TW200418506A - A preparation for maintaining the therapeutically effective blood concentration of an analgesic activity enhancer - Google Patents

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玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有鎮痛劑活性增強劑之劍 衣q及以該盤 使鎮痛 來減輕疼痛之方法，該活性增強劑恆定的血中濃产彳 發揮鎮痛效果，且其特徵為可維持鎮痛劑之濃度=吏其可 效果提高至數倍。 ^ 【先前技術】 慢性疼痛係已知或可預測，起因於所有 . 巧生埋上的因妾 、，莖過長期持續的疼痛，其肇因於已知的傷害或是、、、素 或是因為種種未知的生理上因素而發生。 A又後 m , 兵杈性痛則县 ::的組織疾病’例如有因某種關節炎而伴隨的慢性炎 〈情形。&受到損傷的組織亦有經過長：症 起慢性疼痛的情形。 -療後才幻 -般來說’慢性疼痛是有關筋骨格系'内臟器官、皮 及神經系統，甚至包括變形性慢性疼痛。由於神經障礙 •:痛係慢性疼痛的一 ，手術後或偶發引起而產生的外 知等的急性症狀之後亦會產生。此種由於神經障礙引起的 疼痛,可^ Μ ^ | 疋義為由於末梢及/或中樞神經系統機能異 之疼痛。 匕$的重要因素係在末梢神經系統或是中樞神 經系统之# _ # Α , 處’使有關疼痛之神經細胞惡化之反應。此 反應性信3匕设丄 、 、g 士於疼蹋之感受性的增大，即反應性及感受性 兩者g 、, 可疋安靜的神經障礙及急性炎症的疼痛所引起痛覺 ζυ〇4ΐ85〇6 ♦ 過敏或其他疼痛（allodynia)而使反應性為顯著。此例是 由於灼痛（causalgia)所致的疼痛，那樣的話即使對皮膚 輕輕接觸，其有如難以忍受的火傷般疼痛之感覺，或通常 的溫和痛（mild pain )亦為極難以忍受之感覺。 神經障礙的疼痛可認為是對末梢神經或中樞神經系、统 領域之損傷結果，但是有關神經系統疼痛領域的機能異常 係慢性的炎症症狀，例如由於糖尿病及急性炎症的症狀而 發生的，因此關於大部份炎症的急性疼痛，至少部分都可 認定為神經障礙的疼痛。 ^ 灼痛、過敏感覺、交感神經性營養不良，幻肢症候群， 除神經（denervation )等慢性痛的管理是蠻複雜的，典型 上疋使用嗎坤等作為从-牙鳥片興奮劑（e_〇pi〇idagonist)作 用的鴨片系鎮痛劑等的鎮痛劑，也有併用其他的麻醉性藥 物’興奮劑一拮抗藥、苯并二氮草（benzothiazepin)、GABA。 但是依照上述鎮痛劑的投藥，除會顯現包括噁心、嘔 吐發汗之外，還會出現鎮痛劑耐性及/或依存性及難以快 癒之便秘等種種的副作用。特別是鎮痛劑耐性的顯現與事 後鎮痛劑投藥量的增加相關聯，造成引起副作用之導火線 馨 而變成大問題，又為了要避免那樣的副作用，依藥劑的種 類實施精細的監控，也是不得已之事。 因此與習知的鎮痛劑不同，比較新的鎮痛劑係對K他 命（2 一（氯苯基）一 2一（甲胺基）環己酮）等的NMDA 拮抗劑進行研究。 NMDA拮抗劑就是以NMDA(N —甲基一D —天門冬氨 4 200418506 酸）受體與NMDA在非競合下阻斷而發揮鎮痛效果的一系 列化合物。

例如在日本特願平6— 72383號公報揭示含有K他命 (ketamine )等之NMDA拮抗劑的鎮痛劑，該發明係專利 第301 8 1 35號。關於鎮痛劑K他命的有效血中濃度係126 ng/ml (解除痛苦療法雜誌（pain clinic) ，ν〇120, Νο·8「慢 性疼痛與藥物療法」）或160 ng/ml ( J· A Clements等人 (1982 )藥學雜諸（j〇urnai 0f pharmaceutical Science 71:539 — 541)等的值已有所報告。 但是K他命本身不只有鎮痛效果，且有誘發精神症狀 等的副作用。因此要發揮鎮痛效果使用K他命的用量在實 用上有困難。 另一方面，日本特表平11—511 466揭示將含有K他命 藥液以注射或經鼻的投藥方式，但需與麻醉性鎮痛劑協同 作用，係一種會造成病人痛苦的施藥方法。 又在『低劑量K他命在急性術後疼痛管理上之使用及 效率·目前技術及結果之回顧』“ Use and efficacy of low

dose Ketamine in the management of acute postoperative pain ： a review of current techniques and outcomes” ( R. L. Schmid 等人（1999 ) ，pain 82:111 — 125)。揭示用 K 他命 注射或經口的投藥，以< 50ng/ml程度的劑量，一面維持鎮 痛劑的效果，一面抑制由於K他命引起精神障害之可能性。 雖然上述文獻對鎮痛劑的效果有持續性的發現，但並 無關於具體製劑之記載。 5 200418506 在『在婦科腹部手術後使用利多卡因硬膜阻斷劑，並 使用經皮吸收之κ他命作為術後鎮痛劑之佐藥』 “ Transdermal ketamine as an adjuvant for post- operative analgesia after abdominal gynecological surgery using lidocaine epidural blockade” （ V.M.S. Azevedo 等人 (2 000 ) ，Anesth· Analg，91: 1479 — 1482)則記載含有 κ 他命之修補劑，藉抑制Na+通道之局部麻醉藥的利多卡因的 併用’來處理產後疼痛的處理方法。 雖然上述修補劑有增強鎮痛劑的效果，且在不引發副 作用之血中濃度調節K他命，但長期性的管理慢性痛，並 播法達成。 如上述’關於鎮痛劑要解決前述副作用的問題，且發 揮持續性作用的製劑尚未被開發出。 【發明内容】 因此本發明的課題係提供欲避免鎮痛劑及鎮痛劑活性增 強劑之前述副作用，且有持續性的鎮痛效果之製劑及其用 '

