TW200400823A - Novel compounds - Google Patents

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200400823 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎化合物，該化合物之製備方法， 含該化合物之醫藥組合物及其在醫療方面之應用。 【先前技術] 炎症為對於组織損傷或微生物入侵之主要回應，其特徵 在於白血球粘附於内皮、滲出並在組織内活化。白血球之 活化可導致毒性氧物質（例如超氧化物陰離子）之生成，並釋 放出顆粒狀產物（例如過氧化物酶和蛋白酶）。循環白血球包 括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、單核細胞 及淋巴細胞。不同形式之炎症涉及不同種類之浸潤性白血 球，特定模式受組織内粘附分子、細胞因子及趨化因子之 表現狀況調節。 白血球之主要功能乃使生物體抵禦微生物（例如細菌及 寄生蟲）之入侵。一旦組織受到損傷或感染後，將發生一系 列變化’使得白血球自循環中局部募集並進入受損之組 織。控制白血球之募集，以使異物或死亡之細胞受到有序 破壞或呑噬’繼而修復組織及消退炎性浸潤。然而，在慢 性炎症狀態中，白血球之募集常常不適當，故炎症之消退 無法受到適當之控制，且炎症反應將引起組織之破壞。 愈來愈多之證據證明，以哮喘為特徵之支氣管炎症代表 細胞媒介之免疫性疾病之一特定形式，其中細胞激素產物 ，例如辅助性T-2淋巴細胞球（Th2)所釋放之IL-4及IL-5，將 協調粒細胞（尤其指嗜酸性粒細胞，嗜鹼性粒細胞次之）之聚 84388 200400823 集及活化。藉由具細胞毒性之鹼性蛋白質、發炎媒介物原 質及氧自由基之釋放，嗜酸性粒細胞將產生粘膜損傷，並 激發支氣管過度敏感反應之機制。故，就哮喘病而言，阻 斷Th2細胞與嗜酸性粒細胞之募集及活化可具有抗炎症之 特性。此外，嗜酸性粒細胞還與其他類型之疾病，例如鼻 炎、濕奢、過敏性腸道综合症及寄生蟲感染有關。 趨化因子係一大族小型蛋白質，其參與白血球之運輸和 募集（參見 Luster, New Eng. J. Med.，338, 436-445 (1998))。 該等物質可由多種細胞釋放，其用於吸引或活化各種類型 之細胞，包括唁酸性粒細胞、啥驗性粒細胞、唁中性粒細 胞、巨嗟細胞' T淋巴細胞和B淋巴細胞。依據靠近趨化因 子蛋白質胺基終端之兩個保留半胱胺酸殘基間之間隔之不 同，趨化因子主要分為兩族群：CXC-(oc)及CC-(p)趨化因子 。趨化因子與特異性細胞表面受體結合，該等受體屬於G 蛋白偶聯型七跨膜區蛋白質之族群（參見Luster, 1998)。趨 化因子受體之活化將導致多種反應，其中包括細胞内鈣濃 度之增加、細胞形狀之變化、細胞枯附分子表現之增加、 細胞去顆粒及細胞遷移之增強（趨化性）。 迄今為止，吾人已鑑定出多個CC型趨化因子之受體。對 本發明而言特別重要之受體係CC型趨化因子受體 -3(CCR-3)，其主要在嗜酸性粒細胞上表現，且在嗜驗性粒 細胞、肥大細胞和Th2細胞上亦有表現。吾人習知，作用於 CCR-3之趨化因子，例如RANTES、MCP-3及MCP-4，可募 集和活化p耆酸性粒細胞。吾人尤感興趣者乃為趨化激素 84388 200400823 (eotaxin)及趨化激素-2，其與CCR-3之結合具有特異性。 CCR-3趨化因子之位置及功能顯示其對過敏性疾病（例如哮 喘病）之進展有重要作用。故，CCR-3在所有涉及炎症性過 敏反應之主要細胞類型上皆被特異性地表現。作用於CCR-3 之趨化因予係回應炎症性刺激而產生，其作用在於將該等 類型之細胞聚集到炎症部位，並在該部位將其活化（例如參 見 Griffiths等人之 J. Exp. Med_, 179，881-887 (1994)，Lloyd 等人之J. Exp. Med.，191，265-273 (2000))。此外，抗CCR-3 之單株抗體能完全抑制趨化激素與嗜酸性粒細胞之相互作 用（參見Heath，H.等人之 J. Clin. Invest. 99(2), 178-184 (1997))，同時在哮喘病動物模型中，CCR-3特異性趨化因子 (即趨化激素）之抗體，對支氣管超敏反應和肺部嗜酸性粒細 胞增多症均有降低作用（Gonzalo等人之J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998))。故，多個證據證明，CCR-3受體之拮抗劑 極有可能對某一範圍之炎症狀況具有治療作用。 除在炎症性疾病方面之重要作用外，趨化因子及其受體 在感染性疾病方面亦有重要作用。哺乳動物巨細胞病毒、 皰疹病毒及水痘病毒均表現趨化因子受體之同系物，其可 被人類CC型趨化因子例如RANTES及MCP-3受體活化（參見 Wells及 Schwartz之 Curr. Opin· Biotech., 8，741-748，1997) 0 此外，人類之趨化因子受體，例如CXCR-4、CCR-5及CCR-3 ，可作為由微生物（例如人類免疫缺陷病毒（HIV))引起之哺 乳動物細胞感染之共同受體。故此，趨化因子受體之拮抗 劑（包括CCR-3拮抗劑）可用於阻斷HIV對CCR-3表現細胞之 84388 200400823 感染，或防止病毒（例如巨細胞病毒）對免疫細胞回應之操 縱。 國際專利申請案第WO 01/24786號公開公報(Shionogi & Co. Ltd.)揭示用於治療糖尿病之某些芳基或雜芳基衍生物 。WO 00/69830號案公開公報（Torrey Pines Institute for Molecular Studies)揭示用於生物篩選之某些二氮雜環系化 合物以及含有該類化合物之多類物質。WO 00/1 8767號公開 公報（Neurogen Corporation)揭示某些作為多巴胺D4受體拮 抗劑之特定六氫吡畊衍生物。第6,03 1,097號美國專利及第 WO 99/21 848號公開公報（Neurogen Corporation)揭示作為多 巴胺受體之配位體之某些胺基異喹啉衍生物。WO 99/06384 號公開公報（Recordati Industria Chimica)揭示用於治療下尿 路之神經肌肉功能障礙之六氫吡畊衍生物。WO 98/5677 1 號公開公報（Schering Aktiengesellschaft)揭示某些作為抗炎 症藥劑之六氫吡_衍生物。WO 97/47601號公開公報 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.)揭示某些作為多 巴胺D受體阻斷劑之稠合雜環化合物。WO 96/39386公開公 報（Schering Corporation)揭示某些作為神經激肽拮抗劑之 六氫p比淀衍生物。WO 96/02534號公開公報（Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)揭示某些用於控制螺旋體 細菌之六氫吡呼硫代吡啶。WO 95/32196號公開公報（Merck Sharp & Dohme Limited)揭示某些用作5-HTlD-a拮抗劑之 六氫11比57井、六氫峨淀及四氫p比淀衍生物。第5,3 89,635號美 國專利（Ε·Ι· Du Pont de Nemours and Company)揭示某些用 84388 -10- 200400823 作血T緊張素II拮抗劑之經取代咪唑（imadaz〇les)。歐洲專 利申請案第0 3〇6 440號公開公報（Schering

