TW200305443A - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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0) 0)200305443 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於用於治療環氧酶-2相關疾病之組合物及 穩定對治療環氧酶-2相關疾病有用之醫藥組合物之方法。 特定而言，本發明係關於包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯 胺）苯乙酸之組合物。 先前技術 吾人驚訝的發現當5-甲基-2-(2氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸 的藥物是形成固態型式（如錠劑型式）時，在一個非常狹窄 的範圍内，該藥物的穩定性是隨著其藥錠所含溼度之增加 而增加，反之其穩定性則降低。意即，相反於藥物本體的 典型行為，某些5-甲基-2-(2、氯-6’-氟苯胺）苯乙酸之分解 產物在較乾燥的錠劑中形成的速率較大。一般來說，潮溼 (於水的型式）是不利於藥物的穩定性，並且醫藥調配品之 包裝通常包含某些型式之乾燥劑以使溼度最低化。 發明内容 本發明係提供一種治療環氧酶_2相關疾病或狀況之組 合物，其包含5-曱基-2-(2’-氯- 6f-氟苯胺）苯乙酸。該組合 物包含的5 -甲基-2-(2’ -氯-6’ -氟苯胺）苯乙酸在約200到 400 mg之間並且有殘餘溼度含量（“LOD”）在約1.5%和約 5%之間。某些具體實施例中，包含約200 mg之5 -甲基 -2 - (2 ’ -氯-6、氟苯胺）苯乙酸的組合物會有L Ο D在約2 %和 5 %之間，或在約2.1 %和約4.5 %之間。其他具體實施例中 200305443

(2) ’包含約400 mg之5-甲基-2-(2’-氯-6、氟苯胺）苯乙酸的組 合物會有LOD在約1.5%和約4%之間，或在約ι ·7%和約 3 · 5 %之間。在某些具體實施例中，該組合物為錠劑，而 在其他具體實施例中則為膜衣錠。 另一方面，本發明係提供適用於製造醫藥組合物的乾燥 顆粒物。該乾燥顆粒物可包含5 -甲基-2 - (2，-氯-6，-氟苯胺） 苯乙酸、微晶纖維素、單水合乳糖、及克洛斯卡美羅 (croscarmellose)鈉鹽，其中該顆粒物的殘餘溼度含量是在約 2 · 5 %和約4 · 5 %之間。該顆粒物的殘餘溼度含量亦可以是 在約3 %和約3 · 7 5 %之間（如約3 . 5 %)。另一方面，本發明係 提供包含5-甲基-2-(2氯-6^氟苯胺）苯乙酸、克洛斯卡美 羅鈉鹽、及普維酮（povidone)之乾燥顆粒物，其中該顆粒物 的殘餘溼度含量是在約1.5%和約4%之間（如在約1.7%和 約3 .5%之間、如在約2%和約3 %之間、如約2.5%)。該前述 之顆粒物是適用於製造含有如100、200、或400 mg之5-甲基 -2·(2’·氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸的錠劑，其中該錠劑具有之殘 餘溼度含量相等於用來製造該錠劑之乾燥顆粒物的含量。 另一方面，本發明係提供在醫藥組合物中穩定5 -甲基 -2-(2’ -氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸的方法。該方法包括製造含有 5-甲基- 2-(2、氯-6、氟苯胺）苯乙酸之固態醫藥組合物，其 中該產物生成的組合物含有殘餘溼度含量（“LOD”）在約 1 · 5 %和約5 %之間。某些具體實施例中，該方法會生成包 含約200 mg之5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺）苯乙酸的組合 物，其中該組合物有LOD在約2 %和約5 %之間，或在約2.1% 200305443 (3) 和約4.5 %之間。其他具體實施例中，該方法會生成包含 約400 mg之5 -甲基-2-(2、氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸的組合物 ，該組合物有L OD在約1 . 5 %和約4 %之間，或在約1 . 7 %和 約3 . 5 %之間。在某些具體實施例中，該組合物為錠劑， 而在其他具體實施例中，則為膜衣錠。

