TW200306197A - Medicament for treating climacteric post-menopausal complaints - Google Patents

Description

200306197 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療停經後更年期綜合症的藥 物。 【先前技術】 婦女更年期係有關從婦女的完全性成熟到衰老的過渡 時期。在這個時期出現周期性的排卵消失的現象，即月經 終止（停經）。停經以後更年期的時段稱爲停經後，在這以 前稱爲停經前。大約三分之二的婦女在更年期受累於需要 治療的綜合症。停經後更年期綜合症主要是自律神經失調 和心理紊亂（疾病假象）、面部潮紅、打冷顚、出大汗、頭 暈、心悸胸悶、失眠、恐慌、工作能力下降、健忘、乏力、 情緒不穩。抑鬱及易激怒（Pschyrembel臨床手冊，柏林、 紐約，1 9 8 6年版8 6 1頁）。 爲了治療這種綜合症，人們提出動情激素替代療 法（Grady D，Rubin SM，Petitti D B e t a 1 . , Hormone replacement therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women, Ann Intern Med 1992； 1117 ： 1016-1037)° 然而對於未做子宮切除的婦女爲了防止普遍的動 情激素替代產生的對子宮內膜增生作用（增生和子 宮內膜癌症的風險），要添加黃體激素（P i k e M C， Ross RK，Progestogens and Menopause: Epidemiological Studies of risks of endometrial and breast cancer, Steroids 2000; 65: 659-664)° 然 而，當前正在開展對於添加黃體激素是否會提高乳 6 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 腺癌發病的風險的討論（Persso η，Estrogens in the causation of breast，endometrial and ovarian cancers-evidence and hypotheses from epidemiological findings: [Steroid Biochem Mol Biol 2 0 0 0; 74:357-364; Santen RJ，Pinkerton J， McCartney C，Petroni GR，Risk of breast cancer with progestins in combination with estrogen as hormone replacement therapy，J . Clin Endocrinol Metale 2001; 86: 16-23)。 此外還有一些停經後婦女除了動情激素和黃體激 素外還需要附加雄性素，由於在這些婦女儘管進行 了動情激素黃體激素聯合替代治療，還可見雄性素 缺乏綜合症，諸如性欲下降、毛髮脫落、外陰萎縮、 骨密度下降、皮膚變薄乾燥（Knochenhauer E，Azziz R， Ovarian， hormones and adrenal androgens during a woman's life span, J Am Acad Dermatol 2 0 0 1; 45:5105-15). 長期的雄性素替代療法的可行性，實質上取決於 是否能夠得到相應的口服或者經皮給藥的激素製 劑。 雄性素睪固酮本身不能以口服給藥，因爲通過較 強的肝臟第一關卡作用，即失去全身效果。當前已 知只有兩種口服雄性素製劑，也就是1 7 α -甲基睪 固酮和十一烷基睪固酮。甲基睪固酮有明顯的肝臟 毒素，因此在許多歐洲國家不准上市。十一烷基睪 7 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 固酮須大劑量地每日多次服用。這種雄性素的主要 缺點是吸收起伏大，並且吸收的個體差異大，使之 幾乎不可能準確和均衡地訂定劑量。 在美國市場上有一種動情激素/雄性素合劑 (Estratest®)，其中把17/3-雌二醇和17α-甲基畢固 酮聯合口服給藥。這種合劑的缺點是，依然沒有防 止動情激素的子宮內膜增生此外還使用了有毒理性 顧慮的雄性素。 【發明內容】 因此，本發明的目的是提出可以避免上述缺點的 藥物。 根據本發明上述目的藉以一種治療停經後更年期 綜合症的藥物實行，上述藥物含有： a )式（1 )類固醇化合物