Aktiengesellschaft)揭示某些用作心血管藥劑之咪唑。 【發明内容】 吾人現已發現一作為CCR_3拮抗劑之新穎化合物。該化合 物能阻斷嗜酸性粒細胞之移行/趨化，故具有抗炎症特性。 該化合物因而具有潛在之醫藥價值，尤其可防止涉及此等 細胞類型之某些疾病中由嗔酸性粒細胞、唁驗性粒細胞和

Th2細胞所致之組織損傷’該等疾病尤其指過敏疾病，其包 括（但不限於）支氣管哮喘、過敏性鼻炎及異位性皮炎。 故而，依據本發明之一方面，其將提供式⑴化合物及其 之鹽及媒合物：

F

Fd) ’、化予名^'為· N_{[(2S)-4_(3,4-二氟节基）嗎琳基-2-基]甲 基}-2-{3_[(甲項酿基）胺基]苯基}乙醯胺。 理^⑴Γ:物义適當之鹽包括其生理上可接受之鹽以及生 理上不可接Κϋ備式⑴化合物及其生理上可接受之 鹽所用之鹽。若褕火 為版加成鹽可藉由無機酸或有機酸（例 如鹽酸、氫讀;_、β # - ，丨u鉍、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、 84388 • 11 - 200400823 琥轴酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、丨_羥_2_茶酸、 雙孝空奈版、甲續酸、甲酸及三氟乙酸）製備而得。 媒合物之實例包括水合物。 式⑴化合物及其之鹽與媒合物可採用下文所述之方法製 備，此將構成本發明之另—方面。 依據本發明’式⑴化合物之製備方法包含將式（II)之化合 物或其鹽： h2n

