TW200404065A - New effector conjugates, process for their production and their pharmaceutical use - Google Patents

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Description

200404065 攻、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本I明係私4艾波希酮(Epo制〇ne) #艾波希酮衍生物（作為 =子）與適當生質分子（作為辨識單位）之共輛物。進行其 人W系、由使4效應子與適當連結劑反應，而所製成之化 、，系v、軛土攻辨識單位。本發明係描述該共軛物於治療 增生或血管生成有關聯過程之醫藥用途。 【先前技術】 發展關於結合區域辨識之瞭解，尤其是在單株抗體或其片 段抵抗特定腫瘤抗原之領域中，使得能夠考慮藉由抗腫瘤 活性劑在標的位置之專—釋出之選擇性腫瘤治療。 關於此種途徑，其中高度活性（毒性）活性劑（效應子）係偶 ，至高分子腫瘤專—辨識單位，例如至抗體，其先決條件 疋，、輛物《貝貝不活性’該共輛物之最小成份係以辨識單 位與效應子作代表，直到其已抵達標的位置(腫瘤)為止。 抵達標的位置日寺，共輛物會結合至細胞表面，而活性成份 可視情況在整個複合物之前述内部化作用後被釋出。 但是，固態腫瘤之成功治療，尤其是使用單株抗體，可能 會受到抗體之不充分穿透至腫瘤中，以及相應腫瘤有關聯 抗原在腫瘤組織中之不均勻分散所限制。 擊。低於約2立方毫米體積之腫 定。後續腫瘤生長係以完整血 養物之供應或廢棄產物之移除 此等限制可被避免，因腫瘤_血管系統係以專一方式被攻 瘤生長，係依新血管生成而 笞系統為基礎，其係確保營 。因此，此系統之選擇性破 86873 200404065 壞應會造成腫瘤之壞死。對腫瘤血管系統之攻擊，相對於 直接對腫瘤本身之攻擊’係允許給予許多優點。在與腫瘤 細胞比較下，内皮細胞較易於進入，因為沒有腫瘤組織必 須被穿透。個別腫瘤血管之傷害，應會造成數以千計之腫 瘤細胞壞死。要傷害腫瘤血管不須殺死全部内皮細胞。在 於或接近腫瘤之内皮細胞之專一攻擊，會使系統性副作用 降至最低。内皮細胞為遺傳上極安定，因此發展對腫瘤治 療劑抗藥性之機率是很低的。 【發明内容】 在本發明之範圍内，目前已足夠令人驚訝地發現一種可能 性，使化學上極為敏感、高度官能基化種類之艾波希酮 (EP〇thil〇ne)活性劑及其類似物，在活性劑之不同位置上，經 由不同連結劑，連結至高分子辨識單位。 因此，本發明之目的，特別是 1·為寻找一種方法， 86873 結構種類之高度活性之活性劑，與適當連結劑連結 以使來自艾波希酮及艾波希酮衍生物 2·為合成適當連結劑， 3·為發展一種方法，相 ’使此等艾波希酮—
本發明係包括通式！之效應 k波希酮-連結劑共軛物連結至 ’以形成免疫共軛物 以供發展醫藥，且係 付生物，此艾波希嗣係被取作 其作用之選擇性及/或不想要 200404065 R5
其中 R a、Rlb係互相獨立為氫、Ci_Ciq烷基、芳基、芳烷基，· 或一起為<CH2)m基團，其中m為2至5， R 、R係互相獨立為氳、Ci-C1(r^基、芳基、芳烷基， 或-起為、(CH2)n基團，其中n42至5，或C2_Ci〇婦基或 C2-C1G块基， R3為氫、C1 _C10烷基、芳基或芳烷基，且 R 、R4b係互相獨立為氫、cVCw烷基、芳基、芳烷基， 或在一起為_(CH2 )p基團，其中p為2至5， R為氫、Cl-ClG烷基、芳基、芳烷基、C02H、C02烷基、 CH2〇H、CH2〇烷基、CH20醯基、CN、ch2nh2、ch2n( 燒基，醯基）U2或CH2Hal，
Hal為_原子， R R於各情況中為氫，或一起為另一個鍵結，或一起 為氧原子，或一起為NH基團，或一起為N_烷基，或一 起為CH2基團，且 G為氧原子或CH2， D-E 為基團 h2 C-CH2、HC=CH、C ξ c、CH(OH)-CH(OH)、 CH(OH)-CH2、 86873 -9- 200404065 ο 或若G表示CH2基團 CH2-CH(OH)、HC-CH、〇_ch2 則 D-E 為 CH2-0， 二為基團C(=X)R8 ’或雙或三環狀芳族或雜芳族基團， L3為氫，或若在W中之基團含有羥基，則與後者一起形 成基團O-L4，或若在W中之基團含有胺基，則與後者 一起形成基團NR25-L4， R25為氫或烷基， X為氧原子或兩個ORU基團，或C2_Ci〇次烷二氧基，其 可為直鏈〜或分枝狀，或H/OR9，或CR10RU基團， R8為氫、Ci-Cw烷基、芳基、芳烷基、_素或CN，且 R9為氳或保護基PGX， R 、Rl1於各情況中係互相獨立為氫、Ci_C2()烷基、芳基 、芳烷基，或與亞甲基碳原子一起形成孓至7_員碳環， z可表示氧或H/0R12，
Rl 2可表示氫或保護基Ρθ， A-Υ 可表示基團 〇<(=〇)、〇_ch2、CH2 -C(=0)、NR21 -C(=0)或 NR21-S02， R20可表示烷基， R21可表示氫原子或(^-€：1()烷基， PGX、PGY及PGZ可表示保護基PG，及 L1、L2及L4互相獨立，可表示氫、基團c(=0)Ci、基團C(=S)C1 、基團PGY或通式（III)或（IV)之連結基； 其條件是，至少一個取代基Li、L2或L4表示通式（III)或 86873 -10- 200404065 (IV)之連結基； 通太（in)連結基具有下列結構 JI ,|| ^u—(CH2)-V—(CH2)q—FG1 T可表示氧或硫， U 可表示氧、CHR2 2、CHR2 2 -NR2 3 _C(=0)_、CHR2 2 -NR2 3 -C(=S)· ^ 0-C(=0>CHR22-NR23-C(=0> > 0-C(-0>CHR22-NR23-C(=S)-或 NR24a， 0可表示0至15， V可表示一個键結、芳基、基團 NR24b_C(=〇)-〇-(CH2)s— 或基團 NR24b-C(=S)-〇.(CH2)s— s 可表示0至4， Q 可表示一個鍵結、〇-c(=o)-nr24c、ckx=s)-nr24c、
一〇-C(=〇)-NR
，或 -〇-C(=S)-NR24c
R22可表示氫、Ci-q 0烷基、芳基或芳烷基， R23可表示氫或CVCm烷基， R24a、R24b&R24cS相獨立，可表示氫或Ci_CiG烷基， q可表示0至15， 86873 -11 - 200404065 FC}i 可表 Ci -Ci q 燒基 ，
〇
〇
—u 〇 或C02H ;及 通式（IV)連結基具有下列結構 乂 w1—(ch2); R 27
IV， (CH2)rW2-C(=0)-U—(CH2)r—FG1 其中 T可表不氧^或硫’ W1、1^2為相同或不同，且可表示氧或]^2心， 〇 可表示0至5， R2可表示氫、Ci -C^ 〇燒基、芳基或芳燒基， R2 3可表示氫或Q -C! 〇燒基， R24a 可表示氫或烷基， R27 可表示卣素、CN、N02、C02R28或 OR28， R28可表示氫、Ci-Cn烷基、芳基或芳烷基， q可表示0至5， U 可表示氧、CHR2 2、CHR2 2 -NR2 3 -C(=0)-、CHR2 2 -NR2 3 -C(=S)-或C! -C〗Q燒基， r 可表示0至20， FG1可表示q-Cio烷基-S3,
Br
Cl —K 或 co2h 86873 -12- 200404065 作為其單獨異構物或不同異構物之混合物，及/或作為藥學 上可接受之鹽。 此外’本發明係描述通式（1)效應子辨識單位共軛物之製造 ’其中（取代基具有上文所提及之意義，但至少一個基團 FG係被基團FG2a或FG2b置換，其中FG2a或FG2b可具有下列意 義： 一U FG2a： 〇 —s-
Cl FG2b： -CONH- 、/、中辨4單位係經由硫原子與基團FGh共軛，其中所指示 儿原子係為辨識單位之成份，或經由基團之酸胺官能 基’其中所指示之氮原子係為辨識單位之成份； :、中辨識早位可為例如肽、可溶性受體、細胞活素、淋巴 j活素、阿晋塔體（apt_)、史百格體、重組蛋 貝、骨架結構、單株抗體或轉抗體之片段。 夕本纟月’ 1又所提及之效應子辨識單位共軛物可包含 固辨識單位；於此情況中，歸屬於共輛物之辨識單 同或不同。共輛物之辨識單位較佳係為相同。 豕發明之效應子辨識單位共軛物可以Α 環糊精·蘢人物來★ ^ 早物J以其α-、仏或卜 使用。 y;，或以微脂粒或經PEG化之組合物形式 根據本發明之共輛物較 疾病。例4 系用万〇口療與增生過程有關聯之 J如’不同腫瘤之卷、y 治療，m 口 .、火性及/或神經變性疾病之 s如多發性硬化或阿耳滋海默氏疾病，與血管生成 86873 -13- 200404065 有關聯疾病之治療，譬如固態腫瘤之生長、風濕性關節炎 ，或眼底之疾病，均可被提及。 通式I艾波希酮、其先質及衍生物之製造，係根據熟諳此 藝者已知之方法進行，其係描述於例如DE 19907588, WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915, WO 00/485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021，WO 00/71521，WO 00/37473, WO 00/57874， WO 01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716， US 6204388, US 6387927, US 6380394, US 02/52028, US 02/58286, US 02/ 62030, WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323 及 WO 02/8440 中。 作為烷基之 1121，1122，1123，1124%1124\1124。，1125及1126，可考慮具有1-20個碳 原子之直鏈或分枝鏈燒基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基、 庚基、己基及癸基。 1122，1123，1124'1124\1124。，1125及1126亦可被全氟化，或被1-5個 鹵原子、羥基、q-Cr烷氧基4C6-C12-芳基（其可被1-3個鹵 原子取代）取代。 作為芳基之 R26及V，可適當地為具有一或多個雜原子之經取代與未經 取代之碳環狀或雜環狀基團，譬如苯基、莕基、呋喃基、 遠吩基、p比淀基、被哇基、p密淀基、崎17坐基、塔p井基、口比 86873 -14- 200404065 啡基、喳啉基、嘧唑基、苯并嘧唑基或苯并嘮唑基，其可 在一或多個位置上，被鹵素、OH、〇-烷基、C02H、C02-燒 基、-NH2、-n02、-N3、-CN、燒基、Ci-Cw酿基或 C2 〇 -Sf氧基取代。雜原子可被氧化，其條件是這不會造成芳 族特性喪失，例如吡啶基之氧化成吡啶基_N_氧化物。 作為雙環狀與三環狀芳基之w，可適當地為具有一或多個 雜原子之經取代與未經取代之碳環狀或雜環狀基團，譬如 奈基、蒽基、苯并嘧唑基、苯并嘮唑基、苯并咪唑基、喹 啉基、異喳啉基、苯并崎畊基、苯并呋喃基、吲哚基、吲 唑基、喹喏啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、嘧吩并吡 啶基、吡啶并吡啶基、苯并吡唑基、苯并三唑基或二氫吲 朵基，其可在一或多個位置上被鹵素、〇H、〇_烷基、 、C〇2_fe 基、_丽2、_n〇2、外、、燒基、C1‘- L基或q -Cw醯氧基取代。雜原子可被氧化，其條件是這不 曰k成万狹特性喪失，例如喹啉基之氧化成喹啉基_N_氧化 物0 ^Rl%Rlb^2^R2b^3^4a5R4\R5,R8,R-,R-,R2^R26t, 万、兀基可在銥中含有至高14個C原子，較佳為6至1〇個（ 原子且在:^基鏈中含有i至8個原子，較佳為丄至4個原^
。作為芳燒基者，例如节基、苯基乙基、莕基甲基、萘J 土 —夫南基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基，是適當以 此等％可在一或多個位置上，被鹵素、㈤、烷基、⑺2 ^ 、C02 _燒基、_Ν02、·Ν3r 甘 N CrCw烷基、Cl_C2()_醯基或 c c 醯氧基取代。 86873 15- 200404065 作為保護基PG之代表例，可 雔ΓΓ Γ P、直、-甘 牛> (C1_C20烷基）矽烷基、 又（C1 _C2 〇 fe基）-方基矽燒基、 K苴、A r甘 1 2〇烷基二芳基矽烷基、參 (万虼基Η夕烷基、Cl_C2〇_燒基、 ，並另冰可六俨士人士 2 C2()J市基，C4_C7-環烷基 μ 原子，芳基、％。-芳垸基、以〇- 其H方喊' Cl_C2㈣氧羰基、基伽基以及芳 基續騷基。 作為關於保護基PG之烷基-、矽烷其 / k基-及fe基者，係考慮
尤其是熟諳此藝者已知之甚園。击二A上 W 《暴團較佳為可容易地自其相應 之烷基與矽烷基醚類分裂之烷基或矽烷基，例如曱氧基； 基、甲氧基乙&、乙氧基乙基、四氫哌喃基、四氫呋喃基 、=甲基找基、三乙基錢基、第三.丁基二甲基錢基 、第三·丁基二苯基錢基、三爷基料基、三異丙基珍燒 基、苄基、對-硝基苄基及對_甲氧基苄基，以及烷基磺醯 基與芳基《基。作為燒氧羰基者，例如三氯乙基氧基幾 基（Troc)是適當的。作為醯基者，例如曱醯基、乙醯基、丙 醯基、異丙醯基、三氯甲基羰基、三甲基乙醯基、丁醯基 或苯甲醯基，是適當的，其可被胺基及/或羥基取代。 作為胺基保護基PG者，熟諳此藝者已知之基團是適當的 。例如，可指出Alloc、Boc、Z、苄基、f-Moc、Troc、史塔 貝斯（stabase)或苯并史塔貝斯(benzostabase)基團。 作為鹵原子者，可考慮氟、氯、溴或碘。 醯基可含有1至20個碳原子，其中甲醯基、乙醯基、丙驢 基、異丙醯基及三甲基乙醯基係為較佳。 可供X用之C2 -C! 0 -次燒基-〇:，ω-二氧基，較佳為次乙基縮酉同 86873 -16- 200404065 或新戊基縮酮基。
較佳通式I化合物為其中A-Y表示ac(=0)或NR2 1 -c(=0) ; D-E 表示H2 C_CH2基團；G表示CH2基團；Z表示氧原子；Rla、Rib
於各情況中表示C! -C! 0燒基，或一起為-(CH2 )p基團，其中P 等於2或3或4; R2a、R2b互相獨立表示氫、Cl_Ci()燒基、C2-Ci〇 晞基或C2-C1G炔基；R3表示氫；R4a、R4b互相獨立表示氫或 Q-Cw燒基；R5表示氫或Ci_C4燒基，或CH2〇H或CH2NH2，或 CAN(燒基，酸基X，2或CH2Hal; R%R7 一起表示另一個鍵結， 或一起為NH基團，或一起為N_烷基，或一起為〇^基團， 或一起為氧原子；W表示基團(：：(=^)118或2_甲基苯并嘧唑净基 ，或2_甲基苯并嘮峻_5_基，或喹，林_7_基，或2禮基甲基苯并 噻唑-5-基，或2_羥甲基苯并嘧唑彳基，或2_胺基甲基苯并噚 嗤錢，或2-經甲基苯并嘮峻_5_基；χ表示cr1〇r"基團；圮 表氫或CVQ烷基’或氟原子或氯原子或溴原子；r1〇/r" 表不風A甲基遠峻冰基，或氫/2”比淀基或氫/2-甲基号唉 I基’或風/2-胺基甲基隹嗤冰基，或氯/2播基甲基吟峻* 基，或氫/2邊甲基喧峻越，或氫/靖甲㈣峻冰基者。 作為通式（ΙΠ)連結齋j去 ，士… k ”,]者，較佳化合物為其中V表示_個鍵 〜或方基，〇等於零，及τ表示氧原子。 作為通式（m)連結劑者，另外較佳化合物為其中V表示— 個鍵結或芳基或基團 NR24b-C(=〇)-〇-(CH )
Q— · Q表示一個鍵結或基 團 86873 -17- 200404065
〇-C(=〇)-NR24c- ’及o為0至4。通式（III)化合物尤佳為 其中V表示一個键結或基團 NR24b-C(=〇)-〇-(CH2),
Q — ;Q表示一個键結或基團
〇-C(=〇)-NR
，〇等於0、2或3; s等於1;及τ為氧 原子。 作為通式（IV)連結劑者，較佳化合物為其中〇為零至四， 且q為零至三。通式（IV)化合物尤佳為其中〇為〇、2或3 . _ 為氧原子；q等於0;R22為氫、Μ垸基或芳垸基；R23為 氫或Μ垸基；為氫或Cl_C3燒基；R27為氣、氯、⑶、 吨、或〇R'r28為氫或％垸基；及氧 或 CHR2 2 视2 3 _q=0)_。 e A _ 作為重組蛋白質以作為辨識單位使用者，例如衍生自抗触 义結合區域，所謂CDR，係為適當的。 作為骨架結構以作為辨識單位使用者 體之高分子結構係為適當的。例如 =衍生自抗 型3與眼晶體蛋白之結構。 扣出4維網蛋白類 作為單株抗體之片段以作為辨識單位使 單鏈fv、Fab、F(ab)2，以及重組多聚體。’例如可指出 作為較佳辨識單位者，係被如 a 診斷及/或治療造血系統之固態腫:L用， 另外較佳作為辨識單位者，係被認為二，者。 系統，較佳為血管生成之選擇性辨識者。疾瑪專-血管 86873 18- 200404065 表1係列舉用於治療固態腫瘤之尤佳辨識單位之實例。 表1 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 婦科（GY) CA 125f>200kD 黏液素GP OC 125 Kabawat 等人， 1983 ； Szymendera，1986 卵巢 80 Kd GP OC 133 Masuko 等人， Cancer Res，1984 卵巢 fSGAf 360 Kd GP OMI de Krester 等人， 1986 卵巢 〜 咼Mr黏液素 Mo vl Miotti 等人， Cancer Res, 1985 卵巢 南Mr黏液素/ 糖脂 Mo v2 Miotti等人， Cancer Res? 1985 卵巢 NS 3C2 Tsuji等人， Cancer Res，1985 卵巢 NS 4C7 Tsuji等人， Cancer Res，1985 卵巢 南Mr黏液素 ID3 Gangopadhyay 等 人，1985 卵巢 南Mr黏液素 DU-PAN-2 Lan 等人，1985 GY 7700 Kd GP F 36/22 Croghan 等人， 1984 卵巢 !gp 681 48 Kd GP 4F7/7A10 Bhattacharya 等 人，1984 GY 40, 42kD GP OV-TL3 Poels 等人，1986 GY TAG-72’ 高 Mr 黏液素 B72.3 Thor 等人，1986 卵巢 300-400 Kd GP df3 Kufe 等人，1984 86873 -19- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 卵巢 60 Kd GP 2C8/2F7 Bhattacharya 等 人，1985 GY 105 Kd GP MF 116 Mattes 等人， 1984 卵巢 38-40 kD GP Movl8 Miotti 等人， 1987 GY fCEAf 180KdGP CEA 11-H5 Wagener 等人， 1984 卵巢 CA 19-9 或 GICA CA 19-9 (1116NS19-9) Atkinson 等人， 1982 卵巢 fFLAPf 67 Kd GP H17-E2 McDicken 等人， 1985 卵巢 72 Kd 791T/36 Perkin 等人， 1985 卵巢 69 Kd PLAP ndog2 Sunderland 等人， 1984 卵巢 未知之MrPLAP H317 Johnson 等人， 1981 卵巢 pl85HER2 4D5, 3H4, 7C2， 6E9, 2C4, 7F3， 2H11，3E8,5B8， 7D3, SB8 Shepard 等人， 1991 子宮，卵巢 HMFG-2 HMFG2 Epenetos 等人， 1982 GY HMFG-2 3.14.A3 Burchell 等人， 1983 乳房 330-450 Kd GP DF3 Hayes等人， 1985 乳房 NS NCRC-11 Ellis 等人，1984 -20- 86873 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 乳房 37kD 3C6F9 Mandeville 等人， 1987 乳房 NS MBE6 Teramoto 等人， 1982 乳房 NS CLNH5 Glassy 等人， 1983 乳房 47 Kd GP MAC 40/43 Kjeldsen 等人，1986 乳房 高 MrGP EMA Sloane 等人，1981 乳房 高 MrGP HMFG1 HFMG2 Arklie 等人，1981 乳房 NS 3.15.C3 Arklie 等人，1981 乳房 _ NS M3, M8, M24 Foster 等人，1982 乳房 1 (Ma)血液組 群Ags M18 Foster 等人， 1984 乳房 NS 67-D-ll Rasmussen 等人， 1982 乳房 雌激素受體 D547Sp，D75P3， H222 Kinsel 等人， 1989 乳房 EGF受體 抗EGF Sainsbury 等人， 1985 乳房 昆布胺酸受體 LR-3 Horan Hand 等人， 1985 乳房 erb B-2 pi85 TA1 Gusterson 等人， 1988 乳房 NS H59 Hendler 等人， 1981 乳房 126 Kd GP 10-3D-2 Soule 等人，1983 乳房 NS HmABl，2 Imam 等人，1984 ；Schlom 等人， 1985 乳房 NS MBR1，2,3 Menard 等人，1983 86873 -21 - 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 乳房 95 Kd 24-17-1 Thompson 等人， 1983 乳房 100 Kd 24-17-2 (3E1-2) Croghan 等人， 1983 乳房 NS F36/22.M7/105 Croghan 等人， 1984 乳房 24 Kd C11，G3，H7 Adams等人， 1983 乳房 90 Kd GP B6-2 Colcher 等人， 1981 乳房 t CEA& 180Kd GP B1-1 Colcher 等人， 1983 乳房 結腸&胰腺， 似黏液素 Ca 19-9 Cam 17-1 皇家癌症研究 技術MAb清單 乳房 乳黏液素， 核蛋白質 SM3 皇家癌症研究 技術Mab清單 乳房 乳黏液素， 核蛋白質 SM4 皇家癌症研究 技術Mab清單 乳房 親和力-純乳 黏液素 C-Mul (566) 皇家癌症研究 技術Mab清單 乳房 p185HER2 4D5 3H4, 7C2， 6E9, 2C4, 7F3， 2Η11，3Ε8,5Β8， 7D3, 5Β8 Shepard 等人， 1991 乳房 CA 125>200Kd GP OC 125 Kabawat 等人， 1985 乳房 局Mr黏液素/ 糖脂 MO v2 Miotti等人， 1985 乳房 向Mr黏液素 DU-PAN-2 Lan 等人，1984 86873 -22- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 乳房 fgp48f 48 Kd GP 4F7/7A10 Bhattacharya 等 人，1984 乳房 300-400 Kd GP df3 Kufe 等人，1984 乳房 ’TAG-72’ 高 黏 液素 B72-3 Thor 等人，1986 乳房 fCEAf 180KdGP cccccCEA 11 Wagener 等人， 1984 乳房 fPLAP，67 Kd GP H17-E2 McDicken 等人， 1985 乳房 HMFG-2 > 400 KdGP 3-14-A3 Burchell 等人， 1983 乳房 NS F023C5 Riva等人，1988 結腸直腸 TAG-72 高 M,黏 液素 B72-3 Colcher 等人， 1987 結腸直腸 GP37 (17-1A) 1038-17-1A Paul 等人，1986 結腸直腸 表面GP C017-1A LoBuglio 等人， 1988 結腸直腸 CEA ZCE-025 Patt 等人，1988 結腸直腸 CEA AB2 Griffin 等人， 1988a 結腸直腸 細胞表面AG HT-29-15 Cohn 等人，1987 結腸直腸 分泌上皮 250-30.6 Leydem 等人， 1986 結腸直腸 表面糖蛋白 44X14 Gallagher 等人， 1986 結腸直腸 NS A7 Takahashi 等人 5 1988 結腸直腸 NS GA73-3 Munz 等人，1986 結腸直腸 NS 791T/36 Farrans 等人，1982 86873 -23- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 結腸直腸 細胞膜& 細胞質Ag 28A32 Smith 等人，1987 結腸直腸 CEA & Vindesin 28.19.8 Corvalen, 1987 結腸直腸 gp72 XMMCO-791 Byers 等人，1987 結腸直腸 南Mr黏液素 DU-PAN-2 Lan 等人，1985 結腸直腸 南Mr黏液素 id3 Gangopadhyay 等 人，1985 結腸直腸 CEA180KdGP CEA 11-H5 Wagener 等人， 1984 結腸直腸 60 Kd GP 2C8/2F7 Bhattacharya 等 人，1985 結腸直腸 CA-19-9 (或 GICA) CA-19-9 (1116NS 19-9) Atkinson 等人， 1982 結腸直腸 路易士 a PR5C5 皇表癌症研冗 技術Mab清單 結腸直腸 路易士 a PR4D2 皇家癌症研究 技術Mab清單 結腸直腸 結腸黏液 PR4D1 皇家癌症研究 技術Mab清單 黑色素瘤 P97a 4-1 Woodbury 等人， 1980 黑色素瘤 P97a 8-2Mi 7 Brown等人， 1981 黑色素瘤 P97b 96-5 Brown等人， 1981a 黑色素瘤 P97c 118-1，133-2， (113-2) Brown等人， 1981a 黑色素瘤 P97c Li, Li 〇, Ri 〇 (Rl9) Brown等人， 1981b 黑色素瘤 P97d Il2 Brown 等人，1981b 86873 -24- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 黑色素瘤 P97e κ5 Brown等人， 1981b 黑色素瘤 P155 6-1 Loop 等人，1981 黑色素瘤 Gd 3 disialogan-gliosides R24 Dippold 等人， 1980 黑色素瘤 P210，p60，p250 5-1 Loop 等人，1981 黑色素瘤 P280 p440 225.28S Wilson 等人，1981 黑色素瘤 GP 94, 75, 70 & 25 465.12S Wilson 等人，1981 黑色素瘤 P240-P250, P450 9-2-27 Reisfeld 等人， 1982 黑色素瘤 100,77,75Kd Fll Chee 等人，1982 黑色素瘤 94 Kd 376.96S Imai 等人，1982 黑色素瘤 4GP鏈 465.12S Imai 等人，1982 ;Wilson 等人， 1981 黑色素瘤 GP74 15-75 Johnson & Reithmuller, 1982 黑色素瘤 GP49 15-95 Johnson & Reithmuller, 1982 黑色素瘤 230 Kd Mel-14 Carrel 等人， 1982 黑色素瘤 92 Kd Mel-12 Carrel 等人， 1982 黑色素瘤 70 Kd Me3-TB7 Carrel 等人， 1 : 387, 1982 黑色素瘤 HMWMAA 類 似 9-2·27 AG 225.28SD Kantor 等人， 1982 黑色素瘤 HMWMAA 類 似 9-2-27 AG 763.24TS Kantor 等人， 1982 86873 -25- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 黑色素瘤 GP95 類似 376-96S 465-12S 705F6 Stuhlmiller 等人， 1982 黑色素瘤 GP125 436910 Saxton 等人， 1982 黑色素瘤 CD41 M148 皇家癌症研究 技術Mab清單 胃腸(GI) 南Mr黏液素 ID3 Gangopadhyay 等 人，1985 膽囊、胰臟、 胃 高Mr黏液素 DU-PAN-2 Lan等人，1985 胰臟 . NS OV-TL3 Poels 等人，1984 胰臟、胃、 食道 TAG-72’ 高 Mr 黏 液素 B72-3 Thor 等人，1986 胃 fCEAf 180 KdGP CEA 11-H5 Wagener 等人， 1984 胰臟 HMFG-2 > 400 Kd GP 3-14-A3 Burchell 等人， 1983 GI NS CCOLI Lemkin 等人， 1984 胰臟、胃 CA 19-9 (或 GICA) CA-19-9 (1116NS 19-9)與 CA50 Szymendera, 1986 胰臟 CA125 GP OC125 Szymendera, 1986 肺臟 pl85HER2 Shepard 等人， 1991 非小細胞肺癌 (NSCLC) 4D5, 3H4, 7C2， 6E9, 2C4, 7F3， 2H11，3E8,5B8， 7D3, SB8 86873 -26- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考資料 NSCLC 高Mr黏液素/ 糖脂 MO v2 Miotti 等人， 1985 NSCLC TAG-72’ 高 黏 液素 B72-3 Thor 等人，1986 NSCLC 高Mr黏液素 DU-PAN-2 Lan等人，1985 NSCLC fCEAf 180kDGP CEA 11-H5 Wagener 等人， 1984 惡性神經 膠質瘤 由 85HG-22 細 胞組成之胞質 體抗原 MUG 8-22 Stavrou, 1990 惡性神經 膠質瘤 由 85HGA63 細 胞組成之細胞 表面Ag MUC 2-63 Stavrou，1990 惡性神經 膠質瘤 由 86HG-39 細 胞組成之細胞 表面Ag MUC 2-39 Stavrou，1990 惡性神經 膠質瘤 由 86HG-39 細 胞組成之細胞 表面Ag MUG 7-39 Stavrou, 1990 GC，其他 P53 PAb 240， PAb 246， PAb 1801 皇家癌症研究 技術MaB清單 小圓形細胞 腫瘤 神經細胞黏連 分子 ERIC-1 皇家癌症研究 技術MaB清單 神經管胚細胞 、神經胚細胞 瘤、橫紋肌肉 瘤 M148 皇家癌症研究 技術MaB清單 86873 -27- 200404065 腫瘤 抗原身分/ 特徵 單株抗體 參考^~^ 神經胚細胞瘤 FMH25 皇家癌症研究 技術MaB清單 腎臟&神經膠 質母細胞瘤 P155 6-1 Loop 等人，1981 膀胱&喉腫瘤 nCa 抗原 ” 350-390 kD CA1 Ashall 等人， 1982 神經胚細胞瘤 GD2 3F8 Cheung 等人， 1986 前列腺 Gp48 48 kD GP 4F7/7A10 Bhattacharya 等 人，1984 前列腺 60kDGP 2C8/2F7 Bhattacharya 等 人，1985 甲狀腺 ’CEA，180kDGP CEA 11-H5 Wagener 等人， 1984 前列腺 神經菌素-2 (NC-2)，TMEFF2, TENB2,托莫調 節素，TMP-2 2H8? 10G6 Berlex 作為治療血液學腫瘤之尤佳辨識單位者，亦可提及一些抗 體或其抗體片段，譬如 CD19, CD20, CD40, CD22, CD25, CD5, CD52, CD10, CD2, CD7, CD33, CD38, CD40, CD72, CD4, CD21，CD5, CD37 及 CD30。 作為用於抗血管生成療法之尤佳辨識單位者，可提及一些 抗體或其片段，譬如VCAM、CD31、ELAM、内葛林（endoglin) 、VEGFRI/II、αν ；S3、Tiel/2、TES23 (CD44ex6)、磷脂醯絲胺酸 、PSMA、VEGFR/VEGF複合物或ED-B-纖維網蛋白。 86873 -28- 200404065 下文所提及之化合物係為尤佳根據本發明作為效應子元素 者： 、 (48,7氏88,98,132,168氏))-4,8-一多空基_5,5,7,9，13-五甲基_16_[1_甲基2 (2-甲基-漆唑-4-基）-乙烯基}氧環十六_ί3-烯·2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168(£))-4,8-二輕基-16-[2_(2-經甲基-口塞嗤_4_基）1 甲基-乙細基]-5,5,7,9，13-五甲基_氧環十六_13-晞-2,6-二@同， (48,711，88,98，132，168(£))-16-[2-(2-胺基甲基-遠口坐冰基）小甲其乙 晞基]-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基_氧環十六_13考_2,6_二酉同， (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7，11-二罗垔基 _8,8，10，12516_五甲基 _3_[1 曱基-2-(2-甲基-ΤΓ塞唑-4-基）-乙埽基]_4，17_二氧-雙環并[14丄〇]十七 烷-5,9-二酮， (18,38氏)，78，1011，118，128，161〇-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-隹唆冰 基）-1•甲基乙烯基]-8,8，10，12，16-五甲基·4，17-二氧-雙環并[丨4 1 〇] 十七燒-5,9-二酿I， (13,33的，78，10民118，128，16义)-3-[2-(2_胺基甲基嵘唑_4_基>1_甲基- 乙婦基]-7，11-二輕基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[141〇] 十七垸-5,9-二酮， (43,7氏88,93，132，168(均)-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基46-[1-曱基-2-(2-甲基…塞唑-4-基）-乙晞基]-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,7艮88,93，132，163供))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-隹唑斗基）小 甲基-乙烯基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13·烯-2,6-二酮， (48,7民88,98，132，168戌))-16-[2-(2-胺基甲基_鳴唑-4-基）-1-甲基_乙 烯基]-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基·氧環十六_13_烯_2,6_二 酮， 86873 -29 - 200404065 (18,38(£)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二#呈基-1〇-乙基-8,8，12516_四甲 基-3-[l-甲基-2·(2-甲基-嘧唑·4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮， (13,38供)，78，10115113，12351611)-7，11_二羥基各[2-(2-羥甲基-喧嗤斗 基）-1-甲基-乙稀基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9·二酮， (18,38供)，78，1011，118，128，1611)-3-[2-(2-胺基甲基-遠唑冰基）-1_甲基_ 乙烯基]-7，11-二幾基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮， (48,7氏88,93，13以63闷)-458_二羥基-5,557,9513-五甲基-16_[1-氟基-2-(2-甲基-魂唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,7民88,98，132，168以))-4,8-二羥基-16-[2_(2-羥甲基-碟唑_4-基）小 氟-乙細基]-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六—13-浠-2,6-二酮， (48,7艮88,98，132，163以))-16-[2-(2-胺基甲基-碟唑斗基）-1_|1-乙晞 基]-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六_13-烯-2,6-二酮， (lS，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16R)-7，llc.*-8,8，10，12，16ifi-3-[l- 氟基-2-(2-甲基-碟唑-4·基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七 燒-5,9-二酮， (13,38闷，73，1011，118，123，161〇-7,11-二羥基-3-[2_(2_羥甲基-嘧唑-4-基）小氟-乙稀基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17_二氧-雙環并[14.1.0]十 七燒-5,9-二酮， (18,38闪，78，1011，113，1235161〇各[2-(2-胺基甲基^塞唑-4-基）小氟-乙 烯基]-7，11-二羥基_8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十 七烷-5,9-二酮， 86873 -30- 200404065 (43,7尺，88,98，13&168〇4,8-二羥基_5,5,7,9，13_五甲基-16-[1-氯基-2-(2-甲基塞峻-4-基）-乙稀基]-氧環十六-13-稀-2,6-二酉同’ (43,711，83,93，132，163闷)-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-嘧唑-4-基）-1-氯-乙烯基]-5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六-13-稀-2,6-二酬’ (48,7民83,98，132，168闷)-16-[2-(2-胺基甲基-噻唑冰基）-1_氯-乙晞 基]-4,8·二髮基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-稀-2,6-二嗣’ (13,38闷，78，1011，118，123，16幻-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯基-2-(2-甲基-隹唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 g 烷-5,9-二酮， (18,33(冗)；73，1011，118,123，1611)-7，11_二羥基_3-[2_(2-羥甲基-嘧唑-4-基）_1_氯-乙烯基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七烷-5,9-二酮， (18,33(2)，73，10氏113，123，161〇;[2-(2_胺基甲基-隹唑-4-基）小氯-乙 烯基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4,17-二氧-雙環并[14丄〇]十 七烷-5,9-二酮， (48,711，88,98，1325168(2))-4,8-二羥基-7_乙基-5,5,9，13_四甲基-16-[1- · 氟基-2-(2-甲基塞也-4-基）-乙烯基]-氧環十六·ΐ3_烯-2,6-二酮， (48,7民88593，132，168闷)-4,8-二羥基-16-[2_(2-羥甲基4嗖斗基）小 氟·乙晞基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13·烯·2,6-二酮， (48,7艮88,98，132，168闷)-16-[2-(2_胺基甲基_遠唑_4_基）小氟-乙烯 - 基]-4,8-二每基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13-烯-2,6-二酮， (13,38闪，73，10氏118，123，16幻_7，11-二羥基_10_乙基-8,8，12，16-四甲 基各|>氟基-2-(2-甲基-隹唑-4-基）-乙晞基]_4，17_二氧-雙環并 [14.1.0]十七烷 _5,9_二酮， 86873 •31 - 200404065 (18,38(2)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3-[2_(2_羥甲基-嘧唑-4_ 基）-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮， (18,38闷，78，10艮113，123，1611)-3-[>(2-胺基甲基_,塞唑-4-基）小氟-乙 缔基]-7，11-二幾基-10•乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七院-5,9-二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4,8c#i-7-6i-5,5,9，13-WfS-16-[l-氯基-2-(2-曱基-p塞η坐_4_基）-乙烯基]-氧環十六·13·晞-2,6-二酮， (4857氏88,93，132，168(2))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-遠唑-4_基）小 氯-乙基]-7-乙〜基-5,5,9，13_四甲基_氧環十六_13_烯_2,6-二酮， (43,711，88,985132，163(2))-16-[2-(2_胺基甲基-遽唑_4-基）-1_氯-乙晞 基]-4,8"·一爽基_7_乙基_5,5,9，13_四甲基氧環十六-13-缔-2,6-二酉同， (18,38闷/73，1011，118，12351611)-7，11-二羥基-10-乙基-8,8，12，16-四甲 基-3-[l-氯基-2-(2-甲基-遠唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并 [14丄0]十七烷-5,9-二酮， (13,38闷，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3-|>(2-羥甲基-嘧唑-4-基）-1-氯-乙晞基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14丄0]十七烷-5,9·二酮， (18,38(2)，78，101^，118，128，161^)-3-[2-(2-胺基甲基-1?