該適用於本發明之實行的醫藥組合物是用於口服給藥 且是”立即釋放”藥劑型式。意即，該適用於本發明之實行 的醫藥組合物沒有延長釋放藥劑型式之藥物動力學或物 理學的特性。因此，該適用於本發明之實行的醫藥組合物 (若為固態型式）會迅速地崩解或溶離（最好是在給藥一小 時内），並且給予該適用於本發明之實行的醫藥組合物會 造成5 -甲基-2-(2’ -氯- 6' -氟苯胺）苯乙酸在血清中的濃度 迅速上升。較佳地，該5·甲基- 2-(2氯-61-氟苯胺）苯乙酸 的血清濃度在口服給藥後二到六小時之間能達到最高並 且然後由於5-甲基-2-(2’-氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸非常短的 半生期（3到6小時）而迅速下降。 不在本發明或在此所用之範圍内的非立即釋放藥物調 配品（尤其）包括延遲釋放及持續釋放調配品。持續釋放調 配品可再細分為長期釋放及控制釋放調配品。延遲釋放系 統是利用來自包含在一個單一劑型中之一個或更多立即 釋放單位的藥物之反覆、間歇劑量。延遲釋放調配品的實 例包括重複作用藥錠和膠囊、及腸衣錠，其中藉由屏障覆 膜而達到定時釋放。延遲釋放調配品不會產生或保持藥物 的血清濃度均一不變，但會產生藥物之血清濃度的間歇尖 200305443 (4) 峰及低峰，此二者希望皆是在該藥物之治療範圍内。 持續釋放藥劑調配品包括那些能夠緩慢釋放藥物超過 一長段時間的藥物調配品。若一個持續釋放調配品能在血 清中維持穩定的藥物濃度，在此則以控制釋放”調配品表 示。若其不能在血清中維持穩定的藥物濃度，但能維持該 藥物之濃度在治療範圍内達到較長的時間，比立即釋放調 2 * 配品所能達到的時間還長，在此則以長期釋放”調配品表 示。因此，控制釋放調配品能維持藥物非常穩定、尖學的 血清濃度超過一長段時間，傳統上為十二到二十四小時； 本發明之組合物則不會。 傳統上，持續釋放口服劑調配品是以擴散系統、溶離系 統、及滲透系統、或離子交換系統為基礎。 在擴散系統中，該藥物的釋放速率是藉由其擴散通過一 個不溶水聚合物來測定。有兩種擴散裝置：貯存裝置，在 其中藥物核心被聚合膜所圍繞，及基質裝置，在其中溶離 的或散開的藥物是以惰性聚合膜均一徹底的分散。傳統用 來製造貯存型裝置的方法包括微包膠化藥物微粒及壓-塗 覆整個藥錠或微粒。一般來說，經微包膠化包覆的微粒形 成一個系統，在此系統中該藥物是被包含在其覆膜中如同 在該微膠囊的核心中。一些傳統上用來當此不溶水覆膜的 (單獨或聯合）物質為硬化的明膠、甲基或乙基纖維素、聚 羥基甲基丙晞酸酯、羥丙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、及蠟。 基質裝置傳統上是藉由將藥物與基質物質混合及然後 將該混合物壓合成藥錠而製成。當使用蠟質基質時，一般 200305443

