TW200400055A - Ophthalmic formulation with novel gum composition - Google Patents

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200400055 (Ο 玖、發明說明 〜 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本申請案主張2002年2月22曰申請之美國臨時專利申传 案第60/358,761號之權利。 技術領域 本發明是有關呈水性溶液型式，適於投予活性劑至個體 眼中之醫藥組合物。特言之，本發明是有關此組合物含有 黏度加強劑或凝膠形成劑之新穎組合，其在投藥後可增加 組合物在眼中之滯留時間。本發明領域也包括此組合物於 治療或預防眼睛疾病或感染，於纾緩乾眼症狀，及可製成 藥劑之用途。 先前技術 眼用藥物局部遞送所遭遇到的主要問題是因為排水及 淚液高度補充所造成的快速且徹底的角膜前流失。在滴下 -眼藥水後，所施加之藥物穿透角膜到達眼内組織的不到 5%。在局部投予眼用藥物溶液後，藥物是先為淚液所稀 釋。因為淚液之持久性產生（〇·5-2·2微升/分鐘）因此藥物與 眼睛組織的接觸時間相當短（1 -2分鐘）。且大約一半的藥 物流過上方淚小管，且另一半由下方淚小管流至淚囊，其 開口到鼻淚管。在眨眼間（每12秒）淚液滴入鼻淚管，誘使 劑量快速消除。 為了克服上述以溶液為基劑之眼藥水之缺點，已嘴試許 多不同的方式。特言之，各種眼用遞送系統已被研究，如 水凝膠，微及毫微粒子，脂質體及嵌入子。大多數調和物 致力的目標都在於如何使眼藥在角膜及結腸囊之滯留時 (2) (2)200400055

k長，因而使吸收達到最大。經由將黏化劑加至水溶 中對滯留時間之控制僅為最低基本程度，而使用可控制 之非可浸蝕聚合物插入物（如〇eusert⑧Alza c〇rp之商 )則有較大程度之控制。後一溶液因為病人順從性低因 此並不成功，順從性低則是刺激，難以插入及過度滯留所 致。 黏網岭液或凝膠，因易於給藥，且因投藥結果對眼不具 刺激性，且和其他療法比較費用較低，因此在此中是較為 病人所接受的。然而，現有的黏稠溶液調和物對於增加藥 物在眼中滯留之時間十分有限，因此為了治療或預防眼睛 既有之疾病或感染，相同的溶液必須多次應用。目前上市 的眼用調和物有許多是使用聚合物，如羥丙基甲基纖維 素，羥乙基纖維素及聚乙缔醇來增加調和物之黏度。其他 適用於眼用調和物的黏度加強劑，經揭示包括蕩酸丙二醇 (US Pat· No· 4,844,902 ; U.S· Pat· No. 5,776,445)，西黃耆膠（U.S·

Pat· No· 5,369,095)但不限於此。 上述系統之基本且重要的特色在於其黏度。然而，僅單 純地加強眼用調和物黏度並不足夠。在剪切下黏性減少之 偽塑性調和物較令人感興趣’因為此種調和物可支持眼之 移動及眨眼，使其較單純黏祠之牛頓（Newt〇nian)調和物更 可被接受。與正常眨眼有關之剪切速率範圍，由休息時之 0秒至眨眼之H)，GG，。高投藥_，凝膠系統呈現的臨界 流動行為低於這些剪切速率也是令人舒服的。 在此系統中些許的黏附性也是有益的。頃發現最佳的生 200400055 (3) 物黏附性聚合物是聚陰離子，如聚丙烯酸。 黏稠化溶液之變化係在原位凝膠化系統之用法，其具有 因流體本質可使調和物易於滴入之優點，而在原位凝膠化 之能力則使物質在眼中之滯留增加。凝膠化之發生是離子 濃度或溫度變化的結果。可納入眼用調和物中以促進在原 位凝膠化之聚合物實例有下列但不限於此。黃原膠（U.S· Pat. No. 6，174,524 B1)，黃原膠及刺槐膠（見 U.S. Pat. Nos· 4，136，173 ; 4，136，177 ;及 4，136，178)，結蘭膠（U.S· Pat· No· 4,861，760)，鹿角菜膠（EP 0 424 043 A1 ; U.S. Pat· No. 5,403,841) ，纖維素及其衍生物，包括Carbopol® (B.F· Goodrich之商 品）（U.S. Pat· No· 5,888,493 及 U.S· Pat· No· 5,710，182)，羥丙基 瓜爾膠（WO 99/06023)，果膠（EP 0 312 208 ; WO 98/47535)及 硫酸化的聚葡萄糖，如·1，3-葡聚醣硫酸鹽（1；.8.?&11^〇· 5,227,372 ; U.S· Pat· No. 5，135,920)。 經揭示凝膠有限次數的組合也適用於眼用調和物。如 U.S· Pat. No· 5,212，162指不吾等可使用’’黃原膠’刺槐膠’ 結蘭膠，鹿兒菜膠及其組合"（第2櫚，11-14行）。然而此中 並未提及含有此組合任一者之單一調和物。唯一的實例是 說明僅含單一橡料之調和物之製造及用途。因此，由該案 中並不清楚此種組合是否確實有作用。 WO 01/96461揭示流體狀之黃原膠及非凝膠化多醣，如魔 芋葡聚醣（konjac mannan)，肉桂膠（tara)，刺槐膠及瓜爾膠 可應用於各種化粧品中（如泡澡凝膠，淋浴凝膠，洗髮精， 止汗劑，面膜等）。然而，國際案刊物中並未對眼用調和 200400055

(4) 物建議特別適用的組合，或將活性劑應用至眼晴之方法。 黏網化/生物黏附性及在原位凝膠化系統之總論可見u Bourlais et a1·，Progr· Retinal & Eye Res· 17: 33-58 (1998)。 在此關於單純，費用低之眼用調和物仍有需求，希望在 黏度及/或凝膠形成力上可提供較現有調和物更為加強之 調和物。本發明之眼用調和物及橡料系統，符合上文之需 求’此點由下文本案說明中可顯而易見。 發明内容 本發明提出適於局部投藥至眼睛之醫藥組合物，其中含 有活性劑及新穎的橡料系統。在本發明的一個具體實例 中’新穎的橡料系統包括一組至少二種眼科上可相容的聚 合物’聚合物選自由魔芋葡聚糖，小核菌葡聚糖，經丙基 爪爾膠，藻酸丙二醇，藻酸鈉，聚丙烯酸971，果膠及瓊 脂糖組成之群。在另一具體實例中，新穎的橡料系統是黃 原膠及藻酸之組合。在另一具體實例中，新穎的橡料系統 是黃原膠及魔芋葡聚糖之組合。而在另一具體實例中，新 類的橡料系統是黃原膠及柑橘果膠之組合。者 田1『生劑不溶 於組合物時，組合物中較好進一步含有助溶溶解劑，如眼 晴可接受之環糊精化合物。 之醫藥組合 在另一具體實例中，本發明是有關局部眼用 物，其含：呤唑烷酮抗菌藥於可有效治療及/或預防眼中 至V 種組織之革蘭氏陽性菌感染之濃度，眼紅 a 科可接受之 環糊精化合物，於足以將崎峻燒_抗生素化人 ^ s物維持在溶 7夜中 < 濃度，及如上述新穎之橡料系统。 -9- 200400055

(5) 將環糊精納入本發明此後二個具體實例任一者之理 由，並不視為對本發明之限制。環糊精化合物可基於許多 不同理由任一者而納入，包括可減少溶解化作用，減少刺 激，加強穿透力及加強穩定性，但不限於此。 不欲為理論所縛，咸信在本發明某些具體實例中，環糊 精存在對活性劑溶解度之加強，可歸因於至少部分活性劑 與環糊精之結合。進一步咸信，活性劑與環糊精化合物結 合以加強藥物在水性介質之溶解度，其中至少一種機制是 經由包涵體複合物之形成。此複合物或共輛物技藝中已知 可由各樣藥物所形成，且基於環糊精-藥物複合物在醫藥 上之用途，許多優點已被要求。總覽文件可見Bekers et al. (1991)於 Drug Development and Industrial Pharmacy, 17, 1503-1549; Szejtli (1994) in Medical Research Reviews, 14, 3 53-386 ；及 Zhang & Rees (1999) in Expert Opinion on Therapeutic Patents. 9, 1697-1717。 特言之，環糊精之衍生物包括a-，/3-及r-環糊精及其 衍生物，如醚及混合醚衍生物，及攜有糖殘基之衍生物， 已揭示係適用於在水中僅略溶之各種藥物之助溶溶解。EP 0 149 197 B2 (Canadian counterpart，CA 1222697)揭示部份醚化 之沒-環糊精及其衍生物之適用性，包括羥乙基，羥丙基 及羥丙基-甲基-/S環糊精基於各型藥物溶解作用之適用 性，且該藥物在水中係不穩定或僅略溶。EP 0 149 197 B2 中所揭示之藥物中為一種以上部份醚化之沒-環糊精所溶 解者無一者是抗生素，更非崎唑烷酮。另外，U.S. Pat. No. • ίο- 200400055 (6)