本發明者們為了解決上述課題經重覆的精心研究，將 鎮痛齋I ，舌性增強劑在血中濃度保持在某一恆定範濃 度，因 Α 可發揮針對鎮痛劑之活性增強效果，且得以迴避 田U作用，冬 於A 因此使用可將鎮痛劑活性增強劑的血中濃度保持 、則=度之製劑，即可解決上述課題而完成本發明。 亦即，本發明為了提高鎮痛劑的鎮痛效果之製劑，其 200418506 含有鎮痛劑活性增強劑，及特徵為可將該活性增強劑的血 中濃度維持在10〜150ng/ml之恆定範園之製劑。 又本發明之鎮痛劑活性增強劑係NMDA拮抗劑為其特 徵之製劑。

又本發明之NMDA拮抗劑係選自K他命、吡酶酚醇 (Ifenpr〇dil)、5一 甲基一 10、n—二氫基—SH—二苯〔a d〕 環庚缔5，1〇一亞胺（MK 一8〇1)，嗎啡烷，右甲嗎南、右 經嗎喃或此等製藥上可容許之鹽所成群之1種或2種以上 為其特徵之前述製劑。 再則本發明係能與鎮痛劑同時投藥形態之製劑，該鎮 痛劑係選自經甲左嗎喃（levorphanol)、美沙酮，丙氧吩、 嗎啡、酶替啶（meperidine)、氧可酮（OXyC〇d〇ne)、氫 化嗎啡酮，可待因，二氫可待因酮、芬太尼（fentanyl )、 四吐芬太尼（alfentanyl)、膦酶苯胺（Sufentanyl )、利多卡 因（hdocaine )及丁酶卡因（bupivacaine )所成群之1種或 2種以上為其特徵，之前述製劑。

又本發明在藥劑投藥後到達1 〇〜1 50 ng/ml的範圍内血 中濃度後，該血中濃度之正負值要維持在10 ng/ml至少20 小時以上為其特徵，之前述製劑。 本發明更係關於一種用鎮痛劑活性增強劑經皮投藥為 其特徵之前述製劑。 尤其本發明係用鎮痛劑活性增強劑經口投藥為其特徵 之前述製劑。 如此，本發明係使用含有鎮痛劑活性增強劑的製劑， 7 200418506 在鎮痛劑投藥前，投藥後或在投藥的同時，投與前述製劑， 使鎮痛劑活性增強劑在血中濃度維持在1 〇〜1 5Ong/ml的怪 定範圍為其特徵之前述的使用。 又本發明的製劑係經皮使用將鎮痛劑活性增強劑徐徐 放出投藥的緣故，具有優越地持續性效果，又同時能將活 性增強劑之血中濃度抑制在未達發生副作用的濃度，而可 迴避其副作用。在此情況藉鎮痛劑活性增強劑的活性增強 作用也可減少鎮痛劑的投藥量。 本發明的製劑如果能達成其目的則其劑型並無特別限 制，具體而言有經皮性吸收製劑及經口劑等。 因此依照本發明的製劑，藉簡便的投藥形態，為了能 減少包括鴉片製劑系鎮痛劑之各種鎮痛劑投藥量及頻度， 而能遲延耐性，並使該製劑長期投藥成為可能。 又本發明之製劑係為了將鎮痛劑活性增強劑之活性增 強作用在長期順利的發揮，而可減少該增強劑之投藥量與 頻度。因此本發明的製劑對有關需要鎮痛劑治療之煩雜度 及費用的削減有極大之幫助。 【實施方式】 尚且關於本發明的「恆定濃度（stati〇n町bi〇〇(j concentration)」 係扣製劑投藥後’確認血中濃度緩慢上昇後，血中濃度達 到目^值’且血中濃度之正負值在狀態至少維持2〇 小時以上。其後確認在非常緩慢的下降血中濃度之狀態為 其意義。 8 以下有關含有本發明鎮痛劑活性增強劑之製劑作更詳 細的說明。依照本發明的製劑。在其投藥後，鎮痛劑活性 增強劑之血中濃度係緩慢上昇達到10〜150 ng/ml，其血中 濃度維持在10 ng/ml正負值狀態至少要20小時以上，在此 血中濃度，鎮痛劑活性增強劑可發揮其活性增強效果，且 可顯著減輕其本身的副作用。從這活性增強作用及副作用 的觀點，於鎮痛劑活性增強劑的恆定之血中濃度係1 0〜 100ng/ml為理想，更理想為20〜50ng/ml。 本發明之含有鎮痛劑活性增強劑製劑之劑型並無特另q 限定。從其效果的持續性及投藥的簡便度而言，經皮吸收 型製劑及經口製劑較為適合。 在下列有關本發明之經皮吸收型製劑的劑型作詳細的 說明。 在本說明書，經皮吸收型製劑則是至少要含有支持體 及粘著組成物之貼附劑為宜，包含一般所謂的備用式外用 貼附劑、基質式外用貼附劑及離子電滲療法製劑。以備用 式外用貼附劑與基質式外用貼附劑做比較，在一般自身有 粘著力之粘著組成物是直接在皮膚粘接之基質式外用貼附 劑的粘接性較為優越，藥劑的吸收性也較為優越之故，在 下列主要是將本發明之經皮吸收製劑，以基質式貼附劑為 例作說明，但在此並無限定。 本發明的經皮吸收型製劑，係粘著組成物將有效成分 即鎮痛劑之活性增強劑及/或其藥學上可容許之鹽，予以分 散。該有效成分係以藥理學上有效的速度放出，且藉其皮 200418506 膚透過速度的關係，如果可發揮鎮痛效果，則形態並無特 別限定。具體而言，是含有前述有效成分之疏水性基質式 (粘著層）與其背面的支持體所形成的形態，此粘著層在 皮膚表面至少要維持1 2小時以上，在皮膚表面無治療力的 有效面積也需盡量維持在有粘著力為理想。如果真有困難， 則可加大含有藥之層的面積，亦可使用有粘著力之薄片狀 的蓋覆物。本發明的經皮吸收型製劑係在粘著組成物中使 鎮痛劑、其活性增強劑及/或其在藥學上可容許的鹽，加 以溶解或分散，而能提供附著性無問題，安定性之藥物。 在本發明所用的鎮痛劑，如果能顯示鎮痛效果，並無 特別限定，包括羥甲左嗎喃（丨evorphan〇l )、美沙酮，丙 氧吩、嗎啡、酶替淀、氧可_ ( 〇XyCO(j〇ne )、氫化嗎啡酮， 可待因’二氫可待因酮、芬太尼（fentanyl )、四唑芬太尼（al fentanyl)、膦酶苯胺（Sufentanyl )、利多卡因（Hd〇caine ) 及丁酶卡因（bUpivacaine )及其藥學上可容許的鹽。此等 鎮痛劑係可單獨使用或在藥學上所容許範圍以2種以上同 時使用。 此等鎮痛劑以嗎啡、可待因、氧可酮及氫化嗎啡酮為 理想，特別理想是嗎啡。 又鹽的種類並無特別限定，以鹽酸鹽、硫酸鹽、甲續 酸鹽、棒檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽及醋酸 鹽為理想。用在本發明的鎮痛劑之活性增強劑，例如NMd a 结抗劑’其種類並無特別限定，可有κ他命、毗酶酚醇 (lfenpr〇dil) 、5 -甲基 一1〇、11 一二氫一SH—二苯〔a，d〕

