TW200410701A - Method of administering bisphosphonates - Google Patents
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Description
200410701 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙膦酸鹽類,尤其係關於雙膦酸鹽類在治 療風濕性關節炎(RA)方面之醫藥應用。 【先前技術】 吾人同在申請中的國際專利申請案w〇 〇1/97788發現,在 兴常增長的骨路更換之情形下,U間歇方式投用雙騰酸鹽 類(尤其是更為有效之含氮雙膦酸鹽類)可長期抑制骨路再吸 收’其中施用雙膦酸鹽類間隔時間長於先前被認為適合達 成令人滿意的治療之間隔’意即,為至少約6個月之間隔。 吾人現已發現’當以雙膦酸鹽類治療風濕性關節炎時,若 以短於6個月之頻率間隔施用雙膦酸鹽類,可 果。 L發明内客】 相應地’本發明提供《 種用於雲要、、爲α 、 ^ 、而要風濕性關節炎治療 者之治療方法,該方法包括以間歇方式施與* :卞、 的雙膦酸鹽類,其中施用雙膦酸鹽 =有效刎 續 < 间隔的時間,至 約2個月至長達約4個月。 本發明還提供雙膦酸鹽類於製備治療風漢性时 中之應用,其中係以間歇方式施用雙膦酸鹽類,、: 膦酸鹽類之間隔時間為至少約2個月至長達约q 且施用 本發明還提供一種治療風濕性關節 八心貧組,Jt台姓 或夕份單位劑量(各包含有效劑量的雙膦酸鹽類/、 間歇方式投藥至少約2個月至長達約4 / 及附有 月又用法說明書。 88294 200410701 【實施方式] 風濕性關節 + s JA,, L Χ79
UP火疋一種特徵為骨骼關節 S 發炎及腫脹的疾病,了道硌# ,、疋末%小關節) 發明係用以“ 與骨愁之腐餘與損壞。本 :'手'用⑼制、停止或甚至逆轉軟骨與骨縣 壞,及減缓風濕性關節炎所帶來之疼痛。 〃貝 性=、Ϊ本文之描述中,術語,,治療法"或"治療”係指防範 …万性治《治癒性或疾病改善性治療,包括羅患疾 病南風險或疑似已罹患此疾病之患者,及已罹患疾病或已 被診斷罹患疾病或具有醫學病症患者之治療。 根據本發明,雙膦酸鹽類之投藥間隔至少約2個月(譬如 每6〇天一次),或少於約4個月(譬如,每12〇天一次),或此 之間的任何間隔。最佳給藥間隔約3個月,譬如,自約每8〇 天一次至約每1〇〇天一次,尤其為約9〇天或每季一次。 本發明所用之雙膦故鹽類典型地為抑制骨胳再吸收之雙 膦紅鹽類。該等化合物的特徵是包含連結至單一碳原子的 兩個膦酸鹽基團,形成’’P-C-P”結構,譬如,式化合物
Rx- 其中 X為氫、羥基、胺基、烷醯基,或經Crh烷基單或二取代 之胺基; R為氫或c「c4烷基;及 88294 200410701
Rx為一視需要經取代之烴基 及其醫藥上可接受的鹽類,或其任何水合物。 由此,舉例而言,本發明中所用之適宜雙膦酸鹽類包括 以下化合物,或其醫藥上可接受之鹽類,或其任何水合物: 3-胺基小羥基丙烷-1,1-二膦酸(帕米膦酸),譬如,帕米膦酸 鹽(APD),3-(N,N-二-甲基胺基)-1•經基丙燒-ΐ,ι_二膦酸,譬 如,二甲基-APD; 4-胺基小羥基丁烷-1,1-二膦酸(阿侖膦酸), 譬如,阿俞膦酸鹽(alendronate) ; 1-經基-亞乙基-雙膦酸, 譬如,依替膦酸鹽(etidronate) ; 里基-3·(甲基戊基胺基)_ 亞丙基-雙膦酸,(伊班膦酸),譬如,伊班膦酸鹽 (ibandronate) ; 6-胺基小輕基己燒-1,1-二膦酸,譬如,胺基_ 己基-BP,3-(Ν-甲基-Ν-正-戊基胺基)-1-輕基丙燒_1,丨_二膦 