ν或C，並可視需要取代 C 〇 :據3申請專利範圍第94項之化合物，其中X2選自L3、 L W W 和 ΐΑ^ν1-!^3所組成之群。豕申叫專利範園第94項之化合物，其中當X2為化學鍵結時，Ar3不是 86270.doc -19- 200418826

且Cy3不是具有經取代或未經取代之二氮呼或苯并呋喃的基團。 98.根據申請專利範圍第95項之化合物，其中q，在每次出現時，為C(R8)，其中R8選自氫、烷基、芳基、芳烷基、燒氧基、胺基、硝基、鹵素、鹵烷基和齒烷氧基所組成之群。 99·根據申請專利範圍第95項之化合物，其中從1至大約3個 Q為氮。= 1〇〇·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Ar3係選自伸苯基、伸说淀基、伸遠嗤基和伸峻p林基所組成之群。 101·根據申請專利範圍第項94之化合物，其中X2為化學鍵結。 102·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中X2為非-環狀的烴基。 103·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中X2為伸烷基。 104·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中X2為亞甲基或伸乙基。 105. 根據申請專利範圍第94項之化合物，其中X2為伸晞基或伸炔基。 106. 根據申請專利範圍第1〇2項之化合物，其中以或_S_ 置換在烴基鏈中的一個碳。 107·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中x2*wi_l3_w1 ，且 W1 為-NH-或-N(CH3)-。 -20- 86270.doc 200418826 1〇8·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3為環烷基。 1〇9’根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3為環己基。 110·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3是芳基或雜万基’可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 in·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中為苯基、吡 p疋基、嘧呢基、咪唑基、噻唑基、崎二唑基、喹啉基或第基’可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 112·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3的環狀部分與苯環調合。 113·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3具有從1至3 個取代基’分別選自烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、胺基、自素、卣烷基和羥烷基所組成之群。 1 14·根據申请專利範圍第1 1 3項之化合物，其中該取代基係選自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、胺基、硝基、胺甲基、羥甲基和苯基。 115·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3具有從1至3 個式-K^-N^KR10)之取代基，其中 K為化學鍵結或C1-C4伸燒基； R1G係選自π和_Ak2-Z’所組成之群，其中 Ak2為Ci-G伸烷基；且 z為環燒基、芳基、雜芳基或雜環基，可視需要取代其中的每一個，且其中每個均可視需要與一或兩個芳基 86270.doc -21 - 200418826 或雒芳基環；或與一或兩個飽和或部分不飽和的環規基或雜環之環稠合。 116·根據申請專利範圍第115項之化合物，其中該取代基係選自

和邮

117·根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Cy3為雜環基，可視需要取代其中的每一個，並可視需要與一或兩個芳基環稠合。 118·根據申請-專利範圍第94項之化合物，其中Cy3係選

119·根據申請專利範圍第117項之化合物，其中Cy3之雜環與本每祠合。 120·根據申請專利範圍第94項之化合物，當Ar4為伸嗤嗜琳其時，X3；f；i_CH(OH)-。 121.根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Ar3為

且 X為-CH2-、_ΝΗ_、〇或 S。 122.根據申請專利範圍第94項之化合物，其中Ar3為

86270.doc -22- 200418826 且X為S或0。 123·根據申請專利範圍第54項之化合物，其中 Ay為鄰-豕胺基， q為0 ;且 X1 為 μ^ιΛμ1 或 L2-M2-L2。其中Ar2為芳基或

