KR100893804B1 - 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 - Google Patents

히스톤 데아세틸라아제의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100893804B1
KR100893804B1 KR1020057009963A KR20057009963A KR100893804B1 KR 100893804 B1 KR100893804 B1 KR 100893804B1 KR 1020057009963 A KR1020057009963 A KR 1020057009963A KR 20057009963 A KR20057009963 A KR 20057009963A KR 100893804 B1 KR100893804 B1 KR 100893804B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
compound
amino
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020057009963A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050098228A (ko
Inventor
다니엘 델오르메
지홍 조우
Original Assignee
메틸진 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메틸진 인크. filed Critical 메틸진 인크.
Publication of KR20050098228A publication Critical patent/KR20050098228A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100893804B1 publication Critical patent/KR100893804B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Fish Paste Products (AREA)

Abstract

본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 세포 증식성 질환 및 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

히스톤 데아세틸라아제의 억제제 {INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE}
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 억제하는 화합물 및 방법에 관한 것이다.
진핵 세포에서, 핵 DNA는 크로마틴이라 불리는 조밀 착물을 형성하는 히스톤과 관련된다. 히스톤은 진핵성 종에 걸쳐서 일반적으로 고도하게 보존되는 염기성 단백질 과(family)를 구성한다. H2A, H2B, H3 및 H4라 불리는 코어 히스톤은 단백질 코어의 형성과 관련이 있다. DNA는, 음으로 대전된 DNA의 포스페이트 기와 상호작용하는 히스톤의 염기성 아미노산을 이용하여, 이 단백질 코어의 주위를 감는다. DNA의 약 146개의 염기쌍이 히스톤 코어를 감아서 누클레오솜 입자, 크로마틴의 반복적인 구조적 모티프를 구성한다.
크소르다스(Csordas), Biochem, J., 286:23-38(1990)는 히스톤 아세틸 트랜스퍼라아제(HAT1)에 의해 촉매화되는 반응으로서, 히스톤을 N-말단 라이신 잔기의 α,ε-아미노기의 사후번역적 아세틸화시키는 것을 교시한다. 아세틸화는 라이신 측쇄의 양 전하를 중화시켜 조밀 크로마틴 구조를 의도한다. 실제로, 타운톤(Taunton) 등, Science, 272:408-411(1996)은 크로마틴 주형으로의 전사 인자의 접근이 히스톤 하이퍼아세틸화를 증가시킨다고 교시한다. 타운톤 등은 추가로 언더 아세틸화된 히스톤 H4의 농축이 게놈의 전사적인 침묵 부위(silent regions)에서 발견되었다고 교시한다.
히스톤 아세틸화는 가역적인 변형이며, 디아세틸화는 히스톤 데아세틸라아제(HDACs)라 불리는 효소 과에 의해 촉매화된다. 그론징거(Gronzinger) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:4868-4873(1999)은 HDAC가 두 부류로 나누어지는데, 제 1 부류는 효모 Rpd3-유사 단백질이고, 제 2 부류는 효모 Hda1-유사 단백질이라고 교시한다. 또한, 그론징거 등은 인간 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3 단백질은 제 1 부류의 HDAC에 속함을 교시하고, 제 2 부류의 HDAC에 속하는 신규한 단백질을 HDAC4, HDAC5 및 HDAC6이라 지칭한다. 카오(Kao) 등, Genes & Dev., 14:55-66(2000)은 제 2 부류의 HDAC의 신규한 일원으로서 HDAC7을 개시한다. 반 덴 윈가르트(Van den Wyngaert), FEBS, 478:77-83(2000)는 제 1 부류의 HDAC의 신규한 일원으로서 HDAC8을 개시한다.
리촌(Richon) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:3003-3007(1998)은 HDAC 활성이 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에서 분리된 천연 생성물로서 트리코스타틴 A(TSA)과, 합성 화합물로서 서브에로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)에 의해 억제된다고 기술한다. 요시다 및 베푸(Yoshida and Beppu), Exper, Cell Res., 177:122-131(1998)는 TSA가, 세포 주기 조절에서의 HDCA를 포함하여, 세포 주기의 G1 및 G2 기에서 랫트 섬유아세포의 성장을 정지시킨다고 교시한다. 실제로, 피닌(Finnin) 등, Nature, 401:188-193(1999)은 TSA 및 SAHA가 세포 성장을 억제하고, 말단의 분화를 유도하며, 마우스에서 종양의 형성을 억제한다고 교시한다. 스즈끼(Suzuki) 등, 미국 특허 제 6,174,905호, EP 0847992호, JP 258863/96호 및 일본 출원 제 10138957호에서는 세포 분화를 유도하고 HDAC를 억제하는 벤즈아미드 유도체에 대해 기술한다. 델오르메(Delorme) 등, WO 01/38322호 및 PCT IB01/00683호에서는 HDAC 억제제로서 작용하는 부가의 화합물에 대해 기술한다.
HDAC 활성을 지닌 단백질을 엔코딩하는 유전자 서열의 분자 클로닝에 의해 현존하는 일련의 개별적인 HDCA 효소 이소형을 입증하였다. 그론징거(Gronzinger) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:4868-4873(1999)은 HDAC가 두 부류로 나누어지는데, 제 1 부류는 효모 Rpd3-유사 단백질이고, 제 2 부류는 효모 Hda1-유사 단백질이라고 교시한다. 또한, 그론징거 등은 인간 HDAC-1, HDAC-2 및 HDAC-3 단백질은 제 1 부류의 HDAC에 속함을 교시하고, 제 2 부류의 HDAC에 속하는 신규한 단백질을 HDAC-4, HDAC-5 및 HDAC-6이라 지칭한다. 카오(Kao) 등, Gene & Development 14:55-66(2000)은 HDAC-7이라 불리는 제 2 부류의 HDAC의 신규한 일원을 개시한다. 보다 최근에, 후, 이.(Hu, E.) 등, J. Bio. Chem. 275:15254-13264(2000)은 제 1 부류의 히스톤 데아세틸라아제의 가장 신규한 일원으로서 HDAC8을 개시한다. 이러한 개개의 HDAC 효소가 어떠한 역할을 하는지는 명확히 밝혀지지 않았다.
이러한 발견은 HDAC 활성의 억제가 세포 주기 조절을 중개하는 신규한 접근법을 나타내며, HDAC 억제제가 세포 증식성 질병 또는 질환의 치료에서 중요한 치 료적 잠재능을 가짐을 시사한다. 오늘날까지 히스톤 데아세틸라아제의 억제제는 해당 분야에 거의 공지되지 않았다. 따라서, 추가의 HDAC 억제제를 동정하고, 유효한 HDAC 억제 활성에 요구되는 구조적 특징을 확인할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명은 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 신규한 억제제를 제공한다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제제로서 유용한 화합물들을 제공한다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포를 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다.
앞서 말한 것은 본 발명의 특정 양태를 요약한 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 이러한 양태와 그밖의 양태 및 구체예가 하기에 보다 상세하게 기술된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 HCT116 사람 직장결장 종양 모델에서 화합물 106의 항종양 활성을 도시하는 그래프이다.
도 2 내지 11은 검정 실시예 2의 생체내 실험에서 이용된 그밖의 화합물에 대한 추가의 데이터를 도시한다.
본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성을 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 세포 증식성 질환 및 질병을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에서 인용된 특허 및 과학 문헌들은 당업자가 이용할 수 있는 기술을 제공한다. 본원에서 인용된 등록된 특허, 출원 및 참조 문헌들은, 각각이 참조로서 포함된다고 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼, 동일한 범위로 참조로서 본원에 포함된다. 모순되는 경우, 본 발명의 기술이 우선할 것이다.
본 발명의 목적을 위해, (달리 언급되지 않는 한) 하기 정의를 이용할 것이다 :
본원에서 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라아제" 및 "HDAC"는 히스톤의 N-말단에서 라이신 잔기의 -아미노기로부터 아세틸기를 제거한 효소 과의 임의의 1종을 나타내도록 의도된다. 문맥에서 달리 언급하지 않는 한, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 임의의 히스톤 단백질을 의미한다. 바람직한 히스톤 데아세틸라아제는 부류 I 및 부류 II 효소를 포함한다. 히스톤 데아세틸라아제는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8을 포함하는 인간 HDAC인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 그밖의 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제는 원충성 또는 진균성원으로부터 유래된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라아제의 억제제"는 본원에서 정의된 구조를 지닌 화합물을 입증하기 위해 사용되며, 이는 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 억제할 수 있다. "히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성을 억제"한다는 것은 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 일부 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 활성의 이러한 감소는 약 50% 이상, 보다 바람직하게는 약 75% 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 90% 이상이다. 그밖의 바람직한 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제 활성은 95% 이상 및 보다 바람직하게는 99% 이상까지 감소된다.
상기 억제는 특정하며, 즉 히스톤 데아세틸라아제 억제제가, 또다른 관계 없는 생물학적 효과를 생성하는데 요구되는 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라아제의 능력을 감소시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라아제 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 관계 없는 생물학적 효과를 제공하는데 요구되는 농도보다 2배 이상 낮고, 보다 바람직하게는 5배 이상 낮으며, 더욱 바람직하게는 10배 이상 낮고, 가장 바람직하게는 20배 이상 낮다.
간단하게, 화학적 잔기(moiety)는 일가의 화학적 잔기(예컨대, 알킬, 아릴 등)로서 우선 고려되도록 정의되고 언급된다. 그럼에도 불구하고, 상기 용어는 당업자에게 명확한 적합한 구조적 환경하에서 상응하는 다가 잔기를 나타내도록 이용된다. 예를 들어, "알킬" 잔기는 일반적으로 일가 라디칼(예컨대, CH3-CH2-)을 언급하나, 특정 경우에 이가 결합 잔기가 "알킬"이 될 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 둥등한 이가 라디칼(예컨대, -CH2-CH2)이라는 것을 이해할 것이다. (유사하게, 이가 잔기가 필요하고 "아릴"이라고 기술된 경우, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 이가 잔기, 아릴렌을 의미함을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성에 대한 표준 원자가 수를 갖는 것으로 이해된다 (즉, C는 4, N은 3, O는 2 및 S는 S의 산화 상태에 따라서 2, 4 또는 6). 때로, 잔기는 a가 0 또는 1인, 예를 들어 (A)a-B-로서 정의될 수 있다. 이 경우, a가 0일 때, 잔기는 B-가 되고, a가 1일 때, 잔기는 A-B-가 된다. 또한 본원에 기술된 수많은 잔기들은 호변이성체형(tautomeric forms)으로 존재하고, 이들 모두가 주어진 임의의 호변이성체 구조에 의해 포함되도록 의도된다.
용어 "히드로카르빌"은 직쇄, 분지 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 각각은 본원에서 정의된 바와 같다. "CO" 히드로카르빌은 공유 결합을 나타내기 위해 이용된다. 따라서, "CO-C3-히드로카르빌"은 공유 결합, 메틸, 에틸, 프로필 및 시클로프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 8개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 및 분지된 사슬 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "CO" 알킬("CO-C3-알킬"에서와 같이)은 공유 결합("CO" 히드로카르빌처럼)이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기로서, 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 8개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기로서, 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 8개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 직쇄 또는 분지된 사슬 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기는 상기에서 정의된 대로 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이들을 연결시키는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이다. 바람직한 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 알케닐렌기는 에테닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 알키닐렌기는 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 지닌 포화된 및 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기로서, 시클로알킬기는 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 상기에서 정의된 알킬기를 나타내며, 여기에서 사슬 중의 하나 이상의 탄소 원자는 O. S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체된다.
"아릴" 기는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 잔기로서, 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, 아릴기가 C6-C10 아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 아트라세닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬기에 공유적으로 결합된 아릴기를 포함하고, 각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아랄킬기가 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함하는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴이나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는 약 3 내지 약 8개의 원자를 지닌 고리 구조이며, 여기에서 하나 이상의 원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 헤테로시클릭기는 탄소상의 하나 이상의 위치에서 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로시클릭기는 또한 독립적으로, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐에 의해 질소가 치환되거나 치환되지 않거나, 옥소 또는 저급 알킬에 의해 황이 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 헤테로시클릭기는 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐 및 모르폴리노를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기에 융합된다. 상기 융합된 헤테로사이클의 구체예로는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물들이 이 용어의 범위로부터 배제된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지고; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14π전자를 가지며; 탄소 원자에 부가하여, 고리 당 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 내지 세개의 헤테로원자를 가지는 기를 나타낸다. "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 기는 알킬기에 공유적으로 결합된 헤테로아릴기를 포함하고, 각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 헤테로알킬기는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 지닌 헤테로아릴기 및 C1-C6 알킬기를 포함한다. 특히, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물들이 이 용어의 범위로부터 배제된다. 바람직한 헤테로아랄킬기의 구체예로는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸 및 티아졸릴에틸이 있다. 특히, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물들이 이 용어의 범위로부터 배제된다.
"아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌" 기는 상기에서 정의된 대로 두개의 다른 화학기 사이에 위치하여 이들을 연결시키는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기이다.
바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 대로, 잔기(예컨대, 시클로알킬, 히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 우레아 등)가 "치환되거나 치환되지 않는다"라는 기재는 작용기가 하나 내지 네개, 바람직하게는 하나 내지 세개, 보다 바람직하게는 하나 또는 두개의 비-수소 치환기를 지니거나 지니지 않음을 의미한다. 적합한 치환기로는 할로, 히드록시, 옥소(예컨대, 옥소로 치환된 환상 -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술폰아미도, 아렌술폰아미도, 아랄킬술폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도기가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 그 자신이 더 이상 치환되지 않는 (달리 언급되지 않는 한) 바람직한 치환기로는:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복사미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬술피닐, 아릴알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 또다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7 헤테로사이클, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 임의의 상기 고리 (여기에서, 전술한 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않는다); 및
(c) -(CH2)S-NR30R31 (여기에서, s는 0 (이 경우, 질소는 치환된 잔기에 직접 결합된다) 내지 6이고, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 카르복사미도, 아미디노, C1-C8 히드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, C2-C8 아실, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 전술한 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않거나,
R30 및 R31은 N에 부착하여 이와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 상기 (a)에 기술된 하나 이상의 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)가 있다.
또한 시클릭 잔기(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)상의 치환기로는 모 시클릭 잔기에 융합하여 비- 또는 트리-시클릭 융합 고리 시스템을 형성하는 5 내지 6원 모노- 및 10 내지 12원 비-시클릭 잔기가 있다. 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 페닐은 하기를 포함한다:
Figure 112005029412917-pct00001
"할로히드로카르빌"은 하나 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로에 의해 교체된 히드로카르빌 잔기이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 질소 원자에서 부착된 아미드기를 나타낸다 (즉, R-CO-NH-). 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소 원자에서 부착된 아미드기를 나타낸다 (즉, NH2-CO-). 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소 원자는 부가로 치환된다. 용어 "술폰아미도"는 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 술폰아미드 치환기를 나타낸다.
용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시클릭 아미노기를 포함하도록 의도된다. 본원에서 사용된 용어 "우레이도"는 치환되거나 치환되지 않은 우레아 잔기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "라디칼"은 하나 이상의 비공유 전자를 포함하는 화학적 잔기를 의미한다.
치환된 잔기란 하나 이상의 수소가 독립적으로 또다른 화학적 치환기에 의해 교체된 것이다. 비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오르-3-프로필페닐을 포함한다. 또다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 산소로 치환되어 카르보닐 (-CO-)을 형성하는 메틸렌(-CH2-)이 상기 정의의 범위내에 있다.
상기에서 정의된 "치환되지 않은" 잔기(예컨대, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴 등)는 (상기) 다르게 제공된 잔기의 정의에 대하여 여하한 임의의 치환기를 지니지 않은 상기 정의된 잔기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "아릴"은 페닐 및 할로에 의해 치환된 페닐을 포함하지만, "치환되지 않은 아릴"은 할로에 의해 치환된 페닐을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물의 특정 종류의 바람직한 구체예로는 바람직한 구체예의 조합이 있다. 예를 들어, 식별 번호 <67>는 바람직한 Ay1을 나타내고, 식별 번호 <73>는 바람직한 Ar1을 나타낸다 (둘 모두는 식별 번호 <50 내지 66>의 화합물(1)에 대한 것임). 따라서, 또다른 바람직한 구체예로는 Ay1이 식별 번호 <67>에 정의된 바와 같고 Ar1이 식별 번호 <73>에 정의된 바와 같은 식별 번호 <50 내지 66>에 개시된 화학식(1)의 화합물들을 포함한다.
화합물
첫 번째 양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제를 제공한다. 제 1 구체예에서, 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식(1)로 표시된다:
Figure 112005029412917-pct00002
(1)
상기 식에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, L1, Cy1 및 -L1-Cy1으로 구성된 군으로부터 선택되거나,
(여기에서, L1은 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬 또는 C3-C6 알케닐이고;
Cy1은 각각 치환되거나 치환되지 않고, 각각 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리(각 고리는 치환되거나 치환되지 않는다)에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다);
R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7원 고리를 형성하고 (여기에서, 고리 원자는 C, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 고리는 치환되거나 치환되지 않고 비시클릭 고리 시스템의 일부를 형성하거나 형성하지 않거나, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 융합되지 않는다 (각 고리 및 고리 시스템은 치환되거나 치환되지 않는다));
Y1는 -N(R1)(R2), -CH2-C(O)-N(R1)(R2), 할로겐 및 수소로 구성된 군으로부터 선택되고,
(여기에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, L1, Cy1 및 -L1-Cy1로 구성된 군으로부터 선택되거나,
(여기에서, L1은 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬 또는 C3-C6 알케닐이고;
Cy1는 각각 치환되거나 치환되지 않고, 각각 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리(각 고리는 치환되거나 치환되지 않는다)에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다);
R1 및 R2는 인접한 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7원 고리를 형성하고 (여기에서, 고리 원자는 C, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 고리는 치환되거나 치환되지 않고 비시클릭 고리 시스템의 일부를 형성하거나 형성하지 않거나, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 융합되지 않는다 (각 고리 및 고리 시스템은 치환되거나 치환되지 않는다)));
Y2는 화학 결합 또는 N(R0)이고 (여기에서, R0은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된다);
Ak1는 C1-C6 알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌 (바람직하게는, 하나의 -CH2-가 -NH-, 보다 바람직하게는 -NH-CH2-에 의해 교체된다), C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고 (각각은 치환되거나 치환되지 않는다); 및
Z1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112005029412917-pct00003
상기 식에서, Ay1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는 식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물에서, Ay1은 페닐 또는 티에닐이고, 각각은 -OH 또는 -NH2에 의해 치환된다.
보다 바람직하게는 식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물에서, Ay1이 아미노- 또는 히드록시-치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 티에닐이고, 여기에서 아미노 또는 히드록시 치환기는 Ay2가 부착하는 질소에 대해 오르토(ortho)인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는 식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물에서, Ay1이 오르토 아닐린, 오르토 페놀, 3-아미노-2-티에닐 또는 3-히드록시-2-티에닐 및 이의 호변이성체이다.
식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, Z1은
Figure 112005029412917-pct00004
이다.
식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, Ar1은 페닐렌이다. 일부 구체예에서, Ak1은 알킬렌이고, 바람직하게는 메틸렌이다. 일부 바람직한 구체예에서, Y2는 -NH-이다. 일부 바람직한 구체예에서, Y1은 -N(R1)(R2) 또는 -CH2-C(O)-N(R1)(R2)이다.
식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, L1, Cy1 및 -L1-Cy1으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1 및/또는 R2는 수소이다. 그밖의 구체예에서, R1 및/또는 R2는 알킬 또는 알케닐이고, 바람직하게는 알릴이다. 또한 그밖의 구체예에서, R1 및/또는 R2는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고, 이의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 일부 바람직한 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬기는 페닐, 피리딜 또는 피롤릴 고리를 포함한다. 그밖의 구체예에서, R1 및/또는 R2는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 예컨대, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, L1, Cy1 및 L1-Cy1로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3 및/또는 R4는 수소이다. 일부 구체예에서, R3 및/또는 R4는 알킬 또는 알케닐이고, 바람직하게는 알릴이다. 그밖의 구체예에서, R3 및/또는 R4는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고, 이의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 일부 바람직한 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬기는 페닐, 피리딜 또는 피롤릴 고리를 포함한다. 그밖의 구체예에서, R3 및/또는 R4는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 예컨대, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
상기 기술한대로, L1은 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬 또는 C3-C6 알케닐이다. 그러나, 당업자라면 L1이 말단기가 아닐 때, L1이 C1-C6 알킬렌, C2-C6 헤테로알킬렌 또는 C3-C6 알케닐렌임을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, L1은 알킬렌이고, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 그밖의 구체예에서, L1은 알케닐이고, 바람직하게는 알릴이다. 일부 구체예에서, Cy1는 각각 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않은 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린을 포함하는 헤테로시클릭기의 라디칼이나, 이에 제한되지 않는다. 그밖의 구체예에서, Cy1은 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 그밖의 구체예에서, Cy1는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않은 페닐, 피리딜 또는 피롤릴이다. 일부 구체예에서, Cy1은 하나 또는 두개의 벤젠 고리에 융합된다. 일부 구체예에서, Cy1는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 약 5개의 치환기를 갖는다. 바람직한 치환기의 구체예로는 메틸, 메톡시 및 플루오로가 있다.
식별 번호 <50 내지 66>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 고리를 형성하고, 여기에서 고리 원자는 독립적으로 C, O 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 고리는 치환되거나 치환되지 않으며 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 일부 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린과 같은 고리를 형성하고, 여기에서 고리는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 또는 R3 및 R4를 포함하는 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 또는 R3 및 R4를 포함하는 고리는 치환되거나 치환되지 않고 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 융합되지 않은 아릴 또는 시클로알킬 고리를 포함하는 치환기를 갖는다. 바람직한 치환기로는 페닐, 페닐메틸 및 페닐에틸 (페닐 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 융합되지 않는다)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 HDAC 억제제는 하기 화학식(1a)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112005029412917-pct00005
(1a)
상기 식에서, J는 C1-C3-히드로카르빌, -N(R20)-, -N(R20)-CH2-, -O- 또는 -O-CH2-이고;
R20은 -H 또는 -Me이며;
X 및 Y는 독립적으로 -NH2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 A-(C1-C6-알킬)n-B-로부터 선택되고;
A는 H, C1-C6-알킬옥시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
B는 -NH-, -0- 또는 직접 결합이고; 및
n은 0 (이 경우, A는 B에 직접 결합된다) 또는 1이다.
식별 번호 <78 내지 85>에 따른 화합물에서, A는 할로(바람직하게는 염소) 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, B는 -NH-인 것이 바람직하다. 또다른 바람직한 구체예에서, A는 시클로프로필, 피리디닐 및 인다닐로부터 선택된다.
식별 번호 <78 내지 85>에 따른 화합물에서, J는 -NH-CH2-, -O-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-인 것이 바람직하다.
식별 번호 <78 내지 85>에 따른 화합물에서, R20은 -H-인 것이 바람직하다.
식별 번호 <78 내지 85>에 따른 화합물에서, X는 하기로부터 선택되는 것이 바람직하고,
Figure 112005029412917-pct00006
Y는 하기로부터 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112005029412917-pct00007
식별 번호 <78 내지 85>에 따른 화합물의 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 HDAC 억제제는 화학식(1a)의 하기 화합물들을 포함한다:
Figure 112005029412917-pct00008
Figure 112005029412917-pct00009
두 번째 양태에서, 본 발명의 신규한 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식(2)로 표시된다:
Figure 112005029412917-pct00010
(2)
상기 식에서, Cy2는 각각 치환되거나 치환되지 않고 각각 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리(각 고리는 치환되거나 치환되지 않는다)에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
X1은 공유 결합, M1-L2-M1 및 L2-M2-L2으로 구성된 군으로부터 선택되며,
X1가 M1-L2-M1일 때 L2는 화학 결합이 아님을 조건으로 하여, L2는 각 경우에 독립적으로 화학 결합, C0-C4 히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(NH)-C0-C4-히드로카르빌, C0-C4-히드로카르빌-(S)-C0-C4-히드로카르빌 및 C0-C4-히드로카르빌-(O)-C0-C4-히드로카르빌로 구성된 군으로부터 선택되고;
M1은 각 경우에 독립적으로 -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)-S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-O- 및 -O-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되며 (여기에서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다); 및
M2은 M1, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로 구성된 군으로부터 선택되고 (각 고리는 치환되거나 치환되지 않는다);
Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아랄킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고; 및
Ay2는 아미노 또는 히드록시 잔기 (이들 작용기는 Ay2가 부착된 아미드 질소에 대해 오르토인 것이 바람직하다)에 의해 치환되고 추가로 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6원 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며,
단, Cy2가 나프틸이고, X1이 -CH2-이며, Ar2가 페닐이고, R5 및 R6가 H이며, q가 0 또는 1일 때, Ay2는 페닐이나 o-히드록시페닐이 아니다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ay2가 할로, 니트로 또는 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-페놀이고, Ar2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, X1이 -O-, -CH2-, -S-, -S-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -OCH2-일 때, Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이 아니다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, Ay2가 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 -NO2에 의해 치환되거나 치환되지 않은 o-아닐리닐이고, q가 0이고, Ar2가 페닐이고, X1가 -CH2-일 때, Cy2는 치환된 피리돈이 아니다 (피리돈의 치환기는 본원에서 기술된 치환기로 제한되지 않는다).
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, X1가 -CH2-이고, Ar2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, q가 1이고, R6가 H일 때, Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸이 아니다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, Ar2가 아미노 또는 히드록시 치환된 페닐이고, X1이 C0-C8-알킬-X1a- C0-C8-알킬 (여기에서, X1a는 -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-이다)일 때, Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 또는 디- 또는 테트라히드로나프탈렌이 아니다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, Ay2가 o-페놀이고, Ar2가 치환된 페닐이고, X1가 -O-, -S-, -CH2-, -O-CH2-, -S-CH2- 또는 -C(O)-이고, R5 및 R6가 H일 때, Cy2는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이 아니다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, Ay2가 o-아닐리닐이고, q가 0이고, Ar2가 치환되지 않은 페닐이고, X1이 -CH2-일 때, Cy2는 치환된 6-히드로이미다졸로[5,4-d]피리다진-7-온-1-일 또는 치환된 6-히드로이미다졸로[5,4-d]피리다진-7-티온-1-일이 아니다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물에서, Ay2는 각각 -OH 또는 -NH2로 치환된 페닐 또는 티에닐인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물에서, Ay2는 아미노- 또는 히드록시-치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 티에닐이고, 여기에서 아미노 또는 히드록시 치환기는 Ay2가 부착된 질소에 대해 오르토인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물에서, Ay2는 오르토 아닐린, 오르토 페놀, 3-아미노-2-티에닐 또는 3-히드록시-2-티에닐 및 이의 호변이성체이다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 신규한 히스톤 데아세틸라아제 억제제는,
q가 1이고,
M1이 각 경우에 -N(R7)-, -S-, -C(O)-NH- 및 -O-C(O)-NH-로 구성된 군으로부터 선택되고 (여기에서, R7은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택된다); 및
Ay2가 치환되거나 치환되지 않은 아닐리닐인 식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물들이다.
식별 번호 <117 내지 120>에 따른 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, Ay2의 -NH2 기는 Ay2가 부착된 질소 원자에 대하여 오르토 위치에 존재한다. 일부 구체예에서, R5 및 R6는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 구체예에서, R5 및 R6는 수소이다.
식별 번호 <117 내지 120>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, Ar2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112005029412917-pct00011
상기 식에서, G는 각 경우에 독립적으로 N 또는 C이고, C는 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 바람직한 구체예에서, Ar2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112005029412917-pct00012
식별 번호 <122 내지 125>에 따른 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, Ar2는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미딜렌 및 퀴놀릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
식별 번호 <117 내지 120>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, X1은 화학 결합이다. 일부 구체예에서, X1는 L2-M2-L2이고, M2은 -NH-, -N(CH3)-, -S-, -C(O)-N(H)- 및 -O-C(O)-N(H)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, X1은 L2-M2-L2이며, 여기에서 한번 이상의 경우의 L2는 화학 결합이다. 그밖의 구체예에서, X1은 L2-M2-L2이며, 여기에서 한번 이상의 경우의 L2은 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌이다. 또한 그밖의 구체예에서, X1은 L2-M2-L2이며, 여기에서 한번 이상의 경우의 L2은 알케닐렌이다. 일부 구체예에서, X1은 M1-L2-M1이고, M1은 -NH-, -N(CH3)-, -S- 및 -C(O)-N(H)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
식별 번호 <117 내지 120>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, Cy2는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 퀴놀릴이며, 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, Cy2는 헤테로시클릴, 예컨대
Figure 112005029412917-pct00013
이고, 각각은 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 일부 구체예에서, Cy2는 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환기를 갖는다. 바람직한 치환기의 예로는 메틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 아미노메틸 및 히드록시메틸이 있다.
식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식(2a)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112005029412917-pct00014
(2a)
상기 식에서, Ara는 페닐 또는 티에닐이고;
R6은 H 또는 C1-C6-알킬 (바람직하게는 -CH3)이며;
Y 및 Z는 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
W는 할로, (V'-L4)t-V-L3-이며;
L3는 직접 결합, -C1-C6-히드로카르빌, -(C1-C3-히드로카르빌)m1-X'-(C1-C3-히드로카르빌)m2, -NH-(C0-C3-히드로카르빌), (C1-C3-히드로카르빌)-NH- 또는 -NH-(C1-C3-히드로카르빌)-NH-이고;
m1 및 m2는 독립적으로 0 또는 1이며;
X'는 -N(R21)-, -C(O)N(R21)-, N(R21)C(O)-, -O- 또는 -S-이고;
R21은 -H, V"-(C1-C6-히드로카르빌)c이며;
L4는 (C1-C6-히드로카르빌)a-M-(C1-C6-히드로카르빌)b이고;
a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이며;
M은 -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -SO2-, -NHSO2- 또는 -S02NH-이고;
V, V' 및 V"는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 부터 선택되며;
t는 0 또는 1이거나;
W, 이것이 결합된 환상 C, 및 Y가 함께 모노시클릭 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 및
상기 식에서, A 및 Ara 고리는 메틸, 히드록시, 메톡시, 할로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않는다.