塞峡-4-基）-1-氯-乙 烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷 _5,9_二酮， (48,711，88,98，132，168出))-4,8_二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-甲基-2- (2-ρ比淀基）-乙婦基]-氧環十六-13-烯_2,6_二酉同， (13,38供)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基各1> 86873 -32- 200404065 甲基-2-(2-吡啶基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并[14·1·〇]十七烷-5,9_ 二酉同， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-:#i-7-6i-5,5,9，13wfS-16-[> 甲基-2-(2-吡啶基）-乙烯基]-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (13,38间，73，10民113，128，1611)-7，11-二羥基-10-乙基-8,8，12，16_四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-吡啶基）-乙烯基M，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七 燒-5,9-二酮， (43,7氏88,93，132，163(2))-4,8_二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氟基-2- ^ (2-口比淀基）-乙知基]-氧十-13_缔_2,6_二酉同， (13,33(2)，78，10氏113，128，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1_ 氟基-2-(2-吡淀基）-乙烯基]-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- 二酮， (43,711，83593，132，163(2))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氯基-2-(2·^比咬基）-乙稀基]-氧環十六-13-烯_2,6-二酮， (18,33以)，78，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯基-2-(2·吡啶基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- % 二酮， (43,7氏83,93，132，163〇458-二羥基-7_乙基_5,5,9，13-四甲基-16-[1· 氟基-2-(2-p比淀基）-乙烯基]-氧環十六·ΐ3_晞_2,6_二酮， (18,33以)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基_1〇_乙基-8,8，12，16-四甲 - 基-3-[l-氟基-2-(2-p比淀基）-乙烯基]_4，i7-二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酮， (48,711，88,98，132，168(2))-4,8_二羥基_7_乙基-5,5,9，13-四甲基—16-[1-氯基-2-(2-p比咬基）-乙烯基]_氧環十六_13_稀-2,6_二酮， 86873 -33- 200404065 (18,38闷，78，1011，118，128，1611)-7，11_二羥基-1〇-乙基-8,8，12，16-四甲 基-3-[l-氯基-2-(2-吡啶基）-乙烯基K17·二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酉同， (43,711，88,93，132，168供))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1_甲基-2-(2-甲基』亏峻-4-基）-乙婦基]氧環十六-13-缔-2,6-二嗣， (43,711，88,93，132，168供))-4,8-二羥基-16-|>(2-羥甲基-噚唑-4-基）小 甲基-乙烯基]-5,5,7,9，13-五甲基·氧環十六-13-晞-2,6·二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2j^ 基甲基嘮唑 _4_基）-1-甲基-乙 _ 晞基]-4,8-二#呈基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-烯—2,6-二酮， (18,38阳，78，1011，118，123，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3_[1-甲基-2-(2-甲基^号峻-4-基）-乙晞基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酮， (18,38供)，78，10民118，128，16岭7511-二羥基-3-[2-(2-羥甲基_嘮唑-4-基）-1-甲基乙晞基]-8,8，10，12，16_五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七燒-5,9-二®^， (13,38出)，73，10氏1185128，16阶3-[2-(2_胺基甲基-吟唑_4_基）+甲基-_ 乙 ~基]-7，11-二經基-8,8，10，12，16-五甲基_4，17-二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9-二酮， (43,7以，88,98，134163择))-4,8-二羥基丨乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-崎唑斗基）-乙烯基]-氧環十六_13_烯_2,6_二酮， (48,7氏83,98，132，168(耶-4,8-二羥基-16-|>(2-羥甲基_吟唑斗基>1_ 甲基··乙烯基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六烯_2,6-二酮， (43,7氏88,98，132，168出))-16-[2_(2-胺基甲基4唑斗基>4_甲基_乙 烯基;K8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六]3_烯_2，孓二 86873 -34- 200404065 酮， (13,38(切，78，10义，118，128，16卟7，11-二羥基-1〇_乙基-8,8，12，16-四甲 基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-崎吐-4-基）-乙晞基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮， (1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11·^ 經基-3_[2-(2-#i 曱基唑 + 基）-1-甲基-乙缔基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧_雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9·二酮， (18,38供)，78，1〇11，118，128，16&)_3-[2-(2_胺基甲基-0号峻_4_基）小甲基_ 乙烯基]-7，11-二經基-10-乙基_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷Ά二酮， (48,711，88,98，132，168(2))-4,8-二羥基_5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氟基-2_ (2-甲基·崎吐-4-基）-乙烯基]氧環十六—13-錦r -2,6-二酮， (48,7氏88,98，132，168(2))-4,8-二巍基-16-[2-(2-罗呈甲基-吟峻-4-基）-1-氟-乙烯基]-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-婦_2,6_二酮， (48,7氏88,98，132，163(2))_16-[2-(2-胺基甲基』号唑-4_基）-1-氟-乙烯 基]-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-埽-2,6-二酮， (18,33(2)，73，10民118，128，1611)-7，11-二羥基_858，10，12，16-五甲基各[1-氟基-2-(2-甲基-噚唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酮， (18,38(2)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二幾基-3-1>(2-輕甲基-吟吐-4-基）小氟-乙烯基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.L0]十 七燒-5,9-二酮， (18,38(2)，78，1011，118，128，161〇-3_[2_(2-胺基甲基4唑-4-基）小氟-乙 烯基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16_五甲基_4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十 86873 -35- 200404065 七烷-5,9-二酮， (48,7氏83,93，132，168(幻)-4,8-二羥基_5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氯基-2· (2-甲基-崎唑-4-基）-乙晞基]-氧環十六-13-晞-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168(2))-4,8-二輕基_16-[2-(2-禮甲基-1?号口坐-4-基）-1· 氯-乙烯基]-5,5,7,9，13-五甲基氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-胺基甲基』号唑 _4_基）-1_氯-乙晞 基]-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基·氧環十六_13_烯-2,6-二酮， (13,38以)，78，10艮118，128，1611)_7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1_ 氯基-2-(2-甲基^号哇-4-基）-乙婦基]_4，17·二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酮，〜 (18,38(2)，78，1011，118，123，1611)_7，11-二羥基各[2-(2-羥甲基-吟唑冰 基）小氯乙烯基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14·1·〇]十 七燒-5,9-二ϊ同， (18,38(2)，78，1011，118，123，1611)-3-|>(2-胺基甲基-吟峻-4-基）_1_氯-乙 烯基]-7，11-二輕基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.〇]十 七燒-5,9-二酮， (43,7艮88,98，132，168以))-4,8_二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基_16-〇 氟基-2-(2-甲基^号唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六_ΐ3-烯_2,6_二酮， (48,711，88,98，132，168(2))_4,8_二罗至基-16-[2-(2-護甲基号口坐-4-基）-1_ 氟-乙烯基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-缔-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168(2))-16-[2-(2-胺基甲基^号口坐_4-基）-1-氟-乙少希 基]-4,8_二輕基-7-乙基_5,5,9，13·四甲基_氧環十六43-晞-2,6_二酮， (13,38(办78，10民118，128516扣_7，11-二羥基-10_乙基_8,8，12，16一四甲 基-3-[l-氟基-2-(2-甲基号峻-4-基）-乙烯基]_4，17_二氧_雙環并 86873 -36- [14.1.0] 十七燒-5,9-二酮， (18,38(2)，78，10氏113，123，16卟7，11-二羥基_3_[2-(2-羥甲基_,号咬冰 基）小氟-乙烯基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮， (18,38闷，78，10民118，128，161〇-3-[2-(2-胺基甲基_，唑斗基>1-氣_乙 缔基]-7，11-二每基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧_雙環并 [14.1.0] 十七燒-5,9-二酮， (43,7氏83598，132，163(幻)-4,8-二羥基_7-乙基-5,5,9，13-四甲基_16-[1_ 鼠基-2-(2-甲基^亏峻-4-基）-乙烯基]-氧環十六-13-稀_2,6_二酮， (48,7艮88,98，13£，168(2))-4,8-二羥基_16-[2-(2-羥甲基-噚唑斗基）小 氯-乙烯基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞-2,6_二酮， (48,7氏88,985132，168闷)]6-[2-(2-胺基甲基：唑斗基）-1-氯_乙缔 基]-4,8_二羥基·7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞_2,6-二酮， (13,38(2)，78，10氏118，128，16卟7，11_二羥基]〇-乙基-8,8，12，16_四甲 基各[1-氯基-2-(2-甲基-嘮唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七垸·5,9-二酮， (18,38闪，78，10民118，128，16吩7，11-二羥基-3_[2-(2-羥甲基-噚嗤4一 基）-1-氣-乙細基]-10-乙基-8,8,12,16-四甲基·4,17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七燒 _5,9-二酮， (13,38闷，78，10民113，123，1611)-3-[2-(2-胺基甲基-嘮唑斗基）_1-氯_乙 缔基]_7，11-二經基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷 _5,9-二酮， (48,711，88,98，132，163氏))-4,8_二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16_[2-(2_甲基 -p塞峻-4-基）_乙晞基]-氧環十六-13-晞-2,6-二酮， 86873 -37- 200404065 (48,7艮88,98，132，168阳)-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-隹唑-4-基）-乙 烯基]-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-浠-2,6-二酮， (48,711，88,93，132，168阳)-16-[2-(2-胺基甲基4塞唑-4-基）-乙烯基]- 4.8- 二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-烯-2,6·二酮， (18,38出)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3_|> (2-甲基-隹峻-4-基）-乙締基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七垸-5,9- 二酮， (18,38阳，73，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基_3_[2-(2_羥甲基-噻唑-4_ ^ 基）-乙晞基]-8,8，10，12，16_五甲基_4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七燒4_ 5,9·二酮， 〜 (13,38的，78，10艮118，128，1611)各[2-(2-胺基甲基4塞唑-4-基）-乙缔基 ]-7，11-二輕基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七燒- 5.9- 二酮， (48,7氏88598，13么168問)-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-16-|> (2-甲基-隹吐-4-基）-乙婦基]-氧環十六_13-稀-2,6-二酬， (48,711，88,93，132，163供))-4,8-二羥基-16-|>(2-羥甲基-噻唑-4_基）-乙 _ 缔基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-稀-2,6-二酉同， (48,711，88,93，132，168供))-16_[2-(2-胺基甲基-嘧唑-4-基）-乙烯基]-4,8-二無基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-婦-2,6-二嗣， (1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二經基-10-乙基，8,8，12，16-四甲 * 基-3-[2-(2-甲基-嘧唑-4-基）_乙烯基]-4，17·二氧·雙環并[14.1.0]十七 -燒-5,9-二酮， (18,33氏)，78，1011，118，128,1611)-7，11-二羥基-3-1>(2-羥甲基-嘧唑-4-基）-乙烯基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 86873 -38 - 200404065 七烷-5,9-二酮， (13,38的，73，1011，113，123，1611)-3-[2-(2-胺基甲基〜塞唑-4-基）-乙烯基 ]-7，ll-二罗空基-10•乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙橡并[14.1.0]十 七烷-5,9-二酮， (48,711，83,98，132，163供))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基_16-1>(2-吡啶 基）-乙晞基]-氧環十六-13-晞-2,6-二酮， (18,38供)，73，1011，113，123，1611)-7，11-二羥基，8,8，10，12，16-五甲基各[2-(2-吡啶基）-乙晞基]-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， _ (48,7氏88598，132，168出))-4,8_二羥基_7-乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[2-(2_外1：淀基）乙缔〜基]•氧環十六-13-烯_2,6_二嗣， (18,33供)，78，1011，113，123，161〇-7，11-二羥基-1〇-乙基-858，12，16-四甲 基-3-[2-(2-吡啶基）-乙晞基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二 酮， (48,7氏83,93，134163)-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯 并u塞η坐-5-基）-氧環十六-13-晞-2,6-二酉同， (48,7氏83,98，13冗，168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并嘍唑-5-基）-φ 5,5,7,9，13-五曱基-氧環十六-13-烯-2,6·二酮， (48,711，88,985132，168)-16-(2_胺基甲基-苯并嘧唑-5-基>4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-諦_2,6-二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二幾基-8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基 - -苯并嘧唑-5-基）_4，17·二氧-雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮， (18’38,78,1011，118，128，16&)-7，11-二護基-3_(2-經甲基><1苯并口塞11坐-5- 基）-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七烷_5,9_二酮， (18,38,78，10氏118，128，16幻-3-(2_胺基甲基-苯并口塞口坐_5-基）_7，11-二 86873 -39- 200404065 羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.L0]十七烷-5,9_二酮， (48,711，88,98，132，168)-4,8-二輕基-7-乙基-5,5,9，13_四甲基_16-(2-甲 基-苯并違嗤-5-基）-氧環十六-13-晞-2,6-二酮， (48,7化，88,98，132，168)-4,8_二藉基_16-(2_輕甲基-苯并喧峻_5-基）-7_ 乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-婦-2,6-二酮， (43,7民88,93，134163)_16-(2_胺基曱基-苯并嘧唑-5-基>4,8_二#至基_ 7-乙基-5,5,9，13-四甲基·氧環十六_13_晞-2,6-二酮， (18,38,73，1011，118，128，1611)_7，11_二羥基-10-乙基_8,8，12，16-四甲基-3- (2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷-5,9_二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二#垔基-3-(2-經甲基-苯并遠峻_5- 基）-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.〇]十七烷_5,9- 二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-3_(2-胺基甲基-苯并嘍唑_5_基）_7，11_二 羥基-ίο-乙基^久:^:^-四甲基-七:^-二氧-雙環并^丄⑺十七烷-5,9-二酮， (48,7化，88,98，132，168)-4,8-二輕基_7-丙基_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并隹唆-5-基）-氧環十六-13-稀-2,6-二@同， (48,711，88,98，132，168)_4,8_二#呈基-16-(2-經甲基-苯并隹吐_5_基）-7-丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞_2,6_二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-胺基甲基苯并 口塞唆 基）-4,8-二經基 _ 7-丙基_5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13-烯-2,6-二酮， (18,38,78，10氏118，128，16仏)-7，11-二#呈基-1〇-丙基_8,8，12，16-四甲基各 (2-甲基-苯并噻唑_5_基)-4，17_二氧·雙環并[14.1.0]十七烷_5,9·二酮， (1S,3S,7S,10R,11S，12S，16R)-7，11_二輕基 _3-(2-經甲基-苯并 p塞口坐 _5- -40- 86873 200404065 基）-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1_0]十七燒-5,9- 二酉同， (13,38,73，10民118，128，1611);(2-胺基甲基-苯并嘧唑-5-基）_7，11-二 羥基-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧·雙環并[Η·1·〇]十七烷- 5.9- 二酮， (43,7艮83,98，132，163)-4,8-二羥基-7-丁基-5,5,9,13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并p塞处-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,7氏88,98，132，163)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并嘧唑_5-基）_7_ 丁基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13烯_2,6_二酮， (48,71^，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并口塞口坐-5-基）-4,8-二經基- 7-丁基_5,5,9，13_四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (18,33,78，10艮118，128，1611)-7，11-二羥基-10-丁基-8,8，12，16-四甲基各 (2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (18,38,73，1011，118，123，1611)_7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并嘧唑-5-基）-1〇_ 丁基-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧-雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮， (18,38,78，10艮113，123，1611>3-(2-胺基甲基-苯并嘧唑_5-基）-7，11-二 羥基-10-丁基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷- 5.9- 二酮， (48,711，83,93，132，168)-4,8-二羥基-7_烯丙基-5,5,9，13-四甲基_16-(2-甲基-苯并p塞吐-5-基）-氧環十六-13-稀-2,6-二酮， (48,7艮88,93，132，168)_4,8-二羥基-16-(2_羥甲基-苯并嘧唑-5-基）-7-烯丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,7氏88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基_苯并隹口坐-5-基）-4,8-二經基- 86873 -41- 200404065 7-烯丙基_5,5,9，13_四甲基·氧環十六_i3_烯-2,6-二酮， (18,38,78，10民118，128，161^)-7，11-二輕基-1()-婦丙基-8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_ 二酮， (18,38,78，10氏118，128，161^)-7，11_二藉基_3-(2_經甲基-苯并1?塞口坐-5-基）-10-烯丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷_ 5,9_二酮， (18,38,78，1011，113，123，161〇-3_(2_胺基$基-苯并嘍唑_5_基）-7，11-二 羥基-10-烯丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷_ 5,9-二酮， 〜 (48,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基-7-丙-2-炔基-5,5,9，13-四甲基-1卜 (2-甲基·苯并P塞嗤-5-基）-氧環十六·13-烯-2,6-二酮， (43,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基_16-(2-羥甲基-苯并嘧唑_5_基）-7-丙-2-块基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_烯-2,6-二酮， (48,7氏88,98，132，168)-16_(2-胺基甲基-苯并口塞峻_5-基）-4,8-二幾基_ 7-丙-2-块基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-稀* -2,6_二酮， (13,38,73，10民113，128，16化)-7，11-二羥基-1〇-丙-2-炔基-8,8，12，16_四甲 基各(2-甲基-苯并嘧唑-5·基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷_5,9- 二酮， (18,38,78，10民118，128，1611)-7，11-二羥基_3-(2-羥甲基-苯并噻唑_5_ 基）_10_丙_2_块:基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七燒 -5,9-二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并1?塞口坐_5-基）-7，11_二 起基-10-丙-2-块基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七 86873 -42- 200404065 烷-5,9-二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4,8e 羥基-7-丁 -3-烯基 _5,5,9，13_四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-氧環十六_i3-烯-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基_16-(2_羥甲基_苯并噻唑_5_基）-7_ 丁 -3-烯基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞_2,6_二酮， (48,711，88,93，132，168)-16_(2-胺基甲基-苯并嘧唑_5-基）-4,8-二羥基· 7-丁 -3-烯基-5,5,9，13-四甲基氧環十六巧3_烯·2,6_二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基_1〇-丁各烯基-8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并噻唑_5·基）_4，17-二氧-雙環并[14_1.0]十七烷-5,9- 二酮， 〜 (18,38,78，1011，113，128，16以)-7，11_二羥基-3-(2-羥甲基-苯并嘧唑-5-基）-10-丁 -3-烯基_8,8，12，16_四甲基_4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷 -5,9-二酮， (18,38,78，1011，118，1285161〇各(2-胺基甲基-苯并嘧唑_5-基）-7，11-二 羥基-10-丁 -3-烯基-8,8，12，16-四甲基-4，17·二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4,8-:羥基 _7_丁 -3-炔基-5,5,9，13-四甲基 _16_ (2-甲基-苯并嘧唑_5_基）-氧環十六-π-缔-2,6-二酮， (48,7民88,98，132，168)-4,8-二經基-16-(2_羥甲基-苯并隹唑_5-基）_7_ 丁 -3-炔基-5,5,9，13-四甲基_氧環十六-ΐ3_晞_2,6_二酮， (48,7民88,98，132，163)-16-(2-胺基甲基_苯并嘧唑-5_基）_4,8-二羥基_ 7-丁 -3-炔基-5,5,9，13-四甲基氧環十六_13-烯-2,6-二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)_7，11-二羥基-1〇-丁各炔基-8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基>4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷_5,9_ 86873 -43 - 200404065 二酮， (18,33,73，10艮113，123，16吵7，11-二羥基各(2-羥甲基-苯并噻峻-5-基）-10-丁各炔基_8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧·雙環并[14丄0]十七燒 -5,9-二酮， (18,38,73，10民113，128，1611)-3-(2-胺基甲基_苯并嘧唑-5-基）-7，11-二 羥基-10-丁各炔基·8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七 燒-5,9-二酮， (48,7艮88,98，132,168)-4,8-二羥基_5,5,7,9，13-五甲基]6-(2-甲基-苯 并p亏u坐-5-基）-氧環十六-13-稀·2,6-二酮， (48,7艮88,93，132,168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并崎唑-5-基）-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-烯-2,6·二嗣， (48,7艮83,98，132，163)-16-(2_胺基甲基-苯并嘮唑-5-基）-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-晞-2,6-二酮， (13,33578，10艮118，128，16幻-7511-二羥基_8,8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲 基-苯并崎唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (18,38,78，1011，118，123，1611)-7，11-二羥基各(2-羥甲基-苯并噚唑-5-基）-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (18,38,78，10民118，128，16幻_3_(2-胺基甲基-苯并崎峻-5-基）-7511-二 罗望基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七燒_5,9-二酉同， (48,711，88,98，132，168)_4,8_二羥基_7-乙基_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基"苯并0亏峻-5-基）-氧環十六-13-稀-2,6-二酮， (48,7民88,98，132，168)-4,8_二羥基-16-(2-羥甲基_苯并哼唑-5-基）-7· 乙基-5,5,9，13-四甲基•氧環十六-13•晞-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168)]6-(2-胺基甲基-苯并呤唑-5-基）-4,8-二羥基- 86873 -44- 200404065 7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_晞-2,6-二_， (18,33,78，1011，118，128，1611)_7，11-二經基-1〇_乙基-8,8，12，16_四甲基_3_ (2-甲基-苯并噚唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七烷_5,9_二酮， (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7，11-二罗至基-3-(2-幾甲基-苯并崎 口坐 $ 基）-10-乙基_8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧-雙環并[141〇]十七烷_5,9_ 二酮， (13,33,78，10民113，123，16办3-(2-胺基甲基-苯并号。坐_5-基）-7，11一二 羥基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧-雙環并[14丄〇]十七燒_ 5.9- 二酮， (48,7民88,98，132，168)-4,8-二幾基-7-丙基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并$吐-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168)-4,8-二禮基-16-(2-藉甲基-苯并4口坐-5-基）-7-丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-婦-2,6_二酉同， (48,711，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并4口坐_5-基）_4,8-二藉基-7-丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯_2,6_二酮， (18,33,78，1011，113，123，1611)-7511_二羥基-10_丙基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并崎唑-5-基）-4,17-二氧-雙環并[14.1_0]十七烷-5,9-二酮， (18,33,73，10艮118，123，1611)-7，11-二羥基各(2-羥甲基_苯并哼唑-5_ 基）-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- 二酮， (18,38,78，1011，118，128，16幻-3_(2-胺基甲基-苯并^7号口坐-5-基）_7，11-二 羥基-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷- 5.9- 二酮， (48,7民88,98，134168)_4,8-二羥基-7-丁基-5,5,9，13-四甲基—16-(2-甲 86873 -45- 200404065 基-苯并噚唑-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168)-4,8-二類>基-16_(2-輕甲基-苯并口号唆-5-基）-7-丁基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基_苯并^1号峻-5-基）-4,8-二經基_ 7-丁基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-缔-2,6-二酮， (18,38,78,1011，118，128，1611)-7，11-二經基-10-丁基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基·苯并噚唑-5-基K17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷-5,9·二酮， (18,33,78，1011，118，128，1611)-7，11-二輕基-3-(2邊甲基-苯并吟口坐_5- 基）-10-丁基_8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷_5,9- 二酮， 、 (18,38,78，10氏118，128，1611)各(2-胺基甲基-苯并吟峻-5_基）-7，11-二 羥基-10-丁基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (48,711，88,98，132，163)-4,8_二輕基-7-稀丙基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并4 口圭-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (43,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并嘮唑-5-基）-7-烯丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (43,711，83,98，132，163)-16-(2_胺基甲基_苯并噚唑_5_基）_4,8-二羥基-7-晞丙基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (18,38,78，1011，113，128，1611)-7，11_二羥基-1〇-烯丙基-8,8，12，16-四甲 基-3·(2-甲基-苯并嘮唑_5·基>4，17_二氧·雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_ 二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二經基-3-(2-#呈甲基-苯并崎唑-5-基）-10-烯丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-86873 -46- 200404065 5.9- 二酮， (18,38,73，1011，113，123，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并崎唑-5-基）-7，11-二 羥基-10-烯丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷- 5.9- 二酮， (48,7氏88,98，132，168)-4,8-二羥基-7-丙-2-炔基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并崎峻-5·基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮， (48,711，88,93，132，168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基_苯并哼唑_5-基）_7_ 丙-2-炔基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13•烯-2,6-二酮， (48,711，88,93，132，163)_16-(2-胺基甲基-苯并呤唑-5-基）-4,8-二羥基-7-丙_2_炔基_5,5,9，13-四甲基氧環十六·13-烯_2,6_二酮， (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-1〇-丙-2-炔基-8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并噚唑-5_基）-4，17-二氧-雙環并[14·1·0]十七烷-5,9- 二酮， (18,38,78，1〇民118，128，1611)-7，11-二經基-3-(2-經甲基-苯并0号吃-5-基）-10-丙-2-炔基-8,8，12，16-四甲基-4，17·二氧-雙環并[14.1.0]十七烷 -5,9-二酮， (13,33,73，1011，113，128，1611)_3-(2-胺基甲基-苯并呤唑-5-基）-7，11-二 羥基-10-丙-2-決基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七 烷-5,9-二酮， (43,7民88,98，134168)-4,8-二羥基_7-丁-3-烯基_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基_苯并崎吐-5·基）-氧環十六-13-晞-2,6·二酮， 神，711，88,98，132，168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并喝唑-5_基）-7-丁 -3-烯基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6·二酮， (48,711588,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并噚唑-5-基）-4,8-二羥基_ 86873 -47- 200404065 7-丁 -3_烯基_5,5,9，13_四甲基·氧環十六43-烯-2,6-二酮， (18,33,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-1〇-丁-3-烯基-8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- 二酮， (18,38,78，1011，118，123，1611)-7，11_二輕基-3-(2-#呈甲基_苯并崎唑-5-基）-10-丁 -3-烯基-8,8，12，16-四甲基·4，17_二氧·雙環并[14丄0]十七烷 -5,9-二酉同， (18,38,78，10氏113，128，1611)-3-(2_胺基甲基-苯并噚唑_5-基）-7，11-二 輕基-10-丁 -3-烯基-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧_雙環并[14丄0]十七 烷-5,9-二酮，- (43,711，88,98，132，168)-458_二羥基_7-丁_3-決基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-氧環十六_13_烯_2,6_二酮， (48,7氏88,98，132，168)-4,8-二#呈基-16-(2-輕甲基-苯并吟吐-5-基）-7-丁 -3_炔基-5,5,9，13-四甲基氧環十六-13-烯·2,6-二酮， (48,711，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并4峻_5_基）-4,8-二經基-7-丁 -3-炔基-5,5,9，13-四甲基·氧環十六43_烯_2,6-二酮， (18,38,78，1011，118，128，16尺)-7，11-二經基-1〇-丁-3-決基-8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并崎唑-5·基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- 二酮， (18,38,78，10氏118，128，1611)-7，11_二經基-3-(2_經甲基-苯并崎嗤-5-基）-10-丁 -3-炔基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧_雙環并[14.1.0]十七烷 -5,9-二酉同’ (18,38,78，1〇11，118，128，16尺)-3-(2_胺基甲基-苯并0号口坐-5-基）_7 11-二 •fe基-10-丁 -3-块基-8,8，12，16_四曱基-4，17-二氧-雙環并[14 1 〇]十七 86873 -48- 200404065 fe -5,9-二酉同。 在含有其中一個上文所提及 ,,φ , h ^ 一 素爻根據本發明通式（I)化合 ::及3兀素中之氫原子係在式(I)中所顯示之位 Ϊ上，被基團叫置換，其WL3具有上文所指示之 思義。 本發明亦關於通式ml連結劑 RG1 —(CH2)。—V — (CH2)q—FG1 …' 其中 ^ RG1可為〇=〇Ν基團或S<>N基團，且〇、v、q及阳丨均具 有上文已述及之意義， 以及通式III2連結劑 RG2 —(CH2)—V—(CH2)—FG1 in2， 其中 RG 可為 Hal-C^T^-CHR2 2 基團或 Hal_C(=T)_CHR2 2 -NR2 3 -C(=T)基 團’或 R2 6 -C(=0)-0_C(=T)-CHR2 2 基團或 R2 6 _c(=〇)_〇_c(=T)-CHR2 2 - NR23-C(=T)基團；R26可為Ci-Cio烷基、芳基或芳烷基，且〇 、V、q、T及FG1均具有上文已述及之意義， 以及通式III3連結劑 RG3—(CH2)0—V—(CH2)q—FG1 |||3， 其中 RG3可為OH基或NHR24a基團或COOH基團，且〇、V、q及FG1 均具有上文已述及之意義； 但其附帶條件是，不包括化合物1-(4-胺基-苯基）-吡咯-2,5-二 酮 86873 -49- 200404065 本發明亦關於通式（iVi)連結劑·· RG1- 其中
(CH2) —W-C(=0)—u—(CH2)—FG1 IV1 RGl 為0=C=N 基團或 S=C=N 基團，且 ο、q、r、W2、R27、u 及FG1均具有申請專利範圍第i項中所提及之意義； 或通式（IV2 )連結劑： R27
9 IV2 (CH2)q_WLC(=〇)一u—(CH2)—FG1 其中 RG2 為 Hal-C(=T)-CHR22 基團或 Hal-C(=T)-CHR22-NR23-C(=T)基團 ’或 R26-C(=0)-〇-C(=T)-CHR22 基團或 R26-C(=0)-0-C(=T)-CHR22-nr23-c(=t)基團，其中R26為Cl_c1〇燒基、芳基或芳烷基，且 R22、R23、τ、〇、q、r、W2、R27、u 及 FG1 均具有申請專 利範圍第1項中所提及之意義； 或通式（IV3)連結劑： RG3—(CH2)〇-其中