酸,譬如,甲基-戊基-APD (=BM 21.0955) ; 1-羥基_2_(咪α坐 小基)乙烷-1,1-二膦酸,譬如,唑來膦酸(z〇ledronic acid); 1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1,1-二膦酸(利塞膦酸),譬如,利 塞膦酸鹽(risedronate),包括其N-甲基吡錠鹽,例如,琪化 N-甲基口比銨,諸如NE-10244 or NE-10446 ; 1-(4_氯苯基硫) 甲fe -1,1-二騰敗(替魯羅酸),譬如,替魯羅酸鹽 (tiludronate),3-[N-(2 -苯基硫乙基)-N-甲基胺基]小經基丙 fe -1,1 -二膦酸;1 -經基-3 - (^比洛淀-1 -基)丙燒-1,1 _二膦酸,馨 如,EB 1053 (Leo); 1-(N-苯基胺基硫羰基)甲烷_1,丨_二膦酸, 譬如,FR 78844 (Fujisawa) ; 5-苯甲醯基-3,4_二氫-2H-口比味 -3,3-二膦酸四乙基酯,譬如,u_81581 (Upjohn) ; 1-經基 (咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1,1-二膦酸,譬如,YM 529 ; 88294 200410701 及1,1-二氯甲烷-1,1-二膦酸(氯膦酸”譬如,氯膦酸鹽· YM175。 ’ 本發明所用較佳雙膦酸鹽類為N_雙膦酸鹽類,意 了特有的成對(geminal)雙膦酸鹽類部分(譬如,,p_c-p。外, 還包括一含氮側鏈之化合物,譬如,式〗,化合物 P(OR}2 ---x I, 严2 0 其中, X為氫、羥基、胺基、烷醯基,或經CrG烷基單或二其 代之胺基; R為氫或C「C4烷基,及
Rx’為一側鏈,其包含視需要經取代之胺基,或為含氮雜環(包 括芳族含氮雜環), ^ 及其醫藥上可接受的鹽類,或其任何水合物。 由此,舉例而言,本發明中所用之適宜N_雙膦酸鹽麴可 包括以下化合物,或其醫藥上可接受的鹽類,或其任何水 合物:3-胺基小羥基丙烷·丨上二膦酸(帕米膦酸),譬如,帕 米膦酸鹽(APD) ; 3_(N,N-二-甲基胺基)小羥基丙烷」^二膦 酸,譬如,二甲基-APD ; 4_胺基小羥基丁烷-ΐ,ι_二膦酸(阿 侖膦酸),譬如,阿侖膦酸鹽;丨-羥基_3气甲基戊基胺基)_亞 丙基-雙膦酸,伊班膦酸,譬如,伊班膦酸鹽;6-胺基小羥 基己H,l-二膦酸’譬如,胺基-己基_BP ; 3-(N-甲基-N-正 88294 200410701 戊基胺基)-ι-羥基丙烷-U-二膦酸,譬如,甲基_戊基-ApD (=BM 21.0955); 1-羥基-2-(咪唑小基)乙烷“,卜二膦酸,譬 如,唑來膦酸;1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-U —二膦酸(利塞膦 酸),譬如,利塞膦酸鹽,包括其义甲基吡錠鹽,例如,碘 化 N-甲基吡錠,諸如 NE-10244 or NE-10446 ; 3-[N-(2-苯基 瓴乙基)-N-甲基胺基]-l_羥基丙烷],丨_二_膦酸;丨_羥基_3_(吡 各哫小基)丙烷-1,1-二膦酸,譬如,EB 1〇53 (Le〇) ; ^(N·苯 基胺基硫羰基)甲烷-1,1-二膦酸,譬如,FR 78844 (Fujisawa); %苯甲醯基_3,4-二氫_2H_吡唑_3,3_二膦酸四乙基酯,譬如,鲁 U-81581 (Upjohn);及^羥基_2_(咪唑并…^]吡啶^基)乙 乾-1,1-二膦酸,譬如,YM 529。 在一個具體實施例中,本發明所用之尤佳N_雙膦酸鹽類 包括式II化合物 0
II Ρ(0Β)ζ
Het —a— _χ* Η ο 其中