是將藥物分散在融解的蠟中，然後凝固、製粒、及壓合進 核心。基質系統傳統上有藥物的基本劑塗佈在該藥物-基 質核心上。用於基質裝置之製備品的主要物質種類為不溶 性塑膠、親水性聚合物及脂質化合物。塑膠基質包括丙晞 酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙晞及聚乙晞。親水性聚 合物包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羧基甲基纖維 素鈉。脂質化合物包括蠟質像是棕櫚蠟及三硬脂酸甘油。 大部分的溶離型持續釋放調配品不是經包膠的溶離系 統便是基質溶離系統。經包膠溶離調配品可經由將藥物微 粒或顆粒塗覆以不同厚度之緩慢溶解的聚合物或經由微 包膠化來製備。微包膠化的普遍方法是凝聚作用，其係關 於將親水性物質加入膠體分散物中。該親水性物質（其包 覆著懸浮的微粒）可從廣泛各式的天然及合成的聚合物中 選出，其包括蟲膠、蠟、澱粉、乙酸苯二甲酸（或丁酸） 纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。一但該塗覆物質溶離，所有微 膠囊内之該藥物便可立即溶離及吸收，使得能經由調整該 覆膜的厚度及溶利速率來控制藥物釋放。若含有調配品之 微膠囊使用了三或四種覆膜厚度，則藥物將在不同的、預 期的時間釋放而有延遲釋放、脈動性影響。若採用一厚度 範圍，則可達到較穩定的該藥物血液濃度。可以將經包膠 微粒壓合成錠劑或置於膠囊内。 基質溶離持續釋放調配品是藉由製備包含有藥物之微 粒及緩慢溶解之聚合物微粒而製備成。此類微粒可經由將 藥物與聚合物或蠟凝結並噴射-凝結該微粒或經由冷卻該 -10- 200305443 (6) _顯然頁 藥物-覆膜混合物並過篩而製備成。或者，可以用水溶液 分散法，此處是將藥物-聚合物混合物噴射或置於水中並 收集所得之微粒。接著將該藥物-聚合物微粒壓合成錠劑。

依賴滲透梯度的調配品亦被用來提供藥物之緩慢釋放。 傳統上，此類調配品牽涉圍繞藥物核心的膜，該膜可使水 滲透但藥物不能。該膜具有微小的傳遞裝置。水流過該半 滲透膜，溶解藥物，然後透過該傳遞裝置推送到該調配品 外。可用來當半滲透膜的物質為聚乙晞醇、聚氨酯、乙酸 纖維素、乙基纖維素、及聚氯乙烯。

吾人期望可用於實行本發明之立即釋放調配品是用於 口服的且能依據任何用來製造立即釋放醫藥組合物之技 藝中已知的方法而製備得。此類組合物可包含一種或更多 種由下列組成之群中所選出的藥劑：甜味劑、香味劑、著 色劑及防腐劑，目的是來提供醫藥上精確且可口的製備品。 錠劑包含有摻雜在無毒性醫藥可接受賦形劑中的活性成 分，其中該賦形劑是適用於製造錠劑。這些賦形劑舉例來 說可以是：惰性稀釋劑，像是碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷 酸鈣或磷酸鈉；製粒及崩解劑，例如玉米澱粉、或海藻酸 ;連結劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例 如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該賦形劑不能是可溶於水、 不溶於水、或可透水之聚合物或犧，其中此類可溶於水、 不溶於水、或可透水之聚合物或蠟為足夠使該調配品具持 續釋放特性的份量。在一個最佳的具體實施例中，該立即 釋放醫藥組合物是錠劑。 -11 - 200305443