(CH2)q W - C(=0)—U—(CH2)[：—FG1 IV3 RG3為OH基或NHR24a基團或COOH基團，且R24a、ο、q、Γ 、W2、R27、U及FG1均具有申請專利範圍第1項中所提及之 86873 -50- 200404065 意義 ' ιιι24ιιι3^^^^^4 ^鍵結或芳基，Q等於零，及Τ4氧原子^ 此外，根據本發明之通式mi、ΙΠ2或肪連 中V表示一個鍵結或芳基或基團、 NR -C(=〇)-〇_(CH ) 其中V表 結劑係較佳為其
Q— · Q表示一個 鍵結或基團 -〇· C(=〇)-NR24c— ;且〇為0至4。得自、 jt Φ V ^ - 上又又尤佳者為 /、中V表不一個鍵結或基團 NR -C(=〇)-〇_(ch )
Q — ;Q表示一個鍵結或基 團
一〇-C(=〇)-NR24c. ;〇等於〇、2或3 ; s等於i ;及 原子之連結劑。 為辱 此外，根據本發明之較佳通式IV1、IV2或Μ連結劑為其寸 〇為零至四’且q為零至三。得自上文之尤佳者為其中。為( 、2或3; Wi為氧原予；q等於Q; r22為氫、&⑽基或芳揭 基，R23為氫或q-C3烷基；R24a為氫或Ci_C3烷基；R27為氣 、氯、CN、N〇2、C02R28 或 OR28 ; R28為氫或 q-Cs 烷基；及 u為氧、chr2、chr22视23_c(=〇)之連結劑。 另外，本發明係關於一些方法 以使通式III1或IV1連結劑與通式J化合物反應，其中不需要 符合至少一個基圈L1、L2或L4表示連結基之條件，而其中Li 86873 -51 - 200404065 及/或L2及/或L4具有氫原子之意義，且反應所不需要之自 由態羥基及/或胺基係視情況經保護， 以使通式III2或IV2連結劑與通式I化合物反應，其中不需要 符合至少一個基團L1、L2或L4表示連結基之條件，而L1及/ 或L2及/或L4具有氫原子之意義，且反應所不需要之自由態 羥基及/或胺基係視情況經保護，或 以使通式III3或IV3連結劑與通式I化合物反應，其中不需要 符合至少一個基團L1、L2或L4表示連結基之條件，而Li及/ 或L2及/或L4具有C(=0)Hal基團或C(=S)Hal基團之意義，且反 應所不需要之自由態羥基及/或胺基係視情況經保護。 本發明亦關於通式I化合物在如上述方法中之用途，其中 取代基具有上文所提及之意義，但不需要符合至少一個取 代基L1、L2或L4表示通式III或IV連結基之條件，而至少一個 取代基L1、L2或L4係表示之氫、基團C(=〇)Cl或基團C⑸C1。 本發明亦關於通式I化合物於製造如上述效應子辨識單位 共輛物之用途，其中取代基具有上文所提及之意義，但不 需要符合至少一個取代基L1、L2或L4表示通式III或iv連結基 之條件，且至少一個取代基L1、L2或L4表示氫、基團C(==0)C1 或基團C(S)C1。 本發明亦關於通式III1、III2、ΙΠ3、IVi、IV2或][V3連結劑於 製造如上述效應共輛物之用途。 本發明亦關於通式III1、III2、III3、IV1、IV2或IV3連結劑於 製k如上述效應子辨識早位共輛物之用途。 本發明亦關於如前述辨識單位在根據本發明之方法中製造 86873 -52- 200404065 如上述效應子辨識單位共輛物之用途。 本發明亦關於根據本發明之效應子辨識單位共輛物，作為 藥劑使用，或製造藥劑或醫藥組合物。 本發明取後係關於根據本發明之效應子辨識單位共輛物製 造藥劑之用途，該藥劑係治療與增生過程有關聯之疾病， 譬如腫瘤、炎性及/或神經變性疾病、多發性硬化、阿耳滋 海默氏疾病，或治療與血管生成有關聯之疾病，譬如腫瘤 生長、風濕性關節炎或眼底疾病。 【實施方式】 連結劑（L)之合成實例 實例L1 (S) 2-[(3_甲基三硫基-丙酸基）-甲基-胺基]•丙酸 實例Lla (S) 2-[(3_乙醯基硫基-丙醯基）_甲基-胺基]_丙酸乙酯 將15克（89.5毫莫耳）N-甲基丙胺酸乙酯-鹽酸鹽在85〇毫升無 水四氫呋喃中之溶液，於23°C下，與4.1克大約60%氫化鈉分 散液混合，並在3小時後，與23.5克氯化3-乙醯基硫基-丙酸 混合。使其反應兩天，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，並以酷 酸乙酯萃取數次。將合併之有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在過濾及移除溶劑後，使所獲 得之殘留物於微細矽膠上藉層析純化。將17.6克（67.3毫莫耳 ，75% )標題化合物分離，為無色油。 實例Lib (S) 2-[(3-巯基·丙醯基）_甲基-胺基]-丙酸 86873 -53- 200404065 於23°C下，將17.6克（67.3毫莫耳）根據實例UaM成之化合物 在150毫升甲醇中之溶液，與44毫升5M氫氧化崎液混合， 並攪拌5小時。藉由添加4N鹽酸，設定pH值為2，並以二氯 甲烷萃取。將合併之有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，並 以硫酸鈉脫水乾燥。在過濾及移除溶劑後，使所獲得之殘 留物（13.0克，最大67·3毫莫耳）進一步反應，無需純化。 實例Lie (S) 2-[(3_覲基-丙醯基）_甲基番基]_丙酸甲酯 使4.53克（取咼23.7莫耳）根據實例Lib製成之粗產物在135毫 升乙醚中之落液，於〇它下，以重氮甲烷之含醚溶液酯化。 移除落劑後，將4.59克（22.4毫莫耳，94% )標題化合物分離， 為淡黃色油，使其進一步反應，無需純化。 實例Lid ⑸2-[(3_甲基三硫基-丙醯基甲基胺基]_丙酸甲酯 將14克（68.2毫莫耳）根據實例Lie製成之化合物在18〇毫升 三氯甲烷中之溶液，添加至21克2-甲基二硫基-異啕哚-i，3-二 酮在420毫升三氯甲烷中之溶液内，並於23。(：下攪拌16小時 。將其藉蒸發濃縮，溶於二氯甲烷中，並攪拌〇·5小時。滤 出固體’使滤液藉蒸發濃縮，並使殘留物於微細石夕膠上藉 層析純化。將16.2克（57.2毫莫耳，84% )標題化合物分離，為 無色油。 實例L1 (S) 2-[(3-甲基三硫基·丙驗基）_甲基-胺基]-丙酸 將10克（35.3毫莫耳）根據實例Lid製成之化合物在20毫升乙 86873 -54- 200404065 醇中之溶液，與1升具有pH值為7之磷酸鹽緩衝液、豬肝酯 酶混合，並於27°C下培養46小時。藉由添加4N鹽酸調整pH 至1，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，並在過遽及移 除溶劑後，將8.3克（30.8毫莫耳，87% )標題化合物分離，為 無色油，使其反應，無需進一步純化。 1H-NMR(CDC13δ= 1.43+1.51 (3H)? 2.55+2.63 (3Η)? 2.87 (2Η)? 2.88+ 3.00 (3Η)，3.08-3.26 (2Η)，4.63+5.19 (1Η)，7.90 (1Η) ppm. 實例L2 [(3-甲基三硫基-丙醯基）-甲基-胺基]-醋酸 實例L2a ^ 2-[(3-乙醯基硫基-丙醯基）_甲基·胺基]-醋酸乙酯 使7.13克（46.4毫莫耳）N-甲基甘胺酸乙酯-鹽酸鹽類似實例 Lla反應，並將6.9克（27.9毫莫耳，60%)標題化合物分離，為 無色油。 實例L2b [(3-競基-丙酿基）-甲基-胺基]-酷酸 使7_6克（30.7毫莫耳）根據實例Ua製成之化合物類似實例 Lib反應，並將4.92克（27.8毫莫耳，90% )檫題化合物分離’ 為無色油。 實例L2c [(3-疏基-丙酸基）-甲基_胺基]-醋酸甲酯 使4.92克（27·8毫莫耳）根據實例L2b製成之化合物類似實例 Lie反應，並將5.01克（26.2毫莫耳，94%)擦題化合物分離’ 為無色油。 86873 -55- 200404065 實例L2d [(3-甲基三硫基-丙醯基）·甲基_胺基]-醋酸甲酯 使2.00克（10.5毫莫耳）根據實例L2c製成之化合物類似實例 Lid反應，並2.33克（8.65毫莫耳，82% )標題化合物分離，為 無色油。 實例L2 [(3_甲基三硫基-丙醯基甲基-胺基]_醋酸 使2.00克（7.83毫莫耳）根據實例L2d製成之化合物類似實例 L1反應’並將0.64克（2.51毫莫耳，32%)標題化合物分離，為 無色油。 〜 1H-NMR (CDC13 δ= 2.41+2.56 (3Η)? 2.61-3.27 (7Η)5 3.98 (2Η)5 4.38 (1Η) ppm. 實例L3 (S) 2-[(3-甲基三硫基-丙醯基）_甲基·胺基]_3_苯基-丙酸 實例L3a (S) 2-[(3_乙酿基硫基-丙酿基）-甲基-胺基]各苯基·丙酸乙酯 使7.73克（31.7毫莫耳）N-甲基苯丙胺酸乙酯-鹽酸鹽類似實例 Lla反應’並將2.3克（6.82毫莫耳，22%)標題化合物分離，為 無色油。 實例L3b (S) 2_[(3-競基·丙醯基）甲基·胺基]-3-苯基-丙酸 使1·〇9克（3·23毫莫耳）根據實例L3a製成之化合物類似實例 Lib反應，並將0.744克（2.78毫莫耳，86% )標題化合物分離， 為無色油。 86873 -56- 200404065 實例L3c ⑸2_[(3-巯基-丙醯基）_甲基-胺基]_3·苯基_丙酸甲酯 使0.74克（2.77耄莫耳）根據實例L3b製成之化合物類似實例 Lie反應，並將〇·77克（2.74毫莫耳，99%)標題化合物分離， 為無色油。 實例L3d ⑸2-[(3-甲基三硫基·丙醯基甲基禮基]各苯基_丙酸甲酉旨 使0_77克（2.74毫莫耳）根據實例L3C製成之化合物類似實例 Lid反應，並將〇·72克（2·〇〇毫莫耳，73%)標題化合物分離， 為無色油。 〜 實例L3 ⑸2-[(3-甲基三硫基-丙醯基）_甲基番基]各苯基-丙酸 使0.72克（2.00毫莫耳）根據實例L3d製成之化合物類似實例 L1反應，並將0.49克（1.42毫莫耳，71%)標題化合物分離，為 無色油。 實例L4 4-(2,5-二酮基 _2,5_二氫 比咯_ι_基）_丁酸 使20.0克（193.9晕莫耳）4-胺基丁酸與19克順丁晞二酸奸、290 毫升醋酸混合，並於油浴中，在13(rc下加熱4小時。藉由重 複添加甲苯，藉蒸發使其以共沸方式濃縮，使殘留物溶於 二氯甲烷中，並於微細矽膠上藉層析純化。將17J克（93·4毫 莫耳，48% )標題化合物分離，為結晶性固體。 1H-NMR (CDC13) Κ93 (2Η)，2.38 (2Η)，3.60 (2Η)，6.71 (2Η) ppm. 貪例L4a 86873 -57- 200404065 I- (3-異氰酸基-丙基）_吡咯·2,5_二酮 使5.0克（27·3笔莫耳）根據實例L4製成之化合物溶於毫升 四風咬喃中’與8毫升三乙胺及6·17毫升疊氮化磷酸二苯酯 /m合，並在23 C下攪拌15小時。然後，將其與11〇毫升甲苯 混合，瘵餾出四氫呋喃，並加熱至7(rc，歷經2小時。使粗 產物於微細矽膠上藉層析純化。將177克（9·82毫莫耳，) 標題化合物分離。 實例L5 6_(2,5_二酮基-2,5-二氫-吡咯+基）_己酸 使100克（762毫莫耳）6_胺基己酸類似實例L5反應，並將93·8 克（444 *莫耳’ 58% )標題化合物分離，為結晶性固體。 1H-NMR (CDC13) ： (5 == 1.34 (2H)5 1.55-1.70 (4H), 2.34 (2H)? 3.51 (2H), 6.69 (2H)ppm. 實例L5a K5-異氰酸基·戊基）-峨洛_2,5_二酮 使10.0克（47.3毫莫耳）根據實例L5製成之化合物類似實例 L4a反應，並將3.19克（15.3毫莫耳，32%)標題化合物分離， 為無色油。 實例L6 II- (2,5-二酮基-2,5-二氫-P比咯_1_基）_十一烷酸 使10克（49.7毫莫耳）11-胺基十一烷酸類似實例L5反應，並 將6.29克（22.4毫莫耳，45% )標題化合物分離，為結晶性固體。 1 H-NMR (CDC13) ： δ = 1.19-1.36 (12H)? 1.51-1.67 (4H)? 2.34 (2H)? 3.49 (2H)，6.68 (2H) ppm. 86873 -58- 200404065 實例L6a 1-(10-異氰酸基-癸基χ洛_2,5-二酮 使5.28克（18.8毫莫耳）根據實例L6製成之化合物類似實例 L4a反應’並將3.37克（12.1毫莫耳，64% )標題化合物分離， 為無色油。 實例L7 1-(4-胺基-苯基）-p比洛_2,5-二酉同 將21·6克（200毫莫耳）丨，4_苯二胺在2〇〇毫升四氫呋喃中之溶 液，與19.6克順丁烯二酸酐之溶液混合！·5小時，並於23。〇下 攪拌22小時。將其過濾，以四氫呋喃再洗滌，並使濾液乾 燥。將37.1克（197毫莫耳，98% )標題化合物分離，為結晶性 固體。 1H-NMR (d6-DMSO) : (5 = 6.28 (1H)，6.48 (1H)，6.53 (2H)，7.30 (2H)， 7.50-9.00 (2H) ppm. 實例L8 1-(4-輕基-苯基）^比洛-2,5-二酮 使包含5.0克（45.8毫莫耳）4-胺基酚、4.49克順丁晞二酸酐及 40毫升醋酸之懸浮液回流3小時。使其藉蒸發濃縮，殘留醋 酸係經由以醋酸重複蒸餾，以共沸方式移除，並使殘留物 於微細碎膠上藉層析純化。將2.83克（15.0毫莫耳，33% )標題 化合物分離。 1H-NMR (d6-DMSO) ： δ = 6.83 (2H)? 7.09 (2H)? 7.13 (2H)? 9.71 (1H) ppm. 實例L9 4-(2,5-一酉同基-2,5-—氫…比嘻小基）_丁酸4·輕甲基i硝基_苯酉旨 86873 -59- 200404065 將5.0克（29.6毫莫耳）4_羥甲基冬硝基着在25〇毫升二氯甲烷 中之落液’與6·1克ν，Ν，-二環己基碳化二亞胺及2.4毫升吡啶 混合，並於15分鐘内，逐滴添加5·5克根據實例L4製成之化 合物在250耄升二氯甲烷中溶液。將其在23它再攪拌一小時 ，過滤，使滤液藉条發濃縮’並於微細碎膠上藉層析純化 。將1.73克（5.2當莫耳’ 18% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) : (5 = 2·07 (3H)，2·67 (2H)，3·67 (2H)，4·79 (2H)，6.72 (2Η)，7.28 (1Η)，7·66 (1Η)，8.10 (1Η) ppm. 實例L10 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫—比洛-1-基）_己酸4-輕甲基-2-硝基-苯酯 類似實例L9，使5.0克（29.6毫莫耳）4-羥甲基冬硝基-酚與6.34 克根據實例L5製成之化合物反應，並於處理及純化後，將3.78 克（10.4毫莫耳，35% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 1 ·42 (2H)，1.66 (2H)，1.88 (2H)，2.64 (2H)，3.55 (2H), 4.78 (2H)5 6.69 (2H)5 7.21 (1H)5 7.64 (1H)? 8.09 (1H) ppm. 實例Lll 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-峨略-l-基）-^·) 燒酸4-#里甲基-2-硝基-苯酉旨 類似實例L9，使5.0克（29.6毫莫耳）4-羥甲基-2-硝基-酚與8.44 克根據實例L6製成之化合物反應，並於處理及純化後，將3.78 克（10.4毫莫耳，35%)標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13) : 5 = 1.21-1.63 (14H)，1·76 (2H)，1.99 (1H)，2·63 (2H)， 3.51 (2Η)，4.78 (2Η)，6·68 (2Η)，7.21 (1Η)，7.65 (1Η)，8·10 (1Η) ppm. 實例L12 4-(2,5-二酉同基-2,5-二鼠比略-1-基）-丁酸4-經甲基苯酉旨 86873 -60- 200404065 使5.5克（23，1毫莫耳）4-第三-丁基二τ基矽烷基氧基甲基脅 、20毫克Ν，Ν-二甲基冰胺基吡啶及4.23克（23.1毫莫耳）根據實 例L4製成之化合物，溶於92毫升二氯甲烷中，並冷卻至〇。〇 。於15分鐘期間内，將24毫升二氯甲烷中之4.77克（23.1毫莫 耳）Ν，Ν - 一環己基碳化二亞胺逐滴添加至已冷卻之溶液内。 將混合物在23 C下擾拌16小時，過濾，使濾液濃縮，並於微 細矽膠上藉層析純化。將7.18克（17 8毫莫耳，77% ) 4-(2,5_二 酮基-2,5-一氫^比咯-1-基）_丁酸冰第三-丁基二甲基石夕燒基氧基 甲基-苯酯分離。使其1.42克溶於63毫升THF中，並在室溫下 添加7毫升水與〇·67克（3.52毫莫耳）對-甲苯磺酸。16小時後 ，添加飽和碳酸氫鈉溶液，並將混合物以醋酸乙酯萃取數 次。合併之有機層以飽和溶液氯化鈉洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’並於微細矽膠上藉層析純化。將〇·43克（ι·5毫莫耳，42 % )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13 )· δ = 1.71 (1Η)5 2.04 (2Η)5 2.58 (2Η)3 3.67 (2Η)5 4.68 (2Η), 6.71 (2Η)，7·09 (2Η)，7.38 (2Η) ppm. 實例L13 6-(2,5-^一酉同基-2,5-—鼠-π比嘻-1-基）·己酸4-經甲基-苯酉旨 類似實例L12，使4.02克（13·8毫莫耳）4-第三-丁基二甲基矽 燒基氧基甲基-驗與3.56克（13.8毫莫耳）根據實例L5製成之化 合物反應。處理，純化，及以對-甲苯磺酸以類似方式處理 後，將3，19克（10.1毫莫耳，60%)標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13) : ά = 1.42 (2Η)，1.59-1.83 (5Η)，2·55 (2Η)，3.55 (2Η)，4.68 (2Η)，6.69 (2Η)，7.06 (2Η)，7.38 (2Η) ppm. 86873 -61 - 200404065 實例L14 ll-(2,5-二酮基_2,5_二氫比咯小基 >十一烷酸本羥甲基-苯酯 類似貫例L12，使5.41克（22.7毫莫耳）4-第三-丁基二甲基矽 烷基氧基甲基_酚與6.39克（22.7毫莫耳）根據實例L6製成之化 合物反應。處理，純化，及以對_甲苯磺酸以類似方式處理 後，將5.91克（15.3毫莫耳，67%)標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 )： 5 - 1.24-1.43 (12H)5 1.57 (3H)? 1.74 (2H)5 2.55 (2H)? 3.50 (2H)5 4.69 (2H)? 6.68 (2H)5 7.06 (2H)5 7.38 (2H) ppm. 實例L15 4-(2,5-一酮基-2,5-一氫^比洛小基）-丁酸4-輕甲基-2-氯苯酉旨 類似實例L9，使5.0克（29.6毫莫耳）4-羥甲基-2-氯-酚與5.42克 根據實例L4製成之化合物反應。於處理及純化後，將8 49克 (26.2毫吴耳’ 89% )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13): δ = 2.07 (3H)，2.64 (2H)，3·67 (2H)，4·67 (2H)，6.72 (2H)， 7.14 (1Η)，7·27 ⑽，7.46 (1Η) ppm· 實例L16 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫^比洛小基）-己酸4_輕甲基氯苯酯 類似實例L9，使5.0克（29.6毫莫耳）4_輕甲基·2_氯费與6.24克 根據實例L5製成之化合物反應。於處理及純化後，將5.11克 (14.5毫莫耳，49% )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13): (5 = 1·43 (2Η)，1·66 (2Η)，1·81 (3Η)，2·61 (2Η)，3·55 (2Η)， 4·67 (2H)，6.69 (2H)，7.10 (1H)，7.26 (1H)，7.46 (1H) ppm. 實例L17 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫4咯小基）-十一烷酸4-羥甲基-2-氯苯酯 86873 -62- 200404065 類似實例L9 ’使4·61克（29毫莫耳）4_#呈甲基-2-氯-驗與8.17克 根據實例L6製成之化合物反應。於處理及純化後，將4.61克 (1〇·9毫莫耳，38%)標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 )·· (5 = 1.18-1.84 (17Η)，2.61 (2Η)，3.51 (2Η)，4.67 (2Η)，6.68 (2H)，7.10 ⑽，7·27 (1H)，7_46 (1H) ppm. 實例L18 1-(6-¾基-己基）-峨洛-2,5-二酮 將硼烷-四氫呋喃複合物在四氫呋喃中之26毫升L0M溶液 ’添加至5.0克（23.7耄莫耳）根據實例L5製成之酸在50毫升無 水四氫呋喃中之溶液内，並將混合物於23°C下攪拌3小時。 將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，以醋酸乙酉旨萃取數次 ，並以硫酸鈉使合併之有機萃液脫水乾燥。在過濾及移除 溶劑後，將殘留物藉層析純化。將2.53克（12.8毫莫耳，54% ) 標題化合物分離。
1H-NMR (CDC13 )· δ = 1.24-1.65 (9Η)? 3.52 (2Η)? 3.63 (2Η)? 6.68 (2Η) ppm. 效應子-連結劑共輛物（EL)之合成實例 實例ELI (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[3-(2,5-一 酉同基-2,5_二氫-p比 p各小基）_ 丙基]-胺 甲基酸-7-烯丙基-8-羥基-5,5,9，13_四甲基-16-(2-甲基_苯并碟嗤_5_ 基）-2,6-二酮基氧環十六-13_晞-4-基酯 實例ELla (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7_細丙基-8_(第三-丁基-二甲基_珍燒其氧其 )-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑基）_氧環十六-13_ 烯-2,6-二酮 86873 -63- 200404065 將6.0克（7.93毫莫耳）類似WO 00/66589中所述之方法製成之 (48,7民83,93，132，163)-7-烯丙基-4,8-雙（第三-丁基-二甲基-石夕烷基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基·苯并噻唑-5-基）-氧環十六_13_烯 -2,6-二酮，在186毫升無水二氯甲烷中之溶液，於〇°c下，與 三氟醋酸在二氯甲烷中之26.4毫升20%溶液混合，並在〇°C下 攪拌6小時。倒入飽和竣酸氫納溶液中，以二氯甲燒萃取， 將合併之有機萃液以水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。在過 滤及移除溶劑後，使所獲得之殘留物於微細矽膠上藉層析 純化。將3.32克（5.17毫莫耳，65% )標題化合物分離，為無色 固體。 〜 1H-NMR (CDC13) : 5 = 0.09 (3H)，0.12 (3H)，0.93 (9H)，1·〇〇 (3H)，1.06 (3H), 1.22 (3H)5 1.70 (3H)? 1.03-1.77 (5H)5 1.95 (1H)? 2.31-2.56 (6H), 2.83 (3H)? 2.87 (1H)5 3.00 (1H)? 3.30 (1H)? 3.90 (1H)? 4.09 (1H)5 4.94-5.03 (2H)5 5.20 (1H)? 5.77 (1H)，5.88 (1H)，7·34 (1H)，7·78 (1H)，7_95 (1H) ppm. 實例ELlb (48/711，88,98，132，168)-3-(2,5-二酮基-2,5_二氫4比哈-1-基）-丙基]-胺甲 基酸-7_烯丙基-8-第三-丁基-二甲基矽烷基氧基-5,5,9，13_四甲基_ 16-(2-甲基_苯并嘧唑_5_基）_2,卜二酮基_氧環十六_13_晞冰基酯 使50毫克（78微莫耳）根據實例ELla製成之化合物，溶於u 毫升三氯甲烷與1·5毫升二甲基甲醯胺之混合物中，與144毫 克根據實例L4a製成之連結劑、79毫克氯化銅①混合，並加 熱至70 C，歷經18小時。使粗製混合物於薄層板上藉層析純 化’並將51耄克（62微莫耳，go% )標題化合物分離，為無色 油0 86873 64- 200404065
實例ELI (4S，7R，8S，9S，13Z，16SH3_(2,5_:酮基办二氫 _峨咯小基）_ 丙基]_胺 甲基酸-7-烯丙基-8-禮基-5,5,9，13-四甲基_16_(2_甲基_苯并嘧唑_5_ 基）·2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基酉旨 將41毫克（50微莫耳）根據實例比製成之化合物在〇·8毫升四 氫呋喃與0.8毫升乙腈混合物中之溶液，與31〇微升六氟矽酸 、310彳政升氟化氫_峨淀複合物混合，並於23^下攪拌23小時 。將其倒入5%氫氧化溶液中，以醋酸乙酿萃取，將合併 之有機萃液以飽和鼠化鈉溶液洗條，並以硫酸鋼脫水乾燥 。在過濾及移除溶劑後，使所獲得之殘留物於薄層板上藉 層析純化，並將26毫克（36.7微莫耳，73%)標題化合物分離 ，為無色泡朱物。 H-NMR(CDC13) · δ =0.99 (3Η)? 1.14 (3Η)5 1.17 (3Η)5 1.20-1.51 (3Η)5 L54-1.87 (6Η)，1.70 (3Η)，2.22 (1Η)，2.28-3.02 (9Η)，2.83 (3Η)，3·31 (1Η)， 3.45 (1Η)5 3.68 (1Η)5 4.44+4.83 (1Η)5 4.99 (1Η)? 5.03 (1Η)? 5.15 (1Η)? 5.61 (1Η)，5.72 (1Η)，5·91 (1Η)，6·68 (2Η)，7.36 (1Η)，7.78 (1Η)，7·90 (1Η) ppm· 實例EL2 (18,33,73，1011，118，128，1611)-[3-(2,5-二酮基-2,5-二氫4比咯-1-基）_丙基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基·11-羥基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并，塞 口圭-5-基）-5,9_二酮基-4,17-二氧雙環并[14丄0]十七-7-基酯（Α)與 (111’38,78,101^，118，128，168)-[3-(2,5-二酮基-2,5-二氫_11比略-1_基）-丙基 ]-胺甲基酸-10·烯丙基-11·幾基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并遠 唑-5-基）-5,9-二酮基-4,17-二氧雙環并[14丄0]十七-7_基酯（B) 使44毫克（62·2微莫耳）根據實例1製成之化合物在2 〇毫升 86873 -65- 200404065 二氯甲燒中之溶液，冷卻至-50°C，並與二甲基二環氧乙燒 在丙®^中之總計1.7毫升大約0.1 Μ溶液分次混合，歷經1.5小 時期間。將其倒入飽和硫代硫酸鋼溶液中，以二氯甲燒萃 取，並以硫酸鋼使合併之有機萃液脫水乾燥。在過濾、及移 除溶劑後，使所獲得之殘留物於薄層板上藉層析純化，並 於各情況中將22·7毫克（31,4微莫耳，50% )標題化合物Α以及 7·6毫克（10.5微莫耳，17% )標題化合物B分離，為無色泡沫 物。 1H-NMR (CDC13) A ·· 5 = 1.01 (3Η)，1.14 (3Η)，1·16 (3Η)，1.20-1.94 (8Η)， 1·32 (3H)，2·11·2·74 (9H)，2·82 (1H)，2·84 (3H)，3.30 (2H)，3·48 (2H)，3.68 (1H)， 4.36+4.93 (1Η)，4.99 (1Η)，5.04 (1Η)，5.54 (1Η)，5.69 (1Η)，6·05 (1Η)，6·68 (2Η)? 7.32 (1Η)? 7.80 (1Η)5 7.88 (1Η) ppm. 1H-NMR (CDC13) Β： 5 = 1.02 (6Η), 1.26 (3Η)5 1.33 (1Η), 1.23-2.27 (12Η)5 2.54-2.78 (4Η)，2·82 (3Η)，2.91 (1Η)，3·13 (1Η)，3·40 (2Η)，3·66 (1Η)，4·11 (1Η)， 4.84 (1ΗΧ 4.95 (1Η)5 5.01 (1Η)5 5.70 (1Η)? 5.81+5.93 (1Η)? 6.04+6.13 (1Η)? 6·69 (2Η)，7·35 (1Η)，7.75 (1Η)，7.90+7.99 (1Η) ppm. 實例EL3 (48’7氏88,98，132，168)-[5-(2,5-二嗣基-2,5-二氮-峨哈-1-基）_戊基]-胺 甲基酸_7-烯丙基各羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-曱基-苯并嘧唑·5· 基）-2,6-二酮基_氧環十六]3-晞斗基酯 實例EL3a (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2,5c 酮基-2,5-二氫-峨咯小基）-戊基]•胺 甲基酸-7-晞丙基各第三丁基-二甲基矽烷基氧基-5,5,9，13_四甲 基-16-(2-曱基-苯并嘧唑-5·基）_2,6_二酮基-氧環十六-13-烯-4-基酯 86873 -66- 200404065 使50 φ克（78微莫耳）根據實例ELla製成之化合物類似實例 ELlb ’與根據實例L5a製成之連結劑反應，並在純化後，將％ 毫克（45.9微莫耳，59% )標題化合物分離，為無色油。 實例EL3 (48,711，88,98，132，168)-[5-(2,5-二酮基-2,5-二氫4咯小基）-戊基]_胺 甲基酸-7-烯丙基各羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-一嗣基-氧環十六-13-錦r -4-基酯 使84毫克（98.8微莫耳）根據實例EL3a製成之化合物類似實 例ELI反應，並於純化後，將43毫克（58·4微莫耳，59% )標題 化合物分離，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) ： δ = 0.89 (3Η)? 0.96 (3Η)5 0.85-1.97 (17Η)? 1.12 (3Η), 2·16_3.01 (10Η)，2·82 (3Η)，3.44 (1Η)，3·65 (1Η)，4.41+4.53 (1Η)，4.98 (1Η)， 5.03 (1Η)? 5.15 (1Η)? 5.60 (1Η)5 5.71 (1Η)5 5.90 (1Η)5 6.68 (2Η)? 7.35 (1Η)? 7.77 (1Η)5 7.89+7.96 (1Η) ppm. 實例EL4 (18,38,73，1011，1185128，1611)-[5-(2,5-二酮基-2,5-二氳-峨咯-1-基）-戊基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基-11-羥基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧 唑-5_基）-5,9_二酮基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七-7-基酯（A)與 (111，38,73，1011，118，128，168)_[5-(2,5-二酮基-2,5-二氳4比咯-1-基）-戊基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并4 唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七-7-基酯（B) 使26毫克（35.3微莫耳）根據實例EL3製成之化合物類似實例 EL2反應，並於純化後，在各情況中，將9.1毫克（12.1微莫耳 ，34% )標題化合物a以及3.0毫克（4.0微莫耳，11% )標題化合 86873 -67- 200404065 物B分離，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) A: 5 = 0.83-1.94 (15H)，0·98 (3H)，1.14 (3H)，1.16 (3H)， 1.32 (3H)，2.15-2.82 (8H)，2·84 (3H)，3·44 (2H)，3.51 (1H)，3.66 (1H)，4.46 (1H)， 4.99 (1H)，5·04 (1H)，5·54 (1H)，5.69 (1H)，6·06 (1H)，6.68 (2H)，7.33 (1H)， 7.80 (1Η)? 7.89 (1Η) ppm. 1 H-NMR (CDC13) B: δ = 0·78-2·74 (23H)，1_01 (3H)，1.03 (3H)，1.33 (3H)， 2·82 (3H)，2·91 (1H)，3.14 (1H)，3.39 (1H)，3·47 (2H)，3.67 (1H)，4·12 (1H)， 4.49 (1HX 4.92-5.06 (2H)? 5.53+5.80 (1H), 5.69 (1H)? 6.11 (1H)? 6.68 (2H)5 7.34 (1H)，7.74+7.79 (1H)，7.89+8.02 (1H) ppm. 實例EL5 ^ (43,7民83,93，13厶168)-[10-(2,5-二酮基_2,5-二氫-批咯小基）-癸基]-胺 甲基酸-7-烯丙基-8-經基-5,5,9，13_四甲基-16-(2-甲基-苯并隹唑-5-基）-2,6-二酬基-氧環十六_13_缔-4-基酉旨 實例EL5a (4S，7R，8S，9S，13Z，16SHl0-(2,5^ 酮基 _2,5_二氫-p比咯小基）_癸基]-胺 甲基酸-7-烯丙基-8-第三-丁基-二甲基矽烷基氧基_5,5,9，13-四甲 基-16-(2-甲基-笨并p塞峻_5_基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-晞-4-基酉旨 使50毫克（78微莫耳）根據實例ELla製成之化合物，類似實 例ELlb ’與根據實例L6a製成之連結劑反應，並於純化後， 使56耄克（60.8微莫耳’ 78% )標題化合物分離，為無色油。 實例EL5 (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)_[l〇-(2,5c 酮基-2,5_二氫-p比 m )_癸基]_胺 甲基酸-7_烯丙基各羥基_5,5,9，13_四甲基_16-(2_甲基_苯并噻唑_5· 基）-2,6-一酮基-氧環十六_i3-稀_4_基酉旨 86873 -68- 200404065 使20毫克（21.7微莫耳）根據實例EL5a製成之化合物類似實 例ELI反應，並於純化後，將1〇毫克（12.4微莫耳，57%)標題 化合物分離，為無色泡沫物。 ^-NMRCCDCls) ： 5 =0.91-1.87 (22H)，0.97 (3H)，1.13 (3H)，1·17(3Η)， 1.70 (3H)，2.18-2.69 (8H)，2·80 (1H)，2.82 (3H)，2.96 (1H)，3.47 (1Η)，3.50 (2H)， 3·66 (1H)，3.97+4.36 (1H)，4·98 (1H)，5.04 (1H)，5·16 (1H)，5.61 (1H)，5.72 (1H)，5.91 (1H)，6.68 (2H)，7·37 (1H)，7.77 (1H)，7.90+7.97 (1H) ppm. 實例EL6 ^ (18,38,78，1011，118，12851611)-[10-(2,5-二酮基-2,5-二氫-峨咯小基）-癸基 ]-胺甲基酸-10·烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基_苯并噻 唑-5-基）·5,9-二酮基-4，17·«二氧雙環并[14丄0]十七-7-基酯（A)與 (111，33,73，1011，118，128，168)-[10-(2,5-二酮基-2,5-二氫-批咯-1-基）-癸基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻 唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七-7_基酯（Β) 使18毫克（22微莫耳）根據實例L5製成之化合物類似實例 EL2反應，並於純化後，在各情況中，將9.2毫克（11.2微莫耳 鲁 ，51%)標題化合物Α以及3.2毫克（3.9微莫耳，18%)標題化 合物B分離，為無色泡沫物。 ^-NMRCCDC^) A ： (5 =0.98 (3H)? 1.14 (3H)? 1.16 (3H)? 1.32 (3H)? 1.03- 1.67 (21H)，1.71-1.94 (3H)，2.18-2.78 (9H)，2·83 (3H)，3.50 (3H)，3.66 (1H)， ； » 3.87+4.43 (1H)，4_98 (1H)，5.04 (1H)，5·53 (1H)，5.69 (1H)，6.07 (1H)，6.68 (2H)，7·33 (1H)，7·80 (1H)，7.89+7.93 (1H) ppm. 1H-NMR(CDC13)B： δ = 0.80-1.64 (21H)? 1.01 (3H)? 1.03 (3H)? 1.25 (3H), 1.33 (3H)，1.79-2.25 (5H)，2.34+3.14 (1H)，2.52-2.76 (4H)，2.81 (3H)，2.91 (1H)， 86873 -69- 200404065 3.40 (1Η)，3·51 (2H)，3.67+3.82 (1H)，4.13+4.26 (1Η)，4·46 (1Η)，4·94 (1Η)， 5.01 (1H)，5·70 (1H)，5.81+5.94 (1H)，6.05+6.12 (1H)，6.68 (2H)，7.36 (1H), 7.74 (1H)5 7.91+8.02 (1H) ppm. 實例EL7 (43,711，83,93，13乙168)-[3-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-丙基]-胺 甲基酸-7-稀丙基-4-經基-5,5,9，13-四甲基-16_(2-曱基·苯并碟峻-5_ 基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-8-基酯 實例EL7a (48,71^，88,98，132，168)_7-細*丙基-4-(第三_丁基-二甲基_珍燒基氧基 )-8-羥基-5,5,9，13-切甲基-16-(2•甲基-苯并嘧唑-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮 將5·3克（7.01毫莫耳）類似WO 00/66589中所述之方法製成之 (48,7艮88,98，13么168)-7_烯丙基-4,8-雙（第三-丁基-二甲基-石夕烷基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并ρ塞口坐-5-基）-氧環十六-13-婦 -2,6-二酮，在85毫升四氫呋喃與85毫升乙腈混合物中之溶液 ，與31.7毫升六氟矽酸混合，冷卻至〇°c，逐滴添加8.1毫升 二氟醋酸’並於0 C下攪;拌20小時。將其倒入水中，藉由添 加飽和碳酸氫鈉溶液中和，並以醋酸乙酯萃取數次。將合 併之有機萃液以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 並在過濾及移除溶劑後，使所獲得之殘留物於微細矽膠上 藉層析純化。將2_82克（4.39毫莫耳，63% )標題化合物單離， 為無色固體。 iH-NMRCCDCld ·· (5 =-0·09(3Η)，0·08(3Η)，0·84(9Η)，1.08(3Η)，1·10 (3Η)，1.12 (3Η)，1.21-1.86 (5Η)，1.70 (3Η)，2·15 (1Η)，2·29_2·97 (8Η)，2.84 (3Η)， 86873 -70- 200404065 3.14 (1Η)，3·96 (1Η)，4·03 (1H)，4.97-5.06 (2H)，5·23 (1H)，5.61 (1H)，5.77 (1H)， 7.35 (1H)5 7.79 (1H)? 7.93 (1H) ppm. 實例EL7b (48,711，88,98，132，168)-[3-(2,5-二酮基-2,5_二氫-外1：咯_1-基）_丙基]-胺 甲基酸-7-晞丙基-4-第三-丁基-二甲基矽烷基·氧基_5,5,9，13-四甲 基-16-(2-甲基-苯并嘧唑_5_基）_2,6_二酮基氧環十六-13-晞_8_基酯 使100毫克（156微莫耳）根據實例EL7a製成之化合物，類似 實例ELlb，與根據實例L4a製成之連結劑反應，並於純化後 ，將121毫克（147微莫耳，94%)標題化合物分離，為無色油。 實例EL7 ^ (4S/7R，8S，9S，13Z，16S)_[3-(2,5-j^ 酮基 _2,5_二氫 ^比咯小基）丙基]-胺 甲基酸-7-烯丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯各基酯 使46毫克（56微莫耳）根據實例EL7b製成之化合物類似實例 ELI反應，並於純化後，將π毫克（24微莫耳，43% )標題化 合物分離’為無色泡沐物。 1H-NMR (CDC13 δ = 0.99-1.30 (2Η)5 1.03 (3Η)5 1.07 (3Η)? 1.21 (3Η)? L51-1.97 (6Η)，1.72 (3Η)，2.27-2.61 (6Η)，2.83 (3Η)，2.88 (1Η)，3.09 (1Η), 3·14 (2Η)，3·51 (1Η)，3.58 (2Η)，4.04 (1Η)，4.96-5.04 (2Η), 5·12 (1Η)，5·19 (1Η)， 5.28 (1Η)，5_75 (1Η)，5.86 (1Η)，6.66 (2Η)，7.35 (1Η)，7·78 (1Η)，7.96 (1Η) ppm. 實例EL8 (18,38,78，1011，1185123，1611)_[3-(2,5_二酮基-2,5-二氫_峨略-1_基）-丙基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基各(2-甲基-苯并嘧