其中“為、-NHC(O)-或-NHCH2- 124·根據申請專利範圍第123項之化合物雜芳 a), ，且其中1為苯基或共價鍵； b) A2-L2-B2-,其中八2為CH3(〇CH2)-，可視需要經取代之環烷基，可視需要經取代之烷基，或可視需要經取代之芳基；其中L2為-CeC-;且其中B2為共價键； Ο ΑπΙ^-Β3-，其中八3為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基 •’其:中L3為共價鍵；且其中^為_(^2>^-; d) A4_L4_B4-，其中Α4為可視需要經取代之芳基；其中 L4為-NHCH2-;且其中β4為嘧吩基； e) As-L^B5-，其中Α5為可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中L5為共價鍵；且I 為-SCH2-; f) 嗎啉基-CH2-; g) 可視需要經取代的芳基； 86270.doc -23- 200418826 h) i) j) k) l) m) n) 〇) P) a6_l6-b6- ’其中A6為可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基 :其中l6為共價鍵；且其中β6為權d a7-l7-b7- ’其中A7為可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中L7為共價鍵；且其中 B7為-CH2-; 可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基； A^Ls-B8-，其中As為可視需要經取代之苯基；其中 L8為共價鍵，且其中38為_〇_; A9-L9-B9-，其中A9為可視需要經取代之芳基；其中 L9為共價鍵；且其中&為吱喃基； A1〇-L10-B10-，其中A10為可视需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中Li〇為 -ch(CH2CH3)-;且其中Bi〇4 nhch2_; Au-Lu-Bh-，其中Au為可视需要經取代之雜芳基，或可:視需要經取代之雜環基；其中為共價键；且其中 Βιι為-OCH2-; ，其中Au為可視需要經取代之芳基，可视而要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；其中Lu為-NHC(O)-;且其中〜為-N (可視需要經取代之芳基）CH2-; ，其中Απ為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環 S6270.doc -24 - 200418826 基，其中l13為共價鍵；且其中^3為_NHC(〇)_ ; q) Am-Lm-Bm-，其中Au為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基，其中為-NHC(0)(可視需要經取代之雜芳基） •，且其中B14為-S-S-; 0 f3cc(o)nh-; s) ，其中Als為可視需要經取代之芳基，可視而要、、、二取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基，其中Lu為(可視需要經取代之雜芳基）_ ;且其中 Bi54_NHCH2-; 16 ^16其中Αι6為可視需要經取代之芳基，可视需要經取代之雜芳基’或可視需要經取代之雜環基，其中L10為共價鍵；且其中匕6為項（可視需要經取代之烷基）ch2_ ;以及、16 L16-B16_，其中八16為可视需要經取代之芳基，可、而要I取代<雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；.其中L16為共價鍵；且其中&為_(可視需要經取代之芳基_CH2)2_N-。 125::=::::3項之⑽ 其中Cy^X1-集體 _ 1 Fl_ ’其中Dl為可視需要經取代之芳基，可視需 2、二取代义雉芳基，或可視需要經取代之雜環基； b) /Εΐ為偶-或共價鍵；且其中Fi為共價鍵； E2 ’其中〇2為可视需要經取代之芳基，可視需 86270.doc -25- 200418826 要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中E2為-NH(CH2)0_2«·;且其中&為共價键； c) DrE^F3- ’其中Eh為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；其中E3為-(CHdojNH-;且其中h為共價鍵； d) D4-E4_F4_，其中D4為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可視需要經取代之雜環基；其中E4為-S(CH2)w;且其中\為共價键； e) 其中A為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代I雉芳基，或可視需要經取代之雜環基；纟中E5為-(CH2)㈡S-·’ JL其中Fs為共價键；以及 f) D^E^F6-，其中D0為可視需要經取代之芳基，可視需要經取代之雜芳基，或可视需要經取代之雜環基；其中E6為-NH(CH2)〇-2NH，；且其中&為共價鍵。 126·根據申請專利範圍第54項之化合物，其具有式⑽