4,727,064中揭示羥丙基-冷-環糊精之用途，及環糊精衍生 物，二乙胺乙基·)3-環糊精，羥甲基環糊精及羧醯胺 甲基--環糊精之混合物為助藥物溶解之用途，但並未揭 示任何呤唑烷酮利用此溶解度加強劑之助溶溶解。各種磺 烷基醚環糊精衍生物，包括磺丁基醚環糊精，及其在 助溶某些活性劑上之用途，揭示於U.S. Pat. Nos. 5，134，127 ; 5,376,645中。此磺烷基醚環糊精衍生物在助溶額外活性劑 之用法，揭示於 U.S· Pat. Nos. 5，134，127，5,874,418 ; 6,046，177 及 6，133,248 中。 由環糊精化合物助溶各種型式藥物之一般專利可見 Pitha 的 U.S. Pat· No· 4,727,064，EP 0 149 197 B2 (by JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.，Janssen application)。此在溶解度上之 加強作用，在其他益處中，尤其有可能是第一次將治療或 預防有效劑量，且在水中低度溶解度之活性劑，如利莕唑 燒（linezolid)，在最少劑量次數下投予至眼内。

又在另一具體實例中，本發明是有關治療及/或預防溫 血個體眼中疾病或感染之方法，此方法包括對個體之眼投 予治療或預防有效劑量之上述本發明組合物之一。 本發明也是有關本發明組合物製成藥劑以局部治療或 預防溫血個體眼中疾病或感染之用法。 所謂”醫藥上可接受的"在與環糊精或此處其他賦形劑 相互關係下表示對於受治療個體之眼睛或一般健康狀況 無持續性有害作用。環糊精之藥學可接受性，在其他因素 中，依討論中之特殊環糊精化合物，在所投予組合物中其 • 11 - 200400055 ⑺ 濃度，及投藥路徑而定。 除了此中内容另有要求外，此處單數之用法經了解包括 複數。例如，經上示本發明組合物一個實例包括”哼唑烷 酮抗生素藥物”及”醫藥上可接受的環糊精化合物”，應了 解組合物含有一種以上此類藥物及一種以上此環糊精化 合物。 本發明組合物之預防性用法包括疾病或感染之預防，包 括創傷後之預防，尤其是手術後之預防，及眼科手術前之 預防，但並不限於此。 ’’治療及/或預防眼中疾病或感染之有效濃度”，在其他 因素中依所投予之特殊活性劑，由活性劑特殊調和物所提 供之駐留時間；個體之種類，年齡及體重；治療或預防所 針對之特殊眼睛狀況，及狀況之嚴重度。在利莕唑烷例子 中，本發明組合物局部投予至眼之有效濃度通常在由約 〇·1毫克/毫升至約100毫克/毫升，較好是約0.5毫克/毫升至 約8 0毫克/毫升。至於活性劑如利萘唑烷以外之哼唑烷 酮，適合的濃度範圍係治療上相當於上示利莕唑烷濃度範 圍。 所謂”橡料”如此中所用的，指任何合成的聚合物，天然 的多醣，或經衍生之天然多醣，其係眼科上可相容的，且 可允份增加溶液黏度，使得投予至溫血哺乳動物眼睛後， 因溶液黏度增加使溶液之水滴可轉形成半固體或凝膠狀 態。合成的聚合橡料實例有：聚乙二醇，聚乙烯吡咯啶酮， 羥甲基纖維素，聚乙烯醇及其衍生物，及聚丙烯酸及其衍 -12- 200400055 ⑻ 生物，但不限於此。天然多醣橡料實例有：鹿角菜膠，魔 芋葡聚糖，藻酸鈉，蘆薈凝膠，瓊脂糖，瓜爾膠，果膠， 西黃耆膠，阿拉伯膠，Arabic，熱凝多糖（curdlan)，結蘭膠 (gellan)，黃原膠，小核菌葡聚糖，透明質酸或脫乙醯殼 多糖。衍生之天然多醣橡料實例有藻酸丙二醇及羥丙基瓜 爾膠。 ”在原位可凝膠化”經了解不僅是低黏度液體，其與眼睛 或其外部淚水接觸下可形成凝膠，也包括更為黏稠之液 體，如半流體及搖變之凝膠，或一旦投予至眼内可呈現出 增加的或並無顯著的黏度流失或凝膠強度。 和藥物，如本發明調和物中之，号嗤垸酮，有關之”實際 溶解度限定"，表示藥物可調和在溶液中之最高濃度，且 在正常的操作範圍，包裝，貯存，處理及使用條件之正常 範圍中藥物無沈澱或結晶之危險性。典型而言，溶解度之 實際限度較特定水性介質中之真實溶解度限度還低，如約 為真實溶解度限度之70%。因此為說明之便，在特定水性 介質中具2.9毫克/毫升真實溶解度限度之藥物，其實際的 溶解度限度似乎為約2毫克/毫升。 就本調和物，組合物或組份而言之”眼科上可接受的” 表示對於所治療之眼或其功能無持久之有害作用，或對於 受治療個體之一般健康無害。可確認的，短暫的作用如微 量刺激或”刺痛”感，在藥物局部眼用上十分普通，且此暫 時作用之存在與此中定義之調和物，組合物或討論中之組 份係”眼科上可接受的”並無不符合處。然而，較佳的調和 •13- (9) 200400055

物，組合物及組份為不致造成實質有害 時的。 用於本發明組合物中之新穎的橡料 或形成凝膠之系統，其有令人驚訝良好 安全性，並可與各種活性劑相容。可用 且此處所揭示之各樣凝膠系統，也授予 及黏彈性或凝膠化行為之能力。較重要 在眼中極為耐受，有良好的偽塑性或屈 加強的駐留時間使活性劑相較於僅單 更為增加之吸收作用。本發明組合物適 可予以整修以生成各樣的調和物並有絮 本發明這些及其他組合物及方法之名 明及實例中可更顯而易見。 實施方式 雖然許多不同的橡料已被當作溶媒， 眼睛投藥，但少有互相組合使用的。本 較個別的橡料提供非預期的優點。用於 合物中之橡料組合，較好選自由魔芋葡 糖，羥丙基瓜爾膠，丙二醇藻酸鹽， (Carbopol)及其付生物（如 carb〇p〇i 971), 之群中。黃原膠與上列橡料之新組合 内。 雖然，上述任一橡料組合物均可用來 之各種溶液，但仍可選用特殊的橡料組 作用者，即使是暫 系統可提供可黏稠 的眼晴耐性，全身 於本發明組合物中 吾等獲得各樣黏稠 地’本發明組合物 服應力，且可提供 類凝膠組合物有 合的新穎膠凝系統 .造選擇。 I點；由以下發明說 應用於各種藥物之 發明橡料之組合可 本發明任何醫藥組 水·糖’小核菌葡聚 藻酸鈉，聚丙烯酸 果膠及瓊酯糖組成 也在本發明範圍之 產生適合眼睛投藥 合以獲得特異的黏 -14- 200400055 (ίο)

度或凝膠 瓜爾膠， 觸，在搖 橡料（如3j 減低。非為 膠化行為 然而，— 組合可調 份組合， 好均具黏 可用於 二種眼科 中： 麾芋葡 摩》芋葡 魔芋葡 麾芋葡 魔芋葡 羥丙基 藥酸丙 藻酸而 藻酸与 小核菌 較佳的 化特性。非離子性橡料（如 瓊脂糖，小核菌葡聚糖）當與人工淚液（，，ATF，，）接 變行為上並未顯出顯著的變化。相反的，陰離子 乏丙晞酸，藻酸丙二醇）當與ATF混合時其點户备 蜂子性及陰離子性橡料的某些組合可產味 9 或可減少黏度之喪失。這些組合並非可預 』的。 般而言陰離子性橡料較好混合以中性橡料，因 控二個體黏度之流失。由於橡料之組合，為 本發明組合物較好是黏稠或黏附性，灰老 a杳至較 祠性或黏附性。

本發明組合物之特佳的橡料組合，包括—組至I 上可相容聚合物，聚合物選自由下列 / 、 < <群 聚糖及讓酸鋼； 聚糖及羥丙基瓜爾膠； 聚糖及藻酸丙二醇； 糖及永丙婦酸（Carbopol) 971 · 聚糖及藻酸鈉； 瓜爾膠及瓊脂糖； 二醇及瓊脂糖； 二醇及小核菌葡聚糖； 二醇及瓊脂糖；及 葡聚糖及甲基纖維素。 級合尚有：魔芋葡聚糖及黃原膠’黃原膠及松揭 -15- 00 00200400055