10 200418506 環庚烯5、l〇一亞胺（MK—801)、嗎啡烷，右甲嗎南、右 羥嗎喃或此等製藥上可容許而得之鹽等。此等活性增強劑 係單獨使用或在藥學上容許範圍以2種以上同時使用亦可。 此等活性增強劑理想為K他命，MK~ 80 1、嗎啡烷、 右甲嗎南及右經嗎喃’特別理想為κ他命。 又鹽的種類並無特別限定，以鹽酸鹽、硫酸鹽、甲續 酸鹽、擰檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽及醋酸 鹽為理想。特別以鹽酸鹽為理想。 照前述的狀態，鎮痛劑之活性增強劑係其本身有鎮痛 效果，該鎮痛效果是經皮性以無副作用使用為指標，而習 知該活性增強劑的適宜之血中濃度並不明顯，此緣故採用 何種的皮膚透過速度經口投藥時與出示同等的效果，是否 可得到血中濃度並不明確。在此種狀況下本發明者們將κ 他命等之活性增強劑在藥物動態上加以考慮，為了維持其 有效的血中濃度必須至少1小時有120 # g的吸收速度，進 一步為達成其目標為目的，以至發明有粘著組成物之經皮 吸收型製劑。 在此所謂1小時1 2 0 // g之吸收速度係由經皮吸收製劑 <皮膚適用面積所左右，考慮到一般經皮吸收製劑之面積 為1 〇〇cm2以下，本發明者藉製造使前述活性增強劑之皮膚 透過速度至少1小時為1.2// g/cm2以上經皮吸收型製劑而 元成本發明。 又本發明之經皮吸收製劑的一實施態樣來說係以人類 投藥時隨血中濃度而變化，製劑投藥後之最高血漿中濃度 11 200418506 (=)與投藥後24小時後之血漿中濃度⑻之比（燒）， 在單回投藥，連績投藥任何的情況都是13以下。藉此，以 經口投藥時之前述活性增強劑所確認之一過性的血中濃度 上昇所致副作用的產生加以回避即為可行。即是本發明之 經皮吸收型製劑係徐徐的將活性增強劑的血中濃度上昇， 其後經過長期間能將效果充分的發揮，且不產生副作用， 並能將藥劑的血中濃度維持。前述活性增強劑之恆定血中 濃度係如前述的情況，其活性增強效果被發揮，且前述活 性增強劑係以單獨不顯示鎮痛效果的濃度，即是如果有1 〇 〜150ng/ml則佳，該濃度理想為1〇〜1〇〇ng/m卜更理想為 20〜50ng/ml。 本發明的粘著組成物係在有自我粘著力之粘著組成物 含有疏水性的高分子。此疏水性的高分子並不特別限定， 可使用以丙婦基系高分子或橡膠系的高分子為理想。 丙婦基系回分子係· 2 —乙基己基丙稀·酸酿、甲基丙婦 酸酯、丁基丙埽酸酯、羥乙基丙烯酸酯、2 一乙基己基偏丙 烯酸酯等所代表之（偏）烯酸酯衍生物，至少也要含有一 種，如能共聚合亦無特別限定，例如在醫藥品添加物事典 2 000 (日本醫藥品添加劑協會編集）所收載做粘著劑的丙 烯酸，丙烯酸辛基酯共聚物，丙烯酸2—乙基己基，乙婦基 醌咯酮共聚物溶液，丙烯酸酯一醋酸乙婦基共聚合物’丙 烯酸2—乙基己基一甲基丙烯酸2—乙基己基、甲基丙浠酸 十二烷基共聚合體、丙晞酸甲基一丙烯酸2—乙基已基共聚 合樹脂乳液，在丙烯酸樹脂烷醇胺液所含有的丙烯系问力 12 200418506 子等之粘著劑，DURO-ΤΑΚ丙烯基粘著劑系列（NaU〇nal starchant chemical 公司製）Eudragit 系列（口 商會）等 使用。 橡膠系的高分子來說有：苯乙烯一異戊二婦一苯乙烯 塊共聚物（以下簡記為SIS)、聚異戊二埽橡膠、聚異丁埽 (以下簡記為PIB )，苯乙晞一丁二烯一苯乙烯塊共聚合（以 下簡記SBS )、苯乙晞—丁二烯橡膠（以下簡記為SBR)、