식별 번호 <131 내지 147>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서,
Y 및 Z는 -CH=이고 R6은 H이며;
W는 V-L3이고;
L3은 -NH-CH- 또는 -CH-NH-이며;
V는 할로, 히드록시, C1-C6-히드로카르빌, C1-C6-히드로카르빌-옥시 또는 티오 (특히 메톡시 또는 메틸티오)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 (각 히드로카르빌 잔기는 할로, 니트로소, 아미노, 술폰아미도 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다); 및
Ara는 페닐이고 여기에 결합된 아미노 잔기는 서로에 대해 오르토이다.
식별 번호 <131 내지 147>에 따른 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, V는 하기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리 잔기이다:
Figure 112005029412917-pct00015
식별 번호 <131 내지 147>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, W는 하기로부터 선택된다:
Figure 112005029412917-pct00016
Figure 112005029412917-pct00017
Figure 112005029412917-pct00018
식별 번호 <131 내지 147>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, A 및 Ara 고리는 추가로 치환되지 않는다.
식별 번호 <131 내지 147>에 따른 화합물의 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택되고, 여기에서 달리 언급되지 않는 한, Ara는 페닐(및, 바람직하게는 Ara에 결합된 아미드 질소 및 아미노 질소가 서로에 대해 오르토이다)이다:
Figure 112005029412917-pct00019
Figure 112005029412917-pct00020
Figure 112005029412917-pct00021
Figure 112005029412917-pct00022
Figure 112005029412917-pct00023
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(2b)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112005029412917-pct00024
(2b)
상기 식에서, Ay2는 페닐 또는 티에닐이고 (각각은 -NH2 또는 -OH에 의해 오르토 위치에서 치환되고 각각은 -NH2, -OH 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다);
q는 0 또는 1이며;
X1는 -CH2-, -NH-CH2- 및 -S-CH2-로부터 선택되고;
Cy2는 CH3-, CH3O-, 하나 내지 세개의 CH3O-에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 모르필리닐, 모르필리닐-C1-C3-알콕시, 시아노 및 CH3C(O)NH-로부터 선택된 하나 내지 세개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이며;
단, Cy2가 나프틸이고, X1이 -CH2-이고, q가 0 또는 1일 때, Ay2는 o-히드록시페닐이 아니다.
식별 번호 <167 내지 173>에 따른 화합물에서 Ay2는 하기로부터 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112005029412917-pct00025
.
식별 번호 <167 내지 173>에 따른 화합물에서, Cy2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티에닐, 테트라히드로퀴노졸리닐 또는 1,3-디히드로퀴나졸린-2,4-디온인 것이 바람직하고, 각각은 하나 내지 세개의 CH3O-에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 바람직하게는 Cy2가 하나 내지 세개의 CH3O-에 의해 치환된 페닐이다.
세 번째 양태에서, 히스톤 데아세틸라아제의 신규한 억제제 및 이의 약제학적 염은 화학식(3)에 의해 표시된다:
Figure 112005029412917-pct00026
(3)
상기 식에서, Ar3은 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
Cy3는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리(각 고리는 치환되거나 치환되지 않는다)에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며;
단, Cy3가 고리에 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 지닌 시클릭 잔기일 때, Cy3는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 포함하는 기에 의해 추가로 치환되지 않으며; 및
X2는 화학 결합, L3, W1-L3, L3-W1, W1-L3-W1,및 L3-W1-L3로 구성된 군으로부터 선택되고,
W1는 각 경우에 S, O 또는 N(R9)이며 (여기에서, R9는 수소, 알킬, 아릴 및 아랄킬로 구성된 군으로부터 선택된다); 및
L3는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌 또는 C2-C4 알키닐렌이고;
단, X2는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 기를 포함하지 않고;
추가로 Cy3가 피리딘이면, X2는 L3, W1-L3 또는 L3-W1이다.
바람직하게는 Ar3가 하기 구조를 갖는다:
Figure 112005029412917-pct00027
상기 식에서, Q는 각 경우에 독립적으로 N 또는 C이고, C는 치환되거나 치환되지 않는다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물에서, X2는 L3, W1-L3, L3-W1, W1-L3-W1 및 L3-W1-L3로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물에서, X2가 화학 결합일 때, Ar3는
Figure 112005029412917-pct00028
이 아니고, Cy3는 치환되거나 치환되지 않은 디아제핀 또는 벤조푸란의 라디칼이 아니다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, Q는 각 경우에 C(R8)이고, 여기에서 R8은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 그밖의 구체에에서, 1 내지 약 세개의 변수 Q는 질소이다. 일부 바람직한 구체예에서, Ar3는 페닐렌, 피리딜렌, 티아졸릴렌 및 퀴놀릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, X2는 화학 결합이다. 그밖의 구체예에서, X2는 비-시클릭 히드로카르빌이다. 상기의 몇몇 구체예에서, X2는 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 상기 그밖의 구체예에서, X2는 알케닐렌 또는 알키닐렌이다. 또한 상기 그밖의 구체예에서, 히드로카르빌 사슬의 하나의 탄소가 -NH- 또는 -S-에 의해 교체된다. 일부 바람직한 구체예에서, X2는 W1-L3-W1이고, W1는 -NH- 또는 -N(CH3)-이다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, Cy3는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실이다. 그밖의 구체예에서, Cy3는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀릴 또는 플루오레닐이고, 각각은 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합된다. 일부 구체예에서, Cy3의 시클릭 잔기는 벤젠 고리에 융합된다. 일부 구체예에서, Cy3는 알킬, 알콕시, 아릴, 아랄킬, 아미노, 할로, 할로알킬 및 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 치환기를 갖는다. 바람직한 치환기의 예로는 메틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 아미노메틸, 히드록시메틸 및 페닐이 있다. 일부 그밖의 바람직한 치환기로는 화학식 -K1-N(H)(R10)이 있고,
상기 식에서, K1는 화학 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R10은 Z' 및 -Ak2-Z'로 구성된 군으로부터 선택되며,
Ak2는 C1-C4 알킬렌이고; 및
Z'는 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 하나 이상의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 융합되지 않은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.
식별 번호 <196 내지 200>에 따른 상기 바람직한 치환기의 구체예로는
Figure 112005029412917-pct00029
가 있다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물의 일부 구체예에서, Cy3는 헤테로시클릴, 예컨대
Figure 112005029412917-pct00030
이고, 각각은 치환되거나 치환되지 않고 하나 이상의 아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 일부 구체예에서, Cy3의 헤테로사이클은 벤젠 고리에 융합된다.
식별 번호 <177 내지 186>에 따른 화합물에서, Ar4가 퀴녹살리닐렌일 때, X3은 -CH(OH)-가 아닌 것이 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에서, Ar3는
Figure 112005029412917-pct00031
이고, 여기에서 X는 -CH2-, -NH-, O 또는 S이다. 바람직하게는 Ar3가
Figure 112005029412917-pct00032
이고, X가 S 또는 O이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 신규한 히스톤 데아세틸라아제 억제제는,
Ay2이 오르토-아닐리닐이고;
q가 0이며; 및
X1가 M1-L2-M1 또는 L2-M2-L2인 식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물들이다.
식별 번호 <213 내지 216>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고; Cy2-X1-는 총괄적으로 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
a) A1-L1-B1- (여기에서, A1 은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L1은 -(CH2)0-1NH(CH2)0-1-, -NHC(O)- 또는 -NHCH2-이고; 및 B1은 페닐 또는 공유 결합이다);
b) A2-L2-B2- (여기에서, A2는 CH3(C=CH2)-, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; L2는 -C≡C-이고; 및 B2는 공유 결합이다);
c) A3-L3-B3- (여기에서, A3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L3는 공유 결합이고; 및 B3는 -CH2NH-이다);
d) A4-L4-B4- (여기에서, A4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; L4는 -NHCH2-이고; 및 B4는 티에닐기이다);
e) A5-L5-B5- (여기에서, A5는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L5은 공유 결합이고; 및 B5은 -SCH2-이다);
f) 모르폴리닐-CH2-;
g) 치환되거나 치환되지 않은 아릴;
h) A6-L6-B6- (여기에서, A6은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L6은 공유 결합이고; 및 B6은 -NHCH2-이다);
i) A7-L7-B7- (여기에서, A7는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L7은 공유 결합이고; 및 B7은 -CH2-이다);
j) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴;
k) A8-L8-B8- (여기에서, A8은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; L8은 공유 결합이고; 및 B8 is -O-이다);
l) A9-L9-B9- (여기에서, A9는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; L9는 공유 결합이고; 및 B9는 푸란기이다);
m) A10-L10-B10- (여기에서, A10은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L10은 -CH(CH2CH3)-이고; 및 B10은 -NHCH2-이다);
n) A11-L11-B11- (여기에서, A11은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L11은 공유 결합이고; 및 B11은 -OCH2-이다);
o) A12-L12-B12- (여기에서, A12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L12는 -NHC(O)-이고; 및 B12는 -N(치환되거나 치환되지 않은 아릴)CH2-이다);
p) A13-L13-B13- (여기에서, A12는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L13는 공유 결합이고; 및 B13은 -NHC(O)-이다);
q) A14-L14-B14- (여기에서, A14는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L14는 -NHC(O)(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고; 및 B14는 -S-S-이다);
r) F3CC(O)NH-;
s) A15-L15-B15- (여기에서, A15는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L15은 -(CH2)0-1NH(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)-이고; 및 B15는 -NHCH2-이다);
t) A16-L16-B16- (여기에서, A16은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L16은 공유 결합이고; 및 B16은 -N(치환되거나 치환되지 않은 알킬)CH2-이다); 및
u) A16-L16-B16- (여기에서, A16은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; L16은 공유 결합이고; 및 B16은 -(치환되거나 치환되지 않은 아릴-CH2)2-N-이다).
식별 번호 <213 내지 216>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, Cy2-X1-는 총괄적으로 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
a) D1-E1-F1- (여기에서, D1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; E1은 -CH2- 또는 공유 결합이고; 및 B1은 공유 결합이다);
b) D2-E2-F2- (여기에서, D2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; E2는 -NH(CH2)0-2-이고; 및 F2는 공유 결합이다);
c) D3-E3-F3- (여기에서, D3은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; E3는 -(CH2)0-2NH-이고; 및 F3는 공유 결합이다);
d) D4-E4-F4- (여기에서, D4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; E4는 -S(CH2)0-2-이고; 및 F4는 공유 결합이다);
e) D5-E5-F5- (여기에서, D5은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; E5는 -(CH2)0-2S-이고; 및 F5은 공유 결합이다); 및
f) D6-E6-F6- (여기에서, D6은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고; E6은 -NH(CH2)0-2NH-이고; 및 F6은 공유 결합이다).
바람직한 구체예에서, 본 발명의 HDAC 억제제는 하기 화학식(3b)를 갖는 식별 번호 <96 내지 107>에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112005029412917-pct00033
(3b)
상기 식에서, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 CH이고, W는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112005029412917-pct00034
Figure 112005029412917-pct00035
Figure 112005029412917-pct00036
Figure 112005029412917-pct00037
Figure 112005029412917-pct00038
Figure 112005029412917-pct00039
식별 번호 <246 내지 254>에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Y, Z 및 W가 하기 정의된 바와 같은 화합물들을 포함한다.
Figure 112005029412917-pct00040
식별 번호 <246 내지 254>에 따른 화합물의 또다른 바람직한 구체예에서, Y, Z 및 W가 하기 정의된 바와 같은 화합물들을 포함한다.
Figure 112005029412917-pct00041
Figure 112005029412917-pct00042
Figure 112005029412917-pct00043
Figure 112005029412917-pct00044
Figure 112005029412917-pct00045
Figure 112005029412917-pct00046
Figure 112005029412917-pct00047
Figure 112005029412917-pct00048
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 신규한 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112005029412917-pct00049
Figure 112005029412917-pct00050
Figure 112005029412917-pct00051
Figure 112005029412917-pct00052
Figure 112005029412917-pct00053
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 표 2a 내지 2b, 3a 내지 3d, 4a 내지 4c, 및 5a 내지 5f에 기재된 화합물로부터 선택된다.
합성
Y1이 -N(R1)(R2)인 화학식(1)의 화합물은 바람직하게는 반응식 1에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 트리클로로트리아진 (I)을 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 아민 (II)과 반응시켜서 디클로로아미노트리아진 (III)을 생성시킨다. 아민 R1R2NH를 디클로로아미노트리아진 (III)에 첨가하여 디아미노클로로트리아진 (V)을 생성시킨다. V를 테트라히드로푸란 (THF) 또는 1,4 디옥산 중에서 암모니아 또는 R3R4NH로 처리하여 트리아미노트리아진 (VI)을 수득한다.
대안적으로, 디클로로아미노트리아진 (III)을 1,4 디옥산 중에서 암모니아 가스와 반응시켜서 디아미노클로로트리아진 (IV)을 생성시킬 수 있다. 그 후, IV를 밀봉 플라스크내에서 THF 또는 1,4 디옥산 중에서 R1R2NH로 처리하여 트리아미노트리아진 (VI)을 수득한다.
VI 중의 에스테르 부분의 가수분해를 리튬 히드록시드와 같은 히드록시드 염기를 사용한 처리에 의해 수행하여 상응하는 산 (VII)을 수득한다. 산 (VII)을 BOP 시약, 트리에틸아민 및 디메틸포름아미드 (DMF)의 존재하에서 1,2-페닐렌디아민으로 처리하여 아닐리닐 아미드 (VIII)를 수득한다.
반응식 1
Figure 112005029412917-pct00054
Y1이 -CH2-C(O)-N(R1)(R2)인 화학식(I)의 화합물은 바람직하게는 반응식 2에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 피페라진 (IX)을 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 아미드 (X)를 생성시킨다. X를 디클로로모르폴릴트리아진 및 리튬 헥사메틸디실록산과 반응시켜서 화합물 (XI)를 수득한다. X1의 클로라이드를 반응식 1과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 XII의 아닐리닐 아미드로 전환시킨다: 아민 및 디이소프로필에틸아민으로 처리한 후; 리튬 히드록시드로 처리한 후; BOP 시약, 페닐렌디아민, 트리에틸아민 및 DMF로 처리함.
반응식 2
Figure 112005029412917-pct00055
Ar2가 피리딜렌이고 X1이 -N(R7)-을 포함하는 화학식(2)의 화합물, Ar3가 피리딜렌이고 X2가 -N(R9)-를 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 Ar4가 피리딜렌이고 X3가 -N(R11)-을 포함하는 화학식(4)의 화합물은 바람직하게는 반응식 3에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 디브로모피리딘 (XIII 또는 XIV)를 아민 RNH2로 처리하여 아미노브로모피리딘 (XV 또는 XVI)을 각각 생성시킨다. XV 또는 XVI를 일산화탄소하에서 디아세톡시팔라듐, 디페닐포스피노페로센, DMF, 디이소프로필에틸아민 및 페닐렌디아민으로 처리하여 각각 아닐리닐 아미드 (XVII 또는 XVIII)를 수득한다.
XV 또는 XVI를 질소하에서 DMF 중에서 3차-부틸아크릴레이트, 디이소프로필에틸아민, 디벤질아세톤 팔라듐, 및 트리-o-톨릴포스핀 (POT)으로 처리하여 화합물 (XIX 및 XX)를 각각 수득한다. XIX 또는 XX의 에스테르 부분을 디클로로메탄 중에서의 트리플루오로아세트산에 의한 반응에 의해 가수분해하여 각각 XXI 또는 XXII 중의 상응하는 산 부분을 생성시킨다. 산 (XXI 또는 XXII)을 페닐렌디아민, BOP 및 트리에틸아민으로 처리하여 각각 아닐리닐 아미드 (XXIII 또는 XXIV)를 수득한다.
반응식 3
Figure 112005029412917-pct00056
X1이 -O-C(O)-NH-를 포함하는 화학식(2)의 화합물은 바람직하게는 반응식 4에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 카르비놀 (XXV)을 DMF 중에서 카르보닐디이미다졸 (CDI), 트리에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)과 함께 브로모벤질아민 (XXVI)에 첨가하여 화합물 (XXVII)을 생성시킨다. 아닐리닐 아미드 (XXVIII)를 생성시키는 데에 사용되는 나머지 합성 단계들은 반응식 3과 관련하여 상기 기재된 바와 같다.
반응식 4
Figure 112005029412917-pct00057
X1이 -N(R7)-을 포함하는 화학식(2)의 화합물은 바람직하게는 반응식 5에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 아민 (XXIX)을 DMF 중에서 탄산칼륨의 존재하에서 p-브로모벤질브로마이드와 반응시켜서 브로모벤질아민 (XXX)을 생성시킨다. XXX를 DMF 중에서 니트로아크릴아닐리드, 디벤질아세톤 팔라듐, POT, 및 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 니트로아닐리드 (XXXI)를 수득한다. 니트로아닐리드 (XXXI)를 메탄올 및 물 중에서 염화제1주석으로 처리함으로써 상응하는 아닐리닐 아미드 (XXXII)로 전환시킨다.
포름산 중의 아민 (XXXI)을 파라포름알데히드로 처리하여 메틸아민 (XXXIII)을 수득한다. 그 후, XXXIII 중의 니트로아닐리드 부분을 메탄올 및 물 중에서 염화제1주석으로 처리함으로써 XXXIV 중의 상응하는 아닐리닐 아미드 부분으로 전환시킨다.
반응식 5
Figure 112005029412917-pct00058
대안적으로, X1이 -N(R7)-을 포함하는 화학식(2)의 화합물은 반응식 6에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 메탄올 중의 카르복실산 (XXXV)을 염산으로 처리하여 에스테르 (XXXVI)를 생성시킨다. XXXVI 중의 1차 아민 부분을 XXXVI 중의 2차 아민 부분으로 전환시키는 것은 60℃에서 DMF 중에서 트리에틸아민, 메톡시벤질클로라이드, 요오드화나트륨, 및 탄산칼륨과 같은 촉매로 처리함으로써 수행한다. 에스테르 (XXXVI)는 반응식 3과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 수산화나트륨, THF 및 메탄올로 처리한 후, DMF 중에서 BOP, 트리에틸아민 및 페닐렌디아민으로 처리함으로써 아닐리닐 아미드 (XXXVII)로 전환시킨다.
반응식 6
Figure 112005029412917-pct00059
X1이
Figure 112005029412917-pct00060
또는 -C(O)-NH-를 포함하는 화학식(2)의 화합물은 바람직하게는 반응식 7에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 아민 (68)을 DMF 중에서 할로아릴 화합물 (XXXVIII 또는 XXXIX) 및 탄산칼륨에 첨가하여 각각 아릴아민 (XL 또는 XLI)을 수득한다. 그 후, 아닐리닐 아미드 (XLII 또는 XLIII)를 상기 반응식 3 내지 6에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
반응식 7
Figure 112005029412917-pct00061
XLVII 및 XLIX와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 8에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 디브로모피리딘을 디아미노에탄과 배합하여 아민 (XLIV)을 생성시킨다. 아민 (XLIV)을 메탄올 및 물 중에서 이사토산 무수물 (isatoic anhydride) (LV)로 처리한 후, 포름산 중에서 환류시켜서 화합물 (XLVI)를 수득한다. 아민 (XLIV)을 벤질아미노디아세트산 및 아세트산 무수물의 반응 생성물로 처리하여 화합물 (XLVIII)을 수득한다. 그 후, 상기 반응식 3 내지 7에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 브로모피리딜아민 (XLVI 및 XLVIII)을 각각 상응하는 디엔 아닐리닐아미드 (XLVII 및 XLIX)로 전환시킨다.
반응식 8
Figure 112005029412917-pct00062
LIV와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 9에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 트리클로로트리아진을 아미노인단 및 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 디클로로아미노트리아진 (L)을 생성시킨다. 브로모벤질아민 및 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 디아미노클로로트리아진 (LI)을 수득한다. 암모니아 가스 및 디옥산을 첨가하여 트리아미노트리아진 (LII)을 수득한다. 그 후, 보호된 아크릴아닐리드, 트리에틸아민, POT, 및 디벤질아세톤 팔라듐으로 처리하여 디엔 아닐리닐아미드 (LIII)FMF 수득하고, 이를 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜서 최종 생성물 (LIV)을 수득한다.
반응식 9
Figure 112005029412917-pct00063
Ar2가 퀴놀릴렌이고 X1이 -N(R7)-을 포함하는 화학식(2)의 화합물, Ar3가 퀴놀릴렌이고 X2가 -N(R9)-를 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 Ar4가 퀴놀릴렌이고 X3가 -N(R11)-를 포함하는 화학식(4)의 화합물은 바람직하게는 반응식 10에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 디히드록시퀴놀린 (LV)과 피리딘 중의 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여 비스(트리플루오로메탄설포닐옥시)-퀴놀린 (LVI)을 수득한다. LVI를 p-메톡시벤질아민으로 처리하여 아미노퀴놀린 (LVII)을 수득한다. 그 후, 아닐리닐 아미드 (LVIII 및 LIX)를 상기 반응식 1 내지 9와 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
반응식 10
Figure 112005029412917-pct00064
X2가 황 원자를 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 X3가 황 원자를 포함하는 화학식(4)의 화합물은 바람직하게는 반응식 11에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 브로마이드 (LX)를 상기 반응식 6과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 디아릴 에스테르 (LXI)로 전환시킨다. 그 후, 반응식 1에 기재된 방법과 유사한 합성 방법을 이용하여 에스테르 (LXI)를 상응하는 산 (LXIV)으로 전환시킨다. 대안적으로, 에스테르 (LXI)를 DMF 중에서 클로로에틸모르폴린, 요오드화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI)로 처리하여 에스테르 (LXIII)를 생성시킨 후, 이를 반응식 1에서와 같이 산 (LXIV)으로 전환시킨다. 산 (LXIV)을 아닐리닐 아미드 (LXV)로 전환시키는 것은 상기 반응식 1에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수행된다.
반응식 11
Figure 112005029412917-pct00065
대안적으로, X2가 황 원자를 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 X3가 황 원자를 포함하는 화학식(4)의 화합물은 반응식 12에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 설파닐 아닐리닐아미드 (LXVIII)는 상기 반응식 3 및 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
반응식 12
Figure 112005029412917-pct00066
X2가 -N(R9)-를 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 X3가 -N(R11)-을 포함하는 화학식(4)의 화합물은 바람직하게는 반응식 13에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 아미노 아닐리닐 아미드 (LXXI)는 상기 반응식 1 및 6과 관련하여 기재된 합성 단계와 유사한 합성 단계에 따라 제조한다.
반응식 13
Figure 112005029412917-pct00067
X2가 황 원자를 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 X3가 황 원자를 포함하는 화학식(4)의 화합물은 바람직하게는 반응식 14에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 페닐렌디아민을 디-3차-부틸디카르보네이트와 반응시킨 후, 요오도벤조산, 디메틸아미노프로필에틸카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸 및 트리에틸아민과 반응시켜서, 보호된 아닐리닐 아미드 (LXXII)을 수득한다. LXXII의 요오다이드 부분을 상기 반응식 3에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 LXXIII의 메틸 에스테르 부분으로 전환시킨다. LXXIII의 메틸 에스테르 부분을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H)와 같은 환원제로 처리함으로써 LXXIV의 히드록실 부분으로 전환시킨다. 헤테로시클릴설프히드릴 화합물 Het-SH를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 함께 첨가하여 LXXIV의 히드록실 부분을 LXXV의 설파닐 부분으로 전환시킨다. LXXV을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜서 설파닐 아닐리닐 아미드 (LXXVI)를 수득한다.
반응식 14
Figure 112005029412917-pct00068
X2가 화학 결합인 화학식(3)의 화합물은 바람직하게는 반응식 15에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 클로로아릴아닐린아미드 (LXXVII)를 아릴 붕산, 벤젠, 에탄올, 수성 탄산나트륨 및 트리페닐포스핀 팔라듐으로 처리하여 디아릴아닐리닐아미드 (LXXVIII)를 수득한다.
반응식 15
Figure 112005029412917-pct00069
LXXXI와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 16에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 아세트산 중의 벤젠-1,2-카르브알데히드 (LXXIX)를 p-아미노메틸벤조산으로 처리하여 벤조산 (LXXX)을 생성시킨다. 산 (LXXX)을 히드록시벤조트리아졸, 에틸렌디클로라이드 및 페닐렌디아민으로 처리함으로써 상응하는 아닐리닐아미드 (LXXXI)로 전환시킨다.
반응식 16
Figure 112005029412917-pct00070
LXXXVI 및 LXXXIX와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 18에 도시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 프탈산 무수물 (LXXXV) 및 p-아미노메틸벤조산을 아세트산 중에서 배합하여 중간 카르복실산을 생성시키고, 이를 상기 반응식 15 및 16에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 아닐리닐아미드 (LXXXVI)로 전환시킨다.
4-(2-아미노에틸)페놀을 아세트산 중에서 프탈산 무수물 (LXXXV)에 첨가하여 히드록실 화합물 (LXXXVII)을 수득한다. LXXXVII의 히드록실기를 수소화나트륨, THF, DMF 및 페닐아미노트리플레이트로 처리함으로써 LXXXVIII의 트리플레이트기로 전환시킨다. 상기 반응식 3와 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 LXXXVIII를 처리하여 아닐리닐아미드 (LXXXIX)를 수득한다.
반응식 18
Figure 112005029412917-pct00071
XCI 내지 XCVI와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 19에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 이사토산 무수물 (XC)을 물 및 트리에틸아민 중에서 p-아미노메틸벤조산으로 처리한 후, 포름산으로 처리하여, 중간 카르복실산을 수득하고, 이를 상기 반응식 16과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 아닐리닐아미드 (XCI)로 전환시킨다.
대안적으로, 이사토산 (XC)을 물 및 트리에틸아민 중에서 p-아미노메틸벤조산으로 처리한 후, 염산 및 아질산나트륨으로 처리하여 중간 카르복실산을 수득하고, 이를 상기 반응식 16과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 아닐리닐아미드 (XCII)로 전환시킨다.
대안적으로, 이사토산 (XC)을 물 및 트리에틸아민 중에서 p-아미노메틸벤조산으로 처리하여 벤조산 (XCIII)을 수득한다. XCIII를 수산화나트륨, 디옥산, 메틸클로로포르메이트 및 메탄올로 처리하여 중간 퀴나졸린디온 카르복실산을 수득하고, 그 후, 이의 산 부분을 상기 반응식 16과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 XCIV의 아닐리닐아미드 부분으로 전환시킨다. 대안적으로, DMF 중의 중간 퀴나졸린디온 카르복실산을 탄산칼륨 및 메틸 요오다이드로 처리하여 중간 벤조산 메틸 에스테르를 생성시키고, 이를 수산화나트륨, 메탄올 및 물로 처리함으로써 중간 벤조산으로 전환시킨다. 그 후, 벤조산을 상기 반응식 16과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 상응하는 아닐리닐아미드 (XCV)로 전환시킨다.
대안적으로, XCIII를 아세트산 무수물로 처리한 후, 아세트산으로 처리하여 중간 카르복실산을 생성시키고, 이를 상기 반응식 16과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 아닐리닐아미드 (XCVI)로 전환시킨다.
반응식 19
Figure 112005029412917-pct00072
C와 같은 화합물은 반응식 20에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 알킬아민 (XCVII)을 디클로로메탄 중에서 티오카르보닐 디이미다졸로 처리한 후, 암모늄 히드록시드로 처리하여 티오우레아 (XVIII)를 수득한다. 티오우레아 (XCVIII)를 디옥산 및 N-브로모숙신이미드 중에서 메틸메톡시아크릴레이트로 처리하여 티아졸 에스테르 (IC)를 생성시킨다. 에스테르 (IC)를 상기 반응식 1과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 상응하는 아닐리닐아민 (C)으로 전환시킨다.
반응식 20
Figure 112005029412917-pct00073
X2가 화학 결합이고 Cy3가 아미노 치환기를 지닌 화학식(3)의 화합물은 바람직하게는 반응식 21에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 보호된 요오도아릴아닐리닐아미드 (CI)를 상기 반응식 15와 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 처리하여 디아릴아닐리닐아미드 (CII)를 수득한다. CII 중의 알데히드 부분을 1차 아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리한 후 빙초산으로 처리함으로써 상응하는 2차 아민으로 전환시킨다. 생성된 화합물을 상기 반응식 3에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 탈보호시켜서 CIII을 수득한다.
반응식 21
Figure 112005029412917-pct00074
X2가 알키닐렌 부분을 포함하는 화학식(3)의 화합물, 및 X3가 알키닐렌 부분을 포함하는 화학식(4)의 화합물은 바람직하게는 반응식 22에 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 보호된 요오도아릴아닐리닐아미드 (CI)를 트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드, 요오드화제1동, 및 1-에티닐시클로헥실아민으로 처리하여 알키닐아릴아닐리닐아미드 (CIV)를 수득한다. 상기 반응식 21과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 CIV 중의 1차 아민 부분을 상응하는 2차 아민으로 전환시키고 아닐린 부분을 탈보호시켜서 CV를 수득한다.
반응식 22
Figure 112005029412917-pct00075
반응식 24
Figure 112005029412917-pct00076
CVIII와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 24에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 디클로로아미노트리아진 (CVI)을 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 메틸-4-아미노벤조에이트로 처리하여 디아미노트리아진 (CVII)를 생성시킨다. 암모니아 가스 및 디옥산을 첨가한 후, 상기 반응식 1과 관련하여 기재된 절차와 유사한 절차와 동일한 절차를 이용하여 비누화 및 펩티드 결합을 수행한다.