果膠，以及漢故醋及黃原膠 一 及羧甲基纖維素。 疋魔亍匍聚糖 在本發明組成物單獨的橡 诼料組合物，或加上眼科上可相 容赋形劑之組合，均可將淚永 排除、，且成物之速率減低，如 此組成物在眼中之有效滯留時間可達約2至約24小時。排 淚可產生淚水，並由外側洗去及經鼻淚管排茂至鼻咽腔二 種方式除去眼中物。自被治療目&中彳乡^ 席日艮甲杉舌眼用組成物，結果 使淚水及標的組織中之活性劑濃度減少。 至於組合物與眼睛之實質接觸，且組合物中活性劑組份 增量之遞送，淚液及標的組織中之濃度（標的组織如結膜 或角膜）對討論中之活性劑而言較好保持在MIC90以上。當 活性劑是抗生素藥物時，如，号唑啶酮MIC9Q是標的有機體 90%之最小抑制濃度，如具感染力之革蘭氏陽性菌。當活 性劑是利萘唑烷，MIC%约4微克/毫升。而”有效滯留時間” 在此表TF組合物應用至眼之時間，此時間中活性劑在淚水 及/或標的組織之濃度仍在MIC9。之上。 對投予至眼而言，較好不超過3滴，又較好不超過2滴， 且最好不超過1滴，各約5微升至約5 0微升，較好約1 5至約 3 0微升，如約2 5微升，應含有欲求劑量之活性劑。投予較 大量至眼内恐有被淚水流失大部分組合物之虞。 在一個較佳具體實例中，組合物是可在原位凝膠化之水 性組合物，又較妤是在原位可凝膠化之水溶液。此組合物 含有凝膠化作用物，其濃度在與眼或眼睛外部之淚水接觸 下可有效地促進凝膠化。確實，將本發明組合物調和成凝 -16· 200400055 (12) 膠，在一旦投藥後立即可將組合物之喪失減至最小，如因 反射性眨眼所致之流淚。雖然在投藥時此組合物黏度或凝 膠硬度可呈現進一步增加，但是若最初的凝膠有充份的抗 性可抗拒淚水之消散，且提供此中所示之有效滯留時間下 前者並非絕對必要。 在一個較佳具體實例中，本發明組合物如上述可用於纾 緩乾眼症候群。當組合物係用於纾緩乾眼症候群時，其中 較好進一步含至少一種額外的組份，選自由聚乙烯醇，甲 基纖維素，經丙基纖維素組成之群。組合物進一步較好含 有至少一種可促進眼晴耐受性之作用物，如蘆薈凝膠，緩 衝劑，及緊張力修飾劑。組合物可視所需包括抗菌劑及/ 或保藏劑。 除了上述之橡料組合物之外，本發明之醫藥組合物包括 醫藥上有效劑量之活性劑。活性劑為可治療或預防溫血動 物眼中疾病或感染之任何藥物。任何有充作局部眼用利用 價值之藥物，均可作為本發明組合物中之活性劑。此種藥 物包括抗菌劑；緩和藥；抗霉劑，抗病毒劑及其他抗-感 染劑；固醇類，NSAIDs，選擇性環氧酶-2抑制劑，環氧酶 •1抑制劑及其他抗炎劑；乙醯膽驗阻斷劑；腎上腺素能激 動劑，/3 -腎上腺素能阻斷劑及其他治青光眼藥；降高血 壓藥；抗阻織胺，治白内障藥；及局部和區域性麻醉藥。 可供說明的實例包括：醋丁醯心安（acebuto101)，乙酸喹核 酯（aceclidine)，乙醯水揚酸（阿司匹靈），n4乙酿醯胺異吟 味，阿洛芬酸（aici〇fenac) ’心得舒（aipren〇i〇i) ’安芬酸 -17- 200400055

(13) (amfenac)，氨氣p比咪（amiloride)，胺基己酸，對位-胺基可 樂寧（p-aminoclonidine)，胺峻拉邁（aminozolamide)，茵雖二 _ (anisindione)，艾帕芬（apafant)，氨醯心安（atenolol)，桿 菌肽，苯17号洛芬（benoxaprofen)，丁氧普魯卡因（benoxinate)， 苯佐芬酸（benzofenac)，比帕芬（bepafant)，倍他米松 (betamethasone)，倍他洛爾（betaxolol)，氨甲酿甲膽驗 (bethanechol)，倍馬波特（bimatprost)，布莫尼定（brimonidine) ，溴芬酸（bromfenac)，溴己胺（bromhexine)，丁氯辟酸 (bucloxic acid)，丁喊卡因（bupivacaine)，丁 替普芬（butibufen) ，氯甲酿膽驗（carbachol)，卡洛芬（carprofen)，希樂葆 (celecoxib)，頭孢菌素（cephalexin)，氯霉素，甲氨二氮萆， 氯普卡因（chlorprocaine)，氯丙醯胺，氯四環素，芴丙酸 (cicloprofen)，桂美辛（cinmetacin)，環丙福 $ 辛（ciprofloxacin) ，林大尼（clidanac)，氯林可霉素，可樂平，氯胺煙酸 (clonixin)，氯苯ρ比洛酸（clopirac)，可待因，色甘酸，環戊 醇胺酯（cyclopentolate)，環丙庚咬（cyproheptadine)，地美溴 铵（demecarium)，德拉考昔（deracoxib)， 地塞米松 (dexamethasone)，沙夫卡因（dibucaine)，雙氯芬酸（diclofenac) ，二氟苯水楊酸（diflusinal)，雙特戊酿腎上腺素（dipivefrin)， 杜塞酿胺（dorzolamide)，依諾沙星（enoxacin)，腎上腺素， 紅霉素，毒扁豆驗，雌二醇，利尿酸（ethacrynic acid)，依 替卡因（etidocaine)，伊托多雷（etodolac)，聯苯丁 _酸 (fenbufen)，芬氯芬酸（fenclofenac)，氣苯魂吐乙酸（fenclorac) ，非諾洛芬（fenoprofen)，非替吃酸（fentiazac)，氟滅酸 -18 - 200400055

(14) (flufenamic acid)，氟芬水楊酸（flufenisal)，氟語洛芬 (flunoxaprofen)，氟甲松龍（fluorocinolone)，氟辛松龍 (fluorometholone)，氟比洛芬（flurbiprofen)及其醋，丙酸轨替 卡松（fluticasone propionate)，氟洛芬（furaprofen)，氟漂芬 (furobufen)，氟芬酸（furofenac)，利尿橫胺（furosemide)，健 環胞（gancyclovir)，健大霉素（gentamicin)，短焊菌肽，海克 卡因（hexylcaine)，後馬托品（homatropine)，氫可的松，依布 芬那（ibufenac)，異丁苯丙酸及其酯，碘：y：，消炎痛 (indomethacin)，因洛芬（indoprofen)，干擾素，異丁甲黃標 呤，異氟磷酸，異丙腎上腺素，異克帕（isoxepac)，_布洛 芬（ketoprofen)，酮洛酸氨基丁三醇，拉貝洛爾（labetolol)， 拉托雷（lactorolac)，拉坦前列腺素（latanoprost)，左-丁酮心 胺（levo-bunolol)，利多卡因（lidocaine)，利莕峻燒（linezolid) ，龍那雷（lonazolac)，洛替潑諾（loteprednol)，甲氯滅酸， 甲輕松（medrysone)，甲滅酸（mefenamic acid)，卡波卡因 (mepivacaine)，間經異丙腎上腺素（metaproterenol)，氨基甲 燒（methanamine)，甲氫化潑尼松，美他辛酸（metiazinic)，美 托洛爾（metoprolol)，滅滴靈（metronidazole)，亞胺帕芬 (minopafant)，米洛芬酸（miroprofen)，MK-663，莫地帕芬 (modipafani)，審 丁美嗣（nabumetome)，超氫茶心安（nadolol) ，那莫瑞（namoxyrate)，苯甲唑啉（naphazoline)，甲氧苯丙 酸（naproxen)及其S旨，新霉素，尼帕芬酸（nepafenac)，硝基 甘油，正腎上腺素（norepinephrine)，諾氟沙星（norfloxacin)， 组帕芬（nupafant)，氣喚酸（olfloxacin)，奥洛他定（olopatadine) 200400055

(15) ，奥沙普秦（oxaprozin)，奥平那（oxepinac)，經基保泰松 (oxyphenbutazone)，烯丙氧心安（oxyprenolol)，氧四環素， 帕瑞考昔（parecoxib)，青黴素，培氟沙星（perfloxacin)，非 那西汀（phenacetin)，非那叶匕淀（phenazopyridine)，非利拉明 (pheniramine)，保泰松（phenylbutazone)，苯麻黃驗，苯丙醇 胺，鱗驗（phospholine)，毛果曇香驗，心得靜（pindolol)，叶匕 洛吐拉（pirazolac)，外 1：昔康（piroxicam)，叶I：丙芬（pirprofen)， 多黏菌素，多黏菌素B，潑的尼松，丙胺卡因，羧苯磺胺 (probenecid)，普卡因，丙卡因（proparacaine)，普替辛酸 (protizinic acid)，利美索龍（rimexolone)，羅菲可西保 (rofecoxib)，經甲叔丁腎上腺素（salbutamol)，東茛菪驗，心 得怡（sotalol)，續胺醋酿（sulfacetamide)，橫胺酸，蘇林達 (sulindac)，硫丙芬（suprofen)，替諾昔康（tenoxicam)，間經 叔丁腎上腺素（terbutaline)，丁卡因，四環素，荼驗，α塞嗎 心安（timolol)，妥布黴素（tobramycin)，甲苯酿外I:洛乙酸 (tolmetin)，比馬前列胺（travoprost)，去炎松（triamcinolone)， 甲氧宇氨喊咬（trimethoprim)，托斯比霉素（trospectomycin)， 伐地考昔（valdecoxib)，沉可霉素（vancomycin)，維達赛 (vidarabine)，維生素A，苄丙_香豆素（warfarin)，佐美平 (zomepirac)及其醫藥上可接受的鹽類。 活性劑較好是固醇或NSAID，如地塞米松或雙氣芬酸， COX-2抑制劑，如希樂葆或伐地考昔（valdecoxib)，或抗生 素，如吟哇燒調抗生素，如利茶也燒。 在抗生素藥物是哼唑烷酮抗生素時，即在其化學結構上 -20- 200400055