聚梦氧燒等。其中以SIS及PIB為理想，特別是sis為理 想。 如此的疏水性高分子可2種以上混合使用，基於此等 面分子組成全體的重量.（mass )，其配合量要考慮粘著劑 層的形成及充分的透過性，其為5〜90(重量％ )，較好是1〇 〜70(重量％)，更理想為能有10〜50(重量％)之量。

在本發明的經皮吸收型製劑中，藥物的形態如果是在 藥學上被容許的酸加成鹽，在粘著層中最好含有有機酸及 /或其在藥學上可容許的鹽，被使用的有機酸來說並無特 別限制’有脂肪族（單、雙、三）羧酸（例如：醋酸、丙 酸、異酪酸、癸酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、 琥轴、酒石酸等），芳香族叛（例如苯二酸、水楊酸、 苯甲酸、乙醯水楊酸等），烷基磺酸（例如甲磺酸、乙磺 酸、丙磺酸、丁磺酸、聚環氧乙烷烷基醚磺酸等），烷基 磺酸衍生物（例如N— 2—羥基乙基六氫醌啶一N—2—乙烷 磺酸（以下簡記為「HEPES」等），膽酸衍生物（例如脫氧 膽酸等），其中以醋酸、丙酸、乳酸、水楊酸為理想，特 13 418506 別是醋酸為理想。又此等的有機酸係其鹽或與鹽做成混合 物來用亦佳。由於此種有機酸含於粘著組成物，可成為增 強皮膚透過性。 特別是使用κ他命的鹽酸鹽時，由於使醋酸鹽含於淨占 著組成物，可得到在上述所示充分的皮膚透過速度。

此等的有機酸在考慮做為貼附製劑的充分的透過量及 對皮膚的刺激性，以粘著劑層組成全體之重量為1 〇〇%，以 0.01〜20重量％為理想，更理想為0.1〜15重量％，特別理 想為能配合0.1〜10重量％之量。

本發明的經皮吸收型製劑之粘著組成物係使其含有吸 收促劑亦佳，可以使用的吸收促進劑來說被認定是習知皮 膚的吸收促進作用之任一化合物亦佳。例如碳數6〜20之 脂肪酸，脂肪乙醇，脂肪酸酯、醯胺或醚類、芳香族系有 機酸、芳香族系乙醇、芳香族系有機酸脂或酸（以上係飽 和、不飽和任一均可，又環狀、直鏈狀、分支狀的任一均 可），又乳酸酯類、醋酸酯類、單蒽烯醇系化合物、倍半 茴烯系化合物、氮酮（Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代癸烷、 甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇奸脂肪酸 酯類（司盤sPan系）、聚山梨酸酯（吐溫tween系）、聚 乙二醇脂肪酸酯類、聚環氧乙烷硬化蓖麻油系（HC〇系）、 聚環氧乙捉燒基酸類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。 在具體上係辛酸、正癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、 棕搁酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月 桂酵、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、 14 200418506 月桂酸己酯、月桂酸二乙醇醯胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆 同豆1酿、肉豆蔻酸幸基月桂酯、棕櫚酸鯨蠟酯、水 楊酸、u 7楊酸甲酯、水楊酸乙二醇、肉桂酸、肉桂酸甲酯、 甲紛、乳酸錄蠟酯、乳酸月桂酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、