반응식 30
Figure 112005029412917-pct00077
CX와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 30에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 트리클로로아미노트리아진과 다양한 알킬 마그네슘 브로마이드의 그리나드 반응 후, 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 메틸-4-아미노벤조에이트로 처리하여 알킬아미노트리아진 (CIX)을 수득한다. 그 후, 상기 반응식 1에 기재된 방법과 유사한 합성 방법을 이용하여 에스테르 (CIX)를 상응하는 아닐리닐 아미드 (CX)로 전환시킨다.
반응식 32
Figure 112005029412917-pct00078
반응식 1에 기재된 일반적인 조건을 이용하여 디클로로트리아진의 아민화를 수행하여 CXI를 수득한다. 비닐 스탄난을 사용하여 스틸 (stille) 결합시켜서 CXII를 수득한다. 그 후, 보호된 요오도아닐리드, 트리에틸아민, POT 및 디벤질아세톤 팔라듐으로 처리하여 아닐리닐아미드를 수득하고, 이를 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜서 알켄 (CXIII)를 수득한다. 알켄을 수소화시켜서 최종 생성물 (CXIV)를 수득한다.
반응식 33
Figure 112005029412917-pct00079
CXVIII와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 33에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 메톡시아미노벤조티아졸을 트리브로마이드 붕소로 처리하여 상응하는 산 (CXV)를 수득한다. 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 히드록시에틸 모르폴린을 사용하는 미츠노부 반응을 수행하여 아민 (CXVI)를 수득한다. 페닐실란 및 주석 촉매를 사용하여 메틸-4-포르밀벤조에이트로 환원성 아민화시켜서 에스테르 (CXVII)를 수득한다. 상기 반응식 1과 관련하여 기재된 절차와 유사하게 비누화 후의 펩티드 결합을 수행하여 요망되는 아닐리드 (CXVIII)를 수득한다.
반응식 42
Figure 112005029412917-pct00080
4-메틸시아노벤조산을 황화수소로 처리하여 CXIX를 수득하고, 이를 1,3-디클로로아세톤의 존재하에서 고리화시켜서 CXX를 수득한다. 모르폴린으로 처리한 후, 표준 조건을 사용하여 펩티드 결합을 수행하여 CXXI를 생성시킨다.
반응식 49
Figure 112005029412917-pct00081
CXXIII 및 CXXVII와 같은 화합물은 바람직하게는 합성 반응식 49에 따라 제조될 수 있다. NaOMe 및 페닐 히드라진의 존재하에서 아세틸 아세톤과 메틸 브로모메틸벤조에이트를 사용한 연속적 처리 후의 비누화로 중간 산 (CXXII)를 수득하였다. 이러한 물질을 표준 방식으로 1,2-디아미노벤젠과 결합시켜서 CXXIII를 수득한다.
NaOMe 및 AcOH-HCl (진한)의 1:1 혼합물의 존재하에서 아세틸 아세톤과 메틸 브로모메틸벤조에이트를 사용한 연속적 처리로 중간 산 (CXXIV)을 수득하였다. 이러한 케토-산은 염기의 존재하에서 황 및 말로노니트릴과 반응하여 티오펜 (CXXV)을 생성시켰고, 이를 표준 절차를 이용하여 요망되는 CXXVII로 전환시켰다.
반응식 50
Figure 112005029412917-pct00082
CXXX와 같은 화합물은 바람직하게는 합성 반응식 50에 따라 제조될 수 있다. 4-시아노메틸벤조산을 히드록실아민으로 처리하여 아미독심 (CXXVIII)을 생성시키고, 이를 아세트산 무수물로 처리하여 옥사디아졸 (CXXIX)로 전환시켰다. 이러한 옥사디아졸을 표준 방식으로 1,2-디아미노벤젠과 결합시켜서 CXXX를 수득하였다.
반응식 57
Figure 112005029412917-pct00083
CXXXIII와 같은 화합물은 바람직하게는 반응식 57에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 4-포르밀벤조산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 아실 클로라이드를 수득하고, 이를 보호된 아닐리드와 결합시켜서 CXXXI를 생성시킨다. 페닐실란 및 주석 촉매를 사용하여 디메톡시아닐린을 환원성 아민화시켜서 보호된 아닐리드 (CXXXII)를 수득한다. 이소시아네이트로 처리한 후, 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜서 우레이도아닐리드 (CXXXIII)를 수득한다.
약제학적 조성물
두 번째 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내 경로를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 준비될 수 있다. 바람직한 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 병원에서 정맥내 투여된다. 그 밖의 바람직한 특정 구체예에 있어서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"이란 세포, 세포 배양물, 조직 또는 생물체와 같은 생물학적 시스템과 양립가능하며 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 간섭하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 용해화제 및 당 분야에 널리 공지된 그 밖의 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제법은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어인 약제학적으로 허용되는 염은 상기 확인된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 못한 독물학적 효과를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 의미한다. 이러한 염의 예로는 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산을 사용하여 형성된 염이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 또한, 화합물은 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 4차염으로서 투여될 수 있는데, 상세하게는 화학식 -NR + Z-의 4차 암모늄염이 있으며, 여기서 R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다.
활성 화합물은 치료하려는 환자에게서 심각한 독성 효과를 일으키지 않고 치료적 유효량으로 환자에게 전달되기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 포함된다. 상기 언급된 모든 조건에 대한 활성 화합물의 바람직한 용량은 일 당 약 0.01 내지 300mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg, 더욱 일반적으로는 일 당 수용자의 체중 kg 당 0.5 내지 약 25mg 이다. 전형적인 국소 용량은 적합한 담체 중의 0.01 내지 3% wt/wt 일 것이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효 투여량은 전달하려는 모화합물의 중량을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 유도체의 중량을 이용하여 상기와 같이 추정될 수 있거나 당업자에게 공지된 그 밖의 수단에 의해 추정될 수 있다.
히스톤 데아세틸라아제의 억제
세 번째 양태에 있어서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라아제의 억제가 요망되는 세포를 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포내에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물이 히스톤 데아세틸라아제를 억제하기 때문에, 이러한 화합물은 생물학적 작용에서 히스톤 데아세틸라아제의 역할을 시험관내에서 실험하기 위한 유용한 연구 도구이다. 또한, 본 발명의 화합물은 HDAC의 특정 이소폼을 선택적으로 억제한다.
히스톤 데아세틸라아제의 효소 활성의 측정은 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 요시다 (Yoshida) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 265: 17174-17179 (1990)]에는 트리코스타틴 A 처리된 세포에서 아세틸화된 히스톤의 검출에 의해 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 측정하는 것이 기재되어 있다. 타운톤 (Taunton) 등의 문헌[Science, 272: 408-411 (1996)]에는 내인성 및 재조합 HDAC-1을 사용하여 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성을 측정하는 방법이 유사하게 기재되어 있다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포내의 모든 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이러한 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 그 밖의 일부 바람직한 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 세포내의 히스톤 데아세틸라아제 전부 보다 적은 수와 상호작용하여 이러한 히스톤 데아세틸라아제의 활성을 감소시킨다. 바람직한 특정 구체예에 있어서, 억제제는 하나의 히스톤 데아세틸라아제 (예를 들어, HDAC-1)과 상호작용하여 이의 활성을 감소시키지만, 그 밖의 히스톤 데아세틸라아제 (예를 들어, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및 HDAC-8)와는 상호작용하지 않거나 이들의 활성을 감소시키지 않는다. 하기 검토되는 바와 같이, 특히 바람직한 특정 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 종양형성에 관여하는 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 감소시키는 히스톤 데아세틸라아제 억제제이다. 그 밖의 바람직한 특정 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 진균 히스톤 데아세틸라아제와 상호작용하여 이의 효소 활성을 감소시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 세 번째 양태에 따른 방법은 접촉된 세포의 세포 증식을 억제시킨다. "세포 증식을 억제하는"이란 용어는 접촉되지 않은 세포와 비교하여 억제제와 접촉된 세포의 성장을 지연시키는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제의 능력을 의미하기 위해 사용된다. 세포 증식의 평가는 코울터 세포 계수기 (Coulter, Miami, FL) 또는 혈구계수기를 사용하여 접촉된 세포 및 접촉되지 않은 세포를 계수함으로써 이루어질 수 있다. 세포가 고형 성장 상태에 있는 경우 (예를 들어, 고형 종양 또는 장기), 이러한 세포 증식의 평가는 캘리퍼스로 성장을 측정하고, 접촉된 세포의 성장의 크기를 접촉되지 않은 세포와 비교함으로써 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 접촉되지 않은 세포의 성장과 비교하여 50% 이상 지연된다. 더욱 바람직하게는, 세포 증식은 100% 억제된다 (즉, 접촉된 세포는 숫자가 증가하지 않는다). 가장 바람직하게는, "세포 증식을 억제하는"이란 용어는 접촉되지 않은 세포와 비교하여 접촉된 세포의 숫자 또는 크기가 감소하는 것을 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 억제제는 접촉된 세포가 성장 지연을 겪거나, 성장 정지를 겪거나, 세포 예정 치사 (즉, 아폽토시스)를 겪거나, 괴사성 세포 치사를 겪게 할 수 있다.
본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아제의 세포 증식 억제 능력은 비동시적으로 성장하는 세포 집단의 동시화를 가능하게 해준다. 예를 들어, 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 시험관내에서 성장되는 비신생물 세포 집단을 세포 주기의 G1 또는 G2 기에서 정지시키는 데에 사용될 수 있다. 이러한 동시화는 예를 들어 세포 주기의 G1 또는 G2 동안 발현되는 유전자 및/또는 유전자 생성물의 확인을 가능하게 해준다. 이러한 배양된 세포의 동시화는 또한 신규한 트랜스펙션 프로토콜의 효능을 시험하는 데에 유용할 수 있는데, 여기서 트랜스펙션 효율은 트랜스펙션시키려는 세포의 특정 세포 주기에 따라 달라지며 이에 의존적이다. 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 사용하면 세포 집단의 동시화가 가능해지며, 이에 따라 증강된 트랜스펙션 효율의 검출을 보조할 수 있다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 접촉된 세포는 신생물 세포이다. "신생물 세포"란 용어는 비정상적 세포 성장을 나타내는 세포를 의미하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 신생물 세포의 비정상적 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생물 세포는 과형성 세포, 시험관내에서 성장의 접촉 억제의 결손을 나타내는 세포, 생체내에서 전이할 수 없는 양성 종양 세포, 또는 생채내에서 전이할 수 있고 제거 미수 후에 재발할 수 있는 암세포일 수 있다. "종양형성"이란 용어는 신생물 성장의 발달을 초래하는 세포 증식의 유도를 의미하기 위해 사용된다. 일부 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 접촉된 세포에서 세포 분화를 유도한다. 따라서, 신생물 세포는 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 접촉된 경우에 분화되도록 유도될 수 있고, 이는 접촉된 세포 보다 계통발생적으로 진보된 비신생물 딸세포의 생성을 야기한다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 접촉된 세포는 동물내에 존재한다. 따라서, 본 발명은 동물의 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세티라아제 억제제를 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유류, 더욱 바람직하게는 길들여진 포유류이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.
"세포 증식성 질병 또는 질환"이란 용어는 비정상적 세포 증식, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환을 의미한다. 이러한 세포 증식성 질병 또는 질환의 예로는 암, 재발협착증 및 건선이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 하나 이상의 신생물 세포를 체내에 지니는 동물에게 투여하는 것을 포함하여 동물의 신생물 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 화합물은 원생동물원으로부터의 히스톤 데아세틸라아제에 대한 억제 활성을 지니는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명은 원생동물 질병 또는 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 또한 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 구체예에 따라 사용되는 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 이것이 포유류 히스톤 데아세틸라아제, 특히 인간 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 정도 보다 큰 정도로 원생동물 히스톤 데아세틸라아제를 억제한다.
본 발명은 진균 질병 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제를 이러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유류, 더욱 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 구체예에 따라 사용되는 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 이것이 포유류 히스톤 데아세틸라아제, 특히 인간 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 정도 보다 큰 정도로 진균 히스톤 데아세틸라아제를 억제한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 피검체의 세포내에서 히스톤 데아세틸라아제 활성을 억제시키기에 충분한 투여량, 또는 피검체내에서 세포 증식을 억제하거나 세포 분화을 유도하기에 충분한 투여량을 의미한다. 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내 경로를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 특히 바람직한 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 병원에서 정맥내 투여된다. 그 밖의 바람직한 특정 구체예에 있어서, 투여는 바람직하게는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
전신적으로 투여되는 경우, 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 바람직하게는 약 0.01μM 내지 약 100μM, 더욱 바람직하게는 약 0.05μM 내지 약 50μM, 더욱더 바람직하게는 약 0.1μM 내지 약 25μM, 더욱더 바람직하게는 약 0.5μM 내지 약 25μM의 억제제의 혈중 수준을 수득하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 국소 투여의 경우, 이 보다 훨씬 낮은 농도가 유효할 수 있고, 훨씬 높은 농도는 관용될 수 있다. 당업자는 치료 효과를 생성시키는 데에 필요한 히스톤 데아세틸라아제 억제제의 투여량이 조직, 장기, 또는 치료하려는 특정 동물 또는 환자에 따라 현저히 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 세 번째 양태의 바람직한 특정 구체예에 있어서, 방법은 세포를 히스톤 데아세틸라아제의 발현을 억제하는 안티센스 올리고누클레오티드와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 핵산 수준 억제제 (예를 들어, 안티센스 올리고누클레오티드)와 단백질 수준 억제제 (즉, 히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제제)의 병용은 개선된 억제 효과를 일으키며, 이로써 개별적으로 사용되는 경우에 피요한 양과 비교하여 소정 억제 효과를 수득하는 데에 필요한 억제제의 양을 감소시킨다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 안티센스 올리고누클레오티드는 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 및/또는 HDAC-8을 엔코딩하는 RNA 또는 이중가닥 DNA의 영역과 상보적이다 (참조: HDAC-1의 경우, 젠뱅크 (GenBank) 수탁 번호 U50079; HDAC-2의 경우, 젠뱅크 수탁 번호 U31814; 및 HDAC-3의 경우, 젠뱅크 수탁 번호 U75697)
본 발명의 목적상, "올리고누클레오티드"란 용어는 2개 이상의 데옥시리보누클레오시드, 리보누클레오시드, 또는 2'-치환 리보누클레오티드 잔기, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 올리고누클레오티드는 약 6개 내지 약 100개의 누클레오시드 잔기, 더욱 바람직하게는 약 8개 내지 약 50개 누클레오시드 잔기, 가장 바람직하게는 약 12개 내지 약 30개 누클레오시드 잔기를 지닌다. 누클레오시드 잔기는 다수의 공지된 누클레오시드간 결합 중 어느 하나에 의해 서로 결합될 수 있다. 이러한 누클레오시드 결합은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 실록산, 카르보네이트, 카르복시메틸에스테르, 아세트아미데이트, 카르바메이트, 티오에테르, 가교된 포스포르아미데이트, 가교된 메틸렌 포스포네이트, 가교된 포스포로티오에이트 및 설폰 누클레오시드간 결합을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 특정 구체예에 있어서, 이러한 누클레오시드간 결합은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포르아미데이트 결합, 또는 이들의 조합일 수 있다. 올리고누클레오티드란 용어는 화학적으로 변형된 염기 또는 당 및/또는 친지성 기, 인터칼레이팅제, 디아민 및 아다만탄을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 추가의 치환기를 지닌 중합체를 또한 포함한다.
본 발명의 목적상, "2-치환 리보누클레오시드"란 용어는 2'-O-치환 리보누클레오시드를 생성시키도록 펜토오스 부분의 2' 위치에서 히드록실기가 치환된 리보누클레오시드를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 치환은 1 내지 6개의 포화 또는 불포화 탄소 원자를 함유하는 저금 알킬기, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 아릴 또는 알릴기에 의해 이루어지며, 여기서 이러한 알킬, 아릴 또는 알릴기는 예를 들어 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카르복시, 카르브알콕실 또는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "2-치환 리보누클레오시드"란 용어는 또한 2'-히드록실기가 아미노기 또는 할로기, 바람직하게는 플루오로로 치환된 리보누클레오시드를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에서 사용되는 특히 바람직한 안티센스 올리고누클레오티드는 키메라 올리고누클레오티드 및 하이브리드 올리고누클레오티드를 포함한다.
본 발명의 목적상, "키메라 올리고누클레오티드"는 한 가지 타입 이상의 누클레오시드간 결합을 지닌 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 키메라 올리고누클레오티드의 하나의 바람직한 예는 바람직하게는 약 2개 내지 약 12개 누클레오티드를 포함하는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티오에이트 영역, 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 영역을 포함하는 키메라 올리고누클레오티드이다 (참조: 페더손 (Pederson) 등의 미국 특허 제 5,635,377호 및 제 5,366,878호). 바람직하게는, 이러한 키메라 올리고누클레오티드는 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 결합, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 3개 이상의 연속 누클레오시드간 결합을 함유한다.
본 발명의 목적상, "하이브리드 올리고누클레오티드"는 한 가지 타입 이상의 누클레오시드를 지닌 올리고누클레오티드를 의미한다. 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드의 하나의 바람직한 예는 바람직하게는 약 2개 내지 약 12개의 2'치환된 누클레오티드를 포함하는 리보누클레오티드 또는 2'-치환 리보누클레오티드 영역, 및 데옥시리보누클레오티드 영역을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 하이브리드 올리고누클레오티드는 3개 이상의 연속 데옥시리보누클레오시드를 함유하며, 또한 리보누클레오시드, 2'-치환 리보누클레오시드, 바람직한 2'-O-치환 리보누클레오시드, 또는 이들의 조합을 함유한다 (참조: 메텔레브 (Metelev)와 애그로왈 (Agrawal)의 미국 특허 제 5,652,355호).
본 발명에 사용된 안티센스 올리고누클레오티드의 정확한 누클레오티드 서열 및 화학 구조는, 올리고누클레오티드가 관심 유전자의 발현을 억제하는 능력을 보유하는 한은 달라질 수 있다. 이는 특정 안티센스 올리고누클레오티드가 활성인 지의 여부를 시험함으로써 용이하게 측정된다. 이를 위한 유용한 검정은 유전자의 생성물을 엔코딩하는 mRNA를 정량하는 방법, 유전자의 생성물에 대한 웨스턴 블롯 분석 검정, 효소 활성적 유전자 생성물에 대해 활성 검정, 또는 연질 아가 성장 검정, 또는 리포터 유전자 작제물 검정, 또는 생체내 종양 성장 검정이 있으며, 이들 모두는 본원 명세서 또는 람찬다니 (Ramchandani) 등의 문헌[(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689]에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 안티센스 올리고누클레오티드는 H-포스포네이트 화학, 포스포르아미다이트 화학, 또는 H-포스포네이트 화학과 포스포르아미다이트 화학의 조합법 (즉, 일부 사이클에 대해서는 H-포스포네이트 화학을 이용하고 그 밖의 사이클에 대해서는 포스포르아미다이트 화학을 이용함)을 포함하는 널리 공지된 화학적 방법을 이용하여 적합한 고형 지지체상에서 편리하게 합성될 수 있다. 적합한 고형 지지체로는 제어-포어 글래스 (CPG)와 같은 고체상 올리고누클레오티드 합성에 대해 사용되는 표준 고형 지지체 중 어느 하나를 포함한다 (참조: Pon, R.T. (1993) Methods in Molec. Biol. 20: 465-496).
특히 바람직한 올리고누클레오티드는 표 1에 제시된 누클레오티드 서열을 포함하는 약 13개 내지 약 35개 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다. 추가의 특히 바람직한 올리고누클레오티드는 표 1에 제시된 누클레오티드 서열의 약 15개 내지 약 26개 누클레오티드의 누클레오티드 서열을 지닌다.
Figure 112005029412917-pct00084
하기 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 구체예를 추가로 설명하고자 하는 것이지, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
Figure 112005029412917-pct00085
실시예 1
4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일-아미노]-메틸}-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드 (화합물 8)
단계 1: 메틸-4-[(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조에이트 (화합물 3 )
질소하에서 -78℃로 교반된 무수성 THF(100mL)중의 염화시아누르 1(8.23g, 44.63mmol) 용액에 무수성 THF(500mL)중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트. HCl 2(10.00g, 49.59mmol) 현탁액을 첨가하고, i-Pr2NEt(19.00mL, 109.10mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(AcOEt/CH2Cl2: 5/95)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물로서의 표제 화합물 3(12.12g, 38.70mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): AB 시스템 (δA = 8.04, δB = 7.38, J = 8.5 Hz, 4H), 6.54 (bt, 1H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
경로 A
단계 2: 메틸-4-[(4-아미노-6-클로로-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조에이트 (화합물 4 )
150mL의 밀봉된 플라스크에서 무수성 1,4-디옥산(60mL)중의 3(6.00g, 19.16mmol) 용액을 실온하에 교반시키고, NH3 기체로 5분 동안 포화시키고, 70℃로 6시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH3 기체로의 포화 단계를 5분 동안 실온에서 반복하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 다시 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AeOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기 층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(AcOEt/CH2Cl2 : 30/70)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 4(5.16g, 17.57mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): AB 시스템 (δA = 8.01, δB = 7.35, J = 8.1 Hz, 4H), 5.79 (bs, 1H), 5.40-5.20 (m, 2H), 4.72-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
경로 B
단계 2: 메틸 4-[(4-클로로-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조에이트 (화합물 5 )
질소하에서 실온으로 교반된 무수성 THF(50mL)중의 3(3.00g, 9.58mmol) 용액에 i-Pr2NEt(8.34mL, 47.90mmol) 및 2-아미노인단.HCl(1.95g, 11.50mmol) 또는 R1R2NH(1.2 당량)을 각각 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색 분말 로서의 표제 화합물 5(4.06g, 9.91mmol, 적량 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 로타머 혼합물, 8.06-7.94 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 4H), 6.41 및 6.05 (2 bt, 1H), 5.68-5.44 (m, 1H), 4.92-4.54 (m, 3H), 3.92 (bs, 3H), 3.41-3.12 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H).
단계 3: 메틸-4-[(4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조에이트 (화합물 6 )
NH 3 기체로의 일반적인 아민화 공정:
150mL의 밀봉된 플라스크에서 무수성 1,4-디옥산(80mL)중의 5(3.90g, 9.51mmol) 용액을 실온에서 교반시키고, 5분 동안 NH3 기체로 포화시키고, 140℃로 6시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH3 기체로의 포화 단계를 5분 동안 반복하고, 반응 혼합물을 다시 18시간 동안 140℃로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH3Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 : 3/97)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 점착성 고형물로서의 표제 화합물 6(3.50g, 8.96mmol, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.99 (bd, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 5.50-5.00 (m, 2H), 4.90-4.55 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 166.88, 167.35, 166.07, 144.77, 141.07, 129.82, 128.93, 127.01, 126.61, 124.70, 52.06, 51.80, 44.25, 40.16. HRMS (계산치): 390.1804, (실측치): 390.1800.
1차 및/또는 2차 아민으로의 경로 A 및 B, 단계 3의 일반적 공정
50-75mL 밀봉 플라스크에서, 무수성 THF 또는 1,4-디옥산(20-30mL)중의 4 (500mg, 1.70mmol, 1 당량), i-Pr2NEt(1.48mL, 8.51mmol, 5 당량) 및 R1R2NH 또는 R3R4NH(1.5 - 3 당량)의 교반된 용액을 15-24시간 동안 120-140℃로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 4-[(4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조산 (화합물 7 )
THF(50mL)중의 6(2.07g, 5.30mmol)의 실온하에 교반된 용액에 물(25mL)중의 LiOH.H20(334mg, 7.96mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH 5-6이 될 때까지 1N HCl로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 1시간 후, 현탁액을 여과 제거하고, 케이크를 물로 충분히 세척하고, 건조시켜 백색 고형물로서의 표제 화합물 7(1.73g, 4.60mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm): 8.05 (bd, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 4H), 5.90-5.65 (m, 2H), 4.85-4.60 (m, 4H), 3.40-2.80 (m, 4H). HRMS (계산치): 376.1648, (실측치): 376.1651.
단계 5: 4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일-아미노]-메틸}-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드 (화합물 8 )
질소하에 실온으로 교반된 무수성 DMF(5mL)중의 7(200mg, 0.53mmol) 용액에 각각 Et3N (74㎕, 0.53mmol) 및 BOP 시약(282mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 40분 후, 무수성 DMF(2mL)중의 1,2-페닐렌디아민(64mg, 0.58mmol), Et3N (222㎕, 1.59mmol) 용액을 적가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미처리 잔류물을 실리카겔상(MeOH/CH2Cl2 :2/98 →5/95)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여로 정제하여 연황색 포말로서의 표제 화합물 8(155mg, 0.33 mmol, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm): 9.04 (bs, 1H), 7.96 (bd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.99 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 7.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.60-5.49 (m, 4H), 4.80-4.50 (m, 4H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 2H).
실시예 2-28
실시예 2 내지 28에는 실시예 1의 화합물 8에 대해 기술된 것과 동일한 공정으로 제조된 화합물 9 내지 35이 기술되어 있다. 특성 데이타는 표 2a 및 2b에 기재되어 있다.
표 2a
실시예 2-28에서 제조된 화합물의 특성
Figure 112005029412917-pct00086
Figure 112005029412917-pct00087
Figure 112005029412917-pct00088
Figure 112005029412917-pct00089
Figure 112005029412917-pct00090
Figure 112005029412917-pct00091
Figure 112005029412917-pct00092
Figure 112005029412917-pct00093
Figure 112005029412917-pct00094
Figure 112005029412917-pct00095
실시예 29
N-(2-아미노-페닐)-4-({4-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-메틸)-벤즈아미드 (화합물 39)
단계 1: N-아세틸-1-피페로닐피페라진 (화합물 37 )
0℃로 교반된 무수성 CH2Cl2(60mL)중의 1-피페로닐피페라진 36(5.00g, 22.7mmol) 용액에 Et3N(6.33mL, 45.4mmol)를 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(1.94mL, 27.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 : 4/96)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 37 (5.52g, 21.11mmol, 93% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.83 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.42 (dt, J = 5.1 Hz, 5.1 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H).
단계 2: 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸][1,3,5]트리아진 (화합물 38 )
-78℃로 교반된 무수성 THF(25mL)중의 37(3.00g, 11.4mmol) 용액에 LiHMDS (11.4mL, 11.4mmol, THF중의 1M) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 무수성 THF(25mL)중의 2,4-디클로로-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진(2.69g, 11.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 16시간 후, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시켰다. THF를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt로 희석시켰다. 유기층을 포화 NH4Cl 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 :1/99-> 3/97)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물로서의 표제 화합물 38(4.84g, 10.49mmol, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.84 (s, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.75-3.43 (m, 16H), 2.42 (m, 4H).
단계 3 : N-(2-아미노-페닐)-4-({4-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-모르폴린-4-일-[1.3.5]트리아진-2-일아미노)-메틸)-벤즈아미드 (화합물 39 )
표제 화합물 39를 실시예 1 단계 5와 동일한 공정에 따라 수득하였다. 1H NMR(CD) δ(ppm): 7.96 (bs,1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.10 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz,1H), 6.87-6. 81 (m, 3H), 6.75-6. 68 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.67 (bs,1H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (bs, 2H), 3.75-3. 35 (m, 16H), 2.45-2. 30 (m, 4H).
Figure 112005029412917-pct00096
실시예 40
N-(2-아미노페닐)-6-(2-페닐아미노-에틸아미노)-니코틴아미드 (화합물 44)
단계 1: N-(5-브로모-피리딘-2-일)-N'-페닐-에탄-1,2-디아민 (화합물 42 )
2,5-디브로모피리딘 40(2.08g, 8.6mmol) 및 페닐-1,2-에틸디아민(1.98g, 14.6mmol, 1.7 당량)의 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 실 온으로 냉각시킨 후, 고형 혼합물을 모타르에서 분쇄하고, 에틸 아세테이트(200mL)중에 용해시키고, 포화 NaHC03(2 x 50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 단칼럼(실리카 겔, 헥산중의 50% 에테르 용출액)으로 신속하게 정제하여, 연황색 고형물 42(1.75g, 6.01mmol, 70% 수율)를 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ(ppm): 158.6, 149.6, 148.8, 139.9, 129.8, 117.1, 113.1, 110.8, 106.6, 43.9, 41.5. LMRS = 294.0 (M+1).
단계 2: N-(2-아미노페닐)-6-(2-페닐아미노-에틸아미노)-니코틴아미드 (화합물 44 )
5-브로모-2-N-알카닐-2-아미노피리딘 42(352mg, 1.2mmol), 1,2-페닐렌디아민 (3.95mmol, 3.3 당량), Pd(OAc)2(0.31mmol, 26%mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(124mg, 0.22mmol)의 혼합물을 탈기된 DMF(3mL)중에 현탁시키고, 디이소프로필에틸 아민(0.9mL, 5.2mmol)으로 처리하고, 시스템을 CP로 플러싱시켰다. 반응 혼합물 60℃로 가온시키고, 이 온도에서 18시간 동안 CO(벌룬)하에 교반시켰다. 진공하에 DMF 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 칼럼(실리카 겔, 디클로로메탄중의 3% 내지 6% 메탄올 용출액)으로 정제하여 258mg(0.74mmol, 62% 수율)의 아미노아닐리드 44를 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD-d4), δ(ppm): 8.67 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.97 (dd, J= 8.9 Hz, 2.5Hz,1H), 7.58 (m,1H), 7.51 (m,1H), 7.15 (dd, J = 7.7Hz, 1.1 Hz,1H), 7.08 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz,1H), 6.76 (dt, J= 7.7 Hz, 4.4 Hz,1H), 6.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.87 (bs, 4H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 41
N-(2-아미노-페닐)-6-(4-메톡시-벤질아미노)-니코틴아미드 (화합물 45)
단계 1: N-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메톡시벤질아민 (화합물 43 )
2,6-디브로모피리딘 41(6.03mmol, 2 당량) 및 파라-메톡시벤질 아민(413mg, 3.01mmol)의 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 상기 설명된 동일한 공정 및 실리카 겔 패드(헥산중의 50% 에테르 용출액)로의 정제 후에, 연황색 고형물 43(773mg, 2.60mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 13C NMR (300 MHz,CDCl3) δ (ppm) : 159.1, 139.7, 132.1, 130.5, 128.9, 127.2, 116.2, 114.3, 104.8, 55. 4, 46.0. LMRS= 295.0(M+1).