(16) 有一個IT号吐垸酮部份，其較好是式（I)化合物 R5 R3

(I) 其中： R1選自（a) Η，（b) Ci_8烷基視所需為一或多個F，C卜OH， (^_8烷氧基，Cm醯氧基或芊氧基所取代，且包括C3-6 環烷基，（c)胺基，（d)單-及二（Cw烷基）胺基酸，及 (e) Ci-8燒氧基； R2及R3獨立選自Η，F及C1基； R4是 Η 或 CH3 ; R5選自Η，CH3，CN，CC^R1及（CH2)mR6基，其中R1如上文 所定義，R6選自 Η，OH，OR1，OCOR1，NHCOR1，胺 基’單-及二（Ci-8捉基）胺基且m是1或2; η是0，1或2 ;且 X是 Ο，S，SO，S02，SNR7或 S(0)NR7，其中 R7選自 Η，Cm 烷基（視所需為一或多個F，Cl，OH，Cm烷氧基， 胺基，Cw單-或二（Cw烷基）胺基），及對位-甲苯磺 醯基； 或其醫藥上可接受之鹽。 依據此項具體實例之特佳的呤唑烷酮藥物是式（II)化合 物，其中R1是CH3 ; R2及R3獨立選自Η及F，但R2及R3至少一 者表示F ; R4及R5各自是Η; η是1，且X是0，S或S02。在 -21- 200400055 (17) 另一較佳具體實例中，嘮唑烷酮藥物選自利莕唑烷 (linezolid)，鹽波唆燒（eperezolid)，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟 乙基）-3-酮哌畊-1-基）苯基）-2-酮哼唑啶-5-基甲基）乙醯 胺，（S)-N-[[3- [5-(3-吡啶基）嘍吩-2-基]-2-酮基-5-哼唑啶基] 甲基]乙醯胺，（S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基）吡啶-2-基]-2-酮基-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺鹽酸鹽及N-[[(5S)-3-[4-(l，l-二氧化 物基-4-硫代嗎福啉基）-3,5-二氟苯基]-2-酮基-5-嘮唑啶基] 甲基]乙醯胺。 依據這些較佳具體實例中任一者，尤佳之嘮唑烷酮藥物 是利茶峻燒^另一尤佳之α号嗤燒_藥物是N-[[(5S)-3-[4-(l，l-二氧化物基-4-硫嗎福啉基）-3,5-二氟苯基]-2-酮基-5-嘮唑 啶基]甲基]乙醯胺。本發明在此參考利萘唑垸予以說明， 且應了解若欲求時其他任何的嘮唑烷酮抗生素化合物均 可全部或部份替代利莕唑烷，只需在濃度及劑量範圍，於 此中所述之組合物及方法中適度地調整。 用於本發明組合物中之崎嗅燒嗣，可以本身已知之方法 製備，如在利莕峻燒及鹽波也燒例子中，利用以下專利中 所說之方法’其各自個別納為本案參考° U.S· Pat· No. 5,688,791。 U.S· Pat. Ν〇· 5,837,870。 國際案 No· WO 99/24393。 其他吟吐燒_可以本身已知之方法製備，包括示於揭示 此藥物專利案中之方法。 本發明組合物之嘮唑烷酮具體實例，在此特別參照利茶 • 22· 200400055 (18) 唑烷加以說明。然而，應了解其他任何哼唑烷酮抗菌劑若 欲求時可全部或部份替代利莕唑烷，只在此中所述組合物 及方法中適度調整濃度及劑量範圍。 利茶峻燒在本發明組合物中之含量，較好濃度為約3毫 克/毫升，至高達其中環糊精實際可共存之濃度，如約1〇〇 毫克/毫升。若組合物欲以處方型式直接投藥，較好利莕 唑烷濃度為約0· 1毫克/毫升至約1 00毫克/毫升，又較好約 0.5至約80毫克/毫升，如約50毫克/毫升。其他哼唑烷酮藥 物有用濃度為在治療上相當於上示之利莕唑烷濃度範圍 者。 當本發明組合物中所用之活性劑在水中溶解度低時，則 活性劑存在之濃度或是可溶的，或以較高濃度存在但納有 眼科上可相容之助溶劑以確保活性劑是在溶液中。在水中 —溶解度低，但適合調和在本發明組合物具體實例之活性劑 實例包括下列，但不限於此：地塞米松（dextramethas〇ne)， 雙乳分(diclofenac) ’伐地考昔（valdecoxib)，希樂揉 (celecoxib)及低溶解度抗生素包括呤唑烷酮抗生素，如利 莕唑烷。此低溶解度活性劑於本發明組合物中較好以更高 濃度存在，可由其中所含之助溶劑促進之。 在本發明某些具體實例中’組合物中含有助溶劑。適用 於本發明組合物中之助溶劑包括非離子界面活性劑，如 Polysorbate 80或泰洛波（tyloxapol)，或潛溶劑如丙二醇聚 乙二醇，或三乙酸甘醇醋。助溶劑較好是環糊精衍生物二 環糊精衍生物包括，卜及r-環糊精，及其衍生物。 -23- (19) 200400055 如醚及混合 %丞又衍生物，已被揭示 適用於助溶僅殆不溶於水的各 里樂物。ΕΡ 0 149 197 Β2 (加 拿大版CA 122697)，已列為本案 采夺考，其中揭示部份醚化 之厂環糊精及其衍生物之適 < η庄’包括羥乙基，羥丙基 及羥丙基-甲基-沒環糊精，可 、^ 了助，谷落解在水中不穩定或殆 不溶之各種藥物型式。 U.S· Pat· No· 4,727,〇64，已别 A 士杰 „ 已列為本案參考，揭示羥丙基-点 -環糊精之用法，及環翻於t 承糊精何生物混合物之用法，包括二 乙胺基乙基環糊精，羥某 Λ Τ基卜5哀糊精，及羧醯胺基甲 基環糊精，以助藥物之溶鲧 ， ^ 彳-未揭示任何4峻燒酮 利用此溶解度加強劑之助溶溶解。 與活性劑-起調和在本發明具體實例中之環糊精化合 物’較好選“·環糊精’卢·環糊精，r•環糊精，烷基環 糊精(如甲基韻_，二甲基|環糊肖，二乙基I環糊 精）’經燒基環糊精（如經乙基_点_環糊精，經丙基_心環糊 精）’=烷基環糊精（如羧甲基·々_環糊精）及磺烷基醚環糊 1 (如磺丁基醚·石-環糊精）。又較好是羥烷基·石·環糊精及 續烷基醚-yS-環糊精；又較好是羥丙基_沒_環糊精及磺丁基 醚-万-環糊精。 若欲求時，活性劑為環糊精化合物之複合作用，可用水 s f生永合物之加入而增加，如叛甲基纖維素或其鹽，經丙 基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮，如L〇ftss〇n (1998)， Pharmazie^ 53，733-740 中所述。 當環糊精被納入時，較妤以可有效地加強活性劑溶解度 -24- (20) (20)200400055

之/辰度存在。實際上且基於環糊精之費用高，環糊精在本 發明組^物中之量較妤僅略高於將活性劑維持在溶液中 之欲求/辰度下所需之最低要求劑量，如不超過約更高 量。環糊精較好以冑過活性劑$解度實際限度之量存在。 若組合物欲求所調和的直接投予至眼晴，則可見環糊精 適合濃度在约1亳克/毫升至約5〇〇毫克/亳升，又較常是约 5毫克/毫升至約3 00毫克/毫升，且最常見是約5至約250亳 克/毫升。 組合物較好呈水溶液型式，又較好可呈點眼劑型式。經 由適合的發藥器，欲求之活性劑劑量可由投予已知數量之 滴數至眼内而計量之。例如，對25微升之滴量，卜6滴之 投丁可遞送出25-150微升組合物。適合的發藥器說明揭示 於 International Patent Publicati〇n N〇 w〇 96/〇6581 中已列為 本案參考。 、、 時了在本特殊具體實例組合物中納入適量的句 離子複合劑，如乙底酸（EDTA)或鹽，如二鈉鹽，以複合 過量的舞離子並預防在貯存之中形成凝膠。EDTA或其鹽 可以、·’々0.01/。至約05%之量，適度地納入。尤其當存在有 保藏劑時’尤佳的是納入EDTA或其鹽，且特別是EDTA二 鋼’含里為约〇.〇25%至約〇 1%按重計，因可發生協同加強 之抗菌活性。 本發明組合物視所需可含有抗菌有效劑量之保藏劑，限 制條件為保藏劑不會實質地抑制組合物中活性劑或任何 助/谷劑的效力。說明地，本發明組合物可含有保藏劑，選 -25- 200400055