攏牛兒醇、百里香酚、丁子香酚、松油醇（terpineol )、1 一 薄荷醇、冰片、d—檸檬烯、異丁子香油、異冰片、橙花醇、 =一樟腦、甘油一辛酸酯、甘油_癸酸酯、甘油—月桂酸 酗甘，由一油酸酯、山梨糖醇酐一月桂酸酯、蔗糖_月桂 酸®9、聚山梨酸酯20、丙二醇、丙二醇一月桂酸酯、聚乙 二醇〜月桂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚環氧乙烷月桂 酸醚，HC0 — 60，焦性硫代癸烷、橄欖油為理想，特別是 以月桂醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇醯胺、甘油一辛酸酯、 甘油一癸酸酯、甘油一油酸酯、甘油〜月桂酸酯、山梨糖 醇酐一月桂酸酯、丙二醇一月桂酸酯、聚環氧乙烷月桂酸 酸、焦性硫化癸烷為理想。

此種吸收促進劑可混合2種以上來使用亦可，但要考 慮貼附製劑充分的透過性及對皮膚發紅、浮腫等的刺激性。 以枯著層的組成全體之重量為基礎。〇 〇1〜2〇重量％為理 想，更理想為0 · 0 5〜1 〇重量％ ,特別理想為可配合❹丨〜$ 重量％之量。 在本發明的經皮吸收型製劑之粘著組成物亦可含有可 油劑、 、角 妥爾 塑劑。可使用的可塑劑係石油系油（例如石蠟系操作 環烷系操作油劑、芳香族系操作油劑等）、三十碳户 黨婦、植物系油（例如橄欖油、山茶子油、蓖麻油、 15 200418506 落花生油）、梦油、二驗價酸酯（例如鄭苯二甲故二 丁知、鄭笨二甲酸二辛酯等），液狀橡膠（例如：聚丁烯、 液狀異戊橡膠），液狀脂肪酸酯類（肉豆蔻酸異丙酯、月 桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯），二甘醇、 聚乙二醇、乙二醇水楊酸酯、丙二酵、一縮二丙二醇、三 醋精、檸檬酸三乙酯、優樂散等。特別是流動石蠟、液狀 聚丁埽、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯（diethylsebacate )、 月桂酸已酯為理想。 此等成分以2種以上混合使用亦可，配合量以此種可 塑劑的枯著層之組成全體為基礎，並考慮充分的透過性及 維持貼附製劑的充分凝集力，合計為1 0〜70重量％，理想 為10〜60重量％，更理想為能在10〜50重量％。 在本發明之粘著廣至少要有1 2小時適用，如果在粘著 力不足時’則希望含有粘著賦與樹脂，可使用的粘著賦與 樹脂則有：松香衍生物（例如松香，松香之甘油酯、氫化 松香、氫化松香之甘油酯、松香之戊赤蘚醇酯等），脂環 族飽和烴樹脂（例如阿爾康p丨〇〇、荒川化學工業）、脂肪 族系烴樹脂（例如克引痛B170，曰本Zeon公司）、蒽烯 樹月q (例如克利阿龍p — 1 25、Yasuhara化學公司）、馬來 酸樹脂等。特別是氫化松香之甘油酯、酯環族飽和烴樹脂， 脂肪族系fe樹脂、蔥缔樹脂為想。 以此種粘著賦與樹脂之粘著組成物的組成全體為基 礎，其配合量要考慮貼附劑的充分粘著力及剝離時對皮膚 的刺激性，因此是5〜70重量％，理想為5〜6〇重量％，