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-6-(4-메톡시-벤질아미노)-니코틴아미드 (화합물 45 )
43을 42로 대체하여 실시예 40, 단계 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물 45를 61% 수율로 수득하였다.
실시예 42
N-(2-아미노페닐)-3-[6-(2-페닐아미노-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아크릴아미드 (화합물 50)
단계 2: 3-[6(2-페닐아미노-에틸아미노)-피리딘-3-일)-아크릴산 3차-부틸 에 스테르 (화합물 46 )
50mL 플라스크에서, 무수성 DMF(4mL)중의 42(308mg, 1.05 mmol), 3차-부틸아크릴레이트(0.8mL, 5.5mmol), 디이소프로필에틸아민(0.8mL, 4.6mmol), 트리-o-톨릴포스핀(POT, 192mg, 0.63mmol), Pd2(dba)3(73mg, 0.08mmol) 혼합물을 질소하에 120℃(예열된 오일 배스)로 교반시켰다. DMF 제거 후, 미처리 잔류물을 크로마토그래피 정제(칼럼 실리카 겔, 헥산중의 50% 에테르)하여 316mg의 46(88% 수율)을 수득하였다. 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 166.6, 159.3, 149.6, 147.8, 140.7, 134.9, 129.1, 119.8, 117.3, 115.9, 112.6, 107.8, 80.0, 43.5, 40.9, 28.1. LRMS = 340.3 (M+1).
단계 3: 3-[6-(2-페닐아미노-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아크릴산 (화합물 48 )
에스테르 46(0.93mmol)을 디클로로메탄(10mL)중의 40% TFA에 용해시키고, 용액을 밤새 실온하에 교반시켰다. 용매를 아세토니트릴(3 x 10mL)로 증류시키면서 진공하에 제거하고, 고 진공하에 6시간 동안 저장하였다. 고체 잔류물 48을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS = 284.1(M+1).
단계 4: N (2-아미노페닐)-3-[6-(2-페닐아미노-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아크릴아미드 (화합물 50 )
산성 48(0.93mmol), BOP(495mg, 1.12mmol) 및 1,2-페닐렌디아민(124mg, 1.15mmol)의 혼합물을 건조 아세토니트릴(4mL)중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.8mL, 5.7mmol)으로 처리하였다. 용액을 16시간 동안 질소하에서 실온에서 교반시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 조생성물을 크로마토그래피 칼럼(디클로로메탄중의 5% 메탄올)으로 정제한 후, 클로로포름으로부터 결정화시켜 50 (247mg, 71% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 9.25 (bs,1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.43 (d,J = 15.7 Hz,1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz,1H), 7.24 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.75 (dt, J= 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 6.57 (m, 6H), 5.20 (bs, 1H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33 (bs, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 43
N-(2-아미노페닐)-3-[6-(4-메톡시-벤질아미노)-피리딘-2-일]-아크릴아미드 (화합물 51)
단계 2: N-(2-아미노페닐)-3-[6-(4-메톡시-벤질아미노)-피리딘-2-일]-아크릴아미드 (화합물 51 )
42을 43으로 대체하여, 실시예 42, 단계 2, 3, 4에 설명된 공정에 따라, 표제 화합물 51을 50% 수율로 수득하였다(2 단계). 1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.60 (bs,1H), 7.55 (bs,1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 15.1 Hz,1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz,1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.70 (m, 3H), 6.41 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (bs, 2H).
Figure 112005029412917-pct00097
실시예 44
4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-벤질}-카르밤산 피리딘-3-일 메틸 에스테르 (화합물 55)
단계 1: (4-브로모-벤질)-카르밤산 피리딘-3-일-메틸 에스테르 (화합물 54 )
4-브로모벤질아민 HCl(3.0g, 13.4mmol)을 실온하에 DMF(60mL)중에서 용해시킨 후, Et3N(4.13mL, 29.7mmol)을 10분에 걸쳐 적가하여 불투명 용액을 수득하였다. 여기에, DBU(2.42mL, 16.2mmol) 및 1,l'-카르보닐 디이미다졸(2.41g, 14.8mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 3-피리딜카르비놀(1.44mL, 14.8mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에테르/EtOAc(9:1)로 희석시키고, H20로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켜, 조 생성물을 제공하고, 이를 EtOAc로부터 재결정화하여 2.55g의 생성물 54(59% 수율)를 수득하였다. LRMS = 323 (M+1)
단계 2: 4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일 메틸 에스테르 (화합물 55 )
42를 54로 대체하고, 3차-부틸 아크릴레이트를 아크릴산으로 대체하여, 실시예 42, 단계 2, 3에 설명된 공정에 따라, 표제 화합물 55를 전체적으로 20% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 10.03 (s,1H), 9.32 (s,1H), 8.65 (s,1H), 8.55 (d, J = 3.3 Hz,1H), 7.85 (d, J = 7.69 Hz,1H), 7.40-7. 60 (m, 6H), 7.31 (d, J = 7.69 Hz,1H), 6.89 (dd, J = 7.14 Hz, J = 7 Hz,1H), 6.71-6. 79 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.1 Hz, J = 7 Hz,1H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (bs, 2H).
Figure 112005029412917-pct00098
실시예 45
N-(2-아미노페닐)-3-{4-[(3,4,5-트리메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아크릴아미드 (화합물 59)
단계 1: (4-브로모-벤질)-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아민 (화합물 57 )
건조 DMF중의 K2CO3(522mg, 3.77mmol)의 교반된 현탁액에 3,4,5-트리메톡시벤질아민(1.10mL, 6.44mmol, 2.2당량)을 첨가한 후, 건조 DMF (8mL)중의 p-브로모 벤질브로마이드(0.73g, 2.91mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 차광하에 2일 동안 실온으로 교반시키고, 디클로로메탄(200mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과시키고 농축시켰다. 미처리 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄중의 5% 메탄올 용출액)상의 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 2.59mmol (89% 수율)의 디벤질아민 57을 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 152.5, 138.8, 136.1, 135.4, 130.6, 129.2, 119.8, 104.2, 59.9, 55.3, 52.6, 51.7. LRMS = 368.4 (M+1).
단계 2: N-(2-니트로-페닐)-3-{4-[(3,4,5-트리메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아크릴아미드 (화합물 58 )
니트로아크릴아닐리드의 제조
0℃ 건조 디클로로메탄(50mL)중의 2-니트로아닐린(1.73g, 12.5mmol), DMAP (321mg, 2.6mmol) 및 2,6-디-3차-부틸-4-메틸페놀(308mg)의 혼합물에 트리에틸아민(10.6mL, 76mmol)을 첨가하고, 아크릴로일클로라이드(3.2mL, 38mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온하에 16시간 동안 혼합하였다. 용액을 0℃로 냉각된 디클로로메탄(250mL), 및 포화 NaHC03로 켄칭된 과량의 시약으로 희석시켰다(1시간 동안 교반). 그 후, 유기층을 세척하고(5% KHSO4, 그 후, 염수), 건조시키고(MgSO4), 여 과시키고 감압하에 농축시켰다. 실리카겔(헥산중의 50% 에테르 용출액)상의 크로마토그래피 칼럼으로 정제한 후, 642mg(3.34mmol, 27% 수율)의 아미드를 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 163.6, 136.0, 135.6, 134.5, 131.3, 128.6, 125.4, 123.1, 121.8. LRMS = 193.2 (M+1).
단계 3: N-(2-아미노페닐)-3-{4-[(3,4,5-트리메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐)-아크릴아미드 ( 59 )
니트로-화합물 58(127mg, 0.27mmol), SnCl2(429mg, 2.26mmol, 8.4 당량) 및 NH40Ac(445mg)의 혼합물을 메탄올(9.5mL) 및 물(1.5mL)중에 현탁시키고, 혼합물을 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석시키고, 염수 및 그 후, 포화된 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄중의 5 내지 10% 메탄올 용출액)상의 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 52mg(43% 수율)의 59를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.25 (bs, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (m 1H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.97 (bs, 3H), 3.80 (s, 9H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 2H).
실시예 46
N-(2-아미노페닐)-3-(4-{[(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아 크릴아미드 (화합물 61)
단계 1:3-(4-{[메틸-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-N-(2-니트로-페닐)-아크릴아미드 (화합물 60 )
아민 58(180.2mg, 0.38mmol)을 88%의 HCOzH(6mL)에 용해시키고, 과량의 파라포름알데히드(7.67mmol)로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 포화된 NaHC03 용액을 서서히 첨가하고, 디클로로메탄(2 x 75mL)으로 추출하고, 건조시키고(MgS04), 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄중의 3 내지 5% 메탄올 용출액)상의 크로마토그래피 칼럼으로 정제한 후, 순수한 N-메틸 아민 60 (118mg, 63% 수율)을 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 164.5, 153.1, 143.5, 142.3, 136.8, 136.1, 136.0, 135.3, 134.9, 132.9, 129.3, 128.2, 125.8, 123.1, 122.2, 120.3, 105.4, 62.2, 61.2, 60.8, 56.0, 42.5. LRMS = 492.5 (M+1).
단계 2: N-(2-아미노페닐)-3-(4-{[(3,4,5-트리메톡시-벤질)-아미노]-메틸}-페닐)-아크릴아미드 (화합물 61 )
화합물 58을 니트로-화합물 60으로 대체하여, 실시예 45, 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물 61을 72% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9.15 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (m 4H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (m 3H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (m 2H), 4.83 (bs, 2H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
Figure 112005029412917-pct00099
실시예 47
N-(2-아미노페닐)-3-{4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐}-아크릴아미드 (화합물 65)
단계 1: 메틸-3-(4-아미노-페닐)-아크릴레이트 히드로클로라이드 (화합물 63 )
4-아미노-신남산(10.41g, 0.052mol)을 메탄올(100mL)중에서 실온으로 용해시켰다. 그 후, 디옥산중의 HCl 용액(15.6mL, 4N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열시켰다. 투명 용액을 부피가 반이 될 때까지 증발시키고, 실온으로 고정시켰다. 수득된 백색 현탁액을 진공 여과에 의해 수집하였다. 모액을 다시 1/4 부피로 증발시키고, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 다시 여과시켰다. 두 여과 공정으로부터 수집된 혼합된 고형물을 진공하에 건조시켜 7.16g의 63(64.3% 수율)을 수득하였다. LRMS: 178(M+l).
단계 2: 메틸-3-{4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐}-아크릴레이트 히드로클로라 이드 (화합물 64 )
DMF(30mL)중의 화합물 63(3.57g, 16.7mmol) 현탁액에 Et3N을 첨가하고, 10분 후 4-메톡시벤질 클로라이드(2.0g, 12.8mmol), Nal(0.38g, 2.6mmol) 및 K2CO3(3.53g, 25.5mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 NaHC03 포화 용액(50mL) 및 EtOAc(50mLx3) 사이로 분할시켰다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 이소프로필알코올로부터 재결정화시켜 1.16g의 64(수율 30.6%, LRMS = 298) 및 1.46g의 63(49% 회복된 수율)을 수득하였다.
단계 3 : N-(2-아미노페닐)-3-{4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐}-아크릴아미드 (화합물 65 )
48을 64로 대체하여, 실시예 42, 단계 4에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 65를 32% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.15 (s, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 6H), 6.84-6.90 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.49-6.60 (m, 4H), 4.84 (s, 2H ), 4.22 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
Figure 112005029412917-pct00100
실시예 48
N-(2-아미노-페닐)-3-(4-스티릴아미노-페닐)-아크릴아미드 (화합물 71)
단계 1: N-(4-요오도-페닐)-(3-페닐-알릴)-아민 (화합물 69 )
63을 68로 대체하여, 실시예 47, 단계 2에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 69를 70% 수율로 수득하였다. LRMS = 288 (M+1)
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-3-(4-스티릴아미노-페닐)-아크릴아미드 ( 71 )
42를 69로 대체하고, 3차-부틸 아크릴레이트를 아크릴산으로 대체하여, 실시예 42, 단계 2, 4에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 71을 60% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.22 (bs, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (dt, J = 7.4 Hz, 6.8 Hz, 2H), 6.93 (dt, J = 7.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63-6.55 (m, 4H), 6.44-6.37 (m, 1H), 4.95 (bs, 2H), 3.95 (bs, 2H).
실시예 49
N-(2-아미노-페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤즈아미드)]-아크릴아미드 (화합물 72)
단계 1: N-(4-요오도-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드 (화합물 70 )
63을 68로 대체하여, 실시예 47, 단계 2에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 70을 90% 수율로 수득하였다. LRMS = 354.0 (M+1)
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-3-[4(4-메톡시-벤즈아미드)]-아크릴아미드 (화합 물 72 )
42를 70으로 대체하고, 3차-부틸 아크릴레이트를 아크릴산으로 대체하여, 실시예 42, 단계 2, 4에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 72를 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ(ppm): 9.4 (bs, 1H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.77 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.08-6.04 (m, 2H), 4.98 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H).
Figure 112005029412917-pct00101
실시예 50
N-(2-아미노페닐)-3-{6-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-에틸아미노]-피리딘- 3-일}-아크릴아미드 (화합물 76)
단계 1: N-(5-브로모-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민 (화합물 73 )
알킬 아민으로서 1,2-디아미노에탄을 사용하여, 실시예 40, 단계 1에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 73을 84% 수율로 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, CD3OD): 159.1, 148.7, 140.7, 111.7, 107.2, 44.3, 41.7. LRMS = 218.1 (M+1)
단계 2: 3-[2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온 (화합물 75 )
메탄올(25mL)중의 일차 아민 73(1.17g, 5.40mmol) 및 이사토익 무수물(isatoic anhydride) 74(880mg, 5.40mmol)의 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 생성된 유성 잔류물을 88% 포름산(20mL)에 용해시키고, 밤새 환류시켰다. 포름산 제거 후, 고체 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄중의 5% 메탄올)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.24g(3.6 mmol, 67% 수율)의 75를 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, CDCl3): 161.6, 156.8, 147.7, 147.6, 147.2, 139.8, 134.5, 127.4, 126.8, 126.3, 121.6, 110.1, 107.0, 46.3, 40.1. LRMS = 347.1 (M+1).
단계 3: (2-아미노페닐)-3-{6-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-에틸아미노]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (화합물 76 )
화합물 42를 화합물 75로 대체하여, 실시예 42, 단계 2 내지 4에 기술된 공 정에 따라, 표제 화합물 76를 68% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 9.24 (bs, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 15.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 3H), 4.95 (bs, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (m, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 51
N-(2-아미노페닐)-3-{6-[2-(4-벤질-2,6-디옥소-피페라진-1-일)-에틸아미노]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (화합물 78)
단계 2 : 4-벤질-1-[2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피페라진-2,6-디온 (화합물 77 )
벤질이미노디아세트산(702mg, 3.15mmol) 및 아세트산 무수물(15mL)의 현탁액을 120℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조 톨루엔으로 희석시키고, 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 건조 톨루엔(15mL)중에 용해시키고, 채널을 통해 아민 73(475mg, 3.2mmol)을 함유하는 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열시키고, 농축시키고, 실리카 겔(디클로로메탄중의 5% 메탄올 용출액)상의 칼럼으로 크로마토그래핑하여 684mg(1.70 mmol, 54% 수율)의 화합물 77을 수득하였다.
단계 3: N-(2-아미노페닐)-3-{6-[2-(4-벤질-2,6-디옥소-피페라진-1-일)-에틸 아미노]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (화합물 78 )
42를 77로 대체하여, 실시예 42, 단계 2 내지 4에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 78을 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD-d4), δ(ppm): 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.20 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 9.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.85 (bs, 3H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 4H).
Figure 112005029412917-pct00102
실시예 52
(E)-4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[l,3,5]트리아진-2-일-아미노]-메틸}-N-(2-아미노-페닐)-신나미드 (화합물 83)
단계 1: 4,6-디클로로-2-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진 (화합물 79 )
질소하에서 -78℃로 교반된 무수성 THF(100mL)중의 염화시아누르(13.15g, 71.33mmol) 용액에 무수성 THF(60mL)중의 2-아미노인단(10.00g, 75.08mmol), i-Pr2NEt (14.39mL, 82.59mmol) 용액을 서서히 관을 통해 첨가하였다. 50분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 연속적으로 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(AcOEt/CH2Cl2 : 2/98-5/95)상의 플래쉬 크로마토그래피 및 공동침전(AcOEt/헥산)으로 정제하여 베이지색 분말로서의 표제 화합물 79(18.51g, 65.78mmol, 92% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.29-7.18 (m, 4H), 6.02 (bd, J = 6.3 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 16.2, 6.9 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 4.5 Hz, 2H).
단계 2: 2-(4-브로모-벤질-아미노)-4-클로로-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진 (화합물 80 )
질소하의 실온으로 교반된 무수성 THF(50mL)중의 79(2.68g, 9.52mmol) 용액에 각각 i-Pr2NEt(4.79mL, 27.53mmol) 및 4-브로모벤질아민.HCl(2.45g, 11.01mmol)을 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(AcOEt/CH2Cl2 :3/97 →5/95)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분 말로서의 표제 화합물 80(4.00g, 9.29mmol, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 로타머 혼합물, 7.52-7.42 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 6H), 6.51 및 6.12 (2 m, 1H), 5.72-5.46 (m, 1H), 4.94-4.64 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.43-3.16 (m, 2H), 2.92-2.74 (m, 2H).
단계 3: 4-아미노-2-(4-브로모-벤질-아미노)-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진 (화합물 81 )
75mL의 밀봉된 플라스크에, 무수성 1,4-디옥산(60mL)중의 80(2.05g, 4.76mmol) 용액을 실온에서 교반시키고, 5분 동안 NH3 기체로 포화시키고, 18시간 동안 140℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH3 기체로의 포화 단계를 5분 동안 반복하고, 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 140℃로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 : 5/95)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물 81(1.96g, 4.76mmol, 정량 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25-7.12 (m, 6H), 5.70-5.10 (m, 2H), 5.00-4.65 (m, 3H), 4.52 (bs, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H).
단계 4: (E)-4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노]-메틸}-N-[2-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노-페닐]-신아미드 (화합물 82 )
N-[2-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노-페닐]-아크릴아미드의 제조
2-니트로아닐린을 2-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노-아닐린으로 대체하여, 실시예 45, 단계 2에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물을 77% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.51 (bs, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.98 (bs, 1H), 6.41 (dd, J = 17.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
50mL의 밀봉된 플라스크에서, 무수성 DMF(10mL)중의 81(300mg, 0.73mmol), 아크릴아미드(230mg, 0.88 mmol), Et3N(407㎕, 2.92mmol), 트리-o-톨릴포스핀(POT, 13mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(20mg, 0.02mmol) 용액을 실온에서 교반시키고, 15분 동안 N2 기체로 포화시키고, 100℃에서 15시간 동안 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NH4Cl, H20 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수성 MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 :2/98-5/95)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고형물 로서의 표제 화합물 82(240mg, 0.41mmol, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.46 (bs, 1H), 7.71 (bd, J = 15.7 Hz, 1H), 7.62-7.05 (m, 13H), 6.54 (bd, J = 15.9 Hz, 1H), 5.95-4.90 (m, 4H), 4.85-4.48 (m, 3H), 3.40-3.14 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 5: (E)-4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노]-메틸}-N-(2-아미노-페닐)신아미드 (화합물 83 )
CH2Cl2(5mL)중의 화합물 82(230mg, 0.39mmol)의 실온으로 교반된 용액에 TFA(1mL, 물중의 95%)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 NaHC03 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기층을 포화 NaHC03, H20 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수성 MgS04로 건조하고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미처리 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 : 5/95)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 83(170mg, 0.35mmol, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ(ppm): 8.87 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.59 (bd, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49-7.34 (m, 3H), 7.28-7.11 (m, 4H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.65-5.50 (m, 4H), 4.83-4.53 (m, 5H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H).
Figure 112005029412917-pct00103
실시예 53
N-(2-아미노페닐)-2-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일-아미드 (화합물 87)
단계 1: 2,6-디트리플루오로메탄술포닐옥시-퀴놀린 (화합물 85 ):
건조 피리딘(15mL)중의 2,6-디히드록시퀴놀린 84(1.254g, 7.78mmol) 및 DMAP(약간 결정질) 용액을 순수한 트리플루오로메탄술폰산 무수물(5.2g, 18,4mmol, 1.2 당량)로 처리하고, 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후,이 용액을 염수/포화 NaHC03 혼합물에 붓고, 디클로로메탄(2 x 150mL)으로 추출하고, 건조시키고(MgS04), 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔(헥산중의 30% 내지 50% 에테르)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.58g(6.1mmol, 78% 수율)의 85를 수득하였다. 13C NMR (300 MHz, CDCl3): 154.5, 147.8, 144.6, 142.0, 131.6, 127.8, 124.9, 119.3, 118.7, 114.9. LRMS = 426.0 (M+1).
단계 2: N-(2-아미노페닐)-2(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일-아미드 (화 합물 87 )
40을 85로 대체하여, 실시예 40, 단계 1, 2에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물 87을 92% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 9.66 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (m 2H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.90 (bs 2H), 4.58 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (bs, 1H).
실시예 54
N-(2-아미노페닐)-3-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일]-아크릴아미드 (화합물 88)
단계 3: N-(2-아미노페닐)-3-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-6-일]-아크릴아미드 (화합물 88 )
85를 40으로 대체하여, 실시예 42, 단계 1 내지 4에 따라, 표제 화합물 88을 전체적으로 71%의 수율로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 9.70 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.03 (bs, 2H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 15.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
실시예 55-84
실시예 55 내지 84에는 실시예 40 내지 54의 화합물 44 내지 화합물 88에 대해 기술된 것과 동일한 공정에 따라 제조된 화합물 89 내지 118이 기술되어 있다. 특징화 데이타는 표 3a-d에 기재되어 있다.
표 3a
실시예 42-84에서 제조된 화합물의 특성
Figure 112005029412917-pct00104
Figure 112005029412917-pct00105
Figure 112005029412917-pct00106
Figure 112005029412917-pct00107
Figure 112005029412917-pct00108
Figure 112005029412917-pct00109
Figure 112005029412917-pct00110
Figure 112005029412917-pct00111
Figure 112005029412917-pct00112
Figure 112005029412917-pct00113
Figure 112005029412917-pct00114
Figure 112005029412917-pct00115
Figure 112005029412917-pct00116
Figure 112005029412917-pct00117
Figure 112005029412917-pct00118
Figure 112005029412917-pct00119
Figure 112005029412917-pct00120
Figure 112005029412917-pct00121
Figure 112005029412917-pct00122
Figure 112005029412917-pct00123
Figure 112005029412917-pct00124
Figure 112005029412917-pct00125
Figure 112005029412917-pct00127
Figure 112005029412917-pct00128
Figure 112005029412917-pct00129
Figure 112005029412917-pct00130
Figure 112005029412917-pct00131
Figure 112005029412917-pct00132
Figure 112005029412917-pct00133
실시예 85
N -(2-아미노-페닐)-4-(1 H -벤즈이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤즈아미드 (화합물 126)
단계 1: 4-(1 H -벤즈이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 122 )
119를 사용하고 63을 121로 대체하여 실시예 47, 단계 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 122를 95% 수율로 수득하였다. LRMS = 299.1 (M+1).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(1 H -벤즈이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤즈아미드 ( 126 )
6을 122로 대체하여 실시예 1, 단계 4 및 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 126을 62% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (bs, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.94 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (bs, 2H), 4.62 (s, 2H).
실시예 87
N -(2-아미노-페닐)-4-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조티아졸-2-일술파닐메틸]-벤즈아미드 (화합물 128)
단계 1: 4-(6-아미노-벤조티아졸-2-일술파닐메틸)-벤조산 메틸 에스테르 ( 122 )
120을 사용하고 63을 121로 대체하여 실시예 47, 단계 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 122를 45% 수율로 수득하였다. LRMS = 331.0 (M+1).
단계 2: 4-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조티아졸-2-일술파닐메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 124 )
DMF (24 mL) 중의 4-(6-아미노-벤조티아졸-2-일술파닐메틸)-벤조산 메틸 에스테르 122 (800 mg, 2.42 mmol) 용액에 고체 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (296 mg, 2.66 mmol), K2CO3 (611 mg, 5.08 mmol), NaI (363 mg, 2.42 mmol), Et3N (370 mL, 2.66 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (894 mg, 2.42 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 24 시간 동안 교반시키고 추가의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (296 mg, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 교반시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 생성된 검정 시럽을 H2O와 EtOAc 간에 분배시켰다. 유성 층을 HCl 1N 및 NaHCO3 포화 수용액으로 연속하여 세척하였다. 침전물을 EtOAc로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (MeOH/CHCl3: 5:95 내지 10:90) 48 mg (4% 수율)의 124를 밝은 황색 오일로 수득하였다. LRMS　= 444.1 (M+1).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤조티아졸-2-일술파닐메틸]-벤즈아미드 (화합물 128 )
6을 124로 대체하여 실시예 1, 단계 4 및 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 128을 78% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 9.06 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.66 (dt, J = 7.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54-2.42 (m, 4H).
Figure 112005029412917-pct00134
실시예 88
N -(2-아미노-페닐)-4-(퀴놀린-2-일술파닐메틸)-벤즈아미드 (화합물 131)
단계 1: 2-(4-브로모-벤질술파닐)-퀴놀린 (화합물 130 )
63을 129로 대체하여 실시예 47, 단계 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 130을 89% 수율로 수득하였다. LRMS = 332.0 (M+1).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(퀴놀린-2-일술파닐메틸)-벤즈아미드 ( 131 )
42를 129로 대체하여 실시예 40, 단계 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 131을 70% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 4H), 7.79 (dd, J = 6.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (dt, J = 7.7 Hz, 7.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).
Figure 112005029412917-pct00135
실시예 89
N -(2-아미노-페닐)-4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-벤즈아미드 (화합물 134)
단계 1: 4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 133 )
63을 132로 대체하여 실시예 1, 단계 4 및 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 133을 76% 수율로 수득하였다. LRMS = 244.2 (M+1).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-벤즈아미드 ( 134 )
6을 129로 대체하여 실시예 1, 단계 4 및 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 134를 91% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.6 (bs, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.97 (dt, J = 9.9 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.47, (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.7 Hz, 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.98 (bs, 2H), 4.61 (d, 2H).
Figure 112005029412917-pct00136
실시예 90
N -(2-아미노-페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸]-벤즈아미드 (화 합물 139)
단계 1: [2-(4-요오도-벤조일아미노)-페닐]-카르밤산 3차 -부틸 에스테르　(화합물 135 )
워터 배쓰 중에 놓여진 THF (139 mL) 중의 디-3차-부틸디카르보네이트 (39 g, 181 mmol) 용액에 1,2-페닐렌디아민 (15 g, 139 mmol) 및 DMAP (1.7 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 미정제 물질을 EtOAc과 물 간에 분배시켰다. 유성 층을 HCl 1N로 세척한 뒤, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 합쳐진 유성 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 화합물 (18.9 g, 65% 수율)을 밝은 베이지색 분말로 수득하였다. LRMS　= 209.1 (M+1).
실온에서 DMF (65 mL) 중의 4-요오도벤조산 (8.0 g, 32.3 mmol) 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.0 g, 41.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (5.2 g, 38.7 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 DMF (20 mL) 중의 (2-아미노-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (6.3 g, 30.2 mmol) 용액을 캐눌라를 통해 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 미정제 물질을 클로로포름과 물 간에 분배시켰다. 유성 층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 밝은 갈색 시럽을 수득하고 이를 뜨거운 EtOAc 또는 Et2O 중에서 결정화하여 135 (9.3 g, 70% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다. LRMS　= 461.0 (M+Na+).
단계 2: N -[2- 3차 -부톡시카르보닐아미노-페닐)-테레프탈람산 메틸 에스테르　(화합물 136 )
42를 135로 대체하여 실시예 40, 단계 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 136을 95% 수율로 수득하였다. LRMS = 393.1 (M+Na+).
단계 3: [2(4-히드록시메틸-벤조일아미노)-페닐]-카르밤산 3차 -부틸 에스테르 ( 137 )
N2 하에서 -20℃로 냉각된 THF (40 mL) 중의 136　 (7.5g, 20.6 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 DIBAL-H(122㎖, 122mmol)의 1M 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(10㎖) 및 2N NaOH(5㎖)을 소량씩 첨가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 알루미늄 염을 가만히 따르고 상청액을 제거하였다. 유성 층을 H2O, 1N HCl (6회), NaHCO3 포화 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다(2.04 g, 43%). 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 물질을 여과하여(EtOAc/헥산 50:50 내지 70:30) 137 (1.14 g, 16% 수율)를 고형 포말로 수득하였다. LRMS　= 365.2 (M+Na+).
단계 4: {2-[4-(1-메틸-이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤조일아미노]-페닐}-카르 밤산 3차 -부틸 에스테르　(화합물 138 )
N2 대기 하, 실온에서 THF (1 mL) 중의 N-메틸-2-메르캅토이미다졸 (28 mg, 0.25 mmol) 용액에 137 (70 mg, 0.20 mmol), 트리페닐포스핀 (70 mg, 0.27 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 후에 디에틸 아조디카르보실레이트(48 ㎕, 0.31 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 용출액으로 MeOH/CHCl3 (5:95)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 138 (81 mg)을 91% 수율로 수득하였고, 이는 약간의 디에틸 히드라조디카르복실레이트 잔류물을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 화합물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 5: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸]-벤즈아미드 (화합물 139 )
46을 138로 대체하여 실시예 42, 단계 3에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 139를 62% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 9.07 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 7.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
Figure 112005029412917-pct00137
실시예 91
N -(2-아미노-페닐)-6-(3-메톡시페닐)-니코틴아미드 (화합물 141)
3-메톡시페닐 보론산 (152 mg, 1.0 mmol) 및 140 (248 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 벤젠 (8 mL) 및 에탄올 (4 mL)을 첨가하고, 그 후에 2 M Na2CO3 수용액 (3.2 mL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소 하에서 교반시키고 난 후에, Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)를 재빨리 첨가하였다. 24 시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트 패드를 통과시켜 여과하고 에틸 아세테이트(30㎖)로 세정하였다. 유기 용액을 염수 (5 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 1/1)로 정제하여 141 (302 mg, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09-6.78 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.39 (br s, 2H).