⑺ 吾人驚訝的發現當5 -甲基-2-(2’-氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸 被調配成固態劑型（如錠劑）時是進行各種不同的分解方 法。含約200 mg之活性劑的錠劑最好有3.5 %之LOD，其含 有在約2.1 %和約4 · 5 %之間的適用範圍。含約4 0 0 m g之活 性劑的65%藥物填裝錠劑最好有2.5%之LOD，其含有在約 1 . 7 °/。和約3 · 5 %之間的適用範圍。吾人意外的發現若保持 該錠劑中的LOD在前述之界限中，則該活性劑（即5-甲基 氯-6’-氟苯胺）苯乙酸）化學上是較穩定。 吾人驚訝的發現前文所設定出的範圍是LOD在二個不 同的5-甲基-2-(2’-氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸分解途徑（即氧化 途徑及循環途徑）之間的最佳區間。本發明之組合物及方 法係提供用來以口服投藥的固態醫藥組合物，其包含有最 低程度之總分解產物之5-甲基-2-(2’-氯- 6f-氟苯胺）苯乙 酸。 5-甲基-2-(2氯-6’·氟苯胺）苯乙酸的口服劑量是以每 人每天約在200和約1 200 mg之間為原則。在一個較佳的 具體實施例中，該有效量是在約200和約800 mg之間。在 一個更佳的具體實施例中，該有效量是在約200和約600 mg之間。而一個更佳的具體實施例中，該有效量是在約 200和約400 mg之間。在一個最佳的具體實施例中，該有 效量是在約400 mg。 可能與該載劑物質組合而製成單一劑型之藥物的份量 完全要視其大小及該接受者的重量、該接受者的體質、及 投藥的特殊模式而定。舉例來說，期望以口服投藥給人類 -12- 200305443 ⑻ 接受者的調配品可能含有在約50和約1 200 mg之間的藥劑 ，該藥劑是與恰當且方便之量的載劑物質化合，其中該量 可能從該總組合物約百分之5到約9 5變化。劑量單位型式 傳統上可能含有藥物在50、 100、 200、 300、 400、 600或 8 00 mg的量。在一具體實施例中，該立即釋放醫藥組合 物包含在約50和約1 200 mg之間的5 -甲基- 2-(2^氯-6、氟 苯胺）苯乙酸。在一較佳的具體實施例中，該立即釋放醫 藥組合物包含在約50和約600 mg之間的5 -甲基·2-(2’ -氯 -6’-氟苯胺）苯乙酸。在一又更佳的具體實施例中，該立即 釋放醫藥組合物包含在約50和約400 mg之間的5 -甲基 -2-(2* -氯-61-氣苯胺）苯乙酸。在一最佳的具體實施例中’ 該立即釋放醫藥組合物包含在約400 mg的5 -甲基-2-(2’-氯-6f -氟苯胺）苯乙酸。在一特定的具體實施例中，該立即 釋放醫藥組合物包含膠囊或錠劑。在另一具體實施例中， 該立即釋放醫藥調配品包含膜衣錠。 傳統上，本發明之組合物包含5-甲基-2-(2、氯-6’-氟苯 胺）苯乙酸在藥劑含量為以該組合物之重量為基準的5 0 % 到9 0%重。 在特定方面，本發明係提供一個含有約400 mg之5-甲基 -2 - (2、氯-6、氣表胺）本乙酸的立即釋放鍵劑，在此該叙劑 含有以重量計約60%和約70%之間的5 -甲基-2-(2’ -氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸。該錠劑可能含有以重量計約6 5 %的5 -甲基 -2-(2氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸。另一方面，本發明係提供一 個含有約200 mg之5 -甲基-2-(2、氯-61-氣苯胺）苯乙酸的 200305443

(9) 立即釋放錠劑，在此該錠劑含有以重量計約5 0 %的5 -甲基 -2-(2·-氯-6’-氟苯胺）苯乙酸。 然而，吾人應了解針對任何特定病患的專一劑量是端視 各種不同的因子包括年紀、體重、整體健康、性別、飲食 、投藥次數、排泄速率、藥物組合及正在進行治療之特定 疾病的種類和嚴重性而定。以許多病患來說，一日一次劑 量範圍在每日約200和約1 200 mg之間，或在每日約200和 約400 mg之間是有必要的。 本發明在更進一步提供一種有高藥物含量的高度壓合 錠劑。該錠劑可能直徑很小如直徑1 0到2 0 mm，1 5到2 0 mm 較佳，1 7到1 8 m m最佳；寬度5到1 0 m m，6.5到7.5 m m較 佳。該錠劑的厚度是從4到8 m m，4.5到6.5 m m較佳，5.8 m m 最佳。製備該壓合錠劑是使用1 0到2 0千牛頓之間的壓合力 。這種高藥物含量的優點包括促進生物可利用性、釋放特 性及依從性。

實施方式 下列是只作為本發明之組合物之實例的說明。 實例1 :調配品之製備 成分 每批2 0 0 m g鉸劑 量（kg) 核心 顆粒物 5 -甲基- 2- (2、氯- 6’-說苯 50** 胺）苯乙酸藥物物質 -14- 200305443