16 200418506 更理想為10〜50重量％。 又應必要可加抗氧化劑、充填劑、交聯劑、防腐劑、 紫外線吸收劑。抗氧化劑來說可以是生育酚及此等的酯衍 生物，抗壞血酸、抗壞血酸硬酯酸酯、降二氧癒瘡木酸、 二丁基羥基甲苯（BHT) 、丁基羥基茴香醚等為所望。充填 劑來說係碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽（例如矽酸鋁、梦酸錢 等）、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化数 等為希望。交聯劑來說係氨基樹脂、酚醛樹脂、環氧樹脂、 醇酸樹脂、不飽和聚酯等之熱硬化恆樹脂、異氰酸酯化合 物、塊狀異氧酸酯化合物、有機系交聯系交聯劑、金屬或 金屬化合物等之揉機系交聯劑為希望。防腐劑來說係對經 基苯酸乙酯，對羥基苯酸丙酯，對羥基苯酸丁酯為最好。 紫外線吸收劑來說係以對氨基苯酸衍生物，氨茴酸衍生物、 水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑肽 衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物為最好。 此種抗氧化劑、充填劑、交聯劑、防腐劑、紫外線吸 收劑的總計係以貼附製劑的粘著劑的組成全體之重量為基 準，理想為10重量％以下，更理想為5重量％以下，特別 理想為可配合2重量％以下之之量。 具有如上述組成之含有藥物粘著層可依照任何方法來 製造。例如將含有藥物基劑組成使其熱融解，在脫模紙或 支持體塗工後，將支持體或脫模紙貼合而得本劑，又將含 有藥物基劑成分在甲苯、己燒、醋酸乙酿等的溶煤使其溶 解，在脫模纸或支持體上展開，將溶劑乾燥除去後，與支 17 200418506 持體或脫模紙貼合而得本劑。 本發明之經皮吸收型製劑典型上為含有支持體，含有 藥劑之粘著層及襯裡的經皮吸收型製劑。支持體則是使用 伸縮性或非伸縮性的支持體。例如可選自不織布、聚氨酯 氷酉曰、醋酸乙婦酯、多氯乙晞、聚乙晞、聚對苯二甲酸 乙二醇酯、鋁薄片等或其複合素材。 又襯裡是要經皮吸收型製劑在皮膚能適用，能保護粘 著層’不使鎮痛劑變質且容易脫離出來般加以塗矽層並無 特別限定，其具體例有聚乙埽薄膜、聚對苯二甲酸乙二醇 酯薄膜或將聚丙烯塗矽層之物等。 又在本發明經口劑的劑型來說係使用壓縮成型的錠劑 或顆粒，將粉末或液劑封入的膠囊劑等。此等的製劑可藉 配合適當的賦形劑、濕潤劑、崩解劑來製劑化。進一步將 鎮痛劑活性增強劑與賦形劑混合之錠劑製出後，藉施予糖 衣’成為可控制成分放出的劑型。 欲藉本發明的製劑來減輕疼痛，可將該製劑與鎮痛劑 合用’本發明製劑的投藥適當時間（timing)&無特別規定， 在鎮痛劑投藥前’在投藥後或投藥的同時任何一種均可。 如依照有關本發明之經皮吸收型製劑。不用注射等， <迴避鎮痛劑活性增強劑的副作用，且由於鎮痛劑之活性 增強能得十分的鎮痛效果，因此有關本發明之經皮吸收製 劑’在製造業及關鍵產業有大大的幫助之處。 18 200418506 〔實施例〕 在下列示出本發明的實 說明，本發明在此等的實施 明的技術上的思想之範圍能 的「％」係不特別表示界限 施例’將本發明做更具體性的 例並無被限定，以不脫離本發 做種種的變更，尚且在實施例 ’完全是以重量％表示。 [雜例1 : κ他命之血中濃度與鎮痛增強效果 GOI+ ΕΡι ( ΤΗ5/6、1.5% 卡波卡因 mepivaeaine)由於麻醉 併用胸腔鏡進行了開胸手術的病人2〇名（45〜68歲）任意 選擇分成下列3組，進行下列處理，尚且全部的分組在開 刀終了時用〇.25%5ml 丁酶卡因（bupivacaine)，又手術後 用0.12 5%，5ml/hr 丁酶卡因在硬膜外投藥。 第1組（η = 7。嗎啡一K他命併用組） 手術終了之後，用嗎啡（2.〇mg )由硬膜外投藥，在其： 小時後用ICI幫浦將K他命在血中濃度維持1 〇、2〇、3 0、40、 5Ong/ml之狀態的投藥，將安靜時與動態時之疼痛指數與睡 眠時間作圖，其中疼痛指數係以VAS法測得。。 第2組（η = 6，安慰劑一 K他命組） 手術終了之後，用生理食鹽水（0.2ml )由硬膜外投藥， 在其3小時後用T CI幫浦將K他命在血中濃度維持1 0、2 0、 30、40、50ng/ml之狀態的投藥，與第1組同樣做疼痛與睡 19 200418506 眠時之關係圖。 第3組（η = 7，嗎啡一安慰劑組） 手術終了之後，用嗎啡（2·Omg )由硬膜外投藥，在其 3小時後用T CI幫浦投予生理食鹽水，同樣做疼痛與睡眠時 之關係圖。 將K他命血中濃度與安靜時之疼痛的指數，κ他命血中 濃度與動態時的疼痛的指數及K他命血中濃度與睡眠時的 指數。各別在第1〜3圖表示。 φ K他命增強了嗎徘的鎮痛效果，其效果與安靜時，動態 時無關，從K他命血中濃度10ng/ml開始表現，2〇ng/ml以 上則有意義的增強了嗎啡的鎮痛效果。又在30ng/ml以上之 血中濃度則亦維持前述效果，並不顯示濃度依存效果的上 昇（第1及2圖）。又對嗎啡的睡眠作用則無影響（第3 圖）。 由於上逑K他命對硬膜外嗎啡鎮痛作用呈現增強作用之

血中濃度最少需1G〜3〇ng/m卜顯示要維持其效果至少也要 維持血中濃度至5〇ng/mi。 在下列以本發明之實施例來表示製劑例，將本發明做更 具體性的說明。尚日7J访、+、 内且”、、則述的托況，本發明在此等的實施 例並不限定，在不Η穿雜女後 不脫離本發明的技術上的思想之範圍可做 種賴更。肖且在下列的實施例「％」也是不特別限制 完全是以重量％表示。 20 200418506 首先以經皮吸收型製劑 子係以第4、5圖表示。 例表示，典型經皮吸收製劑的例 實施例2匕(經皮吸收型製劑例i SIS PIB 脂肪族飽和烴樹脂（阿爾康p丨〇〇 ) 流動石蠟 K他命 18.5% 7.0% 43.0% 18.5% 10.0%

焦性硫代勞Μ——------ 全量 100.0% 預先取K他命、焦性硫代㈣、及流動石壌放在乳緣加 以混合後’與在甲苯溶解而殘餘的成份混合’在脫模紙上 塗工後將溶劑乾燥除去，與PET薄膜支持體貼合即得本發 明的經皮吸收型製劑。 又 貫施例 經皮吸收型製劑 SIS 13 丙烯基粘著劑 1〇 (Duro, Tak87 4098、國際澱粉及化學公司： 脂環族飽和烴樹脂（阿爾康P 1 00 ) 41 流動石蠟 22 K他命 ία