其中R爲氫或者Ci-C4烷基而 R1和R2爲氫或者R1和R2相同爲CH2，以及 b)脫氫異雄酮（DHEA)和/或脫氫異雄酮酯和/或DHEA的 其他衍生物。 本發明的目的係採用一種解離的動情激素解決， 這種動情激素在子宮不表現增生活性，而在其他的 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 器官，例如在中樞神經系統，卻表現與天然的動情 激素1 7 0 -雌二醇的相同作用。由此不需要附加帶 有提高乳腺癌風險的黃體激素。 經由取消黃體激素成份還免除了由於已知的黃體 激素、動情激素和雄性素拮抗物質，而降低動情激 素和雄性素的益處。此外，由於前述多成份藥物處 方配製困難，因此，還具有生産技術上的優勢。 此外，採用一種口服睪固酮前驅藥物可達成上述 目的，這種產品以良好的平和性和特別對婦女的可 靠雄性素作用爲特點。硏究發現，脫氫異雄酮（DHE A) 滿足對這種前驅藥物的要求。由於“按需要” （on demand)把DHEA代謝爲睪固酮，實際上不可能超過 劑量。即使在口服1 〇 〇毫克/日的高劑量下也未見不 利的男性特徵。（Arlt W，Callies F，van Vlijmen JC, Koehler I，Reincke M，Bidlingmaier M，Η u b 1 e r D, Oettel M，Ernst M，Schulte HM, Allolio B: Dehydroepiandrosteron replacement in women with adrenal insufficiency. New Engl J Med 1 9 9 9; 341: 1013-1020)° 【實施方式】 下面參照附圖說明本發明。 停經後動情激素缺乏之臨床症狀，主要是中樞神 經系統（Z N S )的機能衰落（例如潮熱、抑鬱狀態、乏 力、晚期可導致老年痴呆症的認知力減退等）。因 此，動情激素在中樞神經系統的藥理作用以及對生 9 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 殖器官不起動情激素作用的證明，對於本發明申請 專利範圍上述的動情激素成份具有特別的意義。 現在於圖1至圖4中舉例說明這些令人驚奇的解 離物。 圖1中示出例如兩種化合物J 8 1 1和J 8 6 1的化學 結構以及對照的動情激素1 7 /3 -雌二醇和1 7 α -雌二 醇。 腦中動情激素的典型作用是抑制誘發性的一氧化 氮氧化酶（i Ν Ο S )。在圖2中可以看到，在進行了卵 巢摘除的雌性大鼠中經由上述兩個化合物對NO釋 放的抑制與重要的體內動情激素1 7 Θ -雌二醇（1 7 /3 -E 2)的抑制一樣強。對照組爲僅給以溶劑的卵巢切 除動物（〇 V X )。（ *表示與對照組比較具有統計顯著 性（p < 0 · 0 1 ))。 圖3中示出雌性卵巢切除大鼠腦中典型動情激素 作用的兩個另外的例子。不論是用天然的1 7 Θ -雌 二醇（1 7 Θ - E 2 )還是用舉例的化合物J 8 1 1和J 8 6 1都 誘發了依賴動情激素之催產素基因（偵測OT mRNA) 和促皮質素釋放激素基因（偵測C R H m R N A )。但是 與1 7 ^ -雌二醇相反的是沒有找到對子宮動情激素 作用（這裏是子宮質量增加）的證據。（*表示與對照 組比較具有統計顯著性（P < 〇 · 〇 1 ))。 在圖4中示出不論是用天然的17 0-雌二醇（17冷 -E 2 )還是用舉例的化合物J 8 6 1都顯著地提高了卵巢 切除雌性大鼠之海馬迴中抗调亡（a n t i a ρ 〇 p t 〇 t i s c h e η 10 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 基因b c 1 - 2之表現（與對照組（Ο V X )及用非常弱的動 情激素1 7 α -雌二醇給藥的動物相反）。（*表示與對 照組比較具有統計顯著性（Ρ < 〇 . 〇 1 ))。 然而與17冷·雌二醇相反，J861對子宮毫無作用。 有關根據本發明的藥物的雄性素成份b )硏究指 出，動物對D Η E A轉變爲睾固酮的證據不足，因爲 在多數動物不能證明DHEA是體內固有的類固醇。 因此在圖5中示出對健康婦女的臨床硏究的結 果。以迪皮醇（d e X a m e t h a s ο n e )抑制試驗觀察受試者 體內的類固醇產物。從圖中可以看到口服1 〇 〇毫克 D Η E A把血漿睪固酮濃度提高到未受處理的對照組 的濃度量。從而證實，口服D Η E A後可於婦女體內 轉化成非常有作用的雄性素睾固酮，也就是說，對 於婦女來說DHEA是睪固酮的前驅藥物。 我們前面已經說明，類固醇a )可以具有C i _ C 4烷 基。這裏C i - C 4烷基特別地指甲基、乙基和丁基。 在類固醇基本結構的C 1 7上的Ο Η基團，特別爲 α位。在C 1 3上的甲基基團，特別爲沒位。 如我們在上文上述，取代基R 1和R2可以相同並 且爲C Η 2基。亦即，在類固醇基本結構的1 4位和 1 5位上用這種C Η 2基構成環丙烷。其他取代基R 1 和R2特S!j爲α位。 由上述的構造可得到本發明藥物之特別良好的作 用。 上述的類固醇處理係關於目前爲其他目的使用的