(ίο)

微晶纖維素，NF (PH 單水合乳糖，NF 11.65 克洛斯卡美羅鈉鹽，NF 1 普維酮，U S P 4 二氧化鈦，U S P 2 水（純化的 1 2 3 2 )，U S P 20.3 75 外-顆粒層

微晶纖維素，NF (PH 13 102) 克洛斯卡美羅鈉鹽，NF 3 二氧化鈦，USP 2 硬脂酸鎂，NF 0.5 2.80 1 2 2 2 2 2 q 2 2 2 2 Q 4 2 2 2 2 0.0504 4 29.758 4 -15- 1 覆膜

歐巴代（Opadry)白 歐巴代（Opadry)黃 歐巴代（Op a dry)紅 歐巴代（Opadry)黑 水（純化的5)，USP * 2在此所採藥物物質的重量是根據化驗值（因數化）以 該乾燥物質（百分之100)為參考。該重量差異以所用之微 晶纖維素的量來調整。 2 2 2在製程中移除。 3 * 2 2 2包含5 0 %為了塗覆過程中損失之超出。 4 -6’-氟苯胺）苯乙酸之立即釋放膜衣錠的配方。要製造該錠 5 表1(上述）列出用於一批大約250,000個5 -甲基-2-(2’-氣 200305443 00 劑，先將二氧化鈦分散在水中’接著將普維酮加入並混合 2 0分鐘以製造普維酮/二氧化鈥懸浮物。將該藥物物質、 乳糖、微晶纖維素、及克洛斯卡美羅在一個高切力混合機 (如一個C ο 11 e 11 e G r a 1)中混合5分鐘以形成一個藥物混合 物。將該藥物混合物在該高切力混合機中與該普維酮/二 氧化鈥懸浮物製成粒。該懸浮物是以3 k g / m i η的速率推送 進該藥物混合物中。在加入所有的懸浮物後額外混合所得 之混合物9 〇秒。將該濕的顆粒物在一個流動床乾燥機中乾 燥（使用50°C之入口空氣溫度）以形成乾燥的顆粒物。在該乾 燥顆粒物中的殘留水分目標疋35 % (有一個2 · 1 - 4 · 5 %的 可接受範圍）。利用磨碎機（震動器）及3 0篩孔網篩將該乾 燥顆粒物通過網篩。重複先前的步驟以製造第二乾燥顆粒 物。 將該外-顆粒層之二氧化鈦通過一個60篩孔手筛。將該 乾燥顆粒物與該外-顆粒層之微晶纖維素、克洛斯卡美羅 鈉鹽及二氧化鈦在一個雙鞘混合機中混合3 0 〇回以形成一 個次終混合物。將硬脂酸鎂通過一個60篩孔手筛並與談次 終混合物在一個雙鞘混合機中混合5 0回以形成製鍵、、曰人 物。利用一個藥錠壓製及橢圓打孔機將該製鍵混合物壓成 錠劑。 將該覆膜粉末（歐巴代，Opadry)與純水混合以製造一個 1 5% w/w的覆膜懸浮物。在一個塗覆鍋中用6〇。〇到7〇。。的 入口空氣溫度將該錠劑薄塗上該覆膜懸浮物。表2列出一 個200 mg的5 -甲基-2-(2· -氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸膜衣鍵的 200305443

(12) 成分 理論量 功能 _[mg]_ 核心 5 -甲基-2-(2、氯- 6’-氟 苯胺）苯乙酸藥物物質 200 活性物質 微晶纖維素，NF 101) (PH 5 1.4 填塞劑 乳糖 46.6 填塞劑 普維酮 16 連結劑 二氧化鈦 8 著色劑 克洛斯卡美羅鈉 NF m jstu ， 4 崩解劑 水（純化的* ) 顆粒外-層 Q.S. 製粒液體 微晶纖維素，NF 102) (PH 52 填塞劑 克洛斯卡美羅鈉鹽 12 崩解劑 二氧化鈦 8 著色劑