Het為咪唑“号唑、異噚唑、,二唑”塞唑、噻二唑”比 哫、1,2,3-三唑、丨,^三唑或苯并咪唑基,其視需要經 fe基、燒氧基、闺素、趣基、叛基取代,视 或燒酿基取代之胺基,或視需要㈣基、確基、胺= 胺基烷基取代之苄基; A為包含1至8個碳原子之直鍵或具支鏈、飽和或不飽和烴 88294 -10- 200410701 部分; X為氫原子,視需要可被燒酸基取代,或為視需要經燒 基或烷醯基取代之胺基;及 R為氫原子或為燒基, 及其醫藥上可接受之鹽類。 在另一具體實施例中,本發明所用之尤佳雙膦酸鹽類包 括式III化合物
Y P(〇R)2
Hef 〇 m 其中
Het’為選自於由以下各基團組成之經取代或未經取代之 飽和4方族五員雜環·味峻基、味也淋基、異,吐基、 $唆基、4唾琳基、遠也基、p塞峻淋基、三峻基、吟二 唑基及嘍二唑基,其中該環可經部分氫化,且其中該等 取代基係選自於由至少一個以下各基團所組成之群:Cr hfe基、cvc:4烷氧基、苯基、環己基、環己基甲基、鹵 素及胺基,且其中Het的兩個相鄰烷基取代基可一起形成 第二個環;Y為氫或CrC,烷基; X”為氫、羥基、胺基,或一經Ci-C4烷基取代的胺基;及 R為氫或CVC4烷基; 及該化合物之醫藥上可接受之鹽類及異構體。 88294 -11 - 200410701 本發明所用之尤佳雙膦酸鹽類包 在另一具體實施例中 括式IV化合物 Η P{〇fi)2 rv
Hetm 0 R2 Η, Ο 其中
Het'M為未經取代或為經低破坑基、低碳燒氧基、苯基(其 可接著經低碳烷基、低碳烷氧基及/或_素單或二取代)、 說基、二低碳燒基胺基、低礙硫代燒基及/或鹵素所C _單 或二取代之咪唑基、2H-1,2,3-、111_1,2,4_或411_1,2,4-三 峻基、四嗤基、4峻基、異吟吐基、ΪΤ号二嗤基、喧峻基 或嘍二唑基,且為在可取代之N原子處經低碳烷基,或經 苯基-低碳烷基(其在苯基部分可接著經低碳烷基、低碳烷 氧基及/或鹵素所單或二取代)之N-取代基團;及 R2為氫、經基、胺基、低竣燒基硫或鹵素、具有至高及 包含7個C原子之低碳基團, 或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明所用之尤佳N_雙膦酸鹽類之實例為: 2-(1-甲基咪唑_2-基)-1-羥基乙烷-l,i-二膦酸; 2-(1-芊基咪唑-2-基)-卜羥基乙烷-1,1-二膦酸; 2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羥基乙烷_1,1_二膦酸; 1-胺基-2-(1-甲基咪唑基)乙烷-1,1_二膦酸; 88294 -12 - 200410701 1- 胺基-2-(1-苄基咪峻-4-基)乙烷-丨,^二膦酸; 甲基咪竣-2-基)乙统-1,1-二膦酸; 2- (1-苄基咪峻-2-基)乙燒-1,1-二膦酸; 2-(咪吐-1-基)_丨-輕基乙燒-1,丨-二膦酸; 2_(咪唑小基)乙烷-1,1-二膦酸; 2-(4H-1,2,4-三。坐-4-基)-1 -羥基乙垸-丨,丨_二膦酸; 2-卜塞峻-2-基)乙嫁-1,1-二膦酸; 2 -(咪唑-2-基)乙烷_1,1 -二膦酸; 2_(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-ΐ,;ι_二膦酸; 2-(2-苯基咪tr坐-4(5)-基)乙乾《^,^二膦酸; 2·(4,5-二甲基咪唑-1-基)-1•羥基乙烷-込^二膦酸;及 2-(2-甲基咪唑-4(5)•基)_1_羥基乙烷_丨,卜二膦酸, 及其醫藥上可接受之鹽類。 用於本發明的最佳Ν-雙膦酸鹽類為2气咪唑-卜基羥基 乙烷-1,1-二膦酸(唑來膦酸)及其醫藥上可接受之鹽類。 