U 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 化合物。DE42 39 945A1 說明了 “14α 、1 5 a -甲基 類固醇及其製造方法”，如上述，其在該德國公開 文獻中只公開了這些類固醇的避孕作用。 根據本發明的藥物除了類固醇a)以外還附加有脫 氫異雄酮（D Η E A )和/或脫氫異雄酮酯和/或D Η E A的 其他衍生物作爲b )的成份。D Η E A具有可以被酸加 以酯化的1個羥基。上述酸的代表爲無機酸，譬如 硫酸、磷酸、硝酸、氫鹵酸，特別是鹽酸，或者有 機酸，譬如脂肪酸，特別是具有1至6個碳原子的 不飽和脂肪酸。而D Η E A硫酸酯特別適於作爲D Η E A 酯，因爲它是天然的，並且有特別良好的作用。 現在特別令人吃驚地發現，本發明的藥理學特性 和藥物動力學特性特別適用於治療由動情激素和雄 性素同時缺乏所致的停經後更年期綜合症，例如自 律神經失調和心理紊亂（疾病假象）、面部潮紅、打 冷顚、出大汗、頭暈、心悸胸悶、失眠、恐慌、工 作能力下降、健忘、乏力、情緒不穩、抑鬱及易激 動，而且不必承受前述現有技術的缺陷。 其中，作爲根據本發明的藥物的優點特別突出的 是（1 )類固醇對子宮沒有表現出作用或者只表現出 弱的作用。利用根據本發明化合物這種完全特殊和 特別有利的作用特性，沒有使子宮內膜增生的風 險，因此也不會加大子宮內膜癌罹病的風險。 根據本發明的藥物中用作成份b )的D Η E A和/或 D Η E A酯係十分溫和，亦即，無觀察到不利的副作 12 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 用，例如肝臟毒性。此外，它可以口服或者經皮給 藥，因爲應用方式不必像注射或者輸液那樣要在受 過醫學教育的人員監管下進行，所以這是極爲便利 的。經由DHEA和DHEA酯，特別是DHEAS把體內 的血漿睪固酮濃度提高到爲達到治療停經後更年期 綜合症所希望的足夠的濃度。此外，這種化合物在 吸收上的個體差異範圍不是很大。 根據本發明的藥物的另一個優點是，不再使用停 經後婦女在用動情激素替代治療法治療更年期綜合 症時所普遍使用的黃體激素。這意味著不會見到由 黃體激素造成的不利的副作用，譬如加大乳腺癌風 險及導致靜脈血栓等。 在根據本發明的藥物的一個較佳實施例中類固醇 (a )具有式（2 )結構

(雌甾-1，3, 5(10)，8 -四烯-3, 17α -二醇），或者式（3)