F (II) 與式（ΙΠ)化合物：

(IU) 偶合，其後，如需要，可選擇實施下列之一或多個步驟： ⑴去除保護基團，以及 (11)製備所形成化合物之適當鹽或媒合物。 式（II)與（ΠΙ)化合物之偶合係於適當溶劑（例如極性有機 溶劑，諸如N，N-二甲基甲醯胺）中，於存在適當之脫水劑 (諸如碳化二亞胺類試劑，例如丨_(3_二甲胺基丙基）_3_乙基 崚化二亞胺鹽酸鹽等）’以及視情況可存在適當之活化劑 84388 -12- 2〇〇4〇〇g23 (例如活性羥基化合物，包括羥基苯并三唑)及適當鹼(嗜 如三級胺’例如N，N_二異丙基乙胺）下，並在習知偶两合料 及任何能提供所需產物之適當生成速率之溫度，_ . 久 過適 當之反應時間（例如12-24小時）而進行。 適當之反應溫度包括在18與25 °C之範圍内者。 反應之產物採用習知方法分離及純化。 式（III)化合物可藉由將式（IV)化合物磺醯化而製備：

該磺醯化反應可藉由使用習知之磺醯化劑（例如場酸氯 ，諸如甲磺醯氯）並存在適當鹼（例如碳酸鈉水溶液）之狀況 下進行。 式（II)之化合物可藉由反應（a)、（b)或（C)製備。 反應（a):將式（V)化合物與式（VI)化合物反應： H0 Η (V)

(VI) (其中，Α為受保護之胺基，以苯二甲醯亞胺基為宜），隨後 去掉受保護之胺基，生成式（IIR)之化合物：

84388 -13- 200400823 然後離析生成之式（IIR)化合物之對映異構體； 反應（b):將上文定義之式（V)化合物與式（VIA)化合物：

反應（其中，A為上文定義之式（VI)化合物之受保護基團）， 繼而去掉受保護之胺基，生成式（II)化合物。 反應（c):將式（VII)之化合物

F (VII) 水解，然後離析生成之式（IIR)化合物之對映異構體。 在反應（a)及反應（b)中，式（V)之化合物與式（VI)或（VIA) 化合物進行反應時之中間體二元醇（IIBR)及（IIB)之環化一 般在下述Mitsunobu條件下進行： 一般而言，將式（V)化合物與式（VI)或（VIA)化合物之混合 物溶解在適當溶劑（例如四氫p矢喃）中，並在適當之溫度下 (一般為溶劑之回流溫度）及惰性蒙氣（一般為氮氣）中攪拌 2 0-24小時。繼而再加入溶劑，將混合物冷卻（以冷卻至〇_ 5它宜）。加入適當膦類化合物（以三苯基膦為宜），將混合物 攪拌至使固體全部溶解。將適當偶氮化合物（以偶氮二曱酸 二異丙酯為宜）經一段時間（以10-1 5分鐘為宜）加入，同時使 溫度保持低於7°C。將該混合物靜置一段時間（以2-3小時為 8438S -14- 200400823

—定溫度（以20-25°C為宜然後將其再 •6小時為宜）後’再加入膦及偶氮化合物 ~段時間（以20-24小時為宜）後，將反應 燥。加入適當之醇（以丙-2-醇為宜）並 入醇及濃縮之步驟。然後再加入醇，並 以力σ熱至65與75°C之間為宜。經一段時 將生成之糊狀物冷卻，以冷卻至 、、-且，並將其靜置一段時間（以1 ·5-3小時為宜），然 後將產物過滤分g。用大量醇洗務滤纟，並在35_45。〇及真 更條件下將其乾燥’分別形成受保護之式（IIR)或式（⑴化合 一般而言’去除產物中保護基團之方法如下：將式（nR) 化合物與式（II)化合物之受保護形式之糊狀物溶解在適當 極性溶劑（例如水）中’將其加熱至提高之溫度（以7〇_75t為 罝），然後逐滴加入濃無機酸（以濃硫酸為宜）。將混合物加 熱至提南之溫度（以溶劑之回流溫度為宜），並保持一段時間 (以20-24小時為宜）’繼而將反應混合物冷卻至20-25°C，並 用適當的非極性溶劑（例如二氯甲烷）處理。逐滴加入鹼液 (以0.880氨溶液為宜），並將溫度保持於2〇_25°c之間。加入 另外的非極性溶劑，隨後分離出水相，並再用非極性溶劑 萃取。用水洗滌合併之有機相並將其蒸發至乾。將殘留物 再溶解，並將非極性溶劑蒸乾，以得到式（IIR)或式（π)化合 物。 上述式（IIR)與式（II)之化合物之受保護形式之製備方法 84388 •15· 200400823 亦可以兩個階段進行，其中將式（IIBR)或式（IIB)之中間化合 物分別分離：