Figure 112005029412917-pct00138
실시예 92
N -(2-아미노-페닐)-4-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 144)
단계 1: 4-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조산 (화합물 143 )
10 ㎖ 아세트산 중의 벤젠-1,2-카르브알데히드 142 (1.0 g, 7.46 mmol) 용액에 4-아미노메틸벤조산 (1.13 g, 7.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 결정 침전물이 형성되고 CH2Cl2로 미분화하여 표제 화합물 143 (1.29 g, 49%)을 수득하였다.
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 144 )
실온의 DMF (8 mL) 중의 카르복실산 (0.32 g, 0.89 mmol) 용액에 HOBt (0.16 g, 1.15 mmol) 및 EDC (0.25 g, 1.33 mmol)을 첨가하고 용액을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 마지막으로, 페닐렌디아민 (0.12 g, 1.07 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18 내지 20 시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공으로 제거하고 미정제물을 에틸 아세테이트 및 H2O 간에 분배시켰다. 유성 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(CH2Cl2-MeOH (19:1)) 144를 46% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d-6) δ 9.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (bs, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 4.47 (s, 2H).
Figure 112005029412917-pct00139
실시예 94
N -(2-아미노-페닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 149)
20 ㎖ 아세트산 중의 프탈산 무수물 148 (1.3 g, 8.9 mmol) 및 4-아미노메틸벤조산 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 고형 잔류물을 수 득하여 이를 물로 미분화하고, 여과하고, 건조시켜 중간체 카르복실산 (1.7 g, 68%)을 생성하였다. LMRS = 282.0 (M+1).
143을 산으로 대체하여 실시예 92, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물 149를 17% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO d-6) δ 9.59 (s, 1H), 7.82-7.91 (m, 6H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (bs, 4H).
실시예 95
N -(2-아미노-페닐)-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-벤즈아미드 (화합물 152)
단계 1: 2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (화합물 150 )
티라민을 4-아미노메틸벤조산으로 대체하여 실시예 94, 단계 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물 150을 48% 수율로 수득하였다. LMRS = 268.0 (M+1).
단계 2: 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)에틸)-페닐 트리플루오로메탄-술포네이트 ( 151 )
0℃의 건조 THF (20 mL) 중의 수소화 나트륨 (90 mg, 25 mmol)에 150 (500 mg, 8.9 mmol)을 첨가하고, 그 후에 건조 DMF(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반시키고 PhN(Tf)2로 소량씩 처리하고, 추가 2 시간 동안 교 반시키고 증발시켜 고형 물질을 생성하였고, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(CH2Cl2 -MeOH (19:1)) 151 (639 mg, 86% 수율)을 수득하였다. LMRS = 400.0 (M+1).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-벤즈아미드 (화합물 152 )
42를 151로 대체하여 실시예 40, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물 152를 15% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO d-6) δ9.57 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (bs, 2 H), 3.85 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2 H).
Figure 112005029412917-pct00140
실시예 96
N -(2-아미노-페닐)-4-(4-옥소-4 H -퀴나졸린-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 154)
물(20㎖) 중의 4-아미노메틸 벤조산 (1.00 g, 6.60 mmol) 현탁액을 Et3N (0.86 mL, 6.60 mmol)로 처리한 후에, 이사토익 무수물(isatoic anhydride) 153 (980 mg, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 가열하고 증발시켜 오일성 잔류물을 형성하고, 이를 포름산(20㎖) 중에 7 시간 동안 환류시켰다. 포름산을 진공으로 제거하여 고형물을 생성하고, 이를 물로 미분화하고 여과하여 카르복실산 (1.61 g, 96%)을 수득하였다. LMRS = 281.0 (M+1).
143을 카르복실산으로 대체하여 실시예 92, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 154를 43% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO d-6) δ 9.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2 H).
실시예 97
N -(2-아미노-페닐)-4-(4-옥소-4 H -벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 155)
물 (20㎖) 중의 4-아미노메틸 벤조산 (1.00 g, 6.60 mmol) 현탁액을 Et3N (0.86 mL, 6.60 mmol)로 처리한 후에, 이사토익 무수물(980 mg, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 가열하고 0℃로 냉각시켰다. 차가운 반응 혼합물을 농축 HCl (5 mL)로 산성화하고 5분에 걸쳐 NaNO2 용액으로 (5 mL 물 중의 520 mg, 7.5 mmol) 소량씩 처리하고, 다음에, 실온에서 밤새 두었다. 형성된 침전물을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 카르복실산(1.62 g, 96%)을 수득하였다. LMRS = 282.0 (M+1).
143을 카르복실산으로 대체하여 실시예 92, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물 155를 27% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO d-6) δ 9.62 (s, 1H), 8.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 8.11 (ddd, J = 7.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 2 H), 4.87 (bs, 2 H).
실시예 98
N -(2-아미노-페닐)-4-(2,4-디옥소-1,4-디히드로- 2H -퀴나졸린-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 157)
단계 1: 4-[(2-아미노-벤조일아미노)-메틸]-벤조산 (화합물 156 )
H2O (50 mL) 중의 4-아미노메틸벤조산 (5.09 g, 33.7 mmol)을 현탁액에 Et3N (4.7 mL, 33.7 mmol)을 첨가하고 이사토익 무수물 153 (5.0 g, 30.6 mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 혼합물이 균질하게 될 때까지 2 시간 동안 40℃에서 가열 시키고 다음에 진공으로 Et3N를 제거하였다. 생성된 수용액을 산성화하고(10% HCl/H2O) 혼합물을 H2O 및 에틸 아세테이트 간에 분배하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 156을 백색 고형물(6.0 g, 72 %)로 수득하였다. LMRS = 271.0 (M+1).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(2,4-디옥소-1,4-디히드로- 2H -퀴나졸린-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 157 )
카르복실산 156 (1.72 g, 6.36 mmol) H2O (12 mL) 중의 NaOH (2.55 g, 63.6 mmol)에 현탁시켰다. 이 용액에 혼합물이 균질하게 될 때까지 디옥산 (10㎖)을 첨가하였다. 용액을 아이스 배쓰에서 0℃로 냉각시키고 메틸 클로로포름(1.25 mL, 16.1 mmol)을 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응이 완결된 후에, 과량의 메틸 클로로포르메이트 및 디옥산을 진공으로 제거하고 혼합물을 메탄올 (80 mL) 및 H2O (20 mL)으로 희석하였다. 용액을 고리화가 완결될 때까지 1 시간 동안 50℃로 가열하였다. 메탄올을 진공으로 제거한 후에 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 후속하여, 수성 상을 산성화하고 (10% HCl/H2O), 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×300㎖). 이러한 유기 추출물을 합치고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 생성된 미정제물을 따뜻한 메탄올로 미분화하여 카르복실산을 백색 고형물(1.7 g, 90%)로 수득하였다. LMRS = 319.0 (M+Na).
143을 퀴나졸린디온 카르복실산으로 대체하여 실시예 92, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물 157을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 11.56 (brs, 1H), 9.59 (brs, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.67 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.86 (brs, 2H).
실시예 99
N-(2-아미노-페닐)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 158)
단계 2: 4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로- 2H -퀴나졸린-3-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르
DMF (7 mL) 중의 퀴나졸린디온 카르복실산 (1.0 g, 3.38 mmol) 용액에 K2CO3 (1.4 g, 10.1 mmol)를 첨가하고 다음에 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속하여 MeI (1.05 mL, 16.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 아이스 배쓰에서 실온으로 가온되도록 방치하였다. 과량의 메틸 요오드 및 DMF를 진공으로 제거하고 미정제물을 에틸 아세테이트 및 H2O 간에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 세척하고 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 그 후에 진공으로 농축시켜 목적 화합물을 회백색 고형물(0.93 g, 85%)로 수득하였다. LMRS = 325.0 (M+1).
단계 3: 4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로- 2H -퀴나졸린-3-일메틸)-벤조산
메탄올 (35㎖) 중의 메틸 에스테르 (1.25 g, 3.85 mmol) 현탁액에 1N NaOH (30 mL, 38.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 균질화될 때까지 3 시간 동안 45-50oC로 가열하였다. 메탄올을 진공으로 제거하고 미정제물을 에킬 아세테이트와 H2O 간에 분배시켰다. 수성 상을 산성화하고 (10% HCl/H2O), 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 X 300 mL). 이러한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 농축시켜 생성물 5를 백색 고형물(1.15 g, 96%)로서 수득하였다. LMRS = 311.0 (M+1).
단계 4: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로- 2H -퀴나졸린-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 158 )
143을 카르복실산으로 대체하여 실시예 92, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물 158을 10% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 9.59 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.80 (dt, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.86 (brs, 2H), 3.54 (s, 3H).
실시예 100
N-(2-아미노-페닐)-4-(2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 159)
아세트산 무수물 (15 ㎖) 중의 156 (903 mg, 3.34 mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 50℃에서 가열시켰다. 아세트산 무수물을 진공 하에서 증발시키고 형성된 고형 물질을 아세트산 (30 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 48 시간 동안 환류시키고 증발시켜 다른 고형 물질을 형성하고, 이를 혼합물 AcOEt/CHCl3로부터 재결정화하여 중간체 카르복실산 (420 mg, 43% 수율)을 수득하였다. LMRS = 385.0 (M+1).
143을 카르복실산으로 대체하여 실시예 92, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물 159를 49% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.64 (bs, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.6, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.89 (bs, 2H) 2.5 (s, 3H, DMSO 시그날과 중복).
Figure 112005029412917-pct00141
실시예 101
N -(2-아미노페닐)-2-(4-메톡시-벤질아미노)-티아졸-5-일-아미드 (화합물 163)
단계 1: 4-메톡시벤질-티오유레아 (화합물 161 )
건조 디클로로메탄 (10㎖) 중의 티오카르보닐 디이미다졸 (1.23g, 6.22 mmol, 1.5 당량) 용액에 순수 알킬아민 160 (4.15 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 적가하고, 용액을 16 시간 동안 0℃ 내지 15℃에서 교반시켰다. 1,4-디옥산 (6 mL) 중의 수산화암모늄(3 mL, 45 mmol, 3.6 당량)을 0℃에서 첨가하고 7 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 정제한 후에 (실리카 겔, 용출 디클로로메탄 중의 5% 메탄올), 161을 황색 고형물(700.2 mg, 3.6 mmol, 86% 수율)로 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 7.53 (bs, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (bs, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LMRS = 197.1 (M+1).
단계 2: 2-(4-메톡시벤질아미노)티아졸e-5-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 162 )
물(4㎖) 중의 50% 1,4-디옥산 중의 트랜스 메틸-2-메톡시아크릴레이트 (461 mg, 3.97 mmol, 1 당량) 용액을 N-브로모숙시네이트 (792 mg, 4.46 mmol, 1.12 당량)으로 처리하고 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반시키고 티오유레아 161 (700.2 mg, 3.6 mmol)을 함유하는 플라스크에 옮기고, 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시키고, 농축된 NH4OH를 첨가하고, 10분 동안 교반시키고, 생성물을 침전시키고, 여과시키고, 물로 세척하여, 363 mg (1.3 mmol, 36% 수율)의 162을 수득하였고 또 454 mg(91 % HPLC 순도)을 추가로 여과물(ca. 77% 총 수율)의 증발로부터 잔류물로서 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 7.97 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). LMRS = 279.1 (M+1).
단계 3: N -(2-아미노페닐)-2-(4-메톡시-벤질아미노)-티아졸-5-일-아미드 (화합물 163 )
6을 162로 대체하여 실시예 1, 단계 4 및 5에 기술된 방법에 따라 표제 화합물 163을 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (메탄올-d4), δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.74 (dt, J = 7.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.85 (bs, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 102-121
실시예 102 내지 121은 실시예 47 내지 102의 화합물 62 내지 163에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 화합물 164 내지 183을 제조하는 방법에 대한 것이다. 특성 데이터는 표 4a 및 4b에 제시하였다.
Figure 112005029412917-pct00142
Figure 112005029412917-pct00143
Figure 112005029412917-pct00144
Figure 112005029412917-pct00145
Figure 112005029412917-pct00146
Figure 112005029412917-pct00147
Figure 112005029412917-pct00148
Figure 112005029412917-pct00149
Figure 112005029412917-pct00150
Figure 112005029412917-pct00151
Figure 112005029412917-pct00152
Figure 112005029412917-pct00153
Figure 112005029412917-pct00154
Figure 112005029412917-pct00155
Figure 112005029412917-pct00156
Figure 112005029412917-pct00157
Figure 112005029412917-pct00158
Figure 112005029412917-pct00159
Figure 112005029412917-pct00160
Figure 112005029412917-pct00161
Figure 112005029412917-pct00162
Figure 112005029412917-pct00163
Figure 112005029412917-pct00164
Figure 112005029412917-pct00165
Figure 112005029412917-pct00166
Figure 112005029412917-pct00167
Figure 112005029412917-pct00168
Figure 112005029412917-pct00169
Figure 112005029412917-pct00170
Figure 112005029412917-pct00171
Figure 112005029412917-pct00172
Figure 112005029412917-pct00173
Figure 112005029412917-pct00174
Figure 112005029412917-pct00175
Figure 112005029412917-pct00176
Figure 112005029412917-pct00177
Figure 112005029412917-pct00178
Figure 112005029412917-pct00179
Figure 112005029412917-pct00180
Figure 112005029412917-pct00181
Figure 112005029412917-pct00182
Figure 112005029412917-pct00183
Figure 112005029412917-pct00184
Figure 112005029412917-pct00185
Figure 112005029412917-pct00186
Figure 112005029412917-pct00187
Figure 112005029412917-pct00188
Figure 112005029412917-pct00189
Figure 112005029412917-pct00190
반응식 21
Figure 112005029412917-pct00191
실시예 122
단계 1: {2-[(3'-포르밀-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-페닐}-카르밤산 3차-부틸 에스테르( 185 )
실시예 15의 단계 1에 기술된 절차를 따르되, 화합물(140)을 화합물(184)로 대체하여, 상기 표제 화합물(185)을 74%의 수율로 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00192
단계 2: N-(2-아미노페닐)-4-[(3-인단-2-일아미노메틸)페닐)]-벤즈아미드 ( 186 )
디클로로에탄(1ml) 중의 비페닐 알데히드(104mg, 0.25mmol) 및 2-아미노인단(33.3mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(80mg, 0.375mmol)을 첨가한 후, 빙초산(15㎕, 0.25mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 10% 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(클로로포름 중에서 10% 메 탄올)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 Boc-모노보호된 생성물(112mg, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00193
실시예 42의 단계 3에 기술된 절차를 따르되, 화합물(46)을 이전 화합물로 대체하여, 상기 표제 화합물(186)을 98%의 수율로 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00194
실시예 123-126
실시예 123 내지 126(화합물 187-190)을, 실시예 122의 화합물(186)(반응식 21)에 대해 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
반응식 22
Figure 112005029412917-pct00195
실시예 127
단계 1: {2-[4-(1-아미노-시클로헥실에티닐)-벤조일아미노]-페닐}-카르밤산 3차-부틸 에스테르( 191 )
요오드화물(184)(438mg, 1.0mmol), Pd(PPh3)2Cl2(35mg, 0.05mmol), 트리페닐포스핀(7.6mg, 0.025mmol) 및 1-에티닐시클로헥실아민(185mg, 1.5mmol)의 혼합물을 20분 동안 트리에틸아민(0.56ml, 4.0mmol)을 함유하는 THF(4ml) 중에서 실온에서 교반하였다. 이 용액에 CuI(3.8mg, 0.02mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고, 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(클로로포름 중에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(191)(420mg, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00196
단계 2: N-(2-아미노페닐)-4-[1-(4-메톡시-벤질아미노)-시클로헥실에티닐}-벤즈아미드( 192 )
실시예 122의 단계 2에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노인단을 p-아니스알데히드로 대체하여, 상기 표제 화합물(192)을 74%의 수율로 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00197
반응식 23
Figure 112005029412917-pct00198
실시예 133
단계 1: N-[2-(t-부틸옥시카르보닐)-아미노-페닐]-4-(트리메틸실릴에티닐)벤즈아미드( 197 )
0℃에서 질소 하에 무수 THF(100ml) 중의 화합물(184)(5.00g, 11.41mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(240mg, 0.34mmol), CuI(130mg, 0.69mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(2.10ml, 14.84mmol)을 각각 첨가하였다. 이후, 무수 Et3N(6.36ml, 45.66mmol)을 적가하였다. 이 온도를 서서히 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리 후, 유기층을 연속해서 포화된 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(AcOEt/헥산: 20/80→50/50) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 분말로서 상기 표제 화합물(197)(4.42g, 10.83mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00199
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-(트리메틸실릴에티닐)벤즈아미드( 198 )
실시예 42의 단계 3에 기술된 절차를 따르되, 화합물(46)을 이전 화합물로 대체하여, 상기 표제 화합물(198)(70mg, 0.23mmol)을 대부분이 화합물(198)과 화합물(199)의 혼합물로 구성된 백색 고체로서 74%의 수율로 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00200
단계 3: N-(2-아미노-페닐)-4-에티닐벤즈아미드( 199 )
질소 하에 무수 THF(15ml) 중의 화합물(198)과 화합물(199)의 혼합물의 -20℃에서 교반된 용액에 TBAF(1ml, THF 중의 1.0M) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 가온되도록 하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리시킨 후, 유기층을 포화된 NH4Cl, H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후, 미정제 잔류물을 실리카 겔(AcOEt/헥산: 30/70) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 분말로서 상기 표제 화합물(199)(215mg, 0.91mmol, 2단계에서 걸쳐 46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00201
실시예 134
단계 1: N-[2-(t-부틸옥시카르보닐)-아미노-페닐]-4-에티닐벤즈아미드( 200 )
질소 하에 무수 THF(50ml) 중의 화합물(199)(3.48g, 8.53mmol)의 혼합물의 -20℃에서 교반된 용액에 TBAF(9.4ml, 9.38mmol, THF 중의 1.0M) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 가온되도록 하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH4Cl 수용액, H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후, 미정제 잔류물을 실리카 겔(AcOEt/헥산: 25/75 →30/70) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 분말로서 상기 표제 화합물(200)(2.53g, 7.53mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00202
단계 2: N-(2-아미노-페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)-3-모르폴린-4-일-프로핀-1-일]-벤즈아미드( 201 )
질소 하에 무수 1,4-디옥산(5ml) 중의 화합물(200)(200mg, 0.60mmol)의 실온에서 교반된 용액에 4-클로로벤즈알데히드(100mg, 0.71mmol), 모르폴린(60㎕, 0.68mmol), 및 CuI(6mg, 0.03mmol)을 각각 첨가하였다. 이 반응 혼합물로 5분 동안 질소로 버블링시키고, 105℃까지 가온시켰다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH4Cl, H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후, 미정제 잔류물을 실리카 겔(AcOEt/헥산: 40/60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 포움으로서 상기 목적하는 화합물(193mg, 0.35mmol, 59% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00203
실시예 42의 단계 3에 기술된 절차를 따르되, 화합물(46)을 이전 화합물로 대체하여, 상기 표제 화합물(201)을 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00204
반응식 24
Figure 112005029412917-pct00205
실시예 135
단계 1: 메틸 4-(4-클로로-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-벤조산 에스테르( 203 )
질소 하에 무수 THF(50ml) 중의 화합물(202)(2.00g, 7.11mmol)의 실온에서 교반된 용액에 i-Pr2NEt(1.86ml, 10.66mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트(1.29g, 8.53mmol) 또는 ArNH2(1.2당량)을 각각 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리시킨 후, 유기층을 포화된 NH4Cl, H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후, 미정제 잔류물을 실리카 겔(AcOEt/CH2Cl2: 2/98 →5/95) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 분말로서 상기 표제 화합물(203)(1.70g, 4.30g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00206
단계 2: 4-[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일아미노]-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드( 204 )
상기 표제 화합물(204)을 화합물(203)으로부터 실시예 1의 경로 B, 단계 3-5와 동일한 절차에 따라 3 단계로 수득하였다.
Figure 112005029412917-pct00207
반응식 25
Figure 112005029412917-pct00208
실시예 136
단계1: 메틸 4-[(4-클로로-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일옥시)-메틸]-벤조익 에스테르 ( 206 )
질소 분위기 하에 무수 THF (50 ml) 중의 화합물 205 (2.00 g, 7.11 mmol)의 0℃에서 교반된 용액에 i-Pr2NEt (1.86 ml, 10.66 mmol) 및 메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트 (1.30 g, 7.82 mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후에, NaH (95%, 186 mg, 7.11 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기 층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 후, 미정제 잔류물을 실리카 겔(AcOEt/CH2Cl2: 2/98) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 206 (2.00 g, 4.88 mmol, 69% 수율)을 무색 점성 거품으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 로타머의 혼합물, 2 AB 시스템 (δA = 8.06, δA'= 8.03, δB = 7.52, δB'= 7.46, JAB = JA'B'= 8.5 Hz, 4H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.94 및 5.85 (2 bd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48 및 5.39 (2 s, 2H), 4.92-4.76 (2 m, 1H), 3.94 및 3.92 (2 s, 3H), 3.39 및 3.33 (2 dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.89 및 2.84 (2 dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일옥시]-메틸}- N -(2-아미노-페닐)-벤즈아미드 ( 207 )
표제 화합물 207을 실시예 1, 경로 B 단계 3-5와 같은 동일한 절차를 따르는 3단계로 화합물 206로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6 + ∑ DMSO-δ6) δ (ppm): 9.49 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.44 (bs, 1H), 6.25 (bs, 1H), 5.47 및 5.41 (2s, 2H), 4.87-4.68 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H). HRMS (계산치): 467.2070, (실측치): 467.2063.
반응식 26
Figure 112005029412917-pct00209
실시예 210
메틸 4-[(4-클로로-6-펜에틸-아미노-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조익 에스테르 ( 208 )
표제화합물 208을 실시예 1, 경로 B 단계 2 (R1R2NH = 펜에틸아민)와 동일한 절차를 따라 화합물 2로부터 수득하였다.
단계 1: 메틸 4-[(4-펜에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조익 에스테르 ( 209 )
MeOH (35 mL) 중의 탈기된 화합물 208 (300 mg, 0.75 mmol)의 용액에 10% Pd/C (24 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 atm 압력의 H2 하에 20시간 동안 교반시키고 나서, N2로 퍼지시켰다. 팔라듐을 셀라이트를 통한 여과로 제거하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2: 4/96) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 209 (135 mg, 0.37 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.15 (m, 6H), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-[(4-펜에틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤즈아미드 ( 210 )
표제 화합물 210을 실시예 1, 단계 4 및 5와 동일한 절차에 따라 2단계로 화합물 209로부터 수득하였다 1H NMR: (300 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.17-7.87 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 2H), 7.32-7.03 (m, 6H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.60-6.30 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H).
반응식 27
Figure 112005029412917-pct00210
실시예 138
단계 1: 메틸 4-[(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조익 에스테르 ( 211 )
75ml 밀봉 플라스크내에서, 무수 THF (30 ml) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (540 mg, 3.08 mmol), 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트.HCl 2 (689 mg, 3.42 mmol), i-Pr2NEt (1.49 ml, 8.54 mmol)의 교반된 현탁액을 80℃에서 5시간 동안 데웠다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기 층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 후, 미정제 잔류물을 실리카 겔 (AcOEt/CH2Cl2: 10/90→0/70) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 211 (870 mg, 2.86 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로 수득 하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): AB 시스템 (δA = 8.01, δB = 7.39, J AB = 8.5 Hz, 4H), 6.08-6.00 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.92 (s, 3H).
표제화합물 212을 실시예 1, 단계 4 및 5와 동일한 절차를 따라 2단계로 화합물 211로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6 + ∑DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (bs, 1H), 8.27 (t, J = 6.3 Hz, 1H), AB 시스템 (δA = 8.04, δB = 7.53, J AB = 8.4 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), ), 7.02 (td, J =7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), ), 3.90 및 3.89 (2s, 6H). HRMS (계산치): 380.1597, (실측치): 380.1601.
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-[(4,6-디메톡시-[1,3,5]-트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤즈아미드 ( 212 )
반응식 28
Figure 112005029412917-pct00211
실시예 139
단계 1: 4-[(6-(2-인다닐-아미노)-4-메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤조산 ( 213 )
MeOH/THF (10 ml/5 ml)의 혼합물 중의 화합물 5 (300 mg, 0.73 mmol)의 실온에서의 교반된 용액에 KOH (10%, 5 ml)의 수용액을 첨가하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 로타뱁(rotavap) 상에서 농축시키고, 물로 희석시키고 pH 5-6이 될 때까지 1N HCl로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 15분 후, 현탁액을 여과하고 케이크를 물로 충분히 세척하고, 건조시켜 표제화합물 213 (282 mg, 0.72 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 392.1 [MH] . +.
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-{[6-(2-인다닐-아미노)-4-메톡시-[1,3,5]-트리아진-2-일-아미노]-메틸}-벤즈아미드 ( 214 )
표제 화합물 214을 실시예 1, 단계 5와 동일한 절차를 따라 한 단계로 화합물 213로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6 + ∑ DMSO-d6) δ (ppm): mixture of rotamers, 9.69-9.53 (m, 1H), AB system (δA = 8.04, δB = 7.52, J AB = 7.8 Hz, 4H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.45-7.10 (m, 6H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92-4.60 (m, 5H), 3.90-3.78 (m, 3H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 2H). HRMS (계산치): 481.2226, (실측치): 481.2231.
반응식 29
Figure 112005029412917-pct00212
실시예 29
단계1: 메틸 4-[(4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일- N -메틸-아미노)-메틸]-벤조익 에스테르 ( 216 )
질소 분위기 하에 무수 THF (10 ml) 중의 NaH (95%, 81 mg, 3.19 mmol)의 실온에서의 교반된 현탁액에 연속하여 무수 THF (10 ml) 중의 3 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액 및 MeI (298 ml, 4.79 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석하였다. 분리 후, 유기 층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 후, 미정제 잔류물을 실리카 겔 (AcOEt/hexane: 10/90→0/80) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 215 (200 mg, 0.61 mmol, 38% 수율)을 백색 결정성 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): AB 시스템 (δA = 8.04, δB = 7.31, JAB = 8.2 Hz, 4H), 4.93 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
단계 2: 4-{[4-아미노-6-(2-인다닐-아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일- N -메틸-아미노]-메틸}- N -(2-아미노-페닐)-벤즈아미드 ( 216 )
표제 화합물 216을 실시예 1, 경로 B 단계 2-5와 동일한 절차에 따라 4단계로 화합물 215로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm): 9.11 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), ), 7.28-7.09 (m, 4H), 7.04 (td, J =7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.25-6.05 (m, 1H), 5.82 및 5.64 (2bs, 2H), 5.00-4.56 (m, 5H), 3.42-2.76 (m, 7H). HRMS (계산치): 480.2386, (실측치): 480.2377.
반응식 30
Figure 112005029412917-pct00213
실시예 141:
단계 1: 메틸 4-[(4-클로로-6-메틸-[1,3,5]트리아진-2-일-아미노)-메틸]-벤 조익 에스테르 ( 217 )
질소 분위기하에 무수 THF (100 ml) 중의 시아누릭 클로라이드 1 (2.00 g, 10.85 mmol)의 -30℃에서의 교반된 용액에 MeMgBr (17 ml, 23.86 mmol, 무수 THF/톨루엔 중의 1.4 M)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 데워지게 두었다. 그 후, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트.HCl 2 (2.08 g, 10.30 mmol) 및 i-Pr2NEt (3.78 ml, 21.69 mmol)을 각각 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리 후, 유기 층을 연속하여 포화 NH4Cl, H2O 및 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 후, 미정제 잔류물을 실리카 겔 (AcOEt/CH2Cl2: 10/90→5/85) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 217 (780 mg, 2.67 mmol, 25% 수율)을 황색 분말로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 로타머의 혼합물, 2 AB 시스템 (δA = 8.03, δA'= 8.02, δB = 7.39, δB'= 7.38, J = 8.5 Hz, 4H), 6.28-6.08 (2 m, 1H), 4.76 및 4.74 (2d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.46 및 2.42 (2s, 3H).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-{[6-(2-인다닐-아미노)-4-메틸-[1,3,5]-트리아진-2-일-아미노]-메틸}-벤즈아미드 ( 218 )
표제 화합물 218을 실시예 1, 단계 3-5와 동일한 절차에 따라 3단계로 화합 물 217로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6 + ∑DMSO-d6) δ (ppm): 로타머의 혼합물, 9.62-9.50 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 5H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92-4.60 (m, 5H), 3.35-3.10 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 3H).