(21) 自由咪唑啶基脲（含量由約〇·〇3%至約0·5%)，對羥甲基胺基 甲酯（約0.015%至約0.25%)，對羥甲基胺基丙酯（約0.005%至 約0.01%)，苯氧乙醇（約0.25%至約1%)，乙底酸鈉（約〇·〇5% 至約 0.2%)，硫抑汞（thimerosal)(約 0.001% 至約 0.15%)，氯丁 醇（約0·1%至約0.5%)，山梨酸（約0.05%至約0.2%)，氯苄烷 銨（約0.001%至約0.02%)及任一者適合之組合所組成之 群。上示任一保藏劑也可混合以其他適合的保藏劑，且包 括在本發明組合物中。上示之劑量數字以總組合物重量之 百分率計。 本發明組合物中較好進一步含有眼科上可相容之抗氧 化劑。較佳的抗氧化劑包括下列但不限於此：亞硫酸氫 鈉，偏亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，乙醯半胱胺酸，半胱胺 酸，硫代甘油，硫酸氫鈉，丙酮亞硫酸氫鈉，二硫赤絲藻 醇，二硫異赤絲藻醇，硫脲，沒食子酸丙酯，甲硫胺酸及 異抗壞血酸。 本發明組合物可視所需進一步含有甘油，含量為約0.1% 至約5%，較好約1%至約2.5%，如約1.5%至約2%按重計。 甘油也可用來增加組合物之黏度，及用於調整滲透力。 組合物可視所需進一步含有至少一種眼睛可接受之 鹽，其含量為使組合物之滲透力在眼科上可相容範圍内所 需之量。在某些例子中，鹽也可以是抗氧化劑，如上示。 適於調整滲透力之鹽包括具鈉，鉀或銨陽離子者，及氧化 物，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，硼酸鹽，磷酸鹽，碳酸氫鹽， 硫酸鹽，硫代硫酸鹽或亞硫酸氫鹽陰離子；較佳的鹽包括 •26· 200400055

(22) 乳化鋼’乳化却，硫代硫酸鋼，炎硫酸氫鈉及硫酸按，以 軋化納為尤佳。其他適於調節廣透力之溶質包括糖，如右 旋糖，甘露醇，木糖醇及蔗糖。 本發明組合物可視所需進一步包括至少一種眼睛可接 受之PH值調節劑及/或緩衝物質，包括酸如醋酸，硼酸， 擰檬酸，乳酸，磷酸及氫氯酸；鹼如氫氧化鈉，磷酸鈉， 硼酸鈉，檸檬酸鈉，醋酸鈉，乳酸鈉及叁羥甲胺基甲烷； 及緩衝物質如檸檬酸鹽/右旋糖，碳酸氫鈉及氣化銨。此 酸’驗及/或緩衝物質納入之量為維持組合物pH值在眼睛 可接受範圍内之量。 因此，本發明一個特殊具體實例是如上述之組合物，其 中進一步含有緩衝劑及/或可調節滲透力之作用物，其含 量使得溶液實質地等滲，且有生理可接受之pH值。 視所需，眼睛可接受之黃嘌呤衍生物可納入組合物内， 如咖啡鹼，可可鹼或茶鹼，實質如U.S. Pat. No. 4,559,343 Han & Roehrs所揭示，已列為本案參考。黃嘌呤衍生物之納入 可減少與投藥有關之眼睛不適。 視所需地，組合物可進一步包括至少一種眼睛可接受之 界面活性劑，較好是非離子性界面活性劑，以加強物理穩 定性或基於其他目的。適合的非離子界面活性劑包括聚氧 乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，如聚氧乙烯（60)氫化蓖麻 油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，如奥西諾1〇 (octoxynol 10)，奥西 # 40。 本發明組合物可視所需進一步含有眼睛上可接受之黏 -27-

200400055 (23) 附性聚合； 羧甲基纖; 烯酸酯）， 丙烯酸丁 g 視所需： 加強所必 故，偏亞^ 在另一 藥，或與J 與第一活, 或以最初 活性劑可 況。當第-其可有效 蘭氏陰性 和使用。 物，如抗 當針對 氏陰性菌 菌素類，. 這些及其 例，以下 (amikacin) ，頭孢噻 〖。黏附性聚合物較好選自羥丙基甲基纖維素， t素，聚丙烯酸（丙烯酸聚合物），聚（甲基異丁 聚丙晞醯胺，聚丙烯酸，聚氧乙埽，丙烯酸/ ί共聚物，藻酸鈉及葡聚醣。 在組合物中可包括一種以上的抗氧化劑，以 要之化學穩定性。適合的抗氧化劑包括抗壞血 酸氫鈉，硫代硫酸鈉及硫甘油。 體實例中，組合物或用於共同治療，共同投 少一種其他活性劑共同調和。第二活性劑較好 劑合作以治療及/或預防相同的疾病，感染， 活性劑治療或預防的眼睛其他狀況。另外，第二 用來治療同時侵犯眼睛之相關或不相關之狀 活性劑是抗生素藥物時，如崎也境_抗生素， 拮抗革蘭氏-陽性菌，組合物可與可有效拮抗革 菌之至少一種其他活性劑共治療，共投藥或共調 第一及/或第二活性劑也可為抗生素以外之藥 炎劑’如具選擇性之COX-2抑制劑。 治療，共投藥或共調和而選用可有效拮抗革蘭 之活性劑時，其可說明地選自胺基糖苷類，頭抱 二胺基吡啶類，氟醌類，磺醯胺類及四環素。在 他類型之特殊抗菌藥之中，依據本發明具體實 各自可說明地充作第二抗菌藥使用：阿米卡星 ’頭絶克肟（cefixime)，頭施喊嗣鈉（cefoperazone) 月亏納（cefotaxime)，頭孢他在（ceftazidime)，頭孢峻 -28 - 200400055

(24) 月亏鈉（ceftizoxime)，頭孢曲松鈉（ceftriaxone) ’ 氣霉素 (chloramphenicol)，環丙沙星（ciprofloxacin)，克林達霉素 (clindamycin)，可利斯ί丁（黏菌素colistin)，去甲環素 (domeclocycline)，去氧 土黴素（doxycycline)，建大霉素 (gentamicin)，磺胺米隆（甲磺滅膿mafenide)，甲烯土黴素 (methacycline)，美諾四環素（minocycline)，新黴素（neomycin) ，諾氟沙星（norfloxacin)，氟喚酸（ofloxacin)，土霉素 (oxytetracycline) ^ 多黏菌素 B (polymyxin B)，乙胺喊咬 (pyrimethamine)，績胺喊淀銀（silver sulfadiazine)，橫胺錯醯 (sulfacetamide)，橫胺異吟哇（sulfisoxazole)，四環黴素 (tetracycline)， 妥布黴素 （tobramycin)及甲氧爷症 (trimethoprim) 〇 本發明組合物可以技藝中已知之方法製備，包括將組份 在適當的攪拌下單純地摻合。當組合物中納有環糊精時， 較好先製備環糊精化合物之水溶液，再將較好呈細碎固體 粒子之活性劑於攪動下加至溶液中，直到完全溶解為止。 當欲製備經緩衝之等滲溶液時，緩衝劑及調整滲透力之作 用物可在任何階段時加入，但在加入活性劑前較好與環糊 精化合物一起存在於溶液中。類似地，當欲在組合物中加 入上示其他任一額外不同的組份時，其可在任何階段中加 入，但當環糊精化合物加入活性劑之前，其較好係為在於 溶液中。本發明眼用組合物之製法較好如此進行以提供無 菌產物。 在另一具體實例中，本發明的橡料組合物可用來遞送活 29· 200400055 (25) 性劑之水性懸液，並改善其在眼中之效力。 在本發明治療或預防感染性疾病之方法中，如上述在治 療或預防有效劑量下之眼用調和物，可投予至有所需個體 至少一眼睛内。此個體較好是溫血動物，如狗，貓，馬， 牛，羊或豬。然而以人類為較佳。 如上示，當感染性疾病經一種以上革蘭氏陽性菌感染 時，本發明方法的某些具體實例特別有用。當需要延伸至 革蘭氏陰性菌之較廣效抗生素活性時，第二種抗菌藥可在 共同治療下投予，包括與本組合物共同調和。所選用的第 二抗菌劑，係可有效拮抗標的革蘭氏陰性菌。此共同治療 及共同調和為本發明之具體實例。 在任何特殊狀況中所投予之適合劑量，頻率及作用期 (即療程），可由精藝者在無不當實驗下容易地決定，所依 據的因素包括組合物中特殊的活性劑，欲被治療或預防之 特殊眼睛狀況，個體之年齡，體重及一般健康狀況，以及 投予至個體的其他醫藥品。較好，可對治療反映進行追 蹤，並於必要時依此來調整療程。 清醒狀態下投藥頻率通常為給藥間隔（即二劑間隔時間） 在约2至約1 2小時間，較好約3至約8小時，如約4至約6小 時。精藝者應明白，適合的給藥間隔多少依所選用組合物 可維持淚水及/或標的組織（如結膜）中活性劑（如嘮唑烷酮 抗生素）濃度在MIC9〇以上之時間長短而定。理想上濃度維 持在MIC9G以上達給藥間隔至少100%之久。當未達到時， 希望濃度應可保持在MIC9〇以上至少是給藥間隔的60%，在 •30- 200400055

(26) 最糟狀況下也要有至少約40%。 以下實例說明本發明之過程及產物。其不因此受限。所 有實驗除非另有所示，均在室溫及壓力下進行。 實例 以下實例說明本發明各方面，但不構成限制。 實例1 -流變學分析 以下流變學特性分析來特性化由下實例4至8所製備之 組合物。橡料溶液” As Is”在25°C下研究，以特性化溶媒或 調和物本身。相同溶液以3 : 1比例以人工淚液（n ATF ")稀 釋，令其沈降30分鐘，再於流變計（Rheometer)上以35°C分 析，以模擬眼中之條件。用於本實例之人工淚液具有以下 組成：6·8 克 NaCl，2.25 克 NaHC03，1.41 克 KC1 及 0.085 克 CaCl2#2H20。As Is及ATF樣品均在以下條件下分析。 上二組樣品均在Bohlin CVO50壓力控制儀（Controlled Stress Instrument)上利用圓錐及平面CP 4°/40毫米伯測系統 進行振動流變學測定，設定以進行壓力-清除，其中的參 數可用來檢查凝膠之線性黏彈性行為範圍。所使用之參數 定值： 剪切前（Pre-Shear):無 應用後樣品之靜止時間：5分鐘 掃除型式：振幅 範圍：對數 始應力：0.03帕 終壓力：100帕 200400055