(其中，A如在上文式（VI)及式（VIA)中定義者）。 一般言之，將式（V)之化合物與式（VI)或（VIA)之化合物之 混合物溶解在適當溶劑（例如四氫吱喃）中，於適當溫度（一 般為溶劑之回流溫度）及惰性蒙氣（宜為氮氣）下攪拌一定時 間（宜為20-24小時）。再加入式（V)化合物，並將混合物加熱 至適當之溫度（一般為溶劑之回流溫度），然後在惰性蒙氣 (宜為氮氣）下保持一段時間（宜為3-6小時）。將反應混合物冷 卻，以冷卻至20-25°C為宜，並用適當之共溶劑（例如二異丙 醚）使混合物沉澱。式（IIBR)或式（IIB)化合物然後分別藉由 過濾，加入另外之共溶劑洗滌並在真空條件下乾燥而分離。 然後，式（IIR)或式（II)化合物之受保護形式可藉由式 (IIBR)或式（IIB)之化合物製得，其製備之條件與上文所述之 式（V)化合物與式（VI)或（VIA)化合物之反應所需之條件相 似，唯在加入膦與偶氮類化合物之前省略回流步驟。 一般而言，反應（c)係如下述進行：將式（VII)之化合物攪 拌溶解在適當溶劑（例如甲醇與水之混合液）中，並加入適當 鹼（例如碳酸鉀）。將該混合物在適當溫度（例如20-25 °C )下攪 84388 -16- 200400823 拌一段適當時間（例如16-20小時）。繼而在真空中蒸發以去 除有機溶劑。此後加入水，並用適當有機溶劑（例如乙酸乙 酯）萃取該混合物。隨後，將合併之有機相用水與飽和氯化 鈉水溶液洗蘇，並用適當乾燥劑乾燥（例如硫酸鈉）、過濾並 在真空下蒸乾有機溶劑。然後用急驟層析法純化粗產物。 式（II)之化合物自外消旋產物（即，式（IIR)之化合物）中之 離析可藉由熟悉此項技藝者所熟知之方法實施，例如可藉 由製備用對掌性高效液相層析法（對掌性HPLC)或非對映異 構鹽之分段結晶法實施。 式（V)化合物可藉由式（IX)化合物： F(IX) 與乙醇胺反應而製得。該反應宜在提高之溫度（例如40-60°C )及不存在溶劑之條件下進行。 式（VII)化合物可藉由式（VIII)化合物·· H (V!ll) 與3,4-二氟苄基氯之反應而製得。 一般而言，式（VIII)之化合物與3,4-二氟苄基氯之反應在 適當溶劑（例如Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中及惰性蒙氣下（一般為 氮氣）、且加入適當驗（例如碳酸钾）以及適當活化劑（例如石典 化鈉）之條件下進行。然後，在適當溫度（例如20-25°C )下攪 84388 -17- 200400823 拌該混合物，並保持一段適當之時間（例如16-20小時），隨 後，在真空條件下除去揮發性组分。 式（VIII)化合物可藉由使用溶解在適當有機溶劑（例如乙 醚）中之α,α,α-三氟乙酸乙酯溶液處理溶解在適當有機溶劑 (例如甲醇）中之嗎啉-2-基甲基胺溶液而製得。然後，在適 當之溫度（例如溫度範圍為20-25 °C )下將該混合物攪拌 20-40分鐘，繼而在真空條件下去除揮發性组分。然後，將 殘留物溶解於適當之有機溶劑（例如甲醇）中，並在真空條件 下除去揮發性組分。 式（IV)與（VI)之化合物均為市售化合物，或者可利用類似 吾人熟知之方法，例如在合成方法之標準參考書（諸逐如J. March，Advanced Organic Chemistry(高等有機化學），第三 版（1985)，Wiley Interscience)中揭示之方法而製備。 式（II)、（IIBR)、（IIB)及（V)之化合物被認為係新穎化合 物。 所以本發明提供一種式（II)之化合物。 又提供一種式（IIBR)之化合物。 再提供一種式（IIB)之化合物。 亦提供一種式（V)之化合物。 上述反應中之適當保護基團為此項技藝中常用之基團。 形成及去除此類保護基團之方法為適用於受保護分子之習 知方法，例如合成方法之標準參考書（例如P J Kocienski, Protecting Groups(保護基團），（1994)，Thieme)中所論及之 方法。 84388 -18- 200400823 對於前述反應或方法中之任—反應或方法而言，均可採 用習知之加熱或冷卻方法，如電熱板或冰/鹽水浴。視： 況，亦可採用習用之純化方法’例如可使用結晶法或管二 層析法。 式⑴化合物之鹽及媒合物可從式⑴化合物或其適當鹽或 媒合物製備並採用習知方法分離得到。 胃'^一 本發明之化合物可藉由以下分析方法進行活體外生物活 性試驗： (a) CCR-3M厶合妍 新穎化合物對CCR-3之親和性藉CCR_3競爭性結合spA (閃爍近似分析）方法進行評估。自穩定表現ccr_32K562 細胞製備之膜（2.5微克/孔）與〇·25毫克/孔之麥胚芽凝集素 SPA小球狀體（Amersham)混合，在4。〇下於結合緩衝液 (HEPES . 50¾ 莫耳/升；CaCI2 : 1 毫莫耳 /升；]yigCl2 : 5毫莫 耳/升；0.5%BSA)中培養1·5小時。培養後加入20pM之[η% 趨化激素（Amersham)及遞增濃度（介於1 ρΜ與30 μΜ之間）之 本發明化合物’並在96孔板中於22°C下培養2小時，然後在 Microbeta盤計數器上計數。總分析體積為1 〇〇微升。將競爭 結合性數據與四參數邏輯公式擬合，並藉此進行數據分析 。數據以至少兩次試驗所得之pIc5G平均值（[125η；)趨化激素 結合受到50%抑制時化合物濃度之負對數）表示。 ik)嗔酸性粒細胞趨化4析 該化合物藉由其對嗜酸性粒細胞趨化性之抑制作用來評 4貝。嗜敝性粒細胞藉由採用前述之Miltenyi細胞分離管柱及 84388 -19- 200400823 磁性超級Macs磁鐵之標準CD1 6細胞耗竭從人體周圍循環 血液純化，（Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161: 4340-6)。將細胞再懸浮於RPMI 1640/10% FCS溶液中，並在 3 7°C下與鈣黃綠素-AM(Calcein-AM)(分子探針）一起培養30 分鐘。