반응식 31
Figure 112005029412917-pct00214
실시예 142
단계 1: (2-{4-[2-(4,6-디아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-비닐]-벤조일아미노}-페닐)-카르바믹 3차-부틸 에스테르 ( 219 )
건조 DMF (1 mL) 중의 화합물 184 (40 mg, 0.091 mmol) 및 2-비닐-4,6-디아미노-1,3,5-트리아진 (11 mg, 0.083 mmol)의 탈기된 용액에 트리-o-톨릴포스핀 (POT) (1.5 mg, 0.005 mmol)에 이어서 Et3N (46 ㎕, 0.33 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2 mg, 0.0025 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 NH4Cl 포화 용액의 사이에서 분할시켰다. 분리 후, 유기 층을 간수로 세척하고, 무수 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 그 후, 미정제 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2: 5/95) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 219 (25 mg, 0.056 mmol, 67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 15.9 Hz), 6.21 (s, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-(4,6-디아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-비닐]-벤즈아미드 ( 220 )
CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 화합물 219 (25 mg, 0.056 mmol)의 실온에서의 교반된 용액에 TFA (0.3 mL, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO3의 용액을 천천히 첨가하여 pH 8에 도달시키고, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, AcOEt를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기 층을 간수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2: 10/90) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 220 (19 mg, 0.054 mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, 아세톤-d6) δ (ppm): 8.33, 8.13 (2d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38-6.96 (m, 2H), 7.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.94-6.62 (m, 2H).
반응식 32
Figure 112005029412917-pct00215
실시예 143a
단계 1: 2-아미노-4-클로로-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트리아진 ( 221 )
건조 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트리아진 (500 mg, 2.15 mmol)의 용액 중에서 암모니아를 5분 동안 비등시켰다. 용액을 밀봉 튜브내에서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, AcOEt 및 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분할시켰다. 분리 후, 유기 층을 물 및 간수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 221 (453 mg, 2.12 mmol, 98% 수율)을 수득하였다. LRMS: [MH].+ = 214.1.
단계 2: 2-아미노 4-피페리딘-1-일-6-비닐-[1,3,5]트리아진 (222)
건조 톨루엔 (7 mL) 중의 화합물 221 (358 mg, 1.68 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)틴 (514 ㎕, 1.76 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)4 (97 mg, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브내에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 농축시키고, 실리카 겔 (AcOEt/hexane: 10/90→30/70) 상에서 플래시 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 222 (트리부틸틴 클로라이드 함유)을 수득하였다.
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-(4-아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2-일)-비닐]-벤즈아미드 ( 223 )
표제 화합물 223을 반응식 31, 단계 1 및 2에서와 동일한 절차에 따라 2단계로 화합물 222로부터 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85-6.68 (m, 3H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.52 (s, 4H).
실시예 143b
단계 4: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-(4-아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트리아진-2-일)-에틸]-벤즈아미드 ( 224 )
MeOH (5 mL) 중의 화합물 223 (18 mg, 0.043 mmol)의 용액에 10% Pd/C (10 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소화 장치를 사용하여 H2 (40 psi)의 압력하에 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (MeOH/CH2Cl2: 2/98→4/96) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 224 (10 mg, 0.024 mmol, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 7.80-6.90 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H),1.90-1.40 (m, 10H).
반응식 33
Figure 112005029412917-pct00216
실시예 144
단계 1: 2-아미노-벤조티아졸-6-올 ( 225 ):
디클로로메탄 (70 mL) 중의 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 (5.00 g, 27.8 mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에 0℃에서 냉각시키고, 삼브롬화붕소 (3.93 mL, 41.6 mmol)를 적가하였다. 연황색 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 0℃로부터 10℃까지 천천히 데워지게 하였다. 메탄올을 적가하여 반응을 천천히 켄칭시키고, 밤새 실온에서 교반시킨 후, 백색 고체를 여과로 수득하였다 (6.04 g, 88% 수율). 이 브롬화수소산 염을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 중화시켰다. 수득된 결정을 여과로 수집하고, 오븐내에서 135℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 225을 무색 결정으로 수득하였다 (3.63 g, 79% 수율). 1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H).
단계 2: 6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조티아졸-2-일아민 ( 226 )
THF 중의 벤조티아졸 225 (3.62 g, 21.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 연속하여 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (3.17 mL, 26.1 mmol), 트리페닐포스핀 (7.43 g, 28.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.46 mL, 28.3 mmol)를 적가하였다. 용액을 3.5시간 동안 교반시키고, 진공에서 THF를 부분적으로 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에서 분할시켰다. 회수된 유기 층을 1N HCl로 추출하였다. 회수된 산성 추출물을 NaHCO3의 포화 수용액을 사용하여 중화시키고, 침전물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 이들 회수된 유기 층을 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 226 (5.83 g, 96% 수율)을 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (bs, 2H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.81 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.62-2.58 (m, 4H).
단계 3: 4-{[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 ( 227 ):
벤조티아졸 226 (5.80 g, 20.8 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-포르밀벤조에이트 (5.11 g, 31.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF (8 mL), 디부틸틴 디클로라이드 (315 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 페닐실란 (3.24 mL, 31.1 mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할시키고, 회수된 유기 층을 1N HCl로 세척하였다. 회수된 산성 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 중화시키고, 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회수된 유기 층을 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 미정제물을 MeOH/CHCl3 (10:90)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 227 (3.69 g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 4: N -(2-아미노-페닐)-4-{[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤즈아미드 ( 228 ):
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차를 따르되 화합물 6을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 228 (958 mg, 46%)을 무색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.87　(t, J=5.5, 2H), 2.69-3.66 (m, 4H).
반응식 34
Figure 112005029412917-pct00217
실시예 145
단계 1: 4-[(5-브로모-벤조티아졸-2-일아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 ( 229 ):
실시예 144, 단계 3에 서술된 절차를 따르되, 화합물 226을 2-아미노-6-브로모벤조티아졸로 치환하여, 표제 화합물 229을 56% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 4.74 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 2: 4-{[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-벤조티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤조 산 메틸 에스테르 ( 230 ):
실시예 15, 단계 1에 서술된 절차를 따르되, 화합물 140 대신에 화합물 229로 대체하여, 표제 화합물 230을 무색 결정으로서 44% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 8.73 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.77 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.92 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-{[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-벤조티아졸-2-일아미노]-메틸}-벤즈아미드 ( 231 ):
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차를 따르되, 화합물 6 대신에 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 231을 69% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 8.31 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.84 (s, 3H).
반응식 35
Figure 112005029412917-pct00218
실시예 146
단계 1: 4-[(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 ( 232 ):
디클로로에탄 (20 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물 중의 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 (2.00 g, 11.1 mmol)의 용액에, 연속하여 메틸 4-포르밀벤조에이트 (1.82 g, 11.1 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.53 g, 16.7 mmol) 및 아세트산 (1.27 mL, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2일에 걸쳐 교반시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 물을 함유하는 분별 깔대기에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/ hexane (20:80 to 30:70)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 232 (1.85g, 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (아세톤-d6) δ (ppm): 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-[(6-메톡시-벤조티아졸-2-일아미노)-메틸]-벤즈아미드( 233 ):
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차를 따르되 화합물 6을 이전 화합물로 대 체하여, 표제 화합물 233을 연한 베이지색 고체로서 19% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.44 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.70 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
반응식 36
Figure 112005029412917-pct00219
실시예 147
단계 1: 4-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤조산 메틸 에스테르 히드로브로마이드 ( 234 ):
DMF (50 mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (2.51g, 11.0 mmol)의 용액에 5-메톡시-2-벤즈이미다졸에티올 (1.98g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 히드로브로마이드 염을 여과로 수집하여 표제 화합물 234 (4.10g, 91% 수율)을 무색 고체로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s,1H), 6.94 (d, J= 8.2 Hz,1H), 4.65 (s,2H), 3.82 (s,3H), 3.79 (s, 3H).
단계2:: 4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸]-벤조산 메틸 에스테르 ( 235 ):
실시예 144, 단계 1, 2에 서술된 절차를 따르되 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 235을 37% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ (ppm): 8.04-8.00 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.31-4.16 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.75-2.47 (m, 4H).
단계3: N-(2-아미노-페닐)-4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸]-벤즈아미드 ( 236 ):
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차를 따르되 화합물 6을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 236을 11% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.93-6.79 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.18 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.51 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H).
반응식 37
Figure 112005029412917-pct00220
실시예 148
단계 1: 4-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르 ( 237 ):
화염 건조된 압력 용기에 세슘 카르보네이트 (912 mg, 2.80 mmol) 및 톨루엔 (8 mL)을 충전하고, 플라스크를 질소로 퍼지시켰다. 팔라듐 아세테이트 (9.0 mg, 0.004 mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (37 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그것을 실온까지 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할시켰다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액, 간수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 237 (443 mg, 100% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ (ppm):8.02 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 4H).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드 ( 238 ):
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차에 따르되 화합물 6을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 238을 33% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 4H).
반응식 38
Figure 112005029412917-pct00221
실시예 149
단계 1: 3-메틸술파닐-3-(피리딘-4-일아미노)-아크릴로니트릴 ( 239 )
DMF 중의 피리딘-4-일아민 (1.0 g, 11.0 mmol) 및 3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 (2.05 g, 12.6 mmol)의 용액에 실온에서, 분말된 4A 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 후속하여 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 오일 중 60% NaH 분산액 (0.92 g, 23.0 mmol)을 1시간 걸쳐 조금씩 첨가하고, 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc to 25% MeOH/EtOAc의 경사)로 정제하여 원하는 생성물을 미색 고체로 수득하였다 (1.9 g, 89%).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-{[2-시아노-1-(피리딘-4-일아미노)-비닐아미노]-메틸}-벤즈아미드 ( 240 )
3-메틸술파닐-3-(피리딘-4-일아미노)-아크릴로니트릴 (0.2 g, 1.0 mmol), 4- 아미노메틸-벤조산 (0.173 g, 1.14 mmol), DMAP (1 mg) 및 Et3N (0.14 ml, 1.0 mmol)의 혼합물에 건조 피리딘 (0.5 ml)을 첨가하였다. 수득된 교반 중인 혼합물을 55℃까지 4.5시간 동안 가열하고, 추가의 Et3N (0.14 ml)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로부터 90℃까지 ~30시간의 기간에 걸쳐 가열하였다. 반응이 완결된 때, 피리딘을 진공에서 부분적으로 제거하고, 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc to 20% MeOH/EtOAc의 경사)로 정제하여 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 44%).
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차를 따르되 화합물 6을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 240을 33% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (br, 2H), 8.48 (br, 3H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (br, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (br, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
반응식 39
Figure 112005029412917-pct00222
실시예 150
단계 1: 4-[(2-클로로- 9H -푸린-6-일아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 ( 241 )
물 중의 2,6-디클로로-9H-푸린e (1 g, 5.29 mmol), 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.2 당량, 1.28 g) 및 NaHCO3 (2.1 당량, 935 mg)의 현탁액을 100℃에서 가열하였다. 그렇게 수득된 균질 용액을 30분 동안 환류시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과시키고, 냉수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 241 (1 g, 3.14 mmol, 60%)을 수득하였다. LRMS 계산치:317.7, 실측치: 318.3 (MH)+.
단계 2: 4-{[2-클로로-9-(2-메톡시-에틸)- 9H -푸린-6-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 ( 242 )
실시예 144, 단계 2에 서술된 절차를 따르되 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 242을 41% 수율로 수득하였다.
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-{[2-클로로-9-(2-메톡시-에틸)- 9H -푸린-6-일아미노]-메틸}-벤즈아미드 ( 243 ):
실시예 1, 단계 4, 5에 서술된 절차를 따르되 화합물 6을 이전 화합물로 대체하여, 표제 화합물 243을 85% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7.3, 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.3, 7.7 Hz, 1H), 4.91 (bs, 2H), 4.78 (bs, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)
반응식 40
Figure 112005029412917-pct00223
실시예 151
단계 1: 메틸-4-{[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카르보닐]-아미노-메틸}-벤조산 에스테르 ( 244 )
무수 CH2Cl2 (25 ml) 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트.HCl 2 (809 mg, 4.01 mmol)의 0℃의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에 연속하여 i-Pr2NEt (1.91 ml, 10.95 mmol) 및 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (1.00 g, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온까지 데워지게 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, AcOEt로 희석시키고, 연속하여 포화 NH4Cl, H2O, 포화 NaHCO3, H2O 및 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켜 표제 화합물 244 (1.50 g, 정량적 수율)을 무색 점성 거품으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 5.49 (bs, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
단계 2: 4-{[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카르보닐]-아미노-메틸}-벤조산 ( 245 )
THF (20 ml) 중의 화합물 244 (1.45 g, 3.60 mmol)의 실온에서의 교반된 용액에 물 (20 ml) 중의 LiOH.H2O (453 mg, 10.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 1N HCl로 산성화시켜 pH 6이 되게 하여 백색 침전물을 수득하였다. 10분 후, 현탁액을 여과시키고, 케이크를 물로 충분히 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 245 (1.23 g, 3.15 mmol, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H).
단계 3: 4-(9-클로로-3-메틸-4-옥소-4H-이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일메틸)-벤조산 ( 246 )
무수 DMF (10 ml) 중의 화합물 245 (795 mg, 2.05 mmol)의 실온에서의 교반된 용액에 무수 MeOH (5.1 ml) 중의 NaOH (409 mg, 10.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 40℃까지 데웠다. 3일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 1N HCl로 산성화시켜 pH 5가 되게 하여 연한 핑크색 침전물을 수득하였다. 30분 후, 현탁액을 여과시키고, 케이크를 물로 충분히 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 246 (679 mg, 1.84 mmol, 90% 수율)을 연한 핑크색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): AB 시스템 (δA = 7.92, δB = 7.40, J = 8.4 Hz, 4H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (bs, 2H), 2.95 (s, 3H).
단계 4: N -(2-아미노-페닐)-4-(9-클로로-3-메틸-4-옥소-4H-이속사졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일메틸)-벤즈아미드 ( 247 )
표제 화합물 247을 실시예 1, 단계 5와 동일한 절차에 따라 한 단계로 화합물 246로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.65 (s, 1H), AB 시스템 (δA = 7.95, δB = 7.42, J = 8.1 Hz, 4H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J =7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.61 (bs, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.97 (s, 3H).
반응식 41
Figure 112005029412917-pct00224
실시예 152
단계 1: 4-(1 H -이미다졸-2-일)-벤조산 ( 248 )
암모늄 히드록시드 (9 ml) 중의 4-포르밀벤조산 (2.00 g, 12.3 mmol)의 교반된 용액에 글리옥살 (2.86 ml, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 1N HCl을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 5까지 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml) 중에서 30분 동안 분쇄시키고, 여과하여 표제 화합물 248 (2.08 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS: 188.1 (계산치); 189.1 (실측치).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(1 H -이미다졸-2-일)-벤즈아미드 ( 249 )
표제 화합물 249을 실시예 1, 단계 5와 동일한 절차에 따라 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.72 (bs, 1H), 8.07 (s, 4H), 7.26 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H). MS: (계산치) 278.1; (측 정치) 279.1 (MH)+.
반응식 42
Figure 112005029412917-pct00225
실시예 153
단계 1: 4-티오카르바모일메틸-벤조산 ( 250 )
피리딘 중의 4-시아노메틸-벤조산 (1.65 g, 10.24 mmol) 및 Et3N (5 ml)의 교반된 현탁액에, H2S를 3시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반시키고, pH 6까지 1M HCl로 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml) 중에서 30분 동안 분쇄시키고, 여과하여 표제 화합물 250 (2.08 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.85 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 9.43 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H).
단계 2: 4-(4-클로로메틸-티아졸-2-일메틸)-벤조산 ( 251 )
THF (30 ml) 중의 화합물 250 (729 mg, 3.73 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 (474 mg, 3.73 mmol)의 용액을 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시 킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (2-4% MeOH/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (827 mg, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.93 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.42 (s, 2H).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일메틸)-벤즈아미드 ( 252 )
K2CO3 (599 mg, 4.33 mmol)를 화합물 251 (527 mg, 1.97 mmol)의 용액에 첨가하고, THF (15 ml) 중의 모르폴린 (189 ?l, 2.17 mmol)을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (3-50% MeOH/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 252 (238 mg, 38% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LRMS: 318.2 (계산치) 319.2 (실측치).
표제 화합물 252을 실시예 1, 단계 5와 동일한 절차에 따라 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.63 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 4.90 (bs, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 6H), 2.44-2.38 (m, 4H). LRMS: 408.2 (계산치) 409.2 (실측치).
반응식 43
Figure 112005029412917-pct00226
실시예 154
단계 1: 메틸 3-[3-(4-메톡시카르보닐-벤질)-우레이도]-티오펜-2-카르복실레이트 ( 253 )
나카오에 의해 설명된 절차 (K. Nakao, R. Shimizu, H. Kubota, M. Yasuhara, Y. Hashimura, T. Suzuki, T. Fujita 및 H. Ohmizu; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 849-868.)를 따라 표제 화합물 253 (1.01 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.55 (bs, 1H), 8.00-7.97 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 3H), 5.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 4-(2,4-디옥소-1,4-디히드로-2 H -티에노[3,2-d]피리미딘-3-일메틸)-벤조산 ( 254 )
MeOH (15 ml) 중의 화합물 253 (422 mg, 1.21 mmol)의 현탁액에 NaOH (145 mg, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 더 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, pH 5까지 HCl 1M로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 원하는 화합물 254 (348 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS: 302.0 (계산치); 303.0 (실측치).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-에틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2 H -티에노[3,2-d]피리미딘-3-일메틸)-벤즈아미드 ( 255 )
표제 화합물 255을 실시예 99, 단계 2, 3과 동일한 절차를 따라, 이어서 실시예 1, 단계 5의 절차를 따라 황색 고체로서 (73%) 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H, NH), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.43-7.40 (m, 3H, CH), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H, CH), 6.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H, CH), 6.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 6.59 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H, CH), 5.17 (s, 2H, NCH 2), 4.88 (bs, 2H, NH 2) 4.09 (q, J = 7.0, 2H, CH 2), 1.22 (t, J = 7.0, 3H, CH 3). LRMS: 420.1 (계산치); 421.0 (실측치).
반응식 44
Figure 112005029412917-pct00227
실시예 155
단계 1: 3 H -티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 ( 256 )
메틸-3-아미노-2-티오펜 카르복실레이트 (510 mg, 3.24 mmol)를 포름아미드 (20 ml) 중에 용해시키고, 170℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (2-4% MeOH/CH2Cl2 ) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 256 (157 mg, 32% 수율)을 수득하였다. LRMS: 152.0 (계산치); 152.9 (실측치).
단계 2: N -(2-아미노페닐)-4-(4-옥소-4 H -티에노[3,2-d]피리미딘-3-일메틸)-벤즈아미드 ( 257 )
실시예 85, 단계 1에 서술된 절차를 따르되 화합물 119를 이전 화합물로 대체하고, 실시예 1, 단계 4, 5의 절차를 따라, 표제 화합물 257을 41% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.1Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.87 (bs, 2H). MS: 376.1 (계산치); 377.1 (실측치).
반응식 45
Figure 112005029412917-pct00228
실시예 156
단계 1: 메틸 2-아미노-4,5-디메틸-티오펜-3-카르복실레이트 ( 258 )
호지엔에 의해 서술된 절차 (Z. A. Hozien, F. M. Atta, Kh. M. Hassan, A. A. Abdel-Wahab 및 S. A. Ahmed; Synht. Commun.. 1996, 26(20), 3733-3755.)를 따라 표제 화합물 258 (1.44 g, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다. LRMS: 197.1 (계산치); 200.1 (실측치).
단계2: N -(2-아미노-페닐)-4-(5,6-디메틸-4-옥소-4 H -티에노[2,3-d]피리미딘-3-일메틸)-벤즈아미드 ( 259 )
실시예 155, 단계 1, 2에 서술된 절차를 따르되 화합물 256을 화합물 258로 대체하여, 표제 화합물 259을 백색 고체로서 수득하였다 (55%). 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.87 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LRMS: 404.1 (계산치); 405.0 (실측치).
반응식 46
Figure 112005029412917-pct00229
실시예 157
단계 1: 메틸 4-(4-옥소-크로만-3-일리덴메틸)-벤조에이트 ( 260 )
농축된 H2SO4 (2 ml)를 빙냉 아세트산 중의 4-크로만온 (2.00 g, 13.50 mmol) 및 메틸-4-포르밀벤조에이트 (2.11 g, 12.86 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 부피가 반이 되게 농축시키고, 수득된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구어서 표제 화합물 260 (3.11 g, 82%)을 자주색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.59(m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: 메틸-4-(4-옥소-4H-크로멘-3-일메틸)-벤조에이트 ( 261 )
물 (0.2 ml) 및 RhCl3.H2O (7 mg, 0.034 mmol)를 EtOH (2 ml) 및 CHCL3 (2 ml) 중의 compound 260 (200 mg, 0.680 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중에 희석시키고, 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (0.5-1% MeOH/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 261 (118 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.77(m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m3, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 2H).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(4-옥소-4H-크로멘-3-일메틸)-벤즈아미드 ( 262 )
표제 화합물 262을 실시예 1, 단계 4, 5와 동일한 절차를 따라 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.56 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 4.86 (bs, 2H), 3.80 (s, 2H). LRMS: 370.1 (계산치); 371.1 (실측치).
실시예 158
단계 2: 메틸 4-크로만-3-일메틸-벤조에이트 ( 263 )
Pd/C 10%를 진공하에 먼저 퍼지된 MeOH (40 ml) 및 DMA (10 ml) 중의 화합물 260 (200 mg, 0.68 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. MeOH를 증발시킨 후, 물을 오일성 잔류물에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (5-8% AcOEt/Hex) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 263 (114 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS: 282.1 (계산치); 283.0 (실측치).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-크로만-3-일메틸-벤즈아미드 ( 265 )
표제 화합물 265을 실시예 1, 단계 4 및 5와 동일한 절차를 따라 수득하였다. 1H NMR: (아세톤) δ (ppm): 9.06 (bs, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H),6.82-6.66 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.88-3.81 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H). LRMS: 358.2 (계산치); 359.1 (실측치).
실시예 159
단계 2: 메틸 4-(4-옥소-크로만-3-일메틸)-벤조에이트 ( 264 )
DMF (7 ml) 중의 화합물 260 (400 mg, 1.36 mmol) 및 벤젠술포닐 히드라진 (702 mg, 4.08 mmol)의 현탁액을 100℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 증ㅂ 발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 희석시키고, 포화 NH4Cl, 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (5% AcOEt/HEx) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 264 (170 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS: 296.1 (계산치); 297.0 (실측치).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(4-옥소-크로만-3-일메틸)-벤즈아미드 ( 266 )
표제 화합물 266을 실시예 1, 단계 4 및 5와 동일한 절차를 따라 수득하였다. 1H NMR: (아세톤) δ (ppm): 9.62 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 2.26-3.21 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H). LRMS: 372.1 (계산치); 372.1 (실측치).
반응식 47
Figure 112005029412917-pct00230
실시예 160
단계 1: 메틸 4-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-벤조에이트 ( 266 )
Et3N (3.18 ml, 22.8 mmol)을 Ac2O (20 ml) 중의 2-H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)온 (2.50 g, 16.8 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 (4.59 g, 27.5 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 3일 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구어서 표제 화합물 266 (657 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다. LRMS: 295.1 (계산치); 296.0 (실측치).
단계 2: 메틸 4-(3-옥소-3,4-디히드로-벤조[1,4]옥사진-2-일리덴메틸)-벤조에이트 ( 267 )
표제 화합물 267을 실시예 158, 단계 2와 동일한 절차를 따라 수득하였다. LRMS: 297.1 (계산치); 298.1 (실측치).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-벤즈아미드 ( 269 )
표제 화합물 269을 실시예 99, 단계 2, 3과 동일한 절차를 따르고, 이어서 실시예 1, 단계 4, 5의 절차를 따라 화합물 267로부터 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.61 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.11-6.91 (m, 4H), 6.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.89 (bs, 2H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-2.89 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS: 401.2 (계산치); 402.1 (실측치).
실시예 161
단계1: N -(2-아미노-페닐)-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-2-일메틸)-벤즈아미드 ( 270 )
표제 화합물 270을 실시예 1, 단계 4, 5와 동일한 절차를 따라 화합물 267로부터 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 10.74 (bs, 1H), 9.61 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.99-6.85 (m, 5H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H). MS: (계산치) 373.1; (실측 치) 374.1 (MH)+.
반응식 48
Figure 112005029412917-pct00231
실시예 162
단계 1: 메틸 4-(1-옥소-인단-2-일메틸)-벤조에이트 ( 271 )
THF (4.16 ml, 8.32 mmol) 중의 2M LDA 용액을 -60℃에서 THF (10 ml) 중의 인단온 (1.00 g, 7.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 천천히 0℃까지 데우고, 추가로 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 반응을 -78℃까지 냉각시키고, 메틸-4-브로모벤조에이트 (1.73 g, 7.57 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 용액을 천천히 -20℃까지 데우고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 HCL 1M로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 희석시키고, 간수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 (5-20% AcOEt/HEx) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 271 (245 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS: 280.1 (계산치); 281.1 (실측치).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-옥소-인단-2-일메틸)-벤즈아미드 ( 272 )
표제 화합물 272을 실시예 1, 단계 4, 5와 동일한 절차를 따라 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.59 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 4.87 (bs, 2H), 3.23-3.14 (m, 3H), 2.85-2.81 (m, 2H). LRMS: 356.1 (계산치); 357.2 (실측치).
실시예 163
단계 1: 4-(1-옥소-인단-2-일리덴메틸)-벤조산 ( 273 )
EtOH (10 ml)중의 인다논 (2.00 g, 15.1 mmol) 및 4-카르복시벤즈알데히드 (1.89g, 12.6 mmol)의 현탁액에 0℃에서 KOH (1.77 g , 31.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 용해시키고 1M HCl로 산성화시켜 pH를 5로 하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 표제 화합물 273 (2.27 g, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. LRMS: 264.1 (계산치); 265.0 (실측치).
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-옥소-인단-2-일리덴메틸)-벤즈아미드 ( 274 )
표제 화합물 274를 실시예 1의 단계 5와 동일한 과정에 따라 수득하였다. LRMS: 354.1 (계산치); 355.0 (실측치).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(1-히드록시-인단-2-일메틸)-벤즈아미드 ( 275 )
MeOH (8 ml) 및 물 (1 ml)중의 화합물 274 (300 mg, 0.85 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (75 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 상기 용액에 물을 첨가하고 침전물을 여과하고 냉수로 세정하여 표제 화합물 275 (224 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (아세톤) δ (ppm): 9.05 (bs, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.01 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.89 (t, J = 6.7 Hz, 0.6H), 4.63 (bs, 2H), 4.45 (d, J = 6.9 Hz, 0.6H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 0.4H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.88-2.48 (m, 3H, CH 2). LRMS: 358.2 (계산치); 359.1 (실측치).
반응식 49
Figure 112005029412917-pct00232
실시예 164
단계 1: 4-(3,5-디메틸-1-페닐-1 H -피라졸-4-일메틸)-벤조산 ( 276 )
0℃에서 NaH(광유중 60%, 250 mg, 6.3 mmol)의 용액에 아세틸 아세톤(0.646 ml, 6.3 mmol)을 첨가한 후, 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 2 (1.2 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 2시간 동안 환류시켰다. 페닐 히드라진(0.51 ml, 5.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류시켰다. THF를 진공하에 제거하고 유성 잔류물을 물과 에틸 아세테이트간에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 칼 럼상 크로마토그래피(용리액: EtOAc-헥산, 1:1)로 정제하여 유성 물질 (800mg)을 수득하고 이를 20ml물중의 NaOH (0.8 g, 20 mmol)의 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 다음 단계, 즉 HCl로 산성화 (pH 6), 생성된 에멀션을 에틸 아세테이트로 추출, 추출물을 황산 나트륨으로 건조, 증발 및 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc-헥산, 1:1)하여 390 mg의 화합물 276 (표제 화합물) 및 화합물 278의 혼합물 (몰비 1:2)을 수득하였다. [M-1]+ 307.0 및 191.1. 이 혼합물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. N -(2-아미노-페닐l)-4-(3,5-디메틸-1-페닐-1 H -피라졸-4-일메틸)-벤즈아미드 ( 277 )
실시예 92의 단계 2에서 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 143 대신에 화합물 276을 사용하여, 표제 화합물 277을 25% 수율로 수득하였다 (용리액으로 EtOAc-헥산(1:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제). 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ(ppm): 9.64 (s, 1H); 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.56 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 165
단계 1: 4-(3-옥소-부틸)-벤조산 ( 278 )
실온에서 아세틸 아세톤 (5.0 ml, 49 mmol)의 용액에 NaOMe (25% wt, 10.8 ml, 47.3 mmol)를 첨가한 후, 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 2 (9.0 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고 HCl로 산성화시켰다(pH 1-2). 생성된 용액을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 빙초산 AcOH (50 ml) 과 진한 HCl (25 ml)의 혼합물중에서 4시간 동안 환류시켰다. 산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 분쇄하여 결정성 물질을 형성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 화합물 278 (6.72 g, 80% 수율)을 수득하였다. [M-1] 191.1.
단계 2. 4-(5-아미노-4-시아노-3-메틸-티오펜-2-일메틸)-벤조산 279
20 ml EtOH중의 4-(3-옥소-부틸)-벤조산 278 (700 mg, 3.65 mmol), 말론디니트릴 (241 mg, 3.65 mmol) 및 황 (130 mg, 3.65 mmol)의 환류 현탁액에 디에틸아민 (0.5 ml, 4.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl로 산성화시키고(pH 4-5) 증발시켜서 고체 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물과 에틸 아세테이트간에 분배시키고, 유기층을 분리하여 건조시키고 증발시키고, 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피 (용리액: EtOAc-헥산, 1:1)하여 표제 화합물 279 (300 mg, 30% 수율)를 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
단계 3. 4-(5-아세틸아미노-4-시아노-3-메틸-티오펜-2-일메틸)-벤조산 280
아세톤 (5 ml)과 디클로로메탄 (5 ml)의 용매 혼합물중의 4-(5-아미노-4-시 아노-3-메틸-티오펜-2-일메틸)-벤조산 279 (230 mg, 0.86 mmol) 용액에 실온에서 아세틸 클로라이드 (0.305 ml, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 동일한 조건에서 2시간 동안 교반한 후, 표제 화합물 280의 침전물이 형성되었고, 이를 수집하여 건조시켰다 (200 mg, 75% 수율). [M-1] 313.1.