21 200418506 3.0% 100.0% 醇奸--月桂醴酿 全量 預先取K他命、山梨糖醇酐—月桂酸酯及流動石犧放在 乳绰加以混合後，與在甲苯溶解而殘餘的成份混合，在脫 模紙上塗工後將溶劑乾燥除去，與PET薄膜支持體貼合即 得本發明的經皮吸收型製劑。 :(經皮吸收型製劑例3 ) 69.0% 18.0% 10.0% 3.0% 100.0% 丙婦基枯著劑 (Duro, Tak87 2287國際澱粉及化學社 肉豆蔻酸果丙酯 K他命 酸二乙醇醯脖__ 全量

預先取K他命、月桂酸二乙醇醯胺及肉豆蔻酸異丙酯放 在乳绰加以混合後，再與丙烯粘著劑混合，在脫模紙上塗 工後將溶劑乾燥除去，與PET薄膜支持體貼合即得本發明 的經皮吸收型製劑。 i.施例!:(經皮吸收型製劑例4)

22 200418506 乙醇 22.0% 0·3Μ醋酸緩衝液（PH4.5 ) 41.5% 甘油 24.0% 月桂醇 0.5% 甘油一油酸酯 3.0% 山梨糖醇酐一月桂酸酯 1.0% 羥丙基甲基纖維素 3.0% 鹽酸Κ他命 5.0% 全量 100.0%

將上述成分用攪拌機攪拌後，將所得混合物使其含在備 用型製劑用裝置即得備用型之經皮吸收型製劑。 實施例6 :(經皮吸收型製劑例5)

乙醇 22.0% 0.5Μ磷酸緩衝液（ΡΗ7.0) 41.5% 甘油 24.0% 肉豆蔻醇 0.5% 甘油一月桂酸酉旨 3.0% 山梨糖醇醇酐一月桂酸酯 1.0% 羥丙基甲基纖維素 3.0% 鹽酸Κ他命 5.0% 全量 100.0% 23 200418506 含在備 將上述成分用攪拌機攪拌後，將所得混合物使 用型製劑用裝置，即得備用型之經皮吸收型製劑。

Hi列7 ··(經皮吸收型製劑例6 ) SIS 15.2% PIB 4.3% 脂肪族飽和烴樹脂（阿爾康P丨00 ) 40.0% 流動石蠟 18.5% 醋酸鈉 9.0% 鹽酸K他命 10.0% 焦性硫代癸烷 3.0% 全量 100.0% 預先取鹽酸K他命、醋酸鈉、焦性硫代癸院及 放在乳缽加以混合後，與在甲苯溶解而 殘餘的成分 在脫模紙上塗工後將溶劑乾燥除去，與 PET薄膜多 合即得本發明之經皮吸收型製劑。 實羞例！(經皮吸收型製劑例7) SIS 10.0% 丙烯基粘著劑 4.5% 流動石虫鼠 混合， 持體貼

24 200418506 (Duro, Tak87 4098 »國際殿粉及化學社） 脂環族飽和烴樹脂（阿爾康P 1 00 ) 41.5% 流動石蠟 22.0% 醋酸鈉 9.0% 鹽酸K他命 10.0% 丙二醇一月桂酸醋_3.0% 全量 100.0%

預先取鹽酸K他命、醋酸鈉、丙二醇一月桂酸酯及流動 石蠟放在乳砵加以混合後，與在甲苯溶解而殘餘的成分混 合。在脫模紙上塗工後將溶劑乾燥除去。再與PET薄膜支 持體貼合即得本發明的經皮吸收型製劑。 實施例9 :(經皮吸收型製劑例8) 丙烯基粘著劑 60.0% (Duro， Tak87 2287 ， 國際澱粉及化學公司） 肉豆蔻酸異丙酯 18.0% 醋酸鈉 9.0% 鹽酸K他命 10.0% 月桂酸二乙醇醯胺 3.0% 全量 100.0%

預先取鹽酸K他命、醋酸鈉、月桂酸二乙醇醯胺及肉 25 200418506 >池酸異丙醇放在乳绰加以混合後，再與丙烯基粘著劑混 合。在脫模紙上塗工後將溶劑乾燥除去，與PET薄膜支持 體貼合即得本發明的經皮吸收型製劑。 含有κ他命離子電滲療法製劑的例來說係如第6圖所 不修補型的製劑。Κ他命通常是在正極充填，使其在離子 電滲療法製劑的陽極端含有，在7的電極或9的電極端子 材料如用銀、氯化銀，石墨為主成分之膏狀物則良好，特 別疋7的陽極端電極是銀、銅等不分極為佳。成型杯1 〇的 材料係成形成杯狀，成為保持藥物或電解質凝膠用的支持 體的角色，因此絕緣基材富有成型性，又成型後非不易變 形之材料不可，例如聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜就是適合 於此條件，且此薄膜是絕緣體，做為絕緣基材來用最是理 想，又可供於有優越成型性的鋁等之金屬杯（base )。此等 係有導電性，不可就其原狀使用，有必要在此等金屬的表 面披上絕緣層，8是含有K他命，例如在實施例丨〇〜丨3所 舉的處方含有已調整凝膠來做者，用不織布或在發泡胺基 甲酸乙酯等，用Κ他命溶液浸含亦佳。 免一汇ILi-(離子電滲療法用凝膠處方2 ) 10.0% 2.0% 88.0% K他命 洋菜（agar-agar) ^_ 26 200418506 全量 100% 實施例1 1 :(離子電滲療法用凝膠處方2) K他命 羧甲基纖維素鈉鹽 水 15.0% 3.0% 82.0% 全量 100.0% 實施例1 2 (離子電滲療法用凝膠處方 3 ) K他命 10.0% 聚乙烯醇 5.0% 水 85.0% 全量 100.0%