86873 -71 - 200404065 唑_5_基）-5,9-二酮基-4,17-二氧雙環并[14丄〇]十七-11-基酯⑷與 (18,38,73，10民113，123，1611)-|>(2,5-二酮基_2,5-二氫4咯-1-基）-丙基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并遠 唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]-十七-11-基酯（B) 使29 ^:克（41微莫耳）根據實例EL7製成之化合物類似實例 EL2反應，並於純化後，在各情況中，將18毫克（24.9微莫耳 ，61% )標題化合物A以及3.0毫克（4.1微莫耳，10% )標題化合 物B分離，為無色泡床物。 1H-NMR (CDC13) A ： δ= 0.98 (3Η), 1.05 (3Η)? 1.24 (3Η)5 1.26 (3Η), 1.12-1.83 (9Η)? 2.12-2.46 (4Η)? 2.59 (2Η)? 2.76 (1Η)? 2.84 (3Η)? 3.14 (2Η), 3.59 (3Η)? 3.98 (1Η)? 4.10 (1Η)? 4.95-5.02 (2Η)5 5.17 (2Η)? 5.77 (1Η)5 6.19 (1Η)? 6.70 (2Η)? 7.38 (1Η)? 7.82 (1Η)? 7.97 (1Η) ppm. 1 H-NMR (CDC13) Β： 5 = 0.96 (3Η)5 1.01 (3Η)5 1.134.86 (11Η)? 1.28 (3Η), 1.32 (1Η)，2.16-2.50 (6Η)，2·84 (3Η)，3.02 (1Η)，3·15 (2Η)，3·50 (1Η)，3.61 (2Η)， 3.88 (1Η)，4·19 (1Η)，4.96-5.04 (2Η)，5.13 (1Η)，5.28 (1Η)，5·78 (1Η)，6.33 (1Η)， 6.71 (2Η)，7.36 ⑽，7·81 (1Η)，7.96 (1Η) ppm· 實例EL9 (4S,7R,8S,9S，13Z，16S)-[5-(2,5-二嗣基-2,5-二氮比洛-1-基）_戊基]-胺 甲基酸-7-烯丙基_4_羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嚓唑-5-基）-2,6-二酮基·氧環十六-13-烯-8-基酯 實例EL9a (48,7民88,98，132，168)-[5-(2,5_二酉同基-2,5-二氮-外匕洛_1-基）-戊基]-胺 甲基酸-7-烯丙基冬第三-丁基-二甲基矽烷基氧基-5,5,9，13-四甲 基-16-(2-甲基-苯并嘧唑基）_2,6_二酮基-氧環十六-13-晞-8-基酯 86873 -72 - 200404065 使100 Φ克（156微莫耳）根據實例EL7a製成之化合物，類似 貫例ELlb ’與根據實例L5a製成之連結劑反應，並於純化後 ，將（65·9微莫耳，42%)標題化合物分離，為無色油。 實例EL9 (48/71^88,98,132,168)45-(2,5-二酉同基 _2,5_二氫-ρ比 ρ各-1-基）-戊基]-胺 甲基酸-7-烯丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-晞-8·基酉旨 使56毫克（65.9微莫耳）根據實例EL7b製成之化合物類似實 例ELI反應，並於純化後，將24.7毫克（33_6微莫耳，51%)標 題化合物分離a為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 0.97-1·84 (11H)，1·02 (3H)，1·07 (3H)，1.20 (3H)， 1.71 (3Η)，1·91 (1Η)，2·27-2·57 (6Η)，2·84 (3Η)，2·88 (1Η)，2·95 (1Η)，3·16 (2Η)， 3.51 (3Η)? 4.02 (1Η)? 4.46+4.83 (1Η)? 4.94-5.03 (2Η)5 5.15 (1Η)5 5.20 (1Η)? 5.74 (1Η)? 5.84 (1Η)? 6.68 (2Η)? 7.35 (1Η), 7.80 (1Η)? 7.96 (1Η) ppm. 實例EL10 (18538,73，10民113，128，1611)-[5-(255-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1_基）_戊基 ]-胺甲基酸-10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基各(2-甲基_苯并隹 唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七-11-基酯（A)與 (18,38,78，1011，113，123，161〇-[5-(2,5-二酮基-2,5-二氫_吡咯-1_基）_戊基 ]-胺甲基酸-10-稀丙基經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并口塞 唑-5-基）·5,9·二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七-11-基酯（B) 使24·7毫克（33.6微莫耳）根據實例EL9製成之化合物類似實 例EL2反應，並於純化後，在各情況中，將16.7毫克（22.2微 莫耳，66% )標題化合物Α以及2.0毫克（2·7微莫耳，8% )標題 -73- 86873 200404065 化合物B分離，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) A: 5 = 0.98 (3H)，1.04 (3H)，UO-1.75 (13H)，1·23 (3H)， 1.26 (3H)，2.09-2.62 (6H)，2·75 (1H)，2·84 (3H)，3·15 (2H)，3.51 (2H)，3·57 (1H)， 3.99 (1H), 4·08 (1H)，4.46+4.74 (1H)，4.93-5.02 (2H)，5.18 (1H)，5.76 (1H)， 6.18 (1H)，6.68 (2H)，7·38 (1H)，7.82 (1H)，7.97 (1H) ppm· 1 H-NMR (CDC13) B: 5 = 0.83-1.85 (13H)，0.95 (3H)，1·01 (3H)，1.27 (3H)， 1.32 (3H)，2.17-2.49 (6H)，2·84 (3H)，3.03 (1H)，3·17 (2H)，3.48 (1H)，3.53 (2H)? 3.86 (1H)5 4.18 (1H)? 4.66 (1H)? 4.94-5.03 (2H)? 5.27 (1H)? 5.76 (1H)? · 6·33 (1H)，6·69 (2H)，7.35 (1H)，7.81 (1H)，7·96 (1H) ppm· 實例EL11 ^ (18,38戊)，78，10民118，128，1611)-[>(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-丙 基]胺甲基酸7-[3-(2,5-二酉同基-2,5-二氮-p比洛-1-基）-丙基胺甲酸 基氧基]-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-嘧唑-4-基）-乙烯 基]-5,9-二酮基4，17-二氧·雙環并[14丄0]十七-11-基酯 將 10 毫克（19.7 微莫耳）（18,38出)，73，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-嘧唑-4-基）-乙烯基]-5,9-二 鲁 酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷，類似實例ELlb，與根據 實例L4a製成之連結劑反應，並於純化後，將7毫克（8.06微莫 耳，41%)標題化合物分離，為無色油。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 0.88-2.20 (13H)，1·03 (3H)，1.05 (3H)，1.10 (3H)， ； 1.24 (3Η)，1.28 (3Η)，2.08 (3Η)，2.63-2.85 (4Η)，2.71 (3Η)，2.99-3.25 (3Η)，3·41 ^ -3.50 (3Η)5 3.62 (2Η)5 4.88-5.70 (5Η)? 6.52 (1Η)? 6.69 (2Η)5 6.71 (2Η)? 7.02 (1Η) ppm. 實例EL12 86873 -74- 200404065 (48,7氏83,98，132，163)-碳酸7-缔丙基-8-羥基-55559，13_四〒基-16_(24 基-苯并隹峻-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-錦r冰基醋4-(2,5-二酮 基-2,5·二氨比洛-1-基）《苯酉旨 實例EL12a (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-氣甲酸-7-缔丙基-8-(第三_丁基_二γ基燒 基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并屢峻-5_基）_2,6_二酮基_ 氧壤十六-13·缔-4-基酉旨 將1·〇克（1.56毫莫耳）根據實例ELla製成之化合物在20毫升 二氯甲烷中之溶液，於(TC下，與285毫克三光氣在6毫升二 氯甲k、160攸升p比淀中之溶液混合，並在μ。〇下揽拌Μ小 時。使其藉悉發濃縮，使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與 飽和氯化鈉溶液洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾及移 除浴劑後，使所獲得之殘留物於微細矽膠上藉層析純化。 將1·〇8克（1.53毫莫耳，98%)標題化合物分離。 實例EL12b (43/7氏88,98，132，163)-碳酸7-烯丙基_8-(第三-丁基_二甲基_碎烷基 氧基）-5,5,9，13_四甲基-16_(2_甲基_苯并噻唑_5_基）_2,6-二酮基-氧 環十六-13-稀斗基酯4_(2,5_二酮基_2,5_二氫4咯小基苯酯 將267毛克（37〇微莫耳）根據實例见丨％製成之化合物在16毫 升醋酸乙酉曰中〈落液’與51微升三乙胺、毫克根據實例U 製成《化合物混合，並於23t下攪拌Μ小時。將其倒入水中 、酸乙S曰萃取數次，將合併之有機萃液以飽和氯化鈉 /合履洗，’並以硫酸鎂脫水乾燥。在過m及移除溶劑後， 使所獲\留物於微細秒膠上藉層析純化。將⑽毫克㈣ 86873 -75- 200404065 微莫耳，59% )標題化合物分離。 實例EL12 (48,7民88,98，132，168)-碳酸7-缔丙基-8-輕基-5,5,9，13-四甲基-16_(2-甲 基-苯并違峻-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基酯4-(2,5-二酮 基-2,5-二氫-吡咯小基）-苯酯 類似實例ELI，使M8毫克（289微莫耳）根據實例EL12a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將149毫克（201微莫耳 ，69% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 1·08 (3H)，1·14 (3H)，1.26 (3H)，1·04_1·90 (8H)， 2.24-2.57 (6H)5 2.68-2.99 (3Η)5 2.81 (3Η)5 3.45 (1Η)? 3.72 (1Η)? 5.02 (1Η)5 5.06 (1Η)，5.17 (1Η)，5.65 (1Η)，5·74 (1Η)，5.98 (1Η)，6.79 (2Η)，6·88 (2Η)， 7.21 (2Η)? 7.33 (1Η)? 7.64 (1Η)? 7.97 (1Η) ppm. 實例EL13 (18,38,78，1011，118，128，16以)_石炭酸-10-晞丙基-11-藉基_8,8，12，16-四甲基 -3-(2-甲基苯并禮峻-5-基）-5,9-二嗣基-4，17-二氧-雙環并[14.L0]十 七-7-基i旨4-(2,5-二S同基-2,5_二氮比洛-1-基）-苯酉旨 類似實例EL2，使144毫克（194微莫耳）根據實例EL12製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將89毫克（117微莫耳，60 % )標題化合物分離。 iH-NMRCCDClJ ·· (5 = 1.10 (3H), 1.14 (3H)? 1.27 (3H), 1.32 (3H)5 1.19- 1·85 (7H)，2.08-2.89 (8H)，2,81 (3H)，3.50 (1H)，3·70 (1H)，5.02 (1H)，5.07 (1H)， 5.58 (1H)，5_72 (1H)，6.10 (1H), 6.81 (2H)，6_88 (2H)，7.21 (2H)，7.31 (1H)， 7.68 (1H)? 7.93 (lH)ppm. 實例EL14 86873 -76- 200404065 (48,7氏83风132，168)-碳酸7-晞丙基_4-羥基-5,5,9，13_四甲基_16-(2-甲 基-苯并嘧峻-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯_8_基酯4_(2,5_二酮 基-2,5-二氮比洛-1-基）-苯酉旨 實例EL14a (43,711，83,93，132，168)-氣甲酸-7-烯丙基-4-(第三-丁基-二甲基_石夕燒 基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并p塞唑基）-2,6-二酮基_ 氧每十7T -13-缔-8_基酉旨 類似實例EL12a，使1·〇克（ι·56毫莫耳）根據實例EL7a製成之 化合物反應，並將1.05克（1.49毫莫耳，96% )標題化合物分離。 實例EL14b 〜 (48,711，83,98，132，168)-碳酸7_烯丙基-4-(第三_丁基-二甲基_碎燒基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑基）_2,6_二酮基_氧 環十六-D-烯-8·基酯4_(2,5_二酮基_2,5_二氫_卩比咯小基）苯酯 使313笔克（0.44耄莫耳）根據實例EL14a製成之化合物在19毫 升醋酸乙酯中之溶液，與840毫克根據實例L8製成之化合物 、61.5微升三乙胺混合，並於23艽下攪拌16小時。將其與水 /此合，以醋酸乙酯萃取數次，將合併之有機萃液以飽和氯 化鈉溶液洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在過濾及移除溶劑 後，使所獲得之殘留物於微細矽膠上藉層析純化。將2兕毫 克（348微莫耳，79% )標題化合物分離。 實例EL14 (43风83,98，132，163)-碳酸7-稀丙基冰#基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5_基）-2,6-二酮基氧環十六_13_晞各基酯‘(2,5二酮 基-2,5-二氫^比咯_1_基）_苯酯 86873 -77- 200404065 類似實例ELI，使304毫克（355微莫耳）根據實例EL14a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將67毫克（90微莫耳，25 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 1.09 (3H)，1.11 (3H)，0·84-2·02 (7H)，1.27 (3H)， 1·72 (3Η)，2.29-2.58 (6Η)，2·84 (3Η)，2.89 (1Η)，2·96 (1Η)，3·63 (1Η)，4.03 (1Η)， 5·06 (2Η)，5_23 (2Η)，5.80 (1Η)，5·85 (1Η)，6.86 (2Η)，7.30 (2Η)，7·35 (1Η)， 7.39 (1Η)5 7.80 (1Η)5 7.96 (1Η) ppm. 實例EL15 (18,38,78，1011，118，128，16乂)_碳酸-1〇-晞丙基-7-#垔基-8,8，12，16_四甲基-3-(2-甲基-苯并遽峻-5-基）-5,9-二酮基-4，17·二氧-雙環并[14.1.0]十 七-11-基酯4-(2,5-二酮基-2,5-二氫4比咯-1-基）-苯酯 類似實例EL2，使67毫克（90微莫耳）根據實例EL14製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將32毫克（42微莫耳，47 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) ： 5 = 1.05 (3H)? 1.06 (3H)5 1.25 (3H), 1.35 (3H)? 1.21- 1·90 (7H)，2_18 (2H)，2.33-2.67 (4H)，2.73 (1H)，2·85 (3H)，3.79 (1H)，4_11 (1H)， 4.33 (1H)，5.02 (1H)，5.07 (1H)，5·31 (1H)，5·81 (1H)，6.27 (1H)，6.86 (2H)， 7.29 (2H)5 7.35-7.41 (3H)? 7.83 (1H)5 7.99 (1H) ppm. 實例EL16 (13,33的，73，10化，113，123，16幻1[1-({4-[2-(7，11-二羥基-8,8，10，12，16-^ 甲基-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七各基）-丙烯基]_噻 峻-2-基甲基}•胺甲醯基）_乙基]_3·甲基三硫基甲基-丙醯胺 將7毫克（13微莫耳）類似WO 99/01124中所述之方法製成之 (18538的，78，10民118，123，1611)-3-[2_(2-胺基甲基-喧唑-4-基）-1-甲基_乙 86873 -78- 200404065 晞基]_7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五-甲基 _4，17·二氧-雙環并[14.1.0]十 七烷-5,9-二酮，在0·5毫升二氯甲烷中之溶液，與7毫克根據 實例L1製成之化合物混合，添加0.4毫克4-二甲胺基吡啶與4 毫克Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺，並將其在23 °C下攪拌20分鐘 。濾出已沉澱之脲，並於預備薄層板上藉層析純化。將5毫 克（6.5微莫耳，50% )標題化合物分離。 ^-NMRCCDCls) · (5 = 1.00 (3H)，1_08 (3H)，1·17 (3H)，1.23-1.77 (5H)， 1·28 (3H)，1·36 (3H)，1·39 (3H)，1·88_2·13 (3H)，2·10 (3H)，2·37 (1H)，2.49- _ 2.66 (2Η)? 2.55 (3Η)5 2.77-2.92 (4Η)? 2.97 (3Η)5 3.16 (2Η)? 3.31 (1Η)5 3.77 (1Η)? 4.08 (1Η)5 4.19 (1»)? 4.62 (1Η)? 4.76 (1Η)? 5.25 (1Η), 5.45 (1Η), 6.57 (1Η)? 7.01 (1Η)? 7.06 (1Η) ppm. 實例EL17 (18,33择)，73，1011，118，128，161〇-2-[甲基-(3-甲基三硫基-丙醯基）-胺基 ]_ 丙酸 _4-[2_(7，11_二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-5,9-二酮基-4，17·二氧-雙環并[14·1·0]十七-3-基>丙晞基ρ塞唑-2-基甲酯 類似實例EL16，使類似WO 99/01124中所述方法製成之10毫 春 克（19 微莫耳）（18,38氏)，78，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基-3-[2_(2-羥曱 基-嘧唑_4_基）小甲基-乙缔基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧_雙環 并[14_1.0]十七烷-5,9-二酮反應，並將2.2毫克（2.8微莫耳，15%) 標題化合物分離。： ^-NMRCCDC^) ： (5 = 1.01 (3H)，1.09 (3H)，1.18 (3H)，1.27 (1H)，1·28 ' (3Η)，1.32-1.76 (3Η)，1.37 (3Η)，1.47 (3Η)，1.95 (1Η)，2.06 (1Η)，2.12 (3Η)， 2.38 (1Η)? 2.51-2.63 (2Η)5 2.56 (3Η)? 2.78-2.92 (5Η)? 2.97+3.01 (3Η)5 3.13-3.35 (3Η)? 3.71 (1Η)? 3.77 (1Η)? 4.00 (1Η)? 4.18 (1Η)3 5.25 (1Η)5 5.39 (2Η)? 86873 -79- 200404065 5.45 (1H)，6·60 (1H)，7·17 (1H) ppm. 實例EL18 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-丁酸4-(43,711，88,93，132，168)-[7-晞 丙基-8-羥基_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧壤十7T -13-婦-4-基氧基談基氧基甲基]-2-硝基-苯酉旨 實例EL18a 4-(2,5·二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7, 丙基各(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5_基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧 基甲基]-2-硝基-苯酉旨 類似實例EL12b，使200毫克（284微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與770毫克根據實例L9製成之化合物反應，並於 處理及純化後，將129毫克（129微莫耳，45% )標題化合物分 離。 實例EL18 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)_[7, 丙基-8-羥基-5,5,9，13-四曱基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧壤十-13-婦_4_基氧基談基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELI，使129毫克（129微莫耳）根據實例EL18a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將71毫克（80微莫耳，62 % )標題化合物分離。 iH-NMR(CDCl3) : 5 =0.88-2.11 (11H)，1.02 (3H)，1.14 (3H)，1.71 (3H)， 2.23-2.56 (6H)? 2.63-2.71 (3H), 2.74 (3H)? 2.97 (1H)5 3.39 (1H)5 3.68 (3H)5 4.58 (1H)，4·78 (1H)，5.01 (1H)，5·05 (1H)，5.18 (1H)，5.56 (1Η)，5.71 (lH)， 86873 -80- 200404065 5.97 (1HX 6.73 (2H)? 7.19 (1H)? 7.31 (1H)? 7.36 (1H)? 7.75 (1H)? 7.77 (1H), 7.95 (1H) ppm. 實例EL19 4-(2,5_二 S同基-2,5-二氯比哈-1-基）_丁酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)_ [10-烯丙基-11-經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并隹唑-5-基）-5,9-二酮基-4,17-二氧-雙環并[14丄0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基]-2-硝基-苯@旨（A)與4-(2,5-二嗣基-2,5-二鼠比哈-1-基）-丁酸4· (1尺，33,78，10民113，123，168)-[10-晞丙基_11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基>5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基>2-硝基-苯酯（B) 類似實例EL2，使71毫克（80微莫耳）根據實例EL18製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將41毫克（45微莫耳，57% ) 標題化合物A以及12毫克（13微莫耳，17% )標題化合物B分 離。 ^-NMRCCDCls)： 5= 1.04 (3H)? 1.14 (3H)? 1.16 (3H)? 1.32 (3H)? 1.34-1.84 (6H)，2_01-2·74 (12H)，2·78 (3H)，2·86 (1H)，3.44 (1H)，3.68 (3H)，4·56 (1H)， 4·74 (1H)，5·01 (1H)，5.06 (1H)，5·47 (1H)，5.70 (1H)，6.07 (1H)，6·73 (2H)， 7.20 (1H)，7.32 (1H)，7.36 (1H)，7·77 (1H)，7.81 (1H)，7·90 (1H) ppm· 實例EL20 6-(2,5_二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-_ 丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯_4_基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 實例EL20a 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）己酸 4_(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7Jf 86873 -81 - 200404065 丙基-8-(第三_丁基-二甲基_石夕烷基氧基）-5,5,9，13_四甲基]6_(2_甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六_13_烯冰基氧基羰基氧 基甲基]-2-硝> 基-苯酯 類似實例EL12b，使243毫克（345微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與1克根據實例L10製成之化合物反應，並於處 理及純化後，將25毫克（24微莫耳，7% )標題化合物分離。 實例EL20 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己酸 ‘(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7, 丙基-8-經基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并禮咬-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13·烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELI，使212毫克（206微莫耳）根據實例EL20a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將117毫克（128微莫耳 ，62% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 1.01 (3H)，1.14 (6H)，1.04-2.78 (20H)，1.70 (3H)， 2·74 (3H)，2.97 (1H)，3.39 (1H)，3.56 (2H)，3_68 (1Η)，4·11 (1H), 4.58 (1H)， 4·77 (1Η)，5·00 (1Η)，5·05 (1Η)，5.18 (1Η)，5·56 (1Η)，5.71 (1Η)，5·97 (1Η)， 6.69 (2Η)5 7.12 (1Η)9 7.29 (1Η)5 7.36 (1Η)5 7.75 (2Η)? 7.94 (1Η) ppm. 實例EL21 6·(2,5_二酮基-2,5-二氫 4比咯-1-基）-己酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)· [10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基]-2-硝基-苯g旨（A)與6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-ρ比p各-1-基）-己酸4-(111，38,78，1011，118，128，163>«[10-烯丙基_11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7- 86873 -82- 200404065 基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯（B) 類似實例EL2，使117毫克（128微莫耳）根據實例EL20製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將63毫克（68微莫耳，53 % )標題化合物A以及19毫克（20微莫耳，16% )標題化合物B 分離。 ^-NMRCCDCls) A ： = 1.03 (3H)5 1.14 (3H)5 1.15 (3H)5 1.32 (3H)? 1.07- 2_75 (22H)，2·77 (1H)，2_86 (1H)，3.44 (1H)，3·55 (2H)，3·69 (1H)，4·55 (1H)， 4.77 (1H)，5.01 (1H)，5.06 (1H)，5·47 (1H)，5.70 (1H)，6.08 (1H)，6.70 (2H)， 7.14 (1H)，7.31 (1H)，7·35 (1H)，7·76 (1H)，7.80 (1H)，7.90 (1H) ppm. 實例EL22 ^ 11_(2,5_二酮基-2,5-二氫-峨咯小基）_十一烷酸4-(48,711，83,98，132，163)-[7-烯丙基-8-羥基·5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 實例EL22a 11-(2,5-二酮基_2,5-二氫-咐咯小基）-十一烷酸4-(43,711，88,98，132，163)-[7-烯丙基各(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）-5,5,9，13_四甲基_16_ (2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰 基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELUb，使243毫克（345微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與1_19克根據實例L11製成之化合物反應，並於 處理及純化後，將171毫克（155微莫耳，45% )標題化合物分 離。 實例EL22 Π-(2,5-二酮基 _2,5_二氫·吡咯小基)-十一烷酸 4-(4S57R，8S，9S，13Z，16S)_ 86873 -83- 200404065 [7-烯丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二嗣基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基·苯酯 類似實例ELI，使171毫克（155微莫耳）根據實例EL22a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將108毫克（110微莫耳 ，71%)標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 ) : 5 = 1·〇2 (3H)，1.14 (6H)，0.88-2.56 (28H)，1.70 (3H)， 2.63 (2H)，2·71 (1H)，2.74 (3H)，2.98 (1H)，3.39 (1Η)，3·50 (2H)，3.69 (1H)， 4·58 (1H)，4·77 (1H)，5.00 (1H)，5·05 (1H)，5·17 (1H)，5·56 (1H)，5·71 (1H)， 5.97 (1Η), 6.68 (2Η)? 7.11 (1Η)? 7.29 (1Η)5 7.36 (1Η)5 7.75 (1Η)? 7.76 (1Η)5 7.94 (1Η) ppm. ^ 實例EL23 11-(2,5-二酮基_2,5-二氫-峨嘻-1_基）-十一燒酸4-(18,38,78，1011，118，128，1611)-[10_烯丙基-11-羥基-8,8，12,16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘍唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.L0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基>2-硝基-苯酯（Α)與11-(2,5-二酮基-2,5_二氫 -吡咯小基）-十一烷酸 4-(1民38,78，1011，118，128，168)-[10_烯丙基-11-羥 基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑_5-基）-5,9-二酮基-4，17-二 氧-雙環并[14.L0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯（Β) 類似實例EL2，使1〇8毫克（11〇微莫耳）根據實例EL22製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將65·9毫克（65.8微莫耳，60 % )標題化合物Α以及19.8毫克（20微莫耳，18% )標題化合物 B分離。 1H-NMR (CDC13) A ： (5 = 1.04 (3H)5 1.14 (3H)? 1.15 (3H)5 1.63 (3H)? 0.92- 1·85 (23H)，2·10_2·81 (9H)，2·77 (3H)，2.86 (1H)，3.45 (1H)，3.51 (2H)，3·69 86873 -84- 200404065 (1H)? 4.55 (1H)? 4.74 (1H)? 5.01 (1H)? 5.06 (1H)? 5.47 (1H)? 5.70 (1H)3 6.08 (1H)? 6.68 (2H), 7.13 (1H)? 7.31 (1H)5 7.35 (1H)5 7.77 (1H)? 7.80 (1H)5 7.90 (1H) ppm. 實例EL24 4-(2,5-二酮基-2,5·二氫-吡咯-1-基） 丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7·# 丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 實例EL24a 4-(2,5-二酮基 _2,5_二氫-吡咯-1-基）_丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-# 丙基-4-(第三-丁〜基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-晞-8-基氧基羰基氧 基甲基]_2-硝基-苯酉旨 類似實例EL12b，使271毫克（385微莫耳）根據實例EL14a製 成之化合物與1.04克根據實例L9製成之化合物反應，並於處 理及純化後，將193毫克（193微莫耳，50% )標巧化合物分離。 實例EL24 4-(2,5_二酮基-2,5-二氳-吡咯小基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z,16SH7J# 丙基斗羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基_苯并嘧唑-5_基）-2,6-二酮 基氧環十六-13•烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2_硝基-苯酯 類似實例ELI，使193毫克（193微莫耳）根據實例EL24a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將107毫克（120微莫耳 ，62% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 1.02 (3H)，1·07 (3H)，1·23 (3H)，0.97-2· 13 (8H)， 1·71 (3H)，2.28-2.54 (6H)，2.67 (2H)，2.84 (3H)，2.88 (1H)，2·95 (1H)，3·56 (1H)， 86873 -85- 200404065 3.67 (2H)，4.01 (1Η)，4·93 (1H)，4.98 (1H)，5_17 (1H)，5.22 (3H)，5.70 (1H)， 5.84 (1H)，6·72 (2H)，7.30 (1H)，7·34 (1H)，7·69 (1H)，7.80 (1H)，7.95 (1H)， 8.13 (1H) ppm. 實例EL25 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫 比咯-1-基） 丁酸 4_(ls，3S，7S，10R，lls，12S，16Ry [10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基·3-(2•甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七]1-基氧基黢基氧基甲基]_ 2-硝基-苯酿（A)與4-(2,5-二酮基-2,5-二氫比嘻-1-基）-丁酸4-(111，38,78，1011，118，128，163)-[10-晞丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧U-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯⑼ 類似實例EL2，使102毫克（115微莫耳）根據實例EL19製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將65毫克（72微莫耳，63 % )標題化合物A以及3毫克（3.3微莫耳，3% )標題化合物B分 離。 1H-NMR (CDC13 )· δ = 0.97 (3Η)5 1.04 (3Η)5 1.23 (3Η), 1.31 (3Η), 1.10-2.75 (18Η)，2.85 (3Η)，3·68 (2Η)，3·71 (1Η)，4.09 (1Η)，4·28 (1Η)，4.92 (1Η)， 4.97 (1Η)，5.20 (2Η)，5.23 (1Η)，5.72 (1Η)，6.26 (1Η)，6·72 (2Η)，7.30 (1Η)， 7·37 (1H)，7·68 (1H)，7.83 (1H)，7.98 (1H)，8.13 (1H) ppm. 實例EL26 6-(2,5_二酮基-2,5-二氫·峨咯小基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[74# 丙基-4-¾基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并p塞口坐·5_基）-2,6-二酉同 基-氧環十六-13-晞-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 實例EL26a 86873 -86- 200404065 6·(2,5_二酮基-2,5-二氫比咯小基）_ 己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7·# 丙基-4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基_16普甲 基-苯并嘍也-5-基>2,6-二酮基-氧環十六-π-烯-8-基氧基羰基氧 基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例EL12b，使273毫克（387微莫耳）根據實例EL14a製 成之化合物與1_12克根據實例L10製成之化合物反應，並於 處理及純化後，將69毫克（67微莫耳，17% )標題化合物分離。 實例EL26 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-:# 丙基-4-羥基-5,5;9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑·5_基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13·烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELI，使69毫克（67微莫耳）根據實例EL26a製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將26毫克（28微莫耳，42 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 δ = 0.93 (3Η)? 0.95 (3Η)? 1.16 (3Η)? 1.60 (3Η), 0.98-2.61 (20Η)，2·73 (3Η)，2·77 (1Η)，3·45 (3Η)，3.83 (1Η)，4.05 (1Η)，4·83 (1Η)， 4.88 (1Η)，5.05 (1Η)，5.13 (3Η)，5·62 (1Η)，5.74 (1Η)，6·61 (2Η)，7·16 (1Η)， 7·26 (1Η)，7·60 (1Η)，7.70 (1Η)，7·88 (1Η)，8·03 (1Η) ppm. 實例EL27 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-烯丙基-7-經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2·甲基-苯并遠峻_5·基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基·苯酯（A)與6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-批咯-1-基）-己酸4-(111，38,78，101^，118，128，168)-[10_缔丙基-7_技基-858512，16-四甲基-3-(2- 86873 -87- 200404065 甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯（B) 類似實例EL2，使38毫克（41微莫耳）根據實例EL19製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將14毫克（15微莫耳，37 % )標題化合物A以及2毫克（2微莫耳，5% )標題化合物B分 離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 0·96 (3H)，1.03 (3H)，L08-1.86 (13H)，1.23 (3H)， 1.30 (3H), 2.16 (2H)5 2.23-2.78 (7H)? 2.83 (3H)5 3.54 (2H)5 3.71 (1H)5 4.09 (1H)5 4.27 (1HX 4.91 (1H)? 4.96 (1H)? 5.21 (3H)5 5.72 (1H)? 6.25 (1H)? 6.69 (2H), 7.23 (1H), 7.36 (1H)? 7.67 (1H)5 7.82 (1H)? 7.96 (1H)3 8.11 (1H) ppm. 實例EL28 11-(2,5-二酮基-2,5_二氫-说咯小基)-十一烷酸4-(48,711，88,98，132，168)-[7-缔丙基-4-經基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-稀-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 實例EL28a 11-(2,5_二酮基_2,5-二氫_吡咯小基)-十一烷酸4-(48,7艮83,98，13乙163)-[7-烯丙基斗(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_5,5,9，13_四甲基46-(2-甲基-苯并嘧唑_5_基>2,6-二酮基-氧環十六_13_晞各基氧基羰 基氧基甲基]-2-硝基-苯酉旨 類似實例EL12b，使273毫克（387微莫耳）根據實例EL14a製 成之化合物與1.34克根據實例L11製成之化合物反應，並於 處理及純化後，將196毫克（178微莫耳，46% )標題化合物分 離。 實例EL28 86873 -88- 200404065 11-(2,5_二酮基-2,5·二氫-p比咯小基）十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7_烯丙基-4-#呈基-5,5,9，13-四甲基-16·(2_甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13_烯-8_基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELI，使196毫克（178微莫耳）根據實例EL28a製成 之化合物反應，並於處理及純化後，將1〇〇毫克（丨〇1微莫耳 ，57% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) ： (5 = 1.03 (3H)5 1.06 (3H)5 1.23 (3H)5 1.70 (3H)5 0.99- 1·81 (21H)，1.91 (1H)，2.27-2.53 (6H)，2·63 (2H)，2·83 (3H)，2·88 (1H)，2.95 (1H)，3.51 (2H)，3·56 (1H)，4.00 (1H)，4·92 (1H)，4_98 (1H)，5_13_5·26 (4H)， 5.71 (1H)，5·83 (1H)，6·68 (2H)，7.23 (1H)，7.34 (1H)，7.67 (1H)，7.79 (1H)， 7.95 (1H)? 8.13 (1H) ppm. 實例EL29 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1_ 基)-十一烷酸 [10-晞丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3_(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）_5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]_ 2-硝基_苯酯（A)與11-(2,5-二酮基-2,5-二氫^比咯-1-基）-H--烷酸4- (lR，3S，7S，10R，llS，12S，16S)-[10-稀丙基-7-¾基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-曱基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17_二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯（B) 類似實例EL2，使100毫克（1〇1微莫耳）根據實例El19製成之 化合物反應，並於處理及純化後，將21毫克（21微莫耳，21 % )標題化合物A以及2毫克（2微莫耳，2% )標題化合物B分 離。 1 H-NMR (CDC13 )·· ά = 0.97 (3H)，1·〇4 (3H)，1.23 (3H)，0.84-1.84 (24H)， 86873 -89- 200404065 1.71 (3H)，2.15 (2H)，2.23-2.68 (5H)，2.71 (1H)，2·83 (3H)，3.50 (2H)，3.71 (1H)， 4.09 (1H)，4·27 (1H)，4·91 (1H)，4·96 (1H)，5.19 (2H)，5·23 (1H)，5.72 (1H)， 6·26 (1H)，6.68 (2H)，7.23 (1H)，7·36 (1H)，7·66 (1H)，7·83 (1H)，7·97 (1H)， 8.12 (1H) ppm. 實例EL30 4-(2,5-二酮基-2,5_二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16SH7·# 丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基·苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-乳ί幕十:τ; -13-缔-4-基氧基談基氧基甲基]-苯酉旨 實例EL30a 4-(2,5-二酮基-2,5·二氫-吡咯小基）_丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7A 丙基-8·(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-晞-4-基氧基羰基氧 基甲基]-苯酯 類似實例ELl2b，使218毫克（309微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與314毫克根據實例L12製成之化合物反應。於處 理及純化後，將103毫克（118微莫耳，35%)標題化合物分離。 