i藥上可接文之鹽類較佳為具有驗基之鹽,合宜地金屬 鹽類何生自兀素週期表第la、Ib、IIa與nb族,包括鹼金屬 鹽類(譬如,鉀鹽,及特別是鈉鹽);或鹼土金屬鹽(較佳為 鈣鹽或鎂鹽);及亦包括具有氨或有機胺之銨鹽。 尤佳之醫藥上可接受之鹽類為其中雙膦酸之一個、兩個、 二個或四個(尤其為一個或兩個)酸性氫經醫藥上可接受之陽 離予取代的鹽類,明確言之,該陽離予域、鉀或銨離子, 首選為鈉離子。-群非常好的醫藥上可接受之鹽類的特徵 在於:在每-個膦酸鹽基團中具有—個酸性膦酸氫 88294 -13- 200410701 個醤藥上可接受之陽離子(尤其為鈉離子)。 上述特定之雙膦酸衍生物是文獻中所熟知的,此包括其 生產方法(參見如·· EP-a-5 1376〇, 13,頁),舉例而言,根 據如美國專利第3,962,432號所揭示者製備3_胺基小輕基丙 烷—I山二膦酸,及根據美國專利第4,639,338號與第4,711,880 號中:揭示者製備二鈉鹽,而❻基_2_(咪峻小基 -膦酸係按照如美國專利第4,939,13㈣中之描述製備。 可使用通合的異構體或異構體混合物形式(典型地如光學 兴構,诸如對映異構體或非對映異構體,或幾何異構體, 典型地為順反異構體)之雙膦酸鹽類(以下被稱作本發明藥 M)(。β等光學異構體以純對映體及/或以消旋體之形式存 在。 本發明藥劑亦可使用其水合物之形式,或包含其結晶作 用時所用的其他溶劑。 本發月某蜊較佳係以醫藥組合物之形式使用,該等醫藥 組:物包含醫療有效量之活性成份,其視需要與適合投藥 之無機或有機、固體或液體的醫藥上可接受之載劑一起使 用或相混合。 本發明藥劑可單獨投藥,或以固定組合方式或以物理性 ^時間兩者均個別分開方式與其它骨骼活性藥物組合(投 藥,該等骨㈣性藥物包括㉟素(諸如類固醇激素,譬如雌 激素”部分雌激素促效劑或雌激素-促孕激素組合;降血鈣 素或類似物或其衍生物(例如鮭魚、鰻魚或人類降血鈣素副 曱狀腺激素或其類似物,譬如PTH (1_84),ρτΗ (1_3句, 88294 -14· 200410701 (1-36),PTH (1-38),PTH (1-31)NH2 或 PTS 893) ; SERM(選 擇性雌激素受體調節劑),譬如,鈣穩(raloxifene)、賴梭西 芬(lasofoxifene)、TSE-424、FC1271、力飛亞(Tib〇l〇ne) (LiviaP);維生素D或類似物)。該等額外骨骼活性藥物之施 用頻率可高於雙膦酸鹽類。 舉例而言,該等醫藥組合物可為經腸(諸如,口服、直腸、 噴霧或鼻吸)投藥之組合物、非經腸(諸如,靜脈内或皮下) 投藥之組合物,或經皮投藥之組合物(譬如,被動或離子電 滲投藥)。 較佳地,該等醫藥組合物適用於口服或非經腸(尤其為靜 脈内、皮下、肌肉内或經皮)投藥。靜脈内及口服、尤其是 靜脈内投藥被認為是尤其重要的。較佳地,雙膦酸鹽類活 性成份為非經腸投藥之形式,最佳為靜脈内投藥之形式。 投藥之特定模式及劑量可由主治醫師經適當考慮患者之 特殊情況(尤其為年齡、體重、生活方式、活動量、激素狀 況(如停經後狀況)及骨骼礦物密度)來進行選擇。 本發明試劑的劑量可依各種因素而定,諸如活性成份之 效力及作用持續時間,例如包括:所用雙膦酸鹽類之相對 功效、投藥模式、溫血動物物種及/或溫血動物之性別、年 齡、體重與個體狀況。 正苇下,約重75公斤之溫血動物投用〇〇〇5·2〇毫克/公斤 (尤/、為0.01 —10¾克/公斤)的單一劑量之雙膦酸鹽類活性成 份。 表克/ A斤思扣投與待治療哺乳動物(包括人)每公斤體 88294 200410701 重之毫克藥物。 