實施例1 3 (離子電滲療法用凝膠處方4 )

K他命 10.0% 羧基乙烯基聚合物 5.0% 水 55.0% 聚乙二醇 30.0% 全量 100.0% 27 200418506 其次的製劑例是示出經口劑之例。 實施( 口服劑1) 遵照下列的處方製造含有K：他命錠劑，首先將κ他命、 結晶纖維素、乳糖放在乙烯袋混合，在最後加硬脂酸鎂混 合用打錠機製造直徑7mm、重量i9〇mg的錠劑。 2.6% 21.0% 75.4% K他命 結晶纖維素 乳糖 硬脂酸鎂 令音 ^ ^ 100.0% 實施例丄5 ( 口服劑2 )

遵照下列的處方製造K他命及含有鹽酸嗎啡的錠劑， 首先將K他命、結晶纖維素、乳酪放在乙晞袋混合，在取 後加硬脂酸鎂混合，用打錠機製造直徑7mm，重量l9〇mg 的錠劑。 2.6% 15.8% 21.0% K他命 鹽酸嗎啡 結晶纖維素 28 200418506 乳糖 全量 _-— 59.6%1.0% 100.0%

(口服劑3 ) 遵照下列的處方製造含有K他命之錠劑，首先將K他 ^ 纟士 ％鐵維素、乳糖放在乙缔袋混合’在最後加硬腊故 娱混合用打錠機製造直徑7mm，重量190mg的錠劑。

K他命 2.6% 結晶纖維素 21.0% 乳糖 75.4% 硬脂酸鎂 _ , 1.0% 全量 100.0% 在所得該核心錠劑（core tablet ) Eudragit Η 乙醇 水

全量 施加下列的糖衣： 7.0% 70.0% 19.5% 3.5%. 100.0%

在内部層，該核心係以5 0 °C狀態保存’以上述的溶液 29 200418506 連續性的噴霧而塗敷。該核心重里增加為1 4mg，喷霧後將 該核心乾燥，更塗敷下列的落液。

Eudragit S 7.0% 乙醇 70.0% 水 18.8% 滑石粉 3 _ 5 % 聚乙二醇 6000 0.7% 全量 100.0% 在最外層，該核心係以50°C狀態保存，以上述的溶液連 續性的噴霧而塗敷。該核心的重量增加1 4 m g。 【圖式簡單說明】 第1圖係K他命血中濃度與安靜時的疼痛指數表示圖。 第2圖係K他命血中濃度與身體動作時的疼痛指 ^ 1衣^F圖。 第3圖係K他命血中濃度與睡眠時的指數表示圖。 第4圖係依照本發明經皮吸收型製劑的例示圖。 第5圖係依照本發明經皮吸收型製劑以外的例示圖。 第6圖係m本發明離子電滲療法製劑的例表示圖。 【元件代表符號簡單說明】 1支持體層 2含藥物粘著層 3襯裡 30 200418506 4含藥凝膠 5放出控制膜 6粘著層 7 電極 8 K他命 9電極端子 10成型杯

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Claims (1)

1. 200418506 拾、申請專利範圍： 1· 一種提高鎮痛劑之鎮痛效果之製劑，其特徵為含有鎮痛 劑活性增強劑，並可將該活性增強劑血中濃度維持在ι〇 〜1 50 ng/ml之恒定範圍。 2·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該鎮痛劑活性增強 劑為NMDA拮抗劑。 3 ·如申請專利範圍第2項之製劑，其中NMD A拮抗劑係選 自K他命、p比酶齡醇（ifenpr〇dii)、5一甲基一 l〇、n — 二氫基一 SH—二苯〔a，d〕環庚烯5，10—亞胺（MK — 8 01) ’嗎啡燒’右甲嗎南、右幾嗎喃或此等製藥上可 容許之鹽所成群之1種或2種以上。 4 ·如申請專利範圍第3項之製劑，其中鎮痛劑係能同時投 藥形態之製劑，該鎮痛劑係選自羥甲左嗎喃 (levorphanol )、美沙酮，丙氧吩、嗎啡、酶替啶、氧 可酮（oxycodone)、氫化嗎啡酮，可待因，二氫可待 因酮、芬太尼（fentanyl )、四唑芬太尼（alfentanyl)、 膦酶苯胺（Sufentanyl )、利多卡因（lidocaine )及丁 酶卡因（bupivacaine)所成群之1種或2種以上。 5·如申凊專利範圍第1至4項任一項所述之製劑，其中在 藥劑投藥後，在達到1〇〜15〇ng/ml的範圍内之血中濃 32 200418506 度後，該血中濃度之正負值lOng/ml狀態可 小時以上。 6 ·如申請專利範圍第1至5項任一項所述之製 鎮痛劑活性增強劑係經皮膚投藥者。 7 ·如申請專利範圍第1至5項任一項所述之製 鎮痛劑活性增強劑係經口投藥者。 8 · —種含有鎮痛劑活性增強劑製劑之使用’其 痛劑的投藥前，投藥後或投藥的同睹，以刖4 使鎮痛劑活性增強劑之血中濃度維持在1 〇 之怪定範圍。 、維持在2 0 劑’其中該 劑，其中該 :特徵為在鎮 L製劑投藥， 〜1 50 ng/ml 33