經培養後，將啥酸性粒細胞在4〇〇 g下離心5分鐘並再 懸浮於RPMI/FCS溶液中’且其濃度為2.2百萬/毫升。然後 ，於存在遞增濃度（介於1 pM與30 μΜ之間）之本發明化合物 下於37°C培養30分鐘。為了控制回應，僅使用rpmi/fcS培 養細胞。將激動劑趨化激素（ECso濃度）加入96孔趨化盤（5微 米滤孔·· Receptor Technologies)之下室中。將嗜酸性粒細胞 (50微升’濃度為2百萬/愛升細胞）加入過濾、盤上室中，於 37°C下培養45分鐘。去除留在趨化濾器上部之細胞，以及 移行之嗜酸性粒性球之數目藉由在螢光板讀數計上讀取而 定量。本發明之化合物對嗜酸性粒細胞趨化性之抑制作用 曲線藉由將數據用四參數邏輯公式擬合而進行分析。函數 pKi值（fpKi)利用下列公式（Lazareno & Birdsall, 1995 Br J Pharmacol 109: 1110-9)計算得出： fpKi =-Si_________ ^ [激動劑] ECS0 本發明之化合物藉由C c R - 3之結合及/或嗜酸性粒細胞趨 化性分析（分析&)及〇>))進行試驗。本發明之化合物藉由 CCR-3結合分析法進行試驗時，其pIC5〇值為8〇。本發明之 化合物藉由嗜酸性粒細胞趨化因子分析進行試驗時，其邙K i 84388 -20- 200400823 值為8。4。 本毛明之化合物能發揮潛在有效抗炎症作用之疾病狀況 之貝例包括.17乎吸道疾病，例如支氣管炎（包括慢性支氣管 炎）、氣管擴張、哮喘（包括過敏原謗導之氣喘反應）、慢性 阻塞性肺病（COPD)、囊腫性纖維化症、鼻竇炎及鼻炎。 胃腸道疾病亦包括在内，例如腸道炎症性疾病，包括炎 症性腸病（例如Crohn病或潰瘍性結腸炎）以及因暴露於放射 性物質或過敏原而謗發之炎症性腸病。 另一方面，本發明之化合物可用於治療腎炎、皮膚疾病 (例如乾癬、濕疹、過敏性皮炎及超敏反應）以及有發^現象 义中樞神經系統疾病（例如阿茲海默症、腦膜炎、多發性硬 化）、HIV及AIDS癡呆。 幂發明之化合物還 本發明之化合物可發揮潛在有效作用之疾病狀況之其仰 例子包括d管疾病，例如動脈粥狀硬化、周圍血管疾病 及特發性嗜酸性粒細胞增多症候群。 本發明之化合物可用作免疫抑制劑，並因此業已用於治 療自身免疫性疾病’例如同種異體移植後之組織排斥、^ ㈣性關節炎及糖尿病。本發明之化合物亦可用於抑制= 症轉移，其可治療之主要疾病包括：哮嗔病、c〇pD及季^ 性及常年性鼻炎引起之上呼吸道炎症性疾病。 熟知此項技藝者應瞭解，本文中 又T所明惑「治燎」擴展至 預防性治療以及已發疾病之治療。 如前文所述’式⑴化合物可用作治療藥劑。 84388 -21- 200400823 故’本發明> 、 接心、 万面係提供式⑴化合物或其生理上可 又&鹽或媒合物在做為活性治療藥劍上之用途。 故，本發明> 2 、 . 义另一万面係提供式（I)化合物或其生理上可 要又<鹽或媒合物在治療炎性狀況（例如哮喘 《用途。 开八 其提供式（I)化合物或其生理上 治療炎性狀況（例如哮嗔病或 依據本發明之另一方面， 可接义之鹽或媒合物在製備 鼻炎）之藥物上之用途。 發月之另-方面係提供一種治療人或動物之炎性狀況 (例如哮喘病或鼻炎）之方法，該方法包括投與有效劑量之式 ⑴化口物或其生理上可接受之鹽或媒合物。 本發明I化合物可製成任何方便服用形式之製劑。 故，本發明進-步提供—種醫藥組合物，其包括式⑴化 :物或其生理上可接受之鹽或媒合物，以及視情況一種或 多種生理上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明還提供-種製備該等醫藥组合物之方法，其包含 式σ)化合物或其生理上可接受之鹽或媒合物以及—種或多 種生理上可接受之稀釋劑或載劑。 、吸入、經鼻内、 以供口服之組合物 本發明之化合物可製成，例如供口服 口含、經腸道外或直腸給藥之組合物， 為較佳。 供口服之錠劑或膠囊可含有習用 如糖漿、阿拉伯膠、明膠、 纖維素或聚乙締p比嘻燒S3 )、 賦形劑（例如黏合劑，諸 山术醇、西黃耆膠、殿粉糊、 /、料（例如乳糖、微晶纖維素、 84388 -22- 200400823 糖、玉米殺粉、轉酸鈣或山刹 飞山木醇）、潤滑劑（例如硬脂酸鎂、 硬脂敝 '滑石粉、聚乙二醇或氧化外崩散劑(例如 澱粉' 交聯羧甲基纖維素鈉，粉乙醇酬或澡例 十二烷基硫酸鈉）。錠劑可尨田却（ 了知用熟悉此項技藝者所熟知之方 法包覆。 万 口服液態製劑可採用，例如水性或油性懸浮液、 乳液、糖槳或酿劑等形式，或可製成乾品在使用前與水或 其他適當媒劑配合。此等液態製劑可含有習用添加劑，例 如懸浮劑（例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明 U甲基纖維素、幾甲基纖維素、硬脂❹凝 食用脂防等）、乳化麵如印鱗脂、山梨醇奸單油酸酉旨切 拉伯膠）、非水性媒劑（其可包括食用油，例如杏仁油、精煉 椰子油、油酉旨、丙二醇或乙醇）或保存劑（例如：對幾基 酸一甲醋或丙酿或山梨酸）。視情況，製劑中亦可含有緩衝鹽 、凋味劑、色素及/或甜味劑（例如甘露醇）。 之含形式之給藥，可依據習用方法製成錠劑或含鏡 =明之化合物亦可製成栓劑，例如其中可含有習用检 ^基姻’例如可可脂或其他甘油酯。 本心之化合物亦可被調配成供藉由濃注或連續輸注經 、.=夕與，且可以單位劑型（例如安就、小瓶、小體積輸 式咨或預充式注射器），或在加有保存劑之多劑容器中之形 =現。组合物可採用在水性或非水性媒劑中之溶液、縣 W或錢形式，且可含有調配助劑，例如抗氧化劑、緩 84388 •23- 200400823 衝劑、抗菌劑及/或滲透壓調節劑。另一方面，活性成分可 採用粉劑形式’其於使用前用適當之媒劑（例如無菌、不含 熱原之水）調配成製劑。乾燥固體製劑可藉由將無菌之粉劑 以播菌之方式充填入無菌之容器或將無菌之溶液以無菌之 方式充入無菌之容器並經凍乾製備而得。