實例EL30 4-(2,5_二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7* 丙基-8-#呈基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并τι塞口坐-5-基）-2,6-二酮 基-氧ί杲十7T -13-締-4-基氧基談基氧基甲基]-苯酉旨 類似實例ELI，使103毫克（118微莫耳）根據實例EL30a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將13毫克（15微莫耳，13 % )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13) : 5 = 0.88-1.84 (7H)，1·00 (3Η)，1·12(3Η)，1·14(3Η)， 86873 -90- 200404065 1.71 (3H)5 2.04 (2H)5 2.23-2.71 (8H)5 2.74 (3H)5 2.99 (1H)? 3.40 (1H)5 3.67 (3H)5 4.48 (1H)，4·76 (1H)，5.00 (1H)，5.04 (1H)，5.18 (1H)，5·55 (1H)，5.71 (1H)， 5.98 (1H)，6.72 (2H)，7.01 (2H)，7.08 (2H)，7·37 (1H)，7·76 (1H)，7.96 (1H) ppm. 實例EL31 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯·1-基）-丁酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基_苯并嘧唑-5-基）_ 5,9-二酮基-4,17-二氧-雙環并[14丄0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基]-苯酯 類似實例EL2，使13毫克（15微莫耳）根據實例EL30製成之 化合物反應。於處理及純化後，將5.7毫克（6.6微莫耳，44% ) 標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) A ： 5 = 1.04 (3H)? 1.14 (3H), 1.16 (3H)? 1.32 (3H)? 1.34-1.84 (6H)5 2.04 (2H)? 2.15-2.75 (10H)? 2.78 (3H)5 2.85 (1H)5 3.44 (1H)5 3.67 (3H)，4.48 (1H)，4.73 (1H)，5.01 (1H)，5.05 (1H)，5.47 (1H)，5.70 (1H)，6.07 (1H)? 6.72 (2H)? 7.02 (2H)? 7.13 (2H)? 7.31 (1H)? 7.77 (1H)5 7.93 (1H) ppm. 實例EL32 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7·# 丙基各羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-晞-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 實例EL32a 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16SH7·# 丙基各(第三_丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧 基曱基]-苯酯 86873 -91 - 200404065 類似實例EL12b，使218毫克（309微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與396毫克根據實例L13製成之化合物反應。於處 理及純化後，將157毫克（159微莫耳，51%)標題化合物分離。 實例EL32 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡洛-1-基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7·:^ 丙基-8-#呈基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并p塞峻-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-稀-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似實例ELI，使157毫克（159微莫耳）根據實例EL32a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將32毫克（37微莫耳，23 % )標題化合物〜分離。 1H-NMR (CDC13 δ = 0.99 (3Η)? 1.12 (3Η)? 1.14 (3Η)? 1.04-2.84 (20Η)5 1·70 (3Η)，2·75 (1Η)，3.00 (1Η)，3.40 (1Η)，3·55 (2Η)，3·68 (1Η)，4·48 (1Η)， 4.76 (1Η)，5.00 (1Η)，5.04 (1Η)，5.18 (1Η)，5.55 (1Η)，5.71 (1Η)，5·98 (1Η)， 6·69 (2Η)，6·98 (2Η)，7·07 (2Η)，7·37 (1Η)，7·76 (2Η)，7.96 (1Η) ppm· 實例EL33 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫 π比咯小基）-己酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基l·苯酯 類似實例EL2，使30毫克（34微莫耳）根據實例EL32製成之 化合物反應。於處理及純化後，將13毫克（15微莫耳，44% ) 標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13): (5 = 1.01 (3H)，1.13 (3H)，1·14 (3H)，1.32 (3H)，L07-2.75 (22H)，2.78 (3H)，2·85 (1H)，3.44 (1H)，3.55 (2H)，3·69 (1H)，4·48 (1H)，4.73 -92- 86873 200404065 (1H)，5.01 (1Η)，5·05 (1Η)，5·45 (1Η)，5·70 (lH)，6·08 (1Η)，6·69 (2H)，6.99 (2H)5 7.12 (2H)5 7.32 (1H)5 7.77 (1H)5 7.92 (1H) ppm. 實例EL34 11-(2,5-二酮基-2,5_二氫-说咯小基)-十一烷酸‘(48,711，88,98，132，168)_ [7-烯丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基·苯并嘧唑-5-基）-2,6- 二酮基-氧環十六-13-烯冰基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 實例EL34a 11-(2,5_二酉同基 _2,5_二氫-口比咯-μ基)_十一烷酸 4_(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)_ [7-烯丙基-8-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基>5,5,9，13_四甲基 (2-甲基-苯并嘧唑-5-基）·2,6_二酮基-氧環十六-13-晞-4-基氧基羰 基氧基甲基]-苯酯 類似實例EL12b，使218毫克（309微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與422毫克根據實例L14製成之化合物反應。於處 理及純化後，將77毫克（73微莫耳，24% )標題化合物分離。 實例EL34 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-十一烷酸4-(48,711，83,98，132，163)-[7-烯丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似實例ELI，使77毫克（73微莫耳）根據實例EL34a製成之 化合物反應。於處理及純化後，將14毫克（15微莫耳，20% ) 標題化合物分離。 ^-NMRCCDC^)： (5 = 0.99 (3H)5 1.11 (3H)? 1.14 (3H)? 0.88-1.88 (22H)? 1.70 (3H)，2.24-2.58 (8H)，2·67 (1H)，2.75 (3H)，3.00 (1H)，3·40 (1H)，3·51 (2H)， 3.68 (1H)，4.48 (1Η)，4·76 (1H)，5.00 (1H)，5.04 (1H)，5·18 (1H)，5.55 (1H)， 86873 -93- 200404065 5.71 (1H)，5·98 (1Η)，6·68 (2H)，6.98 (2H)，7.07 (2H)，7.37 (1H)，7_76 (1H)， 7.96 (1H) ppm. 實例EL35 ll-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-缔丙基-11-¾基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-豕并0塞峻-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七-7_基氧基羰基氧基甲 基]-苯酉旨
類似實例EL2，使14毫克（15微莫耳）根據實例EL34製成之 化合物反應。於處理及純化後，將6毫克（6微莫耳，42% )標 題化合物分離Q 1H-NMR (CDC13 )von A ： 5 = 1.01 (3H), 1.14 (6H)5 1.20-1.90 (26H)? 2.12-2·58 (8H)，2·71 (1H)，2·77 (3H)，2.85 (1H)，3.44 (1H)，3.51 (2H)，3·69 (1H)， 4.48 (1H)，4.73 (1H)，5.01 (1H)，5.05 (1H)，5.45 (lH)，5.70 (1H)，6.08 (1H)， 6.68 (2H)? 6.99 (2H)5 7.12 (2H)? 7.31 (1H)5 7.77 (1H)? 7.92 (1H) ppm. 實例EL36 4-(2,5_二酮基 _2,5-二氫 4 咯小基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7«# 丙基-4-¾基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并p塞口坐-5-基）-2,6-二酮 基-氧每十7T -13-錦' -8-基氧基談基氧基甲基]-苯酉旨 實例EL36a 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7, 丙基-4-(第三-丁基-二甲基fe基氧基）·5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯各基氧基羰基氧 基甲基]-苯酉旨 類似實例EL12b，使330毫克（470微莫耳）根據實例EL14a製
86873 -94- 200404065 成之化合物與544毫克根據實例L12製成之化合物反應。於處 理及純化後，將170毫克（178微莫耳，38% )標題化合物分離。 實例EL36 4-(2,5-二酮基-2,5_二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7^ 丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16·(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似實例ELI，使170毫克（178微莫耳）根據實例EL36a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將21毫克（24微莫耳，14 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) v δ = 1.02 (3Η)5 1.07 (3Η)5 1.22 (3Η)? 0.97-2.13 (8Η)5 1.70 (3Η)，2·28_2·63 (8Η)，2.84 (3Η)，2·82·2·95 (2Η)，3.55 (1Η)，3·67 (2Η)，3.97 (1Η)， 4.92 (1Η)，4·96 (1Η)，5.15 (1Η)，5·16 (2Η)，5_22 (1Η)，5.70 (1Η)，5.82 (1Η)， 6·68 (2Η)，7·08 (2Η)，7.34 (1Η)，7_41 (2Η)，7.79 (1Η)，7·94 (1Η) ppm. 實例EL37 4-(2,5-二酮基 _2,5_二氫-吡咯小基丁酸 4<1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)_ [10-烯丙基-7-羥基_8,8，12，16-四甲基-3_(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9- 二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-ΐι_基氧基羰基氧基甲基]_ 2-硝基-苯@旨（A)與 4-(2,5-二酮基-2,5·二氫-咐咯 _ι_基）_丁酸 4_(1R，3S，7S，1〇R,lls，12S，16S)_ [10-烯丙基-7-羥基_8,8，12，16-四甲基·3_(2-甲基-苯并噻唑-5-基）_5,9_ 二酮基-4，17-二氧-雙環并[141·〇]十七七-基氧基羰基氧基甲基]一 苯酯（Β) 使32毫克（38微莫耳）根據實例EU6製成之化合物反應。於 處理及純化後，將10.1毫克（12微莫耳，31%)標題化合物八以 86873 -95- 200404065 及1.2毫克（1·4微莫耳，3·7% )標題化合物B分離。 1H-NMR(CDC13δ = 0.96 (3Η)5 1.04 (3Η)? 1.24 (3Η)? 1.29 (3Η)? 0.90-1.78 (7Η)，2.04 (2Η)，2.16 (2Η)，2.20-2.62 (6Η)，2·72 (1Η)，2·84 (3Η)，3·67 (2Η)， 3.69 (1Η)，4.07 (1Η)，4.20 (1Η)，4.91 (1Η)，4·95 (1Η)，5·14 (2Η)，5.22 (1Η)， 5.72 (1Η)，6·24 (1Η)，6·71 (2Η)，7·10 (2Η)，7.37 (1Η)，7.40 (2Η)，7·88 (1Η)， 7.97 (1Η) ppm. 實例EL38 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）_ 己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7J# 丙基-4-罗至基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并p塞口坐-5-基）-2,6-二酉同 基-氧壤十κ -13、錦 -8-基氧基談基氧基甲基]-苯酉旨 實例EL38a 6·(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）_ 己酸 4_(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7Jf 丙基-4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16_(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧 基甲基]-苯酯 類似實例ELHb，使45〇毫克（640微莫耳）根據實例EL14a製 成之化合物與811毫克根據實例L13製成之化合物反應。於處 理及純化後，將108毫克（110微莫耳，π%)標題化合物分離。 實例EL38 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7% 丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基_苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 使22毫升二氯甲烷中1〇8毫克（11〇微莫耳）根據實例EL38a製 成之化合物，與三氟醋酸在二氯甲烷中之丨.06毫升（2.74毫莫 86873 -96- 200404065 耳）20% /谷液混合。16小時後，將混合物以二氯甲燒稀釋， 並倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。將混合物以二氯甲烷萃取數 次，並以硫酸鈉使合併之有機萃液脫水乾燥。將藉由過滤 及移除溶劑所得之殘留物於微細矽膠上藉層析純化。將64 毫克（73微旲耳’ 67% )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13 ) K .02 (3H)，1.07 (3H)，1.16 (3H)，1.70 (3H)，0.98-1.96 (12H)，2.25-2.58 (8H)，2.83 (3H)，2.90 (2H)，3·55 (3H)，3·97 (1H)，4·92 (1H)， 4.96 (1Η)，5·15 (1Η), 5.16 (2Η)，5.22 (1Η)，5.70 (1Η)，5.82 (1Η)，6·69 (2Η)， 7·08 (2H)，7.34 (1H)，7·41 (2H)，7.79 (1H)，7.94 (1H) ppm_ 實例EL39 ^ 6-(2,5_二酮基 _2,5-二氫-峨咯-1-基）-己酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-烯丙基-7-經基-8,8，12，16-四甲基-3·(2_甲基-苯并p塞口坐_5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]_ 苯酯（A)與6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己酸4-(111，38,78，1011，118，128，168)-[10-烯丙基-7-羥基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯酿（B) 類似實例EL2，使64毫克（73微莫耳）根據實例EL38製成之 化合物反應。於處理及純化後，將25毫克（28微莫耳，39% ) 標題化合物A以及5.4毫克（6.1微莫耳，8.3% )標題化合物B分 離。 1H-NMR (CDC13) ： 5 = 0.96 (3H)5 1.04 (3H)? 1.13-1.82 (13H)5 1.23 (3H)5 1.29 (3H), 2.15 (2H)? 2.22-2.64 (6H)? 2.71 (1H)? 2.84 (3H)? 3.54 (2H)5 3.69 (1H)? 4.08 (1H)，4.20 (1H)，4.91 (1H)，4.95 (1H)，5·14 (2H)，5·22 (1H)，5·72 (1H)， 86873 -97- 200404065 6.24 (1H)，6.69 (2H)，7.07 (2H)，7.37 (1H)，7.40 (2H)，7.82 (lH), 7.97 (1H) ppm· 實例EL40 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫_说咯-1-基)-十一烷酸4-(48,711，88,98，132，168)_ [7-烯丙基-4_羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6- 二酮基-氧環十六-13-缔-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 實例EL40a 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-十一烷酸4-(43,711，88,98，13乙163)-[7-烯丙基冰(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）_5,5,9，13_四甲基·16_ (2_甲基_苯并嘧唑_5_基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯各基氧基羰 基氧基甲基]-笨•酯 類似實例EL12b，使45〇毫克（640微莫耳）根據實例EL14a製 成之化合物與992毫克根據實例L14製成之化合物反應。於處 理及純化後，將67毫克（63微莫耳，10%)標題化合物分離。 實例EL40 11-(2,5-二酮基-2,5_二氫-咐咯-1-基)-十一烷酸4-(48,711，83,98，132，163)-[7-烯丙基-4_羥基-5,5,9，13-四曱基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯各基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似實例EL38，使67毫克（63微莫耳）根據實例EL40a製成之 化合物反應。於處理及純化後，將23毫克（24微莫耳，38% ) 標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) A ： 5 = 1.02 (3H)5 1.07 (3H)? 1.21 (3H)? 1.70 (3H)5 0.99-1.81 (21H)5 1.91 (1H)5 2.27-2.58 (8H)5 2.83 (3H)? 2.89 (2H)5 3.50 (2H)? 3.55 (1H)5 3.97 (1H)? 4.92 (1H)5 4.96 (1H)? 5.15 (1H)5 5.16 (2H)? 5.20 (1H)? 5.70 (1H)5 5.82 (1H)5 6.68 (2H)? 7.08 (2H)5 7.34 (1H)5 7.41 (2H)5 7.79 (1H)? 7.94 (1H) 86873 -98- 200404065 ppm. 實例EL41 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-咐咯小基)_^« — 烷酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-稀丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七]1_基氧基羰基氧基甲基]_ 苯酯（A)與11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-十一烷酸4-(111，38,73，1011，118，128，168)-[10-烯丙基-7_羥基-8,8，12，16-四甲基_3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9·二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基觀基氧基曱基]-苯酯（B) 類似實例EL2、，使33毫克（35微莫耳）根據實例EL40製成之 化合物反應。於處理及純化彳ΐ，將13毫克（14微莫耳，38% ) 標題化合物A以及4毫克（4微莫耳，12% )標題化合物B分離。 1H-NMR (CDC13) A : 5 = 0.96 (3H)，1·04 (3H)，1·23 (3H)，0.91-1.78 (27H)， 2.16 (2Η)，2·23·2·68 (5Η)，2·71 (1Η)，2.84 (3Η)，3.50 (2Η)，3.69 (1Η)，4_07 (1Η)， 4·20 (1H)，4·91 (1H)，4·95 (1H)，5·14 (2H)，5.22 (1H)，5.72 (1Η)，6·24 (1H)， 6·68 (2H)，7_07 (2H)，7·37 (1H)，7.40 (2H)，7.82 (1H)，7.97 (1H) ppm· 實例EL42 4-(2,5-二酮基-2,5_二氫-晚咯小基） 丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7·# 丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯酯 貫例EL42a 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）_丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)_[7, 丙基各(第三-丁基-二甲基-碎烷基氧基四甲基46-(2-甲 基-苯并嘧唑_5_基）_2,6_二酮基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧 86873 -99- 200404065 基甲基]-2-氯-本酉旨 類似實例EL12b，使329毫克（467微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與885毫克根據實例L15製成之化合物反應。於處 理及純化後，將126毫克（127微莫耳，27% )標題化合物分離。 實例EL42 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7, 丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯酉旨 類似實例ELI，使126毫克（127微莫耳）根據實例EL42a製成 之化合物反應、。於處理及純化後，將79毫克（90微莫耳，71 % )標題化合物分離。 ^-NMRCCDCls)： 5 = 1.01 (3H), 1.13 (3H), 1.14 (3H)5 1.70 (3H)? 1.3M.72 (17H)5 2.75 (3H)? 2.99 (1H)5 3.40 (1H), 3.68 (3H)5 4.49 (1H)? 4.70 (1H)5 5.00 (1H)? 5.05 (1H)? 5.18 (1H)? 5.55 (1H)? 5.71 (1H)? 5.98 (1H)? 6.72 (2H)3 6.99 (1H)，7.07 (1H)，7.10 (1H)，7.36 (1H)，7.75 (1H)，7·95 (1H) ppm. 實例EL43 4-(2,5-二酮基 _2,5-二氫-吡咯-1-基）-丁酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基]-2-氯-苯酯（A)與4-(2,5-二酮基-2,5-二氫·吡咯-1-基）-丁酸‘ (1艮38,78，10氏118，128，168)-[10_烯丙基-11-羥基-8,8，12，16_四甲基各(2-甲基·苯并嘧唑-5-基）-5,9·二酮基-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯酯（B) 類似實例EL2，使66毫克（75微微莫耳）根據實例EL42製成 86873 -100- 200404065 之化合物反應。於處理及純化後，將29.4毫克（32·9微莫耳，44 % )標題化合物Α以及9.7毫克（10.9微莫耳，14% )標題化合物 B分離。 1H-NMR(CDC13)A ： 5 = 1.03 (3H)，1·13 (3H)，1·15 (3H)，1.23 (1H)，1.31 (3Η)，1.34-2.74 (17Η)，2.78 (3Η)，2.86 (1Η)，3.44 (1Η)，3·67 (3Η)，4.46 (1Η)， 4·67 (1Η)，5·01 (1Η)，5·05 (1Η)，5_46 (lH)，5.70 (1Η)，6_08 (1Η)，6·72 (2Η)， 7.01 (1H)，7.08 (1H)，7·16 (1H)，7.31 (1H)，7.77 (1H)，7_92 (1H) ppm. 實例EL44 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1·基）-己酸 4-(4S57R，8S，9S，13Z，16S)-[7, 丙基-8-經基-5,5;9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并隹口坐-5·基）_2,6·二酮 基-氧環十六-13-烯-4-基氧基窥基氧基甲基]-2-氯苯酉旨 實例EL44a 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-己酸 4-(4S57R，8S，9S，13Z,16S)_[7, 丙基-8-(第三-丁基-二甲基-石夕燒基氧基）_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并碟哇-5-基）-2,6-二酮基•氧環十六-13-晞-4-基氧基羰基氧 基甲基]-2-氯苯酯 類似實例ELl2b，使3¾毫克（奶7微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與821毫克根據實例L16製成之化合物反應。於處 理及純化後，將120毫克（118微莫耳，25%)標題化合物分離。 實例EL44 6-(2,5-二酮基 _2,5_二氫-吡咯-1-基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16SH7W 丙基各羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑净基）-2,6_二酮 基-氧環十六-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基氯苯酯 類似實例ELI，使120毫克（118微莫耳）根據實例EL44a製成 86873 -101 - 200404065 之化合物反應。於處理及純化後，將60毫克（66微莫耳，56 % )標題化合物分離。 4-NMR(CDC13): 5 = 1.01 (3H)，1·05 (1H)，1.13 (3H)，1·14 (3H)，1.33-1.89 (12H)，1·71 (3H)，2.24-2.70 (8H)，2·74 (3H)，3.00 (1H)，3.40 (1H)，3.55 (2H)， 3.69 (1H), 4.49 (1H)5 4.71 (1H)5 5.00 (1H)5 5.05 (1H)5 5.18 (1H)5 5.56 (1H)5 5.71 (1HX 5.99 (1H)，6.70 (2H)，6·95 (1H)，7.03 (1H)，7.11 (1H)，7.37 (1H)， 7·75 (1H)，7·95 (1H)，ppm. 實例EL45 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-己酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基]-2-氯苯酯（A)與6-(2,5-二酮基-2,5-二氫·吡咯-1-基）-己酸4-(1艮38,78，1011，118，128，168)-[10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯（B) 類似實例EL2，使60毫克（66微莫耳）根據實例EL44製成之 化合物反應。於處理及純化後，將32毫克（34.7微莫耳，53% ) 標題化合物A以及11毫克（11.9微莫耳，18%)標題化合物B分 離。 1H-NMR (CDC13) von A ： 5 = 1.02 (3H)5 1.14 (3H)? 1.15 (3H)? 1.24 (1H)5 1.32 (3H)5 1.34-2.74 (21H)? 2.77 (3H)5 2.86 (1H)? 3.44 (1H)5 3.55 (2H)5 3.69 (1H)5 4.46 (1H)? 4.67 (1H), 5.01 (1H)? 5.05 (1H)5 5.46 (1H)? 5.70 (1H)5 6.09 (1H)，6.69 (2H)，6·99 (1H)，7.04 (1H)，7.16 (1H)，7.32 (1H)，7.77 (1H)，7.92 (1H) ppm. 86873 -102- 200404065 實例EL46 ll-(2,5-二酮基_2,5-二氫-吡咯 +基 >十一烷酸 4<4S，7R，8S，9S，13Z，16S> [7-晞丙基木羥基_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6- 二_基-氧環十六_13_稀基氧基羰基氧基甲基]-2_氯苯酯 實例EL46a 11-(2,5-二酿1 基 _2,5_二氫-峨咯-^基 >十一烷酸 4_(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)_ [7-晞丙基-8-(第三丁基二甲基_石夕烷基氧基）_5,5,9，13_四甲基]6- (2-甲基-苯并噻唑_5_基）-2,6•二酮基_氧環十六_13•烯_冬基氧基羰 基氧基甲基]-2-氯苯酯 類似實例ELUb，使323毫克（459微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與790毫克根據實例L17製成之化合物反應。於處 理及純化後，將96毫克（88微莫耳，19%)標題化合物分離。 實例EL46 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基)_十一烷酸4-(48,711，83,98，132，163>· [7-烯丙基各羥基-5,5,9，13-四曱基-16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-2,6- 二酮基氧環十六-13-缔-4-基氧基羰基氧基甲基]—2-氯-苯酯 類似實例ELI，使59毫克（54微莫耳）根據實例EL46a製成之 化合物反應。於處理及純化後，將27毫克（27.7微莫耳，51% ) 標題化合物分離。 iH-NMRCCDCD: 5 = 1.01 (3H)，1·13 (3H)，1·15 (3H)，1.23-2.70 (31H)，1.71 (3H)，2·74 (1H)，2.99 (1H)，3.40 (1H)，3·51 (2H)，3·68 (1H)，4.49 (1Η)，4·70 (1Η)5 5.00 (1Η)? 5.04 (1Η)5 5.18 (1Η)5 5.56 (1Η)? 5.71 (1Η)? 5.99 (1Η)5 6.68 (2Η)5 6.95 (1Η)5 7.03 (1Η)5 7.11 (1Η)? 7.36 (1Η)? 7.75 (1Η)? 7.95 (lH)ppm. 實例EL47 86873 -103 - 200404065 11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-咖各小基)-^)^一烷酸 4-(lS，3S，7S，10R,llS，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9_一酮基-4，17-一氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲 基]-2-氯苯酯（A)與11-(2,5-二酮基-2,5_二氫-峨咯小基）-十一烷酸 4-(lR,3S,7S,10R,llS，12S，16S)-[10-缔丙基-11-輕基-8,8，12，16-四甲基各 (2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 -7-基氧基窥基氧基甲基]-2-氯苯酿（B) 類似實例EL2，使27毫克（27微莫耳）根據實例EL46製成之 化合物反應。於處理及純化後，將14毫克（14.1微莫耳，52%) 標題化合物A以、及5毫克（5.0微莫耳，19%)標題化合物B分離。 1H-NMR (CDC13) A : 6 = 1 ·〇2 (3H)，1 · 13 (3H)，1 · 15 (3H)，1 _ 19-1 ·84 (27H)， 2.09-2.74 (8H)，2·77 (3H)，2·85 (1H)，3·44 (1Η)，3·50 (2H)，3·69 (1H)，4·46 (1H)， 4.67 (1Η)，5.01 (1Η)，5.06 (1Η)，5·45 (1Η)，5.70 (1Η)，6.08 (1Η)，6·68 (2Η)， 6·99 (1Η)，7.04 (1Η)，7.16 (1Η)，7.31 (1Η)，7.76 (1Η)，7.91 (1Η) ppm. 實例EL48 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）_丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-# 丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基·苯并嘧唑-5_基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯 實例EL48a 4-(2,5-二酮基-2,5·二氫 4比咯-1-基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7·# 丙基-4_(第三：丁基二甲基·石夕烷基氧基）-5,5,9，13·四甲基-16-(2-甲 基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧 基甲基]-2-氯苯酿 類似實例EL12b，使340毫克（482微莫耳）根據實例EL14a製 86873 -104- 200404065 成之化合物與885毫克根據實例L15製成之化合物反應。於處 理及純化後，將151毫克（152微莫耳，32%)標題化合物分離。 實例EL48 4-(2,5_二酮基-2,5-二氫 _吨咯小基）-丁酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16SH7·# 丙基斗羥基-5,5,9，13-四甲基_16_(2_甲基··苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基>2_氯苯酯 類似實例ELI，使151毫克（152微莫耳）根據實例EL48a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將46毫克（52微莫耳，34 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13); 5 = 1.02 (3H)，1·〇7 (3H)，1.26 (3H)，1.71 (3H)，1.15-2.44 (13Η)? 2.51 (2Η), 2.65 (2Η)? 2.84 (3Η)5 2.91 (1Η)5 3.55 (1Η)? 3.68 (2Η)5 3.99 (1Η)，4.92 (1Η)，4·98 (1Η)，5.06-5.25 (4Η)，5·70 (1ΗΧ 5·83 (1Η)，6·72 (2Η)， 7.17 (1Η)? 7.31 (1Η)5 7.34 (1Η)? 7.49 (1Η)? 7.80 (1Η)? 7.96 (lH)ppm. 實例EL49 4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-丁酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-晞丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基·3_(2_甲基-苯并遠唑-5_基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酿（A)與4-(2,5-二酮基-2,5_二氫-p比咯-1-基）-丁酸4-(1民38,73，10艮113，128，163)-[10_烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基_3-(2-甲基-苯并嘍唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯（B) 類似實例EL2，使46毫克（52微莫耳）根據實例EL48製成之 化合物反應。於處理及純化後，將6毫克（6.7微莫耳，13%) 標題化合物A以及1毫克（L1微莫耳，2% )標題化合物B分離。 86873 -105- 200404065 1H-NMR (CDC13) A : 5=0.97(3Η)，1·04(3Η)，1·24(3Η)，1·30(3Η)，1.14-2.76 (21H)，2.85 (3H)，3·68 (3H)，4.09 (1H)，4·23 (1H)，4·91 (1H)，4.97 (1H)， 5.11 (2H)，5.22 (1H)，5·72 (1H)，6.25 (1H)，6·72 (2H)，7·16 (1H)，7.30 (1H)， 7.37 (1H)，7·48 (1H)，7_83 (1H)，7·99 (1H) ppm. 實例EL50 6-(2,5_二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯 丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘍唑-5·基）·2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯 實例EL50a 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫 4比咯小基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7J# 丙基-4-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-婦-8_基氧基羰基氧 基甲基]-2-氣苯酯 類似實例EL12b，使340毫克（482微莫耳）根據實例成之化合 物EL14a製與848毫克根據實例L16製成之化合物反應。於處 理及純化後，將158毫克（155微莫耳，32% )標題化合物分離。 實例EL50 6-(2,5_二酮基 _2,5_二氫-吡咯-1-基）-己酸 4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-. 丙基斗羥基-5,5,9，13_四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮 基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯 類似實例ELI，使158毫克（155微莫耳）根據實例EL50a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將58毫克（64微莫耳，41 % )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13): δ = 1·02 (3H)，1·08 (3H)，1·22 (3H)，1·71 (3H)，0.90-2.45 86873 -106- 200404065 (17H)，2·51 (2H)，2·61 (2H)，2.83 (3H)，2·88 (1Η)，3·55 (3H)，3.97 (1H)，4.92 (1Η)，4.98 (1Η)，5.10-5.25 (4Η)，5.71 (1Η)，5.83 (1Η)，6.69 (2Η)，7·12 (1Η)， 7.30 (1Η)，7·34 (1Η)，7.49 (1Η)，7·79 (1Η)，7·95 (1Η) ppm. 實例EL51 6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）_己酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-婦丙基-7-起基-8,8，12，16_四甲基-3-(2_甲基·苯并隹。坐-5_基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯（A)與6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己酸冬 (1艮33,73，1011，113，128，168)-[10_烯丙基-7_羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧基）-5,9-二酮基-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七· 11_基氧基窥基氧基甲基]-2-氯苯醋（B) 類似實例EL2，使58毫克（64微莫耳）根據實例EL50製成之 化合物反應。於處理及純化後，將25毫克（27微莫耳，42% ) 標題化合物A以及7毫克（7.6微莫耳，12% )標題化合物B分離。 1H-NMR (CDC13) A ： δ = 0.97 (3H)? 1.04 (3H)? 1.24 (3H)5 1.31 (3H)? 1.12- 2·65 (21H)，2·72 (1H)，2.84 (1H)，3·55 (2H)，3.71 (1H)，4·08 (1H)，4.22 (1H)， 4.91 (1HX 4.96 (1H)5 5.12 (2H)5 5.23 (1H)3 5.72 (1H)5 6.24 (1H)5 6.69 (2H), 7.13 (1H)，7_30 (1H)，7_37 (1H)，7.48 (1H)，7.83 (1H)，7.97 (1H) ppm. 實例EL52 11-(2>二酮基_2,5_二氫π比咯小基 >十一烷酸 [7-烯丙基-4-羥基_5,5,9，13-四甲基_16_(2_甲基·苯并噻唑_5_基）_2,6_ 二酮基-氧裱十穴-13-烯基氧基羰基氧基甲基>2_氯苯酯 實例EL52a 11_(2,5_一酮基_2,5-二氫4比咯小基>十一烷酸4_他7民83风132；，16幻_ 86873 -107- 200404065 [7-缔丙基_4_(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）_5,5,9，13_四甲基_16_ (2-甲基-苯并p塞峻-5-基）-2,6-二酮基_氧環十六_13_烯-8—基氧基羰 基氧基甲基]-2-氯苯酉旨 類似實例EL12b ’使355毫克（476微莫耳）根據實例EL14a製 成之化合物與790毫克根據實例L17製成之化合物反應。於處 理及純化後，將122毫克（112微莫耳，24% )標題化合物分離。 實例EL52 11-(2,5_二酮基_2,5_二氫-峨,各]基)_十—燒酸^(叫爪，8^9^3^6^ [7_烯丙基-4·羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基_苯并噻唑·5·基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]_2_氯苯酯 類似實例ELI，使122毫克（112微莫耳）根據實例EL52a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將28毫克（29微莫耳，26 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 y δ = 1.02 (3Η)5 1.08 (3Η)5 1.22 (3Η), 1.11-2.48 (26Η)? 