(27) 點數：2 0 頻率：1 Hz 傾斜方向：上/下 方法係檢查試樣之黏彈性，以其彈性模數G’，黏度模數 G’’及其相角5報告，為加諸凝膠之振動剪切應力之函數 關係。凝膠可以這三個參數來鑑定。G’示出凝膠對此剪切 之彈性，即其在屈服前對變形之回彈能。因此，具彈性之 凝膠在其瓦解前可針對較大之剪切壓力範圍吸收所施加 之能量。此可由在G’圖上幾乎水平線示出。凝膠結構之瓦 解可由G ’下降之點示出。此點發生時之剪切應力是關鍵性 之剪切應力，且數字愈高則回彈能愈大且凝膠愈有勁。類 似地，G ”是凝膠黏稠本質之測度，即因所施加之剪切造 成其如何流動。某些凝膠是有勁度的且抗阻流動，直到瓦 解為止。其他則在所有剪切下均流動。高CT及低G ”可反 映出有勁之稠厚凝膠，而低Gf及高G”意指流動的凝膠。 而G’及G ”間之比值是5，且為凝膠相對”固態”對”流體” 本質之測度。接近零之相角意指幾乎像固體行為，而近90° 意指像液體的行為。 實例2-活體内PK吸附試驗 將如下實例所述，以1 0毫克/毫升利萘唑烷製備之調和 物，投予至兔眼内以評估施加1小時後，在角膜内利茶吐 烷之濃度。在各1毫升調和物中，加入0.5毫克的14C-標記 之利茶也燒。 指示4隻健康，重1.8-2.5公斤之雄New Zealand白兔接受調 -32- 200400055

(28) 和物處理。在兔子各眼内，利用吸量管施加25微升之受試 調和物。施藥後1小時犧牲兔子，再切出眼組織。切出之 組織燃燒以行液體閃爍計數以決定放射活性，為放射活性 含量之測度。由計算將放射活性記數轉化成按微克/克計 之利莕唑烷濃度。 此分析結果報告於下實例9。 實例3 _活體内眼制激試驗 體重1.8-2.5公斤之健康、雄性New Zealand白兔，每2小時 給予約25微升於實例2所用之相同試驗調和物，並目視評 估給藥中之刺激性，及給藥後追蹤狀態。 結果示於下實例9。 實例4-加有個別橡料之調和物 如下表1般製作僅含單一橡料之各種溶媒。黏彈性行為 在25°C下以3:1 ATF (在35°C )如實例1所述般檢查。雖然所 有的溶媒在25 C下均可形成好的黏彈性溶液，但聚丙缔酸 (Carbopol)及魔芋葡聚糖溶媒則失去其大部份彈性，且變 成主要是黏稍狀之溶液（圖la-c，2a-c)見ATF試驗。 表1 -5中之說明是定性估評之結果，以上述數據之檢查 及目視觀察為基礎。 表1 :由個別橡料在水中組成之溶媒在流變學及目視特性 之要論 ID 組合物 在25°C下之行為 35°C 下與3:1ATF 之行為 1 0.8%聚丙烯酸971P 稠厚彈性凝膠 薄黏稠流體 2 0.15%瓊脂糖VII 稠厚黏彈性流體 稠厚黏彈性流體 -33 · 200400055

(29) 3 1%羥丙基瓜爾膠 稠厚彈性凝膠 稠厚彈性凝膠 4 0.4%魔芋葡聚糖 稠厚黏彈性流體 薄黏稠流體 5 1.5%丙二醇藻酸 稠厚黏彈性流體 黏彈性流體 6 0.6%小核菌葡聚糖 稠厚彈性凝膠 黏彈性凝膠 7 2%基劑_水解之 柑橘果膠 稠厚流體 薄彈性凝膠形成 8 1.5%、藻酸鈉（高古羅 糖醛酸含量） 稠厚流體 薄彈性凝膠形成 表1 (續） ID 組合物 調和物可能性 1 0.8%聚丙烯酸971P 太稠厚以致無法製造或如此滴下 與離子接觸有鬆散凝膠本質， 使用pH達成稠和 2 0.15%瓊脂糖VII 可能可以黏稠滴劑使用 3 1%羥丙基瓜爾膠 太稠厚以致無法製造或如此滴下 4 0.4%魔芋葡聚糖 可能可以黏稠滴劑使用，但與離 子接觸即瓦解 5 1.5%藻酸丙二醇 可能可以黏稠滴劑使用 6 0.6%小核菌葡聚糖 太稠厚以致無法製造或如此滴下 7 2%基劑-水解之 柑橘果膠 可能可以黏稠滴劑使用 8 1.5%藻酸鈉（高古羅 糖醛酸含量） 可能可以黏稠滴劑使用 在某些例子（ID#s 1，3及6，分別相當於聚丙晞酸，經丙 基瓜爾膠及小核菌葡聚糖樣品）頃發現溶媒極黏稠，出現 製作困難，因此使劑量經簡易滴劑瓶發藥變得困難。 瓊脂糖溶媒（ID# 2)若在0.15%水平時使用，仍保持黏稠 狀液體。然而，内在凝膠行為是如此，以致在0.25%下於 -34- 200400055

(30) 室溫時會形成較凝固的凝膠，且變得較不穩定。類似地， 魔芋葡聚糖溶媒（ID# 4)提供良妤的内在黏度。然而，溶媒 並無凝膠化能力。 頃發現上述各種溶媒之特性可經由與橡膠在各種比例 下混合而改變及更臻完善，此點在以下實例中說明。 實例5-橡料與魔芋葡聚糖之組合 於水中製備以下組合物，並加上5%羥丙基-沒-環糊精及 1%利茶峻燒（Linezolid)。流變學試驗結果示於圖3a-c，4a-c 〇 表2 :橡料與魔芋葡聚糖之組合，流變學及目視特性化之 综合 ID 組合物 25°C下之行為 35QC 下與3:1ATF 之行為 9 0.5%魔芋葡聚糖 稠厚的黏彈性流體 薄黏彈性流體 10 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸鈉 (高古羅糖醛酸含量） 稠厚黏彈性凝膠 當振盪時極易流體 黏彈性凝膠 11 0.25%魔芋葡聚糖 0.5%羥丙基瓜爾膠 稠厚黏彈性凝膠， 在室溫下數天後較 易流動 黏彈性凝膠 12 0.25%魔芋葡聚糖 1%讓酸丙二醇 稠厚黏彈性凝膠 黏彈性凝膠 13 0.25%魔芋葡聚糖 0.4%聚丙烯酸971P 稠厚黏彈性凝膠 需劇烈震盪以流動 薄黏彈性凝膠 14 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸鈉 黏彈性流體 黏稠流體 15 0.25%魔芋葡聚糖 0.4%小核菌葡聚糖 黏彈性流體 混濁 黏彈性凝膠 -35- 200400055 (31) 表2之結果顯示，雖然〇 5%魔芋（ID# 9)保持薄的黏彈性 流體，但在僅0.25%魔芋葡聚糖中加入其他凝膠可得ATF 試驗下適度至良好之黏彈性凝膠。令人驚訝地，在由魔芋 葡聚糖及聚丙婦酸971P (ID# 13)組成之調和物中可見流變 學特性有極大的改善，此與加任一個別凝膠之溶媒比較而 言，如上表1所示。類似地，魔芋葡聚糖與小核菌葡聚糖 之組合（ID# 15)在ATF試驗中可形成黏彈性凝膠，與單獨 的小核菌葡聚糖溶液比較，組合物之製作力也有所改進 (與表1中之ID# 6比較）。 實例6_橡料輿巍丙某瓜爾膠之組合 如下表3所述，製備含有經丙基瓜爾膠或經丙基瓜爾膠 與其他橡料組合物之下列組成物，於水中並加上5%羥丙 基冷環糊精及1 %利莕唑烷。可注意到，在下表3中所述的 第一種調和物（即ID# 11 )先引入上表2内。流變學試驗結果 不於圖5a-c，6a-c中。 表3 :橡料與羥丙基瓜爾膠之組合。流變學及目視特性化 之要論 ID 組合物 25°C下之行為 35°C 下與3:1ATF 之行為 11 0.25%魔芋葡聚糖 0.5%羥丙基瓜爾膠 稠厚黏彈性凝膠 在室溫下數天後更 具流動性 黏彈性凝膠 16 0.5%羥丙基瓜爾膠 0.13%瓊脂糖VII 黏彈性凝膠 當振盪時容易流動 薄的黏彈性凝膠 將瓊脂糖加至羥丙基瓜爾膠可產生流體（ID# 19)，頃發 •36- 200400055 (32) 現其可容易地製作並過濾，此與羥丙基瓜爾膠與魔芋葡聚 糖之組合比較而言（ID# 11)。ID# 16雖然不若ID# 11可強烈 地凝膠化，但仍可產生凝膠。因此，在調和物及製造特性 之基礎，及以上表2所說明之結果為據下，加入瓊脂糖代 表其改進狀況更甚於將魔芋葡聚糖加至羥丙基瓜爾膠。 實例7-橡料與蔆酸丙二醇之組合 以下組成物在水中製備，並加上5%羥丙基0環糊精及 1%利莕唑烷。流變學試驗結果示於圖7a-c，8a-c。使用高 度黏稠性之藻酸丙二醇。 表4 :橡料與藻酸丙二醇之組合，以下為流變學及目視特 性化之要論 ID 組合物 在25°C下之行為 35°C 下與3:1ATF 之行為 17 0.25%藻酸丙二醇 0.2%瓊脂糖VII 黏彈性凝膠 薄的黏彈性凝膠 18 1%藻酸丙二醇 0.5%小核菌葡聚糖 黏彈性凝膠 混濁，流動當振盪 會快速沈降 薄的黏彈性凝膠 12 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸丙二醇 稠厚黏彈性凝膠 黏彈性凝膠 19 0.5%藻酸丙二醇 0.3%黃原膠 薄的黏彈性流體 黏彈性流體 20 0.25%藻酸丙二醇 0.25%瓊脂糖VII 稠厚彈性凝膠 黏彈性凝膠 以上之組合單純地調控純藻酸丙二醇之特性（如表1中 ID# 5般說明）。 實例8 :橡料之組合，小核菌葡聚糖 -37- 200400055