本發明之化合物及醫藥組合物亦可與其他治療劑，例如 抗組胺劑、抗膽驗激導劑、抗炎劑例如腎上腺皮質類固醇[ 例如丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米 松（beclomethasone dipropionate)、吱喃甲酸莫米松 (mometasone furoate) ' 丙炎松（triamcinolone acetonide)、布 地奈德（budesonide)]或其他非類固醇類抗炎症藥劑 (NSAID)(例如色甘酸鈉、奈多羅米鈉、PDE-4抑制劑、白三 諦拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑 、β-2整合蛋白（β-2 integrin)拮抗劑及腺嘌呤核答2a激動劑） 、或β腎上腺素[例如沙莫特羅（salmeterol)、沙丁胺醇 (salbutamol)、福莫特羅（formoterol)、非諾特羅（fenoterol) 、間輕第三丁基腎上腺素（terbutaline)及其鹽]、或抗感染藥 (例如抗菌藥及抗病毒藥劑）配合使用。應暸解，當本發明之 化合物與其他通常藉由吸入或經鼻投與之藥劑配合使用時 · ，生成之醫藥組合物可以採用吸入或經鼻途徑投藥。 . 本發明化合物之常用劑量為，例如0.001至500毫克/公斤 體重，較佳為0.01至500毫克/公斤體重，更佳為〇.〇1至100 毫克/公斤體重，服藥頻次可為例如每日1至4次。確切劑量 當然將取決於所治療之病症、病人之年齡及狀況以及所選 84388 -24- 200400823 之特殊投藥途徑。 在本說明書及下文之申請皋刹益a i 目寻利靶園中，除非上下文另有 規定，否則，術語「包含靡 」應理解為暗指包括所述之成分 或步驟或成分群組，但並不表示τ h t 、 4衣不不包括其他成分或步驟或 成分群组。 【實施方式】 H細實驗方法