단계 4: N -(2-아미노-페닐)-4-(5-아세틸아미노-4-시아노-3-메틸-티오펜-2-일메틸)-벤즈아미드 ( 281 )
실시예 92, 단계 2에서 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 143 대신에 화합물 280을 사용하여 표제 화합물 281을 25% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.61 (s, 1H); 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). [M+1] 405.0.
반응식 50
Figure 112005029412917-pct00233
실시예 166
단계 1. 4-( N -히드록시카르밤이미도일메틸)-벤조산 ( 282 )
70ml 에탄올중의 4-시아노메틸 벤조산 (2.07 g, 12.86 mmol), NH2OH.HCl (1.79 g, 25.71 mmol) 및 수산화칼륨 (2.16 g, 38.57 mmol)의 현탁액을 36시간 동안 환류시키고, 100 ml 물에 붓고 진한 HCl로 산성화시켰다 (pH 5-6). EtOH를 진공하에 제거하고 나머지 현탁액을 100 ml 물로 처리하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 수집하고 건조시켜 표제 화합물 282를 수득하였다. [M+1]195.1.
단계 2. 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-벤조산 ( 283 )
피리딘 (8 ml)중의 4-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-벤조산 282 (388 mg, 2.0 mmol) 용액을 무수 아세트산 (0.283 ml, 3.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 6시간 환류시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류 고체를 물로 분쇄하고, 여과하여 수집하고 건조시키고 실리카 겔 칼럼상 크로마토그래피(용리액: EtOAc, EtOAc-MeOH, 10:1)하여 화합물 283 (164 mg, 38% 수율)을 수득하였다. [M-1]- 217.1
단계 3. N-(2-아미노-페닐)-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-벤즈아미드 ( 284 )
표제 화합물 284를 제조하기 위해 실시예 92, 단계 2에서 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 143 대신에 화합물 283을 사용하여 표제 화합물 284를 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). [M+1]+ 309.2
반응식 51
Figure 112005029412917-pct00234
실시예 167
단계 1: 4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-벤조산 ( 285 )
에탄올 (20 ml)중의 4-히드라지노-벤조산 (0.60 g, 3.95 mmol)과 아세틸 아세톤 (0.405 ml, 3.95 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류 고체를 물로 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 화합물 285 (0.71 mg, 83% 수율)을 수득하였다. [M-1]- 215.1.
단계 2. N-(2-아미노-페닐)-4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-벤즈아미드 ( 286 )
표제 화합물 286을 제조하기 위하여, 실시예 92, 단계 2에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 143 대신 화합물 285를 사용하여 표제 화합물 286을 34% 수율로 수득하였다(용리액으로 CH2Cl2-메탄올(19:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제). 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.73 (s, 1H); 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). [M+1]+ 303.3
반응식 52
Figure 112005029412917-pct00235
실시예 168
단계 1: 2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-2,3-디히드로-푸란 ( 287 )
무수 DMF (8 mL)중의 5-요오도-1,2,3-트리메톡시벤젠 (900 mg, 3.06 mmol) 및 2,3-디히드로푸란 (1.16 mL, 15.3 mmol) 용액에 PPh3 (20 mg, 0.077 mmol), KOAc (901 mg, 9.18 mmol), n-Bu4NCl (850 mg, 3.06 mmol) 및 Pd(OAc)2 (17 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석시켰다. 분리후에, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 20/80)로 정제하여 표제 화합물 287 (311 mg, 1.32 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.59 (s, 2H), 6.45 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.62 (m, 1H).
단계 2: 4-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-2,5-디히드로-푸란-2-일]-벤조산 에틸 에스테르 ( 288 )
무수 아세토니트릴(4 mL)중의 화합물 287 (200 mg, 0.846 mmol) 및 4-요오도-벤조산 에틸 에스테르 (468 mg, 1.69 mmol)의 용액에 PPh3 (20 mg, 0.076 mmol), Ag2CO3 (467 mg, 1.69 mmol) 및 Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 30/70)로 정제하여 표제 화합물 288 (280 mg, 0.728 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.18-5.95 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz).
단계 3 : N -(2-아미노-페닐)-4-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-2,5-디히드로-푸란-2-일]-벤즈아미드 ( 289 )
실시예 1, 단계 4, 5에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 6 대신 화합물 288을 사용하여 표제 화합물 289을 48% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.14-5.99 (m, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H).
실시예 169
단계 1: N -(2-아미노-페닐)-4-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-테트라히드로-푸란-2-일]-벤즈아미드. ( 290 )
AcOEt (4 mL) 중의 화합물 289 (43 mg, 0.096 mmol)의 탈기된 용액에 PtO2 (3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2 1atm 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 N2로 퍼징시킨 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크 로마토그래피(MeOH/DCM: 2/98, AcOEt/DCM: 30/70 및 AcOEt/CHCl3: 30/70)로 3회 정제하여 표제 화합물 290 (10 mg, 0.22 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.33 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.59-2.40 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H).
반응식 53
Figure 112005029412917-pct00236
실시예 169
단계 1: [2-(4-비닐-벤조일아미노)-페닐]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 291 )
실시예 143, 단계 2에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 221 대신 화합물 184을 사용하여 표제 화합물 291을 암황색 오일로서 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: [2-(4-옥시라닐-벤조일아미노)-페닐]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 292 )
무수 CHCl3 (60 mL)중의 화합물 291 (4.1 g, 12.1 mmol) 용액에 70% m-CPBA (3.6 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 다음, 추가의 m-CPBA (0.6 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 추가량의 m-CPBA (0.6 g, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 클로로포름과 10% NaHCO3 용액을 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 그 다음에, 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 1/3)로 정제하여 표제 화합물 292 (2.86 g, 8.07 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86-7.75 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.84-6.70 (m, 1H), 3.93 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 3: (2-{4-[1-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-에틸]-벤조일 아미노}-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 295 ) 및 (2-{4-[2-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-에틸]-벤조일아미노}-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 293 )
무수 아세토니트릴(10 mL)중의 CoCl2 (8 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 화합물 292 (1 g, 2.8 mmol)를 첨가한 후, 3,4,5-트리메톡시아닐린(516 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 60℃에서 5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 물 사이에 분배시키고 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 1/1)하여 화합물 293 및 295 (합해서 1.07 g, 1.99 mmol, 71% 수율, 292/295 비율 = 5/1)을 수득하였고, 이들을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 1/1)로 분리할 수 있었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 화합물 292 : 9.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28-7.10 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.54-4.44 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 1.47 (s, 9H). 화합물 295 : 9.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
단계 4: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)- 에틸]-벤즈아미드 ( 294 )
실시예 42, 단계 3에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 46 대신 화합물 293을 사용하여 표제 화합물 294을 50% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.02-3.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 6H).
실시예 170
단계 1: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-일]-벤즈아미드 ( 296 )
톨루엔 (5 mL) 및 THF (1 mL) 중의 화합물 293 (200 mg, 0.372 mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (72 mg, 0.45 mmol)을 첨가한 다음, Et3N (156 μL, 1.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, NH4Cl 포화용액을 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/AcOEt: 80/20)로 정제하여 목적 화합물(120 mg, 0.21 mmol, 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25-15 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.40 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.7, 6.0 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).
실시예 42, 단계 3에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 46 대신 상기에서 수득한 화합물을 사용하여 표제 화합물 296을 81% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.40 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 6H).
실시예 171
단계 1: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-옥사졸리딘-5-일]-벤즈아미드 ( 297 )
DCM (2 mL)중의 화합물 295 (130 mg, 0.242 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (47 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하고, AcOEt와 NH4Cl 포화용액을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/AcOEt: 30/70)로 정제하여 목적 화합물 (80 mg, 0.14 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.86-6.74 (m, 3H), 5.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예 42, 단계 3에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 46 대신 상기에서 수득한 화합물을 사용하여 표제 화합물 297을 94% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H).
반응식 54
Figure 112005029412917-pct00237
반응식 55
Figure 112005029412917-pct00238
실시예 172
단계 1: {2-[4-(1-아지도-2-히드록시-에틸)-벤조일아미노]-페닐}-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 298 ) 및 {2-[4-(2-아지도-1-히드록시-에틸)-벤조일아미노]-페닐}-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 302 )
아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (1 mL)중의 화합물 292 (210 mg, 0.59 mmol)의 용액에 CeCl3 7수화물 (110 mg, 0.296 mmol)을 첨가한 다음 NaN3 (42 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (AcOEt/헥산: 1/1)로 정제하여 표제 화합물 298 및 302의 1:1 혼합물(합해서 187 mg, 0.47 mmol, 80% 수율)을 수득하였고, 이들을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래 피(AcOEt/헥산: 2/5)에 의해 분리하였다. 화합물 298 : 1H NMR: (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 화합물 302 : 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.32-3.21 (bs, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: {2-[4-(1-아미노-2-히드록시-에틸)-벤조일아미노]-페닐}-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 299 )
MeOH (2 mL)중의 화합물 298 (156 mg, 0.39 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 1atm하에 16시간 교반한 다음, N2로 퍼징하였다. 팔라듐을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, MeOH를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 299 (88 mg, 0.24 mmol, 60% 수율)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.10 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 3: (2-{4-[1-(3,4-디메톡시-벤조일아미노)-2-히드록시-에틸]-벤조일아미노}-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 300 )
무수 DCM (2 mL)중의 화합물 299 (88 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 (50 mg, 0.25 mmol)를 첨가한 다음 Et3N (37 μL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 48시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화용액을 첨가한 다음, DCM을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM: 4/96)로 정제하여 표제 화합물 300 (91 mg, 0.17 mmol, 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.46 (m, 7H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.88 (s, 3H) 3.84 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 4: N-(2-아미노-페닐)-4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-4-일]-벤즈아미드 ( 301 )
무수 THF (2 mL)중의 화합물 300 (91 mg, 0.17 mmol)의 용액에 부르게스 (Burgess) 시약 (44 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt과 물 사이에 분배시키고 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM: 3/97)로 정제하여 Boc-보호된 중간체 (75 mg, 0.14 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
실시예 42, 단계 3에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 46 대신 상기에서 수득한 화합물을 사용하여 표제 화합물 301을 82% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 9.7, 8.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9.7, 8.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
실시예 173
단계 1: {2-[4-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-벤조일아미노]-페닐}-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 303 )
실시예 172, 단계 2에서와 동일한 과정에 따라 화합물 302로부터 표제 화합물 303을 94% 수율로 수득하였다. 화합물 303을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-{4-[2-(3,4-디메톡시-벤조일아미노)-1-히드록시-에틸]-벤조일아미노}-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 304 )
실시예 172, 단계 3에서와 동일한 과정에 따라 화합물 302 및 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물 304을 40% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.06 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-5-일]-벤즈아미드 ( 305 )
실시예 172, 단계 4, 5에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 300 대신 화합물 304를 사용하여 표제 화합물 305을 63% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.5, 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 7H).
반응식 57
Figure 112005029412917-pct00239
실시예 178
단계 1:[2-(4-포르밀-벤조일아미노)-페닐]-카르밤산 3차 -부틸 에스테르 ( 315 )
디클로로메탄(10 mL)중의 4-카르복시벤즈알데히드 (6 g, 40 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (4.1 mL, 56 mmol, 1.4 eq)를 첨가한 다음, DMF (1 mL)를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 과량의 티오닐 클로라이드 및 DMF를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(80 mL)중의 (2-아미노페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (8.32 g, 40 mmol, 1 eq)의 용액을 0℃에서 교반하고, 여기에 디클로로메탄(20 mL)중의 4-포르밀 벤조일 클로라이드의 현탁액을 첨가한 다음 디이소 프로필 에틸아민 (3.61 mL, 20 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(용리: 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6.1 g (45% 수율)의 아닐리드 315를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 9.64 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H).
단계 2: (2-{4-[(3,4-디메톡시페닐아미노)-메틸]-벤조일아미노}-페닐)-카르밤산 3차 -부틸 에스테르 ( 316 )
실시예 144, 단계 3에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 226 대신 상기에서 수득한 화합물을 사용하여 표제 화합물 316을 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.21 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H), 6.89 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
단계 3: N -(2-아미노페닐)-4-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)- 우레이도메틸]-벤즈아미드 317
클로로포름/THF (1:1, 10 mL)중의 아닐리드 316 (500 mg, 1.047 mmol)의 용액에 이소시아네이트 (169 μL, 1.205 mmol, 1.15 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하고 미정제 잔류물을 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(용리: 40% 에틸 아세테이트/ 헥산)로 정제하여 606 mg (90% 수율)의 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20-7.36 (m, 6H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
실시예 42, 단계 3에 설명된 것과 유사한 과정을 따르되, 화합물 46 대신 상기에서 수득한 화합물을 사용하여 표제 화합물 317을 85% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.14 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.35 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.30 (2m, 5H), 6.97 (dd, J = 2.2, 8.35 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 8.35 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
반응식 58
Figure 112005029412917-pct00240
실시예 179
단계 1: N -(2-아미노-페닐)-6-클로로-니코틴아미드 ( 318 )
실시예 42, 단계 2에 설명된 과정에 따라, 표제 화합물 318을 80% 수율로 수득하였다. LRMS = 계산치:246.69, 실측치:247.7.
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-6-(퀴놀린-2-일설파닐)-니코틴아미드 ( 319 )
실시예 45, 단계 1에 설명된 과정을 따르되, 3,4,5-트리메톡시벤질아민 대신 화합물 318을 사용하여 표제 화합물 319을 20% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (CD3OD-d6) δ (ppm): 9.08 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 7.99-7.56 (m, 7H), 7.23 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.12 (dd J=1.4, 7.9, 14.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 6.79 (ddd, J=1.4, 7.7, 13.7 Hz, 1H).
반응식 59
Figure 112005029412917-pct00241
단계 1: 4-[(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-메틸]-벤조산 ( 402a ).
무수 THF (20 ml)중의 4-포르밀벤조산 (2.53g; 16.8 mmol; 1 eq), 4-모르폴리노아닐린 (3g; 16.8 mmol; 1 eq) 및 Bu2SnCl2 (510 mg; 1.68 mmol; 0.1 eq)의 현탁액을 실온에서 12시간 동안 PhSiH3 (3.31ml; 16.8 mmol; 1 eq)로 처리하였다. 반응물을 여과하고 고체 생성물을 MeOH로 세척하였다. 반응 수율은 5.25g (99%)이었다. LRMS: 계산치 312.37; 실측치: 313.2.
단계 2: N -(2-아미노-페닐)-4-[(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-메틸]-벤즈아미드 ( 402 )
무수 DMF (20 ml)중의 산 402a (2.61g; 8.36 mmol; 1 eq), 1,2-페닐렌디아민 (903 mg; 8.36 mmol; 1 eq) 및 BOP (3.70g; 8.36 mmol; 1 eq)의 용액에 Et3N (4.64ml; 33.4 mmol; 4 eq)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 대부분의 DMF를 감압하에 제거하고 크로마토그래피하였다(Hex:EtAcO: 1:2/ EtAcO). 결정 402를 70% (2.35g) 수율로 수득하였다. 1H-NMR (300.07 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 9.65 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.9, 2H), 7.53 (d, J=7.9, 2H), 7.22 (d, J=7.5, 1H), 7.03 (dd, J=7.0, 7.5, 1H), 6.83 (d, J=7.9, 1H), 6.77 (d, J=8.8, 2H), 6.65 (dd, J=7.5, 7.0,1H), 6.57 (d, J=8.8, 2H), 4.93 (bs, 2H), 4.36 (d, J=5.7, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.93 (m, 4H). LRMS: 계산치 402.49; 실측치: 403.4.
반응식 60
Figure 112005029412917-pct00242
실시예 283a
단계 1. 4-[(3,4-디메톡시페닐아미노)-메틸]-벤조산 ( 424a )
50 ml 플라스크내에서, 무수 THF (10 mL) 및 DMA (10 ml)중의 4-아미노베라트롤 (1.53 g, 10 mmol), 4-포르밀-벤조산 (1.50 g, 10 mmol), 이염화 디부틸주석 (304 mg, 1 mmol), 페닐실란 (2.47 ml, 20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시킨 다음, NaHCO3 포화수용액(50 ml x 3)으로 세척하였다. 수층을 합하고, 이를 6% NaHSO4를 사용하여 pH = 4로 산성화시켰다. 생성된 백색 현탁액을 여과한 다음 필터 케이크를 물로 세척하였다(5 ml x 3). 케이크를 동결 건조기에서 건조시켜 산 (1.92 g, 67 %)을 백색 고체 생성물로 수득하였다. LRMS = 288 (MH)+.
단계 2. N-(2-아미노페닐)-4-[(3,4-디메톡시페닐아미노)-메틸]-벤즈아미드 ( 424b )
150 ml 플라스크내에서, 메틸렌 클로라이드 (67 ml)중의 산 (1.92 g, 6.69 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 3.26 g, 7.37 mmol), 트리에틸아민 (1.87 ml, 13.4 mmol), o-페닐렌디아민 (1.30g, 12.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 미정제 잔류물을 EtOAc (100 ml)에 용해시킨 다음, NaHCO3 포화용액 및 염수 50 ml로 세척하였다. 유기층을 합하고, 이를 Na2SO4 로 건조시키고, 여과물을 증발 건조시켰다. 미정제물을 크로마토그래피 정제(칼럼 실리카, 55%-70% EtOAc/헥산중의 1% Et3N)한 다음, 모든 관심있는 분획을 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 현탁시킨 다음, 여과하여 최종 생성물을 수득하였다(1.49 g, 59 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.65 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.01-6.08 (m, 2H), 4.94 (s, 2H, NH2), 4.36 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
실시예 283b
단계 1: N-(4-아미노티오펜-3-일)-4-[(3,4-디메톡시페닐아미노)-메틸]-벤즈아미드:
산 424a (1040 mg; 3.62 mmol); 3,4-디아미노티오펜 디히드로클로라이드 (1017 mg; 5.44 mmol; 1.50 eq.) 및 BOP (1770 mg; 4.0 mmol; 1.1 eq.)를 MeCN에 현탁시키고, 트리에틸아민 (4 mL; 29 mmol)으로 처리하고 실온에서 18시간 교반하고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(용리 50% EtOAc/DCM)로 정제하여 527 mg (1.37 mmol; 38% 수율)의 화합물 424c (90% 순도)을 수득하였다. 1H-NMR (300.07 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). LRMS: 계산치: 383.4642; 실측치: 384.2 (M+H); 406.2 (M+Na) 및 192.6 (M+2H)/2.
반응식 61
Figure 112005029412917-pct00243
단계 1: 메틸-(5-니트로벤조티아졸-2-일)-아민 ( 456a )
2-플루오로-5-니트로아닐린 (861 mg; 5.52 mmol; 1.02 eq); Im2CS (960.3 mg; 5.39 mmol) 및 건조 K2CO3 (1.45g)의 혼합물을 무수 DME (10 mL)에 현탁시키고, 실온에서 질소하에 90분간 교반하였다. 황색 현탁액을 DME (10 mL)로 희석시킨 다음, 물중의 40% MeNH2(4.0 mL; 46.5 mmol; 8.6 eq)를 첨가하여 유체화하였다. 반응계를 65℃ 이하로 가열하고 이 온도에서 3.5시간 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaCl 포화용액(X2)으로 세척하였다. 통상적인 처리 과정후에, 흑색의 미정제 혼합물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용리후, 5% MeOH/DCM으로 용리)로 정제하여 836.8 mg (4.0 mmol; 72% 수율)의 화합물 456a을 수득하였다.
단계 2: N -메틸-벤조티아졸-2,5-디아민 ( 456b )
니트로 화합물 456a (593 mg; 2.83 mmol); SnCl2 (4.02 g; 20.8 mmol; 7.35 eq) 및 NH4OAc (4.5g)의 혼합물을 THF:MeOH:H2O = 1:1:1 (60 mL)에 현탁시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 연속하여 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축시켰다. 잔류물(443 mg; 2.43 mmol; 87%)은 일치된 스펙트럼 및 합성 목적에 적합한 순도를 나타내었으므로, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 4-[(2-메틸아미노벤조티아졸-5-일아미노)-메틸]-벤조산 ( 456c )
DME (14 mL)중의 아닐린 456b (509 mg; 2.8 mmol); 4-포르밀벤조산 (426 mg; 2.8 mmol) 및 Bu2SnCl2 (198 mg; 0.65 mmol; 23% mol)의 용액을 실온에서 3분 동안 교반하고, 순수한 PhSiH3 (0.6 mL; 4.7 mmol; 1.7 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 반응시켰다. 과량의 실란을 MeOH로 켄칭한 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(용리 5% MeOH/DCM)로 정제하여 729 mg (2.54 mmol; 91% 수율)의 산 456c을 수득하였다.
단계 4: N -(2-아미노페닐)-4-[(2-메틸아미노벤조티아졸-5-일아미노)-메틸]-벤즈아미드 ( 456 )
산 456c (729 mg; 2.54 mmol), 1,2-페닐렌디아민 (376 mg; 3.47 mmol; 1.36 eq) 및 BOP (1.43 g; 3.23 mmol; 1.27 eq)의 혼합물을 아세토니트릴 (15 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (3mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축하고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/DCM)로 정제하였고, 수득한 물질을 DCM으로 결정화시켜 358 mg (0.88 mmol; 35 % 수율)의 순수한 화합물 456을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 4.87 (bs, 2H), 6.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 (bs, 2H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H). LRMS: 계산치: 403.5008, 실측 치: 404.2 (M+NH) 및 202.6 (M+2H)/2.
반응식 62
Figure 112005029412917-pct00244
실시예 235
단계 1: 메틸-4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐메틸)-벤조에이트 ( 376a )
무수 DMF (40 ml)중의 5-메톡시-2-티오벤즈이미다졸 (2.00 g, 11.1 mmol)의 용액에 메틸-4-(브로모메틸)-벤조에이트 (2.54 g, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 30분 동안 분쇄시킨 다음 여과하고 건조시켰다. 목적 화합물을 HBr 염으로서 분리하였다: 98% 수율(4.44 g). 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8 , 2.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.82 (s, 6H). MS: (계산치) 328.1, (obt.), 329.2 (MH)+.
단계 2: 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐메틸)-벤조산 ( 376b )
물 (15 ml)중의 LiOH·H2O (1.02 g, 24.4 mmol) 용액을 THF (10 ml)중의 화합물 376a (3.99 g, 9.75 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시켜 pH 4로 하였다. 목적 생성물을 0℃에서 20분 동안 분쇄한 다음 여과하고 건조시켰다. 화합물 376b를 백색 분말로서 수득하였다(100% 수율, 3.05 g). 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 12.85 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8 , 2.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.82 (s, 3 H). MS: (계산치) 314.1, (obt.), 315.1 (MH)+.
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐메틸)-벤즈아미드 ( 376 )
실시예 1, 단계 5에 설명된 과정을 따르되, 화합물 7 대신 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐메틸)-벤조산 2을 사용하여 표제 화합물 376을 백색 분말로서 수득하였다: 36% 수율 (933 mg). 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 12.42 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.77-6.55 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3 H). MS: (계산치) 404.1, (obt.), 405.4 (MH)+.
실시예 180-328
실시예 180 내지 327 (화합물 320 - 468)을 실시예 85 내지 179의 화합물 126 내지 319에 대해 설명된 동일한 과정 (반응식 11 내지 58)을 사용하여 제조하였다.
실시예 329-344
실시예 329 내지 344 (화합물 470 - 485)을 실시예 1 내지 143의 화합물 8 내지 143에 대해 설명된 동일한 과정 (반응식 1 내지 32)을 사용하여 제조하였다.
반응식 63
Figure 112005029412917-pct00245
실시예 345
단계 1: 메틸 3-(4-브로모-페닐)-아크릴산 에스테르 ( 486 )
0℃에서 질소하에 교반시킨 무수 THF (25 ml)중의 무수 i-Pr2NH (758μL, 5.40 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.22 ml, 5.54 mmol, 헥산중 2.5 M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후에, LDA를 -78℃로 냉각시키고 무수 메틸 아세테이트 (430 ?l, 5.40 mmol)를 적가하였다. 30분 후에, 무수 THF (10 ml)중의 4-브로모벤즈알데 히드 (500 mg, 2.70 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후에, 무수 THF (15 ml)중의 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (569 mg, 3.24 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 다음에, 온도를 실온으로 밤새 가온하였다. 현탁액이 생성되었다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화수용액에 붓고, AcOEt로 희석시켰다. 분리후에, 유기층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산: 10/90)로 정제하여 표제 화합물 486 (394 mg, 1.9 mmol, 61% 수율)을 무색 결정성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), AB system (δA = 7.53, δB = 7.39, J = 8.4 Hz, 4H), 6.43 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-페닐]-아크릴산 에스테르 ( 487 )
Cs2CO3 (378 mg, 1.16 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0.025 mmol), (rac)-BINAP (23 mg, 0.037 mmol)의 혼합물을 질소로 10분간 퍼징하였다. 화합물 486 (200 mg, 0.83 mmol), 3,4,5-트리메톡시아닐린 (182 mg, 0.99 mmol), 및 무수 톨루엔 (5 ml)을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, NaHCO3 포화수용액, H2O, NH4Cl 포화용액, H2O 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (AcOEt/헥산: 40/60)로 정제하여 표제 화합물 487 (280 mg, 0.82 mmol, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.43 (bd, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12-6.86 (m, 2H), 6.60-6.20 (m, 3H, 6.29에서 포함됨, d, J = 15.8 Hz), 3.84 (s, 9H), 3.80 (s, 3H).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-3-[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-페닐]-아크릴아미드 ( 488 )
실시예 1, 단계 4 및 5와 동일한 과정에 따라, 단계 2의 화합물 487로부터 표제 화합물 488을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
반응식 64
Figure 112005029412917-pct00246
실시예 346
단계 1: 3-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-아크릴산 3차-부틸 에스테르 489
화합물 84 대신 4-히드록시-2-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 53, 단계 1의 과정을 따른 다음, 화합물 42 대신 상기 화합물을 사용하여 실시예 42, 단계 2의 과정을 따라, 표제 화합물 489을 29% 수율로 수득하였다. LRMS = 계산치: 262, 실측치: 263.2 (M+H+).
단계 2: 3-{3-메톡시-4-[(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아크릴산 3차-부틸 에스테르 490
실시예 144, 단계 3에 설명된 과정에 따르되, 4-포르밀벤즈알데히드 대신 화합물 489를 사용하여, 표제 화합물 490을 69% 수율로 수득하였다. LRMS = 계산치: 429, 실측치: 430.5 (M+H+).
단계 3: N -(2-아미노-페닐)-3-{3-메톡시-4-[(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-메틸]-페닐}-아크릴아미드 491
실시예 42, 단계 3, 4의 과정을 따르되, 화합물 46 대신 화합물 490을 사용하여, 표제 화합물 491을 67% 수율로 수득하였다. 1 H NMR (CDCl 3 ) , δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (m, 3H); 6.80 (m, 3H), 6.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.40 (s, 2H); 4.12 (bs, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
반응식 65
Figure 112005029412917-pct00247
실시예 436
단계 1: 메틸-5-메틸-벤조푸란-2-카르복실레이트 ( 583 )
톨루엔 (30ml)중의 5-메틸살리실알데히드(1.0 mg, 7.5 mmol), K2CO3 (1.55 g, 11.0 mmol), 및 Bu4NBr (322 mg, 1 mmol)의 교반 현탁액을 디메틸브로모말로네이트(1.06 ml, 8.0 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 20시간 동안 가열 환류시켰다. 갈색 현탁액을 25℃로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고 여과하였다. 여과물을 H2O, 1N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 583 (600mg, 42% 수율)을 수득하였다. LRMS : 190.2 (계산치); 191.1 (실측치).
단계 2: 메틸-5-브로모메틸-벤조푸란-2-카르복실레이트 ( 585 )
15 ml의 CCl4 중의 화합물 583 (500 mg, 2.63 mmol), N-브로모석신이미드 (561 mg, 3.15 mmol) 및 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (Vazo) (63 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 585 (680mg, 96% 수율)를 수득하였 다. 1H NMR: (CDCl3) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.70-7.52 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.72 (s, 2H). LRMS : 268.2 (계산치); 269.1 (실측치).
단계 3: 메틸-5-[(3,4-디메톡시-페닐아미노)-메틸]-벤조푸란-2-카르복실레이트 ( 586 )
실시예 47, 단계 2의 과정을 따르되, 화합물 63 대신 화합물 585을 사용하여, 표제 화합물 586을 40% 수율로 수득하였다. LRMS : 341 (계산치); 342.3 (실측치).
단계 4: 5-[(3,4-디메톡시-페닐아미노)-메틸]-벤조푸란-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 ( 587 )
실시예 1, 단계 4, 5의 과정을 따르되, 화합물 6 대신 화합물 585을 사용하여, 표제 화합물 587을 29% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LRMS : 417.46 (계산치); 418.4 (실측치).
실시예 437
단계 1: 메틸-5-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 ( 584 )
5℃에서 DMF (40 ml)중의 5-니트로-2-클로로-벤즈알데히드 (4.0 g, 21.6 mmol)의 교반 현탁액을 K2CO3 (3.52 g, 25.5 mmol)로 처리한 다음 메틸글리콜레이트(1.93 ml, 21.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. 용액을 250ml의 빙수에 붓고 형성된 백색 침전물을 여과하여 수집하였다. EtOAc로부터 결정화시켜서 미세한 연한 오렌지색 침정 584 (3.54 g, 69%)을 수득하였다. LRMS : 237.0 (계산치); 238.1 (실측치). 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 2: 메틸-5-아미노-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 ( 588 )
메탄올 (100 ml)중의 화합물 584 (3.52 g, 14.8 mmol)의 현탁액을 Fe 분말 (6.63 g, 118.7 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 가열 환류시키고, 12M HCl (8.5 ml)을 15분 동안 서서히 첨가하였다. 생성된 암녹색 현탁액을 추가로 3시간 동안 환류시킨 다음, 냉각하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 포화수용액으로 세척한 다음 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(2.57 g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). LRMS : 207.0 (계산치); 208.1 (실측치).