(33) 在水中製備以下組合物，加上5 %經丙基沒環糊精及1 °/〇 利莕唑烷。流變學試驗結果示於圖9a-c，10a-c中。 表5 :橡料與小核菌葡聚糖之組合。流變學及觀察特性之 要論 ID 組合物 25°C下之行為 35°C 下與3:1ATF 之行為 18 1%藻酸丙二醇 0.5%小核菌葡聚糖 黏彈性凝膠混濁 當振盪時會快速沈降 薄黏彈性凝膠 20 0.25%魔芋葡聚糖 0.4%小核菌葡聚糖 黏彈性凝膠 混濁 薄黏彈性凝膠 21 0.5%小核菌葡聚糖 0.5%羥丙基甲基纖 維素 薄的黏稠流體 混濁 薄黏彈性流體 在上表5所示的所有小核菌葡聚糖凝膠組合調和物，在 ATF試驗中顯示出凝膠化行為。然而，與單獨的小核菌葡 聚糖比較（見表1中之ID# 1)，以上述任一額外凝膠均可得 到較相符之黏網彈性凝膠行為。 t例9-詷和物之藥物代謝動力學及耐景彳 以下組合物依上實例2所述，以藥物吸收ρ κ模式投予至 兔子。所有調和物含有5%羥丙基沒環糊精及2%甘露醇， 且PH值調在PH 4及pH 5之間，除非另有所示。在研究給藥 期中未見不適感，顯示調和物極佳被耐受。 • 38 - 200400055 (34)

表7 :參考調和物 ID 組合物 利莕唑烷 (%) 1小時時在角膜之濃度 (微克/克） A 生理食鹽水 0.25 (無環糊精） 0.8 E 0·76%τ-鹿兒菜膠 0.25 (無環糊精） 6.6 El 0.76%r-鹿兒菜膠 1 34.2 E3 0.48%結蘭膠 1 9.7 表8:橡料與魔芋葡聚糖之組合 ID 組合物 利莕唑烷 (%) 1小時時在角膜中之濃度 (微克/克） 9 0.5%魔芋葡聚糖 0.05 1.06 (若藥在1°/。時，理論上是32) 10 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸鈉 (高古羅糖醛酸含量） 1 30.4 11 0.25%魔芋葡聚糖 0.5%羥丙基瓜爾膠 1 14.25 12 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸丙二醇 1 18 13 0.25%魔芋葡聚糖 0.4%聚丙晞酸971P 1 14.1 14 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸鈉 0.05 1.6 (若藥在1%時，理論上是32) 15 0.25%魔芋葡聚糖 0.4%小核菌葡聚糖 1 39.7 表9 :橡料與羥丙基瓜爾膠之組合 -39- 200400055 (35)

WM ID 組合物 利莕唑烷 (%) 1小時時在角膜中之濃度 (微克/克） 11 0.25%魔芋葡聚糖 0.5%羥丙基瓜爾膠 1 14.2 16 0.5%羥丙基瓜爾膠 0.13%瓊脂糖VII 1 18 表1 0 :橡料與藻酸丙二醇之組合 ID 組合物 利莕唑烷 (%) 1小時時在角膜中之濃度 (微克/克） 17 0.25%藻酸丙二醇 0.2%瓊脂糖VII 1 26.4 18 1%藻酸丙二醇 0.5%小核菌葡聚糖 1 54.5 12 0.25%魔芋葡聚糖 1%藻酸丙二醇 1 18 19 0.5%藻酸丙二醇 0.3%黃原膠 1 14.5 20 0.25%藻酸丙二醇 0.25%瓊脂糖VII 0.25 (無環糊精） 10.7 表1 1 :橡料與小核菌葡聚糖之組合 ID 組合物 利莕唑烷 (%) 1小時時在角膜中之濃度 (微克/克） 18 1%藻酸丙二醇 0.5%小核菌葡聚糖 1 54.5 15 0.25%魔芋葡聚糖 0.4%小核菌葡聚糖 1 39.7 21 0.5%小核菌葡聚糖 0.5%羥丙基甲基纖維 素 1 5.9 -40- 200400055

(36) 上文表7至1 1之結果說明，經由上示橡料組合之各調和 物，可將利茶唑烷至眼晴之遞送更顯著地加強。 實例J_0-三種不同_ 藥物i眼用組合物之製造 利用羥丙基瓜爾膠橡料及瓊脂糖橡料系統及羥丙基-石-環糊精為助溶溶解劑，製作低水溶性的三種不同藥物之眼 用組合物 。三種調和物各自之組合物， 示於下表12。 表 12 :二 種藥物與新類橡料系統之組合 調和物# 組份 按重計％ 22 羥丙基瓜爾膠 0.5% 瓊脂糖（中度凝膠化溫度） 0.13% 羥丙基-/3·環糊精 5% 地塞米松（Dextramethasone) 1% 23 羥丙基瓜爾膠 0.5% 瓊脂糖（中度凝膠化溫度） 0.13% 羥丙基-沒-環糊精 0.5% 雙氯芬酸(Diclofenac) 0.1% 此二種調和物預期在眼中之黏度及凝膠化行為和表9中 之ID# 16類似，如上實例9所說明。 圖式簡單說明 圖1是一組三個圖表說明個別橡料在25。(：水中之黏彈 性：（a)彈性模數vs· G’，（b)黏性模數vs· G"，及（c)相角， 占’為所施加之剪切應力之函數關係。橡料溶液之組成示 於表1。 圖2是一組三個圖表說明個別橡料在水與atf以3 : 1混 否下於35 C之黏彈性·（a)彈性模數vs g’，（b)黏性模數vs -41- (37) 200400055 G”，及（c)相角，占，為所施加之剪切應力之函數關係。 橡料溶液之組成示於表1。 圖3疋一組三個圖表說明魔苹葡聚糖混合以各種其他橡 料，在25 C水中之黏彈性：（a)彈性模數vs G，，黏性模 數vs. G ，及（c)相角，δ，為所施加之剪切應力之函數關 係。橡料溶液之組成示於表2。 圖4疋一組三個圖表，說明應芋葡聚糖混合以各樣其他 橡料，於水與ATF以3:1混合之35。(：下之黏彈性：（a)彈性 模數％ G，’（b)黏性模數vs G，，，及（c)相角，占，為所施加 义剪切應力之函數關係。受試之橡料溶液組成示於表2。 圖5疋 組二個圖表，說明輕丙基瓜爾膠混合以另二種 橡料各自在25 C水中之黏彈往：（a)彈性模數vs· (J，，（b)黏 生模數vs· G” ’及（c)相角，占，為所施加之剪切應力之函 數關係。受試的橡料溶液組成帝於表3。 圖6是一組三個圖表，說明羥丙基瓜爾膠混合以另二種 橡料各自在水與ATF以3:1混舍之35。(：下之黏彈性：（a)彈 性模數vs· G’，（b)黏性模數vs <3"，及（Ο相角，<5，是所施 加剪切應力之函數關係。受試的橡料溶液組成示於表3。 圖7是一組三個圖表，說明藻酸丙二醇混合以各種橡料 =,,25 C水中 < 黏彈性··（昀彈性模數Μ g，，（b)黏性模數” <及（c)相角，5 ，為所施加之剪切應力之函數關係。 受試橡料溶液之組成示於表4。 料 圖8是一組三個圖表 ’在水與ATF 3:1混合 ’說明藻酸丙二醇混合以各種橡 之3 5 C下之黏彈性··（ a)彈性模數 -42· 200400055 (38) vs. G’，（b)黏性模數vs. G”，及（c)相角，5，為所施加剪切 應力之函數關係。受試橡料溶液之組成示於表4。 圖9是一組三個圖表，說明小核菌葡聚糖混合與各自三 種不同橡料，在25°C水中之黏彈性：（a)彈性模數vs. G’， (b)黏性模數vs. G”，及（c)相角，5，為所施加剪切應力之 函數關係。受試橡料溶液之組成示於表5。 圖1 0是一組三個圖表，說明小核菌葡聚糖混合以各三種 不同橡料，於水與ATF 3:1混合之35°C下之黏彈性：（a)彈 性模數vs· G’，（b)黏性模數vs· G”，及（c)相角，5，為所施 加之剪切應力之函數關係。受試橡料溶液之組成示於表5 〇 •43 ·