結構 · H (3)i 13 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 (14α，15α -甲基雌甾-1，3, 5(10),8 -四烯-3, 17α -二 醇）。 根據本發明的藥物適用於口服和非胃腸道給藥，包 括局部給藥、直腸栓劑、皮下給藥、靜脈內給藥、肌 肉注射、腹膜內注射、噴鼻、陰道內栓劑、頰內給藥、 舌下給藥等等。除了一般的載體和稀釋劑外，它還含 有作爲生物活性物質的前述類固醇，D Η Ε Α和/或 DHEA酯和/或DHEA的其他衍生物。 根據本發明的藥物用通常的固體或者液體載體材 料或者稀釋劑，對應於所希望的應用方式，採用常見 的製藥技術以適當的劑量由已知的方式製造。 DHEA，DHEA酯和DHEA的其他衍生物在每藥物 劑型中的量特別地是1 〇毫克到2 0 0毫克，神經親和 性類固醇在每藥物劑型中的量特別地是〇 . 〇 5毫克到 1 〇毫克，最佳地是約〇 . 2毫克。 較佳地根據本發明的藥物爲可以對患者口服或者 經皮給藥的劑型。這種應用形式的優點是，可以輕易 地處理並且由患者使用，不用受過醫學教育的人員監 管。 口服給藥劑型採用是通常的片劑、膠囊和軟膠囊， 特別是帶有微量化生物活性物質。 作爲口服劑型特別適合應用軟膠囊，因爲在軟膠囊 中生物活性物質可以發揮良好的藥效。視生物活性物 質的劑量而定，軟膠囊可以在5毫米卵圓型或長型的 至14毫米長型或者10毫米卵圓型之間。 14 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 對於製造軟膠囊之含生物活性物質膠囊塡充物可 考慮兩種選擇，也就是親水性和疏水性塡充物。使用 親水塡充物係把類固醇a)與穩定劑特別是抗壞血酸 一起溶解在溶液或者溶劑例如偏甘油酯、丙二醇和聚 二醇甘油羥基硬脂酸的混合物中。然後加入D Η E A 和/或其酯。視D Η E A劑量而定出現溶液或者懸浮 液。在懸浮液的情況下爲了提高黏度可以按通常的製 藥濃度添加習知的（親水）基質構成物，例如高分子黏 結劑，譬如羥乙基纖維素、羧甲基鈉纖維素或者 P E G。而疏水性塡充物，原則上採用中鏈甘油三酯， 上述的中鏈甘油三酯加入到類固醇a)的乙醇溶液 中，並且其中添加進穩定劑，例如抗壞血酸。然後以 攪拌方式向該混合物中均勻地加入D Η E A和/或其 酯。這產生了一種還可以利用製藥常用的疏水基質構 成物，例如高度分散的矽膠或者硬脂酸鋁進一步濃縮 的懸浮液。如此製成的溶液或懸浮液可以按照已知的 S c h e r e r法加工成軟膠囊。在此既可以使用習知的標 準明膠也可以使用琥珀醯化明膠。 根據上述的實施方式，以生物活性物質類固醇和 D Η E A和/或其酯一起存在之應用形式，例如片劑或 者經皮治療的系統，也就是說這種應用系統中含有兩 種生物活性物質。 在本發明意義上，藥物也可以理解爲具有兩種應用 形式的製劑，其中一種應用形式含有類固醇而另一種 應用形式含有D Η E A和/或其酯和/或其另一種衍生 15 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 物。上述的應用可以是相同的也可以是不同的。這包 含一種複合製劑，其中儘管藥物在空間上相鄰，然而 生物活性物質（類固醇一方，而D Η E A和/或其酯爲另 ^ 一方）在應用形式中物體上彼此地分隔開。由此可以 有效地避免藥物生物活性物質出現不利的化學交互 作用。此外還可以在不同的時間點進行給藥，例如可 以一種生物活性物質在晚上給藥而另一種生物活性 物質在早晨給藥，從而避免不利的生物活性物質於生 理上相互作用。 _ 這樣的複合製劑可以是用一種口服給藥應用形 式，例如片劑或者軟膠囊，和用一種經皮的治療系 統。如果類固醇是口服的劑型，譬如片劑或者軟膠 囊，D Η E A和/或其酯則可以是口服劑型或者是經皮 的治療系統，此複合製劑含有例如兩種片劑或一種片 劑和一種經皮施藥的貼布。另一方面如果類固醇是經 皮的治療系統，D Η E A和/或其酯可以也是經皮治療 系統或者是片劑或者軟膠囊的形式。 · 兩種應用形式可以包含在一個藥物包裝中。 如具有穩定劑，可以使本身很不穩定的類固醇在藥 劑中有足夠的耐久性。抗壞血酸因特別有效而令人驚 奇地表現爲特別適合的穩定劑。因此在根據本發明的 藥物較佳實施例中用抗壞血酸穩定類固醇。其他穩定 劑，諸如丁基羥基甲醚、丁基羥基甲苯或者棕櫚酸抗 壞血酸酯在穩定作用方面顯然不太有效。穩定劑抗壞 血酸的濃度取決於類固醇的含量。視其含量而定，在 16 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 軟膠囊中抗壞血酸的含量爲塡充物的〇 . 1 %至1 %。 以下各例說明而不限制本發明。 實施例1:製造含DHEA和14α，15α -甲基雌甾 -1，3，5 ( 1 0 )，8 -四烯-3，1 7 α -二醇的軟膠囊 化合物1 4 α，1 5 α -甲基雌甾-1，2，5 ( 1 0 )，8 ·四烯 -3，1 7 α -二醇稱爲“甲基二醇類固醇”。 1 . 親水塡充物 成份 含量/膠囊 甲基二醇類固醇 0.2毫克 脫氫異雄酮（DHEA) 5 0 . 0毫克 抗壞血酸 2 . 5毫克 丙二醇 2 5 . 0毫克 聚二醇甘油醇羥基硬脂酸 (Cremophor(S)RH40) 7 3 . 0毫克 中鏈偏甘油酯 (Imwitor®742) 1 4 9 . 3毫克 總重量3 0 0 . 0毫克 2 .帶有懸浮濃縮劑的親水塡充物 成份 含量/膠囊 甲基二醇類固醇 0 . 2毫克 脫氫異雄酮（DHEA) 5 0 · 0毫克 抗壞血酸 2 . 5毫克 丙二醇 25 .0毫克 聚二醇甘油醇羥基硬脂酸 (Cremophor®RH40) 7 3 . 0毫克 羥乙基纖維素 7.5毫克 中鏈偏甘油酯 (Imwitor®742) 1 4 1 . 8毫克 總重量3 0 0 . 0毫克 3 .疏水塡充物 17