歲-相層折質譜（LC/MS) H 採用以下（LC/MS)系統： 3微米ABZ+PLUS(3_3釐米x4.6毫米，内徑）之管柱’以下 述溶液洗脫：A—0.1% ν/ν之甲酸+ 〇 〇77% w/v之乙酸銨水 溶液；B—95 : 5(乙腈：水）+0·05% v/v之甲酸，流速為3毫 升/分鐘。採用下列梯度模式：100% A，0.7分鐘；a+B之 混合物，梯度為0-100%8,3,5分鐘完成；在100%3溶劑中 保持1.1分鐘；重新用100% A溶劑，0.2分鐘。 里相提取（離子交換） 「SCX」係指Isolute Flash SCX-2績酸固相萃取管柱。 所有溫度之單位均為°C。 J例 1 · N-{(~(2S)-4-(3,4 -二親，字基）嗎 n林-2-某1 甲某卜9 - / ^ ..... L(曱磺醯某）胺某1笨基丨乙醯胺

84388 -25- 200400823 在22°C條件下，於業已攪拌均勻之化合物4(0.0242免）滚 於N，N-二甲基曱醯胺（1毫升）之溶液中，加入1-(3-二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0 0304克）、1-羥基苯并三 4(0.0171克）及化合物3(〇.〇243克）溶於Η,Ν-二甲基甲醯胺（1 毫升）之溶液。在該混合物中加入Ν，Ν_二異丙基乙胺（0.0368 毫升）’然後於22°C下攪拌18小時。隨後使該混合物通過一 預先經甲醇處理之2 g SCX離子交換管柱（1ST Isolute Flash SCX-2)。該交換管柱用甲醇及10% 〇·88〇氨之甲醇溶液洗脫 。將最初分離出之氨部分真空蒸發，其殘留物用BiotageTM 珍膠急驟層析法進一步純化，其中用200:8:1之二氯甲烷/乙 醇/0.880氨溶液洗脫。將所需之各部份合併且在真空中蒸乾 溶劑’得到無色玻璃狀之標題化合物（0.0353香〇 LC/MS ： Rt= 2.16^ it > m/z 454 [MH+] 化合物1 ·· 2-(3,4-二氯芊胺某乙酵

在40°C條件下’將4 -氯甲基-1,2 -二氟苯（90.0克） (Fluorochem chemicals/Journal of Organic Chemistry, 1961, (26), 2353_2355)逐滴加入乙醇胺（325.8毫升）中，在氮蒙氣 下撥摔並冷卻以維持反應溫度。繼而將混合物加熱至約 50°C並攪拌3小時，然後冷卻至室溫。隨後將混合物在乙酸 乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離各相，進一步 -26- 84388 200400823 用飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）洗滌有機相。然後用— <分 乙酸乙酯（100毫升）進一步萃取合併之水相，將合併之有機 相用水（2 X 5 00宅升）及飽和鼠化納水溶液洗務。將該有機相 真空濃縮，並隨後加入甲苯繼續濃縮，以得到白色固體狀 之標题化合物（92.5克）° 質譜 m/’z 188 [MH+] 化合物2 :『4-Π.4-二氣芊某）噍4i-2-某1甲眩