典型地以間隔至少約2個月(譬如,每60天一次)或少於約4 個月(譬如,每120天一次),或於此範圍間任何間隔之間歇 方式投用上述劑量,。投藥間隔最佳約為3個月,譬如,自 約每80天一次至約每100天一次,尤其為約90天或每季一 次0 單一劑量單位形式之調配物較佳包含 性成份,而非單一劑量單位形式之調配物較佳包含約〇. 1% 至約2〇%之活性成份。單一劑量單位形式(諸如輸液之安瓶, 或用於製備輸液劑量之固體、膠囊、錠劑或糖錠劑)包含(例 如)約0.5笔克至約5〇〇耄克之活性成份。應瞭解所用之實際 單位劑量將依雙騰酸鹽類之功效、投藥間隔及投藥方法而 疋。由此,以功效較大之雙膦酸鹽類而言,其單位劑量之 含量典型地較低,且對較長之給藥間隔,單位劑量之容量 較高。舉例而言,對功效較大樣雙膦酸鹽類(諸如,嗅來 膦酸)而言,單位劑量約1至高 古 ^ 阿達約10笔克,較佳約3毫克至 向達約7¾克,尤古士 ^ /、、、、、,,笔克或約4毫克之單位劑量用於非 、,工(譬如,靜脈内)投藥。與丄 4 ^ A , 牛而Τ,同樣對口服投藥之功 效較大的N-雙膦酸鹽類(譬如 利塞膦酸鹽)而言,可使用約:广鹽、伊班膦酸鹽或 文用、..勺1笔克至約 劑量,較佳約5毫克至约0毛克《口服早位 克。 克尤其為約10毫克至約40毫 單位劑量可以單一劑昔 其中單位劑量被分成二或;二用,分開劑量意即 寺或不相等分量之劑量, 88294 -16 - 200410701 且/、中万;人登時間週期中的相同時間、或在個別時間點投 與患,該相等或不相等分量之劑量,當於個別時間點以分 開戶丨J里(方式施用單位劑量時,該分開劑量之各次投藥間 ’ ^可自數小時(如i小時)至長達約^週(大約7天)。根據 本,月’ &用孩分開劑量之最後分量與投用下—分開劑量 <第为里間的時間間隔至少約2個月至約4個月,例如約3 個月。 f —尤佳之具體實施例中,例如,以靜脈注射方式每3個 又用5毛克單亿喇量之唑來膦酸或其鹽類(依游離酸之 量)。 在另一尤較之具體實施例中,例如,以靜脈注射方式每3 個月技用4 *克單位劑量之唑來膦酸或其鹽類依游離酸之 劑量)。 /牛例* 口”乂經腸與非經腸才曼藥之醫藥製劑為劑量單位 :式〈製劑’諸如’糖鍵劑、錠劑或膠囊,及安瓶。該等 劑係以本身已知之方式製備’例如,藉由慣用混合、粒 化、、成型、溶解或冷;東乾躁製程的方法。舉例而言,將活 =份與固體載劑組合,其中適當地粒化生成混合物,, 要或有必要,可在加入合適的辅助劑後,將該混合物 1粒製成錠劑或糖鍵劑核心以製備口服用醫藥製劑。 三通《載劑尤其為填充劑,諸如,糖(例如,乳糖、篇糖、 4露糖酵或山梨糖醇);纖維素製劑及黏合劑,諸如,殺粉 二舉例而言,其可使用玉米、小麥、米或馬鈴薯澱粉)、動 奴膠、黃膠、甲基纖維素及/或聚乙烯吡咯烷酮;及分 88294 ,17- 200410701 解劑(若需要),諸如上述殿粉1甲基殿粉、交聯 刪、瓊脂或褐藥酸或其鹽類(諸如褐讓)。』 其為流量調節試劑及潤滑劑,例%,㈣、滑石粉、X 酸或其鹽類(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣),及/或聚乙二 糖錠劑核心可經抗胃液的合適覆層之形式提供:其:二 係使用視需要包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙μ略境綱、 聚乙二醇及/或二氧化鈥之濃糖溶液,或料合適^溶气 或落劑混合物中之漆溶液’或為了生產可抗胃液的覆層 而使用合適的纖維素製劑溶液,諸如,鄰苯:甲酸乙: 維素或鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素。舉例而言,為達到 辨認之目的或表明活性成份之不同劑量,可將‘色物質: 料添加至錠劑或糖錠劑之覆層中。 