312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 成份 __ 含量/膠囊 甲基二醇類固醇 0.2毫克 抗壞血酸__ 2 . 5毫克 乙醇__ 1 0 . 0毫克 脫氫異雄酮（DHEA) 5 0 . 0毫克 中鏈甘油三酯 (M i g1y ο 1 8 12) 37.3毫克 總重量1 〇 〇 . 〇毫克 膠囊殼以習知的方式用明膠製造。 用習知的方式製造具有上述組成的軟膠囊。

實施例2 :把根據本發明的具有D Η Ε Α和1 4 (2，1 5 α -甲基雌甾- l，3,5(l〇)，8 -四烯- 3，17α ·二醇藥物製 成經皮給藥治療系統。把1 · 5 0克 1 4 α，1 5 α -甲基 雌甾-1，3,5(10)，8 -四烯- 3，17α -二醇 2·70 克 DHEA 溶於2 0 · 0克丙酮溶液，加入到2 9 9 · 4克 M A - 2 4 Α (在庚烷中的3 2 %溶液），攪拌成淸澈的物 質。把所得物質用塗覆棒分布到用矽塗層的聚酯膜 上。然後乾燥上述的物質，由此得到含有效應物的 黏附膜。用聚乙烯膜覆蓋上述的膜。然後製成單片 面積爲10至25平方厘米（較佳地爲15平方厘米）。 【圖式簡單說明】 圖1爲化合物；181 1及J861之化學結構及對照的動情激 素、17冷-雌二醇和17α-雌二醇。 圖2爲化合物J8 11及〗861與17雌二醇及切除卵巢動 物之對照組對NO釋放的抑制比較圖。 圖3爲化合物J811及J861與17/3-雌二醇及切除卵巢動 物之對照組之催產素基因、促皮質素釋放激素基因之 18 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 mRNA表現量，及子宮質量比較圖。 圖4爲化合物J861、17 /3 -雌二醇及17 α -雌二醇與切除 卵巢動物之對照組之be 1 -2基因表現量，及子宮重量之比 較曲線圖。 圖5爲0^^八在迪皮醇（(16^1161；1^30116)抑制試驗的結 果曲線圖。

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Claims (1)

1. 200306197 拾、申請專利繼鳳 1 . 一種不會導致子宮內膜增生，治療停經後因同 時缺乏動情激素和雄性素所致更年期綜合症的藥 物，含有： a )式（1 )類固醇化合物 Η

   ⑴

   其中R爲氫或者CMC4烷基而 R1和R2爲氫或者R1和R2相同爲CH2，以及 b )脫氫異雄酮和/或脫氫異雄酮酯和/或脫氫異雄 酮的其他衍生物。 2 .如申請專利範圍第1項之藥物，其中，該類固 醇具有式（2 )結構 春

   (2) 3 .如申請專利範圍第1項之藥物，其中，該類固 醇具有式（3 )結構 20 312/發明說明書(補件)/92-06/92107494 200306197 Η

   4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥物， 其中，具有口服或經皮給藥的劑型。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥物， 其中，作爲複合的應用製劑，有兩種應用形式，其 中一種應用形式含有類固醇，而另一種應用形式含 有DHEA及/或其酯及/或其另一種衍生物。 6 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥物， 其中，該類固醇用抗壞血酸穩定。

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