-17- 200305443 簽胡巍明績貧; 〇3) 硬脂酸鎂 _ 潤滑劑 核心重量 400 覆膜 歐巴代（Opadry)白 7.4676 著色劑 (00F18296) 歐巴代（Opadry)黃 5.3312 著色劑

(00F 1 295 1 ) 歐巴代（Opadry)紅 1.0668 著色劑 (00F15613) 歐巴代（Opadry)黑 0.1 344 著色劑 (00F17713) 水（純化的* )_Q.S._覆膜溶劑

總重量_4J_4_ *於製程中移除 含4 0 0 m g藥物物質的錠劑可如下文來調配： 表3 400 mg調配品組合物 % w/w 成分 Mg/劑 Kg/批 顆粒物 65.04 藥物物質 400.00 20.00 -18 - 200305443 (14) 2.15 6.60 18.12 23.56 2.15 0.50 84.46 14.03 1.5 1

克洛斯卡美羅鈉鹽，NF 1 3.22 0.66 1 (Ac-Di-Sol) 普維酮 K30，USP 40.59 2.029 純水，USP* QS Qs 摻合物 微晶纖維素，NF (Avicel PH 102) 克洛斯卡美羅鈉鹽，NF (Ac-Di-Sol) 硬脂酸鎂，NF (植物來源） 膜衣 歐巴代（Opadry)， 全白 00F 1 8296 歐巴代（Opadry)， 全紅 00F15613 歐巴代（Opadry)，全黑 00F17713 144.90 6.066

13.22 0.553 3.07 0.128 15.2028 0.296637

2.5254 0.049275 0.2718 0.005303 純水，U S P * Qs 1.9902 1 8 膜衣錠重量 633.00 *不存在最終產物中。用於顆粒物所加入水的百分比是以 -19- 200305443

藥物物質及克洛斯卡美羅鋼鹽的淨重為基礎。 該錠劑是藉由首先將聚乙烯吡咯烷酮連結劑與水混合 ，接著將該藥物物質和克洛斯卡美羅納鹽加入該普維酮溶 液中而調配成。將此混合物在一個Gral混合機中製成粒。 將該所得顆粒物在一個流動床乾燥機中乾燥以生成含有 約2.5%之LOD(有1.7%到3 .5%之可接受範圍）的乾燥顆粒 物，並以一個震動的1 8篩孔網篩過篩。將微晶纖維素 (Avicel PH-102，NF)與克洛斯卡美羅鈉鹽混合並將所得 混合物以一個震動的1 8篩孔網篩過篩。將該篩過的混合物 與篩過的聚乙烯吡咯烷酮、藥物物質、和克洛斯卡美羅鈉 鹽之乾燥顆粒物摻合。然後將該所得混合物與已經通過1 8 篩孔網篩過篩的硬脂酸鎂摻合。然後在錠劑壓製機上將該 所得摻合物壓合。 所有在此所提的專利、專利申請案、及其他公開案因此 將其全文以引用方式明確地併入本說明書中。萬一在本專 利說明書與以引用方式並入之資料間有衝突時，以本專利 說明書為標準。 -20-

Claims (1)