在80-90oC及氮蒙氣下，經50分鐘將2-(環氧乙_2_基甲 基）-1Η-異啕嗦-1，3(2H)-二酮（166.8克）分次加入業已攪拌均 勻之iil合物1(128.12克）中。將該混合物在8〇_9〇°c下進一步 攪拌3小時，繼而經40分鐘滴加濃硫酸（2〇〇毫升）。然後將該 混合物加熱至15 0 C並揽摔過夜。待其冷卻至室溫後，用乙 酸乙酯（2x400毫升）洗滌該混合物。將水相冷卻至i〇<t，並 經30分鐘小心加入飽和氯化鈉水溶液（4〇〇毫升）。隨後在水 相中再加入飽和氯化鈉水溶液（400毫升），並用多份乙酸乙 酯（3x500毫升）洗滌該混合物。將所述水相冷卻至1〇(>c，用 10N之氲氧化鈉水溶液將其PH值調到12_13。然後用乙酸乙 酿（3χ5〇0毫升）萃取該混合物，並使合併之有機相通過 「Hyflo」過濾助劑而過濾。隨後用水及飽和氣化鈉水溶液 洗滌合併之有機萃取物。對該有機相實施真空濃縮，並在 84388 -27- 200400823 加入甲苯（3χ 150耄升）後繼續濃縮（χ3)，得到琥珀油狀之歷 題化合物（94克）。 質譜m/z 243 [MH+] I舍物_3 : 嗎 4-2·某1 甲脖

使用預製之對掌性-HPLC將t合物2(4.5克）（外消旋混合 物）離析為單一對映異構體。使用2”χ22釐米Chiralpak AD 2〇 μιη管柱及Merck自組裝DAC系統進行分離，其中用乃：^ (體積比）< 庚烷：無水乙醇：二乙胺溶液洗脫（流速為5〇毫 升/分鐘，洗脫40分鐘，UV220納米波長檢測）；載入樣品之 製備：將300毫克樣品溶解在無水乙醇：系統洗脫劑為ι:ι(體 積比）之溶液10毫升中。在真空條件下自所需之洗出份中^ 除溶劑Μ吏產物在三氣曱燒與2N鹽酸中分溶，然後分離各 相’並用2 N鹽酸（x2)溶液進-步洗㈣分離之有機相。加 入固體碳酸鉀以將合併之水相萃取物之pH值調到Η，並在 該^液中加入固體氯化鈉至達到飽和。用二氯甲烷㈣萃取 所得<溶液’繼而用水洗滌合併之有機萃取液，隨後用硫 酸錢進㈣t燥、實施過濾並真空除去溶劑，得到黃色油: 之整1 _ 84 克）。 製備用HPLC保留時間為28.5分鐘。 『（甲碏醯某）胺某1 84388 -28·

2〇〇4〇〇823 在溶解於去離子水（36毫升）中之3_胺基笨乙酸（3 ·2克）及 碳酸鈉（5.44克）溶液中’於攪拌下加入甲磺醯氯（1·7毫升）。 將該混合物加熱至851 ’並同時攪拌4小時，隨後，將其冷 卻至1：溫，並用濃鹽酸酸化至使其pH值為2，然後使之在冰 箱中保持4 C靜置過夜。隨後過濾出固體沉澱物，並用水和 乙酸洗絡’將合併之濾液及洗液真空蒸乾。然後使所得之 殘留物溶於熱水中，並在冰箱中保持4t)靜置過夜使其結晶 。過遽所得之晶體，並用少量之冷水洗滌，然後在真空條 件下實施乾燥’將得到無色晶體狀之標題化合物（〇.4】7 克）。 LC/MS Rt =2·〇〇分鐘，m/z 228 ，m/z 247 [MNH/] -29-

Claims (1)

1. 200400823 拾、申請專利範圍： 1。一種式（I)化合物及其之鹽及媒合物：

   2. 一種製備式（I)化合物及其之鹽及媒合物之方法，該方法 包括將式（II)化合物或其鹽與式（III)化合物偶合： XXF (II)

   (ill) 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其被用作治療劑。 4 · 一種用於治療患有或易患炎症性疾病之人或動物之醫 藥組合物，其包括有效劑量之申請專利範圍第1項之化合 物。 84388 200400823 5. 一種醫藥組合物，其包含申請專利範圍第1項之化合物及 其生理上可接受之載劑。 6. 一種式（II)化合物： h2n

   7. —種式（IIBR)化合物：

   F (其中A為受保護之胺基基團）。 8. —種式（IIB)化合物： ^ΌΗ

   A N (其中A為受保護之胺基基團）。 84388 -2 - 200400823 9. 一種式（V)化合物：

   84388 200400823 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能類示發明特徵的化學式：

   F F(丨) 84388