1.71 (3Η)? 2.51 (2Η)? 2.61 (2Η)5 2.83 (3Η), 2.89 (1Η), 3.46-3.58 (3Η)? 3.98 (1Η)? 4.61 (2Η)，4.92 (1Η)，4.98 (1Η)，5.11-5.25 (3Η)，5.70 (1Η)，5·83 (1Η)，6.68 (2Η)， 7·00 (1Η)，7· 18 (1Η)，7.29 (1Η)，7_36 (1Η)，7.79 (1Η)，7.95 (1Η) ppm. 實例EL53 11·(2,5-二酮基-2,5_ 二氫-咐咯-1-基)-十一烷酸 4-(lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[10-稀丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9_ 二酮基-4,17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11·基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯（A)與ll-(2,5·二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-十一烷酸4-(111，38,78，1011，118，128，168)-[10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基_3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧·雙環并[14丄0]十七- 86873 -108· 200404065 11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯（B) 類似實例EL2，使28毫克（29微莫耳）根據實例EL52製成之 化合物反應。於處理及純化後，將6·2毫克（6·3微莫耳，22% ) 標題化合物Α以及0.3毫克（0.3微莫耳，1% )標題化合物β分 離。 1 H-NMR (CDC13 δ = 0.97 (3Η)? 1.04 (3Η)? 1.23 (3Η), 0.82-1.83 (25Η)5 2.16 (2Η)，2.24-2.65 (7Η)，2.72 (1Η)，2.84 (1Η)，3.50 (2Η)，3.70 (1Η)，4·08 (1Η)， 421 (1Η)，4.92 (1Η)，4.97 (1Η)，5·11 (2Η)，5·22 (1Η)，5_72 (1Η)，6.25 (1Η)， 6.67 (2Η)5 7.12 (1Η)? 7.30 (1Η)5 7.37 (1Η)3 7.49 (1Η)? 7.83 (1Η)? 7.98 (lH)ppm. 實例EL54 ^ (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸 7·烯丙基各護基 _5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基苯并坐-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13•烯r -4-基酯4-[4-(2,5-二 酉同基-2,5-二氫比洛-1-基）-3-硝基-丁酿基胺基]-爷酉旨 實例EL54a (48,7氏88,98，132，168)-碳酸7-烯丙基各(第三-丁基-二甲基_碎虎基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基·苯并隹吐-5-基）-2,6-二酮基-氧 壤十7T -13-細 -4-基S旨4-胺基-卞酉旨 類似實例EL12b，使160毫克（227微莫耳）根據實例EL12a製 成之化合物與191毫克（4-胺基各硝基-苯基）-甲醇反應。於處 理及純化後，將51毫克（61微莫耳，27% )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13 )· δ = 0.07 (3Η)? 0.12 (3Η)5 0.92 (9Η)? 0.99 (3Η)5 1.03 (3Η)5 1·23 (3Η)，0.85-1.74 (8Η)，1·93 (1Η)，2.28 (1Η)，2·38 (2Η)，2.49 (1Η)，2·66 (1Η)， 2.77 (3Η)，2.82 (1Η)，2.97 (1Η)，3.22 (1Η)，3·87 (1Η)，4.85-5.03 (4Η)，5·22 (1Η)， 5.42 (1Η)，5·74 (1Η)，5.89 (1Η)，6·10 (2Η)，6.68 (1Η)，7.19 (1Η)，7·32 (1Η)， 86873 -109- 200404065 7·73 ⑽，7.90 ⑽，7.98 (1H) ppm. 實例EL54b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)->%^ 7-缔丙基-8_(第三-丁基 _二甲基-碎燒基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并嘍唑_5_基）_2,6-二酮基_氧 環十六-13-晞-4-基酯4-[4-(2,5-二酮基_2,5-二氫比咯小基）_丁醯基 胺基]各硝基-爷酯 將153耄克（837微莫耳）根據實例L4製成之化合物，與ι·82 晕升一鼠化亞硫釅混合’並回流3.5小時。將混合物以γ苯 稀釋，並蒸發。添加130毫克（156微莫耳）根據實例54a製成之 化合物在6耄升二氯甲烷中之溶液，與75微升吡啶混合，並 將混合物於23 C下攪;摔16小時。倒入水中，以二氯甲燒萃取 數次’將合併之有機萃液以水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥 。在過滤及移除溶劑後，使殘留物藉層析純化。將1〇1毫克 (101微莫耳，65%)標題化合物分離。 實例EL54 (48,7氏88,98，132，168)-碳酸7-晞丙基-8-經基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六_13_烯-4-基酯4-[4-(2,5-二 酮基-2,5-二氫-峨咯小基）_丁醯基胺基]_3_硝基-罕酯 類似實例ELI，使101毫克（101微莫耳）根據實例EL54a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將62毫克（70微莫耳，69 % )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13) A : 5 = 1·01 (3H)，1.14 (6H)，1.39 (2H)，1.64 (2H)，1.71 (3H)? 1.80 (2H)5 2.07 (2H)? 2.23-2.54 (8H)3 2.69 (1H)? 2.77 (3H)? 2.96 (1H)5 3.39 (1H)5 3.65 (2H)? 3.69 (1H)? 4.52 (1H)5 4.75 (1H)5 5.00 (1H)? 5.05 (1H)5 86873 110- 200404065 5·18 (1H)，5.55 (1H)，5.71 (1H)，5.98 (1Η)，6·71 (2H)，7·31 (1H)，7.36 (1H)， 7.77 (1H)? 7.91 (1H)? 7.93 (1H)? 8.67 (1H)? 10.28 (1H) ppm. 實例EL55 (18,38,78，10氏118，128，16义)-碳酸10-浠丙基-11-經基-8,8,12，16-四甲基_ 3-(2-甲基-苯并嘍唑-5_基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯4-[4-(2,5-二酮基-2,5-二氫巧比哈-1-基）-丁醯基胺基]-3-硝 基-爷酯（Α)與（1艮38,78，1011，118，123，168)-碳酸10-烯丙基-11-羥基_ 8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑_5_基）·5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七基酯4_[4·(2,5-二酮基-2,5-二氫巧比咯-1-基）·丁 醯基胺基]-3-硝基-宇酯（Β) 類似實例EL2，使62毫克（70微莫耳）根據實例EL54製成之 化合物反應。於處理及純化後，將38毫克（42微莫耳，60% ) 標題化合物Α以及11毫克（12微莫耳，17% )標題化合物Β分 離。 1H-NMR (CDC13) A ： 5 = 1.03 (3H)5 1.13 (3H)? 1.17 (3H)? 1.32 (3H)? 1.20-2·58 (17H)，2.70 (1H)，2·79 (3H)，2.85 (1H)，3_43 (1H)，3_65 (2H)，3·69 (1H)， 4.52 (1H)，4.72 (1H)，5.01 (1H)，5·05 (1H)，5·45 (1H)，5.70 (1H)，6.07 (1H)， 6.71 (2H)，7.31 (1H)，7·35 (1H)，7·78 (1H)，7·88 (1H)，7·95 (1H)，8·68 (1H)， 10.28 (1H) ppm. 實例EL56 (43,7民83,93，132，163)-碳酸7-烯丙基_8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并毺唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-4-基酯4-[6-(2,5-二 酮基-2,5-二氫-外1：咯小基）-己醯胺基]各硝基-爷酯 實例EL56a 86873 -111- 200404065 (43,7娜，98，132，叫碳酸7_晞丙基_8_(第三_丁基_二甲基_梦烷基 ㈣W，5,9，1^四甲基Μ2·甲基-苯并-5-基）-2,6-二酮基-氧 %十π -13-晞-4-基酯4_[6_(2,5_二酮基_2,5-二氫-峨咯小基）_己醯胺 基]-3-硝基-卞酉旨 力員似貝例EL54b，使5〇耄克（60微莫耳）根據實例见5乜製成 之化$物人根據只例L5製成之化合物反應。於處理及純化 後，將58毫克（56微莫耳，94%)標題化合物分離。 實例EL56 (48,7氏88,98，132，168)-碳酸7-烯丙基各幾基_5,559，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘍唑-5-基）-2,6_二酮基-氧環十六]3_烯冰基酯4_[6_(2,5-二 酮基-2,5-一氫-峨p各小基）七酸胺基]各硝基_节酉旨 類似實例ELI ’使82毫克（80微莫耳）根據實例EL56a製成之 化合物反應。於處理及純化後，將34毫克（37微莫耳，46% ) 標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 )· δ = 1.01 (3Η), 1.14 (6Η)? 1.70 (3Η)? 1.31-2.57 (20Η)? 2.69 (1Η)，2.78 (3Η)，2.97 (1Η)，3.39 (1Η)，3.54 (2Η)，3.69 (1Η)，4·51 (1Η)，4.74 (1Η)5 5.00 (1Η)5 5.05 (1Η)? 5.18 (1Η)? 5.55 (1Η)5 5.78 (1Η)? 5.98 (1Η)5 6.69 (2Η)，7·31 (1Η)，7·36 (1Η)，7.76 (1Η)，7·92 (1Η)，7·93 (1Η)，8·71 (1Η)，10·32 (1Η) ppm. 實例EL57 (18,38,78，1011，118，128，16幻_碳酸10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14·1·0]十 七-7-基酯4-[6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯-1-基）-己醯胺基]-3-硝基-苄酯（Α)與（1艮38,78，1011，118，128，163)-碳酸10-烯丙基_11-羥基- 86873 -112- 200404065 8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并遠口坐_5_基）_5，七二酮基-4，17_二氧_ 雙裱并[14.1.0]十七·7_基酯4_[6-(2,5_二酮基_2,5_二氫^比咯_丨_基）_己 醯胺基]各硝基-爷酯（b) 類似貫例EL2 ’使34毫克（37微莫耳）根據實例EL56製成之 化合物反應。於處理及純化後，將19毫克（2〇4微莫耳，55%) 標題化合物A以及6毫克（6.4微莫耳，π%)標題化合物b分離。 1H-NMR (CDC13 )： δ - 1.02 (3Η)? 1.14 (3Η)? 1.15 (3Η)? 1.39 (2Η)? 1.70 (3Η)? 1.65 (2Η)，1.80 (2Η)，2·06 (2Η)，2.23-2.55 (8Η)，2·69 (1Η)，2·77 (3Η)，2.97 (1Η)， 3·39 (1Η)，3.65 (2Η)，3.69 (1Η)，4.52 (1Η)，4.75 (1Η)，5·00 (1Η)，5.05 (1Η)， 5.18 (1Η)，5·55 (1Η)，5.71 (1Η)，5·97 (1Η)，6·71 (2Η)，7·31 (1Η)，7·36 (1Η)， 7.76 (1Η)，7·91 (1Η)，7.93 (1Η)，8.68 (1Η)，10.28 (1Η) ppm. 實例EL58 (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸 7-烯丙基-8-羥基-5,5,9，13-四甲基-16_(2-甲 基-苯并嘧唑-5_基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-晞-4-基酯4-[11-(2,5-一嗣基-2,5-一鼠-批哈-1-基）-十一酸基胺基]-3-硝基·爷酯 實例EL58a (48,711，88,98，13乙168)-碳酸7-烯丙基-8-(第三_丁基-二甲基-石夕烷基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16·(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧 環十六-13-烯_4·基酯4-[11-(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）-十一 醯基胺基]-3-硝基-午酯 類似實例EL54b，使130毫克（156微莫耳）根據實例EL54a製 成之化合物與根據實例L6製成之化合物反應。於處理及純 化後，將120毫克（109微莫耳，70% )標題化合物分離。 實例EL58 86873 -113. 200404065 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)_石反敗 7-~ 丙基-8-輕基·5,5,9513-四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六_13_晞斗基酯4-[11_(2> 二酮基-2,5-二氫-p比洛-1-基）-十一驢基胺基]各硝基_爷酉旨 類似實例ELI ’使120毫克（1〇9微莫耳）根據實例EL58a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將89毫克（9〇微莫耳，83 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13) ： 5 = 1.01 (3H)5 1.13 (3H)? 1.14 (3H)? 1.70 (3H)5 1.04-2.56 (30H)，2·69 (1H)，2·78 (3H)，2.97 (1H)，3.39 (1H)，3·50 (2H)，3·69 (1H)，4.52 (1H)? 4.74 (1H)5 5.01 (1H)5 5.05 (1H)5 5.18 (1H)5 5.55 (1H), 5.71 (1H)5 5.97 (1H)，6.67 (2H)，7J1 (1H)，7·36 (1H)，7·76 (1H)，7.91 (1H)，7.93 (1H)，8.72 (1H)，10.33 (1H) ppm. 實例EL59 (13,38,78，1011，118，128，1611)-碳酸1〇-晞丙基-11-罗呈基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯4-[11-(2,5-二酮基-2,5-二氫^比洛小基--醯基胺基]各 硝基-爷酯（A)與（111，33,78，10民118，128，168)-碳酸10-烯丙基-11_經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基·冬并p塞口坐-5-基）_5,9_二嗣基-4，17-二氧_ 雙環并[14.1.0]十七-7-基酯4-[11·(2,5-二酮基-2,5-二氫-峨咯-1-基）_ 十一醯基胺基]-3-硝基-苹酯（B) 類似實例EL2，使89毫克（90微莫耳）根據實例EL58製成之 化合物反應。於處理及純化後，將45毫克（微莫耳，％ )標 題化合物A以及15毫克（微莫耳，％ )標題化合物b分離。 1H-NMR (CDC13) : 5 = 1·〇3 (3H)，1.13 (3H)，1.16 (3H)，1.20-1.83 (26H)， 2.09-2.57 (8H)，2·72 (1H)，2.79 (3H)，2·86 (1H)，3·44 (1H)，3·50 (2H)，3·69 (1H)， 86873 -114- 200404065 4.51 (1H)，4.72 (1H)，5.01 (1H)，5.05 (1H)，5.45 (1H)，5.71 (1H)，6.08 (1H)， 6.68 (2H)，7·32 (1H)，7·35 (1H)，7.78 (1H)，7·88 (1H)，7.96 (1H)，8·73 (1H)， 10.33 (1H) ppm. 實例EL60 (43,7民88,98，132，168)-碳酸7-烯丙基-8_羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并隹唆-5-基）-2,6-二S同基-氧環十六-13-晞-4-基g旨6-(2,5-二酮 基-2,5-二氮比1:7各-1-基）_己酉旨 實例EL60a (43,711，88,98，13厶168)-碳酸7_烯丙基各(第三-丁基-二甲基_石夕烷基 氧基）-5,5,9，13-四‘甲基-16-(2•甲基·苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧 環十六-13-烯-4-基酯6-(2,5-二酮基-2,5_二氫^比哈小基）-己酯 類似實例EL12b，使1.25克（1.77毫莫耳）根據實例EL12a製成 之化合物與1.75克根據L18製成之化合物反應。於處理及純 化後，將119毫克（138微莫耳，8%)標題化合物分離。 實例EL60 (48,711，88,98，132，168)-碳酸7-晞丙基-8-#垔基_5,5,9，13-四甲基-16_(2_甲 基-苯并隹唆-5-基）-2,6-二酮基·氧環十六-13-婦-4-基酯6·(2,5-二酉同 基-2,5-二氫 <比嘻-1-基）-己酉旨 類似實例ELI，使101毫克（117微莫耳）根據實例EL60a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將68毫克（91微莫耳，77 % )標題化合物分離。 iH-NMRCCDCU): δ = 1·02(3Η)，1·12·1·87(19Η)，1·70(3Η)，2·23-2_56(6Η)， 2·66 (1Η)，2·83 (3Η)，2·97 (1Η)，3·40 (2Η)，3·48 (2Η)，3·68 (1Η)，3·75 (1Η)， 5.01 (1Η)，5.05 (1Η)，5·17 (2Η)，5·51 (1Η)，5.72 (1Η)，5.97 (1Η)，6·68 (2Η)， 86873 -115- 200404065 7.35 (1H)? 7.78 (1H)? 7.92 (1H) ppm. 實例EL61 (18,38,78，101^，118，128，161^)-碳酸10-晞丙基-11-喪基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9·二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七_7_基酉旨6-(2,5-二酮基-2,5-二氫-p比洛-1-基）-己酯（A)與 (111，38,73，1011，118，123，168)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基_4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯6-(2,5-二酮基-2,5·二氫吡咯小基）-己酯（B) 類似實例EL2，使68毫克（91微莫耳）根據實例EL60製成之 化合物反應。於處理及純化後，將26毫克（34微莫耳，37% ) 標題化合物Α以及10毫克（13微莫耳，14% )標題化合物Β分 離。 1H-NMR(CDC13): 5 = 1.03 (3H)，1.14 (3H)，1·18 (3H)，1.32 (3H)，1.10-1.85 (15H)? 2.11-2.43 (5H)? 2.52 (1H)? 2.70 (1H), 2.84 (3H)? 2.86 (1H)5 3.38-3.51 (4H)，3·69 (1H)，3.74 (1H)，5·01 (1H)，5.05 (1H)，5·42 (1H)，5.72 (1H)，6.07 (1H)，6.69 (2H)，7.32 (1H)，7·80 (1H)，7.90 (1H) ppm. 實例EL62 (48,711，88,98，132，168)-碳酸7-稀丙基-4-幾基_5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基·苯并噻唑·5·基）_2,6_二酮基·氧環十六-13•烯-8_基酯4-[4-(2,5-二 酮基-2,5-二氫-峨咯小基）各硝基_丁醯基胺基]-苄酯 實例EL62a (43,7民88,98，13乙163)-碳酸7-婦丙基-4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基·苯并嘧唑-5-基）-2,6_二酮基-氧 ί衣十7T -13-細-8·基i旨4-胺基·卞酉旨 86873 -116- 200404065 類似實例EL12b，使1.73克（2.46毫莫耳）根據實例EL14a製成 之化合物與2·06克（4-胺基-3-硝基-苯基）_甲醇反應。於處理及 純化後，將420毫克（502微莫耳，20% )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 )· δ = -0.10 (3Η)? 0.09 (3Η)? 0.84 (9Η)? 0.96-1.21 (2Η)5 1.01 (3Η), 1.12 (3Η)? 1.15 (3Η)? 1.70 (3Η)? 1.61-1.85 (4Η)? 2.11 (1Η)? 2.29 (2Η)5 2.54-2.78 (3Η)，2.83 (1Η)，2·90 (1Η)，3.31 (1Η)，3.93 (1Η)，4.86 (1Η)，4.96 (1Η)， 5·04 (1Η)，5·11 (1Η)，5·25 (2Η)，5.55 (1Η)，5·72 (1Η)，6·14 (2Η)，6·82 (1Η)， 7·35 (1Η)，7.43 (1Η)，7.79 (1Η)，7.91 (1Η)，8·18 (1Η) ppm. 實例EL62b (48,711，88,98，132，應)-碳酸7-烯丙基-4-(第三-丁基-二甲基-石夕燒基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并tj塞吐-5-基）-2,6-二酉同基-氧 環十六-13-烯各基酯4-[4-(2,5_二酮基-2,5-二氫-批咯-1-基）-丁醯基 胺基]-3-硝基酉旨 類似實例ELMb，使140毫克（167微莫耳）根據實例EL62a製 成之化合物與根據實例L4製成之化合物反應。於處理及純 化後，將150毫克（150微莫耳，90%)標題化合物分離。 實例EL62 (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)·碳酸 7_晞丙基冰羥基-5,5,9，13_四甲基-16-(2-甲 基-苯并嘧唑-5-基）_2,6_二酮基-氧環十六_13_烯_8·基酯4-[4-(2,5_二 酬基-2,5-二風^比哈_1_基）-3•硝基-丁驢基胺基]-爷酉旨 類似實例ELI，使145毫克（145微莫耳）根據實例EL62a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將67毫克（76微莫耳，52 % )標題化合物分離。 1 H-NMR (CDC13) Κ·02 (3H)，1·08 (3H)，1.22 (3H)，1.70 (3H)，1.09-2.12 86873 -117- 200404065 (8H)，2.27-2.55 (8H)，2.83 (3H)，2.87 (2H)，3.56 (1Η)，3.65 (2H)，3.99 (1H)， 4.93 (1H)，4·98 (1H)，5.12-5.26 (4H)，5·71 (1H)，5_83 (1H)，6.70 (2H)，7·33 (1H)， 7.67 (1H)，7.79 (1H)，7·94 (1H)，8.25 (1H)，8·79 (1H)，10.32 (1H) ppm. 實例EL63 (18,38,78，1011，118，128，1611)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[R1.0]十 七-11-基酯4-[4·(2,5·二酮基-2,5-二氳-p比哈-1-基）-丁酸基胺基]-3_硝 基-苄酯（A)與（1民38,78，1011，118，128，163)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3_(2-甲基苯并p塞口坐-5-基）-5,9-二酮基·4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七-11-基酯4-[4-(2,5-二酮基·2,5-二氫—比咯小基）-丁酸基胺基]-3-硝基-爷酿（Β) 類似實例EL2，使67毫克（76微莫耳）根據實例EL62製成之化 合物反應。於處理及純化後，將37毫克（41微莫耳，54% )標 遞化合物Α以及12¾克（13微莫耳，18%)標題化合物β分離。 實例EL64 (48,7尺，88,98，132，168)-碳酸7-埽丙基-4-#呈基-5,5,9，13-四甲基-16_(2_甲 基-苯并p塞也-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六_ΐ3·稀_8·基酯4-[4-(2,5-二 酮基-2,5-二氫-p比洛-1-基）_3·硝基-己||胺基]-苄酯 實例EL64a (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-稀丙基-4-(第三-丁基-二甲基·石夕燒基 氧基）-5,5,9，13-四甲基_16-(2-甲基-苯并噻唑_5_基）_2,6_二酮基·氧 環十六-13-烯各基酯4_[4-(2,5_二酮基-2,5-二氫咯小基）_己醯胺 基]-3-硝基-字酯 類似實例EL54b，使140毫克（167微莫耳）根據實例乩6%製 86873 -118- 200404065 成之化合物與根據實例L5製成之化合物反應。於處理及純 化後，將155毫克（150微莫耳，90% )標題化合物分離。 實例EL64 (48,7民83,93，13乙168)-碳酸7-晞丙基-4-羥基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并噻唑-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-烯-8-基酯4-[4-(2,5·二 酉同基一'凰i -吨哈-1-基）-3-硝基-己醒胺基]-卞酉旨 類似實例ELI，使150毫克（151微莫耳）根據實例EL64a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將68毫克（74微莫耳，49 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13 δ = 1·02 (3H)，1.07 (3H)，1.23 (3H)，1·70 (3H)，1.16-2.54 (20Η)，2·84(3Η)，2·87(2Η)，3·54(3Η)，3·98(1Η)，4·92(1Η)，4_98(1Η)，5·13-5·26 (4Η)，5·71 (1Η)，5·83 (1Η)，6.68 (2Η)，7·33 (1Η)，7·67 (1Η)，7·79 (1Η)， 7.94 (1Η)5 8.26 (1Η), 8.82 (1Η)? 10.37 (lH)ppm. 實例EL65 (18,38,78，1011，118，128，1611)-碳酸1〇-缔丙基-7-經基-8,8，12，16_四甲基-3-(2_甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-11-基酯4-[4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-Ρ比咯_1_基）_己醯胺基]_3_硝基 -卞酉曰（八）與（111,38,78，1011，118，128，168)_碳酸1〇-缔丙基_7-幾基- 8,8，12，16_四甲基_3-(2-甲基-苯并Ρ塞唑_5_基）-5,9_二酮基_4，17_二氧一 雙環并[14丄0]十七_11_基酯4-[4-(2,5_二酮基-2,5-二氫4比咯-1-基）-己酿胺基]-3-硝基-罕酿（Β) 類似實例EL2 ’使68毫克（74微莫耳）根據實例EL64製成之 化合物反應。於處理及純化後，將44毫克（47微莫耳，64% ) 標題化合物A以及3耄克（3微莫耳，4% )標題化合物b分離。 86873 -119- 200404065 實例EL66 哗，711，88,98，132，163)-碳酸7_埽丙基斗羥基_5,5,9，13_四甲基_16必甲 基-苯并嘧唑-5-基>2,6-二酮基-氧環十六_13嶙各基酯4_[4_(2,5-二 酮基-2,5-二氫4咯小基）各硝基_十一醯基胺基]苄酯 實例EL66a (48,7氏83,98，13厶168)-碳酸7_烯丙基斗(第三_丁基_二甲基_石夕烷基 氧基）-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑_5_基）_2,6•二酮基_氧 環十六-13-燁_8_基酯4-[4-(2,5-二酮基_2,5-二氫_吨咯小基）_十一醯 基胺基]-3-硝基-爷g旨 類似貫例EL54b ’使140毫克（167微莫耳）根據實例EL62a製 成之化合物與根據實例L6製成之化合物反應。於處理及純 化後，將165毫克（150微莫耳，90%)標題化合物分離。 實例EL66 (48,7氏88,98，132，168)碳酸7-晞丙基_4_經基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲 基-苯并p塞嗤-5-基）-2,6-二酮基-氧環十六-13-稀各基g旨4-[4-(2,5-二 酮基-2,5-二氫比嘻-1-基）-3-硝基--S盛基胺基]-爷酉旨 類似實例ELI，使145毫克（132微莫耳）根據實例EL66a製成 之化合物反應。於處理及純化後，將106毫克（108微莫耳，82 % )標題化合物分離。 1H-NMR (CDC13): δ = 1.01 (3H)，1·06 (3H)，1·24 (3H)，1.70 (3H)，1.14-2.57 (30Η)5 2.82 (3Η)? 2.89 (2Η)5 3.50 (2Η)5 3.55 (1Η)? 4.01 (1Η)? 4.92 (1Η)5 4.99 (1Η)，5·11-5·28 (4Η)，5·70 (1Η)，5.83 (1Η)，6.69 (2Η)，7.34 (1Η)，7.67 (1Η)， 7.79 (1Η)，7·96 (1Η)，8.26 (1Η)，8.85 (1Η)，10.38 (1Η) ppm. 實例EL67 86873 -120- 200404065 (18,38,78，10氏118，128，161^)-碳酸1〇-婦丙基-7-起基-8,8512，16_四甲基· 3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基_4，17_二氧-雙環并[14.1.0]十 七-11-基酯4-[4-(2,5-二酮基-2,5-二氫^比嘻-1-基）-]--醯基胺基]-3- 硝基 4 酯（A)與（111，38,78，10民118，128，163)-碳骏10-烯丙基_7-羥基-8,8，12，16-四甲基_3-(2-甲基-苯并喧峻-5-基）-5,9-二酮基_4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基酯4-[4-(2,5-二酮基-2,5-二氫-峨咯小基）_ 十一 S盛基胺基]-3-硝基·«爷@旨（B) 類似實例EL2，使106毫克（108微莫耳）根據實例EL66製成之 化合物反應。於處理及純化後，將58毫克（58微莫耳，54% ) 標題化合物A以及6毫克（6微莫耳，6%)標題化合物B分離。 1H-NMR (CDC13) A ： 5 = 0.96 (3H)? 1.04 (3H)? 1.23 (3H)5 1.31 (3H)5 0.81- 1.83 (23H)，2·16 (2H)，2.23-2.66 (6H)，2.71 (1H)，2·85 (3H)，3.5 (2H)，3·72 (1H)， 4·08 (1H)，4·24 (1H)，4·92 (1H)，4.97 (1H)，5·15 (2H)，5.22 (1H)，5.72 (1H)， 6·25 (1H)，6·68 (2H)，7·36 (1H)，7·66 (1H)，7·83 (1H)，7.97 (1H)，8.25 (1H)， 8.83 (1H)? 10.37 (lH)ppm. 效應子-連結劑辨識單位（ELE)之合成實例 實例ELE1 [3-(3-(AP39r)_硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯小基丙基胺甲基酸-1〇-婦丙基-11-¾基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基_苯并遠嗤-5-基）-5,9_二 酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七-7_基酯 實例ELEla 具有末端半胱胺酸之抗體片段之還原 一種單股蛋白質，其包含重與輕抗體鏈（單鏈Fv，scFv)之可 變功能部位，其具有胺基酸順序為 86873 -121 - 200404065 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFSMSWVRQAPGKGLEWVS SISGSSGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKP FPYFDYWGQGTLVTVSSGDGSSGGSGGASEIVLTQSPGTLSLSPGERATL SCRASQSVSSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYYASSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQTGRIPPTFGQGTKVEIKGGGCA，其係專一 地辨識纖維網蛋白功能部位B (ED-B)，且係被稱為AP39，於c-末端半胱胺酸還原後，其係用於偶合。 對還原而言，係將661微克三（2-羧乙基）膦-鹽酸鹽在236微 升PBS中之溶液，與1.54毫克AP39在1.12毫升PBS中之溶液混 合，並於25°C下培養L5小時。除鹽作用係以預先達成平衡之 NAP-5管柱，在450微升AP39r與50微升PBS之濃度下進行。以 1毫升PBS溶離後，將已還原之抗體片段AP39r以0.7毫克/毫 升之濃度單離。 實例ELE1 (13,33,78(31^)，1011，113，128，1611)-[3-(3-(八?39〇-硫基-2,5-二酮基-四氫 吡咯-1-基）-丙基]胺甲基酸-10-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基· 3-(2-甲基-苯并魂嗤-5-基）-5,9-二嗣基-4，17-二乳-雙壞并[14.1.0]十 七-7-基酉旨 將根據實例EL2製成之效應子-連結劑共軛物A在DMSO中 之22.5微升1.38毫莫耳溶液，添加至400微升根據實例ELEla 製成之已還原抗體片段溶液中，與77.5微升PBS混合，並於25 °C下培養1小時。除鹽作用係以預先達成平衡之NAP5管柱， 在500微升反應溶液之濃度下進行。以PBS溶離後，將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 86873 -122- 200404065 m/z (計算值）：26203.1 m/z (實驗值）：26218 ± 20 實例ELE2 (18,33,78(31^)，1011，118，123，1611)-[5-(3-(入?39!〇-硫基-2,5-二酮基-四氫 外匕咯-1-基）-戊基]-胺甲基酸_1〇-晞丙基_11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL4製成之效應子-連結劑共軛物a反應，並將標題化 合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）h 26231.2 m/z (實驗值）：26236 ± 20 實例ELE3 (18,38,78(31^)，1011，118，128，1611)-[10-(3-(八?391〇-硫基_2,5-二酮基-四氫 口比哈-1-基）-癸基]-胺甲基酸_1〇_晞丙基_11_輕基_8,8，12，1卜四甲基-3-(2-甲基··苯并遽唑_5_基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL6製成之效應子-連結劑共轭物a反應，並將標題化 合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 m/z (計算值）：26301.4 m/z (實驗值）：26303 ± 20 實例ELE4 (18,33,78，10民113(3«^)，128，16卟[3-(3-(八卩391>硫基-2,5-二酮基_四氫 外匕洛-1-基）-丙基]-胺甲基酸-1〇_烯丙基-7-經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基_4，17_二氧雙環并[14丄〇]十七_ 11-基酯 86873 -123- 200404065 類似實例ELEl，使根據實例此別&還原之抗體片段，與根 據實例EL8製成之效應子-連結劑共軛物a反應，並將標題化 合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約丄5。 m/z (計算值）：26203.2 m/z (實驗值）·· 26206 ± 20 實例ELE5 (lS，3S，7S，10R，llS(3RS)，12S，16R)_[5-(3-(AP39r>^ 基-2,5-二酮基-四氫 吡咯-1-基）-戊基]-胺甲基酸-10-烯丙基_7_羥基·8,8，12，16-四甲基各 (2-甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七· 11-基酉旨 類似實例ELE4，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL10之製成效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）·· 26231.2 m/z (實驗值）：26225 ± 20 實例ELE6 (18,38供)，78，1011，118，128，1611)-[3-(3-(入?39沙硫基-2,5-二酮基-四氫吡 咯-1-基）-丙基]-胺甲基酸-7-[3-(2,5_二酮基-2,5-二氫-吡咯小基）_丙 基胺甲醯基氧基]-8,8，10，12，16-五甲基-3_[1-甲基-2-(2-甲基-嘧唑-4-基）-乙晞基]-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-11-基酯（A) 與（13,38田)，78，1011，118，128，1611)-[3-(3-(八?391〇-硫基-2,5-二酮基_四氫 吡咯-1-基）-丙基]-胺甲基酸-11-[>(2,5-二酮基-2,5-二氫-吡咯小基 )-丙基胺甲醯基氧基]-8,8，10，12，16_五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基·嚓 唑-4-基）-乙烯基]·5,9·二酮基-4，17·二氧·雙環并[14丄0]十七-7_基 酯（Β) 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 86873 -124- 200404065 據實例EL11製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26347.3 m/z (實驗值）：263% ± 20 實例ELE7