단계 3: 메틸-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미노)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레 이트 ( 589 )
실시예 144, 단계 3의 과정을 따르되, 화합물 226 대신 화합물 588을 사용하여, 표제 화합물 589을 68% 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.62 (s, 3H). LRMS : 387.1 (계산치); 388.3 (실측치).
단계 4: 5-(3,4,5-트리메톡시-벤질아미노)-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 ( 590 )
실시예 1, 단계 4, 5의 과정을 따르되, 화합물 6 대신 화합물 589을 사용하여, 표제 화합물 590을 % 수율로 수득하였다. 1H NMR: (DMSO) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.73 (s, 3H).
실시예 347-425
실시예 347 내지 425 (화합물 492-570)를 실시예 40 내지 346의 화합물 44 내지 491에 대해 설명된 것과 동일한 과정(반응식 3 내지 64)을 사용하여 제조하였다.
실시예 426
N-(2-아미노-페닐)-4-[(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
반응식 66
Figure 112005029412917-pct00248
단계 1: 4-구아니디노메틸-벤조산 메틸 에스테르 중간체 1의 합성
DMF(85.6ml) 및 DIPEA(29.5ml, 171.2mmol)중의 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 HCl(15.7g, 77.8mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 피라졸-1-카르복스아미딘 HCl(12.55g, 85.6mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서, 실온에서 4 시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 진공하에 건조한 상태로 증발시켰다. NaHCO3 포화용액(35ml)을 가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 냉수로 세척하였다. 모액을 건조한 상태로 증발시키고, 여과하였다. 상기 두 고형물을 합하고, 증류 H2O(50ml)에 재현탁시켰다. 여과 케이크를 이어서 최소량의 냉 H2O로 세척하여 12.32g의 백색 결정상 고형 중간체 1을 수득하였다(수율 77%, M+1: MS상에서 208)
단계 2: 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 중간체 2의 합성
3-아세틸-피리딘(30.0g, 247.6mmol) 및 DMF 디메틸 아세탈(65.8ml, 495.2mmol)을 함께 혼합하고, 이어서 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 증발시키고, 이어서, 50ml의 디에틸 에테르를 가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하여 36.97g의 오랜지색 결정상 생성물을 수득하였다(수율 85%, M+1: MS상에서 177)
단계 3: 4-[(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 중간체 3의 합성
중간체 1(0.394g, 1.9mmol) 및 중간체 2(0.402g, 2.3mmol) 및 분자체(0.2g 4A, 분말, > 5 미크론)를 이소프로필 알코올(3.8ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. MeOH(50ml)를 가하고, 이어서 환류 가열하였다. 탁한 용액을 셀라이트(cellite) 패드상에서 여과하였다. 모액을 건조한 상태로 증발시키고, 잔류물을 3ml EtOAc로 분쇄하였다. 현탁액을 여과하여 0.317g의 백색 결정상 고형 중간체 3을 수득하였다(52%, M+1: MS상에서 321)
단계 4: N-(2-아미노-페닐)-4-[(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
중간체 3(3.68g 11.5mmol)을 실온에서 THF(23ml), MeOH(23ml) 및 H2O(11.5ml)와 혼합하였다. LiOH(1.06g, 25.3mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃까지 밤새 가온하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되었을 때, HCl 용액(12.8ml, 2N)을 가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 건조한 상태로 증발시키고, 이어서, 고형물을 최소량의 H2O로 세척하고 여과하였다. 여과 케이크를 동결 건조기에서 건조시켜 3.44g의 표제 화합물의 산을 수득하였다(95%, M+1: MS상에서 307).
표제 화합물의 산(3.39g 11.1mmol), BOP(5.679g, 12.84mmol) 및 o-Ph(NH2)2(2.314g, 21.4mmol)를 DMF(107ml) 및 Et3N(2.98ml, 21.4mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(순수한 EtOAc 내지 5% MeOH/EtOAc)으로 정제하고, 이어서, 목적 분획을 농축시켰다. 최종 생성물을 EtOAc로 분쇄하여 2.80g의 표제 생성물을 수득하였다(66%, MS+1: MS상에서 397). 1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 9.57(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.66(d, J=3.5Hz, 1H), 8.39(d, J=5.1 Hz, 2H), 8.00(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.2Hz, 2H), 7.50(m, 3H), 7.25(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.4Hz, 1H), 6.94(dd, J=7.0, 7.8Hz, 1H), 6.75(d, J=8.2Hz, 1H), 6.57(dd, J=7.0, 7.8Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.64(d, J=5.9Hz, 2H).
검정 실시예 1
히스톤 데아세틸라아제 효소 활성의 억제
1. 인간 HDAC-1
HDAC 억제제를 바큘로바이러스 곤충 세포 발현 시스템으로부터 발현 및 정제된 클로닝된 재조합 인간 HDAC-1 효소에 대해 스크리닝하였다. 데아세틸라아제 검정을 위해, 20,000cpm의 [3H]-대사적으로 표지된 아세틸화된 히스톤 기질(M. Yoshida et al., J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179 (1990))을 30 ㎍의 클로닝된 재조합 hHDAC-1과 37℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 아세트산(0.04 M, 최종 농도) 및 HCl (250 mM, 최종 농도)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 방출된 [3H]-아세트산을 신틸레이션 계수에 의해 정량하였다. 억제 시험을 위해, 효소 검정을 개시하기 전에 효소를 화합물들과 4℃에서 30분 동안 예비인큐베이션시켰다. HDAC 효소 억제제에 대한 IC50 값은 개별 화합물을 사용하여 용량 반응 곡선을 작성하고 50%의 최대 억제를 나타내는 억제제의 농도를 결정함으로써 결정하였다. 대표적인 화합물에 대한 IC50 값은 표 5의 3번째 칼럼에 제시되어 있다.
2. MTT 검정
HCT116 세포(2000/웰)를 화합물 처리 하루 전에 96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 다양한 농도의 화합물을 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 72시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. MTT (3-[4,5-디메틸티아졸- 2-일]-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드, Sigma)를 최종 농도 0.5mg/ml로 첨가하고 세포와 함께 4시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 용해 완충액(50% N,N-디메틸포름아미드, 20% SDS, pH 4.7) 1부피를 배양된 세포에 첨가하였다. 밤새 인큐베이션한 후에, M700 플레이트 판독기(Dynatech Laboratories Inc.)를 사용하고, 630nM에서 기준물질을 사용하여 570nM에서 판독하여 용해된 염료를 비색 정량하였다. OD 값을 관련 세포주의 표준 성장 곡선에 의거하여 세포수로 환산하였다. 세포수를 용매 처리된 세포의 50%로 감소시키는 농도를 MTT IC50으로 결정하였다. 대표적인 화합물에 대한 IC50은 표 5의 네번째 칼럼에 제시되어 있다.
3. 면역블롯에 의한 전체 세포 내의 히스톤 H4 아세틸화
배양액 내에서 배양된 T24 사람 방광암 세포를 HDAC 억제제로 16시간 동안 인큐베이션시켰다. 배양 기간이 종료된 후에, 히스톤을 문헌(참조: M. Yoshida et al.(J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179(1990))에 기술된 바와 같이 상기 암 세포로부터 추출하였다. 20g의 전체 히스톤 단백질을 SDS/PAGE 상으로 적재시키고, 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 막을 아세틸화된 히스톤 H-4(업스테이트 바이오테크 인코포레이티드 제품)에 대해 특이적인 폴리클로날 항체를 사용하여 프로빙시킨 후에, 양 고추냉이 과산화효소로 컨쥬게이트된 2차 항체(시그마 제품)로 프로빙시켰다. 인핸서된 화학발광(ECL: 아머샴 제품) 검출을 코닥 필름(이스트맨 코닥 제품)을 사용하여 수행하였다. 아세틸화된 H-4 시그널을 측정기로 정량화하였다. 대표적인 데이터가 표 5의 제 5 컬럼에 기재되어 있다. 이 데이터는 아세틸화된 H-4 시그널을 50%까지 감소시키는데 효과적인 농도로서 기재되어 있다.
표 5a: 히스톤 데아세틸라아제의 억제
Figure 112005029412917-pct00249
Figure 112005029412917-pct00250
Figure 112005029412917-pct00251
Figure 112005029412917-pct00252
(na = 입수불가능; 99 ≥25μM)
표 5b
Figure 112005029412917-pct00253
Figure 112005029412917-pct00254
Figure 112005029412917-pct00255
Figure 112005029412917-pct00256
Figure 112005029412917-pct00257
(na = 입수불가능)
표 5c
Figure 112005029412917-pct00258
Figure 112005029412917-pct00259
Figure 112005029412917-pct00260
Figure 112005029412917-pct00261
Figure 112005029412917-pct00262
표 5d
Figure 112005029412917-pct00263
Figure 112005029412917-pct00264
Figure 112005029412917-pct00265
Figure 112005029412917-pct00266
Figure 112005029412917-pct00267
Figure 112005029412917-pct00268
v
Figure 112005029412917-pct00269
Figure 112005029412917-pct00270
Figure 112005029412917-pct00271
Figure 112005029412917-pct00272
Figure 112005029412917-pct00273
표 5e
Figure 112005029412917-pct00274
Figure 112005029412917-pct00275
Figure 112005029412917-pct00276
표 5f
Figure 112005029412917-pct00277
Figure 112005029412917-pct00278
Figure 112005029412917-pct00279
Figure 112005029412917-pct00280
Figure 112005029412917-pct00281
Figure 112005029412917-pct00282
Figure 112005029412917-pct00283
Figure 112005029412917-pct00284
Figure 112005029412917-pct00285
Figure 112005029412917-pct00286
Figure 112005029412917-pct00287
Figure 112005029412917-pct00288
Figure 112005029412917-pct00289
Figure 112005029412917-pct00290
Figure 112005029412917-pct00291
Figure 112005029412917-pct00292
Figure 112005029412917-pct00293
Figure 112005029412917-pct00294
Figure 112005029412917-pct00295
Figure 112005029412917-pct00296
Figure 112005029412917-pct00297
Figure 112005029412917-pct00298
Figure 112005029412917-pct00299
Figure 112005029412917-pct00300
검정 실시예 2
생체 내에서의, 사람 종양 이종이식체에 대한 히스톤 데아세틸라아제 억제제 의 항종양 효과
8 내지 10주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스(뉴저지 그레이트 배링톤에 소재한 타코닉 랩스사로부터 생산된 것)의 옆구리에 2 ×106의 예비처리된 HCT116 사람 직장결장 종양 세포를 피하 주사하였다. 이들 세포의 예비처리는 동일한 주의 누드 마우스에게 최소량의 3개의 종양을 연속적으로 이식함으로써 수행되었다. 후속적으로, 대략 30mg의 종양 절편을 잘라내어, 이를 포렌 마취제(스위스 제네바에 소재한 애보트 랩스 제품)를 사용하여 마우스의 좌측 옆구리에 피하적으로 이식하였다. 상기 종양의 평균 체적이 100㎣에 도달하면, 마우스에게 PBS, DMSO/물 또는 트윈 80/물과 같은 적당한 비히클 중의 히스톤 데아세틸라아제 억제제 용액을 10mg/kg의 개시 용량으로 정맥, 피하 또는 복강내로 일일 주사하였다. HDAC 억제제의 최적 용량은 표준 프로토콜에 따른 용량 응답 실험으로 결정되었다. 종양 체적은 표준 방법(예를 들어, Meyer et al., Int. J. Cancer 43: 851-856(1989))에 따라 이틀에 한번꼴로 실시되는 후 주입(post infusion)으로 계산되었다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제로 처리하였더니, 비히클만으로 처리한(즉, 어떠한 HDAC 억제제도 사용하지 않았음) 대조군에 비해 종양 중량 및 체적이 현저하게 감소되었다. 또한, 측정된 히스톤 아세틸화의 수준이 대조군에 비해 현저하게 높아졌다. 선택된 화합물에 대한 데이터가 표 6에 기재되어 있다. 도 1은 화합물 106에 대한 전체적인 실험 결과를 나타내는데, 이는 종양 성장을 80%까지 억제시킨다. 도 2 내지 10은 부가적인 화합물의 시험 결과를 나타낸다.
표 6
생체 내에서의 HCT 116 결장직장 종양 모델에서의 항종양 활성
Figure 112005029412917-pct00301
a: 20 mg/kg i.p.
b: 40 mg/kg i.p.
표 7
누드 마우스 이종이식 모델에 대한
히스톤 데아세틸라아제의 항종양 효과
Figure 112005029412917-pct00302
검정 실시예 3
생체 내에서의, 종양 세포에 대한 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 히스톤 데아세틸라아제 안티센스 올리고누클레오티드의 복합된 항종양 효과
본 실시예는, 본 발명의 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 히스톤 데아세틸 라아제 안티센스 올리고누클레오티드를 복합적으로 사용하여 포유동물에서의 종양 성장을 보다 효과적으로 억제시키기 위한 능력을 예시하기 위한 것이다. 바람직하게는, 안티센스 올리고누클레오티드 및 HDAC 억제제는 동일한 히스톤 데아세틸라아제의 발현 및 활성을 억제시킨다.
실시예 126에 기술된 바와 같이, 이식된 HCT116 종양(평균 체적 100㎣)을 가진 마우스를 약 0.1 내지 약 30mg/kg (체중)의 히스톤 데아세틸라아제 안티센스 올리고누클레오티드를 함유하는 식염수 제제를 사용하여 일일 처리하였다. 제 2 군의 마우스를 약 0.01 내지 약 5mg/kg(체중)의 HDAC 억제제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 제제를 사용하여 일일 처리하였다.
일부 마우스에게 안티센스 올리고누클레오티드 및 HDAC 억제제 모두를 제공하였다. 이들 마우스 중에서, 일 군에게는 안티센스 올리고누클레오티드 및 HDAC 억제제를 동시에 꼬리 정맥을 통하여 정맥 투여할 수 있다. 또 다른 군의 마우스에게는 꼬리 정맥을 통하여 안티센스 올리고누클레오티드를 그리고 HDAC를 피하적으로 투여할 수 있다. 또 다른 군의 마우스에게는 안티센스 올리고누클레오티드 및 HDAC 억제제 모두를 피하적으로 투여할 수 있다. 대조군의 마우스에 어떠한 처리도 하지 않고(예를 들어, 단지 식염수만으로 처리), 부정합된 안티센스 올리고누클레오티드만을, 히스톤 데아세틸라아제 활성을 억제시키지 않는 대조 화합물을, 그리고 대조 화합물과 함께 미스매치된 안티센스 올리고누클레오티드를 투여하여, 대조군 마우스를 유사하게 제공하였다.
종양 체적을 캘리퍼스로 측정하였다. 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라아 제 단백질 억제제와 함께 안티센스 올리고누클레오티드로 처리하였더니, 대조군에 비해 종양 중량 및 체적이 현저하게 감소되었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 히스톤 데아세틸라아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005029412917-pct00303
    (1)
  2. 제 1항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암, 재발협착증, 건선, 원생동물성 질병 및 진균성 질병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 조성물.
  3. 인간 세포를 제외한 세포를 제 1항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 상기 세포에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법.
  4. 인간 세포를 제외한 세포를 제 2항에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여 상기 세포에서 히스톤 데아세틸라아제를 억제하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 질병이 암인 조성물.
KR1020057009963A 2003-02-04 2004-02-04 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 KR100893804B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/358,556 US6897220B2 (en) 2001-09-14 2003-02-04 Inhibitors of histone deacetylase
US10/358,556 2003-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050098228A KR20050098228A (ko) 2005-10-11
KR100893804B1 true KR100893804B1 (ko) 2009-04-20

Family

ID=32849577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057009963A KR100893804B1 (ko) 2003-02-04 2004-02-04 히스톤 데아세틸라아제의 억제제

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6897220B2 (ko)
EP (1) EP1590340B1 (ko)
JP (1) JP3908773B2 (ko)
KR (1) KR100893804B1 (ko)
CN (1) CN100540547C (ko)
AT (1) ATE463490T1 (ko)
AU (1) AU2004210016B2 (ko)
BR (1) BRPI0407195A (ko)
CA (1) CA2515338C (ko)
DE (1) DE602004026407D1 (ko)
DK (1) DK1590340T3 (ko)
ES (1) ES2341857T3 (ko)
HK (1) HK1087707A1 (ko)
MX (1) MXPA05008246A (ko)
PT (1) PT1590340E (ko)
WO (1) WO2004069823A1 (ko)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) * 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP3795044B2 (ja) 2001-09-14 2006-07-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
AU2003218735B2 (en) 2002-03-13 2009-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
PL214279B1 (pl) 2002-03-13 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
AU2003218737B2 (en) 2002-03-13 2008-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
BR0307607A (pt) 2002-03-13 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como inibidores de histona desacetilase
US20050176686A1 (en) * 2002-07-23 2005-08-11 4Sc Ag Novel compounds as histone deacetylase inhibitors
TW200410975A (en) * 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004082638A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2004276337B2 (en) * 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA06003951A (es) * 2003-10-07 2006-06-27 Renovis Inc Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso.
EP1677731A4 (en) * 2003-10-09 2009-05-06 Aton Pharma Inc THIOPHENE AND BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES OF HYDROXAMIC ACID
US7592373B2 (en) * 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5319113B2 (ja) * 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2007531757A (ja) * 2004-03-30 2007-11-08 カイロン コーポレイション 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体
NZ552865A (en) 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7642275B2 (en) 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006069096A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2006082428A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Topotarget Uk Limited Combination therapies using hdac inhibitors
US7576099B2 (en) * 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
BRPI0606365A2 (pt) * 2005-02-28 2017-06-27 Renovis Inc composto ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e estereoisômeros e tautômeros do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição e para preparar um composto, uso de um composto ou um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um mamífero, e, combinação
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
JP2008536924A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体
CA2603986A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
WO2006115845A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2606598C (en) 2005-05-13 2014-12-23 Topotarget Uk Limited Pharmaceutical formulations of hdac inhibitors
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2006343808B2 (en) 2005-05-20 2012-03-29 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
NZ564222A (en) 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
JP4528918B2 (ja) * 2005-06-21 2010-08-25 学校法人 関西大学 カルボキサミド誘導体
CA2612420A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
EP1904452A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514859A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ニコチンアミド化合物
WO2007055941A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
US8828392B2 (en) 2005-11-10 2014-09-09 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US20090012075A1 (en) * 2006-01-12 2009-01-08 Miller Thomas A Fluorinated Arylamide Derivatives
EP1973405A4 (en) * 2006-01-12 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme HYDROXYALKYMARYLAMIDE DERIVATIVES
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370791B (zh) 2006-01-19 2012-05-02 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
AU2007206950B2 (en) 2006-01-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ATE539073T1 (de) 2006-01-19 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclylalkylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
RS51191B (sr) 2006-01-19 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati aminofenila kao novi inhibitori histon deacetilaze
AU2007345292B2 (en) 2006-02-14 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
BRPI0707826B1 (pt) 2006-02-14 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos
JP2009528354A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007107005A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2007118137A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2013196B1 (en) * 2006-04-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
CN101484156B (zh) * 2006-05-03 2015-11-25 哈佛大学校长及研究员协会 组蛋白脱乙酰基酶和微管蛋白脱乙酰基酶抑制剂
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CA2651681A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aryl-fused spirocyclic compounds
US20080004273A1 (en) * 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CA2657288A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Merck & Co., Inc. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2008021849A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5583406B2 (ja) 2006-10-28 2014-09-03 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
EP1939180A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
WO2008089436A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Takeda San Diego, Inc. Crystalline forms of histone deacetylase inhibitors
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101646651A (zh) * 2007-03-28 2010-02-10 参天制药株式会社 具有脲结构的新型吡啶羧酸（2-氨基苯基）酰胺衍生物
US20100056522A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitor effect as active ingredient
CN101808518A (zh) * 2007-06-27 2010-08-18 默沙东公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物
EP2170076B1 (en) * 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
TW200924777A (en) * 2007-09-14 2009-06-16 Methylgene Inc Combination therapy
JP2010540426A (ja) 2007-09-25 2010-12-24 トポターゲット ユーケー リミテッド 特定のヒドロキサム酸化合物の合成方法
KR101192952B1 (ko) * 2007-09-27 2012-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체
EP2205563A4 (en) * 2007-10-10 2012-01-25 Orchid Res Lab Ltd NEW HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
US20090156825A1 (en) * 2007-11-26 2009-06-18 Heidebrecht Jr Richard W Fluorescent compounds that bind to histone deacetylase
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
WO2009089598A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Katholieke Universiteit Leuven Msmb-gene methylation based diagnosis, staging and prognosis of prostate cancer
US20110003777A1 (en) * 2008-03-07 2011-01-06 Topotarget A/S Methods of Treatment Employing Prolonged Continuous Infusion of Belinostat
EA019289B1 (ru) 2008-04-21 2014-02-28 Тайджен Байотекнолоджи Ко., Лтд. Производные аминопиридина, аминопиримидина и амино-1,3,5-триазина
WO2009155001A2 (en) * 2008-05-27 2009-12-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
WO2010011700A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene
JP5665740B2 (ja) 2008-07-23 2015-02-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ デアセチラーゼ阻害剤およびその使用
AU2009289649B2 (en) 2008-09-03 2016-05-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors
AU2009303602B2 (en) 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
CN102020607B (zh) * 2009-09-16 2013-01-23 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的6-氨基烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
WO2011056542A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Cancer therapy with combinations of fts with hdac inhibitors
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
MX2012013274A (es) 2010-05-21 2013-05-28 Chemilia Ab Novedosos derivados de la pirimidina.
WO2012054332A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012068589A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US9133162B2 (en) 2011-02-28 2015-09-15 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinoline compounds and methods of use
WO2012118782A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
BR112014000371A2 (pt) 2011-07-08 2017-01-10 Novartis Ag derivados de trifluormetil-oxadiazol e uso dos mesmos no tratamento de doença
WO2013062344A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Hydroxamate derivatives for hdac inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising thereof
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EA201491060A1 (ru) 2011-11-28 2014-09-30 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
US20140329854A1 (en) * 2011-12-12 2014-11-06 Smb Innovation Novel heterocyclic compounds useful in sirtuin binding and modulation
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9499496B2 (en) 2012-06-05 2016-11-22 University Of Kansas Inhibitors of respiratory syncytial virus
ES2634414T3 (es) 2012-07-28 2017-09-27 Calitor Sciences, Llc Compuestos de pirazolona sustituida y métodos de uso
US9000016B2 (en) * 2012-11-05 2015-04-07 Allergan, Inc. 1,3,4-Oxadiazoles-2-thio derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
TWI574962B (zh) 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
WO2014121062A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective hdac3 inhibitors
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
JP6389829B2 (ja) 2013-02-21 2018-09-12 カリター・サイエンシーズ・エルエルシー Ｐｉ３キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US10029988B2 (en) 2013-03-15 2018-07-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
RU2634694C2 (ru) 2013-04-29 2017-11-03 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения
WO2015005491A1 (ja) * 2013-07-12 2015-01-15 国立大学法人京都大学 疾病の発症又は進行の一因となる異常スプライシングを抑制できる物質のスクリーニング方法
WO2015006875A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Methylgene Inc. Process for the preparation of substituted pyrimidines
WO2015023915A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX363708B (es) 2013-10-14 2019-03-29 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituidos.
EP3995495A1 (en) 2013-10-14 2022-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
US10188756B2 (en) * 2013-10-18 2019-01-29 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
JP2016540024A (ja) 2013-12-12 2016-12-22 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 新規な選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのアザインドール誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
CN108026057B (zh) 2015-05-22 2021-08-06 株式会社钟根堂 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物
NZ739211A (en) 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
TWI694074B (zh) 2015-07-27 2020-05-21 南韓商鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１,３,４-㗁二唑磺醯胺衍生物及含彼之醫藥組合物
ES2935932T3 (es) 2015-07-27 2023-03-13 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida como inhibidor de histona desacetilasa 6, y la composición farmacéutica que comprende los mismos
US10717716B2 (en) 2015-08-04 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
ES2940413T3 (es) 2015-10-12 2023-05-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de oxadiazolamina como inhibidores de histona desacetilasa 6, y la composición farmacéutica que los comprende
WO2017067447A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A salt of egfr inhibitor, crystalline form and uses thereof
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
KR102034490B1 (ko) * 2016-12-27 2019-10-21 미츠비시 히타치 쓰루 가부시키가이샤 절삭 인서트 및 날끝 교환식 회전 절삭 공구
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101964810B1 (ko) * 2017-10-12 2019-04-02 충북대학교 산학협력단 Hdac 억제제로서 신규한 퀴나졸린-4(3h)-원 기반 n-하이드록시벤즈아미드 또는 n-하이드록시프로펜아미드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847992A1 (en) * 1996-09-30 1998-06-17 Mitsui Chemicals, Inc. Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003024448A2 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2754286A (en) * 1951-10-15 1956-07-10 Du Pont Aldehydes and their acetals
CH431764A (de) * 1959-05-06 1967-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Reaktivfarbstoffe
IL22272A (en) 1963-11-06 1969-02-27 Merck & Co Inc 2-heteroaryl-5(or 6)-aryl substituted benzazoles
CH477163A (de) * 1967-07-26 1969-10-15 Ciba Geigy Verwendung von Salicylsäure-o-hydroxyphenylamiden zum antimikrobiellen Ausrüsten bzw. zum Schützen von textilem Material gegen schädliche Mikroorganismen
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
NZ219974A (en) * 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
US5149797A (en) * 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
US5652355A (en) * 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
AU687202B2 (en) * 1994-05-31 1998-02-19 Teijin Limited Naphthalene derivative
DE19510957A1 (de) 1995-03-25 1996-09-26 Huels Chemische Werke Ag Eingedickter Bodenverfestiger, sowie diesen enthaltende verpackte Fertigmischung für Bodenbehandlungen
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JP4105451B2 (ja) 1996-09-30 2008-06-25 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
AU6422098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzene derivatives
FR2761986B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-21 Hoechst Schering Agrevo Sa Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US6034251A (en) * 1997-11-07 2000-03-07 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles
JPH11318492A (ja) * 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
JPH11269146A (ja) 1998-03-24 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2003521446A (ja) 1998-07-20 2003-07-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション マクロファージスカベンジャー受容体アンタゴニスト
JP2000256194A (ja) 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
WO2000071703A2 (en) 1999-05-03 2000-11-30 Methylgene Inc. Inhibition of histone deacetylase
JP2001081031A (ja) 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP4360660B2 (ja) 1999-11-09 2009-11-11 三井化学株式会社 モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製法
CA2400264A1 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Teijin Limited Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient
US6376515B2 (en) * 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1264820A4 (en) * 2000-03-14 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co amide compounds
EP1280764B1 (en) 2000-03-24 2010-11-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2408385A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-24 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
KR20040018328A (ko) 2001-01-12 2004-03-03 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제-4를 특이적으로 억제하는 방법
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2003137866A (ja) 2001-11-01 2003-05-14 Sankyo Co Ltd フェニレンジアミン誘導体
CN101684091A (zh) * 2001-11-14 2010-03-31 先灵公司 类大麻苷受体配体
JP4169986B2 (ja) 2001-11-26 2008-10-22 日本曹達株式会社 フェノール性化合物及びそれを用いた記録材料
DE60320957D1 (en) 2002-03-13 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
BR0307607A (pt) 2002-03-13 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como inibidores de histona desacetilase
AU2003218737B2 (en) 2002-03-13 2008-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
AU2003218735B2 (en) 2002-03-13 2009-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
PL214279B1 (pl) 2002-03-13 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
EP1491529A4 (en) * 2002-03-14 2006-05-10 Nippon Soda Co PHENOLIC COMPOUND AND RECORDING MATERIAL CONTAINING THE SAME
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20040574A1 (es) * 2002-06-19 2004-09-08 Schering Corp Agonistas de los receptores cannabinoides
US20040072770A1 (en) 2002-07-03 2004-04-15 Besterman Jeffrey M. Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8
AU2003273701A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN100349862C (zh) * 2002-11-25 2007-11-21 先灵公司 大麻素受体配体
WO2004058234A2 (en) 2002-12-27 2004-07-15 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors
US7208491B2 (en) 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1922414A4 (en) * 2004-09-22 2008-11-05 Methylgene Inc TESTING OF THE WHOLE CELL HISTONE DEACETYLASE ENZYME
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1904452A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007118137A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847992A1 (en) * 1996-09-30 1998-06-17 Mitsui Chemicals, Inc. Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003024448A2 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
HK1087707A1 (en) 2006-10-20
CN100540547C (zh) 2009-09-16
CN1723207A (zh) 2006-01-18
CA2515338C (en) 2008-09-16
US20060058298A1 (en) 2006-03-16
WO2004069823A1 (en) 2004-08-19
KR20050098228A (ko) 2005-10-11
JP2006514998A (ja) 2006-05-18
PT1590340E (pt) 2010-05-11
EP1590340A1 (en) 2005-11-02
US20040142953A1 (en) 2004-07-22
CA2515338A1 (en) 2004-08-19
JP3908773B2 (ja) 2007-04-25
BRPI0407195A (pt) 2006-02-14
US6897220B2 (en) 2005-05-24
EP1590340B1 (en) 2010-04-07
MXPA05008246A (es) 2005-10-05
US7838520B2 (en) 2010-11-23
ATE463490T1 (de) 2010-04-15
DK1590340T3 (da) 2010-07-19
AU2004210016B2 (en) 2009-10-08
DE602004026407D1 (en) 2010-05-20
AU2004210016A1 (en) 2004-08-19
ES2341857T3 (es) 2010-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100893804B1 (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7868204B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP3795044B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
AU2002327627A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
KR101258504B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
US8088805B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
KR101153335B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
AU2006252047B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
TWI415606B (zh) 組蛋白去乙醯基酶之抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130325

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140325

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170330

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180329

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190327

Year of fee payment: 11