1. 200305443 拾、申請專利範圍 1 · 一種用於治療環氧酶-2相關疾病或狀況之固態醫藥組 合物，其包含5-甲基-2-(2’-氯-6、氟苯胺）苯乙酸在約 - 200和約400 mg之間，其中該組合物之殘餘溼度含量是 · 在約1 · 5 %和約5 %之間。 2.如申請專利範圍第1項之固態醫藥組合物，其包括含約 200 mg之5-甲基-2-(2、氯-6·-氟苯胺）苯乙酸，其中該 組合物之殘餘溼度含量是在約2%和約5%之間。 ® 3 ·如申請專利範圍第2項之固態醫藥組合物，其中該組合 物之殘餘溼度含量是在約2.1 %和約4.5 %之間。 4 ·如申請專利範圍第3項之固態醫藥組合物，其中該組合 物之殘餘溼度含量是約3.5 %。 5 ·如申請專利範圍第1項之固態醫藥組合物，其包括約 400 mg之5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺）苯乙酸，其中該 組合物之殘餘溼度含量是在約1 . 5 %和約4 %之間。 6.如申請專利範圍第5項之固態醫藥組合物，其包含約 · 400 mg之5-甲基-2-(2’-氯-6、氟苯胺）苯乙酸，其中該 組合物之殘餘溼度含量是在約1.7 %和約3. 5 %之間。 7 ·如申請專利範圍第6項之固態醫藥組合物，其中該組合 物之殘餘溼度含量是約2.5 %。 8 ·如申請專利範圍第3項之固態醫藥組合物，其中該組合 . 物是錠劑。 9.如申請專利範圍第4項之固態醫藥組合物，其中該組合 物是錠劑。 200305443

   1 0.如申請專利範圍第6項之固態醫藥組合物，其中該組合 物是錠劑。 1 1 .如申請專利範圍第7項之固態醫藥組合物，其中該組合 物是錠劑。 12. —種用於穩定固態醫藥組合物中之5 -甲基-2-(2、氯 -6’-氟苯胺）苯乙酸之方法，其包括製造一個包含5-甲 基-2-(2'-氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸之固態醫藥組合物，其 中該組合物之殘餘溼度含量是在約1 . 5 %和約5 %之間。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約200 mg之5-甲基- 2-(2、氯- 6’·氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是在約2%和約5 %之 間。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約200 mg之5-甲基- 2·(2’-氯_6’-氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是在約2.1 %和約 4.5 %之間。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約200 mg之5-甲基-2-(2^氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是在約3%和約4%之 間。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約200 mg之5-甲基- 2-(2·-氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是約3 .5 °/〇。 1 7 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該固態醫藥組合 200305443

   物包括約400 mg之5-甲基- 2-(2·-氯- 6’·氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是在約1 .5%和約4% 之間。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約400 mg之5-甲基- 2-(2’·氯- 6·-氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是在約1 .7%和約 3. 5 %之間。 1 9.如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約400 mg之5-甲基- 2-(2、氯- 6’-氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是在約2%和約3 %之 間。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中該固態醫藥組合 物包括約400 mg之5-甲基_2-(2、氯- 6·-氟苯胺）苯乙酸 ，且其中該組合物之殘餘溼度含量是約2.5 %。 21. —種乾燥顆粒物，其包括5-甲基-2-(2’·氯-6’-氟苯胺） 苯乙酸、微晶纖維素、單水合乳酸、克洛斯卡美羅 (croscarmellose)鋼鹽，其中該顆粒物之殘餘澄度含量 是在約2.5 %和約4.5 %之間。 22. 如申請專利範圍第2 1項之乾燥顆粒物，其中該顆粒物 之殘餘溼度含量是在約3%和約3.7 5 %之間。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之乾燥顆粒物，其中該顆粒物 之殘餘溼度含量是約3 .5 %。 24.—種乾燥顆粒物，其包括5-甲基氣-61-氟苯胺） 苯乙酸、克洛斯卡美羅鈉鹽、普維酮，其中該顆粒物 200305443 纖續夏:; 之殘餘溼度含量是在約1 .5%和約4%之間。 2 5.如申請專利範圍第24項之乾燥顆粒物，其中該顆粒物 之殘餘溼度含量是在約1 . 7 %和約3 . 5 %之間。 _ 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之乾燥顆粒物，其中該顆粒物 * 之殘餘溼度含量是在約2%和約3 %之間。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之乾燥顆粒物，其中該顆粒物 之殘餘溼度含量是約2.5 %。 2 8 · —種固態醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第2 1項 · 之乾燥顆粒物。 29.—種固態醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第22項 之乾燥顆粒物。 3 0 · —種固態醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第2 5項 之乾燥顆粒物。 3 1 · —種固態醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第26項 之乾燥顆粒物。

   200305443 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_匱 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：