ννγζ、 (3b) 下列所組成之群··

其中Y和Z分別為N或CH，且w選自卜 V Η 〇 Η ΝΗ ΙΑ,Γ-7 1 Εί 86270.doc -26- 200418826

86270.doc 27- 200418826 ί^|1 Η h3c.〇A^ Ή3(Τ〇γ^γΝν、’ Η3〇、〇Λ^γ〇Η 〇 H3C\^^/N〇V ch3 nr^v fT^T^〇人〆 ch3 η H3C" 9H3 H 灰、 H H .V^N N^NO^ k/N Cl Me〇XT^^v MeO^^y OMe Fxr-V xrf MeCr^^ 〇r-v ςτΝ、 C 丨 ΥΝγΊ .VN Me clYNr^\ 占丨 Η H Λ YN Cl XX^V FsCO-^ 0CF3 rr1^ MeO^y OMe prf 〇cf3 rx^v OC^ ^^OMe σ^ν 〇Me f3c^n^ H Η H 广 N γΜ， A γΝ Cl MeO 0Me Η H Μ®0^γΝγΝγ-ΝΟ< Meo^y y^N 〇Me Cl rr^v -.MeO，^y 〇Me OyY^Lv WN 1 H ΗΝ-τΤ^^Ν^ ryk σ^ν SMe Μθ〇Ύ^\ Me〇-^^V"〇< k/N i C! MeVi H Me〇^VvN〇u< WN MeO^^y 〇Me -ΓΥγ-ν^" MeO^V OMe H Mea^^N〇， 1 J Ί OMe ?H \ Cru MeO^y OMe 〇 H r^^N〜N/- H N. /N V €f、 / Br OrAv W hn-n 28- 86270.doc 200418826 MeO j\j ^ TY MeO^ip OMe OH 7 OMe pr OMe 〇TNH MeO人^ MeO^N^N X.N 1 OMe αχ k Fix^ OMe H3C N ch3 oic 1 Et and 广N 广丫九N人N kJ H N 127.根據申請專利範圍第126項之化合物，其中Y、Z和W為下列組合之一： W Y Z Μ6〇γγΝ^ 164 Me〇人 OMe CH CH 167 [QPh" CH N W Y Z ( 169 ψ OMe CH CH 172 (X/>_s^ CH CH 177 N^V_c Ph^〇Vs- CH CH W Y Z 181 οά: i Et CH CH and 182 H 3 S ipr ch3 CH 1 CH 128.根據申請專利範圍第126項之化合物，其中Y、Z和W為下列組合之一：化錄 W Y z’ 320 jCcv# CH CH 321 rrv-Ni' CH CH 322 Br^^N CH CH 86270.doc -29· ^ \\Mk ； W Y Z 334 fTVV/NH CH CH 335 〇 Et CH CH 200418826 41^4勿 W · Y Z 336 c'xA" N 人 Me CH CH 337 〇 CH CH 343 rsrV Η CH CH 344 bx4c Et CH CH 345 γΛ ' \=J ^—(( jj—OMe CH CH 348 xx!r CH CH 351 广tV" 、入〇 H CH CH 362 °ΧΌ CH CH 363 cP^0 CH CH 377 Ct^v CH CH 378 H 3 C S乂 ch2 CH CH 381 cx " N^S /- CH CH W Y Z 382 ch3 Λν H3C 人 N人 NO1"、 3 H CH CH 383 CH3 CH CH 384 CH3 Xa H3cAn 0〇、 CH CH 385 H3C、〇 1 1入々、 H CH CH 386 ODi, H CH CH 387 Cl H CH CH 388 h3(T〇Y^ n^n^A H3CT〇 H CH CH 389 cxM H CH CH 390 H3C^.cX^n/>" H CH CH 392 Η3^°γ^γΝ〇^ ΝγΝ 〇、ch3 CH CH 395 H3cr〇-Q^0、'/ &ch3 CH CH 397 h3c^Y^n〇V 6、ch3 CH CH -30- 86270.doc 200418826 W Y Z 407 H3〇^^N〇V ▽ ch3 CH CH 411 H S/N Cl CH CH 418 VN Me CH CH 419 CiYNr^〇< Cl CH CH 421 MeO N CH CH 424b rrN^v Me〇-^y OMe CH CH 427 MX^V CH CH 428 扩V CH CH 429 〇Γ·Ν^ CH CH 430 OMe ! CH CH W Y Z 435 0〇 H CH CH 437 rrNVv MeS^^ CH CH 438 〇^v 1 SMe CH CH 439 Meon h MeO^>YVN->< k/N Cl CH CH 440 MeCA^YYN->< CH CH 444 OH s £rN^v' MeO^y OMe CH CH 467 Γ V*NH Br-s^ v|- CH CH 468 W hVn CH CH 700 广N 人N〜 k ) H N CH CH— 129, 一種化合物，選自下列所組成之群，及其在藥學上可接受的鹽類：

-31 - 86270.doc 200418826

132.—種在活體外，在細胞中抑制組織蛋白去乙醯酶的方法，泫方法包括在活體外使細胞與根據申請專利範圍第 1 -130項中任一項之化合物接觸。 86270.doc -32-