α 其他口服才曼藥之I藥製劑為動物凝膠製成《乾填式膠 囊,及由動物凝膠與增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之= 性、密封膠囊。乾填式膠囊可包含顆粒形式之活性成份, 舉例而言,該活性成份可與填充劑(諸如,乳糖)、黏合劑(諸 如澱粉)及/或助流劑(諸如滑石粉或硬脂酸鎂)相混合,且若 適當,可與安定劑相混合。在軟性膠囊中,活性成份較= 溶解或懸浮於合適的液體(諸如脂肪油、石蠟油或液體聚乙 二醇)中,亦可添加安定劑。 非經腸投藥之調配物尤其為可以各種方式產生效力之、、主 射性泥體,該等方式諸如肌肉内、腹膜内、鼻内、真皮内 皮下注射或較佳為靜脈注射。該等流體較佳為等張水溶液 或懸浮液,舉例而言,可於使用之前,自僅包含活性成份 88294 -18- 200410701 或還包含醫藥上可接受之載劑的凍乾製劑,或自溶液濃縮 ^來製備該等等滲水溶液或懸浮液。該等醫藥製劑可經消 母及/或包含辅助劑,例如防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳 化片·I ~ *劑、用於調節滲㈣力之鹽類及/或缓衝劑。 k皮投藥足合週調配物中包括混有載劑的有效劑量之活 性成份。有利的載劑包括可吸收的醫藥上可接受之溶劑, 以助穿透過宿王(hGst)皮膚。特性上,經皮投藥裝置為端帶 之开/式纟包括-敷層部分、一包含視需要混有載劑之化 合物的儲液囊’其視需要還包括在受控及預定的速率下長 時間向宿主之皮膚傳送活性成份的速率控制障壁,及將裝 置固定在皮膚上之構件。 、 本發明包括如前界定之套組產品,其特性上包括—或多 份單位劑量(各包含有效劑量的雙膦酸鹽類),並附有關於以 間歇方式投藥之用法說明書。作為醫藥產品中之慣例,關 於以間歇方式投藥之用法說明書可為包裝說明書之說明I 或存在於包裝或包裝標簽上,或可為任何其他形式,包括 參考網際網路連接或類似物。 下列實例闡述了上文所述之本發明。 在下列實例中,咸欲了解術語”活性成份,,意指如根據本 發明所使用之上述任何一種之雙膦酸衍生物。 實例 ijILL ·包含經塗覆之活性成份丸劑的膠囊,舉例 + m ’以 帕米膦酸二鈉五水合物作為活性成份: 核心丸劑·· 88294 -19- 200410701 活性成份(經研磨) 1 9 7.3毫克 微晶纖維素 5 2.7毫克 (Avicel® PH 105) _____ 250.0毫克 +内部覆層: 纖維素HP-M 603 10.0毫克 聚乙二醇 2.0毫克 滑石粉 8.0毫克
270.0毫克 +抗胃液外邵覆層: 90.0毫克 21.0毫克 2.0毫克 7.0毫克
Eudragit⑧ L 30 D (固體) 檸檬酸三乙酯 抗泡沫劑® AF 水 滑石粉
390.0毫克 以水潤濕帕米膦酸二鈉與Avicel® PH 105之混合物,並揉 捏、擠壓且使其形成球狀物。接著在流化床中以内部覆層 及水溶性抗胃液覆層來陸續塗覆乾燥的丸劑,其中該内部 覆層由纖維素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)80〇〇與滑石粉組 成,該水溶性抗胃液覆層由Eudragit® L 30 D、檸檬酸三乙 酯與抗泡沫劑® AF組成。利用滑石粉將經塗覆之丸劑研成 88294 -20- 200410701 粉末狀’並藉由商業膠囊裝填機器(例如H6fliger與Karg)將 其裝入膠囊(膠囊尺寸〇)中。 實例 1:單次黏著劑經皮投藥貼劑,包含活性成份(舉例而 言)卜羥基-2-(咪唑小基)-乙烷-1,卜二膦酸: 組合物: 聚異丁烯(PIB)300 5.0克 (Oppanol Bl,BASF) PIB 35000 3.0克 (Oppanol B105 BASF) PIB 1200000 9.0克 (Oppanol B100,BASF) 氫化烴類樹脂 43.0 克 (Escorez 5320, Exxon) 1-十二燒基氮環庚-2-酮 20.0 克 (Azone,Nelson Res·,Irvine/CA) 活性成份 20.0 克 總重 100.0 克 製備法:
藉由捲筒齒輪床進行滾動將以上成份一起溶解於丨5〇克特 殊沸點石油餾份1〇(Μ25中,使用300毫米刮墨刀的塗覆裝 置將該溶液塗覆在聚酯薄膜(H〇staphan,Kalle)上,形成約75 克/平方公尺之塗層。乾燥(6〇cC下,15分鐘)之後,塗覆辦 矽酮處理之聚酯薄膜(厚度為75毫米,Laufenberg),其 剝離薄膜。使用衝壓工具以所需形式將最終貼劑衝壓成5 = 88294 -21 · 200410701 3 0平方公分的各種尺寸。完成的貼劑被個別地密封在鋁化 紙袋中。 含有1.0毫克乾燥、冷凍乾躁的羥基-2-(咪唑小基) 乙燒-1,1-二膦酸(其混合的鈉鹽)之小瓶,經1毫升水稀釋後, 可得用於靜脈輸注之溶液(濃度1毫克/毫升)。 組: 活性成份(游離二膦酸) 1 ·0毫克 甘露糖醇 46·〇毫克 檸檬酸三鈉X 2 Η20 水 約3.〇 毫克 毫升 用於注射之水 在1毫升水中,以擰檬酸三 值為6.0,接著,加入甘露糖 凍乾產物裝入小瓶中。 1毫升。 麵x 2 Η2〇將活性成份滴定到pH 醇’並冷凍乾燥該溶液,將該 宜^:含有活性成份(譬如, 认 五水合物)之安瓶,該溶液(濃克二中:中白米膦酸二袭 靜脈輸注。 又毛克/¾升)於稀釋後用方 組合物: 活性成份 19·73毫克 250亳克 5毫升。 (~ 5·0毫克無水活性成份) 甘露糖醇 用於注射之水 1.·.例5 · _患者的法_ 磁共振成像研究(MRI) 88294 '22- 200410701 於罹患風濕性關節炎患者中進行6個月唑來膦酸之劑量及 劑量療程研究。將40位患者隨機分成2個研究組。使用成像 杈式於基線及每3個月一次的間隔評估所有患者,排除最近 曾施用骨骼活性藥物(譬如雙膦酸鹽類、雌激素、降鈣素、 鈣穩),或有新陳代謝性骨骼疾病史的患者。每次就診時, 以團式靜脈注射投藥方式注射週邊靜脈約5分鐘之唑來膦酸 或安慰劑。 以磁共振成像於基線測得之骨骼礦物密度(bmd)與單獨 使用MTX(胺甲蝶呤)於第3個月及第6個月進行比較所得之 百分比變化來測定功效。此外,藉由EULAR4〇merac丁記 分系統,測得磁共振成像(MRI)中新的腐蝕數。 磁共振成像(MRI)研究檢查丁手與腕的u個關節及15塊骨 骨各。 一吾人預期在單獨施用M τ x進行的治療中,歸因於風濕性關 節炎之腐#的發展將為約鳩。比較起來,在施用4來騰酸 與MTX之治療中,歸因於風濕性關節炎之腐㈣發展預期將 為約35%。 研究組 -母3個月單獨施用一次胺甲蝶吟 -每3個月施用一次5毫克唑來膦酸+胺甲蝶呤 X光研究 於,患風濕性關節炎患者中進行12個月*來膦酸之劑量 及刈里療祆的4驗。將2〇〇位患者隨機分成^個研究組,排除 取近曰她用骨活性藥物(譬如雙膦酸鹽類、雌激素、降躬 88294-l.doc -23- 200410701 素、鈣%)’或有新陳代謝性骨骼疾病史的患者。以胺甲蝶 X)作為基線,並於3個月—次的間隔評估所有患者。 每/人就β時’以HJ式靜脈注射方式注射週邊靜脈約5分鐘之 唾來膦fe與胺甲蝶呤或胺甲蝶呤。 以X光測得之骨骼礦物密度(BMD)與Μτχ及第6個月及第 12個月進行比較之百分比變化來測定功效。 此外,每3個月取得骨骼更新之生化標記_血清〇端 (CTx)、骨骼專一性鹼性磷酸鹽(BSAp)_之抑製程度及持續時 間。亦以3個月一次的間隔來量測總上升分數(腐蝕與jsn)、 未形成祈的腐蝕的新患者之數目、上升腐蝕分數增長大於3 之患者的數目及 ACR20。 研究組 -每3個月單獨施用一次μτχ -每3個月施用一次5毫克唑來膦酸與MTX、 88294-l.doc 24-