(lS,3S(E)，7S，10R，llS，12S，16R)-N-[l-({4-[2-(7，ll-:J%：^-8,8，10，12，16-S 甲基-5,9-二酮基·4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七_3-基）-丙烯基p塞 唑-2-基甲基卜胺甲醯基）-乙基]-3-(AP39r)-二硫基甲基-丙醯胺 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段與根據 實例EL16製成之效應子-連結劑共輛物A反應，並將標題化 合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26173 m/z (實驗值）：26174 ± 20 實例ELE8 (13,38供)，73，1011，113，128，1611)-2-[甲基-(3-(八?391〇-二硫基_丙醯基）-胺 基]-丙酸-4-[2_(7，ll-二羥基 _8,8，10，12，16-五甲基-5,9-二酮基-4，17-二 氧-雙環并[14.1.0]十七-3-基）-丙烯基p塞唑_2_基甲酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL17製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之落液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26174 m/z (實驗值）：26163 ± 20 實例ELE9 (18,38,78，10艮118，128，16吵碳酸-10-烯丙基-11_羥基-8,8，12，16-四甲基 -3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯4-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯小基）-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 86873 -125- 200404065 據貫例EL13製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）·· 26238 m/z (實驗值）：26224 ± 20 實例ELE10 (18,38,78，1011，118，128，16以)-碳酸-1〇-烯丙基-7-輕基-8,8，12，16_四甲基- 3- (2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-11-基酯4-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫峨洛_1_基）-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL15製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26238 m/z (實驗值）：26243 ± 20 實例ELE11 4- (3-(AP39r)_硫基-2,5_二酮基四氫p比p各小基）-丁酸孓 (18,38,78，1011，113，128，1611)-[1〇-烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基各(2- 甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7- 基氧基羰基氧基甲基]-2_硝基-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據貫例EL19製成之效應子·連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26383 m/z (實驗值）：26377 ± 20 實例ELE12 4-(3-(AP39r)-硫基_2,5-二酮基-四氫峨嘻小基）_ 丁酸乍 (18,38,78，10民113，128，1611)-[1〇-晞丙基-7-羥基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七- 86873 -126- 200404065 11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELE1 ’使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL25製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）·· 26383 m/z (實驗值）：26381 ± 20 實例ELE13 6-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基·四氫p比p各-1-基）_己酸4_ (18,38,78，1011，118，128，16^>[10-晞丙基_11-幾基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17·二氧-雙環并[14·1·〇]十七_7_ 基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL21製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26411 m/z (實驗值）：26384 土 30 m/z (計算值）：25673 m/z (實驗值）：25657 ± 20 (6-(3-(入?391〇-硫基- 2,5-二酮基-四氫吡咯小基）-己酸片段） 實例ELE14 ll-(3_(AP39r)-硫基-2,5_二®^基-四氫p比咯-1-基）-十一燒酸冬 (13,33,73，1011，113，123，1611)-[1〇-烯丙基-11-輕基-8,8，12，16_四甲基冬(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14·1·〇]十七_7_ 基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL23製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 86873 -127- 200404065 m/z (計算值）·· 26482 m/z (實驗值）：26477 ± 20 m/z (計算值）：257私 m/z (實驗值）：26?52 ± 2〇 (ll-(3-(AP39r)-硫基 -2,5-二酮基·四氫吡咯-1-基）-十一烷酸片段） 實例ELE15 6-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酬基四氣p比洛-1-基）-己酸4~ (13,33,78，10民113，128，1611)-[10-烯丙基_7-羥基-8,8，12，16_四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9·二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七一 11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL27製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26411 m/z (實驗值）：26398 ± 20 m/z (計算值）：25673 m/z (實驗值）：25665 ± 2〇 (6-(3-(AP39rHti- 2,5-二酮基-四氫吡咯小基）-己酸片段） 實例ELE16 11-(3-(八?391>)-硫基-2,5-二酮基-四氫\1比哈小基）_十一燒酸4-(18,38,78，1011，118，128，16以)-[10-烯丙基-7-經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七· 11-基氧基羰基氧基甲基]硝基·苯酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據貫例EL29製成之效應子-連結劑共軛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 m/z (計算值）：26482 m/z (實驗值）：26491 ± 20 m/z (計算值）：25744 m/z (實驗值）·· μ%7 ± 2〇 (n_(3-(Ap39r)_硫基 86873 -128- 200404065 -2,5_二酉同基-四氫p比口各-1_基)-十一燒酸片段） 實例ELE17 4-(3-(AP39r)_硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯小基）-丁酸4-(18,38,73，10民118，123，1611)-[10-晞丙基_11-羥基-8,8，12，16-四甲基_3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七-7- 基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL31製成之效應子-連結劑共輛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26338 m/z (實驗值）：26304 ± 30 實例ELE18 6-(3_(AP39r)-硫基-2,5-二g同基-四氫p比嘻小基）_己酸4· (18,38,78，10民118，128，1611)_[10-烯丙基-11-輕基_8,8，12，16-四甲基_3-(2-甲基-苯并p塞也-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7- 基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL33製成之效應子-連結劑共輛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2·5。 m/z (計算值）：26366 m/z (實驗值）·· 26347 ± 30 實例ELE19 ll-(3_(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯小基十一燒酸4_ (18,38,78，1011，118，128，1611)-[10-烯丙基-11-羥基_8,8，12516_四甲基_3_(2_ 甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七； 基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 86873 -129- 200404065 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL35製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26437 m/z (實驗值）：26412 ± 30 實例ELE20 4-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫p比略-1-基）_ 丁酸4_ (18,38,78，1011，118，128，1611)-[10-烯丙基_7-羥基-8,8，12，16-四甲基-3-(2_ 甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七一 11-基氧基談基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 類似實例ELE4，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL37製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26338 m/z (實驗值）：26338 ± 20 實例ELE21 6-(3-(AP39r)_硫基-2,5_二酮基-四氫p比哈小基 > 己酸4_ (18,38,78，1011，118，128，16汉)-[1〇-晞丙基-7-輕基-8,8，12，16_四甲基-3-(2_ 曱基-苯并嘍唑-5-基）-5,9-二酮基-4,17-二氧·雙環并[14.1.0]十七-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯酯 類似貫例ELE1 ’使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據貫例EL39製成之效應子·連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）·· 26366 m/z (實驗值）：26384 ± 30 實例ELE22 ll_(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基_四氫吡咯小基）十一烷酸4_ 86873 -130- 200404065 (18,38,78，10氏113，128，1611)-[10-晞丙基-7-羥基-8,8，12，16-四甲基各(2-甲基-苯并p塞唆-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七- 11-基氧基談基氧基甲基]-苯酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL41製成之效應子-連結劑共輛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26437 m/z (實驗值）：26421 ± 30 實例ELE23 4-(3-(AP39r)-硫基-2,5_二酮基-四氫吡嘻小基）-丁酸4-(18,38,78，1011，113,428，1611)-[10_烯丙基-11-羥基-8,8，12，16-四甲基-3_(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氣苯酿 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL43製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26373 m/z(實驗值）·· 26358 ±20 m/z (計算值·）： 25645 m/z (實驗值）：25627 ± 20 (4-(3-(AP39r)-硫基· 2,5-二酮基-四氫吡咯-1-基）-丁酸片段） 實例ELE24 6-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯-1-基）_己酸4_ (13,33,78，10民113，128，161〇-[10-晞丙基-11_羥基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并遠唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧·雙環并[ΐ4·ΐ·〇]十七_7- 基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 86873 -131 - 200404065 據具例EL45製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物 < 溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 m/z (計算值）：264〇1 (實驗值）：26395 土 2〇 實例ELE25 ll-(3-(AP39r)-硫基_2,5_二酮基-四氫吡咯小基分十一烷酸本 (lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-[l〇,丙基 _h-禮基 _8,8，12，16_四甲基各(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七-7-基氧基羰基氧基甲基>2-氯-苯酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL47製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 m/z(計算值）：2647lm/Z(實驗值）：26463 ±20 實例ELE26 4-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯小基）_ 丁酸4_ (18,38,78，1011，118，128，1611)-[10-晞丙基_7-幾基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基·苯并嘍唑-5-基）-5,9_二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七_ 11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯苯酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL49製成之效應子-連結劑共輕物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26373 m/z (實驗值）：26341 ± 30 實例ELE27 6-(3-(AP39r)_硫基-2,5-二酉同基' •四氫p比p各-1-基）-己酸4-(13,38,78，1011，118，123，1611)-[10-烯丙基-7-羥基-8,8，12，16_四甲基-3_(2- 86873 -132- 200404065 甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17_二氧-雙環并[14·ι·〇]十七_ 11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯酿 類似貫例ELE1 ’使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL51製成之效應子-連結劑共軛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 m/z (計算值）：26401 m/z (實驗值）：26391 ± 20 實例ELE28 11-(3-(八卩391*)-硫基-2,5-二酮基-四氫11比洛小基）_十一燒酸4-(18,38,78，10民118，128，161^)-[10-烯丙基-7-經基-8,8，12，16-四甲基-3-(2· 甲基-苯并遠企-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七_ 11-基氧基凝基氧基甲基]_2_氯-苯酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL53製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2·5。 m/z (計算值）：26471 m/z (實驗值）：26466 ± 20 實例ELE29 (13533,73，10艮113，123，1611)-碳酸10-烯丙基-11-羥基_858，12，16_四甲基-3-(2-甲基-苯并邊也-5-基）-5,9-二酉同基_4，17_二氧-雙環并[14丄〇]十 七-7-基S旨4-[4-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二S同基_四氯峨略-1-基）_丁酸基 胺基]-3-硝基-爷酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL55製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗•體片段之稀釋因子為大約2 5。 m/z(計算值）：26337m/z(實驗值）：±2〇 86873 -133- l 200404065 實例ELE30 (18,38,78，10民118，128，1611)_碳酸1〇_晞丙基-11_幾基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基g旨4-[6-(3-(AP39r)_硫基-2,5-二酮基-四氫p比p各_1-基）-己酸胺 基]-3-硝基-爷酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL57製成之效應子-連結劑共輛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2.5。 m/z (計算值）：26365 m/z (實驗值）：± 20 實例ELE31 〜 (18,33,78，1011，118，12851611)_碳酸1〇-烯丙基-11_羥基_8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基·苯并嘧唑-5-基）_5,9_二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯4-[ll-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫吡咯-1-基）-十一 酸基胺基]-3-硝基-字酉旨 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據實例EL59製成之效應子-連結劑共軛物A反應，並將標題 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約25。 111/2 (計算值）·· 26436 m/z (實驗值）：± 20 實例ELE32 (18,38,78，1011，118，128，16尺)-碳酸1〇-稀丙基-11_輕基-8,8，12，16-四甲基-3_(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 七-7-基酯6-(3-(AP39r)-硫基-2,5-二酮基-四氫p比嘻-1-基）-己酯 類似實例ELE1，使根據實例ELEla還原之抗體片段，與根 據貫例EL61製成之效應子-連結劑共輛物a反應，並將標題 86873 -134- 200404065 化合物之溶液分離。相對於抗體片段之稀釋因子為大約2·5。 m/z (計算值）：26246 m/z (實驗值）：± 20 實例ELE33 4-(3-(2H8，Ab)x-硫基_2,5_二酮基-四氫吡咯_丨_基）· 丁酸4_ (18,38,78,10民118，128，1611)_[10-晞丙基-7-幾基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-5,9-二酮基-4，17-二氧-雙環并[141_〇]十七_ 11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯酯 將100微升根據實例ELE33a製成之亞硫醯基化抗體溶液（約 3毫微莫耳，約6個硫醇基），與根據實例EL25製成之效應子 -連結劑共軛物A在PBS中之42.3微升1.1^溶液混合，並使 混合物於23°C下培養1小時。除鹽作用係利用預先達成平衡 且裝填150微升反應溶液之NAP5管柱施行。以pBS溶液溶離 後，將標題化合物分離。抗體2H8_A關於效應子-連結劑之裝 填因子X為約1 : 4至1 : 5。 實例ELE33a 全免疫球蛋白（IgG)例如2H8抗體之亞硫醯基化作用 為引進亞硫醯基，將2H8抗體在磷酸鹽緩衝劑中之不含胺 ‘液’具有濃度在約1-10毫克/毫升之範圍内，於阳值為72 下’與10至100倍過量之2-亞胺基硫伍圜混合，並使其在23 C下反應1小時。引進硫醇基之數目為1至約15個，依過量 試劑而定。 86873 -135-

Claims (1)

  1. 200404065 拾、申請專利範園： 1· 一種通式（I)效應共輛物：
    其中 R 、R ^互相獨立為氫、<^<：1()烷基、芳基、芳烷基， 或一起基團，其中m為2至5， R2a、R2b互相獨立為氫、Ci_Cm烷基、芳基、芳烷基， 或一起為-(CH2)n基團，其中η為2至5，或C2-C10烯基 或C2 Ά 〇決基， R3為氫、烷基、芳基或芳烷基，且 R 、R互相獨立為氫、C1 -Ci 〇烷基、芳基、芳烷基， 或一起為-(CH2)p基團，其中p為2至5， R為氫、q〇烷基、芳基、芳烷基、c〇2h、C02烷 基、CH2〇H、ch2o烷基、CH20醯基、CN、ch2nh2 、CH2N(烷基，醯基）1>2 或 CH2Hal， Hal為鹵原子， R6、R7於各情況中為氫，或一起為另一個鍵結，或一 起為氧原子，或一起為NH基團，或一起為烷基 ’或一起為CH2基團，且 G為氧原子或CH2， 86873 200404065 Μ 為基團 H2C-CH2、HC=CH、Csc、、 CH(OH)-CH2、 CH2_CH(OH)、HC-、CH，或若 G 表示 CH2 基團，則 D E 為 CH2 _0， w為基團C(=X)R8，或雙環狀或三環狀芳族或雜芳族基 團， L為氫或若在w中之基團含有輕基，則與後者一起 形成基團αι/，或若在w中之基團含有胺基，則與 後者二起形成基團NR25-L4， R25為氫或（VCm烷基， X為氧原子或兩個〇R2〇基團，或c2_Ci〇次烷二氧基， 其可為直鏈或分枝狀，或H/0R9，或CRl 〇Rl i基團， R為氫、Ci -C〗0燒基、芳基、芳燒基、卣素或cn，且 R9為氫或保護基PGx， R 、R11於各情況中互相獨立為氫、Ci_CM烷基、芳基 、芳燒基，或與亞甲基碳原子一起形成5_至 > 員碳 環， z可表示氧或H/0Ri2， Rl2可表示氫或保護基PG^， A-Y 可表示基團 Q_C(=〇)、0-CH2、CH2 -C(=0)、NR2 1 -C(=0) 或 NR21-S〇2， R2〇可表示（Vc2G烷基， R21可表示氫原子或心七⑼烷基， 86873 200404065 PGX、PGY及PGZ可表示保護基PG，及 L1、L2及L4互相獨立，可表示氫、基團⑺C1、基團 C(=S)C1、基團pgy或通式⑽或（IV)之連結基； 其條件是’至少一個取代基Li、L2或L4表示通式（m) 或（IV)之連結基； 通式（ΠΙ)連結基具有下列結構 1 ... 一(CH2)〇—V—(CH2)q—FG1 ， 其中 T可表示氧或硫， u 可表示氧、CHR22、CHR22_NR23-C(=0)_、0_C(=0)-CHR22-NR23-0(=0)- - 0-C(=0>CHR22-NR23-C(=S> -CHR22-NR23-C(=s)-或 NR24a， 0可表示0至15， V可表示一個键結、芳基、基團 NR24b-C(=〇)-〇-(CH2)s-H^Q — 或基團 NR 24b •C(=S)-0-(CH2)s— Q— s 可表示0至4 ’ Q 可表示一個键結、〇c(=o)-nr24c、o-c(=s)-nr24c、 一〇-C(=〇)-NR
    ，或 -〇-C(=S)-NR
    86873 200404065 R2 2可表tf氮、Ci -Ci 〇燒基芳基或芳基， R23可表示氫或烷基， R24a、R24b&R24e互相獨立，可表示氫或CVCw烷基， q可表示0至15
    FG1可表示CVCw烷基-S3， 〇 Π_/ 0 或C02H ;及 通式（IV)連結基具有下列結構
    其中 T可表示氧或硫， W1、W2為相同或不同，且可表示氧或NR24a， 〇 可表示0至5， R24a 可表示氫或C^-Cio烷基， R27 可表示 IS 素、CN、N02、C02R28 或 OR28， R28可表示氳、Ci-Cio烷基、芳基或芳烷基， q可表示0至5， U 可表示氧、CHR22、CHR22-NR23-C(=0)-、CHR22-NR23 c(=s)-或 cvCm烷基， R2 2可表示氫、Ci -C! 〇燒基、芳基或芳燒基， R23可表示氫或CVCw烷基， -4- 86873 200404065 r可表示0至20， FG1可表示q-Cw烷基-S3
    或 co2h， 作為其單獨異構物或不同異構物之混合物，及/或作為 樂學上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之效應共軛物，其中： A-Y 表示 〇_c(=0)或 NR21 -C(=0)， D-E表示h2 C-CH2基團， G表示CH2基團， z表示氧原子， Rla、Rlb於各情況中，表示Ci-Cio烷基，或一起為-(CHJp 基團’其中p等於2或3或4， R2a、R2b互相獨立表示氫、q-Cio烷基、C2-C1G烯基或 基， R3表不氯， R4a、R4b互相獨立表示氫或Cl_CiG烷基； R5表示氫或Q _Q烷基或CH2 OH或CH2NH2或CH2N(烷基， 醯基）ι，2 或 CH2Hal， R6與R7—起表示另一個鍵結，或一起為基團，或一 起為N-烷基，或一起為口^基團，或一起為氧原子， W表示基團C(=X)R8或甲基苯并嘧唑_5_基，或&甲基 苯并％唑_5_基或喳啉基，或2_胺基甲基苯并噻唑、5. 基或2-經甲基苯并噻唑基，或2_胺基甲基_苯并啰 86873 200404065 唑-5-基或2-羥甲基苯并唠唑净基， X表示CR10RU基團， 或氮/ 2-胺基甲基+圭+基，或氫/ 2_羥甲基^坐_4 基，或氫/ 2-羥甲基噚唑冰基。 R表示氫或cvc4燒基，或氟原子或氯原子或澳原子， W/R11表示氫/2-甲基嘆吱_4_基，或Α/2_ρ比淀基，或 氯/2-甲基，唆-4-基，或氫/2_胺基甲基心斗基一，
    根據申請專利範圍第丨或2項之效應共軛物，其中效應予 元素係選自包括： U
    (43,7民83,98，1325168_-4,8_二#垔基-5,55759，13_五甲基_16办甲 基冬(2-甲基_，塞唑_4_基）·乙稀基]_氧環十六_13_烯_2,6•二酮，· (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-ji> #里基-16-[2_(2-幾甲基塞啥 4 基）小甲基-乙晞基]-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六_13-烯-2,6-二_; (4S,7R,8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-胺基甲基 η?塞峻 _4_基）]-甲爲 乙晞基]-4,8-二羥基-5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六_13_晞_2,6_二酉同； (13,38(取73，10氏118，128，16吵7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基_ _ 3-[1-甲基-2-(2-甲基-喧唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七燒 _5,9_二酮； (18,38叨，73，1011，118，128，161〇-7，11-二羥基_3-[2-(2-羥甲基禮唆 -4-基）小甲基_乙烯基]_8,8，1〇，12，16-五甲基_4，17_二氧-雙環并 - [14.1.0] 十七烷 _5,9_二酮； 、 (13,33出)，78，10民118，128，1611)-3-[2-(2-胺基甲基-嘍唑斗基）七 甲基·乙#基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16_五甲基-4，17-二氧，環 并[14.1.0]十七燒 _5,9_二酿| ; 86873 200404065 (48,7民88,98，13么168供))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[1·甲基_2-(2-甲基-嘧唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六_13_烯-2,6- 二酮； (43,7民88,93，132，163择))-4,8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-嘧唑斗 基）小甲基-乙晞基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_烯_ 2,6-二酮； (48,7民88,98，132，163供))-16_[2-(2-胺基甲基”塞唑冰基）-1_甲基-乙缔基]-4,8-二起基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-婦_ 2,6_二酬， (18533的，78，10民118，128，161〇-7，11-二羥基-10-乙基-8,8，12，16-四 甲基-3_[1-甲基_2-(2-甲基-嘧唑_4_基）-乙晞基]-4，17_二氧-雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,38间，78，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基_3-[2_(2-羥甲基_隹唑 冰基）-1-甲基-乙錦·基]-ίο—乙基_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙 環并[14·1·0]十七烷-5,9-二酮； (13,33的，73，1011，118，123，1611)-3-[2-(2-胺基甲基_隹唑-4-基）-1-甲基-乙晞基]·7，11-二護基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4,8c 羥基 _5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氟 基-2-(2-甲基^塞唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六_13_晞-2,6_二酮； (4S/7R，8S，9S，13Z，16S(Z)K8c 羥基]6-[2_(2_羥甲基 塞唑斗 基）小氟-乙烯基]-5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六_13_烯_2,6_二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))_16-[2-(2^ 基甲基 塞峻 _4_基）小氟-乙 烯基]-4,8_二羥基-5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六-13-婦-2,卜二酮； 86873 -7- 200404065 (18,38(2)，78，10民118，128，16幻-7，11-二輕基-8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟基-2-(2·甲基^塞咬-4-基）-乙稀基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； _ (18,33闷，73，10!1，118，128，16吵7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-口塞唑 、 -4-基 >1-氟-乙浠基]_8,8，10，12，16-五甲基_4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷_5,9_二酮； (18,38以)，73，10民118，128，1611)-3-[2-(2-胺基甲基-嘧唑-4-基）-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并 _ [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (48,711，83,918，132，168(2))-4,8-二羥基-5,5,759，13_五甲基-16-[1-氯 基-2-(2-甲基-喧唆-4-基）-乙烯基]-氧環十六-13-晞-2,6-二酮； (43,7艮88,93，132，168闷)-458-二羥基-16-[2-(2-羥甲基_嘍唑一4-基H-氯-乙烯基]-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-烯-2,6_二酮； (43,7民83,93，13&168闷)-16-[2-(2-胺基甲基-遠唑冰基）_1-氯_乙 烯基]_4,8_二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六_13_烯·2;6_二酮； (13,38口)，73，10氏118，128，16吵7，11-二羥基-8,8，10，12516_五甲基-籲 3-[1-氯基-2-(2-甲基-邊吐-4-基）-乙晞基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (13,33(冗)578，1011，118，1235161〇-7，11-二羥基各[2-(2-羥甲基-遠唑 -4-基）小氯-乙烯基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0] 十七烷-5,9-二酮； ’ (13,38(2)，78，10民113，128，16卟3-[2-(2_胺基甲基-屬唑_4_基）小 氯-乙晞基]-7，11-二經基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； 86873 200404065 (48,7艮88,98，132，163(冗))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[1-氟基-2-(2-甲基-遠峻-4-基）-乙烯基]•氧環十六-13-婦-2,6- 二酮； (48,7民83,93，132，168闷)-4,8-二羥基_16-[2-(2_羥甲基_噻唑-4- . 基）-1•氟·乙稀基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六—13-婦-2,6· 二酮； (43,711，83,93，132，163闷)-16-[2_(2_胺基甲基-遠唑冰基）小氟-乙 烯基]-4,8-二喪基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6- 春 二酮； (18,38闷，73，1011，113，123，16幻-7，11-二羥基-10-乙基-8,8，12，16-四 甲基-3-[1-氟基-2-(2-甲基-ρ塞峻-4-基）-乙錦r基]-4，17-二氧雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,33(冗)，78，10艮118，123，16尺)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-嘧唑 -4-基）-1·氟-乙晞基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,33口)，78，1011，113，128，1611)_3-[2-(2-胺基甲基_噻唑-4-基）_1- _ 氣-乙細基]-7，11-二輕基-10·乙基-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧-雙 環并[14.L0]十七燒-5,9-二酮； (43,7艮88,98，132，168(2))-458-二羥基-7_乙基-5,5,9，13-四甲基- 16-[1-氯基-2-(2-甲基-遠吐-4-基）-乙稀基]氧環十六-13-烯-2,6_ 二酮； ’ (48,711，88,93，13&163(2))-4,8-二羥基-16-1>(2-羥甲基-漆唑-4-基）-1-氯-乙晞基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞-2,6- 二酮； 86873 200404065 (43,7民88,93，132，163以))-16-[2-(2-胺基甲基〜塞唑_4-基）_1-氯-乙 烯基]-4,8-二經基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞-2,6· 二酮； _ (18,33闷，73，1011，118，123，1611)-7，11-二羥基-10_乙基-8,8，12，16-四 甲基各[1-氯基-2-(2-甲基-嘧唑-4-基）-乙烯基]-4，17_二氧-雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,38闷，78，1011，113，123,1611)-7，11-二羥基-3-[2_(2-羥甲基_隹唑 •4·基）-1-氯-乙錦r基]-10-乙基·8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環 _ 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (13,38闷573，10氏113，123，161〇-3-[?-(2-胺基甲基-噻唑_4-基）-1-氯-乙烯基]_7，11_二羥基-10-乙基-8,8，12，16·四甲基-4，17-二氧-雙 稼并[14.1.0]十七燒-5,9-二酉同， (48,7民83,93，132，163供))-4,8-二羥基-5,5/7,9513-五甲基_16-[1-甲 基-2·(2-ρ比咬基）-乙婦基]氧環十六-13-稀_2,6_二酉同； (18,33阳，78510民113，123，16办7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基_ 3-[1-甲基-2-(2-吡啶基）-乙烯基]-4，17-二氧_雙環并[14丄〇]十七 籲 烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基- 16-[1-甲基-2-(2-外{：淀基）-乙晞基]-氧環十六-13-晞-2,6-二酮； (18,38氏)/78，10民118，128，1611)-7，11-二羥基-1〇-乙基-8,8，12，16-四 甲基-3-[1-甲基-2-(2-外1：淀基）-乙烯基]_4，17_二氧-雙環并[14.1.0] 十七院-5,9-二酮； (48,7民88,93，132，168(2))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基_16_[1-氟 基-2-(2-外1：淀基）-乙晞基]-氧環十六>43-烯-2,6-二酮； 86873 -10- 200404065 (13,38(2)，78，1011，113，123，1611)_7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[l-氟基-2-(2-ρ比淀基）-乙缔基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 烷-5,9-二酮； _ (43,711，83,98，132，163(2))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氯 . 基-2-(2-ρ比淀基）-乙稀基]-氧環十六-13-缔-2,6-二嗣； (18,38(2)，73，10民118，123，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯基比淀基）-乙埽基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 烷-5,9-二酮； φ (43,7氏83,98，131168〇4,8-二羥基-7-乙基_5,5,9，13-四甲基-16-[1_氟基-2_(2_ρ比淀基）_乙晞基]-氧環十六-13-浠-2,6-二酮； (18,38(2)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-1〇_乙基-8,8，12，16_四 甲基-3-[1-氟基-2-(2-吡啶基）-乙稀基]_4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷_5,9_二酮； (43,7艮83593，132，163〇4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13_四甲基-16-[1-氯基-2-(2-外I：淀基）-乙烯基]-氧環十六_ΐ3-烯·2,6-二酮； (13,38以)，78，1011，118，128，161^7511-二羥基-1〇-乙基-8,8，12，16-四 籲 甲基_3-[1-氯基-2-(2-p比淀基）·乙稀基]_4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (48,711，88,98，132，168(£))-4,8_二羥基_5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-甲 基-2-(2-甲基-崎峻-4-基）-乙烯基]-氧環十六μ-晞-2,6-二酮； (48,711，88,98，132，168(£))-4,8-二經基-16-[2_(2-經甲基-号吐-4-基 ， Η-甲基乙烯基]-5,5,7,9，13-五甲基氧環十六_13考_2,6_二酮； (48,711，88,98，132，168(£))-16-[2-(2_胺基甲基』号口坐_4_基）]-甲基_ 乙少市基]-4,8-一卷基-5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六Μ-晞-2,6-二酮； 86873 -11 - 200404065 (18,38供)，78，10民118，128，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-噚唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0]十七烷-5,9-二酮； _ (18,33洱)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基_3-|>(2-羥甲基-呤唑 -4-基）小甲基-乙稀基]_8,8，10，12，16-五甲基_4，17-二氧-雙環并 [14·1·0]十七燒-5,9-二酮； (13,38供)，78，1011，118，128,161〇-3-[2-(2-胺基甲基』号唑-4_基）-1· 甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環 _ 并[14.L0]十七烷-5,9_二酮； (48,7民83,98，132，168阳)-4,8-二羥基-7-乙基_5,5,9，13_四甲基· 16-[1·甲基-2-(2-甲基-巧峻-4-基）-乙烯基]-氧環十六-13-晞-2,6- 二酮； (48,711，88,98，132，168间)-4,8-二輕基-16-[2-(2-經甲基-口号口坐-4-基）小甲基-乙烯基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞_ 2.6- 二酮； (43,7艮83,93，132，168间)-16-[2-(2-胺基甲基』号唑斗基）小甲基_ 籲 乙烯基]-4,8-二經基-7-乙基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六-13-晞- 2.6- 二酮； (18,38(切，78，10民118，128，16幻-7，11-二羥基-1〇-乙基-8,8，12，16_四 曱基各[1-甲基-2-(2-甲基号唆-4-基）-乙烯基]_4，17-二氧_雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9·二酮； ， (18,33戌)578，10艮118，123，16幻_7，11-二羥基-3-[2_(2-羥甲基_，嗅 -4-基）-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8,8，ΐ2，16-四甲基-4，17-二氧-雙 環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； 86873 -12- 200404065 (13,38择)，78，1011，113，123，1611)-3-[2-(2_胺基甲基-嘮唑斗基）-1-甲基-乙晞基]-7，11-二羥基-10-乙基_8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧_ 雙環并[14.1.0]十七烷-5,9·二酮； _ (4\7氏83,98，132，湖(幻)-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-氟、 基-2-(2-甲基^号唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六-13-浠_2,6_二酮； 神，711，83,93，13么163(2))_4,8_二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噚唑-4-基）-1-氟-乙烯基]-5,5,7,9，13_五甲基氧環十六—π-烯-2,6-二酮； (43,7氏88,93，132，168(2))-16-[2-(2_胺基甲基』号唑_4-基）_1-氟-乙 _ 烯基]-4,8-二經基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六_13-烯-2,6-二酮； (lS，3S(Z)，7S，10R5llS，12S，16R)-7，llc.S-8,8，10，12，16jf*- 3-[1-氟基-2-(2-甲基-嘮唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (18,38(2)，78，10以，118，128，1611)-7，11-二幾基-3-[2-(2-經甲基-崎嗤 -4-基）-1_氟-乙烯基]-8,8，10，12，16_五甲基 4，17_二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (13,33口)，73，10氏113，123，16吵3-|>(2-胺基甲基』号唑斗基）_1_ · 氟-乙烯基]-7，11-二羥基_8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (48,711，83,935132，168〇458-二羥基-555,7,9，13_五甲基-16-[1-氯 基-2-(2-甲基-崎峻-4-基）-乙晞基]氧環十六_13_烯_2,6_二酮； (43,7民88,93，132，163(2))-4,8-二羥基-16_[2-(2-羥甲基』号峻_4_ ’ 基）小氣-乙細基]-5,5,7,9，13-五甲基_氧環十六_13-晞-2,6-二酮； (48,7民88,98，132，163(2))-1642-(2-胺基甲基_,号唑_4_基）小氯_乙 烯基]-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基氧環十六]3_烯_2,6_二酮； 86873 -13- 200404065 (lS，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16R)-7，ll^.i-8,8，10512，16ifS-3-[l-氣基-2-(2-甲基-噚唑-4-基）-乙烯基]·4，17-二氧·雙環并 [14.L0]十七烷-5,9-二酮； _ (13,33(2)，73，1011，113，123，1611)-7，11-二羥基-3-[2_(2-羥甲基-哼唑 < -4-基）]-氯-乙烯基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17_二氧-雙環并[14丄0] 十七燒-5,9-二酮； (13,38(2)，73，10民118，123，1611)_3-|>(2-胺基甲基-口号唑-4-基）小 氯-乙烯基]_7，11_二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并 籲 [14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (48,7民88,93，132，168(2))-4,8-二羥基-7_乙基-5,5,9，13-四甲基· 16-[1-氟基-2-(2-甲基-崎唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六-13-烯-2,6- 二酮； (48,711，83598，132，168(2))-4,8-二羥基-16_[2-(2-羥甲基-嘮唑冰 基）小氣-乙知基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-稀-2,6-二酮； (48,7民83別，132，168闷)-16-[2-(2-胺基甲基_崎唑-4-基）小氟-乙 ^ 烯基]-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (13538闷573，10民1成123，16办7，11_二羥基-1〇-乙基_8,8，12，16-四 甲基·3-[1-氟基-2_(2_甲基』号唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,38闷573，10民113，128，161〇-7511_二羥基-3-[2-(2-羥甲基-崎唑 -4-基）-1-氟，乙缔基]-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧·雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； 86873 -14- 200404065 (13,33口)，73，1011，118，128，1611)-3-[2_(2-胺基甲基-嘮唑_4_基）小 氟-乙婦基]-7，11-二超基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧-雙 環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (48,7艮83,93，132，168闪)-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基_ 16-[1-氯基-2-(2-甲基-0号峻_4_基）-乙締基]-氧環十六-13-烯_2,6_ 二酉同； (43,7氏88,93，132，168闷)-4,8_二羥基-16-[2_(2_羥甲基』号唑冰 基）小氯-乙晞基]_7_乙基-5,5,9，13-四甲基·氧環十六-13-錦 _2,6_ _ 二酮； (43,7氏83,98，132，168闷)-16_[2_(2-胺基甲基』号唑斗基）_1_氯_乙 烯基]-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6- 二酮； (18,38(2)/73，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基-10_乙基-8,8，12，16-四 甲基-3-[l-氯基-2-(2-甲基』号嗤-4-基）-乙烯基]-4,17-二氧_雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (13,33口)，78，1011，113，128，1611)-7，11_二羥基-3_[2-(2-羥甲基_崎唑 鲁 -4-基）-1-氯-乙稀基]-10-乙基_8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧-雙環 并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,38〇,78，10民118，128，1611)-3-[2-(2-胺基甲基-崎口坐-4-基）小 氯-乙晞基]_7，11-二經基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧-雙 環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； ’ (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E)H，8-二羥基-5,5,7,9，13_五甲基-16-[2-(2-甲基-隹唑-4-基）-乙烯基]-氧環十六-π-烯_2,6_二酮； (43,711，83,98，13乙163的)-4,8-二羥基_16-[2-(2-羥甲基-口塞唑-4- 86873 -15- 200404065 基）-乙烯基]-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六_13-烯-2,6-二酮； (48,7民88,93，132，168供))-16-[2-(2-胺基甲基-嘧唑-4-基）-乙烯 基]-4,8-二羥基_5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； - (13,33供)，78，10民118，123，16吩7，11_二羥基-8,8，10，12，16-五甲基- 、 3_[2-(2-甲基隹唑·4-基）_乙烯基]-4，17-二氧·雙環并[14丄0]十七 fe -5,9-二 @同； (13,33供)，78，1011，113，123，16«>7，11_二羥基-3-[2_(2-羥甲基-碟唑 -4-基）_乙晞基]-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十 鲁 七燒-5,9-二酮； (13,33氏)，78，10民113，123，1611)各[2-(2-胺基甲基-禮唑_4-基）-乙 烯基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0] 十七烷-5,9-二酮； (48,711，88,98，132，168出))-4,8-二經基-7_乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-p塞吐-4-基）·乙稀基]-氧環十六-13-締-2,6-二g同； (48,711，88,98，132，168择))-4,8-二幾基-16-[2_(2-魏甲基_噻唑-4-基）-乙晞基]-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞-2,6-二嗣；籲 (48,7化，88,98，132，168印))-16-[2-(2-胺基甲基-隹口坐-4-基）-乙晞 基]·4,8-二經基_7_乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_稀-2,6-二 酮； (18,38的，73，1011，113，128,1611)-7，11-二羥基_1〇-乙基-8,8512，16>_四 - 甲基_3-[2-(2-甲基塞峻-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (13,33供)，73，10艮118，128，1611)-7，11_二羥基_3-|>(2-羥甲基-遠唑 -4-基）-乙晞基]-10_乙基_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 86873 -16- 200404065 [14.1.0] 十七燒 _5,9_二酮； (18,38氏)，78，10民118，123，1611)各[2-(2-胺基甲基-嘧唑-4-基）_乙 烯基]-7，11-二羥基-ίο—乙基_8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧·雙環并 _ [14.1.0] 十七燒-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8c，i-5,5,7,9，13if*-16-[2-(2- 吡啶基）-乙烯基]-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (18,38戊)，78，1011，118，123，1611)-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-3_[2_(2_吡啶基）_乙烯基]·4，π-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二 籲 酮； (48,7民88,98，13&168阳)-4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-16-[2-(2-ρ比淀基）-乙缔基]-氧環十六_ΐ3·婦_2,6_二酉同； (18,38出)，78，1011，118，128，1611)-7，11_二羥基-10-乙基-8,8，12，16-四 甲基_3·[2-(2-吡啶基）-乙烯基]_4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (48,711，88,93，132，168)-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16_(2_甲基-本并遠峻-5_基）-氧環十六_13_缔-2,6-二酮； 馨 (48,711，88,98，132，163>4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并嘧唑_5-基）_5,5,7,9，13_五甲基-氧環十六]3-烯-2,6-二酮； (48,711，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并噻唑-5_基）-4,8-二 羥基-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六·13_烯-2,6-二酮； — (18,38,73，1011，118512851611)-7511-二羥基-858，10，12516-五甲基-3- ‘ (2-甲基-苯并邊峻-5·基)_4，17-二氧-雙環并[14.L0]十七燒_5,9_二 酮； (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11_二輕基-3-(2-巍甲基-苯并屬唑 86873 -17- 200404065 -5-基）-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷-5,9_ 二酮； (lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)-3-(2-胺基甲基 _ 苯并 π塞峻 基）_ _ 7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.〇]十七 烷-5,9-二酮； (43,7民83,98，132，168)-4,8_二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基_16-(2- 甲基·苯并遠吐-5-基）_氧環十六-13-缔-2,6-二酮； (48,7民88,98，132，168)-4,8-二經基-16-(2-#呈甲基-苯并^2塞嗅_5_ 籲 基）-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-晞_2,6-二酮； (48,7民88,98，132，168)-16_(2-胺基甲基-苯并口塞口坐_5-基）-4,8-二 經基-7-乙基·5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_晞-2,6-二酮； (13,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-1〇-乙基-8,8，12，16-四甲 基各(2-曱基-苯并嘍唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14·1·0]十七烷_ 5,9-二酉同； (18,38,78，10尺，118，128，1611)-7，11-二羥基_3_(2-經甲基-苯并嘍唑 _5-基）-10-乙基_8,8，12，16_四甲基二氧雙環并[klo]十七 鲁 烷-5,9-二酮； (18,38,78，1(^，118，128，16幻-3_(2-胺基甲基_苯并碟吐_5-基）_ 7，11-二#呈基-10_乙基-8,8，12，16·四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9-二酮； — (48,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基-7-丙基-555,9，13_四甲基-16-(2- ' 甲基-苯并隹唑-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (48,711，88,93，132，168)-4,8-二羥基-16-(2_羥甲基-苯并遞唑_5-基）-7-丙基-5,5,9，13·四甲基_氧環十六_i3—烯-2,6-二酮； 86873 -18- 200404065 (43,7民88,93，13乙168)-16-(2-胺基甲基-苯并嘧唑-5-基）-4,8-二 無基-7-丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-稀-2,6-二艱1， (18,33,73，1011，113，128，1611)_7，11-二羥基-10-丙基-8,8，12，16-四甲 - 基-3-(2-甲基-苯并p塞峻-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七燒- ' 5.9- 二酮； (18,33,78，1011，113，128，161〇-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并嘧唑 -5-基）·10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧·雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二酮； φ (13,33,78，1011，118，128，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并嘧唑-5-基）-7，11-二羥基-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七挺》-5,9-二嗣， (48,7艮88,98，132，168)_4,8-二羥基-7-丁基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并隹嗤-5-基）-氧環十六-13-晞-2,6-二酮； (43,711，83,98，132，168)-4,8-二羥基-16-(2_羥甲基-苯并嘧唑_5· 基）-7-丁基_5,5,9，13_四曱基氧環十六-13-婦-2,6-二嗣； (48,711，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并口塞口坐_5-基）-4,8-二 _ 喪基-7-丁基-5,5,9，13-四甲基氧環十六-13-烯_2,6_二酮； (岱，33,73，10民118，123，161〇-7，11-二羥基-1〇_丁基-8,8，12，16_四甲 基-3·(2-甲基-苯并嘧唑_5_基）-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七烷- 5.9- 二酮； ~ (18,38,78，10尺，118，128，16以)-7，11-二經基-3-(2_經甲基_苯并口塞唆 ’ _5_基）_1〇_丁基-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧-雙環并[μ.Ι.Ο]十七 烷-5,9-二酮； (18,38,78，10氏118，128，16以)-3-(2-胺基甲基-苯并口塞唆_5-基）- 86873 -19- 200404065 7，11-二經基-10-丁基-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七燒-5,9-二酮； (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-一 备基-7-晞丙基·5,5,9，13_四甲基·16_ - (2-甲基-苯并隹嗤-5-基）_氧環十六_ΐ3_晞_2,6_二酮； (48,711，88,98，132，168)-4,8_二輕基_16-(2-羥甲基-苯并口塞峡-5-基）-7-晞丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13—晞_2,6_二酮； (48,711，83,98，132，168)-16-(2-胺基甲基_苯并噻唑_5-基）-4,8_二 羥基-7-烯丙基-5,5,9，13-四甲基氧環十六_13·晞-2,6_二酮； 鲁 (18,38,73，1011，118，128，1611)-7，11_二經基-1〇-晞丙基_8,8，12，16-四 甲基-3-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-4,17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 燒-5,9-二明； (18,38,78，10化，118，128，16幻-7，11-二幾基-3-(2-#呈甲基-苯并口塞口坐 -5-基）-10-烯丙基-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十 七燒-5,9-二酮； (18,38,78，10民113，123，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并嘧唑_5-基）_ 7，11-二經基-10-晞丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并 _ [14丄0]十七烷-5,9-二酮； (48,711，83,98，132，168)-4,8_二羥基_7_丙-2-炔基-5,5,9，13-四甲基- 16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-氧環十六-13-烯_2,6_二酮； (48,7民83,98，132，168)-4,8-二羥基_16-(2-羥甲基-苯并嘍唑-5- 基）-7-丙-2-決基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六]3-缔-2,6·二酮； * (48,7民88,93，1325168)-16-(2-胺基甲基_苯并嘧唑_5_基）_4,8_二 輕基-7-丙-2-块基-5,5,9，13-四甲基·氧環十六_ΐ3_烯_2,6_二酮； (18,38,7851011，113，123，1611)-7，11-二羥基-1〇_丙_2-炔基-8,8，12，16- 86873 -20- 200404065 四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14·1·0]十 七烷-5,9-二酮； (13,33,78，1011，118，128，161〇_7，11_二羥基-3_(2-羥甲基-苯并噻唑 - 5-基）-10-丙-2-決基 _8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (18,38,78，10氏118，128，16幻-3-(2-胺基甲基-苯并1?塞口坐—5_基）一 7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8,8，12，16-四甲基·4，17-二氧-雙環并 [14丄0]十七燒-5,9-二酮； · (43,711，88,93，132，163)-4,8-二羥基-7-丁-3-晞基-5,5,9，13-四甲基· 16-(2-甲基-苯〜并嘧唑-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (48,711，88,98，132，168)-4,8-二經基-16-(2-藉甲基-苯并0塞峻-5-基）-7-丁 _3·晞基·5,5,9，13·四甲基_氧環十六-13-歸r -2,6·二酮； (48,7民88,98，132，168)-16_(2-胺基甲基-苯并？塞口坐-5-基）-4,8-二 羥基-7-丁 -3_烯基-5,5,9，13-四曱基-氧環十六-13-烯·2,6-二酮； (18,38,78，10以，118，123，1611)-7，11-二羥基-1〇-丁-3_烯基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-4，17_二氧-雙環并[14.1.0]十 ❿ 七烷_5,9_二酮； (18,38,78，1011，118，128，1611)_7，11-二輕基_3-(2-#呈甲基-苯并口塞唆 -5-基）-10-丁 -3-烯基-8,8，12，16·四甲基·4，17_二氧 _雙環并[14丄0] 十七烷-5,9-二酮； — (18,38,78，101^，118，128，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并遠嗤-5-基）- ’ 7，11-二經基-10-丁各晞基-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧-雙環并 [14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (43,711，885985132，168)_4,8-二羥基_7-丁-3-炔基-5,5,9，13-四曱基- 86873 -21 - 200404065 16-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-氧環十六]3_烯_2,6_二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4,8c 輕基 _16_(2_輕甲基-苯并 口塞也 _5_ 基）-7-丁 -3-块基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六]3-晞-2,6-二酮； _ (48,7氏88,98，132，168)-16-(2_胺基甲基-苯并禮嗤_5_基）_4,8-二 罗生基-7-丁 -3-決基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六缔_2,6_二酉同； (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二經基-1〇_丁-3-块基-8,8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并p塞嗤-5-基）_4，17-二氧-雙環并[14丄0]十 七 fe -5,9-二 S同； (13,33,78，1011，1185123，1611)_7，11_二羥基各(2-羥甲基_苯并嘧唑 •5-基）·10_丁冬炔基_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9-二酮； (18,38,78，10氏118，123，1611)各(2-胺基甲基-苯并嘍唑_5—基）-7，11_二經基-10-丁各块基-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧-雙環并 [14.1.0]十七燒-5,9-二酮； (48,7民88,93，132，163)-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基_16-(2-甲基-苯并嘮唑_5_基）-氧環十六-13_烯-2,6-二酮； 鲁 (48,7氏88,98，132，168)-4,8-二經基-16-(2-輕甲基-苯并吟峻-5-基）-5,5,7,9，13-五甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-胺基甲基-苯并噚唑 _5_基）-4,8-二 羥基-5,5,7,9，13-五甲基·氧環十六-13·烯-2,6_二酮； — (lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)_7，ll-:**-8,8，10512516-if*-3- " (2_甲基-苯并噚唑-5·基)-4，17-二氧-雙環并[14·1·0]十七烷-5,9-二 酮； (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基_3-(2-羥甲基-苯并喝唑 86873 -22- 200404065 -5-基）-8,8,10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七燒-5,9- 二酮； (13,33,73，1011，118，128，16幻-3-(2-胺基甲基-苯并哼峻-5-基）- · 7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七 〜 烷-5,9-二酮； (48,711，88,93，13乙168>4,8-二羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基_16-(2- 甲基-苯并呤唑-5-基）-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (43,7民88,93，132，163)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并哼唑-5- φ 基）-7-乙基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六-13-婦-2,6-二嗣， (43,711，88,98，13厶168)-16-(2_胺基甲基-苯并哼唑-5-基）-4,8-二 羥基-7-乙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (18,38,78，10!1，118，128，1611)-7，11-二羥基-10-乙基_8,8，12，16-四甲 基-3-(2-甲基-苯并呤唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮； (18,38,78，10艮113，128，1611)-7，11-二羥基-3-(2-羥〒基-苯并噚唑 _5_基）-10-乙基-8,8，12，16-四甲基·4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 鲁 烷-5,9-二酮； (18,38,78,10氏118，128，16以)-3_(2-胺基甲基-苯并。号口坐-5-基）· 7，11-二輕基-10-乙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9-二酮； — (48,7民83,98，132，163)-4,8-二羥基-7_丙基-5,5,9，13-四甲基_16-(2_ " 甲基-苯并噚唑-5-基）-氧環十六_13_烯-2,6-二酮； (48,711，88,98，132，168)*4,8_二幾基-16-(2-輕甲基_苯并。号口坐_5_ 基）-7-丙基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六_13_稀_2,6_二酮； -23- 86873 200404065 (48,7民88,98，13厶168)-16-(2-胺基甲基-苯并呤唑-5-基）_4,8-二 技基-7-丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-婦-2,6-^ —酉同， (13,33,78，10民113，123，1611)-7，11-二羥基-10_丙基-8,8，12516-四甲 基-3-(2-甲基-苯并0号峻-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七燒_ 5.9- 二酮； (18,38,78，1011，113，123，1611)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基_苯并噚唑 -5-基）-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇]十七 烷-5,9-二酮； φ (18,38,78，1011，118，123，1611)各(2-胺基甲基-苯并噚唑_5-基）-7，11-二羥基-10-丙基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄0] 十七燒-5,9-二酮； (48,711，88,93，132，168)_4,8-二羥基-7-丁基-5,5,9，13-四甲基-16-(2-甲基_苯并崎η坐-5_基）-氧環十六-13-晞-2,6-二酮； (43,711，88,93，132，168)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基_苯并啰唑-5-基）-7_丁基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六·13-稀-2,6-二酬； (48,71^，88,98，132，168)-16-(2-胺基甲基-苯并0号口坐-5-基）-4,8-二 籲 髮基-7-丁基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六-13-烯-2,6-二酮； (13,38,78，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基-10-丁基-8,8，12，16_四甲 基-3-(2-甲基-苯并17号吐-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14· 1.0]十七燒- 5.9- 二酮； - (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二經基-3-(2-經甲基-苯并口号唑 * -5-基）-10-丁基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 烷-5,9-二酮； (18,38,78，1011，118，128，1611)_3-(2_胺基甲基-苯并吟口坐_5-基）- 86873 -24- 200404065 7，11-二羥基-10-丁基-8,8，12，16-四甲基 _4，17_二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4,8_:羥基丨烯丙基-5,5,9，13-四甲基 〇甲基_苯并嘮唑基）-氧環十六_13-婦·2,6_二酮； (48,7氏83风132，163)-4,8-二羥基-16_(2_羥甲基_苯并巧咬-5-基）-7-晞丙基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六·13_晞_2，卜二酮； (43,7氏83,93，13&163)-16_(2-胺基甲基_苯并噚唑_5_基>4,8_二 毛基_7-少布丙基-5,5,9，13_四甲基-氧環十六_13-稀-2,6-二酮； (18,38,78，服，118，128，1611)-7，11-二經基專晞丙基_8,8，12，16_四 甲基各(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十七 烷-5,9-二酮； (1S,3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二輕基各(2-幾甲基-苯并 口号 口坐 -5-基）-10-錦r丙基-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧-雙環并[14.1.0]十 七烷-5,9-二酮； (13,33,7匕10氏118，123，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并噚唑_5_基）_ 7’H-—备基-10-烯丙基-8,8，12，16-四甲基·4，17_二氧_雙環并 [14.1.0]十七燒-5,9-二酮； (43,7氏88风132，湖)-4,8-二羥基-7-丙_2-炔基-5,5,9，13-四甲基- 16-(2-甲基•苯并崎嗤-5-基）-氧環十六-13-稀-2,6·二酮； (43,7氏88,98，13&163)-4,8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噚唑-5- 基）:7-丙_2_炔基-5,5,9，13-四甲基氧環十六-13-烯_2,6_二酮； (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2| 基甲基-苯并，号唑 _5_基）_4,8_二 羥基-7-丙_2_炔基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_烯-2,6-二酮； (18,38,78，10氏118，128，16义)_7，11_二羥基_10-丙_2_炔基_8,8，12，16- 86873 -25- 200404065 四甲基-3-(2-甲基·苯并嘮唑_5_基）_4，17_二氧·雙環并[14丄〇]十 七烷-5,9-二酮； (18,38,78，1011，113，128，1611)-7，11-二羥基_3-(2-羥$基-苯并噚唑 . -5-基）-10-丙-2-炔基-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧-雙環并[14丄0] · 十七烷-5,9-二酮； (13,38,78，10氏113，123，1611)-3-(2_胺基甲基-苯并嘮唑净基> 7’U-—1每基丙-2-块基-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧-雙環并 [14.1.0] 十七烷 _5,9-二酮； · (4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4,8-:羥基-7-丁 _3_烯基-5,5,9，13-四甲基 16-(2-甲基-苯〜并嘮唑-5-基）-氧環十六_13_缔_2,6_二酮； (48,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基_16_(2-#里甲基-苯并嘮唑-5_ 基K7-丁各烯基-5,5,9，13-四甲基氧環十六_13_烯_2,6_二酮； (48,7氏83风132，163)-16-(2-胺基甲基-苯并噚唑_5_基>458-二 羥基-7-丁 -3-晞基·5,5,9，13_四甲基_氧環十六-π-晞-2,6_二酮； (lS，3S，7S，10R，llS，12S，16R)_7，llc#i*-m_34|-8,8，12，16- 四曱基-3-(2-甲基-苯并崎唑_5•基）_4，17-二氧-雙環并[14.1.0]十 鲁 七烷-5,9-二酮； (18,38,7\10艮118，128，16幻-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并嘮唑 •5-基）-10-丁 -3-晞基-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9_二酮； ’ (13,33,73，10民113，128，1611)-3-(2-胺基甲基-苯并噚唑_5-基）_ 、 7，11-一 #至基-10-丁 -3-烯基-8,8，12，16-四甲基 _4，17_ 二氧-雙環并 [14.1.0] 十七燒 _5,9_二酮； (43,7氏88,93，132，168)-4,8-二羥基-7-丁各炔基-5,5,9，13_四甲基- 86873 -26- 200404065 16-(2-甲基-苯并噚唑-5-基）-氧環十六·13_烯-2，卜二酮； (4S，7R,8S,9S，13Z，16S)-4,8-一 基-16-(2-¾ 甲基-苯并 p号。坐 基）-7-丁 -3-炔基-5,5,9，13-四甲基_氧環十六]3_稀_2,6_二酮； (48,7民88,98，132，168)-16-(2_胺基甲基-苯并嘮唑_5-基）-4,8-二 輕基-7_丁 -3-块基-5,5,9，13-四甲基-氧環十六_13_烯_2,6_二酮； (1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11c 幾基孙丁 各炔基-8,8，12，16- 四甲基-3-(2-甲基-苯并嘮唑士基'二氧_雙環并[14丄〇]十 七烷-5,9-二酮； (1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11_:罗里基各(2_輕甲基苯并呤唑 5基）]0-丁各块基-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧-雙環并[14丄〇] 十七烷-5,9-二酮； (13,38,78，應，118，128，1611)-3_(2_胺基甲基_苯并噚唑_5_基）_ 7，11-二羥基_1〇_丁各炔基·8,8，12，16_四甲基_4，丨7_二氧-雙環并 [14·1·〇]十七燒-5,9-二酮， 其t在上文所提及效應子元素中之氫原子，係在式①中 所指示之位置上，被基團LlL3置換。 4.根據中請專利範圍第μ3項中任—項之效應共輛物，其中 連結劑係選自包括通式（III)化合物，其中 V表示一個鍵結或芳基， 0為零，及 τ為氧原子。 5·:據申請專利範圍第μ3項中任—項之效應共輛物，其中 =〜劑係選自包括通式(III)化合物，其中 V表示一個鍵結或芳基，或基團 86873 -27- ο Q為一個鉍結或基團〇-C(==0)-NR24c— 根據申請專利範園第5項之效應共軛物，其中 V為一個鍵結或基團 NR 24b C(=0).〇.(CH2)s-^Q Q —
    Q為一個鍵噤或基團~ac(=0)-NR24e~^^ 0為0、2或3， s為1，及 了為氧原子。 根據申請專利範圍第i_3項中任一項之效應共軛物，其中 連結劑係選自包括通式（IV)化合物，其中 0為0至4，且 籲 q為〇至3。 根據申請專利範圍第7項之效應共輛物，其中 0為0、2或3，
    q為〇， R22為氳、烷基或芳烷基， R23為氫或cvc3烷基， R24a 為氫或CVC3烷基， 86873 -28- 200404065 R2 7 為氟、氯、CN、N02、C02 R2 8 或 OR2 8， R2 8為氫或C! -C5燒基，及 U 為氧、CHR2 2 或 CHR2 2 -NR2 3 _c(=〇)-。 9· 一種通式（I)之效應子辨識單位共輛物，
    其中之取代基具有申請專利範圍第丨項中所提及之意義， 但至少一個基團FG1係被基團FG2a或FG2b置換，其中FG2a 或FG2b可具有下列意義：
    且其中辨識單位係經由硫原子與基團1^2,共軛，戋經 酿胺官.能基與妒共輛；其中辨識單位係選自包純 可溶性受體、細胞活素、淋巴細胞活素、阿普塔體(apt- 、史百格體(spiegel職)、重組蛋白質、新穎骨架結構、 株抗體及單株抗體之片段； 及/或作為 作為其單獨異構物或不同異構物之混合物 藥學上可接受之鹽。 ι〇.«中請專利範圍第9項之效應子辨識單位共輛物， 忒共軛物含有超過一個辨識單 1且其中辨識單位 86873 -29- 200404065 相同。 11·根據申請專利範圍第9或10項之效應子辨識單位共軛物， 其中辨識單位為抗體或其抗原結合片段，其對於抗原係 為專一，此抗原係選自包括表1中所列舉之抗原，以及 CD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、CD52、CD10、 CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD37 、CD30、VCAM、CD31、ELAM、内葛林（endoglin)、VEGFRI/II 、αν /S3、Tiel/2、TES23 (CD44ex6)、磷脂醯絲胺酸、PSMA 、VEGFR/VEGF複合物及ED-B-纖維網蛋白。 12_ —種通式（ΙΙΓ1)連結劑： RG1—(CH2)0—V—(CH2)q—FG1
    1, 其中 RG1為0=C=N基團或S=C=N基團’且〇、V、q及FG!均具 有申請專利範圍第1項中所提及之意義； 或通式（III2)連結劑： RG2—(CH2)0—V—(CH2)q—FG1 IIP， 其中 RG2 為 Hal_C(=T)-CHR22 基團或 Hal-C(=T)-CHR22-NR23-C(=T) 基團，或 R26-C(=0)-0-C(=T)-CHR22 基團或 R26-C(=0)-0-C(=T> chr22-nr23-c(=t)基團，其中圮6為(^<10烷基、芳基或芳 烷基，且ο、V、q及FG1均具有申請專利範圍第1項中所 提及之意義； 或通式（III3)連結劑： RG3—(CH2)〇—V—(CH2)q—FG1
    3， 86873 -30- 200404065 其中 RG3為OH基或NHR24a基團或C00H基團，且〇、v、q及 FG1均具有申請專利範圍第1項中所提及之意義； 但其附帶條件是，不包括化合物1-(4_胺基-苯基）_吡咯_2,5_ 二酉同0 13. —種通式（iv1)連結劑·· RG1-(CH
    (CH2)q—WLC(=0)—u—(CH2)r—FG1 IV1 其中 - RG1 為 〇=〇Ν 基團或 S=C=N 基團，且 〇、q、！·、w2、R2 7 、USFG1均具有申請專利範圍第1項中所提及之意義； 或通式（IV2)連結劑：
    (CH2)q —W - C(=〇)一u—(CH2)r— FG1 IV2 其中 RG2 為 Hal-C(=丁)-CHR22 基團或 Hal-C(=T)-CHR22_NR23-C(=T) 基團，或 R26-C(=0)-〇_C(=I>CHR22 基團或 R26-C(=0)-0-C(=I> am22-NR23_c(=T)基團，其中r2^Ci_Ci〇烷基、芳基或芳 烷基，且R22、R23、τ、〇、q、r、W2、R27、u&FGl均 具有申請專利範圍第1項中所提及之意義； 或通式（IV3)連結劑： i 86873 -31 - 200404065 RG°—(CH2)〇-
    (CH2)q—W2- C(=〇)一U—(CH2)r—FG1 其中 RG3為OH基或NHR24a基團或COOH基團，且R24、〇、q 、r、W2、R27、U及FG1均具有申請專利範圍第1項中所 提及之意義。 14. 根據申請專利範圍第12項之連結劑，其中V表示一個键 結或芳基，〇等於零，及T為氧原子。 15. 根據申請專利範圍第12項之連結劑，其中 V表示一個‘键結或芳基或基團 NR24b-C(=0)-0-(CH2)s— 〇 為0至4，及 —〇-C(=0)"NR
    Q為一個键結或基團 16.根據申請專利範圍第15項之連結劑，其中 V為一個键結或基團
    -0-C(=0)-NR
    Q為一個键結或基團 〇為0、2或3， s 為1，及 Τ為氧原子。 17.根據申請專利範圍第13項之連結劑，其中 86873 -32- 200404065 0為0至4，且 q為〇至3。 18·根據申請專利範圍第17項之連結劑，其中 0為〇、2或3， W1為氧， q為〇， R22為氫、烷基或芳烷基， R2 3為氫或C! -C3燒基， R24a為氫或cvq烷基， R 7 為氟、氯、CN、N〇2、C〇2 R2 8 或 OR2 8， R28為氫或燒基，及 u 為氧、CHR22 或 CHR22-NR23-CH))-。 19. 一種製造根據申請專利範圍第丨_8項其中一項之效應共輛 物之方法，其中通式（I)化合物，其中取代基具有申請專 利範圍第1項中所提及之意義，但不需要符合至少一個取 代基L1、L2或L4表示通式（III)或（IV)連結劑之條件，而至 少一個取代基L1、L2或L4係表示氫、基團c(=〇)cl或基團 c(=s)a， 其係與連結劑反應，此連結劑係選自包括如在申請專利 範圍第12至18項中所述之通式（ΐπΐ)、（ΙΠ2)、（ΙΠ3)、（^) 、（IV2)或（IV3)之連結劑。 2 〇 · —種製造根據申請專利範圍第9至11項其中一項之效應子 辨識單位共軛物之方法，其中根據申請專利範圍第以項 中任一項之效應共軛物係與如在申請專利範圍第9與11項 86873 -33- 200404065 中定義之至少一種辨識單位反應。 21. —種通式（I)化合物在根據申請專利範圍第19項之方法中 之用途，其中取代基具有申請專利範圍第1項中所提及之 意義，k不需要符合至少一個取代基L1、L2或L4表示通 式（III)或（IV)連結劑之條件，而至少一個取代基L1、L2或L4 係表示氫、基團CH))C1或基團C(=S)C1。 22. —種通式①化合物於製造根據申請專利範圍第9至η項之 效應子辨識單位共輛物上之用途。 23· — 種通式（III1)、（m2)、（ΠΙ3)、（IV1)、（1¥2)或（Ιγ3)之連結 d在根據申请專利範圍第19項之方法中之用途。 24. 一 種通式（III1)、（ΙΠ2)、（1113)、（ινι)、（Ιγ2)或（IV3)之連結 劑於製造根據申請專利範圍第9至U項中任一項之效應子 辨識單位共軛物上之用途。 25. 種根據申請專利範圍第9或11項之辨識單位在根據申請 專利範圍第20項之方法中之用途。 26·根據申請專利範圍第9至11項中任一項之效應子辨識單位 共辆物，其係作為藥劑使用。 27·根據申請專利範圍第9至11項中任一項之效應子辨識單位 〃、輛物，其係作為藥劑，用於治療與增生過程有關聯之 疾病。 28.根據中請專利範圍第9至11項中任-項之效應子辨識單位 /、輛物，其係作為藥劑，用於治療選自包括腫瘤、炎性 疾揭、神經變性疾病、與血管生成有關聯之疾病、多發 性硬化、阿耳滋海默氏疾病及風濕性關節炎之疾病。 86873 -34- 200404065 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 86873
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