Claims (1)

1. 200400055 拾、申請專利範圍 1. 一種適於局部投予至眼睛之醫藥組合物，其包括： (a) 藥理上有效濃度之活性劑；及 (b) —組至少二種眼科上可相容聚合物，選自由魔芋 葡聚糖（konjac)，小核菌葡聚糖（scleroglucan)，經丙基瓜 爾膠，藻酸丙二醇，藻酸鋼，聚丙婦酸（Carbopol)，果 膠，瓊脂糖，羥丙基甲基纖維素及其衍生物組成之群 中 〇 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組至少 二種眼科上可相容聚合物選自由： 魔芋葡聚糖及藻酸鈉； 魔芋葡聚糖及羥丙基瓜爾膠； 魔芋葡聚糖及藻酸丙二醇； 魔芋葡聚糖及聚丙烯酸971 ; 魔芋葡聚糖及藻酸鈉； 羥丙基瓜爾膠及瓊脂糖； 藻酸丙二醇及瓊脂糖； 藻酸丙二醇及小核菌葡聚糖； 藻酸丙二醇及瓊脂糖；及 小核菌葡聚糖及輕丙基甲基纖維素 組成之群。 3·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之組合物，其中 的活性劑是類固醇。 4·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之組合物，其中 200400055

   的活性劑是NS AIDS化合物。 5·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中的活性劑是呤 唑烷酮抗生素藥物。 6·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的崎唑烷酮抗 生素藥物係式（I)化合物：

   其中： R1選自（a) Η，（b) Ci.8燒基視所需為至少一個f，C1， OH，Cw烷氧基及Cw醯氧基或c1-8芊氧基所取代， 包括C3.6環燒基’（c)胺基，（d)單·及二（Cu燒基） 胺基及（e) Ci-8燒氧基； R2及R3獨立選自Η，F及C1基； R4是 Η 或 CH3 ; · R5選自 Η，CH3，CN，COA1 及（CH2)mR6基，其中 R1 如上 文所定義，R6選自 Η，OH，OR1，OCOR1，NHCOR1， · 胺基，單·及二（Cle8烷基）胺基，且m是1或2 ; ’ η是〇，1或2 ;且 X是 0，S，SO，S02，SNR7或 S(0)NR7，其中 R7選自 Η ’ Cm烷基（視所需為一個以上的F，Cl，OH， 氧基，胺基，Cw單-或二（Cw烷基）胺基所取代）’ 及對位-甲苯磺醯基； -2 - 200400055

   或其醫藥上可接受之鹽。 7·根據申請專利範圍第6項之組合物，其中在式（1)中“是 CH3 ; R2及R3各自獨立選自Η及F，但R2及R3至少_者是 F ; R4及R5各自是Η ; η是1 ;且X選自Ο，S及S〇2。 8.根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的呤唑垸明抗 生素藥物係選自由利莕峻燒（linezolid)，鹽波也燒 (eperezolid)，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基）·3·酮基喊 口井 -1-基）苯基）-2-嗣^亏吐咬-5-基甲基）乙酿胺，（s)_n_[[3-[5-(3_吡啶基）〃塞吩-2-基]-2-酮基-5-呤唑啶基]甲基]乙酿 胺，（S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基）吡啶-2-基]-2-酮基号峻淀基] 甲基]乙醯胺鹽酸鹽及N-[[(5S)-3-[4-(l，l_二氧化物-4_硫 嗎福啉基）-3,5-二氟苯基]-2-酮基-5-哼唑啶基]甲基]乙酿 胺組成之群中。 _ 9·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中的呤唑燒_抗 菌劑是利寨也燒（linezolid)。 10·根據申請專利範圍第1項之組合物，其進一步含環糊精 化合物，其濃度足以確使組合物中基本上是所有活性 劑均在溶液中。 11·根據申請專利範圍第1 0項之組合物，其中的環糊精化 合物選自由環糊精，石-環糊精，r-環糊精，垸基環 糊精，羥烷基環糊精，羧烷基環糊精及磺烷基醚環糊 精組成之群中。 12·根據申請專利範圍第10項之組合物，其中的環糊精化 合物選自由羥丙基-沒-環糊精及磺丁基醚環糊精組 200400055

   成之群中。 13. 根據申請專利範圍第1 0項之組合物，其中環糊精濃度 是約1毫克/毫升至約500毫克/毫升。 14. 根據申請專利範圍第1，2，5及10項中任一項之組合 物，其中該組至少二種眼科上可相容聚合物可減少因 流淚將組合物自眼中移去之速率，如此活性劑在眼淚 水中之濃度可維持在MIC9()以上達至少是局部施加至眼 睛後約2小時。 15. —種可治療及/或預防溫血個體眼中疾病或感染之方 法，此方法包括對個體之眼内投予治療或預防有效劑 量之根據申請專利範圍第1項之組合物。 16. —種根據申請專利範圍第1項之組合物於製成可局部 治療或預防溫血個體眼中疾病或感染之藥劑之用途。 17. —種適於局部投藥至眼睛之醫藥組合物，其含： (a) 呤唑烷酮抗菌藥，於可有效治療及/或預防至少 一眼睛組織革蘭氏陽性菌感染之濃度下； (b) 醫藥上可接受之環糊精化合物，於足以將利茬唑 烷維持在溶液中之環糊精濃度下；及 (c) 一組至少二種眼科上可相容之聚合物，選自由魔 芋葡聚糖，小核菌葡聚糖，羥丙基瓜爾膠，藻酸丙二 醇，藻酸鈉，聚丙婦酸，果膠，羥丙基甲基纖維素， 瓊脂糖及其衍生物組成之群。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中該組至 少二種眼科上可相容聚合物係選自由： 200400055

   魔芋葡聚糖及藻酸鈉； 魔芋葡聚糖及羥丙基瓜爾膠； 魔芋葡聚糖及藻酸丙二醇； 魔芋葡聚糖及聚丙烯酸971; 魔芋葡聚糖及藻酸鈉； 羥丙基瓜爾膠及瓊脂糖； 藻酸丙二醇及瓊脂糖； 藻酸丙二醇及小核菌葡聚糖； 藻酸丙二醇及瓊脂糖；及 小核菌葡聚糖及羥丙基甲基纖維素 組成之群中》 19.根據申請專利範圍第1 7項之組合物，其中呤唑烷酮抗 生素藥物係式（I)化合物··

   其中： R1選自（a) Η，（b) Cw烷基視所需為至少一個F，C1， OH，Cw烷氧基，及Cm醯氧基或CN8芊氧基所取 代，包括CM環烷基，（c)胺基，（d)單-及二（CN8烷 基）胺基及（e) Cm烷氧基； R2及R3獨立選自Η，F及C1基團； R4是 Η 或 CH3 ; -5- 200400055

   R5選自 Η，CH3，CN，CC^R1 及（CH2)mR6基，其中 R1 如上 文所定義，R6選自 Η，OH，OR1，OCOR1，NHCOR1 , 胺基，單·及二（Cw烷基）胺基，且m是1或2; η是〇，1或2 ;且 X是 Ο，S，SO，S02，SNR7或 S(0)NR7，其中 R7選自 Η， C卜4烷基（視所需為一個以上的F，Cl，OH，Ci.8烷 氧基，胺基，Cm單-或二（Cw烷基）胺基所取代）， 及對位-甲苯磺醯基； 或其醫藥上可接受之鹽。 20·根據申請專利範圍第1 9項之組合物，其中在式〇)中， R1是CH3 ; R2及R3獨立地選自Η及F，但R2及R3至少一個 是F ; R4及R5各自是η ; η是1 ;且X選自〇，s及S02。 21. 根據申請專利範圍第丨9項之組合物，其中的噚唑烷酮 k生素藥物係選自由利荅峻垸，鹽波吐燒，N_((5s)-3-(3-氣-4-(4-(2-氣乙基）-3-酬基旅味-1-基）苯基）_2-網，号峻淀 -5·基甲基）乙酿胺，（s)-N-[[3-[5-(3m比淀基）魂吩-2-基]-2- 酮基_5_呤唑啶基]甲基]乙醯胺，（S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基） 外匕岐-2-基]-2-酮基-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺鹽酸鹽及 N-[[(5S)-3-[4_(l，l-二氧化物-4-硫嗎福啉基）-3,5-二氟苯 基]-2-酮基-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺組成之群中。 22. 根據申請專利範圍第1 9項之組合物，其中的v号也燒_ 抗菌藥是利笨唑烷（linezolid)。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之組合物，其中利茶唑烷濃 度是約0.01毫克/毫升至約1〇〇毫克/毫升。 200400055

   24. 根據申請專利範圍第1 7項之組合物，其中的環糊精化 合物選自由α-環糊精，心環糊精，τ-環糊精，烷基環 糊精，羥烷基環糊精，羧烷基環糊精及磺烷基醚環糊 精組成之群中。 25. 根據申請專利範圍第1 7項之組合物，其中環糊精化合 物選自由羥丙基- /3-環糊精及磺丁基醚- /5-環糊精組成 之群中。 26. 根據申請專利範圍第1 7項之組合物，其中環糊精化合 物存在的濃度為約1毫克/毫升至約500毫克/毫升。