Claims (1)
- 200410701 拾、申請專利範圍: 1. 一種針對有需要治療風濕性關節炎的患者之治療方法,該 方法包括以間歇方式投與患者有效量的雙騰酸鹽類,其中 投用雙膦酸鹽類之間隔至少約2個月至最多約4個月。、 2. —種以雙膦鉍鹽類在製備用於治療風濕性關節炎藥劑中之 應用,其中孩雙膦酸鹽類係〃間歇方式投用,且其中施用 該雙膦酸鹽類之間隔至少約2個月至最多約4個月。也 3.7種1 療風濕性關節炎之套組,其包括—或多份單_ 量’每單位劑量包含有效量的雙騰酸鹽類,及附有關於以 間歇方式投藥至少約2個月5异夕 1U Λ至取多約4個月間隔之用法說明 書。 4.如申請專利範圍第1項之方法、如申請專利範圍第2项之應 用或如申請專利範圍第3Jf之套組,其中該雙騰酸之 投藥間隔約每8〇天一次至約每ι〇〇天—次。 5_如申請專利範圍第1項之 ,、又万去、如申請專利範圍第2項之應 用、或如申請專利範圍第 圏舉3員炙套組,其中該雙膦酸鹽類 技樂間隔為約90天或每季一次。 6·如申請專利範圍第1項 ^ 、 ,、万法、如申請專利範圍第2項之應 〆σ申凊專利範圍第3項,春& ., 々τ,、 <套、,且’其中該雙膦酸鹽類為 式丄 < 化合物,及其醫藥上、 物 朱上了接文<鹽類,或其任何水合 88294 200410701其中, x為氫、輕基、胺 代之胺基; 土、烷醯基或經C「C4烷基單或二取 R為氫或crc4烷基,及 Rx1為一側鏈,其包本 Λ, ^ Q視蘇要經取代之胺基,或為含氮 雜裱(包括芳族含氮雜環)。 ^ 如申請專利範圍第1項之 、 、又万法、如申請專利範圍第2項之應 用或如申⑼專利範園第3項之套組,纟中該雙膦酸鹽類為 式IV之化合物,或其醫藥上可接受之鹽類,IV 其中 Het’"為未經取代,或經低碳垸基、低碳燒氧基、苯基(其 可接著經低碳烷基、低碳烷氧基及/或鹵素單或二取代)、 喪基、二低碳烷基胺基、低碳烷基硫及/或鹵素之C-單或 二基取代之咪唑基、2H-1,2,3-、1H-1,2,4-或 4H-1,2,4-三 唑基、四峻基、吟唑基、異吟α坐基、$二峻基、魂唾基或 88294 -2 - 200410701 嘧二唑基,且為在可取代之N原子處經低碳烷基,或經笨 基-低碳烷基(其在苯基部分可接著經低碳烷基、低碳烷氧 基及/或鹵素所單或二取代)之N-取代基團;及 R2為氫、髮基、胺基、低碳坑基硫或鹵素、具有至高 及包括7個C原子之低碳基團。 8·如申請專利範圍第7項之方法、應用或套組,其中該雙膦 酸鹽類為1-羥基_2_(咪唑小基)乙烷]山二膦酸,或其醫藥 上可接受之鹽類,或其任何水合物。 9·如申請專利範圍第8項之方法、應用或套組,其中每三個 月投用—次5毫克劑量之吐來膦酸或其鹽類(依游離酸之劑 量)0 88294 200410701 柒、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第()圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式·· Het Rx 〇 〇=p(— xr)2 〇 丨P(H〇 (0 Rx· X 〇 P(H〇 (0 :p(— 11 -Γ 88294.doc -4 - 200410701 88294
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